Вы находитесь на странице: 1из 51

ГОРМОНЫ

Докладчик : к.м.н., доцент А.В. Базарова


Эндокринную функцию организма
обеспечивают системы, в которые входят:
• 1) эндокринные железы, секретирующие гормон;
• 2) гормоны и пути их транспорта;
• 3) соответствующие органы или ткани-мишени, отвечающие на
действие гормонов и обеспеченные нормальным рецепторным и
пострецепторным механизмами.

Эндокринная система организма в целом поддерживает


постоянство во внутренней среде, необходимое для нормального
протекания физиологических процессов. Помимо этого,
эндокринная система совместно с нервной и иммунной системами
обеспечивают репродуктивную функцию, рост и развитие
организма, образование, утилизацию и сохранение (“про запас” в
виде гликогена или жировой клетчатки) энергии.
• Гормоны - биологически активные вещества и носители
специфической информации, с помощью которой
осуществляется связь между различными клетками и
тканями, что необходимо для регуляции многочисленных
функций организма.

• Информация, содержащаяся в гормонах, достигает своего


адресата благодаря наличию рецепторов, которые
переводят ее в пострецепторное действие (влияние),
сопровождающееся определенным биологическим
эффектом.
• Первоначально термином “гормон” обозначали химические
вещества, которые секретируются железами внутренней
секреции в лимфатические или кровеносные сосуды,
циркулируют в крови и оказывают действие на различные
органы и ткани, находящиеся на значительном расстоянии
от места их образования.

• Оказалось, однако, что некоторые из этих веществ


(например, норадреналин), циркулируя в крови как
гормоны, выполняют функцию нейропередатчика
(нейротрансмиттера), тогда как др. (соматостатин)
являются и гормонами, и нейропередатчиками.

• Кроме того, отдельные химические вещества секретируются


эндокринными железами или клетками в виде прогормонов
и только на периферии превращаются в биологически
активные гормоны (тестостерон, тироксин, ангиотензиноген
и др.).
Варианты действия гормонов:

• Гормональное (гемокринное) - действие на


значительном удалении от места образования

• изокринное (местное) – хим. в-во, синтезированное в


одной клетке, оказывает действие на клетку,
расположенную в тесном контакте с первой и
высвобождение этого в-ва осуществляется в межтканевую
жидкость и кровь

• нейрокринное (синаптическое и несинаптическое) -


гормон, высвобождаясь из нервных окончаний, выполняет
ф-цию нейротрансмиттера или нейромодулятора, т.е.
вещества, изменяющего действие нейротрансмиттера
Варианты действия гормонов:

• паракринное — разновидность изокринного действия, но


при этом гормон, образующийся в одной клетке, поступает в
межклеточную жидкость и влияет на ряд клеток,
расположенных в непосредственной близости

• юкстакринное – разновидность паракринного действия,


когда гормон не попадает в межклеточную жидкость, а сигнал
передается через плазматическую мембрану рядом
расположенной другой клетки;

• аутокринное - высвобождающийся из клетки гормон


оказывает влияние на ту же клетку, изменяя ее
функциональную активность

• солинокринное действие, когда гормон из одной клетки


поступает в просвет протока и достигает таким образом др.
клетки, оказывая на нее специфическое воздействие
(например, некоторые желудочно-кишечные гормоны).
Классификация
гормонов по химической природе

• стероидные (или липидные)


• белковые
• производные аминокислот
Классификация гормонов
Стероидные:
• кортикостерон,
кортизол, альдостерон,
прогестерон, эстрадиол,
эстриол, тестостерон
• стеролы витамина D –
кальцитриол
• эйкозаноиды -
производные
арахидоновой кислоты
(простагландины)
Классификация гормонов

Белковые:
• пептидные: АКТГ, соматотропный (СТГ),
меланоцитостимулирующий (МСГ), пролактин,
паратгормон, кальцитонин, инсулин, глюкагон
• протеидные – глюкопротеиды: ТТГ, ФСГ, ЛГ,
тироглобулин.
• олигопептиды (малые пептиды) - гипофизотропные
и гормоны ЖКТ

Производные аминокислот:
• адреналин и норадреналин, тироидные гормоны
• Белковые гормоны - гидрофильны и могут переноситься
кровью как в свободном, так и в частично связанном с
белками крови состоянии.

• Стероидные и тироидные гормоны - липофильны


(гидрофобны), отличаются небольшой растворимостью,
основное их количество циркулирует в крови в связанном с
белками состоянии.
• Гормоны осуществляют свое биологическое
действие, комплексируясь с рецепторами –
информационными молекулами,
трансформирующими гормональный сигнал в
гормональное действие.

