Сепсис у онкологических

пациентов
Автор: Мария Красавина
Редакция: Наталья Усолова, Саша Кулябин, Андрей Исаев-Апостолов

1. У онкологических пациентов сепсис встречается достаточно

часто.
Присутствие любого типа злокачественной опухоли увеличивает
риск развития сепсиса в 10 раз, а тяжелого сепсиса - в 4 раза. При
этом тяжелый сепсис является причиной около 8,5% смертей у
онкологических пациентов.
2. Если вы думаете, что лечить сепсис ー это прерогатива
исключительно реаниматологов, я хочу вас разочаровать.
Вероятнее всего, не только диагностировать, но и проводить
неотложную терапию в случае развития сепсиса однажды
придется врачу любой специальности, а особенно онкологу (см.
пункт 1). Это связано не только с трудностью диагностики
сепсиса, но и с организационными особенностями работы
медицинских учреждений. Так что deal with it.

Содержание:
1. Что такое сепсис
2. Как заподозрить сепсис
3. Что делать дальше
4. Как лечить сепсис
5. Когда закончить лечение
6. Дополнение
7. Итоги
8. Что еще почитать по теме
Кто же такой сепсис, и зачем он нам
нужен?

Если вы не реаниматолог, то наверняка испытывали легкое чувство

смущения, когда слышали выражения “синдром системного
воспалительного ответа”, “сепсис”, “септический шок”, “тяжелый сепсис”
и так далее. Пора расставить точки над i.

Основываясь на консенсусе Sepsis-3, в настоящий момент актуальны

следующие определения:
Сепсис  ー это патологический процесс, в основе которого лежит
реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на
инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую) в
сочетании с остро возникшими признаками органной дисфункции.

Проще говоря:
Сепсис = инфекционный очаг + синдром СВР + СПОН*

*СПОН - синдром полиорганной недостаточности.

Септический шок  ー это разновидность дистрибутивного шока,
состояние, сопровождающееся выраженными гемодинамическими,
клеточными и метаболическими расстройствами с более высоким риском
развития летального исхода, требующее, помимо инфузионной терапии,
вазопрессорной поддержки для поддержания адекватного среднего
артериального давления.

Или, если проще -

Септический шок = инфекционный очаг + синдром СВР +
необходимость применения вазопрессоров.
Острая необходимость ЗНАТЬ, что такое сепсис, и уметь его НЕ
ПРОПУСКАТЬ возникает от того, что это состояние сопряжено с крайне
высоким уровнем летальности ー 16%, и до 46% в случае развития
септического шока. Работа с онкологическими пациентами предполагает
еще больший уровень настороженности, так как они относятся к группе
особенно высокого риска по следующим причинам:

 частые госпитализации ー повышается риск внутрибольничной

инфекции;
 инвазивные процедуры: хирургические вмешательства, биопсии,
установка венозных катетеров, зондов, мочевых катетеров,
инъекции;
 иммуносупрессия вследствие проводимого лечения;
 ослабление защитных барьеров организма вследствие
мальабсорбции, алиментарного дефицита, пожилого возраста.

Отдельно хочется отметить нейтропенический сепсис ー это

потенциально фатальное осложнение противоопухолевого лечения,
крайняя степень развития фебрильной нейтропении, когда на фоне
системной терапии возникает угнетение костного мозга, что делает его
неспособным адекватно реагировать на инфекционных агентов. Хотя это
состояние более характерно для лечения цитостатиками, лучевая терапия
также может вызывать подобную иммуносупрессию.

Ранняя диагностика

Краеугольным камнем успешной терапии сепсиса является максимально

раннее начало внутривенной антибактериальной терапии широкого
спектра. Однако чтобы быстро начать лечить, сначала нужно его
заподозрить. Как это сделать?

Типичный пациент с подозреваемым сепсисом обычно имеет следующие

симптомы:

 гипотензия;
 тахикардия;
 лихорадка;
 лейкоцитоз.

