epilepsia y neuropsicología

Disfunción neurocognitiva en el síndrome

de estado de mal eléctrico durante el sueño lento:
¿podemos modificar la evolución natural del síndrome
con un tratamiento farmacológico precoz?
Juan José García-Peñas

Introducción. Los síndromes con punta-onda continua en sueño (POCS), incluyendo el estado de mal eléctrico durante Sección de Neurología Pediátrica.
Hospital Infantil Universitario
el sueño lento (ESES) y el síndrome de Landau-Kleffner, son auténticas encefalopatías epilépticas en las que la actividad Niño Jesús. Madrid, España.
epiléptica mantenida produce un deterioro cognitivo y conductual evolutivo.
Correspondencia:
Objetivos. Revisar la evolución natural del síndrome ESES, conocer las bases generales del tratamiento de los síndromes Dr. Juan José García-Peñas.
con POCS, repasar las distintas alternativas terapéuticas disponibles y analizar cuáles son los factores pronósticos del ESES Sección de Neurología Pediátrica.
Hospital Infantil Universitario
ligados al tratamiento farmacológico. Niño Jesús. Avda. Menéndez
Desarrollo. Los síndromes con POCS se tratan inicialmente con distintas combinaciones de fármacos antiepilépticos en Pelayo, 65. E-28009 Madrid.

politerapia. Sin embargo, debido a la falta de eficacia global de los fármacos antiepilépticos sobre el patrón eléctrico de E-mail:
la POCS y el perfil neurocognitivo del síndrome, se debe considerar siempre la posibilidad de utilizar otras opciones tera- jgarciape.hnjs@salud.madrid.org

péuticas, incluyendo terapia inmunomoduladora con corticoides y/o inmunoglobulinas intravenosas, dieta cetogénica, Aceptado tras revisión externa:
estimulación del nervio vago y diversas técnicas de cirugía de la epilepsia. 18.01.10.

Conclusiones. Existe una correlación evidente entre el tiempo que los pacientes permanecen en POCS y el grado de déficit Cómo citar este artículo:
neurocognitivo evolutivo que desarrollan. De acuerdo con esta premisa, es importante conocer que existe un intervalo te- García-Peñas JJ. Disfunción
neurocognitiva en el síndrome de
rapéutico bien definido en el que podemos realizar nuestro tratamiento de forma eficaz, y que estos límites se enmarcan estado de mal eléctrico durante el
en un período crítico que oscila entre los 12 y los 18 meses de duración de la POCS. sueño lento: ¿podemos modificar
la evolución natural del síndrome
Palabras clave. Encefalopatía epiléptica. Estado epiléptico eléctrico durante el sueño. Fármacos antiepilépticos. Punta- con un tratamiento farmacológico
precoz? Rev Neurol 2010;
onda continua en sueño. Síndrome de Landau-Kleffner. Terapia inmunomoduladora. 50 (Supl 3): S37-47.

© 2010 Revista de Neurología

Introducción: conceptos generales bien individualizados o si se corresponden con un

¿Síndrome o síndromes con
punta-onda continua en sueño?
El cuadro electroencefalográfico caracterizado por
la presencia de descargas generalizadas de punta-
onda lenta de forma muy persistente o práctica-
mente continua durante el sueño lento puede ver-
se en la evolución natural de distintas epilepsias y
síndromes epilépticos de la infancia, incluyendo:
estado de mal eléctrico durante el sueño lento
(ESES), síndrome de Landau-Kleffner (SLK), epi-
lepsia parcial benigna rolándica atípica, epilepsia
parcial secundaria debida a lesiones estructurales
rolándicas, estado epiléptico orofacial y síndrome
de Lennox-Gastaut [1-4]. De todos estos cuadros
electroclínicos, destacan dos síndromes epilépti-
cos, como son el ESES y el SLK o afasia-epilepsia
adquirida. En la actualidad, no está aclarado si se
trata de dos síndromes epilépticos electroclínicos
único cuadro definido como punta-onda continua
durante el sueño lento (POCS) [2,4,5]. Para algunos
autores, sin embargo, sí se puede establecer una cla-
ra diferenciación en cuanto a la evolución natural
de los dos síndromes epilépticos, principalmente
en lo que se refiere a la disfunción neurocognitiva
y a la localización de las anomalías electroencefalo-
gráficas, con un claro predominio de la afectación
lingüística y evidencia de anomalías focales de pre-
dominio temporal posterior en el SLK [6-8], y una
mayor afectación de las funciones ejecutivas con
focos epilépticos de predominio frontal en los casos
de ESES [6,9,10].
La POCS como auténtica encefalopatía epiléptica
Los síndromes epilépticos con POCS son auténticas
encefalopatías epilépticas (EE) en las que la activi-
dad epiléptica contribuye por sí misma al desarrollo
de un deterioro progresivo de las funciones cortica-

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J.J. García-Peñas
les cerebrales [3,11]. Este concepto de EE ligado a
la POCS refuerza la idea de que ciertas formas de
actividad paroxística epiléptica mantenida, princi-
palmente en las edades críticas del neurodesarrollo,
alteran el desarrollo madurativo cerebral, y condu-
cen a una afectación grave evolutiva en las funcio-
nes neurocognitivas y conductuales [11]. De forma
inherente al desarrollo de este concepto de EE, ha
surgido la idea de que, al suprimir o prevenir el de-
sarrollo de esta actividad epiléptica sostenida, se
podría mejorar la función cognitiva y conductual de
estos niños. Esta premisa es válida siempre y cuando
nuestra intervención terapéutica se realice precoz-
mente, antes de que la actividad epiléptica deterio-
re irreversiblemente el normal proceso madurativo
cerebral. Sin embargo, hoy en día, sigue siendo casi
imposible saber si el deterioro evolutivo que sufren
estos pacientes se debe sólo al efecto deletéreo de la
actividad epileptiforme, a la causa que genera la EE,
al efecto de los fármacos usados para tratar la epi-
lepsia o a la combinación de todos estos factores.
