Тромболизис

Особенности проведения
тромболитической терапии при
ишемическом инсульте

Алашеев А.М. 2016

© Алашеев А.М., 2016

Смертность от цереброваскулярных
заболеваний

Всемирный атлас профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и борьбы с ними. Под ред.: Mendis S,
Puska P, Norrving B. Всемирная организация здравоохранения, Женева, 2013.
© Алашеев А.М., 2016

Классификация методов
реперфузии
Внутривенный
тромболизис

Химическая

Внутриартериальный
тромболизис
Реперфузионная
терапия

Тромбэкстракция

Механическая

Ультразвуковое
дробление

Тромболизис – это распад кровяного сгустка в сосудистом русле

© Алашеев А.М., 2016

Тромболитическая терапия
400
344 3% 2,91% 2,85%
350 2,61%
2,40%
300 2,13%
250 240
217 2%
200
1,21%
150
111 1%
100 77 0,67%
44
50 20
0 0%
2009 10 11 12 13 14 15 2009 10 11 12 13 14 15
Средний % по России: 2.4%
Целевой показатель: 5.0%

Всего с 1 января 2009 по 1 января 2016 в СО проведено 1053 ТЛТ

© Алашеев А.М., 2016

Карта прикрепления территорий

Краснотурьинск Серов (2013)
(2008)
Нижняя Салда (2014)
Нижний Тагил (2 ПСО)
(2008, 2014) Алапаевск (2013)

Первоуральск (2013)
Ирбит (2008)

Ревда (2013)
Асбест (2013)
Красноуфимск (2013)
Екатеринбург (2014) К. Уральский (2010)
(2 РСЦ + 7 ПСО)

Программой охвачено практически всё население (99,9%)

Нет ПСО только в ЗАТО («закрытые горда»)
© Алашеев А.М., 2016

Исходы ТЛТ
Показатель Свердловская РФ SITS
область*

Летальность, % 10,4 (5,7; 16,2) 13,9 11,3

Симптомная геморрагическая
трансформация, %
4,9 (2,0; 9,8) 6,5 6,8

Хорошее функциональное
восстановление(mRS 0-2), %
46 (37; 54) 49 54,8
* По данным анализа выборки 143 историй болезней. В скобках указан 95%-ый
доверительный интервал для доли
© Алашеев А.М., 2016

Почему не сделан тромболизис?

Прочиие
7%
Кровотечение
12%

Поздно делать
55%

Малый
дефицит
26%
© Алашеев А.М., 2016

Этапы реперфузионной терапии

Выявление и доставка больного в
ближайший стационар, где проводится РТ

Определение показаний,
противопоказаний и способа РТ

Реперфузионная терапия

Последующее наблюдение больного,

профилактика и лечение осложнений РТ
© Алашеев А.М., 2016
Поступление в ПСО
Невролог
ПСО
Анализы
Лаборатория

КТ

ОРХМЛ

УЗДС
НХО

РАО

Успеть за 60 минут!
© Алашеев А.М., 2016

От двери до иглы
• Применение методов КТ(МР)-ангиографии и/или КТ(МРТ)-
перфузионных исследований целесообразно при наличии
технической возможности их выполнения без отсрочки начала в/в ТЛТ
(т.е. старт инфузии тромболитика в кабинете КТ), и может быть
востребовано на исходе или за пределами 4,5 часов, если в условиях
данного центра доступны методы эндоваскулярного лечения
ишемического инсульта (внутриартериальный тромболизис,
тромбоэмболэктомия).
• Задачи лабораторной диагностики у пациентов с предположительным
диагнозом инсульта: определить параметры клинического анализа
крови, в т.ч. обязательные перед проведением ТЛТ (количество
тромбоцитов, глюкоза; АЧТВ при применении гепарина в
предшествующие 2 суток и МНО при приёме варфарина до развития
настоящего заболевания)
• Тромболизис проводится только в условиях БИТР (мониторинг АД,
ЧСС, ЧДД, t, spO2)
© Алашеев А.М., 2016

