Вы находитесь на странице: 1из 122

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И

СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ
КИРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
КАФЕДРА ГОСПИТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

КЛИНИЧЕСКОЕ
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ПРЕПАРАТОВ

Киров -2007
УДК 615.375.03: 616-002.77(075.8)
ББК 52.81я73
К49

Печатается по решению Центрального методического совета Кировской


государственной медицинской академии протокол №9 от18 октября 2007 г.

Клиническое применение нестероидных противовоспалительных препаратов:


учебное пособие для медицинских вузов / сост. О.В. Симонова, Б.Ф. Немцов. -
Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2007. - 123 с.

Учебное пособие посвящено вопросам клинической фармакологии несте-


роидных противовоспалительных препаратов. Приведены современные пред-
ставления о механизме их действия, фармакодинамике и фармакокинетике. По-
дробно освещены побочные эффекты, лекарственные взаимодействия, принципы
клинического применения, контроля эффективности и безопасности нестероид-
ных противовоспалительных средств.
Пособие предназначено для клинических ординаторов.

Рецензенты:

Профессор кафедры госпитальной терапии Кировской ГМА д.м.н.,


Е.И. Тарловская

 Симонова О.В., Немцов Б.Ф. - Киров, 2007

2
ОГЛАВЛЕНИЕ

Список условных сокращений………………………………………………. 4


Предисловие……………………………………………………………………5
Методические указания……………………………………………………… 6
Основные исторические вехи применения нестероидных противовос-
палительных препаратов……………..................…………….................... 7
Глава 1. Механизм действия нестероидных противовоспалительных
препаратов ………………………………………………………………….. 7
Глава 2. Классификация нестероидных противовоспалительных препа-
ратов ………………………………………………………………….. 12
Глава 3. Основные фармакологические эффекты нестероидных проти-
вовоспалительных препаратов …………………………………….. 15
Глава 4. Фармакокинетика нестероидных противовоспалительных пре-
паратов ………………………………………………………………….. 17
Глава 5. Лекарственные взаимодействия нестероидных противовоспа-
лительных препаратов …………………………………….. 20
Глава 6. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных
препаратов …........................................................………………………….. 23
Глава 7. Основные показания и противопоказания к применению не-
стероидных противовоспалительных препаратов……………………... 40
Глава 8. Основные принципы клинического применения нестероидных
противовоспалительных препаратов ……………………………………… 42
Глава 9. Локальная терапия нестероидных противовоспалительных
препаратов …………………………………………………………………. 48
Глава 10. Применение нестероидных противовоспалительных препара-
тов в ревматологии………………………………………………… 49
Глава 11. Характеристика отдельных нестероидных противовоспали-
тельных препаратов………………………………………. 52

Приложение
Контрольные вопросы………………………………………………………. 78
Контрольные тесты…………………………………………………………… 78
Ситуационные задачи………………………………………………………… 84
Заключение……………………………………………………………………. 86
Список литературы…………………………………………………………… 87

3
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АСК- ацетилсалициловая кислота

ГКС- глюкокортикостероиды

ГМК- гладкомышечные клетки

НПВП- нестероидные противовоспалительные препараты

ОА- остеоартроз

РА- ревматоидный артрит

СКВ- системная красная волчанка

ЦОГ- циклооксигеназа

PGI2 простациклин

TxA2- тромбоксан

4
ПРЕДИСЛОВИЕ

Фармакологическая регуляция воспалительного процесса относится к


числу наиболее сложных проблем современной фармакологии. Первый аналог
нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) салицилат натрия,
содержащийся в экстракте коры ивы, вошел в клиническую практику более 200
лет назад и в течение долгого времени оставался почти единственным лекар-
ственным средством против боли и лихорадки. Первый синтетический НПВП –
ацетилсалициловая кислота – появился в 1897 г. Токсичность высоких доз ас-
пирина послужила стимулом для разработки новых не салицилатных НПВП.
Первыми из них были – фенилбутазон, а затем индометацин. Для определения
этого класса лекарственных средств был предложен термин – НПВП.
Выделяют две большие группы собственно противовоспалительных пре-
паратов: НПВП или нестероидные анальгетики и глюкокортикостероиды
(ГКС). Вторичное противоспалительное действие лежит в основе фармаколо-
гической активности солей золота, цитостатиков (метотрексата, циклофосфана,
азатиоприна, циклоспорина А) и, возможно, сульфасалазина. НПВП в мировой
медицинской практике принадлежат к числу наиболее часто назначаемых и по-
требляемых большинством населения лекарственных препаратов. Это объясня-
ется особым спектром фармакологической активности НПВП - противовоспа-
лительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами. Такого одно-
временного сочетания положительных эффектов не наблюдается ни у одного
из известных в медицине лекарственных средств. Наряду с ревматическими
заболеваниями, НПВП чрезвычайно широко применяются практически во всех
разделах медицины. По некоторым данным в мире ежегодно выписывается бо-
лее 60 млн. рецептов только на неаспириновые НПВП. Однако реальное число
пациентов, принимающих НПВП, значительно больше, так как некоторые пре-
параты разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных
форм. На их долю приходится более 20% лекарственных назначений стацио-
нарным больным. Мировой рынок НПВП характеризуется ежегодным объемом
продаж на сумму, превышающую 1,5 биллионов долларов. Все эти факты дик-
туют необходимость углубленного изучения клинической фармакологии
НПВП на этапе последипломного обучения.
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
В соответствии с требованиями специальности врач-терапевт должен
знать основы фармакотерапии в клинике внутренних болезней, фармакодина-
мику и фармакокинетику основных групп лекарственных средств, осложнения,
вызванные применением лекарств, методы их коррекции. Врач-терапевт дол-
жен уметь назначить необходимые лекарственные средства при различных за-
болеваниях внутренних органов в том числе при ревматических заболеваниях,
при которых наиболее широко применяются НПВП (Государственный стан-
дарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов с высшим
образованием по специальности 040122 «Терапия» от 31 января 2001 г.). При-
менение НПВП в клинической практике подробно изучается на 5 курсе лечеб-
ного и педиатрического факультета на цикле клиническая фармакология. Про-
должительность изучения непосредственных вопросов механизма действия
препаратов, фармакокинетики, показаний, противопоказаний, побочных дей-
ствий, схем лечения НПВП составляет 5 часов семинарских занятий. Вопросы
применения НПВП рассматриваются также на 4,5,6 курсах лечебного и педиат-
рического факультетов на циклах внутренних болезней (в разделах ревматоло-
гии, пульмонологии, гастроэнтерологии), эндокринологии, гематологии и др.
Тема применение НПВП в ревматологии изучается на элективе 6 курса лечеб-
ного факультета (2 часа – лекция, 4 часа - практическое занятие). Аудиторная
самостоятельная работа студентов представляет собой решение карт-задач,
решение тестовых заданий множественного расширенного выбора и тестов со-
ответствия, осмотр больных, определение показаний и противопоказаний к

6
применению НПВП, схемы лечения, составление плана мероприятий для кон-
троля за побочными действиями НПВП. Внеаудиторная самостоятельная рабо-
та студентов заключается в изучении теоретического материала, решении карт-
задач. Вопросы данной темы включены в переводной курсовой экзамен и госу-
дарственную аттестацию.
Клиническая фармакология различных лекарственных препаратов в
учебно-тематическом плане клинической интернатуры и ординатуры по специ-
альности «терапия» предусмотрена как электив. В рамках электива на рас-
смотрение всех вопросов клинической фармакологии (в том числе клинической
фармакологии НПВП) в учебно-тематическом плане по клинической ординату-
ре предусмотрено 108 часов (из них 20 часов лекций и 88 часов практических
занятий). В учебно-тематическом плане по клинической интернатуре – 70 часов
(лекции – 30 часов, семинары – 40 часов). Целью занятий является углубление
теоретических знаний и повышение практической подготовки выпускников
медицинских ВУЗов по лечению заболеваний внутренних органов, в том числе
формирование теоретических знаний и практических навыков по применению
НПВП в клинической практике.

7
ОСНОВНЫЕ ИСТОРИЧЕСКИЕ ВЕХИ ПРИМЕНЕНИЯ
НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

3 - 4 век до н.э. - ГИППОКРАТ (древнегреческий врач) - использует вы-


тяжки из коры ивы.
1763 - РЕВЕРЕНД ЭДМУНД СТОУН (английский ученый) - описывает
успешное лечение лихорадки порошком коры ивы.
1828 - БУХНЕР (профессор Мюнхенского Университета) - получение
салицина из коры ивового дерева.
1838 - ПИРИА (итальянский ученый) - выделение салициловой кислоты
из салицина.
1897 - ФЕЛИКС ХОФФМАН синтезирует в чистом виде ацетилсалици-
ловую кислоту в лаборатории немецкий фармацевтической компании “Bayer”,
получившую название аспирин.
1899 - установлен эффект ацетилсалициловой кислоты при артритах,
начало клинического применения ацетилсалициловой кислоты.
1971 - ДЖОН ВЕЙН - открытие механизма действия аспирина -
ацетилсалициловой кислоты - ингибирование биосинтеза простагландинов
(присуждение Нобелевской премии) - начало современной эры нестероидных
антифлогистиков.
1985-1990 - описание изоформ циклооксигеназы - циклооксигеназы пер-
вого типа (ЦОГ-1) и циклоокисгеназы второго типа (ЦОГ-2) .
90-е годы 20 века и начало 21 века – разработка и внедрение в клиниче-
скую практику селективных и высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2.

8
ГЛАВА 1
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

По механизму действия, химическим и фармакологическим свойствам


все НПВП в целом схожи. НПВП представляют собой класс фармакологиче-
ских агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением
развития или снижением интенсивности воспаления.
Cтимул

Повреждение клеточных мембран

Фосфолипиды

ГКС, Фосфолипаза А2
Ингибиторы
Фосфолипазы

Арахидоновая кислота

Диета с замещением
жирных кислот

НПВП
Ингибиторы (-)
липоксигеназы Липоксигеназа ЦОГ-1
ЦОГ-2 (-) ГКС

Антагнисты
рецепторов ЛЕЙКОТРИЕНЫ Эндоперекиси

LTB4 LTC4/D4/E4 PG E2/F2 TXA2 PGI2


(простагландины) (тромбоксан) (простациклин)

Миграция и Повышение сосудистой


активация проницаемости, бронхоспазм, Активация функции
фагоцитов гиперсекреция бронхиальных лейкоцитов
желез
ВОСПАЛЕНИЕ

9
Рис.1 Схематическое изображение основных реакций каскада арахидоновой
кислоты и точки приложения некоторых лекарственных средств.

С клинической точки зрения всем НПВП свойственен ряд общих черт:


1. Неспецифичность противовоспалительного действия, то есть тормозя-
щее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологиче-
ских особенностей.
2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижа-
ющего действия.
3. Сравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведе-
нием их из организма.
4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.
5. Связывание с альбумином сыворотки, причем между различными пре-
паратами существует конкуренция за места связывания.
Основной механизм, определяющий эффективность и токсичность НПВП
связан с подавлением активности фермента - циклооксигеназы (ЦОГ) – фер-
мента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины
(рис.1). В последние годы установлено, что существует как минимум два изо-
фермента ЦОГ - ЦОГ-1 (конституциональная) и ЦОГ-2 (индуцируемая). ЦОГ-2
в отличие от ЦОГ-1 не присутствует в здоровых тканях, а индуцируется в ми-
грирующих клетках бактериальными липополисахаридами, цитокинами,
факторами роста (рис.2).

Арахидоновая кислота

(-) (-)
ЦОГ-1 ЦОГ-2
конституциональная НПВП индуцируемая

простагландины простагландины

клетки здоровых тканей: клетки воспаления:

10
желудок макрофаги
почки нейтрофилы
тромбоциты синовиальные
клетки
фибробласты
мезангиальные
клетки
поддержание нормальной воспаление (лихорадка, боль)
функции

Рис.2 Схематическое изображение функционирования циклооксигеназы пер-


вого (ЦОГ-1) и второго (ЦОГ-2) типов.

ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей и регулирует фи-


зиологические эффекты простагландинов. Такие как, цитопротекция, актива-
ция тромбоцитов, регуляция функции почек. Наиболее частые побочные дей-
ствия НПВП напрямую связаны с подавлением ЦОГ-1. ЦОГ-2 ответственна
за повышенную выработку простагландинов, связанных с воспалительным
процессом. Ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспале-
ния. Подавление ЦОГ – 2 приводит к снижению синтеза простагландинов,
участвующих в развитии воспаления. Простагландины вызывают многочис-
ленные биологические эффекты (рис.3).
Основными из них являются следующие:
 являясь локальными модуляторами воспаления, простагландины вызы-
вают расширение сосудов, повышение сосудистой проницаемости,
экссудацию, отек, миграцию лейкоцитов и другие эффекты;
 простагландины сенсибилизируют рецепторы к действию медиаторов
боли - гистамина, серотонина, брадикинина и к механическим воздей-
ствиям, понижая порог болевой чувствительности;
* простагландины повышают чувствительность гипоталамических цен-
тров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкин-
1 и другие), образующихся в организме под влиянием микробов, виру-
сов, токсинов.

11
Арахидоновая кислота

Циклооксигеназа НПВП
противовоспа-
 Противовоспалительное
 Анальгезирующее лительное,
дей-
ствие анальгезирующее
 Ульцерогенность действия;
ульцерогенность
 нефротоксичность
нефротоксичность

Простагландины
Воспаление
Боль
Лихорадка
периферическое
сосудистое со- Почечный Защита сли-
противление кровоток зистой
ЖКТ Тромбоциты
Агрегация

Рис. 3. Простагландин-зависимые эффекты НПВП.

Подавление этих эффектов НПВП определяет их терапевтическую эф-


фективность - их противовоспалительную, анальгезирующую и жаропонижа-
ющую активность.
Однако не все терапевтические эффекты НПВП укладываются в “проста-
гландиновую” гипотезу. В частности, НПВП подавляют функции нейтрофилов,
их фагоцитарную активность, модулируют функции лимфоцитов, усиливают Т-
клеточную пролиферацию и синтез ИЛ-2 лимфоцитами. Комплекс указанных
выше механизмов действия ответственен за опосредованный и непостоянный
условно называемый иммунодепрессивный эффект НПВП. Купируя болевой
синдром и явления синовита, некоторые НПВП (индометацин) способны по-
давлять синтез протеогликанов клетками суставного хряща. Имеются данные о
влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанные с ингибицией
синтеза простагландинов.

12
Таким образом, основными механизмами действия НПВП являются:
1. Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограни-
чивающее экссудативные проявления воспалительного процесса.
2. Стабилизация лизосомных мембран, препятствующая выходу в клетку
и за ее пределы гидролаз, способных оказывать повреждающее действие на
тканевые компоненты.
3. Торможение выработки макроэргических соединений (прежде всего
АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования.
Воспаление весьма чувствительно к угнетению энергетического метаболизма.
4. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления, в том
числе противовоспалительных простагландинов.
5. Модификация субстрата воспаления, то есть изменение молекулярной
конфигурации тканевых компонентов, препятствующих вступлению их в реак-
цию с повреждающим фактором.
6. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролифератив-
ной фазы воспаления и к уменьшению противовоспалительного склеротиче-
ского процесса.
7. Торможение выработки АТФ и продукции и инактивация свободных
радикалов кислорода.
8. Возможное стимулирующее влияние НПВП на продукцию эндоген-
ных регулирующих пептидов, обладающих анальгетическим влиянием (типа
эндорфинов) и уменьшающих выраженность воспаления.
9. Уменьшение агрегации тромбоцитов оказывается дополнительным
фактором антивоспалительного эффекта.
10. Угнетение активации NF-кВ (фактора транскрипции), регулирующего
синтез "провоспалительных" медиаторов.
11. Активация PPARs (peroxisoma prolifera-tor activated receptors).
12. Подавление пролиферации и индукция апоптоза опухолевых клеток.

13
ГЛАВА 2

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Наиболее распространенной и широко используемой классификацией


НПВП является приводимая ниже, основанная на их химической структуре, в
которой препараты традиционно подразделяются на кислотные и некислотные
соединения (по F.Dudley Hart, 1986, с дополнениями). Лекарственные средства
перечислены в классификации под их генерическими наименованиями - меж-
дународными названиями, отражающими принадлежность препаратов к опре-
деленному химическому классу соединений и фармакологической группе
средств. Коммерческие (торговые, фирменные) названия препаратов не пред-
ставлены во избежание путаницы. Для каждой группы препаратов приведены
групповые (4-й уровень) коды анатомо-терапевтической-химической (АТС)
классификации. В классификацию вошли лекарственные средства из группы
М01А – нестероидные противовоспалительные средства и N02B – анальгетики-
антипиретики.

I. ПРОИЗВОДНЫЕ КИСЛОТ
1. Арилкарбоновые кислоты:
А. Производные салициловой (орто-оксибензойной) кислоты (N02BA):
 ацетилсалициловая кислота;
 натрия салицилат;
 дифлунисал;

14
 холина салицилат;
 лизина ацетилсалицилат;
 метилсалицилат.
Б. Производные антраниловой (орто-аминобензойной) кислоты
(M01AG):
 флуфенамовая кислота;
 мефенамовая кислота;
 этофенамат;
 нифлумовая кислота.
2. Арилалкановые кислоты:
А. Производные арилуксусной кислоты (M01AB):
 диклофенак;
 ацеклофенак.
Б. Производные гетероарилуксусной кислоты (M01AB):
 кеторолак
В. Производные индол- и инденуксусных кислот (M01AB):
 индометацин;
 этодолак.
Г. Производные пропионовой кислоты (M01AE):
 ибупрофен;
 флурбипрофен;
 кетопрофен;
 напроксен;
 фенопрофен;
 тиапрофеновая кислота.
3. Еноловые кислоты:
А. Пиразолидиндионы, (M01AA, N02BB):

15
 фенилбутазон;
 метамизол;
 аминофеназон.
Б. Оксикамы (M01AC):
 пироксикам;
 теноксикам;
 мелоксикам;
 лорноксикам.
II. НЕКИСЛОТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ – НПВП другие (M01AX)
 набуметон;
 нимесулид;
 глюкозамин;
 целекоксиб;
 рофекоксиб и др.
Эта классификация имеет ряд недостатков: химические названия групп
препаратов трудны для запоминания; препараты, родственные по химическому
строению, различаются по клинической эффективности, параметрам фармако-
кинетики, что затрудняет ее практическое использование для индивидуализи-
рованного выбора препарата. Однако в литературе прочно закрепились терми-
ны “салицилаты”, “производные пропионовой кислоты”, “пиразолоны”, “окси-
камы” и др.
Модифицированный с клинических позиций вариант классификации
(предпочтительный для практического врача) по Laurence D.R. и Bennet P.N.
(1992):
I группа - НПВП с выраженной противовоспалительной активно-
стью:
 Салицилаты
 Пиразолидины (фенилбутазон)

16
 Производные индолуксусной кислоты
 Производные арилуксусной кислоты
 Алканоны (набуметон)
 Оксикамы
 Производные пропионовой кислоты
II группа - НПВП со слабой противовоспалительной активностью:
 Производные антраниловой кислоты
 Пиразолоны
 Производные гетероарилуксусной кислоты (кеторолак)
 Анальгетики-антипиретики (анальгин)
 Производные парааминофенола (парацетамол)
 Прочие (нефопам)

Создание избирательных ингибиторов ЦОГ-2, изучение степени подав-


ления ЦОГ-2 традиционными НПВП, соотношения их противовоспалительного
и ульцерогенного действия позволили выдвинуть идею о целесообразности
классификации НПВП в зависимости от их преимущественного подавления
ЦОГ-1 или ЦОГ-2. На основе этого J.C.Frolich (1996) предлагает выделять 4
группы НПВП.
1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1
Ацетилсалициловая кислота (АСК) в малых дозах, используемых в кар-
диологической практике, является селективным ингибитором ЦОГ-1 тромбо-
цитов. При использовании больших доз АСК ингибирование ЦОГ-1 становится
генерализованным и, соответственно, проявляется ульцерогенное действие.
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ
Эти препараты ингибируют в равной степени ЦОГ-1 и ЦОГ-2. К ним от-
носятся:
 АСК в больших дозах

17
 индометацин
 пироксикам
 диклофенак
 ибупрофен.
Эти препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, вызывают суще-
ственные поражения желудочно-кишечного тракта и почек. В этой категории
препаратов можно условно выделить подгруппу препаратов, с относительной
избирательностью по отношению к ЦОГ-1 в опытах in vitro, и соответственно,
высоким риском ульцерогенного действия. Эта подгруппа включает индомета-
цин и пироксикам.
3. Селективные ингибиторы ЦОГ-2
 мелоксикам
 нимесулид
 салицилат.
Эти препараты характеризуются 3-75-кратной избирательностью инги-
бирующего действия по отношению к ЦОГ-2 в системах интактных клеток in
vitro. При клиническом изучении показано отсутствие влияния этих препаратов
на агрегацию тромбоцитов, синтез почечных простагландинов и слизистую же-
лудочно-кишечного тракта. Дополнительным аргументом является известное
положение о безопасном применении салицилата (салицилат натрия, сали-
циламид, магния трисалицилат) у больных с “аспириновой астмой”. Многочис-
ленными исследованиями показано меньшее повреждающее действие салици-
ловых производных на желудочно-кишечный тракт и почки. Препараты это
группы являются особенно ценными в ситуациях, когда необходимо сохранять
нормальный уровень агрегации тромбоцитов, например, у больных, подготав-
ливаемых к операции, получающих антикоагулянты, или у больных с наруше-
ниями свертывания крови.
4. Высоко селективные ингибиторы ЦОГ-2

18
Разработаны препараты с 1000-кратной селективностью действия по от-
ношению к ЦОГ-2. Это целекоксиб (Целебрекс), рофекоксиб.

