Вы находитесь на странице: 1из 48

Российский научно-исследовательский институт

травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена


Кафедра травматологии и ортопедии

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ О СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА


И ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ
КОРРЕКЦИИ ЕЕ НАРУШЕНИЙ ПРИ
ТРАВМАТОЛОГО-ОРТОПЕДИЧЕСКИХ
ОПЕРАЦИЯХ
Учебное пособие

Санкт-Петербург
2019
УДК 616-005.1-08:615.1

Авторы: д.м.н. Божкова С.А., Касимова А.Р.,


к.м.н. Стафеев Д.В., к.м.н. Санникова Е.В.

Основные понятия о системе гемостаза и возможности медика-


ментозной коррекции ее нарушений при травматолого-ортопеди-
ческих операциях : учебное пособие / С.А. Божкова, А.Р. Касимова,
Д.В. Стафеев, Е.В. Санникова. — СПб. : РНИИТО им. Р.Р. Вредена, 2019.
— 48 с.
ISBN 978-5-6040358-2-5
В учебно-методическом пособии представлена основная информация о
структуре и функционировании системы гемостаза, а также представлены
современные возможности медикаментозной коррекции системы гемостаза
у пациентов травматолого-ортопедичекого профиля. Пособие предназначено
для ординаторов по специальности «травматология и ортопедия», а также
может быть полезным практикующим врачам травматологам-ортопедам.

УДК 616-005.1-08:615.1

Учебное пособие
Божкова Светлана Анатольевна 
Касимова Алина Рашидовна
Стафеев Дмитрий Владимирович
Санникова Екатерина Витальевна

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ О СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА И ВОЗМОЖНОСТИ


МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ ЕЕ НАРУШЕНИЙ
ПРИ ТРАВМАТОЛОГО-ОРТОПЕДИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЯХ

Верстка: И.Н. Букреевой


Подписано в печать 04.07.2019. Формат 60×841/16.
3,0 печ. л. Тираж 300 экз. Заказ №

ISBN 978-5-6040358-2-5  РНИИТО им. Р.Р. Вредена, 2019


ВВЕДЕНИЕ

Актуальность медикаментозной коррекции системы гемостаза


обусловлена тем, что венозные тромбоэмболические осложнения
(ВТЭО), включающие тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечно-
стей, тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), а также бессимптом-
ные ВТЭО, обнаруживаемые при венографии, являются потенциально
опасными для жизни осложнениями больших ортопедических (эндо-
протезирование тазобедренного или коленного сустава) и травмато-
логических операций. По мировым данным, без применения различ-
ных методов профилактики ВТЭО их частота развития в первые 35
суток после перечисленных ортопедических операций варьирует от
4,3% до 40–60%. При анализе данных исследований в зарубежной и
отечественной литературе видно, что первичная профилактика раз-
вития венозных тромбозов является высокоэффективной и позволя-
ет существенной снизить частоту тромбоза глубоких вен и тромбо-
эмболии легочной артерии.
В связи с потенциальной угрозой жизни при развитии ВТЭО для
их профилактики с 1986 г. практикуется применение антикоагулян-
тов после больших ортопедических операций.
Кроме того, хирургическая травма создает потенциальный риск
развития кровотечений, которые наряду с хирургическим гемоста-
зом могут потребовать назначения лекарственных средств.
В учебном пособии кратко изложена нормальная физиология си-
стемы гемостаза и изменения, которые в ней происходят при ортопе-
дической операции. Приведены клинико-фармакологические харак-
теристики основных лекарственных средств, влияющих на систему
гемостаза, а также основные принципы профилактики ВТЭО.

3
1. ФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Система гемостаза – это биологическая система, с одной сторо-


ны, обеспечивающая сохранение жидкого состояния крови, с другой
– предупреждение и остановку кровотечений путём поддержания
структурной целостности стенок кровеносных сосудов и достаточно
быстрого тромбирования последних при повреждениях. В широком
смысле слова, термин «гемостаз» включает в себя все процессы, про-
текающие в кровеносном русле, направленные на сохранение крови
и ее нормальной циркуляции, в том числе обуславливающие восста-
новление кровотока в случае обтурации сосуда тромбом.
Система гемостаза выполняет следующие основные функции:
• поддерживание крови в жидком состоянии;
• остановка спонтанных и посттравматических кровотечений;
• устранение последствий внутрисосудистого свертывания крови
и тромбообразования.
Компонентами системы гемостаза являются:
• сосудистая стенка;
• клетки крови;
• плазменные ферментативные системы (свертывающая, проти-
восвертывающая, фибринолитическая, калликреин-кининовая).
В норме клетки крови и эндотелий сосудистой стенки между собой
не взаимодействуют, так как имеют отрицательный заряд поверхно-
стей. Непрерывная циркуляция крови препятствует достижению фак-
торами свертывания критического повышения концентрации и фор-
мированию кровяных сгустков в местах, где отсутствуют повреждения.
Образующиеся в сосудистом русле микроагрегаты клеток крови раз-
рушаются системой фибринолиза. Внутрисосудистому свертыванию
крови также препятствует эндотелий сосудов, который предотвращает
активацию ХII фактора — (ф. Хагемана) и агрегацию тромбоцитов. На
поверхности эндотелия сосудистой стенки находится слой раствори-
мого фибрина, который адсорбирует факторы свертывания.
Активация процесса свертывания крови запускается либо внутрисосу-
дистым разрушением тромбоцитов (патология системы гемостаза), либо
разрушением эндотелия сосудов и более обширным поврежденем стенок
кровеносных сосудов и тканей (травма, хирургическое вмешательство).
1.1 Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз начинается со спазма сосу-
дов и завершается в течение примерно 3-х минут их механической

4
закупоркой белым (тромбоцитарным) тромбом. Он включает в себя
пять последовательных процессов:
1. Спазм поврежденных сосудов;
2. Адгезию (приклеивание) тромбоцитов к месту повреждения;
3. Обратимую агрегацию (скучивание) тромбоцитов;
4. Необратимую агрегацию тромбоцитов – «вязкий метаморфоз
кровяных пластинок»;
5. Ретракцию тромбоцитарного сгустка.
После повреждения сосуда травмирующим агентом наступает реф-
лекторный спазм сосудов. Из-за этого в первые секунды после травмы
наблюдается побледнение тканей и отсутствие кровотечения. Первич-
ный спазм обусловлен сокращением гладкомышечных клеток стенки
сосудов под влиянием норадреналина, выделившегося из окончаний
иннервирующего сосуд симпатического нерва. Этот спазм усиливается
под воздействием катехоламинов, концентрация которых увеличива-
ется в ответ на стресс, вызванный болью. Обнажившийся в результате
травмы субэндотелий, коллаген и соединительная ткань сосуда взаимо-
действуют с тромбоцитами. Травмированный участок меняет заряд с от-
рицательного на положительный, а тромбоциты имеют отрицательный
электрический заряд. С участием рецепторов они прикрепляются к фак-
тору Виллебранта, коллагену, фибронектину в зоне повреждения сосуда.
Белок плазмы и тромбоцитов – фактор Виллебранта (FW) имеет актив-
ные центры, к которым присоединяются активизированные тромбоци-
ты и коллаген. Таким образом, тромбоциты связываются между собой и
с участком поврежденной сосудистой стенки – происходит процесс ад-
гезии. В процессе адгезии тромбоциты модифицируются: истончаются
и у них формируются шиповидные отростки. После этого под воздей-
ствием АДФ, АТФ, Са++, адреналина, тромбопластина, фактора Вилле-
бранта, коллагена формируются агрегаты тромбоцитов. Агрегация но-
сит сначала обратимый характер – тромбоциты могут покидать сгусток,
далее – необратимый. Необратимая агрегация тромбоцитов протекает
под влиянием тромбина, который образуется под действием тканевого
тромбопластина. Тромбин вызывает фосфорилирование внутриклеточ-
ных белков в тромбоците и высвобождение ионов кальция. Возникает
вторичный спазм сосудов, который связан с активацией тромбоцитов.
Разрушение гранул тромбоцитов сопровождается выделением вазо-
констрикторных веществ: серотонина, адреналина, тромбоксана А2.
Сокращение стенки сосуда уменьшает его просвет, что снижает объем
кровопотери и снижает кровяное давление в капиллярном русле, что
уменьшает вероятность вымывания тромбоцитарной пробки. Выделя-
5
ющийся тромбоцитарный тромбопластин запускает механизм коагуля-
ционного гемостаза. Образуется небольшое количество нитей фибрина.
Под влиянием сократительного белка тромбоцитов – тромбостенина
наступает ретракция (сокращение) сгустка, тромбоциты приближаются
друг к другу, тромбоцитарная пробка уплотняется.
1.2 Коагуляционный (вторичный) гемостаз
Это цепной ферментативный процесс, итогом которого является
переход растворимого белка крови фибриногена в нерастворимый фи-
брин, в результате чего образуется фибриновый тромб. В свертывании
крови принимают участие следующие группы факторов:
• Плазменные факторы свертывания крови.
• Факторы свертывания крови форменных элементов крови.
• Тканевые факторы свертывания крови.
Наибольшее значение имеют плазменные факторы. Они обознача-
ются римскими цифрами (табл. 1). В физиологических условиях боль-
шинство факторов свертывания крови содержится в ней в виде неактив-
ных форм ферментов (за исключением IV фактора — ионов кальция).
Таблица 1
Характеристика плазменных факторов свертывания
Количество в мл Достаточный Период
Название фактора
(активность) минимум полужизни
I. Фибриноген 300 (170–450) мг 50 мг 100 ч
II. Протромбин 200мкг/70–130% 80 мкг/40% 72–96 ч
III. Тромбопластин – – –
IV. Ионы Са2+ 2,3–2,8 ммоль/л – –
V. АС-глобулин 25мкг/80–110% 2,5–4мкг/10–15% 12–15 ч
VII. Проконвертин 2 мкг/70–130% 0,2 мкг/10% 2–6 ч
VIII. Антигемофильный глобулин 50мкг/80–120% 5–7мкг/10–15% 7–8 ч
IX. Кристмас-фактор 3-4 мкг/70–130% 4–6мкг/20–30% 20–30 ч
X. Стюарта-Прауэра фактор 6-8 мкг/70–140% 0,15мкг/20% 30–70 ч
XI. Предшественник
тромбопластина 7 мкг/70–130% 15 мкг/15–20% 30–70 ч
XII. Хагеманна фактор 40 мкг не установлено 50–70 ч
XIII. Фибриназа,
не установлено 10% 72–100 ч
фибринстабилизирующий фактор
Витамин"К"-зависимые факторы: II, VII, IX, X
Чувствительные к тромбину факторы: I, V, VIII, XIII
Факторы контакта: XII, XI, BM-кининоген, прекалликреин
Факторы-сериновые протеазы: XII, XI, X, IX, VII, II, Плазмин.

