Вы находитесь на странице: 1из 876

В. П.

Вдовиченко

ФАРМАКОЛОГИЯ
И ФАРМАКОТЕРАПИЯ

МИНСК 2014
• Деление текста книги на параграфы для быстрого
нахождения информации.
• Использование условных значков, касающихся
риска назначения лекарственных средств
беременным и кормящим женщинам.
• Наличие информации о педиатрических дозировках
лекарственных средств.
• Отмечены лекарственные средства, относящиеся
к списку жизненно необходимых и важных
лекарственных препаратов Российской Федерации
(ЖНВЛП РФ).
• Выделены курсивом лекарства,
зарегистрированные в Республике Беларусь.
• Приведены ссылки на литературные источники
в случаях, когда данные являются спорными или
трактуются неоднозначно.
• Главы книги сопровождаются кратким изложением
их содержания — резюме, что будет полезно для
студентов при подготовке к зачетам и экзаменам.

www.pharmater.com
В.П. ВДОВИЧЕНКО

ФАРМАКОЛОГИЯ
И ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Пособие для врачей

МИНСК
«Донарит»
2014
В.П. Вдовиченко - Раздел 1 (совместно с В.В. Гончаруком), Раздел 2 (главы I - ХХХХ),
указатели, приложение Цсовместно с В.В. Гончаруком), общая редакция.

В.В. Гончарук - Раздел Цсовместно с В.П. Вдовиченко), приложение 1 (совместно с


В.П. Вдовиченко), приложение 2

РЕЦЕНЗЕНТЫ
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической
фармакологии Смоленской государственной медицинской академии С.Н. Козлов;
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии
Ярославской государственной медицинской академии А.А. Раков;
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической
фармакологии Ярославской государственной медицинской академии A.JI. Хохлов.

Вдовиченко, В.П.
В25 Фармакология и фармакотерапия: Пособие для врачей / В. П. Вдовиченко. -
Минск : Донарит, 2014. - 880 с.
ISBN 978-985-90244-2-9.

Пособие представляет собой обзор всех разделов современной фармакологии, включённы;


в базовые учебные программы медицинских вузов. Приводятся основные представител!
фармакологических групп, их фармакокинетические и фармакодинамические параметры, наиболее
известные торговые названия, формы выпуска, указания по использованию лекарств у беременных
и кормящих женщин и дозировки, включая педиатрические.
Пособие предназначено для врачей всех специальностей, провизоров и студентов
медицинских вузов.

УДК 615
ББК 52.8
г

Copyright © 2014, 2011, 2008, 2006, 2002 by Vladimir Vdovichenko. AH rights reserved. This book is
protected by copyright. No part of it may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted, in
any form or by means (including photocopy) without the prior written permission of the author.
Все права сохранены. Ни одна часть этой книги не может быть воспроизведена без письменного
согласия автора.

ISBN 978-985-90244-2-9 © Вдовиченко В.П . 2002


© Вдовиченко В Н.. 2и14. с изменениями
© Оформление УП «Донарит». 2014
3
ПРЕДИСЛОВИЕ К ПЯТОМУ ИЗДАНИЮ

Дорогие читатели!
Данная книга - это очередное издание справочника «Фармакология и
фармакотерапия». Она изначально задумывалась, как некое универсальное издание,
способное оказать помощь и студенту в качестве учебника по фармакологии и
клинической фармакологии, и врачу, которому необходимо быстро найти основную
информацию о том или ином лекарственном средстве. Книга создавалась именно
как обзор современной фармакологии, привести в данном ограниченном объёме
полный перечень торговых названий лекарств - задача абсолютно нереальная.
Кроме того, в книге отсутствуют некоторые лекарственные средства, которые в силу
недоказанного в контролируемых исследованиях фармакологического эффекта не
применяются в развитых странах Запада. Автор предпринял всё, что было в его
силах, для внесения новейших данных (в большинстве своём, из последних
наиболее авторитетных англоязычных изданий и публикаций) и корректировки
информации, изложенной в 4-м издании.
Основные достоинства книги:
• Деление текста книги на параграфы для быстрого нахождения информации.
• Использование условных значков, касающихся риска назначения лекарственных
средств беременным и кормящим женщинам.
• Наличие информации о педиатрических дозировках лекарственных средств.
• Отмечены лекарственные средства, относящиеся к Списку жизненно
необходимых и важных лекарственных препаратов Российской Федерации
(ЖНВЛП РФ).
• Выделены курсивом лекарства, зарегистрированные в Республике Беларусь.
• Приведены ссылки на литературные источники в случаях, когда данные являются
спорными или трактуются неоднозначно.
• Главы книги сопровождаются кратким изложением их содержания - резюме, что
будет полезно для студентов при подготовке к зачетам и экзаменам.
• Приложения 1 и 2 содержат таблицы по эмпирическому подбору, а также по
рациональному комбинированию антибиотиков.
• Указатель русских названий лекарственных средств (если целью поиска является
получение информации о лекарственном средстве) и указатель латинизированных
названий лекарственных средств - Index (если целью поиска является получение
информации о дозировках).
Автор выражает глубокую благодарность и признательность рецензентам:
профессору C.H. Козлову, профессору А.А. Ракову, профессору А.Л. Хохлову;
моему коллеге, В.И. Козловскому, за помощь в написании главы XV; доктору
М.И. Яколцевичу за помощь в написании части главы XXIX (контрацептивы), С.
Моисееву за составление указателя схем лечения.
Автор с благодарностью примет любые замечания, которые позволят улучшить
качество последующих изданий этой книги (e-mail: vmariposa60@vahoo.com).

31 января 2014 г. С уважением, В.П. Вдовиченко


4

СОДЕРЖАНИЕ

Предисловие 3
Содержание 4-5
Список сокращений 6-7

РАЗДЕЛ 1
Общая фармакология 8-32

РАЗДЕЛ 2
Частная фармакология
Глава I. Средства, влияющие на афферентную иннервацию 33-50
Глава II. Средства, влияющие на эфферентную иннервацию
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 51-82
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 83-115
Глава III. Аутакоиды 116-153
Глава IV. Общие анестетики (средства для наркоза) 154-167
Глава V. Снотворные средства 168-180
Глава VI. Алкоголя 181 -182
Глава VII. Опиоидные (наркотические анальгетики) 183-197
Глава VIII. Противовоспалительные средства. Средства при подагре 198-229
Глава IX. Противоэпилептические средства 230- 243
Глава X. Лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона 244-250
Глава XI. Лекарственные средства для лечения спастичности 251-253
Глава XII. Антипсихотические средства (нейролептики) 254-270
Глава XIII. Антидепрессанты и нормотимические средства 271-294
Глава XIV. Психостимуляторы и ноотропные средства 295-299
Глава XV. Средства, вызывающие лекарственную зависимость 300-309
Глава XVI. Седативные средства. Аналептики 310-312
Глава XVII. Средства, влияющие на систему органов дыхания 313-342
Глава XVIII. Средства, применяемые при ц | » м 1 иевостаточности 343-352
5

Глава XIX. Средства, применяемые при ИБС 353-358


Глава XX. Противоаритмические средства 359 -379
Глава XXI. Средства, применяемые при нарушении локального кровотока 380-385
Глава XXII. Гипотензивные (антигипертензивные) средства 386-414
Глава XXIII. Гипертензивные (антигипотензивные) средства 415-416
Глава XXIV. Диуретики (мочегонные средства) 417-425
Глава XXV. Средства, влияющие на функции органов пищеварения 426-447
Глава XXVI. Маточные средства 448-450
Глава XXVII. Средства, влияющие на кровь 451 -479
Глава XXVIII. Средства при гиперлипидемиях (гиполипидемические) 480-489
Глава XXIX. Гормональные препараты, их аналоги и антагонисты 490-553
Глава XXX. Иммунофармакология 554-577
Глава XXXI. Витамины, биоэлементы и корректоры метаболизма 578-589
Глава XXXII. Антисептические и дезинфицирующие средства 590-592
Глава XXXIII. Химиотерапевтические средства 593-660
Глава XXXIV. Средства при туберкулезе и лепре 661 -665
Глава XXXV. Противогрибковые средства 666-680
Глава XXXVI. Противомалярийные средства 681-689
Глава XXXVII. Противопротозойные средства 690-697
Глава XXXVIII. Противогельминтные (противоглистные) средства 698 -703
Глава XXXIX. Противовирусные средства 704-718
Глава ХХХХ. Противоопухолевые средства 719- 737
Литература 738
Указатель русских названий лекарственных веществ и терминов 739-761
Указатель латинских названий лекарственных веществ 762-809
Указатель схем лечения 810-849
Приложение 1: Антимикробная химиотерапия в таблицах 850 -871
Приложение 2: Комбинированная антибактериальная терапия 872-873
6

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Восклицательный знак (!) обозначает важную для клинического применения лекарств инфор-
мацию, на которую следует обратить особое внимание;
повышение; | - снижение;
> есть и другие торговые названия или ( » ) их значительно больше, чем приведено в книге;
$ - лекарства при беременности (буквами обозначены категории):
А - лекарства безопасны . согласно результатам применения у людей;
В - лекарства предположительно безопасны, согласно опытам на животных;
С - безопасность не установлена, т. е. у людей лекарство не изучено или результаты опытов
на животных выявили нежелательные эффекты;
D - опасные - тератогенное или токсическое действие на плод в определённых дозах или опре-
делённые периоды беременности. Они применяются, когда предполагаемый лечебный эффект
оправдывает риск их использования;
X - крайне опасные - риск применения лекарств при беременности всегда превышает пользу.
После применения лекарств категории X прерывание беременности обязательно.
Лекарства без установленной конкретно категории: f опасные; $ считаются безопасными; ?
безопасность не определена, т. е. неизвестна);
в/в - внутривенно;
АГ - артериальная гипертензия (гипертония);
АК - антагонисты кальция;
АД - артериальное давление;
БАД - биологически активная добавка (биодобавка);
б-нь - болезнь;
БПН - блокаторы протонного насоса;
в/м - внутримышечно;
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека;
ВНС - вегетативная нервная система;
ВГД- внутриглазное давление;
ГМГ-КоА-редуктаза - З-гидрокси-З-метилгглутарил-коэнзим А-редуктаза;
гл. - глава;
глаз. - глазной;
Грам (+) или грам (-) - грам положительные (или отрицательные) микроорганизмы;
греч. - греческий;
ГЭБ гематоэнцефалический барьер;
12- пк - 12-перстная кишка;
Д- день;
ЕД - единицы действия;
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт;
ЖНВЛП РФ - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты Российской Фе-
дерации;
ИБС - ишемическая болезнь сердца;
ИВЛ - искусственная вентиляция лёгких;
инг. - ингаляция;
ИМ - инфаркт миокарда;
КИЕ -калликреин инактивируюшие единицы;
капе,- капсулы;
к-та - кислота;
КОМТ- катехол-орто- метилтрансфераза;
• - применение при грудном вскармливании ( 1 можно; { нельзя; ? недостаточно данных);
ЛГ- лютеинизирующий гормон;
МАО- моноаминооксидаза;
7

макс. - максимально;
МВП - мочевыводящие пути;
МДП- маниакально-депрессивный психоз;
ME - международные единицы;
мес. - месяц;
мкг- микрограмм;
мж- месяц жизни;
мт- масса тела;
н е д . - неделя;
НПВС - нестероидные противовоспалительные средства;
НПГ - низкомолекулярные препараты гепарина;
ОК - оральные контрацептивы;
ОПС - общее периферическое сопротивление сосудов;
официн. - официнальный;
ОЦК - объём циркулирующей крови;
ПАС - противоаритмические средства;
п. - пункт;
ПЕД - применение в педиатрии (§ - нельзя; ? - недостаточно данных);
п/к - подкожно;
поддерж. - поддерживающие (дозы);
р/д - раз в день;
р/нед - раз в неделю;
р-р - раствор;
RSV- респираторный синцитиальный вирус;
СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;
СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита;
ССС - сердечно-сосудистая система;
сусп. - суспензия;
таб. - таблица;
табл. - таблетки;
флак.- флаконы;
ФВ - фракция выброса;
ФОС - фосфоорганические соединения;
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон;
ФК- функциональный класс;
ФХ - фторхинолоны;
ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгких;
ХПН - хроническая почечная недостаточность;
хр. - хронический;
ХСН - хроническая сердечная недостаточность;
ЦНС - центральная нервная система;
ч.- часть;
ЧСС - число сердечных сокращений;
ц-АМФ - циклический аденозин монофосфат;
ц-ГМФ - циклический гуанозин монофосфат;
ЯБЖ - язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
CD- кластер дифференциации;
FSH - фолликулостимулирующий гормон;
GERD- болезнь гастроэзофагального рефлюкса (рефлюкс-эзофагит);
LFA - лимфоцитарный функциональный антиген;
LH -лютеинизирующий гормон;
MRSA - метициллинустойчивый золотистый стафилококк;
Общая фармакология 8

РАЗДЕЛ 1
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
1. Ф а р м а к о л о г и я (греч. pharmakon - л е к а р с т в о , logos - н а у к а ) - н а у к а и з у ч а ю щ а я
на молекулярном уровне взаимодействие химических веществ с живыми
системами, которое проявляется изменением (активацией или торможением)
естественных реакций в организме. Медицинская фармакология изучает
л е к а р с т в е н н ы е с р е д с т в а (JIC), т.е. х и м и ч е с к и е с о е д и н е н и я п р и р о д н о г о и л и
синтетического происхождения и их сочетания, применяемые для лечения,
п р е д у п р е ж д е н и я и д и а г н о с т и к и з а б о л е в а н и й ч е л о в е к а . К JIC о т н о с я т с я т а к ж е
контрацептивы (противозачаточные средства). Лекарственное вещество
н а х о д и т с я в т о й и л и и н о й лекарственной форме (твердой, жидкой, мягкой,
а э р о з о л ь н о й ) , т.е. в в и д е р а з л и ч н ы х лекарственных препаратов. К а ж д о е J1C
и м е е т х и м и ч е с к о е н а з в а н и е и МНН (международное непатентованное
название, англ. INN - "International Nonproprietary Name"), которое более
короткое и удобное для запоминания, чем химическое. Химические названия
л е к а р с т в т р у д н ы д л я з а п о м и н а н и я , п о с к о л ь к у о ч е н ь д л и н н ы и г р о м о з д к и . Пример:
химическое название антигистаминного вещества лоратадина следующее:
этиловый эфир 4-(8-хлор-5,6-дигидро-11 Н-бензо[5,6]циклогепта[ 1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1 -
пиперидинкарбоксиловой кислоты. М е ж д у н а р о д н о е н е п а т е н т о в а н н о е н а з в а н и е в с е г д а
у к а з ы в а е т с я н а у п а к о в к е л е к а р с т в а . Пример: лоратадин. М Н Н н е я в л я е т с я ч ь е й - л и б о
интеллектуальной собственностью и может быть использовано любым
производителем лекарства, изучается студентами и известно врачам всех стран
м и р а . Н а р я д у с М Н Н , л е к а р с т в а , к а к п р а в и л о , и м е ю т т а к ж е торговые названия
("trade" пате), к а ж д о е из к о т о р ы х з а п а т е н т о в а н о ф и р м о й - и з г о т о в и т е л е м д а н н о г о
л е к а р с т в е н н о г о п р е п а р а т а . Р а з л и ч а ю т оригинальные препараты (бренды) и
дженерики. Бренды - лекарства, которые производятся фирмой, которая разработало данное
лекарство, и провела все стадии его изучения, они находятся под патентной защитой. Пример:
кларитин (компания Schering-Plough). Дженерики (генерики) - это препараты, выпущенные
другими фармацевтическими компаниями после истечения срока действия патента на
оригинальное лекарство и, соответственно, не имеющим оригинального патентованного
названия этой компании. Пример: кларистин, кларисенс. Дженерики выпускаются под
международным или торговым (но не тем, первым, оригинальным!) названием. Естественно,
что они стоят значительно дешевле оригинальных и поэтому предпочитаются менее
обеспеченной категорией больных. Рациональная основа понимания термина "generic" -
утверждение, что лишь оригинальное вещество, которое впервые было разработано и
запатентовано той или иной фирмой, обладает в полной мере лечебными качествами,
присущими данному лекарственному веществу. Однако в большинстве случаев, это не так,
например, из 8.000 веществ, применяемых в США и одобренных FDA, примерно в 90% случаев
лекарственные препараты являются идентичными, т.е. биоэквивалентными [13, гл. 66].
Контролируемые клинические испытания ряда дженериков, выпущенных солидными
фирмами, также подтверждают, что они практически не уступают оригиналам. Тем не менее,
для вывода об идентичности препарата-дженерика и препарата-оригинала необходимы как
исследования биоэквивалентности, так и контролируемые клинические испытания.
Общая фармакология 9

2. Ф а р м а к о п е я (греч. pharmakon — л е к а р с т в о ; poeio — д е л а т ь , п р и г о т о в л я т ь ) -


сборник стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных
с р е д с т в . Лекарственные вещества, разрешённые к применению в той или иной стране,
заносятся в национальную фармакопею, в странах, не имеющих национальной фармакопеи,
пользуются международной фармакопеей, которая издается ВОЗ.
3. Ф а р м а ц и я (= л е к а р с т в о в е д е н и е ) - о т р а с л ь н а у ч н ы х з н а н и й и п р а к т и ч е с к о й
деятельности, посвящённая изысканию, изготовлению, стандартизации, оценке
к а ч е с т в а , х р а н е н и ю и о т п у с к у JIC, а т а к ж е о р г а н и з а ц и и л е к а р с т в е н н о г о
о б е с п е ч е н и я [определение по: Энциклопедический словарь медицинских терминов / Под. ред.
Б.В. Петровского. - М„ 1984. - Т 3. Стр. 222].
4. З а д а ч и ф а р м а к о л о г и и : п о и с к н о в ы х л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в , и з у ч е н и е
м е х а н и з м а д е й с т в и я и в л и я н и я л е к а р с т в на о р г а н ы и с и с т е м ы о р г а н и з м а ,
установление показаний и противопоказаний к назначению лекарств, изучение
побочных и токсических реакций лекарственных веществ, разработка
рационального дозирования лекарств.
5. Р а з д е л ы ф а р м а к о л о г и и . У с л о в н о ( д л я у д о б с т в а и з у ч е н и я ) ф а р м а к о л о г и ю
м о ж н о разделить на о б щ у ю и частную, базисную и клиническую. О б щ а я
фармакология изучает общие принципы действия и применения лекарственных
веществ. Частная фармакология изучает свойства и использование конкретных
л е к а р с т в , о п и р а я с ь на с в о е о б р а з н у ю « а з б у к у ф а р м а к о л о г и и » - з а к о н о м е р н о с т и
общей фармакологи. Ими являются законы фармакокинетики и фармакодинамики
с учётом влияния разнообразных внешних и внутренних факторов.

Фармакокииетика (греч. kinetikos - относящийся к движению) изучает


«движение» лекарств в организме - процессы всасывания, распределения,
метаболизма и выделения лекарств (см. рис.1).
Фармакодинамика (греч. dynamikos - действующий) изучает эффекты лекарств
(изменение функций организма под влиянием лекарственных веществ) и
механизм действия лекарств.
На фармакокинетику и фармакодинамику влияют различные внутренние
(возраст, генотип, пол, физиологическое и патологическое состояние организма,
суточные (циркадные) ритмы) и внешние факторы (прежде всего, свойства
самого лекарства - его химическое строение, лекарственная форма, доза, путь
Общая фармакология 10

назначения, комбинированное (совместное) назначение с другими веществами.


При изучении этих факторов выделились самостоятельные разделы фармакологии.
Педиатрическая фармакология - изучает действие лекарств на детский организм,
гериатрическая фармакология на старческий организм. Патофармакология изучает
действие лекарств на фоне различных болезней. Фармакогенетика изучает влияние
генетических факторов на действие лекарств. Хронофармакология изучает зависимость
действия лекарств от суточных ритмов (времени суток). Токсикология изучает нежелательные

Й
фекты химических веществ (лекарств).

Пути назначения (введения) лекарственных веществ в организм выбираются


т а к , ч т о б ы л е к а р с т в о м о г л о д о с т и г н у т ь о р г а н а - м и ш е н и - т.е. о к а з а т ь ж е л а т е л ь н о е
л е ч е б н о е д е й с т в и е . П о э т о м у в ы б о р п у т и н а з н а ч е н и я л е к а р с т в а з а в и с и т от д в у х
факторов - самого заболевания и свойств данного лекарства. Наиболее
распространёнными путями назначения я в л я ю т с я : энтеральные - через
ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н ы й т р а к т ( Ж К Т ) и парентеральные - м и н у я Ж К Т . Кроме этого,
существует местный путь назначения - нанесение лекарства на кожу, слизистые оболочки
носа, гортани, влагалища, конъюнктиву глаза с целью обеспечения высокой концентрации
лекарства в месте нанесения, когда системное действие не является целью (лечение кожных,
гинекологических, глазных болезней).
6.1. Энтеральные пути назначения.
Эти пути более простые и удобные по сравнению с парентеральными. При этом
лекарство сравнительно медленно всасывается и также более медленно выводится
из организма. Другими словами, концентрация лекарства в крови не подвергается
таким резким колебаниям, как при парентеральном введении. Однако и
биодоступность лекарственного вещества меньшая, чем при подкожном,
внутримышечном или внутривенном назначении.
Внутрь (пероральный путь) - наиболее распространённый, простой и удобный
метод назначения лекарств. Лекарственные вещества принимаются в виде
таблеток, порошков, капсул, растворов и др. Процесс всасывания лекарств в ЖКТ
в значительной степени зависит от рН, Показатели рН в желудке кислые (1-3), а в
12-перстной кишке и в кишечнике щелочные (примерно 5-6 и 8, соответственно).
Т.к. путём пассивной диффузии всасываются неионизированные лекарства,
лекарства-кислоты лучше всасываются в желудке, а лекарства-основания - в
кишечнике. Лекарства при этом пути назначения активно метаболизируются
ферментными системами печени (т.е. подвергаются эффекту первого
прохождения - см. ниже).
Недостатки перорального пути:
• сравнительно медленное всасывание в кровь и, поэтому, медленное
наступление эффекта;
• большие индивидуальные различия в скорости и полноте всасывания многих
лекарств;
• влияние пищи (замедление всасывание) и других лекарств на скорость и
объём всасывания данного лекарственного вещества;
• невозможность применения а) гидрофильных лекарств, которые очень плохо
всасываются в ЖКТ (например, строфантина); б) лекарств, разрушающихся в
Общая фармакология 11

ЖКТ (например, инсулина) и в) обладающих сильным раздражающим


действием;
• неприемлемость при рвоте или отсутствии сознания (коме).
Сублингвальный (под язык). Слизистая оболочка полости рта имеет обильное
кровоснабжение и всасывающиеся через нее вещества быстро попадают в кровь и
быстро вызывают эффект. При этом лекарство не подвергается воздействию в
ЖКТ желудочного и кишечного соков и эффекту первого прохождения в печени.
Недостатком сублингвального пути является невозможность применения
лекарств с неприятным вкусом или раздражающим слизистую оболочку рта
действием.
Ректальный. При этом методе лекарства применяются в виде свечей и лечебных
клизм. Преимущества ректального пути: лекарство не раздражает желудок, не
подвергается действию желудочного и кишечного сока, его можно применять при
рвоте, непроходимости пищевода, больным без сознания. Лекарство из нижней
части прямой кишки попадает в общий кровоток, минуя печень.
Недостатки ректального пути: негигиеничность, невозможность применения
лекарств на работе, в пути, а также индивидуальные различия в скорости и
полноте всасывания лекарств.
6.2. Парентеральные пути назначения.
Капилляры хорошо проницаемы для любых (гидрофильных и липофильных)
веществ. При этом лекарства быстро и легко диффундируют в интерстициальную
ткань. Поэтому гидрофильные вещества, которые плохо всасываются из ЖКТ,
вводят парентерально. Липофильные вещества хорошо проникают как через
мембрану клеток, так и через биологические барьеры (гематоэнцефалический,
плацентарный). При парентеральном инъекционном назначении действие
наступает быстрее, а биодоступность выше, чем при назначении энтеральными
путями. При этом, отсутствует эффект первого прохождения через печень. Но
эти пути более сложны технически, болезненны и сопряжены с риском заноса
инфекции или раздражения тканей в месте введения (вплоть до некроза).
Подкожное назначение. Всасывание лекарств происходит медленнее, чем при
внутримышечном пути назначении, но эффект длится дольше. Недостатки
подкожного пути назначения: невозможность введения сравнительно большого
объёма лекарства, при нарушении периферического кровообращения (например,
при спазме сосудов, вызванном шоком) затруднено проникновение лекарств в
системный кровоток.
Внутримышечное назначение. Преимущество: относительно быстрое
наступление эффекта, возможность применения лекарств с умеренно
раздражающими свойствами и препаратов удлиненного действия (депо-
препараты). Недостатки внутримышечного пути назначения: боль,
необходимость стерильности, возможность повреждения нервных волокон и
попадания в кровеносный сосуд.
Внутривенное назначение.
Преимущества: максимально быстрое наступление эффекта и точность до-
зировки (100% биодоступность), возможность введения веществ, которые
Общая фармакология 12

разрушаются, не всасываются в ЖКТ или раздражают слизистые оболочки ЖКТ.


Недостатки: относительная сложность процедуры, необходимость стерильности,
болезненность, возможность раздражения стенки вены и риск развития флебита.
В вену лекарства можно вводить струйно {=болюсно\ греч. bolos -ком, кусок) или
капельно. Капельно вводят быстро разлагающиеся вещества, или вещества,
которые из-за быстрого, резкого повышения их концентрации в крови могут угне-
тать дыхание и (или) работу сердца.
Ингаляционный путь назначения широко используется при необходимости
введения лекарств через дыхательные пути (лечение бронхиальной астмы,
ингаляционный наркоз и т.д.).
Чрезкожный путь - мази, пластыри, электрофорез, ТТС. ТТС (трансдермальные
терапевтические системы) - пластыри с продолжительным и равномерным
выделением лекарства, попадающего через кожу в кровь. Это особенно удобно
при заместительной терапии (например, введение эстрогенов при климаксе).
Интратекальный - введение под оболочки мозга (субарахноидально или
эпидурально).
Эндотрахеальный путь назначения - через интубационную трубку (адреналин,
атропин), JIC быстро всасываются в трахее.
Внутриартериальный (регионарная терапия опухолей, рентгеноконтрастные
вещества).
% Биодоступность (bioavailability) - это та часть (= фракция) лекарственного
вещества, которая достигает системного кровотока в неизмененном виде. Это
главная характеристика любого пути назначения лекарств. Биодоступность
выражается в процентах от назначенного любым путём лекарства. Чем
биодоступность выше, тем лучше. Она зависит от пути назначения и свойств
лекарства. Только при внутривенном введении биодоступность равна 100%, при
других путях назначения она обычно меньше. Например, если вещество
назначается внутрь, оно, во-первых, не полностью всасывается, во-вторых,
метаболизируется в печени. В небольшой степени метаболизм происходит также в
кишечнике и лёгких. Это, так называемый эффект первого прохождения (first-pass
effect) или пресисистемный метаболизм. Его интенсивность зависит от скорости
кровотока В печени. Упрощённо биодоступность (F) можно представить в виде формулы:
концентрация вещества в крови после данного пути введения
F=
к о н ц е н т р а ц и я вещества в крови после внутривенного пути введения
Биодоступность оценивают, сравнивая площади под фармакокннетической
кривой - AUC (Area Under Curve).
AUC при Аданном пути введения
F = * х 100%
л и С при введении в вену
Сама AUC представляет собой кривую изменения концентрации вещества в
плазме с течением времени и отражает величину всасывания вещества. Это
площадь фигуры, ограниченной фармакокннетической кривой и осями координат
(см. рис. 2). AUC = Со/Ке, где Со - кажущаяся начальная концентрация лекарства в крови
(см. ниже), а Кг константа элиминации (см. ниже).
Общая фармакология 13

Pharmacology. Lippincott-Raven, 1997.


7.1. Биоэквивалентность (сравнительная биодоступность) - различия в
биодоступности лекарственных форм одного и того же JIC или JIC, выпускаемых
р а з л и ч н ы м и ф и р м а м и . Важную роль в биодоступности играет растворимость веществ,
которая зависит и от качества изготовления лекарственного препарата. Поэтому лекарственные
препараты одного и того же лекарственного вещества, изготовленные разными фирмами, могут
отличаться по лечебному эффекту. Вещества считаются биоэквивалентны, если они имеют
одинаковую биодоступность и одинаковое время максимальной концентрации лекарства в
крови (Т тах ). Существует термин «терапевтическая эквивалентность». Он означает
одинаковую эффективность и безопасность лекарств. Терапевтическая эквивалентность зависит
от максимальной концентрации вещества в крови и времени максимальной концентрации
лекарства в крови (С т а х и Т т а х ). Поэтому вещества могут быть биоэквивалентны, но
терапевтически не эквивалентны.
Ц Всасывание - это транспорт (перенос) лекарства из места его назначения в
системный кровоток. Чтобы оказать резорбтивный (системный) эффект,
лекарство должно всосаться в кровь. При этом лекарство должно пройти через
клеточные мембраны, включая эпителий ЖКТ и ГЭБ.
8.1 J Период полуабсорбции (Тп^,) используют для оценки скорости всасывания
(абсорбции). Это время необходимое для всасывания половины дозы вещества в
кровь из места введения. Период полуабсорбции пропорционален константе
абсорбции (ко). Константа абсорбции отражает скорость поступления вещества из
места введения в кровь. 1о,5а = 0,693/к а
8.2. Механизмы транспорта лекарств через биологические мембраны: 1)
п а с с и в н а я д и ф ф у з и я , 2) ф и л ь т р а ц и я ч е р е з п о р ы , 3) а к т и в н ы й т р а н с п о р т , 4)
п и н о ц и т о з . Основную роль играют первые три.
8.2.1. Пассивная диффузия (липидная диффузия) - это основной механизм
всасывания лекарств. При этом сквозь липиды мембраны по градиенту
концентраций (т.е. из области большей концентрации лекарства в область
меньшей) проникают липидорастворимые (липофильные) вещества - вещества в
неионизированном состоянии (ионизированная форма имеет очень низкую
растворимость в липидах). Большинство JIC - слабые кислоты или слабые
Общая фармакология 14

основания. У каждого лекарства есть своя константа диссоциации (К). Для оценки
степени ионизации JIC сравнивают отрицательные десятичные логарифмы
константы диссоциации (рК) и рН. Если рН=рК, то 50% вещества будет в
ионизированной, а 50% в неионизированной форме и среда будет нейтральной. В
кислой среде (рН<рК) слабая кислота будет незаряжена и хорошо растворима в
липидах, а слабое основание заряжено и соответственно плохо растворимо. В
щелочной среде (рН>рК) слабая кислота будет заряжена и плохо растворима в
липидах, а слабое основание незаряжено и растворимо хорошо. Таким образом,
лекарства-слабые кислоты лучше всасываются в желудке, где среда кислая, а
слабые основания - в кишечнике, где среда щелочная. Так, например,
зависимость ионизации слабокислотного JIC и рН отражает преобразованное
уравнение Гендерсона-Гассельбаха:
ионизированная форма
рН — рК = 1д .
неионизированная форма
Факторы, влияющие на скорость пассивной диффузии лекарств:
• кровоток в месте всасывания (в тонком кишечнике он интенсивнее, чем в
желудке, поэтому и всасывание больше);
• поверхность всасывания (наибольшая - в тонком кишечнике);
• время соприкосновения лекарства с кишечником. Всасывание больше при
замедленной моторике кишечника - запорах, меньше - при ускоренной - при
поносах;
• фактор раздела фаз (отношение концентрации лекарства в липидной фазе к
концентрации в водной фазе; чем он больше, тем интенсивнее идет диффузия);
• константа диссоциации (рКа).
8.2.2. Фильтрация (водная диффузия через поры, по градиенту концентрации):
низкомолекулярные гидрофильные молекулы (кофеин, ацетилсалициловая
кислота и др.) проникают через поры в мембране клетки. Протекает без затрат
энергии.
8.2.3. Активный транспорт - перенос веществ, которые по строению
напоминают эндогенные вещества (аминокислоты, сахара) через мембрану клетки
против градиента концентрации. Необходима затрата энергии АТФ и наличие
специфической системы переноса (например, белка-переносчика).
8.2.4. Пиноцитоз - захват макромолекул и частиц (жирные кислоты, фрагменты
белков, нуклеиновых кислот, витамин В 12 , железо) путем выпячивания вокруг
них мембраны клетки. Он напоминает фагоцитоз микробов макрофагами. Во
всасывании лекарств играет самую незначительную роль.
% Распределение. После всасывания в системный кровоток лекарство
распределяется по различным тканям организма. Распределение - это переход
лекарства из системного кровотока в органы и ткани организма.
9.1. Основные гины распределения веществ в организме: 1) во всей воде организма
(например, мочевина); 2) исключительно в крови (например, новобиоцин); 3) в крови и в тканях
(например, стрептомицин); 4) распределение, главным образом, в жировой ткани (липофильные
вещества, например ДДТ).
15

9.2. Начальное распределение вещество вначале попадает в органы с наиболее


обильным кровообращением (сердце, головной мозг, печень, почки и др.), затем
достигает менее насыщенных кровью тканей (кожа, кости и др.). Из-за этого при
быстром введении кардиотоксических веществ или лекарств, угнетающих центры
продолговатого мозга, их концентрация резко повышается в головном мозге и
сердце. При этом может наступить опасное для жизни угнетение кровообращения
или дыхания.
9.3. Биологические барьеры. Существуют определенные преграды для
проникновения веществ в ЦНС и через плаценту (так называемые
гематоэнцефалический и плацентарный барьеры), обусловленные особенностями
анатомического строения ЦНС и плаценты. Проникновение через эти барьеры
идет по законам пассивной диффузии, реже - активного транспорта. Лучше
проникают липофильные, неионизированные вещества.
9.4. Характер распределения лекарственных веществ в организме зависит от
многих факторов: растворимости в липидах, интенсивности кровотока в данном
органе или ткани, степени связывания с белками плазмы крови и захвата
лекарства тканями. Связанные с альбуминами плазмы крови лекарства не
проникают в ткани и не оказывают лечебного или иного действия. Клиническое
значение имеет связывание лекарства с белками плазмы, превышающее 90%.
Если альбумин плазмы крови в результате каких-либо причин снижается (норма 33-
55 г/л), то свободная фракция лекарств (и, соответственно, сила их действия)
может возрастать. Некоторые лекарства могут конкурировать за связывание с
одними и теми же белками плазмы. В результате какое-то лекарство «побеждает»
и вытесняет другое лекарство из связи с альбумином. В результате возрастает
свободная (т.е. фармакологически активная) фракция вытесненного лекарства и
оно может оказывать неожиданные для обычной терапевтической дозы
токсические эффекты. Поэтому при назначении сразу нескольких лекарств в
фармакотерапевтических справочниках следует предварительно просмотреть
информацию о лекарственных взаимодействий.
9.5. Параметры для оценки распределения лекарств в организме: а)
кажущаяся начальная и стационарная (равновесная) концентрация, б) период
полураспределения, в) объем распределения.
Кажущаяся начальная концентрация (CQ) - это концентрация вещества в крови,
которая была бы достигнута при внутривенном введении, если бы лекарство
мгновенно распределилось по органам и тканям.
Равновесная концентрация (Css) - это концентрация вещества, которая
установится в плазме крови при одинаковой скорости поступления и выведения
лекарственного вещества. При прерывистом назначении вещества в одинаковых
дозах через равные интервалы времени выделяют минимальные и максимальные
равновесные концентрации (Css min; Css max).
Период полураспределения - это время, необходимое для достижения в крови
половины (50%) равновесной концентрации.
Объем распределения (Vd) или конечное распределение - это
гипотетический объём жидкости, необходимый для равномерного распределения
Общая фармакология 16

всего принятого лекарства в такой же концентрации, как и в плазме крови. Таким


образом, термин «объем распределения» соотносит количество лекарства в
организме с концентрацией его в плазме крови. Vd отражает степень захвата
лекарства тканями из плазмы крови, причём максимальный объём распределения
может превышать вес тела данного пациента в кг (1 л = 1 кг), если лекарство
сильно связывается с тканями. Связывание с белками плазмы крови снижает
объём распределения, поскольку удерживает лекарство в крови. Чем выше
значения объёма распределения, тем ниже концентрация JIC в плазме крови и тем
большая часть JIC распределяется в ткани. Vd определяется во время введения
в е щ е с т в а . У человека массой 70 кг объем воды всего тела - 41 л, плазма - 3 л, внеклеточная
жидкость - 12-15 л. Таким образом, если: Vd=3 л, то все J1C распределено в плазме; Vd~3-15 л -
все J1C распределено во внеклеточной жидкости; Vd= 15-41 л - все ЛС равномерно
распределено в организме; Vd>41 л - все J1C находится преимущественно во внеклеточном
пространстве. Используя Vd можно определить нагрузочную дозу (D„) лекарства,
ующуюся для достижения терапевтической концентрации в плазме: D„ = CTepaneB™HecKa«><Vd.
Коэффициент распределения существует для каждого вещества.
Коэффициент распределения (Л) - это отношение Vd к массе тела. У каждого
вещества свой А; обычно он меньше 1, но для лекарств липофильных и
связывающихся с белками плазмы он больше 1. Например, липофильный общий
анестетик тиопентал накапливается в жировой ткани и создаёт объём
распределения больше, чем вся масса тела. Такой Vd называют видимый объём
распределения. Он уже в силу своего определения неточен. Видимый (Vd)
представляет собой теоретически вычисленный объем жидкости организма с
распределённым в нём лекарством. Он равен отношению принятой дозы
лекарства (D) к начальной концентрации в крови С 0 (Vd = D/Co). Истинный
объём распределения более точен, чем видимый и равен отношению дозы
вещества к AUC. Объём распределения метаболитов (см. ниже) обычно меньше,
чем исходных лекарств.
Щ Компартмент (англ. compartment - камера, отсек) - это совокупность тканей
организма, где в данный момент времени концентрация принятого
лекарственного вещества одинаковая. Можно выделить одно-, двух- и
трёхкамерную модели распределения лекарств, которые позволяют в течение
определённых промежутков времени проследить колебания концентрации
лекарственного вещества в той камере, где действует данное лекарство. При
однокомпартментной модели лекарство подвергается сначала процессам
всасывания, а затем элиминации (см. ниже). Исключение составляет
внутривенный путь введения, где присутствует только процесс элиминации. При
двухкомпартментной модели распределения лекарство, введенное в вену, сначала
распределяется по тканям, а затем элиминируется. При других путях введения
наблюдается последовательно: всасывание, распределение, элиминация. При
однокомпартментной модели вещество равномерно распределено либо во всех
тканях организма, либо только в крови. Однокомпартментная модель пригодна
для анализа лекарства в крови, плазме, моче, если лекарство быстро
распределяется между плазмой крови и другими тканями организма. Это
Общая фармакология 17

означает, что л ю б ы е изменения концентрации вещества в плазме крови отражают


изменения его концентрации в других тканях. Двух- и трёхкомпартментные
модели распределения отражают распределение лекарств более точно. При
двухкомпартментной модели лекарство распределено неравномерно. Выделяют
центральную камеру распределения (кровь и органы с обильным
к р о в о с н а б ж е н и е м : сердце, мозг и т.д.) и п е р и ф е р и ч е с к у ю (относительно п л о х о
снабжаемые кровью ткани: мышцы, кожа, жировая клетчатка). Скорость
распределения в этих к а м е р а х разная: из-за и н т е н с и в н о г о кровотока лекарство
б ы с т р е е р а с п р е д е л я е т с я в ц е н т р а л ь н о й к а м е р е . Такую фазу распределения из
центральной в периферическую камеру принято называть альфа-фазой. Она сменяется бета-
фазой, когда лекарство выводится из организма и в процессе выведения из периферической
камеры поступает обратно в центральную камеру. При такой модели используются три
константы: константа элиминации (К,), константа перехода из центральной в периферическую
камеру ( K | j ) и константа перехода из периферической в центральную камеру (К2-1). Лекарства
выводятся только через центральную камеру, а периферическая камера при этом служит только
хранилищем лекарства.
10. Элиминация - это процессы удаления лекарств из организма, включающие
1) метаболизм и 2) выделение. Метаболизм лекарств - это часть элиминации.
10.1. Метаболизм (синонимы - биотрансформация, превращение), происходит
из-за того, что лекарства чужеродны для организма и для сохранения гомеостаза
должны быть удалены. Лекарственные вещества являются ксенобиотиками (греч.
xenos - чужой). Метаболизм - это комплекс физико-химических и биологических
реакций, в результате которых лекарства превращаются в более
водорастворимые (полярные) соединения (метаболиты), что облегчает
выведение их из организма. При метаболизме лекарств их активность снижается.
Исключением служат т.н. пролекарства, которые неактивны в момент введения
в организм и активируются (т.е. превращаются в активные формы) только после
ИХ м е т а б о л и з м а . Например, большинство ингибиторов АПФ, широко используемых в
кардиологии (эналаприл и др.) являются пролекарствами.

10.1.1. Реакции метаболизма подразделяются на несинтетические и


синтетические.
Все несинтетические реакции метаболизма (распада лекарств) м о ж н о разделить
на д в е г р у п п ы : к а т а л и з и р у е м ы е м и к р о с о м а л ь н ы м и ф е р м е н т а м и печени и
к а т а л и з и р у е м ы е ф е р м е н т а м и д р у г о й л о к а л и з а ц и и ( н е м и к р о с о м а л ь н ы м и ) . Большая
часть несинтетических реакций (кроме гидролиза) - окисления, восстановления,
гидроксилирования, деалкилирования, деаминирования катализируется микросомальными
ферментами печени. Два основных фермента микросом - это NADPH-цитохром Р450 редуктаза
и цитохром Р450, представляющие собой, соответственно, флавопротеин и гемопротеин.
В основе синтетических реакций лежит конъюгирование лекарств с
эндогенными веществами (глюкуроновой, уксусной кислотами, сульфатами,
глицином, глутатионом, м е т а л ь н ы м и группами и водой).
Ряд веществ (фенобарбитал, этанол, рифампицин, никетамид и др.) могут
повышать (индуцировать) активность микросомальных ферментов, т.е. они
являются индукторами микросомальных ферментов. Они ускоряют как свой
собственный метаболизм, р к н метаболизм других назначаемых в это время
Общая фармакология 18

лекарственных веществ. Индукция развивается медленно (в течение нескольких


дней) и остаётся надолго (примерно неделю) после отмены вещества-индуктора.
Другие вещества, наоборот, тормозят активность микросомальных ферментов
(циметидин, изониазид и др.), т.е. являются ингибиторами микросомальных
ферментов и замедляют свой метаболизм и других, принимаемых пациентом
лекарств. Эти изменения метаболизма следует обязательно учитывать для
корректировки дозы лекарств - повышать её при назначении индукторов и
снижать - при приёме ингибиторов.
10.2. Выделение лекарств из организма происходит в виде метаболитов или,
реже, в неизмененном виде. Они выделяются с мочой, калом, выдыхаемым
воздухом, потом, грудным молоком и др. Основной путь выделения - через почки
с мочой. Лучше выделяются полярные лекарства и полярные метаболиты
лекарств. Связанные с белками плазмы вещества не могут выделяться за счёт
клубочковой фильтрации, т.к. они слишком велики для этого по размеру.
Некоторые лекарства (сильные кислоты и основания, т.е. полярные соединения) выделяются с
помощью активного транспорта в проксимальных канальцах. Этот процесс требует наличия
белка-переносчика и зависит от количества последнего. В то же время, с помощью активного
транспорта могут выделяться даже связанные с белком вещества. В о с н о в н о м , л е к а р с т в а
выделяются за счёт почечной фильтрации. Как правило, метаболиты лекарств
выделяются лучше, чем сами лекарства вследствие большей полярности
(ионизации) и большей растворимости в воде (гидрофильности) метаболитов.
Увеличивая полярность вещества подщелачиванием или подкислением мочи, мы
можем увеличить и его выделение с мочой. Это имеет практическое значение при
лечении отравлений тем или иным лекарством. Например, для выделения
ацетилсалициловой кислоты мочу надо подщелачивать бикарбонатом натрия.
10.3. Количественными показателями элиминации лекарств, позволяющими
правильно рассчитать дозу и кратность назначения лекарства конкретному
больному, являются клиренс, константа скорости элиминации и период
полуэлиминации (Ту,). Наиболее точный показатель - клиренс. Клиренс (С1) -
это объём плазмы крови, полностью очищающейся от вещества в единицу
времени (мл/мин или л/ч).
^ скорость элиминации (метаболизм + выделение) ЛС
концентрация ЛС в плазме
ТТ -rs V d x0,693
Клиренс рассчитывается: LI = V j X К е = , где - константа
Т
1/2
элиминации, V d -объём распределения, 0,693=1п2 - снижение концентрации вдвое
по экспоненциальному закону, Ту, - период полуэлиминации).
Для большинства лекарств клиренс - величина постоянная и его можно найти в
справочниках. Он имеет большое значение для правильного дозирования, т.е.
поддержания терапевтической равновесной (постоянной) концентрации вещества
(CJ в крови лекарств. При 100% биодоступности (внутривенное введение
вещества) C ss достигается, если лекарство вводится с той же скоростью, с какой
элиминируется. _ l.atxFxPxTj/z где F - биодоступность, D - доза, t - время.
Общая фармакология 19

прошедшее от введения вещества до взятия пробы. Основной целью


лекарственной терапии является обеспечение в организме постоянного
терапевтического уровня JIC. Для этого используют введение вначале
нагрузочной (см. выше), а затем - поддерживающих доз лекарства (Dn).
Dn=ClxCTepaneBTH4ecKa»xt, где t - интервал между введениями.
Длительность действия лекарств оценивают согласно показателям а) периода
полувыведения - Ту, и б) константы скорости элиминации. Константа
скорости элиминации (КJ отражает скорость исчезновения вещества из
организма' вследствие метаболизма и выведения. Ке показывает, какая часть
вещества элиминируется из крови в единицу времени (мин', ч'1).
Элиминация обычно следует принципам кинетики первого порядка (first-order
kinetics). При кинетике первого порядка Т% - всегда постоянная величина, а
скорость элиминации непостоянна во времени и пропорциональна концентрации.
Т.е. в единицу времени элиминируется определённая часть (процент) JIC; чем
выше концентрация JIC, тем быстрее она снижается. Изредка наблюдается
элиминация по принципу кинетики нулевого порядка (zero-order). При кинетике
нулевого порядка Ту, - не является постоянной величиной, а скорость элиминации
постоянная величина. Т.е. в единицу времени элиминируется постоянное
(фиксированное) количество ЛС (высокие концентрации алкоголя, гепарин,
ацетилсалициловая кислота, фенитоин и др.).
10.4. Клиренс отражает скорость совокупности процессов элиминации в
различных органах, т.е. очищения организма от данного вещества (лекарства) за
счёт работы почек, печени и др. Однако практическое значение для клинических
расчётов имеют лишь почечный и печёночный клиренс. Общий клиренс равен
сумме почечног.о (С1г) и внепочечного (печёночного и др.) клиренса (С1ег).
Cl r =C u x V/Cp , где Си - это концентрация вещества в моче (мкг/мл); V - диурез (мл/мин); С р - это
концентрация вещества в плазме (мкг/мл).
Почечный клиренс оценивается по изменению выделения почками эндогенного
креатинина. Клиренс эндогенного креатинина (КК) или скорость клубочковой
фильтрации у взрослых определяют по формуле Кокрофта-Голта (Cockroft-
Gault)' КК Г м л / м и н ] — ( 1 4 0 ~ Е О З Р а с т [г°Д"])хмассатела [кг] (х0,85для женщин) ^
креатинин плазмы [мкмоль/л]хО,8
детей КК определяют по формуле Шварца (Schwartz) в зависимости от возраста.
Пропорционально изменению КК корректируется и дозирование лекарств, выделяемых с
мочой. Дозу лекарственного вещества (Д) у конкретного больного определяют с помощью КК
согласно формуле: Д=ТДхКК(больного)/КК(в норме т.е. 100 мл/мин), где ТД - терапевтическая
доза.
Печеночный клиренс - это м е т а б о л и з м л е к а р с т в и в ы д е л е н и е их м е т а б о л и т о в , а
т а к ж е н е и з м е н е н н о г о в е щ е с т в а с ж е л ч ь ю через Ж К Т . О с н о в н ы м и ф а к т о р а м и ,
определяющими печёночный клиренс, являются: функциональное состояние
печени, о б ъ ё м и с к о р о с т ь п е ч ё н о ч н о г о кровотока, ф у н к ц и я м и к р о с о м а л ь н ы х
ферментов. Все вещества, подвергающиеся эффекту первого прохождения, можно разделить
на две группы: с высоким печёночным клиренсом и с низким печёночным клиренсом. Для
лекарств первой группы характерна высокая степень захвата (extraction ratio) этих веществ из
крови. Следовательно, способность печени к метаболизму этих веществ зависит от скорости
Общая фармакология 20

кровотока - чем он выше, тем больше печёночный клиренс. Этот кровоток снижается при
болезнях печени и сердца. Для лекарств с низким печёночным клиренсом основное значение
имеет не кровоток, а ёмкость ферментов печени и степень связывания лекарства с белками
плазмы.
Энтерогепатическая циркуляция. Некоторые вещества, выделяемые с желчью,
реабсорбируются из тонкого кишечника, возвращаются в печень и снова
выделяются в желчь. Это может удлинять период полувыведения лекарства.
Примером может служить сердечный гликозид дигитоксин. Этот процесс
называется эптерогепатическая (кишечио-печёночная) циркуляция.
10.5. Период полуэлиминации (Т./,) - это время, нужное для уменьшения
концентрации лекарства в крови наполовину. Т% связан с объёмом распределения
(чем больше объём распределения, тем больше Т и ) и клиренсом (чем больше
клиренс, тем меньше Т./,). Период полувыведения не зависит от концентрации
лекарства (Т./, = 0,693/Ке), но может удлиняться при заболеваниях печени
(нарушение метаболизма лекарств) и почек (нарушение выделения лекарств). Т./,
изменяется также при одновременном приеме нескольких лекарств (из-за
лекарственных взаимодействий) и колеблется в зависимости от индивидуальных
особенностей организма. Например, у детей Ту, увеличен, что требует больших,
чем у взрослых, интервалов в назначении лекарственных веществ. Без знания Т%
нельзя правильно определить промежуток времени необходимый для достижения
равновесной концентрации в крови (он обычно равен 3-5 Т./,). Чем короче Т./„ тем
сильнее колебания концентрации лекарства в крови. Поэтому при длительном
лечении предпочтительны препараты с замедленным освобождением
действующего вещества, что препятствует резким колебаниям его концентрации в
крови. Если лекарство токсично, то лучше сокращать интервалы времени между
его назначениями, т.е. применять лекарство чаще, но в меньшей однократной
дозе при сохранении общей суточной дозы вещества. Ту, не является точным
показателем. Например, при сердечной недостаточности одновременно снижены
объём распределения (плохая перфузия тканей) и клиренс (снижение почечного
кровотока) При этом, 1 у, практически не меняется, что может привести к
передозировке лекарств. Поэтому лучше руководствоваться, показателем
клиренса.
11. Механизмы действия лекарства:
• физический (изменение транспорта ионов из-за воздействия на клеточную
мембрану). Пример: хинидин и другие антиаритмики;
• химический (нейтрализация соляной кислоты в желудке бикарбонатом
натрия, альмагелем и другими антацидами);
• биохимический (изменение активности ферментов). Пример: физостигмин
ингибирует фермент ацетилхолинэстеразу, что приводит к накоплению
ацетилхолина в области синаптической щели;
• рецепгорный (взаимодействие с рецепторами).
12. Рецепторы - это специализированные макромолекулы (белки или
нуклеиновые кислоты), которые регулируют физиологические и метаболические
процессы в клетке, а, следовательно, в органах и организме в целом. Рецепторы
Общая фармакология 21

распознают определённые эндогенные сигнальные вещества (лиганды), которые и


вызывают подобные изменения в организме. Рецепторы располагаются на
клеточной мембране, реже - внутри клетки (например, рецепторы стероидных
гормонов расположены в ядре клетки).
12.1. Основные типы рецепторов:
1. Рецепторы, сопряженные с G-белками - 80% всех рецепторов
(адренорецепторы, М-холинорецепторы, опиоидные рецепторы).
Трансмембранный белок-рецептор (первое звено) связан через гуанозин-
связанный протеин - G-протеин (второе звено) с эффекторной системой (третье
звено), участвующей в синтезе вторичных внутриклеточных медиаторов
(четвертое звено), которые и вызывают фармакологический эффект. Эффекторные
системы: аденилатциклазиая, гуанилатциклазная, инозитолфосфатазная. Вторичными
внутриклеточные медиаторы: а) цАМФ (система аденилатциклазы) - см. рис. 3, б) цГМФ в)
инозитолтрифосфат, г) диацилглицерол.

ИЗМЕНЕНИЕ
ОБМЕНА
ВЕЩЕСТВ
Фосфодиэстераза
АМФ
Рис. 3. Взамосвязь мембранных рецепторов и вторичных медиаторов (по D. Waller
& A. Renwick, 1994).
2. Тирозиновые протеинкиназы (рецепторы инсулина, соматотропина).
Присоединение веществ к внеклеточной части рецептора на поверхности
мембраны стимулирует внутриклеточную часть рецептора - протеинкиназы
внутри клетки. Это приводит к фосфорелированию аминокислотных остатков тирозина в
регуляторных белках.
3. Рецепторы, сопряженные с ионными каналами (Н-холинорецепторы,
ГАМКА-рецепторы, глутаматные и глициновые рецепторы). Связывание лиганда
с мембранными белками приводит к активации или блокировке трансмембранных
ионных каналов, что сопровождается изменением проницаемости мембраны
клетки для ионов и изменением трансмембранного потенциала.
4. Внутриклеточные рецепторы (стероидные гормоны, витамины D и А).
Липидорастворимые вещесгва-лиганды проникают сквозь мембрану и
воздействуют на внутриклеточные рецепторы - белки в цитоплазме или ядре
клетки.
Общая фармакология 22

12.2. Основное свойство рецепторов - это их специфичность, т.е.


способность отвечать только на однотипное по строению вещество (лиганд).
Те вещества, которые имеют достаточное сродство к рецептору по химической
структуре, комплементарности зарядов, присоединяются к рецептору и вызывают,
подобно естественному лиганду, изменение структуры рецептора и
фармакологический эффект. Образно это можно назвать взаимодействием по
принципу «ключ» (вещество) - «замок» (рецептор). Такие вещества называются
агонистами рецепторов. Вещества, имеющие лишь частичное сродство к
рецептору, не вызывают подобных агонисту изменений структуры рецептора. При
этом эффект лиганда отсутствует (принцип: «ключ, входящий в замок, но не
открывающий его»). Такие вещества называют антагонистами рецепторов.
Поскольку рецептор занят антагонистом, природный лиганд лишается доступа к
нему. Обычно при этом наблюдается эффект противоположный действию
агониста рецептора - естественного лиганда. Выделяют также частичные
агонисты рецепторов (например, p-адреноблокаторы с частичной агонистической
активностью). Действие подобных веществ объясняется их промежуточными
свойствами между сильным агонистом (естественным лигандом рецептора) и
полным антагонистом. Такие вещества стимулируют рецепторы значительно
слабее, чем естественный лиганд (сильный агонист), что равносильно блокаде
этих рецепторов (антагонизму). Однако если природного лиганда очень мало, то
действие на рецепторы следует рассматривать как агонизм. Другими словами, по
сравнению с сильным агонистом рецепторов, они - антагонисты, но по
сравнению с полным антагонистом - они агонисты. Если частичный агонист к
тому же блокирует некоторые подтипы рецепторов, то он называется агонист-
антагонист (например, опиоидный анальгетик бупренорфин имеет большое сродство к ц
рецепторам, но возбуждает их слабо. На 8- и к-рецепторы он действует как антагонист).
Обратные (инверсные) агонисты - это вещества, которые связываются с рецепторами и
вызывают эффект обратный тому, который возникает при действии обычного агониста. В
отличие от антагониста, который предупреждает эффект агониста, блокируя рецептор,
инверсный агонист вызывает при взаимодействии с рецептором зеркально противоположный
эффект (-100%) - см рис. 4. Пример: Диазепам - агонист бензодиазепиновых (BZ)-peuenTopoe.
Флумазенил - антагонист BZ-рецепторов. Обратные агонисты BZ-рецепторов, р-карболины,
вызывают судороги противоположный действию диазепама эффект.
Существует также не прямое влияние на активный центр рецептора, а
аллостерическое. При аллостерическом влиянии J1C действует не на те
структуры рецептора, которые предназначены для естественного лиганда, а в
другой, смежной с ним части. В результате структура рецептора меняется,
возникает его возбуждение или блокада. По принципу аллостерического агонизма
действуют анксиолитики группы бензодиазепинов. Их присоединение к
бензодиазепиновым рецепторам в ЦНС вызывает возбуждение рецепторов ГАМК
и открытие хлоридных ионных каналов, что приводит к гиперполяризации
мембраны нейронов и повышения порога её возбуждения. В тоже время
непосредственно на рецепторы ГАМК или хлоридные каналы бензодиазепины не
действуют.
Общая фармакология 23

ЭФФЕКТ ЭНДОГЕННОГО АГОНИСТА


100% 0% 100%^
I

ОБРАТНЫЙ АНТАГОНИСТ частичный АГОНИСТ W


АГОНИСТ
АГОНИСТ
Рис. 4. Сродство веществ к рецепторам в сравнение с эффектами эндогенных
агонистов.
13. Влияние физических свойств и химическою строения лекарств на их
действие. Лекарства, как специфические химические вещества, имеют
определенную пространственную конфигурацию, молекулярную массу и
электрический заряд. Все эти параметры могут соответствовать определенному
строению фармакологических рецепторов, т.е. лекарства обладают сродством
(аффинитетом) к определённым рецепторам, т.е. специфичностью. Чем больше
сродство (аффинитет) лекарства к рецептору, тем прочнее химическая связь
между рецептором и веществом и тем сильнее фармакологический эффект
(теория Кларка - «теория органа»). По другой теории (Паттона - «теория
фортепиано») лекарство лишь «нажимает» на «кнопку» (рецептор) и дальнейшая
связь вещества с рецептором для фармакологического эффекта больше не нужна.
Существуют следующие виды химических связей между рецепторами и
веществом: ковалентная (самая сильная, практически необратимая связь),
ионная, водородная, гидрофобные взаимодействия и (самый слабый вид связей) -
силы Ван-дер-Ваадьса.
Большинство J1C имеют центр асимметрии и существуют в виде нескольких
пространственных изомеров (L-, R- и S-изомеров). В настоящее время
подавляющее большинство лекарственных средств выпускается в виде смесей
иэомеров - рацемических смесей. Изомеры, входящие в состав смеси могут иметь
одинаковую фармакологическую активность с разной степенью ее выраженности; один изомер
в смеси может быть фармакологически неактивным или даже токсичным; также возможна
ситуация, когда каждый изомер обладает собственным уникальным фармакологическим
действием.
14. Доза лекарства (греч. dosis - порция) - это количество лекарства, введенное
в организм. Дозы могут быть разовые, суточные, на курс лечения (курсовые), а
также терапевтическими (лечебными) и токсическими. Фармакологический
>ффект зависит от дозы лекарства. Чем больше доза лекарства, тем больше
рецепторов занято и тем больше фармакологический эффект.
14.1. Терапевтическое действие проявляется, когда лекарство применяется в
терапевтических (лечебных) дозах. В этих дозах оно действует на специфические
рецепторы. Различают терапевтические дозы лекарства: 1) минимальную (когда
начинает проявляться фармакологический эффект), 2) среднюю (оптимальную) и
3) высшую (когда все специфические рецепторы заняты, и дальнейшее
чвеличение дозы не даст дополнительного лечебного эффекта).
Общая фармакология 24

14.2. Токсическое действие проявляется при дозах, превышающих


терапевтические, когда лекарственные вещества действуют также и на
неспецифические рецепторы. Это вызывает токсическое действие лекарства, что
является проявлением общего (протоплазматического) действия. Такие дозы,
которые превышают терапевтические, называют токсическими.
14.3. Единицы дозирования лекарств. Дозы выражают в весовых, объёмных
или условных единицах. В условных (биологических) единицах дозируются
некоторые лекарства биологического происхождения с изменчивой активностью в
различных партиях лекарства (гормоны, антибиотики, гепарин и т.д.). Такими
единицами служат, например, единицы действия (ЕД), международные единицы (ME).
Терапевтический индекс (ТИ) - это показатель отношения LD50 - средней дозы
вещества, вызывающей гибель половины животных испытуемой группы к ED 50 -
средней дозы вещества, вызывающей нужный фармакологический эффект у
половины животных испытуемой группы. Чем ТИ выЩе, тем лекарство
безопаснее.