ГЛАВА 3

ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ


ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Противовоспалительный эффект
Нестероидные противовоспалительные препараты подавляют преимуще-
ственно экссудативную фазу воспалительной реакции, однако, наиболее актив-
ные по противовоспалительному действию препараты (индометацин, диклофе-
нак, фенилбутазон) обладают и антипролиферативной активностью, за счет че-
го уменьшают синтез коллагена и соответственно склерозирование тканей. По
силе противовоспалительного действия все НПВП уступают глюкокортикои-
дам.
Необходимо помнить, что НПВП не излечивают и не вызывают стойкого
обратного развития воспалительного процесса при артропатиях, однако,
уменьшая отек, боль и улучшая функцию сустава, НПВП значительно улучша-
ют клиническое состояние больного и качество жизни. НПВП необходимы для
большинства страдающих ревматическими заболеваниями не только воспали-
тельного, но и дегенеративного характера, протекающих с воспалительным
компонентом, как, например, остеоартроз (остеоартрит).
Противовоспалительный эффект в наибольшей степени выражен у дик-
лофенака, индометацина, пироксикама, фенилбутазона и др.

19
Анальгезирующий эффект
В наибольшей степени болеутоляющее действие НПВП реализуется при
болях средней и слабой интенсивности, таких как мышечная, суставная, зубная,
головная боли, при болях в сухожилиях и нервных стволах. При болях высо-
кой интенсивности (сильные висцеральные боли, боли при обширных травмах,
ожогах) большинство НПВП уступают наркотическим анальгетикам. Ряд со-
временных НПВП со слабой противовоспалительной активностью характери-
зуется высокой анальгезирующей активностью, сопоставимой с наркотически-
ми анальгетиками (кеторолак, метамизол).
Преимуществом НПВП является отсутствие влияния на дыхательный
центр, развития эйфории и лекарственной зависимости.
НПВП эффективны при болях при почечной колике. Этот эффект объяс-
няется подавлением синтеза простагландина Е2 в почках, уменьшением почеч-
ного кровотока и образования мочи. Уменьшается давление в почечных лохан-
ках и мочеточниках, развивается длительный анальгезирующий эффект.
При менструальных болях НПВП оказывают выраженный болеутоляю-
щий эффект, обусловленный подавлением биосинтеза простагландинов - сти-
муляторов маточных сокращений. НПВП эффективно используются для лече-
ния первичной дисменореи для купирования болевого синдрома, связанного с
повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции простагландинов
(группы F). НПВП уменьшают также объем кровопотери.
Анальгетический эффект в наибольшей степени выражен у кеторолака,
метамизола, диклофенака, кетопрофена и др.

Жаропонижающий эффект
Проявляется только при лихорадке. На нормальную температуру тела
НПВП не влияют, что отличает их от центрально действующих нейролептиков
и наркотических анальгетиков. НПВП эффективны при лихорадке любого ге-

20
неза. Это также объясняется механизмом их действия. Так как простагландины
повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к
действию эндогенных пирогенов, образующихся в организме под влиянием
микробов, вирусов, токсинов, блокада биосинтеза простагландинов НПВП
приводит к снятию их стимулирующего влияния на центр теплорегуляции и,
следовательно, к снижению повышенной температуры. Для получения быст-
рого жаропонижающего эффекта при резкой гипертермии используют парэнте-
ральное введение НПВП.
Жаропонижающий эффект в наибольшей степени выражен у диклофена-
ка, ацетилсалициловой кислоты, индометацина и др.

Угнетение агрегации тромбоцитов


Антиагрегантный эффект НПВП является полностью ЦОГ-1 - зависимым.
Следствием ингибирования ЦОГ-1 тромбоцитов является подавление синтеза
тромбоксана А2, необходимого для нормальной агрегации тромбоцитов. Про-
должительность жизни тромбоцитов в кровяном русле составляет 7 дней. Не-
обратимый ингибитор ЦОГ-1 - АСК блокирует биосинтез тромбоксана А2 в
тромбоцитах на весь период их жизни. Необратимость действия АСК заключа-
ется в том, что молекулы ЦОГ-1, с которыми произошло взаимодействие пре-
парата, свою ферментативную активность не восстанавливают никогда. Таким
образом, нормальная способность к агрегации в этом случае восстановится
только после наработки новых тромбоцитов. В связи с этим именно АСК при-
меняется с целью получения антиагрегантного эффекта. Другие НПВП, являясь
обратимыми ингибиторами ЦОГ-1, обладают более слабым и преходящим ан-
тиагрегантным эффектом.

21
ГЛАВА 4

ФАРМАКОКИНЕТИКА НЕСТЕРОИДНЫХ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Нестероидные противовоспалительные препараты выпускаются в раз-


личных лекарственных формах для перорального, ректального, парэнтерально-
го и местного применения. Однако наиболее широко применяемыми их лекар-
ственными формами являются таблетки и капсулы. После приема внутрь боль-
шинство НПВП характеризуются высокой биодоступностью. Биодоступность
показывает количество препарата, попавшее в системную циркуляцию (общий
кровоток), по отношению к введенной дозе в процентах. НПВП после приема
внутрь быстро и полно всасываются в желудочно-кишечном тракте, преиму-
щественно в желудке и в верхнем отделе тонкого кишечника. Для некоторых
препаратов (АСК, диклофенак) характерен эффект первого прохождения через
печень, что снижает их системную биодоступность (табл.1).
Максимальные концентрации в крови создаются в среднем через 1 - 3 ча-
са. Характерной чертой всего класса НПВП является высокая степень связыва-
ния с альбуминами крови (90-99%), что определяет различные варианты лекар-
ственного взаимодействия НПВП, а также диктует необходимость корректи-
ровки дозы при гипо- и диспротеинемиях. Большинство НПВП хорошо прони-
кают в синовиальную жидкость, обеспечивая терапевтический уровень мест-
ных концентраций. Для некоторых препаратов эти концентрации равны или
превышают соответствующие в сыворотке крови (ибупрофен, диклофенак).
Таблица 1
Фармакокинетика наиболее часто применяемых НПВП

22
Препарат Т1/2 Связыва- Биотрансформация Экскреция
(час) ние с бел- (%)
ком (%)
АСК 0,2 80 Гидролиз в ЖКТ, С мочой
печени и крови до
салицилатов, затем –
в печени
Диклофенак 1-2 99 В печени – 50 при С мочой –40-
первом прохожде- 65, с калом -35
нии
Ибупрофен 2 99 В печени С мочой
Индометацин 6-12 90 В печени С мочой –60
Кетопрофен 1-35 94 В печени С мочой-80
Кеторолак 2-8 99 В печени С мочой
Миелоксикам 22 >99 В печени С мочой –20, с
калом –20
Напроксен 12- 99 В печени С мочой –95
15
Нимесулид 2-3 До 99 В печени С мочой -70
Пироксикам 35- 99 В печени С мочой –66, с
45 калом –33
Целекоксиб 11 97 В печени С мочой

НПВП метаболизируются в печени, в подавляющем большинстве случаев


микросомальными монооксигеназами. Для ряда препаратов точно установлены
изоферменты цитохрома Р-450, осуществляющие их метаболизм. Так, показа-
но, что изоформа 2С9 ответственна за метаболическую инактивацию диклофе-
нака, ибупрофена, напроксена, пироксикама, супрофена, целекоксиба. Некото-

23
рые препараты обладают свойствами ингибиторов активности изоферментов
системы цитохрома Р-450. Так, индометацин является ингибитором изоформы
2С19, ответственной за печеночный метаболизм противоэпилептических пре-
паратов, ингибиторов протонового насоса, некоторых антидепрессантов и про-
чих препаратов; индометацин одновременно и сам метаболизируется этим
изоферментом. Фенилбутазон ингибирует изофермент 2С9, метаболизирующий
большинство НПВП, блокаторы рецепторов ангиотензина 11 – ирбесартан и
лозартан, некоторые сахароснижающие и другие препараты. Целекоксиб явля-
ется ингибитором по отношению к цитохрому 2D6, ответственному за метабо-
лизм большинства психотропных препаратов и бета-адреноблокаторов. Гепа-
тотоксическое действие наиболее выражено у препаратов, обладающих эффек-
том первого прохождения через печень - АСК, диклофенака, а также у индоме-
тацина и фенилбутазона.
Основным путем элиминации является почечный. НПВП характеризуют-
ся различной интенсивностью процессов биотрансформации (превращений в
печени) и почечной экскреции. Это и определяет различие в их длительности
действия. Период полувыведения (Т1/2) - время, необходимое для снижения
концентрации препарата в крови на 50%, колеблется у разных препаратов от 1
часа до 24 и более часов. Длительность периода полувыведения определяет
кратность назначения препаратов. В соответствии с этим НПВП подразделяют
на три группы по продолжительности действия.
Препараты короткого действия (Т1/2 = 1-8 часов, назначают 3 раза в
сутки)
 Ибупрофен
 Индометацин
 Фенопрофен
 Диклофенак
 Кетопрофен

24
 Нимесулид и др.
Препараты средней продолжительности действия (Т1/2 = 10-20 часов,
назначают 1-2 раза в сутки):
 Напроксен
 Дифлунисал
 Мелоксикам
 Целекоксиб
 Рофекоксиб
Препараты длительного действия (Т1/2 > 24 часов, назначают 1 раз в
сутки):
 Пироксикам
 Фенилбутазон
Улучшение фармакокинетических характеристик НПВП достигнуто со-
зданием лекарственных форм пролонгированного действия (ретардных форм).
Медленное высвобождение действующего вещества позволяет длительно под-
держивать достаточно высокий, постоянный уровень препарата в крови, со-
кратить число приемов в день и добиться некоторого (но не полного!) улучше-
ния переносимости НПВП со стороны желудочно-кишечного тракта. Наиболее
хорошо зарекомендовали себя пролонгированные формы диклофенака,
ибупрофена и флурбипрофена.

ГЛАВА 5

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ


ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

В клинической практике НПВП, как правило, назначаются в комплексе с


другими лекарственными средствами. При этом могут развиваться лекарствен-

25
ные взаимодействия по фармакокинетическому или фармакодинамическому
типам. К комбинациям повышенного риска относятся сочетания НПВП с ди-
уретиками в виду повышенного риска развития почечной недостаточности.
Особенно опасной в этом отношении является комбинация триамтерен и ин-
дометацина. Наиболее важные в практическом отношении лекарственные вза-
имодействия приведены в таблице 2.
Таблица 2
Основные виды взаимодействия НПВП
с другими лекарственными средствами
НПВП Препарат Вид Результат
взаимодействия взаимодействия взаимодействия
(механизм)
Все НПВП, Калий- Фармакодинамиче- Развитие тяже-
особенно сберегающие ское: повышение лой гиперкалие-
индомета- диуретики; уровня ионов калия мии.
цин ко-тримоксазол крови (суммация
эффектов)
Все НПВП Непрямые анти- Фармакокинетичес- Повышение кон-
коагулянты кое: конкуренция за центрации в кро-
связь с белком - ви свободных
вытеснение антико- антикоагулянтов
агулянтов - повышение их
Фармакодинамиче- эффекта - увели-
ское: суммация ан- чение риска кро-
тикоагулянтного, вотечений.
антиагрегантного и Увеличение рис-
ульцерогенного ка желудочно-
эффектов НПВП. кишечных кро-

26
вотечений.
Все НПВП Ингибиторы же- Фармакодинамиче- Уменьшение
лудочной секре- ское: снижение ме- ульцерогенного
ции: омепразол, таболизма действия НПВП.
Н2-блокаторы. Усиление эф-
Мизопростол фекта Н2-
блокаторов.
НПВП Препарат Вид Результат
взаимодействия взаимодействия взаимодействия
(механизм)
Все НПВП, Диуретики, Фармакодинамиче- Уменьшение
особенно Ингибиторы ское: подавление натрийуретиче-
индомета- АПФ, НПВП физиологи- ского, диурети-
цин, фе- Вазодилататоры ческих эффектов ческого эффек-
нилбутазон Бета-блокаторы простагландинов тов диуретиков;
Уменьшение ги-
потензивного
эффекта препа-
ратов.
Все НПВП Пробенецид Фармакокинетичес- Повышение кон-
кое: подавление центрации
почечной экскре- НПВП в крови -
ции НПВП повышение эф-
фективности и
токсичности
Все НПВП, Метотрексат Фармакокинетичес- Повышение кон-
особенно (большие дозы - кое: снижение по- центрации в кро-
салицилаты химиотерапев- чечного клиренса ви метотрексата

27
тические). метотрексата, вы- и повышение его
Взаимодействия теснение мето- токсичности
не происходит с трексата из связи с (использовать
метотрексатом в белком крови НПВП только
“ревматологи- между циклами
ческих” дозах химиотерапии)
Все НПВП, Дигоксин Фармакокинетичес- Повышение кон-
кроме ни- кое: торможение центрации ди-
месулида почечной экскре- гоксина в крови,
ции дигоксина развитие токси-
(проявляется при ческих эффектов.
нарушенной функ-
ции почек, у пожи-
лых, детей)
Все НПВП Антибиотики - Фармакокинетичес- Повышение кон-
аминогликози- кое: НПВП подав- центрации ами-
ды ляют почечную ногликозидов в
экскрецию амино- крови, повыше-
гликозидов ние их токсично-
сти

НПВП Препарат Вид Результат


взаимодействия взаимодействия взаимодействия
(механизм)
Все НПВП Препараты ли- Фармакокинетичес- Повышение кон-
тия кое: НПВП подав- центрации пре-
ляют почечную паратов лития в
экскрецию солей крови, повыше-

28
лития ние их токсично-
сти
Салици- Антациды Фармакокинетичес- Уменьшение эф-
латы кое: повышение фекта салицила-
почечного клиренса тов
салицилатов
Салици- Глюкокортико- Фармакокинетичес- Уменьшение эф-
латы стероиды кое: ГКС стимули- фекта салицила-
руют метаболизм тов
салицилатов
Фенилбута- Непрямые анти- Фармакокинетичес- Повышение кон-
зон, окси- коагулянты кое: торможение центрации пре-
фенбу- Гипогликеми- метаболизма в пе- паратов взаимо-
тазон ческие (произ- чени указанных действия в кро-
водные сульфо- групп препаратов ви, повышение
нилмочевины); их эффективно-
Дифенин сти и токсично-
сти
Целекоксиб Соли лития, Фармакокинетичес- Повышение кон-
пароксетин и кое: увеличивают центрации целе-
особенно Т ½ целекоксиба коксиба в крови,
флуконазол повышение его
эффективности и
токсичности
Целекоксиб Варфарин Фармакокинетичес- Повышение кон-
кое: конкуренция за центрации в кро-
связь с белком - ви свободных
вытеснение антико- антикоагулянтов

29
агулянтов - повышение их
Фармакодинами- эффекта - увели-
ческое: суммация чение риска кро-
антикоагулянтного, вотечений.
антиагрегантного
эффектов НПВП
ГЛАВА 6

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ


ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Проблема осложнений при терапии НПВП чрезвычайно актуальна в свя-


зи с необходимостью применения этих препаратов длительно (часто - пожиз-
ненно) и бесконтрольного их приема большинством населения. Наиболее ча-
сто встречающиеся побочные эффекты НПВП можно сгруппировать следую-
щим образом:
I. Побочные эффекты, являющиеся непосредственным продолжением
фармакодинамического действия, (предсказуемые, зависимые от дозы
и длительности применения). Эти эффекты НПВП закономерно связа-
ны с их основным механизмом действия - угнетением биосинтеза про-
стагландинов (рис. 3). К ним относятся:
 повреждение желудочно-кишечного тракта;
 повреждение почек;
 влияние на сосуды.
II. Токсические побочные эффекты - результат прямого токсического
действия:
 гематотоксичность;
 гепатотоксичность;

30
 влияние на функции центральной нервной системы.
III. Аллергические побочные эффекты.
Таблица 3
Основные побочные эффекты НПВП
Побочные эффекты и комментарий Частота
Желудочно-кишечные
Диспепсия (плохо коррелирует с осложнениями со ++++
стороны ЖКТ)
Эрозии и язвы (чаще в желудке) ++
Поражение кишечника (возможная причина анемии) ++
Поражение печени (обычно умеренное повышение ++
печеночных ферментов)
Поражение пищевода +
Почечные (наиболее часто их вызывает индометацин)
Нарушение клубочковой фильтрации ++
Повышение АД ++
Сосочковый некроз +
Интерстициальный нефрит +

Побочные эффекты и комментарий Частота


Сердечно-сосудистые
Риск тромбозов (ингибиторы ЦОГ-2 в очень высоких ++
дозах)
Декомпенсация сердечной недостаточности (чаще ++
индометацин)
Неврологические
Головные боли (наиболее часто их вызывает индоме- ++

31
тацин)
Асептический менингит (ибупрофен, кетопрофен, +
флурбипрофен, напроксен)
Кожные
Зуд, кожная сыпь +
Гематологические (наиболее часто их вызывает фе- +
нилбутазон, очень редко индометацин), включая
агранулоцитоз
Гиперчувствительность (наиболее частая причина +
АСК): БА, крапивница, пневмонит
Другие
Ототоксичность (наиболее частая причина АСК) +
Бесплодие у женщин +
Стоматит, сиаладенит, кардит, васкулит, панкреатит +
(наиболее часто –фенилбутазон)
Сульфонамидная аллергия (целекоксиб, назначение +
противопоказано)
Бронхоспазм (ЦОГ-2 ингибиторы вызывают реже, +
чем «стандартные» НПВП
Примечание (% от общего количества пациентов): +-< 1; ++ - 1-4; +++ -
5-10; ++++ - > 10.
Таблица 4
Специфичность побочных эффектов, вызываемых некоторыми НПВП

Побочные эффекты Препараты


Острый отек легких Салицилаты (токсические дозы)
Гиперчувствительный пневмонит Напроксен, ибупрофен, су-

32
линдак, фенилбутазон и другие
Стоматит Любой препарат
Сиалоденит Фенилбутазон и другие
Лихорадка Ибупрофен
Лекарственная волчанка Фенилбутазон и ибупрофен
Кардит Фенилбутазон

Побочные эффекты Препараты


Васкулит Фенилбутазон, индометацин,
напроксен
Панкреатит Сулиндак и другие
Острый проктит Мефенаминовая кислота, аспи-
рин
Асептический менингит Ибупрофен, реже другие пропи-
оновые производные (наиболее
часто при системных заболева-
ниях соединительной ткани)

Необходимо предупреждать больных о возможности развития побочных


лекарственных реакций, информировать о первых признаках их проявления и
необходимости скорейшего обращения к врачу.