6
Рис. 1. Схематическое изображение гемостаза

7
Коагуляционный гемостаз осуществляется в три последователь-
ных этапа. Центральное место в коагуляционном каскаде занимает
процесс активации фактора X.
Во время первого этапа происходит образование активного фер-
ментативного комплекса – протромбиназы, являющейся актива-
тором протромбина. Образование протромбиназы может осущест-
вляться по внутреннему (кровяному) и внешнему (тканевому) пути.
Активация протромбиназы по внешнему пути занимает около 15
сек., по внутреннему – 2–10 мин. Внутренний путь реализуется за
счет взаимодействия фактора XI, который является проферментом
– сериновой протеазой, и факторов контактной фазы. К последним
относят фактор XII, высокомолекулярный кининоген, прекалликреин
и калликреин. На поврежденной сосудистой стенке происходит обра-
зование комплекса из факторов XII, XI, прекалликреина. Кофактором
данного взаимодействия является высокомолекулярный кининоген.
Характерной чертой факторов контактной фазы является их взаим-
ная активация в процессе взаимодействия. Так в процессе реакции
под воздействием активного XII фактора из прекалликреина образу-
ется калликреин, который в свою очередь максимально увеличивает
ферментативную активность XII фактора. Результатом реакций вну-
треннего пути активации гемостаза является появление в плазме ак-
тивного XI фактора, который в присутствии ионов кальция (Са2+) пу-
тем протеолиза переводит в активную форму фактор IX, а тот, в свою
очередь, активирует фактор X.
Другой (внешний) путь активации фактора X осуществляется под
воздействием комплекса тканевого фактора (TF) и фактора VIIa. Не-
значительное количество активного фактора VIIa постоянно нахо-
дится в плазме, однако, при взаимодействии с TF в присутствии Са2+
ферментативная активность ф.VIIa возрастает многократно. Ткане-
вой фактор является трансмембранным белком. В норме его нет в
плазме и на клетках эндотелия. Наружная часть этого белка имеет
домены, участвующие в связывании фактора VIIa. Одним из важных
механизмов взаимной активации факторов гемостаза, является ак-
тивация фактора VII фактором Ха. Также возможна активация фак-
тора VII под воздействием факторов IХа, ХIIа и тромбина, однако она
многократно уступает по силе эффекту ф.Ха.
Во время второй фазы под влиянием образовавшейся протромби-
назы происходит переход протромбина в активный фермент тром-
бин. Ферментативное расщепление протромбина происходит в так
называемом «протромбиназном ферментном комплексе», в который
8
входят факторы Ха, Va, Са2+, TF. С помощью Са2+ протромбин фикси-
руется на фосфолипидных мембранах, а фактор Va обеспечивает его
взаимодействие с фактором Ха. Образование данного комплекса в
500 тысяч раз ускоряет протеолиз протромбина. В ходе реакции от
молекулы протромбина отщепляются два фрагмента F1 и F2 и об-
разуется активный а-тромбин. Для функционирования коагуляци-
онного каскада важно то, что тромбин по принципу положительной
обратной связи может стимулировать свое образование за счет акти-
вирующего воздействия на факторы V, VII, VIII, XI и тромбоциты.
В третью фазу образуется собственно фибрин, составляющий
основу тромба. Вначале тромбин осуществляет ферментативное
расщепление молекул фибриногена (отщепление от Аа и Вр цепей
молекулы фибриногена соответственно фибринопептидов А и В) и
происходит образование фибрин-мономера. Затем с участием Са2+
образуется растворимый фибрин-полимер, который под влиянием
фибринстабилизирующего фактора XIII преобразуется в нераствори-
мую форму. В результате образуется фибриновый сгусток и, в норме,
обеспечивается закрытие дефекта сосудистой стенки.
При нормальном течении процесса, образовавшийся тромб под-
вергается в дальнейшем ретракции (уплотнению), за счет которой он
становится более плотным и стягивает края раны. После этого акти-
визируется фибринолитическая система.
1.3 Система естественных антикоагулянтов
Ограничение процесса свертывания крови зоной повреждения со-
суда является задачей системы естественных антикоагулянтов. Эта
система представлена группой факторов, инактивирующих факторы
свертывания. Активация защитных противосвертывающих механиз-
мов, которые способствуют ограничению процесса тромбообразова-
ния в пределах зоны повреждения, происходит на соседних с этой зо-
ной участках сосудистой стенки с интактным эндотелием.
Важнейшим представителем естественных антикоагулянтов явля-
ется антитромбин III. Это неспецифический ингибитор сериновых
протеаз, который помимо тромбина, блокирует большинство факто-
ров свертывания, плазмин и другие ферменты, а также С компонент
комплемента, который синтезируется клетками печени и эндотелия.
Активность антитромбина III значительно повышается в присут-
ствии гепарина и других сульфатированных сахаридов, в частности
участков молекул гликозаминогликанов и гликопротеидов сосуди-
стой стенки. Гепарин и гепариноподобные олигосахариды способны
9
изменять пространственную структуру молекулы антитромбина III,
что приводит к открытию ее активного центра. Образование ком-
плекса антитромбина III с гепарином носит временный характер. Ме-
ханизм инактивации факторов антитромбином III реализуется путем
образования ковалентной связи его активного центра с молекулами
факторов свертывания, которые теряют при этом свою фермента-
тивную активность. Данный процесс носит необратимый характер
– образовавшиеся комплексы удаляются из кровотока. Потребление
антитромбина III в процессе выполнения им своей функции приво-
дит к тому, что в условиях избытка тромбина скорость синтеза анти-
тромбина III и выхода его из депо может оказаться меньше скорости
потребления. Это ведет к образованию дефицита антитромбина III
в плазме, недостаточному ингибированию процесса свертывания и
образованию тромбов. Все это делает крайне важным мониториро-
вание уровня антитромбина III при всех ситуациях, которые сопрово-
ждаются выраженной активацией процесса свертывания крови – при
тяжелых операциях, травмах, сепсисе и т.п.
Другой важнейшей естественной антикоагулянтной системой яв-
ляется система протеина С. Она включает в себя собственно протеин
С, протеин S, тромбомодулин и ингибитор протеина С. Тромбомо-
дулин - это трансмембранный белок. Функция системы протеина С
в организме заключается главным образом в ограничении процесса
свертывания крови зоной повреждения эндотелия. Ингибируя фак-
торы Va и VIIIa активированный протеин С прерывает процесс об-
разования фактора Ха и последующие стадии свертывания крови.
Молекула протеина С синтезируется клетками печени при участии
активной формы витамина К. При недостаточном поступлении в ор-
ганизм витамина К или образовании его патологических неактивных
форм синтез протеина С и его содержание в плазме могут умень-
шаться. Кофактор протеина С – протеин S, также является витамин-
К-зависимым белком. Он ускоряет реакцию инактивации факторов
Va и VIIIa активированным протеином С.
Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) является третьим
важнейшим компонентом системы естественных антикоагулянтов.
Он синтезируется клетками эндотелия и, обычно, в плазме его прак-
тически нет. Введение гепарина приводит к значительному повы-
шению в крови свободной фракции TFPI за счет его вытеснения из
связи с липопротеинами мембран эндотелиальных клеток, которые
служат депо этого фактора. Механизм антикоагулянтного действия
TFPI состоит в блокаде протеолитической активности комплекса
10
фактора VIIa + тканевой фактор (TF). Наличие подобного рода ме-
ханизмов обеспечивает сбалансированность функционирования
системы гемостаза.
Влияние на процесс свертывания крови других представителей
системы естественных антикоагулянтов, таких как α1 – антитрипсин,
α2 – макроглобулин, кофактор II гепарина, С1 – ингибитор, значитель-
но уступает по степени своей значимости ранее перечисленным глав-
ным факторам естественной антикоагулянтной системы.
1.4 Фибринолиз
Второй защитной системой организма, ограничивающей процесс
свертывания крови и восстанавливающей проходимость сосудов, яв-
ляется фибринолитическая система.
Функция фибринолитической системы заключается в разрушении
фибрина. Основное действующее вещество фибринолитической си-
стемы – плазмин (фибринолизин), который образуется из плазмино-
гена под действием различных активаторов (тканевого активатора
плазминогена, урокиназы и пр.). Активация плазминогена и превра-
щение его в плазмин происходит путем частичного протеолиза моле-
кулы плазминогена.
Плазмин расщепляет фибрин на отдельные фрагменты – продук-
ты деградации фибрина (в том числе Д-димер). Главная функция фи-
бринолиза – реканализация просвета сосуда, закупоренного тромбом,
при этом фибринолиз протекает постоянно, предотвращая нарушение
микроциркуляции в регионах организма вне зоны повреждения. Фи-
бринолиз, как часть системы гемостаза, начинается одновременно с ре-
тракцией сгустка и протекает в 2 фазы: I фаза – превращение плазмен-
ного неактивного (профермента) плазминогена в активную его форму
– плазмин. II фаза — расщепление фибрина (тромба) до пептидов и ами-
нокислот под влиянием протеолитического действия плазмина.
Особенность одновременного функционирования перечисленных
выше систем обеспечивает такие черты физиологического гемостаза как:
• быстрота – за счет функционирования коагуляционного каскада
по принципу цепной реакции с положительными обратными связя-
ми, что приводит к многократной активации процесса;
• локальность – за счет действия естественных антикоагулянтных
систем, которые ограничивают зону тромбоза областью повреждения
сосудистой стенки;
• временность – так как система фибринолиза приводит со време-
нем к реканализации тромбированного сосуда.
11
Как видно из вышеизложенного, система гемостаза является слож-
ной структурой. Она содержит в себе системы факторов противопо-
ложно направленного действия, а также их активаторы и ингибито-
ры. Ее функционирование связано с реализацией многочисленных
положительных и отрицательных обратных связей, элементов дубли-
рования функций, механизмов локализации процессов в определен-
ном участке сосудистого русла. Все это обеспечивает в норме тонкую
регуляцию процессов поддержания жидкого состояния крови и опе-
ративной ликвидации последствий повреждения сосудистой стенки.