Вещество может иметь несколько терапевтических индексов, если показания к


назначению существенно отличаются. Например, ТИ аспирина как
ненаркотического анальгетика (для лечения головной боли и т.д.) значительно
выше ТИ ацетилсалициловой кислоты, как противовоспалительного средства,
используемого для лечения артритов. Широта терапевтического действия -
диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической
дозами JIC.
15. Сила действия лекарства и эффективность лекарства это не синонимы.
Сила действия (potency, affinity) обратно пропорциональна ЕД50. Другими
словами, чем меньше доза, вызывающая лечебный эффект, тем сильнее лекарство.
Эффективность лекарства ( e f f i c a c y , intrinsic activity) определяется не по дозе, а
по максимальному эффекту. К примеру, лекарство может быть слабым, но
обладать большей эффективностью.
16. Особенности действия лекарств у детей и в старческом возрасте. У детей
первых 3 лет жизни и, особенно, в возрасте до 1 года, а также у людей
старческого возраста дозирование лекарств имеет свои отличия. Они вызваны
специфическими физиологическими особенностями этих категорий населения.
У новорожденных детей недостаточно развита метаболизирующая функция
печени (особенно окисление и связывание с глюкуроновой кислотой). Поэтому
лекарства, в целом, для них более токсичны. Кожа и слизистые оболочки детей
хорошо проницаемы и поэтому лекарственные вещества у них всасываются
лучше, чем у взрослых. Сравнительно более проницаемым является также
гематоэнцефалический барьер, что создаёт у детей сравнительно большие
концентрации лекарств в ЦНС. Вследствие высокого содержания воды в тканях
детей водорастворимые лекарства создают меньшую, чем у взрослых
концентрацию в крови на кг массы тела потому, что Vd у них больший (по
отношению к массе тела), чем у взрослых. Липидорастворимые лекарства,
Общая фармакология 25

напротив, имеют меньший Vd (по отношению к массе тела), чем у взрослых. Это
связано с меньшим, по сравнению с взрослыми, количеством жировой ткани. У
детей первого года жизни лекарства в меньшей степени, чем у взрослых,
связываются с белками плазмы, что может привести к токсическим реакциям, так
как увеличивается свободная (активная) фракция лекарств. Новорожденные
имеют сниженную выделительную функцию почек (снижена скорость
клубочковой фильтрации и канальцевая секреция), что приводит к более
длительному действию многих лекарств. Поэтому дозировать лекарства у детей
следует согласно рекомендациям, приведенным в фармакотерапевтических
справочниках. Таким путем можно избежать передозировки и токсических
реакций.
У людей старческого возраста из-за возрастных атрофических и
дистрофических процессов нарушается метаболизм лекарств в печени и
выведение их через почки. Содержание воды в организме и белков плазмы
меньшее, а жировой ткани, наоборот, большее, чем у людей молодого возраста.
Поэтому из-за сниженного объёма распределения водорастворимых лекарств
концентрация лекарств в плазме крови может быть большая, чем в молодом
возрасте. Возможно также увеличение в ней свободной (несвязанной с белками)
фракции лекарств. Всё вместе это создаёт повышенный риск токсических реакций
при назначении водорастворимых лекарств. С другой стороны,
липидорастворимые лекарства имеют больший Vd, чем у более молодых людей,
что требует назначать относительно большие дозы их на килограмм массы тела.
При назначении лекарств этой возрастной категории пациентов надо учитывать,
что ЦНС и ССС людей старческого возраста более чувствительны к действию
лекарственных .веществ, а наличие сопутствующих заболеваний может
существенно изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарств.
Повышенная и непредсказуемая реакция людей старческого возраста даже на
терапевтическую дозу ЛС встречается не так уж и редко. Поэтому для пациентов
старческого возраста необходимо очень тщательно подбирать дозировку
(титрованием дозы), избегая по возможности высших терапевтических доз.
Особенно это касается психотропных и кардиологических средств.
17. Физиологическое состояние организма изменяет фармакокинегические и
фармакодинамические показатели действия лекарств. Прием пищи, степень
наполнения желудка, запор или диарея влияют на степень и скорость всасывания
лекарств в ЖКТ. При беременности под воздействием гормонов плаценты
происходит изменение ряда метаболических реакций в печени, возрастает
скорость клубочковой фильтрации, увеличивается объем жидкости и жировой
ткани - изменяется Vd. Также и суточные (циркадные) ритмы влияют на
действие лекарств. Например, местные анестетики обезболивают сильнее и
дольше в середине дня (по сравнению с утром). Состояние нервной системы
может изменять действие лекарств (например, вера больного в назначения врача):
назначение плацебо (= индифферентного вещества) вместо опиоидного
анальгетика морфина может вызвать обезболивание у '/з пациентов. Следует
подчеркнуть, что в терапевтическом эффекте всех без исключения лекарств
Общая фармакология 26

обязательно присутствует, в качестве большего или меньшего лечебного


компонента, эффект плацебо. Из-за этого при исследовании эффективности
новых лекарств плацебо-контроль обязателен.
18. Патологические процессы (болезни) могут сильно изменять как
фармакокинетику (пенициллин G проникает в ЦНС только при воспалении
мозговых оболочек; заболевания печени и почек влияют на скорость элиминации
JIC), так и фармакодинамику лекарств (например, ацетилсалициловая кислота
снижает только повышенную температуру тела).
19. Значение пола для действия лекарств изучено плохо. Считается, что
некоторые вещества (например, этанол) для мужчин менее токсичны, чем для
женщин. Это может объясняться активирующим действием тестостерона и
ингибирующим действием эстрадиола на метаболизм веществ в печени.
20. Фармакогенетика изучает генетические основы чувствительности организма
человека к JIC (генетические различия в метаболизме ЛС). Идиосинкразия -
генетически обусловленная атипичная реакция на лекарство (ферментопатия),
возникающая уже при первом введении лекарства в организм. Пример:
встречается генетически обусловленное отсутствие псевдохолинэстеразы плазмы
крови (1:3000 человек). Миорелаксант суксаметоний в норме разрушается этим
ферментом в течение 5 минут. В случае отсутствия псевдохолинэстеразы он будет
действовать не 5 мин, а 180 мин (т.к. будет выводиться с мочой в неизменённом
виде).
21. Действие лекарств на организм при повторных введениях может
изменяться и быть: 1) атипичным; 2) сниженным; 3) повышенным.
1) Атипичные реакции это, чаще всего, лекарственная аллергия
(повышенная чувствительность к лекарству при повторных введениях
лекарственного вещества, обусловленная выработкой антител -
сенсибилизацией). Аллергические реакции следует отличать от идиосинкразии.
2) Снижение эффектов лекарства при неоднократном (повторном) введении
называют привыканием или толерантностью (лат. tolerantia - терпимость).
Существует врождённая (видовая) толерантность некоторых видов животных к
токсическому действию определённых ядов, обусловленная их видовыми особенностями
метаболизма.
Привыкание может объясняться:
а) изменениями фармакокинетики лекарства:
• снижением всасывания лекарств;
" повышением его метаболизма (индукцией микросомальных ферментов);
б) изменениями фармакодинамики лекарства:
• увеличением или уменьшением количества рецепторов (up-regulation,
down-regulation)',
• десентизацией (при десентизации количество рецепторов не меняется).
Десентизация - снижение чувствительности рецептора к лекарственному
средству. Она может объясняться: нарушениями связывания рецептора с G-
белком или образования вторичного клеточного медиатора, а также
тахифилаксией. Тахифилаксия («быстрое привыкание») - это разновидность
Общая фармакология 27

толерантности к лекарству, которое развивается при приёме лекарства через


небольшие интервалы времени. Тахифилаксия типична при введении непрямых
адреномиметиков (эфедрин, амфетамин и др.), которые усиливают выделение
медиатора из везикул пресинаптических нервных окончаний. В этом случае
тахифилаксия вызывается временным истощением запаса медиатора. Например,
эфедрин при закапывании в нос при рините перестает действовать, если его
применить несколько раз подряд в течение часа. Опухолевые клетки или
микроорганизмы могут вырабатывать толерантность к химиотерапевтическим
средствам в результате генетических изменений (мутаций).
3) Повышение эффекта лекарства наблюдается при кумуляции. Кумуляция -
это накопление вещества (например, сердечных гликозидов) в организме
(материальная кумуляция) или эффектов вещества (функциональная
кумуляция). Так, например, этанол быстро метаболизируется, но его токсические
эффекты на ЦНС могут постепенно накапливаться и со временем вызвать психоз.
Таким образом, кумуляция тесно связана с токсическим действием лекарств.
22. Взаимодействие лекарств при их совместном применении. Лекарственные
вещества могут взаимодействовать тремя путями:
• фармацевтически;
• фармакокинетически;
• фармакодинамически.
1) Фармацевтическое взаимодействие - это химическая реакция между
лекарствами в одной смеси (шприце, капельнице и т.д.), когда наблюдается их
химическая несовместимость. В некоторых случаях наблюдается физическая
несовместимость (изменение физического состояния одного из лекарств при
смешивании с другим).
2) Фармакокинетическое взаимодействие лекарств может наблюдаться:
• во время всасывания в ЖКТ (процессы адсорбции, образование плохо
всасывающихся комплексов, изменение рН, поверхностного натяжения и др.);
• во время всасывания из тканей (расширение сосудов повышает всасывание;
сужение сосудов, наоборот, уменьшает всасывание);
• как конкуренция за связывание с белками плазмы крови;
• как изменение метаболизма (индукция или торможение микросомальных
ферментов печени);
• конкуренция во время выделения через почки. Например, подобная
конкуренция пробенецида и пенициллина приводит к задержке выделения и
удлинению времени действия последнего.
3) Фармакодинамическое взаимодействие лекарств может быть в виде: а)
синергизма; б) антагонизма.
а) Синергизм — это однонаправленное действие лекарств при их совместном
применении, приводящее к усилению общего эффекта. Он бывает
суммированный, т.е. простое сложение эффектов двух или более лекарств
| например, ингаляционные общие анестетики) или потенцированный, когда
совместный эффект превышает сумму эффектов лекарств. Например,
нейролептик дроперидол значительно усиливает обезболивающий эффект,
Общая фармакология 28

вызванный опиоидным анальгетиком фентанилом. Суммированный синергизм


наблюдается, когда вещества действуют на одни и те же рецепторы, а
потенцированный, когда действуют на разные рецепторы. Синергизм позволяет
применять сравнительно малые дозы лекарств и получать достаточный
фармакологический эффект без тех побочных реакций, которые встречаются при
применении больших доз лекарств. С другой стороны, синергизм может давать
картину тяжелых токсических реакций (при отравлениях сразу несколькими
веществами).
б) Антагонизм - это противоположное действие комбинации лекарств, когда их
совместный эффект в организме меньше суммы их эффектов. Антагонизм бывает:
химический: конкурентный; неконкурентный.
Химический антагонизм основан на химическом взаимодействии веществ и
лежит в основе действия антидотов (противоядий). Например, дефероксамин -
химический антидот ионов железа (связывается с ионами железа с образованием
неактивных комплексов), протамина сульфат - химический антидот гепарина.
Конкурентный антагонизм наблюдается, когда вещества схожи по строению и
конкурируют за один и тот же рецептор. Различают конкурентный обратимый и
конкурентный необратимый антагонизм. Примером первого служат М-
холиноблокатор атропин и ацетилхолин. Рецептор занимает то вещество,
которого больше. Поэтому при отравлении атропином назначают
антихолинэстеразное средство (физостигмин), которое способствует накоплению
огромных количеств ацетилхолина, которые и вытесняют атропин с рецептора.
При конкурентном необратимом антагонизме вещество связывается с рецептором
очень сильно (обычно ковалентной связью) и не вытесняется другим веществом.
Примером служит феноксибензамин, который необратимо блокирует альфа-
адренорецепторы и любой альфа-адреномиметик даже в очень больших
количествах не может вытеснить это вещество с рецепторов.
Неконкурентный антагонизм - наблюдается при противоположных эффектах
веществ при действии на разные рецепторы. Можно выделить следующие виды
неконкурентного антагонизма: функциональный - вещества действуют на разные
рецепторы одного и того же органа (например, возбуждающее действие
адреналина и тормозящее действие ацетилхолина на функции сердца);
физиологический - вещества действуют на разные рецепторы разных органов
(например, действие на АД альдостерона и клонидина). Альдостерон, действуя в
почках, задерживает натрий и воду, что повышает АД. Клонидин снижает тонус
сосудодвигательного центра в ЦНС, что приводит к снижению АД.
23. Виды действия лекарственных веществ:
Местное (до всасывания вещества в системный кровоток). Например: мази и
другие средства для наружного применения в дерматологии. Местные анестетики
(лидокаин и др.) оказывают местное действие до того, как они всосутся в общий
кровоток. После этого они оказывают резорбтивное действие.
Резорбтивное (системное). Это действие лекарств после всасывания их в кровь.
Таким действием обладает подавляющее большинство лекарств.
Ф
Общая фармакология 29

Избирательное (селективное) действие - это действие терапевтических доз


лекарств на специфические рецепторы. Пример: действие сальбутамола на (32-
адренорецепторы. Следует иметь в виду, что селективность лекарств
относительна, при повышении дозы она снижается и исчезает.
Общее (общеклеточное) действие - это действие токсических доз лекарств на
неспецифические рецепторы.
Ф
Прямое действие - это эффект, обусловленный действием на специфические
рецепторы.
Косвенное (вторичное) действие - это эффект, являющийся следствием прямого
действия лекарств. Пример: сердечные гликозиды улучшают сократимость
миокарда (прямое действие) и, как следствие, улучшают кровообращение, что
сопровождается увеличением диуреза (косвенное действие). Разновидностью
косвенного действия является рефлекторное действие, которое возникает после раздражения
определенных рефлексогенных зон. Пример: действие раздражающих средств на кожу
вызывает улучшение кровообращения и обмена в соответствующем органе вследствие кожно-
висцеральных рефлексов.
Ф
Терапевтическое или основное действие - лечебный эффект, ради которого
лекарство и применяют.
Побочное действие - нежелательное действие терапевтических доз лекарства.
ф
Обратимое действие - возможно при всех видах химической связи вещества с
рецептором, кроме ковалентной (наблюдается у подавляющего большинства
лекарств).
Необратимое действие - при ковалентной связи лекарства с рецептором. Пример:
использование цитостатиков для уничтожения раковых клеток - в этом случае
желательно именно необратимое действие.

Центральное действие - действие на ЦНС.


Периферическое действие - действие на органы и ткани, за исключением ЦНС.
24. Виды лекарственной терапии:
1. этиотропная - это действие на причину болезни (пример: антибиотики при
инфекционных заболеваниях);
2. патогенетическая - влияние на отдельные процессы в организме при болезни
(пример: снижение тонуса сосудодвигательного центра клонидином при
лечении артериальной гипертензии);
3. симптоматическая - устранение отдельных симптомов (проявлений) болезни
(пример: устранение анальгетиками боли при онкологических заболеваниях);
4. заместительная - лекарства восполняют нехватку в организме гормона,
фермента и т.д. (пример: инсулин при сахарном диабете);
5. профилактическая - прием лекарств с целью воспрепятствовать
возникновению заболевания (пример: сезонное назначение салицилатов и
антибиотиков для профилактики обострений ревматизма).
Общая фармакология 30

25. Конечные фармакологические эффекты (по Н.В. Вершинину):


• повышение сниженной функции органов до нормы (тонизирование);
• повышение нормальной функции органов выше нормы (возбуждение)',
• снижение повышенной функции органов до нормы (успокоение);
• снижение нормальной функции органов ниже нормы (угнетение);
• снижение нормальной функции органов значительно ниже нормы (паралич).
26. Побочное действие - это нежелательное действие лекарств в обычных
(терапевтических) дозах. При этом следует помнить, что примерно 70-80%
побочных реакций дозозависимы (т.е., чем больше доза, тем больше их
вероятность). Различают побочное действие:
1) вызванное фармакологическими свойствами лекарства (например,
сонливость при лечении артериальной гипертензии клонидином или аллергии
- дифенгидрамином);
2) аллергические реакции, выделяют 4 типа. Тип I - немедленного типа'.
анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, бронхоспазм. Тип II -
цитолитические: тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Тип III - иммунокомплексные: сыпи, сывороточная болезнь (лихорадка,
артралгии, лимфаденопатии), васкулиты, нефриты. Тип IV - замедленного
типа: контактный дерматит, фотосенсибилизация. Для диагностики
аллергических реакций важно установить наличие предшествующего
контакта с аллергеном, т.е. возможность выработки антител к лекарству
(сенсибилизации).
3) идиосинкразия (см. п. 20.).
4) тахифилаксия (см. п. 21.).
5) кумуляция (см. п. 21.).
6) привыкание (см. ниже).
7) абстиненция (см. ниже).
8) нарушения иммунитета. Пример: суперинфекции (кандидомикоз слизистых
оболочек или псевдомембранозный колит, вызванный анаэробной бактерией
Clostridium difficile, при лечении антибиотиками широкого спектра).
9) канцерогенное действие - способность ЛС индуцировать развитие
злокачественных новообразований. Пример: противораковые средства
(цитостатики) из-за повреждения нуклеиновых кислот здоровых клеток могут
сами вызывать рост злокачественных опухолей.
10) мутагенное действие - изменение лекарствами генетического аппарата
генеративных клеток, что сопровождается изменением генотипа потомства.
11) отрицательное действие JIC во время беременности:
а) Тератогенное действие (греч. teratos - урод, чудовище) - нарушение
органогенеза под воздействием ЛС, приводящее к формированию пороков
развития в эмбриональном периоде (3-12 недели беременности). В этот период
некоторые лекарства (даже в терапевтических дозах) могут вызвать уродства,
пороки развития или гибель плода. Может быть достаточно однократного
воздействия ЛС. Пример: применение талидомида беременной женщиной вызывает
Общая фармакология 31

фокомелию (отсутствие или недоразвитие проксимальных отделов конечностей) и др. пороки


развития.
б) Эмбриотоксичность (греч. embryon - зародыш) - токсическое действие ЛС на
эмбрион (3-12 недели беременности), не связанное с нарушением органогенеза
(т.е. ф т е р а т о г е н н о с т ь ) . Пример: общие анестетики могут вызвать самопроизвольный аборт.
в) Фетотоксичность (греч. fetus - плод) - токсическое действие JIC на плод
( п о с л е 12 н е д е л ь б е р е м е н н о с т и ) . Примеры: формирование физической зависимости у
новорожденного, мать которого длительно принимала опиоидные анальгетики; применение
нестероидных противовоспалительных средств (аспирин, индометацин и др.) может вызвать
преждевременное закрытие артериального протока у плода, проявляющуюся стойкой легочной
гипертензией у новорожденного.
В связи с возможностью отрицательного действия на плод, каждое лекарство
должно исследоваться на степень вероятности этого неблагоприятного
воздействия. Так, управлением по контролю над пищевыми продуктами и
лекарствами США (Food and Drug Administration, FDA) каждому лекарственному
веществу присваивается особая категория риска: А, В, С, D, X (подробная
расшифровка этих категорий - см. список принятых сокращений).
12) Синдром отмены — недостаточность функции органа после прекращения
приема ЛС, замещающих эту функцию (при резкой отмене глюкокортикоидов
возникает недостаточность коры надпочечников).
13) Синдром «рикошета» (синдром «отдачи», rebound syndrome) -
растормаживание функции органа после отмены ЛС, подавляющих эту
функцию (при резкой отмене бета-адреноблокаторов или нитратов возникает
приступ стенокардии).
14) Изменение настроения и ощущений, что приводит к развитию лекарственной
зависимости. •Различают: токсикоманию - прием веществ с целью изменения
настроения и наркоманию - прием веществ, запрещенных на законодательном
уровне (включенных в официальный список наркотических веществ) с целью
изменения настроения (разновидность токсикомании).
К наркоманиям (греч. иаг£ё-оцепенение) причисляются особо опасные в
медицинском и социальном аспектах виды токсикомании. Поэтому
немедицинское использование веществ, вызывающих наркомании запрещен
иконодательством и преследуется по закону. Для профилактики токсикоманий
проводятся различные медико-социальные мероприятия.
Наркомания (лекарственная зависимость) характеризуется:
1) эйфорией (греч. ей - хороший + phero - нести) - возникновение хорошего
настроения и самочувствия при приеме препарата.
2) тягой к наркотику (craving).
3) привыканием (толерантностью) - необходимостью увеличения дозы для
достижения прежнего эффекта. Следует отметить, что привыкание развивается не
ко всем наркотикам, а лишь вызывающим физическую зависимость. Собственно
говоря, появление привыкания является симптомом того, что к психической
зависимости уже присоединилась физическая (см. ниже). Например, при
табакокурении, увеличение ежедневной потребности в количестве сигарет
Общая фармакология 32

свидетельствует о том, что никотиновая зависимость уже не только психическая,


но и физическая.
4) абстиненцией (лат. abstinentia - воздержание) - тягостные ощущения и на-
рушения функционирования различных органов и систем при отсутствии
наркотика (симптомы лишения).
Существует два вида лекарственной зависимости:
1. психическая (психологическая) - развивается ко всем, без исключения
наркотикам;
2. физическая (физиологическая) - к опиоидам, алкоголю (спирту этиловому),
барбитуратам и другим депрессантам ЦНС (см. главу XV). Физическая
зависимость развивается также к никотину (табакокурение).
Стимуляторы ЦНС (кокаин, амфетамин и др.), галлюциногены (LSD и др.),
каннабиноиды (марихуана) вызывают исключительно психическую зависимость и
их резкая отмена возможна. Лекарственные средства, вызывающие физическую
зависимость отменяют постепенно, т.к. при абстинентном синдроме в фазе
физической зависимости проявляются симптомы дисфункции вегетативной
нервной системы, а также наблюдаются соматические расстройства. Симптомы
абстиненции обычно противоположны симптомам, присущим действию веществ,
вызывающих лекарственную зависимость. При назначении любых лекарственных
средств должен обязательно приниматься во внимание риск возможного развития
токсикомании или наркомании.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 33

РАЗДЕЛ 2
ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Глава I
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
По афферентным нервам передаются сигналы от рецепторов периферических
тканей в ЦНС.
Классификация.
Средства, понижающие активность афферентной иннервации:
1. Местные анестетики;
2. Вяжущие средства;
3. Обволакивающие средства;
4. Адсорбирующие средства.
Средства, повышающие активность афферентной иннервации:
1. Раздражающие средства;
2. Отхаркивающие средства рефлекторного типа действия*;
3. Слабительные средства*;
Примечание: * см. главы XVII и XXV, соответственно.

Средства, понижающие активность афферентной иннервации

1. МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ.

1.1. Местные анестетики — это вещества, обратимо блокирующие проведение


потенциала действия (т. е. нервную проводимость) и вызывающие временную,
строго локализованную анестезию (утрату болевой чувствительности) в срав-
нительно небольшой области тела без существенного влияния на ЦНС.
1.2. Механизм действия связан с блокадой натриевых каналов в мембране аксо-
на. Из-за этого нарушается возникновение потенциала действия и тормозится
проведение болевых импульсов по нервным волокнам из периферических тканей в
ЦНС. Блокада натриевых каналов осуществляется за счёт связывания местных
лнестетиков с рецепторами, расположенными вблизи внутриклеточного оконча-
ния этих каналов (см. рис. 1-1). Молекулы местных анестетиков всегда присут-
ствуют в организме в двух формах: а) незаряженного основания и б) заряженной
формы (катионная, ионизированная форма). Неионизированная (щелочная) фор-
ма липофильна и проникает через мембрану нервного волокна. Ионизированная
(кислотная) форма осуществляет блокирование натриевых каналов внутренней
стороны мембраны нервного волокна и, следовательно, препятствует возникно-
вению или проведению потенциала действия (боли). Преобладание той или иной фор-
мы зависит от рН среды организма и рК а местных анестетиков. Обычно в жидкостях человече-
ского тела преобладает катионная форма (80-95%). При воспалении местные анестетики силь-
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 34

но ионизированы из-за низкого рН, поэтому плохо проникают в нервное волокно, следователь-
но, не оказывают обезболивающего действия.

Рис. 1-1. Механизм действия местных анестетиков. Неионизированная форма мест-


ного анестетика (НМА) проникает через мембрану аксона и превращается в ионизированную
форму местного анестетика (ИМА + ), которая взаимодействует с рецепторами (-) натриевых ка-
налов [6, р. 55].

1.3v Химическая структура местных анестетиков включает в себя липофильное


ароматическое кольцо, связанное углеродной (промежуточной) цепочкой с гид-
рофильной аминной группой. По характеру химической связи в молекуле
местные анестетики подразделяются на: 1) эфиры, 2) амиды. К сложным эфи-
рам парааминобензойной кислоты относятся: прокаин (новокаин), хлорпрока-
ин, тетракаин (дикаин), кокаин, бензокаин (анестезин) и др. Между этими
группами есть два основных отличия: 1) в скорости метаболизма после попада-
ния в кровь и 2) в риске аллергических реакций. После всасывания в общий кро-
воток эфиры быстро гидролизуются эстеразами плазмы и, поэтому, действуют
более кратковременно, чем амиды, которые сравнительно медленно метаболизи-
руются в печени. К замещённым амидам относятся: лидокаин, бупивакаин,
прилокаин, ропивакаин, этидокаин, артикаин и др. Существует различие в ве-
роятности аллергии на местные анестетики. У эфиров она значительно выше, чем
у амидов, поэтому пациентам со склонностью к аллергии следует назначать
только амидные местные анестетики.
1.4. Основные эффекты местных анестетиков.
Местные анестетики влияют на нервные волокна (местное действие). Местное
действие (обезболивание) является желательным фармакологическим эффек-
том, а все резорбтивные (системные) эффекты при проведении обезболивания -
побочными или (в больших дозах) токсическими. Резорбтивное действие проявля-
ется в изменении функций ЦНС и сердечно-сосудистой системы (см. ниже).
Местные анестетики вначале блокируют симпатические нервы, затем нервы, про-
водящие болевую, температурную, тактильную чувствительность, проприорецеп-
цию и, наконец, двигательные нервы. Наиболее чувствительны к местным анестетикам
волокна малого диаметра с большой частотой деполяризаций (т. е. волокна, проводящие боль).
При одинаковом диаметре нервов первыми блокируются миелинизированные.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 35

1.5. Фармакокинетика.
Всасывание. Всасывание в кровь местных анестетиков, в отличие от большин-
с т в а д р у г и х ф а р м а к о л о г и ч е с к и х с р е д с т в , н е ж е л а т е л ь н о . При всасывании мест-
ных анестетиков в кровь их местноанестезирующее действие прекращается.
Скорость и полнота всасывания зависит от ряда факторов: дозы, концентрации, физико-
мимических свойств местных анестетиков, способа их назначения и кровотока в месте их
назначения. Например, при анестезии слизистой оболочки трахеи уровень местного анестетика
в крови значительно больше, чем при местной анестезии подкожной жировой клетчатки. Уро-
вень в крови местных анестетиков при регионарной анестезии крупных нервов уменьшается в
такой последовательности: межреберная (максимальный) > каудальная > эпидуральная > пле-
чевое сплетение > седалищный нерв. П р и д о б а в л е н и и к р а с т в о р а м м е с т н ы х а н е с т е т и -
ков с о с у д о с у ж и в а ю щ и х с р е д с т в ( э п и н е ф р и н а ) с н и ж а е т с я к р о в о т о к в о б л а с т и вве-
д е н и я э т о г о р а с т в о р а . П р и э т о м з а м е д л я е т с я их в с а с ы в а н и е в к р о в ь , у д л и н я е т с я
д е й с т в и е и у м е н ь ш а ю т с я с и с т е м н ы е п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы м е с т н ы х а н е с т е т и к о в . Од-
нако эпинефрин сам оказывает резорбтивное (системное) действие при всех видах местной ане-
стезии, кроме терминальной (при этом виде он не используется) и спинальной (не всасывается в
кровь из спиномозговой жидкости). Оно выражается в p-адреномиметическом действии (тахи-
кардия, увеличение минутного объёма сердца, снижение общего периферического сопротивле-
ния), а в больших дозах эпинефрина (>400мкг) может проявиться а-адреномиметическое дей-
ствие (спазм периферических сосудов и резкая гипертензия). При тяжёлой сердечной патоло-
гии и при анестезии областей, лишённых коллатерального кровообращения (пальцы, уши, нос,
пенис), добавление адреналина к растворам местных анестетиков противопоказано.
Распределение. Эфирные местные анестетики настолько быстро разрушаются в плазме крови,
что их распределение в тканях не изучено. Амидные местные анестетики распределяются во
всех тканях организма, но в самом большом количестве они определяются в жировой ткани.
Амидные местные анестетики на 55-95% связываются с белками плазмы крови, особенно с ai -
кислыми гликопротеинами. Различные факторы, повышающие концентрацию этого белка
(например, рак, травма, курение, инфаркт миокарда, уремия) или уменьшающие её (перорапь-
ные контрацептивы, детский возраст) будут, соответственно, уменьшать или повышать их си-
стемную токсичность.
Метаболизм и выделение. Местные анестетики группы эфиров при всасывании в кровь очень
быстро гидролизуются псевдохолинэстеразой плазмы крови (например, t 0,5 прокаина < 1 мин).
Амидные местные анестетики метаболизируются микросомальными ферментами печени - си-
стемой цитохрома Р450 (деалкилирование, гидролиз). По убыванию скорости печёночного мета-
болизма амидные анестетики распределяются в следующем порядке: прилокаин (наиболее
быстро) > этидокаин > лидокаин > мепивакаин > бупивакаин, ропивакаин > левобупивакаин.
При заболеваниях печени или снижении печёночного кровотока (галотановый наркоз) метабо-
лизм амидных анестетиков замедляется и пропорционально степени уменьшения метаболизма
•.величивается риск токсических реакций.
L6. Показания к применению.
Местные анестетики используются для предупреждения боли, возникающей при
небольших оперативных вмешательствах (например, в стоматологии, оториноларинго-
логии, наложении швов на рану, удалении некрупных новообразований). О н и п р и м е н я ю т с я
также для обезболивания болезненных диагностических процедур, родов и в дер-
м а т о л о г и и д л я о б л е г ч е н и я з у д а к о ж и , с л и з и с т ы х о б о л о ч е к (см. т а б . 1). С у щ е -
ствуют следующие виды местной анестезии:1) поверхностная (терминальная) ;
2) инфильтрационная: 3) регионарная (проводниковая; эпидуральная; спинно-
мозговая). Разновидностью проводниковой является внутривенная регионарная анестезия
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 36

(блокада Вира) при которой на конечность накладывается жгут и ниже места его наложения в
вену вводится местный анестетик.
1.7. Противопоказания. Абсолютные противопоказания - аллергические реакции, острая сер-
дечная недостаточность, блокады сердца. Относительные противопоказания - заболевания пе-
чени и почек.
1.8. Нежелательные реакции местных анестетиков.
Нежелательные реакции местных анестетиков (побочные и токсические) связаны
с их всасыванием в кровь с места назначения. Чем быстрее идёт всасывание, тем
большая доза их попадает в кровь и, тем больше выражены нежелательные реак-
ции. Нежелательные реакции местных анестетиков проявляются: 1) со сторо-
ны ЦНС, 2) сердечно-сосудистой системы, 3) в виде аллергических реакций. Из-
редка отмечаются также нейротоксичность и нарушения со стороны крови.
Изменения ЦНС зависят от концентрации местных анестетиков в крови и условно
делятся на три стадии.
• Для первой стадии (начальной стимулягции) характерны беспокойство, дезори-
ентация, звон в ушах, головокружение, нарушения зрения, тошнота, рвота, го-
ловная боль, тремор.
• Во второй стадии (выраженной стимуляции) наблюдаются клонико-
тонические судороги.
• Т р е т ь я с т а д и я ( с т а д и я угнетения) проявляется параличом скелетной мускула-
туры и угнетением всех рефлексов. В конце этой стадии развивается кома и
наступает смерть. В течение первых двух стадий дыхание учащено, а в третьей
— у г н е т е н о ( д ы х а т е л ь н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь ) . Для профилактики судорог надо стре-
миться назначать минимальные дозы местных анестетиков и перед их назначением ввести
противосудорожное средство - диазепам. При появлении судорог проводится коррекция
гипоксии и ацидоза, внутривенно назначаются противосудорожные средства [13, р. 425]:
диазепам (0.1 мг/кг), реже - тиопентал-натрий (1 -2 мг/кг), пропофол (0.5-1 мг/кг). При
очень сильных судорогах может возникнуть необходимость во введении миорелаксантов
короткого действия - суксаметония (дитилина: 0.5-1 мг/кг в/в) и в искусственной вентиля-
ции лёгких (ИВЛ).
Сердечно-сосудистые эффекты местных анестетиков обусловлены как прямым
воздействием их на миокард и гладкие мышцы сосудов, так и влиянием на вегета-
тивные нервы. Из-за блокады натриевых каналов мембран клеток миокарда угне-
таются все функции сердца (автоматизм, возбудимость, проводимость и сократи-
мость сердца). Все местные анестетики (кроме кокаина) вызывают расслабление
артериол. В результате снижается АД (вплоть до коллапса и угрозы смерти),
иногда даже от небольших доз местных анестетиков при проведении инфильтра-
ционной анестезии. Исключением является кокаин, который не обладает подоб-
ными эффектами и резко отличается по действию на сердечно-сосудистую систе-
му от всех других местных анестетиков. Он блокирует обратный нейрональный
захват норадреналина, что повышает его количество в синапсах симпатической
нервной системы. Это приводит к спазму сосудов и повышению АД, аритмиям
сердца. Спазм сосудов при хроническом использовании (вдыхании через нос) ко-
каина наркоманами приводит к ишемии слизистой носа, её изъязвлению и даже к
перфорации носовой перегородки.
Аллергические реакции обычно наблюдаются при применении местных анестети-
ков группы эфиров, т. к. они метаболизируются в производные парааминобензой-
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 37

ной к и с л о т ы ( П А Б К ) . П А Б К д л я н е б о л ь ш о й ч а с т и п а ц и е н т о в я в л я е т с я с и л ь н ы м
аллергеном. В т о ж е время П А Б К не образуется при метаболизме а м и д н ы х мест-
ных анестетиков и аллергические реакции на них н а б л ю д а ю т с я крайне редко.
В очень больших дозах местные анестетики могут повреждать нервную ткань. Отмечено не-
сколько случаев длительных двигательных и чувствительных нарушений после случайной спи-
нальной анестезии большими количествами раствора хлорпрокаина. Подобные нарушения от-
мечены и после длительной спинальной анестезии лидокаином. Предполагается, что такие
нарушения обусловлены накоплением большого количества местного анестетика в области
конского хвоста (Cauda equina), и они не связаны с избыточной блокадой натриевых каналов.
Метгемоглобинемия, вызванная большими дозами (>10 мг/кг) прилокаина при проводниковой
анестезии, 'опасна только у пациентов с сердечно-легочной патологией и требует немедленного
ючения: внутривенно вводится метиленовый синий и аскорбиновая кислота. Причиной её
является накопление метаболита прилокаина - ортотолуидина. Последний окисляет гемогло-
бин в метгемоглобин. При развитии выраженной метгемоглобинемии (3-5 мг/дл) пациент ста-
новится цианотичным, а кровь приобретает шоколадный цвет.
1.9. Лекарственные взаимодействия местных анестетиков.
Местные анестетики усиливают угнетающее действие на ЦНС снотворных средств, потенци-
руют эффект деполяризующих миорелаксантов. Опиоидные анальгетики (фентанил и др.) и
клонидин удлиняют продолжительность действия местных анестетиков, а при добавлении к
ним эпинефрина - усиливают сосудосуживающее и кардиотоксическое действие антидепрес-
. днтов и препаратов спорыньи. В настоящее время сами опиоидные анальгетики (морфин) с
успехом применяются для эпидуральной анестезии. Антихолинэстеразные средства (неостиг-
мин и др.) и циклофосфамид пролонгируют действие эфирных местных анестетиков. Вещества
фуппы эфиров ингибируют действие сульфаниламидных антимикробных средств, т. к. продукт
; идролиза сульфаниламидов - парааминобензойная кислота является конкурентом сульфанил-
амидов.
1.10. Характеристика отдельных веществ.
Кокаин был первым местным анестетиком, введенным в клиническую практику.
Но силе и длительности действия он близок к лидокаину, но при этом значитель-
но токсичнее его. Кокаин блокирует обратный нейрональный захват медиатора
СНС - норэпинефрина. При этом количество этого медиатора в синоптической
щели возрастает, увеличивается возбуждение адренергических рецепторов, что
х итоге увеличивает тонус симпатической нервной системы. В результате про-
исходит сужение сосудов (поэтому в растворы кокаина эпинефрин не добавля-
ют) и t АД. В глазу происходит расширение зрачка (мидриаз). При резорбтивном
действии кокаин возбуждает ЦНС, человек ощущает прилив сил (психостиму-
лирующее действие), эйфорию, повышается работоспособность, снижается аппе-
тит. Поэтому использование кокаина для резорбтивного действия приводит к ле-
карственной зависимости (психической), одной из самых сильных, какая вообще
встречается при использовании наркотиков. При лечении наркоманов сразу про-
т в о д я т отмену кокаина и проводят общеукрепляющее лечение. Большие дозы
кокаина, достигшие системного кровотока, вызывают острое отравление, иногда
со смертельным исходом. Течение острого отравления быстрое. Вначале наблю-
дается сильное психомоторное возбуждение, переходящее в помрачение сознания
с приступами буйства, клонико-тонических судорог, затем появляется усталость,
сонливость и потеря сознания. Смерть развивается вследствие паралича дыха-
тельного центра продолговатого мозга. В некоторых случаях летальный исход
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 38

может наступить от инфаркта миокарда, который возникает из-за резкого, внезап-


ного спазма коронарных артерий, вызванного повышенным тонусом симпатиче-
ской нервной системы при приёме кокаина. Для лечения отравления рекоменду-
ются большие дозы хлорида кальция в растворе глюкозы или хлорида натрия (ги-
пертонические растворы) вместе с функциональными антагонистами кокаина, т. е.
веществами, угнетающими ЦНС. К последним относятся анксиолитики группы
бензодиазепинов (диазепам), барбитураты (фенобарбитал-натрий и др.). Может
возникнуть необходимость в искусственном дыхании. Профилактическое назна-
чение этих веществ перед применением кокаина уменьшает опасность отравле-
ния. Применяется в некоторых странах Запада (например, в США) только для
терминальной анестезии ротовой полости, уха, горла, носа, носоглотки. Примене-
ние в офтальмологии считается противопоказанным, т. к. кокаин вызывает по-
вреждение (слущивание клеток) роговицы.
Прокаин (новокаин) - один из самых известных и прежде (до. открытия лидокаи-
на) - наиболее популярный местный анестетик. Он является эталоном для сравнения
токсичности и силы обезболивающего действия местных анестетиков. В последние годы он
вытесняется более эффективными амидными анестетиками. Отличается слабым,
медленно наступающим и кратковременным действием. Новокаин расширяет
кровеносные сосуды, подобно всем местным анестетикам, кроме кокаина и, отча-
сти, прилокаина. Плохо проникает через слизистые оболочки, поэтому не исполь-
зуется для терминальной анестезии. При разрушении в организме образуется па-
ра-аминобензойная кислота (ПАБК), которая является сильным аллергеном и,
кроме того, ослабляет антимикробное действие сульфаниламидов, которые явля-
ются конкурентными антагонистами ПАБК. Несмотря на малотоксичность, при
передозировке прокаин может вызвать отравление (см. ниже). Для прокаина ха-
рактерна высокая частота аллергических реакций - от кожных сыпей до анафи-
лактического шока. Поэтому перед его применением необходимо провести пробу на гипер-
чувствительность (внутрикожно вводится 0,1 мл раствора прокаина и наблюдают за больным в
течение часа, проба считается положительной при появлении в месте инъекции отёчности и ги-
перемии). Применяется для инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой
анестезии. Раньше использовалось в/м введение прокаина в гериатрической практике (препа-
рат для «омоложения»), но доказана его неэффективность.
Хлопрокаин - это хлорированное производное прокаина, отличающийся более
быстрым и более кратковременным действием. Он наименее токсичен среди всех
инъекционных местных анестетиков. Применяется для проведения инфильтра-
ционной, проводниковой и эпидуральной анестезии.
Бензокаин (анестезин) - слабый анестетик, плохо растворимый в воде. В связи с
этим может применяться исключительно для поверхностной анестезии, по-
скольку его инъекционное применение невозможно. Всасывание бензокаина с по-
верхности кожи и слизистых оболочек крайне медленное, отсюда его рекордно
низкая токсичность. Применяется в виде мази при ожогах, ранах, зудящих дер-
матозах, в виде крема при солнечных ожогах, а в аэрозоли используется при ту-
беркулёзном поражении горла. Пастилки с этим веществом рассасываются во рту
перед бронхоскопией, ларингоскопией, заболеваниях полости рта. Внутрь анесте-
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 39

зин применяется при язвенной болезни желудка, в ректальных свечах - при ге-
моррое, трещинах заднего прохода.
Таблица 1-1.
Применение основных местных анестетиков.

Вид анестезии/ место действия Показания Вещества


Терминальная Для устранения боли во Бензокаин
1 поверхностная): чувствитель- время диагностических Лидокаин
ные нервйые окончания в коже, манипуляций (бронхоско- Тетракаин
слизистых оболочках. пия и т.д.), операциях на
глазу, JIOP-органах, при
ожогах, ссадинах, зуде
заднего прохода и др.
Инфильтрационная: чувстви- Зубная практика, неболь- Артикаин
тельные нервные окончания не- шие поверхностные опе- Бупивакаин
большой зоны подкожной клет- рации. Лидокаин
чатки Прокаин
Проводниковая: отдельные Зубная практика, хирургия Бупивакаин
нервы и нервные сплетения. на конечностях, лечение Лидокаин
Для устранения болевой чув- фантомных болей, кау- Мепивакаин
ствительности в зоне иннер- залгии, опоясывающего
вации блокируемого нерва. лишая.
Блокада Бира (внутривен-
ная регионарная анесте-
К зия};. нервные стволы и
-г окончания на конечности ди- Хирургические операции
— Бупивакаин
стальнее наложенного жгута на конечностях Лидокаин
< Прилокаин
w
S Эпидуральная-. эпидураль- Акушерские и хирургиче- Бупивакаин
UJ ное пространство - воздей- ские операции. Лидокаин
ствие на спинальные нерв- Мепивакаин
ные корешки и паравер- Ропивакаин
тебральные нервы. Хлорпрокаин
Этидокаин
Спинальная (спинномозго- Более популярна, чем Бупивакаин
вая): субарахноидальное эпидуральная, т. к. менее Лидокаин
пространство. сложна технически. Тетракаин

Тетракаин (дикаин) - самый сильный, длительнодействующий и токсичный


местный анестетик из группы эфиров (он примерно в 10 раз токсичнее прокаи-
на). Применяется для терминальной и спинномозговой анестезии.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 40

Лидокаин в настоящее время из-за малотоксичности и универсальности (он


применяется для всех видов местной анестезии) является самым популярным в
мире местным анестетиком. По сравнению с прокаином действует примерно в 2
раза быстрее, сильнее и дольше. Это препарат выбора при аллергии на эфирные
местные анестетики. Применяется при всех видах местной анестезии, где требу-
ется средняя продолжительность действия. При введении в вену обладает так-
же противоаритмическим действием при желудочковых тахиаритмиях.
Бупивакаин - очень популярный в клинике из-за длительного (не менее 4-6 ч) и
сильного действия (в 4 раза сильнее лидокаина) амидный анестетик. Эффект
развивается медленнее, чем после применения лидокаина. Особенностью бупи-
вакаина является кардиотоксичность, по которой он превосходит этидокаин и
ропивакаин. Она проявляется снижением сократимости миокарда и желудочковой
аритмией после случайного введения в сосуды большого количества препарата.
Аритмии вызваны тем, что, в отличие от лидокаина, бупивакаин очень, медленно отщепляется
от заблокированных натриевых каналов в сердце. Кроме того, доказано, что у него есть и цен-
тральное действие, так введение небольшого количества бупивакаина в продолговатый мозг
вызывает злокачественные желудочковые аритмии. Кардиотоксичность усугубляется ацидозом,
гипоксией и гиперкапнией. Показан для проведения проводниковой, эпидуральной и
спинальной анестезии. Из-за того, что он не вызывает блокады двигательных не-
рвов, расслабления скелетных мышц не наблюдается. Это очень хорошо для
обезболивания родов. С помощью постоянного введения через катетер бупивакаин
может обеспечить длительную (в течение несколько дней) анестезию.
Ропивакаин - по свойствам очень близок к бупивакаину, но менее кардиотокси-
чен и несколько слабее. Показан при проводниковой, эпидуральной и спинномоз-
говой анестезии.
Артикаин - быстродействующий местный анестетик, популярный в стомато-
логии. Эффект возникает через 1 -3 мин и продолжается не менее 1 ч. Применяется
для инфильтрационной анестезии, перед операциями на слизистой оболочке, ко-
стях, при удалении зубов, переломе челюсти
Прилокаин - это наименее токсичный амидный местный анестетик, не вызывающий суще-
ственного расширения сосудов. Всасывается в кровь медленнее, чем лидокаин, т. к. практиче-
ски не изменяет сосудистый тонус, но период полувыведения у него короче. Метаболизирует-
ся в печени, лёгких, почках и выделяется с мочой. Один из метаболитов, ортотолуидин, может
вызвать метгемоглобинемию. Обычно применяется для проводниковой и внутривенной регио-
нарной анестезии (блокады Вира). Реже используется для инфильтрационной, эпидуральной,
спинномозговой и терминальной анестезии. Наиболее частый побочный эффект прилокаина -
метгемоглобинемия, вероятность которой увеличивается при применении больших доз (> 8
мг/кг) и у новорожденных (у них снижена резистентность гемоглобина к окислению и незре-
лость энзимов, превращающих метгемоглобин в гемоглобин). Поэтому прилокаин не рекомен-
дуется в акушерстве. Лечение метгемоглобинемии: метиленовый синий (1- 2 мг/кг).
Мепивакаин по свойствам близок к лидокаину, но его действие более продолжительное. При
этом он неэффективен в качестве средства для терминальной анестезии. Эффект развивает-
ся в течение 3 - 5 мин, длится до 2 - 2,5 ч. У новорожденных его метаболизм замедлен, поэтому
для них он более токсичен и не должен использоваться в акушерстве. Обычно применяется для
проводниковой и эпидуральной анестезии. Для спинальной анестезии в последние годы прак-
тически не используется.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 41

Либукаин (совкаин) - самый токсичный амидный местный анестетик. Эффект развивается


медленно - через 5-10 мин, но он длительный (3-6 ч) и сильный (превосходит прокаин в 20 раз).
Применяется только для терминальной анестезии.
)гидокаин очень похож на бупивакаин (и тоже кардиотоксичен), но эффект развивается
быстрее (уже через 3 мин). В отличие от бупивакаина, вначале блокирует двигательные не-
рвы, а потом чувствительные. В итоге снижается тонус скелетной мускулатуры, что полезно
при проведении хирургических вмешательств, но вредно при обезболивании родов. Показан
при проводниковой и эпидуральной анестезии.
Тримекаин - редко используемый (только в странах СНГ) местный анестетик по свойствам
аналогичный, лидокаину, однако менее эффективный. Подобно лидокаину может применяться
при желудочковых тахиаритмиях.
Бучекаин (пиромекаин) - редко применяемый местный анестетик для терминальной анесте-
иш. По химическому строению напоминает тримекаин, но значительно токсичнее последнего.

Препараты.
I. Артикаин (Articaine, Ultracain D-S, Ultracain D-S Forte. Ubistesin, Ubistesin
Forte, Artifrin, Artifrin Forte, Erpikain, Septocaine)2 • +, ПЕДI
\мп. (с добавлением адреналином): 5 мл (10 мг/ мл); 20 мл (20 мг/мл); 1.7 мл и 2 мл флаконы по
20 мл (40 мг/ мл) с добавлением адреналина. Макс, разовая доза - 500 мг (12.5 мл) или 7 мг/кг,
XIя детей > 4 лет - 5 мг/кг. При неосложнённом удалении зубов и отсутствии воспаления обыч-
но вводится 1.7 мл в подслизистую ткань щеки. Инъекцию можно повторить.
: Бензокаин (Benzocaine, Anaesthesinum, Americaine, ЬЛ ho forme) у ?, ПЕД |
Табл. 300 мг; 5% мазь; 5 и 6% крем; 6 и 20% гель; 0.5% лосьон; 20% аэрозоль; пастилки по 5
м: Также имеются различные комбинированные препараты, включающие анестезин. В прямую
кишку (официн. свечи Anaesthesol, содержащие бензокаин, висмута субгаллат, ментол и ок-
сид цинка) 1-2 р/д.
На раны и ожоги --1-5 % мазь или присыпку. Для рассасывания во рту пастилки по 5 - 1 0 мг
•ли официн. драже Anaesthesin-Menthol (по 1 драже каждый час). Внутрь 200-300 мг или
•фицин. табл. Павестезин 2-3 раза в день. Для распыления (1-2 р/д ) в виде аэрозоли на пора-
женную поверхность (20%), аэрозоль Amprovisolum.
3. Бумекаин (Bumecain, Pyromecainum) $ | , • ПЕД I
Лмп. 0,5; 1; 2% раствора (10; 30; 50 мл). 5 % мазь (30 г). Для терминальной анестезии в офталь-
мологии применяются 0.5-1% растворы; в стоматологии - 5% мазь; в оториноларингологии -
: -2%; для анестезии уретры - 2%. Макс, разовая доза - 1 г.
4. Бупивакаин (Bupivacaine, Bupivaeaine-M, Bucain, Anecain, Carbostesin,
Marcaine) ЖНВЛП РФ, 9 • ПЕД | (c 12 лет)
Амп. 0.25; 0.5; 0.75% раствора; такие же растворы выпускаются с добавлением адреналина (1 :
200 000).
Для проводниковой и эпидуральной анестезии используются 0.25 - 0.75% растворы в дозе не
более 2 мг/кг, максимально 200 мг; для спинальной анестезии используются 0.5 и 0.75% рас-
-воры (максимальная доза 20 мг).
5. Дибукаин (Dibucaine, Cinchocaine, Sovcaine, Nupercaine) | , • §, ПЕД |
о мазь (20 и 30 г); 0.5% крем (45 г).
,1ля обезболивания кожи и слизистых оболочек в виде 1% мази и 0.5% крема. Внимание! Мазь и
1реч нельзя использовать в глазной практике.
Кокаин (Cocaine) $ ПЕД | • | , П Е д |
Порошок; растворимые табл. 135 мг. Применяются 1-10% растворы.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 42

7. Лидокаин (Lidocaine, Lidocaine hydrochloride, Lignocainum, Lidocaton,


Xylocain, Xylodont) ) ? ( , • | ПЕД |
Растворы для инъекций: 0,5; 1; 1,5; 2; 4; 10; 20%; растворы с добавлением адреналина (1 : 200
000) 0,5; 1; 1,5; 2%, 1; 2% раствор с добавлением адреналина (1 : 100 000), 2% раствор с добав-
лением адреналина (1 : 50 000); мазь 2,5; 5%; крем 0,5%; гель 2%; 2; 4; 10% растворы для тер-
минальной анестезии; аэрозоль 4; 10%.
Для терминальной анестезии (в офтальмологии, оториноларингологии, стоматологии, уроло-
гии, акушерстве, эндоскопии) в виде 1 - 4% раствора (максимальная доза 250 мг), 4 или 10%
аэрозоля; для нанесения на повреждённую кожу или слизистую оболочку глаза, носа, заднего
прохода в виде 2.5% и 5% мази, 2% геля и свечей; для инфильтрационной анестезии: 0.25 - 1%
растворы вместе или без адреналина (1 : 100 000 или 1 : 200 000); для проводниковой и эпи-
дуральной анестезии используется 1 - 2% раствор с адреналином 1 : 200 000 (макс, доза 500
мг); для спинномозговой анестезии: 5% р -р (макс, доза 100 мг).
Sanagel и Stomage 1 (с метилурацилом) - гель для местного применения в стоматологии (вос-
палительные заболевания слизистой оболочки ротовой полости: острый стоматит, гингивит, па-
родонтит, сухость и жжение во рту, обусловленное микробной или 'грибковой инфекцией).
Калгель (Calgel) - зубной гель, используемый при прорезывании зубов, содержит 0.33% лидо-
каина и 0.1% цетилпиридиния хлорида.
8. Мепивакаин (Mepivacaine, Mecain, Mepidont, Carbocaine, Scandonest) 9jj,
• I ПЕД1
1% раствор во флаконах no 30 и 50 мл; 1.5% раствор (30 мл); 2% раствор во флаконах по 20 и 50
мл; 3% раствор - 50 мл; 2% раствор с добавлением сосудосуживающего вещества левонорде-
фрина 1 : 20 000.
Для проводниковой и эпидуральной анестезии применяется 1 - 2% растворы (не более 25 мл
2% раствора, т. е. не более 500 мг). Макс. 1 г/д. В стоматологии: 2 - 3% растворы.
9. Прилокаин (Prilocaine, Xylonest, Citanest)L: В. • 1, ПЕД 1 (с 3 месяцев)
Флаконы 0.5; 1; 2 и 4% раствор; 0,5% раствор с добавлением адреналина 1 : 250 000; 1; 2 и 4%
растворы с добавлением адреналина 1 : 200 000.
Для проводниковой анестезии применяются 1 - 2% растворы (не более 600 мг, обычно 3 0 - 1 0 0
мг), в стоматологии используется 4% раствор ( 0 , 1 5 - 5 мл); для инфильтрационной анестезии
используются 1 - 2% растворы (20 - 30 мл); для обезболивания нервных сплетений применяет-
ся 20 - 30 мл 2% раствора или 15 - 20 мл 3% раствора; для регионарной внутривенной анесте-
зии используется 0.25 - 0.5% раствор в дозе, не превышающей 600 мг; для спинальной и эпи-
дуральной анестезии применяются 10 - 20 мл 2% раствора или 8 - 15 мл 3% раствора (макс, ко-
личество 400 - 600 мг). Внимание! У пожилых людей и детей для инфильтрационной и провод-
никовой анестезии применяются минимальные дозы.
10. Прокаин (Procaine, Novocain) ЖНВЛП РФ, $ Ц • % НК.Д+
Амп. 0.5% (2; 5 и 10 мл), 1% (2 и 10 мл), 2% (1; 2, 5 и 10 мл), 4% (2 мл), 10 % раствора; флако-
ны 0.25 и 0. 5% (400 мл).
Для инфильтрационной анестезии предпочтительны менее концентрированные растворы.
Обычно применяются 0.25 - 0.5 % растворы. Макс, доза - 1 г. Для проводниковой анестезии
используется 1 - 2% раствор, не более 20 мл. Для обезболивания пульпы зуба применяются 4 %
растворы; для спинномозговой анестезии используются 10 % растворы, разовая доза до 200 мг.
11. Ропивакаин (Ropivacaine, Naropin) ЖНВЛП РФ,? Щ • +, ПЕД I (с 12 лет)
Растворы для инъекций, содержащие 2; 5; 7,5 и 10 мг/ кг.
Для проводниковой анестезии применяются 0.25-0.5% растворы (максимальная разовая доза -
200 мг; для эпидуральной анестезии используются 0.25-0.75% растворы (максимальная разовая
доза- 200 мг); для спинномозговой анестезии применяются 0.5-0.75% растворы (максимальная
разовая доза- 20 мг).
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 43

12. Тетракаин (Tetracaine, Dicainum, Amethocaine, Pontocaine, Pantocaine) $ jj,


• ? , П Е Д | ( с 10 лет)
0.5% глазная мазь; 0.3- 1% глазные капли; 2% р-р; 1% крем; амп. 0.01 г сухого вещества.
Терминальная анестезия в оториноларингологической практике: 0.5 - 2% раствор (макс, разо-
вая доза 80 мг); анестезия слизистой оболочки глотки перед эндоскопией: 0.25% раствор (макс.
- 8 мл); анестезия уретры: 0.1% раствор (макс. - 10 мл); в офтальмологии: 0,1 - 0,5% растворы;
спинномозговая анестезия: 0,5% раствор (разовая доза: 5 -ш2 0 мг).
ш щ
13. Хлорпрокаин (Chloroprocaine, Nesacaine) $ | , • J, ПЕД Щ
Флаконы с 1, 2, 3 % растворами. Для инфильтрационной анестезии применяется 1% раствор;
Для проводниковой - 2% ; Для эпидуральной - 2 или 3% растворы. Макс, доза - 1 г.
14. Этидокаин (Etidocaine, Duranest) $ В, • I, ПЕД j
] ° о раствор для инъекций; 1; 1.5% растворы с адреналином (1: 200 000) для инъекций. Исполь-
1\ется в виде 1-1.5% раствора вместе с адреналином или без него. Макс, разовая доза 300 мг.

2. В Я Ж У Щ И Е СРЕДСТВА.

И . Вяжущие средства (adstrinsentia) — лекарственные вещества с местным действием, вы-


гывающие при соприкосновении с тканями и жидкостями организма их уплотнение или обра-
ювание плотной защитной плёнки из нерастворимых соединений.
£ 2 , Механизм действия основан на физико-химических процессах: 1) дегидратации, что при-
водит к уплотнению белков мембран клеток, слизи, экссудата; 2) образовании плёнки из альбу-
минатов, которая покрывает раневую поверхность, предохраняя воспалённую ткань от дей-
ствия внешних факторов и затрудняет размножение бактерий, всасывание их токсинов. Кроме
того, она механически стягивает (суживает) сосуды, снижает их проницаемость. Это ведёт к
.меньшению воспалительного отёка и гиперемии, к уменьшению раздражения чувствительных
нервных окончаний и снижению чувства боли. Создаются условия для снижения воспаления,
иживления ран.
2 J . Классификация. Вяжущие средства делятся на органические и неорганические.
(Органические - это'дубильные вещества очень многих видов растений, хорошо известные и
популярные преимущественно в народной медицине. Они применяются в виде настоев и отва-
ров. Эти вещества (как и обволакивающие и адсобирующие) не всасываются в кровь, следова-
тельно - не обладают токсичностью (не противопоказаны даже детям, беременным и кормящим
женщинам). Это, например, танин - получается из сумаха (Rhus coriaria), кора дуба (Quercus),
ромашка (Chamomilla), череда (Bidens), зверобой (Hypericum), толокнянка (Uva ursi), горец
чеиный (Bistorta), лапчатка (Tormentilla), черника (Myrtillus) и др.
Неорганические - это соли металлов, В малых концентрациях (до 1%) соли металлов оказывают
вяжущее действие, в средних (1-5%) - раздражающее действие, а в концентрациях свыше 5% -
::рижигающее. Альбуминаты, образуемые такими металлами, как алюминий, висмут, цинк,
свинец, серебро, железо, характеризуются плотностью и малой растворимостью и, поэтому, они
наиболее пригодны для клинического применения.
1А- Применение. Вяжущие средства применяются местно при воспалительных процессах и по-
вреждениях кожи, слизистых оболочек - при гастритах и других воспалительных заболеваниях
ЖКТ, экземе, трофических язвах, ожогах и др.