Повреждение желудочно-кишечного тракта


Прием НПВП может ассоциироваться с широким спектром патологиче-
ских изменений со стороны ЖКТ -–от функциональных нарущений до развития
тяжелой органической патологии, способной привести к летальному исходу.
Негативное влияние этих препаратов на слизистую ЖКТ может отмечаться во
всех отделах, от полости рта до прямой кишки.

33
Гастроэнтерологические побочные эффекты НПВП условно подразде-
ляются на несколько основных категорий:
 НПВП – гастропатия
 Диспепсия, ассоциированная с приемом НПВП
 НПВП-энтеропатия
НПВП-гастропатия определяется как патология верхних отделов
ЖКТ, возникающая в хронологической связи с приемом НПВП и характери-
зующаяся повреждением слизистой (развитием эрозий, язв и их осложнениями
– кровотечением, перфорацией и нарушением проходимости ЖКТ). Диспеп-
сию, возникающую на фоне приема НПВП, при отсутствии эрозий и язв следу-
ет рассматривать как самостоятельную патологию, отличную от НПВП-
гастропатии. Основной фактор, вызывающий развитие изъязвлений и геморра-
гий – блокада ЦОГ-1 и как следствие - ингибирование синтеза «цитопротек-
тивных» простагландинов. Уменьшение концентарции простагландинов в сли-
зистой приводит к существенному снижению ее защитного потенциала и спо-
собствует повреждению слизистой естественными факторами агрессии – кис-
лотой и пепсином, содержащимися в желудочном соке. Дополнительными
факторами, связанными с системным воздействием НПВП, считаются сниже-
ние агрегации тромбоцитов и ухудшение капиллярного кровотока в слизистой,
блокада ферментных систем митохондрий эпителиоцитов, блокада NO-
синтетазы, усиление клеточного апоптоза, влияние на желудочную секрецию,
нарушение процессов репарации, связанных с блокадой ЦОГ-2 и др.
У большинства больных НПВП-гастропатия развивается в течение пер-
вых 3-х месяцев приема НПВП. Опасность НПВП-индуцированных поражений
желудочно-кишечного тракта в их первоначальной бессимптомности (за счет
анальгетического эффекта НПВП) и в обнаружении только в острых клини-
ческих ситуациях - обширного кровотечения или перфорации. Частота встре-
чаемости язв желудка и/или 12-ти перстной кишки при проведении фиброга-

34
стродуаденоскопии у больных, принимавших НПВП, по данным разных авто-
ров колеблется от 10% до 50% и варьирует для разных препаратов. При про-
должении приема препаратов, вызвавших НПВП-гастропатию, язвы и эрозии
могут рецидивировать. НПВП-гастропатию могут вызывать все используемые в
настоящее время в клинической практике НПВП. Однако, чем ниже селектив-
ность препарата в отношении ЦОГ-2, тем выше риск развития патологии ЖКТ
при его применении. При сравнении отдельных неселективных НПВП было
установлено, что наибольшей ульцерогенной активностью обладают азапропа-
зон, толметин, кетопрофен и пироксикам, а наименьшей – ибупрофен и дикло-
фенак.
Таблица 5
Риск развития осложнений со стороны ЖКТ,
связанный с приемом НПВП (Henry D. et al., 1996)
Препараты Уровень риска
Ибупрофен 1
Диклофенак 2,3
Дифлунизал 3,5
Фенопрофен 3,5
Аспирин 4,8
Сулиндак 6
Напроксен 7
Индометацин 8
Пироксикам 9
Кетопрофен 10,3
Толметин 11
Азапропазон 11,7

35
Низкие дозы аспирина, используемые для профилактики сосудистых
тромбозов, также способны вызывать развитие серьезных осложнений со сто-
роны ЖКТ. Применение кишечно-растворимых и ректальных форм неселек-
тивных НПВП позволяет лишь частично решить проблему побочного действия
НПВП, так как развитие НПВП-гастропатии следует считать не местным, а си-
стемным побочным эффектом НПВП. Более безопасны в плане развития
осложнений со стороны ЖКТ селективные НПВП. Они реже вызывают желу-
дочно-кишечные кровотечения и перфорации язв (на 50%), язвы желудка и 12-
ти перстной кишки.
Прогнозировать развитие НПВП-гастропатии позволяют факторы риска.
Факторы риска НПВП-гастропатий:
 Язвенный анамнез
 возраст старше 60 лет
 сопутствующий прием антикоагулянтов
 высокие дозы или прием нескольких НПВП одновременно, включая низкие
дозы аспирина
 прием низких доз аспирина
 сопутствующий прием ГК
 злоупотребление алкоголем
 курение
 инфицирование H.pylori
Всем больным с факторами риска НПВП-гастропатиии необходимо про-
ведение фиброгастродуоденоскопии через 1-3 месяца после начала приема
НПВП, анализ кала на «скрытую» кровь.

Рекомендации по лечению и профилактике НПВП-гастропатии

36
При обнаружении язвенного поражения желудочно-кишечного тракта
следует решить вопрос о возможности прерывания лечения НПВП (их отмена
хотя и не приводит к «излечению» НПВП-гастропатии, но повышает эффек-
тивность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-
эрозивного процесса), а при необходимости перейти на прием «простых»
анальгетиков (парацетамол не более 2 г/сутки).
При невозможности прервать лечение необходимо:
 максимально уменьшить среднюю суточную дозу НПВП
 перейти на более безопасное лекарственное средство (селективные
ингибиторы ЦОГ-2 или артротек – комбинация диклофенака и мизо-
простола).
 длительность противоязвенной терапии должна быть не менее 4-х
недель, а при больших размерах и локализации язв в желудке – 8-12
недель. При этом, ингибиторы протонной помпы превосходят по сво-
ему лечебному действию блокаторы Н2-гистаминорецепторов и мизо-
простол.
 при положительном тесте на H.pylori – эрадикационная терапия

Активная язва 12-ти перстной кишки при возможности отмены НПВП


1) Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопра-
зол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.
или
2) Антагонисты Н2-рецепторов внутрь 2 раза в сутки: ранитидин 150 мг, фамо-
тидин 20 мг, циметидин 400 мг.
или
3) Мизопростол 200 мкг 4 раза в сутки.

Активная язва желудка при возможности отмены НПВП

37
1) Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол
30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.
или
2) Мизопростол 200 мкг 4 раза в сутки.

Активная язва при невозможности отмены НПВП (в том числе селек-


тивных ингибиторов ЦОГ-2)
Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол
30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.

Профилактика НПВП-гастропатии
1) Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол
30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.
или
Мизопростол 200 мкг 4 раза в сутки.

2) Переход на селективные ингибиторы ЦОГ-2 вместо «стандартных» (табл. 9).

Диспепсия, ассоциированная с приемом НПВП – спектр различных не-


приятных ощущений со стороны верхних отделов ЖКТ (боли, ощущение тяже-
сти, тошнота, изжога, отрыжка), возникающих на фоне приема НПВП при от-
сутствии повреждения слизистой оболочки. Симптомы диспепсии возникают у
10-40% больных, регулярно принимающих НПВП. Патогенез диспепсии в
большей степени определяется не системным, а местным действием НПВП на
мембраны эпителиоцитов и моторику ЖКТ. Диспепсию способны вызывать все
известные НПВП, включая низкие дозы аспирина и селективные НПВП. Одна-
ко селективные НПВП достоверно реже вызывают диспепсию, чем неселектив-
ные. А из неселективных НПВП к диспепсии наиболее часто приводит прием

38
индометацина и пироксикама. Также к факторам риска диспепсии, ассоцииро-
ванной с приемом НПВП, относят прием высоких доз НПВП и «язвенный»
анамнез.

Тактика при развитии НПВП-ассоциированной диспепсии

1) Антагонисты Н2-рецепторов внутрь 2 раза в сутки: ранитидин 150 мг, фамо-


тидин 20 мг, циметидин 400 мг.
или
2) Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол
30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.

Профилактика НПВП-ассоциированной диспепсии

1) ограничить применение НПВП, наиболее часто вызывающих диспеп-


сию (например, индометацина).
2) использовать НПВП в виде ректальных свечей
3) использовать селективные НПВП
4) сочетать НПВП с приемом ингибиторов протонной помпы

НПВП могут индуцировать развитие кишечного воспаления. У 60-70%


больных, длительно леченных НПВП, развивается бессимптомная энтеропатия,
ассоциирующаяся со скрытой кровоточивостью и потерей белка. Редким, но
потенциально опасным осложнением является активация предшествующего
латентного воспаления толстой кишки и повреждение тонкой кишки с развити-
ем язвенного энтероколита, некротизирующего энтероколита, перфорации,
стриктур тонкого и толстого кишечника, угрожающим жизни кровотечениям.
Описаны случаи развития изъязвлений, стриктур и кровоточивости толстого

39
кишечника при длительном приеме диклофенака-натрия, считающегося одним
из относительно безопасных НПВП.
Ректальное введение НПВП может приводить к развитию проктита. Опи-
саны больные, у которых НПВП вызывали обострение скрыто протекавших
язвенного колита или болезни Крона. Редко развивается коллагенозный колит.

НПВП-энтеропатия – патология тонкого кишечника, возникающая в


хронологической связи с приемом НПВП и характеризующаяся нарушением
проницаемости кишечной стеники с экссудацией белка и диапедезом эритро-
цитов, приводящих к железодефицитной анемии и гипоальбуминемии, а также
к повреждению слизистой оболочки с развитием эрозий, язв и их осложнени-
ями – кровотечением и перфорацией, появлением циркулярных стриктур (диа-
фрагм) и нарушением проходимости кишечника. По данным эндоскопических
исследований, видимое повреждение слизистой наблюдается более чем у 40%
больных, постоянно принимающих НПВП. В основе патогенеза НПВП-
энтеропатии лежит повреждение естественного защитного барьера тонкой
кишки вследствие нарушения межклеточных контактов энтероцитов с после-
дующей транслокацией бактериальной флоры и компонентов бактерий в ки-
шечную стенку с развитием хронического воспаления тонкой кишки. Негатив-
ное влияние НПВП на энтероуиты определяется снижением синтеза проста-
гландина Е2 и простациклина, блокадой ферментных систем митохондрий,
нарушением микроциркуляции вследствие блокады NO-синтетазы.
Проведение диагностических мероприятий для выявления патологии
тонкого кишечника показано больным, постоянно принимающим НПВП, в
случае возникновения у них признаков кишечного кровотечения или железо-
дефицитной анемии и гипоальбуминемии, при отсутствии иной причины, вы-
звавшей данную патологию (НПВП-гастропатия, патология толстого кишечни-
ка и др.). Для диагностики поражения слизистой тонкого кишечника (гипере-

40
мия, отек, геморрагии, эрозии и язвы) используются эндоскопические методы
исследования. Для диагностики циркулярных стриктур также может быть при-
менена рентгеновская энтерография с контрастным веществом. К факторам
риска НПВП-энтеропатии относят дивертикулы кишечника, неспецифический
язвенный колит и болезнь Крона.

Повреждение почек
Связанная с НПВП нефропатия в настоящее время представляет собой
четкий клинический синдром. Поражение почек НПВП является второй по
значимости группой побочных (нежелательных) эффектов НПВП и встречается
в среднем у 5% больных. Препараты способны вызывать функциональную
острую почечную недостаточность и артериальную гипертензию, нарушения
водно-электролитного обмена, интерстициальный нефрит и при высоких дозах
даже сосочковый некроз.
Основными нежелательными “почечными” эффектами традиционных
НПВП (по J.C.Frolich) являются следующие:
 уменьшение почечного кровотока;
 гематурия;
 папиллярный некроз;
 задержка ионов натрия, калия, воды, отеки;
 задержка ионов лития (при лечении препаратами лития);
 интерстициальный нефрит;
 рост уровня креатинина крови.
Основным механизмом развития нефротоксического действия НПВП яв-
ляется угнетение почечной конституциональной ЦОГ-1 и блокада биосинтеза
простагландинов.

41
Простагландины участвуют в регуляции клубочковой фильтрации и аб-
сорбции электролитов в восходящей части петли Генле, поэтому НПВП вызы-
вают отеки, снижают эффективность гипотензивных средств.
Роль сосудорасширяющих простагландинов в поддержании перфузии
почек повышается при ряде состояний (почечная и сердечная недостаточность,
цирроз печени, пожилой возраст), сопровождающихся повышением активно-
сти ренина плазмы. Устранение сосудорасширяющего эффекта простагланди-
нов под влиянием НПВП приводит к снижению почечного кровотока и скоро-
сти клубочковой фильтрации и развитию "гемодинамической" острой почеч-
ной недостаточности.
НПВП могут также способствовать развитию почечной недостаточности
при наличии изменений почек, вызванных другими нефротоксическими препа-
ратами, например аминогликозидами или рентгеноконтрастными средствами,
диуретиками (см. табл. 2).
Показано, что салициловая кислота и индометацин могут накапливаться
в клетках проксимальных канальцев, снижать клубочковую фильтрацию у па-
циентов с нарушенной функцией печени. Описано развитие острой почечной
недостаточности вследствие острого аллергического интерстициального
нефрита при приеме НПВП.
После отмены НПВП функция почек обычно быстро восстанавливается,
однако в некоторых случаях развивается хроническая почечная недостаточ-
ность, когда становится необходимым применение гемодиализа. Вопрос об
обратимости нарушений функции почек НПВП окончательно не разрешен.
Более редкой формой почечной патологии, связанной с длительной
ишемией, обусловленной ингибицией синтеза вазодилататорных простаглан-
динов, является анальгетическая нефропатия. Она развивается на фоне дли-
тельного (10-20 лет) приема НПВП, связана с медленно прогрессирующим
некрозом сосочков почек и характеризуется канальцевой дисфункцией и нару-

42
шением концентрационной функции почек, а в финальной стадии - ХПН. Еще
реже встречается интерстициальный нефрит, вызванный также длительным
приемом НПВП (чаще производными пропионовой кислоты)
Описано нефротоксическое действие пироксикама, диклофенака, азапро-
пазона, ибупрофена, индометацина, фенилбутазона и др.
Бутадион способен вызывать поражение канальцев почек и значительно
стимулировать урикозурию дальнейшим отложением уратов в канальцах почек.
Применение индометацина, напроксена и реже некоторых других НПВП может
вызвать развитие нефротического синдрома. Селективные НПВП в такой же
степени как и неселективные могут нарушать функцию почек

Факторы риска НПВП-нефропатий:


 возраст старше 65 лет
 цирроз печени
 предшествующая патология почек
 скрытая почечная недостаточность
 застойная сердечная недостаточность
 снижение объема циркулирующей крови
 сопутствующий прием диуретиков, аминогликозидов, рентгеноконтрастных
средств, ингибиторов АПФ, циклоспорина А
 длительный прием НПВП

Влияние НПВП на артериальное давление

ЦОГ-1 и ЦОГ-2-зависимый синтез простагландинов играет важную роль


в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. Проста-
гландины взаимодействуют с ренин-ангиотензиновой системой, модулируя ва-
зоконстрикторный и антинатрийуретический эффект ангиотензина II. В насто-

43
ящее время обсуждается несколько механизмов, определяющих гипертензив-
ный эффект НПВП:
 снижение натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления прокси-
мальной канальцевой реабсорбции натрия
 увеличение внепочечной и внутрипочечной сосудистой резистентности за
счет ингибиции синтеза простагландинов с вазодилататорной активностью
(ПГЕ2 и ПГI2) и/или за счет усиления высвобождения норадреналина из
нервных окончаний и увеличения чувствительности сосудистой стенки к
действию циркулирующих вазоконстрикторных субстанций
 снижение почечного крвотока и клубочковой фильтрации, особенно на фоне
почечной и сердечной недостаточности и гиповолемии, сопровождающейся,
снижением почечной перфузии и активацией ренин-ангиотензиновой и
симпатической систем
 увеличение секреции эндотелина-1
 токсическое действие НПВП (лекарственная нефропатия)
По результатам анализа литературы последних лет лечение как селектив-
ными, так и неселективными НПВП может приводить к повышению артери-
ального давления у пациентов не только с повышенным, но и с нормальным
артериальным давлением. Наиболее опасны как возможные гипертензивные
агенты: индометацин, пироксикам и напроксен. Реже к гипертонии приводят
ибупрофен и кетопрофен. Кроме того, прием индометацина, пироксикама и
напроксена в средних терапевтических дозах и ибупрофена в высокой дозе
снижает эффективность бета-блокаторов (пропранолол, атенолол), диуретиков
(фуросемид, гипотиазид), ингибиторов АПФ и в меньшей степени влияют на
гипотензивное действие антагонистов кальция.

Кардиоваскулярные побочные эффекты НПВП

44
Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы встречаются при-
мерно у 1-5% пациентов. Риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой
системы наиболее высок у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих
«скрытую» сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, ИБС, са-
харный диабет, а также у пациентов, страдающих воспалительными ревмати-
ческими заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и
др.).
Кардиоваскулярные эффекты НПВП обусловлены несколькими обстоя-
тельствами. Во-первых, в норме продукты арахидоновой кислоты – PGI2 и
ТхА2 играют важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза (табл. 6). Во-
вторых, воспалительный процесс, в том числе связанный с нарушением балан-
са между ЦОГ-2- зависимым синтезом PGI2 и ТхА2 , может иметь существен-
ное значение в развитии атеротромбоза (табл. 7).

