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DIABETES

• Para los diabéticos tipo 2 se usa los denominados hipoglicemiantes orales.


Estos hipoglicemiantes orales podemos decir que son capaces de
promover la secreción de insulina y en el diabético tipo 1 no sacamos
nada con dar ese tipo de agentes farmacológicos porque no hay células
beta que secreten insulina porque estas están dañadas por lo tanto no
vamos a tener ninguna respuesta. Y excepcionalmente cuando hay
resistencia a la insulina, una situación particular, nosotros podemos
arreglar insulina más algún determinado hipoglicemiante oral. En el
diabético tipo 1 solamente vamos a utilizar la insulina.

PROPÓSITOS DEL TRATAMIENTO DE DIABETES:


• Mantener la glicemia en límites normales, lo que evita los síntomas y
previene la aparición de complicaciones.
• Ahora, la finalidad que tiene el tratamiento no es sólo corregir el trastorno
metabólico existente en este momento, si no que también evitar las
complicaciones que van a sufrir ciertos órganos y que llaman mucho la
atención como:
o El riñón
o El ojo
o Las microangiopatias las lesiones que se producen en los vasos
sanguíneos de pequeño tamaño.
o El SNC
• Ahora, tanto la insulina como los antidiabéticos orales, tienen la facultad
de corregir y de suprimir o por lo menos retardar, en el peor de los casos,
los daños que se producen en el paciente diabético que son los que ya
hemos mencionado. Por lo que el punto importante no es solo evitar la
sintomatología, si no que al mismo tiempo evitar los trastornos que se
producen en el organismo como consecuencia de la carencia de la
hormona.

• En ciertas circunstancias muy ventajosas para el enfermo, podríamos


tener un buen resultado mediante una dieta adecuada y particularmente,
mediante la realización de ejercicio, porque el ejercicio estimula el
consumo de glucosa, por lo que en algunos diabéticos en su fase inicial, se
puede lograr un efecto de tipo beneficioso mediante el consejo siguiente:
o Cuide su dieta y haga ejercicio, y ahí no necesitaríamos
fármacos.
• Si en la medida que avanza el proceso tenemos recurrir a los
antidiabéticos que pueden ser hipoglicemiantes orales o la insulina en el
peor de los casos.

• Para lograr objetivos:


- Dieta adecuada*
- Insulina o hipoglicemiantes orales
- Educación del paciente y su grupo familiar, esto también
viene siendo importante, porque no sacamos nada con decirle a un
señor o señora que mantenga su dieta si vive en un ambiente en que
la gente lo único que les interesa es comer bien y de forma
abundante.

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• *En diabetes que no depende de insulina basta el control de la dieta es
importantísimo para mantener niveles de glicemia y realizar ejercicio
también, pero en determinadas circunstancias nosotros tenemos que
utilizar, insulina particularmente, en el diabetico que tiene las situaciones
siguientes:
o La mujer embarazada
o En presencia de un proceso infeccioso
o Y en la cirugía mayor.
• En estos casos se requiere la administración de hipoglicemiantes
(incluyendo insulina), tanto en el diabético 1 como en el diabético 2, que
muchas veces logramos un efecto importante con la administración de los
hipoglicemiantes orales.
• Diabetes dependiente de insulina no tiene otra opción que la hormona;
normalizar los requerimientos, ello es difícil pues son variables durante el
día.

ESTRUCTURA DE LA INSULINA Y PROINSULINA


• 2 cadenas peptídicas están
unidas por un péptido que se
llama péptido conector, ese
péptido conector se va a
perder como consecuencia
de la ruptura de la molécula
que se produce aquí entre
arginina y treonina y la que
se produce entre arginina y
glicina, dejando a un lado
este péptido conector que
no ejerce ninguna acción
fisiológica, y dejando unidas
las 2 cadenas peptídicas de
la insulina (Cadena Alfa y
Cadena Beta) ejerciendo su
acción metabólica que
nosotros vamos a analizar
en particular.

LIBERACIÓN DE INSULINA
• Transporte de glucosa a la célula
beta. Se Fosforilación la glucosa
por una glucoquinasa. Se
metaboliza y produce ATP. El ATP
cierra canales de K, esto trae
como cosecuencia una
despolarización de la célula.
Apertura de canales de Ca. Y el
calcio activa a la fosfolipasa A2 y
C y va producir IP3 y DAG, y esto
va dar una mayor cantidad de Ca
que promueve la liberación de la
hormona.
• Esta es una célula beta, en ella
tenemos un transportador de

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glucosa, la glucosa y los aminoácidos pueden ejercer un efecto de tipo
metabólico a nivel de las células y estos van a incrementar, después de su
metabolización, el ATP, y este ATP va cerrar el canal de Potasio y como
consecuencia del cierre del canal de potasio, se produce la despolarización
de la célula y al ser despolarizada la célula, existe un canal de calcio que es
dependiente de voltaje, por lo que este canal de calcio dependiente de
voltaje se abre y como consecuencia entra calcio al interior de la célula y el
calcio va favorecer la liberación de insulina que se ha acumulado en forma
de vesículas en la célula.

INSULINA
• Polipéptido de alto peso molecular, de PM 5808 que consta de dos
cadenas de aminoácidos (Cadena A de 21 aa y Cadena B de 30aa), unidas
por puentes disulfuro.
• Se ha estudiado bastante las características de la insulina de cerdo porque
esta se puede modificar en cuanto a su estructura y también puede
formarse a una insulina idéntica a la insulina de humano, puede dar origen
a la humana por intercambio de una molécula alanina por treonina.
• Sin embargo, hay unos cambios que se han producido durante los últimos
años, particularmente en el año 1982, en que se introdujo en el mercado
la insulina humana producida por ingeniería genética, empleando como
productor la Escherichia coli. Además de E. coli se recurre a algunos tipos
de levaduras. Lo que se hacia era tomar el gen productor de insulina,
colocarlo en el ADN de la E. Coli o algunas levaduras, y al dejar proliferar a
estas bacterias, estas creaban cantidades industriales de insulina, que es
insulina humana propiamente tal y muy eficaz.
• El Estímulo secretor de la hormona particularmente es la alimentos,
principalmente la glucosa por vía oral. Hay un hecho bastante importante
que si nosotros damos glucosa por vía EV o damos glucosa por vía oral,
vamos a tener estados muy parecidos pero diferentes en cuanto a la
intensidad de su acción. Por la vía Oral nosotros vamos a tener como
consecuencia una mayor producción de Insulina que por la vía EV, una
situación que vamos a ejemplificar más adelante con unos agentes que
son las Incretinas.

EFECTOS DE LA INSULINA
• Aquí tenemos los grandes efectos que tiene la insulina.
• El efector mayor es el hígado, pero también vamos a tener un efecto a
nivel de las células adiposas y vamos a tener efecto a nivel de la
musculatura esquelética.
• El indicador que se utiliza en la clínica es medir la glicemia.
• Afecta a todo el metabolismo intermediario, el metabolismo de Hidratos
de C, Proteínas y Lípidos todo va estar afectado, pero nosotros medimos
solamente la glicemia y eso nos da una idea de cómo esta el resto del
metabolismo, lo importante que tenemos que saber son los efectos que
vamos a encontrar.
• Regula su uso y almacenamiento.
• En el diabético la insulina corrige:
o Hiperglicemia.
o Hiperlipemia
o Glucosuria

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o Cetonemia
o Cetonuria).
• Alivia síntomas y se normaliza el peso.
• Previene microangiopatía. Esto ultimo es importante en que tiene un
efecto de naturaleza preventiva sobre las lesiones que se pueden
presentar en los microvasos y esos efectos de tipo protector, no solo lo
podemos encontrar con la insulina, lo podemos encontrar también con
agentes que promueven la liberación de insulina, los hipoglicemiantes
orales, y también con otros agentes que son capaces de incrementar el
consumo de la glucosa que tiene un mecanismo ligeramente diferente a
los que promueven la liberación

EFECTORES EFECTOS
HÍGADO: es el efector - Disminuye la glucogenolisis (inhibición de
más sensible fosforilasa) y estimula la glucógeno
sintetasa. En buenas cuentas acumulamos
en el interior una cantidad importante de
glicógeno, mediante inhibición de la
destrucción y aumento de la producción de
glicógeno.
- Inhibe la gluconeogénesis e induce enzimas
glicolíticas (diferente de la glicógenolisis).
- Estimula la síntesis de ácidos grasos.