Препараты.

1. Танин (Tanninum)'. применяется для полоскания рта, носа, зева и др. в виде 1 -2% водного
гиствора; для смазывания при ожогах, язвах, пролежнях - 3-10% мази и растворы;
при отравлении алкалоидами ядовитых растений и солями тяжёлых металлов - 0,5% водный
раствор (не менее 2 л).
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 44

Танинал (Taninal'): таблетки (500 мг, содержащие альбуминат танина (Tanninum


albuminatum). При воспалительных заболеваниях ЖКТ, сопровождающихся диареей, по 1 табл.
3-4 р/д. Аналогичное средство: Танальбин (Tannalbinum).
2. Препараты ромашки (Camisan, Kamillosan): флак. (аэрозоль) по 30 мл. Мазь по 20
и 40 г. Аэрозоль - в ротовую полость по 2 обрызгивания 3 раза в день. Мазь - наносить на по-
раженную поверхность 2-3 р/д.
3. Кора дуба (Cortex Quercus): для полоскания рта в виде отвара (1: 10); для смазывания
ожогов в виде отвара (1: 20).
5. Висмута нитрат основной (Bismuthi subnitras)
Табл. (25 и; 500 мг) - по 250-500 мг на приём 3-4 раза в день до еды. Крайне редко (из-за угро-
зы отравления) применяются (!) мазь (10%) и присыпка (5-10%).
• Викалин (Vicalinum), Викаир (Vicairum), Gastro, Gastrin, Gastripan, Roter -
содержащие висмут таблетки сложного состава, оказывающие вяжущее и антацидное дей-
ствие. Применяются при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки по 1-2 табл. 3-4
р/д. после еды. Курс лечения 1 -3 месяца.

3. ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА.

f§Hi Обволакивающие средства (involventia) - неактивные в химическом отношении (= ин-


дифферентные) вещества растительного происхождения (камеди, слизи), образующие с водой
коллоидные растворы, которые покрывают (обволакивают) слизистые оболочки или кожу,
предохраняя тем самым чувствительные нервные окончания от воздействия раздражающих
факторов внешней среды. К ним относятся слизь крахмала, корня алтея, семян льна и др.
Механизм действия. Кроме предохранения от раздражения чувствительных нервных
окончаний, что уменьшает чувство боли, обволакивающие средства могут задерживать диффу-
зию и всасывание веществ, т. е. оказывают также и адсорбирующее действие. Всё это способ-
ствует ликвидации местного (кожа, слизистые оболочки) воспалительного процесса.
ЭбК Применение такое же, как у вяжущих средств. Кроме того, их используют вместе с други-
ми лекарственными веществами для уменьшения раздражающего действия, смягчения непри-
ятного вкуса и уменьшения всасывания последних из ЖКТ.

Препараты.

1. Семя льна (Semen Lini) - столовая ложка семян заливается стаканом горячей воды и
настаивается в течение 30 мин. Употребляется внутрь в течение дня перед едой.
2. Крахмал пшеничный, рисовый, картофельный (Amylum Tritici, Oryzae,
Solani) - употребляются в виде слизи внутрь и в клизмах.

4. АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА.

КЛ Адсорбирующие средства - это химически индифферентные вещества, которые могут


поглощать (адсорбировать) жидкости и вещества. Они оказывают исключительно местное
действии (т. е. в кровь не всасываются). К ним относятся тальк, уголь активированный,
лигнин гидролизный (полифепан), глина белая, алюминия гидроокись (два последних ве-
щества обладают также и обволакивающими свойствами).
4.2. Механизм действия. Адсорбирующие средства связывают (адсорбируют) на себе различ-
ные вещества и препятствуют их всасыванию в кровь и воздействию на повреждённый уча-
сток слизистой оболочки или кожи. Впитывание воспалительного экссудата приводит к подсы-
ханию раны и ускорению её заживления.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 45

4.3. Применение. Эти средства применяются внутрь при метеоризме, отравлениях, поносе,
воспалительных заболеваниях ЖКТ и наружно - при кожных болезнях.

Препараты.

1. А л ю м и н и я г и д р о о к и с ь ( A l u m i n i i h y d r o x y d u m ) - обладает также вяжущим и анта-


цидным, т. е. нейтрализующим соляную кислоту желудка, действием. Применяется наружно
детям и взрослым для присыпок и внутрь в виде препаратов, наряду с другими солями алюми-
ния:
• A l u s a l ^Alusal S). Табл. по 500 мг. Применяется внутрь по 1-2 табл. Зр/д. за 30 мин. до
еды.
• Alumen (квасцы) — для полосканий, промываний, примочек (0.5-1% р-ры).
• A l u p h o s . Табл. по 500 мг и суспензия во флаконах по 250 мл. Применяется внутрь по 1-2
табл. или 10-15 мл за 30 мин до еды до 6 р/д.
• A l u g a s t r i n и G a s t r i n a l . Табл. по 340 мг и суспензия 250 мл. Применяется внутрь по 1-2
табл. или 10-20 мл суспензии за 30 мин до еды 3-4 р/д.
• Kompensan (Aluminii carbonate). Табл. по 340 мг и флаконы (суспензия) по 200 мл.
Применяется по 1-2 табл. или по 5-10 мл за 30 мин до еды 4р/д.
2. Глина белая (Bolus alba) применяется наружно в присыпках, мазях, пастах на места
ожогов, опрелостей, язв или внутрь до 100г (детям до 10 г).
3. Лигнин гидролизный (Lignin hydrolised, Poliphepanum) - гранулы в пакетах по 10;
100; 250 и 500 г. По 1 столовой ложке порошка вместе с водой 3- 4 раза в день перед едой.
4. Тальк (Talcum) - присыпка.
5. Уголь активированный (Carbo activatus, Carbolenum) ЖНВЛП - порошок и
таблетки по 250 и 500 мг. Применяется при отравлениях (20-30 г на приём) или при метеоризме
и диспепсии (1-1.5 г 3-4 р/д.)

Средства, повышающие активность афферентной иннервации

1. РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА.

1.1. Раздражающие средства (irritantia) это вещества, лечебный эффект которых при нане-
сении их на кожу или при вдыхании связан с раздражением рецепторов кожи или слизистых
оболочек и возбуждением афферентной иннервации (рефлекторный механизм действия).
1.2. Классификация: раздражающие средства можно разделить на: 1) синтетические и 2)рас-
тительные.
Препараты раздражающих средств многочисленны, но однотипны по действию, сходны по эф-
фективности, широко известны и популярны среди населения в качестве средств доврачебной
помощи.
К синтетическим относятся: раствор аммиака (нашатырный спирт), спирт этиловый (40%),
муравьиная кислота, метилсалицилат и др. Они применяются, как в чистом виде, так и в ви-
де препаратов сложного состава: мази финалгон, Бом-Бенге, линимент "Санитас", салини-
мент и др.
К растительным относятся: эфирные масла растений, некоторые гликозиды, алкалоиды, сапо-
нины, получаемые из горчицы, мяты, эвкалипта, сосны, стручкового перца, "чайного" или
кайюпутового дерева, камфорного лавра и многие другие. Из них производятся горчичники,
меновазин, мазь эфкамон, аэрозоль камфомен, настойка и экстракт перца стручкового
(капситрин, линимент перцово - камфорный, перцовый пластырь), скипидар (масло тер-
пентинное очищенное) и многие другие.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 46

1.3. Механизм действия. Раздражающие средства обладают рефлекторным типом действия,


т.е. действуют на рефлексогенные зоны кожи, раздражают рецепторы, что вызывает жжение,
слабую боль и покраснение кожи в месте нанесения раздражающих средств. Обладают двумя
эффектами: а) трофическим — на месте раздражения усиливается кровоток, повышается обмен
веществ (за счет повышения выделения гистамина и других биогенных аминов). Во внутренних
органах (в месте проекции нанесения веществ на кожу) также усиливается кровоток и повыша-
ется обмен веществ, что приводит к ликвидации воспаления за счет кутанно-висцерального ре-
флекса. Афферентным звеном таких рефлексов являются кожные афферентные нервы, а эффе-
рентным - симпатические нервы, выходящие из спинного мозга. Иногда кутанно-висцеральные
рефлексы осуществляются за счёт аксон-рефлекса.
б) отвлекающим (обезболивающим) эффектом —» поток афферентных импульсов с кожи по-
давляет в ЦНС болевые импульсы с больного органа (вытеснение патологической доминанты
в ЦНС). В настоящее время преобладает точка зрения, что отвлекающий эффект обусловлен
усилением выделения эндогенных обезболивающих веществ в ЦНС - эндогенных опиопептидов
(эндорфины, энкефалины) из-за раздражения кожных рецепторов (аналогично обезболиванию,
вызываемому иглоукалыванием).
( Ц Применяют эти вещества при миозитах, артритах, радикулитах, воспалительных заболева-
ниях органов дыхания и др. любой категории населения. Не допускается лишь нанесение раз-
дражающих веществ на повреждённую кожу (!).
Препараты.

1. М е н т о л ( M e n t h o l u m , Oleum Mentholi) - применяется в виде 1-10 % мазей и жидко-


стей для растираний, обычно в препаратах сложного состава: Menovasinum, Ung. Ef-
сатопит, Pinosol, Войт -Benge, Ben-Gay, Ung. Geucamenum и др.
2. Нашатырный спирт (Sol. Ammonii caustici) амп. 10% p-pa по 1 мл. На вату для
вдыханий.
2. Семя горчицы (Semen Sinapis), содержащее горчичное масло, обычно применяется в
виде горчичников ( C h a r t a Sinapis).
3. Плод перца стручкового (Fructus Capsici) - содержит капсаицин, входящий в ряд
широко известных препаратов: настойка перца стручкового ( T i n c t u r a Capsici), Capsitrin,
Capsigel N, Capsiplex, перцовый пластырь (Emplastrum Capsici), Ung. Espol,
Ung.Capsicam и др.
4. Масло терпентинное очищенное или скипидар (Oleum Terebenthinae
rectificatum).
• Наружно в виде мазей (Ung. Terebenthinae) и линиментов (20-50%);
• 10-15 капель скипидара, добавленного в стакан горячей воды, используют для ингаляций
для облегчения отхождения мокроты при бронхитах и т.д.
5. Препараты камфоры (Sol. Camphorae oleosae ad usunt externum, Ung. Cam-
phoratum, Spiritus Camphoratus) - 10% p-p в флак. 50 мл (Sol. Camphorae oleosae);
иные препараты - во флак. 50 мл и др. Применяются для растираний.
6. Муравьиный спирт (Spiritus Acidi formici) - флак. 50 мл. Для растираний.
7. Финалгон (Ung. Finalgon) - мазь по 20; 3
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 47

РЕЗЮМЕ

Афферентная иннервация передает информацию от периферических рецепторов в


ЦНС.
Классификация.
1. Средства, понижающие активность афферентной иннервации (местные
анестетики, вяжущие средства, обволакивающие средства, адсорбирующие
средства).
2. Средства, повышающие активность афферентной иннервации (раздража-
ющие средства, отхаркивающие средства рефлекторного типа действия, слаби-
тельные средства - ирританты, раздражающие рецепторы толстого кишечника).

МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ.

I. Местные анестетики - это вещества, нарушающие нервную проводимость и


вызывающие временную, строго локализованную утрату болевой чувствительно-
сти без существенного влияния на ЦНС.
К Механизм действия связан с блокадой натриевых каналов в мембране аксона.
Из-за этого нарушается возникновение потенциала действия и тормозится прове-
дение болевых импульсов по нервным волокнам из периферических тканей в
ЦНС. Безмиелиновые волокна, проводящие боль, наиболее чувствительны к
местным анестетикам, а толстые миелиновые (тактильная чувствительность) —
наименее. Молекулы местных анестетиков всегда присутствуют в организме в
двух формах: а) незаряженного основания и б) заряженной формы (катионная,
ионизированная форма). Неионизированная (щелочная) форма липофильна и
проникает через • мембрану нервного волокна, а ионизированная - блокирует
натриевые каналы. При воспалении местные анестетики сильно ионизированы
из-за низкого рН, поэтому плохо проникают в нервное волокно и не оказывают
сметного обезболивания.
3. Химическая классификация местных анестетиков. По характеру химиче-
сКой связи в молекуле местные анестетики подразделяются на: 1) эфиры; 2)
л\шды. К сложным эфирам парааминобензойной кислоты (ПАБК) относятся:
прокаин (новокаин), хлорпрокаин, тетракаин (дикаин), кокаин, бензокаин
(анестезин) и др. Два основных отличия между группами: 1) в скорости метабо-
лизма после всасывания в кровь (эфиры быстро гидролизуются эстеразами плаз-
мы и действуют более кратковременно, чем амиды, которые метаболизируются в
печени) и 2) в риске аллергических реакций (он высок у эфиров из-за образования
ПАБК). К амидам относятся: лидокаин, бупивакаин, прилокаин, ропивакаин,
>гидокаин, артикаин и др.
4. Резорбтивное действие местных анестетиков вызывает побочные и токсиче-
ские реакции со стороны ЦНС, ССС и, поэтому является нежелательным. Для
\ меныпения всасывания в кровь к растворам местных анестетиков (кроме кокаи-
на) добавляют сосудосуживающие вещества (например, эпинефрин).
Изменения ЦНС зависят от концентрации местных анестетиков в крови: сначала
l тимуляиия ЦНС (беспокойство, дезориентация, головокружение, нарушения
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 48

зрения, рвота, головная боль, тремор, клонико-тонические судороги), затем -


угнетение ЦНС (паралич скелетной мускулатуры, угнетении центра дыхания и
смерть). Сердечно-сосудистые эффекты местных анестетиков связаны с воздей-
ствием их на миокард, сосуды и влиянием на вегетативные нервы. Все местные
анестетики (кроме кокаина) вызывают расслабление артериол. Из-за блокады
Na + каналов мембран клеток миокарда угнетаются все функции сердца (автома-
тизм, возбудимость, проводимость и сократимость сердца). В результате (при ин-
фильтрационной анестезии иногда даже от небольших доз местных анестетиков)
снижается АД (вплоть до коллапса и угрозы смерти). Кокаин - сильный быстро-
действующий местный анестетик для терминальной анестезии, но в настоящее
время в медицине не применяется. В отличие от других местных анестетиков он
блокирует обратный нейрональный захват норадреналина, что увеличивает тонус
СНС. В результате происходит сужение сосудов, повышение артериального дав-
ления (АД), расширение зрачка. Кокаин возбуждает ЦНС, человек ощущает при-
лив сил, повышается работоспособность, резко снижаются аппетит, потреб-
ность во сне и отдыхе. К кокаину возникает наиболее сильная из известных
наркоманий психическая лекарственная зависимость. Наркоманам сразу отменя-
ют кокаин и назначают общеукрепляющее лечение. При передозировке кокаина
развивается психоз, который лечат депрессантами ЦНС (например, вводят диа-
зепам).
5. Особенности отдельных веществ.
• Кокаин - см. выше.
• Бензокаин (анестезин) - плохо растворим в воде, поэтому применяется только
для терминальной анестезии (обычно в ректальных свечах сложного состава
при геморрое, трещинах заднего прохода и т. д.) Это единственный местный
анестетик, который действует снаружи мембраны нервного волокна.
• Прокаин (новокаин) малотоксичный местный анестетик группы эфиров, но
по эффективности уступает амидным анестетикам (см. ниже). Часто вызывает
аллергию, раньше использовался для всех видов анестезии, кроме терми-
нальной. В настоящее время в развитых странах Запада не применяется (вы-
теснен хлорпрокаином).
• Хлорпроканн - эфир, близок к новокаину, но в два раза сильнее и, одновре-
менно, менее токсичен. Часто используется в гинекологии при кратковремен-
ных хирургических вмешательствах;
• Тетраканн - очень токсичен, используется для терминальной и спинномозго-
вой анестезии.
• Лидоканн - амид, используется для всех видов местной анестезии. Это наибо-
лее часто используемый местный анестетик. Применяется также в кардиологии
как препарат выбора (эффективен и малотоксичен) при желудочковых тахиа-
ритмиях.
• Бупивакаин - амидный местный анестетик, очень популярен из-за длительно-
го действия. Препарат выбора для обезболивания родов, т. к. не расслабляет
мускулатуру брюшного пресса и матки. Кардиотоксичен, поэтому опасен для
больных с нарушениями функций сердца, т. к. снижает АД и ЧСС.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 49

• Прилокаин - амид, действует длительнее лидокаина и, при этом, менее токси-


чен. Опасен лишь в больших дозах (риск метгемоглобинемии).
• Артикаин (ультракаин) - малотоксичный представитель группы амидов,
очень популярный в стоматологии. Применятся, как правило, вместе с
эпинефрином.

6. Применение основных местных анестетиков.

Вид анестезии/ место действия Показания Вещества


Терминальная Для устранения боли во Бензокаин
(поверхностная): чувствитель- время диагностических Лидокаин
ные нервные окончания в коже, манипуляций (бронхоско- Тетракаин
слизистых оболочках. пия и т.д.), операциях на
глазу, JIOP-органах, при
ожогах, ссадинах, зуде
заднего прохода и др.
Инфильтрационная: чувстви- Зубная практика, неболь- Артикаин
тельные нервные окончания не- шие поверхностные опе- Бупивакаин
большой зоны подкожной клет- рации. Лидокаин
чатки Прокаин
Проводниковая: отдельные Зубная практика, хирургия Бупивакаин
нервы и нервные сплетения. на конечностях, лечение Лидокаин
Для устранения болевой чув- фантомных болей, кау- Мепивакаин
ствительности в зоне иннер- залгии, опоясывающего
вации блокируемого нерва. лишая.
Блокада Бира (внутривен-
ная регионарная анесте-
зия};. нервные стволы и
РЕГИОНАРНАЯ

окончания на конечности ди- Хирургические операции Бупивакаин


стальнее наложенного жгута на конечностях Лидокаин
Прилокаин

Эпидуралъная: эпидураль- Акушерские и хирургиче- Бупивакаин


ное пространство - воздей- ские операции. Лидокаин
ствие на спинальные нерв- Мепивакаин
ные корешки и паравер- Ропивакаин
тебральные нервы. Хлорпрокаин
Этидокаин
Спинальная (спинномозго- Более популярна, чем Бупивакаин
вая1'. субарахноидальное эпидуральная, т. к. техни- Лидокаин
пространство. чески более простая. Тетракаин
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 50

ВЯЖУЩИЕ СРЕДСТВА (препараты растений — танин, отвары и настои коры


дуба, зверобоя, чая и многих других растений, соли металлов - алюминия, магния,
висмута и др.). Механизм действия вяжущих средств - образование пленки из ко-
агулятов альбуминов слизи или раневого экссудата, которая защищает чувстви-
тельные нервные окончания от раздражения (понижение болей), а также способ-
ствует заживлению раны.
ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА - неактивные в химическом отношении
(= индифферентные) вещества растительного происхождения (камеди, слизи), об-
разующие с водой коллоидные растворы, которые покрывают (обволакивают)
слизистые оболочки или кожу, предохраняя тем самым чувствительные нервные
окончания от воздействия раздражающих факторов внешней среды. К ним отно-
сятся слизь крахмала, корня алтея, семян льна и др. Механизм действия обвола-
кивающих средств схож с вяжущими средствами, но они сами представляют со-
бой защитную пленку из слизи (коллоидного раствора в воде).
АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (уголь активированный, тальк и др.) отно-
сятся к средствам, применяемым при заболеваниях ЖКТ - гастритах, язвенной
болезни, поносах, отравлениях. Адсорбирующие средства популярны также при
метеоризме и наружно (присыпки). Механизм действия адсорбирующих средств:
связывают (адсорбируют) на себе различные вещества, и препятствуют их всасы-
ванию в кровь.
Все эти три группы веществ обладают исключительно местным действием.

РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Они представляют собой эфирные масла растений (перца, горчицы, мяты, эвка-
липта, сосны и др.), например, перцовый пластырь, настойка перца, скипидар и
др.
Раздражающие средства обладают рефлекторным типом действия, т. е. дей-
ствуют на рефлексогенные зоны кожи, раздражают рецепторы, что вызывает
жжение кожи, слабую боль. Обладают двумя эффектами: а) трофическим - на ме-
сте раздражения усиливается кровоток, повышается обмен веществ (за счет по-
вышения выделения гистамина и других биогенных аминов). Во внутренних ор-
ганах (в месте проекции нанесения веществ на кожу) также усиливается кровоток
и повышается обмен веществ, что приводит к ликвидации воспаления за счет ку-
танно-висцерального рефлекса (аксон-рефлекса);
б) отвлекающим (обезболивающим) эффектом, который обусловлен усилением
выделения эндогенных обезболивающих веществ в ЦНС (эндогенных опиопеп-
тидов, т. е. эндорфинов, энкефалинов) из-за раздражения кожных рецепторов. Ра-
нее бытовало мнение, что поток афферентных импульсов с кожи подавляет в
ЦНС болевые импульсы с больного органа (вытеснение патологической доми-
нанты в ЦНС). Применяют все эти вещества при миозитах, артритах, радикули-
тах, воспалительных заболеваниях органов дыхания и др. Они очень популярны
среди населения.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 51

Глава II

Средства, влияющие на эфферентную иннервацию

Эфферентная иннервация (см. рис. 2-1) обеспечивает передачу сигналов (= по-


тенциалов действия) от ЦНС к периферическим тканям, регулируя их функцио-
нирование.

ш
ЦЕНТРАЛЬНАЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ

ЭФФЕРЕНТНАЯ •
] • АФФЕРЕНТНАЯ

ВЕГЕТАТИВНАЯ СОМАТИЧЕСКАЯ
• (АВТОНОМНАЯ) (ДВИГАТЕЛЬНЫЕ НЕРВЫ)

[ СИМПАТИЧЕСКАЯ • • ПАРАСИМПАТИЧЕСКАЯ

Рис. 2-1. Схематическое деление нервной системы.


Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 52

1. Средства, действующие на эфферентную иннервацию, можно подразделить на:


• влияющие на вегетативную (= автономную) нервную систему (ВНС, в свою
очередь, делится на парасимпатическую (ПНС) и симпатическую СНС);
• влияющие на соматические (двигательные) нервы (эти нервы иннервируют
скелетную (= поперечнополосатую) мускулатуру).
2. В свою очередь, средства, влияющие на ВНС можно подразделить на:
• средства, влияющие на парасимпатическую нервную систему и иннервацию
скелетной мускулатуры (холинергическая иннервация);
• средства, влияющие на симпатическую нервную систему (адренергическая ин-
нервация).
3. Средства, влияющие на ПНС, подразделяются на две противоположно дей-
ствующие группы:
- холинергические агонисты (= холиномиметики);
- холинергические антагонисты (= холиноблокаторы).
4. Подобным образом делятся и средства, влияющие на СНС:
- адренергические агонисты (= адреномиметики или симпатомиметики);
- адренергические антагонисты (= адреноблокаторы).

СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е
НА Х О Л И Н Е Р Г И Ч Е С К У Ю И Н Н Е Р В А Ц И Ю .

Классификация.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
1) М. Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол.
2) М-холиномиметики: пилокарпин, бетанехол.
3) Антихолинэстеразные средства (=М. Н-холиномиметики непрямого действия):
физостигмин, неостигмин (прозерин), пиридостигмин, галантамин, эдрофо-
ний, армии, фосфорорганические яды (ФОС): хлорофос, дихлофос и др.
4) Н-холиномиметики: никотин, лобелии.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ
5) М-холиноблокаторы: атропин, гоматропин, тропикамид, скополамин, пла-
тифиллин, пирензепин, ипратропия бромид (атровент).
Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ:
6) Ганглиоблокаторы: гексаметоний (бензогексоний), азаметоний (пентамин),
пемпидин (пирилен).
7) Курареподобные миорелаксанты (нейромышечные блокаторы): тубокурарин,
цисатракурий, векуроний, панкуроний, пипекуроний, рокуроний, суксаметоний,
В отечественной литературе выделяется ещё одна группа: СТИМУЛЯТОРЫ ВЫДЕЛЕНИЯ
АЦЕТИЛХОЛИНА: аминопиридин (Aminopyridin). Он стимулирует освобождение ацетилхо-
лина из окончаний двигательных нервов (действует пресинаптически путём блокады К + -
каналов и удлинения потенциала действия). Однако из-за отсутствия селективности по отноше-
нию к холинергическим нервам это вещество считается слишком токсичным, чтобы его исполь-
зовать в качестве антагониста недеполяризующих миорелаксантов (амп. 0.5% -2 мл) для устра-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 53

нения остаточного мышечного паралича [Rang and Dale's Pharmacology, Elsevier, 6th Ed., 2008,
P. 166].

симпатическое
нервное волокно
двигательные волокна,
иннервирующие ске-
летную мускулатуру
та/А

ЦЕНТРАЛЬНАЯ
НЕРВНАЯ
парасимпатическое СИСТЕМА симпатическое
нервное волокно нервное волокно

/ i t • преганглионарное
пионарное / / I « ^^
/ ^^ '* • волокно
шокно / I •

I преганглионарное
преганглио! | I
ВОЛОК1
v
М

I посптанглионарное посптанглионарное
I
• ^
• И волокно волокно •

Рис. 2-2. Схематическое расположение рецепторов вегетативной (автономной


нервной системы.
М; Н; А - это соответственно, М -, Н- холинорецепторы и адренорецепторы. Хромаффинная
ткань надпочечника изображена в виде треугольника, скелетная мускулатура - в виде прямо-
угольника с косыми поперечными линиями.

tj Ацетилхолин является медиатором парасимпатической нервной системы,


волокна которой выходят из нервных клеток ствола мозга (кранио-) и крестцового
отдела спинного мозга (сакральный отдел). Поэтому анатомически эту часть вегетатив-
ной нервной системы называют краниосакральной. Функция ацетилхолина - передача
нервного импульса с пресинаптического нервного волокна на холинорецепторы,
расположенные на постсинаптической мембране синапсов. Это приводит к изме-
нению функции эффекторных клеток, т. е. вызывает определённые физиологиче-
ские эффекты. Кроме постсинаптических (эффекторных) рецепторов есть так-
же пресинаптические (ауторегуляторные) рецепторы. Пресинаптические рецеп-
торы выполняют роль своеобразных датчиков (измерителей) количества медиа-
тора в синапсе, т. е. регулируют количество медиатора в синоптической щели.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 54

Ацетилхолин является биогенным амином - четвертичным аммониевым соедине-


нием. Он образуется в цитоплазме тел холинергических нейронов из холина и
ацетилкоэнзима А под влиянием фермента холин - ацетилтрансферазы. Затем
он транспортируется в везикулы пресинаптических нервных окончаний и депо-
нируется там. Ацетилхолин выделяется в синаптическую щель под действием
нервного импульса (потенциала действия). При этом происходит возбуждение хо-
линорецепторов на пре- и постсинаптической мембране нейронов (см. рис. 2-3).
Затем весь ацетилхолин распадается на холин и уксусную кислоту под действи-
ем фермента ацетилхолинэстеразы
Ц Холинорецепторы - это рецепторы, чувствительные к ацетилхолину. Холи-
н о р е ц е п т о р ы п о д р а з д е л я ю т с я н а мускариновые и никотиновые (см. р и с . 2-2).
А ц е т и л х о л и н я в л я е т с я э н д о г е н н ы м л и г а н д о м д л я о б о и х т и п о в р е ц е п т о р о в (т. е.
в о з б у ж д а е т и м у с к а р и н о в ы е и н и к о т и н о в ы е р е ц е п т о р ы ) . Он присоединяется к рецеп-
торам в двух местах: к четвертичному азоту и к кислороду карбонильной группы.
Ш М - х о л и н о р е ц е п т о р ы р а с п о л о ж е н ы в:
• ЦНС;
" окончаниях постганглионарных парасимпатических нервных волокон;
• окончаниях постганглионарных симпатических нервных волокон, иннервиру-
ющих потовые железы.
Н-холинорецепторы расположены в:
• ЦНС;
• вегетативных ганглиях (парасимпатических и симпатических);
• окончаниях двигательных нервов (нейромышечных синапсах);
• мозговом слое надпочечников;
• каротидных клубочках.
4. Мускариновые (М-холинорецепторы) - это рецепторы, которые возбужда-
ются мускарином (ядом гриба мухомора Amanita muscaria). Мускариновые рецеп-

Н ы делятся на пресинаптические и постсинаптические.


Пресинаптические М-холинорецепторы выполняют функцию ауторецепторов, т. е. их
возбуждение тормозит выделение ацетилхолина в синаптическую щель. Пресинаптические М-
холинорецепторы обнаружены также и в постганглионарных симпатических нервных волокнах
(при их возбуждении снижается уровень норадреналина в синаптической щели).
4.2. Постсинаптические мускариновые рецепторы в свою очередь делятся на
Mi, М 2 и Мз (см. таб.2). Эти рецепторы связаны с G-протеинами, образуя «змее-
видный» (= серпентинный) рецепторный комплекс. Возбуждение мускариновых ре-
цепторов повышает образование вторичных клеточных медиаторов (см. рис. 5). Так, возбуж-
дение мускариновых рецепторов Mi и Мз вызывает увеличение образования инозитолтрифос-
фата и диацилглицерола. Инозитолтрифосфат увеличивает освобождение Са 2+ из внутрикле-
точных депо. Возбуждение мускариновых рецепторов Mi тормозит активность аденилатцикла-
зы и активирует калиевые каналы. Расширение сосудов происходит из-за освобождения оксида
азота (N0) из эндотелия.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 5 5

Рис. 2-3. Схема синапса вегетативной нервной системы (треугольником обозна-


чен медиатор).

5. Никотиновые (Н-холинорецепторы) - это рецепторы, которые возбужда-


ются никотином. Они связаны с ионными каналами, через которые в клетку поступают ио-
ны Na + и К + . Вход натрия через эти каналы, в свою очередь, вызывает активацию потенциал за-
висимых кальциевых каналов и поступление ионов кальция в клетку.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 56

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ.

1. Эффекты всех холинергических агонистов: 1) М,Н-холиномиметиков, 2)


М-холиномиметиков и 3) антихолинэстеразных средств похожи, т. к. во всех
трёх группах симптомы М-холиномиметического действия преобладают над
симптомами Н-холиномиметического и Н-холиномиметическое действие на этом
фоне незаметно. Что касается Н-холиномиметических эффектов, то они становят-
ся заметны или а) при накоплении в синапсах большого количества ацетилхолина
(антихолинэстеразные средства) или б) применении большой дозы прямых
М,Н-холиномиметиков,
2. Клинические эффекты возбуждения М-холинорецепторов особенно ярко
проявляются при отравлении мускарином и выражаются в:
" увеличении секреции всех экзокринных желез;
• повышении тонуса и моторики гладкой мускулатуры внутренних органов;
• брадикардии и гипотензии.
Это - увеличение секреции экзокринных желез (потоотделения, слюнотечение,
повышение секреции пищеварительных желез), повышение тонуса и моторики
гладкой мускулатуры внутренних органов: ЖКТ (рвота, понос), частое непроиз-
вольное мочеиспускание (спазм детрузора мочевого пузыря и расслабление
сфинктера), бронхоспазм и повышение секреции бронхов (удушье). Также
наблюдаются брадикардия (повышение тонуса блуждающего нерва), снижение
сократимости миокарда и расширение сосудов кожи. Всё это приводит к сниже-
н и ю и с и с т о л и ч е с к о г о , и д и а с т о л и ч е с к о г о А Д . Часто вместо брадикардии наблюдается
рефлекторная тахикардия (из-за падения АД уменьшается активность барорецепторов, что при-
водит к увеличению тонуса эфферентной симпатической нервной системы, иннервирующей
сердце). Глаз (процессы последовательно): а) возбуждение М - холинорецепторов
круговой мышцы радужки —> сокращение круговой мышцы радужки и сужение
зрачка (=миоз) —> открытие шлеммова канала —* повышение оттока внутриглаз-
ной жидкости —» понижение внутриглазного давления; б) возбуждение М - холи-
норецепторов цилиарной мышцы —* сокращение цилиарной мышцы —* расслаб-
ление цинновых связок —> увеличение кривизны хрусталика —» спазм аккомода-
ции (близорукость).
3. Побочные эффекты 1У1-холиномиметиков. антихолинэстеразных средств и
прямых М,Н-холиномиметиков - продолжение их фармакологических эффектов
(см. пункт 2). Чаще всего наблюдаются тошнота, рвота, бронхоспазм, покрасне-
ние кожи и др.

1. М, Н-холиномиметики.

Ацетилхолин имеет как лекарственное вещество два недостатка: а) кратковре-


менное действие (вследствие его быстрого разрушения ацетилхолинэстеразой) и
б) неселективность действия (возбуждает все холинорецепторы), что означает
наличие многочисленных побочных эффектов. Поэтому в клинике он применяет-
ся только местно при глазных операциях (в глазных каплях) для обеспечения пол-
ного кратковременного (несколько секунд) миоза. Карбахол - это аналог ацетил-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию) 57

холина, устойчивый к действию ацетилхолинэстеразы. Он используется в глазных


каплях для лечения повышенного внутриглазного давления (открытоугольной
глаукомы, устойчивой к лечению пилокарпином) и при глазных операциях для
обеспечения полного миоза в течение 3-5 мин (см. также таб. 2-1).

Таблица 2-1
Свойства anei илхолина и его аналогов (эфиров холина).

Вещества Устойчивость к Возбуждение М- Возбуждение Н- Влияние на


ацетилхолинестеразе холинорецепторов холинорецепторов ЖКТ
Ацетилхолин нет +++ +++ ++
Карбахол да ++ +++ +++
Бетанехол да ++ 0 +++
Метахолин нет +++ 0 +

Примечание: 0 - не действует; + слабая активность; ++ умеренная активность; +++ сильная ак-


тивность.

2. М-холиномиметики.

М-холиномиметики - это вещества, непосредственно стимулирующие только


М-холинорецепторы.
Фармакокинетика: М-холиномиметики третичные (пилокарпин) хорошо всасываются в
ЖКТ, а эфиры холина - гидрофильны и всасываются плохо. Эти вещества подвергаются гид-
ролизу в плазме крови.
• Мускарин вызывает все симптомы возбуждения М-холинорецепторов, опи-
санные выше (см. пункт 2, стр. 56) и как лекарство не применяется. Алкалоид
мускарин был впервые выделен из гриба мухомора Amanita muscaria. Однако,
парадоксально, в мухоморе мускарина очень мало и отравление мускарином
происходит после употребления в пищу грибов рода Inocybe (волоконниц).
Отравление мускарином может вызвать смерть из-за гипоксии, ведущей к
остановке центра дыхания и бронхоспазма с выделением обильного бронхи-
ального секрета (развивается удушье).Он является четвертичным амином, по-
этому в ЦНС не проникает. Антидотом является самый сильный М-
холиноблокатор - атропин вводимый в/в до полного исчезновения симптомов
возбуждения М-холинорецепторов.
• Пилокарпин - одно из основных средств для лечения глаукомы (открыто-
угольной) - п о в ы ш е н н о г о в н у т р и г л а з н о г о д а в л е н и я . В последнее время он стал
применяться реже, т. к. предпочтение отдаётся назначению менее токсичных и более дли-
тельно действующих средств - (3-адреноблокаторов и простагландинов. Иногда применяется
внутрь (в таблетках) при ксеростомии.
• Бетанехол преимущественно влияет на тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и
мочевого пузыря, хорошо всасывается при приёме внутрь и действует дли-
тельно. Чаще всего он применяется при атонии мочевого пузыря и рефлюкс-
эзофагите. Это: 1) нейрогенная атония мочевого пузыря (слабость детрузора мочевого пу-
зыря), приводящая к переполнению мочевого пузыря (нередка у диабетиков и людей стар-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 58

ческого возраста), послеоперационная и послеродовая функциональная (но не обструктив-


ная!) атония мочевого пузыря, рефлюкс-эзофагит (устраняют слабость нижнего пищеводно-
го сфинктера).
• Метахолин, напротив, слабо влияет на ЖКТ. зато сильно - на ССС. Его изредка использу-
ют (ингаляционно) для выявления гиперактивности бронхов (диагностика бронхиальной
астмы).
• Ацеклидин изредка использовался в бывшем СССР и кое-где в Европе при глаукоме (в
офтальмологии) и парентерально - при послеоперационной атонии мочевого пузыря и мат-
ки. В последние годы почти не применяется, поскольку он уступает пилокарпину и бета-
нехолу по эффективности и более токсичен.
• Цевимелин - применяется при синдроме Шегрена, который представляет собой аутоим-
мунное заболевание, поражающее экзокринные железы («сухой синдром») для стимуляции
выработки слюны и предотвращения иных симптомов заболевания.

Препараты.

1. Ацеклидин (Aceclidinum, Glaucostat, Glaudin) $Ц, • ?, ПЕД г


Глазная мазь и глазные капли 3% и 5%; амп. 1 мл и 2 мл 0,2% р-ра. В переднюю камеру глаза
3-6 р/д. П/к 1 -2 мл 3 р/д (с интервалами в полчаса).
2. Ацетилхолин (Acetylcholine, Miochol-E)$|. • j, ПЕД -
Порошок для приготовления внутриглазных растворов (1:100), т. е. 10 мг/мл. В переднюю ка-
меру глаза 0.5-2 мл.
3. Бетанехол (Bethanechol, Lrecholine, Vesicholine) ? В,
Табл. по 5 мг; 10 мг; 25 мг и 50 мг. Амп. 5 мг/мл. При задержке мочи (атония мочевого пузы-
ря): 10-50 мг 4 р/д. Послеоперационная атония кишечника: п/к (!) по 2.5-5 мг до 4 р/д (с интер-
валами Vi ч). ПЕД: При задержке мочи (атония мочевого пузыря)', внутрь 0.6 мг/кг/д (или 0.2
мг/кг/д п /к) за 3-4 приёма
4. Карбахол (Carbachol, Carbacholin, Isopto Carbachol) $ С, • ?, ПЕД §
• При глаукоме - глазные капли 0.75%; 1.5%, 2.25% и 3% (по 1-2 капли 2-6 р/д).
• M i o s t a t , C a r b a s t a t (0.01% внутриглазной раствор): в переднюю камеру глаза во время
операции.
5. Пилокарпин (Pilocarpine, Oftan Pilocarpin, Pilocar, Pilopine HS, Isopto Car-
pine) ЖНВЛП РФ, $ с .
Глазные капли по 0.25%; 0.5%; 1%; 2%; 3%; 4%; 6%; 8%; 10%. Глазные плёнки по 2.7 мг. Глаз-
ная мазь 4%. Табл. 5 мг. При глаукоме по 1-2 капли 3-4 р/д. Глазная мазь закладывается за веко
на ночь. Глазная плёнка закладывается за край нижнего века один раз в сутки. ПЕД: глауко-
ма: 1 капля 3-4 р/д.
• O c c u s s e r t Pilo: глазная плёнка удлинённого действия (освобождает 20-40 мкг/ч в течение
1 недели).
• S a l a g e n : При ксеростомии (синдром Шегрена, после облучения головы и шеи) внутрь по
5 мг 3 р/д;
Fotil, Fotil Forte (тимололН- пил0карпин):к0мбинир0ванный препарат пилокарпина с (i-
адреноблокагором тимололом: флак. 5 и 10 мл. По 1-2 капли 2 р/д.
6. Цевимелин (Cevimeline, Evoxac) 9 б, • 4, ПЕД-
Капс. 30 мг. При синдроме Шегрена внутрь по 1 капе. 3 р/д;
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 59

3. Антихолинэстеразные средства (М. Н-холиномиметики непрямого дей-


ствия)

1. Антихолиэстеразные средства - это вещества, которые блокируют ацетил-


холинэстеразу и за счёт этого повышают уровень ацетилхолина в синоптиче-
ской щели. Ацетилхолинэстераза - это фермент, разрушающий ацетилхолин в си-
наптической щели. Это своеобразные «консерванты для ацетилхолина», благода-
ря которым ацетилхолин не разрушается и постепенно накапливается в синапти-
ческой щели. Большинство веществ этой группы блокируют ацетилхолинэстеразу
обратимо, некоторые - необратимо (фосфорорганические соединения, или, со-
кращённо, ФОС). При этом, ацетилхолин не разрушается, накапливается в боль-
ших количествах и оказывает сильное М, Н-холиномиметическое действие с пре-
обладанием М-холиномиметического. Исключением является скелетная мускула-
тура, где присутствуют только Н-холинорецепторы и отсутствуют М-
холинорецепторы. В других тканях Н-холиномиметические эффекты «затеняют-
ся» симптомами возбуждения М-холинорецепторов и проявляются в сложном
влиянии на сердечно-сосудистую систему (см. п. 3.3.) и только при применении
сравнительно больших доз антихолинэстеразных средств (обычно после отрав-
ления ФОС).
2. Фармакокинетика: а) всасывание третичных (например, физостигмин и галантамин) и чет-
вертичных аминов (неостигмин и сходные с ним вещества) из ЖКТ различается: первые не за-
ряжены и, поэтому, всасываются хорошо, вторые - наоборот. Кроме того, третичные амины хо-
рошо проникают через ГЭБ и из-за этого более токсичны, чем четвертичные. Длительность их
действия определяется длительностью связывания с ацетилхолинэстеразой, а не процессами
элиминации.
б) ФОС высоко липофильны (кроме эхотиофата, который сильно полярен) и поэтому пре-
красно всасываются не только из ЖКТ, но и с неповреждённой кожи, слизистых оболочек и т.д.
Поэтому они боле токсичны, чем другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы.
3: Н-холиномиметические эффекты следующие:
1) повышение тонуса скелетной мускулатуры (возбуждение никотиновых рецеп-
торов в окончаниях двигательных нервов). Этот эффект (т. е. повышение тону-
са скелетных мышц) имеет важное практическое значение (лечение миасте-
нии гравис). При токсических дозах (т. е. отравлении ФОС) из-за перевозбуж-
дения и блокады Н-холинорецепторов в окончаниях двигательных нервов (де-
поляризаиионного блока) наблюдается, наоборот, мышечная слабость и даже
паралич дыхательных мышц.
2) из-за стимуляции Н-холинорецепторов мозгового слоя надпочечников (выбро-
са эпинефрина в кровь) и усиления проведения сосудосуживающих импульсов
в симпатических ганглиях возможно повышение АД, а не его понижение. Од-
нако, обычно, всё же преобладают эффекты стимуляции М-холинорецепторов
сердца (= эффекты возбуждения блуждающего нерва) и сосудов кожи (расши-
рение), что проявляется снижением сердечного выброса, брадикардией и, как
следствие, снижением АД. При токсических дозах АД снижается также из-за
угнетения сосудодвигательного центра
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 60

Ц ФОС - это высокотоксичные пестициды в сельском хозяйстве (хлорофос, ди-


хлофос и др.) и боевые отравляющие вещества (зарин, зоман).
Клиника отравления ФОС складывается, прежде всего, из симптомов возбуж-
дения М-холинорецепторов (т. е. напоминает отравление мускарином - см. выше).
Первые симптомы отравления - глазные (миоз, слезотечение, боль в глазу,
нарушение зрения и др.). Затем возникают: I) затруднение дыхания (бронхос-
пазм + повышение секреции бронхиальных желез), 2) симптомы со стороны
ЖКТ (тошнота, рвота, боли в животе, диарея) и обильное потоотделение. В от-
личие от мускарина, ФОС липофильны и хорошо проникают через ГЭБ и при
отравлении ими наблюдаются симптомы возбуждения ЦНС. вплоть до галлю-
цинаций и клонико-тонических судорог (!). Опасным для жизни отравленного
пациента является мышечная слабость, вплоть- до паралича скелетной мускула-
туры (см. п. 3). При очень тяжёлом отравлении всегда наблюдается гипотензия
(см. п. 3). Смерть наступает от угнетения центра дыхания (гипоксия), бронхос-
пазма и паралича дыхательной мускулатуры.
Лечение отравления ФОС (пестицидами) заключается в: а) поддержании жиз-
ненных функций организма (прежде всего, коррекция нарушений дыхания); б) де-
контаминации (снятие загрязнённой одежды и смывание ФОС с кожи) и в) назна-
чении антидота (противоядия). Поскольку, как и при отравлении мускарином,
ведущими симптомами являются М-холиномиметические, то антидотом тоже яв-
ляется атропин. Он наиболее сильный из М-холиноблокаторов и хорошо прони-
кает в ЦНС, устраняя симптомы отравления со стороны этой системы. Атропин
вводится внутривенно, повторно - до появления симптомов преобладания симп-
томов блокады М-холинорецепторов (сухость во рту, мидриаз и т. д.). При отрав-
лении ФОС в качестве вспомогательных средств используются реактиваторы
ацетилхолинэстеразы (дипироксим, изонитрозин и пралидоксим). Эти веще-
ства восстанавливают активность ацетилхолинэстеразы, разрушая связь ацетил-
холинэстеразы с ФОС. Активность реактиваторов ацетилхолинэстеразы обуслов-
лена оксимной группой (=NOH). Они назначаются только в первые часы после
отравления. Позднее они неэффективны из-за "старения" ацетилхолинэстеразы, т.
е. необратимого изменения её структуры. Наиболее известен пралидоксим, хотя у него
есть недостаток - из-за положительного заряда он не проникает через ГЭБ и, следовательно, не
устраняет симптомы отравления со стороны ЦНС. Кроме того, он не эффективен при отравле-
нии карбаматами [13, р. 116, 964].
5. Антихолинэстеразные средства применяются при:
а) глаукоме (физостигмин, демекарий, эхотиофат, армии);
б) послеоперационной атонии гладкомышечных органов: кишечника, мочевого
пузыря, матки (неостигмин). Перед назначением, необходимо убедиться, что нет механи-
ческой обструкции органов или рубцов, иначе возможен разрыв этого органа;
в) миастении гравис. Это аутоиммунное заболевание при котором образуются антитела,
разрушающие мионевральный синапс (нарушается передача нервного импульса с двигательно-
го нерва на скелетную мускулатуру), характеризуется слабостью скелетной мускулатуры,
включая межрёберные мышцы и диафрагму, вплоть до остановки дыхания. Назначаются
JIC, которые плохо проникают в ЦНС - четвертичные аммониевые соединения
(неостигмин, пиридостигмин, амбеноний), т. к. необходимо исключительно пе-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 61

р и ф е р и ч е с к о е д е й с т в и е в о б л а с т и н е р в н о - м ы ш е ч н о г о с о е д и н е н и я . Антихолинесте-
разные средства - важный компонент лечения миастении гравис, включающего также удале-
ние тимуса и назначение глюкокортикоидов;
г) отравлении М-холиноблокаторами с целью устранения центральных холинер-
гических эффектов. Применяются третичные амины (физостигмин, галанта-
мин), т. к. о н и х о р о ш о п р о н и к а ю т в Ц Н С (см. таб. 2-2). При отравлении трицикличе-
скими антидепрессантами эти вещества противопоказаны из-за угнетения внутрисердечной
проводимости и угрозы судорог [13, р. 1034](!)
д) передозировке антидеполяризующих миорелаксантов (неостигмин) с целью
устранения нейро-мышечного блока.
е) Кроме того, ими иногда купируют пароксизмальную предсердную тахикардию.
6. Эдрофоний - это наилучшее средство для диагностики миастении гравис (Теп-
silon test) и для оценки адекватности лечения этого заболевания другими антихо-
линэстеразными средствами из-за очень быстрого и кратковременного действия.
При недостаточности дозировок антихолинэстеразных средств эдрофоний вызо-
вет улучшение, а при их избыточной дозе - ухудшение (деполяризационный
блок).
• Неостигмин, пиридостигмин, амбеноний, дистигмин являются четвертич-
ными аминами, поэтому они плохо проникают через ГЭБ. Следовательно, их
действие проявляется только в периферических тканях, что удобно при ми-
астения гравис и послеоперационная атония гладкомышечных органов.
• Галантамин - это, как и физостигмин, третичный амин, хорошо проникаю-
щий через ГЭБ. Они применяются при отравлении М-холиноблокаторами (т.
к. устраняют их эффекты в ЦНС), деменции (галантамин), глаукоме (физо-
стигмин).
• Ипидакрин (нейромидин) является своеобразным представителем третичных
аминов (хорошо проникает в ЦНС) с дополнительным механизмом действия —
усилением выделения ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний
(за счёт активации К каналов). Ипидакрин уступает по силе действия нео-
стигмину (одновременно, он менее токсичен), действует медленнее его, но бо-
лее продолжительно. Поэтому он является препаратом выбора при атониях
гладкомышечных органов, миастении гравис, периферических невритах и
нейропатиях, болезни Альцгеймера, после инсультов и невритов центрального
происхождения.
• Эхотиофат, армин и др. необратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы
(ФОС) из-за токсичности применяются только местно - для лечения глаукомы
(повышенного внутриглазного давления). Их достоинство - длительное дей-
ствие.
• Такрин является прототипом ингибиторов ацетилхолинэстеразы для устра-
н е н и я к о г н и т и в н ы х н а р у ш е н и й п р и б о л е з н и А л ь ц г е й м е р а ( д е м е н ц и и ) . Он неэф-
фективен при тяжёлых формах болезни, имеет кратковременное действие и плохо перено-
сится пациентами (сильная гепатотоксичность!). Поэтому в настоящее время чаще ис-
пользуются донепезил, галантамин, ипидакрин (нейромидин), ривастигмин. Эффектив-
ность всех этих средств, в целом, не очень велика. Известно, что при болезни Альцгеймера
активируется стимуляция NMDA- рецепторов глютаматом. Их блокирует мемантин и, тем
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 62

самым, замедляет прогрессирование этой болезни. Он менее токсичен, чем ингибиторы


ацетилхолинэстеразы и, при необходимости, может с ними комбинироваться.
Таблица 2-2
Свойства основных антихолинэстеразных средств.

Вещество Длитель- Основное применение* Примечания


ность дей-
ствия
Амбеноний 4-8 ч Миастения гравис Аналогичен пиридостигмину
Галантамин 1- 4 ч Отравление М- Применение связано с его дей-
холиноблокаторами. де- ствием на ЦНС.
менция (б-нь Альцгей-
мера)
Демекарий 4-6 ч Глаукома (открыто- Если нет результата в течение су-
угольная) ток, то необходимо прибегнуть к
другому лекарству.
Дистигмин 24 ч ПАГО, миастения гравис Основное применение - ПАГО.
Ипидакрин 3.5-5 ч Разнообразная невроло- В комбинации с пиридостигмином
гическая патология, позволяет повысить эффектив-
включая ЦНС, отчасти - ность лечения миастении гравис.
ПАГО и миастения гра-
вис
Неостигмин 0.5-2 ч ПАГО, миастения гравис Заменитель бетанехола при атонии
мочевого пузыря.
Пиридостиг- 3-6 ч Миастения гравис Препарат выбора при миастении
мин гравис.
Физостигмин 0.5-2 ч Глаукома, отравление М- При лечении глаукомы часто вы-
холиноблокаторами зывает конъюнктивиты (при дли-
тельном применении) и аллергию.
Эдрофоний 5-15 мин Диагностика миастении Применение связано с кратковре-
гравис, паралитический менностью действия.
илеус, пароксизмальная
суправентрикулярная
тахикардия
Эхотиофат 100 ч Глаукома Препарат выбора при глаукоме,
когда требуется длительное дей-
ствие
Примечание: * ПАГО - послеоперационная атония гладкомышечных органов.

Препараты.

1. Лмбеноний (Ambenonium, Oxazylum, Mytelase) $ j. • ?


Табл. 5 и 10 мг. Внутрь взрослым 40-60 мг/д за 4 приёма. ПЕД: в/м - до 3 мж: 0.1-0.15 мг/д; 4-
12 мж: 0.15-0.2 мг/д; 2-3 года: 0.2-0.25 мг/д; 4-7 лет: 0.2-0.35 мг/д; 8-18 лет: 0.3-0.5 мг.
2. Армии (Arminum) 5+. • ? . ПЕД§
Глазные капли во флак. 0.01% р-ра по 10 мл. По 1-2 капли 2-3 р/д.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 63

3. Галантамин (Galanthaminum, Nivalin, Reminyl, Razadyne, Razadyne ER)


ЖНВЛП РФ, $ ( , • I
Амп. по 1 мл 0.1%; 0.25%; 0.5%; 1% p-pa (1 мг; 2.5 мг; 5 мг и 10 мг, соответственно). Табл. 4; 8;
и 12 мг. Капе, пролонгированного действия: 8; 16 и 24 мг. Р-р для приёма внутрь 4 мг/мл. П/к
или в/м по 2.5 -10 мг 1-2 р/д. Болезнь Альцгеймера. 4 мг 2 р/д (или 1 капе. 8 мг утром), через 1
мес. - 8 мг 2 р/д (или 1 капе. 16 мг утром), ещё через 1 мес. 12 мг 2 р/д (или 1 капе. 24 мг утром).
Деменция при болезни Паркинсона: 4 -8 мг 2 р/д . ПЕД: 1-2 г: 0.25- 0.5 мг; 3-5 лет: 0.5-1 мг; 6-8
лет: 0.75-2 мг; 9-11 лет: 1.25-3 мг; 12-14лет: 1.75-5 мг; 15-16лет: 2-7 мг.
4. Демекарий (Demecarium, Humorsol) $ С, • ?
Глазные капли во флак. 0.125% и 0.25% р-ра. По 1 (детям) и 2 капли (взрослым) через 12-84 ч.
5. Дипироксим (Dipiroximum, Trimedoxime) $ I, • ? , П Е Д |
Амп. 15%-1 мл. П/к, в/м, в/в по 1-3 мл (до 10 мл).
6. Дистигмин (Distigmine, Ubretid) 9 +, • +
Табл. 5 мг. Амп. 0.05% и 0.01% - 1 мл (т. е. 0.5 и 0.1 мг, соответственно). Послеоперационная
атония гладкомышечных органов: внутрь перед едой 5 мг 1 р/д, затем (после улучшения) 1 раз
в 3 дня или в/м 0.5 мг/д через 12 ч после операции, инъекции можно повторять через каждые 24
ч. Миастения гравис: начиная с 0.5 мг внутрь 1 раз в 3 дня. Макс. 20 мг/д (у детей - 10 мг/д).
7. Донепезил (Donepezil, Aricept) 9 С, • §, ПЕД-
Табл. 5; 10 и 23 мг. Болезнь Альцгеймера'. 5 мг перед сном с повышением дозы в течение месяца
до 10 мг перед сном. При тяжёлых формах болезни через 3 мес. дозу повышают до 23 мг/д.
8. Изонитрозин (Isonitrosinum) $ §, • ? , ПЕД-
Амп. 40%-3 мл. В/м, в/в по 1-3 мл (до 10 мл).
9. Ипидакрин (Ipidacrinum, Neiromidinum, Ipigriks, Amiгidinu m) 91, • -
Табл. 20 мг. Амп. 0.5% и 1.5 % - 1 мл (т. е. 5 и 15 мг, соответственно). Атония кишечника:
внутрь перед едой 20 мг 2-3 р/д в течение 1 -2 недель; Миастения гравис и заболевания пери-
ферической нервной системы: 20 мг внутрь 1-3 р/д или по 5-15 мг в/м; п/к 1-2 р/д. Курс лечения
1-2 мес. Через 1-2 мес. курс можно повторять. Болезнь Альцгеймера и др. формы старческого
слабоумия: 20-200 мг в течение 1-12 месяцев. ПЕД: Задержка умственного развития: 1 -2
лет: 1/4 табл. 1 р/д,; 2- 5 лет: 1/4 табл. 2 р/д; 5-12 лет: 1/2 табл. 2-3 р/д, > 12 лет: 1 табл. 2-3 р/д.
Курс лечения 1 -2 месяца.
10. Неостигмин (Neostigmine, Proserinum, Prostigmin) ЖНВЛП РФ, 9 fc, • ?
Табл. 15 мг. Амп. 0.05% - 1 мл (т. е. 0.5 мг). Послеоперационная атония гладкомышечных ор-
ганов (кишечника, мочевого пузыря): 0.25 — 0.5 мг внутрь, п/к или в/м 4-6 р/д. Миастения гра-
вис: внутрь 15 - 375 мг/д за 4-8 приёмов или в/м 0.5 мг. Передозировка антидеполяризующих
миорелаксантов: в/в медленно 0.5 - 2 мг (макс. 5 мг) вместе с атропином (0.6-1.2 мг). ПЕД:
Миастения гравис 7.5-15 мг внутрь 3-4 р/д или в/м 0.03 мг/кг через 2-4 ч. При передозировке
антидеполяризующих миорелаксантов: в/в медленно 0.025 - 0.08 мг/кг вместе с атропином (0.4
мг на 1 мг неостигмина).
11. Мемантин (Memantine, Memodeks, Namenda, Ebixa) ЖНВЛП РФ, <j> В, • ?,
ПЕД 1
Табл. 5 и 10 мг. Р-р для приёма внутрь 2 мг/мл. Болезнь Альцгеймера: 5 мг/д., повышая дозу
каждую неделю на 5 мг/д до 20 мг/д за несколько приёмов.
12. Пиридостигмин (Pyridostigmine [bromide/, Kalymin 60 N, Mestinon, Regonol)
ЖНВЛП РФ, $ Щ • I
Табл. по 60 мг и удлинённого действия по 180 мг. Сироп 60 мг/5 мл. Амп. 0.5% - 1 мл (т. е. 5
мг).
Миастения гравис: внутрь 60 мг/д за 3-4 приёма, возможно постепенное повышение дозы до
200 мг 3 р/д (макс.1500 мг/д). В/в (медленно) или в/м по 2 мг через каждые 3 ч. ПЕД: Миасте-
ниия гравис: новорожденные: внутрь 5 мг через каждые 4-6 ч. Дети: внутрь 7 мг/кг/д за 5-6 при-
ёмов. В/в или в/м детям любого возраста: 0.05-0.15 мг/кг через 4-6 ч (макс, разовая доза -10 мг).
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 64

13. Пралидоксим (Pralidoxime, Protopam) ? jfc. • ?, ПЕД-


Флак. по 1 г. В/в (медленно!); в/м; п/к 200 мг, затем через 30 мин 200 мг и по 200 мг через 4-6 ч.
14. Ривастигмин (Rivastigmine, Exelon) ЖНВЛП РФ, 2 ф, • f, ПЕД |
Капе. 1.5; 3; 4.5 и 6 мг. Трансдермальный пластырь: 9 мг (4.6 мг/24 ч) и 18 мг (9.5 мг/24 ч). Бо-
лезнь Альцгеймера, Деменция при болезни Паркинсона; 1.5 мг 2 р/д (или пластырь 9 мг 1 р/д),
через 2 нед.. - 3 мг 2 р/д или через 1 мес. пластырь 18 мг 1 р/д (макс. 12 мг/д).
14. Такрин (Tacrine, Cognex) ? §, • | ПЕД §
Капе. 10; 20; 30 и 40 мг. По 10-40 мг внутрь до еды 4 р/д (максимально -160 мг/д)
15. Физостигмин (Physostigmine, Eserine, Antilirium) 5 D, • |
Амп. 1 мг/мл (по 2 мл). Порошок. Глаз, мазь 0.25%. При отравлении М-холиноблокаторами с
целью устранения центральных холинергических эффектов: в/в; в/м 2 мг, повторяя при необхо-
димости каждые 20 мин. ПЕД: 0.01-0.03 мг/кг мт в/в через каждые 15-30 мин до общей дозы
(при необходимости) 2 мг. При глаукоме: в полость конъюнктивы по 1-2 капли 0.25% - 1% р-ра
1-6 р/д.
16. Эдрофоний (Edrophonium, Tensilon, Reversol) ? • i
Амп. 10 мг/1 мл. Для диагностики миастения гравис. в/в 2 мг. При отсутствии эффекта через
45 сек вводить повторно 8 мг (при передозировке в/в назначают 0.6-1,2 мг атропина). ПЕД: при
мт < 34 кг 1 мг в/в (тестовая доза), затем 1 мг в/в каждые 30 сек (макс, доза 5 мг); при мт >34 кг
2 мг в/в (тестовая доза), затем 2 мг в/в каждые 30 сек (макс, доза 10 мг). При передозировке ан-
тидеполяризующих миорелаксантов: в/в 0.5-1 мг/кг мт вместе с атропином 0.007- 0.014 мг/кг
мт. .
17. Эхотиофат (Echothiophate, Phospholine iodide) $ fc, • 4
Флак. 0.03%; 0.06%; 0.125%; 0.03%; 0.25%. По 1 капле 0.03% р-ра 1-2 р/д, затем можно
применять более концентрированные растворы. ПЕД: Аккомодативная эзотропия - для
диагностики: 1 капля (0.125%) в оба глаза перед сном в течение 3 нед. Для лечения - то
же с постепенным снижением до самой возможно низкой концентрации. Макс, доза: 1 кап-
ля 0.125% р - pa 1 р/д.