Maduración cerebral y
síndromes de epilepsia con POCS
Algunos autores, como Halász et al [12] y El-Sha­
kankiry [13], abogan por un concepto unificado
de encefalopatías epilépticas con POCS, donde se
agruparían las epilepsias parciales benignas infanti-
les, la regresión autista relacionada con la actividad
epiléptica mantenida, el SLK y el ESES, dentro de un
amplio espectro de trastornos epilépticos como ex-
presión heterogénea de los distintos grados de afec-
tación que puede sufrir la red cognitiva perisilvia-
na. Estos mismos autores sugieren que existiría una
base genética como etiología fundamental primaria,
o bien que estos factores genéticos actuarían como
un factor modulador en aquellos casos con lesión
estructural. Por otra parte, el efecto clínico de esa
noxa fisiopatológica dependería del estadio de ma-
duración cerebral en que se encuentre el cerebro en
desarrollo. Así, existirían tres grupos de edades crí-
ticas para el neurodesarrollo en los casos de POCS:
– Pacientes con edades menores de 4 años de edad:
primaría la afectación del lenguaje y el modelo
clínico del SLK, o un cuadro de regresión autista
relacionado con la actividad epileptiforme man-
tenida.
– Pacientes con edades comprendidas entre 4-6 años
de edad: destacaría la afectación neurocognitiva
y del control de impulsos con un patrón clínico
tipo ESES.
– Pacientes con edades superiores a 6 años de edad:
con afectación neurocognitiva y conductual va-
S38
riable, en el contexto de un modelo clínico tipo
epilepsia parcial benigna de la infancia.
Bases generales del tratamiento
de los síndromes con POCS
El manejo terapéutico de estos síndromes epilép-
ticos es sumamente complicado, dado que no sólo
se trata de conseguir un mejor control global de las
crisis y evitar el desarrollo de estatus epilépticos,
sino también de mejorar las anomalías paroxísticas
del electroencefalograma (EEG) e intentar lograr
un desarrollo psicomotor de mejor calidad en estos
enfermos [1-3]. La pregunta clave respecto al trata-
miento de los síndromes con POCS es si una actua-
ción farmacológica precoz, durante el primer año
de evolución tras el diagnóstico, podría mejorar o
modificar el curso natural de este tipo de EE. La
segunda pregunta que se debe considerar se refie-
re a qué tipo de tratamiento farmacológico se debe
emplear en las primeras fases de la evolución natu-
ral de los síndromes con POCS; es decir, ¿debemos
realizar un manejo exclusivamente con fármacos
antiepilépticos (FAE) o tenemos que usar precoz-
mente un tratamiento con esteroides y/o inmuno­
globulinas intravenosas en estos pacientes?
Objetivos de esta revisión
En este trabajo monográfico se trata de revisar la
evolución natural del síndrome ESES y las bases
generales del tratamiento de los síndromes con
POCS, repasar las distintas alternativas terapéuti-
cas farmacológicas y no farmacológicas disponibles
en la actualidad para tratar estas encefalopatías epi-
lépticas y, por último, analizar cuáles son los fac-
tores pronósticos del ESES ligados al tratamiento
farmacológico. La pregunta clave a la hora de tratar
a estos pacientes va, pues, implícita en el título de
este trabajo: ¿podemos modificar la evolución na-
tural del ESES con un tratamiento precoz?
Evolución natural del síndrome ESES
Historia del concepto de ESES
El síndrome ESES fue descrito por vez primera por
Patry et al en 1971 [14] con el término ‘estado epi-
léptico eléctrico subclínico inducido por el sueño’,
y posteriormente pasó a denominarse ‘estado epi-
léptico eléctrico durante el sueño’ (ESES) tras la
descripción clinicoelectroencefalográfica precisa
de Tassinari et al en 1985 [10]. La clasificación revi-
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sada de epilepsias y síndromes epilépticos que rea-
lizó la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE)
en 1989 [15] colocó a este trastorno en el grupo de
‘epilepsias y síndromes epilépticos indeterminados
en cuanto a su origen’ y, posteriormente, la Comi-
sión de Clasificación y Terminología de la ILAE,
en el año 2001 [16], pasó a incluir esta entidad en
el grupo de los ‘síndromes asociados con encefalo-
patías epilépticas’, en los que las descargas epilep-
tiformes contribuyen por sí mismas al deterioro
progresivo de la función cerebral. Por otra parte, en
la revisión realizada en el año 2006 por la Comisión
de Clasificación y Terminología de la ILAE [17], se
incluyeron el ESES y el SLK en una misma categoría
diagnóstica, definida como ‘síndrome de Landau-
Kleffner/epilepsia con punta-onda continua duran-
te el sueño lento’, que se encuadró en el grupo de
‘síndromes epilépticos del niño preescolar y esco-
lar’. Es importante reseñar que la definición de este
síndrome ESES por parte de la ILAE no implica un
patrón electroencefalográfico específico o restrin-
gido, ni menciona que el diagnóstico requiera de la
presencia de un porcentaje específico de descargas
generalizadas de punta-onda lenta en sueño, con lo
cual ya no se contempla el famoso y excluyente por-
centaje del 85% de POCS de las descripciones ini-
ciales de Tassinari como un criterio absoluto para
el diagnóstico del síndrome ESES [4,18-21].
