Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
АНТИБИОТИКИ 2012-1
ОСОБЕННОСТИ АНТИБИОТИКОВ
1. Мишень действия препаратов находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма.
2. Активность препаратов не является постоянной, а снижается со временем (формирование
резистентности).
3. Резистентные возбудители представляют опасность не только для пациента, у которого были
выделены, но и для других людей, разделённых временем и пространством.
2
КЛАССИФИКАЦИЯ
ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ:
ПО СПЕКТРУ ДЕЙСТВИЯ:
2. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
1 ПОКОЛЕНИЕ 2 ПОКОЛЕНИЕ 3 ПОКОЛЕНИЕ 4 ПОКОЛЕНИЕ
Цефазолин Цефуроксим* Обычные Цефепим
Цефалотин Цефуроксим Цефотаксим Цефпиром
Цефалексин* аксетил Цефтриаксон
Цефадроксил* Цефаклор* Цефиксим*
Цефокситин Активные против
синегнойной палочки
Цефтазидим
Цефоперазон
Содержащие ингибиторы
в-лактамаз
Сульперазон
(Сульбактам + Цефоперазон)
3. КАРБАПЕНЕМЫ
Тиенам (Имипенем + Циластатин)
Меропенем Меронем
4. МОНОБАКТАМЫ
Азтреонам = Азактам
4
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ
ПРИРОДНЫЕ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
ЛИНКОСАМИДЫ
Линкомицин
Клиндамицин Далацин Ц
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
ПРИРОДНЫЕ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
Тетрациклин Доксициклин = Вибрамицин
Окситетрациклин
ХЛОРАМФЕН ИКОЛЫ
Хлорамфеникол Левомицетин
Синтомицин
Тиамфеникол
ГЛИКОПЕПТИДЫ
Ванкомицин
Тейкопланин
ПОЛИПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ
ПРОЧИЕ АНТИБИОТИКИ
ВЫБОР АНТИБИОТИКА
Этиотропный метод.
Совпадение спектра антимикробной активности препарата и
чувствительности возбудителей заболеваний.
Возбудителя идентифицируют с помощью методов: - диск-диффузионного метода в агаре и
- метода разведения в питательной среде.
Если удалось идентифицировать возбудителя, применяют этиотропное лечение.
Предпочтение отдаётся препарату с наиболее узким спектром действия, низкой токсичностью.
МПК – минимальная концентрация МБК – минимальная бактерицидная
антибиотика, при которой подавляется рост концентрация, при которой антибиотик
90% штаммов микроорганизмов. уничтожает 99,9% имеющихся
бактериальных клеток.
Эмпирический метод.
В подавляющем большинстве случаев идентификация возбудителя затруднена.
Назначение препарата проводится эмпирически.
Инфекция той или иной локализации вызывается чаще определёнными патогенами.
Назначают препараты, действующие на данные патогены.
Целесообразно рассматривать антибиотики с точки зрения клинической эффективности при
инфекции определённой органной локализации, чем условный ярлык антибиотик «широкого»
или «узкого» спектра действия.
Профилактический метод.
Выбор препарата определяется статистическими закономерностями по выявлению возбудителей
при оперативных вмешательствах на определённых органах.
Тяжесть течения заболевания.
При тяжёлом течении инфекции, особенно при наличии множественных возбудителей, следует
применять антибиотик с очень широким спектром действия или комбинацию препаратов.
Фармакокинетические особенности препарата.
- Степень проникновения в различные органы.
- Длительность периода полувыведения
- Степень связывания с белками плазмы.
- Уровень проникновения через плаценту.
Неверно рассматривать все препараты, входящие в одну группу (класс, поколение),
как взаимозаменяемые.
ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ
1. Необходимо установить возбудителя и определить его чувствительность к препаратам,
выбранным для лечения.
2. Начинать лечение как можно раньше: меньше микробных тел,
они активно растут и размножаются – более чувствительны к действию препаратов.
3. Дозы достаточные для создания бактерицидной или бактериостатической концентрации
(ударная доза в начале).
4. Оптимальная продолжительность лечения.
5. Рациональные пути введения.
7
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ МИКРООРГАНИЗМОВ
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Особенности
-Низкая токсичность
-Хорошая переносимость
-Высокая терапевтическая эффективность
-Возможность развития инфекционно-токсического шока.
-Спектр действия – широкий
Механизм действия
Мишень действия –
транспептидазы и карбоксипептидазы – ферменты,
участвующие в синтезе пептидогликана (основного компонента наружной мембраны бактерий
(грамположительных и грамотрицательных)
ß-лактамы связываются с ферментами, инактивируя их - прекращают рост и вызывают гибель
микроорганизмов
Антимикробная активность связана с ß-лактамным кольцом
Грамположительные микроорганизмы –
капсула и пептидогликан не являются преградой для диффузии ß-лактамов
Грамотрицательные микроорганизмы –
липополисахаридный слой наружной мембраны - преграда для ß-лактамов,
их транспорт идет через пориновые каналы
Резистентность
Природная – только микоплазмы
Приобретенная –
Снижение аффинности ферментов
Снижение проницаемости внешних структур микроогранизма
Появление новых ß-лактамаз
9
ПЕНИЦИЛЛИНЫ
Широкого спектра действия
Основная структура - 6-аминопеницилановая кислота
Эффект – бактерицидный.
Строение основной группы:
Тиазолидиновое кольцо, соединённое с бета-лактамным кольцом, имеющим аминогруппу.
Антибиотик лишается своих антимикробных свойств
при расщеплении бета-лактамного кольца бета-лактамазами бактерий
с образованием неактивной пенициллановой кислоты.
Мишень их действия – пенициллиносвязывающие белки бактерий,
которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана.
Пептидогликан – биополимер, основной компонент клеточной стенки бактерий.
Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.
Бактерицидное действие пенициллинов и цефалоспоринов проявляется только
во время активного синтеза пептидогликана.
Метаболически неактивные клетки не повреждаются.
Специфическая токсичность в отношении макроорганизма для бета-лактамов нехарактерна.
Пептидогликан и пенициллинсвязывающие белки у млекопитающих отсутствуют.
Антибактериальная активность бета-лактамных антибиотиков определяется
-скоростью проникновения препарата через наружную мембрану микроорганизма
-взаимодействием с пенициллинсвязывающими белками
-устойчивостью к бета-лактамазам бактерий.
Грамположительные микроорганизмы лишены наружной мембраны и
легче проницаемы для бета-лактамных антибиотиков.
Грамотрицательные микроорганизмы имеют сложную наружную мембрану,
препятствующую проникновению антибиотиков.
Проникновение через мембраны происходит через порины, образованные комплексами белков.
Механизм действия
Бета-лактамные антибиотики взаимодействуют с пенициллинсвязывающими белками,
локализующимися на внутренней мембране бактериальной клетки.
Выделяют 8 типов пенициллинсвязывающих белков.
1) Взаимодействуя с ними, препараты угнетают активность транспептидаз,
катализирующих соединение гликопептидных полимеров в цепочки -
основные структурные компоненты стенки бактерий.
2) Взаимодействуя с пенициллинсвязывающими белками 1-го типа,
препараты активируют фермент, разрушающий уже синтезированный муреин
(основной строительный материал клеточной стенки).
В результате из обычных микробных клеток образуются протопласты,
не способные противостоять внешним воздействиям, происходит лизис бактерий.
3) Взаимодействуя с пенициллинсвязывающими белками 2-го и 3-го типа,
препараты нарушают синтез муреина.
Но,
-при взаимодействии с пенициллинсвязывающими белками 2-го типа,
образуются сферопласты,
которые сразу же подвергаются лизису.
-при взаимодействии с пенициллинсвязывающими белками 3-го типа,
образуются сложные микрофиламентные структуры,
сохраняющие еще в течение какого-то времени жизнеспособность и способность делиться.
Это опасно, поскольку бактерии неминуемо разрушаются.
Происходит массивное поступление в кровь продуктов их жизнедеятельности.
Это может привести к инфекционно-токсическому шоку.
10
Природные пенициллины
Бензилпенициллин
Натриевая или калиевая соли
Вводятся только парентерально (каждые 4 часа)
т.к. при приеме внутрь разрушаются в кислой среде желудка.
При применении калиевой соли – учитывать большое содержание ионизированного калия.
Применение
Препарат выбора при лечении инфекции, вызванной стрептококками
(концентрации бензилпенициллина, необходимые для лечения стрептококковой инфекции,
во много раз меньше, чем у полусинтетических препаратов и цефалоспоринов).
В случаях необходимости создания высокой концентрации в крови
(менингит, энтерококковый эндокардит) вводится только внутривенно.
Дозы свыше 30 млн ЕД в сутки вызывают судороги (токсические проявления со стороны ЦНС).
Новокаиновые и бензатиновые соли
Депо-препараты для внутримышечного введения.
В сухой форме стабильны в течение длительного времени (при to= 4оС – несколько лет).
Растворы быстро теряют свою активность (в течение 24 час. при температуре 20*С) – готовят
перед введением.
Применение
Сифилис, гонорея, профилактика ревматизма и рецидивирующей рожи.
Ф е н о кс и м е т и л п е н и ц и л л и н
Устойчив к действию кислого желудочного сока, можно принимать внутрь.
Применение
Менее активен в отношении гоно- и менингококков.
Часто применяют у детей для лечения легких инфекций верхних дыхательных путей (фарингит).
Бициллин
Пролонгированная форма бензилпенициллина. Создает в организме депо пенициллина.
Внутримышечно, всасывается очень медленно.
Высоких концентраций не создает, но действует в течение 4 недель.
12
Полусинтетические пенициллины
Карбоксипенициллины и уреидопенициллины
Аминопенициллины
А м п и ц и л л и н и а м о к с и ц и л л и н характеризуются
расширенным по сравнению с бензилпенициллином спектром антибактериального действия,
который включает:
-кокковые микроорганизмы и (в отличие от пенициллина )
-ряд энтеробактерий ( E.coli, P. Mirabilis и др. ),
-гемофильную палочку,
Применение
Инфекциях желудочно-кишечного тракта,
мочевыводящих путей, инфекций верхних и нижних дыхательных путей.