CÉLULAS ADIPOSAS - Entra más glucosa a la célula, (sintetiza


glicerol, que sirve para triglicéridos, que se
almacenan).
- Inhibe liberación de ácidos grasos.
- Disminución cetogénesis. Particularmente la
disminución de la cetogenesis es una de las
cosas que llama la atención, pero por otro
lado las personas que reciben insulina en
forma continua, generalmente hay un
incremento notable del peso corporal, se va
acumulando una cantidad significativa de
glucosa y da como consecuencia esta
característica del diabético macizo de tener
un pequeño neumático en la cintura, es
decir, se va acumulando a nivel abdominal
la glucosa, es una de las características
entonces que ocurren en los diabéticos que
requieren insulina.

MUSCULATURA - Favorece paso de glucosa a músculo


ESQUELÉTICA esquelético y cardíaco.
- Estimula glucógenosintetasa.

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- Capta más aminoácidos y forma proteínas.
- Estos efectos son bastante importantes,
capta mejor más aminoácidos, estos
aminoácidos no se van a transformar en
glucosa, de tal manera que vamos a tener
un efecto de tipo anabólico importante a
nivel del músculo esquelético, logrando un
efecto de tipo beneficioso con una mejor
masa muscular esquelética. Una cosa que le
pasa al diabético si no esta tratado
adecuadamente es que va perdiendo
progresivamente una cantidad de masa
muscular esquelética, se van adelgazando
sus músculos y tenemos como consecuencia
el resultado final de la persona débil desde
el punto de vista de su musculatura
esquelética.

METABOLISMO HIDROCARBONADO
• Incrementa el transporte de glucosa a la célula muscular y tejido adiposo
• Induce transportadores específicos de glucosa. Incrementa la función de
los transportadores y el número de transportadores de glucosa. Este
transporte es dependiente de insulina.
• Inhibe la producción hepática de glucosa.
• Incrementa la síntesis de glucógeno.
• Induce las enzimas para la glucogenogénesis:
o Glucoquinasa.
o Piruvatoquinasa.
o Fosfofructuoquinasa.
• Lo que nos importa es la acción que podríamos llamarla la función
acaparadora de la glucosa a nivel del hígado, por una parte estimula la
acumulación de la glucosa y por otro lado esta ejerciendo una acción
inhibidora de la glucogenolisis.
• Estimula oxidación y consumo de la glucosa, glucolisis.
• Inhibe la gluconeogénesis, que tiene una significación importante para el
paciente diabético.

METABOLISMO PROTEICO
• Incremento de transporte de aminoácidos al medio intracelular de forma
activa.
• Aumento de la síntesis proteica. Efecto anabólico.
• Aumento de la trascripción de RNAm.
• Inhibición de la proteolisis.
• Disminución de la concentración plasmática de aminoácidos.

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• Inhibición de la conversión de aminoácidos a glucosa (inhibición
gluconeogénesis)
• En forma resumida podemos decir que tiene un efecto anabólico de tipo
proteico y que lo vamos a pesquisar fundamentalmente a nivel de la
musculatura esquelética.

METABOLISMO LIPÍDICO
• Inhibición de lipólisis por inhibición de lipasas.
• Inhibición de hidrólisis de triglicéridos y aumento de la síntesis.
• Reducción de concentraciones de glicerol y ácidos grasos libres,
substratos para producir cuerpos cetónicos.
• Disminuye hiperlipemia.
• Hidroliza VLDL y quilomicrones y disminuye la hipertrigliceridemia e
hipercolesterolemia.

METABOLISMO ELECTROLÍTICO
• Estímulo del ingreso de K+ a las células.

PROPIEDADES DE INSULINA
MECANISMO:
• Unión a receptor en membrana de célula efectora.
• Receptor (2 sub unidades α y 2 β ) se encuentra en todas las células del
organismo, excepto en el cerebro.
• Insulina se une a sub unidad α (extracelular). Subunidad β (tanto intra
como extracelular) es una proteinquinasa que atraviesa la membrana, y es
el transductor de la señal que va a producir todos los procesos
metabólicos que son propios de la célula.

RESISTENCIA A LA INSULINA:
• En la gran mayoría de los casos nosotros tenemos una respuestas frente a
la administración de insulina, la cantidad de insulina que nosotros
tenemos aproximadamente es la que mencionamos acá entre 40 a 60
U/día que es aproximadamente la misma cantidad que se le da a una
persona diabética que tiene la característica de ser delgado diabético tipo
1. Sin embargo vamos a encontrar que en algunas personas diabéticas
existe un grado de resistencia a la insulina y en este caso desde el punto
de vista clínico existe resistencia a la insulina en aquellas situaciones en
que la personas diabética requiere más de 2 U/kg/día de insulina, nos
referimos a unidades porque se determina su efectividad su acción por su
mecanismo de tipo biológico.
• Se requiere más de 2 U/kg/día.
• En todos los diabéticos: delgados, 40-60 U/día; obesos 100 o más.
También un incremento notable de la resistencia es durante el embarazo,
la mujer embarazada necesariamente tiene que recibir insulina aunque
sea diabética tipo 2, necesariamente hay que darle insulina, [c]
corticoides alta.

POTENCIA DE INSULINA
• Unidades (ensayo biológ). Usual: 26-30 U/mg. cantidades que son
necesarias para bajar la glicemia en un conejo en ayunas, bajarlas a unos
aproximadamente 45 mg de glucosa x dl de sangre.
CINÉTICA

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• Generalmente por vía Subcutánea. Absorción el 50% en piel abdomen <
brazo < glúteo, entre 90-165 minutos, es decir que en la piel del abdomen
se absorbe a los 90 minutos, pero si cambios el lugar como al brazo esta
aumenta, o al glúteo que aumenta hasta 165 minutos, aumenta el tiempo
para que se produzca la absorción). (Inyectores propulsión: absorción más
rápida).
• Es necesario tener consideración en el hecho que en la mayor parte de los
casos la insulina tiende a formarse dímeros o polímeros que son uniones
de moléculas de insulina y esto retarda de forma importante el proceso de
absorción, esta situación la ventaja que tiene es que ha permitido asociar
la insulina al Cinc, por que el Cinc tiene la particularidad de facilitar aun
más la formación de estos polímeros y se hace con el objetivo de tener un
efecto de larga duración, un efecto prolongado de la insulina, cuando
queremos que se prolongue el efecto durante las 24 horas del día. [c] alta
de insulina o con Zn: polímeros que luego se disocian.
• Distribución: se distribuye por todo el LEC la insulina y no pasa al interior
de las células.
• Eliminación: es inactivada por un complejo de enzimas que se conocen
con el nombre de Insulinazas que son capaces de escindir la molécula en
distintas unidades peptídicas, esto trae como consecuencia una
eliminación en aquellos sitios que tiene mayor cantidad de insulinazas que
son el hígado y el riñón.
• Tiempo de Vida Media (t ½): es bastante corto de alrededor de unos 9
min. cuando se administra por la vía EV, esa rapidez en que baja la
concentración de una vez una vez administrada, no obstante por la vía
subcutánea nosotros tenemos un efecto de mayor duración porque la
absorción es más lenta, en buenas cuentas son preparados de absorción
lenta, de tal manera obviamente no tenemos que estar administrando
cada 10 minutos la insulina al enfermo.

MECANISMOS RESISTENCIA: MENOR SENSIBILIDAD POR


MUTACIÓN DE RECEPTORES.
• Acciones de Hormona crecimiento, catecolaminas, cetoacidosis, pubertad,
vejez, embarazo, cirrosis, corticoides, glucagón. Anticuerpos de
receptores, infrecuente.
• En la mayor parte de los casos tenemos sustancias que son de naturaleza
endógena importante, ejercen un efecto inhibidor al efecto
hipoglicemiante de la insulina, nosotros ya conocimos el año pasado la
actividad que tiene los agentes de tipo simpático miméticos como los
agonistas de tipo Beta 2 un efecto que tiene y que cumple
fisiológicamente la Adrenalina, por lo que hay que modificar las dosis de
insulina en las personas previamente tratadas con propanolol porque el
propanolol es capaz de inactivar los efectos beta 2 de la adrenalina, por lo
que dejaría de actuar el agente inhibidor de la hipoglicemia de la insulina
y al ser administrada la insulina, la glicemia bajaría muy estrepitosamente,
por lo que las catecolaminas son unos de los agentes que evitan que la
glicemia baje demasiado, particularmente las catecolaminas que tienen
efecto de tipo beta 2 y también otra sustancia que no es catecolamina
pero que también evita que baje demasiado la glicemia es el glucagón.
También esta la hormona del crecimiento que se le denomino también la
hormona diabetógena, también tenemos efectos que nos muestran una
disminución de los efectos de la insulina, esto ocurre particularmente en
relación a la edad, con la pubertad, en la vejez, en el embarazo, en

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trastornos hepáticos y en presencia de corticoides y glucagón. Los
corticoides ya dijimos que son hiperglicemiantes, no tienen una
contraindicación absoluta y la precaución seria dar los corticoides
conjuntamente con insulina en dosis calculadas ligeramente superiores a
las que el paciente recibe en forma habitual.
• Tradicionalmente las insulinas han sido clasificadas en los 3 grupos que
tenemos señalados acá, basados esencialmente en la duración total del
efecto y tenemos entonces:

TIPOS DE INSULINAS EFECTO INICIAL EFECTO EFECTO TOTAL Hrs.