Delimitación conceptual del síndrome ESES
El ESES se comporta como un síndrome epiléptico
con rasgos evolutivos tipo encefalopatía epiléptica,
con crisis epilépticas polimorfas, evidencia de POCS
mantenida en el tiempo, desarrollo de un claro dete-
rioro neurocognitivo y conductual, y variabilidad de
evolución clinicoelectroencefalográfica. Aunque los
criterios diagnósticos iniciales de Tassinari se res-
tringían a la presencia de una actividad difusa, con-
tinua, de punta-onda lenta entre 1-3 Hz, que apare-
ce durante el sueño lento y que ocupa al menos un
85% de éste [9,10], posteriormente, el propio Tassi-
nari sugería que el síndrome ESES podía diagnos-
ticarse en epilepsias con disfunción neurocognitiva
evolutiva con EEG de sueño con una proporción
de POCS menor del 85%, siempre y cuando la si-
tuación de POCS se mantuviera en el tiempo en el
transcurso de varios meses [4,21].
Epidemiología del síndrome ESES
El ESES puede presentarse en niños con un desa-
rrollo psicomotor previo normal o bien en casos
con un retraso psicomotor preexistente. Se trata
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Epilepsia y neuropsicología
de una patología edad-dependiente propia del niño
preescolar y escolar, con un inicio de las crisis entre
los 2 meses y los 12 años de edad, con un pico de
máxima frecuencia entre los 4 y los 6 años; y con
un comienzo del cuadro clinicoelectroencefalográ-
fico propio del ESES entre 1-2 años tras el inicio
de las crisis, con una media de edad en torno a los
6-8 años [1-5,10,19,21]. En un 3% de los pacientes
existen antecedentes familiares de epilepsia y en un
15% se identifican antecedentes familiares de crisis
febriles [1,4,10]. Hasta un tercio de los pacientes con
ESES tiene antecedentes personales patológicos,
incluyendo crisis neonatales, encefalopatía hipoxi-
coisquémica neonatal, hemiplejía congénita, retraso
mental y/o hidrocefalia con válvula de derivación
ventriculoperitoneal [1,4,10,21,22]. Un 30-50% de
los niños con ESES presenta anomalías en los estu-
dios de neuroimagen [1,4,10,22-24], destacando la
presencia de hidrocefalias asimétricas, porencefa-
lias, infartos hemisféricos y/o talámicos, polimicro-
girias, displasias corticales focales y otras anomalías
de migración neuronal.
Evolución clinicoelectroencefalográfica
del síndrome ESES
Fase de inicio clínico
El comienzo de este síndrome suele ser insidioso. Es
frecuente que existan crisis epilépticas previas al ini-
cio del ESES, aunque se han descrito casos de ESES
sin epilepsia previa y sólo con anomalías de apren-
dizaje y rasgos sugerentes de trastorno de déficit de
atención con hiperactividad [4,10,22]. Las crisis epi-
lépticas iniciales suelen comenzar como media en-
tre los 3-5 años de edad y presentan habitualmente
una semiología parcial motora simple, de frecuente
aparición en sueño, muchas veces remedando las
crisis propias de una epilepsia rolándica benigna
infantil [1-6,10,21,22]. En otras ocasiones, las crisis
iniciales tienen una semiología generalizada clónica
o tonicoclónica. El EEG inicial de vigilia muestra
casi siempre anomalías focales con puntas de loca-
lización rolándica y/o frontocentral, con importante
activación de las anomalías focales durante el sueño
[4,10,18,25,26]. En otras ocasiones, se identifica un
trazado multifocal. La valoración neuropsicológica
en esta fase inicial muestra un perfil normalizado,
con cocientes intelectuales dentro de límites nor-
males en un 55-60% de los casos, y se evidencia un
retraso mental de grado variable o una inteligencia
límite en el resto [4,10,20-22,26].
Fase de estado
El paso a la fase de estado del ESES puede ser gra-
S39
J.J. García-Peñas
Figura. Registro de video-EEG-poligrafía de sueño nocturno con punta-onda continua en sueño lento.
dual o bien se presenta de forma aguda o brusca.
Este segundo estadio del síndrome suele desarro-
llarse entre 6-18 meses después del inicio epilép-
tico [1,4,10,22]. Lo más frecuente es que aparezca
un empeoramiento global neurocognitivo y con-
ductual tras la fase inicial de comienzo clínico. Un
80% presenta crisis epilépticas en esta fase y la gran
mayoría de los pacientes tiene más de un tipo de
crisis [1-6,10,21,22]. La semiología de las crisis es
muy variada, e incluye crisis parciales simples mo-
toras nocturnas (poco frecuentes generalmente y
remedando las propias de una epilepsia parcial be-
nigna rolándica), crisis parciales motoras simples y
crisis parciales secundariamente generalizadas (de
presentación tanto en vigilia como en sueño y con
frecuencia progresivamente creciente), crisis de
caída con semiología atónica (presentes hasta en
un 50% de los casos), ausencias atípicas y frecuen-
tes estados de mal no convulsivos con agrupación
de ausencias atípicas y/o crisis motoras menores
[1,4,10]. A diferencia de otras encefalopatías epi-
lépticas, como el síndrome de Lennox-Gastaut,
no existen crisis tónicas en esta fase. En la fase de
estado del ESES, el EEG de sueño muestra el tra-
zado propio de la POCS [1-5,10,18,25,26], con ac-
tividad paroxística continua, difusa, con descargas
generalizadas de punta-onda lenta a 1,5-2,5 Hz, que
aparece desde el inicio del sueño y ocupa la mayor
parte del sueño lento (Figura). La POCS es más evi-
S40
dente en el primer ciclo de sueño y se fragmenta,
atenúa o desaparece en el sueño REM. Los paroxis-
mos de punta-onda lenta pueden ser asimétricos
y pueden cambiar de uno a otro hemisferio con el
curso del tiempo en un mismo niño. Por otra parte,
en muchos casos, se evidencia un claro inicio focal
de la POCS, habitualmente frontal o frontocen-
tral, con bisincronía secundaria precoz [18,25,26].