12
2. ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА ПОСЛЕ
ОРТОПЕДИЧЕСКОЙ ОПЕРАЦИИ

Эндопротезирование тазобедренного и коленного сустава относят


к большим ортопедическим операциям, которые оказывают выражен-
ное действие на органы и системы организма, в том числе и на систему
гемостаза. Травматичность операции обусловлена, главным образом,
повреждением в её ходе больших мышечных массивов, крупных ко-
стей, желтого костного мозга, что приводит к высвобождению в крово-
ток тканевого фактора.
После операции в области операционной раны развивается отек. Он
приводит к секвестрации в этой области жидкости и, как следствие, к
сгущению крови, что, как известно, является одним из факторов пато-
генеза венозных тромбозов. В понятие травматичности операции вклю-
чают также величину связанной с операцией кровопотери и длитель-
ность операции.
Во время эндопротезирования крупных суставов наблюдается уд-
линение АЧТВ, снижение уровней фактора VIII и фактора Виллебран-
да. Одновременно отмечается укорочение ПВ и увеличение содержа-
ния в крови фрагментов протромбина и тромбин – антитромбиновых
комплексов, а также статистически существенное снижение в крови
уровня тромбоцитов и фибриногена. При этом активность факторов
свертывания крови II, V, VIII в оперируемой конечности существенно
повышается по сравнению с их активностью в системном кровотоке,
что свидетельствует об активации местного гемостаза.
Тромбоцитарное звено системы гемостаза у больных во время эн-
допротезирования крупных суставов также подвергается изменению.
Происходит существенная активация тромбоцитов, о чем свидетель-
ствует увеличение в крови на 200% уровня бета-тромбоглобулина, ко-
торый освобождается из а-гранул активированных тромбоцитов.
Все это свидетельствует об активации процесса гемостаза в ответ
на хирургическую травму и кровопотерю, а также на потребление
факторов свертывания крови в процессе физиологического гемоста-
за. Одновременно с этим наблюдается уменьшение антитромботи-
ческих резервов плазмы, снижается уровень антитромбина III, про-
теина С, ингибитора пути тканевого фактора кофактора гепарина II
причем снижение антитромбина III достигает степеней, опасных раз-
витием тромбозов.

13
3. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА1

При нарушении равновесия между свертывающей и противосвер-


тывающей системами, может возникать либо повышенная кровото-
чивость, либо патологическое тромбообразование, либо сочетание
этих явлений (синдром диссеминированного внутрисосудистого
свертывания – ДВС). Названные состояния требуют медикаментоз-
ной коррекции. Лекарственные средства, воздействующие на систе-
му гемостаза, делят на две основные группы: гемостатические (анти-
геморрагические) и антитромботические препараты – используемые
для профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО).
В данном методическом пособии рассматриваются только лекар-
ственные средства, применяемые в травматологии и ортопедии.
Классификация
I. Антигеморрагические и гемостатические средства:
1. Средства, стимулирующие агрегацию и адгезию тромбоцитов
1.1 Препараты Ca++
1.2 Этамзилат (дицинон)
2. Средства, увеличивающие образование фибриновых тромбов
2.1 Препараты витамина К (фитоменадион, викасол)
3. Средства, ингибирующие систему фибринолиза
3.1 Эпсилон-аминокапроновая кислота
3.2 Ингибиторы протеаз природного происхождения (транексам)
II. Антитромботические и противосвертывающие средства:
1. Антиагреганты:
1.1
• ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ) (ацетилсалициловая кислота);
• гепарин нефракционированный;
• гепарины низкомолекулярные;
• селективные ингибиторы фактора Ха (фондапаринукс, риварок-
сабан, апиксабан);
• прямой ингибитор тромбина (дабигатрана этексилат)
1.2
• антагонисты витамина К (Варфарин)
Представленная классификация не единственная, но наиболее
удобная для практического применения.

1
В этой главе показания, противопоказания дозы и режимы приема приведены со-
гласно инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств

14
3.1 Антигеморрагические и гемостатические средства
Гемостатические препараты – применяют для профилактики и
лечения кровотечений различной этиологии, в том числе и кровоте-
чений после ранений, травм и хирургических вмешательств (табл. 2).
Средства, стимулирующие агрегацию и адгезию тромбоцитов –
влияют на сосудисто-тромбоцитарный этап гемостаза. Их использу-
ют при микроциркуляторном типе кровоточивости.
Таблица 2
Основные гемостатические препараты (дозы, режим введения)
Кратность Максимальная
МНН Доза Путь введения
(раз/сут) суточная доза
0,125–0,25 мг 3–4 В/в, в/м
Этамзилат 2000 мг
0,25–0,5 мг 3–4 Внутрь
Викасол, 10–15 мг 1 В/м
30 мг
раствор 15м30 мг 1 Внутрь
Транексамовая 250–1000 мг 2–3 В/в
6000 мг
кислота 1000–1500 мг 2–4 Внутрь
3.1.1 Средства, стимулирующие агрегацию и адгезию тромбоцитов
Препараты Са++ (Кальция хлорид, кальция глюконат)
Кальций участвует в агрегации и адгезии тромбоцитов, также он не-
обходим для активации тромбина и фибрина. Поэтому исключительно
агрегантом его считать не совсем верно, но традиционно он относится
к этой фармакологической группе, несмотря на то, что стимулирует об-
разование как тромбоцитарных так и фибриновых тромбов.
Кальция хлорид вводят в/в капельно (6 капель в минуту), разведя
5–10 мл 10% раствора в 100–200 мл изотонического раствора натрия
хлорида или 5% раствора глюкозы. В/в струйно (медленно, в течение
3- 5 мин) – 5 мл. 1 ампула с 10 мл раствора для инъекций содержит
1 г кальция хлорида.
Кальция глюконат вводят внутривенно (медленно) и внутримы-
шечно 5–10 мл 1 раз в сутки. Внутрь до еды – 1–3 г 2–3 раза в день,
1 таблетка содержит кальция глюконата 0,5 г; 1 мл раствора для инъ-
екций – 0,1 г; в ампулах по 1 и 5 мл.
Показания: кровотечения различной локализации, в основном свя-
занные со снижением уровня кальция в плазме: после переливания боль-
ших количеств цитратной крови или плазмозаменителей без кальция.

15
Этамзилат (прим., дицинон)
Кровоостанавливающее действие основано на усилении первой
ступени механизма гемостаза (взаимодействия между эндотелием и
тромбоцитами). Стимулирует образование тромбоцитов и их выход
из костного мозга. Активирует образование тканевого тромбопласти-
на (фактор III) в месте повреждения мелких сосудов, способствует ад-
гезии и агрегации тромбоцитов, уменьшает кровоточивость.
Увеличивает скорость образования первичного тромба и усилива-
ет его ретракцию, практически не влияя на уровень фибриногена и
ПВ. При повторных введениях тромбообразование усиливается. Кро-
ме того, этамзилат повышает адгезию тромбоцитов, стабилизирует
стенки капилляров, снижая, таким образом, их проницаемость, тор-
мозит синтез тех простагландинов, которые вызывают дезагрегацию
тромбоцитов, вазодилатацию и увеличение проницаемости капилля-
ров. На нормальные параметры системы гемостаза не влияет. Не вы-
зывает гиперкоагуляции, не оказывает сосудосуживающего действия.
Препарат вводят внутривенно, внутримышечно или внутрь. При
в/в введении активация гемостаза начинается через 5–15 мин, дости-
гает максимума через 1–2 ч, сохраняется на достаточном уровне 4–6
ч, и, постепенно ослабевая, прекращается к концу суток; при в/м вве-
дении эффект развивается несколько медленнее. При приеме внутрь
максимальный эффект отмечается через 2–4 ч. После курсового лече-
ния эффект сохраняется 5–8 сут, постепенно ослабевая.
Показания: профилактика и остановка кровотечений, паренхи-
матозные и капиллярные кровотечения, в т.ч. травматические, в хи-
рургии при операциях на хорошо васкуляризированных органах и
тканях. Вторичные кровотечения на фоне тромбоцитопении и тром-
боцитопатии, гипокоагуляция, гематурия, лекарственные кровотече-
ния (если они не вызваны антикоагулянтами).
Противопоказания: гиперчувствительность, тромбоз, тромбоэм-
болия, острая порфирия.
Ограничения к применению: геморрагии на фоне антикоагулянтов.
Состав и форма выпуска: 1 ампула с 2 мл инъекционного раство-
ра содержит этамзилата 0,25 г. Таблетка 0,25 г.
Способ применения и дозы: В/в, в/м, внутрь. 0,25–0,5*3–4 раза/
сутки.
3.1.2 Средства, увеличивающие образование фибриновых тромбов
Эти препараты влияют на коагуляционный компонент системы
гемостаза. Их применяют при гематомном типе кровоточивости.
16
Препараты витамина К (фитоменадион, викасол)
Различают две формы витамина К:
– фитохинон (К1) – синтезируемый растениями и поступающий в
организм с растительной пищей,
– менахинон (К2) – содержащийся в продуктах животного проис-
хождения и синтезируемый некоторыми видами кишечной флоры.
Фитоменадион – синтетический препарат, сохраняет биологиче-
ские свойства природного витамина К1.*
Викасол – синтетический аналог витамина К, но водораствори-
мый, иначе его называют витамин К3 (менадион). Викасол является
неактивным веществом, эффект вызывают образующиеся из него
витамины К1 и К2, поэтому усиление коагуляции после его введения
развивается медленно (через 24 часа). Увеличение дозы препарата не
сокращает латентный период. Если протромбиновый индекс по окон-
чании латентного периода не увеличивается, необходимо решить во-
прос об использовании других методов остановки кровотечения.
Повышает свертываемость крови за счет усиления выработки в
печени факторов II, VII, IX, X. Эффект проявляется через 12–18 ч по-
сле в/м введения. В крови в присутствии тромбопластина и ионов
кальция, при участии проконвертина (фактор VII), факторов IX и X
протромбин (фактор II) переходит в тромбин, под влиянием которого
фибриноген превращается в фибрин, составляющий основу сгустка
крови (тромба).
После в/м введения легко и быстро всасывается. Пройдя цикл ме-
таболической активации, окисляется до диоловой формы. Выводится
почками.
Показания: кровоточивость (кровотечения) на фоне гипопро-
тромбинемии; дефицит витамина К (обтурационная желтуха, гепа-
тит); паренхиматозные и капиллярные кровотечения при ранениях,
хирургических операциях, язвенной болезни; геморроидальные, ма-
точные, легочные и длительные носовые кровотечения; передози-
ровка непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К).
Противопоказания: гиперчувствительность, гиперкоагуляция,
тромбоэмболия.
Состав и форма выпуска: 1 мл раствора содержит менадиона
10мг;Таблетка 15 мг.