Препараты не активны в отношении синегнойной палочки, индолположительных штаммов
протея, клебсиелл, серраций.
Бета-лактамазопродуцирующие штаммы грамположительных и грамотрицательных кокков,
разрушающие пенициллин, не чувствительны и к аминопенициллинам.
Ампициллин
Парентерально и внутрь.
При приеме внутрь имеет низкую биодоступность (20 – 40 %), прием пищи уменьшает
всасывание ампициллина.
Внутрь назначается в дозе 250-500 мг каждые 6 часов.
При парентеральном введении назначают по 1-2 г каждые 4-6 часов.
Применение
(чаще парентерально) для лечения острых внебольничных инфекций верхних и нижних
дыхательных и мочевыводящих путей.
Внутривенное введение используется при лечении тяжелых форм инфекций, бактеремии,
менингита, вызванных энтерококками, менингококками, гемофильной палочкой, листериями.
Для лечения тяжелых инфекций препарат часто комбинируется с аминогликозидами.
Назначение внутрь используется для лечения кишечных инфекций (дизентерия ).
Амоксициллин
Внутрь, биодоступность составляет 80-90 % .
Особенно хорошей биодоступностью (до 93-95 %) отличаются растворимые формы
амоксициллина, выпускаемые в виде “шипучих таблеток” (в России Флемоксин-солютаб).
Применение
При приеме внутрь реже вызывает у пациентов дисбактериоз и диарею.
Обычно используется в дозах по 250-500 мг 3 раза в сутки.
Все это делает предпочтительным применение амоксициллина вместо энтеральных форм
ампициллина в амбулаторной практике для лечения инфекций ЛОР-органов,
(синусит, средний отит), нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей (цистит,
пиелонефрит, бактериурия ).
Особым показанием к использованию амоксициллина является хронический гастрит и язвенная
болезнь, ассоциированные с Helicobacter pylori.
В настоящее время отмечается тенденция снижения эффективности аминопенициллинов при
лечении хронических инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, особенно вызванных
“госпитальными“ штаммами возбудителей, которые образуют бета-лактамазы,
гидролизующие эту группу препаратов. В этих случаях предпочтительнее использовать
комбинированные препараты аминопенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз –
ампициллин+сульбактам или амоксициллин+клавулановая кислота.
15
Комбинированные пенициллины
Содержащие и з о к с а з о л и л п е н и ц и л л и н ы и а м и н о п е н и ц и л л и н ы.
Цель создания этой группы препаратов - взаимное расширение (за счет суммирования)
спектра действия и усиления антибактериального эффекта.
Данные комбинации уступают по эффективности действия и антибактериальному спектру
препаратам - комбинациям пенициллинов и ингибиторов бета-лактамаз.
В эту группу входят комбинации:
ампициллина и оксациллина ( ампиокс ),
ампициллина и клоксациллина ( клонаком р ),
амоксициллина и клоксациллина ( клонаком х).
Ампиокс
Лекарственная форма, содержащая натриевые соли ампициллина и оксациллина в соотношении
2:1, для парентарельного введения,
а также в виде капсул, состоящих из ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина в
соотношении 1:1 для приема внутрь.
Следует отметить, что оксациллина в ампиоксе содержится в 3 раза меньше, чем в
индивидуальной лекарственной форме, что не всегда позволяет успешно бороться со
стафилококковой инфекцией.
Применение
При инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.
Внутривенно и внутримышечно в суточной дозе 2 – 4 г на 3 – 4 введения.
Внутрь назначают по 0,5 – 1 г 3- 4 раза в сутки.
Комбинированные с ингибиторами б ета-л а к т а м а з =
«Защищенные пенициллины»
Амоксиклав (Амоксициллин + Клавулановая кислота)
Уназин (Ампициллин + Сульбактам)
Тазоцин (Пиперациллин + Тазобактам)
Сульбактам/Ампициллин (Уназин)
Добавление сульбактама к ампициллину значительно расширяет его спектр действия за счет бета-
лактамазопродуцирующих штаммов стафилококков,гемофильной палочки, бактероидов.
Препарат может вводиться парентерально – внутривенно, внутримышечно и внутрь.
Форма для приема внутрь называется сультамициллин и представляет собой пролекарство
Сульбактам/ампициллин высоко эффективен при лечении инфекций разнообразной локализации:
верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей,
интраабдоминальных и гинекологических инфекциях.
Особенно эффективно использование препарата для лечения смешанной полимикробной
(аэробной/анаэробной инфекции).
Применение
При тяжелой энтерококковой инфекции, вызванной штаммам продуцирующими бета-лактамазу
Для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений при операциях на толстой
кишке, желчных путях и органах малого таза.
Амоксициллин/клавулановая кислота (ко-амоксиклав).
Аугментин и амоксиклав.
Активен в отношении бета-лактамазопродуцирующих штаммов стафилококков, гемофильной
палочки и M.catarrhalis, резистентных к амоксициллину, действует на анаэробы, в том числе,
Bacteroides fragilis.
Ко-амоксиклав считается препаратом первого ряда при лечении внебольничных инфекций
дыхательных путей (обострение хронического бронхита, пневмония), среднем отите, синусите.
Препарат вводится внутривенно и внутрь.
Внутрь назначается по 325 – 625 мг препарата 3 раза в день до еды.
Внутривенная доза составляет по 1,2 г каждые 6 – 8 часов.
П и п е р а ц и л л и н/Т а з о б а к т а м (Тазоцин )
Это сочетание активно в отношении большинства грамположительных, грамотрицательных и
анаэробных микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания у человека.
Добавление тазобактама к пиперациллину, повышает активность последнего в отношении
большинства продуцирующих плазмидные и хромосомные бета-лактамазы микробов, включая
стафилококки, энтеробактерии, гемофильную палочку, анаэробы.
Применение
Умеренные или тяжелые инфекции различной локализации:
нижних дыхательных путей, почек, костей и суставов, интраабдоминальной, гинекологической
инфекции, а также сепсиса и лихорадки у больных с агранулоцитозом.
Применяется 3-4 раза в сутки. Назначают внутривенно в виде медленной инфузии.
Перед введением препарат разводят в изотоническом растворе хлорида натрия или 5 %
растворе глюкозы.
Т и к а р ц и л л и н/к л а в у л а н о в а я к и с л о т а (тиментин )
Аналогичен карбенициллину, превосходя его по активности, прежде всего в отношении
синегнойной палочки. Активен в отношении продуцирующих бета-лактамазу штаммов
стафилококков, гемофильной палочки, клебсиелл, сераций, бактероидов.
Применение
Аналогично другим антисинегнойным пенициллинам.
Доза зависит от тяжести инфекции. 4 – 6 раз в сутки.
17
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
Впервые были получены Бротзу из гриба Cephalosporium, выделенного в 1945 году из морской
воды, взятой у берегов Сардинии.
В химически чистом виде цефалоспорин С был выделен Абрахамом в 1953 г.
По структуре близки к пенициллинам, относятся к бета-лактамным антибиотикам,
в основе строения 7 –аминоцефалоспорановуая кислота.
Характеристика:
-бактерицидный эффект,
-высокая эффективность,
-достаточно широкий спектр действия, охватывающий большинство микроорганизмов,
-низкая токсичность,
-небольшое количество побочных эффектов,
-хорошая переносимость
Механизм действия принципиально сходный с пенициллинами,
ингибируют синтез клеточной стенки микроорганизмов.
Фармакодинамические преимущества цефалоспоринов объясняются
-особенностями их строения, обусловливающими лучшую проницаемость
через наружные слои клеточной стенки микроорганизмов,
-возможностью влияния на иные, чем у пенициллинов, пенициллинсвязывающие белки,
-большой устойчивостью к плазмидным и хромосомальным бета-лактамазам
различных патогенных микроорганизмов.
Часто называемый в различных пособиях препарат первого поколения ЦЕФАЛОРИДИН (цепорин) в
настоящее время не применяется в связи с тем, что имеет выраженную нефротоксичность.
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ I ПОКОЛЕНИЯ.
Обладают наиболее высокой активностью среди цефалоспоринов
в отношении грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки).
Стабильны к бета-лактамазам, продуцирующимися стафилококками.
Активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов выражена значительно слабее
и перечень их сравнительно небольшой:
H.influenzae, Klebsiella pneumoniae, E.coli, Proteus mirabilis.
Разрушаются бета-лактамазами многих грамотрицательных бактерий и практически не
эффективны в отношении индол-положительного протея, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas
aeruginosa, не действуют на B. Fragilis.
Постоянно нарастает количество резистентных штаммов среди исходно чувствительных
грамотрицательных микроорганизмов, в частности, гемофильной палочки.
Как и все последующие поколения, препараты I генерации
не действуют на энтерококки и метициллинрезистентные штаммы стафилококков.
Препараты первого поколения - антибиотикаи сравнительно узкого спектра действия.
Применение
-Стафилококковая инфекция кожи и мягких тканей, костей и суставов, при сепсисе и эндокардите.
-Острые инфекции мочевыводящих путей, вызванных кишечной палочкой.
-Профилактика инфекционных осложнений в хирургии при операциях на желчевыводящих путях,
желудке, тонкой кишке, в сосудистой и кардиохирургии, в травматологии
Из–за большого количества резистентных бета-лактамазопродуцирующих штаммов возбудителей, в
первую очередь Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, энтеробактерий все меньшее значение имеют
в лечении бронхита, синусита, внебольничной пневмонии, хронических воспалительных заболеваний
мочевыводящих путей.
Для лечения госпитальных инфекций препараты первого поколения целесообразно применять
только в комбинации с аминогликозидами и фторхинолонами.
Все препараты первого поколения плохо проходят через ГЭБ, что не позволяет использовать их
для лечения менингита.
19
Цефазолин
“Стандарт“ для цефалоспоринов I поколения.
При парентеральном введении достаточно хорошо проникает в различные органы и ткани.
Базовый антибиотик для проведения профилактики послеоперационных осложнений.
Вводится внутривенно или внутримышечно по 0,5 – 1 г 3 – 4 раза в сутки.
