Синтез β-арил(гетерил)-α-нитроакрилатов

Синтез большинства исходных α-нитроакрилатов (1-4, 6, 7) осуществлялся по

разработанной нами методике путем прямого алкенилирования этилового эфира
нитроуксусной кислоты ароматическими и гетероциклическими альдегидами в
оригинальных условиях кислотного катализа – реакция проводилась кипячением
реагентов в бензоле в присутствии уксусной кислоты и β-аланина в колбе с насадкой
Дина-Старка (путь А). Отметим, что основным преимуществом этого метода является
однореакторность и простота его аппаратурного оформления.
A: C6H6, 
R NO2 -ala, AcOH
O2N
OEt O NBu-í
1-4, 6, 7 O R R
NO2
H H NO2
(Me)2N
C: Ac2O, 60oC
COOEt 5 OEt
B: EtOH, 16-18oC,
O
ï -MeC6H4SO3H
NO2

OEt R = Ph (1), 4-MeOC6H4 (2), 4-ClC6H4 (4), 2-ô óðè ë (6), 2-òèåí èë (7)
3
O

α-Нитроакрилат (5) получен по литературной методике конденсацией нитроуксусного

эфира с основанием Шиффа, предварительно синтезированным из п-нитробензальдегида и
бутиламина (путь C).
Комплексный анализ строения гем-нитроакрилатов (1-5, 7), проведенный методами ЯМР
1
Н, 13С{1H}, УФ и ИК спектроскопии в сравнении с модельными Е-нитроэтенами,
убедительно подтвердил их Z-конфигурацию
EtO EtO
H COOEt H H H NO2
O O

NO2 NO2 NOO COOEt

Z E
Me2N Me2N Me2N Me2N

β-Арил(гетерил)-α-нитроакрилаты (1, 2, 4, 5, 7) успешно реагируют с ароматическими S-

нуклеофилами 4-метил- и 4-хлортиофенолами в мягких условиях – в метаноле без
катализатора при температуре 16-18°С в течение 1 часа; выходы линейных S-аддуктов (8-
17) достигают 97%.
SH R HA NO2
R NO2
MeOH, 16-18 Co * *
+
1÷
S H COOEt
B
COOEt
1, 2, 4, 5, 7 X 8à,á, 9, 10, 11à,á,
X 12, 13à,á -17à,á
R = Ph (1), 4-MeOC6H4 (2), 4-ClC6H4 (4), 4-O2NC6H4 (5), 2-òèåí èë (7)
R = Ph: X = Me (8à,á), Cl (9); R = 4-MeOC6H4: X = Me (10), Cl (11à,á);
R = 4-ClC6H4: X = Me (12), Cl (13à,á); R = 4-O2NC6H4: X = Me (14à,á), Cl (15à,á);
R = 2-òèåí èë: X = Me (16à,á), Cl (17à,á)

Взаимодействие β-индолил-α-нитроакрилата с анилином в различных растворителях

при комнатной температуре приводит к расщеплению аддукта до соответствующего
азометина, а при действии избытка бутиламина на
α-нитроакрилаты при кипячении в этаноле образуются замещенные изоксазолы.
 β-арил-α-нитроакрилатов (1-3, 5) с гидразином протекает в мягких условиях – в
этаноле при комнатной температуре и завершается образованием азинов
соответствующих альдегидов (18-21). В случае α-нитроакрилата (3) с п-
диметиламинофенильным заместителем выход азина п-диметиламинобензальдегида (20)
приближается к количественному.
O2N
COOEt
R NO2 R R
H2N NH2
HN NH N N
EtOH, 16-18 oC R 2H2C(NO2)COOEt
COOEt O2N R
1-3, 5 COOEt 18-21