Se discute qué relación existe entre el porcentaje
de POCS y la gravedad evolutiva del ESES, y no se
ha comprobado de forma fehaciente que un mayor
porcentaje de descargas se correlacione invariable-
mente con una mayor gravedad de la epilepsia ni
con un mayor deterioro neurocognitivo y conduc-
tual [1,4,5,10,18,25,26]. Lo que sí parece bien defi-
nido es que cuanto más tiempo se mantiene en el
tiempo la situación de POCS, peor va a ser el pro-
nóstico cognitivo a largo plazo [4,10,22]. En la fase
de estado del ESES, se produce un deterioro cog-
nitivo y/o comportamental en todos los pacientes,
que puede aparecer de forma aguda, ‘en hachazo’,
simulando una encefalopatía regresiva; o bien de
una manera gradual o progresiva, no siempre fácil
de identificar en sus fases iniciales [4,10,20]. En los
test psicométricos, se aprecia un descenso eviden-
te de las cifras totales del cociente intelectual. Con
respecto al perfil neurocognitivo, hasta un 60-70%
de los casos presenta alteraciones en los patrones
de expresión verbal, y son casi constantes las al-
teraciones en el razonamiento abstracto verbal y
no verbal [1-5,10,20-22]. Hasta un 65-75% de los
niños desarrolla semiología propia de trastorno de
déficit de atención con hiperactividad en esta fase,
y son frecuentes las alteraciones comportamenta-
les, con brotes de agresividad, deficiente control de
impulsos, labilidad emocional, déficit de inhibición,
rasgos autistas y conductas obsesivas y perseveran-
tes [1-5,10,20,26].
Evolución a largo plazo
El pronóstico de la epilepsia en el ESES es favora-
ble si lo analizamos de forma global. La epilepsia en
estos niños suele persistir durante varios años y, en
más de un 60% de los casos, las crisis epilépticas des-
aparecen antes de que lo haga la POCS en el EEG de
sueño [1-5,10,22]. Por otra parte, de forma paralela
a la desaparición de la situación de POCS se produ-
ce una normalización evolutiva de la estructura y
arquitectura del sueño [25]. Una vez que el paciente
supera la situación de POCS, no es infrecuente en-
contrar anomalías focales persistentes en el EEG de
vigilia y/o sueño hasta en un 40-50% de los casos,
aunque es inhabitual que existan crisis epilépticas
en esta fase evolutiva [1-5,10,25,26]. Con respecto
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al perfil neuropsicológico evolutivo, el pronóstico
global es poco favorable. El ESES suele dejar grados
variables de retraso mental y la gran mayoría de los
pacientes queda con cifras de cociente intelectual
en torno a 50 [1-5,10,20-22,26]. Por otra parte, más
de un 50% de los casos tiene anomalías comporta-
mentales persistentes después de salir de la fase de
POCS activa [4,10,20]. La gran mayoría de los auto-
res describen un peor pronóstico global cognitivo
y conductual en los casos que mantienen la POCS
durante más de 2 años consecutivos o cuando se
presentan recurrencias precoces y/o frecuentes de
la situación de POCS [1,4,10,20-22].
Diagnóstico diferencial del síndrome ESES
Debe realizarse con otras encefalopatías epilépticas
del preescolar y del escolar, como son el síndrome
de Lennox-Gastaut y el síndrome de Doose, y tam-
bién con aquellos cuadros clínicos que en algún
momento de su evolución presentan agravamientos
relacionados con el desarrollo de un mayor o me-
nor grado de POCS en el EEG de sueño, incluyendo
en esta categoría al SLK, las formas atípicas de epi-
lepsia parcial benigna rolándica, la epilepsia parcial
secundaria debida a lesiones estructurales rolándi-
cas, el estatus epiléptico orofacial y las formas de
POCS inducidas por FAE, como fenobarbital (PB),
feni­toína (PHT), carbamacepina (CBZ) y oxcarba­
cepina (OXC) [1-5,10,22].
Tratamiento de los síndromes con
punta-onda continua durante el sueño lento
En este apartado, analizaremos las directrices co-
munes de tratamiento que pueden aplicarse para
los dos grandes síndromes con POCS, que son el
ESES y el SLK, dado que las bases generales de tra-
tamiento, los FAE potencialmente útiles y las me-
didas no farmacológicas de tratamiento son muy
similares o idénticas.
Bases generales del tratamiento
El tratamiento en estos síndromes no se dirige tan-
to a controlar las crisis epilépticas, que suele ser
sencillo de conseguir en casi todos los casos, sino
a normalizar la actividad del EEG de sueño y me-
jorar así los aspectos neurocognitivos, lingüísticos
y conductuales de estos pacientes. Nuestro princi-
pal objetivo va a ser, pues, eliminar completamen-
te la actividad epiléptica continua en sueño en los
dos años siguientes al diagnóstico del síndrome de
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Epilepsia y neuropsicología
POCS, dado que éste parece ser el período crítico
para evitar el desarrollo de secuelas graves cogniti-
vas y comportamentales en estos pacientes [1-5,10].