Для профилактики инфекционных осложнений в хирургии назначается однократно в дозе 1 г за 30
минут до анестезии.
Цефалотин
По спектру действия близок к цефазолину, однако, концентрации, создаваемые им в плазме,
примерно в 2 раза ниже.
Имеет меньший период полувыведения. Хуже переносится.
Внутримышечное введение очень болезненно.
Доза: по 0,5-2 г каждые 4-6 часов.
Цефалексин
Первый и наиболее распространенный цефалоспорином I поколения для приема внутрь.
При приеме натощак хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта,
но высоких концентраций в крови и большинстве органов и тканей не создает.
Плохо проникает через гемато-бронхоальвеолярный барьер.
Наиболее оптимальные концентрации отмечаются в почках, желчи, костях, мягких тканях.
Применение: инфекции кожи и мягких тканей (фурункулы, абсцессы, пиодермии и т.п),
вызванные стрептококками и стафилококками.
Доза: Внутрь по 0,25-0,5 г 4 раза в день за 1 - 1,5 ч до еды.
Цефадроксил
Производное цефалексина с более длительным периодом полувыведения (дважды в день).
По спектру действия близок к цефалексину, но более активен в отношении кишечной и
гемофильной палочек (не продуцирующих бета-лактамазу).
При приеме внутрь всасывание препарата составляет 90% и не зависит от приема пищи.
Высокие концентрации препарата устанавливаются в крови, моче, полостях гайморовых пазух.
Цефадроксил уменьшает воспалительную реакцию и гиперреактивность бронхов.
Применение в отличие от других пероральных цефалоспоринов I поколения для лечения
инфекций дыхательных путей – острого синусита, хронического бронхита.
Суточная доза составляет 1-2 г.
Цефрадин
Особенностью является наличие энтеральной и парентеральной форм введения.
В остальном – свойства, типичные для препаратов первой генерации.
Внутримышечно или внутривенно вводят по 0,5-1 г 4 раза в сутки.
Внутрь назначают по 0,5 г 2 – 4 раза в сутки.
20
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ II ПОКОЛЕНИЯ
По сравнению с препаратами первого поколения обладают более широким спектром действия и
активностью в отношении грамотрицательных бактерий.
Они стабильны к бета-лактамазам, продуцируемым Moraxella catarrhalis, H.influenzae,
большинством энтеробактерий, включая индолположительные штаммы протея.
Незначительно уступают препаратам 1 поколения по влиянию на грамположительные кокки.
Против стафилококков наиболее активны цефамандол, цефаклор и цефуроксим.
Цефокситин и цефотетан наиболее эффективны в отношении грамотрицательных анаэробов,
включая бактероиды.
В то же время, к препаратам второго поколения резистентны энтерококки и синегнойная палочка.
Применение: для лечения как внебольничных, так внутрибольничных (в сочетании с
аминогликозидами) инфекций различной локализации, как амбулаторно, так и в стационаре.
Цефуроксим
Хорошо распределяется в организме, проникает через ГЭБ при воспалении мозговых оболочек.
Только цефуроксим находится в спинномозговой жидкости в достаточной концентрации
для лечения менингита, вызванного менингококками, пневмококками и гемофильной палочкой.
Применение
Парентерально для лечения тяжелых инфекций: эпиглотит, сепсис, пневмония.
Доза: внутривенно, внутримышечно по 0,75-1,5 г 3-4 раза в сутки.
При бактериальном менингите вводят по 3 г каждые 8 часов.
Наряду с цефалоспоринами 1-го поколения широко используется для профилактики
послеоперационных инфекций в абдоминальной, сердечно-сосудистой и торакальной хирургии
(1,5 г за 30 мин до анестезии).
Наличие двух лекарственных форм препарата –
для парентерального и энтерального введения позволяет проводить ступенчатое лечение
(первоначально препарат вводят внутривенно или внутримышечно,
а через 2-3 суток после достижения эффекта переходят на прием внутрь).
Энтеральная форма цефуроксима – Цефуроксим аксетил (зиннат)
Пролекарство. Во время еды. Хорошо накапливается в бронхах и мокроте, назначают 2 р в
сутки
Лечение синусита, среднего отита, бронхита, пневмонии, особенно, если в качестве возбудителя
этих заболеваний выступает H.influenzae, в том числе бета-лактамазопродуцирующие,
ампициллинрезистентные ее штаммы. Внутрь по 0,25-0,5 г 2 раза в сутки после еды.
Цефамандол
Один из наиболее активных против штаммов стафилококков, продуцирующих
беталактамазу.
Концентрация препарата сохраняется не менее 4 часов, в большинстве органов и тканей,
что позволяет использовать при инфекции практически любой локализации, (исключая менингит),
так как проницаемость препарата через ГЭБ недостаточна.
Внутримышечно или внутривенно по 0,5- 2 г каждые 6-8 часов.
Цефокситин
Наиболее эффективен против анаэробных патогенных микроорганизмов, прежде всего
бактероидов, в том числе Bacteroides fragilis.
Это обусловливает их предпочтительное применение в акушерско-гинекологической практике
для лечения смешанных аэробно-анаэробных инфекций.
Внутривенно или внутримышечно по 1-2 г каждые 4–8 часов.
Цефаклор
Выраженный эффект против H.influenzae, в том числе штаммов, резистентных к ампициллину,
Широко используется при внебольничной пневмонии, вызванной различными штаммами
H.influenzae и моракселлы. Биодоступность выше, чем у цефуроксима аксетила.
Концентрация в слизистой бронхов и жидкости среднего уха в несколько раз превышает
концентрации, подавляющие рост пневмококка и гемофильной палочки.
В педиатрии –суспензия. Внутрь по 0,25-0,5 г каждые 8 часов.
21
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ III ПОКОЛЕНИЯ
Еще более высокая активность против грамотрицательных бактерий, включая госпитальные и
множественно устойчивые штаммы.
Препараты особенно эффективны против представительства семейства энтеробактерий.
Цефоперазон и цефтазидим эффективны в отношении синегнойной палочки.
В то же время, по действию на грамположительные кокки, особенно стафилококки, активность
цефалоспоринов III поколения ниже, чем у цефалоспоринов I-II поколений.
Большинство препаратов третьей генерации хорошо проникают через гематоэнцефалический
барьер и могут быть использованы у больных менингитом, вызванным грамотрицательными
бактериями.
Применение
При пиелонефритах, пневмонии, инфекции брюшной полости и малого таза, остеомиелите,
раневой и ожоговой инфекции, сепсисе, вызванных грамотрицательными полирезистентными
микроорганизмами.
Отдельные представители генерации имеют достаточно существенные особенности спектра
противомикробного действия.
Цефотаксим
Наиболее распространенный представитель цефалоспоринов III поколения.
Имеет типичный для этой генерации спектр действия.
В последние годы наблюдается некоторое снижение его эффективности, что объясняется
увеличением числа резистентных микроорганизмов.
Хорошо проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ.
В отличие от большинства цефалоспоринов метаболизируется в печени,
причем метаболит обладает выраженной антимикробной активностью.
Доза: Парентерально 3-6 г в сутки на 3-4 введения. При менингите 8-12 г в сутки на 4-6 введений.
Цефтизоксим
Близок к цефотаксиму, но эффективнее действует на неспорообразующие анаэробы
( бактероиды).
Применение
часто назначается при интраабдоминальных и тазовых инфекциях.
Доза: Парентерально 2-12 г в сутки на 2-3 введения.
Цефтриаксон
По спектру действия близок к цефотаксиму.
Имеет самый длительный период полувыведения (6-8 часов) среди цефалоспоринов III поколения
(вводят 1-2 раза в сутки).
Хорошо проникает через ГЭБ и является средством первого ряда при грамотрицательном
бактериальном менингите.
Он считается также препаратом первого ряда для лечения острой, неосложненной гонореи.
Хотя препарат в очень высоких концентрациях находится в желчи, его не рекомендуется
использовать при инфекциях желчевыводящих путей, так как может вести к образованию
желчных камней (псевдохолелитиаз).
Доза: Парентерально по 1-2 г 1-2 раза в сутки.
Цефтазидим
В отличие от большинства других цефалоспоринов высокоактивен в отношении синегнойной
палочки.
Применяется для лечения в ситуациях с высоким риском синегнойной инфекции (онкологические,
гематологические больные, больные с муковисцидозом), при менингите.
Менее активен в отношении грамположительных кокков.
Дозы: Парентерально 3-6 г в сутки на 2-3 введения.
Цефоперазон
22
Эффективно действуюет на синегнойную палочку.
Достаточно активен в отношении грамположительных кокков.
Как и у цефтриаксона длительный период полувыведения и высокую продолжительноть
действия. Выведение с желчью определяет максимальную эффективность препарата
при инфекциях желчевыводящих путей.
Плохо проникает через ГЭБ, что не позволяет использовать его при менингите.
Доза: Парентерально 4-12 г в сутки на 2 введения.
При инфекции, вызванной синегнойной палочкой, суточная доза может делиться на 3-4 введения.
В России зарегистрирован также препарат (СУЛЬПЕРАЗОН), являющийся комбинацией
цефоперазона и ингибитора бета-лактамаз - сульбактама.
Антибактериальный спектр цефоперазона еще более расширяется за счет Acinetobacter, B.fragilis,
пептострептококков.
Применение
Лечение тяжелых госпитальных инфекций дыхательных путей, хирургических и
гинекологических инфекций, инфекций мочевыводящих путей.
Может назначаться больным с агранулоцитозом, имунодефицитом и сепсисом.
Цефтибутен
Наиболее длительно действующий препарат третьего поколения для приема внутрь.
Его биодоступность составляет 80 %.
Прием пищи не влияет на всасывание препарата.
В наибольших концентрациях находится в плазме крови, жидкости среднего уха, моче.
1 раз в день.
Суточная доза составляет 400 мг. Обычный курс лечения – 5 дней.
Цефподоксим
Пролекарство.
При приеме внутрь в тонкой кишке превращается в активный метаболит – цефподоксим.
Биодоступность составляет 50 %.
Хорошо проникает в легочную ткань и находится там в концентрациях, в несколько раз
превышающих подавляющие концентрации для большинства возбудителей внебольничной
респираторной инфекции.
