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Universidad Nacional

Autonóma de México
Facultad de Química
Departamento de Farmacia

Fármacos anticonvulsivantes

Dr. Héctor Isaac Rocha González

Universidad Nacional Autonóma de México


Facultad de Química
Departamento de Farmacia

Epilepsia
Definición:

Viene de la palabra griega epilamvanein que significa “ser sobrecogido bruscamente”

Convulsión: Trastorno transitorio de la conducta, causado por la activación desordenada,


sincrónica y rítmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales

Epilepsia: Trastorno de la función cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico e


impredecible de convulsiones

Del 0.5 al 1% de la población mundial padece epilepsia

Los fármacos anticonvulsivos utilizados en la actualidad


controlan alrededor del 70% de las convulsiones, aunque
el 10% continúa teniendo una crisis al mes o menos

Además, de ser utilizados en el tratamiento de la epilepsia,


estos fármacos resultan útiles en enfermedades que
cursan periodos convulsivos como traumas, infecciones,
tumores, derrames cerebrales

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Epilepsia
Los síntomas particulares producidos dependen de la región del cerebro afectada

Hipotálamo: Descargas autónomas periféricas


Corteza motora: Convulsiones
Formación reticular: Pérdida de la conciencia

Tipos
Simples: No hay pérdida de la conciencia
Complejas: Hay pérdida de la conciencia

Parciales:

Están
E tá normalmente
l t confinadas
fi d a un hemisferio
h i f i y entret sus manifestaciones
if t i se encuentran
t contracciones
t i
involuntarias de un músculo, sensaciones anormales, descarga autonómica y alteraciones en la conducta y el
estado de ánimo

Generalizadas:

Involucran a los dos hemisferios y a la formación reticular. Se dividen en tónico-clónicas (gran mal) y crisis de
ausencia (pequeño mal).

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Epilepsia
Convulsiones generalizadas tónico-clónicas (gran mal)

Inicia con una contracción sostenida de toda la musculatura

En esta fase hay sollozos involuntarios, salivación, defecación,


incontinencia y la respiración se detiene tornando la cara a un
color azul. Dura alrededor de 1 minuto

Seguido de la contracción tónica, el individuo presenta


contracciones violentas y sincrónicas que van desapareciendo al
cabo de 2 a 4 minutos

Al término de las convulsiones el paciente permanece inconsciente


por algunos minutos y poco a poco va recuperando va la
conciencia, aunque el individuo se siente enfermo y confundido

El electroencefalograma emite una actividad de alta frecuencia


durante la fase tónica y una actividad intermitente durante la fase
clónica

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Epilepsia
Crisis de ausencia (pequeño mal)

Son menos dramáticas pero ocurren más a menudo

El enfermo deja de hacer lo que estaba haciendo y al cabo de unos segundos se recupera abruptamente sin
recordar lo sucedido

Este tipo de epilepsia al parecer se debe a un efecto de retroalimentación entre el tálamo y la corteza. El
electroencefalograma lo distingue como un episodio breve de 3 descargas espiga-onda por segundo

Molecularmente, las crisis de ausencia se asocian a la actividad de canales de Ca2+

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Modelos animales de epilepsia


Modelos genéticos (cepas de animales sensibles a ataques convulsivos)

Ratones (convulsionan ante sonidos)


Mandriles (convulsionan ante estímulos luminosos)
Perros (presentan convulsiones espontáneas)

Modelos farmacológicos

Aplicación local de óxido de aluminio


Aplicación local de sales de cobalto
Aplicación sistémica de pentilentetrazol
Drogas que inhiben las convulsiones o aumentan el umbral de disparo son útles en las crisis de
ausencia
i
Drogas que disminuyen la duración de las convulsiones y evitan su propagación son útiles para
convulsiones tónico-clónicas
Administración de ácido kainico

Modelos eléctricos

Modelo kindling: Consiste en aplicar una corriente eléctrica de baja frecuencia en regiones del sistema
límbico hasta que el animal desarrolla convulsiones espontáneas

