 ACSL4 acyl-CoA synthetase long-chain family member 4

 ALOX-15 arachidonate lipoxygenase 15

 AP-1 activator protein-1
 ATG5 autophagy-related 5
 ATG7 autophagy-related 7
 COQ10 coenzyme Q10
 DRAM3 damage-regulated autophagy modulator 3
 FSP1 ferroptosis suppressor protein 1, GPX4 glutathione peroxidase 4
 HSPB1 heat shock protein beta-1
 Keap1 Keleh-like ECH-associated protein 1
 MAPK mitogen-activated protein kinase
 MLKL mixed lineage kinase domain like protein
 mTOR mammalian target of rapamycin
 MVA mevalonate
 LC3 microtubule-associated protein 1 light chain3
 NCOA4 nuclear receptor coactivator 4
 NRF2 nuclear factor erythroid 2-related factor 2
 PKC protein kinase C
 RIP receptor-interacting serine/threonine kinase
 ROS reactive oxygen species
 SAT1 spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1
 SLC7A11 solute carrier family 7 member 11
 system Xc- cysteine/glutamate transporter receptor
 TFEB transcription factor EB, TFR1 transferrin receptor 1
 TNF-R1 tumor necrosis factor R1.

Ферроптоз:

Новый тип запрограммированной гибели клеток, который протекает при железной зависимости

Накопление железа и перекисное окисление липидов во время процесса гибели клеток

Ферроптоз-индуцирующие факторы влияют на глутатионпероксидазу, что приводит к снижению

антиоксидантной способности и накоплению липидных АФК в клетках, что в итоге приводит к окислительной
гибели клеток.

Морфологически ферроптоз происходит в основном в клетках в виде уменьшения объема митохондрий,

увеличения плотности двухслойной мембраны и уменьшения или исчезновения митохондриальных крист.

Клеточная мембрана остается неповрежденной, ядро нормального размера, и отсутствует концентрация

хроматина

Внутриклеточное истощение глутатиона (GSH) и снижение активности глутатионпероксидазы 4 (GPX4),

перекиси липидов не могут метаболизироваться в результате катализируемой GPX4 реакцией
восстановления, и Fe2+ окисляет липиды фентоноподобным образом, в результате чего получается большое
количество АФК, что способствует ферроптозу

Пути регулирования:

Xc-/GPX4, MVA, sulfur transfer pathway, P62-Keap1-NRF2 pathway, P53/SLC7A11, ATG5-ATG7-NCOA4 pathway,
P53-SAT1-ALOX15 pathway, HSPB1-TRF1, FSP1-COQ10-NAD(P)H pathway

Гены:

GPX4, TFR1, SLC7A11, NRF2, NCOA4, P53, HSPB1, ACSL4, FSP1

Индукторы ферроптоза:
 1. Эрастин снижает уровень GSH, подавляя импорт цистеина, путем прямого ингибирования системы Xc-.
Также его мишень VDACs, которые индуцируют митохондриальную дисфункцию
2. RSL3 и DPI7 ингибируют активность GPX4
3. FIN56 разлагает GPX4, связывается с SQS и истощает антиоксидант CoQ10
4. FINO2 окисляет лабильное железо и инактивирует GPX4.

Ингибиторы ферроптоза:

1. Ферропатин-1, липроксстатин-1 и витамин ингибируют образование перекисей липидов

2. DFO, Дефероксамина мезилат, 2,2'-пиридин ингибируют накопление железа

Индуцирование ферроптоза путем подавления антиоксидантной системы Xc-

Через 2 субъединицы SLC7A11 и SLC3A2 1 цистеин входит и 1 глутамат выходит. Цистеин идет на синтез
GSH, который снижает АФК и активный азот под действием GPX.

Ингибирование Хс-системы = ингибирование всасывание цистеина => снижение активности GPX =>
снижение антиоксидантной способности клеток => накопление липидного АФК => возникновение
окислительного повреждения => ферроптоз.

Индуцирование ферроптоза путем подавления GPX4

GPX4 превращает GSH в окисленный глутатион и уменьшает цитотоксические липидные пероксиды (L-
OOH) до соответствующих спиртов (L-OH).

клетки с пониженной экспрессией GPX4 были более чувствительны к ферроптозу, в то время как
апрегуляция экспрессии GPX4 ингибирует ферроптоз.

RSL3, DPI7 и DPI10 ингибируют GPX4 и индуцируют ферроптоз.

Селеноцистеин тРНК необходим для введения селеноцистеина в GPX4 (он в активной группе фермента).

Путь мевалоната (МВА) может влиять на синтез GPX4, регулируя созревание тРНК селеноцистеина.
Продукты пути - IPP и COQ10. Ингибирование пути MVA может снизить синтез тРНК селеноцистеина, тем
самым влияя на активность GPX4 и индуцируя ферроптоз.

n-3, но также и удивительно n-6 полиненасыщенные ФА (ПНЖП) избирательно индуцируют

ферроптоз в раковых клетках при окружающем ацидозе.
 Глутатионовая система:

Глутатион: цистеин, глутамат и глицин.

1 этап: цистеин и глутамат связываются вместе за счет работы глутамат-цистеиновой лигазы (глутамат
образует пептидную связь с цистеином не как обычно, а углеродом карбоксильной группы боковой цепи).

ATP + L-glutamate + L-cysteine = ADP + phosphate + gamma-L-glutamyl-L-cysteine

2 этап: к полученному веществу присоединяется глицин за счет работы глутатион-синтетазы

ATP + gamma-L-glutamyl-L-cysteine + glycine = ADP + phosphate + glutathione

Глутатион GSH окисляется глутатион пероксидазой GPX и фосфолипид-гидропероксид

глутатионпероксидазой GPX4 до дисульфид глутатиона GSSG

GPX: 2 glutathione + H2O2 = glutathione disulfide + 2 H2O

GPX4: 2 glutathione + a hydroperoxy-fatty-acyl-[lipid] = glutathione disulfide + a hydroxy-fatty-acyl-[lipid] + H2O

(зачем остальные ферменты)