Высокая активность в отношении ампициллинрезистентных штаммов гемофильной палочки.
Назначают во время еды по 100-200 мг 2 раза в сутки.
Цефиксим
Имеет невысокую биодоступность, которая составляет 40-50 %.
По спектру действия близок к цефподоксиму.
Применение
внутрь при фарингитах, тонзиллитах, бронхитах, пневмониях, неосложненных инфекциях
мочевыводящих путей.
Суточная доза 400 мг вводится в 1 – 2 приема.
23
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ IV ПОКОЛЕНИЯ
Создание препаратов этой генерации было обусловлено необходимостью дальнейшего повышения
эффективности лечения заболеваний, вызванных
грамотрицательными возбудителями (прежде всего синегной палочкой)
для которых характерна продукция бета-лактамаз с расширенным спектром действия,
разрушающих цефалоспорины I-III генераций.
В результате изменений молекула приобретает свойства цвиттериона,
(то есть одновременного носителя положительного и отрицательного заряда),
что определяет высокую растворимость в воде и быстрое проникновение через стенку
бактериальной клетки.
В 5-7 раз быстрее, чем цефалоспорины III поколения и в значительно более высоких
концентрациях.
Именно в периплазматическом пространстве, под влиянием бета-лактамаз происходит гидролиз и
снижение концентрации антибиотиков.
Применение
-тяжелые госпитальные инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей,
-инфекции кожи и мягких тканей,
-мочевыводящих путей,
-интраабдоминальные инфекции
-септецимии и бактеремии (в том числе, у больных со сниженным иммунитетом и нейтропенией)
Цефепим
Применение
Инфекции, вызванных
-мультирезистентными госпитальными штаммами микроорганизмов.
-синегнойной палочки.
Вводится парентерально - внутривенно или внутримышечно.
Хорошо проникает в перитонеальную жидкость, желчь, слизистую бронхов.
Доза: Внутривенно или внутримышечно по 0,5-1 г каждые 12 часов.
При тяжелых инфекциях доза для внутривенного введения может возрастать до 2г каждые 8-12
часов.
Цефпиром
Структура аналогична цефепиму.
Аналогичный спектр действия.
Высокая активность в отношении мультирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий,
продуцирующих различные типы бета-лактамаз.
Дозы: Внутривенно струйно или капельно по 1-2 г каждые 12 часов.
24
КАРБАПЕНЕМЫ
МОНОБАКТАМЫ
Азтреонам
Механизм действия
Типичный для бета-лактамных антибиотиков механизм действия,
индуцирует образование нежизнеспособных вытянутых длинных бактериальных структур.
Азтреонам обладает бактерицидным эффектом, который связан с нарушением образования
клеточной стенки бактерий.
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
До настоящего времени, аминогликозиды сохраняют свое значение, как наиболее эффективные
средства лечения инфекций, вызываемых грамотрицательными аэробными
микроорганизмами.
Общее название “аминогликозиды” принято для данной группы соединений в связи с тем, что
в составе их молекулы присутствуют аминосахара, связанные с агликоновой частью молекулы
гликозидной связью.
Практическая ценность в медицине обусловлена
широким спектром антимикробного действия на
-большинство грамотрицательных
-ряд грамположительных микроорганизмов.
Особенно важна их активность в отношении
-микобактерий и неферментирующих бактерий,
(важнейшими среди которых являются микобактерия туберкулеза и синегнойная палочка).
Эти возбудители высокорезистентны к большинству антибиотиков других групп.
К аминогликозидам высокочувствительны Не активны аминогликозиды в отношении
-энтеробактерии (E. coli, Proteus spp., Klebsiella -анаэробов (бактероиды, клостридии) и
spp., Enterobacter spp., Serratia spp.). пневмококков.
-оксациллинчувствительные штаммы Особенно важно, так как является причиной
стафилококков по которой применение аминогликозидов у
- энтерококки - стрептомицин и гентамицин. пациентов с внебольничными пневмониями
крайне нерационально.
Нет четкого подтверждения клинической эффективности аминогликозидов в отношении
гемофильной палочки, шигелл, сальмонелл.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ.
Препараты относятся к бактерицидным антибиотикам.
Они необратимо тормозят синтез белка микроорганизмов.
На стадии трансляции белкового синтеза нарушается последовательность включения аминокислот
в полипептидные цепочки микроорганизма.
Препараты также нарушают функцию и структуру цитоплазматической мембраны
микроорганизма.
Это приводит к выходу из микробной клетки в окружающую среду аминокислот, нуклеотидов,
ионов калия и ее гибели.
Активный транспорт аминогликозидов в клетку является кислородозависимым процессом и
затруднен в анаэробных условиях.
Это объясняет низкую эффективность аминогликозидов в отношении анаэробной флоры.
ФАРМАКОКИНЕТИКА АМИНОГЛИКОЗИДОВ
Все аминогликозиды близки по фармакокинетическим свойствам.
Плохо всасываются при приеме внутрь и местном применении (не более 2% от принятой дозы).
При тяжелых инфекциях применяются только парентерально - внутримышечно и внутривенно.
Практически не связываются с белками плазмы крови (не более 10%).
Препараты распределяются во внеклеточной жидкости организма , включая сыворотку крови,
экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, перитонеальную жидкости.
Низкие концентрации создаются в бронхо - легочном секрете, желчи.
Будучи высокополярными соединениями, аминогликозиды плохо проникают внутрь клетки и
проходят через ГЭБ.
При воспалении мозговых оболочек проницаемость препаратов в спинно - мозговую жидкость
несколько увеличивается, особенно у новорожденных, что позволяет применять аминогликозиды
при инфекции ЦНС у этой возрастной группы.
Концентрации аминогликозидов в большинстве тканей (кроме коркового вещества почки)
невысока.
Период полувыведения составляет 1,5 - 4 часа. Выводятся почками в неизмененном виде.
ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
29
Эмпирическая терапия сепсиса, инфекционный эндокардит, нозокомиальные (госпитальных)
пневмоний, интраабдоменальных инфекций, инфекций органов малого таза.
АМИНОГЛИКОЗИДЫ I ПОКОЛЕНИЯ
Препараты первого поколения во многом утратили свое клиническое значение, как средства
лечения инфекций, вызванных условно - патогенной флорой, в силу высокой токсичности.
Стрептомицин
Является препаратом первого ряда в схемах комбинированного лечения различных форм
туберкулеза.
Применяется и для лечения особо опасных инфекций (чума, туляремия, бруцеллез)
Для комбинированного лечения инфекционного эндокардита.
Доза: Вводится парентерально по 15 мг/кг в сутки (не более 2,0 г/сут.) на 1 - 2 введения.
Неомицин.
Наиболее токсичный препарат группы, поэтому применяется только местно и внутрь.
Чаще всего используют для уничтожения микрофлоры кишечника (в сочетании с эритромицином)
перед операциями на толстой кишке, а также для профилактики аутоинфекции у больных с резко
сниженным иммунитетом и агранулоцитозом.
Доза составляет по 0,5 г в сутки 4 раза в день.
Канамицин.
Высокая ото- и нефротоксичностью.
Сохраняет значение, в основном, как противотуберкулезное средство.
Доза: Парентерально из расчета 3-7,5 мг/кг в сутки (до 1,5 г в сутки) на 2 - 4 введения.
Амикацин (амикин).
Аминогликозид III поколения, полусинтетическое производное канамицина А.
30
Высоко активен в отношении большинства штаммов грамотрицательных бактерий,
включая P. aeruginosa, резистентных к гентамицину и другим препаратам II поколения.
Активен в отношении микобактерий туберкулеза и входит в схемы его лечения.
В отличие от гентамицина не действует на энтерококки.
Чувствительность к препарату более 90% штаммов грамотрицательных микроорганизмов
позволяет рекомендовать его для эмпирической антибактериальной терапии
в неотложных случаях.
Нетилмицин
Один из последних полусинтетических аминогликозидов, созданный в начале 80-х годов.
По своим свойствам в целом аналогичен гентамицину и тобрамицину.
Активен в отношении ряда гентамицин и тобрамицинустойчивых штаммов грамотрицательных
бактерий.
Слабее, чем гентамицин и амикацин действует в отношении P.aeruginosa.
Отличается наименьшей по сравнению с другими аминогликозидами токсичностью.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Все препараты группы имеют незначительный диапазон между эффективным и токсическим
уровнями концентрации в крови.
К основным проявлениям специфического токсического действия аминогликозидов относятся:
- ототоксическое действие (нарушение слуха до полной глухоты; шум в ушах).
- вестибулотоксичность (головокружение, нарушение координации движений)
- нефротоксичность
- развитие нейромышечной блокады (при быстром внутривенном введении
приводит к угнетению дыхания за счет ухудшения работы дыхательных мышц
31
МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ
ПРИРОДНЫЕ
Эритромицин
Мидекамицин = Макропен
Спирамицин =Ровамицин
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
Рокситромицин = Рулид
Кларитромицин =Клацид
Азитромицин = Сумамед
Все препараты группы содержат в своей структуре макроциклическое лактонное кольцо,
содержащее от 14 до 16 атомов углерода, что позволяет их делить по химическому строению на:
- 14-членные (эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, рокситромицин),
- 15-членные (азитромицин*)
- 16-членные (спирамицин, джосамицин, медикамицин).
* - азитромицин относят также к “азалидам”;
название “азалиды”связано с тем, что в состав лактонного кольца включен атом азота.
Традиционно рассматриваются как антибиотики, активные в отношении
-грамположительных кокков - S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus
(кроме метициллинрезистентных штаммов), возбудителей коклюша, дифтерии.
Действуют на
-листерии,
-H. pylori,
-моракселлы
-внутриклеточные возбудители - легионеллы, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии.
Макролиды не оказывают действия на
-грамотрицательные энтеробактерии,
-неферментирующие бактерии (синегнойная палочка и.т.п.)
-бактероиды.
Механизм действия.
Ингибиторы синтеза белка в рибосомах
Антимикробное действие макролидов обусловлено
нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках микроорганизмов.