По мере прогрессивного ухудшения состояния присоединяются признаки

шока (холодность и цианоз кожных покровов) и развития органной
дисфункции (олигурия, нарушения ментального статуса).
Очевидно, что такая клиническая картина является абсолютно
неспецифичной и может соответствовать многим другим заболеваниям
(например, острому панкреатиту или острому респираторному
дистресс-синдрому).

В рутинной практике пациента с подозреваемым или достоверно

выявленным очагом инфекции полезно оценить по шкале quick SOFA,
которая включает в себя следующие пункты:
Данная шкала не является определяющей в диагнозе сепсиса, но наличие
2 и более баллов ー сильный независимый предиктор
неблагоприятного исхода.

Эрудированный читатель сразу же спросит: а как же лактат? Отвечаю:

проведенное моделирование позволило исключить его из qSOFA, так как
несмотря на статистически значимое усиление шкалы в варианте
“qSOFA+лактат" изменения в постановке диагноза сепсиса были бы
минимальные.

Многие из вас также знают, что существует более подробный вариант

данной шкалы ー SOFA. Выглядит она вот так:

Как и ее короткий собрат, она является скорее предиктором летального

исхода, нежели инструментом диагностики, и рекомендуется для
использования в отделениях интенсивной терапии.

Таким образом, qSOFA ー для отделений, SOFA ー для ОРИТ.

И вводим новую формулу:

Сепсис = очаг инфекции + qSOFA / SOFA

Что еще сделать в рамках

обследования?
Пока вы, словно Хатико, ждете появления в ваших краях реаниматолога,
не помешает начать активные действия по дополнительной диагностике,
чтобы быть во всеоружии к его приходу.

Стандартный объем лабораторных тестов выглядит вот так:

 общий анализ крови с лейкоцитарной формулой (обращаем

внимание на лейкоцитоз выше 12*10/9 л или лейкопению ниже
4*10/9 л, тромбоцитопению меньше 100*10/9 л);
 биохимический анализ крови (нас интересует гипергликемия более
7,7 ммоль/л в отсутствие сахарного диабета, повышение уровня С-
реактивного белка ー на 2 и более ВГН, креатинина, общего
билирубина, электролитные нарушения);
 коагулограмма (МНО более 1,5, АЧТВ более 60 сек);
 кислотно-щелочное состояние артериальной, или, если вы не
умеете пунктировать артерию, венозной крови (ацидоз, гипоксемия,
гиперкапния);
 лактат (гиперлактатемия может быть манифестацией органной
гипоперфузии, является предиктором плохого прогноза. Уровень
лактата более 4 ммоль/л согласуется с диагнозом септического
шока);
 прокальцитонин (повышение на 2 и более ВГН.
Обладает чувствительностью и специфичностью в 71% по
отношению к бактериальной инфекции и сепсису. Да, немного, но он
может пригодиться впоследствии при деэскалации
антибактериальной терапии);
 общий анализ мочи.
Также настоятельно рекомендую вам начать подсчет диуреза (олигурия
укажет на шок) и взять посевы крови.
Напоминание по правилам сбора крови на посев:

 до начала антибактериальной терапии;

 из двух разных точек;
 избегать брать кровь из уже поставленных венозных катетеров,
особенно центральных - они часто бывают колонизированы
кожной флорой и дают ложноположительный результат;
 классики пишут, что лучше на высоте лихорадки, но вы хотя бы
просто возьмите;
 трехкратный забор повышает вероятность идентифицировать
бактериемию, но не всегда удобен в практике.
Важно: бактериемию удается обнаружить далеко не всегда.
Например, в одном исследовании, где анализировали бакпосев крови у 325
пациентов с инфекцией, гипотензией и лактатом более 4 ммоль/л,
положительным он оказался лишь в 31,4% случаев.

Очень полезным будет, если вы успеете сделать какое-

нибудь визуализирующее исследование согласно вашим подозрениям об
источнике инфекции (рентгенографию или КТ органов грудной клетки при
возможной пневмонии, УЗИ или КТ брюшной полости при остром животе
и т.д.).

