Московский Государственный Университет имени М.В.

Ломоносова
Факультет фундаментальной медицины

на правах рукописи

МАКАРОВ ЕГОР АЛЕКСЕЕВИЧ

Венозные тромбоэмболические осложнения при АНЦА-

ассоциированных васкулитах

14.01.04 – внутренние болезни

ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
Доктор мед. наук С.В. Моисеев

Москва – 2017
 2

Оглавление
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ...............................................................................................................................4
ВВЕДЕНИЕ .....................................................................................................................................................6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ..................................................................................................................12
1.1 Введение ..........................................................................................................................................12
1.2 АНЦА-ассоциированные васкулиты...............................................................................................12
1.3 Венозные тромбоэмболические осложнения ..............................................................................13
1.4 ВТЭО при АНЦА-ассоциированных васкулитах .............................................................................16
1.5 Механизмы развития тромбоза при АНЦА-ассоциированных васкулитах ................................20
1.6 Полиморфизмы генов системы гемостаза ....................................................................................26
1.6.1 FV ...............................................................................................................................................27
1.6.2 FII (протромбин) ......................................................................................................................28
1.6.3 Фактор VII ................................................................................................................................29
1.6.4 Фибриноген (FGB) ....................................................................................................................30
1.6.5 Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) .................................................................31
1.6.6 Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1)..................................................................32
1.6.7 FXIII ...........................................................................................................................................33
1.6.8 ITGA2 и ITGB3 ..........................................................................................................................34
1.7 Полиморфизмы генов тромбофилии АНЦА-ассоциированных васкулитах ...............................35
1.8 Заключение ......................................................................................................................................35
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ...........................................................................................................37
2.1 Характеристика обследованных групп пациентов .......................................................................37
2.2 Методика генетического исследования ........................................................................................39
2.2.1 Выделение ДНК.........................................................................................................................39
2.2.2 Полимеразная цепная реакция (ПЦР) .....................................................................................40
2.3 Статистический анализ данных ......................................................................................................41
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ..................................................................................................42
3.1 Скрининг бессимптомных ТГВ у пациентов с ААВ и в общей популяции...................................42
3.1.1 Бессимптомные ТГВ в группе пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами и в
контрольной группе. .........................................................................................................................42
3.1.2 Характеристики обследованной когорты пациентов с ААВ ............................................43
3.1.3 Сравнение пациентов с АНЦА-васкулитами с бессимптомными дистальными ТГВ и
без ТГВ ................................................................................................................................................44
 3
3.2 Венозные тромбозы в популяции больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами ............48
3.2.1. Характеристика обследованной популяции .........................................................................49
3.2.2 Различные венозные тромбозы у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами .50
3.2.3 Частота ВТЭО ........................................................................................................................53
3.2.4 Факторы риска ВТЭО .............................................................................................................55
3.2.5 Тромбозы поверхностных вен ................................................................................................60
3.2.6 Венозные тромбозы других локализаций ...............................................................................62
3.3 Анализ генетических полиморфизмов ..........................................................................................65
3.3.1 Характеристики когорты пациентов, частота различных аллельных вариантов..........65
3.3.2 Клинические характеристики пациентов при различных полиморфизмах ........................68
3.3.3 Генетические полиморфизмы у пациентов с ВТЭО .............................................................77
3.4 Анализ совместного влияния генетических полиморфизмов и клинических признаков на
вероятность развития ВТЭО ..................................................................................................................83
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ .....................................................................................................91
ВЫВОДЫ ...................................................................................................................................................101
ПРИЛОЖЕНИЕ 1 .......................................................................................................................................102
ПРИЛОЖЕНИЕ 2 .......................................................................................................................................103
ПРИЛОЖЕНИЕ 3 .......................................................................................................................................104
ПРИЛОЖЕНИЕ 4 .......................................................................................................................................105
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................................................................106
 4

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ААВ АНЦА-ассоциированные васкулиты
АНЦА антинейтрофильные цитоплазматические антитела
ВТЭО венозные тромбоэмболические осложнения
ГПА гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера)
ДИ доверительный интервал
МПА микроскопический полиангиит
ОИМ острый инфаркт миокарда
ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения
ОШ отношение шансов
ТГВ тромбоз глубоких вен
ТПВ тромбоз поверхностных вен
ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии
ТФ тканевой фактор
УЗДГ ультразвуковая допплерография
ЭГПА эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром
Черга-Страусс)
A аденин
Arg аргинин
BVAS Бирмингемский индекс активности васкулита (Birmingham
Vasculitis Activity Score)
C цитозин
FII фактор гемостаза II
FV фактор гемостаза V
FVII фактор гемостаза VII
FVIIa Активированный фактор гемостаза VII
FIX фактор гемостаза IX
FX фактор гемостаза X
FXa Активированный фактор гемостаза X
 5

FXI фактор гемостаза XI

FXII фактор гемостаза XII
FXIII фактор гемостаза XIII
FGB Фибриноген
G гуанин
Glu глутамин
Gp1a/IIa гликопротеин Ia/IIa
GpIIIa гликопротеин IIIa
ITGA2 интегрин α2β1
ITGB3 интегрин β3
Met метионин
MTHFR метилентетрагидрофолатредуктаза
PAI-1 ингибитор активатора плазминогена 1 типа
PAR рецепторы, активируемые протеазами
PPS Шкала оценки риска венозных тромбозов Padua Prediction
Score
T тимин
Val валин
VDI Индекс повреждений при васкулите (Vasculitis Damage Score)
 6

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
АНЦА-ассоциированные васкулиты (ААВ) характеризуются
гранулематозным воспалением, обычно с поражением верхних и нижних
дыхательных путей, и некротизирующим васкулитом с поражением мелких и
средних сосудов, часто встречается быстропрогрессирующий гломерулонефрит
[Семенкова Е.Н., 1988;Новиков П.И., 2013]. В прошлом при отсутствии лечения
смертность составляла 82% в течение 1 года после установления диагноза,
медиана выживаемости – 5 месяцев [Wolff S.M, 1974].
C начала 1970-х гг. в терапии АНЦА-ассоциированных васкулитов
широкое распространение получила комбинированная терапия
глюкокортикоидами и цитостатиками, частота развития ремиссии при которой
составляет не менее 75%, а в последнее время накоплен значительный опыт
успешного применения у этих больных генно-инженерных биологических
препаратов, в первую очередь, ритуксимаба [Мухин Н.А., 2012]. Учитывая
улучшение выживаемости у таких больных, большое значение приобретают
другие аспекты болезни, определяющие краткосрочный и отдаленный прогноз,
среди которых все большее внимание привлекают тромбозы и
тромбоэмболические осложнения.
По данным мировой литературы, частота развития венозных
тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) при АНЦА-ассоциированных
васкулитах значительно превышает общепопуляционную и существенно
возрастая в периоды активности заболевания [Stassen P.M., 2007]. В целом
тромботические осложнения отмечаются у 8-16% больных гранулематозом с
полиангиитом, кроме того, в исследовании Merkel et al.(2005) было показано,
что на долю тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) приходится до 37%
таких осложнений. В мировой и отечественной литературе не содержится
публикаций, в которых были бы определены возможные факторы риска
развития ВТЭО у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами. Также
стоит отметить, что на российской популяции АНЦА-ассоциированные
 7

васкулиты в целом изучены мало. Исходя из этого, отсутствуют и ясные

клинические рекомендации, как по коррекции терапии при выявленных ВТЭО,
так и в отношении профилактики их развития.
Перспективным направлением в ведении пациентов с АНЦА-
ассоциированными васкулитами является изучение прогностических факторов
развития ВТЭО и алгоритмов их раннего выявления, в том числе с
использованием методов анализа генетических особенностей системы
гемостаза, диагностическая роль которых при АНЦА-ассоциированных
васкулитах изучена мало.

Цель исследования
Изучить частоту и провести стратификацию риска венозных
тромбоэмболических осложнений у больных АНЦА-ассоциированными
васкулитами : (гранулематозом с полиангиитом, микроскопическим
полиангиитом , эозинофильными гранулематозом с полиангиитом)

Задачи исследования
1. Изучить общую частоту и факторы риска венозных
тромбоэмболических осложнений, в том числе тромбозов глубоких вен и
тромбоэмболии легочной артерии у пациентов с различными АНЦА-
ассоциированными васкулитами
2. Провести скрининг бессимптомного тромбоза глубоких вен с помощью
ультразвуковой допплерографии у пациентов с АНЦА-ассоциированными
васкулитами
3. Уточнить совместный вклад клинико-демографических и генетических
факторов в развитие ВТЭО
4. Определить влияние полиморфизма генов свертывающей системы на
особенности течения АНЦА-ассоциированных васкулитов

Научная новизна
 8

В большой группе пациентов с различными вариантами АНЦА-

ассоциированных васкулитов изучена распространенность ВТЭО, в том числе
тромбозов глубоких вен (ТГВ), ТЭЛА, тромбозов поверхностных вен, венозных
тромбозов других локализаций, и выявлена связь с клинико-демографическими
характеристиками.
Впервые в отечественной практике подтверждена высокая частота
бессимптомных ТГВ у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами с
помощью УЗДГ сосудов нижних конечностей с последующим сопоставлением
с общепопуляционными данными.
У 85 больных ААВ проведен анализ полиформизма генов свертывающей
системы крови и впервые охарактеризовано влияние генов ITGA2, FGB, PAI-1
и FV на риск развития ВТЭО, а также установлена взаимосвязь генов MTHFR и
FXIII с клиническими особенностями заболевания.

Практическая значимость
Частота ВТЭО при ГПА, МПА и ЭГПА оказалась сопоставимой.
Предикторами ВТЭО были мужской пол, наличие признаков поражения легких
и короткий срок (до 6 месяцев) после установления диагноза, что позволяет
выделить в клинической практике данную группу пациентов с высоким риском
ВТЭО. Для тромбозов поверхностных вен нижних конечностей выявлены иные
закономерности, включающие женский пол и наличие поражения почек.
У больных ААВ установлена высокая частота бессимптомных ТГВ,
значимо превышающая общепопуляционную и взаимосвязь бессимптомного
ТГВ с показателями активности васкулита и временем наблюдения от
установления диагноза, что делает целесообразным выполнение
ультразвукового исследования в определенные периоды наблюдения за
пациентами.
На основании результатов регрессионного анализа предложена
прогностическая модель, включающая клинические показатели (пол пациента и
время наблюдения от момента установления диагноза) и количество
 9

протромбогенных полиморфизмов генов ITGA2, FGB, PAI-1 и FV и

позволяющая улучшить оценку вероятности развития ВТЭО.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота ВТЭО при АНЦА-ассоциированых васкулитах существенно
превышает общепопуляционную
2. Риск ВТЭО является наибольшим на ранних сроках после установления
диагноза и имеет связь с мужским полом и тяжестью поражения легких в
рамках васкулита
3. Бессимптомные ТГВ при АНЦА-ассоциированных васкулитах встречаются
значительно чаще, чем в общей популяции, а риск их самый высокий в течение
6 месяцев после установления диагноза
4. Сочетанное наличие мутаций в генах ITGA2 807 C/T, PAI-1 675 5G4G, FGB
455 G/A и FV 1691 G/A у пациентов с ААВ взаимосвязано с развитием ВТЭО
5. Полиморфизмы генов MTHFR 677 C/T и FXIII 103 G/T ассоциированы с
особенностями клинических проявлений АНЦА-ассоциированного васкулита

Внедрение в практику
Результаты исследования используются в работе ревматологического
отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им.
Е.М. Тареева УКБ№3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, в учебном процессе
на кафедре внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ
имени М.В. Ломоносова
Апробация работы
Апробация работы проведена 01 июня 2017 г. на совместном заседании
сотрудников кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной
медицины ФГБОУ ВО «МГУ имени М.В. Ломоносова» и кафедры внутренних,
профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического
факультета ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава
России. Материалы диссертации представлены на конференции “ANCA and
 10

Vasculitis Workshop” (Лондон, 2015; Токио, 2017), конгрессе EULAR (Лондон,

2016), конференции «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания»
(Москва, 2016).

Публикации
Основное содержание диссертационного исследования отражено в 5
научных работах соискателя, в том числе в 3 статьях в журналах,
рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 2 публикации в зарубежных
изданиях.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации и результаты проведенного
исследования соответствуют формуле специальности 14.01.04 – «внутренние
болезни». Результаты проведенного исследования соответствуют области
исследования специальности, конкретно – пунктам 2,4 паспорта специальности
«внутренние болезни».

Личный вклад автора

Автором самостоятельно разработан план, определены цель и задачи
исследования, а также выполнены основные этапы диссертационной работы
(библиографический поиск, сбор, анализ и обобщение клинического
материала). Автор принимал непосредственное участие в определении тактики
обследования и лечения пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами,
госпитализированных в ревматологическое отделение УКБ №3 Первого МГМУ
им. И.М. Сеченова. Автором лично сделаны выводы и разработаны
практические рекомендации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 126 страницах печатного текста и состоит из
введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,
результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов и
 11

практических рекомендаций, содержит 20 рисунков и 33 таблицы. Список

литературы содержит 191 источник, среди них 20 отечественных.
База проведения
Клиническое исследование проводилось на базе кафедры болезней
факультета фундаментальной медицины в клинике нефрологии, внутренних и
профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ №3 (заведующий кафедрой
и директор клиники - академик РАН, д.м.н., профессор Н.А. Мухин).
Генетическое исследование выполнялось в лаборатории МНОЦ МГУ имени
М.В. Ломоносова (руководитель – доцент, к.м.н. Самоходская Л.М.).
 12

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение
В начале XIX века французский патологоанатом Крювелье (Cruveilhier)
впервые предложил теорию о связи тромботических процессов с
воспалением сосудов, основываясь на наблюдениях формирования сгустков
крови в области гнойного воспаления : «La phlebite domine toute la pathologie»
- «Флебит доминирует в любой патологии». В 1856 году Рудольф Вирхов,
описавший ключевые механизмы тромбогенеза (увеличение свертываемости,
повреждение сосудистой стенки и стаз крови), подверг теорию Крювелье
критике. Вирхов полагал, что воспаление является не причиной, а следствием
тромбоза. Тем не менее, результаты последующих исследований
свидетельствуют о том, что воспаление может способствовать
тромбообразованию [29, 40].

1.2 АНЦА-ассоциированные васкулиты

Системные васкулиты, патогенетически связанные с наличием антител

к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), представлены следующими
нозологическими формами: гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз
Вегенера; ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный
гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА)[1, 5, 9]. Характерной особенностью
данных трех васкулитов является наличие АНЦА в сыворотке крови, однако
они определяются не у всех больных и могут отмечаться и при других
заболеваниях[112]. В нашей стране первое упоминание о ГПА относится к
1957 году в отчетах клинико-анатомической конференции ММИ имени И.М.
Сеченова[16, 17], в дальнейшем АНЦА-ассоциированные васкулиты
изучались Тареевым Е.М. и его коллегами[18]. На международной
консенсусной конференции Chapel-Hill (США)[15, 85], были приняты
следующие определения: АНЦА-ассоциированный васкулит – это
 13

некротизирующий васкулит с преимущественным поражением мелких

сосудов. При МПА воспалительные изменения морфологически
определяются практически только в стенке сосудов, в основном, почек и
легких, тогда как при ГПА и ЭГПА кроме этого отмечается и
некротизирующее гранулематозное воспаление окружающих тканей.
Поражения легких и почек наблюдается по крайней мере у половины
больных ГПА, причем у значительно части из них развивается дыхательная
недостаточность и хроническая болезнь почек 3-4 стадии [13]. Современные
тактики иммуносупрессивной терапии позволили улучшить выживаемость и
качество жизни у больных АНЦА-ассоциированными васкулитами [14]. Тем
не менее, вместе со снижением смертности от геморрагического альвеолита
или хронической почечной недостаточности, существенно увеличилось
значение других аспектов, определяющих прогноз, таких как сердечно-
сосудистых заболеваний, венозных тромбоэмболических осложнений
(ВТЭО) и нежелательных явлений агрессивной иммуносупрессивной терапии
[8, 120]. Ведущее значение в тромботических процессах может играть
воспаление, поэтому ВТЭО потенциально могут являться эквивалентом
признака обострения или персистирующей высокой активности системного
васкулита [169].

1.3 Венозные тромбоэмболические осложнения

Согласно статистическим данным, в России ежегодно регистрируются
80 000 новых случаев ВТЭО. Частота ТЭЛА достигает 35-40 на 100 000
пациентов, а смертность при ВТЭО в течение 1 месяца составляет 6%. Кроме
этого, хроническая легочная гипертензия, формирующаяся после
перенесенной ТЭЛА, приводит к смерти 10-15% больных в течение 5 лет [3].
По данным европейских исследователей частота ВТЭО варьируется от 104 до
183 на 100 000 пациенто-лет и приблизительно аналогична частоте ОНМК
[26, 51, 71, 82, 93, 116, 122, 140, 154, 157, 158, 167]. Если рассматривать
только госпитализированных пациентов, частота ВТЭО возрастает до 300 на
 14

100 000 пациентов-лет[72]. В среднем, относительный риск развития ВТЭО у

мужчин и женщин составляет 1.2 : 1. Тенденция к преобладанию ВТЭО у
мужчин становится более выраженной в возрасте 45 лет и более [116, 154]. В
общей популяции частота изолированной ТЭЛА и изолированного ТГВ, по
результатам различных работ, составляет 29-78 на 100 000 пациентов-лет и
45-117 на 100 000 пациентов-лет, соответственно[75, 82, 122, 167].
В среднем ВТЭО рецидивируют у 30% пациентов в течение 10 лет
после первого эпизода. Частота повторных ВТЭО, ТЭЛА±ТГВ и
изолированного ТГВ составляют 19-39, 4-13 и 15-29 на 100 000 пациентов-
лет, соответственно, в различных исследованиях. Риск рецидива выше всего
в течение первых 6-12 месяцев и затем снижается, однако не достигает
общепопуляционного уровня (рис. 1). [56, 67, 73, 96, 118, 129, 130, 147, 159,
175, 178]

Рисунок 1. Зависимость частоты рецидивов ВТЭО от времени

наблюдения (сплошная линия – кумулятивная частота рецидивов;
пунктирная линия – уровень риска в расчете на 1 пациенто-день)[75].
Анатомически ТГВ делятся на проксимальные (поражение вен от
подколенной и проксимальнее – тромбозы бедренных вен либо
илеофеморальные тромбозы) и дистальные (поражение вен, расположенных
дистальнее подколенной, например, суральных). Проксимальные ТГВ
 15

ассоциированы с наибольшим риском развития ТЭЛА – в среднем он

достигает 45-50%[44]. В мета-анализе исследований, в которых
рассматривались исключительно дистальные ТГВ, частота ТЭЛА составила
всего 0-6.2%[184].
По данным регистров OPTIMEV и RIETE, при отсутствии терапии,
смертность от сопутствующей ТЭЛА при проксимальных ТГВ составляет
7.5-8%, а при дистальных – 2.7-4.4% [151, 173]. Для ТЭЛА показатель
летальности при отсутствии лечения достигает 31%, в то время как даже при
проведении терапии антикоагулянтами определяется различными
исследователями как 7-11% [184]. По другим данным, в среднем, ТЭЛА
характеризуется 18-кратным повышением риска смерти по сравнению с
изолированным ТГВ, при этом приблизительно 25% пациентов с ТЭЛА
умирают внезапно [74].
К числу независимых факторов риска ВТЭО относятся возраст
пациента более 70 лет, повышенный ИМТ, серьезное хирургическое
вмешательство, госпитализация в стационар в связи с острым заболеванием
либо обострением хронического заболевания, серьезная травма или перелом
кости, злокачественные опухоли, катетеризация центральной вены, тромбоз
поверхностных вен в анамнезе, варикозное расширение вен нижних
конечностей, неврологическое заболевание, сопровождающееся парезом
нижних конечностей, прием комбинированных оральных контрацептивов,
беременность, увеличенный уровень D-димера и семейный анамнез ВТЭО
[31, 36, 50, 137, 155, 164].
В настоящее время при назначении антикоагулянтов частотоа
серьезных кровотечений составляет 1-12.8%[42, 43]. Такой разброс значений
обусловлен, в первую очередь, факторами риска кровотечений, к которым
относятся возраст более 65 лет, онкологическое заболевание, почечная либо
печеночная недостаточность, тромбоцитопения, анемия, наличие в анамнезе
ОНМК либо геморрагических осложнений приема антикоагулянтов, прием
антиагрегантов или НПВС, употребление алкоголя, сахарный диабет[19, 32].
 16

Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей является

общепринятым методом скрининговой диагностики тромбозов нижних и
верхних конечностей. По данным мета-анализа Goodacre et al (2005)
чувствительность метода для диагностики ТГВ составляет 89.7% (95% ДИ
88.8-90.5, р < 0.001), специфичность – 94.2% (93.4 – 95.0, р < 0.001).
Сопоставимые показатели были получены для контрастной венографии,
которая ранее являлась «золотым стандартном» в диагностике венозных
тромбозов, однако ультразвуковое исследование имеет ряд существенных
преимуществ – неинвазивность, техническое удобство выполнения.Авторы
также отмечают, что использование допплерографического картирования при
обычной методике компрессии вен ультразвуковым датчиком существенно
повышает чувствительность метода для детекции изолированных дистальных
ТГВ[121].
В исследовании Le Gal at al. (2015) были ретроспекивно
проанализированы данные 2540 пациентов, которым в условиях
ангиологического отделения Университетского Госпиталя Женевы
выполнялось УЗИ вен нижних конечностей с целью скрининга венозных
тромбозов. У 2 (0.08%) пациентов были выявлены проксимальные ТГВ при
отсутствии специфической клинической симптоматики[121].
Тромбоз поверхностных вен (ТПВ) характеризуется относительно
благоприятным прогнозом, так как он редко распространяется и приводит к
ТЭЛА. Тем не менее, в 10-25% случаев при обнаружении ТПВ может
отмечаться бессимптомный ТГВ той же или другой конечности[149].
1.4 ВТЭО при АНЦА-ассоциированных васкулитах
В 2014 году был опубликован крупный мета-анализ, в котором
изучалась частота развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или
тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных с различными
ревматологическими заболеваниями: ревматоидным артритом, системными
васкулитами и заболеваниями соединительной ткани. Для ревматоидного
артрита она составила 2,18% и более двукратно превышала частоту в
 17

контрольных группах пациентов, сопоставимых по возрасту и полу.

Наибольшим риск развития ВТЭО был у пациентов с системной красной
волчанкой (7,29%) и АНЦА-ассоциированными васкулитами (7,97%) (рис.
2)[97].