Молекула макролида обратимо связывается с каталитическим центром рибосомальной
50 S-субъединицы и вызывает отщепление комплекса пептидил т-РНК от рибосомы.
Нарушается цикличность последовательного присоединения пептидной цепи.
Угнетаются реакции транслокации и транспептидации.
В результате
приостанавливается процесс формирования и наращивания пептидных цепей микроорганизмов.
Оказывают бактериостатический эффект, в высоких концентрациях бактерицидный на
-бета-гемолитический стрептококк группы А,
-пневмококк,
-возбудители коклюша
-возбудители дифтерии
Макролидам присущ постантибиотический эффект,
то есть ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с
антибактериальным препаратом.
В его основе лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием которых
является стойкий блок процесса транслокации.
Помимо антибактериального отмечены
-иммуномодулирующий
-протвовоспалительный эффекты макролидов.
Фармакокинетика.
32
Вводят внутрь и парентерально. При приеме внутрь хорошо всасываются из ЖКТ.
Прием пищи наиболее значительно снижает биодоступность эритромицина.
Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови
(от 10% у спирамицина до 96% у рокситромицина).
Хорошо проникают в ткани.
По способности проходить гисто-гематичесие барьеры (кроме гемато-энцефалического)
макролиды превосходят другие группы антибиотиков.
Их тканевые и, что особенно важно, внутриклеточные концентрации многократно превышают
концентрации в плазме крови.
Накопление происходит в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких,
бронхо-легочном секрете, лимфатических узлах, органах малого таза.
В условиях воспаления проникновение макролидов в ткани увеличивается.
Плохо проникают через гемато-энцефалический барьер.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Наиболее активно используются при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и
урогенитальных инфекциях. Возможно применение и при других заболеваниях.
Показания к применению
- инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов - тонзиллит, фарингит, отит, синусит, бронхит,
внебольничная пневмония (включая атипичную);
- инфекции, передающиеся половым путем - хламидиоз, уреаплазмоз, мягкий шанкр,
венерическая лимфогранулема;
- инфекции кожи и мягких тканей, вызываемые стафилококками (импетиго, фурункулез,
фолликулит, целлюлит, паронихия);
- инфекции желудочно-кишечного тракта - язвенная болезнь, хронический гастрит;
- инфекционные болезни - дифтерия, коклюш, токсоплазмоз, кампилобактерный гастроэнтерит.
При дифтерии препараты назначаются в сочетании с антидифтерийной сывороткой!
Эритромицин. Первый представитель группы макролидов.
Средство выбора при
-легионеллезе
-профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин
-“стерилизация” кишечника (в сочетании с аминогликозидами) перед плановыми
колоректальными операциями.
Разрушается при приеме внутрь соляной кислотой, таблетки покрыты кислотостабильной
оболочкой, растворяющейся в тонком кишечнике.
По сравнению с более современными природными и полусинтетическими макролидами имеет
худшую биодоступность при энтеральном введении, меньшие концентрации в органах и тканях.
Чаще других макролидов эритромицин вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ.
Токсичность невелика, что позволяет назначать его беременным и кормящим, а также детям.
Внутрь, за 1 час до еды по 0,25 - 0,5 3-4 раза в сутки. Внутривенно капельно по 0,5 - 1,0 4 раза в
сутки. Разовую дозу разводят в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида, вводят в течение 45-60 мин
Олеандомицин. Близок по своей структуре к эритромицину.
Имеет меньшую антибактериальную активность по сравнению с ним и другими макролидами.
Не действует на внутриклеточных возбудителей, хуже переносится, сейчас не применяется.
Спирамицин
Активен в отношении некоторых штаммов стрептококков, устойчивых к другим макролидам.
Клиническая эффективность сопоставима с полусинтетическими препаратами (кларитромицин,
рокситромицин), что обусловлено его хорошим накоплением внутри клеток и высокими
концентрациями в тканях.
Значительно выражен постантибиотический эффект, особенно в отношении пневмококков.
Высокая кислотостабильность. Имеет формы для парентерального введения. Хорошо
переносится.
Низкая токсичность и высокая эффективность при токсоплазмозе позволяет использовать его по
этому показанию у беременных женщин.
Доза: Внутрь 6 - 9 млн. МЕ (2 - 3 г) в сутки на 2 - 3 приема.
33
Внутривенно 4,5 - 9 млн. МЕ (1,5 - 3 г) в 3 введения. Перед внутривеннымвведением содержимое
флакона растворяется сначала в 4 мл воды для инъекций, а затем в 100 мл 5% раствора глюкозы.
Инфузия осуществляется внутривенно капельно в течение одного часа.
Джосамицин Хорошо переносится.
Отличается от эритромицина большей активностью в отношении стрептококков, пневмококков,
стафилококков.
Кислотоустойчив, имеет высокую биодоступность. Доза: Внутрь по 0,5 3 раза в сутки.
Мидекамицин Хорошо переносится.
По антибактериальной активности достаточно близок к эритромицину.
Создает высокие концентрации в миндаллинах, бронхиальном секрете, предстательной железе.
Доза: Внутрь по 0,4 3 раза в сутки.
Кларитромицин (клацид).
Имеет наиболее высокую и доказанную активность среди макролидов в отношении H. pylori.
Включен в международные схемы лечения язвенной болезни и хронического гастрита.
Высокая биодоступность при приеме внутрь.
Обладает
-постантибиотическим эффектом
-иммунотропной активностью
-противовоспалительным действием.
Доза: Внутрь по 0,25 - 0,5 г 2 раза в сутки независимо от приема пищи. В/в по 0,5 2 раза в сутки.
Рокситромицин (рулид). Очень хорошо переносится.
Обладает высокой биодоступностью, пища не влияет на всасывание препарата.
Находится в высоких и стабильных концентрациях в крови и тканях.
Доза: Внутрь 0,3 г в сутки на 1 - 2 приема.
Азитромицин (азитроцин).
Является первым представителем макролидоподобных антибиотиков - азалидов, которые имеют
атом азота в химической структуре.
Данная модификация делает препарат
-очень кислотоустойчивым,
-повышает биодоступность,
-расширяет спектр действия
По сравнению с другими макролидами препарат активен в отношении
-гемофильной палочки
-некоторых энтеробактерий
Он создает наибольшие среди макролидов концентрации в тканях, которые длительно
сохраняются в организме, что позволяет использовать азитромицин 1 раз в сутки.
Терапевтические концентрации азитромицина сохраняются в тканях дыхательных путей до 7
суток после прекращения приема препарата.
Длительное нахождение антибиотика в тканях позволяет использовать трехдневные курсы
лечения.
При остром хламидийном уретрите и цервиците возможно однократное его применение.
Имеются данные о возможности применения азитромицина для эрадикации H. pylori у больных
язвенной болезнью и гастритом.
Внутрь по 0,5 в сутки в течение трех дней или 0,5 в первый день и по 0,25 в последующие 4 дня.
При остром хламидийном уретрите и цервиците - 1,0 г однократно.
Мидекамицина ацетат – лучшее всасывание в желудочно-кишечном тракте,
создание более высоких тканевых концентраций.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Одна из самых безопасных групп.
Побочные реакции
-со стороны желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся болями, тошнотой, рвотой, диареей,
-При длительном применении возможно развитие холестатического гепатита.
-При внутривенном введении возможно развитие флебитов, вводят капельно в разведенном виде.
34
ЛИНКОСАМИДЫ
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
ХЛОРАМФЕНИКОЛЫ
Хлорамфеникол (левомицетин).
Клиническое применение сегодня во всем мире ограничено из-за высокой токсичности, в первую
очередь угнетения кроветворения.
Хлорамфеникол обладает достаточно широким спектром антимикробной активности.
-Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен к препарату пневмококк.
-Резистентность у стафилококков достигает более 30%.
-Из грамотрицательных кокков достаточно чувствительны к действию препарата менингококки.
-Хлорамфеникол действует на многие грамположительные и грамотрицательные палочки:
H.influenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину),
кишечную палочку,
сальмонеллы,
шигеллы,
возбудители коклюша,
дифтерии,
сибирской язвы,
бруцеллеза,
чумы.
К препарату чувствительны
-спирохеты,
-риккетсии,
-актиномицеты.
Важной особенностью спектра является высокая активность в отношении анаэробов, включая
бактероиды.
В настоящее время, хлорамфеникол сохраняет наибольшое значение при заболеваниях вызванных
менингококками, сальмонеллами, риккетсиями, анаэробами.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.
Бактериостатическое действие, угнетая синтез белка рибосомами в бактериальной клетке.
Обратимо связывается с 50S-субъединицей хромосом.
ФАРМАКОКИНЕТИКА.
Хлорамфеникол хорошо всасывается и пища не влияет на его биодоступность.
Препарат проходит через ГЭБ, плаценту, проникает в грудное молоко. В высоких концентрациях
находится в бронхиальном секрете, плевральной и синовиальной жидкостях.
Парентерально препарат применяется в виде сукцината.
Сукцинат микробиологически не активен и начинает оказывать антибактериальное действие
только после отщепления остатка янтарной кислоты (то, есть является пролекарством).
Процесс требует времени, часть препарата выводится почками в неактивной форме пролекарства.
Поэтому концентрации хлорамфеникола в крови при парентеральном введении могут быть ниже,
чем при приеме внутрь!
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.
Наибольшее клиническое значение хлорамфеникол сохраняет в лечении
-бактериального менингита,
-риккетсиозов (ку-лихорадка, пятнистая лихорадка скалистых гор, сыпной тиф),
-сальмонеллезов (в том числе генерализованные формы и брюшной тиф).
Препарат применяется при заболеваниях, вызываемых анаэробной флорой
-газовой гангрене, инфекции органов малого таза, интраабдоменальной инфекции.
По всем перечисленным показаниям хлорамфеникол назначается как препарат второго ряда.
При инфекциях глаза, инфицированных ранах кожи и мягких тканей, трофических язвах
назначается местно в виде линимента и глазных капель.
Доза: Внутрь, 50 - 75 мг/кг/сут в 4 приема. За 1 час до еды, запивют полным стаканом воды.
