Вы находитесь на странице: 1из 60

КЛИНИЧЕСКИЕ

ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

Рекомендации ESC/ERS по диагностике и лечению легочной гипертензии 2015


Рабочая группа по диагностике и лечению легочной гипертензии Европейского Общества Кардиологов (ESC)
и Европейского Общества Пульмонологов (ERS)

При участии: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and
Lung Transplantation (ISHLT)
a
Авторы/члены рабочей группы: Nazzareno Galiè* (Председатель ЕОК) (Италия), Marc Humbert* (Председатель ЕОП) (Франция), Jean-Luc
c a
Vachiery (Бельгия), Simon Gibbs (Великобритания), Irene Lang (Австрия), Adam Torbicki (Польша), Gérald Simonneau (Франция), Andrew
a a b a
Peacock (Великобритания), Anton Vonk Noordegraaf (Нидерланды), Maurice Beghetti (Швейцария), Ardeschir Ghofrani (Германия), Miguel Angel
b c d
Gomez Sanchez (Spain),Georg Hansmann (Германия), Walter Klepetko (Австрия), Patrizio Lancellotti (Бельгия), Marco Matucci (Италия), Theresa
e a
McDonagh Великобритания), Luc A. Pierard (Belgium), Pedro T. Trindade (Switzerland), Maurizio Zompatori (Италия) и Marius Hoeper (Германия).

Рецензенты: Victor Aboyans (координатор) (Франция), Antonio Vaz Carneiro (координатор) (Португалия), Stephan Achenbach (Германия), Stefan
d a
Agewall (Норвегия), Yannick Allanore (Франция), Riccardo Asteggiano (Италия), Luigi Paolo Badano (Италия), Joan Albert Barberà (Испания),
Hélène Bouvaist (Франция), Héctor Bueno (Испания), Robert A. Byrne (Германия), Scipione Carerj (Италия), Graça Castro (Португалия), Çetin Erol
b c
(Турция), Volkmar Falk (Германия), Christian Funck-Brentano (Франция), Matthias Gorenflo (Германия), John Granton (Канада), Bernard Iung
(Испания), David G. Kiely (Великобритания), Paulus Kirchhof (Германия/Великобритания), Barbro Kjellstrom (Швеция), Ulf Landmesser
a c
(Швейцария), John Lekakis (Греция), Christos Lionis (Греция), Gregory Y. H. Lip (Великобритания), Stylianos E. Orfanos (Греция), Myung H. Park
e a
(США), Massimo F. Piepoli (Италия), Piotr Ponikowski (Польша), Marie-Pierre Revel (Франция), David Rigau (ERS методист) (Швейцария), Stephan
Rosenkranz (Германия), Heinz Völler (Германия) и Jose Luis Zamorano (Испания).

Формы раскрытия конфликтов интереса всех экспертов данных рекомендаций доступны на сайте ESC http://www.escardio.org/guidelines

*Адреса для переписки: Nazzareno Galiè, Department of Experimental, Diagnostic and ется коммерческое использование содержания рекомендаций. Рекомендации
Specialty Medicine–DIMES, University of Bologna, Via Massarenti 9, 40138 Bologna, ESC не могут быть переведены на другие языки либо воспроизведены, полно­
Italy, Tel: +39 051 349 858, Fax: +39 051 344 859, Email: nazzareno.galie@unibo.it стью или частично, без письменного согласия ESC. Для получения данного
Marc Humbert, Service de Pneumologie, Hôpital Bicȇtre, Université Paris-Sud, согласия письменная заявка должна быть направлена в  Oxford University
Assistance Publique Hô pitaux de Paris, 78 rue du Général Leclerc, 94270 Le Press — организацию, издающую European Heart Journal и официально упол­
Kremlin-Bicetre, France, Tel: +33 145217972, Fax: +33 145217971, Email: marc. номоченную ESC, рассматривать подобные заявки.
humbert@aphp.fr
Отказ от ответственности. Рекомендации ESC/ERS отражают взгляды ESC/
Члены комитета ЕОК по практическим рекомендациям и рецензенты от наци- ERS и основаны на тщательном анализе научных данных, доступных во время
ональных кардиологических обществ перечислены в Приложении. подготовки данных рекомендаций. Медицинским работникам следует придер­
живаться данных рекомендаций в  процессе принятия клинических решений.
a b
представляет European Respiratory Society, представляет Association for В  то  же время, рекомендации не  могут заменить личную ответственность
c
European Paediatric and Congenital Cardiology, представляет International медицинских работников при принятии клинических решений с учетом инди-
d
Society for Heart and Lung Transplantation, представляет European League видуальных особенностей и  предпочтений пациентов и, при необходимости,
e
Against Rheumatism, представляет European Society of Radiology. предпочтений их опекунов и  попечителей. Медицинские работники также
несут ответственность в отношении дополнительной проверки всех надлежа­
В подготовке данных рекомендаций приняли участие следующие подразделе- щих требований и  правил перед назначением лекарственных средств
ния ESC: и использованием медицинского оборудования.
Ассоциации ESC: Ассоциация специалистов по  острой сердечно-сосудистой
помощи (Acute Cardiovascular Care Association; ACCA), Европейская ассоциа- © Европейское Общество Кардиологов (European Society of Cardiology, ESC),
ция специалистов по  сердечно-сосудистой профилактике и  реабилитации Европейское Общество Пульмонологов (European Respiratory Society, ERS)
(European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation; EACPR), 2015. Все права защищены. Заявки на перевод и воспроизведение содержа-
Европейская ассоциация специалистов по методам визуализации сердечно- ния рекомендаций сле­дует направлять по  электронной почте: journals.
сосудистой системы (European Association of Cardiovascular Imaging; EACVI), permissions@oup.com
Европейская Ассоциация по  чрескожным вмешательствам (European
Association of Percutaneous Interventions; EAPCI), Европейская Ассоциация Российский кардиологический журнал 2016, 5 (133): 5–64
по сердечному ритму (European Heart Rhythm Association; EHRA), Ассоциация http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2016-5-5-64
специалистов по сердечной недостаточности (Heart Failure Association; HFA).
Ключевые слова: рекомендации, легочная гипертензия, легочная артериаль-
Советы ESC: Council for Cardiology Practice (CCP), Council on Cardiovascular ная гипертензия, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия,
Nursing and Allied Professions (CCNAP), Council on Cardiovascular Primary Care врожденные пороки сердца, системные заболевания соединительной ткани,
(CCPC). сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, антагонисты
рецепторов эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, аналоги про-
Рабочие группы ESC: Сердечно-сосудистая фармакотерапия, Сердечно-сосу- стациклина, заболевания легких, заболевания левых камер сердца.
дистая хирургия, Врожденные пороки сердца у  взрослых, Легочное крово­
обращение и правожелудочковая функция, Клапанная болезнь сердца. Оригинальная публикация: European Heart Journal (2016) 37, 67–119 doi:10.1093/
eurheartj/ehv317; European Respiratory Journal (10.1183/13993003.01032-2015).
Содержание данных рекомендаций, подготовленных Европейским Общест­
вом Кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) и Европейским Общест- Адаптированный перевод на русский язык: к.м.н. Гончаровой Н. С., с.н.с.
вом Пульмонологов (European Respiratory Society, ERS), опубликовано исклю­ НИЛ Кардиомиопатии, НИО Некоронароненных заболеваний сердца, ФГБУ
чительно для использования в личных и образовательных целях. Не допуска­ СЗФМИЦ им. В. А. Алмазова.

5
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Научное редактирование перевода выполнено: Моисеевой О. М., д. м.н., Федеральный медицинский исследовательский центр им.  В. А. Алмазова,
зав. НИО некоронарогенных заболеваний сердца ФГБУ Северо-Западный Санкт-Петербург, Россия.

2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension

The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology
(ESC) and the European Respiratory Society (ERS)

Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and
Lung Transplantation (ISHLT)

Russ J Cardiol 2016, 5 (133): 5–64 heart disease, connective tissue disease, heart failure, respiratory, failure,
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2016-5-5-64 endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase type 5 inhibitors,
prostacyclin analogues, lung disease, left heart disease.
Key words: guidelines, pulmonary hypertension, pulmonary arterial
hypertension, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, congenital

Оглавление
Сокращения и условные обозначения.................................................................................................................................................................. 8
1. Преамбула........................................................................................................................................................................................................... 9
2. Введение........................................................................................................................................................................................................... 10
3. Определения и классификации....................................................................................................................................................................... 10
3.1. Определения............................................................................................................................................................................................ 10
3.2. Классификации....................................................................................................................................................................................... 11
4. Эпидемиология и генетика ЛГ........................................................................................................................................................................ 13
4.1. Эпидемиология и факторы риска.......................................................................................................................................................... 13
4.2. Генетика................................................................................................................................................................................................... 14
5. Диагностика ЛГ................................................................................................................................................................................................ 15
5.1. Диагностика............................................................................................................................................................................................ 15
5.1.1. Клиническая картина ................................................................................................................................................................... 16
5.1.2. Электрокардиография................................................................................................................................................................... 16
5.1.3. Рентгенография грудной клетки................................................................................................................................................... 16
5.1.4. Исследование функции легких и газов артериальной крови...................................................................................................... 17
5.1.5. Эхокардиография.......................................................................................................................................................................... 17
5.1.6. Вентиляционно/перфузионная сцинтиграфия легких................................................................................................................ 19
5.1.7. КТ высокого разрешения, КТ с контрастным усилением и ангиопульмонография................................................................. 19
5.1.8. Магнитно-резонансная томография сердца................................................................................................................................ 20
5.1.9. Лабораторная диагностика и иммунология................................................................................................................................. 20
5.1.10. Ультразвуковое исследование брюшной полости...................................................................................................................... 20
5.1.11. Катетеризация правых камер сердца и вазореактивный тест.................................................................................................... 20
5.1.12. Генетическое обследование......................................................................................................................................................... 22
5.2. Диагностический алгоритм.................................................................................................................................................................... 23
6. Легочная артериальная гипертензия (группа 1)............................................................................................................................................. 24
6.1. Клиническая характеристика................................................................................................................................................................. 24
6.2. Оценка тяжести заболевания................................................................................................................................................................. 24
6.2.1. Клинические признаки, параметры визуализирующих методик и показатели гемодинамики................................................ 24
6.2.2. Физическая работоспособность . ................................................................................................................................................. 25
6.2.3. Биохимические маркеры............................................................................................................................................................... 26
6.2.4. Всесторонняя оценка прогноза и факторов риска....................................................................................................................... 26
6.2.5. Определение статуса состояния пациента.................................................................................................................................... 27
6.2.6. Цели лечения и стратегия наблюдения........................................................................................................................................ 28
6.3. Лечение.................................................................................................................................................................................................... 29
6.3.1. Общие рекомендации.................................................................................................................................................................... 29
6.3.1.1. Физическая активность и реабилитация . .......................................................................................................................... 29
6.3.1.2. Беременность, контрацепция и гормонозаместительная терапия в постменопаузальном периоде................................ 30
6.3.1.3. Плановые оперативные вмешательства.............................................................................................................................. 30
6.3.1.4. Профилактика инфекций.................................................................................................................................................... 30
6.3.1.5. Психосоциальная поддержка............................................................................................................................................... 30
6.3.1.6. Приверженность терапии ................................................................................................................................................... 31
6.3.1.7. Путешествия ........................................................................................................................................................................ 31
6.3.1.8. Генетическое консультирование ......................................................................................................................................... 31

6
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

6.3.2. Поддерживающая терапия............................................................................................................................................................ 31


6.3.2.1. Пероральные антикоагулянты............................................................................................................................................. 31
6.3.2.2. Диуретики............................................................................................................................................................................. 32
6.3.2.3. Кислородотерапия................................................................................................................................................................ 32
6.3.2.4. Дигоксин и другие сердечно-сосудистые препараты......................................................................................................... 32
6.3.2.5. Анемия и железодефицитное состояние ............................................................................................................................ 32
6.3.3. Специфическая медикаментозная терапия.................................................................................................................................. 32
6.3.3.1. Блокаторы кальциевых каналов ......................................................................................................................................... 32
6.3.3.2. Антагонисты рецепторов эндотелина................................................................................................................................. 33
6.3.3.3. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа и стимуляторы гуанилатциклазы ........................................................................ 34
6.3.3.4. Аналоги простациклина и агонисты рецепторов простациклина..................................................................................... 34
6.3.3.5. Экспериментальные препараты и стратегии...................................................................................................................... 37
6.3.4. Комбинированная терапия........................................................................................................................................................... 37
6.3.5. Лекарственные взаимодействия................................................................................................................................................... 39
6.3.6. Баллонная предсердная септотомия ............................................................................................................................................ 39
6.3.7. Декомпенсированная правожелудочковая СН............................................................................................................................ 39
6.3.7.1. Лечение в отделении интенсивной терапии....................................................................................................................... 39
6.3.7.2. Поддержка правого желудочка............................................................................................................................................ 41
6.3.8. Трансплантация ............................................................................................................................................................................ 41
6.3.9. Алгоритм лечения ......................................................................................................................................................................... 41
6.3.10. Диагностика и лечение осложнений ЛГ..................................................................................................................................... 43
6.3.10.1. Аритмии ............................................................................................................................................................................. 43
6.3.10.2. Кровохарканье.................................................................................................................................................................... 43
6.3.10.3. Механические осложнения................................................................................................................................................ 43
6.3.11. Уход за пациентами в конце жизни и этические проблемы...................................................................................................... 44
7. Специфические подгруппы ЛГ/ЛАГ............................................................................................................................................................... 44
7.1. ЛАГ у детей ............................................................................................................................................................................................. 44
7.1.1. Диагностика................................................................................................................................................................................... 44
7.1.2. Лечение.......................................................................................................................................................................................... 45
7.2. ЛАГ, ассоциированная с врожденными пороками сердца во взрослом возрасте ............................................................................... 46
7.2.1. Диагностика................................................................................................................................................................................... 46
7.2.2. Лечение.......................................................................................................................................................................................... 46
7.3. ЛАГ, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани .................................................................................. 48
7.3.1. Диагностика................................................................................................................................................................................... 48
7.3.2. Лечение.......................................................................................................................................................................................... 49
7.4. ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией ............................................................................................................................. 49
7.4.1. Диагностика................................................................................................................................................................................... 50
7.4.2. Лечение.......................................................................................................................................................................................... 50
7.5. ЛАГ, ассоциированная с инфекцией вируса иммунодефицита человека............................................................................................ 51
7.5.1. Диагностика................................................................................................................................................................................... 51
7.5.2. Лечение.......................................................................................................................................................................................... 51
7.6. ВОБЛ и легочный капиллярный гемангиоматоз . ................................................................................................................................ 52
7.6.1. Диагностика................................................................................................................................................................................... 52
7.6.2. Лечение.......................................................................................................................................................................................... 53
8. ЛГ вследствие патологии левых камер сердца (группа 2) ............................................................................................................................. 53
8.1. Диагностика............................................................................................................................................................................................ 54
8.2. Лечение.................................................................................................................................................................................................... 55
9. ЛГ вследствие патологии легких и/или гипоксии (группа 3) ....................................................................................................................... 56
9.1. Диагностика............................................................................................................................................................................................ 56
9.2. Лечение.................................................................................................................................................................................................... 57
10. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ (группа 4)........................................................................................................................................ 57
10.1. Диагностика.......................................................................................................................................................................................... 58
10.2. Лечение.................................................................................................................................................................................................. 60
10.2.1. Хирургическое лечение............................................................................................................................................................... 60
10.2.2. Медикаментозное лечение.......................................................................................................................................................... 60
10.2.3. Интервенционное лечение.......................................................................................................................................................... 61
11. ЛГ с неясными и/или множественными механизмами развития (группа 5) ............................................................................................. 61
12. Определение референтного центра по ведению пациентов с ЛГ ............................................................................................................... 61
12.1. Условия и навыки, требуемые для референтного центра ................................................................................................................... 62
13. Основные послания из рекомендаций что делать и чего не делать............................................................................................................. 63
14. Электронное приложение ............................................................................................................................................................................. 63
15. Приложение ................................................................................................................................................................................................... 63

7
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Сокращения и условные обозначения


Общества и ассоциации ОР — относительный риск (RR — (англ.) relative risk)
ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения ПЖ — правый желудочек/правожелудочковый
ЕОК — Европейское общество кардиологов ПЛГН — персистирующая легочная гипертензия новорожденных
ЕОП — Европейское общество пульмонологов ПЛКС — патология левых камер сердца
ЕМА — Европейское медицинское агентство ПП — правое предсердие
EACVI  — Европейская ассоциация визуализации сердечно-сосу- ППЛГ — порто-пульмональная легочная гипертензия
дистой системы рГЦ — растворимая гуанилатциклаза
КПР — Комитет по Практическим Рекомендациям РКИ — рандомизированное клиническое исследование
СВ — сердечный выброс
Сокращения сДЛА — систолическое давление в легочной артерии
АЛАГ — ассоциированная легочная артериальная гипертензия СДЛА — систолическое давление в легочной артерии
АЛТ — аланин-аминотрансфераза СЗСТ — системное заболевание соединительной ткани
АРЭ — антагонисты рецепторов эндотелина СИ — сердечный индекс
АСТ — аспартат-аминотрансфераза СКА — серповидноклеточная анемия
БАЛА — баллонная ангиопластика легочной артерии СН — сердечная недостаточность
БКК — блокатор кальциевых каналов СНсФВ  — сердечная недостаточность с  сохраненной фракцией
БПС — баллонная предсердная септотомия выброса
в/в — внутривенный срДЛА — среднее давление в легочной артерии
ВАРВТ — высокоактивная антиретровирусная терапия СС — системная склеродермия
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ССС — системное сосудистое сопротивление
ВОБЛ — венооклюзионная болезнь легких СТР — скорость трикуспидальной регургитации
ВПС — врожденный порок сердца ТПГД — транспульмональный градиент давления
ВРТ — вазореактивный тест т.р.д. — три раза в день
ДГД — диастолический градиент давления ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии
ДДЛА — диастолическое давление в легочной артерии ТЭхоКГ — трансторакальная эхокардиография
ДЗЛА — давление заклинивания в легочной артерии ФК— функциональный класс
ДЛА — давление в легочной артерии ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких
ДПП — давление в правом предсердии ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия
ДСЛ — диффузионная способность легких (для монооксида угле- цГМФ — циклический гуанозин монофосфат
рода) ЭКГ — электрокардиограмма
ДТ6МХ/Т6МХ  — дистанция в  тесте шестиминутной ходьбы/тест ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация
шестиминутной ходьбы ЭЭЛА — эндартерэктомия из легочной артерии
ед. Вуд — единицы Вуд ЭхоКГ — эхокардиография
ИЛАГ — идиопатическая легочная артериальная гипертензия BMPR2  — bone morphogenetic protein receptor 2, рецептор 2 типа
ИЛФ — идиопатический легочный фиброз костного морфогенного протеина
иПКЛГ — изолированная посткапиллярная легочная гипертензия BNP — brain natriuretic peptide, мозговой натрийуретический пептид
ИФДЭ-5 — ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа BREATHE  — Bosentan Randomised trial of Endothelin Antagonist
ИФЛ — исследование функции легких THErapy, клиническое рандомизированное исследование блока-
КПКС — катетеризация правых камер сердца тора эндотелиновых рецепторов бозентана
КПТ — кардиопульмональный тест CAV1 — кавеолин-1
КТ — компьютерная томография EIF2AK4 — эукариотический инициирующий трансляцию фактор
КТВР — компьютерная томография высокого разрешения 2 альфа киназы 4
ЛА — легочная артерия, легочные артерии FDA US — Food and Drug Administration, Управление по санитар-
ЛАГ — легочная артериальная гипертензия ному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов
ЛГ — легочная гипертензия NT-proBNP — N-терминальный фрагмент мозгового натрийурети-
ЛЖ — левый желудочек/левожелудочковый ческого пропептида В-типа
ЛКГ — легочный капиллярный гемангиоматоз NYHA  — New York Heart Association, Нью-Йоркская Ассоциация
ЛЛАГ  — лекарственно индуцированная легочная артериальная Сердца
гипертензия PaCO2 — парциальное давление диоксида углерода в артериальной
ЛП — левое предсердие/левопредсердный крови
ЛСС — легочное сосудистое сопротивление PaO2 — парциальное давление кислорода в артериальной крови
МНО — международное нормализованное отношение SvO2 — сатурация кислородом смешанной венозной крови
МР — магнитный резонанс TAPSE  — tricuspid annular plane systolic excursion, систолическая
МРТс — магнитно-резонансная томография сердца экскурсия плоскости кольца трикуспидального клапана
НЛАГ — наследственная легочная артериальная гипертензия TGF-b — трансформирующий фактор роста b
НПВ — нижняя полая вена VE/VCO2  — minute ventilation  — carbon dioxide production
ОА — оксид азота relationship, соотношение минутной вентиляции-образования
ОИТ — отделение интенсивной терапии диоксида углерода вентиляция/перфузия

8
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

1. Преамбула по Практическим Рекомендациям (КПР) ЕОК и одо-


В рекомендациях собраны и  проанализированы брению ЕОП. Была проведена критическая оценка
все доступные сведения по  каждому вопросу диагностических и  лечебных процедур, включая
на  момент написания для помощи медицинским соотношение риска и пользы. При наличии сведений
работниками в  выборе наилучшей индивидуальной были включены оценки ожидаемых исходов здоровья
стратегии ведения пациента с определенным состоя- населения для более крупной популяции. Уровень
нием, с учетом влияния на исход, а также соотноше- доказательств и  сила рекомендации конкретных
ние риска-пользы диагностических и  лечебных про- вариантов тактики ведения были взвешены и класси-
цедур. Рекомендации должны помочь врачам прини- фицированы в  соответствии с  предопределенными
мать решения в  ежедневной практике. Однако схемами, как описано в таблицах 1 и 2.
окончательное решение касательно ведения конкрет- Эксперты в  области разработки рекомендаций
ного пациента должно быть сделано специалистом и  обзоров создали формы декларации интересов
(специалистами) при участии пациента и, заботя- для всех взаимоотношений, которые могут быть
щихся о  нем, людей. За  последние несколько лет восприняты как реальные или потенциальные
опубликовано много рекомендаций, разработанных источники конфликтов интересов. Эти формы
Европейским обществом кардиологов (ЕОК) и Евро- были собраны в одном файле и могут быть найдены
пейским обществом пульмонологов (ЕОП), а  также на  веб-сайте ЕОК (http://www.escardio.org/
другими обществами и  организациями. Учитывая guidelines). О  любых изменениях в  декларациях
практическую направленность, при создании реко- интересов, которые возникают в  период написа-
мендаций были установлены качественные критерии, ния, необходимо уведомить ЕОК и  ЕОП и  обно-
чтобы все решения были более прозрачными для вить их. Вся финансовая поддержка рабочей группы
пользователя. Рекомендации по разработке и внедре- осуществлена ЕОК и ЕОП без участия представите-
нию рекомендаций ЕОК можно найти на сайте ЕОК лей индустрии здравоохранения.
(http://www.escardio.org/Guidelines-&-Education/ КПР ЕОК наблюдает и координирует подготовку
Clinical-Practice Guidelines/Guidelines-development/ рекомендаций с  помощью рабочих групп и  экспер-
Writing- ESC-Guidelines). Рекомендации ЕОК регу- тов. Комитет так  же отвечает за  процесс внедрения
лярно обновляются и  представляют официальную рекомендаций. Рекомендации ЕОК тщательно
позицию на заданную тему. изучают КПР и  внешние эксперты, и  в  данном слу-
Члены рабочей группы были выбраны ЕОК чае, эксперты, делегированные ЕОП. После соответ-
и  ЕОП, и  представляют профессионалов, работаю- ствующей проверки рекомендации должны быть одо-
щих с  пациентами с  данным заболеванием. Избран- брены всеми участниками рабочей группы. Оконча-
ные эксперты выполнили всесторонний обзор опу- тельный документ одобрен КПР и ЕОП к публикации
бликованных данных о  ведении (включая диагно- в  European Heart Journal и  European Respiratory
стику, лечение, профилактику и  реабилитацию) Journal. Рекомендации были разработаны после тща-
данного заболевания согласно условиям Комитета тельного изучения научных и  медицинских данных

Таблица 1
Классы рекомендаций

Классы рекомендаций Определение Предлагаемая


формулировка
Класс I Данные и/или всеобщее согласие, что конкретный метод лечения или вмешательство полезны, Рекомендуется /
эффективны, имеют преимущества. показан
Класс II Противоречивые данные и/или расхождение мнений о пользе/эффективности конкретного метода
лечения или процедуры.
Класс IIa Большинство данных/мнений говорит о пользе/ эффективности. Целесообразно
применять
Класс IIb Данные/мнения не столь убедительно говорят о пользе/эффективности. Можно применять
Класс III Данные и/или всеобщее согласие, что конкретный метод лечения или вмешательство не являются Не рекомендуется
полезной или эффективной, а в некоторых случаях могут приносить вред.

Таблица 2
Уровни доказательности

Уровень доказательности А Данные многочисленных рандомизированных клинических исследований или мета-анализов.


Уровень доказательности В Данные одного рандомизированного клинического исследования или крупных нерандомизированных исследований.
Уровень доказательности С Согласованное мнение экспертов и/или небольшие исследования, ретроспективные исследования, регистры.

9
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

и доказательств, доступных на момент создания реко- начиная с 2009г. Участники рабочей группы выбрали
мендаций. исследования, основанные на  значимости и  право-
Задача разработки Рекомендаций ЕОК/ЕОП охва- мерности. По  сравнению с  рекомендациями ЕОК
тывает не только интеграцию самых последних иссле- и  ЕОП 2009 внесены следующие основные измене-
дований, но  и  создание образовательных программ ния:
и программ внедрения рекомендаций. С целью широ- •  Структура содержания была упрощена: три
кого внедрения рекомендаций были выпущены “кар- первоначальные основные главы, включая классифи-
манные” версии рекомендаций, основные слайды, кации, основные направления и дифференциальный
брошюры с  важнейшими тезисами, сводные карты диагноз, две главы легочной артериальной гипертен-
для неспециалистов и  электронная версия для циф- зии (ЛАГ) и  одна глава для каждой нозологии, ЛГ
ровых приложений (смартфонов, и  т. д.). Эти версии вследствие патологии левых камер сердца (ЛКС),
сокращены и  поэтому при необходимости всегда патологии легких и/или гипоксии, хронической
можно обратиться к полнотекстовому варианту, кото- тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ)
рый находится в  свободном доступе на  сайте ЕОК. и  ЛГ с  неясными и/или множественными механиз-
Национальным обществам ЕОК рекомендуется одо- мами.
брить, перевести и  реализовать все рекомендации •  Были приняты новые формулировки и парамет-
ЕОК. Осуществление программ необходимо, так как ры гемодинамического определения посткапиллярной
было показано, что на  исход заболевания может ЛГ. Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) было
позитивно влиять использование клинических реко- включено в гемодинамическое определение ЛАГ.
мендаций. •  Была опубликована обновленная клиническая
Обзоры и регистры необходимы для оценки соот- классификация для взрослых и детей.
ветствия ежедневной практики в  реальных условиях •  Были отмечены новые достижения в  патоло-
и рекомендаций, что позволяет замкнуть круг между гии, патобиологии, генетике, эпидемиологии и опре-
клиническими исследованиями, созданием рекомен- делении факторов риска.
даций, распространением и внедрением их в клини- •  Обновленный алгоритм диагностики был пред-
ческую практику. ставлен в  качестве отдельной главы и  новые страте-
Специалистам в области здравоохранения предла- гии скрининга предложены в электронном приложе-
гается принять рекомендации ЕОК/ЕОП при выборе нии.
клинического решения, как в  определении и  реали- •  Было подчеркнуто значение экспертных рефе-
зации профилактических, диагностических или тера- рентных центров в  ведении пациентов с  ЛГ, их уча-
певтических медицинских стратегий. Тем не  менее, стии в диагностических и лечебных алгоритмах.
рекомендации ЕОК/ЕОП не отменяют личную ответ- •  Представлены новые разработки оценки тяже-
ственность медицинских работников в  принятии сти ЛАГ, лечению и целям терапии, включая комби-
должных и правильных решений в отношении состо- нированную терапию и два новых одобренных пре-
яния здоровья каждого пациента и консультирования парата. Соответственно был дополнен алгоритм
пациента и заботящихся о нем, когда это положено и/ лечения.
или необходимо. В  ответственность работника здра- •  Были обновлены главы, посвященные ЛГ
воохранения так  же входит верификация правил вслед­ствие ИЛФ и заболеваний легких. Термин “дис-
и  норм в  отношении назначаемых лекарственных пропорциональная ЛГ” был оставлен для обоих забо-
средств и устройств. леваний.
•  В главе ХТЭЛГ представлены новые алгоритмы
2. Введение диагностики и  лечения, включая общие показания
Легочная гипертензия (ЛГ) — это патофизиоло- к  оперативному лечению и  катетерной баллонной
гическое состояние, которое может включать разно­ ангиопластики легочной артерии (КБАПЛА),
образные клинические состояния и осложнять тече- и недавно одобренный препарат.
ние большинства сердечнососудистых заболеваний •  Была добавлена короткая глава, посвященная
и патологии легких. Состав рабочих групп отражает ЛГ вследствие неясных и/или множественных меха-
междисциплинарную природу ЛГ, и включает, в том низмов.
числе, членов различных медицинских обществ,
ассоциаций и  рабочих групп. Настоящий документ 3. Определения и классификации
следует за  двумя предшествующими Рекомендаци- 3.1. Определения
ями ЕОК и ЕОП, опубликованными в 2004 и 2009гг, ЛГ определяется как повышение среднего давле-
и концентрирует внимание на клиническом ведении ния в легочной артерии (срДЛА) ≥25 мм рт.ст. в покое
ЛГ. Систематический обзор литературы был выпол- по  данным катетеризации правых камер сердца
®
нен с  помощью MEDLINE для поиска новых (КПКС) [1]. В доступных исследованиях было пока-
исследований, посвященных ЛГ, и опубликованных зано, что нормальное срДЛА в покое равно 14±3 мм

10
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

рт.ст. с верхней границей нормы около 20 мм рт.ст. [1, 3.2. Классификации
2]. Клиническое значение срДЛА от 21 до 24 мм рт.ст. Цель клинической классификации систематизи-
не  ясно. Пациенты, имеющие давление в  легочной ровать разнообразные клинические состояния
артерии (ДЛА) в  этом диапазоне должны тщательно в  пять групп, основываясь на  их схожей клиниче-
наблюдаться при наличии риска развития ЛАГ (т. е. ской картине, патоморфологией, гемодинамиче-
пациенты с  системными заболеваниями соедини- скими характеристиками и стратегиями лечения [5].
тельной ткани (СЗСТ) или члены семьи пациентов Клиническая классификация может быть усовер-
с наследственной ЛАГ (НЛАГ)) [1]. шенствована при появлении новых данных или
В связи с отсутствием достоверных данных о про- когда рассматриваются новые клинические нозоло-
гностическом значении срДЛА и  ЛСС на  фоне гии. Полная версия клинической классификации
физической нагрузки, нозология “ЛГ при физиче- представлена в таблице 4 [6]. Сокращенный вариант
ской нагрузке” не  может быть определена классификации можно найти в электронном прило-
и  не  должна использоваться [1]. В  недавнем ретро- жении (Web табл. I).
спективном исследовании было предложено опреде- Новые данные таковы:
ление ЛГ на фоне физической нагрузки с комбина- •  Новые состояния, которые часто встречаются
цией данных о  срЛАГ и  ЛСС, но  эти сведения у  детей, были включены в  различные клинические
не  были подтверждены проспективным наблюде- группы для создания полной классификации, прием-
нием исходов [3]. лемой как для взрослых, так и для детей.
Термин ЛАГ описывает группу пациентов с  ЛГ, •  Генетические мутации, выявленные за  послед-
которые пo гемодинамическим характеристикам ние несколько лет, были включены в  подгруппу
имеют прекапиллярную ЛГ, определяемую наличием НЛАГ, клинической группы 1 (ЛАГ). Новые мутации
давления заклинивания в  легочной артерии (ДЗЛА) являются более редкими по  сравнению с  традици-
≤15  мм рт.ст. и  ЛСС >3 единиц Вуд (ед. Вуд) при онно принятой мутацией рецептора 2 типа костного
отсутствии других причин прекапиллярной ЛГ, таких мозгового протеина (BMPR2) (табл. 4).
как ЛГ вследствие заболеваний легких, ХТЭЛГ или •  Прекапиллярная ЛГ, ассоциированная с  хро-
других редких заболеваний [1]. нической гемолитической анемией значительно
Согласно различным комбинациям ДЛА, ДЗЛА, различается от других форм ЛАГ патоморфологиче-
сердечного выброса (СВ), диастолического градиента скими изменениями (отсутствие плексиформных
давления (ДГД) и ЛСС, оцененных в стабильном кли- изменений), гемодинамическими характеристи-
ническом состоянии пациента, разные гемодинами- ками (низкое ЛСС и  высокий СВ) и  ответом
ческие определения ЛГ представлены в  таблице  3 на  ЛАГ-специфическую терапию (отсутствие
вместе с соответствующей клинической классифика- эффекта).
цией (табл. 4) [1, 4]. Причины обновления определе- Поэтому эти клинические состояния были пере-
ний посткапиллярной ЛГ даны в  специальном Раз- несены из группы 1 (ЛАГ) в группу 5 (неясные и/или
деле 8.0. множественные механизмы).

Таблица 3
а
Гемодинамические определения ЛГ
a b
Определение Характеристики Клиническая группа (группы)
ЛГ Среднее ДЛА ≥25 мм рт.ст. Все
Прекапиллярная ЛГ Среднее ДЛА ≥25 мм рт.ст. 1. Легочная артериальная гипертензия
ДЗЛА ≤15 мм рт.ст. 3. ЛГ вследствие патологии легких
4. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ
5. ЛГ с неясными и/или множественными механизмами
Посткапиллярная ЛГ Среднее ДЛА ≥25 мм рт.ст. 2. ЛГ вследствие патологии левых камер сердца
ДЗЛА >15 мм рт.ст. 5. ЛГ с неясными и/или множественными механизмами

Изолированная посткапиллярная ЛГ ДПГ <7 мм рт.ст. и/или


с
ЛСС ≤3 ед. Вуд

Комбинированная посткапиллярная и прекапиллярная ЛГ ДПГ >7 мм рт.ст. и/или


с
ЛСС >3 ед. Вуд
а b с
Примечание:   — все показатели измерены в  состоянии покоя (см. также Раздел 8.0),   — согласно данным таблицы 4,   — единицы Вуд в  соответствии
-5
с дин*сек*см .
Сокращения: МОК  — минутный объем кровообращения, ДПГ  — диастолический пульмональный градиент (диастолическое ДЛА-среднее ДЗЛА), среднее
ДЛА — среднее давление в легочной артерии, ДЗЛА — давление заклинивания в легочной артерии, ЛГ — легочная гипертензия, ЛСС — легочное сосудистое
сопротивление, ед. Вуд — единиц Вуд.

11
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Таблица 4 •  Группа 1’ (венооклюзионная болезнь легких


Полная клиническая классификация ЛГ (ВОБЛ) и/или легочный капиллярный гемангиома-
(обновлена из Simonneau с соавт. [5]) тоз (ЛКГ)) была расширена и в нее вошли идиопати-
ческая, наследственная, ассоциированная с приемом
1. Легочная артериальная гипертензия
1.1 Идиопатическая
лекарств, токсинов и радиацией.
1.2 Наследственная •  Персистирующая ЛГ новорожденных (ПЛГН)
1.2.1 Мутация BMPR2 включает гетерогенную группу состояний, отличаю-
1.2.2 Другие мутации щихся от  классической ЛАГ. В  результате, ПЛГН
1.3 Индуцированная приемом лекарств и токсинов
была классифицирована в группу 1′′ [7-9].
1.4 Ассоциированная с:
1.4.1 Системными заболеваниями соединительной ткани
•  Патология сердца детского возраста, такая как
1.4.2 ВИЧ-инфекцией врожденная или приобретенная обструкция входного
1.4.3 Портальной гипертензией и  выходного тракта левого желудочка (ЛЖ) и  вро-
1.4.4 Врожденными пороками сердца (табл. 6) жденные кардиомиопатии были включены в группу 2
1.4.5 Шистосомозом
(ЛГ вследствие ПЛКС).
1’. Веноокклюзионная болезнь легких и/или легочный капиллярный
гемангиоматоз
•  Никаких изменений не было сделано в группе 3
1’.1 Идиопатическая (ЛГ вследствие заболеваний легких и/или гипоксии).
1’.2 Наследственная •  Группа 4 была переименована в “ХТЭЛГ и дру-
1’.2.1 EIF2AK4 мутация гая обструкция легочной артерии (ЛА)”. Она вклю-
1’.2.2 Другие мутации чает ХТЭЛГ, ангиосаркому ЛА, другие внутрисосудис­
1’.3 Индуцированная приемом лекарств, токсинов и радиацией
1’.4 Ассоциированная с:
тые опухоли, артерииты, врожденные стенозы ЛА
1’.4.1 Системными заболеваниями соединительной ткани и паразитарное поражение (табл. 4).
1’.4.2 ВИЧ-инфекцией •  Сегментарная ЛГ наблюдается в  отдельном
1’’. Персистирующая ЛГ новорожденных участке легкого, который кровоснабжается через аор-
2. ЛГ вследствие патологии левых камер сердца толегочные коллатерали при врожденных пороках
2.1 Систолическая дисфункция ЛЖ
сердца, таких как атрезия легочной артерии или три-
2.2 Диастолическая дисфункция ЛЖ
2.3 Клапанные пороки куспидального клапана. Это очень необычное гемо-
2.4 Врожденная/приобретенная обструкция входного/выходного тракта динамическое состояние было включено в  группу 5
ЛЖ и врожденные кардиомиопатии (неясные и/или множественные механизмы).
2.5 Врожденные/приобретенные стенозы легочных вен •  Некоторая информация о  патоморфологии
3. ЛГ вследствие патологии легких и/или гипоксии
и  патофизиологии клинических групп описана
3.1 Хроническая обструктивная болезнь легких
3.2 Интерстициальная болезнь легких в электронном приложении.
3.3 Другие заболевания легких со смешанным рестриктивным Важные патофизиологические и  клинические
и обструктивным компонентами определения отмечены в таблице 5. Клиническая клас-
3.4 Нарушения дыхания во время сна сификация ЛАГ, ассоциированной с  врожденными
3.5 Альвеолярная гиповентиляция
пороками сердца (ВПС) представлена в таблице 6.
3.6 Хроническое пребывание в условиях высокогорья
3.7 Пороки развития легких (Web табл. III) Анатомическая и  патофизиологическая класси-
4. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ и другие виды обструкции фикация врожденных пороков с системно-легочным
легочной артерии
4.1 Хроническая тромбоэмболическая ЛГ Таблица 5
4.2 Другие виды обструкции легочной артерии:
Важные патофизиологические
4.2.1 Ангиосаркома
4.2.2 Другие внутрисосудистые опухоли
и клинические определения
4.2.3 Артериит
1. ЛГ является гемодинамическим и патофизиологическим состоянием,
4.2.4 Врожденные стенозы легочных артерий
характеризующееся повышением среднего давления в легочной артерии
4.2.5 Паразиты (гидатидиоз)
≥25 мм рт.ст. в покое, которое было измерено с помощью катетеризации
5. ЛГ с неясными и/или множественными механизмами
правых камер сердца (табл. 3). ЛГ можно диагностировать при многих
5.1 Гематологические нарушения: хроническая гемолитическая
клинических состояниях (табл. 4).
анемия, миелопролиферативные заболевания, спленэктомия
5.2 Системные заболевания: саркоидоз, легочный гистиоцитоз, 2. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ, группа I) является
лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз клиническим состоянием, характеризующимся наличием прекапиллярной
5.3 Метаболические заболевания: болезнь накопления гликогена, ЛГ (табл. 3) и легочным сосудистым сопротивлением >3 ед. Вуд, при
болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы отсутствии других причин прекапиллярной ЛГ, таких как ЛГ вследствие
5.4 Другие: опухолевая тромботическая микроангиопатия легких, патологии легких, хронической тромбоэмболической ЛГ или других редких
фиброзирующий медиастенит, хроническая почечная недостаточность заболеваний (табл. 4). ЛАГ включает различные формы, которые имеют
(с/без диализа), сегментарная легочная гипертензия сходную клиническую картину и практически идентичные патологические
изменения микроциркуляторного русла легких (табл. 4).
Сокращения: BMPR2  — рецептор 2 типа костного морфогенного протеина,
3. Достаточных данных в пользу определения “ЛГ физического усилия” нет.
EIF2AK4 — эукариотический инициирующий трансляцию фактор 2 альфа кина-
зы 4, ВИЧ  — вирус иммунодефицита человека, ЛГ  — легочная гипертензия, Сокращения: ЛАГ  — легочная артериальная гипертензия, ЛГ  — легочная
ЛЖ — левый желудочек. гипертензия.