4. Н-холиномиметики.

1. Никотин - это основной представитель группы. Он имеет важное токсиколо-


гическое значение в связи с распространённостью табакокурения и возможностью
острого отравления никотином (прежде всего, у детей). Никотин хорошо всасывает-
ся в ротовой полости из табачного дыма сигар и при курении трубки (в этих случаях он не
ионизирован). Никотин сигаретного дыма, напротив, ионизирован и может всасываться только
в лёгких (т. к. они имеют большую поверхность всасывания). После всасывания в кровь
никотин быстро метаболизируется в печени. Он индуцирует микросомальные
ферменты печени, что ускоряет метаболизм других лекарств. Характерная осо-
бенность никотина - двухфазное действие на все никотиновые рецепторы: сна-
чала возбуждение (малые и средние дозы), затем (большие дозы) - блокада. Од-
нако последнее (блокада) встречается редко. Никотин:
- стимулирует рецепторы ЦНС и вызывает улучшение настроения, прилив сил,
что ведет к развитию сильной психической и физической лекарственной зави-
симости (при табакокурении);
- стимулирует дыхание (за счёт стимуляция Н-холинорецепторов синокаротид-
ной зоны и дыхательного центра). Токсические дозы никотина вызывают сти-
муляцию ЦНС с судорогами, а в очень больших дозах - кому и паралич дыха-
тельного центра;
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 65

- повышает тонус скелетных мышц (стимуляция Н-холинорецепторов мионев-


рального синапса), а в токсических дозах - вызывает деполяризационную
блокаду (расслабляется скелетная мускулатура, возможна остановка дыхания
из-за расслабления дыхательных мышц);
- повышает АД (сосудосуживающее действие из-за стимуляции Н-
холинорецепторов симпатических ганглиев и выброса адреналина надпочечни-
кам, также могут возникнуть тахиаритмии);
- увеличивает тонус и моторику ЖКТ, повышает кислотность желудочного сока
(из-за стимуляции Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев).
2. Отравление никотином. При остром отравлении никотином необходима
искусственная вентиляция лёгких, противосудорожные средства (диазепам), ги-
потензивные и противоаритмические средства (Р-адреноблокаторы) и М-
холиноблокаторы (атропин). При хроническом поступлении никотина в организм
(табакокурение) наблюдаются заболевания ССС (ИБС, гипертония), нарушение
периферического кровообращения (эндартериит и др.) и желудка (язвенная бо-
лезнь желудка). Кроме того, курение - это главная причина ХОБЛ (табачный дым
снижает активность мерцательного эпителия бронхов, способствует накоплению
мокроты и её инфицированию) и резко повышает риск рака лёгких.
3. Препараты никотина (никотрол, никоретте, никодерм и др.) в виде накож-
ного пластыря, жевательной резинки или ингаляционно используется как заме-
стительная терапия для облегчения отвыкания от курения. Следует отметить, что
это необходимо только при развитии физической зависимости, когда курильщик
употребляет, буквально, одну сигарету за одной (англ. chain smoker). При этом
доза никотина постепенно уменьшается вплоть до полной отмены.
Аналогичное действие и широчайшее применение в СНГ (дешевле препаратов
никотина!) имеет'Н-холиномиметик цитизин (в виде таблеток «Табекс»),
Сходные с ним аналоги «Табекса» - анабазин и лобелии (табл. «Лобесил»). Ло-
белии и цититои раньше рекомендовались для внутривенных введений при рефлекторной
остановке дыхания, т. к. они стимулируют никотиновые рецепторы каротидных клубочков. В
последнее время практически не применяются из-за кратковременности действия, технической
трудности внутривенного введения при остановке дыхания и необходимости точного диагноза
именно «рефлекторная остановка дыхания».
Для облегчения отвыкания от курения также применяется синтетический аналог
цитизина варениклин (длительнодействующий частичный агонист никотиновых
(а4р2) рецепторов). Т. е. в присутствии никотина он действует как его антагонист,
в отсутствие его - агонист. Это позволяет уменьшить тягу к курению и синдром
отмены (агонистическая активность) и одновременно снижает удовольствие от
курения (антагонистическая активность). Однако побочные эффекты вареникли-
на (тошнота, бессонница, депрессия, агрессивность, суицидальное мышление)
резко ограничивают его применение и не делают его препаратом выбора при от-
выкании от курения.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 66

Препараты.

1. Н и к о т и н ( N i c o t i n e ) $ | (вместо к у р е н и я ) , • § , П Е Д |
Для отвыкания от курения
• Н и к о д е р м ( N i c o d e r m C Q ) : накожные пластыри по 7 мг/24 ч; 14 мг/24 ч; 21 мг/24 ч.
Один пластырь носят по 16 ч в день в течение 6 недель, затем постепенно отменяют.
• Н и к о р е т т е ( N i c o r e t t e ) : жевательная резинка по 2 мг и 4 мг. Жевать каждые 2 ч в течение
6 недель, затем жевать каждые 4 ч в течение 3 недель, затем жевать каждые 8 ч в течение 3
недель и постепенно отменить.
" Н и к о т р о л ( N i c o t r o l I n h a l e r ) : картридж, содержащий 10 мг никотина. Применяется по
6-12 картриджей ингаляционно в день в течение 12 недель, затем в течение следующих 12
недель дозу постепенно снижают и отменяют.
2. Варениклин (Varenicline, Champix, Chantix) 9 С,*-?. ПЕД t?
Табл. 0.5 и 1 мт. Для отвыкания от курения: начинать за 1 нед. до прекращения курения: 0.5 мг
1 р/д три дня, затем 0.5 мг 2 р/д 4 дня, затем 1 мг 2р/д. Курс лечения 3 мес..
3. Цитизин (Cythizine, Tabex) $ | > | п Е Д |
Табл. 1.5 мг. Для отвыкания от курения: первые 3 дня по 1 табл. 6 р/д через каждые 2 ч
(исключая часы сна), с 4 по 12 день: по 1 табл. 5 р/д через каждые 2.5 ч, с 13 по 16 день: по
1 табл. 4 р/д через каждые 3 ч, с 17 по 20 день: по 1 табл. 3 р/д через каждые 5 ч, с 21 по 25
день: по 1 табл. 1-2 р/д через каждые 6-8 ч,

5. М-холиноблокаторы.

$£ М-холиноблокаторы - это вещества, блокирующие мускариновые рецепто-


ры. Поэтому, понятно, что вызываемые ими симптомы противоположны эффек-
т а м М - х о л и н о м и м е т и к о в . Многие нейролептики, антидепрессанты и антигистаминные
средства также обладают сильным М-холиноблокирующим действием.
р Фармакокинетика: М-холиноблокаторы разделяют на 1) третичные и 2)
четвертичные амины. Первые слабо з а р я ж е н ы , поэтому, хорошо проникают как в
периферические ткани, так и в ЦНС. Вторые практически не проникают в ЦНС, т.
К. СИЛЬНО заряжены. М-холиноблокаторы частично метаболизируются в печени путём гид-
ролиза и конъюгирования. Выводятся преимущественно в виде метаболитов (например, пла-
тифиллин, ипратропий) и в неизмененном виде (например, большая часть атропина и гастрозе-
пина) с мочой.
% Эффекты М-холиноблокаторов выражаются в снижении:
- потоотделения, что ведет к повышению температуры тела;
- секреции всех экзокринных желез (ЖКТ, слюнных, бронхиальных);
- тонуса и двигательной активности ЖКТ (это приводит к запорам);
- тонуса бронхов (расслабляют бронхи);
- тонуса детрузора мочевого пузыря (это приводит к задержке мочеотделения).
Кроме того, они вызывают тахикардию, а в токсических дозах третичные амины
(атропин) возбуждают ЦНС - возникают симптомы психоза (делирия), кото-
Sbiit сопровождается галлюцинациями.
1 Отравление атропином сопровождается всеми симптомами, изложенными
выше (п. 5.3). Оно особенно опасно у детей (смерть может наступить даже от 2
мг атропина) вследствие гипертермии. Лечение отравления - симптоматическое
(т. е. устранение отдельных симптомов отравления), а именно:
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 67

- для устранения симптомов со стороны ЦНС внутривенно вводят третичные


амины (они проникают в ЦНС) из группы антихолинэстеразных средств (физо-
с т и г м и н ) . В последнее время, однако, это делают редко, т. к. антихолинэстеразные вещества
тоже высоко токсичны;
- больного помещают в прохладное (т. к. возможна гипертермия), темное (т. к.
расширение зрачка сопровождается светобоязнью) помещение. Иногда (особенно
дети) требуют мер для искусственного охлаждения тела (пузыри со льдом и т. д.);
- отравленным пациентам дают 1) успокаивающие/противосудорожные (диа-
зепам) и. 2) сердечно-сосудистые средства (бета-адреноблокаторы). Первые
снимают возбуждение и судороги, вторые - замедляют ЧСС.
5. Применение М-холиноблокаторов очень разнообразно (в скобках - препараты
выбора):
• премедикация - для снижения слюноотделения и профилактики вагусной
остановки сердца при хирургических операциях (атропин). В некоторых слу-
чаях может быть более предпочтителен скополамин из-за вызываемой им ре-
троградной амнезии (больной не помнит событий, связанных с операцией или
родами);
• лечение нетяжёлой диареи - для устранения повышенной моторики ЖКТ
(пропантелин), устранение спазма гладкой мускулатуры в комплексном лече-
нии кишечной, почечной и печеночной колики (атропин, платифиллин, при-
ф и н и й ) . Однако при коликах эффективность М-холиноблокаторов невелика [13, гл. 8].
При тяжелой диарее применяется комбинация М-холиноблокаторов с опиоидами (например,
«Ломотил»). Это предотвращает развитие опиоидной наркомании из-за проявления не-
приятного для пациента М-холиноблокирующего действия;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки - для снижения секре-
ции соляной кислоты париетальными клетками желудка и устранения спасти-
ческих болей применяется селективный блокатор М г рецепторов желудка,
(пирензепин). Это вещество плохо растворимо в липидах, поэтому не прони-
кает в ЦНС и не вызывает центральных побочных симптомов. Однако по соот-
ношению эффективность/токсичность М-холиноблокаторы уступают другим
средства при ЯБЖ и применяются редко и не во всех странах мира - исключи-
тельно при неэффективности иных средств или при ночных болях. Близок по
свойствам к пирензепину, но более активен гелензепин [13, гл. 8];
• симптоматическое лечение дизурии - учащенных позывов к мочеиспусканию в по-
жилом возрасте, при циститах, после удаления предстательной железы, недержании мочи,
никтурии и т. д. (дарифенацин, толтеродин и (в более легких случаях) оксибу-
тинин);
• бронхиальная астма и, особенно, ХОБЛ - для расширения бронхов (эрозоль
ипратропий);
• брадикардия, атриовентрикулярная блокада (атропин);
• кинетозы (морская, воздушная болезнь). Высокоэффективны препараты
скополамина (например, таблетки «Аэрон»);
• отравления мускарином и ФОС (атропин);
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 68

• для расширения зрачка, когда одновременно необходимы: 1) циклоплегия (рас-


слабление цилиарной мышцы) или 2) длительное действие (третичные амины
- а т р о п и н , т р о п и к а м и д , г о м а т р о п и н ) . Для исследования глазного дна в многих
случаях достаточно назначения короткодействующего а-адреномиметика фенилэфрина
(мезатона);
• лечение болезни Паркинсона и лекарственного паркинсонизма. Применяются
М-холиноблокаторы центрального действия (например, тригексифенидил).
6. Действие атропина на глаз: а) расслабление круговой мышцы радужки (бло-
када М-холинорецепторов радужки) и расширение зрачка (=мидриаз). При этом
радужка утолщается и закрывает отток внутриглазной жидкости в шлеммов ка-
нал. В результате повышается внутриглазное давление; б) расслабление цилиар-
ных мышц (блокада М-холинорецепторов этих мышц) вызывает натяжение цин-
новых связок и уплощение хрусталика. Развивается дальнозоркость - паралич ак-
комодации. Действие атропина на глаз при местном применении продолжается:
циклоплегия - 5-10 дней; мидриаз - в течение 7-14 дней.
Особенности отдельных веществ:
• Атропин - самый известный и сильный представитель группы с равной степе-
нью воздействия на все три подтипа М-холинорецепторов и хорошим проникно-
вением в ЦНС (третичный амин). Применение его разнообразно (см. п. 5 выше).
Обладает непродолжительным действием (ТА = 2 ч), за исключением глаза (влия-
ние на глаз сохраняется 7-10 суток). Растительные препараты белладонны (кра-
савки), содержащие атропин используются для лечения болезней ЖКТ, протека-
ющих с гиперсекрецией желез и повышением тонуса гладкой мускулатуры (коли-
ки).
• Гоматропин, циклопентолат и тропикамид на глаз (местно, в каплях) дей-
ствуют более кратковременно, чем атропин (1-3 дня, 1 день и % дня, соответ-
ственно). Поэтому они предпочтительнее, когда не требуется длительного эффек-
та атропина.
• Скополамин (гиосцин) - третичный амин является наиболее эффективным
средством при таких вестибулярных нарушениях, как кинетозы (болезнь укачива-
ния, «морская болезнь»). Другие показания к применению аналогичны атропину.
При спазмах ЖКТ, коликах достаточно популярен бускопан (четвертичное про-
изводное гиосцина). В отличие от атропина, в терапевтических дозах оказыва-
ет успокаивающее действие на ЦНС.
• Платифиллин - обладает также миотропным спазмолитическим действием,
что делает его применение полезным при повышенном тонусе гладкой мускула-
туры внутренних органов (например, при коликах). Не применяется за рубежом.
• Оксибутинин - это неселективный третичный амин, близкий по свойствам к платифиллину.
Он используется за рубежом в урологической практике при нестабильном мочевом пузыре (см.
п. 5). При гиперактивном мочевом пузыре с (или без) недержания мочи у взрослых применяют-
ся Мз-селективные М-холиноблокаторы толтеродин и дарифенацин. Вместо них используют-
ся также пропиверин или антидепрессант имипрамин.
• Пропантелин снижает моторику кишечника и используется за рубежом, главным образом,
при синдроме раздражённой толстой кишки (см. также п. 5).
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 69

• Дицикломин (дицикловерина гидрохлорид) - третичный М 3 -селективный амин, который


применяется для лечения синдрома гиперактивного кишечника/синдрома раздражённой кишки.
Опасен из-за сильного и быстрого эйфоризирующего действия на ЦНС (токсикоманическое
средство).
• Ипратропия бромид (атровент) - это синтетический аналог атропина, назнача-
емый в аэрозоли. Он является четвертичным амином, поэтому, почти не всасыва-
е т с я из б р о н х о в в к р о в ь и н е п р о н и к а е т в Ц Н С . И п р а т р о п и й - п р е п а р а т в ы б о р а
при лечении Х О Б Л . Его п р и м е н я ю т также при тяжёлых формах бронхиальной
а с т м ы ( д л я п р о ф и л а к т и к и и к у п и р о в а н и я п р и с т у п о в ) . В о т л и ч и е от а т р о п и н а ,
и п р а т р о п и й не п о д с у ш и в а е т с л и з и с т у ю о б о л о ч к у б р о н х о в и н е н а р у ш а е т ф у н к ц и и
м е р ц а т е л ь н о г о э п и т е л и я . Близки по свойствам к ипратропию тиотропий (действует дли-
тельнее) и окситропий.
• За рубежом при вышеуказанных урологических расстройствах и нарушениях ЖКТ применя-
ются (нечасто) также и некоторые другие четвертичные (оксифеноний - по 10 мг 4 р/д, клидин
- по 2.5 мг 3-4 р/д) и третичные (оксифенциклимин по 10 мг 3 р/д) амины. Метацин - отече-
ственный аналог оксифенония. Считается (М.Д. Машковский, 1987), что он оказывает также
сильное бронхорасширяющее действие, однако контролируемых исследований не проводилось.

Препараты.

1. Атропин (Atropine, Atropini sulfas) ЖНВЛП РФ, $ Ц, • |


• Глаз, капли 0.5% и 1%-5мл; амп (0,1%-1мл) п/к, в/м, в/в 0,5 -2 мл 2-Зр/д ;
• При отравлении ФОС: повторно через каждый час (при необходимости - даже чаще) 1 - 4 мг
в/в до появления симптомов лёгкой атропинизации.
• Брадиарипшии/реанимтионные мероприятия: 0.5-1 мг в/в (повторно - до 2 мг). ПЕД: 0.02
мг/кг (минимальная общая доза -0.1 мг);
• Глаз, капли 1% при увейте до 4 р/д по 1 капле; для паралича акколюдации(исследование ре-
фракции) - 1 капля за час до процедуры. ПЕД: глаз, капли 0.5% при увейте до 3 р/д по 1
капле: для паралича аккомодации - 1 капля за 1-3 дня до процедуры.
• Устранение болезненного спазма гладкой мускулатуры ЖКТ: Tinctura Belladonnae: флак.10
мл. По 10 капель на приём. Becarbonum, Bellasponum, Besalolum, Bellalginum, Bellasthesi-
num: официн. табл. По 1 табл. 2-3 р/д.
• Геморрой: Anusolum, Bethiolum: официн. свечи. По 1 свече 3 р/д в прямую кишку.
2. Гиосцина бутилбромид (Hyoscine butylbromide, Buscopan, Buscolvsin) $ С, •
1
Табл. (драже) 10 мг. Свечи 7.5 и 10 мг. Амп. 2%-1 мл (20 мг).
Спазм гладкой мускулатуры: По 20 мг 4 р/д внутрь или ректально. В/в, в/м 20 мг через каждые
Vi ч. ПЕД: 6-12 лет: внутрь 10 мг 3 р/д; ректально детям 1 год 7.5 мг 3 р/д, > 1 года - д о 5 р/д.
3. Гоматропин (Homatropini hydrobromidum) 9 Щ, • ?
Глаз, капли 2% и 5% -5 мл. Для вызова паралича аккомодации (при исследовании рефракции)-
! капля перед процедурой (детям - только 2%), при необходимости - повторять через каждые
5-10 мин.
• При увейте 2-3 капли до 8 р/д. ПЕД: 2% 1 капля 2-3 р/д.
4. Дарифенацин (Darifenacin, Enablex) $ • f, ПЕД-
Табл. 7.5 и 15 мг. Гиперактивный мочевой пузырь: Внутрь по 1-2 табл. 1 р/д.
5. Ипратропия бромид (Ipratropium bromide, Atrovent) $ §, • ?
Аэрозоль 10 мл (200 доз) ингаляционно с 6 лет: по 2 дозы 4 р/д (макс. 12 доз/д);
6. Метацин (Methacinum) 9 §, • ПЕД|
Амп . (0.1%-1мл) п/к, в/м, в/в 0,5 -2 мл 2-Зр/д; табл. (0,002): внутрь по 1табл. Зр/д;
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 70

7. Оксибутинин (Oxybutynin, Driptane, Ditropan)? В. • ?


Табл. 5 мг; 10 мг и 15 мг. По 5 мг 3 р/д (табл. удлинённого действия принимают I р/д). Макси-
мальная дневная доза 20 мг. ПЕД: < 6 лет: 0.2 мг/кг 2-3 р/д;> 5 лет: 5 мг 3 р/д (максимум 15
мг/д).
7. Пирензепин (Pirenzepine hydrochloride, Gastrozepine, Gastril, Gastromen, Gas-
trozepin, Pirengast)?|, ПЕд|
Табл. по 25 мг и 50 мг. Флак. 10 мг/ 2 мл. При язвенной болезни: внутрь по 25-50 мг 2 р/д или
по 10 мг в/м или в/в 2 р/д. При синдроме Золлингера-Эллисона дозы примерно в два раза боль-
шие.
8. Платифиллин (Platyphyllini hydrotartras) ЖНВЛП РФ,$ • ?
Амп. по 2 мг (0. 2%-1мл) п/к по 2-4 мг 2-3 р/д; (максим, разовая доза -10 мг; суточная - 30 мг);
табл. 5 мг: внутрь по 1табл. 3 р/д; ПЕД: 0.2 - 3 мг в зависимости от возраста.
9. Прифиний (Prifinium bromide, Riabal) $ ?, • ?
Таб. ретард 70 мг. Амп. 15 мг/2 мл. По 1 табл. 3 р/д. В/м, в/в 15-45 мг/д. ПЕД: 1 мг/кг/д в 3 при-
ёма.
10. Скополамин (Scopolamine, Hyoscine, Scopolamini hydrobromidum, Hyoscine
hydrobromide) C. • +
Амп. 0.05%-l мл (0.5 мг). Табл. 0.4 мг. Для премедикации п/к 0.5 мг за 1 час до наркоза.
• Табл. "Аэрон" (Aeronum): профилактика морской и воздушной болезни: внутрь по 1 табл.
за 1 ч до путешествия, затем через 6 ч повторить (макс, до 4 т/д);
• Пластырь Transderm Scop, Transderm-V: взрослым и детям старше 12 лет по 1 пластырю
приклеить за ухом не менее, чем за 4 ч до путешествия и при необходимости через каждые 3
дня. По 1-2 табл. не менее, чем за 4 ч до путешествия, при необходимости через каждые 4-6
ч.
• Buscopan (Hyoscine butylbromide): взрослым и детям >6 лет по 10-20 мг 3 р/д или п/к, в/м,
в/в 20-40 мг. ПЕД: до 1 года внутрь 5 мг 2-3 р/д; ректально 7.5 мг до 5 р/д; 1- 6 лет: 5-10 мг
внутрь или ректально по 7.5 мг 3-5 р/д; П/к, в/м, в/в: < 3 лет: 5 мг 3-4 р/д;, 3-6 лет: 10 мг 3-4
р/д;
\ \.Тиотропий (Tiotropium bromide, Spiriva)$ + , • +, противопоказан в только в I
триместре беременности
Капе. 18 мкг. Ингаляционно (ингалятор HandiHaler) начиная с 18 лет: по 1 капе. 1 р/д.
М.Толтеродин (Tolterodine, Detrusitol) $ (С, • -, ПЕД-
Табл. 1 и 2 мг. Гиперактивный мочевой пузырь: внутрь по 1 -2 мг 2 р/д.
13.Тропика.мид (Tropicamide, Mydriacyl) ЖНВЛП РФ, ? • | ПЕД-
Глаз. капли 0.5%-15 мл. Для паралича аккомодации (исследование рефракции) I капля за 20
мин до процедуры, повторять через каждые 'А ч.
14. Циклопентолат (Cyclopentolate, Cyclogyl) $ ц, • ?
Глаз, капли 0.5% (15 мл), 1% (2; 15 мл). Для паралича аккомодации (исследование рефракции)
взрослым и детям по 1-2 капли за 45 мин до процедуры, повторно через каждые 10 мин.

6. Ганглиоблокаторы

Ганг лиоблокагоры блокируют Н-холинорецепторы всех вегетативных ганглиев (парасимпа-


тических и симпатических), что вызывает блокаду всей ВНС (временную денервацию орга-
нов). Это вызывает эффекты подобные действию М - холиноблокаторов (из-за блокады пара-
симпатических ганглиев) и, кроме того, сильное снижение АД (из-за блокады симпатических
ганглиев). Однако действие выражено сильней, чем у М-холиноблокаторов: запоры (вплоть до
паралитической непроходимости кишечника), задержка мочи (расслабление детрузора мочево-
го пузыря), снижение потоотделения, нарушение зрения (подобные атропину) и резкое сниже-
ние АД (т. к. блокада симпатических ганглиев приводит к расширению артериальных и веноз-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 71

ных сосудов). Секреция ЖКТ снижается, но не настолько сильно, чтобы эффективно лечить
ЯБЖ. Другими словами, упрощённо, эффекты ганглиоблокаторов равны сумме: эффекты
атропина + снижение АД. Из-за такого многообразного фармакологического действия (вся
ВНС!) при лечении любого заболевания автоматически возникают другие, не нужные (побоч-
ные) эффекты. Поэтому ганглиоблокаторы считаются устаревшей группой препаратов и
примененяются они очень ограниченно: 1) для быстрого снижения АД при гипертонических
кризах (неотложная помощь) и управляемой гипотонии. В странах СНГ при этом используют-
ся исключительно четвертичные амины гексаметоний (бензогексоний) и азаметоний (пен-
тамин). Другие вещества для этого: триметафан (арфонад) и его отечественный аналог тре-
пирий (гигроний). За рубежом 2) для лечения вегетативной гиперрефлексии после перелома
позвоночника назначают третичный амин мекамиламин (инверсии) внутрь. Отечественный
аналог - иемпидии (пирилен). Третичные амины проникают в ЦНС и вызывают нарушения
психики, гиперкинезы и тремор. Когда-то применявшийся для родоускорения третичный амин
пахикариии в настоящее время полностью вышел из клинического применения.

Препараты.
1. Азаметоний (Azamethonii bromidum, Pentaminum)9 •?, ПЕд|
Амп. (5%-1 мл): в/м 1-3 мл 2-3 р/д;
2. Триметафан (Trimetaphan camsilate, Arfonad) $ « - , • ? ,
Амп. 250 мг: в/в капельно в течение 2 ч в дозе 0.1-0.2 мг/кг. ПЕД: 50 -150 мкг/кг/мин
3. Гексаметоний (Hexamethonii benzosulfonas, Benzohexonium) $ §, • §, ПЕД 4
Амп. (2.5% - 1 мл): п/к, в/м, в/в 1 - 3 мл 2-3 р/д.

7. Курареподобные средства (= нейромышечные блокаторы или перифериче-


ские миорелаксанты).

11 Курареподобные средства (или курареподобные миорелаксанты) - это ве-


щества, которые расслабляют скелетную мускулатуру. Кураре - стрельный яд ин-
дейцев Южной Америки. Он обездвиживает, а затем убивает жертву, останавливая дыхание
вследствие паралича дыхательной мускулатуры. Расслабление мышц - необходимое
условие проведения любого достаточно крупного хирургического вмешательства
(особенно абдоминальной хирургии). Поэтому эти вещества имеют исключитель-
но важное практическое значение для анестезиологии. Их применение позволило
при операции использовать малые дозы общих анестетиков (средств для наркоза),
что полностью устранило угрозу остановки дыхания при их передозировке. Му-
скулатуру они расслабляют в нисходящем направлении: сначала - поперечно-
полосатые мышцы глаза (возникает косоглазие), затем - мышцы лица, конечно-
стей. туловища. Последними расслабляются мышцы диафрагмы и спонтанное
дыхание прекращается. Восстановление тонуса мышц идёт в обратном направле-
нии. начиная с диафрагмы. Миорелаксанты применяются также при необходимо-
сти ИВЛ (астматический статус, статус-эпилептикус и т. д.). Для выбора миоре-
лаксанта определяющее значение имеет длительность его действия, которая, в
свою очередь, должна соответствовать предполагаемой длительности оперативно-
г о в м е ш а т е л ь с т в а . Важный параметр недеполяризующих миорелаксантов - скорость разви-
тия паралича мышц, т. к. она определяет, как быстро можно начинать интубацию трахеи.
Быстрее всех (1-2 мин, т. е. аналогично суксаметонию) действует рокуроиий.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 72

% Классификация.
По механизму действия:
а) антидеполяризующие (= недеполяризующие) миорелаксанты:
тубокурарин, алкуроний, панкуроний, пипекуроний, векуроний, атракурий,
цисатракурий, мивакурий,рокуроний;
б) деполяризующие миорелаксанты. К этой группе относится лишь суксаметоний
(сукцинилхолин, дитилин).
По длительности действия:
1) ультракороткого действия: < 10 мин (суксаметоний);
2) короткого действия (10-30 мин): мивакурий;
3) средней длительности (30-90 мин) действия: атракурий, цисатракурий, ро-
куроний, векуроний, алкуроний;
4) длительного действия (> 90 мин): тубокурарин, панкуроний, пипекуроний.
% Фармакокинетика. Все недеполяризующие миорелаксанты высоко ионизиро-
в а н ы и, п о э т о м у : а) н е п р о н и к а ю т ч е р е з б и о л о г и ч е с к и е б а р ь е р ы ( Г Э Б , п л а ц е н т у ) ,
б) н е в с а с ы в а ю т с я в Ж К Т и н а з н а ч а ю т с я и с к л ю ч и т е л ь н о в н у т р и в е н н о . У миорелак-
сантов малый объём распределения (чуть больше, чем объём крови организма). Длительность
действия недеполяризующих миорелаксантов соответствует пути элиминации. При этом сред-
ства, которые выделяются через почки (тубокурарин, панкуроний, пипекуроний), действуют
дольше (> 60 мин), чем те, которые элиминируются преимущественно печенью (рокуроний,
векуроний). Средства, метаболизирующиеся в печени образуют метаболиты, которые при еже-
дневном применении миорелаксантов могут накапливаться и вызывать длительный паралич
мускулатуры. Деполяризующие миорелаксанты (суксаметоний) действуют очень кратковре-
менно из-за быстрого гидролиза в плазме крови и печени псевдохолинэстеразой. Недеполяри-
зующий миорелаксант мивакурий тоже гидролизуется псевдохолинэстеразой плазмы и, по-
этому, тоже действует кратковременно (10-20 мин), однако дольше, чем суксаметоний (около 5
мин). Нейромышечная блокада, вызванная суксаметоиием, длится очень долго у пациентов с
генетически неполноценной псевдохолинэстеразой. Для выявления таких пациентов может
применяться специальный тест - «дибукаиновое число». Назначаемая доза недеполяризующих
миорелаксантов уменьшается при миастении гравис и в пожилом возрасте, а увеличивается -
при ожогах.
4. Механизм действия:
• Недеполяризующие миорелаксанты: блокада Н-холинорецепторов мионев-
ральных синапсов предотвращает их возбуждение (деполяризацию) медиато-
ром ацетилхолином. При этом, ацетилхолин, выделяющийся в окончаниях
двигательных нервов не может возбудить (= деполяризовать) Н-
холинорецептор, поскольку этот рецептор занят миорелаксантом. Поэтому
скелетные мышцы расслабляются. Антагонистами этой подгруппы являются
антихолинэстеразные средства (неостигмин, эдрофоний). Они блокируют
распад ацетилхолина, он накапливается и вытесняет миорелаксант с Н-
холинорецептора мионеврального синапса, восстанавливая нормальную синап-
тическую передачу импульса с нерва на мышцу.
• Деполяризующие миорелаксанты, наоборот, очень сильно стимулируют Н-
холинорецепторы мионеврального синапса и после начального кратковремен-
ного сокращения мускулатуры, расслабляют её. Причиной расслабления ске-
летной мускулатуры является перевозбуждение Н-холинорецепторов и разви-
тие деполяризационного блока. Следует учитывать, что при длительном со-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 73

кращении мышц они теряют калий, что может привести к гиперкалиемии,


опасной для жизни пациента. Антагонистов у суксаметония не существует.
Однако после окончания длительного непрерывного введения суксаметония
вместо реполяризации развивается десентизация постсинаптической мембраны
мионеврального синапса аналогичная той, что вызывается недеполяризующи-
ми миорелаксантами. Тогда тоже эффективен неостигмин.
5. Особенности отдельных нейромышечных блокаторов.
• Тубокурарин - прототип недеполяризующих миорелаксантов. Уступает по
силе другим недеполяризующим миорелаксантам, кроме рокурония. Действие
развивается через 2-3 мин. и сохраняется длительно - не менее 40 мин (про-
порционально дозе). Освобождает гистамин из тучных клеток, а при назначе-
нии достаточно больших доз блокирует вегетативные ганглии. Это вызывает
кожные аллергические реакции, повышает риск бронхоспазма (который может
быть вызван самой интубацией) у предрасположенных к этому пациентов и
снижает АД.
• По сравнению с тубокурарином, алкуроний, атракурий и мивакурий действуют более
кратковременно. Алкуроний употребляется редко и далеко не во всех странах мира. Атра-
курий и мивакурий лучше переносятся, чем тубокурарин (меньший риск аллергических
реакций и гипотензии). В последние годы атракурий практически вытеснен из клиники
цисатракурием, который, сохраняя все достоинства первого, обладает меньшим риском
побочных эффектов.
• Панкуроний по продолжительности действия аналогичен тубокурарину. Он
вызывает тахикардию вследствие М-холиноблокирующего действия на сердце
и применяется редко.
• Пипекуроний (ардуан), векуроний, цисатракурий, рокуроний являются
наиболее популярными представителями недеполяризующих миорелаксантов.
т. к. они не освобождают гистамин из тканевых депо (т. е. нет угрозы кожных
сыпей, бронхоспазма и т. д.) и не влияют на ССС (т. е. не изменяют ЧСС и не
снижают АД). Рокуроний - идеальное JIC для интубации трахеи из-за быст-
рого (1-2 мин) развития паралича скелетной мускулатуры.
• Суксаметоний (дитилин) действует очень быстро (в течение 2 мин развива-
ется максимальный эффект) и очень кратковременно (около 5 мин), что удобно
при кратковременных вмешательствах: вправлении вывихов, репозиции кост-
ных отломков, при эндоскопии и др. При необходимости более продолжи-
тельного действия необходимо постоянное внутривенное введение суксамето-
ния. Он быстро разрушается псевдохолинэстеразой плазмы крови, но при
врождённом дефиците этого фермента его действие может удлиняться до 2-3 ч.
При этом можно перелить донорскую кровь, где есть достаточное количество
псевдохолинэстеразы.
6. Побочные реакции и осложнения нейромышечных блокаторов:
Как указывалось выше, их молекулы полярны (ионизированы). Вследствие этого
нейромышечные блокаторы не способны всасываться в ЖКТ и проникать в ЦНС.
Поэтому они оказывают исключительно периферические побочные эффекты.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 74

• Побочные эффекты антидеполяризующих миорелаксантов связаны с а) осво-


бождением гистамина из тучных клеток и б) с ганглиоблокирующим действи-
ем (блокада Н-холинорецепторов симпатических ганглиев). Выделение ги-
стамина приводит к аллергическим кожным реакциям, а изредка (мивакурий)
- даже к бронхоспазму. Вследствие расширения сосудов гистамином развива-
ется гипотензия. Подобные побочные эффекты типичны для тубокурарина,
атракурия и мивакурия. Для профилактики побочных эффектов, связанных с
выделением гистамина, до введения этих миорелаксантов рекомендуется
назначение антигистаминных средств. Поскольку тубокурарин в больших до-
зах также блокирует никотиновые рецепторы симпатических ганглиев, то ги-
потензия у него выражена больше, чем у мивакурия и атракурия. Панкуроний
блокирует М-холинорецепторы (атропиноподобное действие) в сердце, что вы-
зывает небольшую тахикардию и повышение сердечного выброса (тенденция к
повышению АД). Другие периферические миорелаксанты (пипекуроний, ве-
куроний, цисатракурий, рокуроний) не обладают этими побочными эффек-
тами, т. к. не влияют на выделение гистамина и сердечно-сосудистую систему
• Побочные эффекты деполяризующих миорелаксантов (суксаметония): боли в
мышцах после операции (вследствие их начального сильного сокращения)и
гиперкалиемия, которая обусловлена выходом внутриклеточного калия из
мышц в системный кровоток. Гиперкалиемия может быть причиной опасных
для жизни аритмий сердца и его остановки. Пациенты с ожогами, поврежде-
ниями нервов, травмами особенно чувствительны к гиперкалиемии, вызван-
ной суксаметонием. Из-за риска остановки сердца на фоне гиперкалиемии
суксаметоний не рекомендуется для применения в педиатрии (!). Суксамето-
н и й повышает у мускулистых пациентов риск рвоты (из-за начального фасцикулярного со-
кращения скелетной мускулатуры) и аспирации желудочного содержимого, особенно при
слабости пищеводного сфинктера.
7. Лекарственные взаимодействия: нейромышечная блокада усиливается местными анестети-
ками, аминогликозидными антибиотиками и (недеполяризующие миорелаксанты) - ингаляци-
онными анестетиками (изофлуран > севофлуран, десфлуран, энфлуран, галотан > закись
азота).
£ Другие миорелаксанты. Существуют также периферические миорелаксанты с иным, чем
у курареподобных веществ, механизмом действия. Это миорелаксанты пресинаптического дей-
ствия. магния сульфат и ботулотоксин (ботокс).
• Механизм действия магния сульфата на скелетную (и гладкую) мускулатуру напоминает
действие симпатолитиков - он снижает выделение ацетилхолина в синаптическую щель, не
влияя на рецепторы. Это и есть пресинаптическое действие. В результате тонус скелетных
мышц снижается. Сульфат магния (парентерально) популярен при судорогах, сопровожда-
ющих эклампсию беременных, столбняк и отравление стрихнином. Некоторое расслабление
гладкой мускулатуры бронхов используется при астматическом статусе (вспомогательное
лечение!). При его передозировке следует внутривенно вводить антагонист - кальция
хлорид.
• Ботулотоксин имеет принципиально такой же механизм действия, однако его влияние на
пресинаптические нервные окончания является необратимым. Только спустя много меся-
цев образуются новые нервные окончания и восстанавливается утраченная нервно-
мышечная проводимость. Через ГЭБ не проникает и системное побочное действие (сла-
бость) наблюдается только при применении больших доз (> 200 ЕД). Действие вещества
усиливается курареподобными миорелаксантами и многими антибиотиками (аминогликози-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 75

ды, тетрациклины, полимиксины, линкосамиды, эритромицин). Ботулотоксин используется


в виде инъекций в соответствующие мыщцы для устранения их спазма (например, коррек-
ция косоглазия в офтальмологической практике, при детском церебральном параличе, син-
дроме спастичности скелетной мускулатуры и т. д.) или в ограниченные по площади зоны
кожи для устранения потливости.

Препараты.

1. Алкуроний (Alcuronium chloride, Alloferin, Toxiferine)? § (II- III триместр),


Амп. 1ftмг/2 мл. В/в 0.3 мг/кг мт (для интубации), затем 0.14-0.28 мг/кг. ПЕД: новорожден-
ным - 0.4 мг/кг, др. детям: 0.5 мг/кг, поддерж. доза (Vt от начальной), вводится через каждые
30 мин.
2. Атракурий (Atracurium besilate, Tracrium)$ J-, • ?
Амп. 0.025 мг/2.5 мл; 0.05 мг/5 мл; 0.125 мг/25 мл. В/в 0.5 мг/кг мт (для интубации), под-
держивающая доза 0.1-0.2 мг/кг мт. ПЕД: в неонатологии: 0.3 мг/кг мт, др. детям: 0.4 мг/кг
мт, поддерживающая доза составляет '/з от начальной дозы, вводится через каждые 15 мин.
3. Ботулотоксин (Botulinum A toxin, Botox) ЖНВЛП РФ,?|, • -
Флак. 100 ЕД. По 25-400 ЕД (макс. 38-42 ЕД/кг). ПЕД: > 2 лет до 12 ЕД/ кг мт (макс. 300
ЕД).
4. Векуроний (Vecuronium bromide, Norcuron)5C, • ?
Амп. 4 мг. В/в 0.08 -0.1 мг/кг мт. подддерживающие дозы - 0.8 -1.2 мкг/кг мин. ПЕД: (> 10
лет) в/в 0.08-0.1 мкг/кг мт; подддерживающие дозы - 0.8-1.2 мкг/кг мин.
5. Магния сульфат (Magnesium sulfate) $ + . • ? , ПЕД ?
Амп. 10% и 20% по 10 мл. В/в медленно или в/м 5-10 мл. ПЕД: при астматическом статусе
(только вспомогательное лечение!): в/в 40 мг/кг (макс. 2 г) в течение 1 ч.
6. Мивакурий (Mivacurium chloride, Mivacron)9 С. • ?
Амп. 10 мг/5 мл; 20 мг/10 мл. Взрослые и дети > 12 лет: в/в 0.15 мг/кг мт за 5-15 сек. ПЕД:
(2-12 лет) 0.2 мг/кг мт за 5-15 сек.
7. Панкуроний (Pancuronium bromide, Pavulon) vfc, •?
Амп. 4 мг/2 мл. В/в 0.04 -0.1 мг/кг мт. ПЕД: (кроме неонатологии) 0.04-0.1 мг/кг мт.
8. Пипекуроний (Pipecuronium bromide, Arduan) ЖНВЛП РФ, $ | ,
Флак. 4 мг. Взрослые: в/в для интубации 0.07 -0.085 мг/кг мт; подддерж. дозы - 0.015 мг/кг
мт (1-я в течение первых 40-50 мин, затем - через 40-60 мин); для прекураризации - 0.01
мг/кг мт. ПЕД: в/в для интубации 0.08 -0.09 мг/кг мт; подддерж. дозы - 0.015 мг/кг мт (1-я в
течение первых 25-35 мин, затем - через 20-30 мин). Дети грудного возраста: в/в для интуба-
ции 0.05 -0.06 мг/кг мт; подддерж. дозы - 0.015 мг/кг мт (1-я - в первые 25-35 мин, затем -
через 15- 25 мин).
9. Рокуроний (Rocuronium, Zemuron) ЖНВЛП РФ, •?
Амп. 10 мг/мл. Взрослые: в/в для интубации 0.6-1.2 мг/кг мт; подддерживающие дозы - 10-
12 мкг/кг мин. ПЕД: (> 3 лет) в/в 0.6 мг/кг мт; подддерживающие дозы - 12 мкг/кг мин.
10. Суксаметоний (Suxamethonium chloride, Dithylinum, Lysthenon, Anectine,
Quelicin, Succinylcholine) ЖНВЛП РФ, ? |c, • £
Амп. 2% по 2 мл (40 мг), 5 мл (100 мг) и 10 мл (200 мг). В/в 0.6-1.1 мг/кг мт. ПЕД: > 5 лет: 1
. мг/кг мт; < 5 лет: 2 мг/кг мт после предварительного введения атропина (0.02 мг/кг) для про-
филактики брадикардии.
11.Тубокурарин (Tubocurarine, Delacurarine, Tubarine)$|f, •§>
Амп. 5 мг/5 мл; 15 мг/1.5 мл. В/в (дети и взрослые) 0.3 -0.6 мг/кг мт.
12. Цисатракурий (Cisatracurium besilate, Nimbex) 2j>, •§
Взрослые: в/в 0.15 - 0.2 мг/кг мт; ПЕД: 0.1 мг/кг мт в течение 5-10 мин.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 76

РЕЗЮМЕ

Средства, влияющие на эфферентную иннервацию.

Эфферентная иннервация передает сигналы от ЦНС к периферическим тканям.


Средства, влияющие на эфферентную иннервацию, можно разделить на:
1) влияющие на вегетативную (= автономную) нервную систему (парасимпатиче-
скую и симпатическую);
2) влияющие на соматические нервы, иннервирующие скелетную мускулатуру.
или:
1) влияющие на парасимпатическую нервную систему и соматическую иннерва-
цию скелетной мускулатуры (холинергическая иннервация); •
2) влияющие на симпатическую нервную систему (адренергическая иннервация).

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ ИННЕРВАЦИЮ.

Классификация.

АОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
1) М, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол.
2) М-холиномиметики: пилокарпин, бетанехол.
3) Антихолинэстеразные средства (=М. Н-холиномиметики непрямого действия):
физостигмин, неостигмин (прозерин), пиридостигмин, галантамин, ипида-
крин (нейромидин), эдрофоний, армии, фосфорорганические соединения
(ФОС): хлорофос, дихлофос и др.

4) Н-холиномиметики: никотин, цитизин (Табекс), лобелии и др.

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ: атропин, гоматропин, тропикамид, скополамин, пла-
тифиллин, пирензепин, ипратропия бромид (атровент).
Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ:
1) Ганглиоблокаторы: гексаметоний (бензогексоний), мекамиламин.
2) Курареподобные миорелаксанты: тубокурарин, цисатракурий, рокуроний,
панкуроний, пипекуроний, суксаметоний.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 77

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ

1. М,Н-холиномиметики - стимулируют М- и Н-холинорецепторы (прямое дей-


ствие на рецепторы).

1. Синтез и распад ацетилхолина. Ацетилхолин - медиатор парасимпатической


нервной системы, который обеспечивает холинергические эффекты путём пере-
дачи нервного импульса с пресинаптического нервного волокна на постсинапти-
ческие холинорецепторы или стимулирует рецепторы на пресинаптической мем-
бране для регуляции количества медиатора в синаптической щели. Ацетилхолин
является биогенным амином - четвертичным аммониевым соединением. Он обра-
зуется в цитоплазме холинергических нейронов из холина и ацетилкоэнзима А
под влиянием фермента ацетилхолинтрансферазы и депонируется в везикулах
пресинаптических окончаний холинергических нервов. Под влиянием нервного
импульса (потенциала действия) ацетилхолин выделяется в синаптическую щель.
После стимуляции рецепторов на постсинаптической мембране нейронов весь
ацетилхолин распадается на холин и уксусную кислоту под действием фермента
ацетилхолинэстеразы.
2. Холинорецепторы - это рецепторы, чувствительные к ацетилхолину. Суще-
ствуют два вида холинорецепторов: мускариновые (М-холинорецепторы), кото-
рые возбуждаются ядом мухомора - мускарином и никотиновые (Н-
холинорецепторы), которые возбуждаются никотином.
М-холинорецепторы расположены в: 1) ЦНС; 2) окончаниях постганглионарных
парасимпатических нервных волокон; 3) окончаниях постганглионарных симпа-
тических нервных волокон, иннервирующих потовые железы.
Н-холинорецепт'оры расположены в: 1) ЦНС; 2) вегетативных ганглиях; 3)
окончаниях двигательных нервов (мионевральных синапсах); 4) мозговом слое
надпочечников;5) каротидных клубочках.
М-холиномиметические симптомы у М,Н -холиномиметиков преобладают над Н-
холиномиметическими и эффекты возбуждения никотиновых рецепторов (влия-
ние на скелетную мускулатуру, АД и ЦНС (см. ниже пункт 3.3 )) заметны лишь
при накоплении очень больших количеств ацетилхолина (т. е. при назначении
высоких доз антихолинэстеразных средств). Ацетилхолин в клинике из- за крат-
ковременного действия почти не применяется, а его аналог (М, Н-
холиномиметик) карбахол используется в офтальмологии при повышенном внут-
риглазном давлении (глаукоме)

2. М-холиномиметики - стимулируют М-холинорецепторы (прямое действие на


рецепторы).

1J Эффекты М-холиномиметиков наиболее полно и выраженно проявляются при


отравлении мускарином. Мускарин, яд мухомора, может вызвать смерть из-за
бронхоспазма с накоплением продуктов бронхиальной секреции (удушья) и по-
следующей остановки дыхания вследствие гипоксии. Антидот мускарина - М-
холиноблокатор атропин внутривенно.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 78

2. Эффекты !У1-холиномиметиков / отравление мускарином:


а) Действие на глаз: 1) сокращение круговой мышцы радужки (миоз) - открытие
шлемова канала - повышение оттока внутриглазной жидкости (понижение внут-
риглазного давления) и 2) сокращение цилиарной мышцы - расслабление цинно-
вых связок - увеличение кривизны хрусталика (спазм аккомодации - близору-
кость).
б) Повышение секреиии всех экзокринных желез, повышение тонуса и моторики
гладкой мускулатуры внутренних органов (увеличение потоотделения и секреции
пищеварительных желез, повышение тонуса и моторики ЖКТ (рвота, понос), ча-
стое непроизвольное мочеиспускание (сокращение детрузора и расслабление
сфинктера мочевого пузыря), бронхоспазм (удушье) и повышение секреции брон-
хов).
в) влияние на сердечно-сосудистую систему, брадикардия (из-за повышения то-
нуса блуждающего нерва), снижение артериального давления (из-за брадикардии
и расширения сосудов кожи, где есть М-холинорецепторы).
3. Применение М-холиномиметнков. Пилокарпин применяют в офтальмоло-
гии (капли, мази) при любой форме глаукомы (повышенном внутриглазном дав-
лении). Однако при лечении глаукомы предпочтительнее более эффективные
средства- Р-адреноблокаторы (тимолол) и препараты простагландинов (PgF2a,
латанопрост).
Бетанехол и ацеклидин назначают при послеоперационной атонии мочевого пу-
зыря и матки.

3. М, Н-холиномиметики непрямого действия (антихолинэстеразные сред-


ства) стимулируют М- и Н- холинорецепторы за счёт накопления ацетилхолина
(т, е. непрямо)

Механизм действия. Антихолинэстеразные средства (АХЭС) блокируют фер-


мент ацетилхолинэстеразу, разрушающий ацетилхолин и постепенно накопив-
шийся из-за этого в синаптической щели ацетилхолин возбуждает М- и Н- холи-
норецепторы (т. е. непрямое действие на рецепторы - рецепторы возбуждают не
сами АХЭС, а сохраненный этими веществами от разрушения ацетилхолин. Из-
вестно (см. выше), что симптомы М-холиномиметического действия ацетилхоли-
на преобладают над Н-холиномиметическим, которое проявляется в повышении
тонуса скелетной мускулатуры, а в токсических дозах АХЭС (например, ФОСы)
перевозбуждают Н-холинорецепторы, вызывая мышечную слабость и, затем, па-
ралич («деполяризационный» блок) скелетной мускулатуры, включая дыхатель-
ную.
2. Классификация антихолинэстеразных средств. АХЭС блокируют ацетилхо-
линэстеразу (АХЭ) обратимо (обратимые ингибиторы АХЭ) или необратимо
(необратимые ингибиторы АХЭ - ФосфоОрганические Соединения или, сокра-
щенно, ФОС). ФОС - это высокотоксичные пестициды в сельском хозяйстве
(хлорофос, дихлофос и др.) и боевые отравляющие вещества (зарин, зоман).
Антихолинэстеразные средства подразделяются по химической структуре на
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 79

четвертичные аммониевые соединения (неостигмин, пиридостигмин и др.) и


третичные амины (например, физостигмин, галантамин). Последние лучше
всасываются в ЖКТ и хорошо проникают через ГЭБ (поэтому предпочтительны
при лечении последствий центральных параличей, парезов и т. д.).
3. Клиника и лечение отравления ФОС складывается, прежде всего, из симп-
томов возбуждения М-холинорецепторов (т. е. напоминает отравление мускари-
ном - см. выше). Первые симптомы отравления - глазные (миоз, слезотечение,
боль в глазу, нарушение зрения и др.). Затем возникают: 1) затруднение дыхания
(бронхоспазм + повышение секреции бронхиальных желез), 2) симптомы со
стороны ЖКТ (тошнота, рвота, боли в животе, диарея) и обильное потоотделе-
ние. В отличие от мускарина, ФОС липофильны, поэтому хорошо проникают
через ГЭБ и при отравлении ими наблюдаются симптомы возбуждения ЦНС,
включая галлюцинации и клонико-тонические судороги (!). Опасным для жизни
отравленного пациента является мышечная слабость, вплоть до паралича ске-
летной мускулатуры (см. ниже п. 4). При очень тяжёлом отравлении всегда
наблюдается гипотензия (см. п. 4). Смерть наступает от угнетения центра
дыхания (гипоксия), бронхоспазма и паралича дыхательной мускулатуры.
Лечение отравления ФОС аналогично лечению отравления мускарином, т. к.
ведущими симптомами являются М-холиномиметические (М-холиноблокатор -
атропин в вену до появления сухости во рту). В первые часы после отравления
применяются реактиваторы ацетилхолинэстеразы (восстанавливают актив-
ность ацетилхолинэстеразы, отщепляя ацетилхолин от молекулы ФОС). Реактива-
торы ацетилхолинэстеразы содержат оксимную группу, которая обуславливает их
активность (дипироксим, изонитрозин и пралидоксим).
4. Отличие эффектов антихолинэстеразных веществ от эффектов .V»-
холиномиметиков обусловлена действием сохраняемого ими от разрушения аце-
тилхолниа на никотиновые рецепторы: 1) повышение тонуса скелетной муску-
латуры, а в больших дозах - паралич дыхательных мышц (сначала возбужде-
ние, а, затем, перевозбуждение Н-холинорецепторов в окончаниях двигательных
нервов); 2) симптомы возбуждения ЦНС (типичны для ФОС, т. к. они липо-
фильны и, поэтому, хорошо проникают в ЦНС); 3) вследствие стимуляции Н-
холинорецепторов мозгового слоя надпочечников (т. е. выброса эпинефрина в
кровь) и усиления проведения сосудосуживающих импульсов в симпатических
I англиях в некоторых случаях возможно повышение АД, а не понижение его.
Однако чаще преобладают эффекты стимуляции М-холинорецепторов
сердца (= эффекты возбуждения блуждающего нерва - брадикардия и снижение
сердечного выброса) и расширения периферических сосудов, что проявляется ги-
потензией. При токсических дозах этих веществ гипотензия объясняется и угне-
тением сосудодвигательного центра.
5. Клиническое применение. Антихолинэстеразные средства назначаются при а)
глаукоме (эхотиофат и др.), б) послеоперационной атонии гладкомышечных орга-
нов (кишечник, мочевой пузырь, матка. Применяется неостигмин и др.), в) ми-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 80

астении гравис. Применяются пиридостигмин, неостигмин и др.), г) отравлении


М-холиноблокаторами (применяются третичные соединения, хорошо проникаю-
щие в мозг - физостигмин), 4) болезни Альцгеймера (донепезил, ривастигмин,
ипидакрин и др.). Антихолинэстеразное средство эдрофоний применяется для
диагностики миастении гравис, т. к. действует очень быстро (30 сек.) и очень
кратковременно (до 5 мин.).

4. Н-холиномиметики
Никотин имеет только токсикологическое значение (табакокурение). Никотин
стимулирует рецепторы ЦНС и вызывает улучшение настроения, прилив сил, что
приводит к психической и физической лекарственной зависимости, препараты Н-
холиномиметиков: табекс (цитизин) или самого никотина (никотинелл, нико-
ретте и др.) с постепенным уменьшением дозы используется для облегчения от-
выкания от курения. Никотин действует двухфазно на никотиновые рецепторы -
в малых дозах возбуждает их, в больших дозах - блокирует. Никотин стимулирует
дыхание (Н-холинорецепторы синокаротидной зоны и дыхательного центра), по-
вышает АД (спазм сосудов из-за стимуляции Н-холинорецепторов симпатических
ганглиев и выброса адреналина надпочечниками), повышает тонус и моторику
ЖКТ, кислотность желудочного сока (стимуляция Н-холинорецепторов парасим-
патических ганглиев). Поэтому табакокурение приводит к развитию заболеваний
ССС и ЖКТ.

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ
М-холиноблокаторы.

1. Эффекты М-холиноблокаторов / отравление атропином. М-


холиноблокаторы - это вещества, блокирующие мускариновые рецепторы. По-
этому они вызывают симптомы, противоположные возбуждению мускариновых
рецепторов, т. е. М-холиномиметикам (мускарину). Основной представитель
группы - атропин.
Действие атропина на глаз: 1) Мидриаз/ повышение внутриглазного давле-
ния. Атропин расслабляет круговую мышцу радужки —> расширяет зрачок (мид-
риаз) —* закрывается шлемов канал и ухудшается отток внутриглазной жидкости.
В результате повышается внутриглазное давление. 2) Циклоплегия/паралич ак-
комодации. Расслабление цилиарных мышц (циклоплегия) —> натяжение цинно-
вых связок —> уплощение хрусталика —> паралич аккомодации (дальнозоркость).
При циклоплегии хрусталик отодвигается от радужки, что предотвращает образо-
вание спаек при воспалении внутренних сред глаза.
Они снижают: 1) потоотделение, что ведет к повышению температуры тела, 2)
снижают секрецию всех экзокринных желез (ЖКТ, слюнных, бронхиальных), 3)
снижают тонус и двигательную активность ЖКТ (вызывают запор), 4) задер-
живают мочу (т. к. расслабляют детрузор мочевого пузыря и спазмируют сфинк-
тер), 5) расслабляют бронхи. 6) вызывают тахикардию. Кроме того, в токсиче-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 81

ских дозах М-холиноблокаторы, проникающие в ЦНС (например, атропин) воз-


буждают ЦНС (галлюцинации, психоз).
При отравлении М-холиноблокаторами (атропином) используют АХЭС в/в
(третичные амины, проникающие через ГЭБ -физостигмин), пациента помещают
в прохладное (профилактика гипертермии из-за угнетения потоотделения) и тем-
ное помещение (светобоязнь вследствие мидриаза), дают успокаивающие сред-
ства (диазепам) и быстродействующие Р-адреноблокаторы (пропранолол) для
снижения ЧСС.
2 .Применение М-холиноблокаторов разнообразно: 1) премедикация (для сни-
жения слюноотделения и секреции экзокринных желез в дыхательных путях, а
также для профилактики вагусной остановки сердца при хирургических операци-
ях. Препарат выбора - длительно - и сильнодействующий атропин); 2) для рас-
слабления гладкой мускулатуры при спазмах ЖКТ, почечной, печеночной колике.
Из-за сочетания М-холиноблокирующего и дополнительного миотропного спаз-
молитического действия предпочтение чаще отдают не атропину, а платифил-
лину или прифинию; 3) язвенная болезнь желудка и 12- перстной кишки. Очень
редко (т. к. имеются менее токсичные ЛС) применяют пирензепин; 4) бронхиаль-
ная астма и ХОБЛ (ипратропия бромид, назначаемый в аэрозоли, практически не
всасывается в системный кровоток и действует только на бронхи); 5) брадикардия
/ атриовентрикулярная блокада (атропин); 6) кинетозы, т. е. при мор-
ской/воздушной болезни (препараты скополамина, например, аэрон, являются
наиболее эффективным средством при кинетозах); 7) отравление мускарином или
ФОСами (антидот - атропин); 8) в офтальмологии для расширения зрачка и цик-
лоплегии (атропин и более кратковременно действующие тропикамид, гомат-
ропин); 9) лечение болезни Паркинсона (тригексифенидил и др. М-
холиноблокаторы центрального действия).

Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ.

