Вы находитесь на странице: 1из 11

Моноклональные антитела для лечения астмы/ХОЗЛ. Их перспективы.

План

1. Что такое МАБ, их использование при астме/ХОЗЛ


2. История
3. Основные МАБы для лечения астмы/ХОЗЛ на сегодняшний день, их краткая характеристика
4. Стоящие задачи по лечению перед МАБами сейчас и в будущем
5. МАБы для лечения астмы/ХОЗЛ, какие выйдут в ближайшее время и в перспективе
6. Рынок МАБов за 2020 год.

После 2012 года появились новые идеи о воспалительных молекулах, которые способствуют физиопатологии астмы, и многие из них считаются
оптимальными при лечении тяжелой астмы.

Вследствие этого было разработано несколько моноклональных антител, свидетельствующих об их эффективности при лечении заболевания. Изучение
этих новых методов лечения позволило идентифицировать специфические воспалительные пути.

В рекомендациях GINA указано, что контроль воспаления является ключевым для целей лечения и поэтому считается приоритетом лечения.

Выявление и правильное лечение тяжелой формы астмы может помочь контролировать обострения и воспалительный процесс, тем самым улучшая
личные, социальные и экономические последствия заболевания. В патофизиологии астмы существует множество процессов, опосредованных
различными цитокинами и клетками, вызывающими воспаление. Цели управления были направлены на эти молекулы и клетки-мишени с помощью
кортикостероидов, что привело к резкому изменению контроля над болезнью. Однако действуют эти препараты неспецифическим образом.

Моноклональные антитела представляют собой эффективную и безопасную терапевтическую альтернативу при многих хронических заболеваниях, таких
как ревматоидный артрит, рак и астма, и рассматриваются как перспективный вариант при многих других заболеваниях

Моноклональные антитела — антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть
произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы. Моноклональные антитела могут быть выработаны на почти любое вещество (в
основном белки и полисахариды), которое антитело будет специфически связывать. Они могут быть далее использованы для детекции (обнаружения)
этого вещества или его очистки. Моноклональные антитела широко используются в биохимии, молекулярной биологии и медицине. В случае их
использования в качестве лекарства его название оканчивается на -mab (от английского «monoclonal antibody»).

Крупные исследования тяжелой формы астмы расширили наши знания о характеристиках болезни. Тяжесть определяется как потребность в системных
кортикостероидах более двух раз в год, необходимость как минимум одной госпитализации, предыдущая госпитализация в отделение интенсивной
терапии, потребность в искусственной вентиляции легких в предыдущем году, нарушение функции легких, определяемое объемом форсированного
выдоха в первую секунду менее 80% от прогнозируемого при наличии форсированной жизненной емкости легких ниже нормы после приема
бронходилататора или применения высоких доз ингаляционных кортикостероидов и бета-2- пролонгированного действия агонисты без достижения
контроля над симптомами.

Фактически, по оценкам, 50% пациентов плохо контролируются, несмотря на получение оптимального лечения, и что 5–10% не отвечают на лечение.

Кроме того, прием высоких доз ингаляционных или системных кортикостероидов увеличивает риск побочных эффектов, что подразумевает влияние на
дополнительное качество жизни из-за суммы других вторичных заболеваний.

Рекомендации GINA включают научно обоснованные диагностические и терапевтические рекомендации, полученные в результате исследований,
которые соответствуют всем критериям научной достоверности. Однако возможно, что для отдельных пациентов рекомендации не точно отражают то,
что врач пытается решить.

В рекомендациях предлагается лечение в соответствии с тяжестью и контролем, динамикой симптомов и легочной функцией, но они предназначены для
всей популяции пациентов с астмой

В этом смысле всегда будет процент пациентов, которые либо получают неоптимальное лечение, либо остаются без ответа, несмотря на то, что
находятся на самом серьезном этапе. Наконец, рекомендации не основаны на характеристиках конкретного воспаления, связанных с различными
фенотипами, которые могут с большей точностью определить, какое лечение было бы идеальным для остановки определенного патофизиологического
механизма

В таком случае недостаточно установить лечение, основанное только на степени тяжести, поскольку есть несколько аспектов, которые вытекают из самой
концепции, что астма является гетерогенным заболеванием и имеет разные молекулярные и генетические основы, поэтому, если пациент должен быть
приведен к типу в рамках общего параметра, уменьшают их терапевтические возможности. С другой стороны, борьба с тяжелой астмой представляет
собой проблему для специалистов в области аллергологии и пневмонии из-за сильного воздействия этого заболевания на качество жизни пациентов. В
рекомендациях GINA установлены следующие уровни контроля заболевания в зависимости от реакции на лечение: хорошо контролируемый, частично
контролируемый и неконтролируемый.