Примечание: * – не зарегистрирован в РФ

17
Способ применения и дозы: В/м, внутрь по 10–15 мг, суточная
доза — 30 мг.
Взаимодействие: ослабляет эффекты непрямых антикоагулян-
тов. При одновременном назначении с агрегантами и ингибитора-
ми фибринолиза их гемостатический эффект потенцируется. Нельзя
комбинировать с ацетилсалициловой кислотой, так как она увеличи-
вает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентра-
цию витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X).
3.1.3 Средства, ингибирующие систему фибринолиза
Эти лекарственные средства влияют на фибринолитическую си-
стему организма. Их применяют для остановки кровотечений, вы-
званных чрезмерной активацией фибринолитической системы, а
также при коагулопатиях сопровождающихся недостаточным фибри-
нообразованием.
Эпсилон-аминокапроновая кислота
Аминокапроновая кислота относится к синтетическим аналогам
лизина. Она ингибирует фибринолиз, конкурентно насыщая лизин-
связывающие рецепторы, благодаря которым плазминоген (плаз-
мин) связывается с фибриногеном (фибрином). Также стимулирует
тромбоцитопоэз и повышает чувствительность тромбоцитарных
рецепторов к естественным агрегантам (тромбину, коллагену, тром-
боксану А2). Обладает противоаллергической активностью, усиливает
детоксицирующую функцию печени, угнетает антителообразование.
При внутривенном введении действие проявляется через 15–20
мин. Абсорбция – высокая, время достижения максимальной концен-
трации в плазме крови (Сmax) – 2 ч, период полувыведения (Т1/2) – 4
часа. Выводится почками в неизмененном виде (40-60% введенного
количества через 4 часа выделяется с мочой в неизменном виде). При
нарушении выделительной функции почек концентрация аминока-
проновой кислоты в крови резко возрастает. При назначении амино-
капроновой кислоты необходимо контролировать фибринолитиче-
скую активность крови и содержание фибриногена.
Показания к применению: кровотечения (гиперфибринолиз, гипо-
и афибриногенемия); кровотечения при хирургических вмешательствах
на органах, богатых активаторами фибринолиза (головном и спинном
мозге, легких, сердце, сосудах, щитовидной и поджелудочной железах,
предстательной железе); заболевания внутренних органов с геморраги-
ческим синдромом; предупреждение вторичной гипофибриногенемии
при массивных переливаниях консервированной крови.
18
Противопоказания: гиперчувствительность, гиперкоагуляци-
онные состояния со склонностью к тромбообразованию и эмболии,
хроническая почечная недостаточность, нарушение мозгового кро-
вообращения, ДВС-синдром, беременность.
Состав и форма выпуска: раствор для инфузий. Аминокапроно-
вая кислота - 50 г, натрия хлорид – 9 г, вода для инъекций – до 1 л.
Способ применения и дозы: в/в – капельно, внутрь, местно.
Суточная доза для взрослых составляет 5,0–30,0 г. При необходи-
мости достижения быстрого эффекта (острая гипофибриногенемия)
вводят внутривенно капельно до 100 мл стерильного 50 мг/мл раство-
ра на изотоническом растворе натрия хлорида со скоростью 50–60 ка-
пель в минуту. В течение первого часа вводят в дозе 4,0–5,0 г, в случае
продолжающегося кровотечения – до его полной остановки – по 1,0
г каждый час не более 8 часов. При продолжающемся кровотечении
инфузии повторяют каждые 4 часа.
Транексамовая кислота
Антифибринолитическое средство, специфически ингибирующее
активацию профибринолизина (плазминогена) и его превращение в
фибринолизин (плазмин). Обладает местным и системным гемоста-
тическим действием при кровотечениях, связанных с повышением
фибринолиза (патология тромбоцитов, меноррагии), а также проти-
вовоспалительным, противоаллергическим, противоинфекционным
и противоопухолевым действиями за счет подавления образования
кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических
и воспалительных реакциях. Удлиняет тромбиновое время.
Показания к применению: таблетки, покрытые пленочной обо-
лочкой: краткосрочное лечение кровотечений, связанных с повы-
шенным фибринолизом.
Раствор для внутривенного введения: профилактика и лечение
кровотечений, обусловленных генерализованным или локальным
фибринолизом.
Противопоказания: хроническая почечная недостаточность тя-
желой степени (СКФ менее 30 мг/мл/1,73 м2) в связи с риском куму-
ляции; венозный или артериальный тромбоз в настоящее время или
анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной
артерии, тромбоз внутричерепных сосудов) при невозможности од-
новременной терапии антикоагулянтами; фибринолиз вследствие
коагулопатии потребления (гипокоагуляционная стадия синдрома
диссеминированного в/с свертывания); судороги в анамнезе; суба-

19
рахноидальное кровоизлияние (в связи с риском развития отека моз-
га, ишемии и инфаркта головного мозга).
Состав и форма выпуска: Таблетки, покрытые пленочной обо-
лочкой 250/500 мг. Раствор для внутривенного введения: 50мг/мл,
ампула 5 мл (250 мг)
Способ применения и дозы: Таблетки, покрытые пленочной обо-
лочкой внутрь: рекомендуемая стандартная доза транексамовой кис-
лоты, составляет 15–25 мг/кг, в среднем – 1000–1500 мг в сутки за 2–3
приема. Раствор для внутривенного введения: в/в (капельно, струйно
медленно), скорость введения 1 мл/мин (50 мг/мин). Следует избе-
гать быстрого в/в введения. При генерализованном фибринолизе 500
– 1000 мг (2–4 амп. по 5 мл) 2–3 раза в сутки, при местном фибрино-
лизе – 250–500 мг 2-3 раза в сутки.
3.2 Антитромботические препараты и противосвертывающие
средства
В качестве средств для профилактики ВТЭО применяют антиагре-
ганты и антикоагулянты (прямого и непрямого действия).
3.2.1 Средства, препятствующие агрегации тромбоцитов (анти-
агреганты)
Ацетилсалициловая кислота
Ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и необратимо тор-
мозит циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кисло-
ты, блокирует синтез ПГ (ПГA2, ПГD2, ПГF2aльфа, ПГE1, ПГE2 и др.) и
тромбоксана. Уменьшение содержания тромбоксана А2 в тромбоци-
тах приводит к необратимому подавлению агрегации, несколько рас-
ширяет сосуды. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 7
суток после однократного приема. Увеличивает фибринолитическую
активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых
факторов свертывания (II, VII, IX, X). По мере увеличения концентра-
ции препарата в плазме крови сначала развивается антиагрегантный
эффект, затем жаропонижающий и только потом анальгетический, и
противовоспалительный.
Показания к применению: может быть назначена для профи-
лактики ВТЭО после ортопедических операций у пациентов с ранней
активизацией и без дополнительных факторов развития ВТЭО.
Противопоказания: Гиперчувствительность, в т.ч. «аспириновая»
триада, «аспириновая» астма; геморрагический диатез (гемофилия,
болезнь Виллебранда, телеангиоэктазия), расслаивающая аневриз-
20
ма аорты, сердечная недостаточность, острые и рецидивирующие
эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечное крово-
течение, острая почечная или печеночная недостаточность, исход-
ная гипопротромбинемия, дефицит витамина К, тромбоцитопения,
тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, дефицит глюкозо-
6-фосфатдегидрогеназы, беременность (I и III триместр), грудное
вскармливание.
Форма выпуска: таблетки 100 мг.
Способ применения и дозы: внутрь, 100 мг 1 раз в сутки.
3.2.2 Средства, препятствующие образованию фибринных тромбов
(антикоагулянты)
Антикоагулянты уменьшают или ликвидируют чрезмерную (пато-
логическую) активацию свертывающий системы крови. Существует
два основных подхода к классификации антикоагулянтов. Истори-
чески и фармакологически их разделяют на прямые (ингибирующие
тромбин плазмы) и непрямые (нарушающие синтез факторов свер-
тывания в печени). По способу применения их классифицируют на
препараты для парентерального введения и для перорального при-
ема. Тогда к первой группе относят нефракционированный гепарин,
НМГ и прямой ингибитор фактора Xа – фондапаринукс натрия. Ко
второй – ПОАК и антагонисты витамина К.
Гепарины
Это группа линейных анионных полиэлектролитов, отличающихся
друг от друга числом и качеством остатков серной кислоты. Анионные
группы придают молекулам отрицательный заряд. Антикоагуляцион-
ный эффект гепаринов связан с прямым действием на систему сверты-
вания крови за счет образования комплексов с многими факторами ге-
мокоагуляции и проявляется в торможении I, II и III фаз свертывания.
Сам гепарин активируется только в присутствии антитромбина III.
Нефракционарованный гепарин (табл. 3) получают из легких круп-
ного рогатого скота или слизистой оболочки тонкого кишечника сви-
ней. Активность определяют биологическим методом по способности
удлинения времени свертывания крови и выражают в единицах дей-
ствия. Связывается АТ III, вызывает конформационные изменения в
его молекуле и ускоряет комплексирование антитромбина III с серин-
протеазами системы коагуляции; в результате блокируется тромбин,
ферментативная активность активированных факторов IX, X, XI, XII,
плазмина и калликреина. Анти-Ха: Анти-IIа активность нефракцио-
нированного гепарина составляет 1:1.
21
В ортопедической практике чаще применяют препараты низкомо-
лекулярного или фракционированного гепарина, которые представле-
ны в РФ следующими лекарственными средствами: бемипарин на-
трия, далтепарин натрия, эноксапарин натрия, надропарин кальция,

Характеристики, дозы и режим введения НФГ и НМГ

МНН (торговые названия) Формы выпуска Дозировки, МЕ

Нефракционированный Во флаконах по 5 мл.


гепарин (Гепарин натрий, 5000 МЕ гепарина натрия в 1 мл 25000
Гепарин, и пр. раствора для инъекций

Раствор для подкожного введения. 2 500


Бемипарин натрия (Цибор)
В шприцах одноразовых. 3500
2 500
Раствор для подкожного введения.
5 000
В шприцах одноразовых
Далтепарин натрия 7 500 - 18000
(Фрагмин)
Раствор для подкожного введения.
10 000
В ампулах по 1 мл.

2 850
Надропарин кальция Раствор для подкожного введения. 3 800
(Фраксипарин) В шприцах одноразовых 5 700
7 600, 9 500
3 200
Парнапарин натрия Раствор для подкожного введения.
4 250
(Флюксум) В шприцах одноразовых
6 400
Эноксапарин натрия 2 000
(Клексан, Раствор для подкожного введения. 3 000
Эниксум, В шприцах одноразовых. 4 000
Анфибра, До 10 000
Гемапаксан, Раствор для подкожного введения. 10 000
Фленокс НЕО) В ампулах. 100 МЕ=1мг

Фондапаринукс натрия Раствор для подкожного введения.


2,5 мг
(Арикстра) В шприцах одноразовых.

* – согласно инструкциям по медицинскому применению


лекарственных средств.
3500 МЕ – выделены дозы, применяющиеся для профилактики ВТЭО
в травматологии и ортопедии.

22
парнопарин натрия. Низкомолекулярные гепарины (НМГ), получают
путем контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) ге-
парина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиней с после-
дующей хроматографической очисткой.
Таблица 3
для профилактики ВТЭО при оперативном лечении пациентов

анти-Ха :
Рекомендуемые дозы и режим подкожного введения *
анти-IIа активность

5000 МЕ за 4–6 часов до операции, затем 5000 МЕ через 6–8 часов после
1:1
операции, далее по 5000 МЕ 3 раза/сут.

3500 МЕ за 2 часа до операции или через 6 часов после операции, затем


8:1
ежедневно по 3500 МЕ 1 раз/сут.
(1) 5000 МЕ вечером накануне операции, затем 5000 МЕ каждый вечер.
(2) 2500 МЕ за 2 часа до операции, затем 2500 МЕ через 8–12 часов (но не
ранее чем через 4 часа после окончания операции), затем со следующего
2,2:1
дня 5000 МЕ каждое утро.
(3) 2500 МЕ через 4–8 часов после операции, затем со следующего дня
5000 МЕ 1 раз/сут.
38 МЕ/кг за 12 часов до операции, 38 МЕ/кг через 12 ч после окончания
операции, затем 38 МЕ/кг 1 раз/сут на 2-е и 3-и сутки после операции, с
4:1
4-х су­ток после операции доза может быть увеличена до 57 МЕ/кг
1 раз/сут.