• Большинство гормонов взаимодействуют с


рецепторами, расположенными на плазматических
мембранах клеток, а другие гормоны – с
рецепторами, локализованными внутриклеточно, т.е.
с цитоплазматическими и ядерными.
Классификация плазматических рецепторов
в зависимости от структуры

• рецепторы, трансмембранный сегмент которых состоит из


семи фрагментов (петель)

• рецепторы, трансмембранный сегмент которых состоит из


одного фрагмента (петли или цепи)

• рецепторы, трансмембранный сегмент которых состоит из


четырех фрагментов (петель)
Гормоны, рецептор которых состоит из семи трансмембранных
фрагментов:

• АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионический гонадотропин,


простагландины, гастрин, холецистокинин,
нейропептид Y, нейромедин К, вазопрессин,
адреналин (a-1 и 2, b-1 и 2), ацетилхолин (М1, М2,
М3 и М4), серотонин (1А, 1В, 1С, 2), дофамин (Д1 и
Д2), ангиотензин, вещество К, вещество Р, или
нейрокинин 1, 2 и 3 типа, тромбин, интерлейкин-8,
глюкагон, кальцитонин, секретин, соматолиберин,
ВИП, гипофизарный аденилатциклазактивирующий
пептид, глютамат (MG1 – MG7), аденин.
Гормоны,
имеющие один трансмембранный фрагмент:

• СТГ, пролактин, инсулин, соматомаммотропин


(плацентарный лактоген, ИФР-1, нервные факторы роста,
или нейротрофины, фактор роста гепатоцитов, предсердный
натрийуретический пептид типа А, В и С, онкостатин,
эритропоэтин, цилиарный нейротрофический фактор,
лейкемический ингибиторный фактор, фактор некроза
опухолей (р75 и р55), нервный фактор роста, интерфероны (a,
b и g), эпидермальный фактор роста,
нейродифференцирующий фактор, факторы роста
фибробластов, факторы роста тромбоцитов А и В,
макрофагный колониестимулирующий фактор, активин,
ингибин, интерлейкины-2, 3, 4, 5, 6 и 7, гранулоцито-
макрофагный колониестимулирующий фактор,
гранулоцитный колониестимулирующий фактор,
липопротеин низкой плотности, трансферрин, ИФР-2,
урокиназный плазминогенный активатор.
Гормоны, рецептор которых имеет четыре
трансмембранных фрагмента

• ацетилхолин (никотиновые мышечные и


нервные), серотонин, глицин, g-
аминомасляная кислота
• Мембранные рецепторы являются интегральными
компонентами плазматических мембран. Связь
гормона с соответствующим рецептором
характеризуется высокой аффинностью, т.е.
высокой степенью сродства рецептора к данному
гормону.

• Биологический эффект гормонов,


взаимодействующих с рецепторами,
локализованными на плазматической мембране,
осуществляется с участием “вторичного
мессенджера”, или передатчика.
История изучения вторичных мессенджеров начинается с
исследований Сатерленда и др. (1959), которые показали, что распад
гликогена печени под влиянием глюкагона и адреналина происходит
посредством стимулирующего влияния этих гормонов на активность фермента
клеточной мембраны аденилатциклазы, которая катализирует превращение
внутриклеточного аденозинтрифосфата (АТФ) в цАМФ
Классификация гормонов,
в зависимости от “вторичного мессенджера”

• гормоны, оказывающие биологический эффект с участием


циклического аденозинмонофосфата (цАМФ)

• гормоны, осуществляющие свое действие с участием


циклического гуанидинмонофосфата (цГМФ)

• гормоны, опосредующие свое действие с участием


ионизированного кальция или фосфатидилинозитидов
(инозитолтрифосфат и диацилглицерин) или обоих соединений

• гормоны, оказывающие свое действие путем стимулирования


каскада киназ и фосфатаз
Структура рецепторов пептидных
гормонов
Механизм действия белковых гормонов путем активации цАМФ

Рс – рецептор, связывающий стимулирующий гормон,


Ст – стимулирующий гормон,
Ру – рецептор, связывающий угнетающий гормон,
Уг – угнетающий гормон,
Ац – аденилатциклаза,
Gy – гормонугнетающий белок,
Gc – гормонстимулирующий белок
Передача сигнала через G-протеины через активацию ГДФ в
ГТФ
(Adapted from Bockaert J, Pin JP: Molecular tinkering of G protein-coupled receptors: An evolutionary process. EMBO J 1999;18:1723–1729,
by permission of Oxford University Press.)
Механизм действия белковых гормонов через СА++