12
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

шунтированием крови, ассоциированных с ЛАГ, опи- преобладание женщин варьирует среди регистров
сана в  Web таблице II. Перечень пороков развития и может не регистрироваться среди пожилых пациен-
легких, ассоциированных с  ЛГ, представлен в  Web тов, кроме того, со  временем улучшилась выживае-
таблице III. мость больных.
Были определены и охарактеризованы ряд факто-
4. Эпидемиология и генетика ЛГ ров риска развития ЛАГ, как и  любой фактор или
4.1. Эпидемиология и факторы риска состояние, которые, играют предрасполагающую или
Данные о распространенности ЛГ в мире остаются усиливающую роль в развитии заболевания. Факторы
скромными. В  Великобритании распространенность риска были классифицированы на  определенные,
ЛГ составляет 97 случаев на  миллион населения вероятные и  возможные, основываясь на  силе связи
с  соотношением женщин к  мужчинам равным 1:8. с ЛГ и их возможной причинной роли [13]. Определен-
В США стандартизированная по возрасту смертность ная связь признается в  случае любой эпидемии, как
колеблется между 4,5 и  12,3 на  100000 населения. это произошло с анорексигенами, или, если большие,
Сравнительные эпидемиологические данные о  рас- многоцентровые эпидемиологические исследования
пространенности различных групп ЛГ не  везде демонстрируют связь между клиническим состоя-
доступны, но  очевидно, что ЗЛКС (группа 2) явля- нием или препаратом и  ЛАГ. Вероятной связь при-
ются наиболее частой причиной ЛГ, хотя тяжелая ЛГ знают, если одноцентровое случай-контроль исследо-
сравнительно редко встречается при этой патологии. вание или несколько клинических случаев демон-
Пациенты 2 и  3 группы ЛГ составляют наибольшую стрируют ассоциацию или если клиническое
часть пациентов с  ЛГ в  клинической практике. и  гемодинамическое восстановление происходит
Однако крайне мало информации о  демографии после прекращения контакта с фактором риска, как,
и  течении заболевания этой части популяции боль- например, произошло в  случае с  дазатиниб-индуци-
ных с ЛГ, что дает основание предполагать о вероят- рованной ЛАГ. Возможная связь может быть заподоз-
ной пользе использования регистров в качестве мето-
дологического подхода изучения проблемы. ЛАГ, Таблица 6
ассоциированная с  шистосомозом и  ЛГ, вызванная Клиническая классификация ЛАГ,
пребыванием в  высокогорье, по-прежнему остаются ассоциированной с врожденными пороками сердца
серьезными проблемами для всего человечества. (обновлена из Simonneau с соавт. [5])
•  Группа 1 (ЛАГ): эпидемиология ЛАГ была опи-
1. Синдром Эйзенменгера
сана в  нескольких регистрах [10-12]. Самая низкая Включает все крупные внутри- и внесердечные шунты, с исходным
оценка распространенности ЛАГ и  идиопатический системно-легочным направлением тока крови, в дальнейшем
ЛАГ (ИЛАГ) составляет 15 случаев и  5,9 случаев с прогрессирующим повышением ЛСС и реверсией (легочно-системный)
на  миллион взрослого населения, соответственно, или двунаправленным шунтированием крови; цианоз, вторичный
тогда как наиболее низкая заболеваемость ЛАГ эритроцитоз и обычно присутствует полиорганные нарушения.

составляет 2,4 случая на  миллион взрослого населе- 2. ЛАГ, ассоциированная преимущественно с системно-легочными
шунтами
ния в год. В Европе заболеваемость и распространен- •  Корригируемые
а

ность ЛАГ находится в  пределах 15-60 пациентов •  Некорригируемые


на миллион населения и 5-10 пациентов на миллион Включает средние и крупные дефекты; ЛСС слегка или умеренно
в  год, соответственно [11]. По  данным регистров повышено; превалирует системно-легочное направление шунта; цианоз
около половины пациентов с  ЛАГ имеют идиопати- в покое не характерен.
b
ческую, наследственную ЛАГ или ЛАГ, индуцирован- 3. ЛАГ при мелких/случайных дефектах
Выраженное повышение ЛСС при наличии мелких врожденных пороков
ную лекарствами. В  подгруппе ЛАГ, ассоциирован- (обычно эффективный диаметр по данным эхокардиографии дефекта
ной с  различными состояниями (АЛАГ), лидирую- межжелудочковой перегородки <1 см и дефекта межпредсердной
щей причиной являются СЗСТ, преимущественно перегородки <2 см), которые сами по себе не являются причиной
системная склеродермия (СС) [10]. повышенного ЛСС; клиническая картина очень схожа с идиопатической
ЛАГ может возникать в разных ситуациях в зави- ЛАГ. Закрытие дефектов противопоказано.

симости от  наличия ассоциированных клинических 4. ЛАГ после коррекции пороков


Врожденный порок сердца корригирован, но сохраняется ЛАГ сразу же после
состояний [13]. ИЛАГ относится к  спорадическим вмешательства или рецидивирует через месяцы или годы после коррекции при
заболеваниям, без какой-либо семейной истории отсутствии значительных послеоперационных гемодинамических нарушений.
ЛАГ или наличия факторов риска в  анамнезе. Тогда а
Примечание:  — хирургическая или чрескожное чрессосудистое вмешатель-
как в  первом регистре Национального Института b
ство,   — размер применим ко  взрослым больным. Однако даже у  взрослых
Здоровья США, проведенном в  1981г, средний воз- пациентов измерение диаметра может быть не достаточным для определения
раст пациентов с ИЛАГ был 36 лет, то согласно резуль- гемодинамического соответствия дефекта и  градиента давления, следует
татам современных регистров, ЛАГ чаще диа­ брать во  внимание размер шунта и  направление, и  соотношение легочного
к системному кровотоку (Web табл. II).
гностируют у пожилых пациентов, что привело к уве-
Сокращения: ЛАГ  — легочная артериальная гипертензия, ЛСС  — легочное
личению среднего возраста до  50-65 лет. Более того, сосудистое сопротивление.

13
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

рена, например, для препаратов с  механизмом дей­ населения и 0,9 случая на миллион населения в год,
ствия сходным с  препаратами из  определенной или соответственно [23]. Даже при распространённости
вероятной категории, но  которые еще не  были ХТЭЛГ 3,8% среди выживших после острой ТЭЛА,
изучены, например, препараты, используемые для истинная заболеваемость ХТЭЛГ после перенесен-
лечения синдрома дефицита внимания. Факторы ной острой ТЭЛА низкая, и  находится в  пределах
риска с  определенной клинической связью перечи- 0,5-2% [24]. По  данным Международного Регистра
слены среди АЛАГ в  таблице 4 и  уровни риска для ХТЭЛГ 74,8% пациентов имели в  анамнезе острую
различных препаратов и  токсинов приведены в  таб- ТЭЛА [25]. Ассоциированные состояния включали
лице 7 [6, 14-16]. тромбофилические состояния у  31,9% пациентов
•  Группа 2 (ЛГ вследствие ЗЛКС): распространён- (волчаночный антикоагулянт/антифосфолипидные
ность ЛГ среди пациентов с  хронической сердечной антитела, дефицит протеинов S и C, резистентность
недостаточностью (СН) увеличивается с увеличением к  активированному протеину С, включая мутацию
функционального класса (ФК). Около 60% пациен- Лейдена фактора V, мутацию гена, кодирующего
тов с  тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ протромбин, дефицит антитромбина III и  повыше-
и  до  70% пациентов с  СН с  сохраненной фракцией ние концентрации фактора VIII) и  спленэктомию
выброса (СНсФВ) могут иметь ЛГ. При клапанной у 3,4% больных.
патологии левых камер сердца распространенность
ЛГ растет с тяжестью порока и симптоматики. Прак­ 4.2. Генетика
тически у  всех пациентов с  тяжелым симптомным •  Группа 1 (ЛАГ): гетерозиготные мутации BMPR2
пороком митрального клапана может быть обнару- составляют примерно 75% случаев семейной ЛАГ
жена ЛГ и в 65% случаев у пациентов с симптомным и по всей видимости, до 25% спорадических случаев
аортальным стенозом [17-19]. ЛАГ [26]. BMPR2 кодирует второй тип рецепторов для
•  Группа 3 (ЛГ вследствие заболеваний легких и/ костных морфогенных протеинов, которые участ-
или гипоксемии): ЛГ легкой степени достаточно рас- вуют в  контроле пролиферации клеток сосудов.
пространена при тяжелом интерстициальном пора- Мутации генов, кодирующих активин рецепторопо-
жении легких и тяжелой хронической обструктивной добная киназу-1 и  эндоглин, были идентифициро-
болезни легких (ХОБЛ) [20], тогда как выраженная ваны у пациентов с ЛАГ с индивидуальной или семей-
ЛГ нехарактерна [21]. Тяжелая ЛГ с большой распро- ной историей наследственной геморрагической теле-
страненностью может наблюдаться при комбиниро- ангиоэктазии, так же как мутации BMPR1B и SMAD9,
ванном синдроме эмфиземы и фиброза легких [22]. которые поддерживают важное значение семейства
•  Группа 4 (ХТЭЛГ и  другая обструкция ЛА): трансформирующего фактора роста β (TGF-β) в пато-
в  Испанском Регистре ЛГ распространенность генезе ЛАГ [26]. Секвенсирование всего экзома выя-
и  заболеваемость составили 3,2 случая на  миллион вило редкие гетерозиготные мутации генов, кодиру-
ющих такие протеины, как кавеолин 1 (CAV1) и под-
Таблица 7 семейство К  элемент 3 калиевых каналов (KCNK3)
Обновленные степени риска [26, 27].
при применении лекарств и токсинов, •  Группа 2: наследственные ВОБЛ/ЛКГ были
роль которых известна в развитии ЛАГ диа­гностированы в родственных семьях, что предпо-
лагает рецессивный тип передачи. В  результате
Определенный Вероятный Возможный
геномного секвенирования были выявлено наличие
• Аминорекс • Амфетамины • Кокаин
• Фенфлюрамин • Дазатиниб • Фенилпропаноламин
биаллельных мутации в эукариотическом иницииру-
• Дексфенфлюрамин • Л-триптофан • Зверобой ющем трансляцию факторе 2-альфа-киназы 4
• Токсическое • Метамфетамины • Амфетаминоподобные (EIF2AK4) во  всех семейных случаях ВОБЛ/ЛКГ
рапсовое масло препараты и  у  25% пациентов со  спорадическими гистологиче-
• Бенфлюорекс • Интерферон α и ß ски подтвержденными ВОБЛ/ЛКГ [28]. EIF2AK4
• Селективный • Некоторые
ингибитор химиотерапевтические
кодирует серинтреонин-киназу, которая присутствует
обратного захвата препараты, такие у всех эукариотов, которые могут индуцировать изме-
серотонина
а
как алкилирующие нения генной экспрессии в ответ на аминокислотную
препараты депривацию.
(митомицин С, •  Группа 3 (ЛГ вследствие ЗЛКС): не было выяв-
b
циклофосфамид)
лено никаких специфических генетических взаимо­
а
Примечание:   — повышенный риск персистирующей ЛГ новорожденных, связей [18].
рожденных у  матерей, принимавших селективные ингибиторы обратного
b •  Группа 4 (ЛГ вследствие заболеваний легких и/
захвата серотонина,   — алкилирующие препараты являются возможными
причинами венооклюзионной болезни легких. или гипоксемии): полиморфизм генов может способ-
Сокращения: ЛАГ  — легочная артериальная гипертензия, ЛГ  — легочная ствовать тяжести ЛГ у  гипоксемичных пациентов
гипертензия. с ХОБЛ [29].

14
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

•  Группа 5 (ХТЭЛГ и  другая обструкция ЛА): 5. Диагностика ЛГ


не было выявлено никаких специфических генетиче- 5.1. Диагностика
ских взаимосвязей с развитием ХТЭЛГ. Диагностика ЛГ складывается из  клинического
•  Группа 6 (ЛГ с  неясными и/или множествен- предположения на  основании симптомов, физи-
ными механизмами): гетерогенность данной группы кального осмотра и  всестороннего обследования
не  позволяет провести надлежащее описание разде- с  подтверждением гемодинамических критериев
лов генетики, эпидемиологии и  факторов риска ЛГ, описания этиологии, функциональной и  гемо-
в настоящих рекомендациях. динамической тяжести состояния. Интерпретация

Симптомы, объективные данные, анамнез, вызывающие подозрение на ЛГ

Вероятность ЛГ по данным эхокардиографии (табл. 8)

Высокая или промежуточная Низкий

Верифицировать заболевание левых камер сердца Рассмотреть другие причины


и заболевания легких на основании симптомов, и/или наблюдать (табл. 9)
объективных данных, факторов риска, ЭКГ, ИФЛ+ДСЛ,
рентгенографии грудной клетки, КТВР, газов крови (табл. 9)

Да Диагноз заболеваний левых камер сердца Да


или заболеваний легких подтвержден?
Нет признаков тяжелой Признаки тяжелой
ЛГ/ПЖ дисфункции Нет ЛГ/ПЖ дисфункции

Лечить основное В/П сцинтиграфия легких a : Направить


заболевание несоответствие дефектов перфузии в экспертный центр ЛГ
и вентиляции?

Да Направить Нет
в экспертный центр ЛГ
Вероятна ХТЭЛГ: КПКС (табл. 10):
КТ ангиопульмонография, ср ДЛА ≥25 мм рт.ст., Нет
КПКС+/-ангиопульмонография Да ДЗЛА ≤15 мм рт.ст.,
ЛСС >3 ед. Вуд

Вероятна ЛАГ Рассмотреть


Выполнение специфических тестов другие причины

СЗСТ ВПС

Лекарства- Порто- Группа 6


токсины пульмональная

ВИЧ Шистосомоз

Наследственная Идиопатическая Идиопатическая Наследственная


ВОБЛ/ЛКГ ВОБЛ/ЛКГ ЛАГ ЛАГ

Рис. 1. Алгоритм диагностики.


а
Примечание:  — при выполнении единственного визуализирующего исследования КТ ангиопульмонографии можно не диагностировать ХТЭЛГ.
Сокращения: ВПС — врожденные пороки сердца, КТ — компьютерная томография, СЗСТ — системные заболевания соединительной ткани, ХТЭЛГ — хрони-
ческая тромбоэмболическая легочная гипертензия, ДСЛ — диффузионная способность легких для монооксида углерода, ЭКГ — электрокардиограмма, ВИЧ —
вирус иммунодефицита человека, КТВР — компьютерная томография высокого разрешения, ср ДЛА — среднее давление в легочной артерии, ЛА — легочная
артерия, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ДЗЛА — давление заклинивания в легочной артерии, ИФЛ — исследование функции легких, ЛГ — легочная
гипертензия, ВОБЛ/ЛКГ — веноокклюзионная болезнь легких/легочный капиллярный гемангиоматоз, ЛСС — легочное сосудистое сопротивление, КПКС — кате-
теризация правых камер сердца, ПЖ — правый желудочек, В/П — вентиляционно-перфузионный.

15
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

полученных результатов требует экспертных зна- тазии, язвенное поражение кончиков пальцев и скле-
ний в  кардиологии, визуализирующих методиках, родактилия характерны для склеродермии, хрипы
пульмонологии, и возможно наилучшим решением на вдохе могут указывать на интерстициальное забо-
может быть обсуждение данных в условиях мульти- левание легких, сосудистые звездочки по  типу “пау-
дисциплинарной команды. Такой подход особенно тинки”, тестикулярная атрофия и  пальмарная эри-
важен в идентификации пациентов, которые имеют тема предполагают заболевание печени. При обнару-
более одной причины возникновения ЛГ. Основная жении такого симптома, как пальцы рук в  форме
причина ЛГ должна быть определена согласно кли- “барабанных палочек” необходимо предполагать
нической классификации, приведенной в  таб- ВОБЛ, цианотический ВПС, интерстициальные
лице  4. Диагностический алгоритм представлен заболевания легких или патологию печени.
на рисунке 1.
5.1.2. Электрокардиография
5.1.1. Клиническая картина Электрокардиограмма (ЭКГ) может предоставить
Симптомы ЛГ неспецифичны и  в  основном дополнительную информацию о ЛГ, однако нормаль-
обусловлены прогрессирующей дисфункцией пра- ный вид ЭКГ не исключает диагноз ЛГ. Измененный
вого желудочка (ПЖ). Начальные проявления обычно вид ЭКГ более характерен для тяжелой, нежели лег-
возникают при физической нагрузке. Они включают кой ЛГ. ЭКГ изменения могут включать зубец Р
в себя одышку, усталость, слабость, ангинозный син- в виде “Р-pulmonale”, отклонение электрической оси
дром и потерю сознания. Более редко пациенты опи- вправо, гипертрофию ПЖ, перегрузку ПЖ, блокаду
сывают сухой кашель, тошноту и рвоту, спровоциро- правой ножки пучка Гиса и удлинение интервала QTc.
ванную физическим усилием. Появление симптома- ЭКГ-признаки гипертрофии ПЖ имеют недостаточ-
тики в  покое отмечают только в  тяжелых случаях. ную чувствительность (55%) и специфичность (70%),
Увеличение живота и  отек лодыжек развивается при чтобы быть использованными в качестве скрининго-
прогрессировании ПЖ недостаточности. Клиниче- вых, тогда как перегрузка ПЖ является более чув­
ская картина может меняться в зависимости от пато- ствительным признаком [30]. Расширение комплекса
логии, вызвавшей ЛГ, или ассоциированного состоя- QRS и  пролонгация QTc свидетельствует о  тяжести
ния, как и  наличия другого сопутствующего заболе- заболевания [31, 32]. ЭКГ картина при ЛГ иногда
вания. требует проведения дифференциального диагноза
У некоторых больных клинические проявления с  ишемией миокарда переднелатеральной области.
могут быть связаны с  осложнениями ЛГ механиче- В  отличие от  ЛГ ЭКГ изменения при ишемии более
ского характера и аномальным распределением кро- часто отмечаются в  латеральных и  нижних отведе-
вотока в малом круге кровообращения. Эти осложне- ниях, а если присутствуют в передних грудных отве-
ния включают кровохарканье, которое обусловлено дениях, то  сопровождаются зубцом Q в  отведениях
разрывом гипертрофированных бронхиальных арте- V1-V3 и  редко вызывают отклонение электрической
рий, а также симптомы, связанные с дилатацией ЛА, оси сердца вправо.
такие как охриплость голоса вследствие сдавления Суправентрикулярные нарушения ритма могут
левого возвратного нерва гортани, хриплое дыхание, возникать в далеко зашедших стадиях болезни, в осо-
вызванное компрессией дыхательных путей, и  анги- бенности трепетание предсердий, но  также фибрил-
нозный синдром из-за ишемии миокарда, обуслов- ляция предсердий, с  общей заболеваемостью 25%
ленной сдавлением левой коронарной артерии. Зна- пациентов через 5 лет от  момента постановки диа­
чительное расширение ЛА может привести к  ее раз- гноза [33]. Предсердные аритмии нарушают СВ
рыву или диссекции, что сопровождается признаками и  почти неизменно ведут к  дальнейшему клиниче-
тампонады сердца. скому ухудшению. Желудочковые аритмии встреча-
При физикальном осмотре признаки ЛГ вклю- ются редко.
чают подъем левой парастернальной границы сердца,
усиление пульмонального компонента второго сер- 5.1.3. Рентгенография грудной клетки
дечного тона, третий тон ПЖ, пансистолический На момент постановки диагноза у 90% пациентов
шум трикуспидальной регургитации и  диастоличе- с ИЛАГ рентгенограмма грудной клетки носит пато-
ский шум пульмональной регургитации. Повышен- логический характер [34]. Изменения у  пациентов
ное венозное давление в яремных венах, гепатомега- с  ЛАГ включают дилатацию ствола ЛА, что контра-
лия, асцит, периферические отеки и холодные конеч- стирует с  обеднением периферического легочного
ности наблюдаются у  пациентов с  запущенным рисунка. Расширение правого предсердия (ПП) и ПЖ
заболеванием. Сухие и влажные хрипы при аускуль- можно увидеть в  более тяжелых случаях. Рентгено-
тации легких обычно отсутствуют. графия грудной клетки может помочь в дифференци-
Уже во  время клинического обследования паци- альном диагнозе ЛГ, демонстрируя признаки, харак-
ента можно предположить причину ЛГ. Телеангиоэк- терные для патологии легких (группа 3, табл.  4) или

16
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

застойных венозных изменений вследствие ЗЛКС зрении на  синдром обструктивного сонного апноэ
(группа 2, табл.  4). Рентгенография грудной клетки или гиповентиляции следует проводить ночную окси-
может помочь различить венозную и  артериальную метрию или полисомнографическое исследование.
ЛГ, показывая увеличенное и  уменьшенное соотно-
шение артерии: вены, соответственно [35]. 5.1.5. Эхокардиография
В целом, тяжесть ЛГ у  каждого отдельного паци- Трансторакальная эхокардиография (ТЭхоКГ)
ента не коррелирует со степенью рентгенологических используется для оценки изменений сердца при ЛГ
изменений. Также, как и в случае с ЭКГ, нормальная и  измерения ДЛА с  помощью постоянно-волнового
рентгенограмма грудной клетки не исключает ЛГ. допплеровского картирования. При подозрении
на  ЛГ всегда следует проводить эхокардиографию
5.1.4. Исследование функции легких и газов (ЭхоКГ), которая может помочь сделать вывод о диа­
артериальной крови гнозе ЛГ у  пациента со  множественными ЭхоКГ-
Исследование функции легких и  газов артери- измерениями, согласующимися с  этим диагнозом.
альной крови оценивают значимость патологии Для принятия решения о выборе лечения ЛГ не доста-
воздухоносных путей или заболевания паренхимы точно только ЭхоКГ, необходимо выполнение катете-
легких. Пациенты с ЛАГ обычно имеют легкое или ризации сердца. Подробные рекомендации, описы-
умеренное уменьшение легочных объемов, ассоци- вающие исследование правых камер сердца с  по­-
ированное с тяжестью заболевания [36, 37]. У паци- мощью ЭхоКГ, представлены в документах, созданных
ентов с ЛАГ диффузионная способность легких для и  одобренных EACVI, которая является зарегистри-
монооксида углерода (ДСЛ) может быть в пределах рованным отделением ЕОК, и  читателю рекоменду-
нормы, однако у  большинства больных она всё- ется обратиться к  этим источникам для получения
таки снижена. Крайне низкий уровень ДСЛ, опре- дальнейшей информации [43, 44].
деленный как 45% от  расчетного, ассоциирован Расчет систолического ДЛА (СДЛА) основывается
с плохим прогнозом [36, 37]. Низкий уровень ДСЛ на  определении пиковой скорости трикуспидальной
при ЛАГ требует выполнения дифференциальной регургитации (СТР) и  использования упрощенного
диагностики с  ВОБЛ, ЛАГ, ассоциированной уравнения Бернулли, а также оценки давления в ПП
со  склеродермией, и  паренхиматозным заболева- (ДПП). ДПП может быть рассчитано с  помощью
нием легких. Обструктивные изменения являются ЭхоКГ путем измерения диаметра нижней полой
нетипичными, но  может встречаться обструкция вены (НПВ) и  его изменения в  зависимости от  фаз
периферических дыхательных путей. Вследствие дыхания: диаметр НПВ <2,1  см и  спадение на  вдохе
альвеолярной гипервентиляции в  покое парциаль- >50% свидетельствуют о  нормальном ДПП равным
ное давление кислорода в  артериальной крови 3  мм рт.ст. (в  пределах 0-5  мм рт.ст.), тогда как диа-
(PaO2) в покое остается в пределах нормы или чуть метр НПВ >2,1  см и  спадение на  вдохе <50% или
ниже, а  парциальное давление диоксида углерода <20% при спокойном дыхании говорит о  высоком
(PaCO2) снижено [38]. ДПП равном 15 мм рт.ст. (в пределах 10-20 мм рт.ст.).
ХОБЛ как причина гипоксической ЛГ диагности- В  случае, когда диаметр НПВ и  спадение при дыха-
руется при наличии необратимой обструкции в соче- нии не  соответствуют представленному примеру,
тании с  повышенными резидуальными объемами может быть использовано промежуточное значение
легких и  сниженной ДСЛ [39]. Для газового состава равное 8 мм рт.ст. (в пределах 5-10 мм рт.ст.). EACVI
артериальной крови у пациентов с ХОБЛ характерно рекомендует такой подход, нежели использование
снижение PaO2 при нормальном или повышенном фиксированных значений 5 или 10 мм рт.ст. для рас-
PaCO2 [40]. Снижение легочных объемов в сочетании чета СДЛА. Однако, учитывая неточности оценки
со снижением диффузионной способности для моно- ДПП и увеличение погрешностей измерения с помо-
оксида углерода может свидетельствовать об  интер- щью производных переменных, мы рекомендуем
стициальном заболевании легких [39]. Тяжесть эмфи- применять постоянно-волновое допплеровское кар-
земы и интерстициального заболевания легких может тирование для измерения пиковой СТР (а не расчет-
быть оценена с помощью компьютерной томографии ное СДЛА) в  качестве основного показателя для
(КТ) высокого разрешения. Комбинация эмфиземы определения вероятности ЛГ по данным ЭхоКГ.
и  фиброза легких могут давать псевдонормальную При технической сложности картирования пико-
картину при спирометрии, хотя ДСЛ почти всегда вой СТР (незначительная или легкой степени ТР)
снижена, что подчеркивает необходимость интерпре- некоторые лаборатории используют контрастную
тации функциональных тестов легких вместе с мето- ЭхоКГ (т. е. взболтанный физиологический раствор
дами, визуализирующими легкие. вводится внутривенно (в/в)), что может улучшить
Распространенность ночной гипоксемии и  сон- допплеровский сигнал и позволит измерить пиковую
ного апноэ центрального генеза достаточно высока СТР. К сожалению, несмотря на тесную корреляцию
среди пациентов с ЛАГ (70-80%) [41, 42]. При подо- между СТР и градиентом давления на трикуспидаль-

17
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

ном клапане, давление, определенное допплеров- ризации индивидуально у  каждого пациента. Для
ским методом, может быть неточным у  некоторых облегчения и  стандартизации выбора уровня вероят-
больных. У  пациентов с  тяжелой трикуспидальной ности ЛГ несколько дополнительных ЭхоКГ-призна-
регургитацией СТР может быть значительно недо­ ков были предложены в  дополнение к  критериям,
оценена и  поэтому не  может использоваться для основанным на СТР (табл. 8B). Эти признаки характе-
исключения ЛГ. Так  же бывают случаи завышенной ризуют размер ПЖ и его перегрузку давлением, харак-
оценки [44]. ЛГ нельзя достоверно диагностировать тер скорости кровотока из ПЖ, диаметр ЛА и оцени-
по  определенному значению СТР. Поэтому расчет вают ДПП [43-45]. Их измерение регламентировано
ДЛА только на  основании допплеровской ТЭхоКГ в рекомендациях, одобренных EACVI [43, 44].
не подходит для обследования легкой бессимптомной
ЛГ. Следует всегда использовать и  другие ЭхоКГ- Таблица 8В
параметры, которые могут вызвать или усиливать ЭхоКГ-признаки, предполагающие наличие ЛГ,
подозрение ЛГ независимо от СТР. используемые для определения вероятности ЛГ
ЭхоКГ-обследование должно установить уровень в дополнение к оценке скорости трикуспидальной
вероятности ЛГ. Эти Рекомендации ЕОК предлагают регургитации (табл. 8А)
градацию вероятности ЛГ на основании СТР в покое а а
А: Желудочки В: Легочная артерия С: Нижняя полая
и при наличии дополнительных, ранее определенных вена и правое
ЭхоКГ-параметров, предполагающих наличие ЛГ предсердие
а

(табл.  8A). Вероятность ЛГ может быть оценена как Соотношение диаметров Время ускорения Диаметр нижней
высокая, промежуточная и  низкая. При интерпрета- ПЖ/ЛЖ на уровне кровотока полой вены >21 мм
ции в клиническом контексте результаты ЭхоКГ необ- базальных сегментов >1,0 в выносящем тракте в сочетании
ходимы для решения вопроса о  показаниях к  катете- ПЖ <105 м/сек и/или с уменьшением
среднесистолическое спадения на вдохе
прикрытие (<50% с резким
Таблица 8А вдохом носом или
Вероятность ЛГ по данным ЭхоКГ <20% на фоне
у симптомных пациентов с подозрением на ЛГ спокойного
дыхания)
Пиковая скорость Наличие других Вероятность ЛГ Уплощение Скорость ранней Площадь правого
а
трикуспидальной ЭхоКГ признаков ЛГ по данным ЭхоКГ межжелудочковой диастолической предсердия >18 см
2

регургитации (м/сек) перегородки (индекс пульмональной (измерение в конце


≤2,8 или не определяется Нет Низкая эксцентричности ЛЖ >1,1 регургитации >2,2 систолы)
≤2,8 или не определяется Есть Промежуточная в систолу и/или диастолу) м/сек
2,9-3,4 Нет Диаметр ЛА >25 мм
а
2,9-3,4 Есть Высокая Примечание:  — Необходимо наличие эхокардиографических признаков как
>3,4 Не требуется минимум из двух разных категорий (А/В/С) для изменения уровня вероятности
а ЛГ по данным эхокардиографии.
Примечание:  — см. таблицу 8В.
Сокращения: ЛА  — легочная артерия, ЛГ  — легочная гипертензия, ЛЖ  —
Сокращения: ЛГ — легочная гипертензия, ЭхоКГ — эхокардиография.
левый желудочек, ПЖ — правый желудочек.

Таблица 9
Стратегия диагностики согласно вероятности ЛГ по данным ЭхоКГ у пациентов
с симптомами присущими ЛГ, с или без факторов риска ЛАГ или хронической тромбоэмболической ЛГ
а b а b с
Вероятность ЛГ Без факторов риска или состояний, Класс Уровень Факторы риска или ассоциированные Класс Уровень Ссылки
d
по данным ЭхоКГ ассоциированных с ЛАГ или ХТЭЛГ с ЛАГ или ХТЭЛГ состояния
Низкая Следует обсуждать альтернативный II a С Следует обсуждать ЭхоКГ контроль при II a С
диагноз динамическом наблюдении
Промежуточная Следует обсуждать альтернативный II a С Следует обсуждать дальнейшую II a В 45, 46
е
диагноз, ЭхоКГ контроль при диагностику ЛГ, включая КПКС
динамическом наблюдении.
Можно обсуждать дальнейшую II b
е
диагностику ЛГ
Высокая Рекомендуется дальнейшая I С Рекомендуется дальнейшая I С
е е
диагностика ЛГ (включая КПКС ) диагностика ЛГ , включая КПКС
а b с d
Примечание:   — класс рекомендаций,   — уровень доказательности,   — ссылки, поддерживающие уровень доказательности,   — данные рекомендации
е
не  касаются пациентов с  диффузными паренхиматозными заболеваниями легких или заболеваниями левых камер сердца,   — зависит от  наличия факторов
риска для ЛГ 2, 3 или 5 группы. Последующая стратегия диагностики может различаться в зависимости от того, какие факторы риска/ассоциированных состоя-
ний свидетельствуют о большей вероятности ЛАГ или ХТЭЛГ — см. алгоритм диагностики.
Сокращения: ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая ЛГ, ЭхоКГ — эхокардиография, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ЛГ — легочная гипертен-
зия, КПКС — катетеризация правых камер сердца.