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Modelo de kindling

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Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos

Principales mecanismos

Incremento de la actividad del sistema GABAérgico

Disminución de la actividad del sistema glutamatérgico

Inhibición de la función de los canales de sodio

Inhibición de la función de los canales de calcio

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Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos


Incremento de la actividad del sistema GABAérgico

Barbitúricos y benzodiacepinas Aumentan el tiempo y


la frecuencia de apertura del receptor GABAA

Vigabatrina: Actúa inhibiendo a la enzima GABA-T

Tiagabina: Inhibe la recaptura de GABA

Valproato: Inhibe a la enzima GABA-T y a la enzima


semialdehído
i ld híd succínico
í i deshidrogenasa
d hid

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Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos


Disminución de la actividad del sistema glutamatérgico

Felbamato (bloqueador NMDA) y topiramato


(bloqueador AMPA) son bloqueadores de receptores a
glutamato

El margen de seguridad entre el efecto


anticonvulsivante y los efectos adversos (pérdida de la
coordinación motora) es muy estrecho

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Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos


Inhibición de la función de los canales de sodio

Muchos de las fármacos más importantes utilizados en


clínica actúan reduciendo el número de canales de
sodio funcionales para generar un potencial de acción

Fénitoína, carbamazepina, valproato y lamotrigina,


entre otros, se unen al canal de sodio en su estado
inactivado impidiendo que regresen a su estado de
reposo

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Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos


Inhibición de la función de los canales de calcio

Muchos fármacos anticonvulsivantes tienen efectos


menores sobre canales de Ca2* pero sólo etosuximida
bloquea específicamente canales de Ca2+ tipo T

Gabapentina inicialmente fue desarrollado como un


análogo de GABA, sin embargo su efecto
anticonvulsivo se atribuye más a su unión sobre la
subunidad α2δ de los canales de Ca2+ tipo L

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Fármacos antiepilépticos
Fenitoína
Es el fármaco representativo del grupo de las hidantoínas estructuralmente relacionadas a los barbitúricos

Es ampliamente utilizado en crisis parciales y generalizadas pero no en crisis de ausencia donde puede
empeorarlas. Es preferido a fenobarbital porque no produce sedación

Farmacocinética
Es bien absorbido por vía oral y entre el 80 y 90% se une a albúmina
Es excretado principalmente como glucurónido
El metabolismo de fenitoína presenta un fenómeno de saturación
El t1/2 se incrementa conforme se incrementa la dosis
El estado estacionario de la concentración plasmática varia de manera desproporcionada de la
dosis administrada diariamente
El margen de seguridad es estrecho (40 – 100 µM)

Efectos adversos
Moderados: Vértigo, ataxia, dolor de cabeza y nistagmus

Severos: Marcado deterioro intelectual, hiperplasia en las encías, hirsutismo,


anemia, malformaciones genéticas, reacciones de hipersensibilidad
idiosincráticas e incremento de la frecuencia de las crisis epilépticas

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Fármacos antiepilépticos
Fenitoína

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Fármacos antiepilépticos
Carbamazepina
Es un anticonvulsivante ampliamente utilizado en clínica y es derivado estructural de los antidepresivos
triciclicos

Es ampliamente utilizado en el tratamiento de crisis parciales complejas, así como en otras condiciones
como dolor neuropático y enfermedades maniaco-depresivas

Farmacocinética
Es bien absorbido por vía oral
Su t1/2 es de 30 h aunque disminuye a 15 h en tratamientos prolongados

Efectos adversos
Mareo, sueño, ataxia y otros efectos motores
Retención de agua
Problemas gastrointestinales y cardiovasculares
Neutropenia
Reacciones de hipersensibilidad

Ozcarbazepina

Recuerda el perfil de carbamazepina, sin embargo induce menos el metabolismo hepático

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Fármacos antiepilépticos
Valproato