История открытия

Ещё в начале 20-го века Пауль Эрлих постулировал, что если бы мог быть выработан компонент, способный селективно связывать организм,
вызывающий заболевание, то вместе с этим компонентом к патогенному организму мог бы быть доставлен токсин его убивающий.
В 1970-е годы уже были известны опухолевые B-лимфоциты (клетки миеломы), которые синтезировали один и тот же тип антител (парапротеин). Эти
клеточные культуры использовались для изучения строения молекулы антитела, но не было методики, позволявшей продуцировать идентичное
антитело к заданному антигену.

Процесс получения моноклональных антител был изобретён Жоржем Кёлером и Сезаром Мильштейном в 1975 году. За это изобретение в 1984 году они
получили Нобелевскую премию по физиологии. Идея состояла в том, чтобы взяв линию миеломных клеток, которые потеряли способность
синтезировать свои собственные антитела, слить такую клетку с нормальным B-лимфоцитом, синтезирующим антитела, с тем, чтобы после слияния
отобрать образованные гибридные клетки, синтезирующие нужное антитело. Эта идея была успешно реализована, и уже к началу 1980-х годов началось
коммерческое получение различных гибридом и очистка антител против заданных антигенов.

Однако, так как лимфоциты были мышиные и синтезировали мышиный иммуноглобулин, введение таких моноклональных антител человеку вызывали
иммунную реакцию отторжения. В 1988 Грег Винтер разработал специальную методику «очеловечивания» моноклональных антител, что в основном
снимало проблему иммунного ответа на введение антител больному с терапевтическими или диагностическими целями.
Моноклональные антитела (биологическая терапия) все чаще используются в качестве целевых методов лечения, которые блокируют определенные
молекулярные пути при тяжелой астме.

Моноклональные антитела действуют путем связывания и блокирования функции конкретной молекулы-мишени (например, анти-IgE или анти-
интерлейкина-5).

Лечение моноклональными антителами стоит очень дорого. Таким образом, фенотипирование пациента и целевое использование биологических
препаратов при тяжелой астме имеют решающее значение. Человек будет реагировать на конкретное лечение только в том случае, если эта конкретная
молекула / путь лежит в основе его заболевания.

Американцами разработан принцип фенотипирования, из –за которого назначается терапия


В мире исследуется возможность применения и применяется до 260 моно -клональных антител для лечения очень широкого спектра патологий –
онкология, инфекции, трансплантология, аутоиммунный заболевания, аллергические заболевания, травмы, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера,
сердечно сосудистые заболевания. Для нас интерес представляет прежде всего астма.
В GINA-2021 и отраслевых журналах в основном рекомендуют/имеют опыт использования лишь некоторые МАБы. В частности,

Омализумаб (анти-IgE) связывается с IgE, циркулирующим в крови и тканях. Он быстро блокирует перекрестное связывание рецепторов IgE на тучных
клетках и базофилах, предотвращая аллергическую активацию, и постепенно снижает экспрессию рецепторов IgE на различных иммунных клетках.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27018798/

Омализумаб доступен для лечения пациентов с тяжелой аллергической астмой с определенными критериями отбора и оценки.

У взрослых и подростков старше 12 лет омализумаб показан для лечения пациентов с тяжелой аллергической астмой, которые уже получают
максимальную рекомендованную терапию астмы, и у которых есть уровни IgE в сыворотке (≥ 30 МЕ / мл) и имеются доказательства аллергическая
сенсибилизация, измеренная с помощью кожных тестов на аллергию или сывороточного аллерген-специфического IgE. Лечение омализумабом снижает
частоту обострений примерно на 45% и частоту госпитализаций более чем на 80%.