Hrs. MÁXIMO Hrs.
Acción rápida o Corriente: 0,5-1 2-4 5-8
- Actrapid.
- Actrapid MC.
- Velosulin
Acción intermedia 1-2 6-12 18-24 (muchos
- NPH: insulina neutra y tiene diabéticos requieren
una proteína que es la de un par de
protamina (se usa la administraciones de
protamina también para este tipo de insulina
neutralizar los efectos de la de acción
heparina, pero aquí viene intermedia)
combinada es insulina
asociada a la protamina y la
va entregar lentamente)
- Monotard MC.
- Lenta.
- Lenta MC
Acción prolongada 4-5 12-18 24-36 (proporciona
- Ultralenta. una cantidad basal
- Protamina Zn: esta también de insulina en la
es una insulina protamina corriente sanguínea)
pero que aquí se le agrega
Cinc y con esto se produce un
depósito importante de
insulina, se empieza absorber
muy lentamente y obtenemos
una marcada prolongación del
efecto.

INSULINAS ACTUALES
A.- A partir de un gen clonado que se
ubica en la E. Coli o en alguna levadura
y estas comienzan a producir estas
insulinas humanas que tienen
características de ser bastante pura.
B.- A partir de insulina de cerdo se
reemplaza en el laboratorio un
aminoácido (aa 30) y se produce
entonces el cambio de alanita por
treonina y al cambiar estos obtenemos
una insulina que es idéntica a la insulina
humana.
Se obtiene la insulina mayoritariamente por la A.

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TIPOS DE INSULINAS
La insulina rápida "insulina corriente" o insulina Zn cristalina:
• Sintético o de porcino o bovino.
• Uso: emergencias subcutánea o EV. Por ejemplo cuando hay un paciente
con una glicemia muy elevada, esta en un coma hiperglicemico, podemos
utilizar esta insulina por vía EV para obtener la reversión de la situación.

• La unión con la proteína va prolongar su acción en este caso tenemos la:


Intermedia:
• Por ejemplo: la NPH Neutral Protamine Hagedorn (=nombre del
laboratorio) tiene [c] equimolar
• de insulina y protamina.

• Otra forma consiste en obtener Cambios en el estado físico, en este caso


tenemos entonces la:
• La NPH que se le agrega Cinc.
• La Amorfa no esta cristalisada, es como un pequeño polvillo que tiene la
particularidad de irse absorbiendo lentamente, es semilenta y absorción
relativamente rápida.
• La Cristalina es ultralenta, de acción prolongada.
• Las intermedias dan una [c] coincidente con el tiempo de ingestión de
principales comidas, generalmente estos pacientes requieren 2, una
inyección en la mañana y una inyección en la noche, para que la glicemia
no suba en forma notable durante el periodo nocturno.

OTRAS INSULINAS
• La insulina regular, insulina cristalina, insulina habitual se puede asociar a
preparados de tipo intermedio o largo, se puede utilizar asociaciones de
insulina si una persona esta con insulina NPH, se le puede dar entonces
también la insulina regular, entonces cuando esta persona va a comer si
su organismo lo requiere las dosis son individuales no todos tienen la
misma intensidad los mismos requerimientos, se administra entonces esta
insulina y una media hora antes de una comida.
• Insulina regular se asocia a preparados de acción intermedia o larga.
• La insulina cristalina habitual (cuando se administra de forma Subcutánea)
entrega o tiene peaks entre 1–2 horas y decrece sus efectos y duran
dentro de 6–8 h. En cambio si nosotros establecemos una comparación
entre la secreción de insulina producida por el páncreas en una persona,
sabemos que la insulina que se secreta tiene una acción muy rápida y el
efecto dura un corto tiempo, de tal manera que el tratamiento seria de
tipo puramente fisiológico tolerando de alguna manera la insulina
pancreática. La insulina que se produce en el páncreas llega rápidamente
al hígado y en cambio la insulina que nosotros administramos en pacientes
por vía subcutánea primero pasa por los tejidos y después a la circulación
de tal manera que hay diferencias significativas.
• A diferencia la insulina secretada se libera rápidamente y duran corto
tiempo. Las [c] máximas varían según la dosis, sitio y profundidad de
inyección, y flujo sanguíneo.
• Las moléculas de insulina
forman polímeros lo que
retrasa la absorción.
• Esto ilustra la característica
que tiene la insulina en forma

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de monómero, la insulina en forma de dímero y la insulina formando
hexámeros y estos dímeros y estos hexámeros trae como consecuencia
una prolongación del efecto.

• Hay varias formas nuevas de administrar insulina.


• La insulina rápida tiende en la actualidad a ser reemplazada por esta
insulina que recibe el nombre de insulina Lispro, esta insulina tiene
propiedades similares en cuanto a la potencia y a la eficacia que tiene la
insulina rápida, pero hay un cambio significativo, se le han cambiado un
par de aminoácidos dentro de la molécula y esto ha traído como
consecuencia cambios significativos dentro de la cinética, los cambios
son:
o Una absorción más rápida, simulando esta necesidad de
incrementar rápidamente la concentración de insulina, de tal
manera que no administramos media hora antes la insulina rápida si
no que la Lispro la podemos utilizar ya en casi en el momento en
que la persona va ingerir sus alimentos.
o La duración de su efecto es mucho menor, como ya vimos que
la insulina corriente tiene una duración de unos 150 minutos y esta
tiene una duración más corta.
• La lispro cambia el orden de dos aminoácidos en la molécula, esto permite
una absorción más rápida y duración menor que la corriente (100 contra
150 min). Sus efectos son similares respecto de la glicemia, dura 3 hr
contra 5.
• La insulina lispro debe inyectarse inmediatamente antes de una comida,
mientras que la insulina regular debe inyectarse por lo menos media hora
antes de una comida. Además se reduce el Nº total de episodios de
hipoglicemia.
MATAMALA: La insulina rápida necesita alguna concentración mínima de
hiperglicemia para que actué? No provocara una hipoglicemia por su efecto
muy rápido?
RESPUESTA: esta calculado las dosis para cada paciente de tal manera que
cuando tu tienes un paciente diabético lo primero que tu tienes que conocer
de ese paciente son los niveles de glicemia que tiene durante el día, el de la
mañana particularmente, entonces en base a eso tu empiezas a utilizar
dosis determinadas de insulina y si tiende a ser una persona delgada y
estamos con concentraciones que son ligeramente superiores que las
secreciones habituales de insulina que entrega el organismo, de tal manera
que esa disminución importante de la glicemia podría ocurrir cuando el
paciente descuida la dieta, cuando el paciente come menos de lo habitual,
pero generalmente se calcula la cantidad de insulina requerida en relación a
la ingesta de alimentos que tiene el paciente, de tal manera que el riesgo
esta incrementado solo si la persona falta a la comida o en aquellas
circunstancias en que aumentan los requerimientos, aumenta el efecto
hipoglicemiante normal que ocurre en el organismo como cuando se ejerce
mucho ejercicio, el ejercicio tiende a bajar la glicemia, por lo que la persona
que realiza ejercicio va tener una hipoglicemia mayor, esa seria la
circunstancia en que podríamos tener un riesgo, pero tomando la
precaución de ingerir alimentos, no vamos a tener una hipoglicemia
marcada. Lo otro seria que la persona tuviera muchas nauseas y vómitos,
diarrea en ese caso tendríamos un riesgo y habría que dar glucosa por vía
oral o si no se puede por vía oral por vía EV para revertir eso, pero en el
paciente ambulatorio no ocurre eso.

