Вы находитесь на странице: 1из 5

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО–КУШИНГА У ДЕТЕЙ


И ПОДРОСТКОВ
Н.А. Стребкова, Н.В. Удалова
Институт детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ, Москва

Рассматриваются различные аспекты болезни Иценко–Кушинга (БИК) у детей: клинические проявления заболевания
(включая возрастные особенности), дифференциальная диагностика различных видов гиперкортизолизма, варианты
лечения БИК, основные задачи катамнестического наблюдения. В РФ при лечении детей с БИК применяют два
альтернативных метода: облучение гипофиза протоновым пучком (протонотерапия) и селективное транссфеноидальное
удаление кортикотропиномы. Оба метода являются эффективными и безопасными. Показания к проведению того или
иного вида лечения определяются индивидуально.

Ключевые слова: болезнь Иценко–Кушинга, кортикотропинома, проба с дексаметазоном, протонотерапия, хирургическое


удаление кортикотропиномы

Б
олезнь Иценко–Кушинга из первых и очень характерных сим- ного, как правило, на 1–2 года; более
(БИК) представляет собой птомов заболевания. При этом прибав- выраженное отставание костного воз-
тяжелое нейроэндокринное ка в весе может быть незначительной, раста встречается редко.
заболевание, обусловленное гормо- но обращают на себя внимание при- Атрофия кожи и ее перерастяжение
нальной активностью АКТГ-продуци- знаки перераспределения подкожного играют важную роль в возникновении
рующей аденомы гипофиза. Избы- жира: лунообразное лицо с гипере- полос растяжения – стрий. Основные
точная продукция адренокортико- мированными щеками (“матронизм”), места появления стрий – передняя и
тропного гормона приводит к повыше- жировые отложения над ключицами и боковые поверхности живота, наруж-
нию секреции кортизола, андрогенов в области VII шейного позвонка (“кли- ная и внутренняя поверхности бедер,
и 11-дезоксикортикостерона корой мактерический горбик”), избыточное область подколенных ямок, молоч-
надпочечников, что и определяет кли- отложение подкожного жира в обла- ные железы, внутренняя поверхность
нические проявления заболевания. сти груди и живота при относительно плеч. Они широкие (1 см и более),
У детей болезнь Иценко–Кушинга худых конечностях. синюшно-багровой окраски.
встречается достаточно редко. Отме- Характерным для детского возра- При БИК (в отличие от обычно-
чается более частая (в 1,5–2,0 раза) ста проявлением заболевания явля- го ожирения) пациенты часто жалу-
встречаемость заболевания у дево- ется замедление темпов роста вплоть ются на появление экхимозов даже
чек. Заболевание может встречаться до полной его остановки, встречаю- при самых незначительных ушибах
в любой возрастной группе, однако щееся у 65–75 % детей. Кроме того, и повреждениях.
в подавляющем большинстве случаев у 40–45 % детей этот симптом явля- Мышечная слабость и как следствие –
болезнь развивается у детей школьного ется наиболее ранним проявлением повышенная утомляемость встречают-
возраста. заболевания. Замедление темпов роста ся почти у половины детей с БИК.
сопровождается уменьшением спон- Остеопороз различной степени вы-
Клиническая картина танного выброса соматотропного раженности встречается почти у 70 %
Основными клиническими сим- гормона (СТГ), а также сниженным детей с БИК. В первую очередь стра-
птомами болезни Иценко–Кушинга выбросом СТГ в ходе проведения сти- дает поясничный отдел позвоноч-
у детей являются: ожирение с характер- муляционных тестов (с клофелином, ника – почти у 30 % детей, на момент
ным перераспределением подкожно- инсулином, рилизинг-гормоном сома- диагностики заболевания жалующихся
жирового слоя, замедление темпов тотропина). Чем меньше возраст забо- на интенсивные боли в спине, на рент-
роста, гиперпигментация кожных скла- левшего ребенка и больше продолжи- генограммах позвоночника диагности-
док, стрии, мышечная слабость, трофи- тельность заболевания до момента диа- руются компрессионные переломы.
ческие изменения кожи, боли в пояснич- гностики, тем более выражена задерж- Гиперкальцийурия, развивающаяся
ной области, артериальная гипертензия, ка роста. По данным нашей клини- вследствие остеопороза, в 10–15 %
acne vulgaris, головные боли, нарушения ки, у детей с БИК на момент диа- случаев может приводить к развитию
менструального цикла у девочек, гир- гностики заболевания SDS (коэффи- мочекаменной болезни.
сутизм. У детей первыми проявления- циент стандартного отклонения) роста Хронический гиперкортизолизм
ми заболевания являются характерное составлял от -0,7 до -4,2 (при костном приводит к снижению резистентности
ожирение и задержка роста. возрасте не более 13 лет). Задержка к инфекциям; нередко у пациентов
Ожирение с перераспределением роста часто сопровождается отстава- наблюдаются рецидивирующие гной-
подкожной жировой клетчатки – одно нием костного возраста от паспорт- ничковые и/или грибковые заболева-