Рис. 2. Частота ВТЭО при различных ревматологических заболеваниях (%)

[97]

Впервые данные о высоком риске ВТЭО при АНЦА-ассоциированном

васкулите были показаны в исследовании WGET, в котором оценивалась
эффективность и безопасность этанерцепта у пациентов с ГПА. При среднем
сроке наблюдения 27 месяцев развитие ТГВ либо ТЭЛА отмечалось у 16
(9,5%) из 167 больных. Частота ВТЭО составила 7,0 на 100 пациенто-лет и
существенно превышала аналогичный показатель в общей популяции (0,3 на
100 пациенто-лет). Большинство ВТЭО развивались в период активности
васкулита [68, 110].
В 2006 году группой авторов во главе с S.Weidner был проведен
ретроспективный анализ риска венозных тромбоэмболических осложнений у
105 пациентов с ААВ. ТГВ и/или ТЭЛА были выявлены у 13 (12,4%)
больных на ранних сроках после верификации диагноза (у 13) или на в
период рецидива заболевания (у 1). Частота их развития составила 4,3 на 100-
пациенто-лет. В работе рассматривались пациенты как с ГПА, так и с МПА и
АНЦА-ассоциированным гломерулонефритом. Следует отметить, у всех
больных с ВТЭО не было классических факторы риска венозных тромбозов :
активных онкологических заболеваний, недавних хирургических и
 18

ортопедических операций, генетических и приобретенных тромбофилий и

прочих, что позволяло утверждать о роли активности системного воспаления
в патогенезе тромботических событий[177].
P.Stassen и соавт. провели аналогичное исследование у 198 больных
АНЦА-ассоциированными васкулитами, в том числе ГПА, МПА и
локальным васкулитом с поражением почек. При средней длительности
наблюдения 6,1 года у 23 пациентов было зарегистрировано 25 случаев
ВТЭО. Частота их в целом была ниже (1,8 на 100 пациенто-лет), чем в
предыдущих исследованиях, однако она значительно увеличивалась в период
высокой активности заболевания (с 1,0 до 6,7 на 100 пациенто-лет). У
больных ГПА частота ВТЭО была ниже, чем у больных с МПА и локальным
васкулитом с поражением почек, а у больных с АНЦА к протеиназе-3 – ниже,
чем у пациентов с АНЦА к миелопероксидазе. У подавляющего большинства
(80%) больных в течение 4 недель до развития ВТЭО традиционные факторы
риска тромбообразования отсутствовали, или имелся только один фактор
риска. У 9 больных с ВТЭО были проведены тесты для исключения
тромбофилии. У 4 пациентов выявили повышение уровня фактора VIII, а у 3
из них – фактора Виллебранда. Однако волчаночный антикоагулянт и
антитела к кардиолипину у всех обследованных пациентов не определялись,
а мутации, ассоциирующиеся с повышенным риском ВТЭО, отсутствовали
[161].
В наиболее крупном исследовании, проведенном French Vasculitis
Study Group, частота ВТЭО была ретроспективно проанализирована у 1130
больных с различными некротизирующими системными васкулитами, в том
числе ГПА (n=377), МПА (n=236), ЭГПА (n=232) и узелковым
полиартериитом (n=285). В среднем через 5,8 месяцев после установления
диагноза были зарегистрированы 83 ВТЭО. Частота их развития составила
1,58 на 100 пациенто-лет, однако, как и в исследовании P.Stassen и соавт., она
увеличилась до 7,26 на 100 пациенто-лет в первые 3-6 месяцев после
установления диагноза или развития рецидива. Частота ВТЭО при трех
 19

АНЦА-ассоциированных васкулитах была сходной (7,6-8,2%) и значительно

превышала таковую при узелковом полиартериите (2,5%), что может
указывать на роль АНЦА в патогенезе тромбообразования. Факторы риска
ВТЭО у больных с системными васкулитами включали в себя мужской пол,
пожилой возраст, наличие ВТЭО или инсульта в анамнезе[24].
M.Faurschou и соавт. сопоставили частоту инсульта, ТЭЛА и ТГВ у 180
больных ГПА и 3420 пациентов, подобранных по возрасту и полу. Медиана
длительности наблюдения составила 7,2 года. В течение первых двух лет
после установления диагноза системного васкулита частота ТЭЛА и ТГВ
была значительно повышена по сравнению с таковой в контрольной группе
(ОШ 25,7 (95% ДИ 6,9-96,0) и ОШ 20,2 (95% ДИ 5,1-81,0), соответственно), в
то время как частота развития инсульта достоверно не отличалась от
контроля (ОШ 1,4 (95% ДИ 0,3-5,7)). В более поздние сроки у больных ГПА
сохранялся повышенный риск развития ТГВ (ОШ 4,5 (95% ДИ 1,7-11,8)),
однако частота ТЭЛА была сопоставимой с таковой в контрольной группе
(ОШ 1,4 (95% ДИ 0,6-3,3)). Около 70% ВТЭО были зарегистрированы в
период активности системного васкулита[58].
Следует также отметить, что помимо ВТЭО в мировой литературе
неоднократно встречаются указания на высокую частоту сердечно-
сосудистых осложнений у пациентов с АНЦА-ассоциированными
васкулитами. В отечественных источниках по данным Шилкиной А.П.
прогрессирование атеросклероза имеет взаимосвязь с активностью АНЦА-
ассоциированного васкулита[20]. В исследовании Е.И. Кузнецовой и соавт.
(2014) они отмечались у 10 (9.8%) из 102 пациентов с АНЦА-
ассоциированными васкулитами, в том числе ОНМК – у 3, ОИМ – у 4 и
атеросклеротический стеноз коронарных артерий более 70% диаметра
сосуда, подтвержденный ангиографией, - у 3. Подчеркивается, что кроме
высокой частоты традиционных факторов риска сердечно-сосудистых
осложнений в обследованной когорте, также отмечалась взаимосвязь
нарастания кардиологических рисков с высокими баллами индекса
 20

повреждений при васкулите (VDI) и высокими кумулятивными дозами

циклофосфамида, что можно интерпретировать как влияние тяжести течения
васкулита [7].
Таким образом, результаты нескольких достаточно крупных
исследований и мета-анализа позволяют предполагать повышение риска
развития ВТЭО у больных АНЦА-ассоциированными васкулитами.
Некоторые авторы отмечают более высокую частоту их в период активности
системного васкулита. Развитие ВТЭО в большинстве случаев нельзя было
объяснить традиционными факторами риска тромбообразования, но также
нельзя утверждать о том, что были определены и специфические факторы,
связанные с АНЦА-ассоциированным васкулятом, которые могли бы
являться предикторами ВТЭО. Следует отметить, что отечественная
литература не содержит работ, посвященных ВТЭО при АНЦА-
ассоциированных васкулитах, и сами васкулиты на российской популяции
изучены мало.
1.5 Механизмы развития тромбоза при АНЦА-ассоциированных
васкулитах
Основными причинами развития венозного тромбоза считают стаз
крови, гиперкоагуляцию и повреждение эндотелия, которые составляют
триаду Вирхова [182]. Все эти факторы могут играть роль в патогенезе ВТЭО
у больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами. Например, причиной
стаза крови может быть частичная иммобилизация, которая нередко
отмечается в начале болезни у больных тяжелым системным васкулитом
[161].
Воспаление ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, которая
усиливается при неконтролируемом течении заболевания[38]. Кроме того,
системное воспаление может способствовать усилению свертывания крови за
счет нарушения баланса между про- и антикоагулянтами и подавления
фибринолиза[186]. Воспаление вызывает активацию свертывающей системы
крови[53]. При воспалении эндотелий сосудов является одной из основных
 21

мишеней действия цитокинов, а сами эндотелиальные клетки активно

участвуют в образовании ряда провоспалительных цитокинов и хемокинов
(фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), интерлейкин [ИЛ]-1, ИЛ-5,
ИЛ-6, ИЛ-8, тромбоцитарный фактор роста, моноцитарно-хемотаксические
белки 1 и 3) и, таким образом, поддерживают воспалительные реакции[94].
На поверхности эндотелиальных клеток экспрессируются молекулы адгезии
и факторы роста, которые обеспечивают не только миграцию лейкоцитов в
ткани и воспалительный ответ, но и участвуют в процессах свертывания
крови. Концентрация растворимых форм Р-селектина коррелирует с
тромбоцитарной и эндотелиальной активностью[126]. В экспериментальных
исследованиях уровень Е- и Р-селектинов увеличивался при остром венозном
тромбозе, а ингибирование селектинов приводило к уменьшению
тромбообразования[115, 153]. Кроме того, воспаление оказывает прямое
действие на образование фибрина за счет экспрессии тканевого фактора на
эндотелиальных клетках и моноцитах, дисфункции антикоагулянтных
механизмов и блокады фибринолиза. Образование тканевого фактора (с
последующей активацией внешнего пути свертывания крови) при
воспалении происходит, прежде всего, под влиянием цитокинов (главным
образом, ФНО-альфа), а также других факторов, в том числе С-реактивного
белка, гипоксии и тромбина[145]. Снижение концентрации антитромбина III
связано с повышенным его потреблением вследствие усиленной генерации
тромбина эластазой, вырабатываемой активированными нейтрофилами[48].
Под влиянием цитокинов ухудшается синтез эндотелиальными клетками
гликозаминогликанов, обеспечивающих активацию антитромбина III[39].
Провоспалительные цитокины (интерлейкин 6, ФНО-a) снижают активность
естественных антикоагулянтов крови (протеина C, протеина S, антитромбина
III). Одновременно тканевой фактор (ТФ) связывается с фактором VIIa, что, в
конечном итоге, приводит к повышенному образованию тромбина. На
поверхности субэндотелиальных клеток после формирования комплекса
тканевый фактор-VIIа образуется фактор Ха, который вызывает активацию
 22

тромбоцитов и факторов V, VIII, IX и ХI. Кроме того, при воспалении

увеличивается активность ингибитора-1 активатора плазминогена (PAI-1)
приводящая к замедлению процессов фибринолиза. Внутрисосудистое
образование фибрина и нарушение его деградации приводят к гиперкоагуля-
ции при системных васкулитах. С другой стороны, активация каскада
свертывания сама по себе вызывает высвобождение провоспалительных
факторов – ИЛ-1b, ИЛ-6, CD40, группы киназ RANTES, тромбоцитарного
фактора-4. Тем самым формируется замкнутый круг: воспаление – тромбоз –
воспаление (рис. 3)[160].

Рисунок 3. Взаимосвязь иммунного воспаления и гиперкоагуляции при

системных васкулитах
Определенный вклад в повышенное тромбообразование при АНЦА-
ассоциированных васкулитах может вносить терапия
глюкокортикостероидами. В 2013 году датскими учеными было
опубликовано крупное популяционное исследование, в котором изучался
риск развития ВТЭО при лечении препаратами этой группы[86]. Частота
ВТЭО была выше всего в течение первых 90 дней после начала лечения, а
также повышалась при увеличении кумулятивной дозы
глюкококортикостероидов. Следует отметить, что риск развития ВТЭО был
повышен при применении не только системных глюкокортикостероидов, но
и ингаляционных. D.Stuijver и соавт. в исследовании случай-контроль также
 23

выявили значительное увеличение риска развития ТЭЛА в течение первых 30

дней после начала лечения системными глюкокортикостероидами (ОШ 5,9).
При увеличении длительности терапии риск ВТЭО постепенно снижался.
Наиболее значительное увеличение риска ТЭЛА было отмечено при
применении глюкокортикостероидов в более высоких дозах (30 мг
преднизолона; ОШ 9,6). Следует отметить, что глюкокортикостероиды
теоретически могут давать протективный эффект в отношении развития
ВТЭО за счет подавления активности системного воспаления [162].
Обсуждается также роль АНЦА в патогенезе тромбозов. Было
показано, что при наличии АНЦА к протеиназе-3 в крови определяются
антикомплементарные ПР3-антитела, которые могут блокировать
превращение плазминогена в плазмин, тем самым замедляя
тромболитические процессы[33, 127]
Причиной ВТЭО при аутоиммунных заболеваниях может быть
антифосфолипидный синдром, обусловленный образованием антител к
фосфолипидам и/или фосфолипидсвязывающим белкам (кофакторам)[6, 10,
12]. Чаще всего выявляют волчаночный антикоагулянт и антитела к
кардиолипину. Последние определялись у 1-32% больных ГПА обычно в
низком титре, однако корреляция между развитием ВТОЭ и наличие
антифосфолипидных антител при АНЦА-ассоциированных васкулитах не
выявлена[109, 111, 143, 161].
При ЭГПА определенный вклад в развитие ВЭТО может вносить
гиперэозинофилия. Продукты активации эозинофилов, в том числе тканевый
фактор свертывания, главный основной белок (MBP), эозинофильный
катионный белок (ECP) и эозинофильная пероксидаза (EPOx), вызывают
активацию фактора X [113]. Главный основной белок и эозинофильный
катионный белок ингибируют активацию фактора XII, за счет чего
угнетается образование плазмина, блокируются экзогенный и эндотелиально-
связанный гепарин, стимулируется выработка тромбоцитарного фактора 4, и,
как следствие, происходит ингибирование тромболитических процессов.
 24

Кроме того, эозинофильная пероксидаза стимулирует продукцию тканевого

фактора свертывания клетками эндотелия[25, 103].
Подтверждением склонности больных АНЦА-ассоциированными
васкулитами к тромбообразования могут служить результаты исследований,
авторы которых изучали различные показатели свертывания крови при этих
заболеваниях. Т.Ма и соавт. обследовали 321 больного активным АНЦА-
ассоциированным васкулитом и 78 пациентов с ремиссией системного
васкулита. В активную фазу заболевания уровни D-димера, продуктов
деградации фибрина и число тромбоцитов были достоверно выше, чем в
ремиссию. Уровни D-димера коррелировали с СОЭ и концентрацией С-
реактивного белка, а повышенные уровни D-димера ассоциировались с более
высокими значениями BVAS[101].
По данным J.Hao и соавт., у больных АНЦА-ассоциированными
васкулитами частота образования антител к плазминогену – ключевому
компоненту фибринолитической системы – была достоверно выше, чем у
здоровых людей (р=0,003), особенно в активную фазу заболевания. Уровни
антител к плазминогену коррелировали с СОЭ, сывороточными уровнями
креатинина и D-димера и числом клубочков с полулуниями в биоптатах
почек. Таким образом, циркулирующие антитела к плазминогену
ассоциировались с активностью системного васкулита и поражения почек
[69]. M.Hilhorst и соавт. выявили усиление коагуляции у пациентов с
ремиссией АНЦА-ассциированного васкулита. Повышение уровня фактора
VIII у обследованных больных указывало на сохранение активации и/или
дисфункции эндотелия, которые могли быть причиной прокоагулянтного
состояния[78].
Возможным механизмом индукции тромбоза и воспаления при АНЦА-
ассоциированных васкулитах считают также образование нейтрофильных
внеклеточных ловушек [87]. С момента открытия механизма NETоза, как
одного из вариантов гибели нейтрофилов, и в то же время, одного из
патогенетических механизмов развития АНЦА-ассоциированных васкулитов,
 25

предметом дискуссии является гипотеза о прокоагулянтных эффектах

продуктов данного процесса. Так, были выделены основные
прокоагулянтные агенты-продукты NETоза :
 отрицательно заряженные нити ДНК способны активировать фактор Х
 высвобождение гистонов приводит к активации тромбоцитов,
опосредуемого через системы toll-like receptors (TLR), и тромбина,
посредством ускорения деградации тромбомодулина и протеина С
 сериновые протеазы (нейтрофильная эластаза и катепсин 4)
ингибируют эффект антитромбина-3 и ингибитора пути тканевого
фактора гемостаза, катепсин 4 также активирует тромбоцитарный
рецептор, активируемый протеазами
 одним из продуктов NETоза является непосредственно сам ТФ
гемостаза
 нити хроматина представляют собой каркас для аггрегации
тромбоцитов и эритроцитов (рис. 4)[132]

Рис. 4. Прокоагулянтные продукты NETоза

 26

Представляют также интерес современные представления о роли

системы комплемента в патогенезе АНЦА-ассоциированных васкулитов и
развитии тромботических осложнений. Schreiber et al. продемонстрировали
способность надосадочной жидкости, образовавшейся после
центрифугирования АНЦА-активированных нейтрофилов индуцировать
активацию альтернативного пути комплемента, приводящую к продукции
анафилотоксина С5а[146]. При морфологическом исследовании биоптатов
почки пациентов с МПА в клубочках выявляют мембрано-атакующий
комплекс (МАК), С3d и фактор активации альтернативного пути В. Тем не
менее, при АНЦА-ассоциированных васкулитах, как правило не происходит
изменений уровней компонентов комплемента на системном уровне[185]. С
другой стороны, некоторые компоненты комплемента (С3, С4, С5а, фактор
В) могут быть выявлены в тромбах и атеросклеротически поврежденных
сосудах, где они могут инициировать и поддерживать субклиническое
воспаление[81, 117]. С3 связывается с фибрином, усиливая тем самым
стабилизацию сгустка[66]. Некоторые исследователи полагают, что
интеграция С3 в фибриновом тромбе при сахарном диабете существенно
угнетает процессы естественного фибринолиза[76].
Таким образом, установлены многие гуморальные факторы, которые
могут играть определенную роль в патогенезе тромботических явлений при
АНЦА-ассоциированных васкулитах. Активность данных факторов в
некоторых случаях напрямую связана с хроническим воспалением в рамках
васкулита. С другой стороны, известно, что большое влияние на состояние
системы гемостаза могут оказывать гены, регулирующие основные ее
компоненты.

1.6 Полиморфизмы генов системы гемостаза

Тромбофилией называется состояние, приводящее к увеличению риска

тромботических событий. Традиционно под ним подразумеваются
 27

наследственные генетические дефекты, ведущие к недостатку

антикоагулянтных факторов (протеин С, протеин S, антитромбин III), либо к
избыточной активности прокоагулянтных факторов (например, фактора V
(Лейдена)). В таблице 1 представлены известные на данный момент
генетические полиморфизмы, ассоциированные с тромбофилическим
состоянием [165].
Таблица 1.
Полиморфизмы генов тромбофилии
Ген Полиморфизм
Фактор V (Leiden) G1691A
Фактор V HR2 гаплотип 1299His/Arg и 1736Met/Val
Протромбин G20210A
Метилентетрагидрофолатредуктаза C677T
(МТГФР)
Фактор VII G10976A, −323 0/10, −402 G/A,
−401G/T, HVR4
Гликопротеин IIb HPA-3
Гликопротеин IIIa T1565C (PLA1/PLA2)
ITGA2 (Gp Ia) 807C/T и 873G/A
Гликопротеин Ib–IX–V Gp 1bα: A, B, C, D, и HPA-2
Ингибитор активатора 4G/5G, (CA)n, HindIII
плазминогена 1 (PAI 1)
Фибриноген BclI, G455A, α 313T/A
Тромбомодулин A455V, Ala25Thr
Фактор XIII Val34Leu

1.6.1 FV
После того, как было открыто явление резистентности к
активированному протеину С, с помощью анализа ДНК у 90% таких
пациентов была выявлена единичная мутация, представленная заменой
гуанина на аденин в нуклеотидной позиции 1691 в гене фактора V[54, 190].
Результатами данной мутации являются замена аргинина на глутамин в
позиции 506 и ошибочное распознавание активированным протеином С
главного участка расщепления фактора V, что ведет к длительной активации
протромбина. Частота данной мутации составляет 4-5% в европеоидной
популяции[189] Основным клиническим проявлением мутации в гене
 28

фактора V являются тромбозы глубоких вен. В ряде проспективных

исследований относительный риск для гетерозиготных вариантов GA был
определен как 2.3[92, 134, 135]. Chamorro AJ et al. (2013) в мета-анализе
продемонстрировали, что у пациентов с болезнью Бехчета полиморфизмы F5
1691 G/A GA и AA имеют статистически значимую взаимосвязь с частотой
ВТЭО (OШ=2.51; 95% ДИ:1.68 - 3.74; р<0.00001)[47].

Гаплотип HR2 FV

Данный гаплотип был изучен при анализе случаев резистентности к

активированному протеину С, которые не были связаны с наличием
полиморфизма G1691A. Его распространенность составляет 8-10% и
повышена у пациентов, гетерозиготных по полиморфизму G1691A. Наличие
гаплотипа HR2 обусловливает замены 1299His/Arg и 1736Met/Val. В крупных
исследованиях относительный риск венозных тромбозов при данной мутации
составлял от 1.8 до 10.9. [23, 35, 57]

1.6.2 FII (протромбин)

Единичная нуклеотидная замена в позиции 20210 гена протромбина,
приводящая к замене глутамина на аргинин была впервые описана Poort et al.
в 1996 году[128]. Наличие мутации ассоциировано с повышением
концентрации протромбина в сыворотки крови. Частота полиформизма
достигает 1-4% в европейской популяции[49, 138]. Накоплены данные о том,
что относительный риск венозных тромбозов у носителей мутации
составляет 3-5.[79] В небольшом исследовании, включавшем 79 женщин в
возрасте 18-44 лет с развившимся острым инфарктом миокарда в
сопоставлении с контрольной группой (n=381) было показано нарастанием
относительного риска до 4.0 при наличии полиморфизма гена протромбина,
особенно в комбинации с другими факторами риска, например,
 29

курением[139]. В одном из практических руководств Национального

Института Здоровья (NIH) приводятся данные о повышении риска ВТЭО у
носителей гетерозиготного генотипа GA в 2-3 раза, а гомозиготного – в 20
раз в сравнении с общей популяцией[156]. Однако, также имеются данные
популяционного исследования, в котором при длительности наблюдения 10
лет в 800 случаях острого инфаркта миокарда, венозных тромбозов и ОНМК
у 15 000 мужчин не было обнаружено подобной ассоциации[133].
Системная красная волчанка (СКВ) является системным
ревматологическим заболеванием, ассоциированным с повышенным риском
сердечно-сосудистых и венозных тромбоэмболических осложнений[55].
Рядом авторов обсуждалась взаимосвязь данных осложнений с
гиперпротромбинемией у пациентов с СКВ, с одной стороны, и с наличием
антител, ассоциированных с АФС, способных связываться с протромбином –
с другой. Также в некоторых исследованиях были проанализированы
эффекты протромбогенных вариантов гена FII, опосредованно через
увеличение концентрации протромбина плазмы усиливающих процессы
коагуляции[41, 131, 141, 170, 174].

1.6.3 Фактор VII

Фактор VII является витамин К-зависимым фактором коагуляции,

конвертируемым в активную форму посредством взаимодействия с
тромбином и активированным фактором Х. Фактор VII кодируется
единственным геном в хромосоме 13. Всего известно 5 различных
полиморфизмов гена FVII: вставка декануклеотида в позицию 323, замена
гуанина на аденин в позиции ДНК 10796, (ведущая к замене аргинина на
глутамин в позиции 353 (R353Q) кодируемого белка - приводит к снижению
концентрации F7 в плазме на 20-25%), замена G-T в позиции 401, замена G-A
в позиции 402 и полиморфизм HVR4. [165]
 30

В крупном исследовании LITE продемонстрирована взаимосвязь

уровня FVII и частоты ВТЭО (р=0.005,ОШ 4.6 (95% ДИ 2.2-9.9))[171].На
итальянской популяции, были получены данные о корреляции “дикого”
генотипа G/G с более высокими рисками ОИМ и концентрацией FVII в
плазме крови. [83]

1.6.4 Фибриноген (FGB)

Повышение концентрации фибриногена могут быть независимым
фактором риска ОИМ, ОНМК, периферических тромбозов. [70, 108,
180]Фибриноген состоит из трех цепей (α-,β- и γ-), каждая из которых
кодируется собственным геном, расположенным на длинном плече
хромосомы 4. Были описаны различные варианты полифорфизма генов
фибриногена, включающие BclI и 455G/A полиморфизмы гена цепи β и
313T/A полиморфизм гена цепи α. В крупном популяционном исследовании,
включавшем более 9000 пациентов была отмечена взаимосвязь между
аллелью 455A и повышением концентрации фибриногена в плазме крови
[172]. В литературе отсутствуют публикации, посвященные связи мутацией в
генах фибриногена и ВТЭО, однако имеется ряд работ по анализу влияния
FGB на частоту ОНМК и ОИМ. Результаты исследований, в которых
изучалась взаимосвязь между полимфорфизмами генов фибриногена и
частотой сердечно-сосудистых событий, нельзя назвать однозначными. Так,
в одной работе была показана ассоциация между полиморфизмом BclI и
повышением частоты ОИМ в возрасте до 65 лет (ОШ, 2.4; 95% ДИ, 1.2 - 4.6).
[188] С другой стороны, таких взаимосвязей не было обнаружено в более
крупных исследованиях, и столь же неоднозначны данные по остальным
полиморфизмам[34, 49, 63, 119]. Более убедительные данные были
представлены на азиатской популяции Gu L et al.(2014), в мета-анализе
выявивших значимость взаимосвязи протромбогенного полиморфизма 455
G/A с развитием ОНМК[65]. Обращает на себя внимание работа Hoppe B et
 31

al.(2012), продемонстрировавшая взаимосвязь между наличием аллели FGB

A и повышением уровней показателей лабораторной активности (в
частности, С-реактивного белка) в когорте пациентов с ревматоидным
артритом[80].

1.6.5 Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR)

Мутация C677T в гене MTHFR была впервые описана Frosst et al. в

1995 году[61]. Последующая замена аланина на валин в белке-ферменте,
являющемся продуктом данного гена, делает его более термолабильным и
менее активным. При снижении уровней фолатов в сыворотке крови при
наличии гомозиготной мутации отмечается рост концентраций
гомоцистеина[84]. В ряде исследований было показано, что носительство
полиморфизма TT является независимым фактором риска венозных
тромбозов. [45, 105] В отношении артериальных тромбозов, ОИМ, ОНМК в
большинстве работ данных, свидетельствующих о их взаимосвязи с
мутациями в гене MTHFR получено не было [22, 100, 144, 148, 179], в
единичных публикациях обсуждается отрицательное влияние
полиморфизмов на течение ИБС.[90, 114] Обращает на себя внимание работа
Szamosi et al.(2008), в которой при изучении уровней гомоцистеина и частоты
полиморфизмов MTHFR 677 C/T у 152 пациентов с системной
склеродермией были выявлены взаимосвязи между гипергомоцистеинемией
и прогрессированием легочной гипертензии, а также риском ВТЭО[166]. В
исследовании, опубликованным Борисовым Е.Н. и др. (2014) отмечалось, что
у пациентов с системной красной волчанкой с поражением почек и
вторичным АФС статистически значимо чаще встречаются мутантные
протромбогенные генотипы MTHFR C677T CT и ТТ (р=0.038, ОШ 3.1 (1.2-
32.7)[4]. Также в мировой литературе присутствуют несколько работ,
посвященных анализу влияния полимфорфизмов MTHFR C677T на течение
 32

болезни Бехчета. В одной из них продемонстрирована ассоциация

протромбогенной аллели Т с пораженияеми органа зрения (р=0.022)[124].

1.6.6 Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1)

PAI-1 является ингибитором плазминогена, предшественника одного из

основных факторов фибринолиза. В литературе присутствуют данные о
взаимосвязи повышения -концентрации PAI-1 и увеличения риска ОИМ
[168]. PAI-1 кодируется единственным геном, расположенным на длином
плече хромосомы 7. Описаны 3 различных полиморфизма гена PAI-1 :
деплеция нуклеотида (4G/5G) промоторной области, 3'HindIII,
динуклеотидный повтор CA в интроне 3. С концетрацией уровня PAI-1 в
плазме коррелирует полиморфизм 4G/5G [187]. Было показано, что аллель
4G связана с более выскоими концентрациями PAI-1, чем аллель 5G, в
особенности при гипертриглицеридемии.[104, 125] Данные исследований,
посвященных изучения взаимосвязи наличия аллеля 4G и сердечно-
сосудистых осложнений, также как и венозных тромбоэмболических
осложнений противоречивы. Взаимосвязь была выявлена в работе Ossei-
Gerning et al, в которую были включены 453 пациента, из которых 166 имели
ОИМ в анамнезе – ОШ 2.0 (95% ДИ 1.1-3.7)[123]. Также опубликован ряд
работ по изучению роли полимфорфизмов гена PAI-1 при системной красной
волчанке, и, в частности, описана взаимосвязь носительства
промтробогенной аллели 4G c явлениями ТМА, которые выявлялись наряду с
волчаночным нефритом при морфологическом исследовании[64]. При
хроническом гломерулонефрита Бобровой Л.А. и соавт. (2010) при анализе
генотипов, ассоциированных с прогрессирующим течением болезни было
показано преобладание аллелей 4G PAI-1 (наряду с аллелью Т MTHFR), при
этом наибольшая частота интерстициального фиброза и корреляция с
почечным исходом отмечались у больных с 4G/4G полиморфизмом PAI-1
(r=0.5, p=0.04)[2].
 33

1.6.7 FXIII
FXIII является фактором гемостаза из семейства трансглутаминаз,
основная функция которого заключается в стабилизации фибринового
сгустка. Активация FXIII происходит под действием тромбина и Ca2+.
Количество субстратов-мишеней для FXIII составляет около 140, включая
фибрин, фибриноген, фибронектин, витронектин, а также для F13 описан
эффект образования поперечных сшивок (cross-links) между молекулами
компонентов комплемента С3, С4b, C5a, что может определять роль F13 не
только в процессах коагуляции, но и воспаления[152].
Дефицит фактора гемостаза XIII ассоциирован с гипокоагуляцией, что
отражает его функцию стимуляции образования стабильного фибрина. Было
описано несколько полиморфизмов, наиболее значимый из которых – G103T
– ведущий к замене Val34Leu и последующему снижению активности
фактора 13, что позволяет расценивать данный полиморфизм как
«протективный» в отношении ВТЭО и сердечно-сосудистых событий. Это
предположение получило поддержку в виде данных исследований Catto et al.
(221 пациент с ВТЭО и 254 пациента контрольной группы, «случай-
контроль»), Franco et al. (189 больных основной группы, 187 – контрольной
группы, была показана взаимосвязь только с гомозиготным полиморфизмом
TT).[46, 60] По отношению к ОИМ, опубликованы данные о том, что
протективные полиморфизмы наименее распространены среди когорт
молодых пациентов с ОИМ.[91, 176] С другой стороны, в одном из
исследований было продемонстрировано, что в группе пациентов с ТЭЛА
(n=71) уровень F13 оказался ниже, чем у здоровых пациентов контрольной
группы (n=49), что, впрочем, может свидетельствовать и о селективной
коагулопатии потребления самого F13 при ТЭЛА[152]. Интерес
представляют работы, посвященные роли F13 в регенеративных процессах.
Помимо классической «трансглутаминазной» активности, F13 также
 34

участвует в процессах адгезии тромбоцитов, кроме этого, F13 обусловливает

способность поперечно-сшитого (cross-linked) фибрина изолировать
бактериальные колонии, и поперечно-сшитого фибронектина – ингибировать
апоптоз нейтрофилов[28, 89, 98, 102]. Для пациентов с воспалительными
заболеваниями кишечника была показана ассоциация низких уровней F13 с
большей выраженностью кишечных поражений[52, 77].