18
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

План дальнейшего обследования, основанный легких зачастую заменяют на рентгенографию грудной


на  ЭхоКГ-вероятности ЛГ, представлен в  таблице  9 клетки или КТ легких высокого разрешения, выпол-
для симптомных больных. В  электронном приложе- ненных недавно по отношению к сцинтиграфии. Тем
нии схожая таблица (Web табл. IX) скрининга асим- не менее, такая практика в действительности не имеет
птомных больных с  факторами риска развития ЛАГ доказательной базы для применения. Кроме того,
или случайными находками, предполагающими многие центры отдают предпочтение КТ, так как это
наличие ЛГ, по  данным ЭКГ или визуализирующих исследование более доступное. В нескольких исследо-
методик легких. ваниях было показано, что однофотонная эмиссион-
ЭхоКГ может быть полезной в установлении при- ная КТ, методика, относящаяся к  ядерной медицине,
чины подозреваемой или установленной ЛГ. Двух- может превосходить В/П сцинтиграфию и  КТАПГ,
мерная ЭхоКГ, допплерографический анализ однако эти данные требуют более тщательного изуче-
и  использование контраста могут применяться для ния [48]. Недавно было продемонстрировано, что
исключения ВПС. Высокоскоростной поток в  ЛА, новая технология, такая как трехмерное магнитно-
определяемый в импульсным допплеровском режиме, резонансное (МР) перфузионное картирование, обла-
при отсутствии видимого шунта или значительной дает такой же чувствительностью, как и традиционная
дилатации проксимального отдела ЛА, несмотря перфузионная сцинтиграфия при скрининге ХТЭЛГ.
на  умеренные цифры ЛГ, служит основанием для МР может применяться как нерадиационный метод
выполнения чреспищеводного ЭхоКГ исследования для оценки вентиляции и перфузии при ХТЭЛГ [49].
с использованием контраста или магнитно-резонанс-
ной томографии (МРТ) сердца для исключения 5.1.7. КТ высокого разрешения, КТ с контрастным
дефекта межпредсердной перегородки типа “веноз- усилением и ангиопульмонография
ного синуса” и/или частичного аномального дренажа КТ широко доступный метод исследования,
легочных вен. В случаях подозрения диастолической с помощью которого можно получить важную инфор-
дисфункции ЛЖ допплерографические признаки ЛГ мацию о патологии сосудов, сердца, паренхимы лег-
должны быть оценены, даже если их достоверность ких и  средостения. По  результатам КТ можно запо-
считается низкой. КПКС следует рассматривать, если дозрить наличие ЛГ (расширение ЛА или ПЖ), иден-
диагноз остается неясным после выполнения неинва- тифицировать причину ЛГ, такую как ХТЭЛГ или
зивных методов обследования (Раздел 8.1). Значение заболевание легких, обнаружить признаки других
практического применения ЭхоКГ и  допплерогра- причин ЛАГ (например, дилатация пищевода при СС
фии для выявления случаев ЛГ, индуцированной или врожденные пороки сердца, такие как, частичны
физической нагрузкой, остается неопределенным аномальный дренаж легочных вен) и получить инфор-
из-за недостатка проверенных критериев и проспек- мацию о прогнозе заболевания [50].
тивных подтверждающих данных. Увеличение диаметра ЛА (≥29 мм) и соотношения
диаметров ЛА: восходящей аорты (≥1,0) могут выз-
5.1.6. Вентиляционно/перфузионная сцинтиграфия вать подозрение ЛГ у  симптомных пациентов или
легких случайных больных, которым КТ выполнялась
Вентиляционно/перфузионную (В/П) сцинтигра- по  другим показаниям. Было показано, что соотно-
фию легких необходимо выполнять пациентам с  ЛГ шение диаметров сегментарной артерии: бронха >1:1
для исключения ХТЭЛГ. В/П сцинтиграфия является в  трех или четырех долях имеет высокую специфич-
методом выбора для скрининга ХТЭЛГ, так как ее чув- ность для диагностики ЛГ [51, 52].
ствительность превышает КТ ангиопульмонографию КТ высокого разрешения позволяет детально
(КТАПГ), особенно в  центрах с  небольшим опытом визуализировать паренхиму легких и  и  облегчает
[47]. Нормальные или с низкой вероятностью резуль- диагностику интерстициальных болезней легких
таты В/П сцинтиграфии легких исключают ХТЭЛГ и эмфиземы. КТ высокого разрешения так же может
с  чувствительностью метода 90-100% и  специфично- быть крайне полезной при подозрении на  ВОБЛ.
стью 94-100%; однако, большое число В/П исследова- Характерные изменения в  виде интерстициального
ний не  являются диагностическими. У  пациентов отека легких с  центральными затемнениями в  виде
с  ЛАГ В/П сцинтиграфия легких обычно имеет нор- “матового стекла” и  утолщением интралобулярных
мальный вид, но также могут регистрироваться мелкие перегородок способствуют диагнозу ВОБЛ; допол-
периферические несегментарные дефекты перфузии, нительные находки включают лимфаденопатию,
не соответствующие соответствующим зонам при вен- выпот в плевральную полость [53]. О наличии легоч-
тиляционной сцинтиграфии. Участки несоответствия ного капиллярного гемангиоматоза могут свиде-
перфузии могут наблюдаться и при другой патологии тельствовать диффузные билатеральные утолщения
сосудов легких, таких как ВОБЛ. В/П сцинтиграфию интралобулярных перегородок и  мелкие централо-
легких до сих пор рекомендуют в качестве скрининго- булярные слабо очерченные узелковые помутнения.
вого теста, однако вентиляционную сцинтиграфию Однако затемнения в виде “матового стекла” также

19
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

встречаются более чем у  одной трети пациентов крови, клинический анализ крови и  оценить функ-
с ЛАГ [50]. цию щитовидной железы, а также другие специфиче-
Контрастная КТ ангиография ЛА помогает ские тесты. Функциональные печеночные тесты
в  оценке операбельности ХТЭЛГ. Она отображает могут быть изменены из-за высокого давления в венах
типичные ангиографические признаки ХТЭЛГ, такие печени, патологии печени и/или на  фоне терапии
как полная обструкция, тяжи, сети и нерегулярность антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ). Серо-
интимального слоя, также точно и  достоверно, как диагностика гепатитов должна проводиться при
и  субтракционная ангиография [54, 55]. Этот метод наличии клинических отклонений. Среди пациентов
позволяет визуализировать коллатерали, идущие с  ЛАГ часто встречаются заболевания щитовидной
от бронхиальных артерий. железы, которые могут возникать со  временем при
Традиционная ангиопульмонография необходима дальнейшем течении ЛАГ. Об  этом следует помнить
в большинстве случаев при обследовании пациентов в случае внезапного ухудшения ЛАГ.
с ХТЭЛГ чтобы выявить тех, кому наибольшую пользу Серологические исследования необходимы для
принесет эндартерэктомия из ЛА (ЭЭЛА) или БАЛА исключения СЗСТ, гепатита и  инфекции вируса
[56, 57]. Ангиография может быть выполнена без- иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции). Около
опасно опытным персоналом у пациентов с тяжелой 40% пациентов с ЛАГ имеют повышенный титр анти-
ЛАГ, с  использованием современных контрастных нуклеарных антител, но обычно в низком титре (1:80).
препаратов и  селективным контрастированием. Крайне важно исключить системную склеродермию,
Ангиография полезна в  исключении васкулита или так как это заболевание имеет высокую распростра-
артериовенозных мальформаций легких, однако КТ ненность у  пациентов с  ЛАГ. При ограниченной
обладает схожей или даже более высокой точностью форме склеродермии обычно обнаруживают антину-
в  диагностике обоих заболеваний и  является менее клеарные антитела, включая антитела к  центроме-
инвазивным методом исследования [58, 59]. рам, dsDNA, anti-Ro, U3-RNP, B23, Th/To and
U1-RNP. Диффузная форма склеродермия обычно
5.1.8. Магнитно-резонансная томография сердца ассоциирована с  позитивными антителами U3-RNP.
МРТс  — это точный и  воспроизводимый метод Пациенты с  системной красной волчанкой могут
в  оценке размера, морфологии и  функции ПЖ, он иметь антикардиолипиновые антитела.
позволяет измерить кровоток неинвазивным спосо- У пациентов с  ХТЭЛГ следует выполнять скри-
бом, включая ударный объем, СВ, растяжимость ЛА нинговое исследование на  тромбофилию, включая
и массу ПЖ. определение антифосфолипидных, антикардиоли-
У пациентов с подозрением на ЛГ наличие отсро- пиновых антител и  волчаночного антикоагулянта.
ченного накопления гадолиния, снижение растяжи- Тестирование на  ВИЧ-инфекцию необходимо про-
мости ЛА и ретроградный ток имеют высокую прогно- водить у  пациентов с  ЛАГ. N-терминальный мозго-
стическую значимость для диагностики ЛАГ; однако, вой натрийуретический пропептид (NT-proBNP)
ни один из параметров МРТс не позволяет исключить может повышаться у  пациентов с  ЛГ. NT-proBNP
ЛГ [60-62]. У пациентов с ЛГ и подозрением на ВПС является независимым предиктором риска в  этой
МРТс может быть полезным методом при неоднознач- группе больных.
ных результатах ЭхоКГ-исследования.
МР ангиография с  контрастным усилением и  без 5.1.10. Ультразвуковое исследование брюшной полости
него имеет свои перспективы в изучении сосудистого Также, как и  в  случае с  лабораторной диагности-
русла у  пациентов с  предполагаемой ХТЭЛГ, осо- кой, ультразвуковое исследование может помочь
бенно у беременных при подозрении на хронические в идентификации некоторых клинических нозологий,
тромбозы, молодых пациентов или при противопока- ассоциированных с ЛАГ. Ультразвуковое исследование
зании к  использованию йодосодержащих контраст- подтверждает, но не исключает портальную гипертен-
ных средств [63]. зию. Применение контрастных средств и  цветного
Данные МРТс дают полезную информацию о про- допплеровского картирования повышает точность
гнозе у пациентов с ЛАГ как при первичном исследо- диагностики [67]. Портальная гипертензия может быть
вании, так и при последующем наблюдении за боль- достоверно подтверждена или исключена во  время
ным [64-66]. выполнения КПКС путем измерения градиента давле-
ния между свободным давлением печеночной вены
5.1.9. Лабораторная диагностика и иммунология и давлением заклинивания в печеночной вене [68].
Анализы крови не  помогают в  выявлении ЛГ,
но  они необходимы для идентификации этиологии 5.1.11. Катетеризация правых камер сердца
некоторых вариантов ЛГ, а также определении тяже- и вазореактивный тест
сти поражения органов. Всем пациентам следует КПКС необходима для подтверждения диагноза
выполнить рутинное биохимическое исследование ЛАГ и  ХТЭЛГ, для оценки тяжести гемодинамиче-

20
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

ских изменений и  проведения теста на  вазореактив- измерения ДЗЛА, так как сатурация, в  забранном
ность сосудов легких у определенной группы больных образце крови, должна соответствовать уровню в сис-
(табл.  10). В  экспертных центрах выполнение этого темном кровотоке. Все измерения должны выпол-
исследования имеет низкие показатели заболеваемо- няться в конце нормального выдоха (задержка дыха-
сти (1,1%) и  летальности (0,055%) [69]. Катетериза- ния не  требуется). В  качестве альтернативы можно
ция левых камер сердца в  дополнение к  КПКС принять условие, при котором отрицательное вну-
выполняется редко и в основном у пациентов с кли- тригрудное давление на  вдохе и  положительное дав-
ническими факторами риска ишемической болезни ление на  выдохе аннулируют друг друга, усредняя
сердца или СНсФВ, а  также у  пациентов с  ЭхоКГ- давление в сосудах легких в течение нескольких дыха-
признаками систолической и/или диастолической тельных циклов, однако такой подход не  приемлем
дисфункцией ЛЖ. Рекомендации по  катетеризации при динамических гиперинфляционных состояниях
у пациентов с ЗЛКС или патологией легких в допол- [70]. В  идеале кривые давления с  безукоризненной
нение к таблице 10 описаны в таблице 31 и 33, соот- точностью можно распечатать на  бумаге, и  именно
ветственно. Измерение конечного диастолического они могут использоваться, нежели короткие меняю-
давления ЛЖ крайне важно во  избежание неверной щиеся кривые давления, регистрируемые на  мони-
классификации пациентов с повышенным ДЗЛА осо- торе. Если одновременно не выполняется катетериза-
бенно, когда полученные результаты неожиданные
и возможно неточные (отсутствие у пациента факто- Таблица 10
ров риска СНсФВ, нормальный размер левого пред- Рекомендации для выполнения
сердия (ЛП) и  отсутствие ЭхоКГ-признаков повы- катетеризации правых камер сердца при ЛГ
шенного давления наполнения ЛЖ). a b с
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
Результаты инвазивных измерений гемодинамики
КПКС рекомендуется для подтверждения I С
следует интерпретировать в  контексте клинической диагноза ЛАГ (группа I) и выбора тактики
картины и данных визуализирующих методов иссле- лечения
дования, в особенности ЭхоКГ. Катетеризация серд­ца Пациентам с ЛГ КПКС рекомендуется I В 69
должна проводиться после выполнения остальных выполнять в референтных центрах
исследований, чтобы дать ответ на  специфические (Раздел 12), так как процедура
вопросы, которые могут возникнуть во  время этих технически непростая и может иметь
серьезные осложнения
диагностических процедур, и  возможно избежать
Выполнение КПКС следует обсуждать IIa C
выполнения катетеризации, если установлен альтер- у пациентов с ЛАГ (группа I) для оценки
нативный диагноз. эффекта медикаментозной терапии
КПКС является технически непростой процеду- (табл. 16)
рой, требующей педантичного внимания к  деталям, КПКС рекомендуется выполнять I C
для получения клинически полезной информации. пациентам с врожденными сердечными
Для получения результатов высокого качества и низ- шунтами для принятия решения
о возможности коррекции порока
кого риска осложнений выполнение КПКС следует (табл. 24)
ограничивать экспертными центрами. Особенное КПКС рекомендуется выполнять I C
внимание следует уделять следующим моментам: пациентам с ЛГ на фоне патологии левых
•  Внешний датчик давления должен быть обну- камер сердца (группа II) или патологии
лен в  положении пациента лежа на  спине на  уровне легких (группа III) при планирующейся
трансплантации
среднегрудной линии, которая рассчитывается как
При сомнительном измерении ДЗЛА, IIa C
половина расстояния между передней грудинной
следует обсудить катетеризацию левых
линией и  поверхностью кровати [70]. Эта линия камер сердца для измерения КДДЛЖ
соответ­ствует уровню ЛП. КПКС может обсуждаться при подозрении IIb C
•  Давление должно быть измерено в ЛА, в поло- ЛГ у пациентов с патологией левых
жении ДЗЛА, ПЖ и  ПП. При использовании кате- камер сердца или легких для выполнения
тера с баллончиком на конце, баллончик следует раз- дифференциальной диагностики
и определения тактики лечения
дувать в ПП, и последовательно продвигать до дости-
КПКС показана пациентам с ХТЭЛГ I C
жения позиции ДЗЛА. Повторяющиеся надувание
(группа IV) для подтверждения диагноза
и сдувание баллончика в дистальном отделе ЛА сле- и определения тактики лечения
дует избегать, так как такой маневр ассоциирован а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-
с разрывом ЛА. ДЗЛА является суррогатным показа- ки, поддерживающие уровень доказательности.
телем давления в ЛП, поэтому следует брать в расчет Сокращения: ХТЭЛГ  — хроническая тромбоэмболическая ЛГ, КДДЛЖ  —
среднее из  трех измерений. Необходимо подумать конечное диастолическое давление левого желудочка, ДЗЛА  — давление
о взятии анализов крови при нахождении баллончика заклинивания легочной артерии, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия,
в  позиции ДЗЛА для подтверждения истинности ЛГ — легочная гипертензия, КПКС — катетеризация правых камер сердца.

21
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

ция левых камер сердца, то  во время процедуры и позволяет разграничить пациентов с ЛАГ от паци-
должна проводиться неинвазивная оценка давления. ентов с  диастолической дисфункцией ЛЖ [76, 77].
•  Образцы крови для оксиметрии как минимум Необходимо дальнейшее изучение применения
следует брать из верхних отделов верхней полой вены, пробы с  водной нагрузкой, прежде чем этот метод
НПВ и ЛА. Необходимо определять сатурация по кис- будет внедрен в  рутинную клиническую практику.
лороду (O2) в артериальной крови. Последовательное Также оценка гемодинамики при физической
измерение O2 сатурации необходимо выполнять нагрузке может быть полезной в  идентификации
у каждого пациента с сатурацией O2 в ЛА >75% и вся- пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ [2, 78,
кий раз при подозрении лево-правого шунтирования 79], однако и  этот метод не  стандартизирован
крови. и нуждается в дальнейшем исследовании [17]. Более
•  СВ следует измерять методом термодилюции того, ДЗЛА может недооценивать конечное диасто-
или прямым методом Фика. Предпочтительно трое- лическое давление ЛЖ [80].
кратное измерение СВ методом термодилюции, •  Данные, полученные расчетным путем из пока-
поскольку этот метод позволяет получить достовер- зателей КПКС, включают транспульмональный гра-
ные результаты даже у пациентов с низким СВ и/или диент давления (ТПГД) и ЛСС. Для постановки диа­
тяжелой трикуспидальной регургитацией [71]. гноза ЛАГ необходимо повышение ЛСС >3 ед. Вуд [1].
У  пациентов с  внутрисердечными шунтами, метод ЛСС широко используется, но  имеет свои недо-
термодилюции может давать неточные данные вслед- статки, поскольку является сложным расчетным
ствие ранней рециркуляции введенного раствора. показателем, который очень чувствителен к  измене-
Для выполнения расчетов методом Фика требуется ниям кровотока, давления заполнения и  может
прямое измерение потребления O2, которое малодо- не отражать изменения легочного кровотока в покое
ступно в  широкой практике. При непрямом методе [81, 82]. ДПГ рассчитывается как разница между
Фика используется предполагаемое значение потре- средним ДЗЛА и диастолическим ДЛА. Этот показа-
бление O2. Такой подход приемлем, но достоверность тель менее зависим от кровотока и давления заполне-
метода в этом случае снижается. ния [81], но не обладает прогностическим значением
•  Вазореактивный тест (ВРТ) для идентифика- [83]. ДПГ может иметь значение у пациентов с подо-
ции пациентов, подходящих для терапии высокими зрением на  ЛГ, обусловленной ЗЛКС, что обсужда-
дозами блокаторов кальциевых каналов (БКК), реко- ется в Разделе 8 [4].
мендуется выполнять только пациентам с  ИЛАГ, •  При наличии симптомов стенокардии, факторов
НЛАГ или лекарственно-индуцированной ЛАГ. Тест риска ишемической болезни сердца, планирующейся
следует проводить во время КПКС. При всех других ЭЭЛА или трансплантации легких может возникнуть
видах ЛАГ и ЛГ результаты могут быть обманчивыми, необходимость в  проведении коронарографии. При
а  пациенты, имеющие положительную вазореактив- коронарографии можно обнаружить компрессию
ную реакцию (респондеры), встречаются редко. ствола левой коронарной артерии расширенной ЛА,
Ингаляция оксида азота (ОА) в  концентрации 10-20 а  также патологию коронарных артерий. Рекоменда-
частей на миллион (ppm) является стандартом в про- ции по  катетеризации правых и  левых камер сердца
ведении ВРТ, но  в  качестве альтернативы можно и проведению ВРТ представлены в таблицах 10 и 11.
использовать в/в эпопростенол, в/в аденозин или
ингаляционным способом илопрост (Web табл. IV). 5.1.12. Генетическое обследование
Положительный острый ответ определяется как сни- Доступность молекулярно-генетической диагно-
жение среднего ДЛА ≥10  мм рт.ст. до  достижения стики открыла новое направление в  ведении паци-
абсолютного значения среднего ДЛА ≤40  мм рт.ст. ента, включая генетическое консультирование при
в сочетании с повышением или прежним СВ. Только ЛАГ (изложено в  Разделе 6.3.1.8) [26]. Генетическое
около 10% пациентов с  ИЛАГ будут соответствовать тестирование и  консультирование строго регламен-
этим критериям. Для проведения острого ВРТ тировано местным законодательством, определяю-
не рекомендуется использовать БКК, O2, ингибиторы щим назначение и  проведение генетического обсле-
фосфодиэстеразы 5 типа или другие вазодилататоры. дования пациента. Этические принципы включают
•  Интерпретацию ДЗЛА следует проводить в кон- должное информирование больного во  избежание
кретное время с учетом клинических данных. У боль- причинения вреда, дозволение пациенту сохранять
шинства пациентов с  заболеваниями левых камер независимость (разглашение результатов исследова-
серд­ца ДЗЛА может снижаться <15 мм рт.ст. на фоне ния, риски и польза генетического тестирования без
терапии диуретиками [72-74]. Поэтому предлагается внешнего давления) и в равной мере получить доступ
проводить острую водную нагрузку для оценки ее к  тестированию и  консультации. Пациентов со  спо-
влияния на давление заполнения левых камер сердца радической или семейной ЛАГ или ВОБЛ/ЛКГ сле-
[75]. Есть ограниченные сведения о  том, что болюс- дует информировать о  доступности генетического
ное введение 500 мл является безопасным способом обследования и  консультирования, поскольку суще-

22
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

ствует высокая вероятность наличия у  них мутации, Если результаты ЭхоКГ-обследования сочетаются
являющейся причиной заболевания. Генетическое с  высоким или умеренным уровнем вероятности ЛГ
тестирование и консультирование должно быть пред- (табл. 9), тогда необходимо изучить историю болезни,
ложено пациенту обученным персоналом. В  рефе- симптомы, признаки заболевания, ЭКГ, рентгено-
рентном центре рекомендуется провести генетиче- грамму грудной клетки, исследование функции лег-
ское консультирование и  скрининг BMPR2 мутации ких (ИФЛ, включая ДСЛ, газы артериальной крови
(точечные мутации и  крупные перегруппировки) и  ночную оксиметрию, по  необходимости) и  КТ
пациентам с  ИЛАГ, с  предполагаемыми спорадиче- высокого разрешения грудной клетки для идентифи-
скими, индуцированными анорексигенами случаями кации групповой принадлежности ЛГ: группы 2
и пациентам с семейной историей ЛАГ. Если BMPR2 (ЗЛКС) или группы 3 (заболевания легких). В случае
мутация не  обнаружена у  пациента с  семейной ЛАГ низкой вероятности ЛГ по  данным ЭхоКГ (табл.  9),
или больного с ИЛАГ моложе 40 лет, или при возник- нет необходимости в  выполнении дополнительных
новении ЛАГ у пациента с семейной историей наслед- исследований, а следует искать другие причины сим-
ственной геморрагической телеангиоэктазии, птомов и наблюдать за пациентом. При подтвержде-
то  может быть выполнен скрининг на  наличие нии диагноза патологии левых камер сердца или
ACVRL1 и  ENG генов. При отсутствии мутаций заболевания легких следует назначить соответствую-
BMPR2, ACVRL1 и ENG генов возможен поиск более щее лечение. Пациента рекомендуется направлять
редких мутаций (KCNK3, CAV1 и т. д.).
Пациентов со  спорадической или семейной Таблица 11
ВОБЛ/ЛКГ следует обследовать на наличие EIF2AK4 Рекомендации по выполнению ВРТ
мутаций [28]. Присутствие биаллельной EIF2AK4 a b с
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
мутации достаточно для подтверждения диагноза
Выполнение ВРТ возможно только I C 69
ВОБЛ/ЛКГ без выполнения полной риска биопсии в экспертных центрах
легких с целью получения гистологического подтвер- Тест на вазореактивность рекомендован I C 84, 85
ждения. при ИЛАГ, НЛАГ и ЛАГ, вызванной
воздействием лекарственных средств,
5.2. Диагностический алгоритм для определения возможности терапии
Алгоритм диагностики представлен на рисунке 1: высокими дозами БКК

обследование пациента начинается с  момента пред- Критерии положительного теста I C 85, 86


определены как снижение среднего ДЛА
положения ЛГ и получения ЭхоКГ-данных, согласу- ≥10 мм рт.ст. до абсолютного значения
ющихся с ЛГ (согласно разным уровням вероятности ≤40 мм рт.ст. в сочетании с увеличением
ЛГ, описанных в  таблицах 8 и  9) и  продолжается или прежним значением минутного
с  идентификацией наиболее частых клинических объема кровообращения
групп ЛГ (группа 2 (ЗЛКС) и  группа 3 (заболевания Для выполнения ВРТ рекомендуется I C 85, 86
легких)), затем исключается 4 группа заболеваний использовать оксид азота
В качестве альтернативного препарата I C 85, 86
(ХТЭЛГ). В  заключение устанавливают диагноз
рекомендуется использовать внутривенно
и  проводят более точную диагностику в  пределах эпопростенол для ВРТ
клинической группы 1 (ЛАГ) и других редких состоя- В качестве альтернативы следует IIa C 87, 88
ний в группе 5. обсуждать применение аденозина для
ЛАГ следует предполагать при дифференциальной ВРТ
диагностике одышки при физической нагрузке, син- Ингаляционный илопрост можно IIb C 89, 90
копальных состояниях, стенокардии и/или прогрес- обсуждать для проведения ВРТ в качестве
альтернативного препарата
сирующем снижении физических возможностей,
Использование ББК перорально или III C
особенно у пациентов без очевидных факторов риска,
внутривенно для проведения острого ВРТ
симптомов или признаков, наиболее распространен- не рекомендуется
ных кардиореспираторных заболеваний. Особая Не рекомендуется использовать III C
настороженность должна быть ориентирована ВРТ для определения возможности
на  пациентов с  ассоциированными состояниями и/ безопасной терапии высокими
или факторами риска развития ЛАГ, такими как дозами БКК у пациентов с ЛАГ, другой
этиологии нежели ИЛАГ, НЛАГ и ЛАГ,
семейный анамнез, СЗСТ, ВПС, ВИЧ-инфекция,
ассоциированная с приемом лекарств,
портальная гипертензия, прием препаратов или ток- и у пациентов с ЛГ 2, 3, 4 и 5 групп.
сических веществ, которые вызывают ЛАГ в  анам- а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-
незе (табл. 7). В повседневной клинической практике ки, поддерживающие уровень доказательности.
подобная настороженность может быть низкой. Зача- Сокращения: БКК — блокаторы кальциевых каналов, ВРТ — вазореактивный
стую ЛГ обнаруживают случайно во  время ТЭхоКГ, тест, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, НЛАГ — наследственная ЛАГ,
выполняемой по другим показаниям. ИЛАГ — идиопатическая ЛАГ, ДЛА — давление в легочной артерии.

23
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Таблица 12 знаки подозрительные на  заболевания группы  1′ ЛГ


Рекомендации по стратегии диагностики (ВОБЛ). При нормальных результатах В/П сцинтигра-
a b с
фии легких или наличии только субсегментарных
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
“пятнистых” дефектов перфузии вероятна группа  1
Эхокардиография рекомендуется I C
в качестве метода первой линии
(ЛАГ) или редкие заболевания из группы 5. В таблице
в неинвазивной диагностики при 9 описано дальнейшее ведение пациента со­образно
подозрении ЛГ уровню вероятности ЛГ, включая показания к КПКС.
Вентиляционно/перфузионная I C 47 Дополнительные специфические тесты, включая кли-
сцинтиграфия легких показана пациентам нический анализ крови, биохимический анализ крови,
с необъяснимой ЛГ для исключения иммунологические и  серологические исследования,
ХТЭЛГ
ультразвуковые и генетические методы позволят уточ-
Рекомендуется выполнять КТ I C 93
с контрастированием ЛА при
нить окончательный диагноз.
обследовании пациентов с ХТЭЛГ Открытая или торакоскопическая биопсия легких
Стандартное биохимическое I C сопряжена со  значительным риском заболеваемости
исследование крови, клинический анализ и летальности [92]. Проведение биопсии не рекомен-
крови, иммунологическое исследование, дуется у  пациентов с  ЛАГ, поскольку вероятность
тестирование на ВИЧ-инфекцию влияния ее результатов на  диагностику и  лечение
и оценка функции щитовидной железы
рекомендовано выполнять у всех больных
низкая.
с ЛАГ для идентификации отдельных Рекомендации по  диагностическому алгоритму
ассоциированных состояний даны в таблице 12.
Рекомендуется выполнять ультразвуковое I C 67 Программа скринирования ЛАГ опубликована
исследование брюшной полости для в электронном приложении.
скрининга портальной гипертензии
Исследование функции легких I C 36
6. Легочная артериальная гипертензия
с определением ДСЛ рекомендуется при
исходной оценке пациентов с ЛГ
(группа 1)
Выполнение КТ высокого разрешения IIa C 94
6.1. Клиническая характеристика
должно обсуждаться у всех пациентов Клинические признаки ЛАГ неспецифичные
с ЛГ и  изложены в  общем описании Раздела 5.1.1. Более
Выполнение ангиопульмонографии IIa C детальная характеристика подгрупп ЛАГ представ-
следует обсуждать в рамках обследования лена в Разделе 7.
пациентов с ХТЭЛГ
У пациентов с ЛАГ не рекомендуется III C
6.2. Оценка тяжести заболевания
проведение открытой или
торакоскопической биопсии легких
6.2.1. Клинические признаки, параметры
а b с
визуализирующих методик и показатели гемодинамики
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-
ки, поддерживающие уровень доказательности.
Клиническая оценка остается главной частью
Сокращения: КТ — компьютерная томография, ХТЭЛГ — хроническая тром-
характеристики пациентов с ЛГ, так как она дает цен-
боэмболическая легочная гипертензия, ДСЛ  — диффузионная способность ную информацию, определяющую тяжесть заболева-
легких (к  монооксиду углерода), ЛА  — легочная артерия, ЛАГ  — легочная ния, улучшение, ухудшение или стабильное состоя-
артериальная гипертензия, ЛГ — легочная гипертензия. ние. Первичные составляющие анамнеза заболева-
ния, которые требуется уточнять между визитами
в  процессе наблюдения за  пациентом, включают
в  референтный центр ЛГ при обнаружении тяжелой в  себя изменения толерантности к  физической
ЛГ и/или ПЖ дисфункции, где могут обнаружить нагрузке, эпизоды болей в  грудной клетке, наруше-
дополнительные причины ЛГ. Если данных за  пато- ния ритма, кровохарканье или синкопе, изменения
логию левых камер сердца или легких не  получено, в  лечении, а  также приверженность рекомендован-
тогда следует выполнить В/П сцинтиграфию легких ной терапии. При физикальном обследовании можно
для дифференциальной диагностики ХТЭЛГ и  ЛАГ. отметить наличие или отсутствие периферического,
Одновременно пациент должен быть направлен или центрального цианоза, расширенных яремных
в экспертный центр по ЛГ. вен, отеки, асцит и  выпот в  плевральных полостях,
При регистрации множественных сегментарных частоту сердечных сокращений, ритм и артериальное
дефектов перфузии по  данным В/П сцинтиграфии давление.
легких, должно предполагать 4 группу ЛГ (ХТЭЛГ) ФК Всемирной организации здравоохранения
[91]. Окончательный диагноз ХТЭЛГ (и оценка опера- (ВОЗ) (Web табл. V), несмотря на  вариабельность
бельности для ЭЭЛА) требует проведения КТ ангио­ выбора ФК среди экспертов [95], остаются одним
пульмонографии, КПКС и селективной ангиопульмо- из  наиболее важных предикторов выживаемости
нографии. Картина КТ может демонстрировать при- не  только на  момент постановки диагноза,

24
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

но и во время наблюдения за пациентом [96-98]. Уве- полезной в  выявлении недостаточности ПЖ до  ее


личение ФК является одним из наиболее тревожных клинической манифестации [64, 66, 112, 113].
показателей прогрессирования заболевания, что тре- Параметры гемодинамики, полученные во  время
бует обследования больного для поиска причин кли- КПКС, дают важную информацию о  прогнозе, как
нического ухудшения [97, 99]. во  время постановки диагноза, так и  при последую-
Поскольку функция ПЖ является ключевой щем наблюдении больного. Давление ПП, сердечный
детерминантой физических возможностей и  исхода индекс (СИ) и  сатурация кислорода в  смешанной
у  пациентов с  ЛГ, ЭхоКГ остается важным методом венозной крови (SvO2) считаются наиболее значи-
при наблюдении за  пациентом. В  противополож- мыми показателями функции ПЖ и  прогноза, тогда
ность к  общему представлению, расчетное СДЛА как среднее ДЛА дает мало прогностической инфор-
в покое обычно не имеет прогностической значимо- мации (за исключением пациентов, отвечающих
сти и  не  является выжным в  принятии решения на терапию БКК) [96, 97, 99, 100, 114]. Неинвазивные
о характере терапии [96, 97, 100]. Повышение СДЛА методики оценки СВ с  помощью методик возврат-
не обязательно отражает прогрессирование заболева- ного дыхания [71] или оценки сопротивления [115]
ния, а  снижение СДЛА не  обязательно свидетель­ еще недостаточно валидированы для рутинного кли-
ствует об улучшении. Исчерпывающее ЭхоКГ-обсле- нического применения и выборе стратегии лечения.
дование включает в  себя описание размеров камер До сих пор остаются вопросы относительно опти-
сердца, в особенности ПП и площади ПЖ, величину мального срока выполнения КПКС во время наблю-
трикуспидальной регургитации, индекс эксцентрич- дения за  пациентом. Подходы отличаются между
ности ЛЖ и сократительной способности ПЖ, кото- центрами, начиная от регулярной инвазивной оценки
рая может быть охарактеризована несколькими пока- гемодинамики до  преимущественно неинвазивной
зателями, включая показатель систолической про- стратегии наблюдения за  больными. Нет никаких
дольной деформации ПЖ, фракционное изменение подтверждений, что выполнение регулярных КПКС
площади ПЖ, индекс Tei и систолическую экскурсию ассоциировано с  лучшим исходом для пациентов,
плоскости кольца трикуспидального клапана (TAPSE) нежели преимущественно неинвазивная стратегия
[101-108]. наблюдения. Однако, существует соглашение среди
С помощью трехмерной ЭхоКГ можно достигнуть экспертов, что КПКС следует проводить всякий раз,
лучшей визуализации по  сравнению с  двухмерной когда решение о  терапии может быть принято
ЭхоКГ, но отмечают недооценку в определении объе- на основании результатов исследования, и оно может
мов и ФВ [109]. включать изменения в лекарственной терапии и/или
Методика импульсно-волновой спектральной постановка пациента в лист ожидания на трансплан-
допплер-ЭхоКГ улучшает количественную оценку тацию.
функции ПЖ [110]. Учитывая сложную геометрию
ПЖ, ни  один из  этих показателей по  отдельности 6.2.2. Физическая работоспособность
не достаточен для описания функции ПЖ и в целом, Тест 6-минутной ходьбы (Т6МХ) является тестом
общее впечатление опытного специалиста гораздо с субмаксимальной физической нагрузкой и остается
важнее, нежели отдельно взятый параметр. ЭхоКГ наиболее широко используемым нагрузочным тестом
с физической нагрузкой дает дополнительную инфор- в  центрах ЛГ. Тест легко проводится, он недорогой
мацию о  функции ПЖ. Примечательно, что значи- и  хорошо знаком пациентам и  в  центрах. Как и  при
тельное (>30  мм рт.ст.) повышение СДЛА во  время всех методах обследования ЛГ, результаты Т6МХ
нагрузки отражает лучшую функцию ПЖ и  ассоци­ должны всегда интерпретироваться с  учетом клини-
ировано с лучшим долгосрочным прогнозом по срав- ческого контекста. На  результаты Т6МХ влияют
нению с  умеренным повышением давлением или несколько факторов, включая пол, возраст, рост, вес,
отсутствием динамики [111]. Это, так называемый, сопутствующую патологию, потребность в  кисло-
сократительный резерв, который, как было показано роде, обучаемость больного и  мотивацию. Тем
в  последних исследованиях, является независимым не менее, результаты теста обычно даются в абсолют-
прогностическим маркером у  пациентов с  тяжелой ных цифрах, а  не  в  процентах от  расчетного. Абсо-
ЛГ [111]. лютные значения, но  не изменения в  Т6МХ, дают
МРТс более точно оценивает морфологию и функ- прогностическую информацию. Однако нет единого
цию ПЖ по  сравнению с  ЭхоКГ, а  также позволяет порогового значения Т6МХ, который  бы подходил
измерить ударный объем и  СВ. Были определены для всех больных (см. ниже) [96, 99, 116-118]. Для
несколько прогностических показателей по  данным определения уровня усилия рекомендуется в  конце
МРТс, включая увеличенный объем ПЖ, уменьшен- теста использовать индекс Борга. В  дополнение
ный объем ЛЖ, снижение ФВ ПЖ и ударного объема. к этому некоторые исследователи полагают, что изме-
Существуют данные о том, что МРТс в процессе дол- рение периферического уровня кислорода и частоты
госрочного ведения пациентов с  ЛАГ может быть сердечных сокращений могут улучшить прогностиче-

25
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

скую значимость теста, однако эти данные нужда- Складывается впечатление, что BNP имеет более
ются в независимом подтверждении [119, 120]. тесную корреляционную связь с  гемодинамикой
Кардиопульмональный тест с физической нагруз- малого круга кровообращения и  менее зависит
кой (КПТ) обычно проводится как тест с максималь- от функции почек, тогда как NT-proBNP представля-
ной физической нагрузкой. Этот тест дает важную ется более сильным прогностическим маркером [137].
информацию о физической работоспособности, газо-
обмене, вентиляторной эффективности и  функции 6.2.4. Всесторонняя оценка прогноза и факторов риска
сердца во время нагрузки. В большинстве центрах ЛГ Настоятельно рекомендуется регулярное обследо-
применяют инкрементный наклонный протокол, вание пациентов с  ЛАГ в  центрах ЛГ. Необходима
хотя тест еще не стандартизирован для данной попу- всесторонняя оценка, поскольку нет одного показа-
ляции больных. Пациенты с ЛАГ обычно демонстри- теля, который бы предоставлял достаточную диагно-
руют типичный паттерн с низким парциальным дав- стическую и прогностическую информацию. Наибо-
лением диоксида углерода (pCO2) в  конце выдоха, лее важные вопросы, которые следует задавать
высокие вентиляторные эквиваленты для диоксида во  время каждого визита пациента включают:
углерода (VE/VCO2), низкий кислородный пульс (1)  есть  ли признаки клинического ухудшения
(VO2/HR) и  низкое пиковое потребление кислорода с момента последнего визита?; (2) если есть, то кли-
(peak VO2) [121]. Несколько показателей КПТ имеют ническое ухудшение обусловлено прогрессированием
прогностическое значение, однако пиковое потре- ЛГ или сопутствующей патологией?; (3) функция ПЖ
бление кислорода является наиболее широко исполь- стабильная и  достаточная?; и  (4) настоящее состоя-
зуемым параметром для выбора тактики ведения [106, ние пациента соответствует хорошему долгосрочному
122-125]. Диагностическая и прогностическая инфор- прогнозу, т. е. состояние пациента соответствует кри-
мация, полученная при КПТ, добавляется к результа- териям низкого риска (см. ниже)?
там Т6МХ [122]. Чтобы ответить на  эти вопросы, необходимо
использовать разносторонний подход. В  таблице  13
6.2.3. Биохимические маркеры представлены основные параметры, которые наибо-
Несмотря на  исследование большого количества лее часто используются в центрах ЛГ, но не все пока-
биомаркеров, до настоящего времени не найден най- затели необходимо оценивать на  каждом визите.
ден специфический маркер ремоделирования сосу- Основной перечень обследований должен включать
дов легких при ЛАГ. Биомаркеры можно подразде- оценку ФК и  физической способности, т. е. Т6МХ
лить на  маркеры дисфункции сосудов (ассиметрич- или КПТ. Так же необходимо получить информацию
ный диметиларгинин (ADMA), эндотелин-1, о  функции ПЖ, путем оценки уровня BNP/NT-
ангиопоэтины, фактор фон Виллебранда) [126-131], proBNP или с  помощью ЭхоКГ. Большинство пред-
маркеры воспаления (C-реактивный протеин, интер- ложенных параметров и  пороговых значений осно-
лейкин 6, хемокины) [132-135], макреры миокарди- ваны на  мнении экспертов. Они могут представлять
ального стресса (предсердный натрийуретический прогностическую информацию и  могут использо-
пептид, мозговой натрийуретический пропептид ваться для принятия решения о  тактике ведения
(BNP)/NT-proBNP, тропонины) [97, 118, 136-139], пациента, однако в  индивидуальном порядке эти
маркеры низкого СВ и/или тканевой гипоксии (pCO2, показатели необходимо применять с осторожностью.
мочевая кислота, ростовой фактор дифференцировки Указанные показатели смертности являются грубой
15 (GDF15), остеопонтин) [38, 140-142] и  маркеры оценкой и описывают параметры, преимущественно
вторичного органного поражения (креатинин, били- исследованные у  пациентов с  ИЛАГ. Не  все показа-
рубин) [97, 137]. Перечень маркеров постоянно рас- тели могут находиться в  одной группе риска. Тща-
тет, однако, до сих пор BNP и NT-proBNP остаются тельное обследование индивидуально каждого паци-
единственными биомаркерами, которые широко ента должно определять выбор лечения. Индивиду-
используются в рутинной практике центров ЛГ, также альные риски модифицируются в  дальнейшем
как и  в  клинических исследованиях. Уровень BNP/ другими факторами, такими как скорость прогресси-
NT-proBNP коррелирует с  тяжестью дисфункции рования заболевания, наличие или отсутствие при-
миокарда и обладают прогностической информацией знаков правожелудочковой СН, синкопальных состо-
на момент постановки диагноза и во время последую- яний и так же сопутствующей патологией, возрастом,
щего наблюдения за  пациентом [143]. Они не  явля- полом, базовой терапией и подтипом ЛАГ.
ются специфичными для ЛГ, но могут быть повышен- Наконец, обследование пациентов с  ЛАГ должно
ными практически при любом заболевании сердца. включать оценку сопутствующей патологии и ослож-
Концентрация BNP/NT-proBNP имеют большую нений заболевания. Необходимо регулярно регистри-
вариабельность, поэтому, результат следует интерпре- ровать ЭКГ для обнаружения клинически значимых
тировать с учетом клинической ситуации. Явных пре- нарушений ритма, которые часто случаются в  этой
имуществ в использовании BNP или NT-proBNP нет. группе больных [33]. Иногда у пациентов с ЛАГ про-

26
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

грессирует гипоксемия, и  они могут стать кандида- 6.2.5. Определение статуса состояния пациента
тами для длительной кислородотерапии. Кроме того, На основании всестороннего обследования, опи-
низкое PaCO2 ассоциировано с уменьшенным крово- санного в предыдущем разделе, статус пациента может
током в  легких и  имеет прогностическое значение быть классифицирован как статус низкого риска, уме-
[38]. Таким образом, газы капиллярной крови дают ренного риска и  высокого риска клинического ухуд-
важную информацию и должны быть частью регуляр- шения или смерти (табл. 13). Безусловно, существуют
ного клинического обследования, хотя  бы в  случае некоторые другие факторы, влияющие на проявление
клинического ухудшения. В  качестве альтернативы заболевания и прогноз и не зависящие от наличия ЛАГ
можно использовать периферическую сатурацию терапии, такие как возраст, пол, основное и сопутству-
крови кислородом, однако этот метод менее досто- ющие заболевания. Хотя достоверная оценка индиви-
верный и  не  дает информации об  уровне PaCO2. дуальных предикторов всегда трудна, годовая леталь-
Рекомендованный объем лабораторных исследова- ность пациентов, отнесенных к группе низкого риска,
ний (в  дополнение к  BNP/NT-proBNP) включает составляет <5%. В основном это пациенты, характери-
подсчет форменных элементов крови и  определение зующиеся отсутствием прогрессирования заболева-
международного нормализованного отношения ния, I или II ФК ВОЗ с  дистанцией прохождения
(МНО) (у пациентов, получающих антагонисты вита- в Т6МХ >440 м и отсутствием клинических признаков,
мина К), а так же уровня натрия, калия, креатинина, соответствующих ПЖ дисфункции. Предполагаемая
мочевой кислоты, аспартат-аминотрансферазы годовая летальность для группы умеренного риска
(АСТ), аланин-аминотрансферазы (АЛТ) (у  пациен- составляет 5-10%. Эта группа представлена пациен-
тов, получающих АРЭ) и  билирубина в  сыворотке тами III ФК ВОЗ с  умеренно сниженными физиче-
крови. В  дополнение следует оценивать концентра- скими возможностями и  признаками ПЖ дисфунк-
ции тропонина, мочевины, тиреоидный статус, ции, но  без ПЖ недостаточности. В  группе высокого
исключать железодефицитное состояние как мини- риска годовая летальность составляет >10%. Для этой
мум один раз в год или в любое время при клиниче- группы пациентов характерен III или IV ФК ВОЗ
ском ухудшении. В  таблицах 14 и  15 представлены с прогрессирующим течением заболевания и симпто-
детальные рекомендации по оценке состояния паци- мами тяжелой ПЖ дисфункции или ПЖ недостаточ-
ента с ЛАГ в процессе наблюдения. ности и вторичной дисфункции органов.