Р – рецептор; Г – гормон; Са+белок – внутриклеточный Са,связанный с белками


Information transfer through a receptor tyrosine kinase pathway. Sites of receptor tyrosine self-
phosphorylation, Y-P, are recognized by the SH2 domain of the linker Grb2, which brings the guanine
nucleotide exchange factor SOS to the membrane where ras is located. Activated guanosine triphosphate
(GTP)-bound ras initiates signaling by contacting raf, a serine threonine kinase, to initiate a cascade of
kinase activations.
How steroid hormone receptors work. Left, Glucocorticoid receptor family members bind as homodimers to palindromic DNA sites. Thyroid hormone receptor family members bind primarily as
heterodimers with retinoid X receptor to direct repeat DNA sites separated by varying numbers of base pairs. Right, As a result of hormone binding, repressor complexes dissociate and activator complexes
bind to nuclear receptors. Repressor complexes contain histone deacetylase (HDAC) and activator complexes contain histone acetylase (CAF). The coactivator and corepressor complexes contain multiple
proteins; only a few are shown.
Механизмы снижения чувствительности к гормону

• уменьшение аффинности рецептора вследствие влияния др.


гормонов и гормонорецепторных комплексов

• снижение количества функционирующих рецепторов в


результате их интернализации или высвобождения из мембраны
во внеклеточное пространство

• инактивация рецептора вследствие конформационных


изменений

• разрушение рецепторов путем повышения активности протеаз


или деградацией гормоно-рецепторного комплекса под
влиянием ферментов лизосом

• угнетение синтеза новых рецепторов


Агонисты и антогонисты гормонов

• Антагонисты - вещества, которые способны конкурентно


связывать рецептор к гормону, снижая или полностью блокируя
его биологический эффект.
• Агонисты, наоборот, комплексируясь с соответствующим
рецептором, усиливают действие гормона или полностью
имитируют его присутствие
• Например, агонистами глюкокортикоидов являются
дексаметазон, кортикостерон, альдостерон, а частичными
агонистами – 11b-гидроксипрогестерон, 17a-гидроксипрогестерон,
прогестерон, 21-деоксикортизол, а их антагонистами –
тестостерон, 19-нортестостерон, 17-эстрадиол. К неактивным
стероидам в отношении рецепторов к глюкокортикоидам
относятся 11a-гидроксипрогестерон, тетрагидрокортизол,
андростендион, 11a-, 17a-метилтестостерон.
Классификация по типу желез внутренней
секреции

Классические – гипофиз классические (гипофиз,


щитовидная и околощитовидные железы,
островковый аппарат поджелудочной железы,
корковое и мозговое вещество надпочечников, яички,
яичники, эпифиз)

Неклассические - (вилочковая железа, сердце,


печень, почки, ЦНС, плацента, кожа, желудочно-
кишечный тракт), соматостатин, ВИП, окситоцин,
вазопрессин,
Центральная нервная система (ЦНС) принимает участие
в регуляции секреции гормонов всех эндокринных
желез, а гормоны в свою очередь влияют на функцию
ЦНС, модифицируя ее активность и состояние.

Нервная регуляция эндокринных функций организма


о суще ствляется как через гипофизотропные
(гипоталамические) гормоны, так и через влияние
автономной нервной системы.

В различных областях ЦНС секретируется достаточное


количество моноаминов и пептидных гормонов, многие
из которых секретируются также в эндокринных клетках
желудочно-кишечного тракта.
гипоталамус
В гипоталамусе секретируются собственно гипоталамические
(вазопрессин, окситоцин, нейротензин) и гипофизотропные
гормоны (соматостатин, тиролиберин, или
тиротропинвысвобождающий гормон, гонадолиберин, или
гонадотропинвысвобождающий гормон, или люлиберин,
кортиколиберин, или кортикотропинвысвобождающий гормон,
и соматолиберин, или соматотропинвысвобождающий
гормон).

Последние высвобождаются в портальную систему гипофиза,


достигают клеток передней доли гипофиза, угнетая или
усиливая их секреторную активность, и тем самым изменяют
скорость секреции тропных гормонов гипофиза.
Гормоны передней доли гипофиза и гипоталамуса

Гипотала
мические
релизинг
гормоны

Передняя
доля
гипофиза

Гипотала
мические
ингибиторы
Гормоны аденогипофиза

• Семейство СТГ. К нему относятся СТГ и пролактин, а также гормон,


образующийся в плаценте, — плацентарный лактоген. Все эти гормоны
состоят из одной негликозилированной полипептидной цепи и
характеризуются значительным сходством первичной структуры.