1.6.8 ITGA2 и ITGB3

Интегрины представляют собой трансмембранные молекулы адгезии,

участвующие в процессе агрегации тромбоцитов [99, 136]. Описаны
протромбогенные полиморфизмы генов ITGA2 (он же известен как
гликопротеин GpIa/IIa) C807T и ITGB3 T1565C(PLA1/PLA2) либо
гликопротеин GpIIIa, ассоциированные с увеличением плотности
тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов коллагена и, как следствие, с
повышенным риском ОНМК (рис. 5)[99, 136]. В работе Angiolillo et al.
отмечался сниженный антиагрегантный эффект клопидогреля среди
носителей аллели Т (PLA2) ITGA2. [27] В мета-анализе Floyd CN et al.(2014)
носительство полиморфизма PLA2 было ассоциировано с увеличением риска
ОИМ, особенно в молодом возрасте и без традиционных факторов риска
сердечно-сосудистых осложнений (OШ 1,077, 95% ДИ 1,024-1,132;
p = 0,004)[59]. В мировой литературе содержатся минимальные данные по
взаимосвязи мутаций в генах ITGA2 и ITGB3 c ВТЭО. В работе Bianconi et al
(2015) среди 112 пациентов с колоректальным раком была
продемонстрирована ассоциация протромбогенного полиморфизма rs3809565
ITGB3 с повышением частоты ВТЭО[171]. На когорте пациентов из Ирана
также был показано повышение риска ВТЭО среди носителей
протромбогенной аллели С 1565 T/C ITGB3 (ОШ 6,65 (95% ДИ 3,09-
14,30)[171].
 35

Рисунок 5. Экспрессия рецепторов Gp1a при различных полиморфизмах гена

ITGA2[27].

1.7 Полиморфизмы генов тромбофилии АНЦА-ассоциированных

васкулитах

В работе Sebastian JK et al. (2007) cреди 65 пациентов с ГПА

гетерозиготный полиморфизм GA гена FV был выявлен у 1(1.5%),
гетерозиготный полиморфизм GA гена FII – у 2(3%) и гомозиготная мутация
MTHFR TT – у 2(3%). У всех пациентов с мутациями генов FVII и FII в
анамнезе отмечено развити е ВТЭО. 4(14%) из 29 пациентов с ВТЭО имели
по меньшей мере одну мутацию в одном из вышеперечисленных генов. При
этом авторы не оценивали влияние гетерозиготных вариантов гена
MTHFR[150]. В другом исследовании у 40% из 162 больных с
идиопатическими ВТЭО была выявлена по меньшей мере одна такая
мутация[142].
В прочих исследованиях не было выявлено различий в частоте
мутаций в генах FV(1%), протромбина(3%), MTHFR (9%) среди больных
ГПА и общей популяцией[150].
1.8 Заключение
 36

Таким образом, в настоящий момент отсутствуют ясные представления

о возможных прогностических факторах ВТЭО при АНЦА-ассоциированных
васкулитах. Можно предполагать факт взаимосвязи активности васкулита с
риском ВТЭО, при этом не определены точные клинические факторы,
отражающие данную активность и, в то же время, являющиеся предикторами
развития ВТЭО. Также неясны показания к скринингу тромбозов глубоких
вен у больных АНЦА-ассоциированными васкулитами. В мировой
литературе имеется мало данных о роли полиморфизмов генов системы
гемостаза в особенностях течения АНЦА-ассоциированных васкулитов, и
практически не представлены мнения о вероятном вкладе протромбогенного
генетического влияния в риски ВТЭО.
 37

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика обследованных групп пациентов

В исследование были включены 377 пациентов с АНЦА-
ассоциированными васкулитами, наблюдавшихся в Клинике нефрологии,
внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева УКБ№3
Первого МГМУ имени И.М. Сеченова с января 2004 по декабрь 2016 года.
Диагнозы устанавливались согласно рекомендациям Конференции в Чапел-
Хилле (2012). Критериями для включения в исследование были
установленный диагноз АНЦА-ассоциированного васкулита и подписанное
информированное согласие.
Исследование изначально включало отдельную проспективную часть,
в которую вошли 99 пациентов с ГПА, МПА и ЭГПА, наблюдавшихся в
клинике стационарно с июня 2013 года по ноябрь 2015 года, которым с
целью скрининга бессимптомных ТГВ однократно выполняли УЗДГ вен
нижних конечностей. Контрольную группу составили 514 пациентов,
сопоставимых по полу и возрасту с основой группой, которым амбулаторно в
рамках профилактического осмотра выполнялась УЗДГ вен нижних
конечностей. В анализ не включались пациенты с клиническими признаками
ВТЭО.
Активность васкулита оценивали с помощью индекса BVAS, который
рассчитывался на момент выполнения УЗДГ.
Для оценки риска ВТЭО использовали шкалу Padua Prediction Score,
которая включает следующие факторы: активное онкологическое
заболевание(3 балла), наличие ВТЭО в анамнезе, за исключением тромбозов
поверхностных вен(3), иммобилизация(3), документально подтвержденное
тромбофилическое состояние(3), недавние (не более 1 месяца) травма либо
хирургическое вмешательство(2), возраст от 70 лет (1), сердечная или
дыхательная недостаточность (1), острый инфаркт миокарда или острое
 38

нарушение мозгового кровообращения(1), острое инфекционное и/или

ревматологическое заболевание (1), ожирение (ИМТ ≥30кг/м2),
сопутствующая гормональная терапия (1)[30]. При сумме баллов, равной 4 и
более, риск ВТЭО расценивался как высокий. Наличие сахарного диабета
также считали значимым фактором риска[37]. УЗДГ вен нижних конечностей
выполняли с использованием аппарата GE LOGIQ S8 с линейным датчиком
10-14 MHz согласно стандартному протоколу[32].
Все пациенты (n=377), включенные в ретроспективную часть
исследования, были обследованы по стандартной клинической тактике для
АНЦА-ассоциированных васкулитов, включая лабораторные и
инструментальные диагностические методы: общий анализ крови с
лейкоцитарной формулой, СОЭ, С-реактивный белок, оценка биохимических
показателей (АСТ, АЛТ, ГГТ, общий билирубин, креатинин, мочевина,
общий белок, альбумин, Na+/K+/Cl-), фибриноген, общий анализ мочи.
Уровень АНЦА оценивался с помощью метода ИФА c верхней границей
нормы 5 МЕ/мл.
Активность васкулита оценивали с помощью Бирмингемского Индекса
Активности Васкулита (BVAS score version 3) (приложение 1). Также
оценивался индекс необратимых поражений в результате васкулита Vasculitis
Damage Index (VDI) (приложение 2). Оценивались случаи венозных
тромбоэмболических осложнений (ТГВ – верификация с помощью
УЗДГ,ТЭЛА – компьютерная томография органов грудной клетки с
контрастированием), тромобзов поверхностных вен, венозные тромбозы
других локализаций.
У 85 пациентов проводилось исследование полиморфизма генов,
ассоциированных с тромбофилией : MTHFR 677 C/Т, FV 1691 G/A, FII 20120
G/A, FGB 455 G/A, PAI-1 675 5G/4G, ITGA2 807 C/T, ITGB3 1565 T/C, FVII
10976 G/A, FXIII 103 G/T. Затем выделялись группы пациентов с различными
аллельными вариантами, и между ними проводилась оценка различий по
клинико-лабораторным признакам. Для оценки влияния полиморфизмов на
 39

частоту ВТЭО, в числе последних учитывались как имевшие клиническую

симптоматику, так и выявленные при скрининге.

2.2 Методика генетического исследования

2.2.1 Выделение ДНК

Забор венозной крови в объеме 5 мл проводили в пробирки, содержащие
ЭДТА в качестве антикоагулянта (1 объем раствора 0,5 М Na2- ЭДТА, рН 8,0
+ 9 объемов крови). Образцы тщательно перемешивали, затем хранили при -
700С в морозильной камере.
Выделение геномной ДНК проводили из периферической венозной
крови, стабилизированной ЭДТА, с помощью коммерческого набора QIAmp
DNA Blood Mini Kit и автоматической станции QIAcubeTM (QIAGEN). В
прибор QIAcubeTM помещали 200 мкл образцов крови в пробирках объемом
2 мл, комплект адапторов с колонками и 1,5 мл пробирками, наконечники, и
необходимые реагенты (QIAGEN), после чего запускали
автоматизированный протокол для выделения ДНК из крови с объемом
элюции раствора ДНК 100 мкл. Для лизиса к образцам крови добавлялось 20
мкл свободной от ДНКаз протеазы QUAGEN (или протеиназа К) и 200 мкл
буфера AL, полученная смесь перемешивалась и инкубировалась при 56оС в
течение 10 минут. Далее в пробирки добавлялось 200 мкл 96% этилового
спирта с последующим перемешиванием на встроенном в прибор шейкере.
Для связывания ДНК с сорбентом весь объем полученной смеси переносился
в колонки и центрифугировался в течение 1 минуты при 6000g. Фильтрат
оказывался на дне адаптера, в который изначально была помещена колонка.
Далее автоматически последовательно проводилось 2 шага промывки
колонок буферами AW1 и AW2 объемом 500 мкл с центрифугированием в
течение 1 и 3 минут при 6000g и 20000g соответственно. Промытая колонка
переносилась прибором в отдельную чистую пробирку, после чего ДНК
элюировали с сорбента колонки добавлением 100 мкл буфера AE и
 40

инкубацией при комнатной температуре в течение 1 мин с последующим

центрифугированием при 6000g в течение 1 минуты. Для получения
отрицательного контроля все шаги выделения проходил раствор
антикоагулянта ЭДТА из пробирок для забора крови.
Концентрацию ДНК определяли по поглощению раствора ДНК при
длине волны 260 нм (А260) с помощью прибора NanoDrop200. Чистота ДНК
определялась по соотношению поглощений при 260 и 280 нм соответственно
(А260/А280). Полученное отношение находилось в пределах 1,7-1,9, что
свидетельствовало об отсутствии контаминации. Выделенная ДНК
помещалась в морозильную камеру и хранилась при -200С до проведения
ПЦР.

2.2.2 Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

Определение полиморфизма исследуемых генов проводили методом
полимеразной цепной реакции с детекцией результатов в режиме
«реального» времени и анализом кривых плавления с использованием
коммерческих наборов реагентов фирмы ДНК-технология на детектирующем
амплификаторе DTprime (ООО «ДНК-технология») согласно методике,
описанной в инструкции по применению к наборам. Технология ПЦР с
анализом кривых плавления дает возможность идентифицировать фрагменты
ДНК путем детекции изменений в уровне флуоресценции комплекса
фрагмент–проба (меченный флуорофором олигонуклеотидный зонд) на этапе
его денатурации и последующего построения графика кривой плавления. Для
определения нуклеотидной последовательности, образовавшейся в процессе
амплификации, используется метод примыкающих проб (kissing probes или
резонансный перенос энергии). В его основе лежит использование двух
типов олигонуклеотидов (проб), гибридизующихся на матрицу при низкой
температуре в непосредственной близости друг от друга. Один из
олигонуклеотидов метят флуоресцентным донором, другой – акцептором
(гасителем). Идентификация нуклеотидной последовательности образца
 41

осуществляется в процессе плавления дуплексов (результат гибридизации

фрагментов ДНК и олигонуклеотидных зондов), который происходит при
последовательном увеличении температуры реакционной смеси.
Преимуществом данного подхода является использование специфических
флуорофоров, снижающих риск детектирования неспецифических продуктов
амплификации, как при использовании интеркалирующих красителей. Для
исключения ошибок генотипирования и оценки качества выделенной ДНК
при получении результатов учитываются данные внутреннего контроля.
2.3 Статистический анализ данных
С целью статистической обработки полученных данных
использовались программы StatSoft Statistica 10.0, IBM SPSS 18, MedCalc
17.2. Проверка нормальности распределений производилась по методам
Колмогорова-Смирнова либо Шапиро-Уилка в зависимости от размеров
выборок. Для сравнения частот номинальных показателей между двумя
группами применялся точный тест Фишера, между тремя группами – хи-
квадрат Пирсона. Для сравнения двух групп по количественным признакам
применялся U-критерий Манна-Уитни, трех групп – критерий Краскелла-
Уоллеса. Показатель отношения шансов (ОШ) расценивался как отношение
вероятности наличия события к его отсутствию. Значимость ОШ
признавалась в тех случаях, когда 95% доверительный интервал не включал
единицу. Был принят уровень значимости для оцениваемых гипотез равный
<0.05. Для определения значимости предикторов ВТЭО применялась
логистическая регрессия, диагностическая эффективность полученных
интегральных показателей оценивалась с помощью анализа ROC-кривых с
применением коэффициента Юдена.
 42

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Скрининг бессимптомных ТГВ у пациентов с ААВ и в общей
популяции

3.1.1 Бессимптомные ТГВ в группе пациентов с АНЦА-

ассоциированными васкулитами и в контрольной группе.
С целью скрининга бессимптомных ТГВ в случайной выборке из 514
обследованных без системной патологии, и у 99 из 377 всех больных АНЦА-
ассоциированными васкулитами проводилась УЗДГ вен нижних
конечностей. Бессимптомные дистальные ТГВ были обнаружены у 8/99
пациентов (8,1%) с АНЦА-ассоциированными васкулитами, в том числе у
3/76 (4,1%) – с ГПА, 3/13 (23,1%) – с МПА и 2/14 (14,3%) – с ЭГПА. Частота
бессимптомных ТГВ была выше у пациентов с признаками активности
васкулита и составила 12,5% (8/64). Увеличение частоты ТГВ при активности
васкулита было сходным у пациентов с ГПА (3/45 , 6,7%), МПА (3/9 33,3%),
и ЭГПА (2/10 , 20,0%).
У 6 из 8 пациентов бессимптомный дистальный ТГВ был выявлен в
течение 6 месяцев после установления диагноза васкулита, тогда как у 2
других пациентов – через 14 и 92 месяцев после установления диагноза,
однако в период активности васкулита. Все пациенты с бессимптомными
дистальными ТГВ соответствовали низкому риску ТГВ по шкале Padua (1-2
балла). В контрольной группе наблюдали 2 (0,4%) случая бессимптомного
дистального ТГВ у 514 пациентов (ОШ, стандартизованное по полу и
возрасту, – 22,5; 95% ДИ 4,7-107,7). Количество пациентов с МПА и ЭГПА
было небольшим, поэтому доверительные интервал ОШ были широкими.
Тем не менее, увеличение частоты ТГВ по сравнению с контролем было
статистически значимым у больных со всеми АНЦА-ассоциированными
васкулитами, так как ДИ не включал 1,0. (рисунок 6).
 43

Рисунок 6. Отношения шансов (ОШ) для ТГВ у пациентов с АНЦА-

ассоциированными васкулитами при сравнении с контрольной группой
3.1.2 Характеристики обследованной когорты пациентов с
ААВ
У 64 (64,9%) на момент выполнения исследования отмечалась
активность васкулита, (индекс BVAS≥1). Все 99 пациентов получали
глюкокортикостероиды (ГКС), 76 (78,4%) – циклофосфамид (ЦФА), 18
(18,9%) – ритуксимаб. У 8 (8,1%) суммарный балл по PPS составил ≥4, что
соответствовало высокому риску ВТЭО. (табл. 2)
Таблица 2.
Клинико-демографические характеристики пациентов, которым
выполнялась УЗДГ вен нижних конечностей
Все ГПА (n=72) МПА ЭГПА р
пациенты (n=13) (n=14)
(n=99)
Мужской пол, n(%) 32 (32,3%) 23 (31,9%) 4 (30,8%) 5 (35,7%) 0,955*
Возраст, лет** 54,0 54,0 57,0 54,0 0,946**
(48,0;64,0) (48,0;64,0) (39,0;62,0) (50,0;65,5)
Поражение почек, 55 (57,3%) 36 (50,7%) 13 (100%) 6 (50%) 0,004*
n(%)
Поражение легких, 68 (70,1%) 45 (63,4%) 10 (76,9%) 13 (100%) 0,025*
n(%)
МПО-АНЦА, n(%) 18 (18,4%) 7 (9,9%) 7 (53,8%) 4 (28,6%) 0,001*
ПР3-АНЦА, n(%) 56 (57,1%) 49 (69,0%) 6 (46,2%) 1 (7,1%) 0,001*
АНЦА-негативные, 21 (21,9%) 12 (16,9%) 0 (0%) 9 (69,2%) 0,001*
n(%)
Время от диагноза до 59,5 66,5 24,0 52,0 0,106**
УЗДГ, мес,** (26,5;104,3) (31,8;122,8) (14,0;76,0) (14,5;82,5)
≤6 месяцев, n(%) 9 (9,1%) 5 (6,9%) 2 (15,4%) 2 (14,3%) 0,477*
>6 месяцев, n(%) 90 (90,9%) 67 (93,1%) 11 (84,6%) 12 (85,7%)
 44

Продолжение таблицы 2.
BVAS ≥1, n(%) 64 (64,6%) 45 (62,5%) 9 (69,2%) 10 (71,4%) 0,761*
ГКС, n(%) 99 (100%) 72 (100%) 13 (100%) 14 (100%) 1,000*
ЦФА, n(%) 76 (78,4%) 59 (81,9%) 10 (76,9%) 7 (58,3%) 0,183*
Ритуксимаб, n(%) 18 (18,9%) 13 (18,3%) 3 (25,0%) 2 (16,7%) 0,847*
PPS
1-3, n(%) 91 (8,1%) 68 (94,4%) 11 (84,6%) 12 (85,7%) 0,320*
≥4, n(%) 8 (91,9%) 4 (5,6%) 2 (15,4%) 2 (14,3%)
Значения р определены для : * - хи-квадрата Пирсона , ** - Критерия
Краскелла-Уоллеса (приведенные значения показаталей – медиана (нижняя
квартиль, верхняя квартиль)
3.1.3 Сравнение пациентов с АНЦА-васкулитами с бессимптомными
дистальными ТГВ и без ТГВ
Группы пациентов с ТГВ (n=8) и без ТГВ (n=91) был сопоставимы по
среднему возрасту и ИМТ. Доля мужчин была выше среди пациентов с ТГВ,
однако разница не достигла статистически значимой. Период времени,
прошедшего от момента установления диагноза до выполнения УЗДГ, был
статистически значимо более коротким у пациентов с ТГВ (4,0 (2,5;18,8)
против 63,5 (32,0;120,5) месяцев , р < 0,001). Кроме этого, в этой же группе
была значимо меньшей кумулятивная доза циклофосфамида. Активность
васкулита статистически значимо чаще отмечалась в группе пациентов с ТГВ
(100% против 61,5%, р=0,029), тогда как частота традиционных факторов
риска (например, ожирение, пожилой возраст, сахарный диабет, ТГВ в
анамнезе) достоверно не отличалась между группами. Следует отметить, что
ВТЭО в анамнезе отсутствовали у всех пациентов с бессимптомным ТГВ и
имелись у 8,8% больных без ТГВ. Отмечалась тенденция к статистической
значимости в различиях по медиане уровне АНЦА: 20,4 МЕ/мл в группе с
бессимптомными ТГВ против 2,2 МЕ/мл в группе без ТГВ (таблица 3).
 45

Таблица 3.
Характеристики пациентов с бессимптомными ТГВ и без ТГВ на
момент выполнения УЗДГ
Бессимптомные Без p
ТГВ (n=8) бессимптомных
ТГВ (n=91)
Мужчины, n (%) 4 (50,0%) 28 (28,3%) 0,265*
Возраст, лет** 53,5 (49,8;63,8) 54,5 (47,5;64,0) 0,760**
ИМТ, кг/м2 26,2 (22,9;29,3) 26,7 (24,0;30,8) 0,650*
Активный васкулит, n(%) 8 (100,0%) 56 (61,5%) 0,029*
Время от диагноза до УЗДГ
Медиана, месс, 4,0 (2,5;18,8) 63,5 (32,0;120,5) <0,001**
≤6 мес, 5 (62,5%) 4 (4,4%) <0,001*
Уровень АНЦА, ME/мл 20,4 (2,3;123,7) 2,2 (0,8;4,8) 0,089**
Доза ЦФА, г** 3,8 (2,2;29,1) 33,6 (7,8;78,0) 0,062**
Доза ГКС, мг** 40,0 (23,8;48,8) 6,25 (55,0;11,3) 0,611**
Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-
критерия Манна-Уитни (приведенные значения показателей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)
Всем 8 пациентам с ТГВ назначали антикоагулянты
(низкомолекулярные гепарины/варфарин или ривароксабан). 2 из 8
пациентов выпали из наблюдения, для остальных его период составил в
среднем 12,2 (3,0;21,0) месяцев. За время наблюдения случаев ТЭЛА не
было. Один больной погиб от острого инфаркта миокарда через 3 месяца
после проведения УЗДГ, у 1 больной развился посттромбофлебитический
синдром, в 1 случае отмечалась полная регрессия тромба, в 3 –
реканализация.
Ниже приводится клиническое наблюдение, иллюстрирующее случай
развития бессимптомного дистального ТГВ у пациентки с ГПА, и
формирования посттромбофлебитического синдрома, несмотря на терапию
антикоагулянтами.
Пациентка Т., 1943 г.р.
 46

В июле 2014 – ухудшение слуха справа. Осмотрена ЛОР-врачом,

назначена антибиотикотерапия с отрицательной динамикой в виде
ухудшения слуха слева. Госпитализирована в ЛОР-отделение, проводилась
антибиотикотерапия. С начала августа 2014 г появился редкий сухой
кашель, а также ощущение покалывания, покраснение в начале одного,
затем обоих глаз, осмотрена офтальмологом, проводилось местное
противовоспалительное лечение, инстилляции тобрекса, окомистина,
корнегеля, антибактериальная терапия препаратами широкого спектра. В
сентября 2014 КТ органов грудной клетки: в верхних долях и С6 правого
легкого перибронхиальные зоны консолидации с резко суженными и
визуализируемыми фрагментарно бронхами и с уменьшением долей, особенно
язычковых сегментов, состояние расценено как туберкулез легких. С
23.09.14 по 04.10.14 – противотуберкулезное лечение в ПТД г. Калуги (Н, R,
Z). При обследовании КУМ в мокроте выявлены не были. 13.10.14
госпитализирована в УКБ Фтизиопульмонологии г. Москвы. Продолжена
терапия противотуберкулезными препаратами (изониазид (H), пиразинамид
(Z), рифампицин (R), офлоксацин (Ofl)), однако с учетом отсутствия
динамики - диагноз туберкулеза вызывал сомнения. Повторный осмотр
офтальмолога: изменения глаз расценены как склеро-кератоувеит
туберкулезно-аллергической этиологии. Затем, учитывая положительные
результаты исследования крови на ЦМВ, окулистом назначен ацикловир,
полудан. В октябре 2014 состояние ухудшилось – головокружение,
тошнота, рвота, слабость, противотуберкулезное лечение отменено, после
чего головокружение уменьшилось, но не регрессировало полностью, стала
отмечать неуверенность, шаткость при ходьбе. Выполнена КТ головного
мозга и костей черепа: воспалительный процесс в сосцевидных отростках с
обеих сторон, двусторонний гайморит, в связи с чем проведен курс
цефтриаксона 1,0/сут, диклофенак, микосист. При обследовании мокроты
на ДНК МБТ – отриц. По лабораторным данным СОЭ 47 мм/ч, лейкоцитоз
до 12400, проведен курс цефтриаксона, НПВС. По данным рентгенографии
 47

органов грудной клетки – отрицательная динамика – нарастание

гиповентиляции верхней доли левого легкого. При осмотре ЛОР врачом
рекомендовано лабораторно оценить уровень АНЦА. К терапии присоединен
преднизолон 60 мг ежедневно в/м, местное лечение у окулиста, прием
противотуберкулезных препаратов продолжен. 14.11.14 получен результат
исследования на АНЦА – повышение уровня АНЦА к протеиназе-3 до 7 норм
(37,7 ед/мл). Пациентка консультирована ревматологом Клиники имени Е.М.
Тареева, диагностирован гранулематоз с полиангиитом (Вегенера),
рекомендована госпитализация, амбулаторно назначен преднизолон 50 мг
внутрь в сутки, бисептол 1920 мг в сутки.
В ноябре 2014 г впервые госпитализирована в Клинику им. Е.М.Тареева.
При обследовании: анемия легкой степени (гемоглобин 107 г/л), СОЭ 10 мм/ч,
лейкоцитоз 17,8 тыс/мкл, повышение креатинина до 1,23 мг/дл (ХБП 3 ст), в
анализах мочи – без значимых отклонений. При КТ органов грудной клетки –
изменения в легких в рамках гранулематоза Вегенера (множественные
участки уплотнения в легких), небольшой гидроперикард, киста до 9 мм в
7ом сегмента печени. При КТ орбит – без органической патологии. При
осмотре офтальмолога - OU склерит, периферический язвенный кератит,
увеит (ремиссия), OD зрелай катаракта, OS незрелая катаракта.
При дуплексном сканировании вен нижних конечностей,
проводившемся в рамках скрининга бессимптомных тромбозов глубоких вен
– признаки тромбоза суральной вены слева неизвестной давности без
признаков флотации (на внутренней поверхности левой голени в средней ее
трети). Продолжена терапия преднизолоном 50 мг/сутки внутрь, бисептол
480 мг 2 табл 2 раза/сутки, дважды проведены в/в инфузии циклофосфана
(400 мг и 600 мг, соответственно, с интервалом 2 недели). В связи с
тромбозом суральной вены проводилась терапия клексаном 0,8 п/к. Кроме
того, за время госпитализации у больной дважды были пароксизмы
фибрилляции предсердий, купированные инфузией поляризующей смеси,
назначен беталок зок 50 мг/сут.
 48

После выписки через несколько дней отметила абсолютную потерю

слуха. Продолжались в/в введения циклофосфана по 600 мг 1 раз в 3 недели
(последнее – 05.04.2015), в результате чего отмечала улучшение
самочувствия в виде уменьшения кашля, одышки. Амбулаторно в январе 2015
г клексан заменен на ксарелто 20 мг/сут. 05.01.2015 выполнена МСКТ
височных костей – КТ-картина воспалительных изменений сосцевидных
отростков и барабанных полостей обеих височных костей, больше
выраженных слева; воспалительные изменения верхнечелюстной пазухи
справа (утолщение слизистой). Выполнена тимпанограмма тип В –
экссудат с двух сторон, ТПА – глухота AD=AS. При повторной
госпитализации в Клинику имени Е.М. Тареева сохранялась тлеющая
клинико-лабораторная активность заболевания: повышение СОЭ до 26 мм/ч,
уровня cANCA до 6,59 ед/мл, поражение почек со снижением функции
(суточная протеинурия 0,12 г/сут, креатинин 0,99-1,20 мг/дл); отмечалась
положительная динамика по данным КТ органов грудной клетки – в виде
замещения зон инфильтрации в верхних долях фиброзом, сохраняется
округлое уплотнение в S8 справа без существенной динамики. В связи с
сохраняющейся тлеющей активностью васкулита, длительностью
проведения в/в инфузий циклофосфана, начата терапия азатиоприном с
постепенным повышением дозы до 100 мг/сут, начато снижение дозы
преднизолона.. Консультирована сосудистым хирургом, выполнено
триплексное исследование вен нижних конечностей – отмечена
реканализация на месте тромбоза суральной вены слева с признаками
формирование посттромбофлебитического синдрома, рекомендовано
продолжение приема ксарелто 20 мг/сут, обсуждение снижения и отмены
ксарелто возможно в случае прекращения терапии
глюкокортикостероидами.