Las opciones de tratamiento incluyen en estos ca-
sos una pauta de medicación antiepiléptica racio-
nal, casi siempre empleando politerapia, con el uso
de FAE con fármacos como ácido valproico (VPA),
clonacepam, clobazam (CLB), etosuximida (ESM),
levetiracetam (LEV) y/o sultiamo (STM); o bien uti-
lizando otras alternativas, como dosis altas puntua-
les de benzodiacepinas (BZD), hormona corticotro-
pa (ACTH), corticoesteroides, inmunoglobulinas
intravenosas (IgIV), dieta cetogénica, estimulador
del nervio vago y/o transecciones subpiales múlti-
ples. No obstante, a pesar de lo enérgico que pueda
ser nuestro tratamiento, hoy en día, hasta un 50-
80% de estos pacientes con POCS va a presentar
secuelas neurocognitivas y comportamentales de
distinto grado [1-10,20-23]. El problema que existe
a la hora de intentar diseñar un tratamiento racio-
nal y secuencial para los síndromes de POCS es que
todos los tratamientos se basan sólo en estudios de
cohortes y que no existen estudios controlados al
respecto. Por lo tanto, va a ser difícil contestar de
forma rigurosa a la pregunta ‘¿podemos modificar
la evolución natural del síndrome ESES con un tra-
tamiento farmacológico precoz?’, dado que no exis-
ten estudios que comparen los distintos regímenes
terapéuticos ni si éstos se han empleado de forma
precoz o diferida, y tan sólo disponemos de series
de casos que engloban pacientes con cursos evolu-
tivos y actitudes terapéuticas muy distintas según
los autores y países que consideremos.
Tratamiento con FAE
Se discute cuál puede ser la utilidad real de los FAE
en los síndromes con POCS. Sin embargo, sí está
bien definido que algunos FAE pueden agravar cla-
ramente el curso de la POCS (CBZ, OXC, PB, PHT)
y que otros FAE tienen un probable beneficio (VPA,
BZD, LEV, STM). Ante todo, se debe evitar la polite-
rapia agresiva en estos pacientes, y no es convenien-
te usar de forma mantenida FAE con efecto sedante
o depresor sobre el sistema nervioso central. En mu-
chas ocasiones, la simple reducción de la politerapia
es el mejor tratamiento global y sirve para mejorar
clínica y eléctricamente el síndrome de POCS [1-
5,10]. Por otra parte, dada la baja eficacia global que
muestran la mayoría de los FAE sobre el síndrome
de POCS, es importante conocer que existen otras
alternativas terapéuticas (terapia esteroidea, IgIV,
dieta cetogénica, estimulador del nervio vago) que
deben usarse mucho antes de agotar múltiples com-
S41
J.J. García-Peñas
binaciones de FAE, ya que pueden mejorar los as-
pectos de control de crisis, normalización del EEG
y mejoría global cognitiva y conductual.
FAE clásicos en los síndromes con POCS
Existen FAE que pueden precipitar o agravar clara-
mente un síndrome con POCS. Aunque se utiliza-
ron durante décadas para tratar las crisis del ESES
y principalmente del SLK, se piensa que algunos
FAE, como PB, PHT y CBZ, pueden empeorar el
cuadro clinicoelectroencefalográfico de POCS y de-
ben, por tanto, evitarse [1-5,10,27]. Por otra parte,
existen FAE de primera generación con potencial
utilidad inicial y evolutiva para tratar los síndro-
mes con POCS. Así, se incluyen en este grupo VPA,
BZD, ESM y STM [1-10,21-23,28,29]. La mayoría
de los autores aboga por un tratamiento inicial con
VPA, al que se pueden añadir precozmente FAE
como BZD (principalmente, CLB) y/o ESM. Con
estos FAE suele conseguirse el control global de
las crisis en casi todos los casos, aunque no es tan
fácil normalizar el patrón de EEG de sueño, don-
de puede persistir la POCS hasta en el 40% de los
tratados [1-5,10,28-30]. Por otra parte, las asocia-
ciones de VPA con CLB y/o ESM pueden mejorar
evolutivamente el patrón de lenguaje, atención y
conducta hasta en un 40-55% de los tratados [28-
31]. Un FAE especialmente interesante para tratar
síndromes con POCS es el STM. Este FAE, usado
en Centroeuropa para tratar la epilepsia rolándica
benigna de la infancia clásica y sus formas atípicas,
ha mostrado su eficacia en pacientes con síndromes
de POCS, principalmente en el subgrupo del ESES
[32]. Por otra parte, algunos estudios de los grupos
japoneses abogan por su empleo precoz en el SLK
[33]. Se ha discutido también sobre la potencial uti-
lidad de dosis altas de BZD en el tratamiento de los
síndromes con POCS. Algunos autores, como De
Negri et al [34], abogan por pautas con dosis altas
iniciales de diacepam (DZP) rectal (1 mg/kg), con-
tinuando después con un tratamiento mantenido
con dosis de 0,5-0,75 mg/kg/día. En una serie de
16 niños con síndromes de POCS se realizó un ci-
clo de tratamiento de 3-4 semanas de duración con
esta pauta de dosis altas de DZP, obteniéndose una
respuesta positiva clinicoelectroencefalográfica en
el 88% de los casos. Sin embargo, un 33% recidivó
y requirió ciclos adicionales de DZP. Como efectos
adversos del tratamiento destacaron somnolencia,
hipotonía e irritabilidad paradójica.