СТГ синтезируется в соматотропных клетках, имеет молекулярную массу


22 000 и содержит 191 аминокислоту. Физиологические эффекты СТГ
принято разделять на прямые и непрямые.
• Прямые эффекты СТГ: стимуляция синтеза и секреции ИФР в печени и
других органах и тканях, стимуляция липолиза в жировой ткани и
стимуляция продукции глюкозы в печени. Непрямые эффекты СТГ — это
его рост-стимулирующее и анаболическое действие. Эти эффекты
опосредуются ИФР-I. Основным источником ИФР-I является печень. ИФР-I
стимулирует рост кости, хряща и мягких тканей. Непрямые эффекты СТГ
подавляются глюкокортикоидами.
Гормоны аденогипофиза

• Пролактин синтезируется в лактотропных клетках, имеет


молекулярную массу 22 500 и содержит 198 аминокислот.
Главная мишень пролактина — молочные железы.
Пролактин стимулирует рост молочных желез во время
беременности и лактацию после родов. Во время
беременности лактогенный эффект пролактина
блокируется эстрогенами и прогестероном. Рецепторы
пролактина обнаружены в гипоталамусе, печени, яичках,
яичниках, но действие пролактина на эти органы изучено
недостаточно. Гиперпролактинемия угнетает гипоталамо-
гипофизарно-гонадную систему и является частой
причиной бесплодия у женщин. Недавно показали, что
рецепторы пролактина присутствуют на T-лимфоцитах и
что пролактин влияет на иммунные реакции.
Гормоны аденогипофиза

• Семейство гликопротеидных гормонов включает


аденогипофизарные гормоны ЛГ, ФСГ и ТТГ, а также
плацентарный гормон ХГ. Эти гормоны состоят из двух сильно
гликозилированных полипептидных цепей (субъединиц) —
альфа и бета. У всех гормонов субъединицы альфа идентичны:
они включают по 92 аминокислоты, расположенных в
одинаковой последовательности. Напротив, последовательности
аминокислот в субъединицах бета различаются. Именно эти
различия определяют специфичность действия
гликопротеидных гормонов на ткани-мишени. Молекулярная
масса ЛГ, ФСГ, ТТГ и ХГ неодинакова и зависит в первую
очередь от количества углеводных остатков.
Гормоны аденогипофиза

• ЛГ и ФСГ синтезируются в гонадотропных клетках. У обоих гормонов


субъединица бета включает 115 аминокислот, а молекулярная масса составляет
соответственно 29 400 и 32 600. ЛГ и ФСГ регулируют синтез и секрецию
половых гормонов и гаметогенез.
• 1) В яичниках ЛГ стимулирует овуляцию и секрецию прогестерона. Рецепторы
ЛГ и ХГ присутствуют на клетках внешней оболочки и гранулярного слоя
фолликулов и на интерстициальных клетках. ФСГ стимулирует секрецию
эстрогенов, рост и созревание фолликулов. Рецепторы ФСГ имеются только на
клетках гранулярного слоя.
• 2) В яичках ЛГ стимулирует секрецию тестостерона. Рецепторы ЛГ и ХГ
присутствуют только на клетках Лейдига. ФСГ не влияет на синтез андрогенов,
но необходим для сперматогенеза. Рецепторы ФСГ обнаружены только на
клетках Сертоли.
• б. ТТГ синтезируется в тиреотропных клетках, имеет молекулярную массу
30 500; субъединица бета включает 112 аминокислот. Основная роль ТТГ —
стимуляция синтеза тиреоидных гормонов. ТТГ контролирует почти все этапы
синтеза, в том числе — присоединение неорганического йода к тиреоглобулину и
образование T3 и T4 из моно- и дийодтирозина.
Гормоны аденогипофиза

• Семейство производных проопиомеланокортина.


• Кортикотропные клетки аденогипофиза секретируют
несколько гормонов: АКТГ, альфа- и бета-МСГ, бета- и
гамма-липотропины, а также эндорфины. Все эти
гормоны содержат гептапептид Мет-Глу-Гис-Фен-Арг-
Трп-Гли и образуются из крупной молекулы-
предшественника — проопиомеланокортина
(молекулярная масса 31 000).
Гормоны аденогипофиза

• АКТГ имеет молекулярную массу 4500 и содержит 39 аминокислот.