3.2 Венозные тромбозы в популяции больных с АНЦА-

ассоциированными васкулитами
 49

3.2.1. Характеристика обследованной популяции

Для дальнейшего анализа была проанализирована большая когорта
больных ААВ. На основании проведенного обследования из 377
обследованных пациентов ГПА был диагностирован у 238 (63,1%), МПА – у
65 (17,2%), ЭГПА – у 74 (19,6%), из них 131 (34,8%) мужчин и 236 (64,2%)
женщин. Медиана возраста на момент окончания наблюдения составляла
53,0 (39,0;62,0) лет. У 161 (42,7%) пациента выявлены АНЦА к протеиназе-3,
у 100 (26,5%) – АНЦА к миелопероксидазе, у 21 (5,6%) пациента –
недифференцированные АНЦА. У 184 (48,9%) больных имелись признаки
поражения почек в рамках АНЦА-васкулита, 334 (72,8%) – признаки
поражения легких. У 19 (5,6%) отмечался нефротический синдром, тогда как
клинически значимая протеинурия регистрировалась в 155 (41,1%) случаях.
Быстропрогрессирующая почечная недостаточность была выявлена у 70
(18,6%) пациентов. У 37 (9,8%) больных отмечался геморрагический
альеволит. Медиана длительности наблюдения определялась как срок от
появления первых признаков заболевания до момента окончания наблюдения
и составила 53,0 (24,0;96,3) месяца. Морфологическая верификация диагноза
была получена в 141 (37,4%) случае. Определялась медиана длительности
наблюдения с момента дебюта до установления диагноза – 7,0 (3,0;20,8)
месяцев.
Группы пациентов с различными АНЦА-васкулитами были
сопоставимы по возрасту и полу. Частота поражения почек и АНЦА к
миелопероксидазе у пациентов МПА значимо превышали аналогичные
показатели у пациентов с ГПА и ЭГПА. Длительность наблюдения
пациентов с МПА оказалась меньшей, чем у остальных больных (таблица 4).
 50

Таблица 4.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с разными
АНЦА-ассоциированными васкулитами
Все ГПА, МПА, ЭГПА, p
пациенты, n=238 n=65 n=74
n=377
Мужчины/женщины 131/246 84/154 24/41 23/51 0,739*

Возраст, лет** 53,0 53,0 52,0 56,0 0,296*

(39,0;62,0) (41,0;61,8) (30,0;62,5) (47,5;63,0) *
ПР-3-АНЦА, n (%) 161 (42,7%) 134 (75,7%) 21 (33,9%) 6 (8,1%) <0,001
*
МПО-АНЦА, n (%) 100 (26,5%) 32 (13,4%) 39 (60,0%) 29 (39,2%) <0,001
*
Недиффиренцированные 21 (5,6%) 14 (7,9%) 5 (8,1%) 2 (2,7%) 1,000*
АНЦА, n (%)
АНЦА-нетагивные, 95 (25,2%) 58 (24,4%) 0 (0%) 37 (50%) 0,003*
n (%)
Поражение почек, n (%) 184 (48,9%) 105 (44,3%) 62 (95,2%) 17 (23,0%) <0,001
*
Поражение легких, n (%) 334 (72,8%) 125 (71,4%) 49 (79,0%) 69 (93,2%) 0,316*

Длительность 53,0 62,0 29,0 48,5 <0,001

наблюдения, мес** (24,0;96,3) (31,0;105,0) (12,0;69,5) (26,3;95,3) **
Значения р определены для : * - хи-квадрата Пирсона , ** - Критерия
Краскелла-Уоллеса (приведенные значения показателей – медиана (нижняя
квартиль, верхняя квартиль)
3.2.2 Различные венозные тромбозы у пациентов с АНЦА-
ассоциированными васкулитами
При рассмотрении суммарной частоты всех венозных тромбозов,
включающих ТГВ, в том числе бессимптомные, ТЭЛА, ТПВ и тромбозы
других локализаций, всего у 43 (11,4%) пациентов регистрировались данные
явления, в том числе, у 22 (9,2%) пациентов с ГПА, 12 (18,5%) – с МПА и 9
 51

(12,2%) – с ЭГПА. Не было выявлено статистически значимых различий

между группами пациентов с разными диагнозами (рисунок 7).

Рисунок 7. Частота (%) всех венозных тромботических событий у

пациентов с ГПА, МПА и ЭГПА
17 (39.5%) случаев венозных тромбозов произошли в первые 6 месяцев
после установления диагноза васкулита, а в течение первых 12 месяцев – 22
(51.2%) случая(рисунок 8).

Рисунок 8. Количество случаев всех венозных тромботических событий

в зависимости от длительности заболевания от момента установления
диагноза
 52

При сравнении характеристик пациентов с любыми венозными

тромбозами и без них, обращала на себя внимание значимость различий в
частоте поражения легких – 3 786,0%) против 192 (65,1%) , р=0,005, ОШ
3,308 при 95% ДИ 1,351 – 8,098. В группе с тромбозами отмечалось
преобладание пациентов мужского пола (р=0,091). Также обращало на себя
внимание наличие более высокого значения VDI в данной группе на момент
окончания наблюдения, что имело тенденцию к статистической значимости
(p=0,097). Частота поражения почек в группе пациентов с венозными
тромбозами оказалась более высокой (60,5% против 47,3%), однако без
статистической значимости (р=0,109). (таблица 5).
Таблица 5.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с
венозными тромботическими событиями и без них
Все ВТ (n=43) Без ВТ (n=333) p ОШ (95% ДИ)
Мужчины, n (%) 20 (46,5%) 111 (33,2%) 0,091* 1,747 (0,920-3,317)
Возраст, лет** 54,0 (48,0;64,0) 53,0 (38,8;61,3) 0,307** -
АНЦА +, n (%) 34 (79,1%) 246 (73,7%) 0,578* 1,351 (0,623-2,930)
PR3-АНЦА, n (%) 22 (51,2%) 138 (43,9%) 0,415* 1,336 (0,706-2,529)
MPO-АНЦА, n 12 (27,9%) 76 (24,1%) 0,575* 1,217 (0,596-2,487)
(%)
Поражение почек, 26 (60,5%) 158 (47,3%) 0,109* 1,704 (0,891-3,257)
n (%)
Поражение 37 (86,0%) 192 (65,1%) 0,005* 3,308 (1,351-8,098)
легких, n (%)
BVAS в 17,0 (11,0;24,0) 16,0 (9,0;22,8) 0,649** -
дебюте**
VDI** 5,5 (4,0;7,0) 5,0 (3,0;7,0) 0,097** -
Возраст дебюта, 50,0 (34,0;56,0) 47,0 (31,0;56,0) 0,291** -
лет**
Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-
критерия Манна-Уитни (приведенные значения показаталей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)
 53

3.2.3 Частота ВТЭО

ВТЭО были диагностированы у 27 (7,2%) из 377 пациентов, в том
числе у 13 (5,5%) – с ГПА, 6 (9,2%) – с МПА и 8 (10,8%) – с ЭГПА (различия
между тремя группами были недостоверными; рисунок 9). Частота ВТЭО в
целом составила 1,31 на 100 пациенто-лет.

Рисунок 9. Частота (%) ВТЭО у пациентов с ГПА, МПА и ЭГПА

ТГВ развился у 26 (6,9%) пациентов, в том числе у 12 (5,0%) – с ГПА, 6
(9,2%) – с МПА и 8 (10,8%) – с ЭГПА. Распределение частоты ТГВ между
группами пациентов с разными вариантами АНЦА-ассоциированных
васкулитов было сходным с таковым ВТЭО. Частота ТГВ достоверно не
отличалась, за исключением тенденции к статистической значимости
разницы частоты между группами пациентов с ГПА и ЭГПА (р=0,100, ОШ
2,283, 95% ДИ 0,896-5,819) (рисунок 10).
 54

Рисунок 10. Частота (%) ТГВ у пациентов с ГПА, МПА и ЭГПА

Отдельно анализировали случаи проксимального ТГВ, который

ассоциируется с более высоким риском распространения и развития ТЭЛА.
Развитие проксимального ТГВ наблюдали у 10 (2,7%) пациентов, в том числе
6 (2,5%) – с ГПА, 3 (4,6%) – с МПА и 1 (1,4%) – с ЭГПА (различия между
группами недостоверные) (рисунок 11).

Рисунок 11. Частота (%) проксимальных ТГВ у пациентов с ГПА, МПА

и ЭГПА
 55

ТЭЛА диагностировали у 6 (1,6%) из 377 больных, в том числе у 3

(1,3%) – с ГПА, 2 (3,1%) – с МПА и 1 (1,4%) – с ЭГПА. Частота ее также
была сопоставимой в трех группах (рисунок 12). У всех пациентов с ТЭЛА,
за исключением одного больного ГПА. Одновременно диагностировали ТГВ.

Рисунок 12. Ччастота (%) ТЭЛА у пациентов с ГПА, МПА и ЭГПА

3.2.4 Факторы риска ВТЭО

Доля мужчин среди пациентов с ВТЭО (n=27) достоверно превышала
таковую среди больных без ВТЭО (n=350): 55,6% и 33,1%, соответственно
(р=0,022) (таблица 6). Кроме того, у пациентов, перенесших ВТЭО,
достоверно чаще встречалось поражение легких в рамках АНЦА-васкулита
(85,2% и 66,2%, соответственно, p=0,053). Другие показатели, такие как
медиана возраста, наличие АНЦА, в том числе к протеиназе-3 и
миелопероксидазе, частота поражения почек, BVAS в дебюте, VDI на момент
окончания наблюдения, возраст дебюта, достоверно не отличались между
двумя группами.
 56

Таблица 6.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с ВТЭО и
без ВТЭО
ВТЭО (n=27) Без ВТЭО (n=351) p ОШ (95% ДИ)
Мужчины, n (%) 15 (55,7%) 116 (33,1%) 0,022* 2,522 (1,143-5,562)
Возраст, лет** 54,0 (38,0;59,5) 53,0 (39,0;62,0) 0,960** -
АНЦА +, n (%) 19 (70,4%) 261 (74,6%) 0,650* 0,810 (0,343-1,915)
PR3-АНЦА, n (%) 11 (40,7%) 149 (45,2%) 0,693* 0,835 (0,376-1,854)
MPO-АНЦА, n (%) 7 (25,9%) 81 (24,5%) 0,820* 1,080 (0,441-2,648)
Поражение почек, 14 (53,8%) 170 (48,6%) 0,686* 1,140 (0,521-2,496)
n (%)
Поражение легких, 23 (85,2%) 206 (66,2%) 0,053* 2,931 (0,988-8,695)
n (%)
BVAS в дебюте** 17,0 (12,0;27,0) 16,0 (9,0;23,0) 0,277** -
VDI** 6,0 (4,0;7,0) 5,0 (3,0;7,0) 0,330** -
Возраст дебюта, 49,0 (33,0;55,0) 47,0 (31,0;56,0) 0,611** -
лет**
Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-
критерия Манна-Уитни (приведенные значения показаталей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)

Учитывая разницу частоты поражения легких у пациентов, перенесших

и не перенесших ВТЭО, был проанализирован показатель легочного BVAS,
который расценивался как сумма баллов из раздела “Chest” шкалы BVAS 3.0:
хрипы при аускультации (2 балла), полости распада или очаговые изменения
в легких (3), плеврит (4), инфильтративные изменения (4), эндобронхиальное
поражение (4), кровохарканье/геморрагический альвеолит (6), тяжелая
дыхательная недостаточность (6). В группе пациентов с ВТЭО медиана
легочного BVAS достоверно превышала таковую у пациентов без ВТЭО: 4,0
(3,0;6,0) и 3,0 (0,0;6,0) соответственно (p=0,017), ОШ для BVAS 3-6
составило 4,156 (95% ДИ 1,638-10,548, р=0,002) (рисунок 13).
 57

100%
77,8%
80% ВТЭО (+)
ВТЭО (-)
60%
45,7%
40%
20%
0%
BVAS 3-6
Рисунок 13. Различия по легочному BVAS между группами пациентов с
ВТЭО и без ВТЭО
В 16 (59,3%) случаев из 27 ВТЭО были зарегистрированы в течение
первого года после установления диагноза, в том числе 11 (40,8%) – в
течение первых 6 месяцев (рисунок 14). Частота ВТЭО в первые 6 мес
составила 6,9 на 100 пациенто-лет, общая за все время наблюдения – 1,3 на
100 пациенто-лет, а на сроках длительности болезни более 1 года после
установления диагноза – 0,48 на 100 пациенто-лет. У 25 (90.8%) пациентов на
момент развития ВТЭО наблюдались признаки активности ААВ при медиане
индекса BVAS 10,0 (4,0; 14,0).
 58

Рисунок 14. Количество случаев ВТЭО в зависимости от длительности

заболевания от момента установления диагноза
В дальнейшем с помощью регрессионного анализа проводилось
определение клинико-лабораторных предикторов ВТЭО. В анализ
включались факторы, по которым простыми статистическими методами
были получены различия: частота мужского пола, «легочный» индекс BVAS
в качестве критерия тяжести поражения легких в рамках васкулита, и
длительность заболевания от момента установления диагноза.
Таблица 7.
Регрессионный анализ при включении показателей по отдельности в
качестве предикторов ВТЭО
р ОШ (95% ДИ)
Мужской пол 0,022 2,52 (1,14-5,57)
Легочный BVAS 0,0143 1,23 (1,04-1,46)
Длительность заболевания от 0,0001 0,96 (0,94-0,97)
момента установления диагноза
 59

Таблица 8.
Регрессионный анализ в совместного влияния показателей в качестве
предикторов ВТЭО
р ОШ (95% ДИ)
Мужской пол 0,244 1,67 (0,71-3,96)
Легочный BVAS 0,178 1,13 (0,95-1,36)
Длительность заболевания от 0,0003 0,96 (0,95-0,98)
момента установления диагноза

В таблицах 7 и 8 представлены данные регрессионного анализа в

зависимости от способа включения показателей: по отдельности либо
совместного. Отмечено, что в случае анализа их совместного влияния,
снижается значимости таких факторов как мужской пол и легочный BVAS,
тогда как длительность заболевания от момента установления диагноза
остается достоверным предикторам развития ВТЭО.
Полученное уравнение регрессии имеет вид:
z=-1,79 + 0,51*Пол + (-0,04)*Длительность болезни от момента
диагноза + 0,13*легочный BVAS,
где пол может иметь значения 0 (женский) или 1 (мужской), сумма
баллов мутаций от 0 до 4, время от диагноза выражено в месяцах, легочный
BVAS может принимать значения от 0 до 6.
Вероятность наступления у пациента события ВТЭО таким образом
1
может быть оценена по формуле р = , где e – основание натуральных
1+𝑒 −𝑧

логарифмов (Число Эйлера) 2,71828…; (приложение 3).

При оценке эффективности полученной прогностической модели
использовался анализ ROC-кривых. Показатель площади под кривой (AUC)
составил 0.825, чувствительность приближалась к 77%, а специфичность – к
79%.(рисунок 15, таблица 9).
 60

Рисунок 15 . ROC-кривая для интегрального предиктора развития ВТЭО

Таблица 9.
Диагностическая ценность интегрального предиктора ВТЭО при выбранном
пороговом значении >0,1254
Показатель Величина
Пороговое значение (коэффициент Юдена) >0,1254 (0,555)
Чувствительность (95% ДИ) 76.9% (56,4 – 91,0)
Специфичность (95% ДИ) 78,6% (73,4 – 83,1)
Положительная прогностическая значимость (95% ДИ) 24,1% (15,4 – 34,7)
Отрицательная прогностическая значимость (95% ДИ) 97,5% (94,6 – 99,1)
Отношение правдоподобия положительного результата
3,59 (2,6 – 4,9)
(95% ДИ)
Отношение правдоподобия отрицательного результата
0,29 (0,1-0,6)
(95% ДИ)

3.2.5 Тромбозы поверхностных вен

Всего было зарегистрировано 9 (2,4%) случаев ТПВ, из которых 1
развился у пациентки одновременно с ТГВ. Среди пациентов с ГПА, МПА и
ЭГПА встречалось 4(1,7%), 4 (6,2%) и 1 (1,4%) случай ТПВ, соответственно.
При этом, только различия частот ТПВ между группами пациентов с ГПА и
МПА имели тенденцию к статистической значимости при попарных
сравнениях (р=0,069) (рисунок 16).
 61

Рисунок 16. Частота (%) ТПВ у пациентов с ГПА, МПА и ЭГПА.

В первые 6 и 12 месяцев произошли только 2 (22,2%) случая ТПВ, 3
(33,3%) случая – в период с 24 по 36 месяц от диагноза, и остальные 4
(44,4%) случая ТПВ – на сроке наблюдения более 5 лет от верификации
заболевания (рисунок 17).

Рисунок 17. Количество случаев проксимальных ТПВ в зависимости от

длительности заболевания от момента установления диагноза.
 62

При сопоставлении характеристик тех пациентов, у которых

произошли ТПВ с теми, у кого ТПВ не регистрировались, были выявлены
иные особенности, в сравнении с предыдущими результатами. Женский пол
был более распространен в группе пациентов с ТПВ, хотя и статистически
незначимо (р=0,170). Также отмечалась тенденция к значимости в частоте
поражения почек у пациентов с поверхностными тромбозами (р=0,099)
(таблица 10).
Таблица 10.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с ТПВ и
без ТПВ
ТПВ (n=9) Без ТПВ (n=368) p ОШ (95% ДИ)
Мужчины, n (%) 1 (11,1%) 130 (35,4%) 0,170* 0,229 (0,028-1,850)
Возраст, лет** 60,0 (44,5;68,5) 53,0 (39,0;61,3) 0,313** -
АНЦА +, n (%) 6 (66,7%) 273 (74,4%) 0,700* 0,686 (0,168-2,798)
PR3-АНЦА, n (%) 2 (22,2%) 158 (45,4%) 0,195* 0,344 (0,070-1,677)
MPO-АНЦА, n (%) 3 (33,3%) 85 (24,4%) 0,695* 1,165 (0,302-4,489)
Поражение почек, 7 (77,8%) 177 (48,2%) 0,099* 3,777 (0,774-18,424)
n (%)
Поражение легких, 7 (77,8%) 221 (67,6%) 0,724* 1,687 (0,345-8,259)
n (%)
BVAS в дебюте** 13,5 (11,3;22,8) 16,5 (9,0;23,0) 0,867** -
VDI** 7,0 (1,8;9,8) 5,0 (3,0;7,0) 0,464** -
Возраст дебюта, 52,0 (32,0;63,5) 48,0 (31,0;56,0) 0,371** -
лет**
Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-
критерия Манна-Уитни (приведенные значения показателей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)

3.2.6 Венозные тромбозы других локализаций

У 6 (1,6%) пациентов – 4 (1,7%) с ГПА и 2 (3,1%) с МПА отмечались
венозные тромбозы других локализаций (другиеВТ), помимо поверхностных
и глубоких вен нижних конечностей: 1 пациентка с МПА – плечевая вена, 1
 63

пациент с МПА – почечная вена, 2 пациента с ГПА – центральная вена

сетчатки, 1 пациентка с ГПА – внутренние яремные и подключичные вены, 1
пациентка с ГПА – плечевая вена. У больных ЭГПА данные тромботические
явления не регистрировались (рисунок 18).

Рисунок 18. Частота (%) венозных тромбозов других локализаций у

пациентов с ГПА, МПА и ЭГПА
Зависимость развития тромбозов других локализаций от длительности
васкулита от момента установления диагноза выявила схожие
закономерности с ВТЭО : 2 (33,3%) случая в первые 6 месяцев после
установления диагноза, 3 (50%) – в первые 12 месяцев после установления
диагноза (рисунок 19).
 64

Рисунок 19. Количество случаев венозных тромбозов других

локализаций в зависимости от длительности заболевания от момента
установления диагноза
Не было получено статистически значимых различий при сравнении
пациентов с венозными тромбозами других локализаций и без таковых.
Стоит отметить, что все 6 пациентов были АНЦА-позитивными – ОШ 1,355
при 95% ДИ 1,275-1,440. Несколько чаще у данных пациентов встречалось
поражение почек – 83,3% против 67,6% - однако уровень вероятности
ошибки (р=0,113) не достигал достоверного значения (таблица 11).
Таблица 11.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с
венозными тромбозами других локализаций и без них
ДругиеВТ (n=6) Без ДругихВТ p ОШ (95% ДИ)
(n=371)
Мужчины, n (%) 3 (50%) 128 (34,6%) 0,424* 1,898 (0,378-9,541)
Возраст, лет** 55,5 (39,3;64,3) 53,0 (39,0;62,0) 0,737** -
АНЦА +, n (%) 6 (100%) 273 (73,8%) 0,345* -
PR3-АНЦА, n (%) 4 (66,7%) 155 (44,3%) 0,414* 1,987 (0,359-11,008)
MPO-АНЦА, n 2 (33,3%) 86 (24,5%) 0,639* 1,541 (0,277-8,559)
(%)
 65

Продолжение таблицы 11.

Поражение почек, 5 (83,3%) 179 (48,4%) 0,113* 5,335 (0,617-46,109)
n (%)
Поражение 5 (83,3%) 223 (67,6%) 0,668* 2,411 (0,278-20,889)
легких, n (%)
BVAS в 19,0 (15,0;23,0) 16,5 (9,0;23,0) 0,632** -
дебюте**
VDI** 6,0 (3,0;10,0) 5,0 (3,0;7,0) 0,384** -
Возраст дебюта, 44,0 (24,0;54,8) 48,0 (31,0;56,0) 0,563** -
лет**

Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-

критерия Манна-Уитни (приведенные значения показателей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)

3.3 Анализ генетических полиморфизмов

3.3.1 Характеристики когорты пациентов, частота различных

аллельных вариантов
Когорта была представлена 69 больными ГПА, 11 – МПА и 9 – ЭГПА.
Пациенты с разными диагнозами значимо не отличались по распределению
пола и возраста. Медиана длительности наблюдения при МПА составила 23,0
месяца с межквартильным размахом 12,0-41,0 и была достоверно меньшей,
чем при ГПА и МПА (р=0,007) (таблица 12).
Таблица 12.
Клинико-демографические характеристики пациентов с проведенным
анализом полиморфизма генов системы гемостаза
Все пациенты, ГПА, МПА, ЭГПА, p
n=85 n=69 n=11 n=5
Мужчины/женщины 34/51 30/39 3/8 ¼ >0,05*

Возраст, лет** 55,0 (45,0;63,0) 53,0 58,0 58,0 0,379**

(39,0;63,0) (52,0;60,0) (55,0;66,5)
ПР-3-АНЦА, n (%) 61 (71,8%) 54 (78,3%) 7 (63,6%) 0 (0%) 0,001*
 66

Продолжение таблицы 12.

МПО-АНЦА, n (%) 16 (18,8%) 10 (14,5%) 5 (54,5%) 1 (20%) 0,051*

АНЦА-нетагивные, 10 (11,8%) 6 (8,7%) 0 (0%) 4 (80%) 0,001*

n (%)
Поражение почек, n 48 (56,5%) 36 (52,2%) 10 (90,9%) 2 (40%) 0,041*
(%)
Поражение легких, 61 (71,8%) 49 (69,6%) 8 (72,7%) 5 (100%) >0,05*
n (%)
Длительность 74,0 (36,5;120,3) 78,5 23,0 69,0 0,007**
наблюдения, мес,** (49,5;124,5) (12,0;41,0) (22,0;120,5)

Значения р определены для : * - хи-квадрата Пирсона , ** - Критерия

Краскелла-Уоллеса (приведенные значения показателей – медиана (нижняя
квартиль, верхняя квартиль)
Пациентов распределяли: первая – с наличием гомозиготного и
гетерозиготного полиморфизма, вторая – с наличием «дикого» генотипа.
Данная группировка выполнялась для каждого гена в отдельности, и далее
проводилось сопоставление клинико-лабораторных характеристик между
выделенными таким образом группами. Кроме этого, было проанализировано
распределение аллелей и генотипов для пациентов с ВТЭО, а также
оценивалось совместное влияние нескольких генов.
На рисунках представлена частота полиморфизма генов MTHFR 677
C/Т, ITGA2 807 C/T, ITGB3 1565 T/C (рисунок 22), FV 1691 G/A, FII 20120
G/A, PAI-1 675 5G/4G (рисунок 23), FGB 455 G/A, FVII 10976 G/A, FXIII 103
G/T (рисунок 24). Стоит отметить, что среди обследованных пациентов не
было носителей гомозиготных протромбогенных генотипв FV 1691 AA и FII
20210 AA, и встречались только гетерозиготные варианты – FV GA у 4
(4,7%) пациентов и FII GA – у 3 (3,5%). Также не встречался гомозиготный
протективный вариант гена FVII AA, однако выявлялись его гетерозиготные
варианты GA у 64 (75,3%).
 67

Рисунок 22. Частота генотипов генов MTHFR, ITGB3, ITGA2.