Парентерально 2 - 4 г в сутки в 4 введения.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕТЫ
38
-Самым серьезным побочным эффектом хлорамфеникола является нарушение кроветворения.
-Препарат может вызывать обратимые дозозависимые тромбоцитопении, лейкопении, анемии
(чаще при использовании 4 г в сутки и более) ретикулоцитопении, .
-У людей с генетической предрасположенностью может развиться апластическая анемия.
-Описан “серый синдром” у новорожденных.
«Gray-синдром, кардиоваскулярный синдром.
У новорожденных и грудных детей. Даже если назначается матери, которая кормит молоком.
Проявляется
Серо-сневатый цианоз в результате тяжелого циркуляторногот шока.
Пониженная температура тела,
Неритмичное дыхание
Отсутствие реакций, сердечно-сосудистая недостаточность.
Причина развития:
-накопление хлорамфеникола, обусловленное незрелостью ферментов печени,
-прямое токсическое действие хлорамфеникола на миокард.
Летальность - до 40%. Лечение: гемосорбция, симптоматическая терапия.
-Со стороны ЦНС может развиваться головная боль, спутанность сознания, периферические
полинейропатии, нарушения психики.
-Возможно развитие неврита зрительного нерва с угрозой потери зрения.
-Поражения желудочно-кишечного тракта проявляются болями в животе, тошнотой, рвотой,
диареей. Возможно развитие глоссита, стоматита.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Хлорамфеникол ингибирует микросомальные ферменты печени. Он увеличивает длительность
действия и усиливает эффекты пероральных противодиабетических средств, фенитоина,
варфарина. При сочетании хлорамфеникола с цитостатиками и циметидином увеличивается риск
развития апластической анемии.
Не рекомендуется одновременное назначение хлорамфеникола с пенициллинами, эритромицином
и линкосамидами ввиду их антагонизма.
39
ПОЛИМИКСИНЫ
Полимиксин М, Полимиксин В
Полимиксины получены в начале 40-х годов и являются одним из первых классов припродных
антибиотиков.
Им свойственны узкий антибактериальный спектр и высокая токсичность.
Группа включает два препарата - полимиксин В, предназначенный для парентерального введения
и полимиксин М, применяемый внутрь.
Оба препарата в настоящее время применяются крайне редко.
Полимиксины активны в отношении
-грамотрицательных аэробных бактерий, таких как E.coli, шигелла, сальмонелла, клебсиелла,
энтеробактер, синегнойная палочка.
Природной устойчивостью обладают протей, серрация, грамотрицательные кокки и вся
грамположительная флора.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.
Полимиксины оказывают бактерицидное действие.
Препараты избирательно влияют на элементы цитоплазматической мембраны, богатые
фосфатидилэтаноламином, и действуют как катионные детергенты.
Повреждение целостности и нарушение функции цитоплазматической мембраны приводит к
тому, что макромолекулы и ионы покидают микробную клетку и она погибает.
ФАРМАКОКИНЕТИКА.
Полимиксин М не всасываются в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь, создавая
высокие внутрикишечные концентрации.
Полимиксин В при парентеральном введении не создает высоких концентраций в крови.
Плохо проникает в желчь, плевральную и синовиальную жидкости, воспалительные экссудаты.
Не проходит через гемато - энцефалический барьер.
В небольших количествах проникает через плаценту и в материнское молоко.
Не метаболизируется, экскретируется почками в неизмененном виде.
Период полувыведения составляет 3 - 4 часа.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.
Полимиксин В применяется, как препарат резерва
при инфекции, вызванной синегнойной палочкой, устойчивой к другим препаратам с
“антисинегнойной активностью”.
Препарат назначается также и при других видах грамотрицательной инфекции (кроме протейной),
вызванных множественно устойчивыми госпитальными штаммами.
Входит в состав ряда комбинированных средств (полижинакс, полидекса), применяемых местно
для лечения инфекций в гинекологии и отоларингологии.
Полимиксин М ранее широко использовался при кишечных инфекциях.
В современных схемах для лечения инфекций желудочно - кишечного тракта не применяется.
Доза: Полимиксин В, внутримышечно, внутривенно капельно 1,5-2,5 мг/кг/сут (но не более 200
мг/сут ) в 3 - 4 введения.
Полимиксин М, внутрь 2 - 3 млн ЕД (2 - 3 г) в сутки в 3 - 4 приема.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
Полимиксины очень токсичные антибиотики.
Они часто оказывают нефротоксическое действие, проявляющееся повышением уровня креатинина
сыворотки крови, возможно развитие острого тубулярного некроза с выраженной гематурией и
протеинурией.
Рекомендуется контролировать клиренс креатинина каждые 3 дня, а также регулярно проводить анализ
мочи.
Возможно развитие парестезий, головокружения, слабости, нарушения сознания, слуха, психических
расстройств.
Полимиксины могут вызвать нервно-мышечную блокаду с угрозой развития паралича дыхательных мышц.
Возможно также развитие аллергических реакций и раздражающего действия в месте введения.
Фосфомицин (монурал)
40
Фосфомицин - природный антибиотик, открытый в 1969 году.
В настоящее время препарат получают путем химического синтеза.
Препарат наиболее активен в отношении грамотрицательной флоры.
К нему чувствительны кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей, H.influenzae.
Фосфомицин не активен в отношении синегнойной палочки.
Из грамположительной флоры к препарату умеренно чувствительны стафилококки.
Малоактивен фосфомицин в отношении стрептококков и энтерококков.
Не действует на анаэробную флору.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.
Фосфомицин оказывает бактерицидное действие.
Он тормозит синтез клеточной стенки бактерий за счет необратимого угнетения фермента
энолпирувил трансферазы, который катализирует начальные этапы биосинтеза пептидогликана.
ФАРМАКОКИНЕТИКА.
При приеме внутрь всасывается на 60%.
В наиболее высоких концентрациях находится в почках.
Не метаболизируется, экскретируется почками в неизмененном виде.
Период полувыведения составляет 4 часа.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.
Препарат применяется при инфекциях нижних отделов моче - выводящих путей (цистит острый и
рецидивирующий).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Вызывает головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, боли в животе, диарею, транзиторное
повышение трансаминаз, аллергические реакции (сыпь, крапивницу, кожный зуд).
Доза: Применяют внутрь в гранулах. Разовая доза составляет 3,0 г.
Она непосредственно перед приемом разводится в 50 - 75 мл воды и принимается натощак,
желательно вечером после опорожнения мочевого пузыря.
При остром цистите достаточно однократного приема.
При хронических инфекциях применяют две дозы по 3,0 г через 24 часа.
41
ГЛИКОПЕПТИДЫ
Ванкомицин
Высокоактивны в отношении грамположительной кокковой флоры, особенно стафилококков.
Обладают высокой бактериологической и клинической эффективностью в отношении
метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus aureus, не чувствительных ко всем существующим бета-
лактамным антибиотикам и являющихся частыми возбудителями нозокомиальных инфекций.
Гликопептиды высокоактивны в отношении пенициллиназорезистентных штаммов пневмококка
(резистентность пневмококков связана с изменением структуры пенициллинсвязывающих белков
клеточной стенки, а не с синтезом бета-лактамаз), а также в отношении энтерококков, резистентных к
ампициллину и аминогликозидам.
Пока практически не встречаются резистентные к гликопептидам штаммы стафилококков.
Для энтерококков характерен несколько более высокий уровень резистентности.
Действуют на ряд грамположительных палочек - листерий, коринебактерий, клостридий (включая
C. difficile).
Последнее особенно важно, так как этот возбудитель вызывает псевдомембранозные колиты,
которыми достаточно часто осложняется лечение антибиотиками различных групп.
Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к гликопептидам.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Препараты оказывают преимущественно бактерицидное действие
(на энтерококки и коагулазонегативные стафилококки действуют бактериостатически).
Они угнетают синтез клеточной стенки микроорганизмов, тормозя ранние этапы образования
пептидогликанов.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Гликопептиды практически не всасываются при приеме внутрь.
ПОКАЗАНИЯ
Препараты резерва прежде всего по отношению к бета-лактамным антибиотикам.
-Пристафилококковой инфекции (сепсис, менингит, пневмонии, абсцесс легких, остеомиелит),
вызванной метициллинрезистентными (оксациллинрезистенными) штаммами стафилококков
-При стафилококковой инфекции в случае непереносимости бета-лактамов.
-При тяжелой стафилококковой инфекции препараты включаются в схемы эмпирической терапии.
-При энтерококковом (в сочетании с аминогликозидами) и стрептококковом эндокардите,
пневмококковом менингите при непереносимости или неэффективности бета - лактамных
антибиотиков.
Ванкомицин
Внутривенно капельно медленно по 1,0 каждые 12 часов или по 0,5 каждые 6 часов. Разводят в 200 мл 5%
раствора глюкозы или 0, 9 % р-ра натрия хлорида. Каждое введение длится не менее 1 часа.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Побочные эффекты возникают у 20-40% пациентов* и проявляются:
-уменьшением диуреза вплоть до анурии,
-жаждой,
-повышением уровня мочевины и креатинина плазмы крови,
-головокружением,
-головной болью,
-снижением слуха,
-местными реакциями (боль и жжение в месте инъекции, флебиты).
При быстром внутривенном введении развивается “синдром красного человека”.
Он связан с высвобождением гистамина из тканевых депо.
Проявляется покраснением кожи лица и туловища, ощущением покалывания, ознобом,
учащенным сердцебиением, снижением артериального давления, кожным зудом.
Редко развиваются аллергические реакции (крапивница, анафилактический шок) и
гематологические реакции (обратимая лейко и нейтропения, тромбоцитопения).
42
Тейкопланин
Превосходит ванкомицин по переносимости (побочные эффекты развиваются примерно у 10%
пациентов), имеет значительно меньшую нефротоксичность и лишен характерного для
ванкомицина эффекта высвобождения гистамина.
Более активен, чем ванкомицин в отношении метициллинрезистентных штаммов золотистого
стафилококка и энтерококков.
Действует на ванкомицинорезистентные штаммы E. faecium.
Уступает ванкомицину по активности в отношении коагулазонегативных стафилококков
(эпидермальный стафилококк).