Таблица 6
Биологические эффекты PGI2 и ТхА2
Эйкозаноид Источник Эффекты
PGI2 Эндотелиальные  Антитромботический;
клетки;  Антивоспалительный;
Сосудистые глад-  Индуцируют вазодилатацию;
комышечные  Ингибируют высвобождение
клетки (ГМК) тромбоцитарных митогенов;
 Подавляют пролиферацию ГМК;
 Ингибирует адгезию лейкоцитов
ТхА2 Тромбоциты;  Активатор тромбоцитов;
Моноциты  Индуцирует вазодилатацию;
 Способствует митогенезу;
 Стимулирует пролиферацию

45
ГМК
Вопрос о том способствует ли лечение НПВП (в том числе ингибиторами
ЦОГ-2) увеличению риска сосудистых осложнений или «наоборот» обладают
ли некоторые НПВП «кардиопротективным» действием остается открытым. По
современным стандартам всем пациентам, имеющим кардиоваскулярные фак-
торы риска, рекомендуется профилактическое назначение низких доз АСК
(табл. 8).
С практической точки зрения большое значение имеют данные о потен-
циальных не желательных взаимодействиях низких доз АСК и НПВП. Некото-
рые НПВП (ибупрофен, индометацин) могут конкурировать с АСК за связы-
вание с активным центором ЦОГ-1 и отменять антитромботический эффект
аспирина. Однако другие НПВП, такие как кетопрофен, диклофенак, и осо-
бенно ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб и миелоксикам), не проявляют этого
эффекта.
В последние годы получены данные о важной роли ЦОГ-2 –зависимого
воспаления в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения
сосудов. Высказано предположение, что подавление ЦОГ-2 – зависимого вос-
палительного компонента атеросклеротического поражения сосудов приводит
к улучшению функции эндотелия (например, за счет увеличения синтеза окси-
да азота и уменьшения окислительного стресса), эндотелий-зависимой вазоди-
латации, способствует атеросклеротической стабилизации бляшки.
Таблица 7
Экспрессия ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в клетках сосудистой стенки в норме и
при атеросклерозе
ЦОГ Конститутив- Эффект Индуцируемая Эффект
ная экспрес- гиперэкспрес-
сия сия при атеро-
склерозе

46
ЦОГ-1 Тромбоциты ТхА2: акти-
вация тром-
боцитов, ва-
зоконстрик- Макрофагаль- Способствует
ция ные «пени- прогрессиро-
стые» клетки; ванию атеро-
Сосудистые тромбоза
Эндотелиаль-  PGI2 : вазо- ГМК;
ные клетки дилата-ция, Артериальный
подавление тромб
активации
тромбоцитов
ЦОГ-2 - - Эндотелиаль- Способствует
ные клетки; прогрессиро-
Макрофаги; ванию атеро-
Сосудистые склероза;
ГМК PGI2 : вазоди-
латация, по-
давление агре-
гации тромбо-
цитов

Рекомендации по профилактике кардиоваскулярных осложнений при


применении НПВП
 подробно информировать пациентов о потенциальных кардиоваску-
лярных побочных эффектах НПВП
 назначать НПВП с особой осторожностью (или избегать) у пациентов,
имеющих риск кардиоваскулярных осложнений

47
 проводить тщательное мониторирование кардиоваскулярных ослож-
нений (особенно АД) на протяжении всего времени приема НПВП
 не превышать рекомендуемые дозы НПВП, поскольку кардиоваску-
лярный риск повышается при длительном приеме препаратов в высо-
ких дозах
 при наличии кардиоваскулярных факторов риска назначать низкие до-
зы аспирина
Таблица 8
Тактика применения НПВП при наличии риска
гастроэнтерологических и кардиоваскулярных осложнений
Риск сосуди- Риск серьезных гастроэнтерологических
стых ослож- осложнений
нений* Низкий Умеренный Высокий
(<0,2% в год) (0,2-0,5% в год) (>0,5% в год)
Ингибиторы ЦОГ-2
Низкий НПВП Ингибиторы +
(<1% в год) ЦОГ-2 ингибиторы про-
тонной помпы
НПВП (кроме Ингибиторы Ингибиторы ЦОГ-2
Умеренный ибупрофена) ЦОГ-2 ±
(1-3% в год) ± ± низкие дозы АСК
низкие дозы низкие дозы +
АСК АСК ± ингибиторы про-
ингибиторы тонной помпы
протонной пом-
пы
Ингибиторы Ингибиторы Ингибиторы ЦОГ-2
Высокий ЦОГ-2 ЦОГ-2 +

48
(>3% в год) + + низкие дозы АСК
низкие дозы низкие дозы +
АСК АСК ± ингибиторы про-
ингибиторы тонной помпы
протонной пом-
пы
Примечание: *инфаркт миокарда, инсульт.
Гепатотоксичность НПВП

Поражения печени при использовании НПВП встречаются в среднем в 1-


5% случаев. Чаще они характеризуются бессимптомным повышением тран-
саминаз. Реже встречаются случаи развития острого лекарственного гепатита.
Вызывать развитие серьезные гепатотоксических реукций могут все НПВП,
включая селективные. Однако наиболее часто они возникают на фоне приема
пироксикама и сулиндака. Описано тяжелое поражение печени вплоть до суб-
массивного некроза после 15 месяцев приема пироксикама, 91 случай пораже-
ния печени в результате приема сулиндака, протекающих по типу холестаза
или гепатоцеллюлярного синдрома.

Поражение ЦНС

Наблюдается в 1% случаев и более характерно для аспирина и индомета-


цина. Наиболее частые неврологические побочные эффекты: головные боли,
головокружение, шум в ушах, нистагм, галлюцинации, депрессии, деперсона-
лизация. Реже возникают судороги. У лиц пожилого возраста возможны: ухуд-
шение памяти, спутанность сознания, депрессия и сонливость. У ряда больных
СКВ после однократного приема ибупрофена, сулиндака и толметина описано
развитие асептического менингита. Зарегистрированы случаи развития нервно-
психических осложнений при совместном применении диклофенака-натрия,

49
индометацина и ибупрофена, асептического менингита при длительном ис-
пользовании напроксена, ибупрофена, сулиндака, толметина и др. Все невро-
логические симптомы обычно возникают в течение первых дней приема НПВП
и исчезают в течение 48 часов после отмены препарата.

Кожные реакции

Чаще встречаются: кожный зуд, сыпь, гораздо реже развиваются тяжелые


кожные реакции (синдром Стивенса-Джонса, синдром Лайела, мультиформная
эритема, эксфолиативный дерматит, узловатая эритема, васкулит, алопеция,
пурпура, фотоаллергические реакции). Кожные реакции (побочные) наиболее
присущи фенилбутазону, фенбуфену и тиапропеновой кислоте, и реже отмеча-
ется при назначении ибупрофена и сулиндака. Фотосенсибилизация чаще
наблюдается при приеме пироксикама, фенилбутазона, сулиндака и меклофе-
намата.

Гематологические нарушения

Наиболее часто НПВП вызывают анемию, лейкопению, тромбоцитопе-


нию, в некоторых случаях агранулоцитоз, апластическую анемию. Документи-
ровано развитие этих осложнений при применении бутадиона, индометацина.
Эти данные свидетельствуют о необходимости более тщательного гематологи-
ческого контроля при лечении этими препаратами.

Другие побочные эффекты

1-2% больных обладают необычно высокой чувствительностью к инду-


цированному НПВП подавлению активности ЦОГ. Возможны: бронхиальная
астма, крапивница, ангионевротический отек Квинке, анафилактический шок.

50
Описаны осложнения, протекающие по типу аллергических реакций:
эозинофильный пневмонит при использовании диклофенака натрия, анафи-
лаксия к парацетамолу при отсутствии сопутствующей непереносимости аспи-
рина.
Возможно развитие бронхоспазма вследствие непрямой стимуляции син-
теза метаболитов липоксигеназного пути превращений арахидоновой кислоты -
лейкотриенов. Классическим примером этого является “аспириновая бронхи-
альная астма”. При угнетении биосинтеза простагландинов по циклооксиге-
назному пути метаболизма арахидоновой кислоты компенсаторно интенсифи-
цируются ее превращения по липоксигензному пути с избыточным образова-
нием лейкотриенов (ранее идентифицировавшиеся как медленно реагирующая
субстанция анафилаксии), являющихся активными стимуляторами хемотаксиса
и сократительной активности гладкой мускулатуры бронхов. Это провоцирует
развитие типичных бронхоспастических реакций у предрасположенных боль-
ных.
Доказано катаболическое действие индометацина на суставной хрящ при
артрозе, что ограничивает его применение, а также усугубление или провоци-
рование препаратом симптомов вертебро-базиллярной недостаточности в ви-
де головных болей или головокружения.
Невозможно охватить все побочные эффекты НПВП, разнообразно про-
являющиеся у отдельных больных. Необходимо иметь настороженность в
плане их развития у больных и прицельно выявлять.
Контроль за частотой и выраженностью побочных реакций, проведенный
в США у 2747 больных РА, принимавших 11 препаратов из группы НПВП
(Fries, 1991), показал, что суммарный “индекс токсичности” оказался наиболь-
шим у индометацина (3,9), толметина (3,96), меклофенамовой кислоты (3,86), а
наименьшим - у салсалата (1,28), кишечнорастворимого аспирина (1,37) и
ибупрофена (1,94).

51
Таким образом, НПВП являются, с одной стороны, препаратами, улуч-
шающими качество жизни при многих заболеваниях внутренних органов (осо-
бенно ревматических), а, с другой стороны, имеют целый ряд нежелательных
эффектов. Главным достоинством данной фармакологической группы является
широкий выбор лекарственных средств. Каждый из них, как “старый”, так и
“новый” препарат может оказаться наилучшим для конкретного больного.

МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ


И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ НПВП

Контроль эффективности и безопасности НПВП следует осуществлять


совместной деятельностью врача и больного.
Оценка безопасности применения НПВП предусматривает обязательное
информирование больного о возможном развитии побочных эффектов и при-
цельное проведение расспроса больного (активное выявление диспепсических
жалоб) во время лечения.
Больной должен знать побочные эффекты используемых препаратов, их
первые проявления, специальные методы их выявления и предупреждения.

Рекомендации по контролю за нежелательными эффектами НПВП

1. При отсутствиии факторов риска НПВП-гастропатии:


Общий анализ крови, печеночные ферменты (АСТ, АЛТ), креатинин,
контроль АД 1 раз в 3 месяца при непрерывном приеме НПВП в средних и вы-
соких терапевтических дозах. Оценка субъективных жалоб больного прикаж-
дом визите (появление или усиление жалоб со стороны желудочно-кишечного
тракта, отеков и т.д.). При появлении клинических признаков патологии прок-

52
симальных или дистальных отделов желудочно-кишечного тракта проведение
эндоскопического исследования (фиброгастродуоденоскопия, капсульная эн-
доскопия, колоноскопия), анализ кала на скрытую кровь.
2. При наличии факторов риска НПВП-гастропатии:
Дополнительно к пункту 1: фиброгастодуоденоскопия через 1 месяц по-
сле начала приема НПВП. При выявлении признаков НПВП-гастропатии опре-
делить наличие H. pylori любым методом в соответствии с имеющимися стан-
дартами диагностики этого микроорганизма. Общий анализ крови - 1 раз в ме-
сяц.
3. При наличии патологии со стороны сердечно-сосудистой систе-
мы:
Дополнительно к пунктам 1,2: контроль АД при каждом визите (не реже
1 раза в месяц). ЭКГ 1 раз в месяц. При приеме вместе с ингибиторами АПФ
определять сывороточный креатинин – каждые 3 недели. Оценка субъективных
жалоб (боли за грудиной, нарастание одышки, отеков, нарушение ритма сердца
и др.), при наличии показаний дополнительные методы исследования состоя-
ния сердца и сосудов.
4. При нарушении функции почек и у лиц старше 65 лет:
Перед началом приема НПВП определить клиренс креатнина. У пациен-
тов с нарушением клубочковой фильтрации менее 60 мл/минуту или протеину-
рией НПВП следует принимать с особой осторожностью.
5. При наличии других тяжелых сопутствующих заболеваний:
Возможность назначения НПВП следует согласлвать с врачами других
специалностей. Дополнительно к пунктам 1-3 необходимо обеспечить регуляр-
ное обследование по стандартам диагностики изменения состояния соответ-
ствующих органов и систем.
6. При беременности:

53
Системное назначение НПВП может представлять серьезный риск для
матери и ребенка, поэтому допустимо лишь по жизненным показаниям и по
согласованию со специальстом (акушер-гинеколог), наблюдающим пацинтку.
Эффективность нестероидной терапии также оценивают совместно с
больным на основании анализа объективных клинических показателей, и субъ-
ективных ощущений больного. Обезболивающий эффект НПВП развивается
быстро (часы) и четко оценивается больными. Это обосновывает тактику при-
менения НПВП: для получения быстрого эффекта использовать препараты с
выраженной анальгетической активностью (включая парэнтеральное их при-
менение не более 3-4 дней). Затем можно переходить на препараты с выражен-
ным противовоспалительным действием. Такая тактика повышает веру больно-
го в препараты, улучшает его качество жизни, способствует развитию привер-
женности лечению. При РА основными критериями эффективности (противо-
воспалительное и анальгетическое действие) могут служить продолжитель-
ность утренней скованности, число вовлеченных суставов, специальные су-
ставные индексы и функциональные тесты, сила сжатия кисти и др. Показате-
лем эффективности НПВП при РА и ОА также может быть обострение симп-
томов заболевания после отмены НПВП, на фоне которого наблюдалась стаби-
лизация. Однако при использовании только НПВП часто не наблюдается нор-
мализации активности процесса.

ГЛАВА 7

54
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К
ПРИМЕНЕНИЮ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ПРЕПАРАТОВ

Основные показания к применению НПВП


НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической
практике лекарственных средств. Их назначают приблизительно 20% стацио-
нарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов
(рис. 4).

 Ревматология

 Неврология

 Хирургия

 Гинекология НПВП (устране-


ние боли и вос-
 Стоматология паления)

 Травматология

Рис. 4. Область применения НПВП.

55
В ревматологической практике используется триада эффектов НПВП - их
противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие в сле-
дующих ситуациях:
 Ревматоидный артрит
 Артрит и серозит при системной красной волчанке
 Артрит при системной склеродермии
 Артрит при синдроме Шегрена
 Артрит и серозит при заболеваниях соединительной ткани
 Остеоартроз
 Анкилозирующий спондилоартрит
 Синдром Рейтера
 Псориатический артрит
 Микрокристаллический артрит
 Бурсит, тендинит, теносиновит
 Артрит при васкулитах
 Ювенильный хронический артрит
Противовоспалительное и анальгетическое действие используются при:
 заболеваниях глаз,
 в стоматологической практике.
Преимущественно анальгетическое действие НПВП используется при:
 Менструальных болевых реакциях, дисменорее
 Болевом синдроме различной этиологии (мышечная, зубная, головная
боль)
 Неврологических заболеваниях
 Почечной колике
 Мигрени

56
Жаропонижающее действие используется при так называемых "простуд-
ных заболеваниях", а также в неотложных ситуациях при опасной для жизни
гипертермии. В этом случае НПВП вводятся парэнтерально как средства экс-
тренной терапии.
НПВП нашли широкое применение при спортивных травмах и лечении
осложнений химиотерапии злокачественных новообразований.
Антиагрегационное действие аспирина, и в меньшей степени других
НПВП, создало предпосылки к использованию препаратов этой группы для
профилактики тромбозов.
Требует подтверждения факт использования НПВП для профилактики
рака толстого кишечника и болезни Альцгеймера.

Основные противопоказания к применению НПВП


 Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в стадии
обострения.
 Выраженные нарушения функции печени и почек.
 Цитопении.
 Беременность.
 Индивидуальная непереносимость.
Осторожно следует назначать НПВП больным бронхиальной астмой, а
также больным с любыми побочными реакциями на НПВП в анамнезе.

ГЛАВА 8

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ


НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

57
Выбор НПВП является, как правило, эмпирическим и во многом
основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного (рис. 5).

эффективность

Общее состоя-
ние здоровья:
Безопасность: Возраст
Гастропатии Сопутствующие
Энтеропатии заболевания
Поражение Лекарственные
почек и др. ор- Выбор
препарата взаимодействия
ганов

Переносимость:
Диспепсия
Абдоминальная
боль
диарея Удобство:
Частота приема
Лекарственная форма
Доступность в аптеке
цена

Рис. 5. Факторы, влияющие на выбор НПВП.

Рекомендуемые дозы наиболее широко распространенных в клинической


практике НПВП представлены в таблице 9.

58
Кратность приема препаратов в течение дня зависит от особенностей
фармакокинетики препарата. Коротко действующие препараты используются
3-4 раза в сутки. Длительно действующие препараты достаточно назначать 1-2
раза в день.
Ретард-формы разработаны для диклофенак натрия, индометацина, кето-
профена, флурбипрофена, аспирина.
Клинически очень важно дифференцировать болеутоляющее и собствен-
но противовоспалительное действие НПВП. У ряда больных с воспалительны-
ми заболеваниями болевой синдром может быть самым ярким клиническим
симптомом. Наиболее выраженное противовоспалительное действие оказыва-
ют салицилаты, пиразолоновые производные, производные индолуксусной
кислоты, арилуксусной кислоты, оксикамы.
Производные пропионовой кислоты обладают умеренно выраженным
противовоспалительным эффектом, а проявляют преимущественно анальгети-
ческое действие. К препаратам, обладающим анальгетическим эффектом и сла-
бовыраженными противовоспалительными свойствами относятся феноматы
(производные антраниловой кислоты), производные анилина (парацетамол).
Приведенная классификация ограничена жесткими рамками, поскольку эффект
зависит от используемой дозы, и препарат нельзя строго относить к одной из
групп.
Все НПВП (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связы-
ваются с альбумином плазмы. Развитие гипоальбуминемии, почечной или пе-
ченочной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз
препарата.
Таблица 9
Рекомендуемые дозы и кратность приема НПВП
Препарат Диапазон доз Кратность приема
(мг/день) в течение дня

59
Аспирин 1000-6000 2-4
Ибупрофен 1200-3200 3-6
Кетопрофен 100-300 2
Диклофенак 75-150 2-3
Флурбипрофен 200-300 2-3
Напроксен 500-1000 2
Индометацин 75-200 3-4
Этодолак 600-1200 3-4
Кеторолак 30-90 3-4
Пироксикам 10-20 1
Набуметон 1000-2000 1-2
Нимесулид 22-400 2
Мелоксикам 7,5-15 1
Целекоксиб 200-400 2

Общие принципы рационального применения НПВП включают:


1. Не существует одного самого лучшего препарата для всех больных.
Выбор оптимального НПВП и его дозы проводится эмпирически, поскольку
индивидуальная эффективность и переносимость отдельных препаратов колеб-
лется в широких пределах. Однако, например, при РА следует отдавать пред-
почтение НПВП, обладающим более выраженным противовоспалительным
действием (например, диклофенак натрия). Поскольку эффективность НПВП у
отдельных пациентов может существенно варьировать, необходим индивиду-
альный подбор наиболее эффективного НПВП у каждого пациента. Препарат
не следует менять, пока он проявляет свое действие и пока нет выраженных
побочных эффектов.
2. Не следует превышать рекомендуемую дозу НПВП, обычно это приво-
дит к увеличению токсичности, но не эффективности лечения.

60
3. Рекомендуется начинать лечение с назначения наиболее безопасных
НПВП (короткий период полувыведения, отсутствие кумуляции) и в мини-
мально эффективной дозе, чтобы уменьшить выраженность возможных побоч-
ных действий. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу по-
вышают.
4. Необходимо помнить о том, что если жаропонижающее и
анальгетическое действие НПВП проявляется через 30 минут – 2 часа по-
сле их приема внутрь, то противовоспалительное действие развивается
постепенно и проявляется на 3-5-7-10 день регулярного приема, а для
оксикамов и напроксена этот период составляет 2-4 недели. Это
связано с накоплением эффекта препарата, о чем больной должен быть
предупрежден заранее. Если эффект НПВП не проявляется через этот
промежуток времени, необходимо менять препарат.
5. Принцип монотерапии. Не следует принимать одновременно 2 и бо-
лее различных НПВП (за исключением низких доз аспирина), так как при при-
еме двух и более препаратов из группы НПВП увеличивается риск развития
побочных эффектов и возможны нежелательные взаимодействия препаратов.
6. Кратность приема препаратов в течение дня зависит от особенностей
фармакокинетики НПВП. Для большинства из них используются 3-4 разовые
приемы (короткодействующие препараты). Предпочтение следует отдавать
препаратам длительного действия, что обеспечивает большую приемлемость
лечения.
7. Для повышения эффективности НПВП имеет значение индивидуаль-
ное распределение величины разовых доз препарата в течение дня в зависимо-
сти от колебаний выраженности болей. Так, например, у больных при выра-
женной утренней скованности и интенсивных болях в суставах утром и ночью
целесообразно как можно более раннее применение быстровсасывающихся
НПВП (ибупрофен, кетопрофен, толектин, меклофенамовая кислота, диклофе-

61
нак натрия, натриевая соль напроксена) или назначение длительно действую-
щих препаратов на ночь (продленные формы НПВП). На недолгое время, а при
хорошей переносимости - и на более продолжительные сроки больным с силь-
ными болями ночью и утром можно рекомендовать применение двух препара-
тов в разное время дня: быстровсасывающегося или короткодействующего
утром и днем, и длительно действующего вечером.
8. Инъекционные лекарственные формы НПВП необходимо использо-
вать только в неотложных случаях, для получения быстрого жаропонижающего
и/или анальгетического эффекта. Назначать парэнтеральное введение НПВП
целесообразно только на 3-4 дня, пока происходит накопление эффекта перо-
рального применения препаратов.
9. Совместное назначение простых анальгетиков с НПВП позволяет по-
лучить лучший анальгетический эффект и уменьшить потребность в НПВП.
Считается, что одновременно не следует назначать два или более НПВП, так
как объективно не показана суммация лечебных эффектов препаратов в этих
случаях, имеет место фармакокинетическое взаимодействие (АСК снижает
концентрации в крови индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена,
пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта препаратов. Одновременно
возрастает риск суммации побочных ЦОГ-1 - зависимых эффектов. Аналогич-
но не рекомендуется совместное применение ГКС и НПВП.
10. Необходимо учитывать противопоказания к применению НПВП (яз-
венная болезнь, бронхиальная астма, индивидуальная непереносимость НПВП
в анамнезе).
11. При выборе НПВП необходимо принимать во внимание: безопас-
ность (наличие и характер факторов риска побочных эффектов), наличие со-
путствующих заболеваний, характер взаимодействия с другими лекарственны-
ми средствами, принимаемыми пациентом, стоимость.