Омализумаб также недавно был одобрен для применения у детей в возрасте от 6 до 12 лет с тяжелой аллергической астмой.

Оригинатор продукта - Ксолар® (Xolair®) Новартис

Меполизумаб (анти-IL-5) блокирует связывание IL-5 с его рецептором, снижая продукцию и выживаемость эозинофилов. IL-5 является основным
цитокином, ответственным за рост, дифференциацию, набор, активацию и выживание эозинофилов.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27018798/

Меполизумаб одобрен для лечения тяжелой эозинофильной астмы.

Пациенты, получающие лечение, - это взрослые и подростки с тяжелой формой астмы, у которых наблюдаются стойкие обострения астмы, несмотря на
оптимальную ингаляционную терапию, и с доказательствами эозинофилии по количеству эозинофилов в крови (≥300 клеток / мкл или ≥0,3 x 10 9 клеток /
л) или эозинофилии мокроты (> 3%). В клинических испытаниях лечение меполизумабом сокращало количество госпитализаций примерно на 50% и
было продемонстрировано, что он имеет щадящий эффект пероральных стероидов.х

В GINA - Лечение меполизумабом одобрено у детей старше 6 лет с тяжелой эозинофильной астмой, но данные по эффективности ограничены
небольшим открытым исследованием
Бенрализумаб (рецептор против IL-5) блокирует действие IL-5 на эозинофилы и индуцирует опосредованную антителами цитотоксичность клеток,
вызывая гибель клеток эозинофилов. IL-5 является основным цитокином, ответственным за рост и дифференцировку, набор, активацию и выживание
эозинофилов. В результате количество эозинофилов снижается после воздействия бенрализумаба.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27018798/

Бенрализумаб одобрен для лечения неконтролируемой тяжелой эозинофильной астмы. Пациенты, получающие это лечение, - это взрослые и подростки
с тяжелой формой астмы, у которых наблюдаются стойкие обострения астмы, несмотря на оптимальную ингаляционную терапию, и с доказательствами
эозинофилии по количеству эозинофилов в крови (≥300 клеток / мкл или ≥0,3 x 10 9 клеток / л) или эозинофилии мокроты (> 3%). В клинических
испытаниях лечение бенрализумабом сокращало количество госпитализаций примерно на 60% и было продемонстрировано, что он имеет щадящий
эффект пероральных стероидов.

Прямых сравнений омализумаба, меполизумаба и / или бенрализумаба не проводилось, поэтому неясно, какой из этих биологических препаратов
следует использовать в первую очередь у человека с тяжелой аллергической и эозинофильной астмой. Сопутствующая крапивница и тяжелая астма
будут способствовать применению омализумаба, тогда как сопутствующие носовые полипы и тяжелая астма будут способствовать применению
меполизумаба или бенрализумаба.

Резлизумаб (чинкаир)

Резлизумаб представляет собой моноклональное антитело к антагонисту IL-5 (IgG каппа). Он показан для дополнительной поддерживающей терапии
пациентов с тяжелой астмой в возрасте 18 лет и старше с эозинофильным фенотипом.

Дупилумаб (Дюпиксент)

Дупилумаб ингибирует альфа-рецептор IL-4 и тем самым блокирует передачу сигналов IL-4 и IL-13. Это, в свою очередь, снижает вызванную цитокинами
воспалительную реакцию. Он показан в качестве дополнительного поддерживающего лечения астмы средней и тяжелой степени у пациентов в возрасте
12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или астмой, зависимой от пероральных кортикостероидов.

Текущие цели

Текущая терапия астмы/ХОЗЛ направлена на следующие проблемы:

 Неспецифическая блокада воспаления (кортикостероиды и антагонисты лейкотриенов)


В настоящее время контроль астмы сосредоточен на использовании ингаляционных кортикостероидов, отдельно или в сочетании с антагонистами
лейкотриена и / или агонистами бета-2 длительного действия.

Многочисленные исследования документально подтвердили эффективность кортикостероидов в уменьшении воспаления как у детей, так и у взрослых
любой степени тяжести.