0,4 мл (4250 МЕ) через 12 часов после окончания операции,


3:1
затем 1 раз\сут.

40 мг за 12 ч до операции или через 12– 24 час. после операции,


3,6:1
затем 40 мг 1 раз/сут.

Подкожно 2,5 мг 1 раз в сутки после операции. Начальную дозу вводят не


только анти-Ха
ранее чем через 6 ч после завершения операции, при условии адекватного
активность
гемостаза.

23
НМГ не являются взаимозаменяемыми, т.к. они различаются по
процессу производства, молекулярной массе, специфической анти-
Ха-активности, единицам дозирования и режиму дозирования, что
приводит к различиям в их фармакокинетике и биологической ак-
тивности (антитромбиновая активность и взаимодействие с тромбо-
цитами). Поэтому требуется строго выполнять рекомендации по при-
менению каждого препарата из класса НМГ. В таблице 3 приведены
некоторые характеристики гепаринов, а также дозировки, рекомен-
дуемые для пациентов травматолого-ортопедического профиля.
Антикоагулянтные и антитромботические эффекты НМГ реализу-
ется за счет связывания препаратов с антитромбином III и ускорени-
ем процесса торможения активности фактора свертывания крови Ха и
тромбина. У низкомолекулярных гепаринов соотношение активности
против фактора Xa (антиагрегантной) и активности против фактора IIa
(антикоагулянтной) составляет 2,2 – 8 : 1. При этом, чем ниже молеку-
лярная масса гепарина, тем выше это соотношение. В таблице 4 пред-
ставлены основные отличия в механизмах действия НМГ и НФГ.
Таблица 4
Отличия механизма действия низкомолекулярных
(фракционированных) гепаринов от нефракционированного гепарина
Отличия Результат
Более выраженное Более выраженное подавление образования тромбина
влияние на фактор (инактивация одной молекулы фактора Xa может
Xa, чем на фактор IIa предотвратить образование примерно 50 молекул
(тромбин) тромбина), следовательно, большая эффективность

Угнетение Способность предупредить острофазовое увеличение


высвобождения фактора фактора фон Виллебранда, в результате – меньшая
фон Виллебранда вероятность кровотечения

Меньшее связывание
с тромбоцитами и Меньшая вероятность развития иммунной
тромбоцитарным тромбоцитопении
фактором 4

Меньшее связывание Меньшая активация остеокластов, более редкое


с остеобластами возникновение остеопороза на фоне лечения

После в/в введения действие НМГ начинается немедленно, макси-


мальная анти-Xa и анти-IIa активность в плазме крови достигается
примерно за 5 мин. В зависимости от дозы и препарата повышенная
24
анти-Xa активность может сохраняться в течение 5–8 ч; анти-IIa ак-
тивность исчезает быстрее (за 2–4 ч). При п/к введении биодоступ-
ность НМГ составляет 90% и более. Выведение препаратов данной
группы осуществляется преимущественно почками (ненасыщаемый
линейный механизм элиминации) и не зависит от дозы.
Нежелательные явления при применении НМГ встречаются реже,
чем при использовании НФГ. К основным осложнениям терапии от-
носят:
Со стороны системы кроветворения:
• Обратимая тромбоцитопения неиммунного генеза (тип I).
• Кровотечения.
• Эозинофилия.
• Со стороны гепатобилиарной системы:
• Повышение уровня трансаминаз (обычно обратимое).
Местные реакции:
• Образование гематомы в месте инъекции.
• Боль в месте инъекции.
Прочие:
• Аллергические реакции.
• Гиперкалиемия.
В основном осложнения терапии НМГ связаны с анти-IIa активно-
стью.
Фондапаринукс натрия
Фондапаринукс натрия является синтетическим и селективным
ингибитором активированного фактора X (Ха). Антитромботическая
активность фондапаринукса натрия является результатом селектив-
ного угнетения фактора Ха, опосредованного AT III. Избирательно
связываясь с AT III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно
в 300 раз) исходную способность AT  III нейтрализовать фактор Ха.
Нейтрализация фактора Ха прерывает коагуляционный каскад и ин-
гибирует образование тромбина и формирование тромбов, при этом
не инактивируя тромбин (активированный фактор II, IIа). Кроме того,
препарат не обладает действием на тромбоциты. Основные характе-
ристики приведены выше в таблице 3.
Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК)
Современные препараты для перорального применения, которые
в настоящее время принято объединять в одну группу. Сначала был
зарегистрирован прямой ингибитор тромбина – дабигатрана этекси-
лат, а потом несколько препаратов, ингибирующих Ха фактор. В мире
на сегодняшний день зарегистрировано 5 лекарственных средств с
25
данным механизмом действия: апиксабан, ривароксабан, эдоксабан*,
бетриксабан*, дарексабан*. Все они характеризуются рядом фармако-
кинетических особенностей (табл. 5), которые могут оказывать вли-
яние на их клиническую эффективность и безопасность. Препараты
данной группы не являются взаимозаменяемыми, т.к. имеют раз-
личия в зарегистрированных показаниях, режимах назначения при
почечной недостаточности, а также особенности взаимодействия с
лекарственными средствами (табл. 6).
Дабигатрана этексилат – прямой ингибитор тромбина, первый
из ПОАК, зарегистрированный для профилактики ТГВ и ТЭЛА после
больших ортопедических операций. Конкурентно ингибируя тром-
бин, дабигатран препятствует превращению фибриногена в фибрин
и, таким образом, предотвращает образование тромба. Препарат
ингибирует свободный и связанный (находящийся в составе тром-
ба) тромбин, а также индуцируемую тромбином агрегацию тромбо-
цитов. Антитромботический эффект развивается быстро, в среднем
через 2–3 часа после приема, не зависит от приема пищи, носит ли-
нейный и дозозависимый характер.
Ривароксабан – прямой специфический высокоселективный ин-
гибитор Ха фактора, фермента, выступающего в коагуляционном
каскаде в качестве ключевой точки тромбообразования. Препарат
характеризуется быстрым началом действия, высокой биодоступно-
стью при пероральном приеме и предсказуемой фармакокинетикой.

Примечание: * – не зарегистрирован в РФ

26
Таблица 5
Фармакокинетика прямых оральных АК
Дабигатрана этексилат Ривароксабан Апиксабан
Показатели
(Прадакса) (Ксарелто) (Эликвис)
Начало ТП 1–4 ч 6–10 ч 12–24 ч
Применение Без
>75 лет – 150 мг Без коррекции
у пожилых коррекции
Лабораторный
Не требует Не требует Не требует
мониторинг
Почечная экскреция 85% До 30% 27%
Антидот Идаруцизумаб Андексанет альфа*
Суточная доза 220/150 мг 10 мг 2,5 мг
Биодоступность 6,5% 80-100% 50%
С max 0,5–2 ч 2–4 ч 3–4 ч
Период
полувыведения 12–14 ч 7–13 ч 8–12 ч
(Т 1\2)
Метаболизм через
систему цитохрома нет да да

Связь с белками 34–35% 92–95% 87%


Зависимость от
нет нет нет
приема пищи
Возможные
изменения
АЧТВ, ТВ ПТВ (МНО) ПТВ (МНО)
лабораторных
показателей

Апиксабан — прямой ингибитор Xa фактора, обратимо и селектив-


но блокирующий активный центр фермента, и предотвращающий
образование тромбина и тромбов. Для реализации антитромботиче-
ского эффекта апиксабана, так же, как и ривароксабана не требуется
наличие антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и свя-
занный фактор Xa, а также активность протромбиназы. Препарат не
оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тром-
боцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, ин-
дуцированную тромбином.

Примечание: * – не зарегистрирован в РФ

27
Таблица 6

28
Зарегистрированные показания, режимы введения и особенности взаимодействия ПОАК с другими ЛС

ПОАК Показания Дозы и режим Взаимодействия с ЛС

Перорально 220 мг (150


мг пациентам >75 лет)
Профилактика Кетоконазола для системного применения, циклоспорин,
1 раз в сутки; первый
ВТЭО у итраконазол, такролимус и дронедарон - П\П,
прием – 110 (75) мг не
пациентов после Инг. P-гликопротеина амиодарон, верапамил, хинидин,
ранее чем через 1–4
ортопедических кетоконазол для системного применения, дронедарон,

этексилат
часа после завершения

Дабигатрана
операций тикагрелор и кларитромицин – с осторожностью
операции по достижении
гемостаза

Профилактика
ВТЭО у пациентов, Перорально 10 мг Препараты азоловой группы (кетоконазол, вариконазол)
подвергающихся 1 раз в сутки; первая или ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир) – П\П
большим доза не ранее чем через Потенциальные инг. СYP3A4 и P-гликопротеина:
ортопедическим 6–10 ч после завершения кларитро-, эритромицин, верапамил у пациентов
оперативным опера­ции по достижении с умеренной почечной недостаточности –

Ривароксабан
вмешательствам на гемостаза с осторожностью
нижних конечностях

Профилактика Перорально 2,5 мг Препараты азоловой группы (кетоконазол, вариконазол)


ВТЭО у пациентов 2 раза в сутки; первая и ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир) –
после планового доза не ранее чем с осторожностью
эндопротезирования через 12–24 ч после Мощные индукторы СYP3A4 и P-гликопротеина:
тазобедренного или завершения операции по рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал –

Апиксабан
коленного сустава достижении гемостаза с осторожностью (снижается эффект АК)

Примечание: П/П – противопоказано


Антагонисты витамина К
Варфарин подавляет витамин K-зависимый синтез биологически
активных форм кальций-зависимых факторов свёртывания крови II,
VII, IX и X, а также белков С, S и Z в печени, снижает их концентрацию
в плазме и замедляет процесс свертывания крови. Начало антикоагу-
лянтного действия наблюдается через 36–72 ч от начала приема пре-
парата с развитием максимального эффекта на 5–7-й день от начала
применения. После прекращения приема препарата восстановление
активности витамин-К-зависимых факторов свертывания крови
происходит в течение 4–5 дней. Варфарин выводится из организма с
желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в
ЖКТ и выделяются с мочой. T1/2 составляет от 20 до 60 ч.
Способ применения и дозы: внутрь, 1 раз в сутки, желательно в
одно и тоже время.
Пациенты, которые ранее не принимали варфарин: начальная доза
составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-й
день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показате-
лем, назначается поддерживающая доза препарата (Табл. 6).
Пациенты, которые ранее принимали варфарин: рекомендуемая
стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей
дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем ле-
чение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На
5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соот-
ветствии с этим показателем (табл. 7).