Тейкопланин имеет более длительный период выведения по сравнению с ванкомицином (до 70
часов!), что определяет его меньшую кратность введения.
В отличие от ванкомицина может вводиться внутривенно струйно медленно и внутримышечно.
В последнем случае, биодоступность достигает 90%.
Доза: Внутривенно, в 1-й день 0,4 г один раз в сутки, в последующие дни - по 0,2 г один раз в
сутки. При тяжелых инфекциях поддерживающая доза может быть увеличена и достигать 12 мг/кг
в сутки.
43
РИФАМИЦИНЫ
Рифампицин
Обладают достаточно широким спектром антибактериальной активности.
Основное клиническое значение сегодня - выраженное действие на микобактерию туберкулеза.
Высокоактивны в отношении стафилококков, в том числе метициллинрезистентных (50%
штаммов), множественнорезистентных пневмококков.
Действуют на грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки), гемофильную палочку,
возбудителей лепры, легионеллы, риккетсии.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.
Препараты оказывают бактерицидное действие, подавляя активность ДНК-зависимой РНК-
полимеразы и тормозя синтез бактериальной РНК.
ФАРМАКОКИНЕТИКА.
Хорошо всасываются при приеме внутрь.
Пища уменьшает биодоступность рифампицина и не влияет на биодоступность рифабутина.
Содержатся в эффективных концентрациях в мокроте, слюне, легких, плевральном и
перитонеальном экссудатах, почках.
Плохо проходят через гемато-энцефалический барьер, но при туберкулезном менингите
концентрации в спинно-мозговой жидкости достигают терапевтических.
Проходят через плаценту, проникают в молоко матери.
Метаболизируются в печени с образованием активных метаболитов.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.
Основное - лечение всех форм туберкулеза (в сочетании с др. противотуберкулезными).
Препараты назначаются при тяжелой стафилококковой инфекции, лепре (в комбинации с
дапсоном и другими противолепрозными средствами), легионеллезе (в сочетании с макролидами).
Как средство санации у носителей менингококка и Haemophilus influenzae тип В (профилактика
менингита).
Следует крайне ограниченно назначать препараты по показаниям, не связанным с туберкулезом,
так как возможно быстрое формирование резистентности микроорганизмов, в том числе у
микобактерии туберкулеза к рифамицинам
Рифампицин
Доза: Внутрь за 1 час до еды 0,45 - 0,6 г в сутки на 1 - 2 приема. При туберкулезе из расчета 9 - 10
мг/ кг в сутки (до 0,6 г в сутки), однократно.
Внутривенно капельно 0,45 - 0,6 г в сутки. Разводят в 500 мл 5% р-ра глюкозы.
Вводят однократно, в течение 3 час.
Рифабутин
Действует на 25 - 40% штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к рифампицину. Имеет
больший период полувыведения и несколько лучшую биодоступность. Слабее, чем рифампицин
индуцирует систему ферментов - цитохромов и вступает в лекарственные взаимодействия.
Доза: Внутрь 0,3 г однократно или по 0,15 г 2 раза в сутки.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, гепатотоксическое действие, проявляющееся
повышением активности трансаминаз, уровня билирубина в крови. Возможно развитие
тромбоцитопении, острой гемолитической анемии, нейтропении. При нерегулярном приеме
иногда развивается гриппозоподобный синдром (лихорадка, головная боль, боли в костях).
Препараты могут окрашивать в оранжевый цвет мочу, слюну и слезную жидкость.
Микроорганизм Заболевания
Streptococcus pneumoniae Фарингит, средний отит, синусит, острый бронхит, пневмония
Streptococcus pyogenes A Фарингит, средний отит
Staphylococcus aureus Отит, фарингит, синусит, бронхит, пневмония
Staphylococcus Epidermidis Эндокардит
Mycoplasma pneumoniae Пневмония, фарингит, трахеобронхит
Legionella pneumophila Пневмония, болезнь легионеров, лихорадка Понтиака
Candida albicans Кандидоз рта и глотки, при снижении иммунитета вызывает
тяжелые острые бронхиты, первичную пневмонию
Препарат используется для местной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний
ЛОР-органов и органов верхних дыхательных путей.
Способ применения и дозы
Ингаляционно.
Взрослым каждые 4 ч по 4 ингаляции через рот и/или 4 ингаляции через каждый носовой ход.
Детям - каждые 6 ч по 4 ингаляции через рот и/или 4 ингаляции через каждый носовой ход
Перед началом применения необходимо активировать баллон путем 4 нажатий на основание.
На баллон с препаратом надевают специальную насадку.
Насадки необходимо ежедневно дезинфицировать 90% раствором этилового спирта.
Длительность курса лечения не более 7 дней.
46
Побочные эффекты
Препарат не оказывает общего воздействия на организм, поэтому редко дает выраженные
побочные эффекты.
Тем не менее, на фоне лечения возможно появление раздражения верхних дыхательных путей,
выраженной сухости, приступов чихания.
Иногда на коже или слизистых оболочках могут появиться отек и сыпь (результаты раздражения).
Различные аллергические реакции, в том числе спазм голосовой щели и бронхов.
Противопоказания
-п -При индивидуальной непереносимости компонентов препарата ;
-Детям в возрасте до 2,5 лет - под воздействием аэрозоля у маленьких детей может
внезапно начаться спазм голосовой щели, и ребенок начнет задыхаться.
П -При беременности и кормлении ребенка грудью рекомендуется применять только когда
предполагаемая польза для организма матери превысит возможный риск для организма ребенка.
-С осторожностью у пациентов, предрасположенных к аллергическим реакциям
Если применять биопарокс длительно и бесконтрольно, то возможно полное подавление
полезной микрофлоры в области слизистых оболочек верхних дыхательных путей (сапрофитов) и
в связи с этим развитие суперинфекции - заражение новым возбудителем, устойчивым к
биопароксу; как правило, это представители условно-патогенной микрофлоры, которая ранее
подавлялась сапрофитами.
Поэтому, если в течение недели (максимум - 10 дней) нет положительных сдвигов в течении
заболевания, нужно пересмотреть лечение.
Ре Резистентность
На фоне применения фузафунгина не отмечено селекции штаммов, устойчивых к нему или
другим антибиотикам.
Местное применение фузафунгина при острых инфекциях верхних дыхательных путей отвечает
современным рекомендациям по сдерживанию антибиотикорезистентности в популяции. с
момента регистрации препарата в 1961 г. его эффективность не изменилась; это пример
потрясающего долгожительства препарата с антимикробными свойствами.
Тип Клинические
Описание Антитела Клетки Другие факторы
реакции проявления
I IgE-опосредованные IgE Мастоциты, базофилы Крапивница,
(анафилактические, анафилаксия,отек
реагиновые) Квинке,
бронхоспазм и др.
II Цитотоксические IgG, IgM NK, нейтрофилы, Комплемент Гемолитическая
(цитолитические) моноциты/макрофаги анемия,цитопении,
нефрит
III Иммунокомплексные Комплекс Комплемент Сывороточноподоб
антиген- ный синдром,
антитело лекарственная
(IgG, IgM) лихорадка
IV Клеточно- Т-лимфоциты Контактный
опосредованные дерматит
Время
Тип реакции Клинические проявления Примечания
развития,ч
Немедленные 0-1 Анафилаксия Часто обусловлены уже существующими IgE.
Крапивница/отек Квинке При аллергии на пенициллин, часто обусловлены
Ларингоспазм сенсибилизацией к минорным детерминантам
Отек гортани
Гипотензия
Ускоренные 1-72 Крапивница/отек Квинке Часто обусловлены вновь синтезированными IgE.
Отек гортани При аллергии на пенициллин, часто обусловлены
Ларингоспазм сенсибилизацией к главной детерминанте
Поздние > 72 Кореподобная сыпь Как правило, механизм развития не связан с IgE
Интерстициальны нефрит
Гемолитическая анемия
Нейтропения
Тромбоцитопения
Сывороточноподобный
синдром
Лекарственная лихорадка
Синдр СтивенсаДжонсона
Эксфолиативныйдерматит
49
Таблица 3. Клинические проявления АР на антибиотики
Полиорганные поражения
Анафилактические реакции
Анафилактоидные реакции
Синдром Стивенса-Джонсона
Сывороточноподобный синдром
Аллергические васкулиты
Лекарственная лихорадка
Моноорганные поражения (преимущественно)
Кожа
Крапивница / отек Квинке
Кожный зуд без крапивницы
Кореподобная сыпь
Фиксированная эритема
Фотосенсибилизация
Контактный дерматит
Почки
Острый интерстициальный нефрит
Легкие
Бронхоспазм
Легочные эозинофильные инфильтраты
Кровь
Эозинофилия
Тромбоцитопения
Гемолитическая анемия
Гранулоцитопения
Полиорганные поражения
Анафилаксия – острая, развивающаяся в течение 5-30 мин после применения АП опасная для жизни
реакция, для которой характерны диффузная эритема, кожный зуд, крапивница, отек Квинке,
бронхоспазм, отек гортани, гипотензия, аритмии и др. Термин "анафилаксия" применяется для IgE-
опосредованных АР, а для реакций с подобной клинической картиной, без иммунологического механизма
(псевдоаллергических), применяется термин "анафилактоидные" реакции. Наиболее частой причиной
развития анафилаксии является пенициллин, ( до 75% смертей вследствие анафилактических реакций).
Ключевым моментом в терапии анафилактических реакций является раннее и адекватное использование
адреналина (но не норадреналина !), который ингибирует высвобождение медиаторов, снижает
сосудистую проницаемость, нормализует сосудистый тонус. Применение глюкокортикоидов не
позволяет контролировать немедленные реакции при анафилаксии, однако позволяет предупредить
отсроченные реакции. Применение Н1- и Н2-блокаторов эффективно для купирования кожных
проявлений и гипотензии. Гипотензия, резистентная к адреналину и Н 1- и Н2-блокаторам, является
показанием к восполнению ОЦК, в первую очередь, кристаллоидами. Взрослым, в зависимости от
величины АД, вводят 1-2 л физиологического раствора (5-10 мл/кг в течение первых 5 минут инфузии).