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MATAMALA: es que como usted decía que se utilizaba en casos de
emergencia…
RESPUESTA: es que hay 2 grandes usos el uso que estamos mencionando
allí es el uso en una situaciones de emergencia dándolo por la vía EV, para
lograr que se paciente se despierte, para bajar de forma significativa la
glicemia, lo que se logra en un periodo de lagunas horas y la otra forma
consiste en incrementar los efectos de la insulina NPH o de otra insulina que
vamos a conocer que es la insulina que tiene una duración de efecto largo
pero da una concentración baja y estable entonces si la persona requiere de
una mayor cantidad entonces recibe la insulina Actrapid, insulina de acción
rápida o bien la insulina Lispro y la forma más frecuente es dar un par de
dosificaciones para el diabético tipo 2, dar un par de dosis de insulina NPH,
últimamente la otra insulina que vamos a ver que es la glargina y si se
requiere una mayor concentración entonces administrar la lispro o la
actrapid, la actrapid unos 30 minutos antes de la comida o la lispro en el
momento en que la persona va comer, son varios esquemas.
LEO: que es más importante o peligroso en el diabético, que se produzca
una hiperglicemia o una hipoglicemia?
RESPUESTA: en el caso de la hipoglicemia el paciente va notar
rápidamente la sintomatología, porque en primer lugar va notar cierto
cansancio la moverse va notar ciertas descargas simpáticas que son
importantes, como por ejemplo puede haber algo de taquicardia, algo de
sudoración, temblores musculares, las respuesta del simpático que son las
más características, de tal manera que si el paciente esta entrenado en
reconocer estas características, de manera propia va incrementar la
glicemia comiendo algunos compuesto que tengan azúcar o incorporando
algunos hidratos de carbono que tienen una absorción mucho más lenta
como los tallarines o como pan, etc. Pero generalmente a los diabéticos se
les instruye en que tiene que llegar algunos dulcecitos por si a caso llegan a
tener esa sintomatología. Ahora la otra situación, la situación que tenemos
con una hipoglicemia eso ya es un poquito más oscuro para el paciente y
puede tal vez no darse cuenta, las 2 tienen una gravedad intensa en el
sentido de que se producen trastornos a nivel del SNC por la carencia de
glucosa o su exceso.

• Las Insulinas NPH y Ultralenta no logran dar


una basal útil de 24 hrs. Un 20% de los
pacientes con Diabetes tipo 1 requieren
doble dosis, de tal manera que se ha
introducido esta otra insulina, la glargina,
esta tendria la ventaja de proporcionar una
sola dosis durante el día.
• La di-arginil o insulina glargina, tiene una
absorción mucho más lenta y reproducible
que la insulina NPH. Lo que resulta en un
inicio de acción lento y efecto prolongado
(Figura siguiente).

• La insulina ultralenta es la de color amarillo,


la insulina NPH es la de color verde, la
insulina glargina es la de color azul y en rojo
tenemos la administración continua por
infusión subcutánea.

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• Con respecto al grafico inferior de la concentración de glucosa en el
plasma v/s el tiempo entendemos que aquí vemos la duración del efecto
de cada una, todas mantienen la glicemia en un nivel adecuado, pero los
que tienen una duración más corta son la de color verde y la de color
amarillo porque se demuestra que cuando el efecto a disminuida la
glicemia empieza a subir y es lo que podemos ver con la de color verde y
amarillo, la duración es mayor en la insulina ultralenta (amarillo) con
respecto a la NPH (verde) aunque ninguna alcanza el efecto de las 24
horas. Y la de color azul es la administración subcutánea continua de
insulina de tal manera que se mantiene las 24 horas los efectos y la que
más se parece a esta última es la glargina.
• Esta insulina glargina seria la insulina que en la actualidad tiende a
utilizarse por el hecho que se caracteriza ella de tener un efecto que se
extiende hasta 24 horas y proporciona una concentración adecuada de
insulina en el organismo de acuerdo a los requerimientos de la mayoría de
los pacientes diabéticos, ahora si el paciente diabético requiere una dosis
mayor podemos tener incrementos de la dosificación de la insulina
glargina o bien en el momento del almuerzo le damos la insulina lispro y
después de la comida le damos otra insulina, si es que ese nivel de
glicemia sube en forma exagerada el paciente entonces se puede ajustar
no solo tomando esta insulina si no que también una insulina de acción
rápida para reducir en forma significativa la glicemia que incrementarse
después de la ingesta de alimentos.
• Generalmente al diabético se le recomienda que la comida total durante el
día, la reparta en raciones más o menos iguales, unas 4 raciones
aproximadamente iguales eso seria lo más recomendable para tener
entonces una acción y no tener que estar inyectando insulina en cada
momento, si el paciente insiste y tiene la necesidad de comer en forma
abundante, en ese caso 30 minutos antes hay que darle la insulina
Actrapid.
• La insulina glargina produce menores glicemias de ayuno, menor
variabilidad en glicemias, menor incidencia de hipoglicemias
(especialmente nocturnas) y menores valores de HbA1c repecto de la
NPH.

EFECTOS ADVERSOS
• Lo primero va ser una hipoglicemia marcada, esta hipoglicemia puede ser
generada por una sobredosis absoluta, el paciente se equivoco ingirió una
mayor cantidad, o una sobredosis de tipo relativo, que es si el paciente se
salta una comida, sale apurado el paciente en la mañana se toma la
insulina pero no toma desayuno, si el paciente esta con una diarrea
también va pasar lo mismo.
• Hipoglicemia por sobredosis absoluta o relativa** (en el caso de relativa es
por alimentación insuficiente, ejercicios, perturbaciones digestivas). Por lo
que habría que bajar en forma importante la dosificación, sino habrá que
dar entonces un glúcido de acción rápida para reestablecer la glicemia.

SÍNTOMAS O CARACTERISTICAS:
• En primer termino:
o Estimulación simpática: sudoración fría, baja temperatura
corporal o hipotermia, temblor muscular, taquicardia, palpitaciones,
insomnio, palidez. Esto va acompañado también de sensación de
Hambre, dolor epigástrico por la falta de alimento, nauseas y vómitos.

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• Y como consecuencia de la carencia de glucosa a nivel cerebral, vamos a
tener las manifestaciones que están señaladas acá:
o Disminución glucosa cerebral: sensación de desgano,
astenia, irritabilidad, debilidad al caminar, convulsivo, parestesias,
calambres, cefaleas, somnolencia, alteraciones neurológicas que
pueden llegar hasta un cuadro convulsivo, inclusive una rigidez
marcada como la rigidez de descerebración en que se ha bloqueado
completamente las funciones más altos del encéfalo y por lo tanto
tenemos una respuesta bien característica la descerebración, etc.
Puede llegar a coma, rigidez de descerebración y paro respiratorio.
Obviamente en este caso la solución es la administración de glucosa.

TRATAMIENTO DE LA HIPOGLICEMIA
• Entonces si el paciente se da cuenta y si esta consciente hay que dar
glucosa, Ingerir 15 a 20 grs. de azúcar (1 cucharada grande en un vaso de
agua), luego puede darse carbohidratos que se absorbe más lentamente.
• Coma, requiere glucosa EV al 30%, se recupera la conciencia en 5 a 10
min.
• Puede darse glucagon 0.25 a 1 mg sc., H de C de absorción más lenta
(20-30 g)
PREVENCIÓN:
• Alimentos extra antes de ejercicio, no retrasar comidas, disminuir dosis de
insulina si se alimenta menos.

REACCIONES ADVERSAS A LA INSULINA.