48 ФАРМАТЕКА № 3 — 2009
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

ния кожи. Несмотря на проводимое У мальчиков (при хронологическом Нарушения углеводного обмена у
интенсивное лечение этих состояний, возрасте до 10–11 лет) гиперандроге- детей с болезнью Иценко–Кушинга
полностью процесс регрессирует толь- ния проявляется развитием синдрома встречаются редко и обычно мини-
ко после нормализации уровня корти- “неправильного пубертата” – наличи- мально выражены.
зола в крови. ем лобкового оволосения при допубер- Несмотря на характерную клини-
Около 70 % детей с болезнью татных размерах тестикул. ческую картину заболевания, присут-
Иценко–Кушинга имеют повышенное Acne vulgaris и себорея, часто встре- ствующую у подавляющего большин-
артериальное давление (от 130–140/80– чающиеся у детей с БИК, также явля- ства пациентов, от момента появления
90 до 180–200/100–120 мм рт. ст.). ются следствием повышенного уровня первых признаков БИК до его диагно-
В развитии артериальной гипертен- андрогенов в крови. стики проходит от 6 месяцев до 5 лет
зии повышенный уровень кортизола У девочек пубертатного возраста (в среднем – 2,5 года).
играет двоякую роль: с одной сторо- с БИК наблюдаются нарушения мен-
ны, он оказывает глюкокортикоидное, струального цикла: первичная и вто- Диагностика
с другой (совместно с 11-дезоксикор- ричная аменорея, олигоменорея. Эти Диагностика болезни БИК осно-
тикостероном) – минералокортикоид- расстройства связаны с подавляю- вывается на клинической картине
ное действие. щим действием избыточных коли- заболевания, данных гормонального
Повышенный синтез андрогенов честв надпочечниковых андрогенов обследования и результатах магнитно-
корой надпочечников приводит к раз- и кортизола на гонадотрофы гипо- резонансной томографии (МРТ).
витию гирсутизма у девочек: появ- физа. Гормональное обследование на
ляется оволосение на лице (“усики”, Психические нарушения присут- начальном этапе включает определе-
“бакенбарды”), на бедрах, в области ствуют у 30–40 % детей с БИК. Чаще ние суточного ритма уровней АКТГ
ареол, вдоль “белой” линии живота. всего это повышенная эмоциональ- и кортизола (в 8.00 и 23.00), а также
Выраженные проявления гиперан- ная лабильность, расстройства сна, ре- экскреции свободного кортизола
дрогении у девочек (выпадение волос же – депрессивные состояния. Обы- в суточной моче. В норме суточный
в области висков, огрубление голоса, чно указанные нарушения нерезко ритм секреции кортизола определяет-
гипертрофия клитора) более характер- выражены. Нормализация уровня кор- ся гормональной активностью корти-
ны для андрогенпродуцирующих опу- тизола приводит к полному исчезнове- котрофов гипофиза. Их секреторная
холей надпочечников. нию психических расстройств. активность начинает увеличиваться