Рисунок 23. Частота генотипов генов FV 1691 G/A, FII 20210 G/A, PAI-
1 675 5G/4G.
 68

Рисунок 24. Частота генотипов генов FGB 455 G/A, FVIII 103 G/T, FVII 10976
G/A.

3.3.2 Клинические характеристики пациентов при различных

полиморфизмах
MTHFR 677 C/T
Выявлено преобладание протромбогенных генотипов с минорной
аллелью Т (СТ и ТТ) среди пациентов с ПР3-АНЦА (р=0,053), а также
обращает на себя внимание более высокая медиана возраста пациентов с
данными генотипами (р=0,074) – все различия имели тенденцию к
статистической значимости. С высокой достоверностью (р=0,007, ОШ 4,305
(95% ДИ 1,547 – 11,983) частота поражений легких и медиана легочного
BVAS (р=0,018) оказались большими у пациентов с генотипами СТ+ТТ и
также в данной группе значимо более высоким был балл VDI (р=0,035).
(таблица 13).
 69

Таблица 13.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с
полиморфизмами гена MTHFR 677 C/T
Генотип СT+ТТ (n=46) CС (n=39) p ОШ (95% ДИ)
Мужчины, n (%) 19 (41,3%) 15 (38,5%) 0,827* 1,126 (0,471-2,693)
Возраст, лет** 57,0 (50,3;64,8) 53,0 (37,0;59,0) 0,074** -
АНЦА +, n (%) 42 (91,3%) 33 (84,6%) 0,502* 1,909 (0,497-7,326)
PR3-АНЦА, n (%) 37 (80,4%) 24 (61,5%) 0,089* 2,569 (0,971-6,799)
MPO-АНЦА, n (%) 5 (10,9%) 11 (28,2%) 0,053* 0,310 (0,097-0,991)
Поражение почек, 27 (58,7%) 21 (53,8%) 0,668* 1,218 (0,515-2,880)
n (%)
Поражение легких, 39 (84,6%) 22 (56,4%) 0,007* 4,305 (1,547-
n (%) 11,983)
легочный BVAS 4,0 (2,5;6,0) 0,0 (0;6,0) 0.017 -
BVAS в дебюте** 17,0 (8,3;23,0) 18,0 (7,5;23,3) 0,707* -
VDI** 6,0 (4,0;8,0) 4,5 (2,8;6,3) 0,035** -
Возраст дебюта, 50,0 (36,5;57,0) 49,0 (31,0;56,0) 0,503** -
лет**
Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-
критерия Манна-Уитни (приведенные значения показателей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)

ITGB3 1565 T/C

Помимо более низкой медианы балла VDI у пациентов с
протромбогенными полиморфизмами TC и СС (р=0,017) существенных
различий в характеристиках выявлено не было (таблица 14).
Таблица 14.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с
полиморфизмами гена ITGB3 1565 T/C
Генотип TС+CC (n=31) TT (n=54) p ОШ (95% ДИ)
Мужчины, n (%) 11 (35,5%) 23 (42,6%) 0,646* 0,350 (0,140-0,876)
Возраст, лет** 54,0 (37,0;63,0) 55,0 (42,3;61,8) 0,903** -
АНЦА +, n (%) 28 (90,3%) 47 (87,0%) 0,740* 1,390 (0,332-5,816)
 70

Продолжение таблицы 14.

PR3-АНЦА, n (%) 23 (74,2%) 38 (70,4%) 0,805* 1,211 (0,448-3,272)
MPO-АНЦА, n 5 (16,1%) 11 (20,4%) 0,776* 0,752 (0,235-2,407)
(%)
Поражение почек, 16 (51,6%) 32 (59,3%) 0,506* 0,733 (0,310-1,785)
n (%)
Поражение 22 (71,0%) 39 (72,2%) 1,000* 0,940 (0,354-2,500)
легких, n (%)
BVAS в 13,5 (6,0;22,5) 19,0 (9,75;24,0) 0,057** -
дебюте**
VDI** 5,0 (3,0;6,0) 6,0 (4,0;8,3) 0,017** -
Возраст дебюта, 49,0 (33,0;56,0) 49,0 (32,0;56,0) 0,738** -
лет**

Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-

критерия Манна-Уитни (приведенные значения показателей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)

ITGA2 807 C/T

Пациенты с различными полиморфизмами гена ITGA2 были
сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам (таблица 15).
 71

Таблица 15.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с
полиморфизмами гена ITGA2 807 C/T
Генотип CT+TT (n=52) CC (n=33) p ОШ (95% ДИ)
Мужчины, n (%) 21 (40,4%) 13 (39,4%) 1,000* 1,042 (0,427-2,541)
Возраст, лет** 54,5 (38,5;60,3) 55,5 (50,0;64,5) 0,364** -
АНЦА +, n (%) 44 (84,6%) 31 (93,9%) 0,303* 0,355 (0,070-1,786)
PR3-АНЦА, n (%) 36 (69,2%) 25 (75,8%) 0,624* 0,520 (0,189-1,429)
MPO-АНЦА, n 9 (17,3%) 7 (21,2%) 0,777* 0,777 (0,258-3,338)
(%)
Поражение почек, 30 (57,7%) 18 (54,5%) 0,825* 1,136 (0,472-2,736)
n (%)
Поражение 38 (73,1%) 23 (69,7%) 0,807* 1,180 (0,451-3,090)
легких, n (%)
BVAS в 18,0 (9,0;22,0) 17,0 (8,0;24,0) 0,854** -
дебюте**
VDI** 5,0 (3,0;7,0) 6,0 (4,0;8,0) 0,339** -
Возраст дебюта, 49,0 (30,0;56,0) 50,0 (39,5;59,0) 0,275** -
лет**
Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-
критерия Манна-Уитни (приведенные значения показателей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)
FV 1691 G/A
Не выявлялись значимые различия в особенностях органных
поражений, серотипах АНЦА и демографических показателей между
носителями гетерозиготного полиморфизма гена FV GA и гомозиготного
генотипа GG (таблица 16).
 72

Таблица 16.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с
полиморфизмами гена FV 1691 G/A
Генотип GA (n=4) GG (n=81) p ОШ (95% ДИ)
Мужчины, n (%) 3 (75,0%) 31 (38,3%) 0,297* 4,839 (0,482-
48,608)
Возраст, лет** 54,5 (38,5;60,3) 55,0 (45,0;63,0) 0,416** -
АНЦА +, n (%) 4 (100%) 71 (87,7%) 1,000* -
PR3-АНЦА, n (%) 2 (50,0%) 59 (72,8%) 0,316* 0,373 (0,049-2,812)
MPO-АНЦА, n 2 (50,0%) 14 (17,3%) 0,159* 4,786 (0,620-
(%) 36,911)
Поражение почек, 1 (25,0%) 47 (58,0%) 0,313* 0,241 (0,024-2,419)
n (%)
Поражение 2 (50,0%) 59 (72,8%) 0,316* 0,373 (0,049-2,812)
легких, n (%)
BVAS в 15,5 (9,5;18,5) 18,0 (8,0;23,3) 0,562** -
дебюте**
VDI** 4,5 (2,0;7,8) 6,0 (4,0;7,3) 0,577** -
Возраст дебюта, 49,0 (28,8;52,8) 49,5 (33,0;56,0) 0,605** -
лет**
Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-
критерия Манна-Уитни (приведенные значения показателей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)

FII 20210 G/A

При анализе характеристик пациентов с мутацией GA гена
протромбина также не регистрировались существенные различия с
носителями «дикого» генотипа GG. Все 4 пациента с полиморфизмом GA
имели поражение почек в рамках васкулита, однако в сравнении с 45 (54,9%)
больных с поражением почек с генотипом GG это не достигало
статистической значимости (р=0,254) (таблица 17).
 73

Таблица 17.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с
полиморфизмами гена FII 20210 G/A
Генотип GA (n=4) GG (n=81) p ОШ (95% ДИ)
Мужчины, n (%) 0 (0%) 34 (41,5%) 0,271*
Возраст, лет** 59,0 (50,0;59,0) 54,5 (42,0;63,0) 0,827** -
АНЦА +, n (%) 3 (100%) 72 (87,8%) 1,000* -
PR3-АНЦА, n (%) 2 (66,7%) 59 (72,0%) 1,000* 0,780 (0,067-9,020)
MPO-АНЦА, n 1 (33,3%) 15 (18,3%) 0,470* 2,233 (0,190-
(%) 26,270)
Поражение почек, 3 (100,0%) 45 (54,9%) 0,254*
n (%)
Поражение 2 (66,7%) 59 (72,0%) 1,000* 0,780 (0,067-9,020)
легких, n (%)
BVAS в 23,0 (13,0;24,0) 17,0 (8,0;23,0) 0,471** -
дебюте**
VDI** 6,0 (3,0;10,0) 6,0 (4,0;7,0) 0,713** -
Возраст дебюта, 55,0 (47,0;59,0) 49,0 (32,0;56,0) 0,404** -
лет**
Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-
критерия Манна-Уитни (приведенные значения показателей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)

PAI-1 675 5G/4G

Различий в клинико-демографических характеристиках у пациентов с
полиморфизмами гена PAI-1 675 5G/4G не отмечалось (таблица 18).
 74

Таблица 18.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с
полиморфизмами гена FII 20210 G/A
Генотип 5G4G+4G4G 5G5G (n=13) p ОШ (95% ДИ)
(n=72)
Мужчины, n (%) 29 (40,3%) 5 (38,5%) 1,000 1,079 (0,321-3,628)
Возраст, лет** 54,0 (38,5;62,3) 57,0 (49,5;64,5) 0,354** -
АНЦА +, n (%) 63 (87,5%) 12 (92,3%) 1,000* 0,583 (0,068-5,039)
PR3-АНЦА, n (%) 52 (72,2%) 9 (69,2%) 1,000* 1,156 (0,319-4,180)
MPO-АНЦА, n 12 (16,7%) 4 (30,8%) 0,255* 0,450 (0,119-1,703)
(%)
Поражение почек, 43 (59,7%) 5 (38,5%) 0,225* 2,327 (0,706-7,796)
n (%)
Поражение 50 (69,4%) 11 (84,6%) 0,334* 0,413 (0,084-2,022)
легких, n (%)
BVAS в 18,0 (9,0;23,5) 16,0 (7,5;21,5) 0,514** -
дебюте**
VDI** 5,0 (4,0;7,5) 6,0 (3,0;7,5) 0,798** -
Возраст дебюта, 49,0 (30,0;56,0) 51,0 (45,0;59,5) 0,139** -
лет**
Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-
критерия Манна-Уитни (приведенные значения показателей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)

FGB 455 G/A

Пациенты с генотипами FGB 455 G/A GA и AA характеризовались
несколько большей частотой поражений почек и легких, чем носители
«дикого» генотипа GG, однако без статистической значимости (р=0,381 и
р=0,810, соответственно) (таблица 19).
 75

Таблица 19.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с
полиморфизмами гена FII 20210 G/A
Генотип GA+AA (n=43) GG (n=42) p ОШ (95% ДИ)
Мужчины, n (%) 14 (33,3%) 2 (46,5%) 0,270* 0,575 (0,239-1,383)
Возраст, лет* 53,0 (42,5;61,5) 55,5 (44,0;63,0) 0,518** -
АНЦА +, n (%) 36 (85,7%) 39 (90,7%) 0,520* 0,615 (0,161-2,359)
PR3-АНЦА, n (%) 32 (76,2%) 29 (67,4%) 0,471* 1,545 (0,595-4,013)
MPO-АНЦА, n 5 (11,9%) 11 (25,6%) 0,165* 0,393 (0,123-1,252)
(%)
Поражение почек, 26 (61,9%) 22 (51,2%) 0,384* 1,551 (0,654-3,678)
n (%)
Поражение 31 (73,8%) 30 (69,8%) 0,810* 1,221 (0,474-3,148)
легких, n (%)
BVAS в дебюте* 16,0 (9,0;23,0) 18,0 (8,0;24,0) 0,703** -
VDI* 5,0 (3,0;8,0) 6,0 (4,0;7,0) 0,469** -
Возраст дебюта, 49,0 (34,8;56,0) 49,5 (31,0;56,5) 0,883** -
лет*
Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-
критерия Манна-Уитни (приведенные значения показателей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)

FXIII 103 G/T

В группе больных с наличием генотипов GT и ТТ, ассоциированных со
снижением активности коагуляции, медианы возраста на момент окончания
наблюдения и возраста дебюта васкулита были статистически значимо более
низкими в сравнении с пациентами с «диким» генотипом GG (53 против 58.5
(р=0.018) и 47 против 50 (р=0.049), соответственно). Также тенденцией к
статистической значимости характеризовались различия в медиане балла
VDI, и в случае носителей Т-аллели она составила 6,0 с межквартильным
размахом от 4,0 до 8,0, тогда как для гомозиготного GG варианта – 5,0
(3,0;6,0)(р=0,098) (таблица 20).
 76

Таблица 20.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с
полиморфизмами гена FXIII 103 G/T
Генотип GT+TT (n=43) GG (n=42) p ОШ (95% ДИ)
Мужчины, n (%) 20 (46,5%) 14 (13,3%) 0,270* 1,739 (0,723-4,184)
Возраст, лет* 53,0 (36,0;58,5) 58,5 (51,8;66,0) 0,018** -
АНЦА +, n (%) 40 (93,0%) 35 (83,3%) 0,195* 2,667 (0,640-
11,105)
PR3-АНЦА, n (%) 34 (79,1%) 27 (64,3%) 0,471* 2,099 (0,797-5,529)
MPO-АНЦА, n 9 (20,9%) 7 (16,7%) 0,153* 1,324 (0,443-3,955)
(%)
Поражение почек, 27 (62,8%) 21 (50,0%) 0,278* 1,688 (0,711-4,008)
n (%)
Поражение 32 (74,4%) 29 (69,0%) 0,635* 1,304 (0,506-3,363)
легких, n (%)
BVAS в дебюте* 17,5 (9,8;25,0) 17,5 (7,8;22,3) 0,480** -
VDI* 6,0 (4,0;8,0) 5,0 (3,0;6,0) 0,098** -
Возраст дебюта, 47,0 (27,0;52,5) 50,0 (42,5;57,3) 0,049** -
лет*
Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-
критерия Манна-Уитни (приведенные значения показателей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)

FVII 10976 G/A

Поражение почек реже встречалось у пациентов с полиморфизмом GA,
при котором активность FVII снижена (38,1% против 62,5% , р=0,075). Также
обращал на себя внимание факт отсутствия у носителей аллели А
геморрагического альвеолита, в то время как у остальных пациентов он
отмечался в 9 (14,1%) случаев, р=0,104. Суммарный балл BVAS в дебюте
заболевания также был более низким по медиане в группе с протективным
полиморфизмом GA, но несущественно (р=0,173) (таблица 21).
 77

Таблица 21.
Клинико-демографические характеристики групп пациентов с
полиморфизмами гена FVII 10976 G/A
Генотип GA (n=21) GG (n=64) p ОШ (95% ДИ)
Мужчины, n (%) 9 (42,9%) 25 (39,1%) 0,801 1,170 (0,431-3,179)
Возраст, лет* 55,5 (42,25;62,25) 54,0 (45,0;63,0) 0,827 -
АНЦА +, n (%) 17 (81,0%) 58 (90,6%) 0,254 0,440 (0,111-1,740)
PR3-АНЦА, n (%) 15 (71,4%) 46 (71,9%) 1,000 0,938 (0,315-2,791)
MPO-АНЦА, n (%) 3 (14,3%) 13 (20,3%) 0,750 0,654 (0,167-2,562)
Поражение почек, 8 (38,1%) 40 (62,5%) 0,075 0,369 (0,134-1,020)
n (%)
Поражение легких, 14 (66,7%) 47 (73,4%) 0,583 0,723 (0,250-2,095)
n (%)
Гемррагический 0 (0%) 9 (14,1%) 0,104 -
альвеолит
BVAS в дебюте* 11,5 (6,0;22,8) 19,0 (9,3;23,0) 0,173 -
VDI* 6,0 (4,0;7,3) 5,0 (3,3;7,8) 0,550 -
Возраст дебюта, 50,5 (33,5;57,0) 49,0 (31,5;56,0) 0,412 -
лет*
Значения р определены для : * - двустороннего теста Фишера , ** - U-
критерия Манна-Уитни (приведенные значения показателей – медиана
(нижняя квартиль, верхняя квартиль)
3.3.3 Генетические полиморфизмы у пациентов с ВТЭО
MTHFR 677 C/T
Частоты аллелей и генотипов гена MTHFR 677 C/T представлены в
таблице 22.
Различий в распределении частот аллелей и генотипов гена MTHFR
677 C/T у больных с ВТЭО и без ВТЭО не выявлено.
 78

Таблица 22.
Встречаемость аллелей и генотипов MTHFR 677 C/T у пациентов с
ВТЭО и без ВТЭО
ВТЭО (n=12) Без ВТЭО (n=73) p ОШ (95% ДИ)
C 18 (75,0%) 99 (67,8%) 0,327 0,702 (0,262-1,884)
T 6 (25,0%) 47 (32,2%)
TT+CT 6 (50,0%) 40 (54,8%) 0,766 0,825 (0,243-2,800)
CC+CT 12 (100%) 66 (90,4%) 0,586 -
CC 6 (50,0%) 33 (45,2%) 0,534* -

CT 6 (50,0%) 33 (45,2%) -
TT 0 (0,0%) 7 (9,6%) -
Значения р определены для двустороннего теста Фишера, кроме - * -
для критерия хи-квадрат Пирсона

ITGB3 1565 T/C

Частота аллелей и генотипов гена ITGB3 1565 T/С представлены в
таблице 23.
Различий в распределении частоты аллелей и генотипов гена ITGB3
1565 T/С у больных с ВТЭО и без ВТЭО не выявлено.
Таблица 23.
Встречаемость аллелей и генотипов ITGB3 1565 T/C у пациентов с
ВТЭО и без ВТЭО
ВТЭО (n=12) Без ВТЭО (n=73) p ОШ (95% ДИ)
T 21 (87,5%) 114 (67,8%) 0,416 0,509 (0,143-1,815)
C 3 (12,5%) 32 (32,2%)
CC+TC 3 (25,0%) 28 (38,4%) 0,522 0,536 (0,134-2,149)
TT+TC 12 (100%) 69 (94,5%) 1,000 -
TT 9 (75,0%) 45 (61,6%) 0,563* -

TC 3 (25,0%) 24 (32,9%)
CC 0 (0,0%) 4 (5,5%)
 79

Значения р определены для двустороннего теста Фишера, кроме - * -

для критерия хи-квадрат Пирсона
ITGA2 807 С/T
Частота аллелей и генотипов гена гена ITGA2 807 C/T представлены в
таблице 24.
Различий в распределении частот аллелей и генотипов гена ITGA2 807
C/T у больных с ВТЭО и без ВТЭО не выявлено, хотя минорная
протромбогенная аллель Т у пациентов с ВТЭО регистрировалась с большей
частотой (50% против 35,5%, р=0,302). Наиболее вероятно значимость
различий не достигалась по причине малого числа наблюдений.
Таблица 24.
Встречаемость аллелей и генотипов ITGA2 C/T у пациентов с ВТЭО и
без ВТЭО
ВТЭО (n=12) Без ВТЭО (n=73) p ОШ (95% ДИ)
С 12 (50,0%) 95 (65,1%) 0,176 1,863 (0,781-4,444)
Т 12 (50,0%) 51 (34,9%)
ТТ+СТ 10 (83,3%) 42 (57,5%) 0,116 3,690 (0,754-18,053)
СС+СТ 10 (83,3%) 64 (87,7%) 0,651 0,703 (0,132-3,738)
СС 2 (16,7%) 31 (42,5%) 0,234* -

СТ 8 (66,7%) 33 (45,2%)
ТТ 2 (16,7%) 9 (12,3%)
Значения р определены для двустороннего теста Фишера, кроме - * -
для критерия хи-квадрат Пирсона
FV 1691 G/A
Частоты аллелей и генотипов гена гена F5 1691 G/A представлены в
таблице 25.
C тенденцией к статистической значимости генотип GA и мутантная
аллель А у пациентов с ВТЭО встречалась чаще в сравнении с пациентами
без данных венозных тромбозов (р=0,094 , ОШ 7,100 (95% ДИ 0,897-56,198 и
р=0,096, ОШ 6,545 (95% ДИ 0,876-48,885).
 80

Таблица 25.
Встречаемость аллелей и генотипов FV 1691 G/A у пациентов с ВТЭО
и без ВТЭО
ВТЭО (n=12) Без ВТЭО(n=73) p ОШ (95% ДИ)
G 22 (91,7%) 144 (98,6%) 0,096 6,545 (0,876-48,885)
A 2 (8,3%) 2 (1,4%)
GG+GA 12 (100%) 73 (100%) - -
AA+GA 2 (16,7%) 2 (2,7%) 0,094 7,100 (0,897-56,198)
GG 10 (83,3%) 71 (97,3%) 0,094* -

GA 2 (16,7%) 2 (2,7%)
AA 0 (0%) 0 (0%)
Значения р определены для двустороннего теста Фишера, кроме * - для
критерия хи-квадрат Пирсона
FII 20210 G/A
Частоты аллелей и генотипов гена гена F2 20210 G/A представлены в
таблице 26.
Все пациенты с ВТЭО имели генотип GG. Различий в распределении
частот аллелей и генотипов гена F2 20210 G/A у больных с ВТЭО и без
ВТЭО не выявлено.
Таблица 26.
Встречаемость аллелей и генотипов FII 20210 G/A у пациентов с ВТЭО
и без ВТЭО
ВТЭО (n=9) Без ВТЭО (n=76) p ОШ (95% ДИ)
G 24 (100%) 143 (97,9%) 1,000 -
A 0 (0%) 3 (2,1%)
GG+GA 12 (100%) 73 (100%) - -
AA+GA 0 (0%) 3 (4,1%) 1,000 -
GG 12 (100%) 73 (95,9%) 1,000* -

GA 0 (0%) 3 (4,1%)
AA 0 (0%) 0 (0%) -
 81

Значения р определены для двустороннего теста Фишера, кроме * - для

критерия хи-квадрат Пирсона
PAI-1 675 5G/4G
Частоты аллелей и генотипов гена гена PAI-1 675 5G/4G представлены
в таблице 27.
Различий в распределении частот аллелей и генотипов гена PAI-1 675
5G/4G у больных с ВТЭО и без ВТЭО не выявлено.
Таблица 27.
Встречаемость аллелей и генотипов PAI-1 675 5G/4G у пациентов с
ВТЭО и без ВТЭО
ВТЭО (n=12) Без ВТЭО (n=73) p ОШ (95% ДИ)
5G 11 (45,3%) 69 (47,3%) 1,000 1,059 (0,445-2,518)
4G 13 (54,7%) 77 (52,7%)
5G5G+5G4G 11 (91,7%) 56 (76,7%) 0,446 3,339 (0,402-27,761)
4G4G+5G4G 12 (100%) 60 (82,2%) 0,198 -
5G5G 0 (0%) 13 (17,8%) 0,083* -

5G4G 11 (91,7%) 43 (58,9%)

4G4G 1 (8,3%) 17 (23,3%) -
Значения р определены для двустороннего теста Фишера, кроме - * -
для критерия хи-квадрат Пирсона
FGB 455 G/A
Частоты аллелей и генотипов гена гена FGB 455 G/A представлены в
таблице 28.
Различий в распределении частот аллелей и генотипов гена FGB 455
G/A у больных с ВТЭО и без ВТЭО не выявлено.
Таблица 28.
Встречаемость аллелей и генотипов FGB 455 G/A у пациентов с ВТЭО
и без ВТЭО
ВТЭО (n=12) Без ВТЭО (n=73) p ОШ (95% ДИ)
G 17 (70,8%) 106 (72,6%) 0,811 1,091 (0,421-2,828)
 82

Продолжение таблицы 28.