• Muchas veces el paciente se queja de trastorno de tipo visual,
particularmente:
o Hipermetropía (Reversible: alrededor de 1 mes) es un efecto
transitorio, corresponde a una hipermetropía que desaparece alrededor
de unas 4 semanas aproximadamente. Y se debe a lo siguiente: Si se
administra insulina a una persona diabética que estaba
descompensada va a reducir la presión osmótica a nivel del humor
acuoso y esto va traer como consecuencia una dilatación del cristalino
y se afecta la refracción, de tal manera que es un efecto que se va
compensar y que es autolimitado.
• Lipodistrofias también, particularmente cuando el sitio de la
administración siempre es el mismo, entonces puede haber
modificaciones consistentes en el sitio de administración de incremento de
los depósitos de grasa y en algunas oportunidades una disminución, y eso
es menos frecuente con las insulinas actuales pero es una situación que se
puede presentar también con las insulinas tradicionales.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACION


• Dosis: es tremendamente variable para cada enfermo, es una dosificación
individual, hay que partir si, de acuerdo con las características del
paciente y de acuerdo al nivel de glicemia que tiene con una dosis que ya
hemos señalado inicialmente de unas 40 U aproximadamente en casos de
que se requiera en concentraciones más o menos altas, pero va depender
esencialmente de:
o Edad: personas muy jóvenes, personas de edad mayor.
o Cantidad que es secretada
o Dieta y Peso
o Duración enfermedad.

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o Estado hepático.
o Estado renal.
o Enfermedades intercurrentes.
o Grado de descompensación.
o Fármacos.
o Hormonas, etc.
• Todos estos son cambios que van a producir alteraciones en la
dosificación.
• Y otra forma que se a creado pero más cara, que se denomina:
• Páncreas artificial: que es un dispositivo que permite medir la cantidad
de glucosa existente en la sangre mediante un control automático de la
glicemia y si esta glucosa esta elevada, automáticamente va a inyectar
insulina por vía subcutánea para que se mantenga en niveles elevados
• Se ha buscado también otras maneras de administración, por vía nasal
que es una buena forma de administración de algunos agentes
farmacológicos, sin embargo los resultados no han sido satisfactorios, no
han sido uniformes. La insulina Lispro y glargina son más purificadas de
las que se usaban inicialmente.
• Otros sistemas: administración programada desde un depósito al tejido
subcutáneo.

PEROXISOMAS, TIAZOLIDINADIONAS Y PPAR


• Peroxisomas: Organelos c/ actividad enzimática.
• Tienen receptores: PPAR = Receptores Activados por Proliferadores de
Peroxisomas.
• De otro modo: receptores que se activan por substancias que al unírseles
estimulan su proliferación.
• Los PPAR se asocian (dímero) a receptor de ácido retinoico y ejercen su
acción al unirse al ADN participando en la transcripción de genes.
• Tiazolidinedionas se unen a esos receptores y producen:
a) Mayor sensibilidad a insulina
b) Reducen la salida de glucosa desde el hígado
c) Requieren de insulina para ejercer sus efectos
d) Son hipolipemiantes
e) En menor grado regulan el colesterol y triglicéridos

• Los peroxisomas tienen una actividad enzimática importante y al mismo


se han escrito en ellos ciertos tipos de receptores que se les denomina
receptores PPAR = Receptores activados por proliferadotes de los
peroxisomas, el nombre no convence mucho pero lo que nos quiere
indicar es que existen ciertas sustancias químicas llamadas
tiazolidinadionas (particularmente hay 2 compuestos significativos que
algunos están a punto de ser retirados del comercio, uno es la
Rosiglitazona y la Pioglitazona, son 2 compuestos extremadamente
importantes que tienen una acción a través de estos tipos de receptores)
que son capaces de actuar sobre estos receptores, activan estos
receptores y una vez que se activan proliferan a los peroxisomas.
• Los peroxisomas son organelos celulares con enzimas que catalizan el
metabolismo de lípidos. Las tiazolidenedionas estimulan la proliferación de
los peroxisomas (“son proliferadores de peroxisomas”). Actúan en el
receptor PPAR (receptor activado por proliferadores peroxisomales o
peroxisome proliferator-activated receptor). También intensifican la
oxidación de ácidos grasos.

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• La función que tienen los PPAR es:
o Regular el metabolismo lipídico.
o La gluconeogénesis.
o La termogénesis.
• Participan también en la producción de citoquinas de la inflamación, en el
control del crecimiento-diferenciación celular normal y también, en la
proliferación neoplásica. La función más estudiada de PPAR gama es la
vinculada a la adipogénesis.
• Hay por lo menos 3 tipos de estos receptores denominados:
o PPAR alfa.
o PPAR beta.
o PPAR gamma.
• El que se conoce más y que nos interesa ahora es el PPAR gamma.
• Vamos a ver que funciones tienen de importantes, muchas de estas
funciones están relacionadas con las acciones que tienen las
Tiazolidinadionas representados por la Rosiglitazona y la Pioglitazona.

PPAR GAMA Y SENSIBILIDAD A LA INSULINA.


• El riesgo de desarrollar la diabetes de tipo 2 se relaciona con la obesidad
abdominal. Dada la asociación entre obesidad, resistencia a insulina y
diabetes tipo 2, se ha buscado nexo molecular entre estas condiciones.
• Hay anomalías genéticas que afectan la respuesta a insulina y la
adipogénesis. Así, se ha encontrado resistencia a insulina asociada a
mutaciones en el receptor de insulina y en PPAR gama. (Existen los PPAR
alfa y beta que no participan en este proceso).
• La hipótesis de la función de PPAR γ en la respuesta a insulina se basa en
que las tiozolidenedionas y otros agonistas de PPAR gama mejoran la
sensibilidad a insulina. El PPAR gama estimula la transcripción del
gen que codifica los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT4.
• Nos vamos a encontrar aquí con una definición bastante clara de los
efectos que tienen estos compuestos y me parece que hay aquí un
aspecto que nos parece clave: la hipótesis de la función de PPAR gamma
en respuesta a la insulina se basa en que estos compuestos químicos y
otros agentes mejoran la sensibilidad de la insulina, eso nos va establecer
una clara dispensación con respecto al uso clínico de estos compuestos.
Por lo que esto nos va servir para el diabético tipo 2 porque mejoran la
sensibilidad de la insulina y en el diabetico tipo 2 hay insulina, de tal
manera que no es un efecto Pro o a favor de la insulina en sentido que van
a aumentar la secreción de la insulina, no es que vaya a reemplazar a la
insulina, necesariamente estos agentes necesitan la insulina para que se
produzca el efecto.

MECANISMO BÁSICO DE ACCIÓN DE PPAR.


• Estos receptores están en los
peroxisomas.
• El PPAR pasa a una forma más activa.
Esto implica la unión tanto del ligando y
de coactivadores al receptor y la
formación de un heterodímero con el
receptor del ácido retinoico.
• El PPAR se va unir con el acido 9 cis
retinoico y se va formar un
heterodímero y fuera de eso hay otra

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serie de agentes que actúan como coactivadores y aquí tendríamos (ver
esquema) el sitio de acción de las famosas Tiazolidinodionas, pero hay
algunas sustancias endógenas que pueden actuar también sobre ese sitio,
como consecuencia vamos a tener entonces una activación de estos
receptores:
• El receptor activado por el ligando se une al DNA (PPRE) y controla la
transcripción de genes blanco.
• Es decir, que hay un efecto significativo sobre la transcripción génica, por
lo que estamos actúan a nivel del núcleo, de tal manera que la sustancia
química que nosotros vamos a administrar tiene que llegar a ese sitio y
tiene que actuar sobre este tipo de receptor para que se vayan a producir
los efectos bioquímicos importantes.