1) ГАНГ Л ИОБ ЛОКАТОРЫ блокируют Н-холинорецепторы вегетативных


ганглиев. Поскольку спектр действия ганглиоблокаторов очень широкий (вся
вегетативная нервная система), они имеют много серьезных побочных эффек-
тов: коллапс, запоры, непроходимость кишечника, задержка мочи, нарушение
зрения и др. Поэтому они в настоящее время почти не применяются. Действие
ганглиоблокаторов на Н-холинорецепторы парасимпатических ганглиев приво-
дит к тем же эффектам, что и действие М-холиноблокаторов на М-
холинорецепторы постганглионарных парасимпатических нервных окончаний
(различие лишь в уровне блокады парасимпатических волокон). Воздействие
ганглиоблокаторов на симпатические ганглии и мозговой слой надпочечников
приводит к расширению сосудов и гипотензии. Основным показанием для
ганглиоблокаторов являются ситуации, когда необходимо быстро снизить АД
(применяются в/в при гипертонических кризах и управляемой гипотензии при
хирургических операциях для обескровливания органов и предотвращения кро-
вотечения из них). Чаще всего используются: гексаметоний (бензогексоний),
редко (и не во всех странах мира) - азаметоний (пентамин), гигроний и ар-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 2

фонад (триметафан). Кроме этого, мекамиламин (инверсии) используется


при автономной гиперрефлексии вследствие перелома позвоночника.
2) КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА (ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МИОРЕЛАК-
САНТЫ) - вещества важного практического значения, т. к. их применение делает
ненужным назначение больших доз общих анестетиков (наркоза). Расслабление
мышц обеспечивают миорелаксанты, а не средства для наркоза, как это было
раньше, и угрозы остановки дыхания от передозировки наркоза больше не суще-
ствует.
Миорелаксанты расслабляют мускулатуру в нисходящем направлении: первы-
ми расслабляются поперечно-полосатые мышцы глаза и возникает косоглазие,
последними расслабляются мышцы диафрагмы и дыхание останавливается. Мио-
релаксанты назначаются только внутривенно, т. к. не всасываются в ЖКТ вслед-
ствие высокой полярности (четвертичные аммонивые соединения).
Классификация. Миорелаксанты можно разделить на две группы а) по меха-
низму действия и б) по длительности действия:
1) антидеполяризутщие миорелаксанты {кураре). К ним относятся тубокура-
рин, цисатракурий, рокуроний, панкуроний,пипекуроний;
2) деполяризующие миорелаксанты (псевдокураре). К этой группе относится
суксаметоний (сукцинилхолин, дитилин).
По длительности действия: 1) ультракороткого действия: < 10 мин (суксамето-
ний); 2) короткого действия (10-30 мин): мивакурий; 3) средней длительности
(30-90 мин) действия: атракурий, цисатракурий, рокуроний; 4) длительного
действия (> 90 мин): тубокурарин, панкуроний, пипекуроний.
Механизм действия веществ группы кураре: блокада Н-холинорецепторов мио-
невральных синапсов. Ацетилхолин, выделяющийся в окончаниях двигательных
нервов не может возбудить (деполяризовать) Н-холинорецептор, т. к. он блоки-
рован кураре. Антагонистом этой подгруппы при передозировке является анти-
холинэстеразные средства (неостигмин), которые вызывают накопление ацетил-
холина, а последний вытесняет кураре с Н-холинорецептора мионеврального си-
напса.
Механизм действия псевдокураре: перевозбуждение Н-холинорецептора мио-
неврального синапса. Мышцы после начального кратковременного сокращения
расслабляются (на 3-5 мин.). Антагонистов нет. Суксаметоний популярен при
вправлении вывихов, эндоскопии и др. кратковременных вмешательствах. Он
быстро разрушается псевдохолинэстерзой плазмы крови, но при генетической
неполноценности этого фермента действие продолжается очень долго. Иногда
даже возникает необходимость перелить кровь с нормальной псевдохолинэстера-
зой.
Побочные реакции и осложнения при применении миорелаксантов: 1) остановка
дыхания из-за паралича дыхательной мускулатуры (при передозировке любого
миорелаксанта), 2) освобождение гистамина из тучных клеток с развитием аллер-
гических сыпей, реже - бронхоспазма, и снижения АД (тубокурарин), 3) боли в
мышцах, гиперкалиемия (риск аритмий) при введении суксаметония.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 83

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКУЮ ИННЕРВАЦИЮ.

1. Норэпинефрин (норадреналин) - медиатор СНС (симпатической или адренер-


гической нервной системы). Вещества, влияющие на СНС, действуют путём из-
менения активности адренорецепторов, или возбуждая (адреномиметики) или
блокируя их (адреноблокаторы). Особая группа (симпатолитики) не влияют на
рецепторы, а истощают запасы медиатора СНС в пресинаптических нервных
окончаниях.
2. Норэпинефрин синтезируется из тирозина в цитоплазме (начальные этапы
синтеза) и в везикулах адренергических нейронов. Синтез идет с участием фер-
ментов в цитоплазме по следующей цепочке (фермент указан в скобках): тирозин (ти-
розин гидроксилаза) —> диоксифенилаланин (дофа декарбоксилаза) —> дофамин. По-
следний поступает в везикулы и там образуется (фермент дофамин |3-гидроксилаза)
норэпинефрин.
В мозговом слое надпочечников и некоторых частях головного мозга синтез
идёт дальше - из норэпинефрина образуется эпинефрин (фермент фенилэтаноламин
метилтрансфераза). При стрессе эпинефрин (адреналин) выбрасывается из надпо-
чечников в кровь - т. е. он действует как гормон. Норэпинефрин, эпинефрин (адрена-
лин) и дофамин (допамин) по химическому строению относятся к катехоламинам. Катехола-
мины разрушаются в ЖКТ, поэтому не назначаются как лекарственные вещества внутрь.
4. Норэпинефрин разрушается в цитоплазме адренергического волокна моно-
аминоксидазой (МАО), а на постсинаптической мембране - катехол-орто-
метилтрансферазой (КОМТ) и МАО. Небольшая часть медиатора диффундирует
из синапсов и разлагается МАО и КОМТ. В итоге разрушается только малая
часть норэпинефрина (сравните, медиатор парасимпатической нервной системы
ацетилхолин разрушается весь). Остальной норэпинефрин захватывается из си-
наптической щели в пресинаптические нервные окончания и снова депонируется
в везикулах.
5, А д р е н о р е ц е п т о р ы д е л я т с я н а п о д т и п ы си, съ, Р ( о с о б е н н о в а ж н ы д л я к л и н и к и
э ф ф е к т ы Pi и р 2 - а д р е н о р е ц е п т о р о в ) и D (см. т а б . 2-4). В с е о н и , к р о м е ч а с т и а2-
адренорецепторов расположены постсинаптически. От постсинаптических рецеп-
т о р о в з а в и с я т к л и н и ч е с к и в а ж н ы е э ф ф е к т ы (см. н и ж е ) , а от п р е с и н а п т и ч е с к и х ( а г )
- регуляция уровня медиатора в синаптической щели. Их возбуждение (оно
наступает при избытке норэпинефрина в синаптической щели) прекращает даль-
н е й ш е е в ы д е л е н и е м е д и а т о р а из п р е с и н а п т и ч е с к и х н е р в н ы х о к о н ч а н и й . Н а о б о -
рот, п р и н е д о с т а т к е н о р э п и н е ф р и н а , п р е с и н а п т и ч е с к и е а 2 - р е ц е п т о р ы б л о к и р у ю т -
ся, ч т о с т и м у л и р у е т в ы д е л е н и е м е д и а т о р а из п р е с и н а п т и ч е с к и х н е р в н ы х о к о н ч а -
н и й в с и н а п т и ч е с к у ю щ е л ь . Адренорецепторы расположены на мембране клеток и связаны
через G-белки с ферментами, регулирующими обмен в клетке. При стимуляции адренорецеп-
торов в клетке изменяется уровень вторичных медиаторов. Так, возбуждение ai- адренорецеп-
торов увеличивает содержание инозитол трифосфата и диацилглицерола, аг - адренорецепто-
ров, D2- D 4 - рецепторов- снижает, а р- адренорецепторов, Dj. D5 -рецепторов, наоборот, повы-
шает уровень ц-АМФ в клетке.
• Возбуждение агреиепторов вызывает: 1) спазм сосудов на периферии - сосу-
дов кожи и слизистых оболочек ( | диастолического, т. е. «нижнего» АД); 2) со-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 84

кращение радиальной (дилятаторной) мышцы радужки (мидриаз); 3) спазм


уретрального сфинктера, мышц дна мочевого пузыря и простаты (задержка мочи);
4) сокращение сфинктеров ЖКТ (задержка дефекации); 4) J, выделения инсулина.
Основное клиническое значение имеют 1-3. Вазоконстрикция частично обусловлена и
стимуляцией постсинаптических а2 -рецепторов.
• Возбуждение fii-рецепторов вызывает повышение всех функций сердца: со-
кратимости, проводимости, возбудимости и автоматизма. Увеличиваются ЧСС,
сократимость и проводимость в миокарде, что в итоге приводит к повышению си-
столического («верхнего») АД и } потребления кислорода миокардом (из-за тахи-
кардии и повышения сократимости миокарда). Повышению АД способствует
также t секреции ренина из-за стимуляции Pi-рецепторов. Другие эффекты -
уменьшение моторики ЖКТ (задержка дефекации), расслабление детрузора моче-
вого пузыря (задержка мочи) и повышение липолиза. Основное клиническое зна-
чение имеют эффекты стимуляции функций сердца.
• Возбуждение /Зг-рецепторов приводит к: расширению артериальных сосудов
скелетных мышц, что приводит к J, ОПС (снижение диастолического АД), расши-
рению бронхов, повышению гликогенолиза в печени и мышцах, повышению сек-
реции глюкагона, расслаблению миометрия. Основное клиническое значение име-
ет расслабление бронхов и матки.
• Возбуждение Вгреиепторов клеток жировой ткани приводит к повышению липолиза, что
повышает уровень свободных жирных кислот и глицерина в крови. Разработка в будущем се-
лективных рз- адреномиметиков приведёт к успехам в лечении некоторых метаболических бо-
лезней.
• Дофаминовые рецепторы (особенно 2,4) участвуют в регуляции ЦНС и кро-
вотока внутренних органах (в том числе, почках). Основное клиническое значение
имеет влияние на ЦНС (лечение болезнь Паркинсона, гиперпролактинемии),
расширение сосудов внутренних органов (повышение почечного кровотока и др.).
Классификация.
АДРЕНОМИМЕТИКИ (= СИМПАТОМИМЕТИКИ):
1) а , p-адреномиметики: эпинефрин (адреналин)*, эфедрин, норэпинефрин
(норадреналин)*;
2) а-адреномиметики: фенилэфрин, нафазолин, мидодрин, метараминол, кло-
нидин (клофелин);
3) p-адреномиметики: изопреналин *, добутамин*, сальбутамол, фенотерол;
4) дофаминомиметики: допамин.
Примечание: * катехоламины (природные: эпинефрин, норэпинефрин, допамин и синтетиче-
ские: изопреналин, добутамин). Все катехоламины разрушаются в ЖКТ и внутрь не назначают-
ся.
АДРЕНОБЛОКА ТОРЫ:
1) а-адреноблокаторы: фентоламин, празозин, тамсулозин;
2) p-адреноблокаторы: пропранолол (анаприлин), метопролол, атенолол, бисо-
пролол, тимолол;
3) р. а - адреноблокаторы (подгруппа p-адреноблокаторов): лабеталол, карведилол;
4) симпатолитики (= адреноблокаторы пресинаптического действия): резерпин,
гуанетидин (октадин).
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 85

АДРЕНОМИМЕТИКИ.

а, (}-адреном имети к и возбуждают и Р- и ос- адренорецепторы (эффекты возбуж-


дения рецепторов см. выше).
• Эпинефрин (адреналин) образуется из тирозина в мозговом слое надпочечни-
ков и выделяется в кровь при стрессе. Он быстро (t'A составляет несколько минут) ме-
таболизируется в печени, почках, ЖКТ при участии МАО и КОМТ и выводится с мочой.
Сродство эпинефрина к адренорецепторам следующее: Pi = р2 > а. Эпинефрин
возбуждает Pi- адренорецепторы сердца, что вызывает повышение систоличе-
ского («верхнего») АД из-за увеличения сократимости миокарда и |ЧСС. При
этом возрастает нагрузка на сердце из-за повышения потребления кислорода
миокардом. Сосудистые эффекты эпинефрина зависят от дозы - в небольших
дозах преобладает возбуждение Рг-адренорецепторов сосудов, что ведёт к их
расширению, снижению ОПС и диастолического («нижнего») АД. В больших
дозах преобладает стимуляция а-адренорецепторов, сосуды суживаются, что
ведёт к повышению ОПС и диастолического («нижнего») АД. Может наблю-
даться также отсутствие изменения диастолического АД, когда расширение со-
судов (Р2) и их сужение (а) взаимно уравновешивают друг друга. Среднее АД
всегда повышается (но меньше, чем от норэпинефрина или фенилэфрина).
Кроме того, эпинефрин обладает сильным бронхорасширяющим действием
(Р2), вызывает липолиз (Pi) и гликогенолиз (р2). Применяется он при анафилак-
тическом шоке (наиболее эффективное средство), остановке сердца (внутри-
сердечно), изредка (только у пациентов без сердечной патологии) - для купиро-
вания приступов бронхиальной астмы. При передозировке эпинефрин может
привести к опасным для жизни сердечным тахиаритмиям из-за возбуждения р г
адренорецепторов сердца. Эпинефрин добавляется к растворам местных анесте-
тиков (кроме кокаина) для спазма сосудов и, следовательно, удлинения их дей-
ствия вследствие замедления всасывания в общий кровоток. Иногда раствор для
инъекций используется в качестве глазных капель - при открытугольной глаукоме (иногда
применяется пролекарство эпинефрина - дипивефрин). Тампоны, смоченные эпинефрином,
можно использовать местно для остановки кровотечений.
• Эфедрин - это препарат растительного происхождения по эффектам близкий к
эпинефрину. Отличия от эпинефрина - эфедрин действует слабее, значитель-
но дольше, медленнее и не разрушается в желудке при приёме внутрь. Большая
часть эфедрина выделяется в неизменённом виде с мочой. Медленное развитие эффек-
та объясняется тем, что эфедрин является адреномиметиком смешанного дей-
ствия - одновременно, прямого (стимуляция адренорецепторов) и непрямого.
Непрямое действие, что означает стимулирование выделения норэпинефрина
из везикул пресинаптических окончаний, у эфедрина преобладает. При ча-
стом применении через короткие промежутки времени медиатор временно за-
канчивается и эффект пропадает (феномен тахифилаксии). Тахифилаксия - одна
из разновидностей десентизации, т. е. снижения эффекта при длительном применении ад-
реномиметиков. Десентизация обычно вызывается изменением структуры рецепторов, что
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 86

приводит к недостаточно эффективному лечению заболеваний (например, бронхиальной


астмы). В отличие от эпинефрина, он проникает в ЦНС и вызывает сильный
психостимулирующий эффект. В результате его применения развивается пси-
хическая лекарственная зависимость, напоминающая амфетаминовую. Из-за
этого в настоящее время эфедрин применяется редко. Он используется при
бронхиальной астме (в основном, для профилактики приступов) и рините. При
миастениа гравис он усиливает действие антихолинэстеразных средств. Псев-
доэфедрин сходен с эфедрином (его энантиомер). По сравнению с эфедрином, он более
слаб. Используется при рините (обычно - в качестве компонента препаратов сложного со-
става).
• Норэпинефрин (норадреналин), являясь медиатором СНС, возбуждает все
типы адренорецепторов, но введенный внутривенно в качестве лекарственного
препарата, в основном, возбуждает а - и р г адренорецепторы. Сродство
норэпинефрина к адренорецепторам следующее: а > Pi » > Р2 (= 0). Спазм пе-
риферических сосудов настолько сильный, что развивается рефлекторная (с
барорецепторов дуги аорты) брадикардия. Поэтому среднее артериальное дав-
ление повышается за счет диастолического («нижнего»). Это, в свою очередь,
приводит к резкому увеличению нагрузки на левый желудочек. Систолическое
АД лишь иногда может незначительно увеличиваться за счёт увеличения сер-
дечного выброса (причина: стимуляция р г адренорецепторов сердца и увели-
чение сократимости сердечной мышцы). Норадреналин применяют при резком
падении АД у кардиологически здоровых пациентов (например, во время хи-
рургических операций) и при шоке. Однако при шоке преимущество имеет
другое вещество - допамин, т. к. он улучшает кровоток во внутренних орга-
нах, а норэпинефрин его ухудшает, что усиливает гипоксию в периферических
тканях. Поэтому применения норэпинефрина при шоке следует избегать (!).
а-адреномиметики возбуждают а-адренорецепторы. Их можно подразделить на:
1) стимуляторы ai-адренорецепторов и 2) стимуляторы а 2 -адренорецепторов.
Основной эффект ai-адреномиметиков заключается в спазме периферических со-
судов, что повышает АД за счёт диастолического («нижнего») давления, а а 2 -
адреномиметиков - в снижении симпатической импульсации из вазопрессорных
центров ствола мозга. Другими словами, из-за стимуляции пресинаптических а 2 -
адренорецепторов центра регуляции ВНС в продолговатом мозге расширяются
артериальные и венозные сосуды, что приводит к снижению АД.
Стимуляторы а;-адренорецепторов (а-адреномиметики) селективно возбуж-
дают <Х|-адренорецепторы. Их основной эффект - спазм периферических сосудов
из-за стимуляции ai-адренорецепторов, что приводит к повышению среднего АД
за счёт диастолического («нижнего») давления.
• Фенилэфрин (мезатон) напоминает норэпинефрин повышением среднего АД
за счёт диастолического (спазм сосудов на периферии) и рефлекторной (через
барорецепторы) брадикардии. Однако он слабее норэпинефрина, действует
значительно продолжительнее и может применяться также и внутрь. Его
назначают: 1) для повышения АД, например, при гипотензии, вызванной сни-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 87

жением тонуса симпатической нервной системы (при повреждении спинного


м о з г а , из-за с п и н н о м о з г о в о й а н е с т е з и и и др.), 2) для непродолжительного
расширения зрачка (в г л а з н ы х к а п л я х ) и 3) при риште (в к а п л я х в нос). Фенил-
эфрин изредка используется также для купирования приступа суправентрикулярной тахи-
кардии (т. к. из-за спазма сосудов после его введения рефлекторно повышается тонус
блуждающего нерва).
• Метараминол - по принципу действия (непрямая и прямая стимуляция адре-
норецепторов) напоминает эфедрин, но значительно сильнее его и не обладает
психостимулирующим действием. Селективно стимулирует on- рецепторы.
Повышает среднее АД за счёт диастолического АД. Применяется при острой
гипотензии, особенно вызванной спинальной анестезией.
• Метоксамин - это длительнодействующий аналог фенилэфрина, который изредка применя-
ется для профилактики и устранения резкого снижения АД при анестезии.
• Мидодрин применяется для профилактики ортостатической гипотензии,
возникающей при нарушении функции ВНС, когда больной падает при быст-
ром вставании на ноги из горизонтального положения.
• Нафазолин (нафтизин), ксилометазолин (галазолин), оксиметазолин (на-
зивин), тетризолин (тизин) применяются местно (капли в нос при рините или
в глаз при конъюнктивите) для сужения сосудов слизистой оболочки и умень-
шения экссудативных проявлений воспаления. Наряду с преобладающей сти-
муляцией а i-адрснорецепторов они в той или иной степени также стимулиру-
ют оь-адренорецепторы. При длительном применении они могут приводить к
повреждению слизистых оболочек или действие их резко ослабевает из-за де-
сентизации а-адренорецепторов сосудов. В больших дозах может проявиться
системный эффект - повышение АД, а у оксиметазолина - снижение АД из-за
клонидиноподобного действия на центральные а 2 д - адренорецепторы.
Стимуляторы а?-адренорецепторов (а?-адреномиметики) обладают гипотен-
зивным действием. К этой группе принадлежат два основных представителя -
клонидин и метилдопа. Хотя их назначение приводит к возбуждению и а , - и а 2 -
адренорецепторов, но преобладает сродство к агадренорецепторам.
Механизм действия связан с влиянием на рецепторы ЦНС, а именно: снижение
АД объясняется стимуляцией а) пресинаптических а 2 -рецепторов (и, следова-
тельно, снижением количества норэпинефрина в синаптической щели) и б) пост-
синаптических а 2 -рецепторов ствола мозга (что обеспечивает включение интер-
нейронов, тормозящих сосудодвигательный центр). Определённое (или главное?)
значение в гипотензивном действии клонидина имеет стимуляция имидазолино-
вых (Ii) рецепторов в ЦНС. Клонидин (клофелин) рецепторы возбуждает сам, а
метилдопа вначале превращается в метшдопамин и метилнорэпинефрин, кото-
рые и стимулируют а 2 -рецепторы ствола мозга.
Фармакокинетика: при приёме внутрь биодоступность клонидина в 3 раза выше, чем метил-
дофы (75% и 25%, соответственно) и не подвержена индивидуальным колебаниям. У обоих ве-
ществ непродолжительный период полувыведения, требующий назначения их 2 р/д. Метаболи-
ты и неизменённое вещество (у клонидина это примерно половина дозы) выделяются почками.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 88

При почечной недостаточности доза должна быть уменьшена соответственно степени недо-
статочности.
Применение. Важнейшим эффектом этих веществ является гипотензия. Клонидин
понижает АД из-за брадикардии и уменьшения сердечного выброса, а метилдопа -
более слабый аналог клонидина уменьшает АД вследствие снижения ОПС. Ме-
тилдопа - это препарат выбора при гипертензии у беременных (она одновремен-
но, эффективна и безопасна). Гуанабенц и гуанфацин аналогичны клонидину, но приме-
няются редко. Ранее оь-адреномиметики широко применялись для лечения АГ. Од-
нако из-за риска побочных реакций (см. ниже) в настоящее время клонидин при-
меняется, главным образом, при гипертонических кризах (для «срочной помо-
щи»), Длительное применение клонидина (т. е. для лечения АГ) нерационально
из-за: а) непродолжительного действия (это создаёт неудобства в дозировании), б)
побочных реакций (см. ниже) и в) привыкания (гипотензивный эффект становится
недостаточно сильным при хроническом приёме). Барорецепторный контроль со-
судистого тонуса вещества этой группы не нарушают, поэтому ортостатического
коллапса не бывает. Седативное действие, свойственное а 2 -адреномиметикам,
нашло применение при хирургических операциях (клонидиноподобное JIC декс-
медетомидин). Клонидин используется также при опиоидном абстинентном
синдроме для уменьшения вегетативных расстройств. Из-за снижения секреции
внутриглазной жидкости клонидин применяется также и местно (т. е. в глазных
каплях) при глаукоме (открытоугольной). Его производное апраклонидин пред-
почтительнее тем, что при закапывании в глаз не проникает через ГЭБ и не вызы-
вает снижения АД. Бримонидин при глаукоме не уступает по эффективности (3-
адреноблокатору тимололу, т. к. наряду с угнетением синтеза внутриглазной
жидкости (как тимолол), усиливает также и её отток. Он отличается от апракло-
нидина меньшим риском аллергических реакций, однако, подобно клонидину
проникает через ГЭБ и вызывает гипотензию и сонливость.
Побочные реакции. Основные побочные реакции клонидина: выраженные су-
хость во рту и седативное действие, возможно развитие депрессии. При резкой
отмене после длительного лечения большими дозами (>1 мг/д) развивается тяжё-
лый (часто даже смертельный) гипертонический криз (!). Причина этого синдро-
ма отмены - резкое повышение тонуса симпатической нервной системы. Лечить
такие кризы надо немедленным назначением а-или (5-адреноблокаторов. Отменя-
ют клонидин постепенно в течение 7 дней. Метилдопа вызывает сильный седа-
т и в н ы й эффект. Реже возникают нарушения сна, головокружение, эктрапирамидные нару-
шения. При длительном (более года) назначении метилдофы у 10-20% пациентов обнаружи-
вается положительная проба Кумбса.
(3-адреномиметики занимают важное место в лечении бронхиальной астмы (сти-
мулируют в бронхах (Зг-адренорецепторы), профилактике самопроизвольного вы-
кидыша (также через стимуляцию р 2 -адренорецепторы) и устранении атриовен-
трикулярной блокады (через стимуляцию р г адренорецепторы). Они делятся на:
- неселективные /3-адреномиметики (возбуждают р г и р2- адренорецепторы);
- селективные /Згадреномиметики (возбуждают р г адренорецепторы);
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 89

- селективные адреномиметики (возбуждают р2- адренорецепторы).


• Неселективный [3-адреномиметик изопреналин (изадрин) является катехола-
мином (синтетическим), поэтому он разрушается при приёме внутрь и назна-
чается под язык или ингаляционно. Он возбуждает и Р г и р2- адренорецепто-
ры. Из-за стимуляции pi-адренорецепторов повышается ЧСС и сократимость
миокарда (с повышением потребления кислорода миокардом), что приводит к
повышению систолического АД. Из-за возбуждения р 2 -адренорецепторов диа-
столическое (и среднее) АД понижается вследствие расширения перифери-
ческих -сосудов, включая имеющие большую ёмкость сосуды скелетной муску-
латуры. Из-за неселективного действия для купирования приступа бронхиаль-
ной астмы он применяется в настоящее время редко. Максимальный бронхо-
расширяющий эффект развивается через 5 мин и сохраняется в течение 1 часа.
Однако из-за тахикардии и повышения сократимости миокарда возрастает
потребность в кислороде и при сопутствующей ИБС могут быть даже присту-
пы стенокардии. Увеличение возбудимости, проводимости и автоматизма в
сердце могут привести также к тахиаритмиям, опасным для жизни пациента.
Поэтому основное применение изопреналина в настоящее время - лечение ат-
риовентрикулярных блокад. При астме и для профилактики самопроизвольных
абортов предпочтение всегда отдаётся селективным р2- адреномиметикам (см.
ниже).
• Селективный р^адреномиметик добутамин за счёт стимуляции р,-
адренорецепторов сердца вызывает тахикардию, повышение сократимости
миокарда, повышение сердечного выброса и, как следствие, повышение АД
(как систолического, так и среднего). В отличие от изопреналина, он не
расширяет сосуды скелетных мышц (там находятся р 2 -адренорецепторы), по-
этому диастолическое артериальное давление не снижается. Применяется до-
бутамин при острой сердечной недостаточности.
• Селективные р^-адреномиметики возбуждают преимущественно р 2- адреноре-
цепторы и применяются при бронхиальной астме (сальбутамол, салметерол и
др.) и профилактике выкидышей (фенотерол, тербуталин, ритодрин и др.).
См. гл. XVII, XXVI.
Дофаминомиметики. Наиболее известен допамин, который активирует дофа-
миновые (D-рецепторы). Стимуляция D| и D2-peuenTopoe приводит к расширению
сосудов внутренних органов. Кроме этого, допамин стимулирует Pi-рецепторы в
сердце, что способствуют увеличению сердечного выброса и учащению пульса.
В результате улучшается кровоснабжение внутренних органов, в частности, по-
чек и повышается систолическое АД. Периферическое сопротивление (диастоли-
ческое, «нижнее» АД) при этом практически не изменяется. Лишь в больших
дозах допамин может вызывать увеличение периферического сопротивления из-
за стимуляции сосудистых а г рецепторов. Сродство допамина к рецепторам: D >
pi>a>p2(=0).
Допамин - это препарат выбора при острой сердечной недостаточности, воз-
никающей при шоке (например, кардиогенном) для устранения гипотензии.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 90

А г о н и с т Di - р е ц е п т о р о в ф е н о л д о п а м , н а з н а ч а е м ы й в/в, п р и в о д и т к б ы с т р о м у
расширению периферических артерий и значительному снижению АД. Фенолдо-
пам применяется для купирования тяжелых гипертонических кризов (неотложная
помощь) и пост - и пери-операционной гипертензии. П р и этом не происходит
с н и ж е н и я п о ч е ч н о г о к р о в о т о к а ( п р е п а р а т в ы б о р а п р и г и п е р т о н и ч е с к и х к р и з а х на
ф о н е п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и ) . Он действует кратковременно (Т'А= 10 мин), метаболи-
шруется в печени (конъюгация). Побочные эффекты: рефлекторная тахикардия, головная
боль, покраснение лица, повышение внутриглазного давления (поэтому, фенолдопам противо-
показан при глаукоме).

Препараты.

1. Апраклонидин (Apraclonidine, Iopidine) $jc, • ?, ПЕД-


Глазные капли (0.5% или 1%) 5;10 мл. Периоперативное повышение В Г Д. по 1 капле за 1 ч до и
через 1 ч после операции.
2. Бримонидин (Brimonidine, Alphagan Р) ?В, • ?
Глазные капли (0.15% или 0.2%) 5; 10; 15 мл. Глаукома: детям >2 лет и взрослым по 1 капле 3
р/д.
3. Гуанабенц (Guanabenz, Wytensin) 9С, • -
Табл. 4 мг; 8 мг. Внутрь, начиная с 4 мг 2 р/д, увеличивая дневную дозу на 8 мг в течение неде-
ли. Макс. - 32 мг 2 р/д. ПЕД: назначать можно, но точных данных по дозированию нет.
4. Гуанфацин (Guanfacine, Tenex, Estulic) ^jB, • ?
Табл. 1 мг; 2 мг. Внутрь, начиная с 1 мг перед сном, увеличивая дневную дозу до 2 мг перед
сном. Максимальная доза - 3 мг/д. ПЕД: с 12 лет (дозы как у взрослых).
5. Дипивефрин (Dipivefrin, Propine) ? ( , • ? , ПЕД-
Глазные капли (0.1%). Открытоугольная глаукома. По 1 капле в глаз через 12 ч.
6. Добутамин (Dobutamin, Dobutrex) ЖНВЛП РФ, $ J, • (
Флак., содержащие 0.8; 1.6; 3.2; 40; 80 и 160 мг/мл. В/в капельно детям и взрослым 2.5 - 15
мкг/кг/мин, повышая до максимум 40 мкг/кг/мин (доза зависит от эффекта).
7. Допамин (Dopamin, Dofaminum, Intropin, Dopastat) ЖНВЛП РФ, $ jc,
Флак. 250 мг в 20 мл. В/в капельно детям и взрослым 5 мкг/кг/мин, повышая на 5 мкг/кг/мин до
максимум 50 мкг/кг/мин (доза зависит от эффекта).
8. Клонидин (Clonidine, Clophelinum, Haemiton, Catapres, Catapresan, Clophaz-
olin, Iporel) ЖНВЛП РФ, У B » l
Табл. 0. 075 мг; 0.1 мг; 0.15 мг; 0.2 мг; 0.3 мг. Амп. 0.1 мг/1 мл. Лечение артериальной гипер-
тензии. Начиная с 0.1 мг 2 р/д, увеличивая дневную дозу до 0.6 мг за 2 приёма. Макс. 2.4 мг/д.
Парентерально: п/к; в/м; в/в до 0.3 мг/д (в США клонидин парентерально не применяется).
ПЕД: начиная с 5-7 мкг/ кг /д внутрь за 2-3 приёма, постепенно (7-дневный интервал) увеличи-
вая дозу до 5-25 мкг/ кг /д за 4 приёма, макс. - 0.9 мг/д.
Гипертонический криз (срочная помощь). Внутрь 0.2 мг, затем 0.1 мг каждый час до макси-
мальной дозы 0.5-0.7 мг или до снижения диастолического АД не менее,чем на 20 мм. рт. ст.
• Catapres-TTS: приклеивать пластырь на кожу предплечья 1 р/неделю (из расчёта 0.1-0.3
мг/д). Для детей не рекомендуется.
• Isoglaucon: 0.25%; 0.5% глазные капли. По 1-2 капли 2-3 р/д.
9. Ксилометазолин (Xylometazoline, Halazolinum, Otrivin, Dliano S, Snup,
Decon) ЖНВЛП РФ, $+ • §
Капли в нос во флак. по 10 мл (0.05% и 0.1%). Детям 2-6 лет: по 2 капли 0.05% р-ра в каждую
ноздрю 4 р/д; Взрослым и детям старше 6 лет: 2 капли 0.1% р-ра в каждую ноздрю 4 р/д.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 91

Ю.Метараминол (Metaraminol, Aramine) : D, • ?


Амп. 10 мг/мл. В/в 0.5-5 мг в качестве ударной дозы (или п/к; в/м 2-10 мг), затем в/в капельно
в изотоническом растворе для поддержания нужного давления. ПЕД: для профилактики | А Д -
0.1 мг/кг мт в/м; для |АД: 0.01 мг/ кг в/в болюсно, затем в/в капельно 5 мг/ кг мт /мин до до-
стижения эффекта.
11 .Метилдопа (Methyldopa, Dopegyt, A l d o m e t , D o p a n o l ) ЖНВЛП РФ, В,
Табл. 125 мг; 250 мг; 500 мг. Амп. 250 мг/5 мл. Начиная с 250 мг 2 - 3 р/д, увеличивая днев-
ную дозу до 500-3000 мг за 2-4 приёма. Макс. 3000 мг/д. В/в 250-500 мг 4 р/д (макс. - по 1000
мг 4 р/д). ПЕД: 10 мг/кг/д за 2-4 приёма (максимум 65 мг/кг/д).
М.Нафазолин (Naphazoline, Naphthyzinum, Sanorin, Privine, Rhinazin) §Ц, • ?
Капли в нос во флак. по 10 мл (0.05%). Взрослым и детям старше 1 года [3, с. 1400]: 1-2 капли
в каждую ноздрю 4 р/д. Однако в США детям до 6 лет не назначается Г24. р. 2461!
При конъюнктивитах: по 2 капли 0.1% р-ра в конъюнктивальный мешок 4 р/д.
\Ъ.Норэпинефрин (Norepinephrine, Levonor, Noradrenalinum, Levarterenol)
ЖНВЛП РФ, $ I ,
Амп. 0.2% -1 мл (по 2 мг). Острая гипотензия: развести 2 амп. в 500 мл 5% глюкозы (8
мкг/мл); вводить в/в капельно, начиная с 8 - 1 2 мкг/мин, постепенно увеличивая дозу до дости-
жения эффекта; поддерживающая доза 2-4 мкг/мин, т. е. 20 мл/ч (макс. 30 мкг/мин). ПЕД: /в
капельно, начиная с 0.05 -0.1 мкг/кг/мин, постепенно увеличивая дозу до достижения эффекта
(макс. 2 мкг/кг/мин).
14. Оксиметазолин (Oxymetazoline, Nasivin, Afrin, Nazol, Nosacare) $ С, •?
Капли в нос во флак. (0.025%; 0.05%). Взрослым и детям старше 6 лет: 2-3 капли 0.05% р-ра в
каждую ноздрю 2-3 р/д. ПЕД: Детям 2-6 лет: 2-3 капли 0.025% р-ра в каждую ноздрю 2 р/д;
• Visine LR, Ocuclear (при конъюнктивитах): 2 капли 0.025% р-ра в конъюнктивальный ме-
шок 4 р/д.
15. Тетризолин (Tetryzoline, Tyzine, Tetrahydrozoline) $+, • ?
Капли в нос во флак. по 10 мл (0.05% и 0.1%). Детям 3-6 лет: по 2 капли 0.05% р-ра в каждую
ноздрю 4 р/д; Взройшм и детям старше 6 лет: 2- 4 капли 0.1% р-ра в каждую ноздрю 4 р/д.
• Visine, Visoptin, Murine: конъюнктивиты: 2 капли 0.05% р-ра в конъюнктивальный
мешок 4 р/д;
ХЬ.Фенилэфрин (Phenylephrine, Mesatonum, Neo-Synephrine) ЖНВЛП РФ, ? |С,
Амп. 1%-1 мл (10 мг/мл). При острой гипотензии: п/к; в/м (2-5 мг. повторяя через 2 ч); в/в (0.1-
0.5 мг, повторяя через 15 мин); ПЕД: 5-20 мкг/ кг в/в болюсно каждые 15 мин; 0.1-0.5
мкг/кг/мин в/в капельно до досижения эффекта. При шоке: начиная с ударной дозы 100-180
мкг/мин, затем 40-60 мкг/мин; Для купирования пароксизмалъной суправентрикулярной тахи-
кардии: в/в 0.5 мг (за 30 сек), затем повторно, увеличивая каждую следующую дозу на 0.1 мг
(общая доза - не более 1 мг); Глазные капли (2.5% и 10%) - при увеитах, глаукоме, для расши-
рения зрачка; Капли в нос (0.16%; 0.25%; 0.5%). ПЕД: > 6 месяцев: по 1 капле 0.16% р-ра в
каждую ноздрю до 8 р/д; Детям 6-12 лет: по 2 капли 0.25% р-ра в каждую ноздрю до 8 р/д;
Взрослым и детям > 12 лет: 2-4 капли 0.25% и 0.5% р-ра в каждую ноздрю до 8 р/д.
Фенилэфрин в составе препаратов сложного состава устраняет насморк на фоне аллергических
и инфекционных (грипп, ОРВИ) заболеваний: Adrianol (3 капли в полость носа 3 р/д), R h i -
nopront, Coldact, Orinol (по 1 официн. капе. 2 р/д), Theraflu flu, Theraflu flu and cold
extra (по I пакетику 3 р/д).
17. Фенолдопам (Fenoldopam, Corlopam) $ В, • ? . ПЕД-
Амп. 10 мг/мл. 10 мг развести в 250 мл 5% глюкозы (40 мкг/мл). В/в капельно, начиная с 0.03-
0.1 мкг/кг/мин, увеличивая дозу каждые 15 мин на 0.05-0.1 мкг/кг/мин до достижения эффекта.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 92

IS.Эпинефрин (Epinephrine, Adrenalini hydrochloridum, Sus-Phrine) ЖНВЛП РФ,


?ЁМ
Амп. 0.1% р-р -1мл (1 мг). Флак. 0.1% р-р -10 мл (10 мг).
Неотложная кардиологическая помощь: 0.5-1.0 мг (в 5-10 мл изотонического р-ра) через каж-
дые 5 мин до получения эффекта. ПЕД: 0.1мл/кг (в изотоническом р-ре) через каждые 3-5 мин
до получения эффекта. Анафилактический шок 0.3-0.5 мл в/м или п/к, можно повторно через
15 мин (макс. 1 мг за приём и 5 мг/д). Бронхиальная астма: 0.3-0.5 мл п/к , можно повторно
через 20 мин (макс. 1 мг за приём и 5 мг/д). Открытоугольная глаукома: 1 капля в полость
конъюнктивы 2 р/д.

АДРЕНОБЛОКАТОРЫ.

Поскольку повышение тонуса СНС посредством а-, (5- и D-рецепторов влечёт за


собой клинически важные эффекты, то, очевидно, их блокада также должна иметь
важные для практической медицины эффекты. Наибольшее значение имеет бло-
када (3-адренорецепторов (см. ниже). Важны также блокаторы периферических а-
адренорецепторов и дофаминовых рецепторов ЦНС. Блокада же периферических
дофаминовых рецепторов, напротив, не имеет значения в клинике,
а-адреноблокаторы являются основой фармакотерапии аденомы простаты
(альфузозин, тамсулозин, силодозин). Другие вещества применяются при арте-
риальной гипертензии (празозин, теразозин и доксазозин), феохромоцитоме
(фентоламин, феноксибензамин); нарушениях периферического кровообращения
(фентоламин, толазолин).
Классификация.
- Неселективные а/, съ - адреноблокаторы (в равной степени блокируют а г и
а 2 -адренорецепторы): фентоламин, феноксибензамин;
- Селективные ai - адреноблокаторы (блокада а.1-адренорецепторов> (=0) бло-
кады а 2 -адренорецепторов): празозин, теразозин, доксазозин, урапидил,
тамсулозин, альфузозин, силодозин;
- Селективные а 2 - адреноблокаторы (блокада а 2 -адренорецепторов> (=0) бло-
кады а г адренорецепторов): йохимбин.
Механизм действия, а-адреноблокаторы расширяют периферические сосуды
(артериолы и венулы), что приводит к значительному снижению диастолического
(«нижнего») и среднего АД. При этом улучшается трофика периферических тка-
ней. При использовании неселективных а ь а 2 - адреноблокаторов рефлекторно
повышается тонус симпатической нервной системы - возникает тахикардия и
увеличение сердечного выброса, что приводит к повышению систолического АД.
Причинами этого: 1) увеличение выделения норэпинефрина в синаптическую
щель из-за блокады пресинаптических а 2 -рецепторов, который стимулирует р г
адренорецепторы сердца и 2) рефлекторное повышение тонуса СНС из-за расши-
рения сосудов и I диастолического АД. В результате гипотензивное действие не-
селективных а-адреноблокаторов сравнительно слабое. Поэтому при артериаль-
ной гипертензии назначаются исключительно селективные а г блокаторы (празо-
зин, теразозин, доксазозин), которые обладают сильным гипотензивным дей-
ствием. При их использовании рефлекторная тахикардия возникает относитель-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 93

но редко, что указывает на наличие также и центрального гипотензивного дей-


ствия (блокада центрального симпатического тонуса). Однако эти JIC не преду-
преждают развитие хронической сердечной недостаточности и, поэтому, назна-
чаются редко. При аденоме простаты а-адреноблокаторы облегчают отток мочи
из-за частичного устранения спазма гладкой мускулатуры в увеличенной простате
и простатной части уретры и шейки мочевого пузыря. Предпочтение отдают а1Л,-
адреноблокаторам (ац рецепторы преобладают в простате) с относительно
слабым гипотензивным действием. Это (альфузозин, и, особенно, тамсулозин
и силодозин). Альфузозин может вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ паци-
ентов с кардиологическими заболеваниями, поэтому применяется реже тамсуло-
зина и силодозина. Тамсулозин наиболее селективен для а.]А рецепторов ткани
простаты. В последние годы используют также аналогичное ему JIC - силодозин,
обладающий таким побочным эффектом (до Уз пациентов), как ретроградная
эякуляция (выброс семенной жидкости в мочевой пузырь).
Доксазозин применяется для стимуляции спонтанного выхода камней из мочеточника!
Фармакокинетика: У неселективных альфа- адреноблокаторов она недостаточно изучена.
Фентоламин плохо всасывается в ЖКТ, причём всасывание подвержено большим индивиду-
альным колебаниям, ti/2 короткое (примерно 5 ч), поэтому назначается до 5 раз в день. Для бо-
лее предсказуемого эффекта его лучше вводить внутривенно. Феноксибензамин, как и фенто-
ламин, плохо всасывается в ЖКТ и его терапевтическую дозу нужно подбирать индивидуаль-
но. Все селективные ai-адреноблокаторы: а) имеют достаточно высокую биодоступность при
приёме внутрь; б) интенсивно метаболизируются в печени и выделяются с мочой. Некоторые
вещества выводятся с мочой (тамсулозин) преимущественно в неизмененном виде. Основные
отличия заключаются в продолжительности ti/г и, соответственно, в длительности действия.
Самое длительное действие - у доксазозина (до 36 ч), затем (до 18 ч) - у теразозина, тамсуло-
зина (до 15 ч), альфузозина и силодозина (10 и 11 ч). Поэтому эти ЛС назначаются только 1
раз в день. Празозин имеет короткое действие (4-6 ч), поэтому назначается 2-3 раза в день.
Побочные реакции. Альфа-адреноблокаторы вызывают ортостатическую гипо-
тензию и даже коллапс (обморок). Причинами этого являются подавление баро-
рецепторного контроля при изменении положения тела и депонирование крови в
венах. Ортостатический коллапс (т. н. «феномен первой дозы») обычно возникает
при первом применении наиболее сильных гипотензивных ai-адреноблокаторов
(т. е. селективных). Для профилактики коллапса первая доза должна быть очень
маленькая и назначаться перед сном или больной не должен вставать с кровати
1.5 ч (празозин) и более. У доксазозина риск коллапса после 1 -й дозы сохраняется
ДО 6 Ч. Другие побочные эффекты у селективных ai-адреноблокаторов встречаются редко и
обычно выражены не резко: головная боль, головокружение, тошнота. Фентоламин может вы-
звать сильную тахикардию, тахиаритмии, приступ стенокардии, а также симптомы со стороны
ЖКТ: боли в животе, обострение язвенной болезни, тошноту.
Особенности отдельных веществ.
Неселективные aL. аг- адреноблокаторы

• Фентоламин (как и феноксибензамин) применяют при феохромоцитоме


(опухоль мозгового слоя надпочечников, симптомом которой является перио-
дический выброс большого количества адреналина в кровь с развитием гипер-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 94

тонического криза). Это быстро- и кратковременнодействующее средство ис-


пользуется, как для диагностики феохромоцитомы (фентоламиновый тест),
так и для профилактики и купирования гипертонических кризов при опера-
тивном удалении этой опухоли (гипертонический криз при этом развивается
из-за всасывания адреналина в кровь из рассеченной ткани феохромоцитомы).
Он эффективен при гипертонических кризах вызванных резкой отменой кло-
нидина, когда происходит резкое возбуждение а - адренорецепторов. Фенто-
ламин плохо всасывается в ЖКТ, причём всасывание подвержено большим
индивидуальным колебаниям. Поэтому его предпочтительно вводить внутри-
венно. Однако действие его при этом кратковременное, что тоже снижает его
терапевтическую ценность.
• Близкий по свойствам и применению к фентоламину отечественный препарат троподифсн
(тропафен) в настоящее время применяется редко.
• Феноксибензамин является веществом длительного действия (до 48 часов) из-за необрати-
мой блокады альфа-рецепторов (ковалентная связь с альфа-рецепторами). Как и фентола-
мин, он плохо всасывается в ЖКТ и его терапевтическую дозу нужно подбирать индивиду-
ально. Подобно фентоламину, он влияет и на другие рецепторы: гистаминовые, ацетилхо-
линовые и серотониновые, но клиническое значение такого влияния не ясно. Из-за выра-
женных побочных эффектов (тахикардия, ортостатическая гипотензия) используется редко
и исключительно при феохромоцитоме. Это вещество для усиления эффекта иногда комби-
нируют с метирозином (конкурентным ингибитором тирозин гидроксилазы), который тор-
мозит синтез катехоламинов клетками феохромоцитомы.
• Пророксан (пирроксан) отечественный неселективный альфа-адреноблокатор, который
может также применяться при диэнцефальных кризах, сопровождающихся симптоматикой
возбуждения СНС, болезни Меньера, морской /воздушной болезни, смягчении симптомов
опиодной и алкогольной зависимости, симптоматическое средство при аллергодерматозах и
зуде кожи. Это вещество проявляет а-адреноблокирующее действие как на перифериче-
ские, так и центральные адренорецепторы, в том числе в структурах заднего гипоталамуса.
Снижает тонус гладкой мускулатуры артерий (ОПС и АД).Оба эти вещества употребляются
редко, поскольку их преимущества перед другими альфа-блокаторами не доказаны.
• Толазолин похож по свойствам на фентоламин, но слабее и лучше всасывается в ЖКТ.
Обладает гистаминоподобным действием (т. е. стимулирующим моторику и секрецию) на
ЖКТ. Его применяли при нарушениях периферического кровообращения на фоне сосуди-
стого спазма, но в настоящее время он применяется (тоже редко) исключительно для устра-
нения легочной гипертензии у новорожденных с синдромом дыхательных расстройств
(респираторном дистресс-синдроме).
• Дигидроэрготоксин (см. также гл. III) - изредка применяется при атеросклерозе мозговых
сосудов, но его клиническая ценность не доказана.
Селективные aL- адреноблокаторы
Селективные а|-адреноблокаторы (празозин, теразозин, доксазозин) могут
применяться, но не рассматриваются как препараты выбора для лечения АГ из-за:
1) отсутствия доказанных преимуществ при длительном лечении АГ (например,
они не предупреждают развитие сердечной недостаточности); 2) многочисленных
побочных эффектов и трудностей подбора эффективной гипотензивной дозы и 3)
сравнительно высокой стоимости. Кроме гипотензивного действия, они благо-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 95

приятно влияют на липидный профиль крови (снижают уровень триглицеридов и


повышают количество липопротеинов высокой плотности), но клиническое зна-
чение этих эффектов не ясно. В принципе все селективные ai-адреноблокаторы
можно применять также при аденоме простаты, поскольку снижают обструкцию
мочевыводящих путей и ночные позывы на мочеиспускание. Однако препаратами
выбора являются селективные блокаторы подтипа а и,- адренорецепторов, кото-
рые слабо влияют на сосуды и не вызывают угрозы снижения АД (альфузозин и
т а м с у л о з и н ) . При аденоме простаты применяются также растительные препараты (наиболее
известен Prostamol Uno (в капе, по 320 мг: по 1 капс./д ).
• Урапидил по химической структуре и свойствам - селективный ai-антагонист,
снижающий АД, напоминает празозин. Кроме того, он обладает слабыми
свойствами а 2 -агониста (типа клонидина), агониста центральных серотонино-
вых рецепторов (5-HTi A ) и (3- адреноблокатора. Он менее изучен, чем преды-
дущие вещества, поэтому применяется не во всех странах мира. Чаще всего он
назначается для купирования гипертонических кризов. Урапидил иногда ис-
пользуют также для лечения АГ и аденоме простаты.
• Селективные а-адреноблокаторы. Йохимбин изредка применяется при эректильной дис-
функции согласно следующей цепочке: блокада а2-пресинаптических рецепторов —> увели-
чение количества норэпинефрина в адренергических синапсах —• увеличение активности
симпатической нервной системы —»увеличение кровенаполнения пениса.
• В настоящее время при эректильной дисфункции препаратами выбора являются ингибиторы
фосфодиэстеразы 5-го типа. Прототип группы - силденафил (виагра). Он предупреждает
распад (т. е способствует накоплению) ц-ГМФ и избирательно расслабляет сосуды кавер-
нозных тел. Аналогичные ЛС - тадалафил и варденафил. Виагра, однако, не эффективна у
мужчин с нарушением иннервации половых органов (например, повреждении спинного
мозга) и при отсутствии полового влечения. Следует учитывать, что силденафил пригоден
только для кардиологически здоровых мужчин, т. к. повышает ЧСС и АД. Эти эффекты
противоположны эффекту „2 -адреномиметика клонидина, что при одновременном исполь-
зовании обоих ЛС приводит к резкому исчезновению гипотензивного действия клонидина
(гипертоническому кризу).
Препараты.
1. Альфузозин (Alfuzosin, Dalfaz SR, Xatral) ЖНВЛП РФ, у женщин и детей не применяется
Табл. 5 мг и пролонгированного действия 10 мг. Аденома простаты: табл. 2 р/д или 10 мг 1 р/д
2. Варденафил (Vardenafil, Levitra) у женщин и детей не применяется
Табл. по 2.5; 5 мг; 10 мг; 20 мг. Обычно 10 мг перед половым актом (макс. - 1 р/д). При необ-
ходимости разовая доза может увеличиваться до 20 мг или уменьшаться до 2.5 мг.
3. Доксазозин (Doxazosin, Cardura, Cardura XL, Carduton, Magurol, Tonocardin)
ЖНВЛП РФ, ? ! , • ! ПЕД I
Табл. по 1; 2; 4; 8 мг. Табл. пролонгированного действия (XL): 4 и 8 мг.Начиная с 1 мг перед
сном, каждые 2 недели увеличивая дозу до максимальной (16 мг/д при артериальной гипертен-
ши или 8 мг - при аденоме простаты). Для стимуляции спонтанного выхода камней из моче-
точника: ежедневно табл. 4 мг пролонгированного действия.
4. Йохимбин (Yohimbine, Yohimbex-Garmonia, Y o h i m e x , Yovital) у женщин и де-
тей не применяется
Табл. 5 мг. По 1 табл. 3 р/д в течение 1 месяца.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 96

5. Метирозин (Metyrosine, Demser) •?