Таблица 13
Оценка риска у пациентов с ЛАГ
а
Детерминанты прогноза (летальность в течение 1 года) Низкий риск <5% Умеренный риск 5-10% Высокий риск >10%
Клинические признаки правожелудочковой сердечной Отсутствуют Отсутствуют Присутствуют
недостаточности
Прогрессирование симптомов Нет Медленное Быстрое
b с
Синкопе Нет Редкие синкопе Повторные синкопе
Функциональный класс (ВОЗ) I, II III IV
T6МХ >440 м 165-440 м <165 м
Кардиореспираторный тест с физической нагрузкой Пиковое VO2 >15 мл/мин/кг Пиковое VO2 11-15 мл/мин/кг Пиковое VO2 <11 мл/мин/кг
(>65% от прогнозируемого) (35-65% от прогнозируемого) (<35% от прогнозируемого)
VE/VCO2 эквивалент <36 VE/VCO2 эквивалент 36-44,9 VE/VCO2, эквивалент ≥45
Концентрация NT-pro BNP в плазме крови BNP <50 нг/л BNP 50-300 нг/л BNP >300 нг/л
<300 нг/л 300-1400 нг/л >400 нг/л
2 2 2
Визуализирующие методы (эхокардиография, МРТ сердца) Площадь ПП <18 см Площадь ПП 18-26 см Площадь ПП >26 см
Перикардиальный выпот Перикардиального выпота Перикардиальный выпот
отсутствует нет или минимальный
Гемодинамика ДПП <8 мм рт.ст. ДПП 8-14 мм рт.ст. ДПП>14 мм рт.ст.
2 2 2
CИ ≥2,5 л/мин/м CИ 2,0-2,4 л/мин/м CИ <2,0 л/мин/м
SvO2 >65% SvO2 60-65% SvO2 <60%
а
Примечание:   — большинство предложенных показателей и  значений основаны на  мнении экспертов. Они могут давать информацию о  прогнозе и  могут
использоваться при выборе тактики лечения, следует аккуратно применять к  отдельным пациентам. Следует отметить, что большинство данных параметров
были изучены в основном у пациентов с ИЛАГ и приведенные выше значения показателей не обязательно подходят для всех остальных форм ЛАГ. Кроме того,
b
применение утвержденных методов лечения и их влияние на данные показатели следует учитывать при расчете степени риска,  — редкие синкопе при пробу-
с
ждении или тяжелых физических нагрузках, или редкие ортостатические синкопе у стабильных в остальном пациентов,  — повторяющиеся синкопе даже при
минимальной или обычной физической активности.
Сокращения: ЛАГ  — легочная артериальная гипертензия, Т6МХ  — тест 6-минутной ходьбы, BNP  — мозговой натрийуретический пептид, СИ  — сердечный
индекс, МРТ — магнитно-резонансная томография, NT-proBNP — N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пропептида В-типа, ПП — правое
предсердие, ДПП — давление в ПП, SvO2  — сатурация кислородом смешанной венозной крови, VE/VCO2 — вентиляторный эквивалент образования диоксида
углерода, VO2 — потребление кислорода, ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения.

27
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Таблица 14
Методы оценки и периодичность визитов пациентов с ЛАГ при проспективном наблюдении

Исходно Каждые 3-6 Каждые 6-12 Через 3-6 месяцев после В случае
а а а
месяцев месяцев изменения терапии ухудшения
Клиническая оценка и определение ФК + + + + +
ЭКГ + + + + +
Т6ШХ/индекс одышки Борга + + + + +
е
Кадиопульмональный тест + + +
Эхокардиография + + + +
b
Стандартное лабораторное исследование + + + + +
с
Расширенное лабораторное исследование + + +
d
Газы крови + + + +
f е е
КПКС + + + +
а b 
Примечание:  — интервалы визитов необходимо скорректированы в соответствии с потребностями пациента, — стандартное лабораторное исследование
включает клинический анализ крови, МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К), креатинин, натрий, калий, АСТ/АЛТ (у пациентов, принимающих
с
бозентан), билирубин и  BNP/NT-proBNP в  сыворотке крови,   — расширенное лабораторное исследование включает определение ТТГ, тропонина, мочевой
кислоты, оценку железодефицитного состояния (железо, ферритин, растворимый рецептор трансферрина) и  другие показатели сообразно индивидуальным
d
потребностям больного,  — газы крови определяют из артериальной или артериализованной капиллярной крови; можно заменить на оценку периферической
е f
сатурации кислородом у стабильных больных или при отсутствии возможности определения газов крови,  — следует обсуждать,  — в некоторых центрах КПКС
проводится через регулярные интервалы в течение наблюдения.
Сокращения: АЛТ — аланин-аминотрансфераза, АСТ — аспартат-аминотрансфераза, BNP — мозговой натрийуретический пептид, ЛАГ — легочная артериаль-
ная гипертензия, ЭКГ — электрокардиограмма, БЭР — блокаторы эндотелиновых рецепторов, ФК — функциональный класс, МНО — международное нормали-
зованное отношение, NT-proBNP — N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пропептида В-типа, КПКС — катетеризация правых камер сердца,
ТТГ — тиреотропный гормон, Т6МХ — тест 6-минутной ходьбы.

Таблица 15 6.2.6. Цели лечения и стратегия наблюдения


Рекомендации по оценке тяжести ЛАГ Абсолютная цель лечения пациентов с ЛАГ явля-
и клиническому ответу на терапию ется достижение статуса низкого риска (табл.  13),
a b с
который обычно ассоциирован с  хорошей толерант-
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
ностью к физическим нагрузкам, хорошим качеством
Рекомендуется оценивать тяжесть ЛАГ, I C 96, 97,
используя спектр данных, полученных 99
жизни, хорошей функцией ПЖ и  низким риском
при клиническом обследовании, летальности. Это означает, что при любой возможно-
нагрузочных тестов, биохимических сти следует добиваться или поддерживать состояние
маркеров, результатов эхокардиографии пациента на уровне II ФК ВОЗ. У большинства паци-
и исследования гемодинамики ентов такой статус сопровождается практически нор-
(табл. 13 и 14)
мальными или нормальными показателями Т6МХ.
У стабильных пациентов рекомендуется I C 98
проводить оценку состояния каждые 3-6
Было предложено несколько целевых значений
месяцев во время наблюдения (табл. 14) дистанции прохождения в  Т6МХ: >380  м, >440  м
Рекомендуется достижение/поддержание I C 96-99 и  >500  м [96, 99, 116-118, 144]. Эти значения взяты
состояния пациента, соответствующего из результатов анализа выживаемости определенных
низкому риску летальности (табл. 13), выборок пациентов или мнения экспертов. В настоя-
что является адекватным клиническим щих рекомендациях порог дистанции Т6МХ >440  м
ответом на терапию у пациентов с ЛАГ
был предложен на  5 Мировом Симпозиуме по  ЛГ
Достижение/поддержание состояния IIa C 96-99
пациента, соответствующего
[145], поскольку это значение было получено при
промежуточному риску летальности изучении наибольшей популяции пациентов, иссле-
(табл. 13) следует считать неадекватным дованной до настоящего времени [99]. Тем не менее,
клиническим ответом на терапию необходимо обращать внимание на  индивидуальные
у большинства пациентов с ЛАГ особенности и более низкие показатели приемлемые
а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл- у пожилых пациентов или больных с сопут­ствующей
ки, поддерживающие уровень доказательности. патологией, тогда как для молодых пациентов дистан-
Сокращение: ЛАГ — легочная артериальная гипертензия. ция >440  м может быть неудовлетворительной.
Именно у  этой категории пациентов следует регу-
лярно выполнять КПТ, который дает более объектив-
Показатели, указанные в таблице 13, могут выгля- ную информацию о  физической работоспособности
деть непоследовательно, т. е. могут находиться в раз- и производительности ПЖ.
ных категориях риска. Выбор тактики лечения паци- Важно отметить, что описанные цели терапии
ента должен основываться на комплексной оценке. не  всегда реалистичны и  могут быть недостижимы

28
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

у  больных с  запущенным заболеванием, с  тяжелой Таблица 16


сопутствующей патологией или очень пожилых паци- Рекомендации по общим мероприятиям
ентов. a b с
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
Пациентам с ЛАГ рекомендуется избегать I C 160, 161
6.3. Лечение беременности
За последнее десятилетие терапия ЛАГ стреми- Пациентам с ЛАГ рекомендуется I C
тельно развивается, становится комплексной и дока- иммунизация против вируса гриппа
зательно обоснованной [146-148]. Лечебный процесс и пневмококковой инфекции
у пациентов с ЛАГ нельзя считать простым назначе- Психологическая поддержка I C 168
нием лекарственных препаратов. Он включает в себя рекомендуется пациентам с ЛАГ
комплексный подход, который состоит из  первона- Физические нагрузки под наблюдением IIa B 153-157
чальной оценки тяжести заболевания и  последую- медицинского персонала можно
обсуждать у нетренированных пациентов,
щего ответа на терапию. получающих лекарственную терапию
Настоящую стратегию лечения пациентов с  ЛАГ Следует обсуждать ингаляции О2 при IIa C
можно разделить на три главных этапа [149]: авиаперелете у пациентов III-IV ФК при
(1) Первый этап включает себя общие меры (физи- напряжении О2 в артериальной крови <8
ческая активность и  реабилитационные программы, кПА (60 мм рт.ст.)
беременность, контрацепция и  постменопаузальная При плановых оперативных IIa C
вмешательствах при любой возможности
гормонозаместительная терапия, плановые хирурги-
следует отдавать предпочтение
ческие вмешательства, профилактика инфекций, эпидуральной анестезии нежели общему
психосоциальная поддержка, приверженность тера- наркозу
пии, генетическое консультирование и путешествия), Избыточная физическая активность, III C
поддерживающая терапия (пероральные антикоагу- ведущая к дистресс-синдрому,
лянты, диуретики, кислородотерапия, дигоксин), не рекомендуется пациентам с ЛАГ
направление в  референтные экспертные центры а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-
и проведение острого вазореативного теста для опре- ки, поддерживающие уровень доказательности.
деления показаний к хронической терапии БКК. Сокращения: О2  — кислород, ЛАГ  — легочная артериальная гипертензия,
ФК — функциональный класс.
(2) Второй этап включает начальную терапию
высокими дозами БКК пациентов с положительным
ВРТ или одобренными для лечения ЛАГ препаратами
у пациентов с отрицательным ВРТ согласно прогно- [151]. Пациентам рекомендовалось избегать избыточ-
стическому риску (табл. 13) и уровню рекомендаций ных физических нагрузок, которые ведут к неприят-
и доказательности для каждого отдельного препарата ным симптомам, но  при физической детренирован-
или комбинации лекарств. ности пациенты могут участвовать в контролируемых
(3) Третий этап связан с ответом на первоначаль- реабилитационных программах. Такой подход был
ную лекарственную терапию, в случае неадекватного сформирован на  основании рандомизированного
ответа целесообразно рассматривать комбинирован- контролируемого исследования (РКИ), в  котором
ную терапию одобренными препаратами или транс- было продемонстрировано улучшение физических
плантацию легких. и  функциональных возможностей и  качества жизни
у пациентов с ЛГ, участвующих в тренировочных про-
6.3.1. Общие рекомендации граммах по  сравнению с  не  тренировавшейся груп-
Пациенты с  ЛАГ нуждаются в  благоразумном пой контроля [152]. С того времени дополнительные
совете о  каждодневной активности и  в  адаптации неконтролируемые исследования, применявшие раз-
к  неопределенности, связанной с  серьезным хрони- личные тренировочные модели, подтвердили эти
ческим угрожающим жизни заболеванием. Пациенты результаты [153-157]. Опубликовано два РКИ, пока-
с  ЛАГ обычно испытывают социальную изоляцию завших достижение более высоких уровней физиче-
разной степени [150]. Поощрение пациентов и  их ской активности, уменьшение выраженности утом-
семей вступать в группы поддержки пациентов может ляемости, улучшение Т6МХ, кардиореспираторных
положительно влиять приятие заболевания, уверен- показателей и  качества жизни среди тренировав-
ность и внешний вид. Рекомендации по общим меро- шихся пациентов с ЛАГ по сравнению с контрольной
приятиям представлены в таблице 16. группой, не участвовавшей в тренировках [158, 159].
Размер выборок пациентов во  всех данных исследо-
6.3.1.1. Физическая активность и реабилитация ваниях достаточно маленький (варьирует от 19 до 183
В рекомендациях 2009г по  ведению пациентов пациентов) и  все или начальные тренировки прово-
с  ЛГ советовали пациентам вести активны образ дились под тщательным наблюдением и в некоторых
жизни, лимитирующийся симптомами заболевания случаях выполнялись в стационарных условиях.

29
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Эта рекомендация ограничена нехваткой знаний реакцией, которую пациенты с  тяжелой ЛАГ могут
относительно оптимального метода физической реа- плохо переносить [162]. Можно использовать два
билитации, интенсивности и продолжительности тре- метода контрацепции. При возникновении бере-
нировок. Кроме того, методология контроля, меха- менности следует информировать пациентку о высо-
низмы улучшения симптомов, физических и функци- ком риске беременности и обсудить ее прерывание.
ональных возможностей остаются неясными, как Пациентки, принявшие решение о  продолжении
и возможный эффект на прогноз заболевания. Трени- беременности, должны получать специфическую
ровочные программы с физической нагрузкой следует терапию. Следует запланировать родоразрешение
внедрять в центрах, имеющих опыт ведения пациентов и  обсудить совместное ведение между акушерами
с ЛАГ и реабилитации тяжелых больных. Кроме того, и  командой докторов, ведущих пациентов с  ЛАГ
пациенты должны получить медикаментозное лече- [163, 164].
ние, соответствующее лучшим стандартам, находится Остается неясным целесообразно  ли рекомендо-
в  клинически стабильном состоянии перед включе- вать гормонозаместительную терапию в постменопа-
нием в программу реабилитации. узальном периоде пациенткам с ЛАГ. При неперено-
симости симптомов менопаузы может обсуждаться
6.3.1.2. Беременность, контрацепция гормонозаместительная терапия в сочетании с прие-
и гормонозаместительная терапия в постменопаузальном мом пероральных антикоагулянтов.
периоде
Беременность по-прежнему ассоциирована 6.3.1.3. Плановые оперативные вмешательства
со  значительным уровнем летальности у  пациентов Считается, что плановые хирургические вмеша-
с  ЛАГ. Однако в  последней публикации показано, тельства у  пациентов с  ЛАГ имеют высокий риск.
что исход беременностей при ЛАГ улучшился, Остается неясным какой вид анестезии предпочтите-
по  крайней мере, в  случае хорошо контролируемой лен, однако эпидуральная анестезия возможно пере-
ЛАГ, и  в  особенности у  пациентов с  долгосрочным носится легче нежели общий наркоз [165-167]. Паци-
ответом на терапию БКК [160]. За 3 года 13 центров, енты, получающие пероральную терапию, могут быть
принимавших участие в  исследовании, наблюдали временно переведены на  внутривенное или ингаля-
26 беременностей. Трое женщин (12%) умерли ционное введение препаратов до восстановления гло-
и у одной (4%) развилась ПЖ СН, явившаяся пока- тания и всасывания пероральных лекарств.
занием к  экстренной трансплантации комплекса
сердце-легкие. Было зарегистрировано восемь абор- 6.3.1.4. Профилактика инфекций
тов, два из которых спонтанные и шесть индуциро- Пациенты с ЛАГ чувствительны к возникновению
ванные. Шестнадцать беременностей (62%) завер- пневмонии, которая в 7% случаев является причиной
шились успешно, т. е. родились здоровые дети без смерти [34]. Несмотря на отсутствие контролируемых
осложнений. В  исследовании, проведенном в  пяти клинических исследований, рекомендуется прово-
центрах США за  период 1999-2009, было зареги- дить вакцинацию против вируса гриппа и  пневмо-
стрировано 3 летальных исхода на 18 беременностей кокка.
(17%) [161]. Эти данные нуждаются в  подтвержде-
нии серией широкомасштабных исследований, пре- 6.3.1.5. Психосоциальная поддержка
жде чем общие рекомендации избегать беремен- ЛГ оказывает существенное влияние на психологи-
ность у  всех пациентов с  ЛАГ будут пересмотрены. ческое, социальное (включая финансовое), эмоцио-
Нет единства во  мнении относительно наиболее нальное и душевное состояние пациентов и их семей
подходящего метода контрацепции. Барьерные [168]. Специалисты, ведущие пациентов с ЛГ, должны
методы контрацепции безопасны для пациента, иметь навыки и  знания для оценки и  решения всех
но  имеют непредсказуемый эффект. Применение этих задач совместно с коллегами в соответствующих
препаратов, содержащих только прогестерон, такие областях, особенно в  тяжелых ситуациях, т. е. с  при-
как медросипрогестерона ацетат и  этоногестрел, влечением психиатров, клинических психологов,
является эффективным способом контрацепции работников социального обеспечения и  поддержки.
и  позволяет обойти возможные проблемы, связан- Группы поддержки пациентов могут играть важную
ные с  приемом эстрогенсодержащих препаратов, роль, поэтому следует рекомендовать больным всту-
особенно ассоциированных со  старыми поколени- пать в подобные объединения. ЛГ является заболева-
ями мини пилей [162]. Следует напомнить, что АРЭ нием, которое может значительно сокращать продол-
бозентан может снижать эффективность перораль- жительность жизни. В  дополнение к  психологиче-
ных контрацептивов. Внутриматочная спираль ской и  социальной поддержке необходимо заранее
с  высвобождающимся левоноргестрелом также планировать организацию ухода за  больными
является эффективным средством, но  постановка и направление пациентов к специалистам паллиатив-
спирали иногда сопровождается вазовагальной ного ухода при необходимости.

30
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

6.3.1.6. Приверженность терапии Таблица 17


Периодически необходимо проверять привержен- Рекомендации по поддерживающей терапии
ность пациента терапии, поскольку лечение ЛАГ a b с
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
сложное и возможно спонтанное уменьшение объема
Терапия диуретиками показана I C 178
терапии или ее изменение самим пациентом или вра- у пациентов с ЛАГ при наличии признаков
чами, не имеющими опыт в ведении больных с ЛГ. ПЖ недостаточности и задержки
жидкости
6.3.1.7. Путешествия Постоянная длительная терапия О2 I C 179
Исследования с  применением симуляции полета рекомендуется у пациентов с ЛАГ при
для определения потребности в  кислородотерапии снижении напряжения О2 в крови <8 кПа
d
(60 мм рт.ст.)
во время продолжительных авиаперелетов у пациен-
Терапия пероральными IIb C 84, 171,
тов с ЛАГ отсутствуют. Известный физиологический антикоагулянтами может обсуждаться 175-177
эффект гипоксии предполагает, что применение кис- у пациентов с ИЛАГ, НЛАГ и ЛАГ
лорода во время полета следует обдумать у пациентов вследствие приема анорексигенов
III и IV ФК ВОЗ и давлении кислорода в артериаль- У пациентов с ЛАГШ можно IIb C 184
ной крови <8 кПа (60  мм рт.ст.) [169]. Скорость обсуждать коррекцию анемии и/или
потока 2 л/мин поднимает давление кислорода железодефицитного состояния
Применение ингибиторов III C
во  вдыхаемом воздухе до  его содержания при дыха-
ангиотензипревращающего фермента,
нии на  уровне моря. Аналогично следует избегать антагонистов рецептора ангиотензина-2,
пребывания в  высокогорье >1500-2000  м без кисло- бета-блокаторов и ивабрадина
родной поддержки. Пациентам рекомендуется путе- не рекомендуется у пациентов с ЛАГ,
шествовать с письменной информацией о ЛАГ и кон- если эти препараты не показаны для
лечения сопутствующих заболеваний
тактной информацией о  центре ЛГ, находящегося
(т. е. высокого артериального давления,
поблизости к месту путешествия. ишемической болезни сердца
или левожелудочковой сердечной
6.3.1.8. Генетическое консультирование недостаточности)
Следует предлагать генетическое консультирова- а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-
ние отобранным пациентам с  ЛАГ (подробно в  Раз- d
ки, поддерживающие уровень доказательности,  — смотри также рекоменда-
деле 5.1.12) [26]. В связи с влиянием на психологиче- ции по ведению ЛАГ, ассоциированной с врожденными сердечными шунтами.
ское состояние, которое может быть обусловлено Сокращения: ЛАГ  — легочная артериальная гипертензия, НЛАГ  — наслед-
положительными или отрицательными результатами, ственная ЛАГ, ИЛАГ  — идиопатическая ЛАГ, О2  — кислород, ПЖ  — правый
желудочек.
генетическое тестирование и  консультации следует
проводить в  соответствии с  местными правилами
в  условиях мультидисциплинарного подхода с  воз-
можностью обращения к специалистам по ЛАГ, кон- вместе с неспецифическими факторами риска веноз-
сультантов генетиков, психологов и  медицинских ных тромбозов, включая СН и  иммобилизацию,
сестер. Пациенты и  члены семьи, относящиеся представляют рациональное обоснование для приме-
к группе риска, могут хотеть узнать о наличии мута- нения пероральных антикоагулянтов у  пациентов
ций у них с целью планирования семьи. В настоящее с  ЛАГ. Доказательства в  пользу применения перо-
время существуют несколько репродуктивных воз- ральных антикоагулянтов ограничены данными
можностей для пар, являющихся носителями мута- о  пациентах с  ИЛАГ, НЛАГ и  ЛАГ, обусловленной
ции BMPR2, оставаться бездетными, не делать прена- приемом анорексигенов, обычно основаны на ретро-
тальное генетическое тестирование (репродуктивный спективных исследованиях, выполненных в  одном
шанс), пройти пренатальную или преимплантацион- центре [84, 171]. Результаты, полученные из  регист­
ную генетическую диагностику [170], использовать ров и РКИ, представляются гетерогенными и неубе-
донорскую половую клетку или усыновить ребенка. дительными [175-177]. Потенциальная польза
использования пероральных антикоагулянтов при
6.3.2. Поддерживающая терапия АЛАГ остается еще менее ясной. Как правило при
Рекомендации по поддерживающей терапии даны отсутствии противопоказаний, пациенты, находящи-
в таблице 17. еся на  длительной терапии внутривенными проста-
ноидами, получают антикоагулянты частично вслед-
6.3.2.1. Пероральные антикоагулянты ствие дополнительного фактора риска тромбоза,
У пациентов с ИЛАГ при посмертном исследова- обусловленного наличием катетера. Роль новых перо-
нии часто встречаются тромбозы сосудов [171]. Были ральных антикоагулянтов у  пациентов с  ЛАГ
описаны нарушения в  свертывающей и  фибриноли- не  известна. Дополнительная информация о  АЛАГ
тической системе крови [172-174]. Эти изменения дана в отдельных главах.

31
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

6.3.2.2. Диуретики с ИЛАГ, 46% с ЛАГ, ассоциированной со склеродер-


Декомпенсированная ПЖ СН ведет к задержке жид- мией, и  56% пациентов с  синдромом Эйзенменгера
кости, повышению ЦВД, венозному застою в  печени, [181-183]. При всех данных нозологиях предвари-
асциту и  периферическим отекам. И  хотя нет РКИ тельные результаты исследований свидетельствуют,
по  применению диуретиков при ЛАГ, клинический что железодефицитное состояние может быть связано
опыт показывает отчетливое улучшение симптоматики со снижением толерантности к физической нагрузке
при использовании мочегонных у  пациентов с  пере- и  возможно с  более высокой смертностью, незави-
грузкой жидкостью. Выбор диуретиков и  дозирование симо от  наличия или тяжести анемии [181, 182, 184,
может оставаться за врачом, ведущим пациентов с ЛАГ 185]. Основываясь на этих данных, следует регулярно
[178]. Добавление к терапии антагонистов альдостерона оценивать уровень железа у  пациентов с  ЛАГ и  при
следует осуществлять одновременно с систематическим обнаружении дефицита железа искать возможные
определением уровня электролитов в  плазме крови. причины. Пациентам с  железодефицитным состоя-
При использовании диуретиков важно мониторировать нием необходимо рекомендовать заместительную
функцию почек и биохимические показатели крови для терапию препаратами железа. У  пациентов с  ЛАГ
того, чтобы избежать гипокалиемию и  преренальную может быть нарушено всасывание железа при перо-
недостаточность, возникающую при снижении внутри- ральном приеме, поэтому в некоторых исследованиях
сосудистого объема крови. предлагалось предпочтительно внутривенное введе-
ние препаратов железа [181, 184, 186]. Однако не хва-
6.3.2.3. Кислородотерапия тает контролируемых исследований.
Известно, что вдыхание кислорода ведет к сниже-
нию ЛСС у пациентов с ЛАГ, однако нет рандомизи- 6.3.3. Специфическая медикаментозная терапия
рованных исследований, которые  бы подтверждали, 6.3.3.1. Блокаторы кальциевых каналов
что длительное использование кислорода является Было неоднократно признано, что только незна-
полезным. У большинства пациентов с ЛАГ, за исклю- чительное количество пациентов с  ИЛАГ, имеющих
чением больных с ВПС и системно-легочными шун- положительный ответ при остром тесте с вазодилата-
тами, отмечается легкая гипоксемия в  артериальной торами (табл. 11) во время проведения КПКС, хорошо
крови в  покое, если только они не  имеют открытое отвечают на  терапию БКК [84, 85]. В  опубликован-
овальное окно. Было показано, что ингаляции кисло- ных исследованиях преимущественно применялись
рода в ночное время не меняют естественное течение такие БКК, как нифедипин, дилтиазем, и  амлоди-
тяжелых форм синдрома Эйзенменгера [179]. Реко- пин, с особенным акцентом на нифедипин и дилтиа-
мендации могут основываться на данных о пациентах зем [84, 85]. Выбор БКК основан на исходной частоте
с  ХОБЛ; когда давление кислорода в  артериальной сердечных сокращений пациента, с  предпочтением
крови соответ­ствует <8 кПа (60  мм рт.ст.; или <91% нифедипина или амлодипина при относительной
сатурации кислорода в артериальной крови) пациен- брадикардии и  дилтиазема при склонности к  тахи-
там советуют пользоваться кислородом до  достиже- кардии. Суточная доза препаратов, эффективность
ния давления кислорода в артериальной крови >8 кПа при ИЛАГ которых была показана, достаточно высока
[169]. Кислородотерапия в  амбулаторных условиях и  составляет: 120-240  мг для нифедипина, 24-720  мг
может быть назначена в случае улучшения симптома- для дилтиазема и до 20 мг для амлодипина. Начинать
тики и  коррекции десатурации при физической терапию рекомендуется с низкой дозы, т. е. 30 мг мед-
нагрузке. ленно высвобождающегося нифедипина два раза
вдень или 60 мг дилтиазема три раза в день (т. р.д.) или
6.3.2.4. Дигоксин и другие сердечно-сосудистые препараты 2,5  мг амлодипина один раз в  день, и  в  дальнейшем
Было показано, что дигоксин улучшает СВ осторожно и  постепенно увеличивать дозировку
в острых пробах, однако его эффективность при хро- до  максимально переносимой. Ограничивающими
ническом назначении не  известна [180]. Дигоксин факторами в повышении дозы обычно являются сис-
можно назначать для снижения частоты сердечных темная гипотензия и  отеки нижних конечностей.
сокращений у  пациентов с  ЛАГ при развитии пред- Пациентов с ИЛАГ, которые имеют соответствующие
сердных тахиаритмий. положительному вазореактивному ответу критерии
Убедительные данные о  пользе и  безопасности и получают БКК, следует тщательно наблюдать и оце-
ингибиторов ангиотензин превращающего фермента, нивать эффективность и  безопасность, с  полным
антагонистов рецепторов ангиотензина II, бета-блока- обследованием через 3-4 месяца терапии, включая
торов или ивабрадина у пациентов с ЛАГ отсут­ствуют. проведение КПКС.
Если у  пациента отсутствует адекватный ответ
6.3.2.5. Анемия и железодефицитное состояние на  терапию, определяемый как достижение I или II
Дефицит железа часто встречается у  пациентов ФК ВОЗ и  значительное улучшение гемодинамиче-
с  ЛАГ и  был зарегистрирован у  43% пациентов ских показателей (практически нормализация),

32
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

то  в  таком случае следует вводить дополнительные Таблица 18


препараты для лечения ЛАГ. В  некоторых случаях Рекомендации по терапии БКК у пациентов
требуется комбинация БКК и  одобренных ЛАГ пре- с положительным ответом на острый ВРТ
паратов, потому как при попытке отмены БКК про- a b с
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
исходит дальнейшее клиническое ухудшение состоя-
Рекомендуется применение высоких I C 84, 85
ния. Пациентам, которым не  выполнялся ВРТ, или доз БКК у пациентов с ИЛАГ, НЛАГ
больным с  отрицательным тестом не  следует назна- и ЛЛАГ, имеющих положительный ответ
чать БКК из-за возможных тяжелых побочных на острый ВРТ
эффектах (например, гипотензия, синкопе и  ПЖ Тщательное наблюдение с полным I C 84, 85
недостаточность) [187]. повторным обследованием через 3-4
По всей видимости, вазореактивная чувствитель- месяца от начала терапии (включая
КПКС) рекомендуется у пациентов
ность не является предиктором долгосрочного благо- с ИЛАГ, НЛАГ и ЛЛАГ, получающих
приятного ответа на терапию БКК у пациентов с ЛАГ терапию высокими дозами БКК
при наличии СЗСТ, ВИЧ, порто-пульмональной ЛГ Продолжение терапии высокими I C 84, 85
(ППЛГ) и ВОБЛ [188, 189]. дозами БКК рекомендуется у пациентов
Рекомендации по  терапии БКК представлены с ИЛАГ, НЛАГ и ЛЛАГ, состояние
в  таблице 18. Для конкретно утвержденных доз пре- которых соответствует I или II ФК
(ВОЗ) со значительным улучшением
паратов, пожалуйста, обратитесь к обновленной офи- гемодинамики (практически
циальной информации инструкции. нормализацией)
У пациентов, состояние которых I C 84, 85
6.3.3.2. Антагонисты рецепторов эндотелина соответствует III или IV ФК (ВОЗ) или
Активация системы эндотелина была обнаружена если у пациентов не наблюдается
как в плазме, так и в ткани легких у пациентов с ЛАГ значимого улучшения гемодинамики
(практически нормализации)
[190]. И хотя, остается не ясным является ли повыше- на фоне терапии высокими дозами
ние уровня эндотелина-1 причиной или следствием БКК, рекомендуется начинать ЛАГ-
ЛГ [191], эти данные поддерживают заметную роль специфическую терапию
системы эндотелина в патогенезе ЛАГ [192]. Эндоте- Высокие дозы БКК не показаны III C
лин-1 приводит в  действие вазоконстрикторные пациентам, у которых ВРТ не проводился
или с отрицательным результатом ВРТ.
и митогенные эффекты, связываясь с двумя особыми
Хотя стандартные дозы БКК назначаются
изоформами рецепторов гладкомышечных клеток по другим показаниям (например,
сосудов легких, эндотелиновыми рецепторами типа феномен Рейно)
А и В. Характеристика РКИ с применением ЛАГ-спе- а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-
цифических препаратов, взаимодействующих с путем ки, поддерживающие уровень доказательности.
эндотелина, представлена в Web таблице VIA. Сокращения: БКК  — блокатор кальциевых каналов, ВРТ  — вазореактивный
Амбризентан тест, ЛЛАГ  — лекарственно индуцированная ЛАГ, НЛАГ  — наследственная
Амбризентан является АРЭ, который преимуще- ЛАГ, ИЛАГ — идиопатическая ЛАГ, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия,
ственно связывается с  эндотелиновым рецептором КПКС — катетеризация правых камер сердца, ПЖ — правый желудочек, ФК —
функциональный класс, ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения.
типа А. Амбризентан был изучен в  пилотном иссле-
довании [193] и двух крупных РКИ, продемонстриро-
вавших эффективное влияние на  симптоматику,
физические возможности, гемодинамику и  время в шести РКИ (Study-351, BREATHE-1, BREATHE-2,
до  клинического ухудшения у  пациентов с  ИЛАГ BREATHE-5, EARLY и COMPASS 2), которые проде-
и ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ и ВИЧ-инфекцией монстрировали улучшение толерантности к  физиче-
[194]. Доля патологических отклонений в  биохими- ским нагрузкам, ФК, гемодинамики, ЭхоКГ и  доп-
ческих показателях функции печени колеблется плерографических показателей и  увеличение вре-
от 0,8 до 3%. В США ежемесячный контроль лабора- мени до  клинического ухудшения [196-200].
торных показателей функции печени не  является Повышение концентрации печеночных аминотран-
обязательным [195]. На  фоне использования амбри- сфераз регистрировалось приблизительно у  10%
зентана увеличивалась распространенность перифе- пациентов, было дозозависимым и обратимым после
рических отеков. снижения дозы или отмены препарата. В связи с этим,
Бозентан пациентам, получающим бозентан, следует рекомен-
Бозентан является пероральным активным анта- довать ежемесячный контроль лабораторных показа-
гонистом эндотелиновых рецепторов А  и  В  типа телей функции печени.
и  первой синтезированной молекулой этого класса. Мацитентан
Бозентан был исследован при ЛАГ (идиопатической, АРЭ мацитентан был изучен в управляемом собы-
ассоциированной с СЗСТ, и синдроме Эйзенменгера) тиями РКИ [201]: 742 пациента с ЛАГ получали маци-

33
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

тентан в  дозах 3 или 10  мг по  сравнению с  группой или умеренной и преимущественно связаны с вазоди-
плацебо в  среднем в  течение 100 недель. В  качестве латацией (головная боль, носовое кровотечение).
первичной конечной точки было взято время Опираясь на данные фармакокинетики, была предло-
от  начала терапии до  первого случая композитной жена внутривенная лекарственная форма силдена-
конечной точки, такой как смерть, предсердная сеп- фила [210] в  качестве “моста” для пациентов с  ЛАГ,
тотомия, пересадка легких, инициация терапии про- которые длительное время находились на  перораль-
станоидами с  внутривенным или подкожным путем ной терапии и временно не могут глотать таблетки.
введения или ухудшение течения ЛАГ. На фоне тера- Тадалафил
пии мацитентаном значительно уменьшалась частота Тадалафил является селективным ИФДЭ-5 типа,
достижения композитной конечной точки заболевае- который принимается один раз в день. РКИ при уча-
мости и летальности среди пациентов с ЛАГ и также стии 406 пациентов с ЛАГ (53% на исходной терапии
увеличивались физические возможности. Положи- бозентаном), получавших тадалафил в  дозе 2,5, 10
тельные эффекты наблюдались как среди пациентов, и  20  мг/сут., показало благоприятные эффекты
не  получавших до  включения никакой терапии, так на толерантность к физической нагрузке, симптома-
и тех, кто уже принимал ЛАГ-специфические препа- тику, гемодинамику и время до клинического ухудше-
раты. Не  было зарегистрировано случаев гепатоток- ния на фоне максимальной дозировке [211]. Профиль
сичности, однако снижение уровня гемоглобина побочных эффектов был сходным с силденафилом.
≤8  г/дл отмечалось у  4,3% пациентов, получавших Варденафил
10 мг мацитентана. Варденафил также относится к  группе ИФДЭ-5
типа и принимается два раза в день. В РКИ с 66 паци-
6.3.3.3. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа и стимуляторы ентами с ЛАГ, не получавшими никакой ЛАГ-специ-
гуанилатциклазы фической терапии до  включения в  исследование,
Ингибирование циклического гуанозин монофос- было достигнуто улучшение физических возможно-
фата (цГМФ) путем деградации энзима фисфодиэс- стей, гемодинамики и увеличение времени до клини-
теразы 5 типа приводит к  вазодилатации через путь ческого ухудшения на  фоне терапии варденафилом
ОА/цГМФ в  местах экспрессии данного фермента. в дозе 5 мг два раза в день [212]. Профиль побочных
Поскольку сосуды легких имеют значительное коли- эффектов был сходным с силденафилом.
чество фосфодиэстеразы 5 типа, потенциальная кли- Риосигуат
ническая польза ингибиторов фосфодиэстеразы Тогда как ИФДЭ-5 типа, такие как силденафил,
5 типа (ИФДЭ-5) была исследована у больных с ЛАГ. тадалафил и варденафил, усиливают путь ОА-цГМФ
Кроме того, ИФДЭ-5 показывают антипролифера- путем замедления деградации цГМФ, стимуляторы
тивные эффекты [202, 203]. Все три препарата рГЦ увеличивают продукцию цГМФ [213]. Более
­ИФДЭ-5, одобренные для лечения эректильной дис- того, доклинические исследования с использованием
функции, силденафил, тадалафил и  варденафил, стимуляторов рГЦ на  разных животных моделях
вызывают значительную вазодилатацию сосудов лег- показали антипролиферативные и антиремоделинго-
ких с максимальным эффектом, наблюдаемым через вые свойства этого препарата.
60, 75-90 и 40-45 минут, соответственно [204]. Харак- РКИ [214] с  участием 443 пациентов с  ЛАГ (44%
теристика РКИ, в которых использовали ЛАГ-специ- и 6% на исходной терапии АРЭ или простаноидами,
фические препараты, взаимодействующие с  путем соответственно), получавших риосигуат до  2,5  мг
ОА (стимуляторы растворимой гуанилатциклазы т. р.д., продемонстрировало положительные эффекты
(рГЦ), ­ФДЭ-5) представлены в Web таблице VIB. на физические возможности, гемодинамику, ФК ВОЗ
Силденафил и  время до  клинического ухудшения. Увеличение
Силденафил пероральный препарат, мощно физических возможностей так  же отмечалось
и  селективно блокирующий фосфодиэстеразу 5 типа. и у пациентов, получавших исходно специфическую
Четыре РКИ с участием пациентов с ЛАГ, получавших терапию ЛАГ. Наиболее частым серьезным побочным
силденафил, подтвердили благоприятные результаты эффектом в группе плацебо и группе больных, полу-
на  физические возможности, симптоматику и/или чавших 2,5  мг риосигуата т. р.д., был синкопе (4%
гемодинамику [205-208]. В  РКИ, оценивающим и  1%, соответственно). Сочетание риосигуата
эффект добавления силденафила к  эпопростенолу, и  ИФДЭ-5 типа противопоказано вследствие гипо-
после 12 недель терапии было зарегистрировано улуч- тензии и других значимых побочных эффектов, заре-
шение результатов Т6МХ и  увеличение времени гистрированных в открытой базе РКИ [215].
до  клинического ухудшения. Известно, что в  этом
исследование семеро пациентов умерли, и  все они 6.3.3.4. Аналоги простациклина и агонисты рецепторов
были в группе, получавшей плацебо [209]. К примене- простациклина
нию одобрена доза силденафила 20 мг т. р.д. Большин- Простациклин преимущественно синтезируется
ство побочных эффектов силденафила легкой степени эндотелиальными клетками и  обладает мощными