ФАРМАТЕКА № 3 — 2009 49
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

делить, идет ли речь о патологиче-


ской секреции кортизола (синдром
Иценко–Кушинга) или о других при-
чинах гиперкортизолизма (ожирение
и др.).
При выраженных симптомах гипер-
кортизолизма, значительном повы-
шении экскреции свободного корти-
зола с мочой, нарушении суточного
ритма секреции кортизола нет необ-
ходимости проводить дифференциаль-
ную диагностику между указанными
состояниями. При необходимости
проводится малый тест подавления с
дексаметазоном, основанный на свой-
стве препарата блокировать секре-
цию АКТГ. Дексаметазон назначается
перорально по 0,5 мг каждые 6 часов
в течение 2 суток (всего 4 мг); изме-
ряются базальный уровень кортизола
сыворотки крови и его концентрация
через 6 часов после последнего приема
дексаметазона. Существует также вто-
рой, более удобный и широко при-
меняемый вариант пробы: у пациента
определяют утреннюю концентрацию
кортизола, затем дают 1 мг дексаме-
тазона в 23.00; в 8.00 следующего дня
вновь определяют уровень кортизола.
В норме при обоих вариантах прове-
дения пробы уровень кортизола дол-
жен снизиться до 50 нмоль/л и менее
(граница чувствительности метода).
Параллельно с кортизолом крови
можно определять суточную экскре-
цию свободного кортизола с мочой;
уровень свободного кортизола должен
снизиться на 50 % и более.
В случае выявления патологическо-
го характера секреции кортизола необ-
во второй половине ночи (между 2.00 АКТГ нарушен (в вечерние часы уро- ходимо выяснить, является ли этот
и 4.00), достигает максимума в ран- вень АКТГ равен утреннему или пре- процесс АКТГ-зависимым (БИК, син-
ние утренние часы, затем постепенно вышает его). дром эктопической секреции АКТГ
снижается в течение первой половины Уровень свободного кортизола в или КРГ – кортикотропин-рилизинг
дня. В норме вечерний уровень кор- суточной моче повышен. Исследование гормона) или АКТГ-независимым,
тизола должен быть ниже утренних этого показателя позволяет оценить, связанным с гипреплазией/неоплази-
показателей на 50 % и более. У детей какое количество биологически актив- ей надпочечников.
с БИК уровень кортизола в сыворотке ного (свободного) кортизола циркули- Гиперкортизолизм (особенно с быст-
крови находится на верхней границе ровало у данного пациента в течение рым прогрессированием симптомов)
нормы или превышает ее; характер- последних 24 часов. Исследование экс- в сочетании с низким утренним уров-
ным для заболевания является отсут- креции свободного кортизола являет- нем АКТГ (менее 10 нг/мл) говорит
ствие суточного ритма. Уровень АКТГ ся очень чувствительным тестом: в то в пользу АКТГ-независимого про-
в утренние и вечерние часы у детей время как секреция кортизола в кровь цесса; дальнейший диагностический
с БИК часто находится в пределах нор- увеличивается в 2 раза, экскреция сво- поиск должен быть направлен на визу-
мальных значений; около 30 % детей бодного кортизола возрастает в 4 раза. ализацию надпочечников (ультразву-
имеют повышенный уровень АКТГ; После того как доказано наличие ковое исследование, мультиспираль-
у всех детей с БИК суточный ритм гиперкортизолизма, необходимо опре- ная компьютерная и/или МРТ).

50 ФАРМАТЕКА № 3 — 2009
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

Уровень АКТГ выше 20 нг/мл с наи-


большей вероятностью указывает на
АКТГ-зависимый вариант заболева-
ния.
АКТГ/КРГ-эктопированный син-
дром у детей встречается крайне редко.
Эктопическая продукция АКТГ/КРГ
наблюдается при тимомах, мелкокле-
точном раке легкого, карциноидных
опухолях, раке островковых клеток под-
желудочной железы. При АКТГ/КРГ-
эктопированном синдроме уровень
АКТГ очень высок (более 100 нг/мл),
клинические симптомы гиперкорти-
золизма, как правило, быстро прогрес-
сируют, нередко развивается катабо-
лический синдром. Часто наблюдается
гипокалиемический алкалоз, вызван-
ный гиперпродукцией дезоксикорти-
костерона под воздействием крайне
высокого уровня АКТГ.
Большая проба с дексаметазоном
позволяет провести дифференциаль-
ную диагностику между БИК и дру-
гими формами гиперкортизолизма. тивное транссфеноидальное удаление лых формах заболевания с целью
Дексаметазон назначается перораль- кортикотропиномы. уменьшения отрицательного воздей-
но по 2 мг каждые 6 часов в течение Протонотерапия представляет со- ствия повышенного уровня кортизола.
2 суток (всего 16 мг); измеряются бой облучение области гипофиза Данная терапия применяется как на
базальный уровень кортизола сыво- направленными протонными пучка- этапе диагностики и подготовки паци-
ротки крови и его уровень через 6 часов ми. Этот метод лечения применяется ента к основному лечению (протоноте-
после последнего приема дексаметазо- в Эндокринологическом научном цен- рапия или аденомэктомия), так и после
на. Параллельно определяется экскре- тре (ЭНЦ) уже более 30 лет (рис. 2). проведения протонотерапии (обычно в
ция свободного кортизола до начала Оперативное удаление кортикотропи- течение 2–3 месяцев), т. к. эффект
пробы и во время второго дня приема ном производится в НИИ нейрохи- от лучевого лечения начинает прояв-
препарата. Снижение уровня корти- рургии им. Н.Н.Бурденко и в отде- ляться в среднем через 6–8 месяцев
зола крови и свободного кортизола лении нейрохирургии ЭНЦ (рис. 3). с момента проведения. Используются
мочи на 50 % и более свидетельствует Оба метода являются эффективными две группы препаратов: блокаторы
о гипофизарном генезе заболевания. и безопасными. Показания к про- АКТГ (вальпроат натрия, ципрогеп-
Следующим этапом диагностическо- ведению того или иного вида лече- тадин, бромкриптин) и адренолитиче-
го поиска является проведение МРТ ния определяются индивидуально. ские препараты (хлодитан, мамомит,
хиазмально-селлярной области с кон- Протонотерапия проводится в случае кетоконазол). У детей в подавляю-
трастным усилением. Наличие внутри отсутствия рентгенологических при- щем большинстве случаев применяют
гипофиза образования (в подавляю- знаков аденомы при проведении МРТ мамомит и/или кетоконазол.
щем большинстве случаев до 10 мм головного мозга с контрастным уси- Независимо от вида применявшего-
в диаметре) в совокупности с клинико- лением; при особенностях строения ся лечения пациенты с БИК нуждаются
лабораторными данными подтвержда- основной пазухи, затрудняющих про- в длительном динамическом наблюде-
ет диагноз болезни Иценко–Кушинга. ведение нейрохирургической опера- нии. При контрольных обследованиях
При этом необходимо принимать ции; в случае отказа пациента и/или необходимо оценить эффективность
во внимание, что аденома визуали- его родителей от проведения опера- проведенного лечения, наличие/отсут-
зируется только у 60–65 % пациентов тивного лечения. Если аденома визуа- ствие рецидива заболевания, а также
с БИК (рис. 1). лизируется и нет каких-либо противо- определить состояние других гипофи-
показаний к оперативному лечению, зарных функций: наиболее часто после
Лечение проводится селективное транссфенои- проведенного лечения выпадает функ-
В нашей стране при лечении детей с дальное удаление аденомы. ция СТГ, реже развиваются вторичные
БИК применяют два альтернативных Медикаментозная терапия как гипотиреоз и гипокортицизм, а также
метода: облучение гипофиза протоно- дополнительный метод лечения при- нарушения менструальной функции
вым пучком (протонотерапия) и селек- меняется при среднетяжелых и тяже- у девочек.