R = Ph (1, 18), 4-MeOC6H4 (2, 19), 4-Me2NC6H4 (3, 20), 4-O2NC6H4 (5, 21)
По-видимому, движущей силой процесса превращения первоначально
образующихся бис-аддуктов в азины является легкость элиминирования резонансно-
стабилизированного аниона нитроуксусного эфира и энергетическая выгодность
сопряженных азиновых систем.
По аналогичному маршруту протекало взаимодействие эфиров α-нитрокоричных
кислот (1, 2, 4) с другим N,N-бинуклеофилом – о-фенилендиамином, то есть при 16-18°С
в растворе уксусной кислоты. Вероятно, первоначально образующиеся бис-аддукты
отщепляют две молекулы нитроуксусного эфира и превращаются в линейные
диазометины, которые в кислой среде самопроизвольно циклизуются в известные 1,2-
дизамещенные бензимидазольные структуры
В отличие от β-арил-α-нитроакрилатов (1, 2, 4) представитель этого ряда (5),
содержащий в пара-положении бензольного кольца нитрогруппу, взаимодействует с о-
фенилендиамином с образованием не ди-, а моно-замещенного бензимидазола.

NO2 R
R
COOEt
R = Ph, 4-MeOC6H4, N N
4-ClC6H4; X = NH NH
R
AcOH, 24 ÷ 2H2C(NO2)COOEt N
NH N
COOEt
R R 22-24 CH2R
NO2
R
R NO2 N
X = NH N R
AcOH, 2 ÷ N
1, 2, 5, 4 COOEt R NO2 NH2 H 26
R = 4-O2NC6H4
+ NH COOEt H2C(NO2)COOEt
NH2 X = NH
XH AcOH, 1.5 ч
R
XH X = NH: 40 ì èí
X = O: 2 ÷ N
MeOH
XH
25, 27, 28
R = 4-MeOC6H4, X = O: MeOH, 24 ÷
H2C(NO2)COOEt

R = Ph (1, 22), 4-MeOC6H4 (2, 23), 4-ClC6H4 (4, 24), 4-NO2C6H4 (5, 26)
X = NH: R = 4-NO2C6H4 (25); X = O: R = 4-MeOC6H4 (27), 4-NO2C6H4 (28)
Взаимодействие α-нитроакрилатов с о-аминофенолом имеет свои особенности. Так,
гем-нитроакрилат (2) реагирует с о-аминофенолом в метаноле при комнатной температуре
в течение 24 часов, а соединение (5) – в течение 2 часов. Однако в указанных условиях и
даже при кипячении в уксусной кислоте взаимодействие останавливается на стадии
образования моноазометинов (27, 28), что связано, по-видимому, с меньшей
нуклеофильностью фенольного кислорода по сравнению с азотом аминогруппы.
 Интересные перспективы открывает реакция α-нитроакрилатов с представителем
N,S-бинуклеофилов – о-аминотиофенолом. Вследствие большей нуклеофильности
тиольной серы по сравнению с азотом аминогруппы на первой стадии логично ожидать
формирование S-аддуктов. Действительно, в абсолютном метаноле при комнатной
температуре и непродолжительной выдержке (до 1 ч) α-нитрокоричные эфиры (1-3) и их
фурановый и тиофеновый аналоги (6, 7) реагируют с о-аминотиофенолом с образованием
линейных S-аддуктов (29-33) с выходами до 71%.

R HA NO2
* *
àáñ. MeOH R = Ph: AcOH, , 3 ÷ S
NO2 S H COOEt R
R 40-60 ì èí B - H2C(NO2)COOEt
N
NH2
COOEt 29à,á-33à,á 34-38
1-3, 5-7

+
R NO2
SH R = Ph: AcOH, , 3 ÷ - H2C(NO2)COOEt
R = 4-Me2NC6H4, 2-тиенил: абс. MeOH, 1-3 сут
R = 4-O2NC6H4: AcOH, 2 ñóò S COOEt
NH2
NH2