Papel de los nuevos FAE en los síndromes con POCS
Algunos de los nuevos FAE, principalmente los
del grupo gabérgico, como vigabatrina, gabapen-
S42
tina, tiagabina y pregabalina, pueden empeorar el
curso clinicoelectroencefalográfico de la POCS,
por lo cual deben evitarse en principio en estos
síndromes [1,4,28-30,35,36]. Por otra parte, exis-
te aún una experiencia muy limitada con algunos
de los otros nuevos FAE, como lamotrigina, topi-
ramato, felbamato o zonisamida [1,4,30,35,36]. En
este último grupo, la lamotrigina puede tener una
potencial utilidad, tanto en monoterapia como en
terapia añadida combinada con VPA y/o CLB, y
podría representar una alternativa evolutiva, sobre
todo en niños con semiología inicial de regresión
autista [30,35,36]. Sin embargo, de todos los nuevos
FAE, el más prometedor para tratar los síndromes
con POCS es el LEV. La experiencia inicial con este
FAE en terapia añadida combinada con VPA y ESM
y/o CLB muestra un control completo de crisis en
el 75-100% de los tratados y una normalización
o una mejoría significativa del patrón del EEG de
sueño en un 50-75% de los casos [35-40]. Por otra
parte, se objetivan mejorías llamativas en atención,
alerta, respuestas verbales y conducta en más de
un 50% de los tratados, en algunos casos de forma
independiente a la mejoría del patrón del EEG. No
existen, sin embargo, publicaciones que analicen
el papel del LEV en monoterapia de inicio en sín-
dromes con POCS, principalmente en pacientes de
reciente diagnóstico, con menos de un año de evo-
lución. Probablemente, el LEV constituye la alter-
nativa más eficaz para tratar con FAE los síndromes
con POCS, ya sea en monoterapia como en terapia
combinada con VPA o BZD, en aquellos pacientes
que se encuentran en la fase de estado del ESES y
que aún no han desarrollado secuelas neurocogni-
tivas fijas.
Terapia esteroidea
La gran mayoría de los autores que abogan por un
tratamiento precoz y enérgico con corticosteroi-
des lo hace en virtud de los hallazgos que sugieren
que los FAE pueden controlar muy bien las crisis e
incluso normalizar a largo plazo el EEG de sueño,
pero influyen muy poco sobre la rápida recupera-
ción neurocognitiva, lingüística y conductual, que
puede verse ya durante los seis primeros meses de
tratamiento con terapia esteroidea [1,4,10,30,36,41-
48]. Los trabajos iniciales de Marescaux et al en
1990 [49], tratando con corticoides a pacientes con
SLK, pusieron de manifiesto una mejoría evidente
en lenguaje y conducta y la normalización del EEG.
Posteriormente, diversos autores [1,30,36,41-45,47]
han abogado por el empleo precoz y mantenido de
corticoides en los síndromes de POCS, incluyendo
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pautas con prednisona (2-5 mg/kg/día), megadosis
de metilprednisolona parenteral (20-30 mg/kg/día
durante 3-5 días consecutivos), o bien ACTH (80
UI/día inicialmente y después retirada lenta duran-
te tres meses). En un estudio retrospectivo de niños
con POCS tratados con corticoides orales (1 mg/
kg/día de prednisona) durante seis meses, Sinclair
[45] refirió mejoría llamativa evolutiva en lenguaje,
atención y conducta, con normalización evolutiva
del EEG; los efectos se mantuvieron en el segui-
miento durante cuatro años. Sin embargo, no exis-
ten estudios aleatorizados al respecto y no hay una
pauta unánime sobre el tipo de fármaco, la dosis y
duración total del tratamiento. Algunos autores,
como Mikati y Shamseddine [30], sugieren un tra-
tamiento precoz con corticoesteroides, combinado
o no con IGIV, para evitar la grave encefalopatía
secuelar que padecen muchos de estos niños. Sin
embargo, son frecuentes las recidivas de la situa-
ción de POCS al intentar retirar los corticoides o
si usamos pautas cortas de escasas semanas de du-
ración, por lo cual casi todos los autores sugieren
tratamientos prolongados con estos fármacos, en
torno a unos seis meses como media, aunque esto
incremente en un gran porcentaje los efectos adver-
sos sistémicos de estos fármacos [36,46-48]. Otros
autores, como Lerman et al [41], sugieren que si se
inician los corticoides en la fase inicial del síndro-
me de POCS, las respuestas globales son mejores y
no suelen ser necesarios tratamientos muy prolon-
gados. En el trabajo de Buzatu et al [47], publicado
en 2009, se realizó una revisión retrospectiva de 44
pacientes tratados con corticoides con una pauta de
retirada lenta durante un total de 21 meses. En esta
serie, el cuadro electroclínico de ESES duraba una
media de 1,7 años antes de iniciar la terapia esteroi-
dea, y hasta un 60% de los casos había sido tratado
previamente al menos con dos FAE. La respuesta a
los corticoides se observó ya en los primeros tres
meses de tratamiento en un 77% de los casos, con
normalización del EEG en el 47% de los casos. Las
conclusiones más importantes de esta publicación
son que los mejores resultados, en cuanto a con-
trol de crisis, normalización del EEG de sueño y
función cognitiva y conductual, se obtienen en pa-
cientes que lleven menos de un año de evolución
de POCS y que aún no hayan desarrollado secuelas
neurocognitivas y conductuales graves y fijas. Por
otra parte, es importante tener siempre en mente
los efectos adversos potencialmente graves de es-
tos fármacos, que incluyen necrosis avascular de la
cadera, hipertensión arterial, úlceras gástricas, ano-
malías conductuales, hiperglucemia e inmunosu-
presión con infecciones graves [41-48]. Las pautas
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Epilepsia y neuropsicología
en días alternos o en pulsos intravenosos repetidos
son una alternativa con la que se intenta disminuir
estos efectos [3,43,44,46-48].