62
12. При сочетании НПВП с другими лекарственными средствами следует
помнить об их перекрестном взаимодействии с противосудорожными, проти-
водиабетическими средствами, дигитоксином и др.
13. Клиническое применение НПВП нужно начинать после определения
функционального состояния желудка, почек, печени, сердца. Необходимо тща-
тельно собрать анамнез (в особенности лекарственный, аллергический). Жела-
тельно проведение фибро-гастро-дуоденоскопии и определение креатинина
крови. Необходим контроль артериального давления. Применение НПВП
должно строиться с учетом особенностей клинического течения заболевания.
14. Все НПВП чаще вызывают побочные эффекты со стороны желудоч-
но-кишечного тракта, почек и сердечно-сосудистой системы. Необходимо
внимательно следить за появлением побочных действий и своевременно отме-
нить препарат. Для профилактики гастропатии, желательно отдавать предпо-
чтение капсулированным препаратам и препаратам в оболочке, менять (хотя
бы временно) пути введения, применять комбинированные препараты (артро-
тек, в состав которого входит диклофенак и мизопростол).
15. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают поражение желу-
дочно-кишечного тракта, чем стандартные НПВП.
16. При наличии в анамнезе тяжелого поражения желудочно-кишечного
тракта необходимо проведение противоязвенной терапии с использованием
ингибиторов протонной помпы (омепрозол) или мизопростола.
17. У пациентов, имеющих факторы риска осложнений со стороны желу-
дочно-кишечного тракта, препаратами выбора являются селективные ингиби-
торы ЦОГ-2.
18. Пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, на фоне
приема НПВП (независимо от их селективности) необходимо назначать низкие
дозы аспирина.

63
19. До окончательного решения вопроса о кардиоваскулярной безопас-
ности лечения селективными ингибиторами ЦОГ-2 назначать их с особой
осторожностью пациентам, имеющим риск кардиоваскулярных осложнений,
проводить тщательный мониторинг кардиоваскулярных осложнений (особен-
ного артериальной гипертензии), не превышать рекомендуемые дозы.
20. При печеночной и почечной недостаточности, больным пожилого
возраста дозы препаратов необходимо уменьшать соответственно. У больных с
гипо- и диспротеинемиями также необходимо снижать дозы НПВП, потому что
практически все они полно и в высокой степени связываются с альбуминами
крови, и при снижении уровня последних концентрации в крови свободных
фракций НПВП возрастают. Соответственно возрастают их эффективность и
токсичность. Поэтому необходимо учитывать возможное параллельное назна-
чение препаратов, также активно связывающихся с протеинами крови.

НПВП и беременность

 Все НПВП как неселективные, так и селективные могут предотвра-


щать или замедлять наступление овуляции.
 Неселективные НПВП не обладают тератогенным эффектом и могут
применяться в течение первого и второго триместра беременности.
Данные, касающиеся селективных НПВП, отсутствуют, поэтому их не
следует применять в период беременности
 Через 20 недель после гестации любые НПВП (кроме низких доз АСК)
могут вызывать спазм артериального протока и нарушение почек у
плода.
 Любые НПВП (за исключением АСК) следует отменить после 32 не-
дели гестации.

64
 Поскольку НПВП являются слабыми кислотами, они не присутствуют
в высокой концентрации в молоке. Тем неменее их применение у кор-
мящих матерей нежелательно. Кормление сразу после приема НПВП
снижает риск поступления препарата в грудное молоко.

Применение НПВП в гериатрии

У больных пожилого возраста при применении НПВП повышен риск же-


лудочно-кишечных кровотечений, острой почечной недостаточности, патоло-
гии ЦНС.
Риск ОПН особенно высок у больных с исходным нарушением функции
почек, при сопутствующем атеросклерозе сосудов и приеме диуретиков. Обра-
тимое нарушение функции почек чаще возникает у больных:
 В возрасте старше 70 лет
 С сопутствующей застойной сердечной недостаточностью
 При приеме высоких доз НПВП
 При сопутствующем приеме петлевых диуретиков.
Центральные побочные эффекты наиболее часто развиваются при лече-
нии салицилатами и индометацином.

Заболевания почек и НПВП

Все НПВП (стандартные и селективные) потенциально могут оказывать


негативное влияние на функцию почек. Нарушение функции почек (проявле-
ние антипростагландинового действия НПВП) может проявляться задержкой
жидкости и электролитным дисбалансом. Чаще развиваются у больных с
предшествующим поражением почек и гипоальбуминемией.

65
Сердечная недостаточность и НПВП

Прием НПВП ассоциируется с развитием и декомпенсацией застойной


сердечной недостаточности, особенно у пациентов, впервые начавших прини-
мать неселективные НПВП и рофекоксиб.

Заболевания центральной нервной системы и НПВП

Не следует назначать индометацин, так как возможно обострение эпи-


лепсии, паркинсонизма, депрессии и других психических нарушений. С при-
менением этого лекарственного средства связывают появление тяжелых голов-
ных болей по утрам.

Патология легких и НПВП

Примерно у 10-20% пациентов, страдающих бронхиальной астмой,


наблюдается гиперчувствительность к АСК и НПВП, проявляющаяся тяжелым
обострением астмы. Установлено, что ингибиторы ЦОГ-2 не обладают пере-
крестной реактивностью с АСК и «стандартными» НПВП в отношении ин-
дукции обострения астмы и являются препаратами «выбора» у этой категории
пацинтов.

ГЛАВА 9

ЛОКАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ


ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

66
При назначении системных НПВП могут возникнуть или возникают про-
блемы с их взаимодействием с другими лекарственными средствами, перено-
симостью и наличием противопоказаний. Это делает актуальным местную те-
рапию, применение которой до настоящего времени не уделяется достаточно
внимания. Актуальное значение локальной терапии определяется тем, что у ря-
да больных с ревматическими заболеваниями проявления местного воспаления
выступают на первый план, а в ряде случаев практически ограничивается од-
ной или несколькими областями. Даже при системных признаках воспаления
можно практически у любого больного выделить наиболее пораженные обла-
сти, требующие дополнительных локальных мероприятий. Помимо собствен-
ного локального эффекта местная терапия способствует уменьшению потреб-
ности в системных НПВП, а значит, улучшает их переносимость и уменьшает
частоту побочных действий.
Перечень ревматических заболеваний при которых возможно примене-
ние локальной терапии НПВП очень широк:
 воспалительные и дегенеративные заболевания суставов,
 болезни мягких около суставных тканей (тендиниты, периартриты,
миозиты, знтезопатия) и др.
Разработаны требования для локально применяемых препаратов:
 препарат должен обладать клиническим эффектом при лечении опре-
деленной патологии,
 не должен вызывать местных и системных реакций,
 должен достигать тканей - мишений,
 метаболизм и выведение препарата должно соответствовать его си-
стемному применению.
Установлено, что НПВП примененные в виде геля, мази, спрея, пластыря
после накожного применения проникают в область воспаления (капсулу суста-
ва и синовиальную жидкость и т.д.), при этом уровень препарата в плазме в де-

67
сятки раз ниже, чем при приеме внутрь. В любом случае следует осторожно
применять накожные НПВП при нарушении функции почек и установленной к
ним гиперчувствительности. В настоящее время для локальной (чрескожной)
терапии применяются многие НПВП и их местное применение может рассмат-
риваться как альтернатива локальному применению ГКС при болезнях мягких
околосуставных тканей. Эффективность местной терапии НПВП повышается
при совместном применении их в виде аппликаций с ДМСО 30-50 % в течение
1,5 - 2 часов.

ГЛАВА 10

ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В РЕВМАТОЛОГИИ

Уменьшение боли относится к основным направлениям противоревмати-


ческой терапии, поэтому использование НПВП показано всем больным с рев-
матическими заболеваниями, испытывающими боли, связанные с воспалитель-
ным или дегенеративным поражением органов опорно-двигательной системы.
Тем не менее, монотерапии НПВП не может рассматриваться как адекватная
терапия каких-либо хронических ревматических заболеваний, поскольку нет
определенных доказательств положительного влияния НПВП на их прогресси-
рование. Использовать НПВП при ревматических заболеваниях в отсутствие
прямого показания (болей) нецелесообразно. Нет достоверных данных, свиде-
тельствующих о преимуществах в эффективности отдельных препаратов из
группы НПВП при отдельных ревматических заболеваниях. Поэтому выбор
НПВП должен осуществляться индивидуально, исходя из фармакологических
особенностей преапарат, клинической ситуации и наличия факторов риска не-
желательных эффектов.

68
Ревматоидный артрит

 НПВП не влияют на на прогрессирование деструкции суставов и


очень редко (менее 2%) индуцируют развитие ремиссии.
 Лечение НПВП должно сочетаться с терапией базисными противовос-
палительными препаратами.
 При достижении эффекта на фоне лечения базисными препаратами
необходимо максимально уменьшит дозу, а при возможности отме-
нить НПВП.

Анкилозирующий спондилоартрит

 НПВП рекомендуются в качестве основных препаратов для умень-


шения болей и скованности.
 Хотя традиционно наиболее эффективными считаются индомета-
цин и диклофенак, преимущества какого-либо определенного
НПВП не доказано.
 В начале лечения обычно применяется максимальная суточная доза
препарата.
 Рекомендуется распределять прием НПВП в течение суток с уче-
том индивидуальных особенностей ритма болей и скованности па-
циента. Нередко требуется отдельный прием препарата на ночь.
 Анальгетический эффект реализуется в течение 1-2 недель. Для
оценки переносимости избранного препарата требуется около 1 ме-
сяца.
 В случае хорошей переносимости и эффективности НПВП приме-
няют длительно. При уменьшении болей возможно снижение дозы
НПВП (если боли не усиливаются).

69
Псориатический артрит

 Монотерапия НПВП показана только при относительно благопри-


ятных вариантах заболевания (олигоартрит, поражение дистальных
межфаланговых суставов).
 При неэффективности монотерапии НПВП в течение 2-3 недель
показано назначение базисной терапии.
 В некоторых случаях НПВП (ибупрофен, индометацин) могут при-
водить к обострению кожного синдрома.

Остеоартроз

 Показаниями для применения НПВП при остеоартрозе являются


боль, скованность в суставах и явления реактивного синовита.
 Неселективные и селективные НПВП более эффективно, чем пара-
цетамол уменьшают боль в коленных и тазобедренных суставах.
 Различий по эффективности НПВП не выявлено. Поэтому при вы-
боре НПВП следует учитывать прежде всего безопасность того или
иного препарата.
 Предварительные результаты позволяют предполагать, что индоме-
тацин и диклофенак, но не напроксен, ибупрофен, пироксикам и
целекоксиб, могут ускорять прогрессирование остеоартроза колен-
ного и тазобедренного суставов.

Подагрический артрит

70
 При отсутствии противопоказаний НПВП в полных терапевтиче-
ских дозах являются «средством выбора» у пациентов с острым по-
дагрическим артритом.
 Достоверных различий по эффективности между различными
НПВП не выявлено.

Ювенильный ревматоидный артрит

 Наряду с поражением суставов, важным показанием для назначе-


ния НПВП у детей является лихорадка.
 Монотерапия НПВП проводится на ранних стадиях болезни (6-12
недель) до постановки достоверного диагноза или при относитель-
но благоприятном варианте, характеризующимся лимитированным
не деструктивным поражением суставов.
 При других вариантах заболевания (как и при ревматоидном артри-
те) лечение НПВП обязательно сочетается с активной терапией ба-
зисными препаратами. На фоне лечения базисными препаратами
следует стремиться назначать НПВП в минимально эффективных
дозах.

Острая ревматическая лихорадка

 Препаратом выбора является диклофенак натрия.


 Показанием к назначению НПВП является: слабо выраженный
вальвулит, ревматический артрит без вальвулита, минимальная ак-
тивность процесса (СОЭ менее 30 мм/час), стихание высокой ак-
тивности и отмен глюкокортикостероидов, повторная острая рев-
матическая лихорадка на фоне ревматического порока сердца.

71
 НПВП назначают до нормализации показателей воспалительной
активности (в среднем в течение 1,5-2 месяцев, при необходимости
3-5 месяцев).

72
ГЛАВА 11

ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ


ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Ацеклофенак (Аэртал)

Особенности фармакокинетики
Ацеклофенак хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Пик концентрации достигается через 1,25-3 часа. Проникает в синовиальную
жидкость, где его концентация достигает 57% от уровня концентрации в плаз-
ме и пик ее наступает на 2-4 часа позже, чем в плазме. Связывается с альбуми-
ном на 99%. Циркулирует в основном в неизменном виде, основным его мета-
болитом является 4-гидроксиацеклофенак. Период полувыведения – 4 часа.
Выводится почками, преимущественно в виде гидроксипроизводных (около 2/3
введенной дозы).
Взаимодействия:
 При взаимодействии с антикоагулянтами ацеклофенак повышает риск
кровотечений;
 Ослабляет эффект гипотензивных препаратов, диуретиков;
 При сочетании с ГКС увеличивается риск возникновения побочных эф-
фектов со стороны желудочно-кишечного тракта;
 На фоне приема калийсберегающих диуретиков усиливается риск гипер-
калиемии;
 При одновременном приеме гипогликемических препаратов возможно
развитие гипо- и гипергликемии;
 Ацеклофенак увеличивает токсичность метотрексата;
 Повышает в крови концентрацию дигоксина в плазме.
Показания: ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозиру-
ющий спондилоартрит, подагрический артрит, остеоартроз.
Побочные эффекты:
 Со стороны желудочно-кишечного тракта: гастралгии, тошнота, рвота,
метеоризм, анорексия, повышение активности печеночных ферменотов,
эрозивно-язвенные поражения, запор.
 Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокруже-
ние, нарушение восприятия, парестезии, снижение памяти, дезориента-
ция, нарушение зрения, слуха, вкусовых ощущений, шум в ушах, нару-
шение сна, раздражительность, судороги, депрессия, тревожность, тре-
мор, асептический менингит.
 Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, повышение АД,
ухудшение течения сердечной недостаточности.
 Аллергические реакции.
 Со стороны мочевыделительной системы: отеки, острая почечная недо-
статочность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, нефро-
тический синдром.
 Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения,
агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия.
Предостережения:
 Не применяют в возрасте до 18 лет, при нарушениях кроветворения, III
триместре беременности, гиперчувствительности (в том числе к другим
НПВП), эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта в
фазе обострения, «аспириновой астме».
 При приеме препарата необходимо воздерживаться от занятий потенци-
ально опасными видами деятельности, требующими повышенной кон-
центрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

74
 С осоторожностью назначают в I и II триместре беременности, в период
грудного вскармливания, пациентам пожилого возраста, пациентам с
сердесной недостаточностью, артериальной гипертонией, хронической
почечной недостаточностью, при снижение объема циркулирующей кро-
ви (в том числе в послеоперационном периоде), при заболеваниях пече-
ни, почек, желудочно-кишечного тракта в анамнезе, на фоне приема ди-
уретиков.
Способ применения и дозы: Ацеклофенак применяется внутрь по 0,1 г 1 раз в
сутки. Максималая разовая доза: 0,1 г. Максимальная суточная доза: 0,2 г.
Формы выпуска: таблетки по 100 мг.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
Особенности фармакодинамики
Фармакодинамика АСК зависит от суточной дозы:
 малые дозы (30-325 мг) вызывают торможение агрегации тромбоцитов;
 средние дозы (1,5-2 г) оказывают анальгезирующее и жаропонижающее
действие;
 большие дозы (4-6 г) обладают противовоспалительным эффектом.
В дозе более 4 г АСК усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое
действие), при назначении в меньших дозах ее выведение задерживается.
Особенности фармакокинетики
АСК хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание аспирина
усиливается при измельчении таблетки и приеме ее с теплой водой, а также при
использовании "шипучих" таблеток, которые перед приемом растворяются в
воде. Период полувыведения аспирина составляет всего 15 минут. Под дей-
ствием эстераз слизистой желудка, печени и крови от аспирина отщепляется
салицилат, который обладает основной фармакологической активностью. Мак-
симальная концентрация салицилата в крови развивается через 2 часа после
приема аспирина, период полувыведения его составляет 4-6 часов. Метаболи-

75
зируется в печени, выделяется с мочой, причем при повышении рН мочи
(например, в случае назначения антацидов) выведение усиливается. При ис-
пользовании больших доз аспирина возможно насыщение метаболизирующих
ферментов и увеличение периода полувыведения салицилата до 15-30 часов.
Взаимодействия:
ГКС ускоряют метаболизм и экскрецию аспирина. Всасывание аспирина
в желудочно-кишечном тракте усиливают кофеин и метоклопрамид. Аспирин
ингибирует желудочную алкоголь-дегидрогеназу, что ведет к повышению
уровня этанола в организме, даже при его умеренном (0,15 г/кг) употреблении.
Показания
Очень часто аспирин используется как анальгетик и антипиретик. Не-
смотря на то, что большинство НПВП in vitro обладает способностью тормо-
зить агрегацию тромбоцитов, в клинике в качестве антиагреганта наиболее ши-
роко применяется аспирин, так как в контролируемых клинических исследова-
ниях доказана его эффективность при стенокардии, инфаркте миокарда, тран-
зиторных нарушениях мозгового кровообращения и некоторых других заболе-
ваний. Аспирин назначают сразу же при подозрении на инфаркт миокарда или
ишемический инсульт. В то же время, аспирин слабо влияет на тромбообразо-
вание в венах, поэтому его не следует использовать для профилактики после-
операционных тромбозов в хирургии, где препаратом выбора является гепарин.
Установлено, что при длительном систематическом (многолетнем) прие-
ме в малых дозах (325 мг/сут) аспирин снижает частоту развития колоректаль-
ного рака. В первую очередь профилактический прием аспирина показан лицам
из групп риска по колоректальному раку: семейный анамнез (колоректальный
рак, аденома, аденоматозный полипоз); воспалительные заболевания толстого
кишечника; рак груди, яичников, эндометрия; рак или аденома толстого ки-
шечника.
Побочные эффекты

76
Даже при использовании в низких дозах – 75-300 мг/сут (в качестве ан-
тиагреганта) – АСК может вызывать повреждение слизистой желудка и вести к
развитию эрозий и/или язв, которые довольно часто осложняются кровотече-
ниями. Риск кровотечений является дозозависимым: при назначении в дозе
75 мг/сут он на 40% ниже, чем в дозе 300 мг, и на 30% ниже, чем в дозе 150 мг.
Даже незначительно, но постоянно кровоточащие эрозии и язвы могут вести к
систематической потере крови с калом (2-5 мл/сут) и развитию железодефи-
цитной анемии. Несколько меньшую гастротоксичность имеют лекарственные
формы с кишечно-растворимым покрытием. У некоторых больных, принима-
ющих аспирин, возможно развитие адаптации к его гастротоксическому дей-
ствию. В ее основе лежит местное усиление митотической активности, умень-
шение нейтрофильной инфильтрации и улучшение кровотока. Вследствие
нарушения агрегации тромбоцитов и торможения синтеза протромбина в пече-
ни (последнее – при дозе аспирина более 5 г/сут) возможна повышенная крово-
точивость. Поэтому применение аспирина в сочетании с антикоагулянтами
опасно. При приеме АСК возможны также: кожные сыпи, бронхоспазм. Выде-
ляется особая нозологическая форма – синдром Фернан-Видаля ("аспириновая
триада"): сочетание полипоза носа и/или придаточных пазух, бронхиальной
астмы и полной непереносимости аспирина. Поэтому аспирин и другие НПВП
рекомендуется с большой осторожностью применять у больных бронхиальной
астмой. Синдром Рейе – развивается при назначении аспирина детям с вирус-
ными инфекциями (грипп, ветряная оспа). Проявляется тяжелой энцефалопати-
ей, отеком мозга и поражением печени, которое протекает без желтухи, но с
высоким уровнем холестерина и печеночных ферментов. Дает очень высокую
летальность (до 80%). Поэтому не следует применять аспирин при острых ре-
спираторных вирусных инфекциях у детей первых 12 лет жизни. Передозиров-
ка или отравление в легких случаях проявляется симптомами "салицилизма":
шум в ушах (признак "насыщения" салицилатом), оглушенность, снижение

77
слуха, головная боль, нарушения зрения, иногда тошнота и рвота. При тяжелой
интоксикации развиваются нарушения со стороны центральной нервной систе-
мы и водно-электролитного обмена. Отмечается одышка (как результат стиму-
ляции дыхательного центра), нарушения кислотно-основного состояния (сна-
чала респираторный алкалоз из-за потерь углекислоты, затем метаболический
ацидоз вследствие угнетения тканевого обмена), полиурия, гипертермия, обез-
воживание. Возрастает потребление кислорода миокардом, может развиться
сердечная недостаточность, отек легких. Наиболее чувствительны к токсиче-
скому действию салицилата дети до 5 лет, у которых так же, как и у взрослых,
оно проявляется выраженными нарушениями кислотно-основного состояния и
неврологическими симптомами. Тяжесть интоксикации зависит от принятой
дозы аспирина.
При приеме 150-300 мг/кг отмечается интоксикация от слабой до умеренной
степени, доза 300-500 мг/кг ведет к тяжелому отравлению, а доза более
500 мг/кг является потенциально летальной.
Способ применения и дозы:
Взрослые: 0,5 г 3 раза в день; как антиагрегант – 100-325 мг/день в один прием.
Максимальная разовая доза: 1 г. Максимальная суточная доза: 3 г.
Дети: в возрасте до 1 года – 10 мг/кг 4 раза в день, старше года – 10-15 мг/кг 4
раза в день;
Формы выпуска:
-Таблетки по 100, 250, 325 и 500 мг.
-Таблетки покрытые оболочкой: 325, 100, 300 мг.
-Таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой: 50, 75, 100 мг.
-Таблетки шипучие: 250-500 мг.
-Таблетки для детей: 100 мг; жевательные 81 мг.