Капе. 250 мг. Феохромоцитома: взрослым и детям > 12 лет: начиная с 250 мг 4 р/д, макс. 4 г/д.
6. Празозин (Prazosin, Minipress) $С, • ?
Капе. 1 мг; 2 мг; 5 мг. АГ: по 1 мг внутрь 2- 3 р/д, постепенно повышая дозу до 40 мг/д. ПЕД: 5
мкг/кг на приём 4 р/д, постепенно повышая дозу до 25 мкг/кг на приём.
7. Пророксан (Proroxan, Pyrroxan)
Табл. 15 мг. По 15-30 мг 2 - 3 р/д. (макс. 180 мг/д). Зудящие дерматозы, бессонница: 15-30 мг
перед сном. Профилактика морской и воздушной болезни: 15-30 мг за 30 мин до поездки. Мор-
финовая абстиненция: 45 мг 3 р/д (5 дней). ПЕД: 6 мес. -5 лет: 7.5 мг 2-3 р/д; 5 - 1 6 лет: 15 мг
2 - 3 р/д.
8. Силденафил (Sildenafil, Viagra, V-Care, Arsenal, Viasil, Dynamico») у женщин
и детей не применяется
Табл. 25 мг; 50 мг; 100 мг. Перед половым актом 50 мг (макс.1 р/д). При необходимости доза
может увеличиваться до 100 мг или уменьшаться до 25 мг.
9. Силодозин (Silodozin, Urorec, R a p a f l o ) у женщин и детей не применяется.
Капе. 4 и 8 мг. Аденома простаты. 8 мг 1 р/д, во время еды в одно и то же время суток.
10. Тадалафи.1 (Tadatafil, Cialis) у женщин и детей не применяется
Табл. по 5 мг; 10 мг; 20 мг. Обычно 10 мг перед половым актом (макс. - 1 р/д). При необходи-
мости доза может увеличиваться до 20 мг или уменьшаться до 5 мг.
11.Тамсулозин (Tamsulosin, Omnic, Tamsol, Adenic, Tulosin, Flomax) ЖНВЛП РФ,
у женщин и детей не применяется.
Капе. 0.4 мг. Аденома простаты: начиная с 0.4 мг через 'Л ч после еды в одно и то же время 1
р/д, через 2-4 нед. повышая дозу до 0.8 мг/д 1 р/д. При перерыве в лечении начинать снова с
0.4 мг.
12.Теразозин (Terazosin, Setegis, Hytrin) ?Jg, • ? . ПЕД-
Капс. по 1 мг; 2 мг; 5 мг; 10 мг. Начиная с 1 мг перед сном, постепенно (каждые 2 недели) уве-
личивая дозу до максимальной (20 мг/д при артериальной гипертензии или при аденоме про-
статы).
13.Толазолин (Tolazoline, Priscoline, Pridazol) •?
Амп. 10 мг/мл. Нарушения периферического кровотока: п/к, в/м, в/в 10-50 мг 4 р/д; ПЕД: Ле-
гочная гипертензия новорожденных: 1-2 мг/кг в вены скальпа в течение 15 мин, затем в/в ка-
пельно 1-2 мг/кг/ч.
\4.Урапидил (Urapidyl, Ebrantil) ЖНВЛП РФ, ПЕД |
Капе. 30 мг. Амп. 25 мг/5 мл. Внутрь во время еды 60-90 мг в сутки или (при гипертоническом
кризе) в/в 25-50 мг.
15.Феноксибензамин (Phenoxybenzamine, Dibenzyline) $ £•
Капе. 10 мг. Феохромоцитома: начиная 1 капе. 2 р/д, постепенно увеличивая дозу до 2-4 капе. 2
р/д (макс. 120 мг/д). ПЕД: 0.2 мг/кг/д (макс. 10 мг) 1 р/д, каждый 2-й день f дозу до 0.4 -1.2
мг/кг/д.
16.Фентоламин (Phentolamine, Regitine) •?
Амп. 5 мг/мл. В/м; в/в 5-10 мг. Диагностика феохромоцитомы: 5 мг в/в быстро. Должно быть
резкое, быстрое (в течение 2 мин) [ АД (систолического - примерно на 60 мм. рт. ст.; диастоли-
ческого - на 25 мм. рт. ст.). Для контроля АД во время удаления феохромоцитомы. 5 мг в/в или
в/м за 1 ч до операции (при необходимости эта же доза вводится и во время операции). Гипер-
тонический криз'. 5 -15 мг в/в. Для предотвращения некроза ткани, вызванной норэпинефрином:
инъекция в ткань 5 -10 мг в 10 мл 0.9% р-ра NaCl. ПЕД: Диагностика феохромоцитомы: 1 мг
в/в быстро. При её наличии должно быть резкое и быстрое (в течение 2 мин) J АД (систоличе-
ского - примерно на 60 мм. рт. ст.; диастолического - на 25 мм. рт. ст.). Для контроля АД во
время удаления феохромоцитомы: 0.1 мг/кг в/в во время операции.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 97

|3-адреноблокатор1Щ - занимают ключевое место (препараты выбора) в фар-


макотерапии основной сердечной патологии: 1) ИБС (включая профилактику
стенокардии и острый инфаркт миокарда), 2) артериальной гипертензии, 3) та-
хиаритмий и (у части пациентов) 4) хронической сердечной недостаточности.
Они играют важную роль в лечении глаукомы и профилактике мигрени.
f j Механизм действия и показания. (З-адреноблокаторы являются конкурент-
ными антагонистами катехоламинов (норэпинефрина и эпинефрина) и иных ве-
ществ с (3 -адреномиметическими свойствами на Р-адренорецепторах. Чем выше
тонус симпатической нервной системы, тем эффективнее применение fi-
адреноблокаторов. В частности, они наиболее эффективны при сердечной па-
тологии, возникшей на фоне стресса, у сравнительно молодых пациентов, ку-
рильщиков (никотин повышает тонус СНС) и тиреотоксикозе.
Ы , Лечебное действие при ИБС связано с блокадой Pi-адренорецепторов серд-
ца. Это приводит к снижению всех функций сердца, т. е. сократимости, прово-
димости, возбудимости и автоматизма. В результате уменьшается работа
сердца - оно сокращается реже (J. ЧСС) и слабее (J. ударный объём и сердечный
выброс). Потребность миокарда в кислороде при этом снижается, что обеспечи-
вает чрезвычайно эффективную профилактику приступов стенокардии (анти-
ангинальное действие), ft- адреноблокаторы удлиняют продолжительность
жизни постинфарктных больных. снижая риск внезапной смерти. Этот эф-
фект доказан у пропранолола, метопролола и тимолола [13, глава 10], что дела-
ет их препаратами выбора при ИБС (для профилактики стенокардии и у боль-
ных, перенёсших инфаркт миокарда). В настоящее время они рекомендуются
также при острой фазе инфаркта миокарда (уменьшают зону инфаркта). При этом
относительными противопоказаниями являются: шок, брадикардия и AV-
блокады, гипотензия, выраженное нарушение сократимости левого желудочка и
бронхиальная астма.
1.2. Лечебное действие при тахиаритмиях. Уменьшение ЧСС и замедление
AV-проводимости объясняет лечебный эффект при купировании и профилактике
тахиаритмий (противоаритмическое действие). Оно сравнительно небольшое
и выражено больше при предсердных тахиаритмиях.
U . Лечебное действие при ХТ(антигипертензивное действие), р- адренобло-
каторы представляют собой один из пяти основных классов антигипертензивных
веществ. Они применяются для лечения любой стадии АГ и симптоматических
гипертензий (при тиреотоксикозе и др.). При нормальном АД гипотензивное дей-
ствие терапевтических доз р - адреноблокаторов отсутствует. Механизм гипо-
тензивного действия /З-адреноблокаторов включает 4 компонента:
1) снижение работы сердца. За счёт блокады Pi-адренорецепторов сердца уменьшается
ЧСС, снижаются сократимость сердца и сердечный выброс, что, как следствие, приводит к
\ меньшению систолического АД;
2) подавление ренин-ангиотензиновой системы. В почках из-за блокады р,- адрено-
рецепторов юкстагломерулярного аппарата снижается секреция ренина (ренин приводит к
спазму артериол и повышению АД);
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 98

3) снижение тонуса сосудодвигательного центра (гипотетический, чётко не


в ы я с н е н н ы й м е х а н и з м ) . Вероятно, что снижение тонуса сосудодвигательного центра про-
исходит вследствие адаптации к J, ЧСС и | сердечному выбросу;
4) уменьшение ОПС (только некоторые Р-адреноблокаторы: см. J. M.Cruickshank.
The modern role of beta-blockers in cardiovascular medicine, 2010). Периферические сосуды эти
вещества умеренно суживают (на 15% - неселективные Р-адреноблокаторы, на 10%- умеренно
селективные Pi-адреноблокаторы (атенолол, метопролол), т. к. преобладает сосудосуживаю-
щее действие катехоламинов с ai-адренорецепторов при заблокированном сосудорасширяющем
действии с Рг- адренорецепторов. Однако при хроническом назначении малых доз высокоселек-
тивных pi-адреноблокаторов (бисопролол) ОПС снижается. Кроме того, р-адреноблокаторы
могут расширять сосуды за счёт дополнительного: а) a-адреноблокирующего действия некото-
рых веществ (лабеталол, карведилол); б) частичной агонистической активности по отноше-
нию к Рг-адренорецепторам сосудов (целипролол, пиндолол и др.); в) прямого сосудорасши-
ряющего действия (карведилол, целипролол, небиволол и др.).
1.4i Лечебное действие при хронической сердечной недостаточности. При
ХСН сердце не способно эффективно работать, несмотря на компенсаторное уве-
личение тонуса симпатической нервной системы, которая пытается компенсиро-
вать сниженную сократимость миокарда за счёт повышения ЧСС. Образно гово-
ря, «загнанная лошадь» (сердце) постоянно подстёгивается «кнутом» (симпати-
ческой нервной системой) посредством стимуляции (3i-адренорецепторов ка-
техоламинами. Р-адреноблокаторы убирают «кнут» (т. е. избыточное влияние
СНС). При этом снижаются', а) неблагоприятное влияние катехоламинов на
сердце (включая апоптоз), б) повышенная активность (up-regulatiori) р г адрено-
рецепторов, в) ремоделирование миокарда (тормозится митогенное действие ка-
техоламинов), г) ЧСС. После приёма малых (!) доз Р- адреноблокаторов в тече-
ние нескольких месяцев ЧСС замедляется, сердечный выброс увеличивается и
улучшается субъективное состояние больного. Однако избыточные дозы бета-
адреноблокаторов резко снижают сократимость сердца и могут опасно утяже-
лить сердечную недостаточность! В контролируемых исследованиях при назна-
чении карведилола, метопролола [в виде сукцината (не тартрата!) с замедлен-
ным высвобождением Lancet. 1999;353(9169):2001-2007], бисопролола больным с
ХСН доказано снижение риска внезапной смерти [13, глава 10]. Ещё один пред-
ставитель группы, небиволол, уменьшает число госпитализаций.
1.5. Лечебное действие при глаукоме. Р-адреноблокаторы (тимолол, левобуно-
лол, бетаксолол) высокоэффективны и популярны для лечения открытоуголь-
ной глаукомы (снижают секрецию внутриглазной жидкости цилиарным телом,
которая в норме стимулируется ц-АМФ). При не меньшей эффективности, чем у
других противоглаукомных средств (в частности, они не уступают эпинефрину и
пилокарпину), они (как и препараты простагландина F2a) более удобны для па-
циента, т. к. назначаются лишь 1-2 раза в день. Тем не менее, из-за всасывания
глазных капель Р-адреноблокаторов в общий кровоток у пациентов с бронхиаль-
ной астмой может развиться бронхоспазм, а у пациентов с нарушениями прово-
димости или с кардиостимулятором - возникнуть нарушения сердечного ритма.
Поэтому при сочетании глаукомы и вышеуказанных заболеваний наиболее без-
опасен селективный р ь адреноблокатор (бетаксолол). Для лечения глаукомы (глазные
Средства, в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю 99

капли) пригодны лишь J1C, лишённые местноанестезирующей активности. При глаукоме можно
использовать также картеолол и метипранолол.
1.6, Лечебное действие при мигрени (для профилактики приступов). Наибо-
лее часто применяется пропранолол, возможна его замена метопрололом, ате-
нололом, тимололом и надололом. Лечебное действие объясняется спазмом це-
ребральных сосудов и агонистической активностью (слабой) пропранолола к се-
ротониновым рецепторам в ЦНС.
1.7. Прочие показания: пропранолол и надолол снижают давление в портальной вене у боль-
ных с циррозом печени. Это предупреждает кровотечения из варикозно расширенных вен пи-
щевода и снижает смертность больных. Надолол в комбинации с изосорбид мононитратом по
эффективности превосходят склеротерапию. Пропранолол может применяться в лечении алко-
гольного абстинентного синдрома. У людей, испытывающих соматические нарушения нака-
нуне какого-либо важного события, пропранолол снижает чувство психического напряжения.
2, Фармакокинетика. Большинство 0- адреноблокаторов хорошо всасывается в ЖКТ и пико-
вая концентрация в плазме достигается через 1-3 ч. Период полувыведения у большинства
средств 3-4 ч, реже значительно короче (эсмолол всего 10 мин) или значительно длиннее
(например, надолол - до 24 ч). Все Р-адреноблокаторы делятся (см. таб. 2-3) на липофильные
(например, пропранолол) и гидрофильные (например, атенолол). Липофильные В-
адреноблокаторы: а) хорошо проникают в ЦНС (поэтому могут вызывать побочные эффекты
со стороны ЦНС) и б) подвергаются в печени интенсивному метаболизму первого прохожде-
ния. Метаболизм первого прохождения объясняет очень сильную индивидуальную изменчи-
вость в биодоступности пропранолола, которая может отличаться у разных пациентов в 20 раз!
Поэтому для получения лечебного эффекта дозу пропранолола для каждого пациента необхо-
димо подбирать индивидуально или назначать его внутривенно. Липофильные Р-
адреноблокаторы имеют более короткий t'/г и действуют более кратковременно, чем гидро-
фильные. Гидрофильные fi-адреноблокаторы плохо проникают в ЦНС (поэтому, центральные
побочные эффекты у них редки) и не подвергаются в печени метаболизму первого прохожде-
ния. Соответственно их дозирование не имеет индивидуальных различий, что очень удобно для
врача и пациента. Р- адреноблокаторы отличаются по полноте метаболизма, например, мето-
пролол и пропранолол выделяются с мочой в виде метаболитов, надолол - в неизменённом
виде, а атенолол, целипролол, пиндолол - частично в неизменённом виде, а частично - в виде
метаболитов. Скорость метаболизма метопролола (у отдельных индивидуумов может отли-
чаться в 3-10 раз) генетически детерминирована активностью печёночного цитохрома Р450.
3. Побочные эффекты и противопоказания. Поскольку расширение бронхов
осуществляется через возбуждение (З2- адренорецепторов, то при их блокаде у
астматиков развивается бронхоспазм и удушье. Это является главным недостат-
ком Р" адреноблокаторов, особенно неселективных. Поэтому при наличии брон-
хиальной астмы у пациента все Р-адреноблокаторы (включая Pi-селективные)
противопоказаны! При достаточных основаниях (т. е. для снижения риска вне-
запной смерти после инфаркта миокарда) возможно применение Р- адреноблока-
торов с сосудорасширяющими свойствами на фоне имеющейся ХОБЛ, но не аст-
мы [см. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of Arterial Hypertension]. К р о м е того,
практически важны следующие побочные эффекты: (если эти нарушения уже есть
у пациента, то Р-адреноблокаторы противопоказаны): а) А У-блокада\ б) брадикар-
дия; в) риск гипогликемии у больных сахарным диабетом (т. к. при гипогликемии
блокируется компенсаторный распад гликогена через активацию р2- адренорецеп-
Средства, в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю 100

торов). Риск гипогликемии минимален у пациентов с диабетом II типа, у которых не было в


анамнезе гипогликемических состояний; г) утяжеление сердечной недостаточности
из-за ч р е з м е р н о г о с н и ж е н и я с о к р а т и м о с т и м и о к а р д а вследствие б л о к а д ы р г ад-
р е н о р е ц е п т о р о в м и о к а р д а . Другие побочные эффекты: а) ухудшение симптомов тяжёлых
(не умеренных и лёгких!) форм периферических сосудистых нарушений (спазм артериальных
сосудов из-за блокады рг-адренорецепторов через которые осуществляется вазодилятация). Это
осложнение вызывают не все (3- адреноблокаторы (см. таб. 2-3); б) синдром отмены при дли-
тельном назначении p-адреноблокаторов (при этом происходит резкое обострение заболевания,
вплоть до аритмий, инфаркта миокарда или инсульта. Причиной является повышение чувстви-
тельности Р-адренорецепторов к эндогенным катехоламинам. Поэтому отменять Р-
адреноблокаторы надо постепенно, в течение 1 -2 нед.); в) неблагоприятные изменения липид-
ного профиля плазмы крови при длительном приёме p-адреноблокаторов (в наименьшей степе-
ни их вызывают вещества с частичной агонистической активностью): повышение уровня липо-
протеинов очень низкой плотности и снижение липопротеинов высокой плотности; г) побочные
симптомы со стороны ЦНС (депрессия, ночные кошмары, усталость, галлюцинации, затормо-
женность, сонливость); д) увеличение тонуса и моторики ЖКТ (тошнота, рвота, понос), из-за
преобладания тонуса парасимпатической нервной системы; е) f тонуса беременной матки и вы-
кидыш (из-за блокады Р:-рецепторов матки, которые расслабляют миометрий); ж) обострение
псориаза; з) аллергические реакции (нечасто, но бывают перекрёстные - между всеми или
большинством представителей группы).
f t Лекарственные взаимодействия. Верапамил (антагонист кальция, вызывающий похожие
на (3-блокаторы эффекты: снижение сократимости миокарда, гипотензию, брадикардию и за-
медление AV-проводимости) может быть опасным при комбинации с Р-адреноблокаторам, осо-
бенно на фоне сердечной недостаточности. По той же причине опасны сочетания с амиодаро-
ном и дигоксином. Комбинация с клонидином резко усиливает риск избыточного снижения
АД и брадикардии. Лекарства, ускоряющие метаболизм пропранолола (барбитураты, рифам-
пицин, фенитоин) ослабляют его действие, а тормозящие метаболизм пропранолола (цимети-
дин, хлорпромазин, фуросемид) усиливают его эффекты.
5, Классификация. Р-адреноблокаторы подразделяются на три поколения (см.
таб. 2-3). Основное клиническое значение имеет разделение их на две основные
группы: неселективные ( р г и р2-) и селективные (Pi -) адреноблокаторы.
fkl. Неселективные В-адреноблокаторы - блокада, одновременно и р г и р2-
рецепторов (например, пропранолол, пиндолол, соталол, надолол, тимолол).
5.2. Селективные (ВЛ-адреноблокаторы (например, атенолол, метопролол,
ацебутолол). Считается, что их применение связано с меньшим риском спазма
бронхов, периферических сосудов и (при сахарном диабете) гипогликемии. Од-
нако, эта селективность относительна, т. е. проявляется только при использовании
небольших доз этих веществ (например, у небиволола - до 10 мг/д). Уникальным
сочетанием: а) селективного р г адреноблокирующего, б) сосудорасширяющего
(за счёт освобождения в эндотелии сосудов NO), в) антиоксидантного (следова-
тельно - ангипротекторного и антиатеросклеротического) и антитромботического
(из-за блокирования агрегации тромбоцитов) эффектов обладает небиволол.
5 3 . Р-адреноблокаторы с частичной агонистической (= внутренней симпатомиметиче-
ской) активностью включают в себя неселективные (картеолол, пиндолол и др.) и Pi-селек-
тивные (ацебутолол, целипролол) Р-адреноблокаторы, не являющиеся чистыми антагонистами
Р-адренорецепторов, как прочие Р-адреноблокаторы. Наоборот, они являются слабыми агони-
Средства, в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю 101

стами этих рецепторов, а именно, слегка стимулируют Pi- или Рг-адренорецепторы (см. таб. 2-
3). Однако эта стимуляция настолько слаба, что проявляется только при отсутствии (или низких
концентрациях) эндогенных катехоламинов. При избытке сильных агонистов Р-
адренорецепторов (катехоламинов - норэпинефрина или эпинефрина) такая слабая стимуляции
p-адренорецепторов в действительности равна блокаде этих рецепторов. Практическое значе-
ние частичной агонистической активности по отношению к pi-адренорецепторам сердца окон-
чательно не выяснено. Тем не менее, доказано, что отсутствие снижения ЧСС этой разновидно-
стью Р-адреноблокаторов делает их противопоказанными при остром инфаркте миокарда, т.
к. лечебный эффект при этом связан именно с Р-адреноблокирующим (!) действием [24, р. 93].
Напротив, при склонности пациента к брадикардии и (или) AV-блокаде, частичная агонистиче-
ская активность к Pi-адренорецепторам может быть благоприятной, поскольку при небольшой
стимуляции Pi-рецепторов риск развития брадикардии и AV-блокады, значительного угнетения
сократимость миокарда (и, соответственно, утяжеления сердечной недостаточности) значитель-
но меньший, чем при полной блокаде Pi-адренорецепторов, Однозначно полезна стимуляция
Рг-адренорецепторов, т. к.она проявляется вазодилятацией, что снижает диастолическое АД и
улучшает периферическое кровообращение.
5.4. Смешанные B.ai-адреноблокаторы; лабеталол, карведилол. [3-
адреноблокирующее действие у них значительно преобладает над альфа-
адреноблокирующим. ai-адреноблокирующее действие обусловливает быстрое
снижение АД, а одновременное (Зрадреноблокирующее действие предохраняет
от компенсаторной тахикардии. Лабеталол обладает быстрым действием, поэтому
его можно применять также и при гипертонических кризах. Карведилол обладает
также способностью тормозить перекисное окисление липидов и митогенез в
гладкой мускулатуре сосудов, что важно при хронической сердечной недостаточ-
ности.
6. Особенности представителей группы. Различия отдельных ЛС касаются: а) соотношения
сродства к Pi- и к'Рг-адренорецепторам; б) фармакокинетических особенностей (см. п. 2); в)
наличия местноанестезирующих (=мембраностабилизирующих) свойств (хотя практическое
значение этого эффекта неясно). Наиболее сильное сродство к Pi -адренорецепторам имеют
кардиоселективные ЛС небиволол - сродство к Pi -адренорецепторам в 300 раз выше, чем к р2
и бисопролол - в 150 раз. Тем не менее, при относительно высоких дозах селективность утра-
чивается и любой Р-адреноблокатор опасен у пациентов с сопутствующей бронхиальной аст-
мой. Допускается, однако, назначение при сопутствующей ХОБЛ небольших доз небиволола и
бисопролола. Выбор конкретного p-адреноблокатора зависит от особенностей его фармакоки-
нетики, наличия дополнительных фармакологических свойств, клинического опыта применения
p-адреноблокатора при данной патологии (!) и стоимости. Так, при наличии у пациента пери-
ферических сосудистых нарушений, бронхоспастических нарушений, сахарного диабета и сер-
дечной недостаточности предпочтительны кардиоселективные Pi-адреноблокаторы, а при
склонности к брадикардии - с внутренней симпатомиметической активностью. При АГ (осо-
бенно, при кризах) из-за более сильного и быстрого снижения АД, вызванного одновременной
блокадой и а- и р- рецепторов, предпочтительны смешанные р,а-адреноблокаторы. После про-
ведения контролируемых исследований некоторые р - адреноблокаторы утратили прежнее зна-
чение. Например, окспренолол, пиндолол, ЛС с частичной агонистической активностью к Pi и
Рг -адренорецепторам, не обладают кардиопротективным действием у постинфарктных боль-
ных. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании BEST показано, что сме-
шанный p.ai-адреноблокатор буциндолол не улучшает показатель общей смертности при ХСН.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 102

Таблица 2-3
Свойства бета-адреноблокаторов

Вещество* Ча- Влия-


стим ние на
ный другие Особенности fi-адреноблокаторов
аго- рецеп-
низм то-
ры**
Первое поколение (неселективные В>- и В?-адреноблокаторы)
Пропранолол + Отсутствие селективности (отношение сродства Pi / Р2 равно
(Л)*** 1.8: 1). Индивидуально изменчивая и низкая биодоступность
(т. е. трудно подобрать эффективную дозу). Используется при
всех кардиологических показаниях p-блокаторов. Снижает
смертность у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда.
Препарат выбора для профилактики мигрени. Т'Л =3.5 -6 ч.
Надолол (В) - Самое длительное действие (около 24 ч). Т'Л= 14-24 ч.
Пиндолол + См. ниже ацебутолол. Потенцирует действие антидепрессан-
(В=Л) Р.-И тов из-за влияния на серотонинергические структуры мозга.
Р2 Т!4=3-4 Ч. Противопоказан в комбинации с тиоридазином.
Пенбуталол См. ниже ацебутолол. Т'А=5 ч.
(Л)
Тимолол (В=Л) Используется (глазные капли) при глаукоме - для снижения
секреции внутриглазной жидкости. В кардиологии применя-
ется аналогично др. ЛС этой группы. Снижает смертность v
пациентов, перенёсших инфаркт миокарда. Т'/2=4-5 ч.
Окспренолол Более выраженная частичная агонистическая активность к Pi-
(Л) Рг И адренорецепторам, чем у ацебуталола. Не обладает кардио-
Р2 протективным действием у постинфарктных пациентов. По-
этому исчез с фармацевтического рынка США. Т'Л=1-2 ч.
Соталол (В) Обладает также свойствами антиаритмика III класса (см. гла-
ву XX). Наиболее популярен из всех p-блокаторов при тахиа-
ритмиях, в частности, в педиатрии. Т'А= 12 ч.
Второе поколение (селективные Pi-адреноблокаторы)
Атенолол В клинических испытаниях атенолол уступал в отношении
(В) - исходов сердечно-сосудистых заболеваний более новым пред-
ставителям группы [14, р. 24]. Т'Л=6-9 ч.
Метопролол + См. атенолол. Один из наиболее популярных в клинике р-
(В=Л) адреноблокаторов. Доказано, что он снижает смертность упа-
циентов, перенёсших инфаркт миокарда. При АГ или ИБС
опасна резкая отмена. T'/j= 3-4 ч.
Ацебутолол + Р. Эффективен при ИБС и АГ. Малый риск брадикардии и
(В) нарушений липидного профиля крови. Т'/2=3-4 ч.
Бисопролол Одно из наиболее Pi -селективных ЛС (уступает в этом отно-
(В) шении только небивололу).
Т'/2= 9-12 ч.
Средства, в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю 103

Эсмолол Селективный Pi-адреноблокатор ультракороткого действия


(В) (t'/г =10 мин), что объясняется наличием эфирной связи в его
молекуле, которая быстро разрушается эстеразами плазмы.
Эффективен в/в капельно для купирования суправентрику-
лярных тахиаритмий (например, при тиреотоксикозе), при
острой ишемии миокарда у тяжелобольных пациентов, гипер-
тонических кризов при оперативных вмешательствах. Т'Л=10
мин.
Третье поколение (сосудорасширяющие 3-адреноблокагоры с дополнительной
фармакологической активностью):
1) Неселективные
Лабеталол + Р2 а-АБ Один из препаратов выбора при гипертонических кризах из-
(В) за быстрого эффекта, благодаря наличию также и ai-
адреноблокирующего действия. Т'/х=5 ч.
Карведилол а-АБ Антиоксидантная активность (блокирует образование свобод-
(В=Л) ных радикалов и митогенез в гладкой мускулатуре сосудов).
ЛС выбора среди P-адреноблокаторов при ХСН. Т!/2=7-10 ч.
Картеолол (В) Р2 - Используется исключительно при глаукоме. Т'Л=6 ч.
2) селективные
Талинолол Р.-И См. ацебутолол. Т!/2=12-14 ч.
<В=Л) Р2
Бетаксолол Высокая селективность, уступает только небивололу (Pi / Рг =
(В) - 1:75). Небольшая местноанестезирующая активность. При
сопутствующей бронхиальной астме, он лучше тимолола, т. к.
вследствие кардиоселективности риск бронхоспазма меньше.
Т'/2=14-22 Ч.
Целипролол Р2 а-АБ; Теоретически это вещество наиболее безопасно при угрозе
(В) Рг-АМ бронхоспазма (из-за сильного Рг-АМ действия). Не оказывал
влияния на смертность больных с ХСН (исследование
CELICARD). Т'/2=4-5 Ч.
Талинолол Pi- и См. ацебутолол. Т'/2=12-14 ч.
(В=Л) Р2
Небиволол Расширение сосудов вследствие стимуляции образования
(В) оксида азота (NO), рекордная селективность (отношение Pi / р2
равно 1:300). Обладает антиоксидантным действие (т. е. пре-
пятствует атерогенезу сосудов) и антиагрегантным действием
(но клиническое значение этого эффекта неясно). Лучший р-
адреноблокатор для лечения АГ, но относительно дорог.
ТУг=11-30 ч. Противопоказан при патологии печени.

Примечания: *- ЛС с длительным действием выделены полужирным шрифтом; курсивом вы-


делены ЛС, обладающие дополнительными сосудорасширяющими механизмами. В скобках
указана растворимость веществ: В- водорастворимые; Л- липидорастворимые; В=Л- раствори-
мые в равной степени, как в липидах, так и в воде.
** а-АБ (а-адреноблокирующее); Рг-АМ (Рг-адреномиметическое);
+ - наличие местноанестезирующих (=мембраностабилизирующих) свойств.
Средства, в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю 104

Препараты.

1. Атенолол (Atenolol, Atenova, Tenormin, Normocard, Ormidol, Cardiopress,


Apo-Atenolol, Uniloc, Atenobene, Blocotenol) ЖНВЛП РФ, $§», • §
Табл. по 25 мг; 50 мг; 100 мг. Амп. 5 мг/10 мл.
• Артериальная гипертензия: по 25-50 мг 1 р/д. Суточную дозу можно повышать через неде-
лю до максимальной - 100 мг/д. У пожилых людей лечение начинается с дозы 25 мг 1 р/д.
ПЕД: 1-1.2 мг/кг внутрь однократно, максим. 2 мг/кг.
• Профилактика стенокардии: по 50 мг однократно. Суточную дозу можно повышать каж-
дые 3 дня (до 200 мг в сутки).
• Острый инфаркт миокарда: в/в медленно (не менее чем за 5 мин) 5 мг, потом через 10 мин
ещё 5 мг (не менее чем за 5 мин), через 10 мин 50 мг внутрь, затем 100 мг/д за 1-2 приёма.
2. Ацебутолол (Acebutolol, Sectral, Acecor) $|j, • §
Табл. по 200 или 400 мг. ПЕД: > 12 лет.
• Артериальная гипертензия: по 200 мг 2 р/д. Суточную дозу можно повышать до 1200 мг (за
2 приёма - он более эффективен, чем однократный приём!).
• Профилактика стенокардии: 200 мг 2 р/д . Суточную дозу можно повышать до 400 мг 2
р/д •
3. Бетаксолол (Betaxolol, Betac, Betoptic, Betuas, Lokren, Optibetol, Kerlone) $ J ,
• ?, ПЕД § (системное применение)
Табл. по 10 и 20 мг. Глазные капли (0.25%, 0.5%)- 1 мл.
• Артериальная гипертензия: по 10 мг (в пожилом возрасте 5 мг) 1 р/д (макс. 20 мг/д).
• Глаукома (открытоугольная): дети и взрослые - по 1-2 капле 2 р/д.
4. Бисопролол (Bisoprolol, Bisocard, Concor, Bicard-LF, Coronal, Rizoprol, Zebe-
t a ) ЖНВЛП РФ, ? § , • ! ПЕД I
Табл. 2.5 мг, 5 мг и 10 мг.
• Артериальная гипертензия: по 2.5-5 мг 1 р/д., повышая до 20 мг/д однократно.
" Хроническая сердечная недостаточность (компенсированная): по 1.25 мг 1 р/д. Суточную
дозу при необходимости можно повышать каждые 2 недели до 10 мг/д однократно.
5. Карведилол (Carvedilol, Cardivas, Carveland, Dilatrend, Karvidil, Talliton,
Coreg) ЖНВЛП РФ, • ( ПЕД I
Табл. немедленного действия (нд) 3.125 мг; 6.25 мг; 12.5 мг и 25 мг. Капе, пролонгированного
действия (пд); 10; 20; 40 и 80 мг.
• Артериальная гипертензия: по 6.25 мг (нд) 2 р/д. Суточную дозу можно повышать каждую
неделю до 12.5 мг 2 р/д. Максимальная доза - 25 мг 2 р/д. Капе, (пд): 20 мг/д, удваивая дозу
каждые 1-2 нед.(макс. 80 мг/д).
• Хроническая сердечная недостаточность (лёгкая или умеренная): по 3.125 мг (нд) 2 р/д в
течение 2-х недель. Суточную дозу можно повышать в 2 раза каждые 2 недели до 25 мг 2
р/д. (у пациентов с мт < 85 кг) или 50 мг 2 р/д (у пациентов с мт > 85 кг). Капе, (пд): начи-
ная с 10 мг/д, повышая дозу каждые 2 нед. до макс. 80 мг/д.
• Для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у постинфарктных больных с дис-
функцией левого желудочка: по 3.125-6.25 мг (нд) 2 р/д в течение 2-х недель. Суточную до-
зу можно повышать в 2 раза каждые 3-10 д, до макс. 25 мг 2 р/д. Капе, (пд): 10-20 мг/д, по-
вышая каждые 3-10 д, до макс. 80 мг/д.
6. Картеолол (Carteolol, Cartrol, Ocupress) $j$, • ?, ПЕД |
Глазные капли (1%). Глаукома (открытоугольная): по 1 капле 2 р/д.
С р е д с т в а , в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю 105

7. Лабеталол (Labetalol, Normodyne, Lamitol, Trandate) • §


Табл. 100 мг; 200 мг. Амп. 5 мг/мл.
• Артериальная гипертензия: по 100 мг 2 р/д. Суточную дозу можно постепенно (каждые 3
дня) повышать до 200-1200 мг за 2-3 приёма (макс. 2 400 мг/д). ПЕД: 4 мг/кг/д внутрь за 2
приёма, при необходимости - до 40 мг/кг/д. В/в (медленно за 2 мин) 0.3-1 мг/кг (макс. 20
мг/кг) через каждые 10 мин или в/в капельно 0.4-1мг/кг/ч (макс. - 3 мг/кг/ч).
• Гипертонический криз (неотложная помощь): в/в (медленно за 2 мин) 20 мг, через каждые
10 мин можно вводить дополнительно 40-80 мг (максимальная доза - 300 мг).
8. Левобунолол (Levobunolol, Betagan) $С, • ПЕД {
Глазные капли 0.25% (5 и 10 мл), 0.5% (5, 10; 15 мл). Открытоугольная глаукома: 1-2 капли 2
р/Д.
9. Метипранолол (Metipranolol, Optipranolol) $|С, • § , ПЕД §
Глазные капли 0.3% (5, 10 мл). Открытоугольная глаукома: 1 каплг 2 р/д.
10. Метопролол (Metoprolol, Metocard, Corvitol, Egilok, Serdol, Lopressor,
Betaloc, Toprol -XL) ЖНВЛП РФ, M
Табл. no 50 мг; 100 мг и 200 мг. Амп. 1 мг/мл.
• Артериальная гипертензия: по 50-100 мг однократно или (большие дозы) за несколько при-
ёмов. Суточную дозу можно повышать еженедельно макс.до 450 мг (табл. пролонгирован-
ного действия - до 400 мг/д). ПЕД: > 6 лет: 1 мг/кг, маке. 50 мг/д.
• Острый инфаркт миокарда: в/в медленно (не быстрее, чем за 1 мг/мин) повышая дозу на 5
мг через каждые 5 - 1 5 мин до 15 мг на введение, затем, внутрь 50 мг через 6 ч в течение 48
ч, потом - по 100 мг внутрь 2 р/д. При непереносимости в/в введения, назначить 25-50 мг
внутрь 4 р/д. При противопоказании к раннему в/в лечению: внутрь 100 мг 2 р/д.
• После инфаркта миокарда для снижения риска внезапной смерти (в течение не менее 3-х
месяцев): по 100 мг 2 р/д.
• Предсердные тахиаритмии (кроме синдрома WPW), суправентрикулярная пароксизмальная
тахикардия (пре неэффективности аденозина); в/в 2.5- 5 мг в течение 5 мин, макс. 15 мг за
10-15 мин.
• Профилактика внезапной смерти у пациентов группы риска при хирургических операциях:
100 мг (табл. пролонгированного действия) за 2 ч до наркоза, затем 50-100 мг /д в течение 7
дней.
• Профилактика стенокардии: по 50 мг 2 р/д или (табл.пролонгированного действия) одно-
кратно 100 мг/д. Суточную дозу можно повышать еженедельно максимум до 400 мг.
• Хроническая сердечная недостаточность (метопролола сукцинат с замедленным высво-
бождением): внутрь по 12.5 мг 1 р/д (макс. 200 мг 1 р/д).
П.Надолол (Nadolol, Corgard) •§, ПЕД|
Табл. по 20 мг; 40 мг; 80 мг; 120 мг; 160 мг.
• Артериальная гипертензия: внутрь по 40 мг однократно, обычно 40-80 мг 1 р/д. Суточную
дозу можно повышать еженедельно максимум до 320 мг.
" Стенокардия: внутрь по 40 мг однократно, обычно 40-80 мг 1р/д. Суточную дозу можно по-
вышать еженедельно максимум до 240 мг.
• Профилактика кровотечения из вен пищевода: внутрь 40-160 мг 1 р/д (дозу можно увеличи-
вать до I ЧСС на 25% от исходного).
• Желудочковая тахиаритмия: внутрь 10-640 мг 1р/д.
12. Небиволол (Nebivolol, Nebilet, Bystolic, Nebilenin) • §, ПЕД |
Табл. 2.5;5; 10 мг. Артериальная гипертензия, профилактика стенокардии: 5 мг/д. (макс. 40
мг/д, однако селективность утрачивается при дозах > 10 мг д). ХСН: 1.25 мг/д. (макс. 10 мг/д).
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 106

13. Окспренолол (Oxprenolol, Trazicor) ПЕД |


Табл. по 40 мг; 80 мг. Табл. пролонгированного действия: 80 и 160 мг.
Артериальная гипертензия (начальные формы): начиная с 20 мг 3 р/д, титруя дозу до 120- 320
мг за 2-3 приёма. Табл. пролонгированного действия: макс. 480 мг/д.
14. П е н б у т а л о л ( P e n b u t o l o l , L e v a t o l ) С, • ?, П Е Д «
Табл. по 20 мг. Артериальная гипертензия: по 20-40 мг 1 р/д (макс. 80 мг/д).
15. Пиндолол (Pindolol, Viscen) $в, • ? . П Е Д |
Табл. по 5 и 10 мг.
• Артериальная гипертензия: 5 мг 2 р/д. Дозу можно увеличивать до макс. 60 мг/д за 3 при-
ёма.
" Профилактика стенокардии: 15-40 мг/д за 3-4 приёма.
Viscaldix (пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг). Артериальная гипертензия: 1 -3 табл./д.
16. Пропраполол (Propranolol, Anapriliitum, Inderal, Obsidan) ЖНВЛП РФ, $|С,
•I
Табл. 10 мг; 20 мг; 40 мг; 60 мг; 80 мг. Капе, пролонгированного действия: 60 мг; 80 мг; 120 мг;
160 мг. Амп. 0.1% р-р по 1 и 5 мл (1 мг и 5 мг, соответственно).
• Артериальная гипертензия: внутрь по 40 мг 2 р/д, обычно - 120-240 мг, макс. 640 мг/д.
ПЕД: начиная с 1 мг/кг/д за 2 приёма, затем 2-4 мг/кг/д (макс. 16 мг/кг/д).
• Гипертрофический субаортальный стеноз: по 20-40 мг 3 р/д.
• После инфаркта миокарда для снижения риска внезапной смерти (в течение не менее 3-х
месяцев): внутрь по 180-240 мг/д за 2-4 приёма.
• Профилактика кровотечения из вен пищевода: внутрь 20-180 мг 2 р/д (дозу можно увеличи-
вать до снижения ЧСС на 25% от исходного).
• Профилактика мигрени: внутрь начиная с 80 мг/д, f дозу еженедельно до 160-240 мг/д.
• Профилактика стенокардии: внутрь по 10-20 мг 3-4 р/д, повышая постепенно дозу до 160-
240 мг/д, макс. 320 мг/д.
• Тахиаритмии: внутрь 10-30 мг 2-3 р/д. При аритмиях, угрожающих жизни: в/в 1-3 мг, по-
вторно через 2 мин, затее через 4 ч и более. ПЕД: медленно в/в 0.01-0.1 мг/кг (макс. 1 мг).
• Феохромоцитома: внутрь по 60 мг 2 р/д в течение 3-х дней перед операцией по её удалению
в комбинации с а-адреноблокаторами. При неоперабельных случаях: 30 мг/д.
• Эссенциальный тремор: внутрь, начиная с 40 мг 2 р/д (макс. 320 мг/д).
17. Соталол (Sotalol, Sotalex, Biosotal, Soritmik, Gilucor, Betapace, Sotahexal)
Ж Н В Л П РФ, s p , • +
Табл. по 40; 80; 160; 200 и 240 мг. Амп. 1%- 4 мл (40 мг).
Тахиаритмии: внутрь 80-160 мг 2 р/д (макс. 640 мг/д). каждые 3 дня повышая на 20-40 мг до
240 - 320 мг/д за 2 приёма при желудочковых тахиаритмиях и 80-160 мг - при трепетании или
мерцании предсердий. В/в медленно (за 5 мин) 40 мг в 10 мл изотонического р-ра. Предупре-
ждение: дозы >320 мг часто вызывают желудочковую экстрасистолию, лечение начинают в
стационаре. ПЕД: внутрь 1 -2 мг/кг/д за 2 приёма.
18. Талинолол (Talinolol, Cordanum) : С, • ? , ПЕД-
Драже по 50 мг и 100 мг. Амп. 10 мг/5 мл.
• Артериальная гипертензия: по 50-75 мг 2 р/д, максимум 300 мг/д.
• В остром периоде инфаркта миокарда: в 1-е сутки в/в 1-20 мг/ч (до 50 мг/д); во 2-е сутки
вводят наполовину меньшую дозу, позднее переходят на приём препарата внутрь.
• Для профилактики нарушений ритма сердца: внутрь по 150-300 мг/д за 2 приёма.
• После инфаркта миокарда для снижения риска внезапной смерти (в течение не менее 3-х
месяцев): по 100-200 мг/д за 1-2 приёма.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 107

• При тахиаритмиях: в/в медленно (2 мл/мин) в дозе 10 мг, через 10 мин эту же дозу можно
ввести повторно (макс, суточная доза - 60 мг).
• Профилактика стенокардии: по 100-200 мг за 2 приёма, макс. 300 мг/д.
19. Тимолол (Timolol, Timoptic, Timixol, Oftensin, Ocupres-E, Arutimol, Bloca-
d r e n ) ЖНВЛП РФ, • { , ПЕД §
Табл. 5 мг; 10 мг; 20 мг. Глазные капли 0.25% и 0.5%. (1 мл).
• Артериальная гипертензия: по 10 мг 2 р/д., повышая дозу до 20-60 мг/д за 2 приёма.
• Глаукома (открытоугольная): закапывать в глаз по 1 капле 2 р/д. Желательно при возмож-
ности назначать наименьшую дозу (1 каплю 0.25% р-ра).
• После инфаркта миокарда для снижения риска внезапной смерти: начиная через 1 -4 недели
после инфаркта 10 мг 2 р/д.
• Профилактика мигрени: по 10 мг 2 р/д, повышая дозу до 60 мг/д за 2 приёма. Эффект дол-
жен проявляться не позже 2 месяцев при макс. дозе.
• Профилактика стенокардии: внутрь 15-45 мг/д за 3-4 приёма.
Fotil, Fotil Forte (тимолол+ пилокарпин): по 1 капле 2 р/д.
Duotrav ( т и м о л о л + т р а в о п р о с т ) : по 1 капле 1 р/д (утром).
20. Целипролол (Celiprolol, Celiprol, Selectol) $ f , • ? , ПЕД -
Табл. по 100 и 200 мг. А Г, профилактика стенокардии: по 200-400 мг (макс. 600 мг) за 1-2 приёма.
21. Эсмолол (Esmolol, Brevibloc) •?
Амп. 10 мг/мл для в/в инъекций и флак. 250 мг/мл для в/в капельного введения. Суправентри-
кулярные тахиаритмии и гипертонические кризы (неотложная помощь): в/в 500 мкг/кг бо-
люсно в течение 1 мин (например, больному 70 кг вводят 35 мг или 3.5 мл р-ра), затем в/в ка-
пельно 50 мкг/кг/мин в течение 4 мин. При недостаточном результате повторно 500 мкг/кг в те-
чение 1 мин и 100 мкг/кг/мин (больному 70 кг ввести 40 мл/ч) в течение 4 мин. Болюсное вве-
дение 500 мкг/кг можно повторить, а в/в капельное введение увеличить до 200 мкг/кг/мин.
ПЕД: та же схема, но дозы меньше: болюсное введение 100-500 мкг/кг, а капельное введение -
25-100 мкг/кг/мин.
С и м п а т о л и т и к | | или пресинаптические блокаторы симпатической нервной си-
стемы. Их действие направлено не на адренорецепторы, а на медиатор (его де-
понирование, выделение, обратный нейрональный захват). Действие симпатоли-
тиков развивается медленно (дни) и продолжается длительно (недели). Эти JIC
изредка (есть более эффективные и безопасные альтернативные ЛС) применяются
для лечения артериальной гипертензии (резерпин - АГ I степени, гуанетидин -
АГIII).
Механизм действия и эффекты.
Резерпин блокирует способность адренергических везикул захватывать и хра-
нить биогенные амины (дофамин, норэпинефрин и серотонин). В результате эти
амины постепенно (за 7-10 дней) исчезают из пресинаптических нервных оконча-
ний СНС на периферии (J, сердечный выброс, J. ОПС и, как следствие, |АД) и в
ЦНС; сонливость, чувство усталости, возможны депрессия (!) и симптомы пар-
кинсонизма. Гипотензивное действие резерпина слабое, поэтому обычно он при-
меняется вместе с миотропными вызодилятаторами и диуретиками в комбиниро-
ванных препаратах (например, адельфан). Снижение АД развивается медленно,
сопровождается частыми побочными эффектами (см. выше) со стороны ЦНС и
периферических органов, поскольку при торможении СНС преобладают эффек-
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 108

ты парасимпатической НС: 1 секреции соляной кислоты (может быть обострение


ЯБЖ), понос, боли в животе (из-за спазма гладкой мускулатуры кишечника).
Гуанетидин (октадин) тормозит выделение норэпинефрина из симпатических
нервных окончаний (пресинаптических нервных волокон). Механизм действия гуа-
нетидина включает в себя: а) захват везикулами симпатических пресинаптических нервных
окончаний и вытеснение из них норэпинефрина, который затем разрушается МАО; 2) тормо-
жение освобождения норэпинефрина из пресинаптических окончаний (местноанестезируюшее
действие на пресинаптическую мембрану, т. е. её стабилизация); 3) блокаду обратного нейро-
нального захвата медиатора из синаптической шели (при этом норэпинефрин разрушается
КОМТ). Гуанетидин исключительно сильное гипотензивное ЛС (применяется при
АГ II и III степени) и, одновременно, имеет высокий риск тяжёлых побочных ре-
акцийг: ортостатическая гипотензия (около 40% пациентов!), ортостатический
коллапс (риск его возрастает при приёме алкоголя), избыточная гипотензия, что
нарушает мозговое кровообращение, диарея (из-за преобладания эффектов ПНС).
Фармакокинетика. Резерпин хорошо всасывается в ЖКТ и прекрасно проникает в ЦНС. Напро-
тив, гуанетидин не проникает в ЦНС из-за сильной полярности. Он имеет очень большой объём
распределения и длительный период полувыведения (около 100 ч), что также способствует мед-
ленному наступлению эффекта даже при регулярном приёме. Максимальный эффект развивается
только через 2 недели. Биодоступность гуанетидина крайне изменчива (может отличаться у разных
пациентов почти в 20 раз!), что создаёт трудность в подборе эффективной дозы.
Лекарственные взаимодействия: Следует избегать сочетания гуанетидина с а) трицикличе-
скими антидепрессантами - его гипотензивное действие почти исчезает и может развиться ги-
пертонический криз; б) с адреномиметиками (последние входят в состав многих комбиниро-
ванных средств от простуды) - они вызывают резкий подъём АД.

Препараты.

1. Гуанетидин (Guanethidine, Octadinum, Ismelin) • -


Табл. по 10 мг и 25 мг. Начиная с 10 мг 1 р/д, постепенно увеличивая дозу до 20 - 5 0 мг/д.
ПЕД: 0.2 мг/кг мт 1р/д, постепенно (раз в неделю) увеличивая дозу на 0.2 мг/кг/д до 3 мг/кг/д.
2. Резерпин (Reserpine, Rausedyl, Serpasil) у С, • - , ПЕД-
Табл. по 0.1 мг; 0.25 мг и 1 мг. По 0.5 мг/д в течение 2 недель, затем дозу можно снизить до
поддерживающей: 0.1-0.25 мг/д.
• Adelphane (резерпин+дигидралазин): по 1 табл. 2-3 р/д (максимум - 2 табл. 3 р/д);
• Adelphane-Esidrex (резерпин+дигидрапазин+гидрохлортиазид): по 1 табл. 2-3 р/д (макс.
5 табл./д);
• Triresid К (резерпин+дигидралазин+гидрохлортиазид+KCl): по 1 -3 драже/д;
• Sinepres (резерпин+дигидроэрготоксин+ гидрохлортиазид): по 1-3 драже/д;
• Brinerdin; Crystepin; Normatens (резерпин+дигидроэрготоксин+клопамид): по 1-3 дра-
же/д.

РЕЗЮМЕ

1. Медиатор СНС, синтез и распад медиатора. Вещества, влияющие на симпати-


ческую нервную систему (СНС) действуют через активацию или блокаду адреноре-
цепторов Медиатор СНС - норэпинефрин синтезируется из тирозина в цитоплазме
и в везикулах адренергических (=симпатических) нейронов. В их цитоплазме из ти-
розина образуется диоксифенилаланин, затем, дофамин. Последний поступает в ве-
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 109

зикулы пресинаптических нервных окончаний и в них синтезируется норэпинефрин


(норадреналин). В цитоплазме адренергического волокна норэпинефрин разрушает-
ся моноаминоксидазой (МАО), а на постсинаптической мембране - катехол-орто-
метилтрансферазой (КОМТ) и МАО. Небольшая часть медиатора диффундирует из
синапсов и также разрушается МАО и КОМТ. При этом, разрушается только не-
большая часть выделившегося в синаптическую щель норэпинефрина (для сравне-
ния - медиатор парасимпатической нервной системы ацетилхолин разрушается
весь), остальной медиатор подвергается обратному нейрональному захвату и депо-
нированию в везикулах пресинаптических нервных окончаний.
2. Рецепторы СНС (адренорецепторы). Основные рецепторы симпатической
нервной системы делятся на a i , а 2 , Pi, Рг и D - рецепторы. Кроме того, существуют
и Рз-рецепторы. Последние находятся в клетках жировой ткани, возбуждение которых приводит
к повышению липолиза, что повышает уровень свободных жирных кислот и глицерина в кровь
(в настоящее время практическое значение этого эффекта неясно).
Все рецепторы, кроме аг расположены постсинаптически и именно от них зависят
клинически важные эффекты. Пресинаптические (Х2-рецепторы регулируют уровень
норэпинефрина в синаптической щели. Их возбуждение блокирует выделение
норэпинфрина в синаптическую щель и, наоборот, их блокада стимулирует выделение.
• Возбуждение ai-рецепторов вызывает: спазм сосудов на периферии (повы-
шение диастолического, «нижнего» АД), сокращение сфинктеров ЖКТ; сокра-
щение радиальной мышцы радужки (мидриаз), спазм сфинктера мочевого пу-
зыря (задержка мочи), снижение выделения инсулина.
• Возбуждение Р-рецепторов вызывает повышение всех функций сердца (со-
кратимости, проводимости, автоматизма и возбудимости (возникает тахи-
кардия, повышение потребления кислорода миокардом и повышение систо-
лического, т.е. «верхнего» АД); повышение секреции ренина, уменьшение мото-
рики ЖКТ.
• Возбуждение Р;-рецепторов приводит к: расширению сосудов скелетных
мышц (снижение диастолического, «нижнего» АД), расширению бронхов, по-
вышению гликогенолиза в печени и мышцах, повышению освобождения глю-
кагона, расслаблению миометрия.
3| Классификация и свойства.
1. АДРЕНОМИМЕТИКИ:
1) a, Р -адреномиметики: эпинефрин (адреналин), эфедрин, норэпинефрин (но-
радреналин);
2) a-адреномиметики: фенилэфрин (мезатон), мидодрин, нафазолин и др. аг
адреномиметики; клонидин (клофелин), метилдопа и др. а2-адреномиметики;
3) p-адреномиметики: изопреналин (Р^^.адреномиметик), добутамин (Pi.
адреномиметик), сальбутамол, фенотерол (/.32.адреномиметики)
4) Дофаминомиметики: допамин.
2. АДРЕНОБЛОКАТОРЫ:
1) a-адреноблокаторы: фентоламин, празозин, тамсулозин;
2) p-адреноблокаторы: пропранолол, метопролол, атенолол, бисопролол, тимолол;
-Р,а-адреноблокаторы: лабеталол, карведилол;
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 110

3) симпатолитики (=вещества пресинаптического действия): резерпин, гуанети-


дин.

АДРЕНОМИМЕТИКИ

1) а,р -АДРЕНОМИМЕТИКИ возбуждают и Р" и а- рецепторы (эффекты - см.


выше п. I). Различные J1C больше возбуждают одни рецепторы, меньше - другие.
• Эпинефрин (адреналин) значительно увеличивает систолическое АД (т. к.
стимуляция Pi -рецепторов сердца приводит к тахикардии и повышению со-
кратимости миокарда). Диастолическое (нижнее АД) зависит от дозировок
эпинефрина: в малых дозировках преобладает расширение периферических со-
судов (стимуляция р2) над их сужением (стимуляция ai -рецепторов), в сред-
них дозах эти эффекты равны и периферическое АД не изменяется, а в боль-
ших дозах сужение сосудов (стимуляция ai -рецепторов) преобладает над их
расширением. Тем не менее, среднее АД эпинефрин повышает всегда. Иные
эффекты эпинефрина: расширение бронхов (Рг), стимулируются липолиз (Pi) и
гликогенолиз (Рг). Он назначается при анафилактическом шоке (является фи-
зиологическим антагонистом медиаторов аллергии, в частности, гистамина),
остановке сердца (внутрисердечно), тяжёлых приступах бронхиальной астмы,
гипогликемической коме (для повышения гликогенолиза и увеличения уровня
глюкозы в крови) и добавляется к растворам местных анестетиков для умень-
шения их всасывания в общий кровоток (сужение сосудов уменьшает этот
процесс).
• Эфедрин, по сравнению с эпинефрином, действует значительно слабее, доль-
ше и медленнее. В основном, он оказывает непрямое адреномиметическое дей-
ствие (т. е. стимулирует выделение норэпинефрина из везикул пресинаптиче-
ских окончаний в синаптическую щель). В то же время, его прямое адреноми-
метическое действие (т. е. непосредственная стимуляция адренорецепторов)
относительно слабое. В отличие от катехоламинов (эпинефрин, дофамин,
норэпинефрин) химически эфедрин представляет собой фенилалкиламин и,
поэтому, не разрушается в ЖКТ при приёме внутрь. Кроме того, эфедрин
проникает в ЦНС и вызывает сильный психостимулирующий эффект. вызы-
вая развитие психической лекарственной зависимости, аналогичной амфета-
миновой. Вследствие этого эфедрин применяется нечасто и, в основном, при
бронхиальной астме (преимущественно, в виде комбинаций с теофиллином,
например теофедрин).
• Норэпинефрин (исключительно в/в) применяют только при резком падении
АД у во время хирургических операций. Если норэпинефрин, как медиатор, в
равной степени стимулирует все виды адренорецепторов, то норэпинефрин в
качестве JIC, стимулирует, главным образом, только ai -адренорецепторы со-
судов. При этом спазм сосудов настолько велик, что вызывает компенсатор-
ную реакцию организма (рефлекс с барорецепторов дуги аорты), с целью
предотвратить избыточную гипертензию (рефлекторная брадикардия). Поэто-
му АД повышается за счет «нижнего», «сосудистого», диастолического.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 111

• 2) а-АДРЕНОМИМЕТИКИ возбуждают а-адренорецепторы. Основной эф-


фект ai-адреномиметиков - спазм периферических сосудов и повышение ОПС,
оь.адреномиметиков - снижение тонуса сосудодвигательного центра (|АД).
• Фенилэфрин - селективный а.] -адреномиметик. Он значительно слабее
норэпинефрина суживает периферические сосуды, но действует более дли-
тельно. Фенилэфрин применяется при: а) коллапсе, острой гипотензии, вы-
званной снижением тонуса СНС (повреждение спинного мозга, спинномозго-
вая анестезия), б) рините (спазм сосудов слизистой оболочки носа уменьшает
насморк) и в) для кратковременного (диагностического) мидриаза (сокращение
радиальной мышцы радужки).
• Мидодрин - это селективный ai -адреномиметик. Применяется для профи-
лактики ортостатической гипотензии при нарушении функции ВНС, когда
больной падает при быстром подъёме на ноги из лежачего положения.
• Нафазолин, ксилометазолищ оксиметазолин, как и фенилэфрин, при мест-
ном применении (капли) суживают сосуды слизистых оболочек и применяются
при ринитах и конъюнктивитах.
• Вещества, используемые при АГ клонидин (клофелин), метилдона стимули-
руют: а) пресинаптические аг-рецепторы (что снижает количество симпатиче-
ского медиатора в синаптической щели) и б) постсинаптические а 2 -рецепторы
ствола мозга (что обеспечивает включение интернейронов, тормозящих актив-
ность сосудодвигательного центра). Клонидин снижает АД за счёт брадикар-
дии иуменьшснияс^дечного выброса, а метилдопа - снижения ОПС.
3) Р-АДРЕНОМИМЕТИКИ применяются для лечения: а) бронхиальной астмы
(стимуляция р2 -адренорецепторов бронхов), б) атриовентрикулярной (AV)
блокады (стимуляция Pi-адренорецепторов сердца), в) при угрозе самопроиз-
вольного выкидыша (стимуляция Р:-адренорецепторов матки).
• Изопреналин (изадрин, изопротеренол) возбуждает все Р-адренорецепторы
(неселективный в, /3: -адреномиметик). Применяется сублингвально (т. к. в
желудке разрушается) при AV-блокаде и брадикардии.
• Селективные fk-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол) преимуществен-
но возбуждают Рг-адренорсцепторы. Назначаются ингаляционно для расшире-
ния бронхов для купирования приступа астмы, внутрь - для профилактики са-
мопроизвольного аборта (расслабляют миометрий).
• Селективный /3i-адреномиметик добутамин применяется при острой сердеч-
ной недостаточности, т. к. он стимулирует сократимость миокарда и увели-
чивает ЧСС и сердечный выброс, что в итоге, значительно повышает АД.
4) ДОФАМИНОМИМЕТИКИ. Допамин - это препарат выбора для устранения
гипотензии при острой сердечной недостаточности, возникающей при кардио-
генном шоке. Стимуляция дофаминовых (D, и Di-рецепторов) приводит к расши-
рению сосудов внутренних органов, в частности, почек. Одновременно с дофами-
новыми рецепторами, допамин также стимулирует Pi-рецепторы в сердце, увели-
чивая сердечный выброс, ЧСС и, как следствие, повышая систолическое АД. Пе-
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 112

р и ф е р и ч е с к о е с о п р о т и в л е н и е ( д и а с т о л и ч е с к о е , « н и ж н е е » А Д ) при этом з а м е т н о
не меняется. Т о л ь к о в б о л ь ш и х дозах д о п а м и н из-за с т и м у л я ц и и с о с у д и с т ы х ci|-
р е ц е п т о р о в м о ж е т п о в ы ш а т ь с я О П С ( д и а с т о л и ч е с к о е А Д ) . Т а к и м образом, влия-
ние д о п а м и н а на г е м о д и н а м и к у б л а г о п р и я т н о е - у в е л и ч е н и е с и с т о л и ч е с к о г о А Д
сочетается с у л у ч ш е н и е м к р о в о с н а б ж е н и я в н у т р е н н и х органов, в частности, по-
чек при с л а б о м в л и я н и и на О П С . Агонист D| -рецепторов фенолдопам (в/в) приводит к
быстрому расширению периферических сосудов и резкому снижению АД. Он применяется для
купирования тяжелых гипертонических кризов (неотложная помощь) и гипертензии после опе-
рации.

И № ю ш к ж а т о р |

1) а-АДРЕНОБЛОКАТОРЬ| блокируют ai -адренорецепторы, что приводит к


расширению периферических сосудов, с улучшением трофики периферических
тканей и снижением диастолического АД. Классификация, а-адреноблокаторы
бывают неселективные (фентоламин, феноксибензамин), т. е. блокирующие и
постсинаптические (ai) и пресинаптические (аг) рецепторы и селективные -
блокируют только постсинаптические ai-адренорецепторы (празозин, доксазо-
зин, тамсулозин и др.). Блокада пресинаптических рецепторов увеличивает ко-
личество норадреналина в синапсах, что возбуждает pi-рецепторы сердца и вы-
зывает тахикардию, что нежелательно при АГ (т. к. препятствует желаемому
эффекту - снижению АД). Поэтому АГ лечат исключительно селективными
постсинаптическими ai-блокаторами, которые редко вызывают тахикардии
(празозин, теразозин, доксазозин). Однако, и они применяются редко из-за
частых побочных реакций (ортостатический коллапс, и др.).
• Фентоламин применяют при феохромоцитоме (опухоль мозгового слоя
надпочечников с периодическим выбросом адреналина в кровь) и нарушениях
периферического кровообращения (болезнь Рейно и т.д.). Феноксибензамин
- ЛС очень длительного действия (до 48 ч), которое из-за побочных эффектов
(тахикардия, ортостатическая гипотензия) используется только при феохромо-
цитоме.
• При аденоме простаты a-адреноблокаторы облегчают отток мочи из-за ча-
стичного устранения спазма гладкой мускулатуры в увеличенной простате и
простатной части уретры и шейки мочевого пузыря. Препараты выбора - aiA,-
адреноблокаторы, слабо влияющие на сосуды, т. е АД (тамсулозин и силодо-
зин).
2) Р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ - это вещества, клиническое значение которых
трудно переоценить. Так, все основные кардиологические заболевания можно ле-
чить p-адреноблокаторами (АГ, ИБС, ХСН, тахиаритмии). Их основной лечебный
эффект связан с блокадой /31-адренорецепторов сердца, что приводит к сниже-
нию всех функций сердца: сократимости, проводимости, возбудимости и автома-
тизма. Сердце сокращается слабее, снижается сердечный выброс и реже, т. е. ра-
ботает меньше. При этом снижается потребность сердца в кислороде (профилак-
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 113

тика приступов стенокардии). Уменьшение сердечного выброса, снижение


секреции ренина (блокада Pi-рецепторов юкстагломерулярного аппарата почек) и
центральное гипотензивное действие p-адреноблокаторов являются тремя меха-
низмами снижения АД при лечении артериальной гипертетии. Снижение
проводимости, возбудимости и автоматизма являются основой их противоарит-
мического действия (тахиаритми (чаще всего применяют соталол, т. к. он об-
ладает также свойствами блокировать К+-каналы и, тем самым, увеличивать дли-
тельность рефрактерного периода клеток сердца и эсмолол - селективный р г
адреноблокатор ультракороткого действия). «Нейтрализация» избыточного дей-
ствия СНС на сердце (карведилол, метопролол, бисопролол) обеспечивает ле-
чебный эффект при ХСН. Кроме того, Р-адреноблокаторы в глазных каплях (ти-
молол, бетаксолол) применяют при глаукоме (снижают секрецию внутриглазной
жидкости) и для профилактики мигрени (пропранолол и др.). Классификация.
Р-адреноблокаторы подразделяются на 1) неселективные Bi- В?-
адреноблокаторы (блокада Pi- и Рз-рецепторов): пропранолол, соталол, надо-
лол, тимолол и др.; 2) селективные Д -адреноблокаторы (с преимущественной
блокадой р г рецепторов сердца): например, атенолол, метопролол, бисопролол
и др. У последних значительно меньший риск блокады Р'-рецепторов, а значит,
бронхоспазма у астматиков или гипогликемии у больных сахарным диабетом.
Некоторые Р-адреноблокаторы (ацебутолол, пиндолол и др.) слегка стимулиру-
ют p-рецепторы, но значительно слабее, чем эндогенные катехоламины (частич-
ные агонисты). Побочные эффекты Р-адреноблокаторов вызваны блокадой соот-
ветствующих рецепторов (см. в скобках): бронхоспазм у астматиков (Р2), AV бло-
кады сердца (Pi), опасная гипогликемия из-за блокады компенсаторного распада
гликогена (Р2), избыточное угнетение сократимости миокарда (Pi), что опасно при
ХСН.

3) Р,а-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ являются разновидностью ji-адреноблокаторов и


в большинстве учебников не выделяются в самостоятельную группу (т. к. из обще-
го эффекта Р" адреноблокирующее преобладает и составляет примерно Ул). Основ-
ной представитель - лабеталол. Он может быстро понижать АД (расширение со-
судов вследствие а-адреноблокирующего действия), поэтому применяется при ги-
пертонических кризах. Одновременное p-адреноблокирующее действие (неселек-
тивное) предохраняет от компенсаторной тахикардии. Карведилол - препарат вы-
бора из (З-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности.
4) СИМПАТОЛИТИКИ или АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ПРЕСИНАПТИЧЕСКОГО
ТИПА ДЕЙСТВИЯ, т. к. их механизм действия связан не блокадой адренорецеп-
торов, а с истощением запасов симпатического медиатора (влияние на депониро-
вание, выделение,обратный нейрональный захват медиатора). Резерпин тормо-
шт депонирование в везикулах пресинаптических нервных окончаний
норэпинефрина, дофамина, серотонина и они постепенно разрушаются МАО.
Гуанетидин имеет более сложный механизм действия: блокада проведения им-
пульсов через мембрану симпатических нервных волокон, торможение обратного
нейронального захвата медиатора из синаптической щели, нарушение депониро-
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 114

вания медиатора в везикулах пресинаптических нервных окончаний (при этом


медиатор разрушается МАО и КОМТ). Действие обоих симпатолитиков развива-
ется медленно (дни), но сохраняется длительно (примерно, неделя), пока не вос-
становится запас медиатора в везикулах пресинаптических окончаний. При бло-
каде СНС, начинают преобладать эффекты ПНС (бронхоспазм, повышение секре-
торной способности желудка, диарея). Резерпин (проникает в ЦНС) вызывает де-
прессию, а октадин (не проникает в ЦНС) - ортостатический коллапс. Из-за
наличия более безопасных и быстродействующих препаратов для лечения АГ,
симпатолитики в настоящее время применяются очень редко.
Таблица 2-4
Основные эффекты вегетативной нервной системы.