A 7 (29,2%) 40 (27,4%)
GG+GA 12 (100%) 68 (93,2%) 1,000 -
AA+GA 7 (58,3%) 35 (47,9%) 0,549 1,520 (0,442-5,232)
GG 5 (41,7%) 38 (52,1%) 0,418* -

GA 7 (58,3%) 30 (41,1%)
AA 0 (0%) 5 (6,8%)

Значения р определены для двустороннего теста Фишера, кроме - * -

для критерия хи-квадрат Пирсона
FXIII 103 G/T
Частоты аллелей и генотипов гена гена F13 103 G/T представлены в
таблице 29. Различий в распределении частот аллелей и генотипов гена
F13 103 G/T у больных с ВТЭО и без ВТЭО не выявлено.
Таблица 29.
Встречаемость аллелей и генотипов FXIII 103 G/T у пациентов с
ВТЭО и без ВТЭО
ВТЭО (n=12) Без ВТЭО p ОШ (95% ДИ)
(n=73)
G 18 (75,0%) 102 (69,9%) 0,809 0,773 (0,287-2,078)
T 6 (25,0%) 44 (30,1%)
GG+GT 12 (100%) 66 (90,4%) 0,586 -
TT+GT 6 (50,0%) 37 (50,7%) 1,000 0,973 (0,287-3,299)
GG 6 (50,0%) 36 (49,3%) 0,511* -

GT 6 (50,0%) 30 (41,1%)
TT 0 7 (9,6%)
Значения р определены для двустороннего теста Фишера, кроме - * -
для критерия хи-квадрат Пирсона
FVII 10976 G/A
 83

Частоты аллелей и генотипов гена гена F7 10976 G/A представлены в

таблице 30.
Различий в распределении частот аллелей и генотипов гена F7 10976
G/A у больных с ВТЭО и без ВТЭО не выявлено
Таблица 30.
Встречаемость аллелей и генотипов FVII 10976 G/A у пациентов с
ВТЭО и без ВТЭО
ВТЭО (n=9) Без ВТЭО (n=76) p ОШ (95% ДИ)
G 20 (83,3%) 129 (87,8%) 0,504 1,518 (0,463-4,972)
A 4 (16,7%) 17 (12,2%)
GG+GA 12 (100%) 73 (100%) 1,000 -
AA+GA 4 (33,3%) 17 (23,3%) 0,480 1,647 (0,441-6,149)
GG 8 (66,7%) 56 (76,7%) 0,480* -

GA 4 (33,3%) 17 (23,3%)
AA 0 (0%) 0 (0%) -
Значения р определены для двустороннего теста Фишера, кроме *-для
критерия хи-квадрат Пирсона
Таким образом, при рассмотрении аллельных вариантов каждого гена в
отдельности, не было выявлено статистически значимых различий между
пациентами с ВТЭО и без ВТЭО.
3.4 Анализ совместного влияния генетических полиморфизмов и
клинических признаков на вероятность развития ВТЭО
Вводилась оценочная система, при которой наличие мутантной
протромботической аллели генов ITGA2 807 С/T, PAI-1 1 675 5G/4G, F5 1691
G/A, FGB 455 G/A, вне зависимости от гетерозиготности или гомозиготности
генотипа, оценивалось в 1 балл. Таким образом, суммарный балл составлял :
 0 – все гомозиготные «дикие» генотипы ITGA2 807 С/T CC, PAI-1 1
675 5G/4G 5G5G, F5 1691 G/A GG, FGB 455 G/A GG
 84

 1 - 1 гетеро- или гомозиготный мутантный генотип + 3 гомозиготных 3

диких генотипа
 2 - 2 гетеро- или гомозиготных мутантных генотипа + 2 гомозиготных
диких генотипа
 3 - 3 гетеро- или гомозиготных мутантных генотипа + 1 гомозиготный
дикий генотип
 4 – 4 гетеро- или гомозиготные «мутантные» генотипы ITGA2 807 С/T
СT или TT, PAI-1 1 675 5G/4G 5G4G или 4G4G, F5 1691 G/A GA или
AA, FGB 455 G/A GA или AA
В таблице представлены характеристики, полученные при
суммировании протромбогенных мутаций в сформированных группах
пациентов с ВТЭО и без ВТЭО. Обращал на себя внимание факт большей
частоты высокого суммарного балла у пациентов с ВТЭО, и, в то же время,
при сравнении медиан суммарного балла группа с ВТЭО характеризовалась
статистически значимо большим значением показателя (3,0 (2,0;3,0) против
2,0 (1,0;2,5), р=0,007) (таблица 31).
Таблица 31.
Группы пациентов, сформированные по суммарному баллу с учетом
полиморфизма ITGA2 807 С/T, PAI-1 1 675 5G/4G, F5 1691 G/A, FGB 455
G/A
ВТЭО Без ВТЭО
(n=12) (n=73)
0 0 (0%) 4 (5,5%)
1 1 (8,3%) 17 (23,3%)
2 3 (25,0%) 34 (46,6%)
3 8 (66,7%) 18 (24,7%)
4 0 (0%) 0 (0%)
Суммарный балл* 3,0 (2,0;3,0) 2,0 (1,0;2,5)
р 0,007
 85

*- значения р рассчитаны для U-критерия Манна-Уитни

В дальнейшем, клинические признаки, по которым были получены
значимые различия между группами пациентов с ВТЭО и без ВТЭО
были включены в регрессионный анализ вначале по отдельности
(таблица 32), а затем совместно (таблица 33).
Таблица 32.
Регрессионный анализ отдельных показателей в качестве предикторов
ВТЭО
р ОШ (95% ДИ)
Мужской пол 0,022 2,29 (1,12-4,67)
Легочный BVAS 0,003 1,27 (1,08-1,49)
Время от диагноза 0,0001 0,96 (0,94-0,97)
Сумма баллов мутаций 0,014 3,63 (1,29-10,17)
Таблица 33.
Регрессионный анализ в совместного влияния показателей в качестве
предикторов ВТЭО
р ОШ (95% ДИ)
Мужской пол 0,989 0,99 (0,21-4,72)
Легочный BVAS 0,247 1,21 (0,88-1,68)
Время от диагноза 0,005 0,97 (0,94-0,99)
Сумма баллов мутаций 0,05 3,14 (0,99-9,89)
В таблицах 32 и 33 представлены данные регрессионного анализа
в зависимости от отдельного либо совместного включения
клинических и генетических показателей. Отмечено, что в случае
анализа их совместного влияния, снижается значимости таких
факторов как мужской пол и легочный BVAS, тогда как величина
времени от диагноза и сумма баллов генетических мутаций остаются
достоверными предикторами развития ВТЭО.
Полученное уравнение регрессии имеет вид:
 86

z=-3,44 + (-0,01)*Пол + 1,15*Сумма баллов мутаций + (-

0,03)*Длительность болезни от момента диагноза + 0,19*легочный
BVAS,
где пол может иметь значения 0 (женский) или 1 (мужской),
сумма баллов мутаций от 0 до 4, время от диагноза выражено в
месяцах, легочный BVAS может принимать значения от 0 до 6.
Вероятность наступления у пациента события ВТЭО таким
1
образом может быть оценена по формуле р = , где e – основание
1+𝑒 −𝑧

натуральных логарифмов (Число Эйлера) 2,71828…; (приложение 4).

При оценке эффективности полученной прогностической модели
использовался анализ ROC-кривых. Показатель площади под кривой
(AUC) составил 0.901, чувствительность приближалась к 100%, а
специфичность – к 75%.(рисунок 25, таблица 34).

Рисунок 25 . ROC-кривая для интегрального предиктора развития ВТЭО

Таблица 34.
Диагностическая ценность интегрального предиктора ВТЭО при выбранном
пороговом значении >0,0661
Показатель Величина
Пороговое значение (коэффициент Юдена) >0,0661 (0,725)
Чувствительность (95% ДИ) 100% (73,5 – 100)
Специфичность (95% ДИ) 72,5% (60,4 – 82,5)
 87

Продолжение таблицы 34.

Положительная прогностическая значимость (95% ДИ) 38,7% (21,8 – 57,8)
Отрицательная прогностическая значимость (95% ДИ) 100% (92,9 – 100)
Отношение правдоподобия положительного результата
3,63 (2,5 – 5,3)
(95% ДИ)
Отношение правдоподобия отрицательного результата
0,00
(95% ДИ)

Далее представлено клиническое наблюдение пациента с ГПА, ВТЭО и

мультигенной тромбофилией.
Больной С., ИМТ 26кг/м2, инженер, в возрасте 30 лет летом 2010 г.
отметил появление геморрагических высыпаний на голенях, что связал с
укусами насекомых, к врачам не обращался. В апреле 2011 г. появились
«летучие» боли в крупных суставах, кашель с мокротой, изредка – с
прожилками крови, лихорадка до 38.5С. По поводу предполагаемой
пневмонии госпитализирован в городскую больницу. При проведении
рентгенографии органов грудной клетки были выявлены множественные
инфильтраты в обоих легких, что с учетом клинической картины и
лабораторных данных (лейкоциты 12.9-10.2х109/л) было расценено как
внебольничная двусторонняя верхнедолевая пневмония. В этот период так
же впервые выявлена эритроцитурия (120-150-30-15-10 эритроцитов в поле
зрения в динамике), которую связывали с уратным микронефролитиазом.
Впервые отмечено повышение артериального давления до 145/90 мм рт. ст.
Проводилась массивная антибиотикотерапия – цефотаксим, гентамицин,
метронидазол, назначались противогрибковые препараты (нистатин),
отхаркивающие средства, хлоропирамин (супрастин). Состояние больного
улучшилось, по данным контрольных рентгеновских снимков – легочные поля
не изменены. Было рекомендовано продолжить терапию ингибиторами
АПФ, бета-адреноблокаторами, уросептиками и курантилом. После
выписки в течение нескольких месяцев сохранялось покашливание, которое
затем полностью исчезло, боли в суставах не беспокоили. По поводу
наблюдавшегося ранее кровохарканья проводилась ПЦР крови с целью
 88

исключения туберкулеза, с отрицательным результатом. Летом 2011 г. при

амбулаторном обследовании отмечались минимальные изменения в общем
анализе мочи: эритроциты 2-4 в поле зрения, единичные бактерии, белок до
0.57 г/л. Показатели мочевой кислоты, мочевины, билирубина, СРБ, АСЛО
былши в норме, при колебании СОЭ от 10 до 25 мм/ч. Консультирован
нефрологом, обсуждались диагнозы хронического гломерулонефрита,
хронического тубулоинтерстициального нефрита (в рамках нарушений
пуринового обмена либо нефроптоза). При дообследовании было выявлено
незначительное повышение концентрации IgA, C4 компонента комплемента.
Было высказано предположение о наличии геморрагического васкулита. В
октябре 2011 г. больной направлен в Клинику имени Е.М. Тареева. При
госпитализации обращали на себя внимание кашель с кровохарканьем, были
выявлены признаки язвенно-некротического ринита, увеличение СОЭ до 50
мм/ч, выраженный мочевой синдром (эритроциты 16000-46000 в 1мл в пробе
по Нечипоренко, суточная протеинурия 0.4 г), повышение уровня АНЦА к
протеиназе-3 (до 5 норм), при проведении КТ легких – инфильтраты в обоих
легких.
Установлен диагноз гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) с
поражением легких, почек, верхних дыхательных путей,
суставов(анамнестически) и кожи(анамнестически).
Начата иммуносупрессивная терапия преднизолоном в дозе 50мг/сут,
и циклофосфамидом в виде внутривенных инфузий по 800мг каждые 2
недели. Состояние пациента существенно улучшилось: полностью
регрессировал кашель, прекратилось отделение мокроты, перестали
отделяться корочки из носовых ходов. Иммуносупрессивная терапия была
продолжена амбулаторно с медленным снижением дозы преднизолона и
более редкими введениями циклофосфамида по 800-1000мг внутривенно
капельно 1 раз в 4 недели. До апреля 2012 г. самочувствие оставалось
относительно удовлетворительным: кашля не отмечал, наметилась
тенденция к снижению СОЭ (25мм/ч) и АНЦА к протеиназе-3 (до 3 норм).
 89

Однако 6 апреля 2012 г. внезапно появились слабость, потливость, одышка,

развилось синкопальное состояние. Госпитализирован в больницу по месту
жительства, где при проведении МСКТ органов грудной клетки выявлена
картина тромбоэмболии правой ветви легочной артерии. УЗДГ сосудов
нижних конечностей подтвердила наличие распространенного
тромботического поражения вен: признаки неокклюзивного тромбоза устья
общей бедренной вены, частично фиксированного верхушкой тромба,
исходящего из бедренной вены, неокклюзивный тромбоз верхней трети
бедренной вены с фиксированной верхушкой тромб, окклюзивный тромбоз
бедренной вены в средней и нижней трети, поверхностной бедренной вены в
стадии частичной реканализации, неокклюзивный тромбоз вен голени.
Больной переведен в отделение хирургической реанимации НИИ СП
имени Н.В. Склифософского. Учитывая длительный прием
глюкокортикостероидов и цитостатиков, и в связи с этим высокий риск
желудочно-кишечного кровотечения, от введения тромболизиса решено
воздержаться. Проводилась терапия низкомолекулярными гепаринами с
последующим переходом на варфарин (2.5мг в сутки) с достижением
целевого МНО, в результате дыхательная недостаточность постепенно
регрессировала. При последующей госпитализации в Клинику имени Е.М.
Тареева лабораторных признаков рецидива активного васкулита
обнаружено не было (СОЭ, СРБ, АНЦА – в норме, изменения мочи умеренные
(эритроциты 9500 в 1 мл в пробе по Нечипоренко, суточная протеинурия 0.4
г)), однако с учетом развития ТЭЛА, в генезе которой не исключались
факторы иммунного воспаления, было принято решение усилить
иммуносупрессивную терапию - назначен циклофосфамид внутрь в дозе
400мг в неделю, наряду с продолжением поддерживающей терапии
преднизолоном 15мг/сут. В последующие месяцы общее состояние пациента
оставалось удовлетворительным. Было выполнено генетическое
исследование маркеров тромбофилии, выявившее промтромбогенные
полиморфизмы ITGA2 807 TT, ITGB3 1565 TC, PAI-1 5G4G, FGB 455 GA.. При
 90

контрольной госпитализации в Клинику имени Е.М. Тареева в октябре 2012

г. констатировано сохранение ремиссии заболевания, отмечалась
минимальная эритроцитурия (2500 в 1мл в пробе по Нечипоренко), других
проявлений активности васкулита, в частности ее иммунологических
маркеров, не отмечено. Проведена контрольная УЗДГ, выявившая только
признаки пристеночного тромбоза общей бедренной вены без нарушения
проходимости. Рекомендовано продолжение проводимой терапии:
преднизолон 15мг в сутки, циклофосфамид 400мг внутрь в неделю, варфарин
5мг в сутки. Пациент возобновил трудовую деятельность, самочувствие
остается удовлетворительным.
Приведенное клиническое наблюдение иллюстрирует развитие
проксимального ТГВ и ТЭЛА у пациента мужского пола с наличием
серьезных поражений почек и легких в рамках ГПА, и также являющегося
носителем мультигенной тромбофилии.
 91

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В нашем исследовании частота ВТЭО в большой выборке пациентов с
различными вариантами АНЦА-ассоциированных васкулитов составила
7,2%, или 1,31 на 100 пациенто-лет и была сопоставимой с таковой в других
сходных исследованиях[161]. Следует отметить, что в первые 6 месяцев
после установления диагноза васкулита частота ВТЭО увеличилась до 6,9 на
100 пациенто-лет. По данным мета-анализа J. Heit и соавт., в общей
популяции частота ВТЭО составляет 0,104-0,183 на 100 человеко-лет[75].
Таким образом, у больных АНЦА-ассоциированным васкулитом она
возрастает примерно в 9 раз[110]. У пациентов с ЭГПА и МПА частота
ВТЭО была почти в два раза выше, чем у больных ГПА, однако различия
риска развития ВТЭО в целом, а также ТГВ, в том числе проксимального, и
ТЭЛА между тремя группами оказались недостоверными. Таким образом,
риск развития ВТЭО не зависел от варианта АНЦА-ассоциированного
васкулита.
У пациентов с ВТЭО отмечалась более часто встречалось активное
поражение легких, которое оценивали с помощью легочного BVAS. Следует
отметить, что мы не учитывали возможный вклад ТЭЛА в суммарный балл
по шкале BVAS, поэтому полученные результаты свидетельствуют о
различиях в тяжести поражения легких, ассоциированного именно с АНЦА-
васкулитом. Другие авторы не отмечали связь ВТЭО с тяжестью поражения
легких при АНЦА-ассоциированном васкулите. Кроме того, среди
пациентов, перенесших ВТЭО, была выше доля мужчин, а медиана возраста
больных составила 54 года. В общей популяции риск ВТЭО также
увеличивается у мужчин после 45 лет [116].
В 60% случаев ВТЭО развивались в течение 12 мес после установления
диагноза АНЦА-ассоциированного васкулита, а в 40% – в течение первых 6
мес. Сходные данные получили P. Stassen и соавт.[161]. Наиболее вероятной
причиной такой закономерности являются общие механизмы развития
 92

васкулита и тромботических процессов. Воспаление вызывает активацию

свертывающей системы крови. На поверхности эндотелиальных клеток
экспрессируются молекулы адгезии и факторы роста, которые обеспечивают
не только миграцию лейкоцитов в ткани и воспалительный ответ, но и
участвуют в процессах свертывания крови. В экспериментальных
исследованиях уровень Е- и Р-селектинов увеличивался при остром венозном
тромбозе, а ингибирование селектинов приводило к уменьшению
тромбообразования. Кроме того, воспаление оказывает прямое действие на
образование фибрина за счет экспрессии тканевого фактора на
эндотелиальных клетках и моноцитах, дисфункции антикоагулянтных
механизмов и блокады фибринолиза. Образование тканевого фактора (с
последующей активацией внешнего пути свертывания крови) при
воспалении происходит, прежде всего, под влиянием цитокинов (главным
образом, фактора некроза опухоли-α), а также других факторов, в том числе
С-реактивного белка, гипоксии и тромбина. Снижение концентрации
антитромбина III связано с повышенным его потреблением вследствие
усиленной генерации тромбина эластазой, вырабатываемой
активированными нейтрофилами. Под влиянием цитокинов ухудшается
синтез эндотелиальными клетками гликозаминогликанов, обеспечивающих
активацию антитромбина III. Провоспалительные цитокины снижают
активность естественных антикоагулянтов крови. Кроме того, при
воспалении увеличивается активность ингибитора-1 активатора
плазминогена (PAI-1) приводящая к замедлению процессов фибринолиза. С
другой стороны, активация каскада свертывания сама по себе вызывает
высвобождение провоспалительных факторов – интерлейкинов-1b и -6,
CD40, группы киназ RANTES, тромбоцитарного фактора-4. Тем самым
формируется замкнутый круг: воспаление – тромбоз – воспаление.
В первые полгода после установления диагноза системного васкулита
проводится индукционная иммуносупрессивная терапия, как правило,
включающая в себя глюкокортикостероиды в высоких дозах. В 2013 году
 93

датскими учеными было опубликовано крупное популяционное

исследование, в котором изучался риск развития ВТЭО при лечении
глюкокортикостероидами. Частота ВТЭО была выше всего в течение первых
90 дней после начала лечения, а также повышалась при увеличении
кумулятивной дозы глюкококортикостероидов. D.Stuijver и соавт. в
исследовании случай-контроль также выявили значительное увеличение
риска развития ТЭЛА в течение первых 30 дней после начала лечения
системными глюкокортикостероидами (ОШ 5,9). При увеличении
длительности терапии риск ВТЭО постепенно снижался. Наиболее
значительное увеличение риска ТЭЛА было отмечено при применении
глюкокортикостероидов в более высоких дозах (30 мг преднизолона; ОШ
9,6)[163].
После 12 месяцев от момента установления диагноза риск развития
ВТЭО снижается, однако он остается существенно выше такового в общей
популяции. В нашем исследовании частота ВТЭО более чем через 1 год от
момента установления диагноза составила 0,48 на 100 пациенто-лет и была
примерно в 1,5 раза выше таковой у пациентов, госпитализированных в
стационар в связи с острым заболеванием[75].
Основным ограничением нашего исследования был ретроспективный
дизайн, который затруднял оценку всех возможных факторов риска
тромбообразования. Тем не менее, нами было обследовано большое число
пациентов с различными вариантами АНЦА-ассоциированных васкулитов,
которые на протяжении многих лет наблюдаются в нашей клинике.
Соответственно, результаты исследования позволили достаточно надежно
оценить частоту ВТЭО у больных АНЦА-ассоциированным васкулитом.
Скрининг бессимптомных ТГВ, проведенный с помощью УЗДГ у 99
пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами позволил выявить 8
(8.1%) случаев бессимптомного дистального тромбоза глубоких вен. Таким
образом, мы выявили более чем 20-кратное увеличение частоты
бессимптомного ТГВ у больных АНЦА-ассоциированными васкулитами по
 94

сравнению с таковой в контрольной группе пациентов без аутоиммунных

заболеваний, сопоставимых по полу и возрасту. Риск развития ВТЭО был
повышен у пациентов со всеми тремя васкулитами, особенно при наличии
активности заболевания и в первые несколько месяцев после установления
диагноза. Частота традиционных факторов риска ВТЭО была очень низкой в
обеих группах. Следует отметить, что у всех пациентов был диагностирован
изолированный дистальный ТГВ, который приводит к развитию ТЭЛА
значительно реже, чем проксимальный ТГВ[44, 184].
Практически у всех пациентов риск развития ВТЭО, который
оценивали с помощью шкалы Padua Prediction Score, был низким. Данная
шкала используется для выделения групп низкого и высокого риска ВТЭО
среди госпитализированных пациентов и определения целесообразности
тромбопрофилактики [30]. У пациентов с ТГВ средние доза
глюкокортикостероидов и уровень АНЦА были выше, чем у пациентов без
ТГВ. Эти различия были ожидаемыми, так как у всех пациентов с ТГВ
имелись признаки активности васкулита. Нельзя исключить, что лечение
глюкокортикостероидами могло способствовать увеличению частоты ТГВ,
учитывая их протромбогенную активность [86]. Частота бессимптомного
ТГВ у пациентов контрольной группы оказалась низкой (0,4%) и
сопоставимой с таковой (1,8%) в недавно опубликованном исследовании М.
Zubrow и соавт. (2014), которые проводили УЗДГ вен нижних конечностей с
целью скринига ТГВ 1071 госпитализированному пациенту в течение 48 ч
после поступления в стационар[191].
Прогностическое значение бессимптомного ТГВ остается
спорным[191]. К тому же в нашем исследовании у всех пациентов был
диагностирован изолированный дистальный ТГВ, который приводит к
развитию ТЭЛА значительно реже, чем проксимальный ТГВ[62].
Тем не менее, опубликованы исследования, демонстрирующие
клиническое значение дистального ТГВ, который по крайней мере следует
своевременно диагностировать[62]. В последнем руководстве American
 95

College of Chest Physicians (ACCP) указано, что применение дополнительных

диагностических методов не рекомендуется только в тех случаях, когда
вероятность наличия или прогрессирования дистального ТГВ у пациента
низкая [62]. Соответственно, высокая частота дистального ТГВ в нашем
исследовании может служить основанием для проведения УЗДГ всем
пациентам с активным АНЦА-васкулитом или как минимум в первые
несколько месяцев после установления диагноза. Установлено, что без
лечения дистальный ТГВ в 15% случаев распространяются на
проксимальные вены нижних конечностей и даже бессимптомном течении
может привести к развитию посттромбофлебитического синдрома [107, 181].
Факторами риска проксимального распространения тромбоза являются
повышение уровня Д-димера, локализация тромбоза вблизи проксимальных
вен либо его протяженность, одновременное поражение нескольких вен,
размер тромба >7 мм, отсутствие обратимого провоцирующего фактора ТГВ,
активное онкологическое заболевание, ВТЭО в анамнезе[88]. Для АНЦА-
ассоциированных васкулитов характерно персистирующее воспаление,
которое хотя и не относится к указанным факторам риска, тем не менее
может ухудшить течение дистального ТГВ, по крайней мере у части
пациентов.
Выбор тактики ведения дистального ТГВ у пациентов с АНЦА-
ассоциированными васкулитами сложен, учитывая неопределенное
клиническое значение ТГВ вен голени, особенно бессимптомного. При мета-
анализе рандомизированных и когортных исследований R. De Martino и
соавт. показали, что частота ТЭЛА (ОР 0,12 , 95% ДИ 0,02-0,77, р=0,03) и
распространения тромбоза (ОР 0,29, 95% ДИ 0,14-0,62, р=0,04) у пациентов с
дистальным ТГВ значительно снижалась при лечении антикоагулянтами,
однако методологическое качество проведенных исследований было
низким[106].
В рекомендациях ACCP выделены два возможных варианта ведения
пациентов с дистальным ТГВ: (1) назначение антикоагулянтов и (2)
 96

наблюдение и применение антикоагулянтов только при наличии признаков

распространения ТГВ при УЗДГ в динамике (например, через 1 и 2
недели)[88]. Следует отметить, что данные рекомендации касаются только
ТГВ, сопровождающегося клиническими проявлениями. У пациентов с
бессимптомным ТГВ эффективность антикоагулянтной терапии в
рандомизированных клинических исследованиях не изучалась, а польза ее
может быть меньшей [88]. Однако наличие персистирующего воспаления,
которое увеличивает риск развития клинически явных ВТЭО, и низкий риск
кровотечений могут служить основанием для назначения антикоагулянтов
пациентам с АНЦА-ассоциированными васкулитами и бессимптомным ТГВ.
Если антикоагулянты были назначены, то их прием следует продолжить в
течение не менее 3 месяцев. В нашем исследовании полный регресс или
реканализация ТГВ в результате применения антикоагулянтов были
достигнуты у 4 из 6 пациентов, тогда как у 1 пациента развился умеренно
выраженный посттромбофлебитический синдром, а 1 пациент умер от
острого инфаркта миокарда.
Наше исследование имеет определенные ограничения. Мы не измеряли
содержание Д-димера, так как оно может быть повышено при активном
АНЦА-ассоциированном васкулите и при отсутствии ВТЭО[101].
У 85 пациентов из 377 исследовались полиморфизмы генов системы
гемостаза. Полиморфизм гена MTHFR 677 С/T в нашем исследовании
ассоциирован с наличием поражения легких (р=0.007, ОШ 4.305 95% ДИ
1.547-11.983) и более высоким баллом VDI (6 против 4.5, р=0,035). В
литературе встречается единственное упоминание о взаимосвязи мутации в
гене MTHFR и поражения легких в рамках аутоиммунного заболевания –
Szamosi et al. (2008) на когорте из 152 пациентов с системной склеродермией
продемонстрировали, что прогрессирование легочной гипертензии и
повышение риска ВТЭО были связаны с носительством протромбогенной
аллели Т и гипергомоцистеинемией. В нашей работе оценка уровня
гомоцистеина не проводилась.
 97

Полиморфизм гена FXIII 103 G/T приводит к снижению

трансглутаминазной активности фактора гемостаза FXIII, и , тем самым
обусловливается его протективный эффект в отношении ОИМ и ТЭЛА[46,
91, 95]. Однако в нашем исследовании пациенты, являющиеся носителями
протективных генотипов характеризовались более ранним возрастом дебюта
васкулита (р=0,049) и тенденцией к более высокому баллу VDI на момент
окончания наблюдения (р=0,098). По нашему мнению, это может быть
связано с участием FXIII не только в процессах гемостаза, но и регуляции
воспаления за счет взаимодействия с витронектином, ингибирования
апоптоза нейтрофилов. Схожие данные были продемонстрированы в работах
D' Argenio et al. (2001) и Higaki et al. (2006), в которых на когортах пациентов
с язвенным колитом и болезнью Крона, соответственно, отмечалась
преобладание высокой тяжести колита и медленное достижение ремиссии у
носителей генотипов FXIII 103 G/A, ассоциированных со сниженной
активностью фактора [52, 77].
Мы не наблюдали статистически значимых различий среди больных с
различными аллельными вариантами генов FV 1691 G/A (Лейдоновская
мутация) и FII 20210 G/A, которые являются наиболее изученными в
области наследственных тромбофилий. Также не были выявлены
существенные различия в клинико-демографических характеристиках
пациентов с вариантами генов, участвующих в регуляции тромбоцитарного
компонента гемостаза – ITGA2 807 C/T, ITGB3 1565 T/C, гена PAI-1 67
5G4G, мутация в котором снижает скорость фибринолиза, и гена FGB 455
G/A, коррелирующего по данным различных авторов со снижение уровня
фибриногена[172, 187].
У пациентов с минорной аллелью А гена FVII 10976 G/A в нашем
исследовании с тенденцией к статистической значимости реже встречалось
поражение почек (р=0,075), а также несущественно более низкой была
медиана балла BVAS в дебюте заболевания (р=0,173). Продукт гена FVII
является витамин-К зависимым фактором системы гемостаза, активируемым
 98