29
Таблица 7
Алгоритм подбора суточной дозы варфарина (таблетки 2,5 мг),
обеспечивающей терапевтический диапазон МНО
Дни от начала
Тактика
приема

1–4-й 5 мг/сут (2 таб. в день) однократно (в одно и тоже время)

Определить МНО

Увеличить дозу на ½ таб. Контроль МНО


МНО <1,5
через 1–2 дня
Увеличить дозу на ¼ таб. Контроль МНО
МНО 1,5–2,0 через 1–2 дня
5-й
Оставить дозу без изменений. Контроль
МНО 2,0-3,0
МНО через 1–2 дня
Уменьшить дозу на ¼ таб. Контроль МНО
МНО 3,0–4,0 через 1–2 дня
Уменьшить дозу на ½ таб. Контроль МНО
МНО >4,0
через 1–2 дня
Определить МНО. Действия соответствуют алгоритму 5-го
дня. Если подбор дозы занимает более 7 дней, дальнейшая
6–7-й
кратность контроля МНО 1 раз в 2 дня с использованием
приведенного алгоритма

Контроль во время лечения: перед началом терапии определяют


MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно
каждые 4–8 недель. Продолжительность лечения зависит от клиниче-
ского состояния больного. Лечение можно отменять сразу.

30
4. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ ВТЭО
В ТРАВМАТОЛОГИИ И ОРТОПЕДИИ

В настоящее время оптимальным следует признать подход, соглас-


но которому профилактику ВТЭО проводят абсолютно всем пациен-
там. Характер профилактических мер определяется степенью риска.
При оказании помощи пациенту с повреждением или заболевани-
ем опорно-двигательного аппарата следует:
• Выявить у больного факторы риска развития ВТЭО и установить
на их основе степень риска развития ВТЭО.
• Всем больным с ограничением подвижности, вызванным трав-
мой, заболеванием или оперативным вмешательством, в том числе
при низкой степени риска, применить комплекс немедикаментозных
средств профилактики ВТЭО:
– статическую эластическую и/или перемежающуюся последова-
тельную пневматическую компрессию нижних конечностей,
– раннюю мобилизацию больного,
– лечебную физкультуру,
– восстановление ОЦК, нормализацию гемодинамики.
Больным с высокой или средней степенью риска развития ВТЭО
дополнительно назначить антикоагулянты (при отсутствии противо-
показаний).
При назначении АК необходимо учесть массу тела, функцию почек
пациента, наличие сопутствующей патологии и постоянный прием
пациентом антиагрегантов или антикоагулянтов.
Одним из наиболее удобных инструментов определения риска
ВТЭО в хирургии служит шкала Caprini. В зависимости от суммы бал-
лов, полученной при сборе анамнеза и обследовании пациента, его
относят к той или иной группе риска. Распределение пациентов по
степени риска производится путем суммации баллов:
– низкий риск: 0–1 балл;
– умеренный риск: 2 балла;
– высокий риск: 3–4 балла;
– очень высокий риск: 5 баллов и более.
У ортопедических пациентов медикаментозная профилактика
может быть начата за некоторое время до операции или вскоре по-
сле нее. Рекомендуемый подход зависит от выбранного препарата и
характера оперативного лечения. Есть сведения о несколько мень-
шей частоте развития тромбозов и несущественно большей частоте
интраперационных кровотечений при первом введении антикоагу-

31
лянтов до операции. И наоборот, чуть большей частоте тромбозов
и меньшей частоте кровотечений при начале приема антикоагулян-
тов после операции при достижении гемостаза. Механическую про-
филактику следует начать до операции, продолжать во время и после
нее вплоть до восстановления двигательной активности.
Окончательное решение о сроках начала медикаментозной про-
филактики принимает лечащий врач, который оценивает клини-
ческий статус пациента, планирует операцию и взвешивает риски
кровоточивости тканей вовремя и после нее, т.е. проводит индивиду-
альный анализ баланса рисков ВТЭО и геморрагических осложнений
у больного и выбирает препарат и схему для профилактики (табл. 8).

Шкала балльной оценки клинических характеристик (по Caprini)


1 балл 2 балла
41–60 лет 61–74 года
Малая операция Артроскопическая операция
ИМТ >25 кг/м2 Большая открытая операция (>45 мин)
Отек нижних конечностей Лапароскопическая операция (>45 мин)
Варикозное расширение вен Онкология
Беременность или Постельный режим (>3 сут)
послеродовый период Гипсовая повязка
Невынашивание беременности в анамнезе Катетер в центральной вене
Прием эстрогенов/гестагенов
Сепсис (<1 мес) 3 балла
Тяжелое заболевание легких, в том числе >74 лет
пневмония (<1 мес) Анамнез ВТЭО
Нарушение функции дыхания Семейный анамнез ВТЭО
Острый инфаркт миокарда Лейденская мутация
Застойная сердечная Мутация в гене протромбина
недостаточность (<1 мес) Волчаночный антикоагулянт
Анамнез воспалительного Антитела к кардиолипину
заболевания кишечника Повышение уровня
Терапевтический пациент на постельном гомоцистеина в плазме
режим Гепарининдуцированная
тромбоцитопения
Другие тромбофилии

5 баллов
Инсульт (<1 мес)
Замена крупного сустава
Перелом бедра, костей таза, голени
Травма спинного мозга (<1 мес)

32
Таблица 8
Антикоагулянты, рекомендуемые для профилактики ВТЭО
при ортопедических операциях
Рекомендуемые Длительность
Планируемое лечение
антикоагулянты* профилактики
Консервативное лечение
повреждений и заболеваний До восстановления
1. НМГ
опорно-двигательного обычной или ожидаемой
2. НФГ
аппарата, сопровождающееся двигательной
3. АВК (варфарин)
длительным ограничением активности
подвижности пациента

Отсроченное оперативное
лечение повреждений До дня операции
1. НМГ
позвоночника, таза, (дальнейший режим см.
2. НФГ
нижних конечностей ниже)
(предоперационный период)

1. Фондапаринукс натрия
2. НМГ
3. Ривароксабан
Остеосинтез бедра Не менее 5–6 недель
4. Дабигатрана этексилат
5. НФГ
6. АВК (варфарин)
1. НМГ или фондапаринукс
натрия, или дабигатрана до 5–6 недель
Эндопротезирование
этексилат, или ривароксабан, (подробности см. в
тазобедренного, коленного
или апиксабан тексте)
суставов
2. НФГ
3. АВК (варфарин)

1. НМГ
До восстановления
Другие большие 2. Дабигатрана этексилат или
обычного двигательного
ортопедические операции на ривароксабан
режима (подробности
нижних конечностях 3. НФГ
см. в тексте)
4. АВК (варфарин)

1. НМГ
Другие операции на опорно- До восстановления
2. Дабигатрана этексилат
двигательном аппарате с обычной двигательной
3. НФГ
риском развития ВТЭО активности
4. АВК (варфарин)

Примечание: * препараты пронумерованы в порядке приоритетности на-


значения (в соответствии с накопленной доказатель­ной базой и суждением
экспертов)

33
Большие ортопедические операции (эндопротезирование тазобе-
дренного и коленного суставов, остеосинтез бедра) и переломы длин-
ных костей нижних конечностей сопряжены с очень высоким риском
развития ВТЭО.
В клинической практике возможно использовать следующие ва-
рианты профилактики.
1. НМГ в профилактической дозе, рекомендуемой для больных вы-
сокого риска. Особенности применения каждого конкретного препа-
рата изложены в рекомендациях производителя. Целесообразно вве-
дение препаратов не позже чем за 12 ч до начала вмешательства и не
ранее чем через 12 ч после его завершения.
2. Фондапаринукс натрия подкожно по 2,5 мг 1 раз в сутки. Первое
введение через 6–24 ч после окончания операции.
3. Апиксабан по 2,5 мг 2 раза в сутки. Первый прием через 12–24 ч
после окончания операции.
4. Дабигатрана этексилат: перорально 1 раз в сутки по 220 мг или
150 мг (для пациентов старше 75 лет, при умеренном нарушении
функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). Первый прием
не ранее чем через 1–4 ч после окончания операции при достижении
гемостаза в дозе 100(75)мг.
5. Ривароксабан перорально по 10 мг 1 раз в сутки. Первый прием
через 6–10 ч после окончания операции.
6. НФГ характеризуется меньшей эффективностью и безопасно-
стью и рекомендован к применению в случаях, когда использование
вышеуказанных препаратов невозможно. Обычная суточная доза
НФГ составляет 15 000 ЕД за 3 введения, первая инъекция за 4–6 ч до
или через 6–8 ч после операции. Имеются данные о большей эффек-
тивности индивидуально подобранных доз НФГ.
Начинать антикоагулянтную профилактику после операции мож-
но не ранее, чем будет обеспечен первичный гемостаз. При высоком
риске кровотечений (или активном кровотечении) начинать профи-
лактику ВТЭО следует с использования механических способов про-
филактики (перемежающаяся пневматическая компрессия или ве-
нозный насос для стопы). После устранения опасности кровотечения
необходимо начать использовать антикоагулянты, изолированно или
в сочетании с механическими способами профилактики. Профилак-
тика ВТЭО должна продолжаться до полной активизации пациента.
Целесообразно применение антикоагулянтов не менее, чем в течение
2-х недель после ТЭП КС и 5-и недель после ТЭП ТБС.

34
В таблицах 9 и 10 представлены рекомендации по применению АК
в зависимости от массы тела, клиренса креатинина пациента.

Таблица 9
Тактика назначения АК в зависимости от клиренса креатинина (КК)
30<KK<50, в т.ч. у
Антикоагулянты 15<KK<30 КК < 15
пациентов > 75 лет
Не требует коррекции при
Дальтепарин Na Не требует коррекции
курсе до 10 сут
Не требует
Апиксабан Не требует коррекции Не рекомендован
коррекции
Эноксапарин Na Не требует коррекции Требует снижения дозы
Дабигатрана
Особая доза 150 мг/сут Не рекомендован
этексилат
С осторожностью у лиц, получающих
препараты, повышающие
Ривароксабан Не рекомендован
концентрацию ривароксабана в крови
(см. лекарственные взаимодействия)
Надропарин Ca2+ Не требует коррекции Противопоказан

Таблица 10
Коррекция дозы антикоагулянта в зависимости
от массы тела пациента
Масса тела пациента
Антикоагулянт
Менее 50 кг Более 120 кг
Рассчитывается на кг массы тела: до операции и
Надропарин Ca2+
первые 3 суток 38МЕ/кг/сут, с 4-х суток 57 МЕ/кг/сут
Дальтепарин Na
Снижение дозы на 50% Увеличение дозы на 25%
Эноксапарин Na
Дабигатрана этексилат С осторожностью Не требует коррекции
Ривароксабан Не требует коррекции,
Апиксабан Не требует коррекции

Пациенты, получающие варфарин по кардиологическим показа-


ниям на момент поступления, должны быть переведены на варфарин
после ортопедической операции.