Актилизе® (алтеплаза)
• Тканевой активатор плазминогена
• Клиренс преимущественно осуществляется
печенью, плазменный клиренс 550-680 мл/мин
• Период полувыведения из плазмы 4-5 минут,
через 20 минут в плазме останется менее 10%
дозы
• Период полувыведения
оставшейся (тканевая)
дозы составляет 40
минут
© Алашеев А.М., 2016

Медицинская технология
© Алашеев А.М., 2016

Нужно ли брать дополнительно

информированное согласие?
• Нет, не нужно!
© Алашеев А.М., 2016

Инструкция
© Алашеев А.М., 2016

Российские рекомендации 2015

Координаторы проекта:
Академик РАМН, профессор Е.И.Гусев
Член-корреспондент РАМН, профессор В.И.Скворцова
Эксперты, участвовавшие в разработке клинических
рекомендаций:
А.М. Алашеев, к.м.н. (Екатеринбург)
А.А. Белкин, д.м.н. профессор (Екатеринбург)
И.А. Вознюк, д.м.н. профессор (Санкт-Петербург)
Л.В. Губский, д.м.н профессор (Москва)
Т.В. Демин (Казань)
А.Г. Кочетов, д.м.н., профессор (Москва)
В.Г. Лелюк, д.м.н. профессор (Москва)
Л.В. Стаховская, д.м.н. профессор (Москва)
Т.В. Харитонова, к.м.н. (Санкт-Петербург)
Д.Р. Хасанова, д.м.н. профессор (Казань)
Н.А. Шамалов, к.м.н, доцент (Москва)

WWW.FEMB.RU
© Алашеев А.М., 2016

Применение не по инструкции
• Данный раздел предназначен для использования
специалистами центров, имеющих достаточный опыт в
проведении в/в ТЛТ: не менее 40 проводимых процедур в год,
желательна возможность использования эндоваскулярных
вмешательств.
– СОКБ №1
– Каменск-Уральский
– Алапаевский
• Применение в/в ТЛТ в каждом конкретном случае должно быть
основано на оценке соотношения риска процедуры и
потенциальной пользы для пациента. Решение принимается
консилиумом врачей (неврологи, анестезиологи-
реаниматологи, рентгенохирурги, при необходимости могут
быть привлечены другие специалисты) и документируется
отдельной записью в истории болезни.

Обновление рекомендаций 2015 года (Казань)

© Алашеев А.М., 2016

Показания
• Возраст от 18 лет и старше (после 80 лет с
осторожностью, вопрос о проведении ТЛТ
необходимо решать индивидуально, с
учётом предполагаемого риска)
• ОНМК по ишемическому типу
• Время от начала возникновения симптомов
ОНМК до проведения тромболизиса менее
4,5 часов

Обновление в 2015 году

© Алашеев А.М., 2016

А если оказался не инсульт?

• Невредно, но напрасная трата.
• Никто не признается – всегда будет инсульт
• У 10-21% больных без очага ишемии
– Эпилепсия
– Осложненная мигрень
– Истерия

Tsivgoulis G, Alexandrov AV, Chang J, Sharma VK, Hoover SL, Lao AY, et al. Safety and outcomes of intravenous
thrombolysis in stroke mimics: a 6-year, single-care center study and a pooled analysis of reported series.
Stroke. 2011 Jun;42(6):1771-4.

Chernyshev OY, Martin-Schild S, Albright KC, et al. Safety of tPA in stroke mimics and neuroimaging-
negative cerebral ischemia. Neurology. 2010;74(17):1340-5.
© Алашеев А.М., 2016

Показная: возраст
• А если младше18 лет?
– Не изучен вопрос
– По инструкции: не показан
– В/в ТЛТ может быть применена в
отдельных случаях у пациентов младше 18
лет (2015)
• Если старше 80 лет?
– Количество геморрагических
трансформаций не отличается между
пациентами до и после 80 лет. [1]
– Исходы у больных старше 80 лет хуже. [2]
– По инструкции: с осторожностью
– Вопрос о проведении ТЛТ необходимо
решать индивидуально, с учётом
предполагаемого риска (2015)

1. Ford GA, Ahmed N, Azevedo E, et al. Intravenous alteplase for stroke in those older than 80 years old. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2010;41(11):2568-74.
2. Emberson J, Lees KR, Lyden P, Blackwell L, Albers G, Bluhmki E, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with
alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2014 Aug 5;384:4–10.
© Алашеев А.М., 2016

Когда случился инсульт?