78
Диклофенак-натрий
(вольтарен, ортофен)

Диклофенак сочетает высокую, на уровне индометацина, противовоспа-


лительную активность с хорошей переносимостью при длительном приеме,
широко используется в ревматологии. Обладает сильным и быстрым анальге-
зирующим действием.
Особенности фармакокинетики
Диклофенак хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодо-
ступность составляет 50-60%, что обусловлено эффектом "первого прохожде-
ния". Максимальная концентрация в крови развивается через 2-3 часа после
приема внутрь и через 20-30 минут после введения внутримышечно. Период
полувыведения – 1,5-2 часа.
Взаимодействия:
 Повышает риск геморрагий при совместном применении с антикоа-
гулнтами.
 Ослабляет эффект гипотензивных препаратов, диуретиков.
 Усиливает действие и побочные эффекты ГКС.
 При одновременном применении с калийсберегающими диурети-
ками повышает риск гиперкалиемии.
 При одновременном приеме гипогликемических препаратов может
способствовать гипо- или гипергликемии.
 Уменьшает эффект снотворных препаратов.
 Повышает концентрацию в плазме дигоксина.
 Увеличивает концентрацию в крови метотрексата.
Показания:
 Ревматические заболевания.
 Люмбаго, ишиас, невралгия, миалгия.

79
 Посттравматические боли, сопровождающиеся воспалением, по-
слеоперационные боли, мигрень, почечная или желчная колика, ад-
нексит.
 Инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР органов с выра-
женным болевым синдромом (фарингит, тонзиллит, отит).
 Лихорадка.
Противопоказания:
 Гиперчувствительность (в том числе к другим НПВП).
 Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в фазе
обострения.
 «Аспириновая астма».
 Нарушение кроветворения.
 Беременность.
 Кормление грудью.
 Младший детский возраст.
Предостережения:
 С осторожностью назначать пациентам с почечной или печеночной недо-
статочностью, при хронической сердечной недостаточности, лицам по-
жилого возраста, принимающих диуретики, пациентам со сниженным
объемом циркулирующей крови (напрмер, после операции).
 При приеме препарата необходимо воздерживаться от занятий потенци-
ально опасными видами деятельности, требующими повышенной кон-
центрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Побочные эффекты:
Диклофенак в целом хорошо переносится. Нежелательные реакции, как
правило, развиваются реже, чем при использовании многих других НПВП. Но
при длительном применении препарат может оказать отрицательное влияние

80
на желудочно-кишечный тракт и, особенно, на печень, поэтому необходим
клинический и лабораторный контроль.
 Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рво-
та, желудочно-кишечное кровотечение, повышение активности печеноч-
ных ферментов, метеоризм, анорексия, афтозный стоматит, глоссит, эро-
зивный эзофагит, запор, панкреатит, гепатит (с желтухой или без, в том
числе молниеносный), неспецифический колит с кровотечением.
 Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокруже-
ние, повышенная утомляемость, нарушение восприятия, парестезии,
снижение памяти, потеря чувства ориентации, снижение остроты зрения,
диплопия, снижение слуха, бессонница, депрессия, тревожность, тремор,
судороги, нарушение вкусовых ощущений.
 Аллергические реакции: бронхоспазм, крапивница, синдром Стивенса-
Джонсона, синдром Лайелла, анафилактический шок.
 Высыпания на коже, экзема, эритродермия, алопеция, фотосенсибили-
зация, пурпура.
 Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточ-
ность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, нефротиче-
ский синдром.
 Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения,
агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия.
 Задержка жидкости и отеки, сердцебиение, повышение АД, в месте в/м
введения – жжение, инфильтрат, асептический абсцесс, некроз жировой
ткани.
Способ применения и дозы:
Взрослые: по 25-50 мг 2-3 раза в день внутрь или ректально; таблетки
"ретард" (по 100 мг) назначаются 1 раз в день. При выраженном болевом син-

81
дроме (в том числе, почечная или желчная колика, послеоперационные боли,
боли при травме) вводится внутримышечно.
Внутримышечно по 75 мг 1-2 раза в день, при неэффективности первой дозы
вторую можно ввести через 30 минут. Максимальная разовая доза: 100 мг.
Максимальная суточная доза: 150 мг.
Дети старше 1,5 лет: 2 мг/кг/день в 2 приема внутрь или ректально.
Формы выпуска:
– таблетки с кишечнорастворимым покрытием: 25 и 50 мг;
– таблетки "ретард": 100 мг; капсулы «ретард»: 100 мг;
– таблетки покарытые оболочкой: 12,5; 25; 50 и 75 мг;
– таблетки: 25 мг; 50 мг; 75 мг; 100 мг;
– суппозитории: 25; 50 и 100 мг;
– Капсулы ректальные: 100 мг;
– Ампулы по 3 мл (25 мг/мл);
– Гель: 1%; 5%; мазь: 1%; 2%;
– Капли глазные: 0,1%

Диклофенак/мизопростол (артротек)
Состоит из диклофенака и мизопростола (синтетический аналог ПГ-E1),
включение которого преследует цель уменьшить частоту и выраженность не-
желательных реакций, характерных для диклофенака, в особенности, гастро-
токсичности. Артротек по эффективности при ревматоидном артрите и остео-
артрозе сопоставим с диклофенаком, а развитие эрозий и язв желудка при его
использовании отмечается значительно реже.
Особенности фармакоконетики
Быстро абсорбируется и метаболизируется до активного метаболита –
кислоты мизопростола, которая затем быстро элиминируется с периодом по-

82
лувыведения 30 минут. Около 70% от принятой дозы выводится с мочой в виде
биологически неактивных метаболитов.
При одновременном применении с дигоксином повышает уровень плазменного
дигоксина.
Показания: ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спон-
дилоартрит.
Противопоказания:
 Гиперчувствительность к диклофенаку и/или мизопростолу.
 Желудочно-кишечные кровотечения.
 Беременность или планирование беременности (мизопростол может вы-
звать повышение тонуса матки и провоцировать угрозу выкидыша, а
диклофенак – преждевременное закрытие артериального протока у плода
и легочную гипертензию).
 Кормление грудью.
Предостережения:
 Безопасность применения у детей не установлена.
 С осторожностью назначать пациентам с почечной или печеночной недо-
статочностью, при хронической сердечной недостаточности.
Побочные эффекты:
 Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, диа-
рея, метеоризм.
 Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокруже-
ние.
 Со стороны системы кроветворения: снижение агрегации тромбоцитов,
удлинение времени кровотечения.
 Репродуктивная система: меноррагии и кровотечения в межменструаль-
ный период у женщин пред- и постклимактерического возраста.
 Задержка жидкости и отеки.

83
 Кожная сыпь.
Способ применения и дозы:
Внутрь по 50-75 мг 2-3 раза в сутки. Максимальная разовая доза: 75 мг. Мак-
симальная суточная доза: 225 мг.
Форма выпуска:
– таблетки, содержащие 50 мг диклофенака и 200 мкг мизо-
простола;
– таблетки 75 мг+200 мкг.

Ибупрофен
По силе противовоспалительного действия уступает многим НПВП. Од-
нако при приеме ибупрофена в суточных дозах 1200 мг и выше достигается
удовлетворительный противовоспалительный эффект. Анальгезирующее и жа-
ропонижающее действия преобладают над противовоспалительной активно-
стью.
Особенности фармакокинетики
Хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная
концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь. Быстро
метаболизируется и выводится из организма. Период полувыведения 1,8-2,5
часа, в силу этого, анальгетический и жаропонижающий эффекты поддержи-
ваются до 8 часов. Достоинством препарата является хорошая переносимость,
редкое развитие нежелательных реакций. Он является одним из наименее га-
стротоксичных среди НПВП.
Взаимодействия:
 Повышает токсичность антидепрессантов, барбитуратов.
 Усиливает побочные эффекты этанола.
 Повышает риск кровотечений при одновременном применении ан-
тикоагулянтов.

84
 Ослабляет эффект диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов
медленных кальциевых каналов.
 Усиливает гипогликемическое действие производных сульфонил
мочевины.
 Усиливает действие и побочные эффекты ГКС.
Показания:
 Остеоартроз.
 Лихорадка.
 При инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР органов, аднексите, послеопе-
рационных болях, головной, зубной боли.
Противопоказания для системного применения:
 Гиперчувствительность.
 Язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки в стадии обострения.
 Язвенный колит.
 Заболевания зрительного нерва, скотома, амблиопия, нарушение цвето-
вого зрения.
 Цирроз печени с портальной гипертензией.
 «Аспириновая астма».
 Сердечная недостаточность.
 Отеки.
 Артериальная гипертония.
 Гипокоагуляция.
 Гемофилия, дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, лейкопения, ге-
моррагические диатезы.
 Патология вестибулярного аппарата, снижение слуха.
 Беременность III триместр.
Противопоказания для местного применения:
 Гиперчувствительность (в том числе к другим НПВП).
 Мокнущие дерматозы, экзема.

85
 Инфицированные ссадины и раны.
 Беременность.
 Кормление грудью.
Предостережения:
 С осторожностью назначать пациентам с почечной или печеночной недо-
статочностью, пациентам с гипербилирубинемией, язвенной болезню же-
лудка и 12-ти перстной кишки в анамнезе, при гастрите, энтерите, коли-
те, при заболеваниях крови неясной этиологии, при беременности, корм-
лении грудью, детям до 12 лет.
 Отказаться от приема этанола.
 При приеме препарата необходимо воздерживаться от занятий потенци-
ально опасными видами деятельности, требующими повышенной кон-
центрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Побочные эффекты:
 Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рво-
та, изжога, анорексия, диарея, метеоризм.
 Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокруже-
ние, снижение слуха, шум в ушах, бессонница, возбуждение, сонливость,
депрессия.
 Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке,
редко – асептический менингит, бронхоспазм.
 Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения сердеч-
ной недостаточности, тахикардия, повышение АД.
 Со стороны мочевыделительной системы: отеки, нарушение функции по-
чек.
 Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, аграну-
лоцитоз, лейкопения.
 Усиление потоотделения.

86
Способ приенения и дозы:
Взрослые: по 400-600 мг 3-4 раза в день. Максимальная разовая доза: 800 мг.
Максимальная суточная доза: 2,4 г.
Дети: 5-10 мг/кг/день в 2-3 приема.
Формы выпуска:
– таблетки: 200 мг, 400 мг, 600 мг;
– таблетки покрытые оболочкой: 200, 300, 400 и 600 мг;
– таблетки "ретард": 800 мг; капсулы «ретард» 300 мг;
– драже: 200 мг; таблетки шипучие: 200 мг;
– крем: 5%; гель: 10%;
– суспензия для приема внутрь: 0,1 г/ 5мл.
Индометацин (Метиндол)
Особенности фармакокинетики
Биодоступность 98% при пероральном приеме и 85% - при ректальном.
Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема
внутрь обычных и через 2-4 часа после приема пролонгированных ("ретард")
лекарственных форм. Прием пищи замедляет всасывание. При ректальном вве-
дении всасывается несколько хуже и максимальная концентрация в крови раз-
вивается медленнее. Период полувыведения составляет 4-9 часов. Метаболизи-
руется в основном в печени.
Взаимодействия
Индометацин больше, чем другие НПВП, ухудшает почечный кровоток,
поэтому может значительно ослаблять действие диуретиков и гипотензивных
средств. Сочетание индометацина с калийсберегающими диуретиками повы-
шает риск гиперкалиемии. Также индометацин повышает токсичность, ГКС,
метотрексата, эстрогенов, дигоксина, циклоспорина, усиливает действие антиа-
грегантов, непрямых антикоагулянтов, гипогликемический эффект производ-
ных сульфонил мочевины.

87
Показания:
 Ревматические заболевания.
 Лихорадка.
 Боль и воспаление после травм. При воспалительных заболеваниях ЛОР
органов, аднексите, послеоперационных болях, головной, зубной боли.
Индометацин особенно эффективен при анкилозирующем спондилоарт-
рите. За счет мощного противовоспалительного эффекта индометацин может
маскировать клинические симптомы инфекций. По-этому у больных с инфек-
циями его применять не рекомендуется.
Противопоказания для системного применения:
 Гиперчувствительность.
 Язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки в стадии обострения.
Язвенный колит.
 Заболевания зрительного нерва, нарушение цветового зрения.
 Врожденные пороки сердца.
 Цирроз печени с портальной гипертензией.
 Бронхиальная астма (в том числе «аспириновая триада»).
 Сердечная недостаточность. Отеки. Артериальная гипертония.
 Гипокоагуляция.
 Гемофилия. Гипокоагуляция. Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.
Заболевания крови.
 Печеночная недостаточность.
 Хроническая почечная недостаточность.
 Патология вестибулярного аппарата, снижение слуха.
 Беременность. Кормление грудью.
Противопоказания для местного применения:
 Гиперчувствительность (в том числе к другим НПВП).
 Язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки в стадии обострения.

88
 Гипокоагуляция.
 Беременность.
Предостережения:
 С осторожностью назначать пациентам с тромбоцитопенией, с гиперби-
лирубинемией, при эпилепсии, паркинсонизме, при депрессии, в детском
и пожилом возрасте.
 При приеме препарата необходимо воздерживаться от занятий потенци-
ально опасными видами деятельности, требующими повышенной кон-
центрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Побочные эффекты:
Главный недостаток индометацина – частое развитие нежелательных ре-
акций (у 35-50% больных), причем их частота и выраженность зависят от су-
точной дозы. В 20% случаев из-за нежелательных реакций препарат отменяют.
Наиболее характерны нейротоксические реакции, торможение рефлекторной
деятельности, гастротоксичность, нефротоксичность и реакции гиперчувстви-
тельности.
 Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рво-
та, изжога, анорексия, диарея, повышение в крови печеночных фермен-
тов, билирубина, изязвление слизистой желудочно-кишечного тракта.
 Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокруже-
ние, снижение слуха, шум в ушах, бессонница, возбуждение, сонливость,
депрессия.
 Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке,
бронхоспазм, фотосенсебилизацяи, синдром Лайела, узловатая эритема,
анафилактический шок.
 Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения сердеч-
ной недостаточности, тахикардия, отеки, повышение АД.

89
 Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек,
интерстициальный нефрит, нефротический синдром, некроз сосочков.
 Со стороны системы кроветворения: анемия гемолитическая и апласти-
ческая, тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.
 Органы чувств: нарушение вкуса, снижение слуха, шум в ушах, дипло-
пия, нечеткость зрительного восприятия, помутнение роговицы, конъ-
юнктивит.
 Усиление потоотделения, асептический минингит.
Способ применения и дозы:
Взрослые: внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в день, в/м по 60 мг 1-2 раза в сутки;
ректально: 50-100 мг 2 раза в сутки. Максимальная разовая доза: 100 мг. Мак-
симальная суточная доза: 200 мг. Дети: 1,5-2,5 мг/кг/день в 3 приема.
Формы выпуска:
– таблетки с кишечнорастворимым покрытием: 25 мг;
– таблетки: 5 мг; 10 мг; 25 мг
– драже: 25 мг; капсулы: 25 мг, 50 мг;
– капсулы "ретард": 75 мг;
– раствор для инъекций: 60 мг/2 мл;
– суппозитории ректальные: 50 мг, 100 мг;
– мазь5%, 10%; гель: 1%, 5%, 10%.

Кетопрофен (Кетонал)
Обладает выраженным противовоспалительным и анальгезируюшим дей-
ствием.
Особенности фармакокинетики
Хорошо всасывается при различных путях введения. Биодоступность – более
90%. Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после

90
приема внутрь, через 1,4-4 часа после ректального и через 15-30 минут после
внутримышечного введения. Период полувыведения составляет 1,6-1,9 часов.
Показания
 Ревматоидный артрит, подагрический артрит, остеоартроз, анкило-
зирующий спондилоартрит, псориатический артрит.
 Боли различного генеза (почечная колика, послеоперационные и
посттравматические боли, боли при онкологических заболеваниях
и др.).

Противопоказания:
 Гиперчувствительность.
 Язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки в стадии обострения.
Язвенный колит.
 Заболевания зрительного нерва.
 Цирроз печени с портальной гипертензией.
 Бронхиальная астма.
 Сердечная недостаточность. Отеки. Артериальная гипертония.
 Гемофилия, дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.
 Патология вестибулярного аппарата, снижение слуха.
 Беременность III триместр.
 Детский возрат.
 Хроническая почечная и печеночная недостаточность.
Предостережения:
 С осторожностью назначать пациентам с гипербилирубинемией, при бе-
ременности, кормлении грудью.
 При приеме препарата необходимо воздерживаться от занятий потенци-
ально опасными видами деятельности, требующими повышенной кон-
центрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

91
Побочные эффекты:
 Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рво-
та, изжога, диарея, изязвление слизистой желудочно-кишечного тракта.
 Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокруже-
ние, снижение слуха, шум в ушах, бессонница, возбуждение, сонливость,
депрессия.
 Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке,
бронхоспазм.
 Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения сердеч-
ной недостаточности, тахикардия, повышение АД.
 Со стороны мочевыделительной системы: отеки, нарушение функции по-
чек.
 Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, аграну-
лоцитоз, лейкопения.
 Усиление потоотделения.
Способ применения и дозы:
Взрослые:внутрь во время приема пищи 50-100 мг 3 раза в сутки; ректально
100-300 мг/сутки в 2-3 приема; внутривенно – 100-200 мг в 100 - 500 мл физио-
логического раствора; в/м 100 мг 1-2 раза в сутки. Максимальная разовая доза:
100 мг. Максимальная суточная доза: 300 мг. Дети: дозы не установлены.
Формы выпуска:
– таблетки «ретард»: 150 мг;
– таблетки покрытые оболочкой: 50 мг, 100 мг;
– таблетки покрытые оболочкой форте: 100 мг, 200 мг;
– капсулы: 50 мг; капсулы «ретард»: 200 мг;
– свечи по 100 мг;
– ампулы по 2 мл (100 мг);
– гель 2,5%; крем: 5%.