• Las glitazonas no estimulan la secreción de insulina y necesitan de la


presencia de insulina para ejercer su efecto. Así, en las ratas con diabetes
aloxánica* no muestran ningún efecto farmacológico, a menos que se
administra simultáneamente insulina. Estos fármacos disminuyen la
glucosa, insulina y triglicéridos en una amplia gama de modelos animales
diabéticos. Por el contrario, no tienen actividad hipoglicemiante en
animales euglucémicos.
*(La diabetes aloxánica es una forma de inducir diabetes en la rata
lesionando en forma selectiva las células beta, eso se obtiene con un agente
farmacológico que se llama Aloxan, que es un veneno que destruye las
células beta y en esa circunstancias encontramos ratas diabéticos
experimentales, y tu vez si se produce la lesión de la célula, desaparece el
efecto por lo tanto nos va servir para las personas que tienen producción de
insulina)
• Por regla general, la mejora en la sensibilidad a la insulina requiere varios
días de tratamiento, lo que sugiere un efecto transcripcional que de
preferencia es en el tejido graso y muscular. Los efectos que vimos de esa
unión que se produce a nivel del núcleo para generar los cambios
importantes en la función del ADN.
• Las glitazonas mejoran la eficiencia con la que la insulina ejerce su acción
en los tejidos. Además muestran un efecto hipolipemiante tanto en
animales diabéticos como en normales. Ello tiene repercusiones clínicas
dados los riesgos cardiovasculares presentes en la diabetes de tipo 2. En
menor grado regulan los niveles de colesterol y de LDL y VLDL, debido a
una reducción de la síntesis hepática de ácidos grasos e incremento el
consumo periférico de los mismos. Ese es un efecto que seria fabuloso, un
efecto que describen fundamentalmente los investigadores clínicos que
dieron lugar a estos compuestos y que fueron introducidos a la clínica
hasta que se produjo una situación que es un tanto anecdótica con la
famosa Rosiglitazona por que varios investigadores fueron notando que si
bien podría ser un efecto beneficioso en reducir las microangiopatias, por
lo menos los trastornos vasculares de gran envergadura que acompañan
al paciente diabético se agravaban en forma significativa, algunos
pacientes desarrollaron ICC, otros desarrollaron un edema fabuloso, de tal
manera que sobrecargaban en forma significativa también la actividad del
músculo cardiaco, por lo tanto ellos fueron de alguna manera llevados a
un organismo importante a los EEUU para que se analizaran en el
laboratorio, salieron con la historia de que ellos tenían los antecedentes
correspondientes a las distintas manifestaciones que ocurrían con la
famosa Rosiglitazona eran exactamente la misma proporción de
intensidad y efectos y secuencias que ocurrían con los antidiabéticos, del

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grupo de las sulfunilureas. Se quedaron con esa respuesta como ellos
estaban en un proceso de transparencia, exactamente igual que nosotros
en la actualidad, llegaron a la conclusión y se votaron 22 a favor de que la
Rosiglitazona no se siguiera en el comercio y 1 en contra, esto se lo
entregaron a toda la comunidad medica en EEUU, menos en Europa, y los
Españoles empezaron a trabajar por su cuenta conjuntamente con el
grupo francés y llegaron a la conclusión de que el efecto SI era negativo,
SI se producía una mayor incidencia de alteraciones cardiovasculares
importantes, NO a nivel microangiopatico, si no que a nivel global del
sujeto y por lo tanto el medicamento tuvo que ser retirado en la mayor
parte del mercado mundial. Menos efectos tiene el otro compuesto la
Pioglitazona, que con eso nos vamos a ir quedando, pero es importante
que conozcamos esta situación de que hay compuesto que son muchas
veces introducidos en el comercio como los más espectaculares, resultan
que tienen a la larga efectos negativos bastante manifiestos.

ALGUNOS DE LOS EFECTOS OBSERVADOS SON:


• Diferenciación de fibroblastos a adipocitos: (conversión dependiente
de insulina), muy incrementada por glitazonas.
• Captación de glucosa: Captación de la glucosa relacionada el aumento
en la expresión de los transportadores de glucosa GLUT-1 y GLUT-4.
• Unión a los receptores activados por la proliferación de los
peroxisomas: estos receptores, conocidos como PPAR (Peroxisome
Proliferation Activated Receptor) pertenecen a una superfamilia de
factores de transcripción de hormonas esteroídicas y tiroideas.
• Se conocen hasta el momento tres receptores PPAR, denominados alfa,
beta y gama, los tres con una considerable homología en las secuencias
responsables de la fijación al DNA y a sus ligandos. El PPAR alfa es un
receptor para los fibratos (fármacos hipolipemiantes a los que pertenece,
entre otros, el clofibrato) mientras que el PPAR beta y el PPAR gama son
receptores para tiazolidindionas. En particular, se ha demostrado que la
rosiglitazona posee una alta especificidad y afinidad hacia el PPAR gama.
• Además de mejorar el aprovechamiento de la glucosa, las glitazonas
facilitan la inhibición de la salida de glucosa hepática, probablemente
debido a un efecto inhibidor sobre la gluconeogénesis o un efecto inductor
de la glicolísis.
• En el músculo, aumenta el transportador GLUT 4 y la utilización de
glucosa; por lo tanto, mejora la sensibilidad a insulina; en el hígado
disminuye la neoglucogénesis;
• en la célula beta, mejora su función y secreción, lo que se debería a que
uno de los factores más importantes, además de la glucotoxicidad, es la
lipotoxicidad sobre la célula beta;
• en los vasos, ejercen un efecto antiinflamatorio y la disfunción endotelial
mejora.
• las glitazonas, más que hipoglicemiantes son insulinosensibilizantes. La
ventaja de las glitazonas, que no tienen otros agentes, es que mejoran la
función de la célula beta,
• El tratamiento con glitazonas (1año o más) puede aumentar el riesgo de
fracturas, según los resultados de un estudio de casos y controles reciente
(Arch Intern Med 2008;168:820-5), confirmado estudios anteriores. El
riesgo es de 2,4 veces mayor que en no tratados.
• Se ha sugerido que estos fármacos inhiben la osteoblastogénesis como
consecuencia de la activación del PPAR-gamma (Butll Farmacovigilància
Catalunya 2007;5:5-6).

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• New England J Med: publicó un meta-análisis de 42 estudios, que mostró
mayor riesgo de enfermedad cardiovascular e infartos, en los pacientes
tratados con la rosiglitazona.
• En los estudios de unos 28.000 pacientes, 15.560 tomaban Avandia. En
ellos el riesgo de ICC aumentó en 43% y hubo un 64% de riesgo de
muerte por causas cardiovasculares, en comparación con los pacientes
que no tomaron el medicamento.

SULFONILUREAS
• Hipoglicemia: efecto lateral de algunas sulfas. Tolbutamida (años 50).
• Estas sulfunilureas fueron descritas en los años 50 particularmente porque
se había observado que las sulfas, que estaban de moda en aquella época,
algunos de estos derivados producían una hipoglicemia marcada, de tal
manera que esos antecedentes fue visto por los químicos, los químicos
comenzaron a modificar la estructura hasta que obtuvieron el primer
agente farmacológico derivado sulfunilurea que están emparentado en
cierta forma con la estructura química de las sulfas, y se introdujo la
Tolbutamida, la Tolbutamida todavía esta en función y hay experiencia y
conocimiento de su uso y parece que todavía fuese utilizada en algunos
centros hospitalarios porque hay bastante experiencia con respecto a ella,
los efectos adversos se conocen bastante bien y es bastante económica
también.
• Vamos a distinguir esencialmente 2 grandes grupos:
o Las Primeras, las tradicionales que están constituidas por:
 Tolbutamida
 Clorpropamida
 Tolazamida
 Acetohexamida
o Las más recientes (tienen igual eficacia con respecto las
anteriores, es decir que actúan de manera similar y los efectos que se
observan son absolutamente iguales a los efectos que se obtienen
con la Tolbutamida, lo que ocurre es que son agentes más potentes,
de tal manera que requieren 1 sola dosis al día y una dosis mucho
más baja de la que utiliza la Tolbutamida, la Tolbutamida esta en
orden de gramos y en cambio estas son en orden de mg. Mayor
potencia, mayor tiempo de vida media. Tampoco tiene una
interacción muy importante a nivel de las proteínas del plasma. En el
transporte proteico hay un sitio que es el Sitio 1 en donde pueden
competir las sulfas con otros derivados como la warfarina, los
antiepilépticos, con los derivados salicílicos, de tal manera que si se
administran simultáneamente en ese tipo se puede producir un
desplazamiento de las proteínas del plasma y por lo tanto se
incrementan el efecto en forma notable):
 Gliclazida (Dianormax)
 Glibenclamida (Daonil, Euglusid)
 Glipizida (Minidiab)
 Glimepirida (Amaryl).

MECANISMO DE ACCIÓN
• Vimos un esquema de la célula beta, en la célula beta la insulina
promueve un cierre de un canal de Potasio, entonces una vez que se
cierra se produce una despolarización de la célula beta y luego se abre un

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canal de calcio y el calcio entra y por lo tanto se produce la salida de la
hormona. La sulfunilurea no tiene que actuar como la glucosa, la glucosa
tiene que formar ATP y el ATP es el que cierra entonces este canal de
potasio. Esta sulfunilurea cierra el canal de potasio, por lo tanto la célula
se despolariza y se produce una entrada de calcio y se libera insulina.
Como efecto inmediato la [c] insulina sube y desciende la glicemia. Se
regula el metabolismo intermediario y se destaca la supresión de la
neoglucogénesis y la regularización del metabolismo de los lípidos y la
disminución de compuestos cetónicos.
• Se comprende que va ser solamente para el diabético tipo 2 porque se
requiere de las células beta funcionales para inducir este proceso de
liberación, por lo que en el diabético tipo 1 no nos va servir por tener
destruidas las células betas. Entre mayor dosis, mayor liberación.