Начальная неотложная терапия

сепсиса
Пожалуйста, обратите внимание: пациент с сепсисом и особенно
септическим шоком должен лечиться в отделении реанимации!
(Хотя бы покажите его реаниматологу, если подозреваете сепсис).

В настоящее время общая концепция интенсивной терапии при сепсисе

разделена на следующие этапы по алгоритму ROSE[D]:

R (resuscitation) ー спасение
O (optimization) ー оптимизация
S (stabilization) ー стабилизация
E (evacuation) ー эвакуация
D (de-escalation) ー деэскалация

Главный принцип: быстрое восстановление перфузии + раннее

начало антибактериальной терапии.

1. Восстановление тканевой перфузии достигается массивной

внутривенной инфузией, как правило, кристаллоидов
(сбалансированных или старого доброго физиологического
раствора), в расчете 30 мл на кг массы тела, начало в течение
первого часа, окончание в пределах первых трех часов.
2. Эмпирическая антибактериальная терапия должна
соответствовать вероятному возбудителю и источнику
инфекции и быть начата в течение первого часа!

Важность соблюдения установленных временных рамок иллюстрируется

исследованием базы данных почти 50000 пациентов с сепсисом, где
начало терапии в пределах первых трех часов было ассоциировано со
статистически значимым снижением летальности.

Инфузионная терапия
Внутрисосудистая гиповолемия является распространенной проблемой
при сепсисе и зачастую требует агрессивного подхода.

Основные принципы:

 быстрая инфузия больших объемов (30 мл/кг массы тела);

 иногда может потребоваться еще больше;
 основной упор на кристаллоиды (физиологический раствор,
Рингер лактат);
 дополнительное назначение альбумина пациентам, требующим
массивной нагрузки кристаллоидами;
 разделять объем жидкости на четкие болюсы (например, по 500
мл), фиксировать клинические и гемодинамические показатели
после каждого болюса;
 быть настороже: улучшается ли перфузия в ответ на инфузию?
нет ли признаков развивающегося отека легких?;
 избегать назначения гидроксиэтилкрахмалов (ГЭК).

Вазопрессорная терапия
Используется при септическом шоке для поддержания среднего АД выше
65 мм рт.ст. Поскольку мы не реаниматологи, а всего лишь скромные
онкологи, я не буду подробно останавливаться на этом довольно
специфическом аспекте терапии.

Пройдемся по верхам:
AД сред. = ДАД + (САД - ДАД)/3

САД ー систолическое артериальное давление;

ДАД ー диастолическое артериальное давление.

Среднее артериальное давление лучше определяет тканевую перфузию,
чем систолическое АД, и позволяет наиболее полно судить о снабжении
тканей кровью.

 Норадреналин ー вазопрессор первой линии;

 Адреналин используется при рефрактерной гипотензии.

Эмпирическая антибактериальная терапия (АБТ)

Да, я не поленюсь написать это еще раз:
Чем раньше мы вводим антибиотики, тем больше у пациента шансов
выжить!

Многими исследованиями доказана линейная взаимосвязь между

временем первого введения антимикробного препарата и уровнем
летальности (график из вот этой статьи):

Надеюсь, в правиле “золотого часа” я вас убедила, теперь остался вопрос

“а что вводить?”.
Очевидно, что выбор препарата должен быть в каждом случае
индивидуальным и основываться на анамнезе (какие антибиотики
получал до этого, какие были возбудители ранее), коморбидных
заболеваниях, статусе иммунной системы, клинической
ситуации (внутри- или внебольничная инфекция), предполагаемом
источнике инфекции, присутствии инвазивных девайсов (например,
порт-система для химиотерапии), локальном микробном пейзаже,
результатах окраски по Граму.