АКТГ стимулирует синтез гормонов в коре надпочечников, в первую
очередь — синтез глюкокортикоидов в пучковой и сетчатой зонах.
Выброс АКТГ из кортикотропных клеток или введение большой дозы
АКТГ может вызвать кратковременный подъем уровня альдостерона.
Еще один эффект АКТГ — стимуляция синтеза меланина в
меланоцитах. По-видимому, это служит причиной гиперпигментации
при синдроме Нельсона и первичной надпочечниковой недостаточности.

• Функции других производных проопиомеланокортина изучены хуже.


Установлено, что альфа-МСГ стимулирует синтез меланина в
меланоцитах, а гамма-МСГ — синтез альдостерона в коре
надпочечников. В опытах на культурах клеток коры надпочечников
показали, что бета-липотропин стимулирует синтез кортикостероидов,
причем эффект бета-липотропина опосредуется рецепторами АКТГ.
Регуляция секреции гормонов аденогипофиза

Система обратной связи.

ТТГ, АКТГ и оба гонадотропных гормона — ЛГ и ФСГ —


стимулируют секрецию гормонов в эндокринных железах-
мишенях. В свою очередь, гормоны желез-мишеней
подавляют секрецию соответствующих
аденогипофизарных гормонов. Например, повышение
уровня кортизола в крови тормозит секрецию АКТГ. Такие
же связи существуют между тиреоидными гормонами и
ТТГ, между половыми и гонадотропными гормонами.
Гормоны, подавляющие секрецию СТГ и пролактина, пока
не обнаружены, хотя недавно было установлено, что ИФР-
I тормозит секрецию СТГ.
• “длинная” цепь - взаимодействие периферической
эндокринной железы с гипофизарными и гипоталамическими
центрами посредством влияния на указанные центры
изменяющейся концентрации гормонов в циркулирующей крови

• “короткая” цепь - когда повышение гипофизарного тропного


гормона (например, АКТГ) модулирует и модифицирует
секрецию и высвобождение гипофизотропного гормона (в
данном случае кортиколиберина)

• “ультракороткая” цепь - вид взаимодействия в пределах


гипоталамуса, когда высвобождение одного гипофизотропного
гормона влияет на процессы секреции и высвобождения другого
гипофизотропного гормона
Уровни функционирования обратной связи
Регуляция секреции гормонов аденогипофиза
Либерины и статины

В ядрах гипоталамуса образуются пептидные гормоны — либерины и


статины, поступающие в воротную систему гипофиза:
• а. Тиролиберин стимулирует секрецию ТТГ и пролактина.
• б. Гонадолиберин стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ.
• в. Кортиколиберин стимулирует секрецию АКТГ, МСГ и бета-
липотропина.
• г. Соматолиберин стимулирует секрецию СТГ.
• д. Соматостатин подавляет секрецию СТГ и, в меньшей степени, ТТГ.
• е. Дофамин подавляет секрецию пролактина и, по-видимому, является
главным физиологическим регулятором секреции этого гормона.
Гормоны периферических эндокринных желез могут подавлять не только
секрецию соответствующих тропных гормонов аденогипофиза, но и
секрецию либеринов гипоталамуса. Например, эстрогены подавляют
как секрецию ЛГ и ФСГ, так и секрецию гонадолиберина.
Секреция многих гормонов (АКТГ, СТГ, глюкокортикоиды
и др.) подвержена на протяжении суток значительным
колебаниям

Суточный ритм секреции СТГ


Циркадный ритм питуитарных гормонов у взрослых
Современные методы контроля уровня
гормонов в крови

Твердофазный неконкурентный
иммуноферментный анализ

Зав. эндокринологическим отделением Первой


городской больницы к.м.н. А. Базарова
Зав. Лабораторией Первой городской больницы г.
Астана Тупикова Г.Г.
ИФА

Твердофазный неконкурентный
иммуноферментный анализ

70-е годы Engvall, Perlmann (Швеция)


van Weemen, Schuur (Нидерланды)
Rubenstein с сотр. (США)
Концентрация наиболее часто определяемых веществ в крови

Предел
уровня
определения
вещества
до ИФА
ИФА
ИФА – реакция антиген:антитело

Антитело Антинген Комплекс


свободное свободный Антиген:антитело

Коэффициент
ИФА – принцип
ИФАопределения
Аналит Реагент Связанный Свободный
антиген антитело антиген антиген
Твердофазный неконкурентный иммуноферментный анализ

Твердофазный неконкурентный иммуноферментный


анализ