R = Ph (1, 29à,á, 34), 4-MeOC6H4 (2, 30à,á), 4-Me2NC6H4 (3, 31à,á, 35), 4-NO2C6H4 (5, 36),
2-ô óðèë (6, 32à,á, 37), 2-òèåí èë (7, 33à,á, 38)
Ужесточение условий путем увеличения выдержки смеси реагентов при комнатной
температуре в растворе метанола или уксусной кислоты до 1-3 суток, либо путем
кипячения реакционной смеси в уксусной кислоте приводит однореакторно к α-
арил(гетерил)бензотиазолам (34-38).
Реакции α-нитроакрилатов (1, 2, 5-7) с пирролом и 1-метилпирролом протекают
при температуре 16-18°С в избытке пиррольного агента и не требуют присутствия
катализатора. В результате образуются продукты алкилирования («заместительного
присоединения») – пирролилнитро-пропаноаты (39-48) с выходами до 72 %.
NO2
R NO2 HA
16-18oC *
+ *
N N COOEt
COOEt HB
R' R' R
1, 2, 5-7
39, 40à,á-42à,á, 43, 44à,á-48à,á
R = Ph (1), 4-MeOC6H4 (2), 4-O2NC6H4 (5), 2-ô óðè ë (6), 2-òè åí è ë (7);
R = Ph: R' = H (39), Me (40à,á); R = 4-MeOC6H4: R' = H (41à,á), Me (42à,á);
R = 4-O2NC6H4: R' = H (43), Me (44à,á); R = 2-ô óðè ë: R' = H (45а,б), Me (46à,á);
R = 2-òèåí èë: R' = H (47à,á), Me (48à,á)

R
R NO2 ** NO2
+
COOEt
N R'' N R''
COOEt
R' R'
1, 2, 4-7
50, 51, 52à,á-55à,á, 56, 57à,á-60à,á, 61,
62à,á, 63, 64à,á-67à,á

R = Ph (1), 4-MeOC6H4 (2), 4-ClC6H4 (4), 4-O2NC6H4 (5), 2-ô óðèë (6), 2-òèåí èë (7)
R = Ph: R' = R'' = H (50), R' = H, R'' = Me (51), R' = Me, R'' = H (52à,á), R' = Et, R'' = H (53à,á);
R = 4-MeOC6H4: R' = R'' = H (54à,á), R' = H, R'' = Me (55à,á), R' = Me, R'' = H (56), R' = Et, R'' = H (57à,á);
R = 4-ClC6H4: R' = R'' = H (58а,б), R' = Me, R'' = H (59à,á);
R = 4-O2NC6H4: R' = H, R'' = Me (60à,á), R' = Me, R'' = H (61),
R = 2-ô óðèë: R' = H, R'' = Me (62à,á), R' = Me, R'' = H (63), R' = Et, R'' = H (64à,á);
R = 2-òèåí èë: R' = H, R'' = Me (65à,á), R' = Me, R'' = H (66à,á), R' = Et, R'' =H (67à,á)

Принципиальная возможность превращения синтезированных индолилнитропропаноатов

в предшественники аналогов триптофана показана на примере восстановления продукта
(52а,б). Его гидрирование проводилось на скелетном никелевом катализаторе при
комнатной температуре и привело к индолиламинопропаноату (68а,б), выделенному в
виде маслообразного вещества с выходом ~91%
(69а,б) – предшественник β-фенилзамещенного N-ацилированного триптофана

Ac2O,
NO2 H , Ni/Rå NH2 HA
2 ï èðèäèí * NHXAc
o HB *
N COOEt 16-18 C N COOEt N COOEt
Me 52à,á Me 68à,á Me 69à,á
α-Нитрокоричные эфиры и их фурановый и тиофеновый аналоги вводились во
взаимодействие с серией СН-кислот, отличающихся константами кислотности и степенью
енолизации, а именно – с малоновым, N-ацетиламиномалоновым, циануксусным эфирами,
малонодинитрилом, ацетилацетоном, дигидрорезорцином, димедоном и 4-
гидроксикумарином.
гем-нитроакрилаты взаимодействуют с эфирами малоновой и
ацетиламиномалоновой кислот в абсолютном метаноле или этаноле в присутствии
метилата или этилата натрия и образуют аддукты Михаэля (70-74) с хорошими (до 83%)
выходами.
R' (HX, NHAc)
AlkOOC COOAlk
R NO2 1) MeOH/MeONa
R' î
èëè EtOH/EtONa, 0 18 Ñ R
+ O2N
CH(COOAlk)2 2) AcOH *
COOEt * HB
1, 5 HA 70, 71, 72à,á, 73, 74à,á
R = Ph (1), 4-O2NC6H4 (5); COOEt
R = Ph: R' = H, Alk = Me (70); R' = H, Alk = Et (71); R' = NHAc, Alk = Et (72à,á);
R = 4-O2NC6H4: R' = H, Alk = Me (73); R' = NHAc, Alk = Et (74à,á)
Реакции α-нитроакрилатов (2-5) с циансодержащими активными метиленовыми
компонентами – динитрилом малоновой кислоты и эфирами (метиловым, этиловым)
циануксусной кислоты – также успешно протекают в метаноле в присутствии оснований
(метилат натрия или пиперидин), но завершаются образованием соответствующих
бензилиденмалонодинитрилов (75, 76) и бензилиденцианоацетатов (77-80).
R