1. Пациент ориентирован во
времени и сам указывает
на начало заболевания
 Желательно наличие
свидетелей начало
заболевания
2. Пациент дезориентирован,
найден или проснулся с
инсультом
 Время начала – время
последнего контакта с
пациентом до инсульта
© Алашеев А.М., 2016

Почему до 4.5 часов?

Emberson J, Lees KR, Lyden P, Blackwell L, Albers G, Bluhmki E, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the
effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from
randomised trials. Lancet. 2014 Aug 5;384:4–10.
© Алашеев А.М., 2016

ТЛТ за пределами 4,5 часов

• В/в ТЛТ при окклюзии ОА является допустимой
альтернативой даже за пределами «терапевтического
окна», если прогноз при отказе от лечения однозначно
неблагоприятен, и вероятная польза превышает риск
проведения в/в ТЛТ.
• Использование мультимодальной нейровизуализации в
отдельных случаях может быть использовано для
принятия решения в отношении пациентов, у которых
точное время начала инсульта неизвестно, однако не
рекомендуется в качестве рутинной клинической
практики.
© Алашеев А.М., 2016

Противопоказания
• Нейровизуализационные (КТ, МРТ) признаки внутричерепного
кровоизлияния, опухоли мозга
• Геморрагический инсульт или инсульт неуточненного характера в
анамнезе
• Быстрое улучшение состояния или слабая выраженность симптомов
(NIH 4 баллов) к моменту начала ТЛТ (неинвалидизирующая
симптоматика)
• Признаки тяжелого инсульта: клинические (балл по шкале инсульта
NIH > 25), нейровизуализационные (по данным КТ головного мозга
и/или МРТ головного мозга в режиме ДВИ очаг ишемии
распространяется на территорию более ⅓ бассейна СМА)
• Судороги в начале инсульта
• Предшествующие инсульт или тяжелая черепно-мозговая травма в
течение 3 месяцев
© Алашеев А.М., 2016

Противопоказания
• Сахарный диабет и любой инсульт в анамнезе (пункт исключён из
противопоказаний с 2015 года)
• Подозрение на субарахноидальное кровоизлияние
• Хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге в
анамнезе
• Артериальные аневризмы, дефекты развития артерий или вен
• Опухоли с высоким риском кровотечения
• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата
• Геморрагический диатез
• Артериальная гипертензия свыше 185/110 мм рт. ст. или
необходимость интенсивного снижения менее этих цифр
• Бактериальный эндокардит, перикардит
© Алашеев А.М., 2016

Противопоказания
• Желудочно-кишечные кровотечения или кровотечения из мочеполовой
системы за последние 3 недели. Подтвержденные обострения язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в течение последних 3
месяцев.
• Печеночная недостаточность (цирроз, активный гепатит, портальная
гипертензия)
• Острый панкреатит
• Настоящее кровотечение или обширное кровотечение за последние полгода
• Обширное хирургическое вмешательство, травма, роды, пункция
некомпремируемых сосудов, сердечно-легочная реанимация в течение
последних 10 дней
• Недавний инфаркт миокарда
• Беременность
• Данные о кровотечении или острой травме (переломе) на момент осмотра
© Алашеев А.М., 2016

Противопоказания
• Приём антагонистов витаминов К (варфарин) антикоагулянтов и МНО > 1.3
• Применение гепарина в течение 48 часов с повышенным АЧТВ
• При предшествующем приёме новых оральных антикоагулянтов (НОАК –
дабигатран, ривароксабан, апиксабан) показатели АЧТВ, МНО, количество
тромбоцитов, тромбиновое время или активность Ха фактора должны быть в
пределах нормальных значений. При отсутствии возможности определения
данных показателей последний приём препарата из группы НОАК должен
быть >2 дней до развития инсульта (при условии нормальной функции почек)
• Тромбоцитопения менее 100000/мм3
• Гликемия менее 2,8 и более 22,5 ммоль/л