 Комбинированные β-агонисты пролонгированного действия (LABA)


 Анти-IgE терапия
 Интерлейкины 4 и 13
 Интерлейкин 5

Однако, отсутствие специфичности делает их уязвимыми к побочным эффектам в различных органах. Кроме того, есть процент пациентов, устойчивых к
кортикостероидам, феномен, который объясняется, среди прочего, наличием изоформы рецептора, неспособной связываться с глюкокортикоидом

Трудно сказать, останутся ли кортикостероиды стандартной терапией астмы в среднесрочной или долгосрочной перспективе. Точно так же неясно,
позволит ли появление моноклональных антител снизить дозу кортикостероидов и / или их общий клиренс у пациентов с тяжелой астмой

Терапия в будущем астмы/ХОЗЛ направлена на следующие цели:

 Интерлейкин 9
 Рецептор простагландина D2 (PTGDR)
 Интерлейкин 25
 Интерлейкин 33
 Фактор опухолевого некроза (TNF-a)

Продукты, активно выходящие/будут выходить на рынок для лечения астмы


Общий полный перечень Моноклональных Антител для лечения астмы

Trade name Type Source Target Approved Use  


Anrukinzumab[13] (=
  mab humanized IL-13   asthma
IMA-638)[20]
Benralizumab[33] Fasenra mab humanized CD125 Y asthma
atopic dermatitis,
Dupilumab[35] Dupixent mab human IL-4Rα Y
asthma, nasal polyps
Enokizumab   mab humanized IL9   asthma
CD23 (IgE
Gomiliximab   mab chimeric   allergic asthma
receptor)
Keliximab   mab chimeric CD4   chronic asthma
Lebrikizumab   mab humanized IL-13   asthma
severe asthma
Ligelizumab [15]
  mab humanized IGHE   and chronic
spontaneous urticaria
asthma and white
Mepolizumab[42] Bosatria mab humanized IL-5 Y
blood cell diseases

Omalizumab[52] Xolair mab humanized IgE Fc region Y allergic asthma

Oxelumab[38]   mab human OX-40   asthma


Pascolizumab[21]   mab humanized IL-4   asthma
Quilizumab[40]   mab humanized IGHE   asthma
Crohn's disease,
Risankizumab[12] Skyrizi mab humanized IL23A Y psoriasis, psoriatic
arthritis, and asthma

thymic stromal asthma, atopic


Tezepelumab[12]   mab human  
lymphopoietin (TSLP) dermatitis

Рынок моноклинальных антител – перспективный рынок для фармацевтической компании

Биофармацевтический сегмент в целом растет быстрее (10% в год), чем весь фармацевтический рынок (6% в год), при этом этот рост во многом
обеспечивается за счет моноклональных антител. Размер биофармацевтического рынка составляет около 240 млрд долларов. Половину от него
составляют препараты таргетной терапии, что делает их интересными объектами для исследования

Авторы приводят в качестве аргумента данные о том, что всего 10 компаний контролируют 44% мировой отрасли, 20 следующих компаний владеют еще
31% рынка, а оставшиеся 25% рынка разделены между остальными компаниями.

Ранее предпринимались попытки расчета потребности в моноклональных антителах.

К примеру, в 2013 г. было произведено около 8,18 тонн моноклональных антител в культуре клеток млекопитающих. После 2013 г. на рынке появилось
еще более 50 препаратов. Кроме того, изменились объемы продаж препаратов, поэтому необходимо их дополнительное исследование
Количество препаратов, зарегистрированных в регуляторных органах США и ЕС в 2020 году, составляет 130 наименований, которые включают
оригинальные препараты и биоаналоги, а также моноклональные антитела и их фрагменты, конъюгаты моноклональных антител и некоторые другие
нестандартные варианты препаратов. Из 130 торговых наименований 29 являются биосимилярами, 10 из 102 оригинальных препаратов являются
конъюгатам антител (ADC), еще 3 препарата содержат биспецифические антитела, 6 лекарств представляют собой фрагменты моноклональных антител.

Всего в 2019 г. публичные компании реализовали препаратов на основе моноклональных антител на 121,8 млрд долларов (в 2018 г. объем всего рынка
подобных препаратов составлял 115,2 млрд долларов). Среди 65 препаратов, по которым предоставляется информация о годовых продажах, самым
продаваемым оказалась «Хумира», занимающая первое место по продажам на протяжении долгого времени. Продажи оригинального адалимумаба
составили 19,269 млрд долларов