Для большинства пациентов с сепсисом будет достаточно одного, иногда

двух антибиотиков широкого спектра действия с покрытием возможных
грамположительных и отрицательных микроорганизмов. Что же касается
септического шока, здесь рекомендуется использовать комбинированную
антибактериальную терапию. Наиболее часто встречаемыми патогенами
являются Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae и
Streptococcus pneumoniae, поэтому выбранные вами препараты
обязательно должны перекрывать данные микроорганизмы.

Чаще всего применяются цефалоспорины 3 (цефтриаксон, цефотаксим)

или 4 поколения (цефепим), бета-лактамы (пиперациллин-тазобактам),
карбапенемы (имипенем, меропенем).

При подозрении на грамнегативную инфекцию рекомендуется

использовать один препарат с доказанным покрытием данной флоры, не
считая случаев нейтропении или септического шока, где наш выбор
склоняется к комбинированной терапии.

Не забывайте про следующие “особенные” микроорганизмы:

Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA)

Последнее время встречается как причина сепсиса не только у

госпитализированных пациентов, но и при внебольничной инфекции.

Факторами риска являются:

 предшествующие в течение 3 месяцев госпитализации, применение

антибиотиков широкого спектра;
 наличие внутрисосудистого катетера;
 назальное носительство MRSA;
 в/в наркомания;
 наличие трофических язв и пролежней;
 высокий уровень MRSA в отделении.
При септическом шоке у пациента с данными факторами риска
рекомендуется добавлять внутривенный ванкомицин к выбранному вами
режиму АБТ. При назначении ванкомицина важно учитывать функцию
почек: доза требует пересчета при снижении СКФ. Другие препараты с
активностью против MRSA (даптомицин, линезолид) используются при
рефрактерной инфекции или при наличии противопоказаний к
ванкомицину.

Синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa)

Для синегнойной инфекции существуют следующие факторы риска:

 пневмония на фоне ИВЛ;

 бронхоэктазы;
 муковисцидоз;
 нейтропения (!);
 лечение системными ГКС.
В таком случае рекомендуется комбинация ванкомицина с двумя из
следующих препаратов: цефалоспорины с антисинегнойной активностью
(цефтазидим, цефепим), карбапенемы с антисинегнойной активностью
(имипенем, меропенем), бета-лактамы с антисинегнойной активностью
(пиперациллин-тазобактам), фторхинолоны с антисинегнойной
активностью (ципрофлоксацин), аминогликозиды (гентамицин,
амикацин).

Отдельно про грибы

Если честно, я не хотела включать это в мою необъятную статью, но
пришлось, потому что факторами риска инвазивной грибковой инфекции
являются:

 хирургические вмешательства (особенно “большая”

абдоминальная хирургия);
 парентеральное питание;
 длительное лечение антибактериальными препаратами,
длительная госпитализация;
 химиотерапия, нейтропения (!);
  трансплантация;
 диабет;
 имплантируемые внутрисосудистые девайсы;
 колонизация грибами рода Candida;
 “critically ill patient”,

А еще последнее время частота встречаемости грибковых инфекций

растет. Если вы очень-очень подозреваете грибы, то можете добавить к
АБТ вориконазол, каспофунгин и т.д.

Дозирование антибиотиков
Сильно углубляться не буду, но расскажу про одно исследование, которое
докажет, что терапией септических состояний должны заниматься
реаниматологи.

В настоящее время все больше данных говорит о том, что

фармакодинамика и фармакокинетика препарата имеют решающее
значение для клинициста. В условиях септического шока, полиорганной
недостаточности, большой инфузионной нагрузки эти показатели могут
сильно меняться для препарата, который изначально был рассчитан на
здоровых добровольцев. Исследование DALI, основанное на измерении
реальной концентрации антибиотика в крови пациентов с тяжелой
инфекцией показало, что препарат действительно порой не достигает
минимальной ингибирующей концентрации, что сильно уменьшает
шансы терапии на успех. Это показывает, что дозирование антибиотиков
требует индивидуального подсчета на основе свойств самого препарата, а
также состояния пациента, например, функции почек (да-да, я сейчас не
про формулы, а про пробу Реберга).