CINÉTICA:
• Todas son de absorción oral total de ahí viene el nombre de
hipoglicemiante oral la absorción es satisfactoria.
• No obstante, en los pacientes diabéticos cuando recién empiezan el
tratamiento hay tiempo de latencia mayor, particularmente porque la
hiperglicemia se ha demostrado que es capaz de disminuir el proceso de
absorción a nivel del tracto digestivo y la motilidad digestiva
(hiperglicemia ↓ motilidad digestiva), pero esto se va modificando. La
absorción ocurre en un tiempo relativamente corto dentro de 30 minutos –
1 hora se alcanzan las concentraciones adecuadas. Administración 30
minutos antes de comidas. Vd 0.2 L/kg.
(70 x.2= 14 L)
• Unión proteínas 90-99%. Es alta la unión a proteínas, por lo que el riesgo
de desplazamiento es significativo.
• Se Metaboliza significativamente por el Metabolismo hepático y se excreta
por Excreción renal.

EFECTOS ADVERSOS:
• Un porcentaje relativamente alto para las sulfunilureas más antiguas y
menor para los más modernos, pero lo que importa es que estos efectos
son capaces de producir hipoglicemia y la hipoglicemia que produce es
bastante difícil de tratar, complica bastante por la duración de le efecto y
por que el algunas oportunidades no se logra excretar el fármaco
adecuadamente, entonces es una complicación importante y por lo tanto
se requiere que el paciente siga con la dosificación que le dio su medico.
• Puede haber una mayor alteración de la glicemia, una hipoglicemia mayor
cuando hay circunstancias como una insuficiencia hepática o disfunción
renal o cuando hay desplazamiento de las proteínas del plasma.
• Frecuencia 4 % para 1ªs nuevas es menor. Hipoglicemia: frecuente en
insuficiencia hepática, en disfunción renal t½ prolongado = hay mayor
posibilidad hipoglicemia.

EFICACIA:
• A mayor glicemia de ayuno, mayor es el efecto. Generalmente la glicemia
en ayunas disminuye entre 60-70 mg/dl y la HbA1c un 1.5 a 2.0 %
• En cuanto a la eficacia, es bastante alta, en la mayor parte de los
pacientes hay un descenso significativo de la glicemia, en la gran mayoría

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de los pacientes disminuye 60 -70 mg/dl la glicemia, obviamente estos
efectos son dependientes de la dosificación y con la dosis habitualmente
recomendada se obtienen esas cifras.
• El volumen de viscosidad también disminuye en porcentajes más o menos
significativos.

BUENA RESPUESTA:
• Diagnóstico reciente, Hiperglicemia de ayuno leve a moderada (< 200
mg/dl). Aceptable función de células beta (alto nivel de péptido C en
ayunas)
• La respuesta es bastante satisfactoria en la condiciones que tenemos
señaladas acá, cuando el paciente se diagnostica en un tiempo
relativamente reciente y si que no hay un historial de diabetes muy
prolongado en su vida y cuando la hiperglicemia en ayunas que se registra
en estos pacientes, no sobrepasa una cantidad de 200 mg/dl. Esto
significaria que en estas condiciones por lo menos las células beta están
funcionando adecuadamente, si el daño es mayor en las células beta
obviamente que vamos a tener un resultado bastante menor, no vamos a
lograr las cifras que ya hemos señalado, eso cuando el paciente tiene una
buena respuesta.

RESPUESTA LIMITADA, PUEDE SER PRIMARIA O SECUNDARIA:


- Falla primaria (Péptido C en ayunas bajo y glicemia > 280-300 mg/dl).
-Falla secundaria:(5-7 % anual) Después de 10 años de tratamiento
la mayoría requiere un 2º agente oral.
• Causas: obesidad, falta de ejercicio, no hay adherencia a tratamiento, o
*Desensibilización de la célula beta
*Igualmente por progresión de la resistencia insulínica o
*Aumento del déficit de la hormona
• Los pacientes que tienen una mala respuesta son los que tienen:
o Una falla primaria: significa que el medicamento no funciona
desde la partida y no funciona desde la partida cuando el péptido C
en ayunas es bajo y la glicemia supera los 280 a 300 mg/dl.
Acuérdense que el péptido C es el indicador del estado funcional del
páncreas, de tal manera que si existe un péptido C bajo quiere decir
que las células están bastante deterioradas por lo tanto la cantidad
de hormona que liberan es poco.
o Una falla secundaria: esta descrita en un porcentaje, cuando
se analiza los pacientes año a año, entre un 5 y un 7 %, en el 1er año
falla y luego estas cifras se repiten en el 2ndo y 3er año, pero
después de 10 años la mayoría requiere un 2ndo agente por vía oral,
ese llamado 2ndo agente no más que la Metformina. Los pacientes
tienen una falla en su respuesta por varias razones:
 Falta de ejercicio.
 Personas obesas: que es un indicador bastante significativo de
resistencia a la insulina.
 Falta de adherencia al tratamiento
 La desensibilizacion de las células beta: esto si es independiente
del paciente, las células beta dejan de funcionar y al mismo

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tiempo hay un incremento en la medida que avanza el tiempo,
de la resistencia a la insulina.
• Son los factores importantes que inciden en una disminución de los
efectos de estos agentes, cabe mencionar si que en estas circunstancias
se puede recurrir a un 2ndo agente, tal como lo mencionamos, que mejora
el efecto de la insulina, no es un agente que libere insulina, lo vamos a ver
es la Metformina o Metformin. Cuando habla de un 2ndo agente se asocia
el 2ndo no es que se reemplace.

INTERACCIONES:
• Ocurren especialmente con los antiguos, en la unión a proteínas compiten
con sulfas, anticoagulantes como dicumarol, salicílicos, antiepilépticos
como la fenilbutazona. El Clofibrato, un agente que se utiliza con el
objetivo de disminuir la absorción de grasa, puede disminuir la absorción
de este medicamento y no solo de este si no que de numerosos
medicamentos. Etanol aumenta hipoglicemia
• Náuseas, vómitos, ocasionalmente ictericia colestática que representa
también un proceso de tipo eritematoso a nivel de los canalículos biliares
promoviendo el proceso de reabsorción de bilis, también es una reacción
de tipo alérgica en la mayoría de los casos.
• Agranulocitosis, anemia aplásica o anemia hemolítica.
• Clorpropamida: es uno de los agentes que puede llegar a producir
hiponatremia (aumenta la H antidiurética), pero es una situación que solo
ocurre con ese fármaco porque aumenta la hormona ADH en la sangre y

baja la concentración proporcional de sodio.


BIGUANIDAS
• Este es otro grupo de fármacos del cual tenemos solamente 2
representantes:
o Uno de naturaleza puramente histórica llamado Fenformin
que resulto un agente particularmente toxico con efectos adversos
significativos, particularmente cierta tendencia a producir una
acidosis Láctea, de tal manera que se dejo de lado.
o De uso actual esta el Metformin, que tiene una cantidad de
años de circulación y es uno de los agentes que tiene un mecanismo
de acción diferente al de las Sulfunilureas, NO promueve la liberación
de la insulina, si no que mejora el consumo de la insulina.
• Usos: administración solo o asociado a una sulfonilurea
• Controla glicemia y [c] de lípidos (si la dieta o sulfonilureas no lo logran)
• Cinética: Absorción oral.
• No se une a proteínas plasmáticas, su unión es bastante escasa, por lo
que no hay desplazamiento, la excreción es renal sin cambios, esto es
importante porque en pacientes con disfunción renal se tendrá que tener

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especial cuidado en la administración de este fármaco. Si hay toxicidad,
esta toxicidad puede ocurrir en pacientes que tienen nivel de insulina
elevado.