35
Перевод с прямых антикоагулянтов на непрямые
Терапия варфарином может быть возобновлена у большинства па-
циентов через 12–24 ч после операции при условии, что нет никаких
признаков продолжающегося кровотечения, и достигнут адекватный
гемостаз. Контроль МНО должен быть начат после двух – трех суток
приема варфарина. Применение НМГ должно быть продолжено после
операции до тех пор, пока МНО на фоне приема варфарина не будет
зафиксировано в терапевтическом диапазоне в течение, по крайней
мере, двух дней подряд (Табл. 6).
Аналогичным образом при необходимости осуществляется пере-
вод с ПОАК (дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан) на вар-
фарин.
Перевод с непрямых антикоагулянтов на прямые
При подготовке к плановому эндопротезированию пациента, по-
лучающего варфарин по кардиологическим показаниям и имеющего
МНО> 2 на момент поступления, необходимо отменить варфарин за
5 дней до предполагаемого вмешательства. После отмены варфарина
МНО приходит в норму за 3–6 дней. Контроль МНО осуществляется
ежедневно с 3-го дня после отмены варфарина, при МНО <2,0, назна-
чается НМГ в терапевтической дозе.
Аналогичным образом при необходимости осуществляется пере-
вод с варфарина на ПОАК (дабигатрана этексилат, ривароксабан,
апиксабан).
При необходимости экстренного хирургического вмешательства,
основная задача нейтрализовать действие варфарина. Для этого ре-
комендовано применять препараты витамина К, однако, в РФ они не
зарегистрированы, а использование провитамина К, викасола, для
данных целей не оправдано, поэтому основными средствами нейтра-
лизации варфарина является свежезамороженная плазма и концен-
трат протромбинового комплекса.

36
5. ОСНОВНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ,
ОТРАЖАЮЩИЕ СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА И ДЕЙСТВИЕ
НЕКОТОРЫХ ЛС

Количество тромбоцитов
В норме количество тромбоцитов в крови 180-320×109/л.
Уменьшение количества тромбоцитов называют тромбоцитопе-
нией. Время кровотечения потенциально увеличивается, если число
нормальных тромбоцитов ниже 100×109/л.
Спонтанные кровотечения при содержании тромбоцитов в крови
более 50×109/л встречаются редко. Такого количества тромбоцитов
обычно достаточно для адекватного обеспечения гемостаза после
травм и обширных операций, если содержание других факторов свер-
тывания оказывается нормальным.
Функция тромбоцитов (тромбоэластография)
Эта методика способна показать результаты работы системы коа-
гуляции, тромбоцитов, а также она оценивает работу системы фибри-
нолиза и антисвертывающих механизмов. Информация получается
на основании плотности сгустка. По результатам тромбоэластогра-
фии оцениваются основные и дополнительные параметры.
Основными параметрами являются:
• R (время реакции) – показатель, отражающий I фазу свертывания
крови. Оценивается как расстояние от момента начала записи до ме-
ста расширения ветвей тромбоэластограммы на 1 мм.
• K (время образования сгустка) – показатель скорости формиро-
вания фибринового сгустка. На тромбоэластограмме это расстояние
между расширением ветвей на 1 мм и на 20 мм.
• MA (максимальная амплитуда) характеризует наибольшую плот-
ность кровяного сгустка. Оценивается как точка максимального рас-
ширения ветвей тромбоэластограммы.
• E (максимальная эластичность), которая является производной
от других основных параметров.
Дополнительные параметры тромбоэластографии:
• Г (тотальное время свертывания) – промежуток времени от на-
чала записи до фиксации максимальной амплитуды (МА).
• T – характеристика продуктивной фазы тромбообразования.
• t, S – расстояние от K и P до максимальной амплитуды (МА). Эти
дополнительные показатели описывают количество фибрина и рабо-
ту тромбоцитов.

37
Референсные значения:
R=12 мин, уменьшение показателя R указывает на гиперкоагуля-
цию, увеличение – на гипокоагуляцию.
К=6 мин, уменьшение указывает на гиперкоагуляцию. Время зави-
сит от множества факторов, а сам показатель характеризует скорость
формирования фибрина.
МА=50 мм. Она позволяет оценить плотность кровяного сгустка.
Показатель зависит от содержания форменных элементов, фибрино-
гена.
Е=100 до 150.

Активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое вре-


мя (АЧТВ/АПТВ)
АЧТВ – оценка внутреннего пути активации свертывания. Исполь-
зуется для оценки свертывания путем добавления к плазме фосфо-
липида и каолина с целью активировать коагуляцию. АЧТВ позволяет
тестировать все свертывающие белки, кроме VII фактора. Является
простым и многосторонним тестом, чувствителен к дефициту всех
факторов свертывания, но в основном используется для оценки фак-
торов VIII, IX, XI, XII. Чувствителен к избытку в плазме антикоагулян-
тов. Не зависит от количества тромбоцитов.
Референтные значения: 26–36 сек.
Причины укорочения АЧТВ:
• активация внутреннего механизма свертывания при тромбозах,
тромбоэмболиях. Это может быть связано с резистентностью факто-
ра V к активированному протеину С, повышенным уровнем фактора
VIII или активированных факторов свертывания;
• при ДВС-синдроме (гиперкаогуляционная фаза);
• возможно при нормально протекающей беременности.
Причины удлинения АЧТВ:
• дефицит факторов внутреннего пути свертывания (VIII – гемо-
филия А, IX – гемофилия В, XI, XII) при нормальных результатах про-
тромбинового теста;
• дефицит факторов II, V, X в случае сопутствующей гипокоагуля-
ции в протромбиновом тесте;
• дефицит фактора Виллебранда;
• гепаринотерапия обычным, нефракционированным гепарином
(НФГ) (тест выявляет сравнительно низкие концентрации антикоагу-
лянта, приблизительно от 0,05 МЕ/мл крови);
• лечение антикоагулянтами непрямого действия;
38
• ДВС-синдром (потребление факторов свертывания в фазу гипо-
коагуляции);
• дефекты при получении крови для исследования (гемолиз, передо-
зировка цитрата натрия, забор крови из гепаринизированного катетера)

Протромбиновое время (ПВ) с расчётом протромбинового индекса


(ПТИ) и международного нормализованного отношения (МНО)
ПВ используется для оценки внешнего пути свертывания путем
активизации факторов II, V, VII, и X добавлением к пробе тканевого
тромбопластина и кальция. Дефицит любого фактора ниже X в каска-
де свертывания может удлинять ПВ. Протромбиновое время зависит
от содержания собственно протромбина - фактора II, а также V, VII,
X факторов и фибриногена. Используют для диагностики тромбоэм-
болических и геморрагических состояний, для контроля за лечением
антикоагулянтами непрямого действия.
Референтные значения: ПВ – 9,2–12,2 сек, МНО – 0,8–1,3, ПТИ –
80–105%.
Укорочение протромбинового времени встречается редко и не
имеет самостоятельного диагностического значения. Вместе с укоро-
чением АЧТВ свидетельствует о наклонности к гиперкоагуляции.
Причины удлинения ПВ:
• дефицит или аномалия факторов протромбинового комплекса
(VII, X, V, II) в случаях приема антикоагулянтов непрямого действия
(варфарин, синкумар, пелентан и др.);
• болезни печени и желчевыводящей системы;
• лечение нефракционированным гепарином (тест реагирует лишь
на сравнительно высокие концентрации антикоагулянта, примерно
от 0,5 МЕ/мл крови и выше);
• ДВС-синдром (потребление факторов свертывания в переходную
фазу и фазу гипокоагуляции);
• на фоне переливаний реополиглюкина, препаратов гидроксиэ-
тилкрахмала (инфукол, волекам, НЕS);
• наличие в крови волчаночного антикоагулянта (возможно);
• дефекты при получении крови для исследования (гемолиз, пере-
дозировка цитрата натрия, забор крови из гепаринизированного ка-
тетера).
В настоящее время учет результатов ПВ с помощью протромби-
нового индекса не рекомендовано. Чтобы однозначно интерпрети-
ровать результаты измерения протромбинового времени, независи-
мо от лаборатории, используют МНО (рис. 2). Этот способ позволяет
39
математически скорректировать разницу, даваемую тромбопласти-
нами с разной чувствительностью. Вычисляется при использовании
тромбопластина, стандартизированного по международному индек-
су чувствительности (ISI), указываемому на каждой партии реагента.

протромбиновое время пациента ISI


МНО=( протромбиновое время донора )

Рис. 2. Формула расчета МНО

Протромбин по Квику (%)


Как и протромбиновый индекс, позволяет определять активность
протромбинового комплекса плазмы пациента в сравнении с изме-
ренным протромбиновым временем контрольной плазмы. Но при
этом расчет проводится по кривой зависимости ПВ от % содержания
факторов протромбинового комплекса, построенной с использова-
нием разных разведений контрольной плазмы. Такой способ пред-
ставления результатов является более точным, особенно в области
низких значений. Расчет протромбина по Квику в настоящее время
является общепринятым способом.
Референсные значения: 75–135%.

Тромбиновое время (ТВ)


Позволяет анализировать финальный этап каскада коагуляции.
Выполняется путем добавления тромбина к плазме, в результате
чего фибриноген образуется в фибрин. Этим процессом охватывает-
ся только заключительный этап в свертывании, поэтому он выявляет
ограниченное число расстройств свертывания. Не зависит от вну-
тренней и внешней системы активации, но зависит от концентрации
фибриногена, наличия аномального фибриногена, активности анти-
тромбинов, процессов полимеризации и стабилизации фибрина. В
клинике определение ТВ используется для контроля за гепариноте-
рапией, фибринолитической терапией.
Референсные значения: 8–14 сек.
Причины укорочения ТВ:
• гиперфибриногенемия (фибриноген 6,0 г/л и выше);
• начальная (гиперкоагуляционная) фаза острого и подострого
ДВС-синдрома.
Причины удлинения ТВ:
• гепаринотерапия НФГ (тест реагирует на сравнительно низкие

40
концентрации антикоагулянта, приблизительно от 0,05 МЕ/мл крови);
• гипофибриногенемия (фибриноген ниже 1,0 г/л) в случаях разви-
тия острого ДВС-синдрома и при тромболитической терапии (стреп-
токиназа, актилизе и др.). В последнем случае конечный этап свер-
тывания крови ингибируется продуктами деградации фибриногена
и фибрина (фрагментами D и D-димеров)
• влияние других ингибиторов полимеризации фибрин-мономера
(парапротеины, миеломные белки и др.)
• дефекты при получении крови для исследования (гемолиз, пере-
дозировка цитрата натрия, забор крови из гепаринизированного ка-
тетера).