Санация очага инфекции

Как только вы поставили диагноз и обнаружили очаг инфекции,
необходимо выполнить все необходимые мероприятия по его санации
(там, где гной, шире вскрой). Также необходимо удалить все
внутрисосудистые девайсы, которые подозреваются как источник
инфекции, после установки новых.
Деэскалация терапии

Если ваш пациент отвечает на терапию, в какой-то момент нужно

начинать ее сворачивать. При позитивном сценарии развития событий это
происходит в течение часов-дней.

Деэскалация инфузионной терапии

В процессе лечения необходимо пристально мониторировать
гемодинамику, чтобы при нормализации ее показателей и хорошем ответе
на терапию постепенно снижать объем вводимых жидкостей,
приостанавливать вазопрессорную поддержку и подключать диуретики
(пока не случился отек легких или ОРДС) ー переход к стадии S согласно
концепции ROSED.

Деэскалация антибактериальной терапии

Она обычно начинается с момента, когда мы получаем результаты
бакпосева с анализом чувствительности выделенного патогена, и/или при
клиническом улучшении состояния пациента. В таком случае мы сужаем
терапию, уменьшая количество антимикробных препаратов и меняя их
согласно полученному патогену. В среднем терапия широкого спектра
продолжается 3-5 дней, общий же курс АБТ занимает 7-10 дней, за
исключением случаев:

 медленного ответа на терапию;

 неразрешаемый очаг инфекции;
 бактериемия S. aureus;
  грибковые и вирусные инфекции;
 высокорезистентные грамотрицательные микроорганизмы;
 нейтропения или иммунодефицит (!).
Отдельная заметка про нейтропенических пациентов: в данном случае
АБТ должна продолжаться до нормализации уровня нейтрофилов в
крови.

Пару слов про роль прокальцитонина

Есть исследования, поддерживающие его использование как навигатора
при деэскалации антибактериальной терапии, есть исследования, которые
не показали его особого значения в данном вопросе. Так что, как
говорится, на усмотрение клинициста. Единственная популяция
пациентов, в которой его применение себя, кажется, оправдывает, это
внебольничные пневмонии.

В завершение краткий список того, о

чем не стоит забывать, поддерживая
пациента с сепсисом:

 Респираторная поддержка;
 Коррекция анемии;
 Адекватное питание;
 Профилактика стрессовых язв;
 Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений;
  Контроль гликемии и инсулинотерапия при необходимости.

Теперь-то вы точно побежали за реаниматологом:)

Take-home message:

1. Онкологические пациенты находятся в группе риска по развитию

сепсиса и септического шока
2. Сепсис = инфекционный очаг + синдром СВР + СПОН

Септический шок = инфекционный очаг + синдром СВР +

необходимость применения вазопрессоров.

1. Оцените пациента с предполагаемым сепсисом по шкале qSOFA -

слабый диагностический инструмент, но сильный предиктор
летального исхода при 2 баллах и более.
2. Клинические проявления септических состояний совершенно
неспецифичны.
3. Обследование: общеклиническое + лактат + электролиты + бак
посевы + визуализация согласно предполагаемому очагу инфекции ±
прокальцитонин
4. Пациент с подозреваемым/доказанным сепсисом должен
быть осмотрен реаниматологом.
5. Неотложная терапия: антибиотики широкого спектра действия в
первый час, инфузионная терапия в расчете 30 мл/кг в первые 3
часа, санация очага инфекции, вазопрессоры при
неэффективности инфузии для поддержания АДср. выше 65 мм
рт.ст.
6. Дополнительно (и обязательно): респираторная поддержка,
коррекция анемии, адекватное питание, профилактика
стрессовых язв и ВТЭО.
7. Своевременная деэскалация терапии по показаниям: при
клиническом улучшении, хорошем ответе, получении результатов
посевов