MECANISMO DE ACCIÓN:
• Mecanismo: mejora el transporte de la glucosa en la membrana
celular (tejidos muscular y adiposo), posiblemente por una mejor
unión de la insulina a sus receptores (ineficaz en ausencia de
insulina).
• En el hígado disminuye la neoglucogénesis.
• No ocasiona hipoglicemia ya que no modifica las concentraciones de
insulina.
• Mejora el transporte de glucosa en la membrana celular, es decir, mejora
entonces el proceso de paso de la glucosa desde la sangre hacia las
células, no esta claro cual es el mecanismo intimo mediante el cual se
incrementa este paso, tal vez donde es más eficaz el transporte mismo de
la glucosa es en la proteínas transportadoras o la otra posibilidad es que
mejora la unión de la insulina con sus receptores y esta entonces el hecho
que es importante destacar es que en ausencia de insulina no hay efecto.
Los pacientes con diabetes tipo 1 ocasionalmente podrían tener un cierto
grado de resistencia a la insulina pero eso es altamente infrecuente y en
ese caso podría darse este agente farmacológico, pero las indicaciones
más habituales son en pacientes que están con sulfunilureas y que tienen
alergia a sulfunilurea o que tienen una reacción adversa a la sulfunilurea y
habría que recurrir a un agente que sea más seguro y por lo tanto se
recurre a Metformina.
• Al revés que los anteriores que producen una hipoglicemia bastante difícil
de tratar, especialmente los agentes hipoglicemiantes más antiguos, este
agente no produce hipoglicemia, porque no libera insulina sino que
aumenta su efecto por lo que no se le considera tanto como un
hipoglicémico si no como un agente euglicémico, trata de llevar la
glicemia a valores normales dentro del rango de respuesta de cada
paciente, probablemente no podemos hacer que el paciente diabético
llegue a valores normales de glicemia pero si lo más cercano a lo normal,
porque tiene un limite en su respuesta el agente, no se puede hacer magia
con el medicamento.
• Aumenta efecto de la insulina. No libera la hormona, aumenta la
incorporación de glucosa a músculos y grasas. Se acepta que reduce la
neoglucogénesis en el hígado, lo que sería su mecanismo principal en este
órgano. Se describe como antihiperglicemiante, sin efecto
hipoglicemiante aún en altas dosis.

RESULTADOS:
• Aquí están más o menos los límites máximos de respuesta.
• Una Hipoglicemia es una disminución de la glicemia en estos pacientes
que representa un 20% a 30% del valor inicial; también reduce el
colesterol LDL (en un 10%), los triglicéridos disminuyen en un 30%, y la
insulinemia baja en un 10%.
• Farmacocinética: administración oral.

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• Biodisponibilidad (F)= 0.5-0.6, es decir que se absorbe en un 50-60%.
Administrado en 2 dosis al día o 1 en forma de absorción retardada.
• Distribución amplia en todos los tejidos. No es metabolizado en el hígado
ni se une a las proteínas plasmáticas. Destacada Eliminación renal (90 %)
sin cambios, no hay metabolismo en el hígado, t ½ es de 7 hrs.

USOS:
• Diabetes no complicada con cetosis, estos agentes tienden a producir
algunos trastornos importantes que se relaciona a un incremento de acido
láctico en el organismo, de tal manera que pueden generar acidosis
láctica, por eso razón es absolutamente importante que sea
adecuadamente controlado en pacientes que puedan tener una
predisposición a una mala oxigenación de los tejidos y por lo tanto a una
disminución de los procesos oxidativos generales metabólicos, por
ejemplo en el paciente con ICC, el paciente con infecciones generalizadas,
en general en situaciones en las que hay hipoxia tisular, en el embarazo
no caben dentro de esas circunstancias porque estos agentes igual que las
sulfunilureas igual que las glicazonas están contraindicados, la mujer
embaraza solo debe recibir insulina para evitar el paso a la placenta.
• Generalmente cuando han fracasado los intentos de controlar la
enfermedad, la glicemia con dieta sola, o con dieta más sulfonilureas, de
tal manera que la sulfunuilurea no es de primera línea.

CONTRAINDICADO EN:
• Insuficiencia renal (la creatinina sérica debe ser normal), insuficiencia
respiratoria avanzada. Insuficiencia cardiaca congestiva, Embarazo.
Infecciones generalizadas y en general en estados que predisponen a
hipoxia tisular.

EFECTOS ADVERSOS
• (Hasta 20 %)
• Diarrea, molestias abdominales, náuseas, sabor metálico, anorexia.
• No hay hipoglicemia.

DOSIS DÍA Nº DOSIS DÍA T ½


Metformin 1-3 Repartido en 2-3 hrs.
2-4
administracio
nes
• La metformina y las
sulfonilureas ofrecen
ventajas sobre los nuevos hipoglucemiantes: menos costo, mayor
experiencia de uso y una evaluación más cuidadosa en ensayos a largo
plazo. Son necesarios, no obstante, estudios comparativos a largo plazo
con un número elevado de pacientes para determinar los efectos
comparativos sobre la mortalidad cardiovascular. Se refiere este alcance a
los efectos comparativos con las tiazolindionas. Hemos sabido que con un
uso de aproximadamente 5 años de estas glicazonas la mayor parte de los
endocrinólogos estamos viendo a estos pacientes a la utilización de
sulfunilureas y a la utilización de metformin, por una mayor experiencia y
por que se sabe que estos agentes no producen un riesgo mayor, no
llegan a producir las alteraciones que ya hemos mencionado como una
incidencia de fracturas y pacientes diabéticos y también la otra alteración
que podíamos encontrar con estos pacientes era una ICC.

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INCRETINAS
• Las incretinas, péptidos producidos por células de los intestinos, se
liberan tras la ingestión oral de nutrientes y son poderosas secretagogas
de insulina. Nanuk (1986) estudió mediante el marcador péptido C en
estudios con cargas de glucosa oral y EV que la variación de insulina que
se producía por la acción de las incretinas era de un 75% mayor por vía
oral.
• En un trabajo con animalitos en donde administraban la glucosa por vía
oral o administrada por vía EV, en aquellas situaciones que administradas
por vía oral tenga un efecto especular en cuanto a la liberación de
insulina, por lo que la glucosa administrada por vía EV sube más
rápidamente, pero no solo por esa razón si no que por vía oral hay una
sustancia que se esta liberando y que esta produciendo una mayor
secreción de insulina.

• Hay varias incretinas, pero una


incretina es el polipéptido inhibidor
gástrico (GIP) producido en el
duodeno- yeyuno y el péptido-1
similar al glucagón (GLP-1) producido
por las células L del ileon y el colon, o
sea tenemos el GIP y tenemos el GLP-
1. Las incretinas se han estudiado en
el tratamiento de la DM II por las
propiedades siguientes:

• No sabemos como mantiene la masa,


yo tengo entendido de que mantiene
la proporción, la cantidad de células
beta, esa es la idea.

• O sea que es una sustancia de tipo


endógeno que tiene la particularidad de promover la liberación de insulina
y se pone de manifiesto cuando el diabético consume alimentos ricos en
glúcidos por la vía oral.

• Los miméticos de las incretinas más desarrollados son:


o Excedin-4 (Exenantida), similar al GLP-1 natural, fue aprobado
por la FDA en USA en 2005 para su uso en el tratamiento de diabetes
tipo II en combinación con metformina y sulfonilureas. No se utiliza en
forma aislada, si no que asociado con el objetivo de incrementar más el
efecto de las sulfunilureas en cuanto a la secreción de insulina y al
mismo tiempo la metformina para que mejore la sensibilidad a la
insulina.
o Otros análogos de las incretinas se encuentran en estudios en
fase III.

• Las incretinas nunca van a llegar a ser tan espectaculares porque tendría
que ser un paciente diabético cuya falla se encuentre fundamentalmente a
nivel del intestino, con menor producción de incretinas y eso parece que
no ha sido explorado y si las exploraciones se han hecho, no han dado
resultados espectaculares, son agentes más bien de naturaleza

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coayudante con sulfunilurea y con metformin, por lo que el uso de ellos es
un uso que va a ser un tanto limitado.

INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA (ACARBOSA)


• No es sobre las grasas, es sobre los glúcidos, y no es sobre la glucosa es
sobre almidón y disacáridos y sacáridos.
• Reducen la absorción intestinal de almidón y disacáridos inhibido la acción
de la enzima en el borde en cepillo intestinal, lo que reduce el aumento de
glucosa. Se usan en enfermos con predominio de hiperglicemia
postprandial, pero generalmente con insulina e hipoglicemiantes.
• No inducen hipoglicemia, pero sí trastornos intestinales (diarrea,
flatulencia, malabsorción).
• Si hubiera hipoglicemia (por insulina o hipoglicemiantes) debe
administrarse glucosa en vez de sacarosa, almidón o maltosa.

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