при взаимодействии с FXa и тромбином. В некоторых работах

демонстрируется снижение риска сердечно-сосудистых событий у носителей
протективной аллели А, что связывается со снижением уровня FVII в плазме
на 20-25%[83, 165].
При анализе влияния генетических полиморфизмов на риск развития
ВТЭО мы рассматривали клинически явные ВТЭО совместно с
бессимптомными ТГВ с целью увеличения объема выборки. С тенденцией к
статистической значимости пациенты с ВТЭО чаще являлись носителями
протромбогенной Лейдоновской мутации FV 1691 G/A (р=0,094). По
остальным восьми генам существенных различий в распределении генотипов
и алллелей обнаружено не было, однако у таких больных обращало на себя
внимание незначительно превышение частот наличия мутаций ITGA2 807
C/T, PAI-1 675 5G4G и FGB 455 G/A. Нами была введена система
кодирования, при которой наличие мутантной аллели в каждом из
перечисленных четырех генов оценивалось в 1 условный балл, вне
зависимости от гетерозиготности или гомозиготности генотипа. При
сравнении суммарного балла в группах пациентов с ВТЭО и без, у первых он
оказался значительно более высоким (р=0,007). Таким образом, вероятно
именно совместное влияние полиморфизмов генов, связанных с различными
компонентами системы гемостаза (тромбоцитарный, гуморальный,
фибринолитический), может вносить значимый вклад в повышение риска
ВТЭО в нашей когорте пациентов. В литературе не присутствуют работы, в
которых проводилась оценка совместного влияния полиморфизмов генов
системы гемостаза на клинические аспекты и осложнения АНЦА-
ассоциированных васкулитов.
Нами предложены комплексные прогностические модели, включающие
как только клинические показатели (пол, длительность заболевания от
момента установления диагноза, легочный BVAS), так и их совместное
влияние с индивидуальными генетическими особенностями пациента
(суммарный балл мутаций в генах ITGA2 807 C/T, PAI-1 675 5G4G, FGB 455
 99

G/A и FV 1691 G/A). Последняя модель обладает высокой

чувствительностью и удовлетворительной специфичностью, но при этом
довольно низким уровнем положительной прогностической значимости. В то
же время уровень отрицательной прогностической значимости достигает
практически 100%, что делает модель эффективной для выделения группы
пациентов с минимальной вероятностью развития ВТЭО.
Предметом дискуссии может оставаться вопрос о целесообразности
профилактики ВТЭО у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами.
В нашей работе у 13 пациентов (3.4%) были выявлены ТЭЛА с
проксимальным ТГВ либо без него. У 2 из них погибли вскоре после
подтверждения ТЭЛА. В британских рекомендациях по ведению больных
АНЦА-ассоциированными васкулитами указано, что тромбопрофилактика
обоснована в случае длительной иммобилизации[121]. В отечественной
литературе не встречаются подобные рекомендации в отношении АНЦА-
ассоциированных васкулитов, и среди аутоиммунных болезней только
воспалительные заболевания кишечника рассматривались Явеловым И.С.
(2017) как показание к профилактике венозных тромбозов при наличии
иммобилизации[21]. Однако в нашем исследовании у всех больных,
перенесших ВТЭО, этот фактор риска отсутствовал. Мы не располагаем
данными о рисках геморрагических осложнений при назначении
антикоагулянтов у больных АНЦА-васкулитами, однако с учетом
имеющихся данных о факторах риска, описанных в рекомендациях ACCP
(2016) можно предположить, что вероятность развития серьезного
кровотечения при профилактическом назначении антикоагулянтов может
достигать 3.2%, иными словами, риск развития у пациента обследованной
нами популяции серьезного ВТЭО (с летальностью приблизительно 8-10%)
приблизительно равен риску значимого кровотечения, которое потенциально
могло развиться в том случае, если бы данные пациент получал
антикоагулянты профилактически.
 100

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. Тактика ведения пациентов с диагнозом ААВ должна подразумевать
настороженность с точки зрения высокого риска ВТЭО вне зависимости от
нозологической формы васкулита.
2. Риск ВТЭО является наиболее высоким в первые 6 месяцев после
установления диагноза ААВ, что обусловливает целесообразность проведения в
этот период УЗДГ вен нижних конечностей, в том числе и с целью скрининга
бессимптомных ТГВ.
3. Разработана аинтегральная модель, включающая сочетанное влияние
мутаций в генах системы гемостаза и клинические факторы, которая позволяет
прогнозировать вероятность развития ВТЭО и может быть использована в
клинической практике .
4. Особое внимание необходимо уделять пациентам с выявленными
полиморфизмами генов MTHFR 677 С/T и FXIII 103 G/T, поскольку они
ассоциированными с более тяжелым течением ААВ.
 101

ВЫВОДЫ

1. Частота венозных тромбоэмболических осложнений при АНЦА-

ассоциированных васкулитах составляет 7,2% (27/377) или 1,31 на 100
пациенто-лет, существенно превышает их частоту в общей популяции и не
зависит от нозологической формы васкулита.

2. Вероятность венозных тромбоэмболических осложнений при АНЦА-

васкулитах отмечается наибольшей в течение первых 6 месяцев после
установления диагноза (р=0,0001), а факторами риска являются мужской пол
(р=0,022) и тяжесть поражения легких (р=0,017).

3. Риск развития бессимптомного тромбоза глубоких вен при АНЦА-

ассоциированных васкулитах значительно выше, чем в контрольной группе
без пациентов без АНЦА-ассоциированных васкулитов (ОШ 22.5 95% ДИ 4,7
– 107,7), особенно в первые 6 месяцев после установления диагноза.

4. По результатам регрессионного анализа, включавшем все изученные

факторы, среди независимых предикторов развития ВТЭО при ААВ,
наибольшее значение, наряду с ранним сроком от момента установления
диагноза (р=0,005), имеет сочетание полиморфизмов генов ITGA2 807 C/T,
PAI-1 675 5G4G, FGB 455 G/A и FV 1691 G/A (р=0,05).

5. Существует связь между полиморфизмами некоторых генов системы

гемостаза и клиническими проявлениями АНЦА-ассоциированного
васкулита - полиморфизм MTHFR 677 C/T ассоциируется с частотой
(р=0,007) и тяжестью поражения легких (р=0,018), более высоким индексом
VDI (р=0,035); полиморфизм FXIII 103 G/T выявляется у больных с высоким
значением индекса VDI (р=0,098) и дебютом в более молодом возрасте
(р=0,049).
 102

ПРИЛОЖЕНИЕ 1
 103

ПРИЛОЖЕНИЕ 2
 104

ПРИЛОЖЕНИЕ 3
Overall Model Fit
Null model - 180,360
2 Log Likelihood
Full model -2 Log Likelihood 144,801
Chi-squared 35,558
DF 3
Significance level P < 0,0001
Coefficients and Standard Errors
Variable Coefficient Std. Error P
Длительность_заболевания_от_диагноза -0,036275 0,010114 0,0003
легочныйBVAS 0,12493 0,092680 0,1777
Пол=1 0,51316 0,44022 0,2437
Constant -1,7852
Odds Ratios and 95% Confidence Intervals
Variable Odds ratio 95% CI
Длительность_заболевания_от_диагноза 0,9644 0,9454 to 0,9837
легочныйBVAS 1,1331 0,9449 to 1,3588
Пол=1 1,6706 0,7049 to 3,9590
 105

ПРИЛОЖЕНИЕ 4
Overall Model Fit
Null model - 67,956
2 Log Likelihood
Full model -2 Log Likelihood 42,820
Chi-squared 25,136
DF 4
Significance level P < 0,0001
Coefficients and Standard Errors
Variable Coefficient Std. Error P
Сумма_мутацмй 1,14454 0,58524 0,0505
Пол=1 -0,010117 0,79705 0,9899
Длительность_болезни_от_установления_диагноза -0,036152 0,012920 0,0051
легочный_BVAS 0,19282 0,16648 0,2468
Constant -3,4436
Odds Ratios and 95% Confidence Intervals
Variable Odds ratio 95% CI
Сумма_мутацмй 3,1410 0,9975 to 9,8909
Пол=1 0,9899 0,2076 to 4,7214
Длительность_болезни_от_установления_диагноза 0,9645 0,9404 to 0,9892
легочный_BVAS 1,2127 0,8750 to 1,6805
 106

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бекетова Т.В., Насонов Е.Л. Современные представления о классификации
и лечении системных васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильны- ми
цитоплазматическими антителами: итоги 2011 г. // Терапевтический архив.
2012. (5). C. 68–74.
2. Боброва Л.А., Козловская Н.Л., Шкарупо В.В. [и др.]. Влияние
генетической формы тромбофилии на клинико-морфологические проявления
и характер течения хронического гломерулонефрита // Нефрология и
урология. 2010. № 1 (12). C. 25–33.
3. Бокерия Л.А. Российские клинические рекомендации по диагностике,
лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений
(ВТЭО) // Флебология. 2015. № 2 (9).
4. Борисов Е.Н., Краснова Т.Н., Самоходская Л.М. [и др.]. Прогностическое
значение аллельных вариаций генов, влияющих на систему гемостаза, в
развитии антифосфолипидного синдрома и поражения почек у больных
системной красной волчанкой // Терапевтический архив. 2014. № 6 (86). C.
57–62.
5. Жабина Е.С., Моисеев С.В., Новиков П.И. Федоров К.Е. Эозинофильный
гранулематоз с полиангиитом (Черга-Страусс): клинические варианты,
диагностика и лечение. // Клиническая фармакология и терапия. 2013. № 5
(22). C. 85–92.
6. Козловская Н.Л. Тромбофилические состояния // Клиническая
фармакология и терапия. 2003. № 1 (12). C. 74–80.
7. Кузнецова E.И. Факторы риска развития сердечно-сосудистых
заболеваний, частота и клиническое значение атеросклерозоа у больных
гранулематозом с полиангиитом (Вегенра) / Дисс…канд. мед. наук. Москва,
2014. 104 c.
8. Кузнецова Е.И., Моисеев С.В., Новиков П.И. [и др.]. Субклинический
атеросклероз пери- ферических артерий у больных гранулематозом с
полиангиитом (Вегенера). // Клиническая фармакология и терапия. 2013. № 4
 107

(22). C. 36–41.
9. Моисеев С.В., Новиков П.И.. Мешков А.Д. Иваницкий Л.В. АНЦА-ассо-
циированные васкулиты: спорные вопросы классификации, диагностики и
оценки активности и современные подходы к лечению. // Клиническая
фармакология и терапия. 2014. № 1 (23). C. 44–50.
10. Мухин Н.А., Лысенко Л.В. Козловская Н.Л. [и др.]. Поражения почек при
антифосфолипидном синдроме // Врач. 2002. (6). C. 13–18.
11. Мухин Н.А., Новиков П.И. Моисеев С.В. [и др.]. Эффективность и
безопасность генно-инженерных биологических препаратов у пациентов с
ревматоидным артритом и другими ревматическими заболеваниями
(проспективное неконтролируемое исследование) // Клиническая
фармакология и терапия. 2012. № 5. C. 25–32.
12. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром / Е.Л. Насонов. Москва:
Литтерра, 2004. 440 c.
13. Новиков П.И. Клиническая оценка вариантов течения и прогноза
гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) / Дисс…канд. мед. наук. Москва,
2015. 113 c.
14. Новиков П.И., Моисеев С.В., Кузнецова Е.И. [и др.]. Изменение
клинического течения и прогноза гранулематоза с полиангиитом (Вегенера):
результаты 40-летнего наблюдения. // Клиническая фармакология и терапия.
2014. № 1 (23). C. 32–37.
15. Новиков П.И., Семенкова Е.Н., Моисеев С.В. Современная номенклатура
системных васкулитов // Клиническая фармакология и терапия. 2013. № 1
(22). C. 70–74.
16. Семенкова Е.Н. Системные васкулиты / Е.Н. Семенкова, Москва:
Медицина, 1988. 240 c.
17. Струков А.И. Бадмаева.В.В. / Клинико-анатомическая конференция ММИ
имени И.М. Сеченова. Москва, 1956.
18. Тареев Е.М. Коллагенозы: эволюция учения и современные концепции //
Ревматизм. 1984. № 1. C. 74–86.
 108

19. Ткачева О.Н. Осовные принципы профилактики и лечения тромбозов /

Ткачева О.Н., Москва: Медицина, 2013. 208 c.
20. Шилкина Н.П., Дряженкова И.В. Системные васкулиты и атеросклероз //
Терапевтический архив. 2007. № 3. C. 84–92.
21. Явелов И.С. Профилактика и лечение венозных тромбоэмболических
осложнений: что надо знать практикующему врачу // Клиническая
фармакология и терапия. 2017. (1). C. 17–23.
22. Adams M., Smith P.D., Martin D. [et al.]. Genetic analysis of thermolabile
methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for myocardial infarction. //
QJM : monthly journal of the Association of Physicians. 1996. № 6 (89). C. 437–
44.
23. Alhenc-Gelas M., Nicaud V., Gandrille S. [et al.]. The factor V gene A4070G
mutation and the risk of venous thrombosis. // Thrombosis and haemostasis. 1999.
№ 2 (81). C. 193–7.
24. Allenbach Y., Seror R., Pagnoux C. [et al.]. High frequency of venous
thromboembolic events in Churg-Strauss syndrome, Wegener’s granulomatosis
and microscopic polyangiitis but not polyarteritis nodosa: a systematic
retrospective study on 1130 patients. // Annals of the rheumatic diseases. 2009. №
4 (68). C. 564–7.
25. Ames P.R.J., Margaglione M., Mackie S. [et al.]. Eosinophilia and
thrombophilia in churg strauss syndrome: a clinical and pathogenetic overview. //
Clinical and applied thrombosis/hemostasis : official journal of the International
Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2010. № 6 (16). C.
628–36.
26. Anderson F.A., Wheeler H.B., Goldberg R.J. [et al.]. A population-based
perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein
thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. // Archives of
internal medicine. 1991. № 5 (151). C. 933–8.
27. Angiolillo D.J., Fernandez-Ortiz A., Bernardo E. [et al.]. 807 C/T
Polymorphism of the glycoprotein Ia gene and pharmacogenetic modulation of
 109

platelet response to dual antiplatelet treatment. // Blood coagulation & fibrinolysis :

an international journal in haemostasis and thrombosis. 2004. № 5 (15). C. 427–33.
28. Bae H.-B., Zmijewski J.W., Deshane J.S. [et al.]. Vitronectin Inhibits
Neutrophil Apoptosis through Activation of Integrin-Associated Signaling
Pathways // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2012.
№ 6 (46). C. 790–796.
29. Bagot C.N., Arya R. Virchow and his triad: a question of attribution. // British
journal of haematology. 2008. № 2 (143). C. 180–90.
30. Barbar S., Noventa F., Rossetto V. [et al.]. A risk assessment model for the
identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism:
the Padua Prediction Score // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2010. № 11
(8). C. 2450–2457.
31. Barsoum M.K., Heit J.A., Ashrani A.A. [et al.]. Is progestin an independent
risk factor for incident venous thromboembolism? A population-based case-control
study // Thrombosis Research. 2010. № 5 (126). C. 373–378.
32. Bates S.M., Jaeschke R., Stevens S.M. [et al.]. Diagnosis of DVT // Chest.
2012. № 2 (141). C. e351S–e418S.
33. Bautz D.J., Preston G.A., Lionaki S. [et al.]. Antibodies with dual reactivity to
plasminogen and complementary PR3 in PR3-ANCA vasculitis. // Journal of the
American Society of Nephrology : JASN. 2008. № 12 (19). C. 2421–9.
34. Behague I., Poirier O., Nicaud V. [et al.]. Beta fibrinogen gene polymorphisms
are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with
myocardial infarction. The ECTIM Study. Etude Cas-Temoins sur l’Infarctus du
Myocarde. // Circulation. 1996. № 3 (93). C. 440–9.
35. Bernardi F., Faioni E.M., Castoldi E. [et al.]. A factor V genetic component
differing from factor V R506Q contributes to the activated protein C resistance
phenotype. // Blood. 1997. № 4 (90). C. 1552–7.
36. Bezemer I.D., Meer F.J.M. van der, Eikenboom J.C.J. [et al.]. The Value of
Family History as a Risk Indicator for Venous Thrombosis // Archives of Internal
Medicine. 2009. № 6 (169). C. 610.
 110

37. Blann A.D. Plasma von Willebrand factor, thrombosis, and the endothelium:
the first 30 years. // Thrombosis and haemostasis. 2006. № 1 (95). C. 49–55.
38. Borensztajn K.S., Thüsen J.H. von der, Spek C.A. The role of coagulation in
chronic inflammatory disorders: a jack of all trades. // Current pharmaceutical
design. 2011. № 1 (17). C. 9–16.
39. Bourin M.C., Lindahl U. Glycosaminoglycans and the regulation of blood
coagulation. // The Biochemical journal. 1993. C. 313–30.
40. Brotman D.J., Deitcher S.R., Lip G.Y.H. [et al.]. Virchow’s triad revisited. //
Southern medical journal. 2004. № 2 (97). C. 213–4.
41. Brouwer J.-L.P., Bijl M., Veeger N.J.G.M. [et al.]. The contribution of
inherited and acquired thrombophilic defects, alone or combined with
antiphospholipid antibodies, to venous and arterial thromboembolism in patients
with systemic lupus erythematosus // Blood. 2004. № 1 (104). C. 143–148.
42. Caldeira D., Barra M., Ferreira A. [et al.]. Systematic review with meta-
analysis: the risk of major gastrointestinal bleeding with non-vitamin K antagonist
oral anticoagulants // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2015. № 11–12
(42). C. 1239–1249.
43. Caldeira D., Rodrigues F.B., Barra M. [et al.]. Non-vitamin K antagonist oral
anticoagulants and major bleeding-related fatality in patients with atrial fibrillation
and venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis // Heart.
2015. № 15 (101). C. 1204–1211.
44. Carrier M., H E., Wells P.S. [et al.]. Systematic Review: Case-Fatality Rates of
Recurrent Venous Thromboembolism and Major Bleeding Events Among Patients
Treated for Venous Thromboembolism // Annals of Internal Medicine. 2010. № 9
(152). C. 578.
45. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for arterial and venous
thrombotic disease. // International journal of clinical & laboratory research. 1997.
№ 3 (27). C. 139–44.
46. Catto A.J., Kohler H.P., Coore J. [et al.]. Association of a common
polymorphism in the factor XIII gene with venous thrombosis. // Blood. 1999. № 3
 111

(93). C. 906–8.
47. Chamorro A.-J., Marcos M., Hernández-García I. [et al.]. Association of allelic
variants of factor V Leiden, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase
with thrombosis or ocular involvement in Behçet’s disease: A systematic review
and meta-analysis // Autoimmunity Reviews. 2013. № 5 (12). C. 607–616.
48. Chung M.-C., Jorgensen S.C., Popova T.G. [et al.]. Neutrophil elastase and
syndecan shedding contribute to antithrombin depletion in murine anthrax. //
FEMS immunology and medical microbiology. 2008. № 3 (54). C. 309–18.
49. Curran J.M., Evans A., Arveiler D. [et al.]. The alpha fibrinogen T/A312
polymorphism in the ECTIM study. // Thrombosis and haemostasis. 1998. № 5
(79). C. 1057–8.
50. Cushman M., Folsom A.R., Wang L. [et al.]. Fibrin fragment D-dimer and the
risk of future venous thrombosis // Blood. 2003. № 4 (101). C. 1243–1248.
51. Cushman M., Tsai A.W., White R.H. [et al.]. Deep vein thrombosis and
pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of
thromboembolism etiology // The American Journal of Medicine. 2004. № 1 (117).
C. 19–25.
52. D’Argenio G., Cosenza V., Riegler G. [et al.]. Serum transglutaminase
correlates with endoscopic and histopathologic grading in patients with ulcerative
colitis. // Digestive diseases and sciences. 2001. № 3 (46). C. 649–57.
53. Dahlbäck B. Coagulation and inflammation--close allies in health and disease.
// Seminars in immunopathology. 2012. № 1 (34). C. 1–3.
54. Dahlbäck B., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a
previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response
to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. //
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
1993. № 3 (90). C. 1004–8.
55. Demirci F.Y.K., Dressen A.S., Kammerer C.M. [et al.]. Functional
polymorphisms of the coagulation factor II gene (F2) and susceptibility to systemic
lupus erythematosus. // The Journal of rheumatology. 2011. № 4 (38). C. 652–7.
 112

56. Dongen C.J.J. van, Vink R., Hutten B.A. [et al.]. The Incidence of Recurrent
Venous Thromboembolism After Treatment With Vitamin K Antagonists in
Relation to Time Since First Event // Archives of Internal Medicine. 2003. № 11
(163). C. 1285.
57. Faioni E.M., Franchi F., Bucciarelli P. [et al.]. Coinheritance of the HR2
haplotype in the factor V gene confers an increased risk of venous
thromboembolism to carriers of factor V R506Q (factor V Leiden). // Blood. 1999.
№ 9 (94). C. 3062–6.
58. Faurschou M., Obel N., Baslund B. High risk of pulmonary embolism and deep
venous thrombosis but not of stroke in granulomatosis with polyangiitis
(Wegener’s). // Arthritis care & research. 2014. № 12 (66). C. 1910–4.
59. Floyd C.N., Mustafa A., Ferro A. The PlA1/A2 Polymorphism of Glycoprotein
IIIa as a Risk Factor for Myocardial Infarction: A Meta-Analysis // PLoS ONE.
2014. № 7 (9). C. e101518.
60. Franco R.F., Reitsma P.H., Lourenço D. [et al.]. Factor XIII Val34Leu is a
genetic factor involved in the etiology of venous thrombosis. // Thrombosis and
haemostasis. 1999. № 5 (81). C. 676–9.
61. Frosst P., Blom H.J., Milos R. [et al.]. A candidate genetic risk factor for
vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase //
Nature Genetics. 1995. № 1 (10). C. 111–113.
62. Galanaud J.-P., Sevestre M.-A., Genty C. [et al.]. Incidence and predictors of
venous thromboembolism recurrence after a first isolated distal deep vein
thrombosis. // Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2014. № 4 (12). C.
436–43.
63. Gardemann A., Schwartz O., Haberbosch W. [et al.]. Positive association of the
beta fibrinogen H1/H2 gene variation to basal fibrinogen levels and to the increase
in fibrinogen concentration during acute phase reaction but not to coronary artery
disease and myocardial infarction. // Thrombosis and haemostasis. 1997. № 6 (77).
C. 1120–6.
64. Gong R., Liu Z., Li L. Epistatic effect of plasminogen activator inhibitor 1 and
 113

β-Fibrinogen genes on risk of glomerular microthrombosis in lupus nephritis:

Interaction with environmental/clinical factors // Arthritis & Rheumatism. 2007. №
5 (56). C. 1608–1617.
65. Gu L., Wu G., Su L. [et al.]. Genetic polymorphism of β-fibrinogen gene-
455G/A can contribute to the risk of ischemic stroke // Neurological Sciences.
2014. № 2 (35). C. 151–161.
66. Gushiken F.C., Han H., Li J. [et al.]. Abnormal platelet function in C3-
deficient mice. // Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2009. № 5 (7). C.
865–70.
67. Hansson P.O., Sörbo J., Eriksson H. Recurrent venous thromboembolism after
deep vein thrombosis: incidence and risk factors. // Archives of internal medicine.
2000. № 6 (160). C. 769–74.
68. Hansson P.O., Welin L., Tibblin G. [et al.]. Deep vein thrombosis and
pulmonary embolism in the general population. «The Study of Men Born in 1913».
// Archives of internal medicine. № 15 (157). C. 1665–70.
69. Hao J., Wang C., Gou S.-J. [et al.]. The association between anti-plasminogen
antibodies and disease activity in ANCA-associated vasculitis. // Rheumatology
(Oxford, England). 2014. № 2 (53). C. 300–6.
70. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H. [et al.]. Fibrinogen and factor VII in the
prediction of coronary risk. Results from the PROCAM study in healthy men. //
Arteriosclerosis and thrombosis : a journal of vascular biology. 1994. № 1 (14). C.
54–9.
71. Heit J.A. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors
// Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005. № 8 (3). C. 1611–1617.
72. Heit J.A. Estimating the Incidence of Symptomatic Postoperative Venous
Thromboembolism // JAMA. 2012. № 3 (307). C. 306–7.
73. Heit J.A., Mohr D.N., Silverstein M.D. [et al.]. Predictors of recurrence after
deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study.
// Archives of internal medicine. 2000. № 6 (160). C. 761–8.
74. Heit J.A., Silverstein M.D., Mohr D.N. [et al.]. Predictors of survival after deep
 114

vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, cohort study. //

Archives of internal medicine. 1999. № 5 (159). C. 445–53.
75. Heit J.A., Spencer F.A., White R.H. The epidemiology of venous
thromboembolism. // Journal of thrombosis and thrombolysis. 2016. № 1 (41). C.
3–14.
76. Hess K., Alzahrani S.H., Mathai M. [et al.]. A novel mechanism for
hypofibrinolysis in diabetes: the role of complement C3. // Diabetologia. 2012. №
4 (55). C. 1103–13.
77. Higaki S., Nakano K., Onaka S. [et al.]. Clinical significance of measuring
blood coagulation factor XIIIA regularly and continuously in patients with Crohn’s
disease // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2006. № 0 (0). C.
060606032707070–???
78. Hilhorst M., Winckers K., Wilde B. [et al.]. Patients with Antineutrophil
Cytoplasmic Antibodies Associated Vasculitis in Remission Are Hypercoagulable
// The Journal of Rheumatology. 2013. № 12 (40). C. 2042–2046.
79. Hillarp A., Zöller B., Svensson P.J. [et al.]. The 20210 A allele of the
prothrombin gene is a common risk factor among Swedish outpatients with
verified deep venous thrombosis. // Thrombosis and haemostasis. 1997. № 3 (78).
C. 990–2.
80. Hoppe B., Häupl T., Skapenko A. [et al.]. Fibrinogen and factor XIII A-subunit
genotypes interactively influence C-reactive protein levels during inflammation //
Annals of the Rheumatic Diseases. 2012. № 7 (71). C. 1163–1169.
81. Howes J.-M., Richardson V.R., Smith K.A. [et al.]. Complement C3 is a novel
plasma clot component with anti-fibrinolytic properties. // Diabetes & vascular
disease research. 2012. № 3 (9). C. 216–25.
82. Huang W., Goldberg R.J., Anderson F.A. [et al.]. Secular Trends in Occurrence
of Acute Venous Thromboembolism: The Worcester VTE Study (1985-2009) //
The American Journal of Medicine. 2014. № 9 (127). C. 829–839.e5.
83. Iacoviello L., Castelnuovo A. Di, Knijff P. de [et al.]. Polymorphisms in the
Coagulation Factor VII Gene and the Risk of Myocardial Infarction // New
 115

England Journal of Medicine. 1998. № 2 (338). C. 79–85.