34
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

вазодилатирующим действием на все сосудистые бас- варьирует у  пациентов индивидуально, в  большин-


сейны. Это вещество является самым сильным эндо- стве случаев в пределах 20-40 нг/кг/мин [96, 107].
генных ингибитором агрегации тромбоцитов и также, Серьезные побочные действия связаны с  систе-
вероятно, обладает цитопротективной и  антипроли- мой доставки и  включают дисфункцию помпы,
феративной активностью [216]. У  пациентов с  ЛАГ инфекционные осложнения в месте введения препа-
отмечается нарушение регуляции метаболического рата, обструкцию катетера и  сепсис. Были предло-
пути простациклина, что было оценено по снижению жены рекомендации по  профилактике инфекций,
экспрессии простациклин-синтазы в  ЛА и  уровню ассоциированных с  наличием центрального веноз-
метаболитов простациклина в  моче [217]. Клиниче- ного катетера [227]. Следует избегать внезапного пре-
ское применение простациклинов у пациентов с ЛАГ кращения инфузии эпопростенола, так как у некото-
было продолжено после синтезирования стабильных рых больных это может привезти к кризу ЛГ с клини-
аналогов, обладающих другими фармакокинетиче- кой ухудшения и  даже смерти. Термостабильная
скими свойствами, но разделяющих качественно схо- лекарственная форма эпопростенола также доступна,
жие фармакодинамические эффекты. Характери- она обычно не требует охлаждающих пакетов и сохра-
стика РКИ с применением ЛАГ-специфических пре- няет стабильность более 8-12 часов [228].
паратов, взаимодействующих с путем простациклина Илопрост
(простаноиды и агонисты рецепторов простациклина Илопрост является химически стабильным анало-
IP) представлены в Web таблице VIC. гом простациклина, который доступен в  виде инфу-
Берапрост зии для внутривенного введения, перорального
Берапрост является первым химически стабиль- использования и  аэрозоли. Ингаляционная форма
ным пероральным аналогом простациклина. РКИ илопроста была исследована в одном РКИ, в котором
[218], проведенное в  Европе, и  второе РКИ в  США повторяющиеся ингаляции илопроста (от шести
[219] продемонстрировали улучшение переносимо- до девяти в день, 2,5-5 μг на одну ингаляцию, в сред-
сти физической нагрузки, которое сохранялось нем 30 μг/сут.) сравнивались с  ингаляцией плацебо
до 3-6 месяцев. Не было отмечено улучшения показа- у  пациентов с  ЛАГ и  ХТЭЛГ [229]. В  исследовании
телей гемодинамики или долгосрочного исхода. Наи- было зарегистрировано повышение физических воз-
более частыми побочными эффектами были головная можностей и улучшение симптоматики, ЛСС и кли-
боль, ощущение приливов, боль в  области челюсти нических событий у включенных больных. Во втором
и диарея. РКИ с участием 60 пациентов, уже получавших тера-
Эпопростенол пию бозентаном, отмечалось повышение толерант-
Эпопростенол (синтетический простациклин) ности к физической нагрузке (р<0,051) у пациентов,
имеет короткий период полураспада (3-5  мин) рандомизированных в группу добавления к исходной
и  сохраняет стабильность при комнатной темпера- терапии ингаляций илопроста по сравнению с  груп-
туре только в  течение 8 часов; препарат необходимо пой плацебо [230]. Другое похожее исследование
охлаждать и  для его использования требуется уста- было досрочно остановлено из-за отсутствия поло-
новка постоянной инфузионной помпы и  катетера жительных эффектов [231]. В целом пациенты хорошо
туннельного типа. Эффективность постоянного вну- переносили ингаляции илопроста с наиболее частыми
тривенного введения эпопростенола была изучена побочными эффектами в  виде приливов и  боли
в  трех “слепых” РКИ у  пациентов III и  IV ФК ВОЗ в  нижней челюсти. Длительное внутривенное введе-
с ИЛАГ [220, 221] и ЛАГ, ассоциированной со склеро- ние илопроста сопоставимо по эффективности с эпо-
дермическим спектром заболеваний [222]. Эпопро- простенолом по данным исследований на небольших
стенол улучшает симптоматику, толерантность группах пациентов с  ЛАГ и  ХТЭЛГ [232]. Эффекты
к  физическим нагрузкам и  гемодинамику при обеих перорального использования илопроста не были оце-
нозологиях ЛАГ, и это является единственным лече- нены у пациентов с ЛАГ.
нием, которое снижает летальность при ИЛАГ Трепростинил
по  данным одного РКИ [221]. Мета-анализ общей Трепростинил является трициклическим бензиди-
смертности в трех РКИ [220-222] с применением эпо- новым аналогом эпопростенола с  достаточно ста-
простенола показал снижение риска летального бильной химической структурой, чтобы использо-
исхода на 70%. Долгосрочное сохранение эффектив- ваться при комнатной температуре. Эти характери-
ности было продемонстрировано [96, 107] у пациен- стики позволяют назначать препарат внутривенно
тов с ИЛАГ и АЛАГ [223-225], и у больных с неопера- и подкожно. При подкожном использовании трепро-
бельной ХТЭЛГ [226]. стинил можно вводить с  помощью микроинфузион-
Терапию эпопростенолом начинают с  дозировки ной помпы или маленького подкожного катетера.
2-4 нг/кг/мин, с повышением дозы, которое лимити- Эффекты трепростинила были изучены в  РКИ
руется побочными эффектами (приливы, головная и  характеризовались улучшением физических спо-
боль, диарея, боль в  ногах). Оптимальная дозировка собностей, гемодинамики и  симптоматики [233].

35
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Наибольшее улучшение толерантности к физическим В РКИ с  использованием ингаляционной формы


нагрузкам наблюдалось у  исходно более тяжелых трепростинила у  пациентов с  ЛАГ, находящихся
пациентов и  больных, которые переносили дози- на  базовой терапии бозентаном или силденафилом,
ровку препарата на  уровне наибольшего квартиля было продемонстрировано увеличение дистанции
(>13,8 нг/кг/мин). Боль в месте инфузии была наибо- прохождения в Т6МХ на 20 м на фоне максимальной
лее частым побочным эффектом трепростинила, дозировке и на 12 м на фоне самой низкой дозы пре-
которая приводила к прекращению лечения в 8% слу- парата, снижение уровня NT-proBNP и  улучшение
чаев и ограничивала повышение дозировки у такой же качества жизни [237].
пропорции больных [233]. Подкожное введение тре- Пероральное применение трепростинила было
простинила начинали в дозе 1-2 нг/кг/мин со скоро- изучено в  двух РКИ у  пациентов с  ЛАГ, получавших
стью повышения дозировки, лимитируемой побоч- исходно бозентан и/или силденафил, и в обоих иссле-
ными эффектами (боль в  месте введения, приливы, дованиях первичная конечная точка, Т6МХ не достиг-
головная боль). Оптимальная дозировка индивиду- ­ла статистически значимости [238, 239]. В  дополни-
альна для каждого пациента, но  в  большинстве слу- тельном РКИ у пациентов, не получавших ЛАГ-спе-
чаев варьирует между 20 и 80 нг/кг/мин. Было выпол- цифическую терапию, отмечалось увеличение
нено РКИ с применением внутривенного трепрости- дистанции прохождения в  Т6МХ на  26  м на  фоне
нила у  пациентов с  ЛАГ, но  включение в  это максимальное дозировки и на 17 м на фоне наимень-
исследование было прекращено из-за соображений шей дозы препарата [240].
безопасности после того, как 45 (36%) от запланиро- Селексипаг
ванных 126 больных были рандомизированы [234]. Селексипаг является пероральным селективным
Результаты исследования, полученные на основании агонистом IP рецепторов простациклина. Хотя селек-
данных 31 выживших (25%) после фазы рандомиза- сипаг и  его метаболиты имеют схожие механизмы
ции (23 пациентов получали активный препарат действия с эндогенным простациклином (агонизм IP
и 8 плацебо) сочли ненадежными. Дозировка трепро- рецепторам), они химически отличаются от  проста-
стинила превышает дозировку внутривенного эпо- циклина, обладая другими фармакологическими
простенола в два-три раза [235, 236]. свойствами. В  пилотном РКИ у  пациентов с  ЛАГ

Таблица 19
Рекомендации по эффективности монотерапии ЛАГ (группа 1) в соответствии с ФК (ВОЗ).
Последовательность определяется фармакологической группой, рейтингом и по алфавиту
а b с
Терапия Класс рекомендации  — уровень доказательности Ссылки
ФК II ВОЗ ФК III ВОЗ ФК IV ВОЗ
d d
Блокаторы кальциевых каналов I C I C - - 84, 85
АРЭ Амбризентан I A I A IIb C 194
Бозентан I A I A IIb C 196-200
е
Мацитентан I B I B IIb C 201
Ингибиторы ФДЭ-5 Силденафил I A I A IIb C 205-208
Тадалафил I B I B IIb C 211
g
Варденафил IIb B IIb B IIb C 212
Стимуляторы Гц Риоцигуат I B I B IIb C 214
е
Аналоги PGl2 Эпопростенол Внутривенный - - I A I A 220-222
Илопрост Ингаляционный - - I B IIb C 229-231
g
Внутривенный - - IIa C IIb C 232
Трепростинил Подкожный - - I B IIb C 233
g
Ингаляционный - - I B IIb C 237
f
Внутривенный - - IIa C IIb C 234
g
Пероральный - - IIb B - - 238-240
g
Берапрост - - IIb B - - 218
g
Агонисты рецепторов IP Селексипаг (пероральный) I B I B - - 241, 248
а b с d
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссылки, поддерживающие уровень доказательности,  — только у пациентов с положитель-
ным ответом на острый вазореактивный тест — класс I, для идиопатической ЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ вследствие приема лекарств; класс IIa, для состояний
e
ассоциированных с ЛАГ,  — время до клинического ухудшения является первичной конечной точкой РКИ или препараты, на фоне терапии которыми было проде-
f g 
монстрировано снижение смертности от всех причин,  — у пациентов, которые не переносят подкожное введение препарата, — данный препарат не одобрен ЕМА
на время публикации данных рекомендаций.
Сокращения: ЕМА — Европейское медицинское агенство, АРЭ — антагонисты рецепторов эндотелина, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, РКИ — ран-
домизированные клинические исследования, ФК — функциональный класс, ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения.

36
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

(находящихся на  стабильной терапии АРЭ и/или поскольку три различных сигнальных пути, вовле-
ИФДЭ-5 типа) регистрировалось снижение ЛСС спу- ченных, как известно, в патогенез заболевания, могут
стя 17 недель терапии селексипагом [241]. В  третьей быть мишенями для специфических препаратов: путь
фазе РКИ, управляемого наступлением событий, простациклина (простаноиды), путь эндотелина
и  включавшем 1156 пациентов [248], монотерапия (АЭР) и путь ОА (ИФДЭ-5 типа и стимулятор рГЦ).
селексипагом или добавление селексипага к  моно- Растет опыт применения комбинированной тера-
или комбинированной терапии АРЭ и/или ИФДЭ-5 пии и  недавно был опубликован мета-анализ шести
типа снижала на  40% (отношение рисков 0,60, РКИ, посвященный изучению комбинированной
р<0,001) композитную заболеваемость и  конечную терапии у 858 пациентов [244] по сравнению с конт­
точку, летальность (включая смертность от всех при- рольной группой. На  фоне комбинированной тера-
чин, госпитализацию в  связи с  ухудшением течения пии снижался риск клинического ухудшения (отно-
ЛАГ, ухудшение течения ЛАГ, потребовавшее транс- сительный риск (ОР) 0,48 (95% доверительный
плантации легких или предсердной септотомии, интервал (ДИ) 0,26, 0,91), р=0,023), увеличивалась
начала парентеральной терапии простаноидами или дистанция прохождения в Т6МХ на 22 м и снижалось
постоянной кислородотерапии из-за ухудшения тече- среднее ДЛА, ДПП и ЛСС. Частота серьезных неже-
ния ЛАГ и прогрессирования заболевания). Рекомен- лательных явлений была схожей в  двух группах (ОР
дации об  эффективности монотерапии ЛАГ-специ- 1,17 (95% ДИ 0,40, 3,42), р=0,77). Снижение смертно-
фическими препаратами представлены в таблице 19. сти от всех причин не было статистически значимым.
Тем не  менее, частота летальных исходов в  РКИ
6.3.3.5. Экспериментальные препараты и стратегии с  применением ЛАГ-специфических препаратов
Несмотря на  прогресс в  лечении ЛАГ функцио- относительно низкая и  для достижения статистиче-
нальное ограничение и выживаемость пациентов оста- ской значимости может потребоваться выборка,
ются неудовлетворительными. Хорошо известны три состоящая из нескольких тысяч пациентов [244].
пути, которые вносят вклад в  патогенез ЛАГ: путь Комбинированное лечение может быть назначено
эндотелина, ОА и простациклина. Препараты, влияю- последовательно или вначале (авансом).
щие на эти пути, такие как АРЭ, ИФДЭ-5 типа и про- Наиболее распространенным подходом в  РКИ
станоиды, хорошо изучены в  клинической прак­тике. и  клинической практике является последовательная
С  целью улучшения симптоматики и  прогноза осу- комбинированная терапия: от  монотерапии перехо-
ществляется поиск дополнительных терапевтических дят к добавлению второго, а затем и третьего препа-
стратегий, которые  бы воздействовали на  иные пато- рата при отсутствии неадекватных клинических
биологические изменения. Неудовлетворительные результатов или ухудшении. Следует использовать
результаты были получены при исследовании трех структурированный план для оценки клинических
путей с использованием следующих препаратов: вазо- результатов при осуществлении, так называемой,
активный интестинальный пептид в  ингаляционной целевой терапии, лечебной стратегии, использующей
форме, ингибиторы тирозинкиназы (ингибиторы фак- известные прогностические маркеры в качестве целей
тора роста, высвобождающегося из  тромбоцитов) терапии. Терапия считается адекватной, если достиг-
и  антагонисты серотонина. На  ранней стадии разра- нуты цели. Ключевое отличие целевой терапии
ботки находятся следующие вещества: ингибиторы от  неструктурированного подхода в  том, что паци-
rho-киназы, ингибиторы рецепторов сосудис­того енты, достигнувшие стабильного состояния или даже
эндотелиального фактора роста, ингибиторы ангиопо- незначительного улучшения, могут получать допол-
этина-1 и  ингибиторы эластазы. Стратегии генной нительную терапию, если цели лечения не  достиг-
терапии тестируются на животных моделях. Доказана нуты. В  стратегии целевого лечения используются
эффективность клеточной терапии в монокроталино- разные цели, включая ФК ВОЗ I и II, нормализация
вой модели ЛАГ у  крыс и  в  настоящее время прово- СИ в покое и/или концентрации NT-proBNP в плазме
дится доказательство правильности концепции крови. Результаты недавнего исследования подтвер-
и  поиск дозы у  пациентов с  ЛАГ. Благоприятный ждают лучший прогноз у  пациентов, достигающих
эффект был получен в  результате денервации ЛА эти цели, по  сравнению с  менее успешными боль-
с помощью катетерной радиочастотной аблации в про- ными [97].
тиворечивом исследовании [242, 243]. Рекомендации и  доказательство использования
специфических препаратов исходно в  комбинации
6.3.4. Комбинированная терапия и  последовательной комбинированной терапии ЛАГ
Комбинированная терапия с  одновременным согласно ФК ВОЗ приведены в  таблице 20 и  таб-
использованием двух и  более препаратов из  разных лице 21, соответственно.
классов успешно применяется при лечении систем- Обоснование изначальной или заблаговременной
ной артериальной гипертензии и  СН. Эта стратегия комбинированной терапии основывается на  извест-
привлекательна и  для ведения пациентов с  ЛАГ, ной летальности при ЛАГ, которая напоминает смерт-

37
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Таблица 20 Таблица 21
Рекомендации по эффективности начальной Рекомендации по эффективности последовательной
комбинированной лекарственной терапии ЛАГ комбинированной лекарственной терапии
(группа 1) в соответствии с ФК (ВОЗ). для ЛАГ (группа 1) в соответствии с ФК (ВОЗ).
Последовательность препаратов Последовательность определена рейтингом
представлена по рейтингу и алфавитным порядком
а с а с
Терапия Класс рекомендации  — уровень Ссылки Терапия Класс рекомендации  — уровень Ссылки
b b
доказательности доказательности
ФК II ВОЗ ФК III ВОЗ ФК IV ВОЗ ФК II ВОЗ ФК III ВОЗ ФК IV ВОЗ
d
Амбризентан + тадалафил I B I B IIb C 247 Мацитентан в дополнение I B I B IIa C 201
d
Другой БЭР + ИФДЭ-5 IIa C IIa C IIb C к силденафилу
Бозентан + силденафил + - - IIa C IIa C 246 Риоцигуат в дополнение I B I B IIa C 214
в/в эпопростенол к бозентану
е
Бозентан + в/в - - IIa C IIa C 198, 245 Селексипаг в дополнение I B I B IIa C 241, 248
d
эпопростенол к АРЭ и/или ИФДЭ-5
Другой АРЭ или ИФДЭ-5 IIb C IIb C Силденафил в дополнение - - I B IIa B 209
+ п/к трепростинил к эпопростенолу
Другой АРЭ или ИФДЭ-5 IIb C IIb C Трепростинил IIa B IIa B IIa C 237
+ другой в/в аналог ингаляционный
простациклина в дополнение
а b с
к силденафилу или
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссылки, бозентану
d
поддерживающие уровень доказательности.   — время до  клинической неудачи
Илопрост ингаляционный IIb B IIb B IIb C 230, 231
определено в качестве первичной конечной точки РКИ или препараты, применение
в дополнение к бозентану
которых продемонстрировало снижение летальности от всех причин (установлено
в результате проспективного исследования). Тадалафил в дополнение IIa C IIa C IIa C 211
к бозентану
Сокращения: АРЭ  — антагонист рецепторов эндотелина, в/в  — внутривен-
ный, ИФДЭ-5 типа — ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, РКИ — рандомизи- Амбризентан в дополнение IIb C IIb C IIb C 249
рованное клиническое исследование, п/к — подкожный, ФК — функциональ- к силденафилу
ный класс, ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения. Бозентан в дополнение - - IIb C IIb C 250
к эпопростенолу
Бозентан в дополнение IIb C IIb C IIb C 251, 252
ность при многих злокачественных новообразова- к силденафилу
ниях, а также факте о том, что при лечении злокаче- Силденафил IIb C IIb C IIb C 252
ственных опухолей и  критических состояний (СН, в дополнение к бозентану
злокачественное течение артериальной гипертензии) Другие двойные IIb C IIb C IIb C -
не  применяется пошаговый подход, а  напротив, комбинации

используется упреждающая комбинированная тера- Другие тройные IIb C IIb C IIb C -


комбинации
пия. Опыт применения исходной комбинированной
Риоцигуат в дополнение III B III B III B 215
терапии был опробован в  небольшом РКИ
к силденафилу или
BREATHE-2 (Web табл. VID), которое не  показало другому ИФДЭ-5
какой-либо значимой разницы между пациентами, а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-
получавшими комбинацию эпопростенола и  бозен- d
ки, поддерживающие уровень доказательности,   — время до  клинического
тана, и больными, находящимися на терапии только ухудшения определено в качестве первичной конечной точки РКИ или препара-
эпопростенолом [198]. В недавно завершившемся ты, применение которых продемонстрировало снижение летальности от  всех
е 
исследовании проводилось сравнение эффекта моно- причин (установлено в  результате проспективного исследования), — данный
препарат не одобрен ЕМА на время публикации данных рекомендаций.
терапии эпопростенолом у  подобранной историче-
Сокращения: ЕМА  — Европейское медицинское агенство, АРЭ  — антаго-
ской контрольной группы с  результатами исходно
нист рецепторов эндотелина, ЛАГ  — легочная артериальная гипертензия,
комбинированной терапии эпопростенола и  бозен- ИФДЭ-5 — ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, РКИ — рандомизированное
тана у 23 пациентов, не получавших до этого никакой клиническое исследование, ФК — функциональный класс, ВОЗ — Всемирная
ЛАГ-специфической терапии [245]. В  этом исследо- организация здравоохранения.
вании было продемонстрировано статистически
достоверное снижение ЛСС в группе с исходно ком-
бинированной терапией, однако, гемодинамический ВОЗ показало предварительные данные о долгосроч-
эффект не преобразовался в статистически достовер- ной пользе упреждающей комбинированной терапии
ную разницу в выживаемости или выживаемости при с применением трех препаратов у пациентов с тяже-
отсутствии необходимости в трансплантации. Пилот- лой ЛАГ [246]. В недавнем многоцентровом многона-
ное исследование исходной трехкомпонентной ком- циональном слепом плацебо-контролируемом иссле-
бинированной терапии у  19 пациентов III и  IV ФК довании (Web табл. VID) сравнивали монотерапию

38
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

тадалафилом в качестве препарата первой линии или препаратов, таких как бета-адреноблокаторы, инги-
монотерапию амбризентаном с упреждающей комби- биторы ангиотензинпревращающего фермента и т. д.,
нированной терапией тадалафила и  амбризентана чтобы избежать избыточной системной гипотензии.
у первичных пациентов с ЛАГ II и III ФК [247]. Пер-
вичной конечной точкой была определена совокуп- 6.3.6. Баллонная предсердная септотомия
ность нежелательных событий (включая смерть, Создание внутрипредсердного право-левого
госпитализацию, прогрессирование ЛАГ и  неудов- шунта может разгрузить правые камеры сердца и уве-
летворительный клинический статус). Исследование личить преднагрузку ЛЖ и  МОК [253, 254]. Кроме
было успешным со  снижением на  50% событий того, эта процедура улучшает системный транспорт
в  группе комбинированной терапии. В  дополнение кислорода несмотря на  десатурацию артериальной
было отмечено увеличение толерантности к физиче- крови [253] и снижает гиперреактивность симпатиче-
ской нагрузке, частоте удовлетворительно клиниче- ской нервной системы. Рекомендуется техника дози-
ского ответа на  терапию и  снижение концентрации рованной баллонной дилатации при предсердной
NT-proBNP в плазме крови [247]. септотомии, которая дает эквивалентное улучшение
гемодинамики и симптоматики и имеет более низкий
6.3.5. Лекарственные взаимодействия риск по сравнению с оригинальной техникой нанесе-
Значимые лекарственные взаимодействия с ЛАГ- ния разреза. Остальные методики считаются экспе-
специфическими препаратами указаны в Web таблице риментальными [255].
VII. В  данной таблице отражены важные известные Тщательная стратификация риска обеспечивает
взаимодействия препаратов, но  в  нее не  включены низкую летальность. Следует избегать выполнения
теоретические неисследованные взаимодействия, баллонной предсердной септотомии (БПС) у крайне
которые могут быть клинически значимыми. Кроме тяжелых пациентов, исходно имеющих среднее ДПП
того, необходимо ознакомиться с обновленной офи- >20 мм рт.ст. и сатурацию О2 в покое <85%. Пациенты
циальной инструкцией к  применению каждого пре- должны получать оптимальную медикаментозную
парата. терапию, которая может включать предварительную
Бозентан является индуктором изоэнзимов подготовку с  применением внутривенных инотроп-
CYP3A4 и  CYP2C9 цитохрома P450. Плазменные ных препаратов до принятия решения о выполнении
концентрации лекарств, метаболизирующихся этими БПС. В опубликованных работах говорится о пользе
изоэнзимами, будут снижены при совместном назна- БПС у пациентов с IV ФК ВОЗ с ПЖ СН рефрактер-
чении с  бозентаном. Бозентан также метаболизиру- ной к  медикаментозной терапии или с  тяжелыми
ется этими энзимами, поэтому их ингибирование синкопальными состояниями [253, 254]. БПС может
может привести к повышению концентрации бозен- обсуждаться у пациентов, находящихся в листе ожи-
тана в  плазме. В  дополнение к  взаимодействиям, дания трансплантации с неудовлетворительным кли-
представленным в  Web таблице VII, комбинация ническим ответом на  максимальную медикаментоз-
мощного ингибитора CYP3A4 (кетоконазола, рито- ную терапию или при недоступности лекарственного
навира) и/или ингибитора CYP2C9 (т. е. амиодарона, лечения. Проведенные исследования демонстрируют
флуконазола) с  бозентаном противопоказана, увеличение СИ и снижение ДПП в сочетании с улуч-
поскольку может вызвать значительное повышение шением результатов Т6МХ [253, 254]. Влияние БПС
уровня бозентана в плазме крови. Теоретически воз- на  долгосрочную выживаемость не  было изучено
можно взаимодействие с итраконазолом, такролиму- в РКИ [253, 254]. БПС следует относить к паллиатив-
сом, сиролимусом, карбамазепином, фенитоином, ной процедуре или “мостом” к  последующей транс-
фенобарбитоном, дапсоном и зверобоем. плантации, она должна проводится только в центрах,
Силденафил метаболизируется изоэнзимами имеющих опыт выполнения БПС [256]. Поскольку
CYP3A4 (главный путь) и  CYP2C9 (второстепенный БПС выполняется крайне редко, то она не включена
путь) цитохрома P450. Биодоступность силденафила в алгоритм лечения (рис. 2).
повышается, а выведение снижается при совместном
использовании с  CYP3A4 субстратами и  ингибито- 6.3.7. Декомпенсированная правожелудочковая СН
рами и CYP3A4 субстратами в сочетании с бета-адре- 6.3.7.1. Лечение в отделении интенсивной терапии
ноблокаторами. Индукторы CYP3A4, такие как кар- Пациентам с  ЛГ может потребоваться лечение
бамазепин, рифампицин и зверобой могут приводить в  отделении интенсивной терапии (ОИТ) по  повод
к  значительному уменьшению уровню силденафила. сопутствующей патологии (включая большие хирур-
Концентрация силденафила умеренно повышается гические вмешательства), ПЖ недостаточности или
при употреблении свежего сока грейпфрута, который обоих состояний. По данным из Франции смертность
является слабым ингибитором CYP3A4. Необходимо пациентов с  ЛАГ, госпитализированных в  ОИТ,
быть внимательными при совместном назначении достигала 41% [257], подчеркивая неблагоприятный
ЛАГ-специфической терапии и антигипертензивных прогноз. Поэтому, пациенты с  ЛАГ, нуждающиеся

39
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

в лечении в ОИТ, должны наблюдаться в специализи- статочностью в  ОИТ включают в  себя коррекцию
рованных центрах условиях всякий раз при любой триггерных факторов (таких как анемия, нарушения
возможности. Базовый мониторинг включает наблю- ритма, инфекции или сопутствующая патология),
дение за витальными функциями (частота сердечных оптимизация водного баланса (обычно с  помощью
сокращений, артериальное давление, температура внутривенного введения диуретиков), уменьшение
тела и  сатурация О2), диурез, центральное венозное постнагрузки ПЖ (обычно с  помощью парантераль-
давление, сатурация О2 венозной крови из централь- ного введения аналогов простациклина, но  иногда
ной вены и уровень лактата крови. Сочетание низкой так  же с  применением других ЛАГ-специфических
центральной венозной сатурации О2 (<60%) с расту- препаратов), улучшение МОК инотропами (добута-
щей концентрацией лактата и  низким или отсут­ мина является предпочитаемым инотропом для лече-
ствием диуреза свидетельствует о  надвигающейся ния ПЖ недостаточности) и поддержание системного
ПЖ СН. При определенных обстоятельствах может артериального давления вазопрессорами при необхо-
потребоваться катетеризация правых камер сердца димости [258-260]. Следует избегать интубации паци-
для тщательного мониторинга гемодинамики. Основ- ентов с  ПЖ недостаточностью, т. к. она часто закан-
ные принципы ведения пациентов с ЛГ и ПЖ недо- чивается гемодинамическим коллапсом.

Общие мероприятия
Пациент, (табл. 16)
ранее не получавший ЛАГ подтверждена
ЛАГ-специфическую экспертным центром
Поддерживающая терапия
терапию (табл. 17)

Терапия БКК Острый вазореактивный тест


(табл. 18) (только ИЛАГ/НЛАГ/ЛЛАГ)
Вазореактивный
тест «+»

Вазореактивный тест «-»

Низкий или умеренный риск Высокий риск


(ФК II-III) a (ВОЗ ФК IV) a

Начальная Начальная пероральная Начальная комбинированная


монотерапия b комбинированная терапия b терапия, включая в/в
(табл. 19) (табл. 20) простаноиды c (табл. 20)

Пациент уже Неадекватный клинический ответ Обсуждение направления


получает терапию (табл. 15) на трансплантацию легких

Двойная или тройная последовательная комбинация


(табл. 21)

Неадекватный клинический ответ


(табл. 15)

Обсуждение направления
на трансплантацию легких d (табл. 22)

Рис. 2. Алгоритм лечения ЛАГ, основанный на доказательной медицине (только для пациентов 1 группы; смотри описание в тексте).
Сокращения: БКК — блокаторы кальциевых каналов, ЛЛАГ — легочная гипертензия, ассоциированная с приемом лекарств, НЛАГ — наследственная легочная
артериальная гипертензия, ИЛАГ — идиопатическая легочная артериальная гипертензия, в/в — внутривенный, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ПА —
аналоги простациклина, ФК ВОЗ — функциональный класс Всемирная организация здравоохранения.
а b
Примечание:  — некоторых пациентов III ФК ВОЗ можно отнести к группе высокого риска (табл. 13),  — начальная терапия амбризентан + тадалафил про-
c
демонстрировала превосходство перед начальной монотерапией амбризентаном или тадалафилом в отношении отсрочки клинической неудачи,  — следует
отдавать предпочтение внутривенному эпопростенолу, так как его применение привело к снижению 3-х месячной летальности у пациентов с ЛАГ высокого риска
d
так же в качестве монотерапии,  — так же обсудить выполнение баллонной атриосептотомии.

40
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

6.3.7.2. Поддержка правого желудочка ированной с  ВПС, имеют лучшую выживаемость.


Применение вено-артериальной экстракорпо- Наиболее неблагоприятный прогноз отмечается
ральной мембранной оксигенации (ЭКМО) следует у пациентов с ВОБЛ и ЛКГ из-за отсутствия эффек-
рассматривать у  отобранных пациентов с  ЛГ и  ПЖ тивного медикаментозного лечения, поэтому этих
недостаточностью. Вено-венозное подключение пациентов следует ставить в лист ожидания на транс-
может улучшить оксигенацию, но оно не разгружает плантацию с момента определения диагноза.
ПЖ, что делает такой подход не подходящим для дан- У пациентов с ЛАГ выполнялись как транспланта-
ной популяции пациентов. Две базовые стратегии ция сердце-легкие, так и билатеральная транспланта-
определяют применение ЭКМО у  пациентов с  ЛГ ция легких, хотя порог для определения необратимой
и ПЖ недостаточностью: “мост” до достижения вос- систолической дисфункции ПЖ и/или диастоличе-
становления и  “мост” к  трансплантации. Были опу- ской дисфункции ЛЖ не известны. В настоящее время
бликованы несколько работ о концепции восстанов- большинству больных по  всему миру выполняется
ления [261], которая целесообразна только у пациен- билатеральная трансплантация легких, что показано
тов с  ясной стратегией терапии и  реальным шансом на  диаграммах Регистра Международного Общества
восстановления. Однако есть несколько публикаций трансплантации сердца и  легких [270]. Пациентам
об  успешном использовании ЭКМО в  качестве с синдромом Эйзенменгера, имеющих в основе забо-
“моста” до трансплантации, особенно при примене- левания простые шунты, производится изолированная
нии у пациентов, находящихся в сознании [261-263]. трансплантация легких и  коррекция порока сердца
Альтернативный подход включает подключение без- или трансплантация комплекса сердце-легкие [266].
помпового устройства к  легочному кровотоку [264, Несмотря на  то, что исходные данные регистра
265]. Все эти процедуры доступны исключительно поддерживали положительное влияние на  выживае-
в высокоспециализированных центрах. мость трансплантацию комплекса сердце-легкие
у  пациентов с  ЛГ, ассоциированной с  дефектом
6.3.8. Трансплантация межжелудочковой перегородки [271], опыт выполне-
Появление таргетной терапии тяжелой ЛАГ сни- ния изолированной билатеральной трансплантации
зило и  отсрочило направление пациентов на  транс- легких вырос и последние данные поддерживают зна-
плантацию [256]. Долгосрочные исходы пациентов, чение данного подхода в  сочетании с  выполнением
получающих медикаментозную терапию, остаются коррекции порока сердца [272].
неясными, и трансплантация должна оставаться важ- Последние публикации свидетельствуют о  воз-
ной возможностью при неэффективности лекар­ можности внедрения ЭКМО у пациентов с конечной
ственного лечения для пациентов, состояние кото- стадией ЛГ, находящихся в  сознании, в  качестве
рых остается на  уровне III-IV ФК ВОЗ [96, 107]. “моста” к трансплантации [263].
Задержка в  направлении на  трансплантацию в  соче-
тании с  длительностью нахождения в  листе ожида- 6.3.9. Алгоритм лечения
ния, вследствие нехватки донорских органов, может Алгоритм лечения пациентов с  ЛАГ представлен
увеличить летальность пациентов из листа ожидания на рисунке 2. Классы рекомендаций и уровни доказа-
и тяжесть их состояния на время выполнения транс- тельности для ЛАГ-специфических препаратов ука-
плантации. заны в таблице 19 (монотерапия), 20 (начальная ком-
Абсолютная 5-летняя выживаемость после транс- бинированная терапия), 21 (последовательная ком-
плантации в связи с ЛАГ составляла на уровне 45-50% бинированная терапия) и 22 (ОИТ и интервенционные
с хорошим качеством жизни [266]. Последние данные методы лечения). Определения вариантов клиниче-
продемонстрировали увеличение 5-летней выживае- ского ответа представлены в таблице 15. Необходимо
мости до 52-75% и 10-летней до 45-66% [267-269]. осознавать, что подходы к медикаментозной терапии
Учитывая представленную ранее информацию, у  пациентов с  ЛАГ могут различаться в  зависимости
кандидатом на  трансплантацию целесообразно счи- от локальной доступности (и компетентности) мето-
тать пациента, имеющего неадекватный клиниче- дов лечения в различных клиниках и при различных
ский ответ на  первоначальную монотерапию. При клинических состояниях. Соответственно, в  табли-
сохранении неадекватного клинического ответа цах 19, 20, 21 и  22 даны необходимые данные для
на  фоне максимальной комбинированной терапии осуществления альтернативных доказательных тера-
необходимо сразу же направлять на трансплантацию певтических стратегий. В  эти таблицы включены
(рис. 2). В принятии решения может помочь этиоло- исключительно препараты, официально одобренные
гия ЛАГ, т. к. прогноз варьирует в  зависимости для лечения ЛАГ или проходящие одобрение регуля-
от  основного состояния, вызвавшего ЛАГ. Действи- торными органами как минимум в  одной стране.
тельно, ЛАГ, ассоциированная с СЗСТ имеет худший Четырехуровневая система иерархии конечных точек
прогноз по  сравнению с  ИЛАГ, даже при терапии для РКИ была предложена экспертами согласно
простаноидами, тогда как пациенты с  ЛАГ, ассоци­ уровню доказательств эффективности [273, 274].