Уровень фибриногена
Образование фибрина и его стабилизация представляют собой
финальный этап формирования тромба, при котором растворимый
фибриноген превращается в нерастворимый фибрин под действием
тромбина и фактора XIII.
Референсные значения: 2,75–3,65 г/л
Причины снижения концентрации фибриногена:
• острый ДВС-синдром;
• дисфибриногенемии.
Причины повышения концентрации фибриногена:
• инфекционные, воспалительные и аутоиммунные процессы;
• подострый и хронический ДВС-синдром;
• нормально протекающая беременность.

D-Димер
D-димеры – специфические продукты деградации фибрина, вхо-
дящие в состав тромба. Они образуются в процессе лизиса сгустка
крови под влиянием плазмина и некоторых неспецифических фи-
бринолитиков. Концентрация D-димеров в сыворотке пропорцио-
нальна активности фибринолиза и количеству лизируемого фибрина.
Этот тест позволяет судить об интенсивности процессов образования
и разрушения фибриновых сгустков.
Референсные значения D-димера: 33,5–727,5 нг/мл
Повышение уровня D-димеров в крови определяется при возник-
новении венозных тромбозов, атеротромбозе, тромбоэмболии легоч-
ной артерии, ДВС-синдроме, после операций, и других состояниях,
сопровождающихся образованием фибрина. D-димеры достаточно
долго циркулируют в крови, время их полувыведения составляет бо-
41
лее 24 ч, повышение D-димеров может персистировать в течение не-
скольких недель после острого тромбоза.
После выполнения больших ортопедических операций данный
показатель может быть повышен в течение 6 и более недель, в связи
с чем, его однократное определение с целью диагностики ВТЭО в по-
слеоперационном периоде нецелесообразно. Диагностическое зна-
чение в данной ситуации может иметь:
– нарастание D-димера в динамике, что свидетельствует о риске
развития тромбоза и требует дальнейшего обследования;
– снижение D-димера в динамике или его уровень в пределах ре-
ферентных значений, что свидетельствует о низкой вероятности раз-
вития тромбоза.
Антитромбин III
Для определения активности антитромбина III чаще всего исполь-
зуют метод с хромогенным субстратом. Антитромбин расщепляет
субстрат, в результате чего образуется окрашенный продукт, коли-
чество которого зависит от исходной активности антитромбина III.
Существуют также иммунохимические (турбидиметрия, нефеломе-
трия) и коагуляционные методы.
Референсные значения АТ: 86–116%
Причины снижения содержания (активности) АТ:
• врожденный (наследственный) дефицит или аномалии АТ (сни-
жение активности или чувствительности к гепарину);
• заболевания печени (опухоли, цирроз, алкогольный гепатит);
• нефротический синдром (протеинурия свыше 5 г/л);
• карцинома легких;
• ДВС-синдром;
• множественные травмы, тяжелые роды, поздние гестозы;
• прием эстрогенов (пероральных контрацептивов), кортикосте-
роидов;
• лечение L-аспарагиназой.
Причины увеличения содержания (активности) АТ:
• во время менструации;
• острый вирусный гепатит, холестаз;
• прием анаболических стероидов;
• лечение пероральными (непрямыми) антикоагулянтами.
5.1 Лабораторный контроль антитромботической терапии
В настоящий момент не рекомендован обязательный лабора-

42
торный контроль состояния гемостаза при приеме антиагрегантов/
антикоагулянтов, за исключением определения МНО при приеме ан-
тагонистов витамина К (варфарина). Однако, в ряде случаев целесоо-
бразна лабораторная оценка гемостаза с использованием доступных
для конкретного лечебного учреждения методов.
Лабораторный контроль показан:
– при экстренных вмешательствах в течение периода эффектив-
ного действия противотромботических средств;
– в случаях нестандартного эффекта антитромботической терапии
по данным анамнеза (повышенная или пониженная чувствитель-
ность к препарату);
– при тяжелых и сочетанных нарушения гемостаза (перенесен-
ная массивная кровопотеря, состоявшиеся тромбозы, высокий риск
тромботических осложнений, тромбозы на фоне тромбоцитопении и
т.д.);
– при наличии клинических проявлений нарушений гемостаза в
виде прогрессирующего тромбоза или кровоточивости.
Возможные тесты представлены в таблице 11.
Таблица11
Рекомендуемые лабораторные исследования
при приеме лекарственных средств
Названия лекарственных средств Рекомендуемые тесты
НМГ ТЭГ, антиХа-активность, количество
тромбоцитов
Ривароксабан АЧТВ, протромбин по Квику, ТЭГ
Дабигатрана этексилат ТВ, ТЭГ
Антагонисты витамина К МНО, протромбин по Квику, ТЭГ
Антиагреганты индуцированная агрегация тромбоцитов

43
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AT III – антитромбин III


АДФ – аденозиндифосфат,
АТФ – аденозинтрифосфат,
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
В/в – внутривенно
В/м – внутримышечно
ВТЭО – Венозные тромбоэмболические осложнения
ДВС – диссеминированного внутрисосудистого свертывания
ЛС – лекарственное средство
МНН – международное непатентованное наименование
МНО – международное нормализованное отношение
П/к – подкожно
ПВ – протромбиновое время
ПОАК – прямые оральные антикоагулянты
ТВ – тромбиновое время
ТГВ - тромбоз глубоких вен
ТЭГ – тромбоэластограмма
ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии
ЦОГ – циклооксигеназа

44
Литература
1. Балуда, В.П, О диагностике предтромботического состояния системы
гемостаза / Балуда В.П, Тлепшуков И.К. // Тромбоз гемостаз и реология. –
2001. №1(5). – С. 19–21.
2. Балуда, В.П., Физиология системы гемостаза / Балуда В.П., Балуда М.В.
Деянов И.И., Тлепшуков И.К. М.: Медицина, 1995. 245 с.
3. Баркаган, З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза.
М.: «Ньюдиамед-АО». 1999. 224 с.
4. Матвеева, Н.Ю. Тромбозы глубоких вен нижних конечностей у больных
перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава / Матвеева Н.Ю.,
Еськин И.А., Нацвлишвили З.Г. // Вестник травматологии и ортопедии им Н Н
Приорова. – 2002. – № 2. – С. 54–57.
5. Периоперационное ведение больных, получающих длительную анти-
тромботическую терапию. Федеральные клинические рекомендации 2014
6. Савельев В.С. Гологорский В.А., Кириенко А.И., Гельфанд Б.Р. Профи-
лактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений //
Анестезиология и реаниматология – 2000-К" 4. – С 68-71
7. Государственный реестр лекарственных средств.
Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx.

45
ТЕСТОВЫЕ ВОПРОСЫ

1. Сколько этапов коагуляционного гемостаза?


a. oдин
b. два
c. три
2. Во время какого этапа коагуляционного гемостаза протромбин пе-
реходит в тромбин:
a. Первого
b. Второго
c. Третьего
3. Что входит в систему протеина С?
a. протеин С, протеин S, тромбомодулин и ингибитор протеина С
b. протеин С, протеин S, тромбомодулин и антитромбин III
c. протеин С, протеин S и ингибитор протеина С
4. К какой фармакологической группе принадлежит транексамовая
кислота?
a. Антифибринолитические средство.
b. Коагулянт непрямого действия.
c. Агрегант
5. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты?
a. Блокирует тромбоксановые рецепторы тромбоцитов
b. Стимулирует простоциклиновые рецепторы тромбоцитов.
c. Ингибирует циклооксигеназу и нарушает образование тром
боксана.
6. Что характерно для низкомолекулярных гепаринов?
a. Обладают выраженной антиагрегантной активностью.
b. Усиливают угнетающее действие антитромбина III на пере-
ход протромбина в тромбин.
c. Являются антикоагулянтами непрямого действия. 
7. Механизм противосвертывающего действия гепарина?
a. Угнетает синтез протромбина в печени.
b. Связывает ионы кальция, нарушая переход протромбина в
тромбин.
c. Усиливает угнетающее действие антитромбина III на переход
протромбина в тромбин и на тромбин.

46
8. Механизм противосвертывающего действия антикоагулянтов не-
прямого действия:
a. Угнетают синтез протромбина и проконвертина в печени,
являясь антагонистом витамина К1.
b. Нарушают переход протромбина в тромбин. 
c. Ингибируют тромбин.
9. Антагонистом гепарина является:
a. Свежезамороженная плазма
b. Протамина сульфат
c. Витамин К
10. Рекомендованная продолжительность тромбопрофилактики по-
сле ТЭП ТБС?
a. 14 дней
b. 35 дней
c. 3 дня
11. Дозировка дабигатрана этексилата, применяющаяся в ортопедии:
a. 110 мг 2 раза/сут
b. 220 мг 1 раз/сут
c. 10 мг 1 раз/сут
12. Механизм действия апиксабана и ривароксабана:
a. Ингибирование Ха фактора
b. Ингибирование тромбина
c. Нарушение синтеза протромбина в печени
13. Целевое МНО у пациентов, получающих варфарин после ортопе-
дической операции:
a. 1,0-2,0
b. 2,0-3,0
c. 2,5-3,5
14. Какие лабораторные изменения могут быть на фоне приема ри-
вароксабана?
a. Укорочение АЧТВ
b. Удлинение ТТ
c. Снижение ПТ

47
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ . .................................................................................................. 3

1. ФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА................................................ 4


1.1 Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз....................... 4
1.2 Коагуляционный (вторичный) гемостаз............................................ 6
1.3 Система естественных антикоагулянтов ....................................... 9
1.4 Фибринолиз .......................................................................................... 11

2. ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА


ПОСЛЕ ОРТОПЕДИЧЕСКОЙ ОПЕРАЦИИ............................................. 13

3. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ
СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ....................................................................... 14
3.1 Антигеморрагические и гемостатические средства ..................... 15
3.1.1 Средства, стимулирующие агрегацию
и адгезию тромбоцитов ................................................................................15
3.1.2 Средства, увеличивающие образование
фибриновых тромбов . ...................................................................................16
3.1.3 Средства, ингибирующие систему фибринолиза ................................18
3.2 Антитромботические препараты
и противосвертывающие средства . ...................................................... 20
3.2.1 Средства, препятствующие агрегации тромбоцитов
(антиагреганты) ...........................................................................................20
3.2.2 Средства, препятствующие образованию
фибринных тромбов (антикоагулянты) .................................................... 21

4. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ ВТЭО


В ТРАВМАТОЛОГИИ И ОРТОПЕДИИ ..................................................... 31

5. ОСНОВНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ,


ОТРАЖАЮЩИЕ СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА
И ДЕЙСТВИЕ НЕКОТОРЫХ ЛС ................................................................ 37
5.1 Лабораторный контроль антитромботической терапии .......... 42

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .......................................................................... 44


ЛИТЕРАТУРА ............................................................................................. 45
ТЕСТОВЫЕ ВОПРОСЫ .............................................................................. 46

Ответы на вопросы: 1-с, 2-b, 3-a, 4-с, 5-с, 6-b, 7-c, 8- a, 9-b, 10-b,
11-b, 12-a, 13-b, 14-c
48