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ВРЕМЕННОГО ПЕРИОДА 3 – 4,5

ЧАСОВ ОТ НАЧАЛА ЗАБОЛЕВАНИЯ
• Применение антагонистов витаминов К, вне зависимости от значений МНО
• Предшествующий инсульт в сочетании с диабетом или без такового
© Алашеев А.М., 2016

Шкала NIHSS
1. Уровень сознания
2. Наилучшая функция взора
3. Поля зрения
4. Паралич мимических мышц
5. Двигательная функция руки
6. Двигательная функция ноги
7. Атаксия конечностей
8. Чувствительность
9. Речь
10. Дизартрия
11. Угнетение восприятия и невнимательность

Минимум 0 баллов, максимум 42 балла

© Алашеев А.М., 2016

Рекомендации при малом

дефиците
• Быстрое улучшение состояния или слабая
выраженность симптомов (NIH 4 баллов) к
моменту начала ТЛТ не являются абсолютным
противопоказанием к в/в ТЛТ. При наличии данных
за окклюзию или субокклюзию магистральных
церебральных артерий целесообразно провести в/в
ТЛТ либо тромбэкстракцию при любой
выраженности неврологического дефицита. При
наличии симптомов, приводящих к выраженной
инвалидизации (например, тяжёлая афазия) в/в ТЛТ
может быть рассмотрена даже в случаях, когда
общий балл по NIHSS составляет менее 4.
© Алашеев А.М., 2016

Что такое тяжелый инсульт?

• Сопор, кома
• NIHSS >25 баллов
• Поражение более 1/3 бассейна инсульт-
зависимой артерии по КТ/МРТ (но после 3
часов инсульта)
© Алашеев А.М., 2016

Артериальная гипертензия
• Перед началом проведения ТЛТ систолическое АД не
должно превышать 185 мм рт. ст., а диастолическое – 110
мм рт. ст.
• При повышении систолического АД выше 185 мм рт. ст.
и/или диастолического выше 110 мм рт. ст. во время
проведения системного тромболизиса необходимо
прекратить процедуру и снизить уровень АД ниже этих
пределов, при возможности продолжить ТЛТ.
• При выявлении высоких цифр АД, артериальное
давление снижают средствами с быстрым, устойчивым и
контролируемым эффектом до необходимого уровня.
© Алашеев А.М., 2016

Лабораторные
противопоказания
• Прием непрямых антикоагулянтов и МНО >
1.3
• Применение гепарина в течение 48 часов с
повышенным АЧТВ
• Тромбоцитопения менее 100 миллиардов в
литре
• Гликемия менее 2,8 и более 22,5 ммоль/л
© Алашеев А.М., 2016

Приготовление препарата
 Флакон Актилизы содержит 50 мг Альтеплазы
 При разведении препарата в 50 мл раствора
для инфузии получаем 1 мг Альтеплазы в 1 мл
раствора
 Общая доза 0,9 мг/кг (но не более 90 мг!)
вводится в два приема:
 10% вводится болюсом,
 далее оставшиеся 90% вводятся внутривенно
дозатором в течение часа.

До 55 кг – всего один флакон Актилизе!

© Алашеев А.М., 2016

Весы для тяжелобольных

© Алашеев А.М., 2016

Наблюдение
• Неврологический статус, NIHSS:
– ТЛТ: каждые 15 минут
– Первые 24 часа: каждый час
• Контроль АД
– ТЛТ и 2 часа после: каждые 15 минут
– 6 часов от ТЛТ: каждые 30 минут
– До суток: каждые 60 минут
• АД удерживать до 185/105
© Алашеев А.М., 2016

Ведение после ТЛТ

 Никаких назогастральных зондов, уретральных
катетеров, внутриартериальных или внутривенных
катетеров без крайне необходимости
 Ограничить перекладывания и транспортировку
 Запрещены антикоагулянты и дезагреганты в
течение 24 часов
 При отсутствии геморрагических осложнений –
пациент ведется как больной без ТЛТ
 При наличии осложнений решение о назначении
антикоагулянтов и дезагрегантов принимается по
клинической ситуации и под контролем
коагулограммы
© Алашеев А.М., 2016

КТ-контроль
• Плановое:
– Через 24 часа от ТЛТ

• Неотложное
– Любое ухудшение на
фоне или после ТЛТ
© Алашеев А.М., 2016

Есть ли особенности вторичной

профилактики?