Inmunoglobulinas intravenosas
Se han probado ciclos de IgIV en series cortas de
pacientes con síndromes con POCS [50-54], prin-
cipalmente en formas refractarias muy evolutivas,
o bien en aquellos casos con recaídas del síndrome
de POCS tras retirar los corticoides. En los estudios
iniciales de diversos autores [50-53], las IgIV pare-
cían una pauta prometedora con respuestas clini-
coelectroencefalográficas en la práctica totalidad
de los casos. Sin embargo, posteriormente, los es-
tudios de autores como Mikati et al [52] redujeron
el optimismo generado, ya que sólo se objetivaron
respuestas terapéuticas llamativas, con normaliza-
ción evolutiva del EEG, en el 40% de los tratados.
En el trabajo reciente del grupo holandés de Arts
et al [54], publicado en 2009, se realizó un estu-
dio prospectivo de seis casos de POCS de reciente
diagnóstico, tres ESES y tres SLK, tratados precoz-
mente con IgIV. En esta serie, tan sólo un caso de
los tratados (16%) presentó una mejoría neuropsi-
cológica evolutiva llamativa. Sin embargo, lo que
más destaca en esta serie es que ningún paciente
normalizó el EEG de sueño tras el tratamiento con
IgIV, por lo cual los autores recalcan que hay que
ser muy críticos con la posible eficacia real de las
IgIV en los síndromes con POCS. Por otra parte,
las IgIV son una terapia cara que requiere obligato-
riamente la administración intravenosa y la hospi-
talización del paciente; y, aunque se toleran global-
mente bien, no están exentas de efectos adversos,
como reacciones de hipersensibilidad, meningitis
asépticas, pseudotumor cerebri y alteraciones de la
frecuencia cardíaca y la tensión arterial durante la
perfusión intravenosa [50-54]. Por todo lo expues-
to, se concluye que, de forma similar a lo expuesto
para la terapia esteroidea, se necesitan estudios do-
ble ciego controlados con placebo para conocer la
eficacia real de las IgIV, la mejor pauta de dosis y la
duración del tratamiento.
Otras terapias farmacológicas
Pascual-Castroviejo [55] refirió una respuesta po-
sitiva al fármaco bloqueante del calcio nicardipina
en dosis de 0,5-2 mg/kg/día en pacientes con SLK
refractario a FAE, con mejoría clinicoelectroence-
falográfica evolutiva en los seis pacientes tratados.
Sin embargo, no existen otras publicaciones que
hayan constatado este hecho.
S43
J.J. García-Peñas
Dieta cetogénica
Bergqvist et al [56] notificaron una experiencia preli-
minar positiva en tres niños con SLK en tratamien-
to con dieta cetogénica en proporción de 4 a 1, con
mejoría significativa en lenguaje, comportamiento
y crisis de forma significativa y duradera en los tres
pacientes tratados. Sin embargo, en una revisión
reciente realizada por Nikanorova et al [57] sobre
cuatro pacientes con ESES, tan sólo se objetivó una
normalización completa del EEG en un paciente
(25%), y no se evidenciaron mejorías neurocogni-
tivas evolutivas, aunque se describieron mejorías
llamativas en la atención y conducta de todos los
tratados.
Estimulación del nervio vago
Esta terapia fue usada por Park [58] en seis pacien-
tes con SLK refractario, de los que el 50% mostra-
ron más de un 50% de reducción de la frecuencia
global de crisis a los seis meses del implante, con
importante mejoría en la calidad de vida global.
Cirugía de la epilepsia
En los casos resistentes a FAE y terapia inmunomo-
duladora, la cirugía de la epilepsia puede ser una
alternativa que se debe considerar.
Cirugía resectiva
No suele ser factible indicar una cirugía resectiva
en estos casos de POCS, porque la epilepsia afecta
habitualmente al córtex elocuente. Lo habitual es
considerar en estos niños el empleo de técnicas de
cirugía paliativa, como las transecciones subpiales
múltiples. Sin embargo, existen publicaciones de
casos puntuales en los que se consigue un control
completo de las crisis y normalización del EEG de
sueño en pacientes con hemiplejías congénitas y
lesiones porencefálicas focales a los que se realiza
hemisferectomía funcional [59,60].
Transecciones subpiales múltiples
Esta técnica se ha mostrado efectiva en algunos pa-
cientes con síndromes de POCS, principalmente en
el subgrupo del SLK [61-67]. Los estudios iniciales
de Morrell et al [63] con transecciones subpiales
múltiples en 14 niños con SLK refractario mostra-
ron una respuesta clinicoencefalográfica significati-
va en 11 de los 14 tratados, con siete pacientes que
recuperaron casi totalmente su patrón de lenguaje.
En una serie de 14 pacientes con SLK refractario
revisada por Grote et al [64], se objetivaron mejo-
S44
rías llamativas en seis de los 14 operados. En una
pequeña serie de cinco pacientes con síndromes
de POCS refractaria, Irwin et al [65] describieron
que todos los casos respondieron en cuanto a fre-
cuencia de crisis, conducta, atención y lenguaje. En
un metaanálisis internacional de 211 pacientes con
epilepsia parcial refractaria tratados con transec-
ciones subpiales múltiples [66], con o sin resección
cortical asociada, no se observó en ningún caso
que empeoraran los déficit preexistentes y, aunque
existían importantes mejorías en cuanto a lengua-
je y atención, no se apreciaron, sin embargo, recu-
peraciones llamativas de los patrones expresivos y
comprensivos del lenguaje. Pese a todo lo expues-
to, se considera todavía una técnica poco definida
y con escasa experiencia acumulada para muchos
de los expertos en el tratamiento de los síndromes
con POCS [1,4,10,30,36]. Además, los criterios de
selección son restringidos e incluyen desarrollo
psicomotor previo normal, funciones cognitivas no
verbales normales, zona epileptogénica unilateral
intrasilviana/perisilviana y duración de la POCS
de menos de tres años [67]. Aunque los problemas
neuropsiquiátricos mejoran tras la cirugía, los pro-
blemas conductuales y atencionales pueden persis-
tir en un primer término, y frecuentemente necesi-
tan medicación sintomática con psicoestimulantes
y/o antidepresivos.