41
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Таблица 22 того, лекарственные препараты изучены в РКИ преи-


Рекомендации по эффективности ведения пациентов мущественно у пациентов с ИЛАГ, НЛАГ, ЛАГ, ассо-
в отделении интенсивной терапии, циированной с приемом лекарств и ЛАГ, ассоцииро-
баллонной атриосептотомии и трансплантации легких ванной с  СЗСТ и  ВПС (прооперированными или
у пациентов с ЛАГ (группа 1) в соответствии с ФК (ВОЗ) нет).
а с
Описание алгоритма лечения (рис. 2)
Процедура/лечение Класс рекомендации  — уровень Ссылки
доказательности
b •  После подтверждения диагноза у  пациентов,
ФК II ВОЗ ФК III ВОЗ ФК IV ВОЗ
не  получавших терапию, в  экспертном центре пред-
Госпитализация - - - - I C 257
лагается начальный подход в лечении в виде выпол-
в ОИТ рекомендуется нения общих мер и начала поддерживающей терапии
пациентам с ЛГ при необходимости (табл. 16 и 17).
с частотой сердечных •  Острый ВРТ следует проводить только пациен-
сокращений >110 там с ИЛАГ, НЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с прие-
уд./мин), низким
системным давлением
мом лекарств и  токсинов. Пациенты с  положитель-
(систолическое ным вазореактивным ответом должны получать
артериальное давление высокие дозы БКК (постепенная титрация); адекват-
<90 мм рт.ст.), ность ответа на  терапию следует оценить через 3-4
низким диурезом месяца лечения (табл. 18). Пациентам с положитель-
и повышенным уровнем
лактата вследствие
ным ВРТ, но не имеющих адекватного клинического
сопутствующей ответа на терапию БКК, следует назначить одобрен-
патологии или нет ные ЛАГ-специфические препараты, согласно стра-
У пациентов - - - - I C тегии лечения пациентов с  отрицательным тестом
с гипотензией на вазореактивность.
рекомендуется •  Пациентам с  отрицательным ВРТ, имеющих
использовать
инотропную поддержку
низкий или умеренный риск (табл. 13), можно назна-
Трансплантация - - - - I C 270
чать исходно монотерапию (табл.  19) или перораль-
легких рекомендуется ную комбинированную терапию (табл. 20).
сразу же после •  Если первоначально выбрана монотерапия,
неадекватного то  следует иметь в  виду, что исследования с  парал-
клинического ответа лельным сравнением различных препаратов отсут­
на максимальную
лекарственную
ствуют и  поэтому нет доказательств какой препарат
терапию можно использовать в качестве монотерапии первой
БАС можно обсуждать - - IIb C IIb C 253, 254 линии. В  данном случае выбор препарата зависит
при возможности от  разнообразных факторов, включая наличие одо-
ее выполнения брения к применению, маркирование, путь введения,
после неудачной
профиль побочных эффектов, потенциальное взаи-
максимальной
медикаментозной
модействие с  основной терапией, предпочтение
терапии пациента, сопутствующая патология, опыт врача
а b с и стоимость препарата.
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-
ки, поддерживающие уровень доказательности. •  Прямое сопоставление начальной комбиниро-
Сокращения: БАС  — баллонная атриосептотомия, ЛАГ  — легочная артери- ванной терапии амбризенаном и  тадалафилом
альная гипертензия, ОИТ — отделение интенсивной терапии, ЛГ — легочная и начальной монотерапии амбризентаном или силде-
гипертензия, ФК  — функциональный класс, ВОЗ  — Всемирная организация нафилом продемонстрировало преимущество комби-
здравоохранения. нированного варианта в  отсрочке клинической неу-
дачи, что послужило присвоению высокого уровня
Согласно данной иерархии, препараты или ком- рекомендации для данной начальной комбинирован-
бинации препаратов, которые продемонстрировали ной терапии (табл. 20) [247].
влияние на время до клинической неудачи или кли- •  Пациентам с  отрицательным ВРТ и  больным,
нического ухудшения, взятые в  качестве первичных не  получавшим ранее ЛАГ-специфической терапии,
конечных точек в  РКИ, или препараты, показавшие относящихся к группе высокого риска (табл. 13), сле-
снижение смертности от  всех причин, (определено дует исходно назначать комбинированную терапию,
проспективно) выделены примечаниями в  таблицах которая будет включать внутривенные аналоги про-
19, 20 и 21. Алгоритм лечения ЛАГ не применим для стациклина (табл. 20). Рекомендуется отдавать пред-
пациентов других клинических групп и, в особенно- почтение внутривенному эпопростенолу, т. к. он сни-
сти, для больных с ЛГ, ассоциированной со 2 группой жает 3-месячную летальность у  пациентов с  ЛАГ
(ПЛКС) или 3 группы (заболевания легких). Кроме высокого риска и в виде монотерапии (табл. 19) [149].

42
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

Можно рассматривать альтернативные варианты рактерных случаях была доказана эффективность как
первоначальной комбинированной терапии электрической кардиоверсии, так и  радиочастотной
(табл. 20). аблации [277].
•  При неадекватном клиническом ответе Несмотря на  отсутствие проспективных конт­
на  начальную комбинированную терапию или ролируемых исследований, поддержание стабильного
начальную монотерапию (табл.  15) рекомендуется синусового ритма после кардиоверсии следует счи-
последовательная двойная или тройная комбиниро- тать важной терапевтической задачей у  пациентов
ванная терапия согласно таблице 21. Совместное с ЛАГ. Для достижения стабильного синусового рит-
назначение риосигуата и ИФДЭ-5 типа противопока- мам следует использовать противорецидивные пре-
зано. параты, которые не обладают негативными инотроп-
•  При неадекватном клиническом ответе на фоне ными эффектами, такие, например, как пероральный
последовательной двойной комбинированной тера- амиодарон (см. лекарственные взаимодействия в Web
пии следует пробовать тройную комбинированную таблице VII), хотя специфичные данные о его эффек-
терапию (табл.  20, 21). Целесообразно оценить при- тивности отсутствуют.
годность пациента к  трансплантации после неадек-
ватного клинического ответа на  начальную моноте- 6.3.10.2. Кровохарканье
рапию или начальную комбинированную терапию Кровохарканье признано осложнением ЛГ, явля-
и  направить больного на  трансплантацию легких ется фактором риска летальности и  регистрируется
сразу же после подтверждения неадекватного клини- более часто при определенных типах ЛГ, таких как
ческого эффекта на фоне максимальной комбиниро- НЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с  ВПС, и  ХТЭЛГ.
ванной терапии. БПС следует рассматривать как Тяжесть кровохарканья различается от  легкого
паллиативную процедуру или “мост” у  пациентов до  крайне тяжелого, ведущего к  внезапной смерти.
с  ухудшением, несмотря на  максимальную лекар­ Распространенность кровохарканья варьирует от  1%
ственную терапию. до  6% [278]. Предлагается выполнять экстренную
эмболизацию бронхиальных артерий в  случае тяже-
6.3.10. Диагностика и лечение осложнений ЛГ лого кровохарканья и  плановую процедуру при
6.3.10.1. Аритмии частых легких или умеренных эпизодах кровохар­
Аритмии являются растущей клинической про- канья. Кровохарканье может быть причиной проти-
блемой у  пациентов с  ЛАГ. В  особенности это каса- вопоказания к антикоагулянтной терапии.
ется симптомных предсердных нарушений ритма,
которые могут служить предзнаменованием неблаго- 6.3.10.3. Механические осложнения
приятного прогноза [275]. В  отличие от  пациентов Механические осложнения при ЛАГ обычно свя-
с  ЗЛКС злокачественные желудочковые аритмии, заны с  прогрессивной дилатацией ЛА и  включают
такие как желудочковая тахикардия, фибрилляция аневризму ЛА, разрыв и диссекцию ЛА, компрессию
и трепетание желудочков, редко встречаются у паци- различных структур грудной полости, таких как левая
ентов с ЛАГ. В серии 132 документированных остано- главная коронарная артерия, легочные вены, глав-
вок сердца у пациентов с ЛАГ фибрилляция желудоч- ный бронх и возвратные гортанные нервы [279-281].
ков наблюдалась только в 8% случаев [276]. В другом Симптомы и признаки неспецифичны и различаются
наблюдении за 231 пациентом с ЛАГ и ХТЭЛГ не было в  зависимости от  характера осложнений, включая
зарегистрировано ни одного случая злокачественных боль в  грудной клетке (ангинозный характер боли
желудочковых нарушений ритма в течение 6 лет [275]. или нет), одышку, локальный отек легкого и внезап-
В  этих сериях наблюдений суправентрикулярные ную смерть. КТ высокого разрешения с контрастиро-
тахиаритмии регистрировались в 2,8% за год. Одина- ванием является лучшим визуализирующим методом
ково часто встречались трепетание и  фибрилляция для обнаружения механических осложнений.
предсердий, оба типа нарушений ритма неизменно Варианты лечения аневризм, псевдоаневризм
вели к  клиническому ухудшению с  признаками ПЖ и диссекций ЛА разработаны недостаточно [279, 280].
СН. Доказано, что лечение трепетания предсердий Показания и  результаты традиционного хирурги-
более успешно, нежели фибрилляции предсердий. ческого подхода при наличии ЛГ неизвестны и про-
Восстановление стабильного синусового ритма ассо- гнозируемый риск может быть очень высокий. Чре-
циировано с благоприятной долгосрочной выживае- скожные вмешательства (стентирование) сталкива-
мостью, тогда как персистирующая фибрилляция ются со  схожими техническими проблемами
предсердий ассоциирована с летальностью в течение и в большей степени из-за раннего ветвления главной
двух лет более 80% [275]. Наличие суправентрикуляр- и долевых ветвей ЛА. Билатеральная трансплантация
ных нарушений ритма является показанием для перо- легких или комплекса сердце-легкие являются воз-
ральных антикоагулянтов, антагонистов витамина можными подходами лечения, но решение проблемы
К  или новых пероральных антикоагулянтов. В  реф- таким образом возможно только в хронических и ста-

43
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

бильных случаях, однако четких показаний к данной тов; однако с  появлением новой таргетной терапии
стратегии нет. У пациентов со сдавлением левой глав- исход значительно улучшился [9, 284].
ной коронарной артерии следует выполнять чрескож- Последние данные регистров пролили свет на рас-
ное коронарное стентирование [282]. пространенность и  заболеваемость ЛГ у  детей.
В  Нидерландах, заболеваемость и  распространен-
6.3.11. Уход за пациентами в конце жизни и этические ность ИЛАГ составляет 0,7 и  4,4 на  миллион детей,
проблемы соответственно [285]. Аналогичные цифры были
Клиническое течение ЛГ характеризуется про- зарегистрированы в  Великобритании, с  ИЛАГ 0,48
грессивным ухудшением с эпизодами острой деком- случаев в год на миллион и распространенностью 2,1
пенсации. Трудно предсказать, когда пациент умрет, на миллион [286]. Национальные и широкомасштаб-
т. к. смерть может наступить внезапно или медленно ные регистры включали детей [284] или исключи-
вследствие прогрессирующей СН. Было показано, что тельно посвященные педиатрической популяции
врачи, наблюдающие пациентов, тяготеют к  сверх­ [287, 288], описывали различные этиологии ЛГ,
оптимистичному прогнозу и  зачастую не  понимают но ИЛАГ, НЛАГ и ЛАГ, ассоциированную с ВПС, как
желаний больных. наиболее частые. Однако, ЛГ, ассоциированная
Открытое и  деликатное общение с  пациентами с  патологией легких, имеет важное значение, и  воз-
позволяет планировать будущее, обсуждать страхи, можно эта группа недостаточно подробно описана
сомнения и  желания, что необходимо для надлежа- [287].
щего ухода. Возможность обсуждения прогноза сле- Несмотря на  то, что классификация 2009г Дана
дует создавать во время постановки диагноза. Пони- Поинт включает большинство причин развития ЛГ
мание того, что сердечно-легочная реанимация в  педиатрической популяции, было высказано мне-
у  пациентов с  тяжелой ЛГ имеет плохой прогноз ние о  том, что различные этиологии должны быть
может давать право не  выполнять реанимационные лучше описаны в  педиатрии. В  2011г была предло-
мероприятия. Это может увеличить вероятность жена Панамская классификация с  10 различными
нахождения пациентов в предпочтительном для ухода подгруппами ЛГ у детей [289]. В 2013г в Ницце была
месте в конце жизни. представлена классификация с  новыми группами
Пациенты, приближающиеся к концу жизни, тре- и этиологиями специфичными для детей [9], такими
буют частой оценки всех их потребностей мультидис- как врожденная и  приобретенная обструкция при-
циплинарной командой. Следует уделить внимание точного/выносящего тракта левого желудочка и  сег-
в  контроле симптомов, вызывающих страдание, ментарная ЛГ; эта классификация в дальнейшем была
и  своевременно назначать соответствующие лекар- адаптирована для настоящих Рекомендаций ЕОК/
ства и  отменять ненужные препараты. Хорошо ЕРО (табл. 4 и Web табл. I) с указанием клинической
информированная служба психологов, социальных (табл. 6) и анатомо-физиологической классификации
работников и  духовная поддержка также крайне врожденных системно-легочных шунтов, ассоцииро-
важны. Следует информировать специалиста паллиа- ванных с ЛАГ (Web табл. II) и пороков развития лег-
тивной помощи о пациентах, чьи потребности выхо- ких (Web табл. III).
дят за рамки опыта команды ЛГ. ПЛГН новорожденных остается в  группе ЛАГ,
ЛГ является заболеванием, которое может серь- но  был вынесен в  подгруппу, поскольку считается
езно ограничивать жизнь. В дополнение к психологи- особой нозологией с  более транзиторным течением
ческой и социальной поддержке, следует заблаговре- (табл. 4 и Web табл. IV) в большинстве случаев.
менно планировать уход за  больным и  направлять
пациента к  специалисту паллиативной помощи 7.1.1. Диагностика
по мере необходимости. Одышка, слабость и задержка развития являются
общими симптомами; синкопальные состояния
7. Специфические подгруппы ЛГ/ЛАГ более часто наблюдаются у  детей, в  свою очередь
7.1. ЛАГ у детей манифестация ПЖ недостаточности возникает
ЛГ может проявиться в любом возрасте от периода достаточно поздно, ребенок даже может внезапно
новорожденности до  зрелого возраста. ЛГ у  детей умереть до появления клиники ПЖ недостаточности
имеет ряд уникальных особенностей, которые [284, 287]. Был рекомендован специальный диагно-
не  встречаются у  взрослых пациентов с  ЛГ, включая стический алгоритм и даже редкие причины необхо-
пренатальные этиологические факторы, а  также димо исключать прежде чем будет окончательно
постнатальные паренхиматизные и  сосудистые ано- установлен диагноз ИЛАГ [284]. Необходимо доско-
малии развития легких [283]. До  эры эпопростенола нальное изучение семейной, личной истории жизни
у  детей прогноз был значительно хуже, со  средней и болезни, включая течение беременности, родораз-
расчетной выживаемостью, составлявшей 10 меся- решение и  постнатального периода [290]. Диагноз
цев, по  сравнению с  2,8 годами у  взрослых пациен- должен быть подтвержден катетеризацией сердца

44
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

и следует выполнить ВРТ. В последних публикациях Эффективность силденафила доказана [300]


говорится, что катетеризация полостей сердца может и  препарат одобрен в  Европе для использования
сопровождаться большим риском у детей по сравне- у детей в возрасте 1-17 лет. Опасения возникли в связи
нию со  взрослыми, особенно при наличии таких с увеличением летальности при применении высоких
факторов риска, как возраст <1 года и высокий ФК доз силденафила, по  этой причине высокие дозы
(IV ФК ВОЗ). Рекомендуется выполнять катетериза- не должны применяться у детей (более высокие инди-
цию в  экспертных центрах [290]. Общая схема диа­ видуальные дозы при трехразовом приеме не  реко-
гностического алгоритма для взрослых пациентов мендуются: >10 мг/доза при весе 8-20 кг, >20 мг/доза
с  ДГ (рис.  1) можно использовать и  у  детей, у детей с весом >20 кг или >1 мг/кг/доза у младенцев
но с небольшой адаптацией к отличающейся эпиде- и маленьких детей [301].
миологии [9]. Данные при использовании силденафила также
Как и у взрослых больных наличие ПЖ недоста- свидетельствуют о его эффективности [302]; в насто-
точности, прогрессирование симптомов, III/IV ФК ящее время идет подготовка к  проведению исследо-
ВОЗ и  повышение концентрации BNP ассоцииро- вания для определения индивидуальных дозировок
ваны с  высоким риском смерти. У  детей задержка для детей.
развития и такие гемодинамические показатели, как Несмотря на ограниченность фактов, растет число
соотношение среднего ДЛА к  системному артери- детей, получающих комбинированную терапию [303].
альному давлению, ДПП >10 мм рт.ст. и индекс ЛСС Стратегии декомпрессии ПЖ включают в  себя
2
>20  ед. Вуд/м так  же были ассоциированы с  более предсердную септотомию [304], стентирование
высоким риском летального исхода, тогда как артериального протока [305] и  хирургическое
результаты Т6МХ не имели прогностической значи- создание шунтов Поттса [306]. Предлагалось созда-
мости. вать шунты Поттса с  помощью катетерной мето-
дики [307]. Трансплантация легких остается важ-
7.1.2. Лечение ной альтернативой лечения ЛГ в  педиатрической
Трудно давать строгие рекомендации по  ведению популяции больных.
детей в  связи с  отсутствием РКИ в  педиатрической У детей следует использовать особые цели лече-
практике [291, 292]. Рекомендуется особый алгоритм ния. Некоторые из  них экстраполированы из  уже
лечения, подобный используемому у взрослых паци- известных факторов риска у  детей, но  они все еще
ентов (рис. 2). Предложены детерминанты и страти- нуждаются в  валидации на  больших когортах боль-
фикация риска и  стратификация риска [9]. БКК ных [9]. Недавно в  качестве целей терапии были
назначают пациентам с положительным ВРТ, однако определены ФК, TAPSE и NT-proBNP [308].
обязательно тщательно наблюдать за  больными, т. к. Рекомендации по  ведению ЛГ в  педиатрической
у некоторых пациентов долгосрочная терапия стано- практике даны в таблице 23.
вится неэффективной.
Показания к  терапии эпопростенолом сходные Таблица 23
с  таковыми для взрослых пациентов. Оптимальная Рекомендации по ведению ЛГ
доза варьирует между больными и требует индивиду- у педиатрической популяции пациентов
ального подбора [293, 294]. Опубликованы данные a b с
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
о внутривенном использовании илопроста и трепро-
Для диагностики и определения I C 9, 290
стинила, и  о  подкожном введении трепростинила специфической этиологической группы
[295]. В  некоторых странах применяют берапрост ЛГ в педиатрической популяции
перорально, однако, проблема в  недостатке доказа- пациентов рекомендуется использовать
d
тельств его эффективности. При использовании диагностический алгоритм ЛГ
ингаляционной формы илопроста существует про- Алгоритм применения ЛАГ- I C 9
блема доставки препарата, но  в  некоторых работах специфической терапии рекомендуется
применять в педиатрической популяции
описан эффект терапии, в  большинстве случаев пациентов с ЛГ
d

в  комбинации с  другими препаратами [296]. Фарма- В педиатрической популяции IIa C 295, 298,
кокинетика бозентана была изучена в двух исследова- пациентов с ЛГ необходимо обсуждать 302
ниях [297, 298]. В  нескольких неконтролируемых комбинированную терапию
исследованиях были получены положительные Следует обсуждать специфические IIa C 9, 308
результаты терапии бозентаном сходные с  данными параметры риска у пациентов с ЛГ
d
у  взрослых больных, с  годовой выживаемостью педиатрической популяции
а b с
80-90% [298]. В  Европе бозентан доступен в  специ- Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-
d
альной детской дозировке [299]. Данных о примене- ки, поддерживающие уровень доказательности,  — см.  Ivy D et al J Am Coll Cardiol
2013;62(25):D117–D126. dSee Ivy D et al J Am Coll Cardiol 2013;62(25):D117–D126.
нии амбризентана недостаточно и  исследование
Сокращения: ЛАГ  — легочная артериальная гипертензия, ЛГ  — легочная
в настоящее время продолжается. гипертензия.

45
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

7.2. ЛАГ, ассоциированная с врожденными ния на трансплантацию легких или комплекса сердце-
пороками сердца во взрослом возрасте легкие, больные с  синдромом Эйзенменгера имели
ЛАГ, ассоциированная с ВПС относится к 1 группе лучшую выживаемость равную 77% за 3 года по срав-
классификации ЛГ (табл.  4) и  представляет собой нению с  35% у  пациентов с  ИЛАГ, не  получавших
весьма гетерогенную популяцию пациентов. В насто- лечение [313]. В недавно проведенном исследовании,
ящих рекомендациях приведена отдельная клиниче- включавшем различные клинические группы пациен-
ская классификация (табл. 6) и анатомо-патофизио- тов с ЛАГ, ассоциированной с ВПС (табл. 6), наихуд-
логическая классификация (Web табл. II) для улучше- ший прогноз выживаемости отмечали у больных с ЛАГ
ния индивидуальной характеристики взрослого после коррекции маленьких/случайно обнаруженных
пациента с  ЛАГ, ассоциированной с  ВПС [13, 309]. дефектов по  сравнению с  пациентами с  синдромом
Некоторые мальформации, такие как открытый арте- Эйзенменгера или больными с  преобладающим сис-
риальный проток, дефект межпредсердной перего- темно-легочным направлением шунта [314]. Лучшая
родки по типу венозного синуса или частичный ано- выживаемость возможно обусловлена сохраненной
мальный дренаж легочных вен, часто не диагностиру- функцией ПЖ, т. к. он не подвергается ремоделирова-
ются, и  пациенты ошибочно классифицируются как нию при рождении и  остается гипертрофированным
больные с ИЛАГ. Поэтому следует особенно помнить [315]. Кроме того, ПЖ разгружается право-левым
об этих врожденных аномалиях. сбросом крови, поддерживающим МОК при наличии
Эпидемиологических данных по-прежнему недо- гипоксемии и цианоза.
статочно, поскольку не планировались исследования Среди всех пациентов с ВПС больные с синдро-
по  оценке распространенности ЛАГ во  взрослой мом Эйзенменгера наиболее сильно скомпрометиро-
популяции пациентов с ВПС, хотя по данным Евро- ваны с  точки зрения толерантности к  физической
пейского опроса 5-10% взрослых пациентов с  ВПС нагрузке [314, 316]. У  пациентов с  ВПС (особенно
имели ЛАГ [310]. Постоянное воздействие увеличен- при отсутствии шунтов) может сформироваться ЛГ
ного кровотока при системно-легочном шунте, вследствие патологии левых камер сердца (группа 2,
а  также повышенного давления на  сосуды легких табл.  4) или сопутствующей патологии легких
может привести к типичной обструктивной артерио- (группа  3, табл.  4). В  этих случаях рекомендуется
патии сосудов легких (идентичной другим типам выполнять тщательное обследование, как это опи-
ЛАГ) с последующим ростом ЛСС. Если ЛСС превы- сано в Разделе 7.1.1.
шает системное сосудистое сопротивление (ССС),
то  шунт меняет сове направление (синдром Эйзен- 7.2.2. Лечение
менгера) [311]. У пациентов с  преобладанием системно-легоч-
ного направления шунта можно обсуждать коррек-
7.2.1. Диагностика цию порока (табл. 6). На основании доступных лите-
Как показано в таблице 6, клиническая характери- ратурных данных были предложены критерии закры-
стика взрослых пациентов с  ЛАГ может различаться. тия шунта, основанные на  базовом уровне ЛСС
Синдром Эйзенменгера сопровождается полиорган- (табл. 24) [317-319]. Дополнительные критерии вклю-
ными нарушениями и  является наиболее тяжелой чают тип дефекта, возраст, соотношение ЛСС:ССС
формой ЛАГ у взрослых пациентов с ВПС. Симптомы [320]. Проспективные данные о  пригодности ВРТ,
и  признаки синдрома Эйзенменгера обусловлены ЛГ теста закрытия дефекта или биопсии легких для
и включают в себя низкую сатурацию О2 артериальной оценки операбельности отсутствуют [320]. Хирурги-
крови и  изменение гематологических показателей ческие или чрескожные вмешательства противопока-
в  виде вторичного эритроцитоза, тромбоцитопении заны пациентам с синдромом Эйзенменгера и беспо-
и  периодов лейкопении. Пациентов беспокоит лезны у больных с маленькими/случайно обнаружен-
одышка, слабость и синкопальные состояния. У взро- ными дефектами.
слых пациентов с  ЛАГ, ассоциированной с  ВПС, Стратегия медикаментозного лечения пациентов
в  отсутствии реверса шунта выраженность цианоза с  ЛАГ, ассоциированной с  ВПС, и  в  особенности
и  эритроцитоза может быть легкой или умеренной. с  синдромом Эйзенменгера преимущественно осно-
У  пациентов с  синдромом Эйзенменгера обычно вывается на  клиническом опыте экспертов, нежели
наблюдается кровохарканье, цереброваскулярные на  формально фактических данных [311]. Был пред-
события, абсцессы головного мозга, нарушения в сис- ложен конкретный алгоритм лечения [309].
теме свертывания крови и внезапная смерть. Продол- Пациенты с  ЛАГ, ассоциированной с  ВПС,
жительность жизни у больных с синдромом Эйзенмен- должны наблюдаться в специализированных центрах.
гера снижена, хотя многие доживают до  тридцати Обучение пациента, изменение поведения и насторо-
и сорока лет, а некоторые больные даже до 70 лет [312]. женность в отношении потенциальных медицинских
Во  времена отсутствия доступной специфической факторов риска являются важными аспектами веде-
терапии среди пациентов, находящихся в листе ожида- ния больных.

46
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

У пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВПС, кли- Таблица 24


ническое ухудшение может возникнуть при различ- Рекомендации по коррекции врожденных пороков
ных обстоятельствах, таких как некардиальное хирур- сердца с преимущественным системно-легочным
гическое вмешательство, требующее общей анесте- направлением шунтирования крови
зии, дегидратация, инфекция легких и  пребывание a b с
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
на  большой высоте. Рекомендуется избегать упраж-
иЛСС ЛСС Корриги-
нений, требующих больших усилий, но  легкие виды 2
(ед. Вуд • м ) (ед. Вуд) руемый
d

физической активности имеют благотворное влия- <4 <2,3 Да IIa C 317


ние. Беременность ассоциирована с крайне высоким >8 >4,6 Нет IIa C 317
риском для матери и  плода, в  связи с  чем беремен- 4-8 2,3-4,6 Индивидуаль- IIa C 317
ность противопоказана. Поэтому обязательно ная оценка
использование эффективных методов контрацепции. пациента
Двойная контрацепция показана пациентам, прини- в третичном
мающим АРЭ, учитывая взаимодействие с  препара- центре
а b с
тами, содержащими прогестерон. Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-

Длительная кислородотерапия может улучшить ки, поддерживающие уровень доказательности, — оперативное лечение или
чрескожное чрессосудистое вмешательство.
симптоматику, но не влияет на выживаемость, во вся-
Сокращения: ЛСС  — легочное сосудистое сопротивление, иЛСС  — индекс
ком случае, при использовании в ночное время [179]. легочного сосудистого сопротивления, ед. Вуд — единиц Вуд.
Дополнительное применение О2 рекомендуется, если
на фоне инсуфляции О2 регистрируется стойкое уве-
личение сатурации артериальной крови O2 и  умень-
шается симптоматика. Опыт применения других АРЭ [323] и ИФДЭ-5
Применение пероральных антикоагулянтов типа силденафила [314] и  тадалафила [324] проде-
у  пациентов с  синдромом Эйзенменгера довольно монстрировал положительные функциональные
спорно: с одной стороны, отмечается высокая частота и  гемодинамические изменения у  пациентов с  ЛАГ,
тромбоза ЛА и инсультов, но с другой стороны, суще- ассоциированной с  ВПС, и  синдромом Эйзенмен-
ствует высокий риск кровотечений и  кровохарканья гера.
[321]. Данные относительно этого вопроса отсут­ Были опубликованы результаты внутривенного
ствуют, поэтому невозможно дать четких рекоменда- использования эпопростенола у пациентов с синдро-
ций. Пероральную антикоагулянтную терапию мом Эйзенменгера. Регистрировался благоприятный
можно обсуждать у больных с тромбозом ЛА, призна- эффект на  толерантность к  физической нагрузке
ками СН при отсутствии или исключительно незна- и гемодинамику, несмотря на риск развития парадок-
чительном кровохарканье [321]. сальных эмболий и  сепсиса при наличии катетера
Вторичный эритроцитоз необходим для адекват- в  центральных венах [223]. Данных о  применении
ного транспорта О2, поэтому общепринятую прак­ других простаноидов нет.
тику флеботомий следует избегать. Флеботомию Опубликовано несколько исследований, посвя-
с  изоволюмическим восполнением следует выпол- щенных комбинированной терапии, логическое обо-
нять при наличии симптомов гипервязкости и обычно снование ее применения такое  же, как и  при ИЛАГ
при уровне гематокрита >65%. Следует корректиро- [207, 314]. Применение ЛАГ-специфической терапии
вать железодефицитное состояние. Определенные с  целью достижения критериев операбельности при
данные о применении БКК у пациентов с синдромом ЛАГ на  фоне системно-легочных шунтов (табл.  24),
Эйзенменгера отсутствуют, поэтому эмпирическое позволяющих выполнить коррекцию дефекта (кон-
назначение БКК опасно и его следует избегать. цепция “лечить, чтобы закрыть”) не подтверждается
Имеются результаты одного РКИ с  использова- имеющимися данными.
нием ЛАГ-специфической терапии у пациентов с син- Трансплантация комплекса сердце-легкие или
дромом Эйзенменгера и в нем на фоне терапии бозен- легких с  коррекцией порока является стратегией
таном отмечалось улучшение показателей Т6МХ выбора в  отдельных случаях при отсутствии ответа
и снижение ЛСС спустя 16 недель у пациентов III ФК на  медикаментозное лечение, однако такой подход
ВОЗ. Несмотря на  благоприятный эффект на  толе- ограничен доступностью донорских органов. Крат-
рантность к  физической нагрузке и  качество жизни косрочные и  долгосрочные показатели выживаемо-
в данной группе пациентов, влияние на выживаемость сти после трансплантации комплекса сердце-легкие
остается неопределенной [200]. При длительном сопоставимы с  другими формами ЛАГ. Более дли-
наблюдении (40 недель) у пациентов регистрировалась тельная расчетная выживаемость пациентов с  син-
устойчивое улучшение [322]. В настоящее время бозен- дромом Эйзенменгера затрудняет принятие решения
тан одобрен в Европе для использования у пациентов относительно кого и  когда следует ставить в  лист
с синдромом Эйзенменгера III ФК ВОЗ. ожидания на трансплантацию [309].

47
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Таблица 25 красная волчанка более распространена в Азии) [325,


Рекомендации по ведению пациентов с ЛАГ, 329]. Распространенность прекапиллярной ЛАГ под-
ассоциированной с врожденными пороками сердца тверждена исследованием гемодинамики в  больших
a b с
когортах [46, 325, 330, 331]. У  этих пациентов ЛАГ
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
может развиваться вследствие интерстициального
Применение бозентана рекомендуется I B 200, 322
у пациентов с III ФК ВОЗ с синдромом
поражения легких или в  результате изолированного
Эйзенменгера поражения сосудов легких, с  вовлечением и  постка-
Применение других АРЭ, ИФДЭ-5 типа IIa C 223, 314, пиллярных венул (ВОБЛ) [326, 332]. Кроме того,
и простаноидов следует обсуждать 323, 324 может наблюдаться 2 группа ЛГ, легочная венозная
у пациентов с синдромом Эйзенменгера гипертензия на  фоне ЗЛКС [76, 326, 333]. В  связи
При отсутствии значительного IIb C с многогранностью заболевания необходимо устано-
кровохарканья можно обсуждать вить точный механизм ЛГ для определения тактики
назначение пероральных антикоагулянтов
у пациентов с тромбозом ЛА или
ведения больного.
признаками сердечной недостаточности
Применение дополнительной терапии IIa C 179 7.3.1. Диагностика
О2 следует обсуждать в случаях, когда По сравнению с  пациентами с  ИЛАГ, больные
терапия О2 приводит к стойкому с  СЗСТ и  ЛАГ преимущественно женского пола
повышению сатурации О2 и уменьшению (отношение женщины:мужчины 4:1), более стар-
симптоматики
шего возраста (средний возраст на  момент поста-
При наличии симптомов гипервязкости IIa C 183
следует обсуждать выполнение
новки диагноза >60 лет), могут иметь сопутствую-
флеботомии с изоволюмическим щие заболевания (интерстициальные заболевания
замещением, обычно при уровне легких, ЗЛКС) и  имеют меньшую выживаемость
гематокрита >65% [326, 330, 334-336]. Нескорректированный риск
Применение препаратов, содержащих IIb C 184 смерти для ЛАГ, ассоциированной со  склеродер-
железо, можно обсуждать у пациентов
мией, по сравнению с ИЛАГ составляет 2,9 и пред-
с низким уровнем ферритина в плазме
крови
сказатели результата в  целом аналогичны с  тако-
У пациентов с синдромом Эйзенменгера IIb C 207, 314
выми при ИЛАГ [336]. Симптомы и  клинические
может обсуждаться назначение проявления очень похожи на  ИЛАГ и  бывает, что
комбинированной терапии при исходном представлении об  идиопатическом
Использование БКК не рекомендуется III C 189 генезе ЛАГ выявляется ЛАГ, ассоциированная
у пациентов с синдромом Эйзенменгера с СЗСТ, при постановке скрининговых иммунологи-
а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл- ческих тестов. Для диагностики интерстициального
ки, поддерживающие уровень доказательности. поражения легких/ВОБЛ полезно использовать
Сокращения: АРЭ  — антагонист рецепторов эндотелина, БКК  — блокаторы компьютерную томографию высокого разрешения
кальциевых каналов, ЛАГ  — легочная артериальная гипертензия, О2  — кис-
грудной клетки [326, 332, 337]. У  пациентов с  сис-
лород, ЛА  — легочная артерия, ИФДЭ-5  — ингибиторы фосфодиэстеразы 5
типа, ФК  — функциональный класс, ВОЗ  — Всемирная организация здраво-
темной склеродермией и  ЛАГ часто регистрируется
охранения. изолированное снижение ДСЛ [327, 328].
У пациентов с  системной склеродермией при
отсутствии симптомов ЛГ рекомендовано выполнять
ЭхоКГ-исследование в  покое в  качестве скрининго-
Рекомендации по ведению пациентов с ЛАГ, ассо- вого исследования, с последующим ежегодным скри-
циированной с ВПС представлены в таблице 25. нинговым ЭхоКГ, определением ДСЛ и  уровня био-
маркеров [325]. В исследовании DETECT предложена
7.3. ЛАГ, ассоциированная с системными двухступенчатая композитная балльная система для
заболеваниями соединительной ткани отбора пациентов, которым необходимо выполнять
ЛАГ является хорошо известным осложнением КПКС [327] Отдельные рекомендации для скри-
СЗСТ, в особенности системной склеродермии, сис- нинга/ранней диагностики приведены в Web таблице
темной красной волчанки, смешанных ЗСТ и в мень- IX. Сравнение экономической эффективности этих
шей степени ревматоидного артрита, дерматомиозита стратегий и  диагностического алгоритма на  основа-
и  синдрома Шегрена [325-329]. ЛАГ, ассоциирован- нии симптомов не  проводилось. При остальных
ная с  СЗСТ, занимает второе место среди наиболее СЗСТ рекомендуется выполнять ЭхоКГ при наличии
распространенных типов ЛАГ после ИЛАГ в  запад- симптомов ЛГ. Как и при других формах ЛАГ, КПКС
ных странах [10]. Системная склеродермия, в особен- рекомендована во  всех случаях подозрения ЛАГ,
ности в  ее лимитированном варианте, представляет ассоци­ированной с  СЗСТ для подтверждения диаг-
собой основное заболевание среди СЗСТ, которое ноза, определения тяжести и исключения патологии
ассоциировано с  ЛАГ в  Европе и  США (системная левых камер сердца.