Дети должны получать до 30 мл/кг физиологического раствора в течение первого часа.
50
Таблица 4. Ведение больных с анафилактическими реакциями .
1
В последнее время рекомендуется использовать только в/м введение адреналина,
вследствие его большей безопасности и эффективности
Как правило ЛЛ возникает на 6-8 сутки от начала терапии АП и почти всегда разрешается спустя 48-72
часа после его отмены. Однако, при повторном применении препарата, ЛЛ может возникать значительно
быстрее – в течение нескольких часов. Лихорадка может доходить до 39,0-40,0 oС, типичной
температурной кривой не существует. Наиболее специфическим симптомом ЛЛ является относительная
брадикардия (несоответствие частоты сердечных сокращений выраженности лихорадки). Нередко она
сопровождается эозинофилией, лейкоцитозом, ускорением СОЭ, тромбоцитопенией, зудящими
высыпаниями.
МЭЭ характеризуется развитием полиморфных эритематозных высыпаний спустя 10-14 дней после
начала применения АП. Сыпь, обычно симметричная, локализуется на дистальных участках конечностей,
реже имеет распространенный характер, представлена множественными округлыми папулами (реже
пузырьками), которые образуют кольцевидные высыпания различного цвета. Тяжесть состояния и исход
зависят от поражения внутренних органов. Летальность при МЭЭ составляет менее 1%.
Более тяжелой формой МЭЭ является ССД, для которого характерно поражение слизистых оболочек (до
90%), конъюнктивы (85%), развитие полостных элементов (пузырьков, реже пузырей). Однако для ССД, в
отличие от ТЭН, характерно отторжение эпидермиса не более чем на 10% поверхности тела. Лихорадка и
гриппоподобные симптомы часто на 1-3 суток предшествуют поражению кожи и слизистых. Вовлечение
внутренних органов прогностически неблагоприятно, летальность составляет 5-6%.
52
ТЭН – острое заболевание, характеризующееся лихорадкой, образованием пузырей с отторжением
эпидермиса более чем на 30% поверхности тела и поражением внутренних органов. При ТЭН отмечается
наиболее высокая летальность – 30-40%.
Одним из ключевых моментов в лечении тяжелых кожных синдромов является максимально быстрая
отмена АП, ответственного за их развитие. В дальнейшем лечение носит патогенетический характер:
инфузионная терапия, обработка раневой поверхности. Рекомендуется раннее назначение системных
глюкокортикоидов. Однако их эффективность окончательно не установлена.
Кожные проявления
Кожные реакции являются наиболее частыми проявлениями аллергии к АП. В среднем у 1%
госпитализированных пациентов возникают кожные проявления.
Основу лечения крапивницы составляют Н1-блокаторы. Если сыпь не исчезает, дополнительно можно
назначать Н2-блокаторы. Глюкокортикоиды используют при опасных локализациях высыпаний (лицо,
шея) или при неэффективности Н1- и Н2-блокаторов.
Макулопапулезная или кореподобная сыпь является одним из самих частых проявлений лекарственной
аллергии, чаще возникает при применении полусинтетических пенициллинов и сульфаниламидов.
Обычно локализуется симметрично, проявляется в виде эритематозных пятен и папул, имеющих
тенденцию к слиянию, которые редко поражают ладони и подошвы. Сыпь часто возникает на конечностях
или местах наибольшего давления.
Высыпания обычно развиваются в течение первой недели применения АП, могут исчезать самостоятельно
даже при продолжении его применения. Сыпь не всегда возникает при повторном применении АП,
вызвавшего ее впервые. Тем не менее, в редких случаях, высыпания могут прогрессировать вплоть до
развития генерализованной эритродермии или эксфолиативного дерматита. Поэтому, при возникновении
сыпи, рекомендуется прекратить прием АП.
В типичных случаях поражаются открытые участки кожи, подвергающиеся воздействию солнечных лучей
(лицо, шея, кисти рук).
Большая часть антител, которые вырабатываются в ответ на введение пенициллина, направлена против
пенициллоила. Главная детерминанта определяет развитие преимущественно ускоренных и поздних
реакций, в частности, крапивницы. Минорные детерминанты, по-видимому, имеют особое значение, в
развитии опасных для жизни анафилактических реакций, хотя такие реакции могут развиваться и при
сенсибилизации только к пенициллоилу. Антитела к минорным детерминантам ответственны менее чем
за 7% положительных КП, однако при проведении КП только с главной детерминантой, может быть
пропущено 10-25% потенциально положительных реакций. Положительные результаты КП к смеси
минорных детерминант указывает на высокий риск развития анафилактических реакций.
Показаны:
При необходимости применения пенициллина у пациентов с возможной аллергией к пенициллину
При отсутствии альтернативы пенициллину
Если при замене пенициллина снижается бактерицидность, увеличивается стоимость, требуется
госпитализация, возникают трудности с введением или повышается токсичность препарата
Не показаны:
При не IgE-зависимом механизме реакций (лекарственная лихорадка, сывороточноподобный синдром,
лекарственные цитопении, интерстициальный нефрит или макулопапулезные высыпания)
Для получения информации "на будущее"
Противопоказаны:
Если в анамнезе есть указания на синдромы Стивенса-Джонсона или Лайелла
Ограничения
Информация, полученная при постановке КП, должна быть использована в течение 72 час
КП должны проводиться повторно перед каждым использованием пенициллина
Аллергены, применяемые при КП, теоретически могут вызвать сенсибилизацию
Сами КП могут быть причиной развития АР
Внутрикожный тест По
0,02 мл
Внутрикожный тест По
0,02 мл
Интерпретация результатов:
Оценка результатов проводится в том случае, если реакция на отрицательный контроль - отсутствует, а
на положительный - положительная.
Положительный результат: волдырь > 3 мм в диаметре и эритема на любой аллерген
Отрицательный результат: реакция на аллерген такая же, как и на отрицательный тест-контроль
Неопределенные: все другие результаты
Замечания:
У пациентов, в анамнезе у которых имелись тяжелые реакции на пенициллин в течение последнего
года, используются 100-кратные разведения перечисленных реагентов.
56
Провокационные пробы (ПП) проводятся в тех случаях, когда невозможна замена антибиотика,
являющегося возможной причиной АР. Учитывая, что ПП потенциально опасны для жизни, при ее
проведении следует соблюдать следующие условия:
Подъязычный тест заключается в применении АП под язык в дозе 1/8 таблетки или 2-3 капли
испытуемого препарата. Развитие общих или местных реакций наблюдают в течение 20 минут, а затем
еще в течение 1-3 часов (А.Д.Адо, 1975). Однако, очевидны существенные ограничения метода: он
применим только в тех случаях, когда при сенсибилизации образуются антитела к нативной молекуле
испытуемого препарата. Такие ситуации крайне редки, например, сенсибилизация к нативной молекуле
пенициллина развивается менее чем у 1% пациентов.Тест торможения естественной миграции
лейкоцитов (ТТЕМЛ) in vivo сводится к подсчету в камере Горяева числа лейкоцитов в изотоническом
растворе NaCl после полоскания им и испытуемым препаратом полости рта. Сначала проводят полоскание
изотоническим раствором NaCl, затем раствором испытуемого АП, затем проводят еще два полоскания
через 15 и 30 минут и подсчитывают количество лейкоцитов в последней порции. Тест считается
положительным, если число лейкоцитов снизилось на 30% и более. Ограничения использования данного
метода аналогичны как и для подъязычного теста, причины торможения миграции лейкоцитов при
наличии аллергии немедленного типа остаются пока неясными (В.И.Пыцкий, 1991). Корреляция
результатов ТТЕМЛ с клиникой требует дальнейшего изучения.
Лабораторные методы
1. методы, основанные на оценке дегрануляции тучных клеток или базофилов (тест Шелли,
Овери, тест дегрануляции тучных клеток, реакция помутнения Уанье);
2. выявление специфических IgE (различные модификации радиоаллергосорбентного теста,
иммуноферментного анализа, и др.);
3. методы, позволяющие оценить преимущественно клеточно-опосредованные реакции
(реакция торможения миграции лейкоцитов, бласттрансформации лимфоцитов и др.);
4. оценка состояния различных звеньев иммунной системы, содержания медиаторов
аллергического воспаления, метаболитов арахидоновой кислоты.
Однако, в настоящее время, считать методы диагностики in vitro, достаточно надежными для клинической практики
нельзя
57
Ототоксическое действие антибиотиков
Первые наблюдения ототоксического эффекта касаются стрептомицина.
У большинства пациентов он проявлялся головокружением, нарушением равновесия и другими
вестибулярными явлениями.
В конце 50-х начале 60-х годов появился дигидрострептомицин, который оказался мало
вестибулотоксичным, но высокотоксичным в отношении волосковых клеток органа Корти.
В конце 50-х годов начали применять канамицин и неомицин, которые оказались преимущественно
кохлеотоксичными. С 60-х годов
внедрены аминогликозиды ІІ поколения: гентамицин, тобрамицин, амикацин и нетилмицин. Все они также
оказались ототоксичными. Ототоксичность отмечалась при больших общих
дозах и продолжительном (свыше 10 дней) лечении.
У здорового человека перорально принятый антибиотик-аминогликозид (АА) усваивается лишь на 3 %, но
при наличии болезней желудочно-кишечного тракта усвояемость может значительно возрастать.
Концентрация АА в тканях внутреннего уха достигает 33 % его концентрации в крови. Выведение АА из
жидкостей внутреннего уха происходит значительно медленнее, чем из сыворотки крови и особенно
замедляется при снижении почечного клиренса.
Сенсоневральные нарушение слуха вследствие применения АА встречаются у членов одной семьи. Это
явление связывали с унаследованным дефектом митохондрий. Данные последних лет показывают, что
основой генетически обусловленной тугоухости чаще всего является мутация во ІІ экзоне гена GIB2, а
именно делеция гуанина в позиции 35 (35 del G), реже - другие мутации этого гена.
Если бы было возможным исследовать эти гены у каждого больного, которому собираются назначить
потенциально ототоксичное лекарство, можно предусмотреть ототоксический эффект.