ФАРМАТЕКА № 3 — 2009 51
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

При катамнестическом обследова- При неудовлетворительных темпах Т4 в крови. При наличии надпочеч-
нии необходимо определять следую- роста на фоне ремиссии заболевания никовой недостаточности пациентам
щие показатели: необходимо проведение тестов на сти- показано назначение глюкокорти-
• суточная экскреция свободного кор- муляцию СТГ. Пробы на выброс СТГ коидов: гидрокортизон (Кортеф) в
тизола с мочой; следует проводить не раньше, чем через суточной дозе 5–15 мг в 2–3 приема в
• определение уровня кортизола в ут- 6–12 месяцев с момента достижения зависимости от выраженности клини-
ренние часы (для исключения над- ремиссии заболевания. При доказан- ческих проявлений. После проведен-
почечниковой недостаточности); ной СТГ-недостаточности, открытых ного лечения и достижения ремиссии
• определение уровня свободного зонах роста (костный возраст – менее заболевания у девочек пубертатного
Т4 (для исключения вторичного 13 лет) и выраженном отставании в возраста нередко наблюдаются различ-
гипотиреоза); росте (SDS – 2 и ниже) пациентам пока- ные нарушения менструального цикла
• антропометрия в динамике; зано назначение заместительной тера- (вторичная аменорея, дисменорея).
• при нарушениях менструально- пии генноинженерным рекомбинант- В таких случаях показано исследова-
го цикла у девочек – проведение ным гормоном роста в суточной дозе ние уровня гонадотропинов в крови,
ультразвукового исследования 0,033 мг/кг в сутки. Наличие вторич- проведение ультразвукового иссле-
органов малого таза; исследование ного гипотиреоза требует назначения дования матки и яичников с после-
уровней гонадотропинов, эстра- заместительной терапии L-тироксином дующим назначением соответствую-
диола. под контролем уровня свободного щей терапии.

ЛИ­ТЕ­РА­ТУ­РА
1. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Марова Е.И. ника, диагностика, лечение). Методическое Blackwell; 1995.
и др. Болезни органов эндокринной систе- пособие для врачей. М., 2003. 7. Partington MD, Davis DH, Laws ER, et al.
мы: Руководство для врачей / Под ред. И.И. 4. Нейроэндокринология: клинический очер- Pituitary adenomas in childhood and
Дедова. М., 2000. ки / Под ред. Е.И. Маровой. Ярославль, adolescence. Results of transsphenoidal
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. 1999. surgery. J Neurosurg 1994;80:2009–16.
Эндокринология: учебник. М., 2000. 5. Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по 8. Artese R, D’Osvaldo DH, Molocznik I, et al.
3. Марова Е.И., Арапова С.Д., Бельченко Л.В. детской эндокринологии. М., 2006. Pituitary tumors in adolescent patients. Neurol
Болезнь Иценко–Кушинга (патогенез, кли- 6. Melmed S, ed. The pituitary. Cambridge: res 1998;20:415–17.

52 ФАРМАТЕКА № 3 — 2009