92
Кеторолак (торадол, кеторол)
Основная клиническая ценность препарата – его мощный анальгезирую-
щий эффект, по степени которого он превосходит многие другие НПВП.
Установлено, что 30 мг кеторолака, введенного внутримышечно, примерно эк-
вивалентны 12 мг морфина. В то же время, нежелательные реакции, характер-
ные для морфина и других наркотических анальгетиков (тошнота, рвота, угне-
тение дыхания, запоры, задержка мочи), отмечаются значительно реже. При-
менение кеторолака не ведет к развитию лекарственной зависимости. Кеторо-
лак обладает также жаропонижающим и антиагрегационным действием.
Особенности фармакокинетики
Практически полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном
тракте, биодоступность при приеме внутрь составляет 80-100%. Максимальная
концентрация в крови развивается через 35 минут после приема внутрь и через
50 минут после введения внутримышечно. Выводится почками. Период полу-
выведения 5-6 часов.
Взаимодействие
При сочетании с опиоидными анальгетиками болеутоляющий эффект усилива-
ется, что дает возможность применять их в более низких дозах.
Внутривенное или внутрисуставное введение кеторолака в сочетании с мест-
ными анестетиками (лидокаин, бупивакаин) обеспечивает лучшее обезболива-
ние, чем применение только одного из препаратов, после артроскопии и опера-
циях на верхних конечностях.
Показания
 Используется для купирования болевого синдрома различной локализа-
ции: почечной колики, болей при травмах, при неврологических заболе-
ваниях, у онкологических больных (особенно при метастазах в костях), в

93
послеоперационном и послеродовом периоде, при сильных болях при
ревматических заболеваниях.
 Применяется также для обезболивания в оперативной стоматологии и
при ортопедических лечебных процедурах.
Противопоказания:
 Гиперчувствительность.
 Язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки в стадии обострения.
 «Аспириновая астма», бронхоспазм.
 Гипокоагуляция, гиповолемия.
 Беременность, роды, кормление грудью.
 Дети до 16 лет.
 Почечная или печеночная недостаточность. Геморрагический инсульт.
 Геморрагический диатез.
 Высокий риск развития кровотечения.
 Одновременный прием других НПВП.
Предостережения:
 При приеме препарата необходимо воздерживаться от занятий потенци-
ально опасными видами деятельности, требующими повышенной кон-
центрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
 Нельзя применять кеторолак перед длительными операциями с высоким
риском кровотечений, а также для поддерживающей анестезии во время
операций, для обезболивания родов, купирования болевого синдрома при
инфаркте миокарда.
 Курс применения кеторолака не должен превышать 7 дней, а у лиц стар-
ше 65 лет препарат должен назначаться с осторожностью.
Побочные эффекты:
 Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, боль в животе,
тошнота, рвота, изжога, анорексия, диарея или запор, метеоризм, эрозив-

94
но-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, повышение ак-
тивности печеночных ферментов..
 Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокруже-
ние, тревожность, сонливость, нарушение концентрации внимания, де-
прессия, эйфория, оглушенность, астенический синдром.
 Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, пузырчатка, брон-
хоспазм, синдром Стивенса-Джонсона.
 Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания,
отеки, гломерулонефрит, нефротический синдром, олигурия, дизурия,
острая почечная недостаточность..
 Со стороны системы кроветворения: удлинение времени кровотечения,
склонность к кровотечениям.
Способ применения и дозы:
Взрослые: внутрь 10-20 мг 3-4 раза в сутки; в/м 10-30 мг 4 раза в сутки. Мак-
симальная разовая доза: 30 мг. Максимальная суточная доза: 90 мг.
Формы выпуска:
–таблетки по 10 мг;
– ампулы по 1 мл (30 мг).
Лорноксикам (Ксефокам)
Особенности фармакокинетики
Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, пища несколько
снижает биодоступность. Максимальные концентрации после перорального
приема в плазме крови отмечаются через 1-2 ч. При в/м введении максималь-
ный уровень в плазме отмечается через 15 мин. Хорошо проникает в синови-
альную жидкость, где его концентрации достигают 50% плазменных, и дли-
тельно в ней сохраняется (до 10-12 ч). Метаболизируется в печени, выводится
через кишечник (преимущественно) и почки. Период полувыведения – 3-4 ч.

95
Лорноксикам менее гастротоксичен, чем оксикамы "первого поколения"
(пироксикам, теноксикам). Отчасти это связано с коротким периодом полувы-
ведения, благодаря которому создаются возможности для восстановления про-
текторного уровня простогландинов в слизистой оболочке желудочно-
кишечного тракта. В контролируемых исследованиях выявлено, что лорнокси-
кам по переносимости превосходит индометацин и практически не уступает
диклофенаку.
Показания
 Болевой синдром различного генеза (острые и хронические боли, вклю-
чая онкологические).
При в/в введении лорноксикам в дозе 8 мг не уступает по выраженности
обезболивающего эффекта меперидину (близок отечественному проме-
долу). При пероральном приеме у пациентов с послеоперационными бо-
лями 8 мг лорноксикама примерно равноценны 10 мг кеторолака, 400 мг
ибупрофена и 650 мг аспирина. При тяжелом болевом синдроме лорнок-
сикам может применяться в сочетании с опиоидными анальгетиками, что
позволяет снизить дозу последних.
 Ревматические заболевания (ревматоидный артрит, псориатический арт-
рит, анкилозирующий спондилоартрит, остеоартроз, бурсит, тендоваги-
нит).
 Лихорадка при «простудных» и инфекционных заболеваниях.
Противопоказания:
 гиперчувствительность (в том числе к другим НПВП).
 Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта).
 Бронхиальная астма.
 Сердечная недостаточность. Артериальная гипертония. Отеки.
 Гиповолемия. Обезвоживание.
 печеночная или почечная недостаточность.

96
 снижение слуха, патология вестибулярного аппарата.
 Нарушения свертываемости и другие заболевания крови.
 Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.
 Кровоизлияние в головной мозг.
Предостережения:
 При приеме препарата необходимо воздерживаться от занятий потенци-
ально опасными видами деятельности, требующими повышенной кон-
центрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
 С осторожностью применяют при пациентам с гипербилирубинемией,
при беременности, кормлении грудью, пациентам старше 65 лет и массой
тела менее 50 кг с хирургическими вмешательствами, пациентам до 18
лет.
Побочные эффекты:
 Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, боль в животе,
тошнота, рвота, изжога, анорексия, диарея или запор, метеоризм, эрозив-
но-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, повышение ак-
тивности печеночных ферментов..
 Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокруже-
ние, тревожность, сонливость, нарушение сна, депрессия, возбуждение.
 Аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, бронхоспазм.
 Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность,
тахикардия, повышение АД.
 Со стороны мочевыделительной системы: отеки, интерстициальный
нефрит, гломерулонефрит, папиллярный некроз, нефротический син-
дром, дизурия, острая почечная недостаточность..
 Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, анемия,
тромбоцитопения.
 Органы чувств: снижение слуха, шум в ушах.

97
Способ применения и дозы:
Взрослые:внутрь 4– 8 мг 2-3 раза в день перед приемом пищи, запивая 200 мл
воды; в/м 8 мг 1-2 раза в сутки. Максимальная разовая доза: 8 мг. Максималь-
ная суточная доза: 16 мг.
Дозы для детей до 18 лет не установлены.
Формы выпуска:
– таблетки: 4 мг, 8 мг;
– флаконы: 8 мг (порошок лиофилизированный для приготовления инъекцион-
ного раствора).
Мелоксикам (Артрозан )
Препарат обладает противовоспалительной, жаропонижающей и анальге-
тической активностью, избирательно снижает активность ЦОГ-2. Ингибирова-
ние ЦОГ-1 для мелоксикама выражено в 100 раз меньше. По эффективности
мелоксикам равен диклофенаку (100 гм) и пироксикаму (20 гм). При сравнении
безопасности препарата с диклофенаком было показано, что при применении
мелоксикама частота перфораций желудка, язвенных поражений и кровотече-
ний уменьшилась на 50%. У больных с хронической почечной недостаточно-
стью мелоксикам не вызывал дальнейшего ухудшения почечной функции.
Особенности фармакокинетики.
Мелоксикам хорошо всасывается после приема внутрь и ректального
введения (свечи), обеспечивая биодоступность в 89%. Прием пищи не отража-
ется на биодоступности препарата. Имеющиеся лекарственные формы - таб-
летки, капсулы и свечи - биоэквивалентны. Равновесные концентрации препа-
рата в крови достигаются на 3-5 день регулярного приема. Препарат на 99%
связывается с белками плазмы. Мелоксикам хорошо проникает в синовиальную
жидкость. Мелоксикам метаболизируется в печени, экскретируется с мочой в
виде метаболитов. Небольшие (5%) количества препарата и продуктов его
окисления выделяются с калом. Клиренс мелоксикама составляет 8 мл/мин.

98
Период полувыведения препарата составляет 20 часов (Т1/2 = 20 часов). Пече-
ночная недостаточность, а также легкая или умеренная почечная недостаточ-
ность существенно не изменяют фармакокинетику мелоксикама. К настоящему
времени не обнаружено клинически значимых вариантов взаимодействия ме-
локсикама с дигоксином, циметидином, аспирином, антацидами, фуросемидом
и варфарином.
Показания:
Артриты, в том числе ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит,
остеоартроз, болевой синдром при радикулитах.
Противопоказания к применению препарата общие для НПВП, также мелок-
сикам не назначают детям до 15 лет.
Способ применения и дозы:
Мелоксикам назначают по 7,5 мг при ОА и по 15 мг при РА однократно в сут-
ки. Больным с повышенным риском побочных реакций, так же как и больным,
находящемся на гемодиализе, и больным с тяжелой почечной недостаточно-
стью назначают 7,5 мг препарата в сутки.
Формы выпуска:
– таблетки: 7,5 мг, 15 мг.

Нимесулид (найз, нимесил, пролид, нимулид)

Нимесулид является принципиально новым сульфонанилидным НПВП,


поскольку он специфически ингибирует не только ЦОГ – 2, которая содер-
жится в клетках воспаления, но и другие субстанции, приводящие к воспале-
нию. Полагают, что именно наличие сульфонамидной группы в молекуле ниме-
сулида определяет селективность препарата в отношении ЦОГ – 2. Нимесулид
ингибирует ЦОГ – 2 с образованием вторичного медленно диссоциирующего

99
стабильного комплекса фермент-ингибитор, в то время как ингибирование ни-
месулидом ЦОГ – 1 происходит путем быстрого и обратимого образования
комплекса фермент-ингибитор. Эта уникальная способность нимесулида и
определяет способность препарата сильнее подавлять активность ЦОГ-2. Ни-
месулид не влияет на синтез гастропротекторных простагландинов (PGE2,
PGI2), что объясняет низкую частоту развития побочных эффектов со стороны
желудочно-кишечного тракта. Нимесулид подавляет образование свободных
кислородных радикалов без влияния на гемостаз и фагоцитоз, а также подавля-
ет высвобождение фермента миелопероксидазы, тормозит синтез ферментов,
разрушающих хрящевую ткань, что приводит к замедлению процессов разру-
шения хрящевой ткани. По противовоспалительному и жаропонижающим эф-
фектам нимесулид превосходит индометацин, диклофенак, аспирин и параце-
тамол, а по анальгезирующему эффекту сходен с ибупрофеном.
Особенности фармакокинетики.
Нимесулид хорошо всасывается после перорального приема. Прием пищи сни-
жает скорость абсорбции, не влияя на ее степень). Максимальная концентрация
составляет 1,5-2,5 часа. Препарат на 99% связывается с белками плазмы. Ни-
месулид метаболизируется в печени и его основной метаболит, 4-
гидроксинимесулид, тоже обладает фармакологической активностью. 65% ни-
месулида экскретируется с мочой и 35% - с калом. После однократного перо-
рального приема 100 мг, нимесулид присутствует в тканях женских половых
органов в концентрации, составляющей 40% от концентрации в плазме крови.
Период полувыведения (Т1/2) препарата составляет 1,48 часа.
Показания:
 остеоартроз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, си-
новит, тендинит, тендовагинит, бурсит.
 Альгодисменорея, посттравматические боли, боли в позвоночнике, неврал-
гия, миалгия.

100
 Лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях.
Противопоказания к применению препарата общие для НПВП, а также дет-
ский возраст до 12 лет. С осторожностью назначают при артериальной гипер-
тензии, сердечной недостаточности, при сахарном диабете II типа.
Побочные эффекты:
 Желудочно-кишечный тракт: изжога, тошнота, рвота, диарея, гастралгия,
изъязвление слизистой.
 ЦНС: головная боль, головокружение.
 Кожная сыпь, анафилактический шок.
 Гематурия.
 Тромбоцитопения, лейкопения, анемия, агранулоцитоз, удлинение времени
кровотечения.
Способ применения и дозы:
У взрослых нимесулид назначают по 100 мг 2 раза в сутки. Максимальная ра-
зовая доза: 100 мг. Максимальная суточная доза: 200 мг. Средняя суточная доза
у детей: 3-5 мг/кг.
Формы выпуска:
-таблетки: 100мг;
-таблетки растворимые детские: 50 мг;
-суспензия: 50 мг, 100 мг;
-гель: 1%.
Напроксен
Противовоспалительный эффект развивается медленно, с максимумом
через 2-4 недели. Обладает сильным анальгезирующим и жаропонижающим
действием. Антиагрегационный эффект проявляется только при назначении
высоких доз препарата.

101
Особенности фармакокинетики
Хорошо всасывается при пероральном приеме и ректальном введении. Макси-
мальная концентрация в крови отмечается через 2-4 часа после приема внутрь.
Период полувыведения составляет 12-15 часов, что позволяет назначать его 1-2
раза в день.
Показания
Широко применяется при ревматических заболеваниях. У больных с остеоарт-
розами он тормозит активность фермента протеогликаназы, предупреждая де-
генеративные изменения суставного хряща, чем выгодно отличается от индо-
метацина. Широко используется в качестве анальгетика, в том числе при по-
слеоперационных и послеродовых болях, при гинекологических процедурах.
Отмечена высокая эффективность при дисменорее, паранеопластической лихо-
радке.
Противопоказания
 Гиперчувствительность.
 Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в фазе
обострения.
 «Аспириновая астма».
 Нарушения кроветворения.
 Печеночная и/или почечная недостаточность.
 Беременность. Кормление грудью.
 Детский возраст (до 1 года).
С осторожностью назначают при сердечной недостаточности и детям до 16 лет.
Побочные эффекты:
Гастротоксичность меньше, чем у индометацина, АСК, пироксикама. Нефро-
токсичность отмечается, как правило, только у больных с почечной патологией
и при сердечной недостаточности. Возможны аллергические реакции, описаны
случаи перекрестной аллергии с АСК.

102
Способ применения и дозы:
Взрослые: 500-1000 мг/день в 1-2 приема внутрь или ректально. Максимальная
разовая доза: 500 мг. Максимальная суточная доза: 1750 мг. Дети: 2,5-10
мг/кг/денъ в 2 приема.
Формы выпуска:
– Таблетки: 125 мг, 250 мг, 375 мг, 500 мг;
– Таблетки: покрытые оболочкой: 220 мг, 275 мг, 550 мг;
– Суппозитории ректальные: 250 и 500 мг;
– Суспензия: 125 мг/5 мл.
Пироксикам (Пирокс)
Обладает сильным противовоспалительным эффектом, который развивается
медленно – в течение 1-2 недель постоянного приема. Максимальный эффект
отмечается через 2-4 недели. Оказывает быстрое и выраженное анальгезирую-
щее действие, особенно при внутримышечном введении.
Особенности фармакокинетики
Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пища замедляет скорость
всасывания, но не влияет на объем абсорбции. Максимальная концентрация в
крови развивается через 3-5 часов. Имеет длительный период полувыведения –
24-50 часов. Равновесная концентрация в крови создается через 7-12 дней, по-
этому клинический эффект развивается медленно. Более быстро равновесная
концентрация достигается при приеме дозы насыщения.
Показания:
Применяется как противовоспалительное средство, в том числе при рев-
матоидном артрите, остеоартрозе, подагре, тендовагините, бурсите. Может ис-
пользоваться как анальгетик при послеоперационных и посттравматических
болях, болях в позвоночнике, невралгии, миалгии.
Противопоказания:
 Гиперчевствительность.

103
 Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта.
 «Аспириновая астма».
 Нарушения кроветворения.
 Печеночная и/или почечная недостаточность.
 Беременность. Кормление грудью.
 Геморрагический диатез.
 Детский возраст (до 14 лет).
 Возраст старше 65 лет.
 Проктит.
 Аноректальное кровотечения (для применения свечей).
Предостережения:
 При приеме препарата необходимо воздерживаться от занятий потенци-
ально опасными видами деятельности, требующими повышенной кон-
центрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
 Исключить употребление этанола.
 Избегать попадания в глаза или на слизистые оболочки и поврежденные
кожные покровы.
Побочные эффекты:
Пироксикам является одним из наиболее гастротоксичных НПВП, осо-
бенно при длительном назначении в дозе 30 мг в сутки и выше. По некоторым
данным, его гастротоксичность выше, чем у индометацина. Возможны и другие
нежелательные реакции: гематотоксичность (анемия, лейкопения, тромбоцито-
пения, эозинофилия, апластическая анемия), нефротоксичность, кожные реак-
ции (сыпи, фотодерматит, отек Квинке, бронхоспазм), повышение АД, сниже-
ние АД, головокружение, парестезии, депрессия, сонливость, бессонница, раз-
дражительность..

104
Способ применения и дозы:
20 мг/день в один прием внутрь или ректально. Для быстрого эффекта в первые
2 дня назначают дозу насыщения – 40 мг/день в один или несколько приемов, а
затем снижают до 20 мг/день. В/м 20-40 мг 1 раз в сутки. Максимальная разо-
вая доза: 40 мг. Максимальная суточная доза: 40 мг.
Формы выпуска:
– таблетки 20 мг;
– таблетки покрытые оболочкой и капсулы: 10 мг, 20 мг;
– ампулы: 1 и 2 мл (20 мг/мл);
– гель: 0,5%;
– мазь: 1%.

Фенилбутазон (Бутадион)
Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижаю-
щее действие. В одинаковой степени подавляет активность обеих изоформ
ЦОГ. Усиливает выведение из организма мочевой кислоты.
Особенности фармакокинетики
При приеме внутрь хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Максимальная концентрация в крови развивается через 2 часа после приема
внутрь и через 6-8 часов после введения внутримышечно (так как фенилбута-
зон связывается тканями в месте инъекции). Период полувыведения составляет
18-24 часа. Выводится почками на 70-% и через желудочно-кишечный тракт –
30%.
Взаимодействия
Фенилбутазон является одним из наиболее сильных "вытеснителей" других ле-
карственных средств из связи с альбуминами плазмы, что ведет к повышению
концентрации свободной (активной) фракции этих лекарственных средств в
крови. Кроме того, он может угнетать метаболизм некоторых препаратов в пе-

105
чени. Поэтому, при сочетании с фенилбутазоном возможно усиление действия
непрямых антикоагулянтов, оральных противодиабетических препаратов,
сульфаниламидов и других лекарственных средств. Ухудшая почечный крово-
ток, фенилбутазон ослабляет действие диуретиков и гипотензивных препара-
тов.
Показания
Фенилбутазон следует использовать как резервное НПВП при неэффективно-
сти других препаратов, коротким курсом.
Противопоказания:
 Гиперчевствительность.
 Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта.
 «Аспириновая астма».
 Нарушения кроветворения.
 Печеночная и/или почечная недостаточность.
 Декомпенсированная сердечная и/или легочно-сердечная недостаточ-
ность.
 Беременность. Кормление грудью.
 Дети до 14 лет.
Предостережения:
 Нельзя применять фенилбутазон и содержащие его комбинированные
препараты (реопирит, пирабутол) как анальгетики или антипиретики в широ-
кой клинической практике.
 Учитывая возможность развития опасных для жизни гематологических
осложнений, необходимо предупреждать больных об их ранних проявле-
ниях и строго соблюдать правила назначения пиразолонов и пиразолиди-
нов.