Es un ácido monocarboxílico simple, es útil en prácticamente todos


los tipos de epilepsia, aunque es particularmente útil en ciertos tipos
de epilepsia infantil. También es utilizado para tratar desórdenes
mentales como trastornos depresivos bipolares

Efectos adversos

Comparado con otros anticonvulsivantes, valproato es relativamente


seguro

Causa caída del pelo, hepatotoxicidad en raros casos y presenta


efectos teratogénicos

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Fármacos antiepilépticos
Etosuximida

Es un fármaco que pertenece a la clase de las succinimidas y está estructuralmente relacionado a los
fármacos barbitúricos

Clínicamente es utilizado por su efecto selectivo sobre las crisis de ausencia

Farmacocinética

Es bien absorbido y tiene un t1/2 de 50 h

Efectos adversos

Nausea, anorexia, cansancio y sueño


Precipita las convulsiones tónico-clónicas en pacientes susceptibles

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Fármacos antiepilépticos
Barbitúricos (Fenobarbital)

Es ampliamente utilizado en crisis parciales y generalizadas pero no en crisis de ausencia aunque produce
sedación

Farmacocinética

Es bien absorbido y cerca del 50% se une a albúmina


Tiene un t1/2 de 50 - 140 h y cerca del 25% es excretado de manera inalterada en orina
Es un inductor del metabolismo hepático por lo que disminuye la eficacia de diversos fármacos como los
antidepresivos triciclicos o los anticonceptivos orales

Efectos adversos

Sedación a dosis terapéuticas


Anemia, reacciones de hipersensibilidad moderada y osteomalacia
Sobredosis: Produce coma y falla cardiovascular y respiratoria

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Fármacos antiepilépticos
Benzodiacepinas (Diacepam)

Dado por vía rectal o intravenosa es útil para trata el status epilepticus por su rápida acción

Efectos adversos

Sedación es el principal efecto adverso


Síndrome de abstinencia ocurre si la terapia es detenida de manera repentina con una exacerbación de la
crisis

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Nuevos fármacos antiepilépticos


Vigabatrina

Fue el primer fármaco anticonvulsivo obtenido mediante estudios de estructura-actividad. Es un análogo de


GABA sustituido con un grupo vinilo. Inhibe de manera irreversible a la enzima GABA-T

Puede producir depresión y otros trastornos psicológicos

Lamotrigina

Inhibe la apertura de los canales de Na+ y la liberación de neurotransmisores excitadores. Es efectivo


contra las crisis de ausencia. Se absorbe bien por vía oral, no tiene anomalías farmacocinéticas y tiene un
t1/2 de 24 h

Puede producir nausea, mareo, ataxia y reacciones de hipersensibilidad moderadas

Felbamato

Bloquea receptores NMDA aunque tiene un ligero efecto sobre canales de Na+ y GABA. Es recomendado
sólo en aquellos casos donde otros fármacos no tienen efecto (Síndrome de Lenox-Gastau)

Produce nausea, irritabilidad e insomnio y en raras ocasiones anemia y hepatitis

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Nuevos fármacos antiepilépticos


Gabapentina

Fue sintetizado como un análogo de GABA, pero su mecanismo de acción anticonvulsivante parece ser
producido por su unión a la subunidad α2δ de los canales de Ca2+ tipo T. Pregabalina es más potente que
gabapentina

Tiene un t1/2 de 6 h, su absorción es saturable lo que evita el riesgo de sobredosis y se excreta inalterada
en orina

Produce sedación y ataxia

Tiagabina

Inhibe la recaptura de GABA, es un análogo de este neurotransmisor obtenido por estudios de estructura-
actividad. Tiene un t1/2 corto y produce confusión y sueño

Topiramato

Su principal mecanismo consiste en el bloqueo de receptores AMPA, aunque también bloquea canales de
Na+, refuerza el sistema GABAérgico e inhibe a la anhidrasa carbónica. Se utiliza en pacientes resistentes
a otros anticonvulsivos

Es teratogénico en animales

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