Эффекторный орган Симпатическая Парасимпатическая


нервная система нервная система

Глаз »>
• радиальная мышца сокращение (ш) - мидриаз
радужки
• круговая мышца сокращение (Мз) - миоз
радужки

• цилиарная мышца незначительное расслабление сокращение (Мз) - спазм ак-


ш комодации (близорукость)

Сердце > » Pi-адренорецепторы Мт -холинорецепторы


• синоатриальный (SA) повышение автоматизма (та- снижение автоматизма (бра-
узел хикардия) дикардия)

• сократимость повышение сократимости снижение сократимости


миокарда, т. е. положительное предсердий
инотропное действие (некоторое
| сократимости обеспечивают
также а О
• эктопические водители стимуляция (положительное
ритма батмотропное действие)
Легкие
•гладкая мускулатура брон- расслабление ((Ь) сокращение (Мз)
хов
• бронхиальная секреция увеличение (Мз)

Сосуды » >
• гладкие мышцы сосудов сокращение (преобладание a i ) расслабление (Мз)**
кожи, слизистых оболо-
чек, внутренних органов
• гладкие мышцы сосудов расслабление (преобладание
скелетных мышц возбуждения fb) и М*, в боль- расслабление (Мз)**
ших дозах - сокращение (воз-
буждение ой)
Средства, в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю 115

• сосуды почек расслабление (Di) —

Желудочно-кишечный » > Мз -холинорецепторы


тракт
•гладкая мускулатура сте- расслабление (а 2 , р 2 ) сокращение
нок желудка и кишечника

• сфинктеры сокращение (ои) расслабление

• двигательная активность уменьшение fРз) увеличение

•секреция —
увеличение

Мочеполовая система »>


Гладкая мускулатура:
• простата сокращение (он)
• мочевой пузырь
- детрузор расслабление (Pi) сокращение (Мз)
- сфинктер сокращение (oti) расслабление (Мз)
• матка небеременная расслабление (р2)
• матка беременная сокращение (си) сокращение (Мз)

Кожа »>
• пиломоторные гладкие
мышцы сокращение (а)
• потовые железы'
- терморегуляция —

(жидкий секрет) увеличение (М)


-реакция на стресс (густой
секрет апокриновых желез)
увеличение (а)

Метаболические эффекты »>

• глюконеогенез t(P2)
•гликогенолиз(печень) t(P2)
• липолиз (жировая ткань) i (а 2 ), t (Рз) —

• секреция ренина t(Pi)


• секреция инсулина 4-(a2),t(p2>PO

Примечания: »> - преобладающая система (СНС или ПНС);


* симпатическая холинергическая иннервация; **эти мускариновые рецепторы не имеют ин-
нервации и возбуждаются только М-холиномиметиками;
Аутакоиды 116

Глава III

АУТАКОИДЫ

Аутакоиды (в переводе с греч. языка - «собственные лекарства») - это эндоген-


ные вещества разнообразного химического строения, которые широко распро-
странены в организме человека и действуют через различные типы рецепторов.
Многостороннее, но локальное действие в организме этих веществ нашло своё
отражение в определении их как «локальные гормоны». К аутакоидам относят-
ся: 1) гистамин; 2) серотонин\ 3) эйкосаноиды (простагландины, лейкотриены,
тромбоксан и др. окисленные продукты полиненасыщенных жирных кислот с
длинной цепью); 4) оксид азота', 5) вазоактивные пептиды (а) сосудосуживающие:
ангиотензин Д вазопрессин, эндотелины, нейропептид Y; б) сосудорасширяющие: брадикинин,
натрийуретические пептиды, вазоактивиый пептид тонкого кишечника (VIP), вещество П
(субстанция Р), нейротензин, пептид, связанный с геном кальцитонина и др.).

1. Гистамин.

1. Гистамин играет важную роль в аллергических реакциях немедленного типа,


воспалении, секреции желудочного сока и действует как нейромедиатор и нейро-
модулятор. Он образуется из аминокислоты гистидина за счёт декарбоксилиро-
вания и депонируется в тучных клетках (мастоцитах), базофилах, нервных окон-
чаниях.
2. Накопление и освобождение гистамина.
В тучных клетках и базофилах гистамин депонируется вместе с гепарином, хондроитинсульфа-
том, полисахаридами и кислыми протеинами. Наибольшее число тучных клеток содержится в
местах потенциального повреждения (ротовая полость, слизистая носа, ступни, кровеносные
сосуды и др.). Он освобождается в ходе иммунных реакций, когда к мембранам гистаминсо-
держащих клеток присоединяются антитела Ig Е. Гистамин играет важную роль в острой воспа-
лительной реакции. После повреждения ткани он вызывает локальную вазодилятацию с экссу-
дацией через сосудистую стенку плазмы, содержащей медиаторы и клетки воспалительной ре-
акции (комплемент, С-реактивный белок, антитела, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моно-
циты и лимфоциты). Гистамин ингибирует выход лизосомальных ферментов и некоторые
функции Т - и В-лимфоцитов. Эти эффекты осуществляются через гистаминовые (Hi) рецепто-
ры и повышение внутриклеточного ц-АМФ. При воспалительной реакции гистамин через пре-
синаптические Hi-рецепторы модулирует освобождение пептидов из нервных окончаний. По-
мимо этого гистамин содержится в ЦНС, где он в качестве медиатора участвует в регуляции
нейроэндокринной функции, температуры тела и деятельности сердечно-сосудистой системы.
Гистамин также накапливается в энтерохромаффинных клетках желудка. Выделение гистамина
из них активирует париетальные клетки, которые секретируют соляную кислоту.
3. Механизм действия. Гистамин стимулирует специфические мембранные кле-
точные рецепторы четырёх видов, которые связаны с G-белком (см. таб. 3-1).
4. Влияние гистамина на органы и ткани.
Гистамин оказывает мощное воздействие на гладкую мускулатуру сосудов и
внутренних органов, миокард, секреторные клетки желудка, сенсорные нервные
окончания, регулирует функции ЦНС. Он снижает АД, повышает ЧСС, вызывает
расширение артериол, повышает сосудистую проницаемость, вызывает покрасне-
Аутедяды 117

ние кожи, кожный зуд и крапивницу. В желудке гистамин стимулирует желудоч-


ную секрецию, в ЦНС - выполняет функции медиатора и нейромодулятора (см.
таб. 3-1).
Таблица 3-1
Гистаминовые рецепторы и их эффекты.*

Тип гиста- Локализация Механизм Эффекты


минового
рецептора
н, Постсинаптиче- | уровня в Расширение артериол, расслабление пре-
ская: гладкая клетке ино- капиллярных сфинктеров, | сосудистой
мускулатура, зитолтри- проницаемости, особенно посткапилляр-
головной мозг, фосфата, ди- ных венул. Сужение бронхов, особенно у
эндотелий. ацилглице- астматиков. Возбуждение чувствительных
рола нервных окончаний (чувство боли и зуда).
ЦНС: 1 процессов обучения, поддержание
состояния бодрствования.
Н2 Постсинаптиче- | уровня в Стимуляция секреции желудка.
ская: париеталь- клетке
ные клетки же- ц-АМФ
лудка, сердечная
мышца, тучные
клетки, головной
мозг
Нз Пресинаптиче- 1 уровня в Модулирование освобождения медиаторов
ская: нервные клетке ЦНС (гистамина, ацетилхолина,
окончания. ц-АМФ норэпинефрина, дофамина).
1 Н4 Эозинофилы, 1 уровня в Хемотаксическое действие на эозинофилы
ней-трофилы, клетке и тучные клетки, что связано с процессами
CD4T- ц-АМФ аллергии (в частности, в генезе кожного
лимфоциты. зуда) и воспаления, модуляция действия
гистамина на продукцию цитокинов.

• Введение гистамина вызывает снижение АД (систолического и диастолического) и тахикар-


дию. Увеличение ЧСС происходит как рефлекторно (из-за вазодилятации), так и за счёт
прямой стимуляции работы сердца. Прямое стимулирующее действие на сердце осуществ-
ляется через Нг-рецепторы и проявляется увеличением автоматизма и сократимости мио-
карда. АД снижается вследствие освобождения оксида азота (N0). Этот эффект осуществ-
ляется преимущественно через Hi-рецепторы за счёт расширения артериол и расслабления
прекапиллярных сфинктеров. Вазодилятация создаёт ощущение тепла, вызывает покрасне-
ние кожи и головную боль.
• Повышение сосудистой проницаемости, вызываемое гистамином, объясняется его воздей-
ствием на Hi-рецепторы микроциркуляторного русла и, прежде всего, посткапиллярных со-
судов. При этом в клетку поступают ионы кальция, усиливается сокращение актина и мио-
зина. В результате эндотелиальные клетки стенки сосудов раздвигаются. Жидкость и белки
выходят в околососудистую тканъ и развивается отёчность. Освобождение гистамина в ко-
же проявляется крапивницей. Этот эффект (в частности, заложенность носа) частично свя-
зан и с Нз.рецепторами.
• Стимуляция гистамином Н г рецепторов гладкой мускулатуры повышает тонус и моторику
ЖКТ, что может вызвать диарею.
Аутакоиды 118

• Гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов (Hi-рецепторы), что ведёт к


бронхоспазму. Этот эффект выражен только у астматиков.
• Гистамин незначительно влияет на гладкие мышцы глаза и мочеполового тракта. Однако
при массивном освобождении гистамина, например при анафилактическом шоке, может
быть даже аборт из-за вызванного гистамином сокращения маточной мускулатуры.
• Гистамин стимулирует чувствительные нервные окончания (Hi-рецепторы), что вызывает
чувство боли и зуда при укусах насекомых. Зуд частично опосредуется и через Н4-
рецепторы.
• Гистамин является мощным стимулятором секреции желудочного сока и, отчасти, пепсина.
Секреция желез кишечника также стимулируется. Этот эффект объясняется стимуляцией
Hi-рецепторов париетальных клеток желудка, что приводит к повышению активности аде-
нилатциклазы, увеличению количества ц-АМФ и внутриклеточного кальция.
Использование гистамина и его агонистов.
1. Гистамин в аэрозоли используется в специальных лабораториях для диагно-
стики бронхиальной астмы (для выявления гиперреактивности бронхов).
2. Бетагистин является аналогом гистамина, стимулирующим Н г рецепторы, как
непосредственно (агонист Н|-рецепторов), так и косвенно, за счёт повышения
освобождение гистамина из пресинаптических нервных окончаний вследствие
блокады Н3-рецепторов. Стимуляция Н г рецепторов кровеносных сосудов
внутреннего уха приводит к вазодилятации с повышением проницаемости со-
судистой стенки, что способствует оттоку жидкости и, следовательно, устра-
нению избытка жидкости во внутреннем ухе (лабиринтной водянки). Следова-
тельно, устраняются симптомы вестибулярных расстройств (болезни Меньера
и др.), сопровождающихся головокружением, Т О Ш Н О Т О Й , рвотой. Эффективность
бетагистина при вестибулярных расстройствах доказана в контролируемых исследованиях
(см. Nauta. J.J. Meta-analysis of clinical studies with betahistine in Meniere's disease and vestibu-
lar vertigo. Eur Arch Otorhinolaryngol., 2013). Побочные реакции при приёме бетагистина не-
часты: дискомфорт в эпигастрии, тошнота, головная боль. Бетагистин противопоказан при
ЯБЖ, феохромоцитоме и не рекомендуется при бронхиальной астме. Его нельзя сочетать с
p-адреноблокаторами из-за противоположного действия этих J1C на тонус сосудов внутрен-
него уха (бетагистин расширяет, Р-адреноблокаторы - суживают).
£ Антагонисты гистамина.
• Неконкурентным функциональным антагонистом гистамина является
эпинефрин (адреналин), который действует на гладкую мускулатуру проти-
воположно гистамину (суживает сосуды и повышает АД, расширяет бронхи,
уменьшает сосудистую проницаемость). Поэтому эпинефрин является основ-
ным веществом для лечения анафилактического шока.
• Стабилизаторы мембран Macmoifumoe, которые блокируют освобождения ги-
стамина и других медиаторов из гранул тучных клеток (кромолин-натрий и
недокромил) из-за плохого всасывания их при назначении внутрь назначаются
ингаляционно. В небольшой степени способностью снижать выделение гиста-
мина из мастоцитов обладают и р2-адреномиметики. Главное показание для
кромолина и близких к нему веществ - это профилактика приступов нетяжё-
лой бронхиальной астмы (особенно у детей) и аллергических сезонных заболе-
ваний.
• Большое клиническое значение имеют Н,- и Н2-блокаторы (см. ниже). Н3-
блокаторы (тиоперамил и клобенпропит) всё ещё находятся на стадии изучения.
Аутакоиды 119

7. Hi-блокаторы (= антигистаминные средства).


Механизм действия: они избирательно и обратимо блокируют Н г рецепторы. На
другие Н-рецепторы они действуют очень слабо.
Классификация и эффекты: Препараты первого поколения Нрблокаторов отли-
чаются сильным седативным действием (т. к. хорошо проникает в ЦНС) и выра-
женным блокирующим (прежде всего, на мускариновые рецепторы) воздействием
на рецепторы вегетативной нервной системы. Это объясняется сходством их хи-
мической структуры с веществами, обладающими М-холиноблокирующим (пре-
параты I поколения), а-адреноблокирующим (прометазин), местноанестезирую-
щим (дифенгидрамин, прометазин) и антисеротониновым действием (ципро-
гептадин). У детей токсические дозы этих веществ вместо седативного дей-
ствия вызывают возбуждение и судороги. Второе поколение Н г блокаторов пол-
ностью или почти полностью лишено обоих этих эффектов. В эквивалентных до-
зах все Н|- блокаторы обладают примерно одинаковой эффективностью [13, гл.
16]. Выбор конкретного антигистаминного вещества зависит от способности
пациента переносить седативное и антихолинергическое действие этих ве-
ществ, удобства дозирования и стоимости препарата. Кроме веществ, приведенных
в таб. 3-2, в СНГ известны также и другие представители I поколения: 1) производное этилен-
диамина мебгидролин (диазолин). Он малоэффективен, индуцирует микросомальные фермен-
ты, раздражает слизистую оболочку желудка, но обладает низкой стоимостью, что объясняет
его популярность среди малообеспеченных категорий населения; 2) диметинден (фенистил)
имеет удобную для маленьких детей форму выпуска - капли для приёма внутрь. По антигиста-
минному действию аналогичен прометазину, но действует менее продолжительно. Подобно
дифенгидрамину вызывает выраженную сонливость. Обладает противозудньш действием.
Однако он сравнительно токсичен, поэтому применение ограничено 25 днями [20, L249].
Фармакокинетика. Все И]-блокаторы хорошо всасываются в ЖКТ, проникая в различные тка-
ни организма. В ЦНС вследствие липофильности хорошо проникают лишь представители 1-го
поколения. Пик концентрации антигистаминных средств в плазме достигается через 1-2 часа.
Эффект у большинства веществ наблюдается в течение 4-6 часов, а у Hi-блокаторов длитель-
ного действия (меклизина и производных пиперидина II поколения) и более - 12-24 ч. Метабо-
лизируются они в печени под действием микросомальных ферментов. Лоратадин, гидроксизин,
герфенадин имеют активные метаболиты, которые используются в качестве лекарств (дезлора-
тадин, цетиризин и фексофенадин, соответственно). Метаболизм лоратадина осуществляется с
помощью системы цитохрома Р450. Н]-блокаторы являются индукторами микросомальных
ферментов, т. е. они ускоряют, в том числе, и свой собственный метаболизм.
Клиническое применение.
I) Аллергические реакции, где основную роль играет гистамин (аллергический
ринит, крапивница и др., осуществляемые через иммуноглобулин Е реакции) яв-
ляются основным показанием к назначению для Нгблокаторов. Эффектив-
ность антигистаминных веществ в лечении зудящих дерматозов связан с а) силь-
ным седативным (например, дифенгидрамин), б) антисеротониновым действием
I ципрогептадин, хифенадин, сехифенадин, диметинден), в) с активацией раз-
рушения гистамина в тканях ферментом диаминоксидазой (хифенадин, сехифе-
надин). Левокабастин - длительнодействующий представитель II поколения
применяется местно при аллергических конъюнктивитах и ринитах. Следует учиты-
вать, что противоаллергическое действие каждого отдельного вещества при хроническом при-
менении снижается (толерантность), поэтому следует, время от времени, заменять их Н|-
блокаторами иного химического строения [13, гл. 16].
Аутакоиды 120

2) Кинетозы. По эффективности все Н,-блокаторы уступают М-холиноблокатору


скополамину, поэтому применяются для профилактики только лёгких форм ки-
нетозов. Из-за сильного седативного действия дифенгидрамина и прометази-
на, чаще использую пиперазины (меклизин, цеклизин) или дименгидринат.
Надо учитывать, что при кинетозах Н г блокаторы и скополамин более эффектив-
ны в сочетании их с эфедрином.
3) Меклизин и дименгидринат применяются в странах Запада при болезни Ме-
ньера и других болезнях с симптомом головокружения (vertigo).
Таблица 3-2
Фармакологические свойства основных H t - блокаторов.

Действие
се- М-
Вещество да- холи- Примечания
тив нобло
ное ки-
рую-
щее
ПЕРВОЕ ПОКОЛЕНИЕ.
Этаноламины
Дифенгидрамин +++ +++ Традиционное средство при бессоннице. Наряду с проме-
(димедрол) тазином, наиболее эффективен из всех антигистаминных
при кинетозах. Также применяется при лекарственном
паркинсонизме.
Карбиноксамин +++ +++ Применяется как компонент средств при простуде и ал-
лергическом насморке
Дименгидринат +++ +++ Используется исключительно при кинетозах и головокру-
(авиомарин) жении (vertigo).
Клемастин ++ ++ Популярен вследствие оптимального сочетания сильного и
(тавегил) длительного противоаллергического и сравнительно уме-
ренного седативного действия.
Этилендиамины
Пириламин ++ + Применяется как компонент средств при простуде и ал-
лергическом насморке.
Трипеленнамин ++ + При аллергических реакциях превосходит дифенгидрамин.
Хлорпирамин ++ + Один из наиболее популярных в клинике стран СНГ
(супрастин) (наряду с клемастином) средств 1-го поколения.
Фенотиазины
Прометазин (ди- +++ +++ Обладает сильным противорвотным действием при кине-
празин, пиполь- тозах. Сильное седативное действие и усиление действия
фен) анальгетиков объясняет его полезность до и после хирур-
гических операций.
Ципрогептадин ++ + Обладает антисеротониновым (противозудным) действи-
(перитол)* ем, повышает аппетит.
Пиперазины
Гидроксизин +++ +++ Обладает небольшим противорвотным и анксиолитиче-
(атаракс) ским действие (полезен до и после операций).
Меклизин + - Применяется только при кинетозах.
Циклизин + - Применяется только при кинетозах.
Аутакоиды 121

Алкиламины
Хлорфенирамин + + Компоненты комбинированных средств, используемых
Бромфенирамин + + при простуде и аллергическом насморке. Наиболее попу-
лярны из I поколения в США.
Хинуклидины
Сехифенадин + + Сильное противозудное действием, обусловленное соче-
(бикарфен, ги- танием Hi-блокирующего и антисеротонинового эффек-
стафен) тов, инактивацией гистамина в тканях (из-за повышения
активности диаминоксидазы).
ВТОРОЕ ПОКОЛЕНИЕ**.
Пиперидины
Фексофенадин - - Активный метаболит терфенадина, не повышающий риска
(телфаст) появления тахиаритмий.
Лоратадин Быстрый, сильный и длительный противоаллергический
(кларитин) эффект. В настоящее время - «золотой стандарт» II поко-
ления и одно из самых популярных противогистаминных
средств.
Дезлоратадин - - Активный метаболит лоратадина и очень близок к нему по
(кларинекс) свойствам.
Эбастин + + Близок по свойствам к лоратадину, но менее изучен, по-
(кестин) этому во многих странах не применяется (например, в
США). В больших дозах (> 20 мг) кардиотоксичен.
Хифенадин ± ± Непродолжительное действие, препарат выбора у детей
(фенкарол) старше 1 месяца, уменьшает содержание гистамина в тка-
нях (из-за активация диаминоксидазы), поэтому нередко
применяется при зудящих дерматозах. Согласно данным
М.Д. Машковского, относится к неседативным Н,- блока-
торам, не имеющим М-холиблокирующего действия (т. е.
полностью соответствует свойствам JIC II поколения).
Цетиризин + Активный метаболит гидроксизина, обладающий длитель-
(зиртек)*** ным действием. Наиболее часто из JIC II поколения вызы-
вает сонливость. Способен тормозить выделение медиато-
ров аллергии из мастоцитов (полезен как дополнение к ле-
чению бронхиальной астмы).
Акривастин**** ± + Сильное противоаллергическое действие, но действует не-
продолжительно. Применяется не во всех странах мира.
Азеластин ***** Используется в назальном спрее и глазных каплях для ле-
чения сезонного аллергического ринита и конъюнктивита.
Начало действия быстрое - в течение 15 мин и 3 мин, со-
ответственно. Обладает также свойствами стабилизатора
мембран тучных клеток. Не уступает (или даже превосхо-
дит) по эффекту интраназальные глюкокортикоиды, ста-
билизаторы мембран тучных клеток, ингибиторы лей-
котриенов и таблетированные антигистаминные средства
II поколения.

Примечания-. * близок по строению к фенотиазинам; ** представители II поколения астеми-


зол и терфенадин уже не применяются из-за высокого риска потенциально смертельных же-
лудочковых аритмий; *** производное пиперазина. Иногда считается представителем I поколе-
ния [24]; **** производное алкиламинов; ****•- производное фталазинонов.
Аутакоиды 122

Побочное действие. Седативный (сонливость) и М-холиноблокирующий эффек-


ты являются основными побочными реакциями Н/-блокаторов I поколения, что
ограничивает их амбулаторное применение у водителей автотранспорта и при
иных видах деятельности, требующим точной реакции. Однако это же седативное
действие делает дифенгидрамин популярным снотворным. Выраженность седа-
тивного действия одного и того же JIC отличается у разных пациентов. У детей
обычно проявляется парадоксальное действие - вместо сонливости возникает бес-
сонница. ЛСII поколения, напротив, не обладают этими побочными эффектами,
за исключением особо чувствительных пациентов. Поскольку Н г блокаторы I
поколения по строению напоминают вещества, блокирующие мускариновые, се-
ротониновые, а-адренорецепторы или обладающие местноанестезирующим дей-
ствием, то у них тоже наблюдаются данные эффекты, которые иногда можно ис-
пользовать как лечебные.
• М-холиноблокирующее (атропиноподобное) действие типично для представителей I поколе-
ния, особенно для производных этаноламина, этилендиамина и проявляется нарушениями
зрения, сухостью во рту и (изредка) задержкой мочеиспускания.
• Антисеротониновое (блокада серотониновых рецепторов) ципрогептадином используется
для уменьшения тонуса гладкой мускулатуры при карциноидном синдроме и демпинг-
синдроме после резекции желудка.
• Альфа- адреноблокирующее побочное действие характерно, прежде всего, для производных
фенотиазина. Оно выражается в снижении АД (изредка - в ортостатической гипотензии).
• Местноанестезирующее действие (т. е. блокада мембранных Na+ каналов) присуще мно-
гим JIC 1-го поколения, но наиболее выражено у дифеш идрамина (димедрола) и промета-
зина, которые сильнее прокаина и могут использоваться для местной анестезии при аллер-
гии на обычные местные анестетики.
• Обычными побочными реакциями являются нарушения со стороны ЖКТ, которые включа-
ют в себя потерю аппетита, тошноту, рвоту, запор или понос. Их выраженность и частоту
можно уменьшить приёмом ЛС во время еды. Ципрогептадин повышает аппетит и увели-
чивает вес. Это может быть полезно у детей с гипотрофией.
• Редкие побочные реакции противогистаминных средств - это возбуждение и судороги у де-
тей, ортостатическая гипотензия (прометазин) и аллергические реакции (аллергический
дерматит, фотосенсибилизация, лекарственная лихорадка). Последние чаше всего случаются
после местного применения этих веществ.
Отравление Нгблокаторами. Hi-блокаторы малотоксичны и вызывают отравления лишь в
очень больших дозах. Симптомы отравления: возбуждение ЦНС (галлюцинации, атаксия, дис-
координация движений, судороги). Расширенные зрачки, не реагирующие на свет, покраснение
лица, тахикардия, повышенная температура тела напоминают отравление М-
холиноблокаторами (атропином). В тяжёлых случаях наблюдается кома, угнетение дыхания,
кровообращения и (через 2-18 ч) смерть. Лечение отравления поддерживающее и симптомати-
ческое. При отравлении таблетированными формами проводят промывание желудка, вводят
кофеин или эфедрин. Судороги купируют диазепамом или тиопенталом.
Лекарственные взаимодействия. Седативное действие Hi-блокаторов усиливается вещества-
ми, угнетающими ЦНС (например, алкоголем)..

Препараты.
1. Азеластин (Azelastine, Allergodil) $ С, • ?
Назальный спрей (\%^\1П)'.Аллергический ринит: взрослым и детям > 12 лет по 2 дозы в каж-
дую ноздрю 2 р/д. ПЕД: 4-11 лет: 1 доза в каждую ноздрю 2 р/д. Глазные капли 0.05%- 6 мл
(Optivar): Аллергический конъюнктивит: с 3-х лет: по 1 капле 2 р/д.
Аутакоиды 123

2. Акривастин (Acrivastine, Semprex)


Капсулы по 8 мг. Взрослым и детям старше 12 лет внутрь по 8 мг 3 р/д.
3. Бетагистин (Betahistine, Alfinor, Betaserc, Vestibo, Polvertic, Betastin, Betaver,
Verisl, Microser) ЖНВЛП РФ, ПЕД |
Табл. 4 мг, 8 мг и 16 мг. По 4 или 8 мг 3 р/д (максимально 32 мг/д).
4. Бромфенирамин (Brompheniramine, Bromphen, Dimetaii)C. • §
Табл. по 4; 8 и 12 мг. Сироп 2 мг/5 мл. Амп. 10 мг/1 мл. Взрослые и дети > 12 лет: внутрь по 4
мг 4 -6 р/д. ПЕД: 6-11 лет: внутрь 2 мг 4 -6 р/д (макс. 12 мг/д).
5. Дезлоратадин (Desloratadine, Aerius, Lordes, Clarinex)9 С, • +
Табл. 5 мг. Внутрь взрослым и детям > 12 лет по 5 мг 1 р/д.
6.Диметинден (Dimetindene, Vibrocil, Fenistil) 2§-, •J
Раствор-капли 0.1%- 20 мл (1 мл/1 мг; 20 капель = 1 мл). Гель 0.1%. -30 г. Капе, пролонгирован-
ного действия 4 мг. Взрослым и детям >12 лет: 3-6 мг за 3 приёма (или капе, пролонгированно-
го действия за 1 приём). Гель наносить на кожу 2-4 р/д. ПЕД: внутрь за 3 приёма: 1 месяц 1
год жизни: 10 - 30 капель/д; 1 год - 3 года: 30 - 45 капель/д; 3 года -12 лет: 60 - 120 капель/д.
7. Дифенгидрамин (Diphenhydramine, Dimedrolum, Allergin, Benadryl, Benzhy-
dramin » ) ЖНВЛП РФ, ?|l,
Табл. 50 мг; сироп 10 мг/5мл; ампулы 1%-1 мл. Внутрь 25-75 мг через 8 ч; в/м или в/в по 1 мл
1-2 р/д. Макс, внутрь 250 м/д; парентерально - 150 мг/д. ПЕД: 1-5 лет 12.5-25 мг 3-4 р/д; 6-12
лет - 25-50 мг 3 р/д.
8. Дчменгидринат (Dimenhydrinate, Aviomarin, Dramamine) В • ?
Табл.50 мг; амп. 50 мг/1 мл. Внутрь 50 мг за 30 мин до поездки, далее по необходимости каж-
дые 4-6 ч. Профилактика тошноты: в/м 50 мг до и после хирургической операции или через
12-24 ч. ПЕД: > 2 лет: 5 мг/кг/д внутрь или в/в 300 мг/д за 4 приёма.
• «Синкаптон (Syncapton)» - официн. драже (дименгидринат, эрготамин и кофеина): доступ-
ное по цене средство при приступах мигрени: по 1-2 драже (до 6 табл./д).
9. Карбиноксамин (Carbinoxamine)VC, • |
Табл. 2 и 4 мг. Внутрь по 4-8 мг 3-4 р/д. ПЕД: < 6 лет: 2-4 мг 3-4 р/д, > 6 лет - 4 мг 3-4 р/д.
Ю.Клемастин (Clemastine, Tavegyf) , В,
Табл. 1 и 2 мг; сироп 1 мг/10 мл; амп. 2 мг/2 мл. Внутрь 1 мг через каждые 12 ч (макс. 6 мг/д).
В/м (или в/в) по 2 мг через каждые 12 ч. ПЕД: <12 лет: 0.5-1 мг 2 р/д; > 12 лет: 1 мг 2 р/д
11.Левокабастин (Levocabastine, Histimet, Livostin) § J , • ?
Суспензия (глазные капли) 0.05 % р-р по 5 мл и 10 мл. Взрослым и детям > 12 лет при аллерги-
ческом конъюнктивите закапывать в глаз по 1 капле 2-4 раза в день. Аллергический ринит:
взрослым и детям > 6 лет: по 2 дозы в каждую ноздрю 2 р/д.
12. Лоратадин (Loratadine, Claritin, Claristine, Alerpriv) ЖНВЛП РФ,г, В. • +
Табл. 10 мг. Сироп 1 мг/мл во флаконах по 120 мл. Внутрь взрослым и детям >12 лет по 10 мг 1
р/д. ПЕД: 2-12 лет - внутрь 5 мг или (при мт >30 кг) 10 мг 1 р/д.
13. Мебгидролин (Mebhydroline, Diazolinum) $ §, •?
Драже 50 и 100 мг. Взрослым и детям > 10 лет: 100 - 300 мг/д. ПЕД: 5-10 лет: 100-200 мг/д; 2-5
лет: 50-150 мг/д; до 2 лет: 50-100 мг.
14. Меклизин (Meclizine, Trevistat, Meclozine, Bonine, Postafen, Antivert, Dizmiss,
Motion Cure) •!
Табл. 25 мг. Свечи 50 мг. Взрослым и детям >12 лет: внутрь 25-100 мг/д. за 3-4 приёма (1-я до-
за - за 1 ч до путешествия). В прямую кишку 50 мг/д. ПЕД: детям 6-12 лет по 12.5 мг через 6 ч.
15. Пириламин (Pyrilamine, Mepyramine, Anthisan) •?
Драже 50 мг. Внутрь по 100-200 мг 3-4 раза в день. ПЕД: детям до 3 лет - до 25 мг 3 р/д.
Аутакоиды 124

16. Прометазин (Promethazine, Pipolphen, Diprazinum, Diphergan, Phenergan

Драже 10 и 25 мг; сироп 100 мг/100 мл; амп. 50 мг/2 мл. Взрослым и детям > 10 лет по 25-50 мг
1-3 р/д. ПЕД: 2 -5 лет - 25 мг 1 -2 р/д; дети 5 -10 лет: 25 мг 1-3 р/д. В/м или в/в медленно 50 мг.
17. Сехифенадин (Sequifenadinum, Histafenum, Bicarphenum)} §, • J, ПЕД-
Табл. 50 мг. По 5 0 - 100 мг 2-3 р/д.
18. Трипеленнамин (Tripelennamine, Ahistamin, Dehistin, Pyrizil) ? I, • ?
Табл. 50 мг и удлинённого действия по 100 мг. Мазь 2%-10 г. Внутрь 25-50 мг 3-4 р/д. ПЕД:
детям до 2 лет 10-20 мг, после 2 лет - доза взрослого.
19. Фексофенадин (Fexofenadine, Profast, Telfast, Fexomax-180, Allegra) $ С, •$(
Табл. 30; 60; 120 и 180 мг. Внутрь взрослым и детям старше 12 лет по 120-180 мг 1 р/д. ПЕД: 6-
11 лет: внутрь по 30 мг 1-2 р/д.
20. Хифенадин (Quifenadine, Phencarolum) $(,> +
Табл. 10 и 25 мг. Взрослым и детям старше 12 лет: по 25-50 мг 3-4 р/д. ПЕД: детям до 3 лет: 5
мг 2-3 р/д; 3-7 лет: 10 мг 2 р/д; 7-12 лет: 10-15 мг 2-3 р/д.
21. Хлорпирамин (Chloropyramine, Suprastin, Allergosan, Synopen, Chloropy-
ribenzamin) ЖНВЛП РФ, •!
Драже и табл. по 25 мг; амп. 20 мг/1 мл и 20 мг/2 мл. Взрослым и детям >14 лет: 75-100 мг/д. за
3 приёма. В/м или в/в медленно 20-40 мг/д. ПЕД: 1 мес. - 1 год: 'А табл. 2-3 р/д; 2-6 лет - 'А
табл. 2-3 р/д; 7-14 лет - 'А 3 р/д. В/м или в/в медленно детям до 1 года: 5 мг; 2-6 лет - 10 мг;
10-20 мг.
22. Хлорфенирамин (Chlorpheniramine, Teldrin, Alermine » ) $ В , • §
Табл. по 4; 8 и 12 мг. Сироп 50 мг/100 мл и 75 мг/250 мл. Амп. 10 мг/1 мл. Взрослым и детям
старше 12 лет: внутрь по 2-4 мг 3-4 р/д., таблетки удлинённого действия назначаются 2 р/д,
В/м, п/к по 10-20 мг в сутки (макс, суточная доза 40 мг). ПЕД: детям старше 6 лет: внутрь 0.35
мг/кг /д за 4-6 приёмов или 0.2 мг/кг /д табл. удлинённого действия.
23. Цетиризин (Cetirizine, Zyrtec, Parlazin, Zodac, Amertil, Rolinoz, Cetrine, Al-
lercaps) Ж Н В Л П РФ, $Ц, • §
Табл. по 5 и 10 мг. Капли 10 мг/1 мл. По 10 мг/д 1 р/д. Взрослые и дети старше 6 лет: 5-10 мг/д
за 2 приёма. ПЕД: 6-11 месяцев: 2.5 мг/д; 2-6 лет: 2.5-5 мг/д за 1-2 приёма.
24. Циклизин (Cyclizine, Marezine)
Табл. 50 мг. Свечи 100 мг. Амп. 50 мг/1 мл.
Взрослым внутрь по 50 мг или 100 мг в прямую кишку за 30 мин до путешествия на самолёте
или корабле. При головокружении у взрослых внутрь 50 мг или ректально 100 мг 3 р/д. или в/м
25-50 мг. ПЕД: дети > 5 лет: внутрь 25 мг или ректально 50 мг.
• Мигрил (циклизин, кофеин и эрготамин) аналогичен по показаниям препарату «синкаптон»
и применяется при приступах мигрени (до 6 табл./д).
25. Ципрогептадин (Cyproheptadine, Peritol, Periactin) $jl, • §
Табл. по 4 мг; сироп 2 мг/5 мл. Взрослым внутрь по 4 мг 3-4 р/д. при аллергических заболевани-
ях (максимальная дневная доза 32 мг). ПЕД: 6 мес. - 2 г - макс. 400 мкг/кг/д; детям 2-6 лет по 2
мг 3 раза в день (максимальная дневная доза 8 мг); 6-12 лет 4 мг 3 раза в день (максимальная
дневная доза 16 мг). Для повышения аппетита: детям 2-6 лет 2 мг 3-4 р/д; > 6 лет - 4 мг 3 р/д.
26. Эбастин (Ebastine, Kestine)
Табл. по 10 мг. Внутрь взрослым и детям старше 15 лет по 10 - 20 мг 1 р/д. ПЕД: 6-11 лет: 5 мг
1 р/д; 12-12 лет внутрь 10 мг 1 р/д.
8. ЬЬ-блокаторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин) избира-
тельно блокируют Н2-рецепторы желудка.
Применение: Н2-блокаторы применяются при гиперсекреторных состояниях же-
лудка (ЯБЖ и т. д.), но в настоящее время они постепенно вытесняются из клини-
Аутакоиды 125

ческого у п о т р е б л е н и я более э ф ф е к т и в н ы м и и м е н е е т о к с и ч н ы м и и н г и б и т о р а м и
п р о т о н н о г о насоса ( о м е п р а з о л и др.). Все четыре Н2- блокатора сходны по химическому
строению и являются производными имидазола. Низатидин слегка ингибирует ацетилхо-
линэстеразу, что приводит к повышению количества ацетилхолина и стимуляции сокращения
желудка, то есть к ускорению его опорожнения.
Фармакокинетика: Биодоступность при всасывании из ЖКТ наименьшая у фамотидина и
составляет примерно 40% , средняя - у циметидина и ранитидина (55%), высокая - у низати-
дина (90%). Наибольшие индивидуальные колебания в биодоступности (30-80%) у циметидина
и ранитидина, что объясняет индивидуальные отличия в их клинической эффективности.
Побочное• действие: Н2-блокаторы малотоксичны - побочное действие наблюда-
ется редко - примерно у 1% пациентов (чаще всего при применении циметидина)
и оно слабо выражено. Это понос, сонливость, головная боль и кожная сыпь, из-
редка - рвота, запор, боли в суставах. Циметидин ингибирует систему цитохрома
Р450, что замедляет метаболизм различных ЛС в печени и повышает их токсич-
ность (повышенный риск лекарственных взаимодействий). Он также обладает ан-
тиандрогенным действием, что проявляется гинекомастией и импотенцией.
Препараты.

1. Циметидин (Cimetidine, Histodyl, Tagamet, Apo-Cimetidine, Neutronorm) ?|в,


• i
Табл. по 200; 300; 400 и 800 мг. Амп. 200 мг/2мл.
Внутрь при активной язве 12-перстной кишки по 800 мг перед сном в течение 4-8 нед. Поддер-
живающая доза: 400 мг на ночь. При активной язве желудка: 800 мг на ночь или по 300 мг 4
р/д во время еды и перед сном в течение 6 нед. Гиперсекреторные состояния: 300 мг 4 р/д. во
время еды и перед сном; макс. 2.4 г/д. Гастро-эзофагальный рефлюкс: 800 мг 2 р/д или 400 мг 4
р/д в течение 2-3 мес. Парентерально (в/м, в/в) в тех же дозах. ПЕД: дети до 1 года: внутрь или
в/в 10-20 мг/кг/д за 2-4 приёма; > 1 года: внутрь или в/в 20-40 мг/кг/д за 4 приёма.
2. Ранитидин (Ranitidine, Acidex, Histac, Zantac, Ranigast, Rantac, Ranisan,
Raniberl, Ulcosan » ) ЖНВЛП РФ, ? •!
Табл. по 75; 150 и 300 мг и сироп 15 мг/1 мл. Ампулы 50 мг/2 мл.
Внутрь при активной язве 12-перстной кишки 300 мг перед сном или 150 мг 2 р/д в течение 4-8
нед. Поддерживающая доза: 150 мг на ночь. При активной язве желудка, гиперсекреторных
состояниях и гастро-эзофагальном рефлюксе: 150 мг 2 р/д. При гиперсекреторных состояниях
и язве желудка курс лечения до 6 нед. Поддерживающая доза при язве желудка: 150 мг на ночь.
Эзофагит: 150 мг 4 р/д, поддерживающая доза: 150 мг 2 р/д. Парентерально (в/в) 50 мг 3-4 р/д.
ПЕД: в/в 0.75 -1.5 мг/кг 3-4 р/д или внутрь 1.25-2.5 мг/кг мт 2 р/д.
3. Фамотидин (Famotidine, Famocid, Quamatel, Ulfamid, Ulceran, Famotec, Pep-
cid, Famogast, F a m o » ) ЖНВЛП РФ, $ | .
Табл. 10; 20 и 40 мг. Суспензия 40 мг/5 мл. Амп. 10 мг/мл.
Внутрь при активной язве 12-перстной кишки по 40 мг перед сном или по 20 мг 2 р/д в течение
4-8 нед. Поддерживающая доза: 20 мг на ночь. Парентерально (в/в) 20 мг 2 р/д. При язве же-
лудка применяется по 40 мг перед сном в течение 6-8 нед. Гиперсекреторные состояния: от 20
до 160 мг 4 р/д. Гастро-эзофагальный рефлюкс: 20 мг 2 р/д в течение 6 нед. Эзофагит: 20-40 мг
2 р/д в течение 10-12 нед. Изжога: 10 мг по необходимости. ПЕД: 1-2 мг/кг/д.
4. Низатидин (Nizatidine, Axid) $j§, • + . ПЕД в
Капе. 75; 150 и 300 мг.
Внутрь при активной язве 12-перстной кишки или язве желудка по 300 мг перед сном или 150
мг 2 р/д в течение 6-8 нед. Поддерживающая доза: 150 мг на ночь. Гастро-эзофагальный ре-
флюкс: 150 мг 2 р/д. в течение 10-12 нед.
Аутакоиды 126

2. Серотонин (5-гндрокситриптамин).

Ш Синтез и разрушение серотонина. Серотонин (5-гидрокситриптамин или 5-


НТ) образуется из аминокислоты триптофана, Серотонин депонируется в энтеро-
хромаффинных клетках ЖКТ, где он регулирует моторику ЖКТ. Кроме ЖКТ,
серотонин содержится в тромбоцитах и ЦНС. Он метаболизируется двухэтапно
(сначала МАО, затем - альдегид дегидрогеназой) до 5-гидроксииндолуксусной
кислоты, которая является показателем количества образующегося серотонина.
Например, её уровень резко повышается при опухоли энтерохромафинных клеток
ЖКТ - карциноидном синдроме.
Щ Биологическая роль. В ЦНС он является нейромедиатором - серотонинерги-
ческие нейроны регулируют настроение, сон (серотонин является предшествен-
ником «гормона сна» - мелатонина), аппетит, температуру, болевое ощущение,
АД и рвотный рефлекс. Патология серотонинергической регуляции имеет боль-
шое значение в патогенезе депрессии, невроза с тревожностью и мигрени.
Ц Механизм действия и эффекты. Эффекты серотонина осуществляются через
мембранные (5-НТ) рецепторы (см. таб. 3-3).
• 5-НТ] - рецепторы регулируют настроение, сон, аппетит, чувство боли, температуру тела (т.
е. серотонин является нейромедиатором) и суживают церебральные и менингиальные сосу-
ды (см. ниже «триптаны»).
• 5-НТг-рецепторы участвуют в сужении сосудов (за исключением сосудов сердца и скелет-
ных мышц, которые расширяются). Сосуды лёгких и почек суживаются наиболее сильно.
Серотонин вызывает спазм не только артерий, но и вен, что увеличивает наполнение капил-
ляров и проявляется покраснением кожи. Серотонин способствует агрегации тромбоци-
тов, но физиологическое значение этого феномена не ясно. Он вызывает сокращение мышц
ЖКТ, повышая его тонус и перистальтику. Этот эффект осуществляется тоже через 5-НТ 2 -
рецепторы и стимуляцию ганглионарных клеток кишечной нервной системы. Поэтому из-
быток серотонина (карциноидный синдром) всегда сопровождается диареей. При карцино-
идном синдроме избыточное количество синтезируемого серотонина может вызывать
бронхоспазм (приступы удушья).
• Стимуляция 5-НТэ -рецепторов вызывает рвоту и рефлекторную брадикардию (из-за спазма
сосудов). Наряду с гистамином, серотонин - мощный стимулятор боли и зуда из-за раздра-
жения чувствительных нервных окончаний. Стимуляция серотонином 5-НТз-рецепторов
хемосенсорных нервных окончаний блуждающего нерва, расположенных в коронарных со-
судах, вызывает выраженную брадикардию (рефлекс Безольд-Жариша). Брадикардия при-
водит к снижению минутного объёма и, как следствие, к гипотензии. Эта брадикардия бло-
кируется атропином. Серотониновые (5-НТз.рецепторы) рвотного центра и ЖКТ участвуют
в рвотном рефлексе, особенно при рвоте вызванной химической стимуляцией (в частности,
цитостатиками).
• Стимуляция 5-НТ4 -рецепторов способствует выделению ацетилхолина из окончаний
нейронов парасимпатической нервной системы, что повышает моторику ЖКТ.
• Функция других 5-НТ- рецепторов плохо изучена.
Ц Агонисты серотонина.
Сам серотонин не применяется в качестве лекарственного вещества, однако его
агонисты имеют важное значение в клинике.
• Буспирон (частичный агонист 5-НТ 1А . рецепторов) - один из немногочислен-
ных анксиолитиков, не относящихся к производным бензодиазепина. У него
также есть слабое сродство к D2 - рецепторам. Фармакокинетика: буспирон хоро-
Аутакоиды 127

шо всасывается при приёме внутрь, но подвергается интенсивному метаболизму первого


прохождения в печени (гидроксилирование, деалкилирование) с образованием активных ме-
таболитов. Индукторы и блокаторы цитохрома Р450, соответственно, ускоряют или замед-
ляют его клиренс. Эффекты и применение: В о т л и ч и е от п р о и з в о д н ы х б е н з о д и -
азепина, он д е й с т в у е т м е д л е н н о (через н е д е л ю и б о л е е р е г у л я р н о г о приёма), не
в ы з ы в а е т с о н л и в о с т и ( м о ж н о п р и н и м а т ь в о д и т е л я м и т. д.), л е к а р с т в е н н о й за-
в и с и м о с т и , с и н д р о м а о т м е н ы (возврата тревоги) и не о б л а д а е т п р о т и в о с у д о -
р о ж н ы м д е й с т в и е м . Н е т т а к ж е а б с т и н е н т н о г о с и н д р о м а при резкой о т м е н е по-
сле д л и т е л ь н о г о п р и м е н е н и я этого вещества. Из-за м е д л е н н о г о д е й с т в и я
буспирон применяется, в основном, для лечения хронических тревожно-
фобических состояний. Побочные реакции - нарушения со стороны ЖКТ
( н а и б о л е е часто), т а х и к а р д и я , с у ж е н и е зрачка.

Таблица 3-3
Серотониновые (5-НТ) рецепторы*.

Тип ре- Локализация Пострецепторный Лекарство- Лекарство-


цептора механизм агонист антагонист
5-НТ Мозг | цАМФ Суматриптан —

lDa,b
5-НТ2А Тромбоциты, Т инозитолтрифос- Кетансерин
гладкая муску- фата
латура, кора
5-НТз Сенсорные и Рецептором являет- Трописетрон, ондан-
кишечные не- ся Na+ /К - ион- — сетрон, гранисетрон.
рвы, area ный канал.
postrema
5-НТ4 Нейроры ЦНС Метоклопра-
и мышечно- 1 ц АМФ мид, цизаприд.
кишечного
сплетения,
гладкие мыш-
цы
5-НТ7 Головной мозг f ц АМФ Клозапин
Примечание: * приведены подтипы рецепторов, представляющие практическую важность

Для л е ч е н и я д е п р е с с и й ш и р о к о п р и м е н я ю т с я антидепрессанты г р у п п ы се-


лективных ингибиторов обратного нейроначьного захвата серотонина. Эти
в е щ е с т в а ( ф л у о к с е т и н и др.) о т л и ч а ю т с я н а и б о л е е п р и е м л е м ы м с р е д и а н т и д е -
п р е с с а н т о в с о о т н о ш е н и е м т о к с и ч н о с т и (низкая) и э ф ф е к т и в н о с т и (высокая).
Суматриптан - это прототип группы «триптанов» ( 5 - Н Т | 0 - и 5-НТ| В агони-
стов), ч р е з в ы ч а й н о э ф ф е к т и в н ы х в купировании приступов мигрени. Недоста-
ток « т р и п т а н о в » - в ы с о к а я с т о и м о с т ь препаратов. Аналогичны суматриптану ал-
мотриптан, элетриптан, фроватриптан, золмитриптан, ризатриптан и маратриптан.
Отсутствие терапевтического эффекта от одного «триптана» не исключает этот эффект от
назначения другого. Фармакокинетика. Эти вещества интенсивно метаболизируются в пе-
чени и имеют невысокую биодоступность (15-40%) при приёме внутрь. Парентерально мо-
жет назначаться только суматриптан. Т 'Л примерно 2.5 ч, его эффект наиболее быстрый
(купирует приступ мигрени в течение 1 ч). Т Уг значительно длиннее у наратриптана (6 ч) и
Аутакоиды 128

фроватриптана (>25 ч). Эффект у наратриптана наиболее медленный из всех триптанов.


Пропранолол повышает биодоступность ризатриптана и золмитриптана (т. е. необходимо
уменьшать дозы этих «триптанов» при назначении на фоне пропранолола). Побочные эф-
фекты обычно выражены нерезко (головокружение, слабость в мышцах, боль в шее и в ме-
сте введения, нарушения ощущений (тепло, покалывание и т. д.)). Чаще других побочные
эффекты вызывает суматриптан, наиболее редко - наратриптан. «Триптаны» противопока-
заны при ИБС и периферических сосудистых нарушениях из-за возможного спазма этих со-
судов. Золмитриптан противопоказан также при синдроме WPW, наратриптан и элетрип-
тан - при нарушениях функции печени и почек. «Триптаны» не применяются вместе с ин-
гибиторами МАО из-за риска высокой токсичности.
• При запорах, вызванных синдромом раздражённой кишки (он чаще встречается у женщин),
применяется тегасерод. Он стимулирует серотониновые рецепторы в кишечнике (частич-
ный агонист 5-НТ4-рецепторов) и вызывает усиление перистальтики ЖКТ, ускорение опо-
рожнения желудка.
• Цизаприд - агонист 5-НТ4 -рецепторов, который эффективен при гастроэзофагальном ре-
флюксе. Однако в настоящее время в развитых странах он фактически не применятся вслед-
ствие повышения риска внезапной смерти из-за развития желудочковых тахиаритмий.
в Антагонисты серотонина: алкалоиды спорыньи, ципрогептадин и группа
«сетронов» (антагонисты 5-НТ3-рецепторов).
5.1. Алкалоиды спорыньи - группа веществ, родственных по строению, но чрез-
вычайно разнообразных по свойствам. Влияние на серотониновые рецепторы -
только часть их фармакологического эффекта (см. табл. 9) и они рассматривают-
ся в этом разделе исключительно для удобства изучения их студентами. Алкало-
иды спорыньи влияют на различные рецепторы, как пресинаптические и постси-
наптические (серотониновые, альфа-адренорецепторы и дофаминовые). Уникаль-
ность алкалоидов спорыньи заключается в следующем: 1) одно и тоже вещество
для разных рецепторов (или для одних рецепторов, но расположенных в разных
органах) может являться агонистом, частичным агонистом или антагони-
стом. Поэтому они имеют множество центральных и периферических эффектов,
причём алкалоиды спорыньи отличаются друг от друга (см. таб. 3-4).
Химическое строение и фармакокинетика: Алкалоиды спорыньи подразделяются на амин-
ные (ЛСД, эргометрин, метисергид) и пептидные (эрготамин, эргокриптин, бромо-
криптин). Всасывание из ЖКТ колеблется от хорошего (бромокриптин) до плохого (эргота-
мин). Поэтому в препаратах эрготамин комбинируют с кофеином для повышения всасывания в
ЖКТ. Аминные алкалоиды всасываются из полости рта (могут назначаться в аэрозоли), прямой
кишки. Метаболизм алкалоидов спорыньи происходит в печени (гидроксилирование, метили-
рование и др.). Метаболиты выделяются с мочой и калом.
Таблица 3-4
Влияние алкалоидов спорыньи на рецепторы.

Алкалоид а- Дофаминовые Серотонино- Гладкая мускула-


адренорецеп- рецепторы вые рецепто- тура матки
торы ры
Бромокриптин 1 ттт 1 0
Эргометрин Т 1 1 ТТТ
Эрготамин II т ттт
ЛСД 0 ттт 11/т т
Метисергид Т(0) Т(0) III Т(0)

Примечания: ]- стимуляция, | - блокада, 0 - нет эффекта.


Аутакоиды 129

Эффекты и применение алкалоидов спорыньи.


1) Влияние на ЦНС.
У ЛСД" есть как агонистическое, так и антагонистическое действие на серотони-
новые рецепторы в ЦНС. Агонистическое влияние ЛСД (диэтиламида лизергино-
вой кислоты) на 5-НТ| А и 5-НТ1С рецепторы приводит к возникновению галлюци-
наций, что делает ЛСД опасным наркотиком. В тоже время антагонистическое
влияние на 5-НТ2 рецепторы в ЦНС не связано с галлюциногенным эффектом.
Стимуляция бромокриптином и перголидом дофаминовых рецепторов гипофиза
- это их преобладающее действие. Оно приводит к торможению освобождения
пролактина. Эти вещества снижают также распад дофамина в гипоталамусе. Эти
эффекты используются для лечения болезни Паркинсона и при эндокринных нару-
шениях. связанных с избытком пролактина, т. е. гиперпролактинемии (см. главы
IX и XXIV). Гиперпролактинемия бывает при опухолях передней доли гипофиза
и при лечении нейролептиками. Обычно она сопровождается аменореей, галакто-
реей и бесплодием (из-за угнетения выработки гонадотропинов вследствие обрат-
ной связи). Лучшее средство для снижения уровня пролактина при этих состояни-
ях - это бромокриптин (2.5 мг 2-3 р/д). Бромокриптин и близкий к нему по свой-
ствам перголид могут применяться для подавления лактации. Однако в настоя-
щее время они не рекомендуются для этого показания из-за серьёзных послеродо-
вых сердечно-сосудистых осложнений [13, р. 673]

2) Влияние па сосуды.
Для устранения симптомов церебрального старческого атеросклероза и болезни
Альигеймера изредка используется смесь алкалоидов спорыньи (эрготоксин) с
сосудорасширяющим действием, но, доказательства эффективности такого лече-
ния отсутствуют (!).
Эргутамин (частичный агонист серотониновых рецепторов), а также эргоновин
(частичный антагонист серотониновых рецепторов) и метисергид (частичный
а н т а г о н и с т с е р о т о н и н о в ы х р е ц е п т о р о в ) в той или и н о й степени с т и м у л и р у ю т се-
р о т о н и н о в ы е р е ц е п т о р ы ц е р е б р а л ь н ы х сосудов, ч т о д е л а е т их п р и г о д н ы м в лече-
нии мигрени. Обнаружено, что серотониновые р е ц е п т о р ы м о з г о в ы х артерио-
венозных а н а с т о м о з о в в ы с о к о ч у в с т в и т е л ь н ы к э р г о т а м и н у , д и г и д р о э р г о т а м и н у
и « т р и п т а н а м » ( с у м а т р и п т а н у и др.). Эрготамин сильно и очень длительно суживает
большинство сосудов. Этот эффект обусловлен частичным агонизмом к а-адренорецепторам:
т. е. он стимулирует сосудистые а-адренорецепторы, но делает это так слабо, что по сравнению
с классическими а-адреномиметиками он фактически является адреноблокатором. Такое дей-
ствие равносильно блокаде этих рецепторов, когда эрготамин назначается вместе с а-
адреномиметиками. Однако, по сравнению с классическими а-адреноблокаторами, эрготамин
действует как адреномиметик, т. к. его сосудосуживающее действие частично устраняется а -
адреноблокаторами.
Для купирования приступов мигрени алкалоиды спорыньи - это классические,
в ы с о к о с п е ц и ф и ч е с к и е (не э ф ф е к т и в н ы при д р у г и х видах г о л о в н о й б о л и ) и наибо-
лее д о с т у п н ы е по ц е н е ЛС. Мигрень - это хроническое заболевание чаще наблюдаемое у
женщин, имеющее связь с наследственностью (семейным анамнезом) и менструальным циклом
и др. Оно характеризуется сильной пульсирующей или сверлящей односторонней болью, со-
провождающейся фотофонофобией, тошнотой или рвотой и длящейся от 4 часов до 3 суток.
Приступы сопровождаются начальным кратковременным сосудистым спазмом и последующим
Аутакоиды 130

длительным расширением мозговых сосудов. Эрготамин наиболее эффективен в начале


приступа (продроме) мигрени и комбинируется с кофеином, который повышает
всасывание эрготамина в ЖКТ (например, кофетамин). Запрещается назначе-
ние эрготамина в больших дозах (> 6 мг за один приступ или > 10 мг за неделю),
т. к. он накапливается в организме и вызывает длительный и сильный сосудистый
спазм, который может не устраняться никакими веществами. Дигидроэрготамин
отличается выраженным а- адреноблокирующим действием и, одновременно, бо-
лее слабым сосудосуживающим и серотонинмиметическим действием. Превос-
ходят (или равны) по эффективности алкалоидам спорыньи для купирования при-
ступов мигрени агонисты 5-НТ ш - и 5-НТш - рецепторов (см. выше «трипта-
ны»), Недостаток последних - сравнительно высокая стоимость.
Для профилактики мигрени алкалоиды спорыньи в настоящее время применяют-
ся редко, поскольку есть иные JIC с меньшим риском побочных реакций. По со-
отношению эффективность - безопасность - стоимость наиболее предпочтитель-
ны в этом плане Р-адреноблокаторы (пропранолол, надолол и др.). Могут
назначаться также антагонисты кальция (флунаризин) и трициклические антиде-
прессанты (амитриптилин). Эффективность этих веществ варьирует у разных
пациентов и определяется правильно подобранной дозой и переносимостью их
побочных эффектов. Из алкалоидов спорыньи применяются эргоновин (0.2-0.4 мг
3 р/д) и метисергид (4-8 мг/д). При длительном применении метисергид может
вызвать забрюшинную фиброплазию и субэндокардиальный фиброз. Поэтому реко-
мендуется каждые полгода лечения делать перерыв 3-4 недели в его назначении.
Диагностика вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметапа). При
ангиографии для провокации спазма коронарных сосудов и, тем самым, обнару-
жения вазоспастической стенокардии может применяться эргоновин.
3) Влияние на матку. Повышение всеми естественными алкалоидами спорыньи
тонуса матки объясняется стимуляцией а-адренорецепторов и блокадой части се-
ротониновых (5-НТ2) рецепторов. Исключительно сильно и селективно действу-
ет эргоновин (эргометрин), поэтому он применяется в акушерстве при атониче-
ских послеродовых маточных кровотечениях при неэффективности окситоцина.
4) Влияние на желудочно-кишечный тракт. При назначении даже малых доз
алкалоидов спорыньи у чувствительных пациентов могут наблюдаться тошнота,
рвота, понос (из-за влияния на рвотный центр и серотониновые рецепторы ЖКТ).
Побочные эффекты и противопоказания.
Наиболее типичные побочные эффекты препаратов спорыньи - это нарушения
ЖКТ (тошнота, рвота, понос), переносимость которых и ограничивает примене-
ние этих веществ. Наиболее опасен длительный спазм сосудов при использовании
эрготамина и эргоновина, который может привести к гангрене конечностей. Это
резкое и опасное сужение сосудов можно в некоторой степени уменьшить инъ-
екционным введением нитропруссида или нитроглицерина. Специфические по-
бочные эффекты метисергида - забрюшинный фиброз, фибропластические изменения в плев-
ральной полости, эндокарде, что приводит к гидронефрозу и деформации клапанов сердца. По-
этому, необходимо делать перерывы в лечении метисергидом и тщательно следить за функцией
сердца, почек. Метисергид в больших дозах вызывает галлюцинации (наркоманы заменяют им
ЛСД). Др. препараты спорыньи при передозировке обычно вызывают сонливость. Препараты
спорыньи противопоказаны при обструктивных заболеваниях сосудов и коллагенозах.
Аутакоиды 131

5.2. Ципрогептадин - это антигистаминный препарат (Нрблокатор) I поколения


(см. выше), который также обладает выраженным блокирующим действием на 5-
HT^-peifenmopbi и стимулирует аппетит. Он предупреждает действие серотонина и
гистамина на гладкую мускулатуру ЖКТ, но не влияет на желудочную секрецию,
стимулируемую гистамином. У ципрогептадина, как у представителя Нг
блокаторов I поколения, есть заметное М-холиноблокирующее и седативное дей-
ствие. Он применяется для лечения: а) карциноидного синдрома, б) демпинг-
синдрома, в) холодовой крапивницы, г) для повышения аппетита и массы тела у
истощённых пациентов.
5.3. Ондансетрон - прототип группы «сетронов», которые являются антагони-
стами 5-НТз-рецепторов. Представители «сетронов» (также - гранисетрон, тро-
писетрон и доласетрон) - это препараты выбора в профилактике тошноты и рво-
ты. вызванной химиотерапией рака. Они становятся также всё более популярны-
ми для предупреждения и лечения рвоты: а) в послеоперационном периоде и б)
вызванной лучевой терапией. Действие этих ЛС усиливается дексаме газоном (2 -
4 введения по 6-10 мг с интервалом 6 ч.). Их противорвотный эффект обуслов-
лен: 1)блокадой 5-НТз-рецепторов, расположенных в тонком кишечнике (в окон-
чаниях афферентных волокон блуждающего нерва), 2) блокадой 5-НТз-
рецепторов рвотного центра и пусковой зоны рвотного центра в ЦНС.
5.4. Кетансерин блокирует 5-НТц, 5-НТ: -рецепторы и си -адренорецепторы сосудов. Он I аг-
регацию тромбоцитов (блокада 5-НТз-рецепторов тромбоцитов) и J, АД (главным образом, из-за
блокады си -адренорецепторов). Кетансерин изредка применяется кое-где в Европе как вспомо-
гательное средство при АГ и вазоспастических нарушений периферического кровообращения.
5.5. Ритансерин - это 5-НТг-блокатор, нарушающий агрегацию тромбоцитов, что удлиняет
время кровотечения. Практическое применение этого вещества неясно. По некоторым данным,
он может применяться для снижения влечения к алкоголю, как и буспирон, ондансетрон и
флуоксетин. Эффективность этих J1C при алкоголизме косвенно подтверждает участие в алко-
гольной зависимости серотонинергических процессов.