CN
NO2 MeOH (EtOH), B, 16-18 oC CN
+ R
CH2(NO2)COOEt
COOEt X X
2-5 75-80
R = OMe (2), NMe2 (3); Cl (4), NO2 (5);
X = CN: R = NMe2 (75), Cl (76); X = COOMe: R = OMe (77), NMe2 (78);
X = COOEt: R = NMe2 (79), NO2 (80)
Исследование реакции α-нитрокоричных эфиров (1-3) и их тиофенового аналога (7) с
представителем линейных β-дикетонов – ацетилацетоном (высокоенолизующаяся СН-
кислота) показало, что процесс успешно протекает в среде абсолютного метанола в
присутствии метилата натрия и приводит к продуктам михаэлевского присоединения по
кратной С=С связи (81-84).
 Me O O
HX Me
NO2 O O R
R Me Me
MeOH/MeONa MeOH, Et3N, 60 oC
+ R
0 18oC R= Ph, 4-Me2NC6H4
O EtOOC * Me NO2
COOEt *
1-3, 7 HB OH COOEt
Me HA
NO2 81-84

O
R - HNO2
o
MeCN, Et3N, 60 C Me HB

R = 4-Me2NC6H4
HA
Me O COOEt
85, 86
R= Ph (1, 81, 85), 4-MeOC6H4 (2, 82), 4-Me2NC6H4 (3, 83, 86), 2-òèåí èë (7, 84)
Аддукты (81, 83) при нагревании в метаноле в присутствии триэтиламина (60°С, 2 ч)
превращаются в соответствующие тетразамещенные дигидрофураны (85, 86). По-
видимому, их образование является результатом внутримолекулярного О-алкилирования
енольной формы продуктов AdN, сопровождающегося отщеплением азотистой кислоты.
Реакции α-нитроакрилатов (1-5, 7) с представителями циклических
β-дикетонов – дигидрорезорцином, димедоном и 4-гидроксикумарином, являющихся
преимущественно енолами, протекают в абсолютном этаноле (метаноле) при кипячении
(0.25-7 ч) в присутствии ацетата калия и приводят к выделению только продуктов
гетероциклизации – замещенным гексагидробензофуранам (87-93) и
дигидрофурокумаринам (94-99).
O
R' R NO2 O R
O
R' HB
O COOEt 3
HA
- HNO2 R'
2
OH
R' O COOEt
R'
R'
87-93
R NO2
àáñ. AlkOH
AcOK,, R NO2
COOEt 0.25-7 ÷ OH O
O R
1-5, 7 HB
COOEt
O
O OH 3
O O 2 HA
- HNO2 O COOEt

94-99
R = Ph (1, 94), 4-MeOC6H4 (2, 95), 4-Me2NC6H4 (3, 96), 4-ClC6H4 (4, 97), 4-O2NC6H4 (5, 98),
2-òèåí èë (7, 99); R = Ph: R' = H (87), Me (88); 4-MeOC6H4: R' = Me (89);
4-Me2NC6H4: R' = H (90), Me (91); 4-O2NC6H4: R' = H (92), Me (93) \