• Нет, через 24 часа Актилизе практически

полностью выводится и пациент ведется
как больной без ТЛТ.
© Алашеев А.М., 2016

Повторный тромболизис
• Возможно ли делать ТЛТ повторно, если
после регресса симптоматики произошло
ухудшение?
– Нет, соотношение риска и пользы не изучено.
© Алашеев А.М., 2016

Ранние признаки клинической

эффективности
• При ТЛТ улучшения состояния с уменьшением по шкале
NIHSS на 4 и более баллов через сутки расцениваются как
«драматическое улучшение».
• Реканализация после проведения внутривенной ТЛТ
оценивается на основании данных УЗДС и МР-АГ или КТ-
АГ
• Ретроспективный анализ установил, что уменьшение по
NIHSS на 40% в течение 120 мин. на фоне внутривенной
ТЛТ ассоциировано с реканализацией.

Mikulik R, Dusek L, Hill MD, et al. Pattern of response of National Institutes of Health Stroke Scale
components to early recanalization in the CLOTBUST trial. Stroke. 2010;41(3):466–70.
© Алашеев А.М., 2016

Побочные действия
• Кровотечения, приводящие к снижению
гематокрита и/или гематокрита (редко)
• Аллергические реакции (редко)
• Жировая эмболия (крайне редко)
© Алашеев А.М., 2016

Экстракраниальные
кровотечения
• Наружные (поверхностные): подкожные и
внутримышечные
• Места инъекций, ушибов
• Кровотечения со слизистой ротовой полости: губы,
десны («улыбка вампира»)
• Внутренние
• ЖКК
• В забрюшинное пространство
• Мочеполовые кровотечения
• Бронхолёгочные
• Из паренхиматозных органов
© Алашеев А.М., 2016

Действия при экстрацеребральном

кровотечении
• Для прекращения наружного кровотечения могут
использоваться давящие повязки.
• При развитии потенциально опасного внутреннего
кровотечения, со снижением уровня Ht и Hb, проведение
ТЛТ должно быть прекращено.
• Необходимости в замещении факторов свертывания не
возникает вследствие короткого периода полувыведения
алтеплазы
• Когда консервативные меры недостаточны (что
наблюдается крайне редко), показано применение
препаратов крови (свежезамороженной плазмы – 2 дозы
в сут. по 250,0). Целевой уровень фибриногена: >1 г/л.
© Алашеев А.М., 2016

Внутримозговое кровоизлияние
• Геморрагическая трансформация при ТЛТ может
быть:
• как результат изменения гемостаза
• как следствие реперфузионного повреждения
• как эффект действия самого тромболитика
 Действия при подозрении на
© Алашеев А.М., 2016

внутримозговое геморрагическое
осложнение
• Прекращение введения фибринолитика.
• Немедленное повторное выполнение КТ
(высокопольной МРТ).
• При необходимости пациент должен быть
проконсультирован нейрохирургом.
© Алашеев А.М., 2016

Что такое симптомное ВМК?

• Является основной причиной ухудшения
неврологического статуса или смерти
– По ECASS: любое кровоизлияние и NIHSS ≥ +4 от
наименьшего уровня в первые 7 дней

Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic
stroke. The New England journal of medicine. 2008;359(13):1317-29.
© Алашеев А.М., 2016

Оценка знаний и навыков ТЛТ

100% 96%
85% 85% 84%
77% 75% 73%
75% 68% 67% 65% 64% 64%
61%
50%

25%

0%

Оценка проводилась в июне 2015 года среди врачей неврологов и

реаниматологов ПСО. Средняя оценка 74%