Conclusiones
El tratamiento del ESES no se dirige tan sólo a con-
trolar las crisis epilépticas, sino que debe extenderse
a normalizar la actividad del EEG de sueño y mejorar
los aspectos neurocognitivos, lingüísticos y conduc-
tuales de estos pacientes. Así pues, el objetivo clave
del tratamiento en estos casos es eliminar comple-
tamente la actividad epiléptica continua en sueño
en los 12-24 meses siguientes al diagnóstico del sín-
drome de POCS, dado que éste parece ser el perío-
do crítico para evitar el desarrollo de secuelas gra-
ves cognitivas y comportamentales en estos niños.
Se trata de poder actuar de forma precoz y efi-
caz en esa ‘ventana terapéutica’, de manera que, al
suprimir o prevenir el desarrollo de esta actividad
epiléptica sostenida, se pueda mejorar la función
cognitiva y conductual de estos niños. Esta idea
sólo será válida siempre y cuando nuestra interven-
ción terapéutica se realice antes de que la actividad
epiléptica deteriore irreversiblemente el normal
proceso madurativo cerebral.
Las opciones terapéuticas en los síndromes con
POCS son muy variadas, incluyendo diversas com-
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binaciones de FAE de primera o segunda genera-
ción, terapia esteroidea, tratamiento con IgIV y/o
terapias no farmacológicas, como la estimulación
del nervio vago, la dieta cetogénica y la cirugía. Esta
amplia oferta terapéutica y la ausencia de estudios
comparativos entre las distintas alternativas hacen
muy difícil poder diseñar un protocolo de trata-
miento consensuado y eficaz.
Aunque los FAE son eficaces para controlar las
crisis en el ESES, no son siempre útiles para rever-
tir la situación de POCS mantenida ni para mejorar
el curso neurocognitivo evolutivo del síndrome. Las
pautas más útiles incluyen diversas combinaciones
de fármacos, como VPA, ESM, CLB y/o LEV. Ac-
tualmente, en virtud de su excelente balance efica-
cia-seguridad, el LEV constituye la alternativa más
prometedora para tratar con FAE los síndromes
con POCS, ya sea en monoterapia o bien en tera-
pia combinada con VPA, ESM y/o CLB en aquellos
pacientes que se encuentran en la fase de estado del
ESES y que aún no han desarrollado secuelas neu-
rocognitivas fijas.
Los corticoides constituyen un importante pilar
del tratamiento farmacológico en los síndromes
con POCS, sobre todo en aquellos casos en los que
se realiza el tratamiento esteroideo de forma pre-
coz, inmediatamente tras el diagnóstico, y con una
duración mantenida de la terapia durante al menos
seis meses, con muy lenta retirada de la medicación
para evitar recidivas. Los mejores resultados, en
cuanto a control de crisis, normalización del EEG
de sueño y patrón de función cognitiva y conduc-
tual, se obtienen en aquellos pacientes que lleven
menos de un año de evolución de POCS y que aún
no hayan desarrollado secuelas neurocognitivas y
conductuales graves y fijas.
Desconocemos, sin embargo, cuál podría ser el
potencial real de otras opciones terapéuticas, como
las IgIV, la dieta cetogénica, la estimulación del ner-
vio vago y la cirugía de la epilepsia, si utilizáramos
estas pautas en fases más precoces de la enfermedad.
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 Epilepsia y neuropsicología

Neurocognitive dysfunction in electrical status epilepticus during slow-wave sleep syndrome:

can the natural course of the syndrome be modified with early pharmacological treatment?

Introduction. Epileptic syndromes with continuous spike wave in slow-wave sleep (CSWS), including electrical status
epilepticus in sleep (ESES) and Landau-Kleffner syndrome, are true epileptic encephalopathies where sustained epileptic
activity is related to cognitive and behavioural decline.
Aims. To review the natural course of ESES, to define the general principles of treatment of epileptic syndromes with
CSWS, to delineate the different options that are currently available for treating these epileptic encephalopathies, and to
analyze the prognostic factors linked to pharmacological treatment of ESES.
Development. Epileptic syndromes with CSWS are initially treated with a pharmacologic intervention with polytherapy of
antiepileptic drugs in most cases. However, due to the poor response that CSWS often have to antiepileptic drugs, non­
pharmacologic treatment options are an important part of a comprehensive treatment plan for this group of children.
This article discusses the use of corticosteroids, intravenous immunoglobulins, ketogenic diet, vagus nerve stimulation,
and epilepsy surgery in the treatment of patients with epileptic syndromes with CSWS.
Conclusions. Treatment of ESES extends beyond just control of the seizures; amelioration of the continuous epileptiform
discharge must occur to improve neuropsychological outcome. There is a significant correlation between the length of the
ESES period and the extent of residual intellectual deficit at follow-up. According to this knowledge, there is a well defined
therapeutic interval where our different strategies of treatment may be useful, and the upper limits of this time frame to
a critical period of 12-18 months.
Key words. Antiepileptic drugs. Continuous spike wave in slow-wave sleep. Electrical status epilepticus in sleep. Epileptic
encephalopathy. Immunomodulating therapy. Landau-Kleffner syndrome.

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