48
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

7.3.2. Лечение Таблица 26


Лечение пациентов с  ЛАГ, ассоциированной Рекомендации по ведению пациентов с ЛАГ,
с  СЗСТ, более комплексное по  сравнению с  ИЛАГ. ассоциированной с системными заболеваниями
Иммуносупрессивная терапия, комбинирующая глю- соединительной ткани
кокортикостероиды и  циклофосфамид, может улуч- a b с
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
шить клиническое состояние пациентов с ЛАГ, ассо-
У пациентов с ЛАГ, ассоциированной I C 46
циированной с  системной красной волчанкой или с СЗСТ, рекомендуется использовать
смешанным СЗСТ [339]. тот же алгоритм лечения, что
Только в  <1% случаев наблюдается долговремен- и у пациентов с ИЛАГ
ный положительный ответ на  терапию БКК [189]. Эхокардиография в состоянии I C 46
У  пациентов с  системной склеродермией соотноше- покоя рекомендуется в качестве
ние риска:пользы длительного назначения перораль- скринингового исследования
у бессимптомных пациентов
ных антикоагулянтов менее благоприятно по сравне- с системной склеродермией,
нию с  больными с  ИЛАГ в связи с  повышенным с последующим ежегодным
риском кровотечения [175]. эхокардиографическим скринингом,
Тактика ведения пациентов с СЗСТ и ЛАГ должна исследованием диффузионной
соответствовать такому  же алгоритму лечения, как способности легких для монооксида
углерода и уровня биомаркеров
и для больных с ИЛАГ (рис. 2). Предпосылкой к дан-
Выполнение КПКС рекомендуется I C 46, 327
ной рекомендации является тот факт, что пациенты во всех случаях подозрения ЛАГ,
с  СЗСТ включены в  большинство наиболее важных ассоциированной с СЗСТ
РКИ, проводимых для одобрения регуляторными Терапия пероральными IIb C 175, 339
органами ЛАГ-специфических препаратов, включая антикоагулянтами может обсуждаться
исследования комбинированной терапии. на индивидуальной основе и при
В результате подгруппового анализа у  пациентов наличии предрасположенности
к тромбофилии
с  системной склеродермией, участвовавших в  РКИ а b с
с  использованием бозентана, мацитентана, силдена- Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-
ки, поддерживающие уровень доказательности.
фила, риосигуата и  трепростинила для подкожного
Сокращение: СЗСТ  — системные заболевания соединительной ткани,
введения, был продемонстрирован благоприятный ИЛАГ  — идиопатическая ЛАГ, ЛАГ  — легочная артериальная гипертензия,
эффект ЛАГ-препаратов. В некоторых из этих иссле- КПКС — катетеризация правых камер сердца.
дований величина ответа на  терапию в  группе ЛАГ,
ассоциированной с СЗСТ, была более низкой по срав- бое внимание патологии желудочно-кишечного
нению с группой ИЛАГ [340]. При выборе ЛАГ-спе- тракта (гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь
цифической терапии у пациентов с системной скле- и  патология кишечника), сердечно-сосудистой сис-
родермией следует брать во внимание наличие гене- темы, почек и кожи.
рализованной микроангиопатии и другие сосудистые Рекомендации по ведению пациентов с ЛАГ, ассо-
поражения, такие как дигитальные язвы на текущий циированной с СЗСТ, приведены в таблице 26.
момент или в прошлом.
В РКИ длительностью 3 месяца у пациентов с ЛАГ, 7.4. ЛАГ, ассоциированная с портальной
ассоциированной с  системной склеродермией, заре- гипертензией
гистрировано улучшение толерантности к  физиче- ЛАГ, ассоциированная с  портальной гипертен-
ской нагрузке, симптомов и гемодинамических пока- зией, обычно относят к  порто-пульмональной ЛГ
зателей на фоне непрерывной внутривенной терапии (ППЛГ). Эту нозологию не  следует путать с  гепато-
эпопростенолом [222]. Однако ретроспективный ана- пульмональным синдромом, который характеризу-
лиз показал лучший эффект в группе ИЛАГ по срав- ется патологической дилатацией сосудов легких
нению с группой ЛАГ, ассоциированной с системной и гипоксемией [342]. Однако эти два состояния могут
склеродермией. Возможно, отчасти это обусловлено пересекаться [343]. Согласно терминологии ППЛГ
большей коморбидностью больных со  склеродер- ассоциирована с наличием портальной гипертензии,
мией с вовлечением сердца и легких. но  не обязательно с  присутствием заболевания
Не следует рассматривать системную склеродер- печени. Однако цирроз печени до  сих пор является
мию в  качестве независимого противопоказания наиболее частой причиной портальной гипертензии,
к трансплантации [341]. Рекомендуется использовать поэтому ППЛГ обычно встречается у больных с цир-
мультидисциплинарный подход в  ведении пациента розом. Примерно у  1-5% пациентов с  портальной
со  склеродермией до-, во  время и  после хирургиче- гипертензией развивается ЛАГ [344] и риск ее разви-
ского вмешательства [341]. Показания и  противопо- тия совершенно не зависит от этиологии заболевания
казания к трансплантации необходимо адаптировать и нарушения функции печени [345]. Несмотря на то,
к специфике пациента со склеродермией, уделяя осо- что было описано несколько генетических факторов

49
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Таблица 27 7.4.2. Лечение


Рекомендации по ведению пациентов с ЛАГ, Риск летальности у  пациентов с  ППЛГ такой  же
ассоциированной с портальной гипертензией высокий, как и  у  больных с  ИЛАГ [347, 348]. Этих
a b с
пациентов следует направлять в  центры, имеющие
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
опыт ведения больных с  ЛАГ и  заболеваниями
Эхокардиографическое исследование I B 344
для поиска признаков ЛГ рекомендуется
печени. В  лечении пациентов с  ППЛГ следует при-
выполнять у симптомных больных держиваться основных правил ведения больных
с заболеваниями печени или с другими формами ЛАГ, однако существуют важных
портальной гипертензией и у всех моментов для размышления. Пациенты с ППЛГ зача-
кандидатов на трансплантацию печени стую имеют высокий риск кровотечения и  обычно
Пациентов с ЛАГ, ассоциированной I C 344 антикоагулянтная терапия не  рекомендуется. Бета-
с портальной гипертензией,
рекомендуется направлять в центры,
блокаторы, которые широко применяют для сниже-
имеющие опыт работы с обоими ния портального давления, следует избегать у  боль-
заболеваниями ных с ППЛГ, поскольку они могут ухудшать гемоди-
Рекомендуется применять алгоритм I C 214, 350- намику и  переносимость физических нагрузок
лечения для пациентов с другими 356 в данной популяции пациентов [349].
формами ЛАГ к пациентам с ЛАГ, Пациенты с  ППЛГ исключены практически
ассоциированной с портальной
гипертензией, принимая во внимание
из  всех РКИ, посвященных ЛАГ, (за исключением
тяжесть заболевания печени исследования PATENT, в которое включены 13 паци-
Терапия пероральными III C 365 ентов с  ППЛГ). Случайные публикации описывают
антикоагулянтами не рекомендуется возможность применения АРЭ, ИФДЭ-5 типа, сти-
у пациентов с ЛАГ, ассоциированной муляторов растворимой ГЦ и  аналогов простаци-
с портальной гипертензией клина в  данной группе больных [214, 350-356]. Они
Трансплантация печени может IIb C 361-363
включают потенциально гепатотоксические препа-
обсуждаться у отдельных пациентов
с хорошим ответом на ЛАГ-терапию
раты, такие как бозентан, но  следует помнить, что
Трансплантация печени III C 361-363
этот препарат имеет тенденцию к  накоплению
противопоказана у пациентов с тяжелой у пациентов с тяжелым нарушением функции печени
и неконтролируемой ЛАГ (т. е. Чайлд-Пью класс В и С) [356]. Новые АРЭ (амб-
а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл- ризентан, мацитентан) теоретически имеют преиму-
ки, поддерживающие уровень доказательности. щество перед бозентаном, т. к. риск лекарственной
Сокращения: ЛАГ  — легочная артериальная гипертензия, ЛГ  — легочная гепатотоксичности ниже [194, 201, 357], однако при-
гипертензия. менение обоих препаратов не  было систематично
исследовано у пациентов с ППЛГ.
Наличие ЛГ имеет большое значение для пациен-
риска [346], взаимосвязь патогенеза портальной и ЛГ тов, отобранных на трансплантацию печени [358]. ЛГ
остаются неясными. легкой степени с нормальным или ближе к нормаль-
ному значению ЛСС при наличии высокого МОК
7.4.1. Диагностика обычно хорошо переносится и  имеет склонность
В целом клинические признаки и  симптомы к  регрессу после трансплантации [359]. Напротив,
ППЛГ похожи или идентичны с  большинством дру- было показано, что присутствии ЛАГ является глав-
гих нозологий ЛАГ и  характеризуются основной ным фактором риска трансплантации печени.
жалобой на прогрессирующую одышку при нагрузке. По  данным клиники Мэйо у  пациентов со  средним
Клиническую картину может затенять, лежащее ДЛА >50 мм рт.ст. летальность составляла 100% и 50%
в основе, заболевание печени и его тяжесть. Диагно- у  больных со  средним ДЛА между 35 и  50  мм рт.ст.
-5
стические процедуры должны соответствовать алго- и  ЛСС ≥250 дин*сек*см [359]. Поэтому пациенты,
ритму, принятому и  для других форм ЛГ, при этом отобранные на  трансплантацию печени, должны
следует помнить, что одновременное наличие пор- проходить скрининг признаков ЛГ, даже при отсут­
тальной гипертензии и ЛГ не означает обязательного ствии соответствующих клинических признаков.
диагноза ППЛГ [344]. Необходимо выполнять весь В прошлом наличие выраженной ЛАГ считалось про-
диагностический алгоритм, включая КПКС для тивопоказанием к  трансплантации печени, однако
оценки тяжести заболевания, гемодинамического в  редких публикациях говорится о  возможном улуч-
профиля и  других возможных причин ЛГ, таких как шении исходов после трансплантации печени при
заболевания легких, ЗЛКС и  ХТЭЛГ. Для группы предварительном лечении ЛАГ-специфическими
ППЛГ характерно наличие большего СИ и более низ- препаратами [360-363]. Однако этих данных недоста-
кого ЛСС по  сравнению с  больными с  ИЛАГ [347], точно для создания общих рекомендаций и решение
однако бывают различные варианты. о  трансплантации должно приниматься мультидис-

50
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

циплинарной командой в  экспертных центрах. выявления связанных с  ВИЧ сердечно-сосудистых


Несколько специализированных центров предлагают осложнений, таких как миокардит, кардиомиопатии
комбинированную трансплантацию печень-легкие или ЛАГ. Выполнение КПКС является обязательным
или печень-сердце-легкие для тщательно подобран- для установления диагноза ВИЧ-ассоциированной
ных больных [364]. ЛАГ и отсутствие ЗЛКС [369]. ЛАГ является незави-
Рекомендации по  ведению пациентов с  ППЛГ симым фактором риска смерти у  ВИЧ-инфициро-
приведены в таблице 27. ванных пациентов.

7.5. ЛАГ, ассоциированная с инфекцией вируса 7.5.2. Лечение


иммунодефицита человека В отсутствие конкретных рекомендаций, лечение
Применение высокоактивной антиретровирусной ВИЧ ассоциированной ЛАГ должно осуществляться
терапии (ВАРВТ) и агрессивное ведение оппортуни- согласно рекомендациям для лечения ИЛАГ вместе
стических инфекций внесло значительный вклад с  ВАРВТ. При мультивариативном анализе СИ >2,8
2
в  увеличение продолжительности жизни у  пациен- л/мин/м и  количество лимфоцитов CD4 >200 кле-
тов, инфицированных ВИЧ-инфекцией [366, 367]. ток/мл являются независимыми предикторами
В  дальнейшем спектр осложнений сместился в  сто- выживаемости [225]. Антикоагулянты обычно
рону других длительных состояний, включая ЛАГ. не рекомендуется из-за повышенного риска кровоте-
Складывается впечатление, что современная тактика чения, возможных проблем с  комплаентностью
ведения пациентов с  ВИЧ-инфекцией с  примене- и  лекарственных взаимодействий. Пациенты с  ЛАГ,
нием ВАРВТ не  только улучшила выживаемость, ассоциированной с  ВИЧ-инфекцией, по  всей види-
но и привела к снижению заболеваемости ЛАГ, ассо- мости, не отвечают на острый ВРТ и, таким образом,
циированной с ВИЧ-инфекцией [368]. В совокупно- не  должны получать БКК [189]. Неконтролируемые
сти в  последние десятилетия эти эффекты на  выжи- исследования показывают, что простациклины могут
ваемость и  заболеваемость привели к  стабильному улучшить толерантность к  физической нагрузке,
уровню распространенности ЛАГ у пациентов, инфи- гемодинамику и симптомы у пациентов с ВИЧ-ассо-
цированных ВИЧ. В  популяционном исследовании циированной ЛАГ [218]. В  открытых исследованиях
минимальная распространенность ЛАГ, ассоцииро- были зарегистрированы положительные эффекты
ванной с ВИЧ-инфекцией, составляла 0,46% и была бозентана на все показатели эффективности терапии,
схожей с уровнем до внедрения ВАРВТ [369]. Патоге- включая результаты Т6МХ и показатели инвазивной
нез ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, оста- гемодинамики, у пациентов с ЛАГ, ассоциированной
ется до  конца не  ясным. Отсутствие вирусных телец с ВИЧ-инфекцией [370]. Единичные пациенты вклю-
в  плексиформных участках предполагает опосредо- чались в  РКИ с  амбризентаном [194]. Печеночная
ванное влияние вирусной инфекции на  воспаление переносимость была схожа с  ранее доложенными
и  факторы роста и  возможно триггерное действие наблюдениями при других формах ЛАГ. Интерпрета-
у предрасположенных пациентов. ция этих исследований ограничена небольшим раз-
мером выборки и открытым дизайном. При совмест-
7.5.1. Диагностика ном использовании ритонавира и саквинавира с сил-
ЛАГ, ассоциированная с  ВИЧ-инфекцией, разде- денафилом, дозу последнего необходимо снизить,
ляет сходную клиническую картину с  ИЛАГ. вследствие лекарственного взаимодействия. ВИЧ-
На момент постановки диагноза состояние большин- инфекция, как правило, считается критерием исклю-
ства пациентов соответствует СН III или IV ФК чения для трансплантации легких, даже если в неко-
(NYHA). Пациенты могут иметь и  другие факторы торых центрах были реализованы специальные про-
риска ЛАГ, такие как заболевание печени (хрониче- граммы. Следует отметить, что были описаны случаи
ский гепатит В  или С), воздействие лекарств или регресса заболевания у пациентов с ЛАГ, ассоцииро-
токсинов или эмболии в систему ЛА вследствие вну- ванной с  ВИЧ-инфекцией, получавших ВАРВТ
тривенного введения наркотиков. Пациенты с ВИЧ- и  специфическую терапию. Эти данные, вместе
ассоциированной ЛАГ чаще мужского пола и нарко- с уменьшением числа случаев ЛАГ, ассоциированной
маны с внутривенным путем употребления наркоти- с  ВИЧ-инфекцией, в  условиях современного лече-
ков. Исследования на  животных подтверждают ния, могут свидетельствовать об  эффективности
мнение о  том, что дополнительный эффект кокаина агрессивной тактики ведения, которая улучшает
на ВИЧ-инфекцию может играть определенную роль исходы в  этой популяции пациентов. Необходимы
в  развитии легочной артериопатии. Из-за низкой дальнейшие исследования, чтобы понять основные
распространенности, бессимптомные ВИЧ-инфици- причины улучшения исходов у этих пациентов.
рованные пациенты не должны проходить обследова- Рекомендации по ведению пациентов с ЛАГ, ассо-
ние на ЛАГ. Тем не менее, ЭхоКГ должна быть выпол- циированной с  ВИЧ-инфекцией, приведены в  таб-
нена у  пациентов с  необъяснимой одышкой для лице 28.

51
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Таблица 28 ции BMPR2 редко обнаруживаются в  пациентов


Рекомендации по ведению пациентов с ЛАГ, с данным заболеванием [28, 371, 375]. В то время как
ассоциированной с ВИЧ-инфекцией ЛАГ, обусловленная мутацией BMPR2, имеет свой-
a b с
ства аутосомно-доминантного признака с неполной
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
пенетрантностью, семейные случаи ВОБЛ/ЛКГ как
Эхокардиографический скрининг ЛГ III C 369
у бессимптомных пациентов
правило, реализуются у  молодых сибсов одного
с ВИЧ-инфекцией не рекомендуется поколения с  незатронутыми заболеванием родите-
У пациентов с ЛАГ, ассоциированной IIa C 194, 367 лями, указывая, что болезнь наследуется как рецес-
с ВИЧ-инфекцией, следует сивный признак [28]. В  этих семьях, ВОБЛ/ЛКГ
использовать тот же алгоритм лечения, вызваны биаллельными мутациями в  EIF2AK4 [28].
что и у пациентов с ЛАГ, принимая Как и  ЛАГ, ВОБЛ/ЛКГ могут осложнять течение
во внимание сопутствующую патологию
и лекарственных взаимодействий
ассоциированных состояний (системная склеродер-
Терапия пероральными III C 175, 367
мия, ВИЧ-инфекция и т. д.) и воздействие наркоти-
антикоагулянтами не рекомендуется ков или токсинов (циклофосфамид, митомицин
из-за отсутствия данных о соотношении и т. д.).
эффективность: риск
а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл- 7.6.1. Диагностика
ки, поддерживающие уровень доказательности. Диагноз ВОБЛ/ЛКГ может быть установлен
Сокращения: ВИЧ  — вирус иммунодефицита человека, ИЛАГ  — идиопа- с высокой вероятностью на основании комбинации
тическая ЛАГ, ЛАГ  — легочная артериальная гипертензия, ЛГ  — легочная клинического подозрения, физикального обследо-
гипертензия.
вания, бронхоскопии и  радиологического обследо-
вания [371]. Этот неинвазивный подход может избе-
жать необходимости выполнять опасную диагности-
7.6. ВОБЛ и легочный капиллярный ческую процедуру биопсию легких (золотой стандарт
гемангиоматоз подтверждения гистологического диагноза ВОБЛ/
ВОБЛ и  ЛКГ являются редкими заболеваниями, ЛКГ), которую более не  рекомендуется выполнять
но все чаще диагностируются в качестве причин ЛГ в большинстве случаев [371]. В наследуемых случаях
[92, 371]. Патологические характеристики ЛКГ достаточно идентификации биаллельной мутации
обнаружены у  73% больных с  ВОБЛ и, наоборот EIF2AK4 для подтверждения диагноза ВОБЛ/ЛКГ
патологические характеристики ВОБЛ регистриру- без гистологического подтверждения [28, 376]. Боль-
ются у 80% больных с ЛКГ [372]. Сходства патологи- шинство пациентов жалуются на одышку при физи-
ческих признаков, клинических характеристик ческой нагрузке и  усталость, т. о. клинические про-
и  риск медикаментозного отека легких на  фоне явления не отличаются от ЛАГ [371, 374]. При физи-
ЛАГ-специфической терапии [371, 373] позволяют кальном обследовании можно обнаружить
предположить, что эти два заболевания взаимосвя- изменение пальцев рук по  типу “барабанных пало-
заны, и  было высказано предположение, что ЛКГ чек” и  потрескивающие хрипы при аускультации
может быть вторичным ангиопролиферативным легких в  базальных отделах с  двух сторон, что
процессом, обусловленным посткапиллярной не характерно для ЛАГ [371]. В публикациях клини-
обструкцией при ВОБЛ, а не самостоятельным забо- ческих случаев показано, что пациенты с  ВОБЛ/
леванием [6, 372]. Таким образом, ВОБЛ и  ЛКГ ЛКГ имеют более выраженную гипоксемию и более
были классифицированы вместе в  определенной низкие цифры ДСЛ по  сравнению с  другими фор-
подгруппе клинической классификации, следую- мами ЛАГ [92, 371]. Объяснением этому может быть
щей за  ЛАГ (табл.  4, группа 1’) из-за общности наличие хронического интерстициального отека
гистологических, генетических и  клинических легких и  пролиферации капилляров легких типич-
характеристик и  и  различия с  ЛАГ [6]. Истинная ной для ВОБЛ/ЛКГ.
заболеваемость ВОБЛ/ЛКГ остается неизвестной, Рентгенография грудной клетки может выявить
так как во  многих случаях эти состояния по-преж- линии Керли В, увеличение лимфатических лимфо-
нему неправильно классифицируются как ЛАГ [374]. узлов средостения и  периферическую интерстици-
Доля идиопатических случаев ЛАГ, действитель- альную инфильтрацию в  дополнение к  другим при-
ности удовлетворяющих критериям ВОБЛ/ЛГ, веро- знакам ЛГ [92, 371]. Альтернативным методом явля-
ятно составляет около 10% (минимальная заболева- ется КТ высокого разрешения грудной клетки.
емость и распространенность ВОБЛ/ЛКГ <1 случай/ Типичными изменениями, наводящими на  мысль
млн) [92, 374]. В отличие от ИЛАГ среди пациентов о  ВОБЛ/ЛКГ, являются утолщение субплевральных
с  ВОБЛ преобладают пациенты мужского пола септальных линий, центролобулярные округлые
и  прогноз заболевания более неблагоприятный изменения по типу “матового стекла” и лимфадено-
[371]. Был описан случай семейной ВОБЛ, но мута- патия средостения [92, 371]. Было обнаружено, что

52
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

сочетание этих трех диагностических находок обла- Таблица 29


дает 100% специфичностью для постановки диагноза Рекомендации по ведению пациентов с ВОБЛ
ВОБЛ/ЛКГ у  пациентов с  ЛАГ и  чувствительностью и легочным капиллярным гемангиоматозом
66%. Кроме того, их присутствие, как представляется, a b с
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
тесно коррелирует с  риском развития отека легких
Для постановки диагноза ВОБЛ/ЛКГ I C 92, 371,
при лечении ЛАГ-специфическими препаратами. рекомендуется учитывать совокупность 378
В/П сцинтиграфия легких не  дает полезной инфор- клинического обследования,
мации в дифференциальной диагностике ВОБЛ/ЛКГ физикального исследования,
и ИЛАГ [377]. бронхоскопии и результатов
Поскольку ВОБЛ/ЛКГ могут быть ассоциированы радиологического исследования

со скрытыми альвеолярными геморрагиями, бронхо- Идентификация биаллельной I B 28, 376


мутации EIF2AK4 рекомендуется для
скопия с  выполнением бронхоальвеолярного лаважа подтверждения диагноза наследственной
могут быть полезными исследованиями в  диагно- ВОБЛ/ЛКГ без гистологического
стике. В  ретроспективном исследовании были проа- подтверждения
нализированы результаты бронхоальвеолярного При установлении диагноза ВОБЛ/ЛКГ I C 371
лаважа, проведенного у  19 пациентов с  ЛАГ или необходимо как можно скорее направить
ВОБЛ/ЛКГ. По сравнению с ИЛАГ в 8 случаях ВОБЛ пациента в центр трансплантации

регистрировалось значительное увеличение числа Пациенты с ВОБЛ/ЛКГ должны IIa C 371, 373,
наблюдаться только в центрах, имеющих 379
клеток, более высокий процент макрофагов, нагру- большой опыт ведения больных с ЛГ,
женных гемосидерином, и  существенно повышен- в связи с высоким риском развития
ный индекс Голде [378]. отека легких после начала терапии ЛАГ-
Гемодинамическая картина при ВБОЛЭ/ЛКГ специфическими препаратами
идентична таковой при ИЛАГ [92, 371]. Важно отме- а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-
тить, что ДЗЛА почти всегда в пределах нормальных ки, поддерживающие уровень доказательности.
значений, т. к. патологические изменения происходят Сокращения: ЛАГ  — легочная артериальная гипертензия, ЛКГ  — легочный
в  мелких венулах и  капиллярах и  не  затрагивают капиллярный гемангиоматоз, ЛГ  — легочная гипертензия, ВОБЛ  — веноок-
клюзионная болезнь легких.
крупные легочные вены [92, 371]. ВРТ может ослож-
няться острым отеком легких [92, 371].

7.6.2. Лечение 8. ЛГ вследствие патологии левых камер


Медикаментозное лечение ВОБЛ/ЛКГ не опреде- сердца (группа 2)
лено [92]. Наиболее важно знать, что вазодилататоры, ЛГ является частым осложнением ЗЛКС (ЛГ, ассо-
и  в  особенности внутривенное введение эпопросте- циированная с  ЗЛКС), часто встречается как сим-
нола необходимо осуществлять крайне осторожно птом лежащего в основе состояния [4, 380] и связана
из-за высокого риска развития тяжелого отека лег- с  тяжестью заболевания. ЛГ, ассоциированная
ких, обусловленного действием препарата [92, 373]. с  ЗЛКС, может осложнять любую патологию левых
Тем не  менее, имеются сообщения об  устойчивом камер сердца, такую как болезни клапанов сердца
клиническом улучшении у отдельных пациентов при и  врожденные пороки. Тем не  менее, она наиболее
использовании этих препаратов [379]. Рекоменду- часто изучалась у пациентов с СН с сохраненной или
ются высокие дозы диуретиков, кислородотерапия сниженной ФВ [4, 380]. Появление ЛГ, ассоцииро-
и  медленное повышение дозы эпопростенола [379]. ванной с ЗЛКС, приводит к более тяжелой симптома-
Поэтому терапию ВОБЛ/ЛКГ следует проводить тике, худшей толерантности к  физической нагрузке
только в  центрах с  большим опытом работы с  боль- и  оказывает негативное влияние на  исход [4, 380,
ными ЛГ и пациенты должны быть полностью инфор- 381]. По сравнению с ЛАГ пациенты с ЛГ, ассоцииро-
мированы о  рисках. В  этой группе больных рассма- ванной с  ЗЛКС, (особенно в  случае с  СНсФВ ЛЖ)
тривалось исследование применения ингибиторов часто старше, женского пола, с более частой распро-
ангиогенеза, таких как интерферон альфа-2а, страненностью сопутствующих сердечно-сосудистых
но в настоящее время не было рекомендовано [379]. заболеваний [382] и большинство, если не все, имеют
Единственным методом лечения ВОБЛ/ЛКГ явля- признаки метаболического синдрома [383].
ется трансплантация легких, и нет сообщений о реци- Истинная распространенность ЛГ, ассоциирован-
диве заболевания после трансплантации. Подходя- ной с ЗЛКС при СН, остается неизвестной, преиму-
щих пациентов с  ВОБЛ/ЛКГ следует направлять щественно потому что определение ЛГ в  эпидемио-
в центр трансплантации для оценки, как только был логических исследованиях было основано на данных
установлен диагноз [379]. ЭхоКГ-исследования с  использованием различных
Рекомендации по  ведению пациентов с  ВОБЛ/ пороговых значений [4, 384]. Результаты инвазивного
ЛКГ приведены в таблице 29. исследования гемодинамики описаны в  ограничен-

53
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

ном числе одноцентровых публикаций [4]. При зировании исходов у пациентов с СН [83, 385, 388].
ретроспективном анализе, выполненном крупным По  данным одноцентрового исследования, вклю-
центром ЛГ, ЗЛКС были идентифицированы в каче- чавшего 3107 пациентов, ДПГ >7  мм рт.ст. был
стве причины ЛГ у  36% всех пациентов, направлен- ассоци­ирован с  более худшим прогнозом в  под-
ных на  обследование, из  которых 55% имели “пас- группе больных с  повышенным ТПГ >12  мм рт.ст.
сивную” ЛГ, характеризующуюся ТПГ <12  мм рт.ст. [385]. В  другом исследовании, включавшем 463
[151, 385]. пациента с  ФВ ЛЖ <40%, риск смерти был выше
ЛГ развивается при ЗЛКС в  ответ на  пассивную у пациентов с ЛГ, когда определение ЛГ основыва-
обратную передачу давления наполнения, главным лось на  ЛСС (р<0,01), с  более высокой летально-
образом за  счет диастолической дисфункции ЛЖ, стью у больных с ЛСС ≥3 ед. Вуд [387]. Тем не менее,
усиленной митральной регургитацией, вызванной исход не  отличался, был  ли ТПГ меньше или
физической нагрузкой и потерей комплаентности ЛП больше, чем 12  мм рт.ст. [83], предполагая, что
[4]. У  некоторых больных эти чисто механические последний может быть менее дискриминантным
компоненты венозного застоя могут вызвать эффект чем ЛСС при наличии ЛГ. Интересно, что авторы
наложения, с  присоединением вазоконстрикции сообщили, что податливость ЛА была независимым
легочных сосудов, снижением биодоступности ОА, маркером прогноза. Другие исследователи так  же
повышения экспрессии эндотелина, десенситизации подтвердили это наблюдение, предполагая наличие
к вазодилатации, обусловленной действием натрийу- нарушения податливости ЛА при СН [389] даже
ретического пептида, и ремоделирования сосудов [4, при отсутствии ЛГ [390]. Среди 25450 пациентов,
380, 386]. Это приводит к  дальнейшему увеличению перенесших трансплантацию сердца в  США, у  22,
ДЗЛА и может привести к заболеванию сосудов лег- 6% больных ТПГ превышал 12 мм рт.ст. [83]. В этой
ких, увеличению постнагрузки ПЖ и  ПЖ недоста- конкретной ситуации не  было обнаружено, что
точности [4]. ДПГ имел предсказательное значение неблагопри-
Дефиниция ЛГ и  различие между пре- и  постка- ятного исхода на при любом уровне исследования.
пиллярной ЛГ основаны на  определенном уровне Другое недавнее исследование показало отсут­ствие
давления. Это объясняет, почему ТПГ, т. е. разница прогностического значения ДПГ, даже если возни-
между средним ДЛА и  ДЗЛА. был использован для кали существенные методологические ограничения
разграничения “пассивной” ЛГ (ТПГ <12  мм рт.ст.) [391]. Несмотря на  ограничивающий проспектив-
от  “активной” ЛГ (ТПГ ≥12  мм рт.ст.) [151]. Однако ный характер этих исследований, они не дают чет-
это определение и  сопутствующая терминология кого ответа на  вопрос, какой показатель является
были неудовлетворительными до  такой степени, что лучшим в  прогнозировании исхода у  пациентов
для характеристики гемодинамики некоторых паци- с ЛГ, ассоциированной с ЗЛКС. Таким образом, для
ентов с  выраженными изменениями в  малом круге обеспечения согласованности с  общим определе-
кровообращения часто использовался термин “дис- нием ЛГ, рекомендуется использовать комбинацию
пропорциональная” ЛГ, ассоциированная с ЗЛКС [4, показателей ДПГ и  ЛСС, чтобы охарактеризовать
151]. В  идеале “диспропорциональность” должна различные типы ЛГ, ассоциированной с ЗЛКС, т. е.
определяться гемодинамическим параметром, кото- изолированную посткапиллярную ЛГ и  прекапил-
рый будет (1) маркером заболевания, (2) менее зави- лярную ЛГ (табл. 3).
симым от  изменений ДЗЛА и  ударного объема и  (3)
учитывать пульсирующую природу легочного крово- 8.1. Диагностика
тока [4, 81]. Значение ТПГ зависит от  всех параме- При ЗЛКС и  особенно при ЛЖ СН ЛГ можно
тров среднего ДЛА, включая кровоток, резистент- легко заподозрить, используя пошаговый подход,
ность и давление наполнения левых камер сердца [4, совмещая клиническую картину, специфические
81, 82]. Напротив, диастолическое ДЛА при сравне- ЭхоКГ-признаки и  другие методы, такие как ЭКГ
нии с СДЛА и средним ДЛА менее зависимо от ДЗЛА и визуализирующие методики. Хотя ни один показа-
при любом значении ударного объема [4, 81]. Скла- тель не может дифференцировать ЛГ, ассоциирован-
дывается мнение, что ДПГ (определяемый как диа- ную с ЗЛКС, от прекапиллярной ЛГ, наличие много-
столическое ДЛА-ДЗЛА) лучше всего подходит для численных факторов риска и  результаты обследова-
характеристики заболевания сосудов легких [4, 81]. ния должны вызвать подозрение на  ЛГ,
У  здоровых индивидуумов значение ДПГ находится ассоциированную с ЗЛКС (табл. 30). Следует предпо-
в пределах 1-3 мм рт.ст. и у пациентов, которым про- лагать ЛГ, когда пациенты обращаются с необъясни-
водится исследование по поводу заболевания сердца мыми симптомами, признаками недостаточности
(кроме шунтов), ДПГ остается ≤5  мм рт.ст. в  боль- правых камер сердца и сопутствующими заболевани-
шинстве случаев [4, 81, 387]. ями, связанными с ЛГ, такими как синдром сонного
Недавно были опубликованы результаты иссле- апноэ, ХОБЛ, ТЭЛА в  анамнезе и  факторами риска
дований, посвященных роли ДПГ и ТПГ в прогно- развития ЛАГ.

54
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

Соответствующая роль водной нагрузки и  пробы Таблица 30


с  физической нагрузкой для выявления ЛГ, ассоци­ Примеры основных факторов,
ированной с ЗЛКС, у пациентов с СФВЛЖ в настоя- позволяющих предполагать ЛГ 2 группы
щее время не  стандартизованы, отсутствуют нор-
Клиническая презентация Эхокардиография Другие признаки
мальные значения показателей, что не  позволяет
Возраст >65 лет Структурные изменения ЭКГ
создать четкие рекомендации для врачей. Кроме того, левых камер сердца • ГЛЖ и/или ГЛП
высказано предположение, что у  пациентов с  ЛАГ • Заболевание клапанов • ФП/ТП
может быть аномальное повышение уровня ДЗЛА левых камер сердца • БЛНПГ
в ответ на водную нагрузку [77]. • Увеличение ЛП • Наличие
Показания для выполнения КПКС у  пациентов (>4,2 см) зубцов Q
• Флотация МПП вправо
с  ЛГ, ассоциированной с  ЗЛСК, которую следует • Дисфункция ЛЖ
выполнять преимущественно планово и  в  стабиль- • Концентрическая
ном состоянии пациента, приведены в таблице 10. гипертрофия ЛЖ и/
или увеличение массы
8.2. Лечение миокарда ЛЖ

Основная цель терапии ЛГ, ассоциированной Симптомы ЛЖ сердечной Показатели Другие данные
недостаточности допплерографического визуализирующих
с  ЗЛКС, должно быть улучшение общего ведения исследования методик
основного заболевания до рассмотрения конкретных повышены: исследования
мер для лечения ЛГ. Такой подход включает в  себя • Увеличение • Линии Керли B
коррекцию клапанных пороков при наличии показа- соотношения E/e’ • Выпот
ний и агрессивную терапию СН со снижением систо- • >2-3 тип нарушения в плевральной
трансмитрального полости
лической функции ЛЖ [4, 392]. Некоторым пациен- кровотока • Отек легких
там могут принести пользу неспецифические вазоди- • Увеличение ЛА
лататоры, такие как нитраты и  гидралазин, хотя Признаки метаболического Отсутствие
количество доказательств, подтверждающих эту стра- синдрома • Дисфункции ПЖ
тегию, ограничено [4, 392]. При тяжелой СН решаю- • Cреднесистолического
щее значение имеет контроль волюмического состоя- прикрытия кровотока
в ЛА
ния, что может потребовать инвазивного монито- • Выпота в полость
ринга [4, 393]. Кроме того, было показано, что перикарда
имплантация устройства для механической поддер- Анамнез заболевания
жки ЛЖ приводит к снижению давления в ЛА путем сердца (в прошлом или
разгрузки ЛЖ без увеличения риска постимпланта- настоящем)
ционной недостаточности ПЖ [4, 393, 395]. Следует Персистирующая
фибрилляция предсердий
контролировать факторы риска сердечно-сосудистых
заболеваний и  признаки метаболического синдрома Сокращения: ТП — трепетание предсердий, ФП — фибрилляция предсердий,
[4, 392]. Необходимо диагностировать и лечить сопут- ЭКГ  — электрокардиограмма, МПП  — межпредсердная перегородка, ЛП  —
левое предсердие, ГЛП  — гипертрофия ЛП/дилатация, БЛНПГ  — блокада
ствующие заболевания, ведущие к ЛГ, включая ХОБЛ,
левой ножки пучка Гиса, ЛГ — легочная гипертензия, ЛЖ — левый желудочек,
синдром сонного апноэ и ТЭЛА. В отличие от этого, ГЛЖ — гипертрофия ЛЖ, ЛА — легочная артерия, ПЖ — правый желудочек.
нет никаких убедительных доказанных рекоменда-
ций для лечения СНсФВ ЛЖ [392].
Основанием для использования ЛАГ-специфиче- хирургии, такой как трансплантация сердца и/или
ской терапии при ЛГ, ассоциированной с  ЗЛКС, имплантация устройства для механической поддер-
было поддержано острыми и краткосрочными иссле- жки ЛЖ [4, 380].
дованиями с  применением простаноидов, БРЭ В недавнем многоцентровом, плацебо-контроли-
и  ИФДЭ-5. Большинство этих исследований после- руемом исследовании [397] 201 пациент с  ЛГ вслед­
довательно сообщили об  улучшении гемодинамики, ствие систолической СН был рандомизирован
физической работоспособности и симптомов [4, 396]. в  четыре группы для сравнения трех доз риоцигуата
Однако эти исследования несут значительные мето- (0,5, 1 и  2  мг т. р.д.) с  плацебо в  течение 16 недель.
дологические ограничения (малый размер выборки, Никакого влияния на  первичную конечную точку
единственный центр, неясные данные о дизайне или (изменение среднего ДЛА через 16 недель) не наблю-
отсутствие процесса рандомизации), которые далось при применении любой дозы риосигуата
не обеспечивают достаточно доказательств, подтвер- по сравнению с плацебо [397].
ждающих использование этих препаратов в клиниче- В настоящее время проводятся два многоцентро-
ское практике [4]. Кроме того, нет доказательств вые клинические испытания у пациентов с ЛГ, ассо-
того, что острые изменения в малом круге кровообра- циированной с  ЗЛКС, с  применением силденафила
щения могут иметь значение в  сердечно-сосудистой (SilHF (NCT01616381)) и  мацитентана (Мелодия-1

55
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Таблица 31 Таблица 32
Ведение пациентов с ЛГ Гемодинамическая классификация ЛГ
при заболеваниях левых камер сердца вследствие заболевания легких [9]
a b с
Рекомендации Класс Уровень Ссылки Терминология Гемодинамика (катетеризация
Оптимизация лечения основного I B 396 правых камер сердца)
заболевания рекомендуется перед ХОБЛ/ИЛФ/КЛФЭ без ЛГ Среднее ДЛА <25 мм рт.ст.
принятием решения об обследовании ХОБЛ/ИЛФ/КЛФЭ с ЛГ Среднее ДЛА ≥25 мм рт.ст.
ЛГ, ассоциированной с ЗЛКС (т. е.
ХОБЛ/ИЛФ/КЛФЭ с тяжелой ЛГ Среднее ДЛА >35 мм рт.ст., или
лечение структурной патологии сердца)
среднее ДЛА ≥25 мм рт.ст. при наличии
Рекомендуется выявлять другие I C 396 низкого сердечного выброса
причины ЛГ (т. е. ХОБЛ, синдром (СИ <2,5 л/мин, не объяснимого
сонного апноэ, ТЭЛА, ХТЭЛГ) и лечить их другими причинами)
соответствующим образом до принятия
решения об обследовании ЛГ, Сокращения: СИ — сердечный индекс, ХОБЛ — хроническая обструктивная
обусловленной ЗЛКС болезнь легких, КЛФЭ  — комбинированный легочный фиброз и  эмфизема,
ИЛФ — идиопатический легочный фиброз, ДЛА — давление в легочной арте-
Инвазивное исследование при ЛГ I C
рии, среднее ДЛА  — среднее давление в  легочной артерии, ЛГ  — легочная
рекомендуется проводить на фоне
гипертензия.
корректированного волюмического
статуса
Пациентов с ЛГ, ассоциированной IIa C
с ЗЛКС, и выраженным прекапиллярным
9. ЛГ вследствие патологии легких и/или
компонентом, на что указывает высокий гипоксии (группа 3)
ДПГ и/или высокое ЛСС, следует Патология, патофизиология и эпидемиология этих
направлять в экспертный центр ЛГ для состояний обсуждались ранее (Раздел 4). Наиболее
выполнения полного диагностического распространенными заболеваниями легких, ассоци­
обследования и принятия
индивидуальной лечебной стратегии
ированными с ЛГ являются ХОБЛ, интерстициальная
Важность и роль вазореактивного теста III C 396
болезнь легких и комбинированные легочный фиброз
у пациентов с ЛГ, ассоциированной и  эмфизема. Редкие заболевания, такие как клетки
с ЗЛКС, не определена, за исключением гранулематоз Лангерганса или саркоидоз представ-
больных, являющихся кандидатами лены в  Web таблице VIII. При любом заболевании
на трансплантацию сердца и/или
легких, развитие ЛГ сопровождается ухудшением
имплантацию механического устройства
для поддержки ЛЖ
переносимости физической нагрузки, нарастанием
Использование ЛАГ-одобренной терапии III C 396
гипоксемии и  снижением выживаемости [398-400].
у пациентов с ЛГ, ассоциированной Тяжесть ЛГ, как правило, слабо связана с  тяжестью
с ЗЛКС, не рекомендуется основной патологии легких [401, 402]. Наиболее рас-
а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл- пространенные маркеры ЛГ являются непропорцио-
ки, поддерживающие уровень доказательности. нально низкая ДСЛ и низкое давление CO2 [401, 402].
Сокращения: ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ХТЭЛГ — Гемодинамическая классификация ЛГ, ассоци­
хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, ДГД  — диастоли- ированной с заболеваниями легких, приведена в таб-
ческий градиент давления, ЗЛКС — заболевание левых камер сердца, ЛЖ —
лице 32 [20]. В случае тяжелой ЛГ, другие возможные
левый желудочек, ТЭЛА — тромбоэмболия в легочную артерию, ЛГ — легочная
гипертензия, ЛСС — легочное сосудистое сопротивление.
причины, такие как ЗЛКС или ХТЭЛГ должны быть
исключены. У некоторых больных с патологией лег-
ких и  ЛГ, особенно у  пациентов с  легкой формой
(NCT02070991)), причем последний является един­ заболевания легких, но  тяжелой ЛГ, трудно опреде-
ственным исследованием, требующим выполнения лить, является  ли ЛГ результатом патологии легких
КПКС. или пациент страдает от  двух заболеваний, т. е. ЛАГ
Поэтому нет никаких новых доказательств, под- и  хронического заболевания легких. Эти пациенты
тверждающих использование ЛАГ терапии у пациен- должны быть направлены в ЛГ-центр, где есть также
тов с  ЛГ, ассоциированной с  ЗЛКС, частично из-за опыт работы в области пульмонологии.
отсутствия исследований, стратифицирующих
именно пациентов, имеющих ЛГ и/или с  ориента- 9.1. Диагностика
цией на  конкретно это состояние. Такие исследова- Клинические симптомы и физикальные признаки ЛГ
ния необходимы для решения данной области неу- бывает трудно выявить у  пациентов с  респираторными
довлетворенных медицинских потребностей, и паци- расстройствами. Кроме того, у  пациентов с  патологией
ентов с  комбинированной пре- и  посткапиллярной легких, периферические отеки не обязательно указывают
ЛГ следует включать в  клинические испытания. на недостаточность ПЖ, это также может быть результа-
Рекомендации по  ведению пациентов с  ЛГ, ассоци­ том воздействия гипоксемии и гиперкапнии на систему
ированной с ЗЛКС, приведены в таблице 31. ренин-ангиотензин-альдостерон. Сопутствующие ЗЛКС,