106
Побочные эффекты:
Широкое использование фенилбутазона ограничивают его частые и серьезные
нежелательные реакции, которые встречаются у 45% больных. Наиболее опас-
но депрессивное действие препарата на костный мозг, следствием которого яв-
ляются – апластическая анемия и агранулоцитоз, часто вызывающие летальный
исход. Риск апластической анемии более высок у женщин, у людей старше 40
лет, при длительном применении. Однако и при кратковременном приеме ли-
цами молодого возраста может развиться фатальная апластическая анемия. От-
мечаются также лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения и гемолитиче-
ская анемия.
Кроме того, отмечаются нежелательные реакции со стороны желудочно-
кишечного тракта (эрозивно-язвенные поражения, кровотечения, диарея), за-
держка жидкости в организме с появлением отеков, кожные сыпи, язвенный
стоматит, увеличение слюнных желез, расстройства центральной нервной си-
стемы (заторможенность, возбуждение, тремор), гематурия, протеинурия, по-
ражения печени. Фенилбутазон обладает кардиотоксичностью (у больных с
сердечной недостаточностью возможно ухудшение ее течения) и может вызы-
вать острый легочный синдром, проявляющийся одышкой и лихорадкой. У ря-
да пациентов наблюдаются реакции гиперчувствительности в виде бронхос-
пазма, генерализованной лимфаденопатии, кожных сыпей, синдромов Лайелла
и Стивенса-Джонсона. Фенилбутазон и особенно его метаболит оксифенбута-
зон могут вести к обострению порфирии.
Способ применения и дозы:
Внутрь 200-400 мг 3-4 раза в сутки. Максимальная разовая доза: 400 мг. Мак-
симальная суточная доза: 2 г.
Формы выпуска:
– таблетки: 150 мг, 200 мг;
– мазь 5%.

107
Целекоксиб (целебрекс)

Один из перспективных препаратов селективного действия по отноше-


нию к ЦОГ-2. Химическая структура целекоксиба отличается наличием суль-
фонамидной группы, определяющей более избирательную в отношении ЦОГ-
2 селективность препарата. Препарат обладает противовоспалительной, жаро-
понижающей и анальгетической активностью. По эффективности целекоксиб
(200 мг/сутки) равен диклофенаку (150 мг/сутки) и напроксену (1000 мг/сутки).
При сравнении безопасности препарата с диклофенаком и напроксеном было
показано, что при применении целекоксиба частота язвенных поражений же-
лудка уменьшилась в 3,75 и 6,5 раз соответственно.
Особенности фармакокинетики.
Целекоксиб хорошо абсорбируется при приеме внутрь натощак, обеспе-
чивая биодоступность 99%. Максимальная концентрация в плазме достигается
через 2-3 часа. Прием пищи замедляет абсорбцию с увеличением времени до-
стижения максимальной концентраци на 1-2 часа и повышением биодоступно-
сти препарата (на 20%). Прием антацидов снижает биодоступность на 25%, что
не вызывает клинически значимых эффектов. Равновесные концентрации пре-
парата в крови достигаются на 5-ый день регулярного приема. Белково-
связывающая способность целекоксиба составляет 97%. Целекоксиб метаболи-
зируется в печени (>90%) путем гидроксилирования, окисления и глюкурони-
рования с последующей билиарной экскрецией. Метаболизм осуществляется
преимущественно цитохромом Р450 CYP2C9, при этом образуются неактивные
метаболиты. Фармакологической активностью обладает неизмененный целе-
коксиб. Менее 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Период полувыведения (Т1/2) препарата составляет 8-12 часов.

108
Показания: ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спон-
дилоартрит, псориатический артрит.
Противопоказания к применению препарата общие для НПВП, также
целекоксиб не назначают пациентам до 18 лет. Целекоксиб противопоказан в
III триместре беременности и при грудном вскармливании.
Побочные эффекты:
 Желудочно-кишечный тракт: изжога, тошнота, рвота, диарея, гастралгия, в
больших дозах изъязвление слизистой, повышение активности печеночных
ферментов.
 ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость или бессонница, депрес-
сия, возбуждение.
 Сердечно-сосудистая система: повышение АД, тахикардия.
 Дыхательная система: боль в горле, кашель, одышка, бронхоспазм.
 Кожная сыпь, зуд, фотосенсебилизация, отек Квинке.
 Мочевыделительная система: отечный синдром, почечная недостаточность.
 Тромбоцитопения, лейкопения, анемия, агранулоцитоз.
Способ применения и дозы:
Целекоксиб назначают внутрь по 100 мг 1-2 раза в сутки. Максимальная
разовая доза: 200 мг. Максимальная суточная доза: 400 мг.
Формы выпуска: капсулы 100 и 200 мг.

109
ПРИЛОЖЕНИЕ

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Каковы основные механизмы действия НПВП? (стр. 11)
2. Какие препараты относят к селективным ингибиторам ЦОГ-2? (стр.14)
3. Какие НПВП обладают более выраженным противовоспалительным эффектом?
(стр.13-14)
4. Как подразделяют НПВП в зависимости от продолжительности действия? (стр.
19)
5. Какие преимущества имеют селективные ингибиторы ЦОГ-2 перед неселек-
тивными НПВП? (стр. 15)
6. Каковы основные фармакологические эффекты НПВП? (стр. 15-17)
7. Какие клинические проявления НПВП-гастропатии? (стр.25-26)
8. Каковы результаты совместного применения НПВП с диуретиками, непрямыми
антикоагулянтами, ингибиторами АПФ, омепрозолом? (стр.20-22)
9. Влияют ли НПВП на уровень АД? (стр.32)
10.Каковы факторы риска НПВП-гастропатии? (стр.27)
11.Назовите факторы риска НПВП-нефропатии (стр. 32)
12.Какие существуют противопоказания к применению к НПВП? (стр.41)
13.Каковы принципы применения НПВП в период беременности? (стр.46-47)
14.Каков риск назначения НПВП у больных пожилого возраста? (стр.47)
15.Каковы основные показания к применению НПВП? (стр. 40-41)
16.Каковы основные принципы рационального применения НПВП? (стр.42-46)
17.В чем заключается лечение НПВП-гастропатии? (стр.27-28)
18.Каковы принципы профилактики НПВП-гастропатии? (стр.28)
19.Какие мероприятия необходимо осуществлять для контроля за побочными
эффектами НПВП? (стр.38-39)

110
КОНТРОЛЬНЫЕ ТЕСТЫ
ВОПРОСЫ МНОЖЕСТВЕННОГО ВЫБОРА
Тесты с комбинацией ответов (К-тип)
Выбрать абсолютно правильные ответы.
1. К селективным ингибиторам ЦОГ-2 относят следующие лекарственные пре-
параты:
1. нимесулид
2. диклофенак натрия
3. мовалис
4. ибупрофен
Ответ: 1,3
2. Максимальная доза вольтарена при III степени активности ревматоидного
артрита не должна превышать
а) 75 мг в сутки
б) 150-200 мг в сутки внутрь
в) 300 мг в сутки
Ответ: б
Тесты с одним ответом, наиболее точно отражающим суть (А-тип)
1. Наиболее важным механизмом, обеспечивающим противовоспалительный,
жаропонижающий и анальгетический эффект НПВП, является:
а) подавление миграции макрофагов
б) снижение лизосомальной проницаемости
в) уменьшение сосудистой проницаемости
г) подавление синтеза простагландинов
д) ингибиция супероксидных радикалов
Правильный ответ: г
ВОПРОСЫ РАСШИРЕННОГО ВЫБОРА
Тесты с определением точного количества ответов (N-тип)

111
Перечень вариантов ответов:
1. омепрозол 20 мг/сутки
2. нимесулид 100 мг/2 раза в сутки
3. вольтарен 100 мг/сутки
4. ранитидин 150 мг/сутки
5. внутрисуставно дипроспан 1,0 мл
1. Больная 68 лет, поступила в ревматологическое отделение с диагнозом:
остеоартроз, полиостеоартроз с явлениями реактивного синовита правого
коленного сустава, II стадия, ФНС II. Язвенная болезнь 12 п.к., стадия ре-
миссии.
Выбрать 3 препарата для лечения. Ответы: 1,2,5
2. Больной 35 лет, поступил в ревматологическое отделение диагнозом: анки-
лозирующий спондилоартрит, периферическая форма, активность II степе-
ни. Спондилоартрит I. Двухсторонний сакроилеит III. ФНС II. Язвенная бо-
лезнь желудка, фаза обострения.
Выбрать для лечения 2 препарата. Ответы: 1,2
Тесты на соотнесение (R-тип)
Тема: Нестероидные противовоспалительные препараты.
Варианты ответа:
А. диклофенак натрия
Б. мовалис
В. ибупрофен
Г. индометацин
Д. ацетилсалициловая кислота
Вводный вопрос:
Для каждого больного с ревматическим заболеванием подберите наиболее при-
емлемый НПВП.
Условия задания:

112
1. Больная 45 лет с диагнозом ревматоидный артрит, полиартрит, серопози-
тивный, активность I степени, II стадия, ФНС II.
Ответ: А
2. Больная 27 лет с диагнозом: посттравматический остеоартроз правого ко-
ленного сустава, без явлений реактивного синовита. Стадия I. ФНС I.
Ответ: В
3. Больной 75 лет с диагнозом: остеоартроз, полиостеоартроз с явлениями ре-
активного синовита правого коленного сустава. Стадия II. ФНС II.
Ответ: Б

ТЕСТЫ СООТВЕТСТВИЯ
Тесты на оценивание нескольких связанных предметов в одном блоке (В-
тип)
1.
селективные ингибиторы ЦОГ-1 А. мелоксикам
неселективные ингибиторы Б. целебрекс
ЦОГ («стандартные НПВП»)
селективные ингибиторы ЦОГ-2 В. пироксикам
высоко селективные ингибито- Г. ацетилсалициловая кислота
ры ЦОГ-2
Комбинация ответов: 1-Г; 2-В; 3-А; 4-Б.

2.
НПВП короткого действия А. пироксикам
НПВП средней продолжитель- Б. напроксен
ности действия
НПВП длительного действия В. диклофенак натрия
Комбинации ответов: 1-В; 2-Б; 3-А.

113
ТЕСТЫ

1. Наиболее важным механизмом, обеспечивающим противовоспалительный,


жаропонижающий и анальгетический эффект НПВП, является:
а) подавление миграции макрофагов
б) снижение лизосомальной проницаемости
в) уменьшение сосудистой проницаемости
г) подавление синтеза простагландинов
д) ингибиция супероксидных радикалов
2. Из перечисленных положений, касающихся НПВП, неверным является:
а) неспецифичность противовоспалительного действия
б) сочетание противовоспалительных, жаропонижающих и анальгетических
свойств
в) быстрое выведение из организма
г) тормозящее влияние на синтез простагландинов
д) вызывают ремиссию
3. Из нижеуказанных препаратов только анальгетическими свойствами
обладают:
а) индольные производные
б) салицилаты
в) фенаматы
г) производные фенилуксусной кислоты
4. У пожилых людей при применении индольных производных чаще,
чем у молодых отмечаются нижеперечисленные побочные реакции:
а) головные боли, повышение артериального давления
б) повышение артериального давления
в) гастропатии
г) депрессия

114
д) все перечисленное
5. Максимальная доза диклофенака натрия при III степени активности рев-
матоидного артрита не должна превышать:
а) 75 мг в сутки
б) 100 мг в сутки внутрь
в) 150-200 мг в сутки
6. Из перечисленных ниже НПВП меньше побочных действий имеет:
а) аспирин
б) вольтарен
в) индометацин
г) мовалис
д) пироксикам
7. Из НПВП препаратом выбора у больных РА является:
а) индометацин
б) вольтарен
в) ацетилсалициловая кислота
г) ибупрофен
д) бутадион
8. НПВП, оказывающим аналгезирующее и наиболее слабое противовоспали-
тельное действие, является:
а) вольтарен
б) индометацин
в) пирабутол
г) ибупрофен
д) пироксикам
9. Антиэкссудативный эффект НПВП обусловлен главным образом:
а) уменьшением проницаемости капилляров
б) стабилизацией лизосомальных мембран

115
в) ингибированием простагландинсинтетатазы
г) торможением выработки АТФ
д) инактивацией свободных кислотных радикалов
10. Укажите у какого из перечисленных НПВП период полувыведения из орга-
низма превышает 24 часа:
а) бутадион
б) пироксикам
в) аспирин
г) напроксен
11. Из перечисленных НПВП 1 раз в сутки применяется:
а) флугалин
б) пироксикам
в) вольтарен
г) индометацин
12. Из перечисленных препаратов 4 раза в сутки применяется:
а) бруфен
б) индометацин
в) аспирин
г) бутадион
д) мефенамовая кислота
13. Наиболее характерным осложнением терапии индометацином является:
а) тошнота
б) понос
в) головокружение
г) преходящее повышение артериального давления
д) желудочное кровотечение
14. Укажите насколько соответствуют действительности утверждения, касаю-
щиеся применения НПВП в свечах:

116
а) при этом полностью исключается их негативное воздействие на слизистую
желудка
б) поражение слизистой встречается с одинаковой частотой как при перораль-
ном, так и ректальном приеме
в) при приеме в свечах поражение слизистой желудка имеет место, но в мень-
шей степени, чем при приеме внутрь

15. Тяжелые осложнения могут развиваться при сочетанном применении


НПВП и указанных ниже препаратов, за исключением:
а) метотрексата
б) антикоагулянтов
в) фуросемида
г) гипотиазида
д) ГК
е) купренила
16. К побочным реакциям, возникающим при преме больших доз аспирина, от-
носят:
а) желудочное кровотечение
б) гипервентиляцию
в) повышение активности трансаминаз
г) токсическую энцефалопатию
д) шум в ушах и снижение слуха
е) все перечисленное
17. Укажите наиболее опасное побочное действие пиразолоновых препаратов
при длительном применении:
а) поражение почек
б) язвенное поражение желудка
в) апластическая анемия

117
г) поражение глазного нерва
18. Наиболее частыми осложнениями терапии НПВП являются:
а) гепатотоксические
б) нефротоксические
в) гематологические
г) кожные
д) желудочно-кишечные
19. Из перечисленных НПВП цитопению при длительном применении вызыва-
ет:
а) напроксен
б) пироксикам
в) бутадион
г) вольтарен
д) индометацин
20. Наиболее опасный побочный эффект производных пропионовой кислоты:
а) боли в эпигастрии
б) тошнота
в) кожная сыпь
г) задержка жидкости в организме
д) желудочно-кишечное кровотечение
21. Среди указанных препаратов укажите негативно влияющий на функцию
хондроцитов:
а) тенидап
б) нимесулид
в) индометацин
г) мелоксикам

118
Ответы:
1-г 7-б 13-в 19-в
2-д 8-г 14-в 20-д
3-в 9-а 15-е 21-в
4-д 10-б 16-е
5-в 11-б 17-в
6-г 12-д 18-д

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ
Задача №1

Больная 50 лет, страдает остеоартрозом коленных суставов с выраженным бо-


левым синдромом. Получает без эффекта ибупрофен в суточной дозе 800 мг в
течение 10 дней. Клинические признаки синовита не выражены.
Какова дальнейшая тактика лечения больной НПВП?
Решение:
Ответ на различные НПВП у больных индивидуален, в связи с чем выбор
НПВП для каждого больного осуществляется эмперически и основывается как
на личном опыте врача, так и на эффективности применявшихся в прошлом
НПВП. Рекомендуется в начале лечения использовать наименее токсичные
препараты. Доза НПВП постепенно повышается до эффективной в течение 1-2
недель и при отсутствии эффекта назначается другой НПВП. Отсутствие эф-
фекта у данной больной может быть связано с недостаточной дозой ибупрофе-
на, который следует назначать в суточной дозе 1200-3200 мг в 3-6 приемов с
учетом малой продолжительности его полужизни в крови. Необходимо назна-
чать НПВП с учетом суточного ритма болевого синдрома. При остеоартрозе
максимальная выраженность болей и скованности наблюдается к вечеру и

119
ранним утром, в связи с чем НПВП короткого действия следует применять в
это время суток.

Задача№2

Больной 33 лет страдает псориатическим артритом, по поводу которого полу-


чает метотрексат 15 мг в неделю и диклофенак натрия 50 мг/сутки с хорошим
эффектом. Тем не менее, полностью отменить диклофенак натрия не удается:
появляются артралгии. Кроме того, на ФГДС была выявлена язва тела желудка.
1. Допустимо ли лечение НПВП в комбинации с метотрексатом?
2. Какова должна быть дальнейшая тактика в лечении пациента НПВП?

Решение:
1. Применение метотрексата в «ревматологических» дозах в комбинации с
НПВП не приводит к нарастанию его токсичности.
2. Так как у пациента выявлена активная язва желудка и отменить НПВП
не представляется возможным, рекомендуется перевести больного на
прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 (например, мовалис 7,5-15
мг/сутки) и назначить ингибиторы протонной помпы (омепразол 20
мг/сутки до завтрака).

120
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
НПВП относятся к числу наиболее важных «симптоматических» лекар-
ственных средств. Уникальность НПВП определяется сочетанием противовос-
палительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботических
свойств. Прежде всего, они незаменимы при ревматических заболеваниях, со-
провождающихся развитием воспаления и боли. Хотя чрезвычайно широко ис-
пользуются и в других областях медицины (хирургия, неврология, онкология и
др.). Каждый 3-й житель планеты использует НПВП. Особенно возрастает по-
требность в НПВП у лиц пожилого возраста, нередко имющих сопутствующую
патологию и часто использующих медикаменты для лечения. В настоящее вре-
мя практическая медицина располагает широким арсеналом НПВП, их новыми
лекарственными формами (местного действия и пролонгированными) и препа-
ратами нового поколения - селективными ингибиторами ЦОГ-2, что позволило
повысить безопасность лечения и расширить сферу применения НПВП в ме-
дицине, в частности, для профилактики злокачественных новообразований и
болезни Альцгеймера. Тем не менее, даже кратковременный прием небольших
доз НПВП может приводить к развитию побочных эффектов (поражению же-
лудочно-кишечного тракта, почек, сердечно-сосудистой системы и др.), что
привлекает внимание к проблеме безопасного применения НПВП. Поэтому
эффективное применение НПВП в настоящее время предусматривает прежде
всего взвешенную оценку факторов риска развития побочных действий и вы-
бора средств с доказанно лучшей переносимостью, использование оптималь-
ных терапевтических доз в каждом конкретном случае, а также тщательное мо-
ниторирование не только эффективности, но и переносимости НПВП. Мы
надеемся, что настоящее методическое пособие поможет выпускникам меди-
цинских вузов ориентироваться в клинической фармакологии нестероидных
НПВП, их большом разнообразии, рационально подбирать препараты больным
и контролировать их эффективность и безопасность.

121
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препара-
тов в медицине в начале 21 века. РМЖ, 2003; 11 (7), 375–378.
2. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН 2003;
7: 6–10.
3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые ас-
пекты применения в ревматологии и кардиологии. Русский медицинский жур-
нал. 2003; 23: 1280-11284.
4. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических
заболеваний. М. Издательство «Литтерра». 2003.
5. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клиниче-
ские рекомендации ассоциации ревматологов России, научного общества га-
строэнтерологов России, обществом специалистов по сердечной недостаточно-
сти. Москва: «Алмаз». 2006.

122