84. Jacques P.F., Bostom A.G., Williams R.R. [et al.]. Relation between folate
status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma
homocysteine concentrations. // Circulation. 1996. № 1 (93). C. 7–9.
85. Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A. [et al.]. 2012 Revised International Chapel
Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides // Arthritis &
Rheumatism. 2013. № 1 (65). C. 1–11.
86. Johannesdottir S.A., Horváth-Puhó E., Dekkers O.M. [et al.]. Use of
glucocorticoids and risk of venous thromboembolism: a nationwide population-
based case-control study. // JAMA internal medicine. 2013. № 9 (173). C. 743–52.
87. Kambas K., Chrysanthopoulou A., Vassilopoulos D. [et al.]. Tissue factor
expression in neutrophil extracellular traps and neutrophil derived microparticles in
antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis may promote
thromboinflammation and the thrombophilic state associated with the disease. //
Annals of the rheumatic diseases. 2014. № 10 (73). C. 1854–63.
88. Kearon C., Akl E.A., Comerota A.J. [et al.]. Antithrombotic therapy for VTE
disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American
College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. // Chest.
2012. № 2 Suppl (141). C. e419S–94S.
89. Kim H., Ahn M., Choi S. [et al.]. Potential role of fibronectin in
microglia/macrophage activation following cryoinjury in the rat brain: An
immunohistochemical study // Brain Research. 2013. (1502). C. 11–19.
90. Kluijtmans L.A., Kastelein J.J., Lindemans J. [et al.]. Thermolabile
methylenetetrahydrofolate reductase in coronary artery disease. // Circulation.
1997. № 8 (96). C. 2573–7.
91. Kohler H.P., Stickland M.H., Ossei-Gerning N. [et al.]. Association of a
common polymorphism in the factor XIII gene with myocardial infarction. //
Thrombosis and haemostasis. 1998. № 1 (79). C. 8–13.
92. Koster T., Rosendaal F.R., Ronde H. de [et al.]. Venous thrombosis due to poor
anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. //
 116

Lancet (London, England). № 8886–8887 (342). C. 1503–6.

93. Koton S., Schneider A.L.C., Rosamond W.D. [et al.]. Stroke Incidence and
Mortality Trends in US Communities, 1987 to 2011 // JAMA. 2014. № 3 (312). C.
259.
94. Krishnaswamy G., Kelley J., Yerra L. [et al.]. Human endothelium as a source
of multifunctional cytokines: molecular regulation and possible role in human
disease. // Journal of interferon & cytokine research : the official journal of the
International Society for Interferon and Cytokine Research. 1999. № 2 (19). C. 91–
104.
95. Kucher N., Schroeder V., Kohler H.P. Role of blood coagulation factor XIII in
patients with acute pulmonary embolism. Correlation of factor XIII antigen levels
with pulmonary occlusion rate, fibrinogen, D-dimer, and clot firmness //
Thrombosis and Haemostasis. 2003. № 3 (90). C. 434–8.
96. Kyrle P.A., Rosendaal F.R., Eichinger S. Risk assessment for recurrent venous
thrombosis // The Lancet. 2010. № 9757 (376). C. 2032–2039.
97. Lee J.J., Pope J.E. A meta-analysis of the risk of venous thromboembolism in
inflammatory rheumatic diseases. // Arthritis research & therapy. 2014. № 5 (16).
C. 435.
98. Loof T.G., Morgelin M., Johansson L. [et al.]. Coagulation, an ancestral serine
protease cascade, exerts a novel function in early immune defense // Blood. 2011.
№ 9 (118). C. 2589–2598.
99. Lu J.X., Lu Z.Q., Zhang S. lan [et al.]. Polymorphism in Integrin ITGA2 is
Associated with Ischemic Stroke and Altered Serum Cholesterol in Chinese
Individuals // Balkan Medical Journal. 2014. № 1 (33). C. 55–59.
100. Ma J., Stampfer M.J., Christensen B. [et al.]. A polymorphism of the
methionine synthase gene: association with plasma folate, vitamin B12,
homocyst(e)ine, and colorectal cancer risk. // Cancer epidemiology, biomarkers &
prevention : a publication of the American Association for Cancer Research,
cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 1999. № 9 (8). C.
825–9.
 117

101. Ma T.-T., Huang Y.-M., Wang C. [et al.]. Coagulation and fibrinolysis index
profile in patients with ANCA-associated vasculitis. // PloS one. 2014. № 5 (9). C.
e97843.
102. Magwenzi S.G., Ajjan R.A., Standeven K.F. Factor XIII supports platelet
activation and enhances thrombus formation by matrix proteins under flow
conditions // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2011. № 4 (9). C. 820–833.
103. Maino A., Rossio R., Cugno M. [et al.]. Hypereosinophilic syndrome, Churg-
Strauss syndrome and parasitic diseases: possible links between eosinophilia and
thrombosis. // Current vascular pharmacology. 2012. № 5 (10). C. 670–5.
104. Mansfield M.W., Stickland M.H., Grant P.J. Plasminogen activator inhibitor-
1 (PAI-1) promoter polymorphism and coronary artery disease in non-insulin-
dependent diabetes. // Thrombosis and haemostasis. 1995. № 4 (74). C. 1032–4.
105. Margaglione M., D’Andrea G., d’Addedda M. [et al.]. The
methylenetetrahydrofolate reductase TT677 genotype is associated with venous
thrombosis independently of the coexistence of the FV Leiden and the prothrombin
A20210 mutation. // Thrombosis and haemostasis. 1998. № 5 (79). C. 907–11.
106. Martino R.R. De, Wallaert J.B., Rossi A.P. [et al.]. A meta-analysis of
anticoagulation for calf deep venous thrombosis. // Journal of vascular surgery.
2012. № 1 (56). C. 228-37–7.
107. Masuda E.M., Kistner R.L., Musikasinthorn C. [et al.]. The controversy of
managing calf vein thrombosis. // Journal of vascular surgery. 2012. № 2 (55). C.
550–61.
108. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M. [et al.]. Haemostatic function and
ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. //
Lancet (London, England). 1986. № 8506 (2). C. 533–7.
109. Merkel P.A., Chang Y., Pierangeli S.S. [et al.]. The prevalence and clinical
associations of anticardiolipin antibodies in a large inception cohort of patients
with connective tissue diseases. // The American journal of medicine. 1996. № 6
(101). C. 576–83.
110. Merkel P.A., Lo G.H., Holbrook J.T. [et al.]. Brief communication: high
 118

incidence of venous thrombotic events among patients with Wegener

granulomatosis: the Wegener’s Clinical Occurrence of Thrombosis (WeCLOT)
Study. // Annals of internal medicine. 2005. № 8 (142). C. 620–6.
111. Meyer M.F., Schnabel A., Schatz H. [et al.]. Lack of association between
antiphospholipid antibodies and thrombocytopenia in patients with Wegener’s
granulomatosis. // Seminars in arthritis and rheumatism. 2001. № 1 (31). C. 4–11.
112. Millet A., Pederzoli-Ribeil M., Guillevin L. [et al.]. Antineutrophil
cytoplasmic antibody-associated vasculitides: is it time to split up the group? //
Annals of the Rheumatic Diseases. 2013. № 8 (72). C. 1273–1279.
113. Moosbauer C., Morgenstern E., Cuvelier S.L. [et al.]. Eosinophils are a major
intravascular location for tissue factor storage and exposure. // Blood. 2007. № 3
(109). C. 995–1002.
114. Morita H., Taguchi J., Kurihara H. [et al.]. Genetic polymorphism of 5,10-
methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery
disease. // Circulation. 1997. № 8 (95). C. 2032–6.
115. Myers D.D., Rectenwald J.E., Bedard P.W. [et al.]. Decreased venous
thrombosis with an oral inhibitor of P selectin // Journal of Vascular Surgery.
2005. № 2 (42). C. 329–336.
116. Naess I.A., Christiansen S.C., Romundstad P. [et al.]. Incidence and mortality
of venous thrombosis: a population-based study // Journal of Thrombosis and
Haemostasis. 2007. № 4 (5). C. 692–699.
117. Niculescu F., Rus H. The role of complement activation in atherosclerosis. //
Immunologic research. 2004. № 1 (30). C. 73–80.
118. Nieto J.A., Camara T., Gonzalez-Higueras E. [et al.]. Clinical outcome of
patients with major bleeding after venous thromboembolism. Findings from the
RIETE Registry. // Thrombosis and haemostasis. 2008. № 5 (100). C. 789–96.
119. Nishiuma S., Kario K., Yakushijin K. [et al.]. Genetic variation in the
promoter region of the beta-fibrinogen gene is associated with ischemic stroke in a
Japanese population. // Blood coagulation & fibrinolysis : an international journal
in haemostasis and thrombosis. 1998. № 4 (9). C. 373–9.
 119

120. Novikov P., Makarov E., Moiseev S. [et al.]. Venous thromboembolic events
in systemic vasculitis // Annals of the Rheumatic Diseases. 2015. № 3 (74). C. e27.
121. Ntatsaki E., Carruthers D., Chakravarty K. [et al.]. BSR and BHPR guideline
for the management of adults with ANCA-associated vasculitis // Rheumatology.
2014. № 12 (53). C. 2306–2309.
122. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in
Western France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d’Etude de la Thrombose de
Bretagne Occidentale. // Thrombosis and haemostasis. 2000. № 5 (83). C. 657–60.
123. Ossei-Gerning N., Mansfield M.W., Stickland M.H. [et al.]. Plasminogen
activator inhibitor-1 promoter 4G/5G genotype and plasma levels in relation to a
history of myocardial infarction in patients characterized by coronary angiography.
// Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1997. № 1 (17). C. 33–7.
124. Ozkul Y., Evereklioglu C., Borlu M. [et al.]. 5,10-Methylenetetrahydrofolate
reductase C677T gene polymorphism in Behcet’s patients with or without ocular
involvement // British Journal of Ophthalmology. 2005. № 12 (89). C. 1634–1637.
125. Panahloo A., Mohamed-Ali V., Gray R.P. [et al.]. Plasminogen activator
inhibitor-1 (PAI-1) activity post myocardial infarction: the role of acute phase
reactants, insulin-like molecules and promoter (4G/5G) polymorphism in the PAI-
1 gene. // Atherosclerosis. 2003. № 2 (168). C. 297–304.
126. Patel K.N., Soubra S.H., Bellera R. V [et al.]. Differential role of von
Willebrand factor and P-selectin on microvascular thrombosis in endotoxemia. //
Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2008. № 12 (28). C. 2225–30.
127. Pendergraft W.F., Preston G.A., Shah R.R. [et al.]. Autoimmunity is triggered
by cPR-3(105-201), a protein complementary to human autoantigen proteinase-3.
// Nature medicine. 2004. № 1 (10). C. 72–9.
128. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H. [et al.]. A common genetic variation
in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated
plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. // Blood. 1996.
№ 10 (88). C. 3698–703.
129. Prandoni P., Lensing A.W., Cogo A. [et al.]. The long-term clinical course of
 120

acute deep venous thrombosis. // Annals of internal medicine. 1996. № 1 (125). C.

1–7.
130. Prandoni P., Noventa F., Ghirarduzzi A. [et al.]. The risk of recurrent venous
thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute
proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort
study in 1,626 patients. // Haematologica. 2007. № 2 (92). C. 199–205.
131. Pullmann R., Skerenová M., Lukác J. [et al.]. Factor V Leiden and
prothrombin G20210A mutations and the risk of atherothrombotic events in
systemic lupus erythematosus. // Clinical and applied thrombosis/hemostasis :
official journal of the International Academy of Clinical and Applied
Thrombosis/Hemostasis. 2004. № 3 (10). C. 233–8.
132. Rao A.N., Kazzaz N.M., Knight J.S. Do neutrophil extracellular traps
contribute to the heightened risk of thrombosis in inflammatory diseases? // World
Journal of Cardiology. 2015. № 12 (7). C. 829.
133. Ridker P.M., Hennekens C.H., Miletich J.P. G20210A mutation in
prothrombin gene and risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis
in a large cohort of US men. // Circulation. 1999. № 8 (99). C. 999–1004.
134. Ridker P.M., Hennekens C.H., Selhub J. [et al.]. Interrelation of
hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of future venous
thromboembolism. // Circulation. 1997. № 7 (95). C. 1777–82.
135. Ridker P.M., Vaughan D.E. Hemostatic factors and the risk of myocardial
infarction. // The New England journal of medicine. 1995. № 6 (333). C. 389;
author reply 389-90.
136. Rivera J., Lozano M.L., Navarro-Núñez L. [et al.]. Platelet receptors and
signaling in the dynamics of thrombus formation. // Haematologica. 2009. № 5
(94). C. 700–11.
137. Roach R.E.J., Lijfering W.M., Flinterman L.E. [et al.]. Increased risk of CVD
after VT is determined by common etiologic factors // Blood. 2013. № 24 (121). C.
4948–4954.
138. Rosendaal F.R., Doggen C.J., Zivelin A. [et al.]. Geographic distribution of
 121

the 20210 G to A prothrombin variant. // Thrombosis and haemostasis. 1998. № 4

(79). C. 706–8.
139. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M. [et al.]. A common
prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in
young women. // Blood. 1997. № 5 (90). C. 1747–50.
140. Rothwell P., Coull A., Giles M. [et al.]. Change in stroke incidence, mortality,
case-fatality, severity, and risk factors in Oxfordshire, UK from 1981 to 2004
(Oxford Vascular Study) // The Lancet. 2004. № 9425 (363). C. 1925–1933.
141. Sallai K.K., Nagy E., Bodó I. [et al.]. Thrombosis risk in systemic lupus
erythematosus: the role of thrombophilic risk factors // Scandinavian Journal of
Rheumatology. 2007. № 3 (36). C. 198–205.
142. Salomon O., Steinberg D.M., Zivelin A. [et al.]. Single and combined
prothrombotic factors in patients with idiopathic venous thromboembolism:
prevalence and risk assessment. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular
biology. 1999. № 3 (19). C. 511–8.
143. Scheven E. von, Lu T.T., Emery H.M. [et al.]. Thrombosis and pediatric
Wegener’s granulomatosis: acquired and genetic risk factors for
hypercoagulability. // Arthritis and rheumatism. 2003. № 6 (49). C. 862–5.
144. Schmitz C., Lindpaintner K., Verhoef P. [et al.]. Genetic polymorphism of
methylenetetrahydrofolate reductase and myocardial infarction. A case-control
study. // Circulation. 1996. № 8 (94). C. 1812–4.
145. Schouten M., Wiersinga W.J., Levi M. [et al.]. Inflammation, endothelium,
and coagulation in sepsis // Journal of Leukocyte Biology. 2007. № 3 (83). C. 536–
545.
146. Schreiber A., Xiao H., Jennette J.C. [et al.]. C5a receptor mediates neutrophil
activation and ANCA-induced glomerulonephritis. // Journal of the American
Society of Nephrology : JASN. 2009. № 2 (20). C. 289–98.
147. Schulman S., Lindmarker P., Holmstrom M. Post-thrombotic syndrome,
recurrence, and death 10 years after the first episode of venous thromboembolism
treated with warfarin for 6 weeks or 6 months // Journal of Thrombosis and
 122

Haemostasis. 2006. № 4 (4). C. 734–742.

148. Schwartz S.M., Siscovick D.S., Malinow M.R. [et al.]. Myocardial infarction
in young women in relation to plasma total homocysteine, folate, and a common
variant in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. // Circulation. 1997. № 2
(96). C. 412–7.
149. Scott G., Mahdi A.J., Alikhan R. Superficial vein thrombosis: a current
approach to management // British Journal of Haematology. 2015. № 5 (168). C.
639–645.
150. Sebastian J.K., Voetsch B., Stone J.H. [et al.]. The frequency of
anticardiolipin antibodies and genetic mutations associated with hypercoagulability
among patients with Wegener’s granulomatosis with and without history of a
thrombotic event. // The Journal of rheumatology. 2007. № 12 (34). C. 2446–50.
151. Sevestre M.A., Labarere J., Brin S. [et al.]. [Optimizing history taking for
evaluating the risk of venous thromboembolism: the OPTIMEV study]. // Journal
des maladies vasculaires. 2005. № 4 Pt 1 (30). C. 217–27.
152. Shi D.-Y., Wang S.-J. Advances of Coagulation Factor XIII. // Chinese
medical journal. 2017. № 2 (130). C. 219–223.
153. Shi D., Xu X., Xu Z. [et al.]. P-selectin: an unpredicted factor for deep vein
thrombosis after total hip arthroplasty. // BioMed research international. 2014.
(2014). C. 783967.
154. Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N. [et al.]. Trends in the incidence of
deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study.
// Archives of internal medicine. 1998. № 6 (158). C. 585–93.
155. Smeeth L., Cook C., Thomas S. [et al.]. Risk of deep vein thrombosis and
pulmonary embolism after acute infection in a community setting // The Lancet.
2006. № 9516 (367). C. 1075–1079.
156. Spector E.B., Grody W.W., Matteson C.J. [et al.]. Technical standards and
guidelines: venous thromboembolism (Factor V Leiden and prothrombin 20210G
&gt;A testing): a disease-specific supplement to the standards and guidelines for
clinical genetics laboratories. // Genetics in medicine : official journal of the
 123

American College of Medical Genetics. № 6 (7). C. 444–53.

157. Spencer F.A., Emery C., Joffe S.W. [et al.]. Incidence rates, clinical profile,
and outcomes of patients with venous thromboembolism. The Worcester VTE
study // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2009. № 4 (28). C. 401–409.
158. Spencer F.A., Emery C., Lessard D. [et al.]. The worcester venous
thromboembolism study // Journal of General Internal Medicine. 2006. № 7 (21).
C. 722–727.
159. Spencer F.A., Gore J.M., Lessard D. [et al.]. Patient Outcomes After Deep
Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism&lt;subtitle&gt;The Worcester Venous
Thromboembolism Study&lt;/subtitle&gt; // Archives of Internal Medicine. 2008.
№ 4 (168). C. 425.
160. Springer J., Villa-Forte A. Thrombosis in vasculitis. // Current opinion in
rheumatology. 2013. № 1 (25). C. 19–25.
161. Stassen P.M., Derks R.P.H., Kallenberg C.G.M. [et al.]. Venous
thromboembolism in ANCA-associated vasculitis--incidence and risk factors //
Rheumatology. 2007. № 4 (47). C. 530–534.
162. Stuijver D.J.F., Majoor C.J., Zaane B. van [et al.]. Use of oral glucocorticoids
and the risk of pulmonary embolism: a population-based case-control study. //
Chest. 2013. № 5 (143). C. 1337–42.
163. Stuijver D.J.F., Majoor C.J., Zaane B. van [et al.]. Use of Oral
Glucocorticoids and the Risk of Pulmonary Embolism // Chest. 2013. № 5 (143).
C. 1337–1342.
164. Sweetland S., Green J., Liu B. [et al.]. Duration and magnitude of the
postoperative risk of venous thromboembolism in middle aged women:
prospective cohort study. // BMJ (Clinical research ed.). 2009. (339). C. b4583.
165. Sykes T.C., Fegan C., Mosquera D. Thrombophilia, polymorphisms, and
vascular disease. // Molecular pathology : MP. 2000. № 6 (53). C. 300–6.
166. Szamosi S., Csiki Z., Szomják E. [et al.]. Plasma homocysteine levels, the
prevalence of methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism and
macrovascular disorders in systemic sclerosis: risk factors for accelerated
 124

macrovascular damage? // Clinical reviews in allergy & immunology. 2009. № 2–3

(36). C. 145–9.
167. Tagalakis V., Patenaude V., Kahn S.R. [et al.]. Incidence of and Mortality
from Venous Thromboembolism in a Real-world Population: The Q-VTE Study
Cohort // The American Journal of Medicine. 2013. № 9 (126). C. 832.e13-
832.e21.
168. Thögersen A.M., Jansson J.H., Boman K. [et al.]. High plasminogen activator
inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute
myocardial infarction in both men and women: evidence for the fibrinolytic system
as an independent primary risk factor. // Circulation. 1998. № 21 (98). C. 2241–7.
169. Tichelaar Y.I.G.V., Kluin-Nelemans H.J.C., Meijer K. Infections and
inflammatory diseases as risk factors for venous thrombosis. A systematic review.
// Thrombosis and haemostasis. 2012. № 5 (107). C. 827–37.
170. Topaloglu R., Akierli C., Bakkaloglu A. [et al.]. Survey of factor V leiden and
prothrombin gene mutations in systemic lupus erythematosus. // Clinical
rheumatology. 2001. № 4 (20). C. 259–61.
171. Tsai A.W., Cushman M., Rosamond W.D. [et al.]. Coagulation factors,
inflammation markers, and venous thromboembolism: the longitudinal
investigation of thromboembolism etiology (LITE) // The American Journal of
Medicine. 2002. № 8 (113). C. 636–642.
172. Tybjaerg-Hansen A., Agerholm-Larsen B., Humphries S.E. [et al.]. A
common mutation (G-455--&gt; A) in the beta-fibrinogen promoter is an
independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart disease. A
study of 9,127 individuals based on the Copenhagen City Heart Study. // Journal of
Clinical Investigation. 1997. № 12 (99). C. 3034–3039.
173. Tzoran I., Brenner B., Papadakis M. [et al.]. VTE Registry: What Can Be
Learned from RIETE? // Rambam Maimonides medical journal. 2014. № 4 (5). C.
e0037.
174. Vayá A., Santaolaria M., Micó L. [et al.]. Thrombotic events in systemic
lupus erythematosus. Its association with acquired and inherited thrombophilic
 125

defects. // Clinical hemorheology and microcirculation. 2008. № 2 (40). C. 79–87.

175. Verso M., Agnelli G., Ageno W. [et al.]. Long-term death and recurrence in
patients with acute venous thromboembolism: The MASTER registry //
Thrombosis Research. 2012. № 3 (130). C. 369–373.
176. Wartiovaara U., Perola M., Mikkola H. [et al.]. Association of FXIII
Val34Leu with decreased risk of myocardial infarction in Finnish males. //
Atherosclerosis. 1999. № 2 (142). C. 295–300.
177. Weidner S., Hafezi-rachti S., Rupprecht H.D. Thromboembolic events as a
complication of antineutrophil cytoplasmic antibody–associated vasculitis //
Arthritis & Rheumatism. 2006. № 1 (55). C. 146–149.
178. White R.H., Chan W.-S., Zhou H. [et al.]. Recurrent venous
thromboembolism after pregnancy-associated versus unprovoked
thromboembolism. // Thrombosis and haemostasis. 2008. № 2 (100). C. 246–52.
179. Wilcken D. EL MTHFR 677C→T mutation, folate intake, neural-tube defect,
and risk of cardiovascular disease // The Lancet. 1997. № 9078 (350). C. 603–604.
180. Wilhelmsen L., Svärdsudd K., Korsan-Bengtsen K. [et al.]. Fibrinogen as a
Risk Factor for Stroke and Myocardial Infarction // New England Journal of
Medicine. 1984. № 8 (311). C. 501–505.
181. Wille-Jørgensen P., Jorgensen L.N., Crawford M. Asymptomatic
postoperative deep vein thrombosis and the development of postthrombotic
syndrome. A systematic review and meta-analysis. // Thrombosis and haemostasis.
2005. № 2 (93). C. 236–41.
182. Wirchov R.L.K. Thrombose und embolie 1998.
183. Wolff S.M., Fauci A.S., Horn R.G. [et al.]. Wegener’s granulomatosis. //
Annals of internal medicine. 1974. № 4 (81). C. 513–25.
184. Wu A.R., Garry J., Labropoulos N. Incidence of pulmonary embolism in
patients with isolated calf deep vein thrombosis // Journal of Vascular Surgery:
Venous and Lymphatic Disorders. 2017. № 2 (5). C. 274–279.
185. Xiao H., Schreiber A., Heeringa P. [et al.]. Alternative complement pathway
in the pathogenesis of disease mediated by anti-neutrophil cytoplasmic
 126

autoantibodies. // The American journal of pathology. 2007. № 1 (170). C. 52–64.

186. Xu J., Lupu F., Esmon C.T. Inflammation, innate immunity and blood
coagulation. // Hamostaseologie. 2010. № 1 (30). C. 5–6, 8–9.
187. Ye S, Green FR, Scarabin PY, Nicaud V, Bara L, Dawson SJ, Humphries SE,
Evans A, Luc G, Cambou JP et al. The 4G/5G genetic polymorphism in the
promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with
differences in plasma PAI-1 activity but not with risk of myocardial infarction in
the ECTIM study. Etude CasTemoins de I’nfarctus du M // Thromb Haemost.
1995. № 3 (74). C. 837–841.
188. Zito F., Castelnuovo A. Di, Amore C. [et al.]. Bcl I polymorphism in the
fibrinogen beta-chain gene is associated with the risk of familial myocardial
infarction by increasing plasma fibrinogen levels. A case-control study in a sample
of GISSI-2 patients. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1997. №
12 (17). C. 3489–94.
189. Zivelin A., Griffin J.H., Xu X. [et al.]. A single genetic origin for a common
Caucasian risk factor for venous thrombosis. // Blood. 1997. № 2 (89). C. 397–
402.
190. Zöller B., Dahlbäck B. Linkage between inherited resistance to activated
protein C and factor V gene mutation in venous thrombosis. // Lancet (London,
England). 1994. № 8912 (343). C. 1536–8.
191. Zubrow M.T., Urie J., Jurkovitz C. [et al.]. Asymptomatic deep vein
thrombosis in patients undergoing screening duplex ultrasonography. // Journal of
hospital medicine. 2014. № 1 (9). C. 19–22.