56
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

которые часто встречаются у больных с хроническими Таблица 33


заболеваниями органов дыхания, могут также способ­ Рекомендации по ведению пациентов
ствовать развитию ЛГ. Как правило, пациенты с сим- с ЛГ вследствие заболеваний легких
птомами, которые являются более серьезными, чем a b с
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
ожидалось на  основании результатов ИФЛ, должны
Эхокардиография рекомендуется I C 403, 405
в  дальнейшем обследоваться, в  особенности с  по-­ для неинвазивной диагностики
мощью ЭхоКГ для поиска ЗЛКС или ЛГ. при подозрении ЛГ у пациентов
ЭхоКГ остается наиболее широко используемым с заболеванием легких
неинвазивным диагностическим инструментом для Пациентов с эхокардиографическими I C
оценки ЛГ. Показания к ЭхоКГ у больных с заболева- признаками тяжелой ЛГ и/или тяжелой
d
ниями легких включают клиническое подозрение ПЖ дисфункции рекомендуется
направлять в экспертный центр
значительной ЛГ или сопутствующего ЗЛКС. Сле-
Оптимальное лечение основного I C 169
дует, однако, отметить, что точность ЭхоКГ у пациен- заболевания легких, включая длительную
тов с далеко зашедшими стадиями заболеваний орга- терапию О2, у пациентов с хронической
нов дыхания является низкой [403-405]. Пациенты гипоксемией рекомендуется у пациентов
с клиническими или ЭхоКГ-признаками тяжелой ЛГ с ЛГ вследствие заболеваний легких
и/или тяжелой дисфункции ПЖ должны быть Пациентов с признаками тяжелой ЛГ/ IIa C
направлены в ЛГ центр. тяжелой ПЖ недостаточности следует
направлять в центр ЛГ для подбора
Точный диагноз ЛГ основан на измерениях, полу- индивидуальной терапии
ченных во время КПКС. Потенциальными показани- КПКС не рекомендуется при подозрении III C 169
ями для КПКС при тяжелых заболеваниях легких ЛГ у пациентов с заболеванием
являются: (1) уточнение диагноза или исключение ЛГ легких, за исключением случаев, когда
у  кандидатов на  хирургическое лечение (трансплан- определяется стратегия лечения
(например, трансплантация легких,
тацию, уменьшение объема легких), (2) подозрение
альтернативный диагноз, таких как ЛАГ
на ЛАГ или ХТЭЛГ, (3) эпизоды ПЖ недостаточности или ХТЭЛГ, потенциальная возможность
и (4) сомнительные ЭхоКГ-данные в случаях с высо- включения в клиническое исследование)
ким уровнем подозрения и  возможными терапевти- У пациентов с ЛГ вследствие заболеваний III C 411-416
ческими последствиями. легких не рекомендуется использовать
одобренную ЛАГ терапию
9.2. Лечение а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-

В настоящее время специфическая терапия для ки, поддерживающие уровень доказательности, — эта рекомендация не отно-
ЛГ, ассоциированной с заболеваниями легких, отсут- сится к  пациентам с  терминальной стадией заболевания легких, которые
не рассматриваются в качестве кандидатов на трансплантацию легких.
ствует. Показано, что долгосрочное применение O2
Сокращения: ХТЭЛГ  — хроническая тромбоэмболическая легочная гипер-
частично снижает прогрессирование ЛГ при ХОБЛ. тензия, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ЛГ — легочная гипертен-
Тем не  менее, ДЛА редко возвращается к  нормаль- зия, КПКС — катетеризация правых камер сердца, ПЖ — правый желудочек.
ным значениям, а  структурные аномалии легочных
сосудов устойчиво сохраняются [169]. При лечении
интерстициальных заболеваниях легких влияние вано. Применение препаратов, одобренных для ЛАГ
длительной O2 терапии на  прогрессирование ЛГ не рекомендуется у пациентов с ЛГ вследствие пато-
менее определено. Терапия с  помощью обычных логии легких. Пациенты с  подозрением на  ЛАГ
вазодилататоров, таких как БКК не  рекомендуется, в дополнение к их заболеваниям легких (характеризу-
так как они могут нарушить газообмен в связи с инги- ются умеренными изменениями паренхимы легких,
бированием гипоксической легочной вазоконстрик- симптомы недостаточно объясняются механиче-
ции [406-408], и из-за их недостаточной эффективно- скими нарушениями в  легких и  пациенты имеют
сти после длительного применения [409, 410]. гемодинамический фенотип ЛАГ, то есть тяжелую ЛГ
Публикаций, посвященных опыту работы с целе- с высоким ЛСС и низким МОК) могут быть получать
вой ЛАГ терапией не хватает, и до сих пор не сущест- лечение в соответствии с рекомендациями для паци-
вует никаких доказательств, полученных в результате ентов с  ЛАГ, имея в  виду возможные последствия
проведения РКИ, что применение ЛАГ препаратов сопутствующей патологии легких и ответ на терапию.
приведет к  улучшению симптомов или исходов Рекомендации по ведению пациентов с ЛГ вслед-
у больных с заболеваниями легких [411-416]. ствие заболеваний легких представлены в таблице 33.
Таким образом, пациенты с  заболеванием легких
и ЛГ, в состоянии гипоксемии должны получать дол- 10. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ
госрочную терапию O2, с адаптацией общих рекомен- (группа 4)
даций по ведению пациентов с ХОБЛ. Лечение основ- ХТЭЛГ является болезнью, характеризующейся
ного заболевания легких должно быть оптимизиро- обструктивным ремоделированием ЛА вследствие

57
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

тромбоэмболии крупных сосудов. Совокупная забо- ской практике редки [287, 420]. Клинические сим-
леваемость ХТЭЛГ составляет 0,1-9,1% в  течение птомы и признаки являются неспецифическими или
первых 2-х лет после эпизода симптомной ТЭЛА отсутствуют на ранних стадиях ХТЭЛГ, только с появ-
[417]. Широкие границы погрешности вероятно лением признаков недостаточности правых камер
обусловлены неудовлетворительным направлением сердца при поздних стадиях заболевания диагноз
пациентов, скудностью ранней симптоматики и труд- ХТЭЛГ становится очевидным. Таким образом, ран-
ностью в  дифференцировки острого эпизода ТЭЛА няя диагностика остается проблемой при ХТЭЛГ,
от  симптомов предшествующей ХТЭЛГ [418]. Хотя в среднем проходит около 14 месяцев между появле-
точная распространенность и  ежегодная заболевае- нием симптомов и  постановкой диагноза в  эксперт-
мость ХТЭЛГ неизвестны, некоторые данные указы- ном центре [421]. Когда они присутствуют, клиниче-
вают на  то, что это заболевание может возникать ские симптомы ХТЭЛГ могут напоминать острую
у 5 человек на миллион населения в год [419]. ТЭЛА или ИЛАГ; в последнем случае, отеки и крово-
При дифференциальной диагностике ХТЭЛГ сле- харканье возникают чаще у  пациентов с  ХТЭЛГ,
дует рассматривать и  лечить следующие состояния, в то время как обмороки чаще встречается у больных
опираясь на  современные наилучшие знания. Эти с ИЛАГ [422].
состояния включают в  себя саркому ЛА, эмболию Диагноз ХТЭЛГ основывается на  результатах
опухолевыми клетками, паразитические (эхинокок- обследования, полученных после 3 месяцев адекват-
козные кисты), эмболии инородными телами, вро- ной антикоагулянтной терапии для того, чтобы раз-
жденные или приобретенные стенозы ЛА (табл. 4). личить ХТЭЛГ от  “подострой” ТЭЛА. Для поста-
новки диагноза ХТЭЛГ необходимы следующие дан-
10.1. Диагностика ные: среднее ДЛА ≥25 мм рт.ст. и среднее ДЗЛА ≤15 мм
Проведение регулярного скрининга ХТЭЛГ после рт.ст., несогласованные дефекты перфузии при сцин-
эпизода ТЭЛА не  поддерживается текущими дан- тиграфии легких и  специфические диагностические
ными; значительное число случаев ХТЭЛГ развива- признаки ХТЭЛГ, выявляемые на  МСКТ-ангиогра-
ется при отсутствии предшествующего острого эпи- фии, МРТ или обычной легочной ангиокинематогрa-
зода ТЭЛА. фия, такие как кольцевые стенозы, сетевидные/
Средний возраст больных на  момент постановки щелевидные изменения просвета сосуда и  хрониче-
диагноза составляет 63 года, и  оба пола поражаются ские тотальные окклюзии (изменения в виде выбуха-
в  равной степени; [25] случаи ХТЭЛГ в  педиатриче- ния или клиновидного сужения).

Симптомы, объективные данные, анамнез, вызывающие подозрение на ХТЭЛГ

Вероятность ЛГ по данным эхокардиографии (табл. 8)

Высокая или промежуточная

Да В/П сцинтиграфия легкихa : Нет


несоответствие дефектов перфузии и вентиляции?

Вероятна ХТЭЛГ ХТЭЛГ исключена

Направить Диагностический
в экспертный центр алгоритм для ЛГ/ЛАГ
ЛГ/ХТЭЛГ (рис. 1)

КТ ангиопульмонография,
КПКС+/-ангиопульмонография

Рис. 3. Алгоритм диагностики ХТЭЛГ.


а
Примечание:  — при выполнении единственного визуализирующего исследования КТ ангиопульмонографии можно не диагностировать ХТЭЛГ.
Сокращения: КПКС — катетеризация правых камер сердца, КТ — компьютерная томография, ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертен-
зия, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ЛГ — легочная гипертензия, В/П — вентиляционно-перфузионный.

58
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

Некоторые пациенты, в  особенности с  односто- соответ­ственно, для КТ ангиопульмонографии) [93,


ронней полной обструкцией кровотока, могут иметь 423, 424].
нормальную гемодинамику малого круга кровообра- МСКТ ангиопульмонография стала признанным
щения в покое, несмотря на наличие признаков забо- методом визуализации для подтверждения ХТЭЛГ
левания. Эти пациенты также считаются больными [93], однако, выполнение только этого визуализиру-
ХТЭЛГ и ведутся соответствующим образом. Подхо- ющего исследования не позволяет исключить ХТЭЛГ
дящая терминология для описания этого состояния [47]. С  помощью КТ ангиопульмонографии можно
хронической тромбоэмболической легочной болезни диагностировать осложнения ХТЭЛГ, такие как дила-
до сих пор отсутствует. тация ЛА, сопровождающаяся компрессией левой
Алгоритм диагностики ХТЭЛГ представлен коронарной артерии и гипертрофированные бронхи-
на рисунке 3. альные артериальные коллатерали, которые могут
В то время как КТ ангиопульмонография является привести к кровохарканью.
исследованием выбора в  диагностике острой ТЭЛА, КТ высокого разрешения грудной клетки, позво-
планарная В/П сцинтиграфия легких остается глав- ляет оценить состояние паренхимы легких и выявить
ным методом первой линии для визуализации ХТЭЛГ, эмфизему, патологию бронхов или интерстициальные
так как для постановки диагноза она обладает чув­ заболевания легких, а  также инфаркты, мальформа-
ствительностью 96-97% и  специфичностью 90-95% ции сосудов и  перикарда, и  деформации грудной
[47]. В отличие от этого, при ИЛАГ и ВОБЛ перфузи- стенки. Перфузионные несоответствия проявляются
онная сцинтиграфия легких, как правило, показы- в  виде мозаичной картины паренхимы легких, с  тем-
вает несегментные дефекты или картину нормальной ными участками, соответствующими зонам понижен-
перфузии легких [377]. Более поздние работы пока- ной перфузии. Хотя мозаичный паттерн часто реги-
зывают, что как В/П сцинтиграфия так и  современ- стрируется у  пациентов с  ХТЭЛГ, он также может
ная КТ ангиопульмонография могут быть точными наблюдаться до 12% пациентов с ЛАГ [425]. Считается,
методами для обнаружения ХТЭЛГ, с  отличной диа­ что МР томографии сосудов легких по-прежнему усту-
гностической эффективностью в  опытных руках пает КТ [426], но этот способ, а также КТ с конусным
(чувствительность 100%, 93,7% специфичность лучом [427, 428] ангиоскопия внутрисосудистое уль-
и  96,5% точность для В/П и  96,1%, 95,2% и  95,6%, тразвуковое исследование или оптическая когерент-

Диагноз подтвержден
экспертным центром ХТЭЛГ

Пожизненная терапия
антикоагулянтами

Оценка операбельности
мультидисциплинарной ХТЭЛГ командой

Технически возможна операция Технически невозможна операция

Приемлемое Неприемлемое
соотношение соотношение Целевая
риск/польза риск/польза a лекарственная
терапия

Эндартерэктомия Персистирующая
из легочной артерии симптомная ЛГ Рассмотреть возможность
БАЛА в экспертном центре b

Рассмотреть возможность Персистирующая


трансплантации легких тяжелая симптомная ЛГ

Рис. 4. Алгоритм лечения хронической тромбоэмболической легочной гипертензии.


а
Примечание:  — пациенты, которым по техническим причинам можно выполнить оперативное лечение, но имеющие неприемлемое соотношение риска: поль-
b
зы, могут быть направлены на БАЛА,  — в некоторых центрах лекарственная терапия и БАЛА инициируются одновременно.
Сокращения: БАЛА — баллонная ангиопластика легочной артерии, ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, ЛГ — легочная гипер-
тензия.

59
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

ная томография, могут дополнительно использоваться O2 в  случаях СН или гипоксемии. На  протяжении
в соответствии с местным опытом и практикой. всей жизни рекомендуется прием антикоагулянтов
КПКС является важным диагностическим инстру- даже после выполнения ЭЭЛА. Данных об  эффек-
ментом. Уровень предоперационного и  сразу после­ тивности и безопасности новых пероральных анти-
операционного ЛСС является маркером долгосроч- коагулянтов нет. Несмотря на  отсутствие консен-
ного прогноза [429]. Заключительным этапом диа­ суса, рутинная постановка кава-фильтра не  под-
гностического процесса является селективная держивается имеющимися доказательствами.
ангиопульмонография, которую необходимо выпол- Наличие микроангиопатии при ХТЭЛГ дает обо-
нять в  переднезадней и  боковой проекциях. Она снование для использования не по прямому назна-
выявляет кольцевидные стенозы, сетевидные и щеле- чению лекарственных средств, утвержденных
видные изменения просвета сосудов, изменения к  применению у  больных с  ЛАГ [25]. По  данным
мешотчатого типа, нерегулярность стенки сосудов некоторых нерандомизированных исследований
и полную обструкцию артерии, коллатерали бронхи- c применением ЛАГ-специфической терапии было
альных артерий, а  также помогает в  технической отмечено улучшение переносимости физической
оценке операбельности больного. нагрузки и гемодинамики [437-439]. Лекар­ственная
терапия ХТЭЛГ-специфическими ЛАГ препара-
10.2. Лечение тами может быть оправдана у  пациентов, которых
10.2.1. Хирургическое лечение невозможно прооперировать или при наличии
ЭЭЛА является методом выбора при лечении ХТЭЛГ неприемлемого соотношения риска: пользы
(рис.  4). В Европе внутрибольничная смертность (рис. 2). Пациенты с персистирующей или рециди-
в настоящее время невысокая и составляет 4,7% [430], вирующей ЛГ после ЭЭЛА так  же могут быть кан-
а в ряде крупных центров даже ниже [431]. У большин- дидатами для целевой терапии. У  операбельных
ства пациентов значительно уменьшается симптома- больных с  тяжелыми нарушениями гемодинамики
тика и практически нормализуется гемодинамика [430- применение специфической терапии в  качестве
432]. В  отличие от  хирургической эмболэктомии при “моста” к выполнению ЭЭЛА не обосновано науч-
острой ТЭЛА, лечение ХТЭЛГ требует билатеральной ными данными.
эндартерэктомии с  доступом через медиальный слой Неселективный антагонист эндотелина, бозентан
ЛА. Операция выполняется в условиях глубокой гипо- был изучен у 157 пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ
термии и остановки крово­обращения [431], и не требует или персистирующей/рецидивирующей ЛГ после
церебральной перфузии [433]. ЭЭЛА в течение 16 недель терапии; первичные конеч-
Операбельность больных с  ХТЭЛГ определяется ные точки, такие как снижение ЛСС и  увеличение
несколькими факторами, которые непросто стандар- Т6МХ, не были достигнуты [440]. Однако назначение
тизировать; они определяются с пригодностью паци- перорального стимулятора рГЦ, риоцигуата у  261
ента, опытом хирургической бригады и имеющимися пациента из 446 скринированных больных с неопера-
ресурсами. Общие критерии включают предопераци- бельной ХТЭЛГ или персистирующей/рецидивирую-
онной ФК-ВОЗ II-IV и  хирургическую доступность щей ЛГ после ЭЭЛА, в  течение 16 недель терапии
тромбов в основных, долевых или сегментарных ЛА. привело к  увеличению дистанции прохождения
Преклонный возраст сам по себе не является проти- в Т6МХ в среднем на 39 м (р<0,001, первичная конеч-
-5
вопоказанием к  операции. В  противопоказаниях ная точка) и разницы ЛСС в среднем в 246 дин*см*сек
к ЭЭЛА отсутствуют уровень ЛСС и показатели тяже- (р<0,001, вторичная конечная точка) при отсутствие
сти ПЖ дисфункции. изменения во  времени до  клинического ухудшения
В тяжелых случаях в послеоперационном периоде [441].
рекомендуется ЭКМО в  качестве стандартной меди- Предоперационная лекарственная терапия
цинской помощи в центрах ЭЭЛА [434-436]. Ранний не  определена, так как величина эффектов такого
послеоперационный реперфузионный отек может подхода была невелика в одном РКИ [442]. В одном
потребовать вено-артериальной ЭКМО, и  вено- ретроспективном исследовании не  было получено
венозная ЭКМО может стать “мостом” перед экс- разницы в исходах, но отмечалась задержка в опера-
тренной трансплантации легких при тяжелой перси- тивном лечении для пациентов, получавших лекар­
стирующей ЛГ. ственную терапию [442]. Проспективные РКИ необ-
Пациенты, которым была не выполнена ЭЭЛА или ходимо проводить у  пациентов с  потенциальной
страдающие от  персистирующей ХТЭЛГ или резиду- выгодой лечения; например, пациентов с  высоким
альной ЛГ после ЭЭЛА, имеют плохой прогноз. ЛСС и технически сложной анатомией.
После ЭЭЛА, пациенты должны наблюдаться
10.2.2. Медикаментозное лечение в  ХТЭЛГ центрах, по  крайней мере, с  однократной
Оптимальное медикаментозное лечение ХТЭЛГ оценкой гемодинамики через 6-12 месяцев после
состоит из  антикоагулянтов и  диуретиков, а  также вмешательства.

60
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

10.2.3. Интервенционное лечение Таблица 34


В 2001г Feinstein, et al. и остальные [443] опубли- Рекомендации по ведению пациентов с ХТЭЛГ
ковал серию из  18 пациентов с  неоперабельной a b с
Рекомендации Класс Уровень Ссылки
ХТЭЛГ, которым выполнялась баллонная дилатация
У пациентов, перенесших ТЭЛА, IIa C 449
ЛА. Несмотря на  значительное снижение среднего с сохраняющейся одышкой при
ДЛА, у 11 пациентов развился реперфузионный отек физической нагрузке следует
легких и  3 потребовалась механическая вентиляция подозревать ХТЭЛГ
легких. В  последнее время японские исследователи Всем пациентам с ХТЭЛГ рекомендуется I C 91
усовершенствовали БАЛА путем использования пожизненная антикоагулянтная терапия
меньшего количества инфляций баллона за  сеанс У всех пациентов с ХТЭЛГ должна I C 91
в  одном или двух легочных сосудистых сегментах оцениваться возможность оперативного
лечения и решение относительно других
и применения внутрисосудистой визуализации [444- стратегий лечения должны приниматься
446]. Для улучшения функции ПЖ в  среднем требу- мультидисциплинарной командой
ется 4,8 сеансов БАЛА на  одного пациента [57]. экспертов
Бережный подход с  вмешательством только в  зоне Рекомендуется выполнение I C 91
кровоснабжения одной доли за одну сессию и крайне хирургической ЭЭЛА ц пациентов
осторожный подбор размера баллона снизили частоту с ХТЭЛГ в условиях глубокой гипотермии
и циркуляторного ареста
реперфузионного отека легких до  2% в  отдельных
Назначение риоцигуата рекомендуется I B 441
центрах [447]. Хотя БАЛА все еще не  используется у симптомных пациентов
широко [448], она быстро завоевывает внимание с персистирующей/рецидивирующе
во  всем мире. БАЛА должна выполняться только ХТЭЛГ после хирургического лечения или
в центрах, имеющих большой опыт по ведению паци- неоперабельной ХТЭЛГ по оценке группы
специалистов, ведущих пациентов
ентов с ХТЭЛГ.
с ХТЭЛГ, включая не менее одно хирурга,
Рекомендации по  ведению пациентов с  ХТЭЛГ имеющего экспертные знания в области
представлены в таблице 34. Алгоритм лечения ХТЭЛГ ЭЭЛА
представлен на рисунке 4. Можно обсуждать применение не по IIb B 437-440
назначению одобренных для ЛАГ,
11. ЛГ с неясными и/или множественными препаратов, у симптомных пациентов
с ХТЭЛГ, признанной неоперабельной
механизмами развития (группа 5)
по оценке группы специалистов, ведущих
ЛГ с неясными и/или множественными механиз- пациентов с ХТЭЛГ, включая не менее
мами (группа 5, табл.  4) включает в  себя несколько одно хирурга, имеющего экспертные
заболеваний с  многофакторными этиопатогенетиче- знания в области ЭЭЛА
скими путями. Общей чертой этих заболеваний явля- Интервенционная БАЛА может IIb C 57,
ется то, что механизмы ЛГ плохо изучены и  могут обсуждаться у пациентов, которые 444-446,
по техническим причинам признаны 448
включать в себя легочную вазоконстрикцию, проли-
неоперабельными или имеют
феративную васкулопатию, внешнюю компрессию, неблагоприятное соотношение
внутреннюю окклюзию, СН с высоким СВ, сосудис­ риск:польза для ЭЭЛА
тую облитерацию и ЛЖ СН (Web табл. VIII). Скрининг ХТЭЛГ у асимптомных больных, III C 417
Эти пациенты нуждаются в  тщательном обследо- перенесших ТЭЛА, в настоящее время
вании. Лечение должно соответствовать основному не рекомендован
диагнозу; лечение ЛГ является вторичным. Необхо- а b с
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности,  — ссыл-
димо следовать аксиоме “Лечить легкие, а  не  давле- ки, поддерживающие уровень доказательности.
ние”. РКИ с  применением одобренных ЛАГ-специ- Сокращения: БАЛА — баллонная ангиопластика легочной артерии, ХТЭЛГ —
хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, ЛАГ  — легочная
фических препаратов у  пациентов с  ЛГ 5 группы
артериальная гипертензия, ТЭЛА  — тромбоэмболия легочной артерии,
отсутствуют [450]. Следует уделять особое внимание ЭЭЛА — эндартерэктомия из легочной артерии.
некоторым заболеваниям, описанным в Web таблице
VII, которые могут иметь венозный компонент ЛГ
(ВОБЛ), течение которого может значительно усугу- татов ведения больных, то  создание экспертных
биться при использовании вазодилататоров легоч- центров является клинически и  экономически
ного артериального звена. весьма желательным и  поддерживается организа-
циями пациентов. Целью специализированного
12. Определение референтного центра центра являются новые направления больных, про-
по ведению пациентов с ЛГ ведение оценки и исследования всех нозологий ЛГ,
ЛАГ является редким заболеванием. Поскольку повсе­д невного надлежащего ведения пациентов
в  целом медицинские центры с  большим объемом с  применением ЛАГ- и  ХТЭЛГ-специфических
пациентов стараются достигать наилучших резуль- препаратов, работа в  тесном контакте с  другими

61
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Таблица 35 12.1. Условия и навыки, требуемые для


Рекомендации для референтных центров референтного центра
по ведению пациентов с ЛГ 1. Оказание медицинской помощи в референтном
a b
центре должно осуществляться мультидисциплинар-
Рекомендации Класс Уровень
ной командой врачей, которая, как минимум, должна
Референтным центрам рекомендуется обеспечить I C
ведение пациентов мультидисциплинарной
включать в себя [451-456]:
командой (специалисты в области кардиологии (а) два консультирующих врача (обычно один или
и пульмонологии, медицинские сестры, радиологи, оба специалиста кардиологи или пульмонологи),
работники социальной и психологической помощи, имеющие опыт ведения пациентов с ЛГ, в амбулатор-
соответствующие консультанты) ных условиях, в стационаре и в обсуждении ведения
Референтным центрам рекомендуется иметь прямые I C больных в условиях мультидисциплинарной команды
связи и возможность быстрого направления в другие
медицинские учреждения и отделения (такие как
(б) медицинская сестра
ревматологическое отделение, отделение семейного (c) рентгенолог с  опытом работы в  визуализации
планирования, ЭЭЛА, трансплантации легких, у пациентов с ЛГ
врожденных пороков сердца у взрослых) (д) кардиолог или врач, работающий с  пациен-
Следует учитывать, что в референтный центр должен IIa C тами с ЛГ, имеющий опыт в ЭхоКГ
наблюдать не менее 50 пациентов с ЛАГ или ХТЭЛГ (e) кардиолог или врач, работающий с пациентами
и принимать по меньшей мере, два новых пациента
в месяц с документированной ЛАГ или ХТЭЛГ
с ЛГ, имеющий опыт в КПКС и проведении ВРТ
Следует учитывать, что референтный центр должен IIa C
(и) доступ к  организациям психологической
выполнять по меньшей мере, 20 вазореактивных и социальной поддержки
тестов в год у пациентов с ИЛАГ, НЛАГ и ЛЛАГ (к) соответствующая дежурная и консультативная
Референтному центру следует принимать участие IIa C служба
в совместных клинических исследованиях 2. Референтному центру рекомендуется иметь
у пациентов с ЛАГ, включая II и III фазы клинических
доступ к следующим службам:
исследований
а b
(a) отделение с  персоналом, имеющим опыт
Примечание:  — класс рекомендаций,  — уровень доказательности. работы с больными с ЛГ
Сокращения: СЗСТ  — системные заболевания соединительной ткани, (б) отделение интенсивной терапии с соответству-
ХТЭЛГ  — хроническая тромбоэмболическая ЛГ, ЛГ  — легочная гипертензия,
ЛЛАГ  — ЛАГ, индуцированная приемом лекарств, НЛАГ  — наследственная
ющим опытом работы
ЛАГ, ИЛАГ — идиопатическая ЛАГ, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, (c) врача специалиста амбулаторной помощи
ЭЭЛА — эндартерэктомия из легочной артерии. (д) отделение неотложной медицинской помощи
(e) диагностические подразделения, включающие
ЭхоКГ, КТ, сцинтиграфию, МР томографию, ультра­
медицинскими работниками с  целью получения звуковую диагностику, тестирование с  физической
лучших результатов у пациентов, выполнение ауди- нагрузкой, функциональные тесты легких и катетери-
торских проверок, исследовательской работы зацию полостей сердца, лабораторную диагностику
и обучения. (и) доступ к полному спектру специфической ЛАГ
Консультативные центры должны иметь доста- и  ХТЭЛГ лекарственной терапии, имеющейся
точное количество пациентов, находящихся на дли- в стране
тельной терапии, а также новых направлений боль- 3. Референтным центрам рекомендуется создавать
ных, чтобы соответствовать статусу. Идеальное устойчивые связи (т. е. критерии направления, пути
число пациентов, наблюдающихся в  центре для направления больных и  клинические протоколы
взрослых больных должно быть не  менее 200 в  год, ведения пациентов) со  следующими необходимыми
из которых, по меньшей мере половина имеет окон- службами в рамках одного центра [452]:
чательный диагноз ЛАГ. В  странах с  населением (a) генетика
более 10 млн человек, взрослые цент­ры в  идеале (б) ревматология
должны увеличить число принимаемых больных (c) планирование семьи
свыше 300 ежегодно. Рекомендуется, чтобы в рефе- (д) ЭЭЛА
рентном центре наблюдались, по  меньшей мере, 50 (e) трансплантация легких
пациентов с  ЛАГ и  ХТЭЛГ и  два новых пациента (и) ВПС у взрослых
в месяц направлялись в центр с документированной 4. Референтным центрам следует рассматривать
ЛАГ и  ХТЭЛГ. Для педиатрических центров реко- возможность проведения проверки соблюдения
мендуемое число новых обращений в год составляет принципов установленных рекомендаций и клиниче-
30-50 пациентов. Количество больных и обращений ских исходов, который включает анализ выживаемо-
могут быть адаптированы в соответствии с конкрет- сти. Ревизии должны также проводить сравнитель-
ными характеристиками страны (распределение ную оценку работы в  пределах одной стороны, где
населения, географические ограничения, и т. д.). существует более одного референтного центра.

62
КЛИНИЧЕСКИЕ
ОБРАЩЕНИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
К ЧИТАТЕЛЯМ

5. Референтные центры должны рассматривать Пациентам с ЛАГ, ранее не получавшим I B


возможность совместного участия в  клинических ЛАГ-специфическую терапию, больным
с низким или промежуточным риском
исследованиях у пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ, включая рекомендуется начинать лечение
II и III фазу. с одобренной пероральной ЛАГ-
6. Референтным центрам следует заниматься специфической комбинированной терапии
информированием о критериях направления и обес- (табл. 20)
печением образовательного процесса обо всех аспек- Последовательная комбинированная I B
тах ЛГ соответствующих медицинских работников. терапия рекомендуется у пациентов
с неадекватным ответом на начальную
В  особенности это касается молодых специалистов, монотерапию или начальную двойную
которых вместе со  старшими коллегами следует комбинированную терапию (табл. 21)
направлять на обучающие курсы. Рекомендации по ведению пациентов с ЛГ вследствие заболеваний
7. Референтные центры должны участвовать в ста- левых камер сердца или заболеваний легких
новлении и  включении в  работу сети центров ЛГ Применение одобренных ЛАГ- III C
в пределах страны, где есть более одного ЛГ центра. специфических препаратов для лечения
8. Референтным центрам следует поддерживать ЛГ вследствие заболеваний левых
камер сердца или заболеваний легких
связи с  национальными и/или Европейскими паци- не рекомендуется
ентскими организациями. Рекомендации для рефе- Рекомендации по ведению пациентов с ХТЭЛГ
рентного центра ЛГ приведены в таблице 35. Хирургическая эндартерэктомия из ЛА I C
в условиях гипотермии и циркуляторного
13. Основные послания из рекомендаций что ареста рекомендуется у пациентов с ХТЭЛГ
делать и чего не делать и оценка операбельности и принятие
решения относительно других методов
лечения (лекарственная терапия или
Диагностика ЛГ баллонная ангиопластика ЛА) необходимо
Катетеризация правых камер сердца I C делать в составе мультидисциплинарной
рекомендуется для подтверждения команды экспертов
диагноза ЛАГ (ЛАГ-группа 1)
и определения тактики ведения
14. Электронное приложение
Проведение ВРТ рекомендуется I C
Все электронные рисунки и  таблицы доступны
у пациентов с ИЛАГ, НЛАГ и ЛАГ,
индуцированной приемом препаратов для в  электронном приложении: http://www.escardio.org/
идентификации пациентов, которых можно Guidelines-&-Education/Clinical-Practice-Guidelines/
лечить высокими дозами БКК Pulmonary-Hypertension-Guidelines-on-Diagnosisand-
Тяжесть ЛАГ Treatment-of
Тяжесть ЛАГ рекомендуется оценивать, I C Члены комитета ЕОК по практическим рекомен-
опираясь на совокупность данных дациям и рецензенты от перечислены в Приложении.
клинического обследования, нагрузочных
тестов, биохимических маркеров,
результатов ЭхоКГ и исследования 15. Приложение
гемодинамики (табл. 13, 14) и выполнять Члены комитета ЕОК по  практическим рекоменда-
регулярное обследование каждые 3-6 циям (CPG): Jose Luis Zamorano (Chairperson) (Spain),
месяцев у стабильных больных Victor Aboyans (France), Stephan Achenbach (Germany),
(табл. 14)
Stefan Agewall (Norway), Lina Badimon (Spain), Gonzalo
Общие мероприятия при ЛАГ
Barón-Esquivias (Spain), Helmut Baumgartner
Рекомендуется избегать беременности I C
пациенткам с ЛАГ
(Germany), Jeroen J. Bax (The Netherlands), Héctor
Терапия ЛАГ
Bueno (Spain), Scipione Carerj (Italy), Veronica Dean
Референтным центрам рекомендуется I C
(France), Çetin Erol (Turkey), Donna Fitzsimons (UK),
обеспечить ведение пациентов Oliver Gaemperli (Switzerland), Paulus Kirchhof
мультидисциплинарной командой (Germany/UK), Philippe Kolh (Belgium), Patrizio
(специалисты в области кардиологии Lancellotti (Belgium), Gregory Y. H. Lip (UK), Petros
и пульмонологии, медицинские
Nihoyannopoulos (UK), Massimo F. Piepoli (Italy), Piotr
сестры, радиологи, работники
социальной и психологической помощи,
Ponikowski (Poland), Marco Roffi (Switzerland), Adam
соответствующие консультанты) Torbicki (Poland), Antonio Vaz Carneiro (Portugal),
Пациентам с ЛАГ, ранее не получавшим I A Stephan Windecker (Switzerland).
ЛАГ-специфическую терапию, больным Национальные кардиологические общества ЕОК,
с низким или промежуточным риском принявшие активное участие в рецензировании реко-
рекомендуется начинать лечение
мендаций:
с одобренной ЛАГ-специфической
монотерапии (табл. 19)
Albania: Albanian Society of Cardiology, Sokol Myftiu;
Austria: Austrian Society of Cardiology, Diana Bonderman;

63
Российский кардиологический журнал № 5 (133) | 2016

Azerbaijan: Azerbaijan Society of Cardiology, Ibrahimov Society of Cardiology, Lina Gumbiene; Luxembourg:
Firdovsi; Belarus: Belorussian Scientific Society of Luxembourg Society of Cardiology, Frederic Lebrun;
Cardiologists, Irina Lazareva; Belgium: Belgian Society of Malta: Maltese Cardiac Society, Josef Micallef; Moldavia:
Cardiology, Michel De Pauw; Bosnia & Herzegovina: Moldavian Society of Cardiology, Victor Botnaru;
Association of Cardiologists of Bosnia & Herzegovina, Morocco: Moroccan Society of Cardiology, Latifa
Šekib Sokolović; Bulgaria: Bulgarian Society of Oukerraj; Norway: Norwegian Society of Cardiology,
Cardiology, Vasil Velchev; Croatia: Croatian Cardiac Arne K. Andreassen; Poland: Polish Cardiac Society,
Society, Maja Čikeš; Cyprus: Cyprus Society of Cardiology, Marcin Kurzyna; Portugal: Portuguese Society of
Josef Antoniou Moutiris; Czech Republic: Czech Society Cardiology, Maria João Ribeiro Leite Baptista; Romania:
of Cardiology, Pavel Jansa; Denmark: Danish Society of Romanian Society of Cardiology, Ioan Mircea Coman;
Cardiology, Jens Erik Nielsen-Kudsk; Estonia: Estonian Russia: Russian Society of Cardiology, Olga Moiseeva;
Society of Cardiology, Ly Anton; Finland: Finnish Cardiac Serbia: Cardiology Society of Serbia,
Society, Pertti Jääskeläinen; France: French Society of Branislav S. Stefanović; Slovakia: Slovak Society of
Cardiology, Fabrice Bauer; Georgia: Georgian Society of Cardiology, Iveta Šimková; Sweden: Swedish Society of
Cardiology, Archil Chukhrukidze; Germany: German Cardiology, Gerhard Wikström; Switzerland: Swiss Society
Cardiac Society, Christian Opitz; Greece: Hellenic of Cardiology, Markus Schwerzmann; The Former Yugoslav
Cardiological Society, George Giannakoulas; Hungary: Republic of Macedonia: Macedonian FYR Society of
Hungarian Society of Cardiology, Kristóf Karlócai; Cardiology, Elizabeta Srbinovska-Kostovska; The
Iceland: Icelandic Society of Cardiology, Hjörtur Oddsson; Netherlands: Netherlands Society of Cardiology, Arie P. J.
Ireland: Irish Heart Foundation, Sean Gaine; Israel: Israel van Dijk; Tunisia: Tunisian Society of Cardiology and
Heart Society, Doron Menachemi; Italy: Italian Federation Cardio-Vascular Surgery, Abdallah Mahdhaoui; Turkey:
of Cardiology, Michele Emdin; Kyrgyzstan: Kyrgyz Society Turkish Society of Cardiology, Cihangir Kaymaz; UK:
of Cardiology, Talant Sooronbaev; Latvia: Latvian Society British Cardiovascular Society, Gerry Coghlan; Ukraine:
of Cardiology, Ainars Rudzıtis; Lithuania: Lithuanian Ukrainian Association of Cardiology, Yuriy Sirenko.

Текст “РЕКОМЕНДАЦИИ ESC по диагностике и лечению легочной гипертензии 2015” аккредитован Советом Европы для аккредита-
ции в кардиологии (EBAC). EBAC работает согласно стандартам качества Европейского Совета по аккредитации для послевузовского меди-
цинского образования (EACCME), который является учреждением Европейского союза медицинских специалистов (UEMC). В соответ­
ствии с требованиями EBAC/EACCME все авторы, участвующих в этой программе раскрыли потенциальные конфликты интересов, кото-
рые могут вызвать предвзятость в научном материале.
Организационный комитет отвечает за  обеспечение того, что все потенциальные конфликты интересов в  программе объявляются
участникам до начала деятельности. Вопросы для этой статьи доступны на: сайте European Heart Journal http://www.oxforde-learning.com/
eurheartj и ЕОК http://www.escardio.org/guidelines.

Список литературы: http://www.scardio.ru/rekomendacii/rekomendacii_esc/

64