Препараты.

1. Буспирон (Buspirone, Buspar) $|в. • ? , ПЕД-


Табл. по 5 мг. Сначала по 5-10 мг 3 р/д, затем дозу можно увеличивать на 5 мг в день каждые 3
лня. Обычная дневная доза составляет 20-30 мг/д., максимальная - 6 0 мг/д.
2. Кетансерин (Ketanserin, Sufrexal) $+, • § , ПЕД?
Амп., содержащие 5 мг/1 мл. В/в капельно или в/м 10 мг (повторно с интервалом 30 мин).

«ТРИПТАНЫ»

3. Алмотриптан (Almotriptan, Axert) С • ? , 11ЕД-


Табл. по 6.25 и 12.5 мг. Внутрь 6.25- 12.5 мг. При отсутствии эффекта в течение 2 ч дозу можно
повторить. Макс. 25 мг/д.
4. Золмитриптан (Zolmitriptan, Rapimig, Zomig) • ?, ПЕД-т
Табл. по 2.5 и 5 мг. Внутрь 2.5 или 5 мг. При отсутствии эффекта в течение 2 ч дозу можно по-
вторить. Макс. 10 мг/д. Не применять это вещество для купирования более 3 приступов в месяц.
5. Наратриптан (Naratriptan, Amerge) • +, ПЕД-
Табл. по 1 и 2.5 мг. Внутрь 1 или 2.5 мг. При отсутствии эффекта дозу можно повторить ещё раз
через 4 ч. Макс. 5 мг/д. Не применять это вещество для купирования более 4 приступов в месяц.
Аутакоиды 132

6. Ризатриптан (Rizatriptan, Maxalt) • + , ПЕД§


Табл. по 5 и 10 мг. Внутрь 5 или 10 мг. При отсутствии эффекта дозу можно повторить через 2
ч. Макс. 30 мг/д. На фоне профилактического приёма пропранолола макс. 15 мг/д, а разовая
доза - 5 мг. Не применять это вещество для купирования > 4 приступов в месяц.
7. Суматриптан (Sumatriptan, Sumamigren, Amigrenin, Imigran, Imitrex) $|C,
• 1, П Е Д -
Табл. no 25 и 50 мг. Аутоинъектор с амп. по 6 мг/0.5мл. Внутрь 25-100 мг, через 2 ч эту дозу
можно принять повторно. Подкожно 6 мг, если нет эффекта, то через 1 час эту же дозу можно
ввести снова. Макс, внутрь - 200 мг/д, если же препарат вводился сначала подкожно, то макс,
доза внутрь снижается до 100 мг. При заболеваниях печени нельзя превышать суточную дозу в
50 мг. Не применять для купирования более 4 приступов в месяц.
8. Фроватриптан (Frovatriptan, Frovamigran, Frova) $С, • ? , ПЕД§
Табл. по 2.5 мг. Внутрь 2.5 мг. При отсутствии эффекта в течение 2 ч дозу можно повторить.
Макс. 7.5 мг/д.
9.Элетриптан (Eletriptan, Relpax) • ? , ПЕД§
Табл. по 20 и 40 мг. Внутрь 20-40 мг. При отсутствии эффекта спустя 2 ч дозу можно повто-
рить. Макс. 80 мг/д.
«СЕТРОНЫ»

10. Гранисетрон (Granisetron, Kytril) : В, • +


Табл. по 1 мг. Амп. 1 мг/мл (1 мл или 4 мл). Назначаются таблетки только в течение периода
химиотерапии: 2 мг за 1ч до химиотерапии или 1 мг до химиотерапии, а затем 1 мг через 12 ч.
В/в медленно (не менее, чем за 30 сек) или в/в капельно (не менее, чем за 5 мин). ПЕД: детям
свыше 2 лет назначают в/в в дозе 10 мкг/кг; первое введение - за 30 мин до начала химиотера-
пии и, затем, в течение всего её курса.
11. Доласетрон (Dolasetron, Anzemet) vB.
Табл. по 50 мг и 100 мг. Внутрь взрослым 100 мг за 1 ч до начала химиотерапии или за 2 ч до
операции. ПЕД: детям старше 2-х лет: 1.8 мг/кг массы тела.
12. Ондансетрон (Ondansetron, Zofran, Emeset, Emetron, Latran, Zemitron)
ЖНВЛП РФ, • +
Табл. по 4 и 8 мг. Амп. по 2 мг/мл (2 мл) для в/м или в/в введения.
Принимать 8 мг через каждые 8 ч (2 раза), начиная за 30 мин до начала химиотерапии, затем
по 8 мг через каждые 12 ч в течение ешё 2 дней после окончания химиотерапии. При облучении
всего организма: 8 мг за 1ч до ежедневного сеанса радиотерапии. Однократная радиотерапия на
область живота: по 8 мг за 1 ч до облучения, затем по 8 мг через каждые 8 ч после первой дозы
в течение ещё 2 дней после окончания химиотерапии. Ежедневная фракционная радиотерапия:
по 8 мг за 1ч до облучения, затем по 8 мг через каждые 8 ч после первой дозы в течение каждо-
го дня облучения. Предоперационная профилактика: 16 мг за 1 ч до введения в наркоз. В/в
(медленно, минимум -за 15 мин) 32 мг за 30 мин до начала химиотерапии. Послеоперационная
профилактика: 4 мг в/в (медленно - в течение 5 мин) или в/м непосредственно перед введени-
ем в наркоз, или сразу же после появления послеоперационной тошноты и рвоты. ПЕД: до 4
лет - 0.15 мг/кг мт в/в за 30 мин до химиотерапии, повторить через 4 и 8 ч; 4-11 лет: по 4 мг
через каждые 4 ч 3 раза, начиная за '/2 ч. до начала химиотерапии, затем по 4 мг каждые 8 ч в
течение 2 дней после завершения химиотерапии или 0.15 мг/кг в/в 3 раза, 1 -й раз - за 14 ч до
химиотерапии. Макс, дозы для детей >2 лет: при весе менее 40 кг - 0.1 мг/кг; больше 40 кг - 4
мг. При радиотерапии не рекомендуется.
13. Трописетрон (Tropisetron, Navoban) $|r, • ПЕД§
Капе. 5 мг. Амп. 5 мг/5 мл. Применяется курсами по 6 дней: в 1-й день перед началом химиоте-
рапии 5 мг в/в, в последующие дни - 5 мг ежедневно внутрь перед едой.
Аутакоиды 133

лшшшвйшшшш

14. Эрготамин (в чистом виде (тартрат) или в комбинации с кофеином - Ergota-


mine, Syncapton * Ergomar, Ergostat, Cafergot, Wigraine) $ ПЕД§
Табл. по 1 мг. Сублингвальные табл. по 2 мг. Аэрозоль 9 мг/мл, содержащий 0.36 мг в дозе.
Комбинированные драже, табл., содержащие 1 мг эрготамина и 100 мг кофеина. Ректальные
свечи, содержащие 2 мг эрготамина и 100мг кофеина. Эрготамин применяется в табл. по 1 мг
или в сублингвальных таблетках при начале приступа мигрени. При необходимости принимает-
ся ещё 1 табл. через 1 ч. Максимальная доза - 6 мг за 1 приступ мигрени и 10 мг в неделю.
Ректально 1 свеча назначается в начале приступа, ещё 1 через 1ч (максимально 2 свечи за при-
ступ и 5 свечей в неделю). Комбинации с кофеином (синкаптон, кафергот и др.) применяются
по 2 табл. при начале приступа, затем 1 табл. каждые 0.5 ч до прекращения приступа мигрени.
Максимальная доза - 6 табл. за 1 приступ и 10 таблеток в неделю.
15.Эргоновин (Ergonovine, Ergometrine) 2 k, ПЕД |
Табл. 0.2 мг. Амп. 0.2 мг/мл (1 мл). Внутрь 0.25-0.5мг 2 р/д в течение 3-4 дней. В/м 0.25-0.5 мг
или в/в 0.05-0.25 мг.
16. Дигидроэрготамин (Dihydroergotamine, D.H.E. 45, Dihydergot) ? |Х, • § , ПЕД
I
Табл. по 1 мг. Флаконы по 15; 50 и 100 мл (20 капель = 2мг). Амп. 1 мг/мл.
Внутрь 2.5мг утром и 5 мг вечером в течение 2 недель. Поддерживающая доза - 5 мг вечером в
течение 6 недель. При приступах мигрени в/м, п/к 1-2 мг или в/в 0.5 мг.
17.Дигидроэрготоксин (Dihydroergotoxine, Hydergin, Redergin) • |,ПЕД f
Табл. 1 и 1.5 мг. Флаконы по 15 и 50 мл (20 капель = 1 мг). Внутрь по 1.5 мг 3 р/д.
18. Метилэргоновин (Methylergonovine, Methylergometrine, Methylergobrevin,
Methergine) ЖНВЛП РФ, $ fc, ПЕД i
Табл. 0.2 мг. Амп. 0.2 мг/мл (1 мл).
Внутрь 0.2 мг 4 р/д после родов в течение 1 недели или в такой же дозе в/м через 4 ч до полной
остановки кровотечения.
19. Метисергид (Methysergide, Sansert) • i , ПЕД*-
Табл. по 2 мг. Внутрь 4-8 мг/д за 3 приёма. Применение свыше 6 месяцев требует обязательно-
го 4-недельного перерыва.
20. Бромокриптин (Bromocriptine, Bromergon, Parlodel) ЖНВЛП РФ,?|В,
ПЕД I
Табл. по 2.5 мг.
• При болезни Паркинсона: по 1.25 мг 2 р/д, затем повышать дозу каждые 2-4 недели до
1 ООмг/д.
• При гиперпролактинемии: по 1.25-2.5 мг /д, повышать дозу каждую неделю на 2.5 мг/д. Ле-
чебная доза: 2.5-15 мг/д.
• При акромегалии: по 1.25-2.5 мг на ночь, повышать дозу каждую неделю на 1.25 - 2.5 мг/д.
Лечебная доза: 20-30 мг/д, максимум 100 мг/д.
21. Перголид (Pergolide, Permax) £§, ПЕД |
Табл. по 0.05; 0.25 и 1 мг. При болезни Паркинсона : внутрь 0.05 мг первые 2 дня, затем повы-
шать дозу каждый 3-й день на 0.15 мг в течение последующих 12 дней, потом повышать дозу
каждый 3-й день на 0.25 мг в течение последующих дней приёма. Максимальная доза - 5 мг/д.

З.Эйкосаноиды.
1. Биологическая роль. Эйкосаноиды участвуют в регуляции функций гладкой
мускулатуры ЖКТ, дыхательной и мочеполовой систем, глаза, сосудов, сердца,
ЦНС, чувствительных нервных окончаний, пресинаптических нервных окончаний
Аутакоиды 134

ВНС, клеток крови (тромбоциты, моноциты и др.), почек, эндокринных и репро-


дуктивных функций. К эйкосаноидам относятся продукты арахидоновой кисло-
ты, которая освобождается из фосфолипидов клеточных мембран под действием
фосфолипазы А2. Существует 4 пути метаболизма арахидоновой кислоты: цикло-
оксигеназный, липооксигеназный, эпоксигеназный и свободнорадикальный.
Циклооксигеназный путь (ключевой фермент - циклооксигеназа) приводит к
синтезу простаноидов: простациклина (PGI 2 ), тромбоксана А (ТХА 2 ) и проста-
гландинов (PG). Циклооксигеназа (СОХ) имеет две формы; COX-I (этот фермент
обеспечивает физиологические эффекты простаноидов - защиту слизистой обо-
лочки желудка от переваривающего действия желудочного сока, регуляцию агре-
гации тромбоцитов, почечный гомеостаз и др.) и COX-II (индуцируется различ-
ными патологическими стимулами). Она участвует в патогенезе воспаления, боли,
канцерогенеза и лихорадки. Повышение температуры тела (лихорадка) объясня-
ется цепочкой реакций: пирогены —» интерлейкин-1 —> повышение синтеза и
освобождения PGE2 в ЦНС. Агрегацию тромбоцитов регулируют эндотелиаль-
ный простациклин (уменьшает) и тромбоцитарный тромбоксан А (повышает).
Кроме того, простациклин расширяет сосуды, препятствует развитию атероскле-
роза, а тромбоксан - суживает сосуды. При заболеваниях почек (гломерулонефрит
и др.) воспалительные клетки (макрофаги) выделяют большое количество ТХА 2 ,
что вызывает спазм сосудов в почках и ухудшение почечной функции. PGE, уси-
ливают эрекцию за счёт расслабления гладкой мускулатуры кавернозных тел.
PGE 2 и PGF 2a повышают сократимость матки, содержатся в сперме и способ-
ствуют мужской плодовитости. PGE 2 и PGF 2a понижают внутриглазное давле-
ние из-за увеличения оттока внутриглазной жидкости из передней камеры глаза.
PGE 2 также повышает устойчивость слизистой оболочки желудка к перевари-
вающему действию желудочного сока (f секреции защитной слизи и улучшение в
ней микроциркуляции), участвует в патогенезе воспаления, болевого ощущения и
регуляции температуры, a PGF 2a - обладает сосудосуживающим действием.
PGD 2 расширяет сосуды и препятствует агрегации тромбоцитов.
Ц Липооксигеназный путь (ключевой фермент - липооксигеназа) приводит к
образованию лейкотриенов и НЕТЕ (гидроксиэйкозатетраноевая кислота).
Лейкотриены играют важную роль в патогенезе бронхоспазма и воспаления ( |
хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов). Синтез лейкотриенов из арахидоновой
кислоты происходит, в частности, под влиянием фермента 5-липоксигеназы, ко-
торая присутствует в тучных клетках, базофилах, эозинофилах и макрофагах (т. е.
клетках воспалительной реакции). В результате образуются различные лейкотри-
ены (LT), два из которых (LTC 4 и LTD4) являются компонентами медленно реа-
гирующей субстанции анафилаксии (SRS-A). Именно эти лейкотриены играют
важную роль в патогенезе бронхиальной астмы и анафилактической реакции. Они
также увеличивают проницаемость капилляров и повышают секрецию слизи в

t oHxax. НЕТЕ и её производные способствуют сужению сосудов.

Эпоксигеназный путь (ключевой фермент - эпоксигеназа) приводит к образо-


ванию ЕЕТ (эпоксиэйкозатриеновой кислоты) и её производных, обладающих
сосудорасширяющим действием, что может при патологических состояниях ча-
стично компенсировать недостаток оксида азота.
Аутакоиды 135

5. Свободнорадикальный путь осуществляется под действием свободных ради-


калов кислорода и приводит к образованию изопростанов. Изопростаны облада-
ют сосудосуживающими свойствами (особенно почечных сосудов) и занимают
важное место в гепаторенальном синдроме.
6. Механизм действия эйкосаноидов. Эйкосаноиды присоединяются к мембран-
н ы м р е ц е п т о р а м клеток, к о т о р ы е с в я з а н ы с G - п р о т е и н а м и и д е й с т в у ю т через вто-
р и ч н ы е к л е т о ч н ы е м е д и а т о р ы . Например, присоединение PGI 2 , PGEi, PGD 2 через акти-
вацию аденилатциклазы и повышение в клетке содержания ц-АМФ к рецепторам тромбоцитов
тормозит их агрегацию. Повышение в клетке содержания ц-АМФ, в свою очередь, активирует
специфические протеинкиназы, которые фосфорилируют белки кальциевого насоса, что приво-
дит к снижению содержания свободного кальция в клетке. Действие ТХА 2 осуществляется не
через ц-АМФ, а через увеличение образования инозитолтрифосфата, который вызывает осво-
бождение ионов кальция из внутриклеточных депо и увеличение в клетке уровня свободного
кальция. Через три подтипа рецепторов осуществляется эффект PGE 2 - соответственно, 1) че-
рез активацию фосфолипазы С, 2) стимуляцию, 3) торможение активности аденилатциклазы.
Спазм гладкой мускулатуры, вызываемый эйкосаноидами, связан с увеличением содержания
кальция в мышечной клетке, а расслабление её - с накоплением там ц-АМФ.
7. Препараты эйкосаноидов. Препараты простаноидов (см. п. 2) PGE2 и PGF2a
обладают мощным родоускоряющим действием (не уступают по эффективности
окситоцину) и применяются для прерывания беременности любого срока или
(при неэффективности окситоцина) - для ускорения родов. Чем больше срок бе-
ременности, тем более матка чувствительна к динопростону.
• Препаратом выбора служит динопростон (PGE2). Динопрост (PGF2a) слабее
и токсичнее динопростона, поэтому в настоящее время в странах Запада он
уже не применяется. Динопростон (PGE2) применяется для прерывания бере-
менности во II триместре беременности, при аборте в ходу и для стимуляции
созревания шейки матки при нормальных родах (усиливается деятельность
коллагеназы и гиалоуронидазы, что ведёт к раскрытию шейки матки). Фармако-
кинетика: метаболизируется динопростон в лёгких (95%) и выделяется с мочой. Период
полувыведения из плазмы крови около 5 мин. Побочные эффекты чаще наблюдают-
ся при использовании динопроста. Это рвота, понос, лихорадка и бронхос-
пазм, которые дозозависимы (т. е. риск и тяжесть их растёт по мере увеличения
дозы), часто тяжёлые и требуют отмены препаратов.
• Карбопрост (метилированное производное динопроста) применяется не только для родо-
ускорения, но для остановки послеродовых маточных кровотечений, когда окситоцин или
метилэргометрин не эффективны. Карбопрост, однако, опасен частым развитием анафи-
лактоидных реакций и риском легочной гипертензии.
• Синтетический аналог PGE, - мизопростол применяется для снижения риска
желудочно-кишечных кровотечений при длительном назначении пациентам
НПВС или глюкокортикоидов (например, при лечении ревматоидного артрита
и т. д.). Он защищает слизистую желудка от язвообразования вследствие пере-
варивания желудочным соком (цитопротективное действие). Кроме того,
большие дозы мизопростола подавляют секрецию соляной кислоты в желуд-
ке. Подобно динопростону, он используется в акушерстве. Побочные эффекты
мизопростола встречаются при большой дозе (дискомфорт в животе и диарея)
или при длительном назначении (боль в костях и гиперостоз, вызванные уси-
лением активности как остеокластов, так и остеобластов). Редкий побочный
Аутакоиды 136

эффект - гиперкальциурия и нефролитиаз. Комбинация PGEi (мизопростол) и ми-


феиристоиа (антагониста рецепторов гестагенов) применяется в некоторых странах Запад-
ной Европы с целью прерывания беременности в первом триместре беременности.
• Препарат простагландина PGEi - алпростадил расширяет сосуды полового члена и до от-
крытия виагры лидировал в лечении импотенции. Он применяется самостоятельно или вме-
сте с другими сосудорасширяющими препаратами (папаверином и фентоламином).
Назначается инъекционно в пещеристые тела, которые болезненны (простагландин Е явля-
ется медиатором боли). Более удобна применяемая в настоящее время форма алпростадила в
мини суппозиториях, назначаемая в уретру. У небольшого числа пациентов может развить-
ся приапизм (постоянная эрекция). Незаращение артериального (боталлова) про-
тока зависит от синтеза PGE 2 и PG12. При некоторых врождённых заболева-
ниях сердца надо сохранить до хирургической операции незаращённый арте-
риальный проток. Это достигается введением, алпростадила.
7.11 Простациклин (PG1?) в/в виде постоянного капельного введения (эпопро-
стенол) применяется для лечения первичной легочной артериальной гипертензии,
т. к. он расширяет легочные, коронарные и периферические сосуды. Сосудорас-
ширяющий эффект прекращается сразу же после прекращения его введения, что
делает это ЛС неудобным для лечения хронических облитерирующих заболева-
ний артерий, когда необходимо длительное назначение ЛС. Аналогичные ЛС с
более продолжительным действием - трепростинил натрий или в виде ингаля-
ций - трепростинил, илопрост. Синтетический аналог PGI 2 илопрост также
назначается при болезни Рейно и склеродермии. Побочные эффекты этих ЛС
связаны с расширением сосудов: гипотензия, покраснение кожи и головная боль.
Часто наблюдаются также тошнота и рвота.
7.2 j Синтетический аналог PGFt,, латанопрост в глазных каплях занимает важ-
ное место в лечении хронической открытоугольной глаукомы (действуя на FP-
рецепторы, он увеличивает отток внутриглазной жидкости из передней камеры
глаза). Аналогичные ЛС - травопрост, биматопрост. Последний применяется
также для наращивания ресниц. Побочные эффекты, коричневая пигментация
радужки и век, конъюнктивит, сухость глаз.
8. Антагонисты эйкосаноидов. Применяются:
1) препараты глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон и др.) стимули-
руют синтез тормозных белков (липокортинов), которые блокируют присоедине-
ние фосфолипазы А2 к фосфолипидам. Это приводит к уменьшению освобожде-
ния арахидоновой кислоты и, тем самым, к торможению всех четырёх путей син-
теза эйкосаноидов. Т. к. их применение связано с развитием многочисленных тя-
жёлых побочных реакций, то, как противовоспалительные средства, они исполь-
зуются исключительно при неэффективности (или невозможности применения)
НПВС (см. гл-XXIV).
2) препараты НПВС, которые блокируют циклооксигеназу, что снижает синтез
простагландинов и тромбоксана А 2 (ТХА2). Эти вещества подразделяются на не-
селективные ингибиторы циклооксигеназ (соотношение сродства СОХ 2 /СОХ! =
0.1-3.0) и селективные ингибиторы СОХ? (соотношение сродства СОХ 2 /СОХ! =
10 и более). У группы «коксибов» - максимум (>150). Иногда селективные ингибито-
ры подразделяют по степени селективности на селективные ингибиторы СОХ2 («коксибы») и
преимущественные ингибиторы СОХ 2 (нимесулид, набуметон, мелоксикам). К неселек-
Аутакоиды 137

тивным НПВС относится подавляющее большинство веществ, к селективным -


нимесулид, набуметон, мелоксикам и группа «коксибов» (целекоксиб).
НПВС - одни из самых популярных в мире JIC обладают тремя основными эф-
фектами - жаропонижающим, анальгетическим и противовоспалительным.
Кроме того, большинство НПВС (кроме селективных ингибиторов СОХ 2 ) облада-
ет свойством снижать агрегацию тромбоцитов. Рекордно сильное и длительное
антиагрегантное действие аспирина, вызванное необратимым ингибированием
СОХ 2 тромбоцитов и эндотелия сосудов, что подавляет образование тромбоксана
А2, мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции, широко ис-
пользуется для снижения риска инфаркта миокарда. Дисменорея может быть при
избыточном синтезе эндометрием PGE 2 и PGF 2a , которые вызывают болезненный
спазм матки при менструации. НПВС блокируют синтез простагландинов и вызы-
вают облегчение болей (примерно - в 80% случаев). Применять аспирин при
этом нежелательно, т. к. антиагрегантное действие приводит к усилению менстру-
ального кровотечения. PGE 2 и PGI2 поддерживают артериапьный (боталлов)
проток в открытом состоянии. Для ускорения закрытия артериального протока у
новорожденных назначают мощные ингибиторы синтеза простагландинов группы
НПВС (например, индометацин). Нередко его применение делает ненужной про-
ведение хирургической операции (см. также гл. VIII).
3) Стабилизаторы мембран тучных клеток: кромолин и недокромил зани-
мают важное место в профилактике приступов бронхиальной астмы (противовос-
палительное лечение астмы) в педиатрии и для лечения атопической астмы. Они
блокируют выделение эйкосаноидов и других медиаторов бронхоспазма (гиста-
мин, фактор активации тромбоцитов) из тучных клеток (см. гл. XVII).
4) Антагонисты лейкотриенов оказывают противовоспалительное действие на
слизистую оболочку бронхов и применяются для профилактики приступов брон-
х и а л ь н о й а с т м ы (особенно, т. н. «аспириновой», когда блокада синтеза простагландинов
приводит к переориентации всей арахидоновой кислоты на усиленный синтез лейкотриенов). К
ним относятся зафирлукаст, монтелукаст (антагонисты лейкотриеновых ре-
цепторов) и зилеутон (ингибитор 5-липооксигеназы, ключевого фермента синтеза
лейкотриенов).

Препараты.

1. Алпростадил (Alprostadil) ЖНВЛП РФ, $§, • §


• Caverject, E d e x — флак. по 10 или 20 мкг. Назначается инъекционно в кавернозные тела
начиная с малых доз (0.2 мкг) титрованием до высоких доз (макс. - 60 - 140 мкг);
• M u s e — мини суппозитории в уретру (125, 250, 500, 1000 мкг). Аналог каверджекта.
• Alprostan, Vasaprostan, P r o s t a v a s i n — амп. 20 мкг. В/артериально капельно 20 мкг/д
или в/в 40 мкг/д (макс. 60 мкг/д) при атеросклерозе периферических сосудов.
• Prostin VR Pediatric - амп. 500 мкг/мл. В/в или в/артериально 0.1 мкг/ кг/мин новорож-
денным, выживание которых зависит от проходимости артериального протока.
Аутакоиды 138

2. Биматопрост (Bimatoprost. Lumigan, Careprost, Latisse) у С, • ? , ПЕД-


Глазные капли 0.03% - 2.5; 5 и 7.5 мл. Открытоугольная глаукома: по 1 капле в полость конъ-
юнктивы перед сном. Наращивание ресниц: Careprost, Latisse наносить на веки перед сном.
3. Динопрост (Dinoprost, Enzaprost F, Prostin F 2a ) 5 jc, • ?
Амп. no 5 мг/1мл. Применяется в/в со скоростью 20-25 мкг/мин.
4. Динопростон (Dinoprostone, Prostin Е2, Prostenon, Prepidil Gel, Cervidil, Cer-
viprost) ЖНВЛП РФ, ? I ,
Амп. 0.1% и 1% p-p в 1 мл (1 и 10 мг). Вагинальные суппозитории по 20 мг. Вагинальный гель
в шприце по 0.5 мг или вагинальный вкладыш по 10 мг. По 1 шприцу геля через катетер в канал
шейки матки однократно (препидил гель) или повторно до 3-х доз. Вкладыш (10 мг) в задний
свод влагалища (простин Ег). В/в (300 мкг/мин) или в/м введение дробных доз до макс. 2.6 мг.
4. Илопрост (Iloprost, Ventavis) $ jo. ПЕД s-
Р-р для ингаляций через небулайзер. Легочная артериальная гипертензия: 2.5-5 мкг 6-9 р/д.
5. Зафирлукаст (Zafirlukast, Accolate) ЖНВЛП РФ, £ В, ПЕД f
Табл. по 10 и 20 мг. Для профилактики бронхиальной астмы: взрослым и.детям > 11 лет по 20
мг 2 р/д через 2 ч после еды. ПЕД: детям 7-11 лет - 10 мг 2 р/д через 2 ч после еды.
6. Зилеутон (Zileuton, Zyflo)? С, • ?
Табл. по 600 мг. Для профилактики бронхиальной астмы: внутрь детям старше 12 лет и взрос-
лым по 1 табл. 4 р/д.
7. Карбопрост (Carboprost, Hemabate) $ С, • ? , ПЕД-
Амп. по 250 мкг/мл. При послеродовом маточном кровотечении глубоко в/м по 0.25 мг (250
мкг). При необходимости вводить повторно через 15-90 мин до обшей дозы 2 мг (8 введений).
8. Латанопрост (Latanoprost, Xalatan, Glaumax) $ € , • ? . ПЕД-
Глазные капли 50 мкг/мл. Открытоугольная глаукома: по 1 капле в полость конъюнктивы 1 р/д
(перед сном).
9. Мизопростол (Misoprostol, Mirolut, Cytotec) ЖНВЛП РФ, $ X, • § , ПЕД -
Табл. по 100 и 200 мкг.
• Для гастроцитопротекции при назначении НПВС: внутрь по 200 мкг 4 раза в день во вре-
мя еды.
• Для раскрытия шейки матки и стимуляции родов: 25-100 мкг внутривагинально ('Л -1 табл.
по 100 мг вводится во влагалище) каждые 3-4 ч до макс, дозы 500 мкг/24 ч или внутрь 50
мкг через каждые 4 ч до 6 раз или 200 мкг внутрь дважды через 6-8 ч.
10. Монтелукаст (Montelukast, Singulair, SinglonВ.
Табл. 4; 5 и 10 мг. Для профилактики бронхиальной астмы: взрослым и подросткам старше 15
лет внутрь по 10 мг 1р/д вечером. ПЕД: детям 2-5 лет: вечером 4 мг 1 р/д; 6-14 лет: 5 мг 1 р/д.
Для профилактики сезонного а перги ческого ринита: взрослым и подросткам старше 15 лет
внутрь по 10 мг 1 р/д. ПЕД: детям 2-5 лет: 4 мг 1 р/д; 6-14 лет: 5 мг 1 р/д.
11. Простациклин (Prostacyclin, Epoprostenol sodium, Flolan, Cvclo-prostin)? в,
• I ПЕД-
Амп. по 3;5;10;15 мкг/мл. При легочной артериальной гипертензии длительное лечение в спе-
циализированных стационарах. В/в через центральный венозный катетер (4-8 нг/кг мт/мин),
начиная с малых доз, чтобы минимизировать побочные эффекты.
12. Трепростинил (Treprostinil, Tyvaso) $ § , • ? , ПЕД-
Р-р для ингаляций 1.74 нг / 2.9 мл. Легочная артериальная гипертензия.Ъ вдоха (18 мкг) 4 р/д
(макс. 9 вдохов (54 мкг) 4 р/д)
13. Трепростинил натрий (Treprostinil sodium, Remodulin) у В, • ? , ПЕД??
Амп. 20 мл (1 мг/мл, 2.5 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл. Легочная артериальная гипертензия: не-
прерывная п/к или в/в инфузия, начиная с 1.25 нг/кг/мин, повышая каждую неделю на 1.25
нг/кг/мин, через 1 мес. можно повышать дозу каждую нед. на 2.5 нг/кг/мин (макс. 40 нг/кг/мин).
Аутакоиды 139

4,Оксид азота.

1. Оксид азота (NO) образуется из аминокислоты L-аргинина под действием се-


мейства ферментов с общим названием - NO синтаза (NOS). Выделяют три изо-
формы NOS: 1) нейрональная (NOS-1), обнаруженная в ЦНС и периферической
нервной системе; 2) индуцибельная (NOS-2), которая образуется во время воспа-
ления; 3) эндотелиальная (NOS-3), обнаруженная в эндотелии сосудов. Механизм
действия NO связан с активацией фермента гуанилатциклазы и синтезом ц-ГМФ.
2. Эффекты оксида азота. Основное действие N0 связано с кровеносными сосу-
дами (вазодилятация, торможение агрегации тромбоцитов и адгезии нейтрофилов
к сосудистому эндотелию). Эти эффекты препятствуют развитию и прогрессиро-
ванию атеросклероза. При воспалении оксид азота способствует вазодилятации с
повышением проницаемости сосудистой стенки и синтезу воспалительных про-
стагландинов. В ЦНС NO является нейромодулятором, участвующим в процес-
сах обучения, запоминания и развития мозга. NO способствует эрекции (выделя-
ется особыми нейронами - неадренергическими-нехолинергическими).
3. Дисфункция эндотелия - основной патологический процесс, при котором
нарушается синтез и ускоряется распад NO. Она играет важную роль в патогенезе
атеросклероза, ИБС, АГ, диабетической ангиопатии. Уменьшение количества NO
происходит под действием свободных радикалов кислорода. Супероксид-анион
(0 2 ) при взаимодействии с NO образует пероксинитрат, который повреждает
эндотелий и нарушает функцию сосудов.
4. Классификация вешеств, влияющих на систему NO в организме: 1) повышаю-
щие эффекты эндогенного оксида азота и 2) доноры оксида азота.
4.1. Повышают эффекты эндогенного оксида азота: а) ингибиторы АПФ (кап-
топрил и др), б) <!статины» (ловастатин и др.), в) Р-адреноблокатор небиволол
и г) ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил и др.). Все эти веще-
ства (кроме силденафила) широко применяются при АГ и ИБС. Кроме основного
механизма действия (см. гл. XVIII) ингибиторы АПФ уменьшают разрушение и
повышают синтез NO. Небиволол, кроме (3-адреноблокирующего действия (см.
гл. II), стимулирует синтез NO в эндотелии сосудов и расширяет их. Вследствие
этого комбинированного p-адреноблокирующего и сосудорасширяющего дей-
ствия небиволол является лучшим представителем группы при АГ. «Статины»
применяются для снижения синтеза холестерина, т. е. торможения атеросклеро-
тических процессов. Кроме того, они повышают активность эндотелиальной син-
тазы. Силденафил (виагра) тормозит разрушение ц-ГМФ, что усиливает дей-
ствие эндогенного оксида азота. Виагра применяется для усиления эрекции.
4.2. Донорами оксида азота являются вещества, освобождающие NO. Сам источ-
ник оксида азота - L-аргинин не имеет терапевтической ценности при кардиоло-
гических заболеваниях. Важное практическое значение при ИБС имеют органи-
ческие нитраты (например, нитроглицерин) и молсидомин Для купирования
гипертонического криза (экстренная помощь) применяется артериолярно-
венозный вазодилятатор - нитропруссид натрия. Сам оксид азота изредка при-
меняется ингаляционно в некоторых странах (например, в США) при нарушениях
дыхания у новорожденных и первичной легочной гипертензии.
Аутакоиды 140

5.Вазоактивные пептиды.
1. Пептиды выполняют роль передатчиков сигналов между клетками в боль-
шинстве тканей и оказывают выраженное действие на гладкую мускулатуру со-
судов (отсюда термин «вазоактивиые пептиды»). Они: а) суживают сосуды (ан-
гиотензин II, вазопрессин, эндотелии, нейропептид У, уротензин II) или б) рас-
ширяют их (брадикинин, натрийуретические пептиды, вазоактивный кишечный
пептид, нейротензин, субстанция П, пептид, связанный с геном калъцитонина и
адреномедуллин).
2. Ангиотензин II образуется из ангиотензиногена по следующей схеме (в скоб-
ках указаны ферменты): ангиотензиноген (ренин) —* ангиотензин I (АПФ) —» ан-
гиотензин II. Ангиотензин превращающий фермент (АПФ) представляет собой
пептидилдипептидазу, которая катализирует превращение ангиотензина I в ан-
гиотензин II и кининазу II, которая катализирует распад брадикинина. АПФ при-
сутствует на поверхности эндотелия сосудов и находится в тесной связи с кровотоком. Ангио-
тензин II быстро (в течение 1 мин) исчезает из кровотока, т. к. разрушается пептидазами сосу-
дов (ангиотензиназами).
2.1. А н г и о т е н з и н II р е г у л и р у е т в о д н о - с о л е в о й о б м е н , А Д и о к а з ы в а е т м о щ н о е
влияние на гладкую мускулатуру сосудов, кору надпочечников, почки, головной
м о з г . О н в ы з ы в а е т : быстрый ( ч е р е з 10 сек.) и сильный (в 4 0 р а з с и л ь н е е
норэпинефрина) спазм сосудов (главным образом, артериол) из-за прямого влия-
ния на их гладкую мускулатуру. Воздействие на сосудодвигательный центр вызывает бло-
каду барорецепторного контроля над уровнем АД (т. е. отсутствие [ ЧСС) и дальнейшее по-
вышение АД; стимуляцию вегетативных ганглиев, выделение адреналина в кровь и
усиление синоптической передачи в СНС за с ч ё т у в е л и ч е н и я в ы д е л е н и я и т о р м о -
ж е н и я о б р а т н о г о н е й р о н а л ь н о г о з а х в а т а н о р а д р е н а л и н а . У ангиотензина II есть также
небольшое прямое стимулирующее действие на сердце; увеличение образования альдо-
стерона и (в б о л ь ш и х д о з а х ) г л ю к о к о р т и к о и д о в . Из-за повышения концентрации
натрия в почечных канальцах тормозится секреция ренина. К р о м е т о г о , а н г и о т е н з и н II
способствует разрастанию клеток сосудов и клеток сердца (стимулирует митоз
к л е т о к ) , что приводит к их гипертрофии. Этот механизм важен в ремоделирова-
нии (т. е. п а т о л о г и ч е с к и х м о р ф о л о г и ч е с к и х и з м е н е н и я х ) сердца п о с л е и н ф а р к т а ,
что может привести к хронической сердечной недостаточности.
2.2. Рецепторы ангиотензина II расположены на мембране клеток и делятся на
два подтипа: AT] и АТ2. Наиболее важные функции ангиотензина II осуществля-
ются через AT 1-рецепторы (связаны с G-протеином) в гладкой мускулатуре сосу-
д о в . При их стимуляции в гладкомышечной клетке увеличивается уровень инозитол трифосфа-
та и диацилглицерола, что приводит к спазму сосудов. В других тканях их функция и постре-
цепторный механизм изучены недостаточно. Соответственно, блокада ATi-рецепторов приво-
дит к вазодилятации. При длительном назначении блокаторов рецепторов ангиотензина II (см
ниже) вследствие усиления секреции ренина уровень циркулирующего ангиотензина II в плазме
повышается. Последний стимулирует АТг-рецепторы сосудов и вызывает их расширение.
•3. Ингибиторы ренин - ангиотензиновой системы очень важны в клинике и
представлены: а) ингибиторами синтеза ренина; б) ингибиторами ренина; в) ин-
гибиторами АПФ; г) блокаторами рецепторов ангиотензина II.
А) Ингибиторы синтеза ренина - это вещества, которые блокируют стимулирующее действие
СНС на Р г адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек и выработку ренина. Это /? -
Аутакоиды 141

адреноблокаторы и блокаторы СНС центрального действия. К последним относятся клони-


дин, метилдофа, которые снижают симпатическую импульсацию из сосудодвигательного цен-
тра. р - адреноблокаторы блокируют Pi- адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата по-
чек и снижают секрецию ренина.
Б) Ингибиторы ренина. К этой группе относится алискирен - прямой ингиби-
т о р р е н и н а , с н и ж а ю щ и й е г о а к т и в н о с т ь в п л а з м е и, т о р м о з я щ и й т е м с а м ы м , п р е -
в р а щ е н и е а н г и о т е н з и н а I в а н г и о т е н з и н II. С т е п е н ь с н и ж е н и я А Д п о д его д е й -
с т в и е м с о п о с т а в и м а с д е й с т в и е м б л о к а т о р о в р е ц е п т о р о в а н г и о т е н з и н а II. А л и с к и -
рен применяется для монотерапии А Г или в комбинации с тиазидными диурети-
к а м и и а н т а г о н и с т а м и к а л ь ц и я . Другие потенциально полезные комбинации ещё не ис-
следованы. Фармакокинетика: плохо всасывается в ЖКТ (биодоступность всего 2.5%), Т'/г - 24
ч. Метаболизируется (частично) в печени, выделяется с мочой в виде неизменённого вещества и
метаболитов. Побочные эффекты: наиболее часто встречается диарея, реже - др. нарушения
ЖКТ, аллергические реакции, отёчность лица. Лекарственные взаимодействия: алискирен по-
вышает концентрации (и эффект) циклоспорина и значительно снижает уровень в плазме (и,
соответственно, эффект) фуросемида.
В) Ингибиторы АПФ. Это одна из ключевых групп препаратов в кардиологиче-
ской практике (лечение гипертонии и хронической сердечной недостаточности).
Механизм действия ингибиторов АПФ: блокада превращения ангиотензина I в
ангиотензин II и торможение распада эндогенных сосудорасширяющих веществ
- прежде всего, брадикинина (см. гл. XVIII).
Г) Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Растущую популярность в клинике
имеют антагонисты ангиотензиновых рецепторов (AT]). Это лозартан, валсар-
ган, кандесартан и др. Показания к назначению у них такие же, как у ингибито-
ров АПФ, но, как правило, нет сухого кашля и меньше риск ангионевротического
отёка. По эффективности в клинике эта группа и ингибиторы АПФ на сегодняш-
ний день считаются равными (см. гл. XVIII).
3. К и н и н ы - э т о г р у п п а с о с у д о р а с ш и р я ю щ и х п е п т и д о в , о б р а з у ю щ и х с я п о д д е й -
с т в и е м ф е р м е н т о в к и н и н о г е н а з ( к а л л и к р е и н о в ) на б е л к и к и н и н о г е н ы . Наиболее
и з в е с т н ы м я в л я е т с я брадикинин. Калликреины - это гликопротеины, присутствующие в
плазме, почках, тонком кишечнике, слюнных и потовых железах. Плазменный калликреин цир-
кулирует в крови в виде предшественника (прекалликреина), который образуется в печени.
Тканевые калликреины также существуют в качестве прекалликреинов, но иногда (в железах)
присутствуют в активной форме. Кининогены - это предшественники кининов, на которые
действуют калликреины. Они присутствуют в плазме, лимфе и межклеточной жидкости. К важ-
нейшим кининам относятся брадикинин, каллидин и метиониллизилбрадикинин. Два последних
кинина в своей структуре тоже содержат брадикинин. Все кинины образуются из кининогенов
под действием разных ферментов: брадикинин образуется плазменным калликреином, калли-
дин (лизилбрадикинин) образуется калликреином желез и метиониллизилбрадикинин образует-
ся пепсином и пепсиноподобными ферментами. Преобладающим по количеству в плазме явля-
ется брадикинин, в моче - каллидин. Брадикинин образуется из каллидина с помощью почеч-
ной аминопептидазы. Метиониллизилбрадикинин образуется в подкисленной моче из мочевых
кининогенов.
3.1. Эффекты кининов.
• Сердечно-сосудистая система. Кинины вызывают расширение (в 10 раз сильнее, чем гиста-
мин) сосудов сердца, почек, тонкого кишечника, скелетной мускулатуры и печени. Этот эф-
фект объясняется расслаблением гладкой мускулатуры артериол. Причинами служат выде-
ление оксида азота или сосудорасширяющих простагландинов (PGE2, PGI2), а также пря-
Аутакоиды 142

мое действие на гладкомышечные клетки артериол. При расширении артериол возрастает


кровенаполнение капилляров, давление в них повышается, что может привести к отёчности
тканей (жидкость из капилляров выходит в ткани). Вены под действием кининов и гладкая
мускулатура большинства внутренних органов тоже спазмируются. Причины: прямое сти-
мулирующее действие на венозную мускулатуру или влияние сосудосуживающих проста-
гландинов (PGF20).
Воспаление. Роль кининов в воспалении очень велика и их количество при воспалении воз-
растает. Они стимулируют все фазы воспаления.
• Чувствительные нервы. Кинины вызывают и усиливают боль, стимулируя афферентную
импульсацию с кожи и внутренних органов в ЦНС.
3.2. Кининовые рецепторы И механизм действия. Рецепторы брадикинина (Bi -и
В,) широко распространены в организме. В |-рецепторы имеют ограниченное распространение в
тканях. Они участвуют в воспалении, синтезе коллагена и клеточной пролиферации. При воз-
буждении В^-рецепторов (они связаны с G- протеинами) запускаются разнообразные процессы
передачи сигнала, включающие транспорт хлора, образование оксида азота, мобилизацию
ионов кальция и активацию аденилатциклазы, фосфолипаз С и Аз. Метаболизм кининов про-
исходит очень быстро под действием эндопептидаз (кининаз). Кининаза I синтезируется в пе-
чени, а кининаза II (ангиотензинпревращающий фермент или пептидилдипептидаза) - в плазме
и эндотелии сосудов. Брадикинин разрушается, главным образом, в сосудах лёгких.
3.3. Вещества, влияющие на калликреин - кининовую систему.
• Апротинин (контрикал), ингибирует калликреины, что приводит к торможе-
нию синтеза кининов. Как ингибитор протеолитических ферментов апротинин
широко применяется в странах СНГ при остром панкреатите, но эффектив-
н о с т ь е г о о с т а ё т с я н е д о к а з а н н о й [Smith М. Kocher НМ, Hunt BJ. Aprotinin in severe
acute pancreatitis. Int J Clin Pract. 2010 Jan;64 (l):84-92]
• Селективный блокатор B2 - рецепторов икатибант применяется для симпто-
матического лечения острых приступов наследственного ангионевротического
отека у взрослых с дефицитом ингибитора С1-эстеразы.
• Распад кининов блокируют ингибиторы АПФ. В их сосудорасширяющем (т. е.
лечебном) действии важную роль играет накопление брадикинина. Он же обу-
славливает возникновение их типичного побочного эффекта - сухого кашля.
Кинины усиливают синтез простагландинов, активируя фосфолипазу. Фосфо-
липаза необходима для синтеза простагландинов (см. выше). Простагландины
участвуют в воспалении. Таким образом, блокаторы синтеза простагландинов,
например, НПВС опосредованно тормозят и действие кининов.
4| Вазопрессин (антидиуретический гормон - АДГ) играет важную роль в регуля-
ции АД. Его действие заключается в повышение реабсорбции воды в почках и
спазме артериальных сосудов. Повышения АД в норме не происходит, т. к. спазм
сосудов вызывает рефлекторное снижение сердечного выброса. Однако при шоке,
когда этот рефлекс отсутствует, вазопрессин приводит к значительному повыше-
н и ю А Д . Действие вазопрессина осуществляется через три типа мембранных рецепторов, свя-
занных с G- протеином. Эффекты с Vi - рецепторов опосредуются активацией фосфолипазы С,
образованием инозитолтрифосфата и повышением концентрации внутриклеточного кальция.
Эффекты с V2 - рецепторов опосредуются активацией аденилатциклазы. Через Vi a рецепторы
осуществляется вазоконстрикторный эффект вазопрессина, через Vib рецепторы усиливается
освобождение АКТГ, а через V 2 рецепторы (почки) осуществляется антидиуретическое дей-
ствие вазопрессина. Селективный агонист Vi - рецепторов терлипрессин широко
используется при шоке, вызванным всякого рода внутренними кровоточениями,
Аутакоиды 143

для сужения сосудов и повышения АД. Кониваптан - антагонист Via и V2 -


рецепторов. Он вызывает расширение сосудов и применяется при а) гипонатрие-
мии, вызванной синдромом Пархона (синдром неадекватной секреции андиурети-
ческого гормона) и б) при гипонатриемии на фоне повышения секреции АДГ, вы-
званной избыточным назначением диуретиков при ХСН. Толваптан селективен к
почечным рецепторам (V2) и более удобен, т. к. назначается внутрь. Оба JIC сни-
жают реабсорбцию воды в почках, повышают содержание Na в крови.
5. Натрийуретические пептиды.
• В предсердиях, головном мозге и некоторых других тканях содержатся пепти-
ды с натрийуретическим, мочегонным и сосудорасширяющим действием.
Предсердный натрийуретический пептид (ANP) освобождается при растяже-
нии предсердий. Выделение A N P увеличивается при хронических сердечной и
п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и , п е р в и ч н о м а л ь д о с т е р о н и з м е (др. причины повышения
секреции - увеличенная секреция вазопрессина, влияние а-адреномиметиков, глюкокорти-
коидов, вазопрессина, эндотелинов и др.). Увеличение диуреза объясняется увеличением
скорости гломерулярной фильтрации, снижением реабсорбции натрия в проксимальных ка-
нальцах, торможением секреции ренина, альдостерона и вазопрессина. ANP повышает
внутриклеточную концентрации ц-ГМФ и понижает уровень внутриклеточного кальция,
что приводит к вазодилятации и снижению АД. Мозговой натрийуретический пептид (BNP)
синтезируется вопреки своему названию, главным образом, в сердце. Он обладает сходны-
ми с предыдущим пептидом эффектами. Увеличение ANP и BNP в плазме является диагно-
стическим и прогностическим показателем сердечной недостаточности. Натрийуретическое
и мочегонное действие этих пептидов снижается параллельно прогрессированию сердечной
недостаточности. В к л и н и ч е с к у ю п р а к т и к у для устранения в условиях стациона-
ра быстро развившейся деколтенсации ХСН с одышкой в покое введен аналог
BNP - несиритид. Его действие кратковременно, что требует постоянной
в н у т р и в е н н о й и н ф у з и и . Ш и р о к о м у п р и м е н е н и ю несиритида препятствует
риск развития потенциально летальной нефропатии.
• Натрийуретический пептид С-типа (CNP) находится в мозге, эндотелии сосудов, почках,
тонком кишечнике. Он похож по эффектам на предыдущие пептиды, но наиболее выражено
у него сосудорасширяющее действие.
6. Эндотелины - сосудосуживающие пептиды, синтезирующиеся в сосудистом
эндотелии, а также во многих других тканях. Они делятся на три изоформы (ЕТ-
1, Е Т - 2 И Е Т - 3 ) . Основные эффекты эндотелинов: спазм сосудов и гладкой мускулатуры
бронхов и трахеи; положительное инотропное и хронотропное действие на сердце; снижение
гломерулярной фильтрации в почках и уменьшение выделения мочи; повышение секреции ре-
нина, альдостерона, вазопрессина и предсердного натрийуретического пептида. Эндотелиновые
рецепторы (ЕТд и ЕТв) находятся в сосудах, головном мозге и многих внутренних органах.
Антагонист эндотелиновых рецепторов босентан используется для лечения легоч-
ной гипертензии. Побочные эффекты, гепатоксичность (необходим мониторинг
функции печени), тахикардия, покраснение лица, головная боль, разнообразные
нарушения со стороны ЖКТ. Селективный агонист ЕТ А рецепторов амбрисентан
предпочтительнее босентана, т. к. он менее гепатоксичен.
7. Субстанция Р (субстанция П) выполняет роль медиатора ЦНС (регулирует
поведенческие реакции, настроение, рвотный рефлекс) и в нервах кишечника.
Субстанция П сильно расслабляет гладкие мышцы артериол (посредством освобождения NO),
что вызывает значительное снижение АД. Тонус гладкой мускулатуры вен, тонкого кишечни-
Аутакоиды 144

ка, бронхов, напротив, повышается. Увеличивается также секреция слюны, диурез и др. Эф-
фекты субстанции П осуществляются через три рецептора нейрокинина (G-протеин связанные):
NK|, NK2 И NK, Для профилактики тошноты и рвоты при проведении химиоте-
рапии (вместе с ондансетроном или дексаметазоном) применяется антагонист
N К!-рецепторов апрепитант и его пролекарство (фосапрепитант).
8« И н г и б и т о р ы в а з о п е п т и д а з ингибируют нейтральные эндопетидазы (НЭП) и АПФ, т. е.
они одновременно повышают уровень натрийуретических пептидов и понижают образование
ангиотензина II. Это приводит к уменьшению ОПС и АД. Достаточно исследованный ома-
патрилат, предложенный для лечения АГ и сердечной недостаточности, так и не введен в кли-
нику из-за высокого риска развития при его применении ангионевротического отёка.
9. Вазоактивный пептид тонкого кишечника (VIP). Структура VIP близка к струк-
туре глюкагона и секретина. Этот пептид находится в центральной и периферической нервной
системе, где выполняет роль нейромедиатора или нейромодулятора. VIP действует на специфи-
ческие рецепторы в гладкой мускулатуре сосудов, что увеличивается синтез ц-АМФ в клетке.
В результате происходит расширение сосудов, снижение АД и увеличение сердечного выброса.
Кроме этого, VIP расслабляет гладкую мускулатуру ЖКТ, трахеи и бронхов, стимулирует гли-
когенолиз в печени, секрецию гормона роста, пролактина и ренина.
10. Н е й р о т е н з и н обнаружен, вопреки своему названию, не только в ЦНС, но и в ЖКТ и кро-
ви. Он выполняет роль нейромедиатора в ЦНС, периферической нервной системе и локально-
го гормона - на периферии. Его эффекты в ЦНС: гипотермия, антиноцицептивное действие и
модулирование дофаминовой синаптической передачи импульсов; на периферии: снижение АД,
повышение проницаемости сосудов, гипергликемия, снижение секреторной и двигательной ак-
тивности желудка. Эффекты нейротензина осуществляются через три рецептора (G-протеин
связанные): NTi, NT2 и NTj Антагонисты NT рецепторов в эксперименте показали лечебный
эффект при болезни Паркинсона и шизофрении.
11. Пептид, связанный с геном кальци гонина (CGRP) находится в С-клетках щито-
видной железы, в центральной и периферической нервной системе, в сердечно-сосудистой си-
стеме, ЖКТ и мочевыводящей системе. При введении в системный кровоток он расширяет со-
суды (наиболее сильное действие среди всех известных веществ) и вызывает падение АД. При
введении в ЦНС он вызывает подавление аппетита, сужение сосудов и повышение АД.
12. Н е й р о п е п т и д Y обнаружен в ЦНС и периферической нервной системе. В СНС нейро-
пептид 'Y обычно выделяется из нервных окончаний вместе с норадреналином (т. е. они дей-
ствуют в качестве медиаторов одновременно). Нейропептид'Y вызывает различные эффекты со
стороны ЦНС: повышение аппетита, |АД, гипотермию и угнетение дыхания. Периферические
эффекты включают спазм сосудов в ЦНС, положительное инотропное и хронотропное действие
на сердце и 1АД. Эти эффекты осуществляются как пресинаптически (влияние на выделение
медиатора), так и постсинаптически (влияние на рецепторы). Рецепторы (*Yi - 'Y t ) связаны с
гидролизом фосфатидилинозитола или торможением аденилатциклазы. Антагонисты рецепто-
ров 'Yi и 'Y5 исследовались и в качестве средств снижающих аппетит при ожирении.
13. А д р е н о м е д у л л и н и у р о т е н з и н - это пептиды, содержащиеся, главным образом, соот-
ветственно, в надпочечниках и почках. Адреномедуллин вызывает расширение сосудов внут-
ренних органов и понижение АД. Его уровень повышается при АГ, почечной недостаточности
и септическом шоке. Уротензин II, напротив, является наиболее сильным эндогенным сосудо-
суживающим веществом. Его количество повышено при тяжёлой сердечной недостаточности.

Препараты.
1. Амбрисентан (Ambrisentan, Volibris) • ПЕД |
Табл. 5 мг. Легочная гипертензия'. внутрь взрослым по 5-10 мг/д за 1 приём.
2. Алискирен (Aliskiren, Tekturna) $ D, • ? , ПЕД-
Табл. 150 и 300 мг. Артериальная гипертензия: 150-300 мг/д.
Аушсоиды 145

3. Апрепитант (Aprepitant, Emend) В , • § , ПЕД |


Капе. 40; 80; 125 мг. Профилактика тошноты и рвоты при проведении химиотерапии: Внутрь
125 мг за 1 ч до начала курса химиотерапии (1-й) день и 80 мг 1 р/д утром на 2-й и 3-й день. Ре-
комендуется одновременное назначение дексаметазона 12 мг и 5-НТз- антагонистов, например,
ондансетрона 32 мг в/в 30 мин до начала курса химиотерапии (1-й день), затем внутрь 8 мг
дексаметазона утром на 2-й - 4-й день химиотерапии.
• Фосапрепитант |димеглумин] (Fosaprepitant dimeglumine). Амп. 150 мг .Профилактика
тошноты и рвоты при проведении химиотерапии: в/в капельно в течение 30 мин за 'Л ч до
химиотерапии в комбинации с 5-HTt- антагонистом (см. выше) и дексаметазоном 12 мг
внутрь зд 'Л ч до химиотерапии, 8 мг на следующее утро и по 8 мг 2 р/д 2 последующих дня.
4. Босентан (Bosentan, Tracleer)?
Табл. 62.5 мг и 125 мг. Легочная гипертензия: внутрь взрослым и детям старше 12 лет 62.5 мг 2
р/д в течение месяца, затем по 125 мг 2 р/д (пациентам весом менее 40 кг- 62.5 мг 2 р/д).
5. Икатибант (Icatibant, Firazyr) ПЕД 2
Амп 30 м. П/к взрослым 30 мг 1 р/д, затем повторно дважды с интервалом 6 ч (макс. 90 мг/д).
6.Кониваптан (Conivaptan, Vaprisol) 5 С, • ПЕД |
Амп. 20 мг. Гипонатриемия (эуволемическая, гиперволемическая) = синдром неадекватной
секреции андиуретического гормона: взрослым: 20 мг в/в за 30 мин, затем - в/в/в капельно 20
мг за 24 ч (курс- 4 дня; макс. 40 мг/д).
7. Несиритид (Nesiritide, Natrecor) ПЕД ?
Амп. 1.5 мг .Для устранения в условиях стационара быстро развившейся декомпенсации ХСН с
одышкой в покое: 2 мкг/кг в/в болюсно, затем 0.01 мкг/кг/мин в/в капельно в течение 48 ч.
8. Терлинрессин (Terlipressin, Teripress, Remestyp)$S(' триместр), • § , ПЕД?
Амп. 1 мг/10 мл, 500 мкг/5 мл, 200 мкг/2 мл. Внутренние кровотечения (из варикозно расши-
ренных вен пищевода, ЖКТ, матки): в/в, в/м, пара- и интрацервикально. Кровотечения из
ЖКТ: 1000 мкг через 4—6 ч, из расширенных вен пищевода - в течение 3-5 дней до остановки и
еще 2 - 3 дня для предотвращения рецидивов. Кровотечения из мочеполовой системы - в/в
струйно в течение 1 мин или капельно 200-1000 мкг каждые 4-6 ч. Во время гинекологических
операций - пара- иЛи интрацервикально (400 мкг в 10 мл физиологического р-ра), при необхо-
димости дозу увеличивают или вводят повторно.
9. Толваптан (Tolvaptan, Samsca) $ |с, • ? , ПЕД f
Табл. 15 и 30 мг. Гипонатриемия (эуволемическая, гиперволемическая): взрослым 15-30 мг/д
(макс. 60 мг/д).
РЕЗЮМЕ
Аутакоиды (в переводе с греч. языка - «собственные лекарства») - это эндоген-
ные вещества разнообразного химического