Слайд 1.

Уважаемые члены государственной экзаменационной комиссии,

представляю вашему вниманию магистерскую работу на тему: «Новые
производные сигнального хинолона PQS».

Слайд 2. На слайде мы видим сферу действия PQS. Собственно PQS –

представляет собой производное хинолина, которое имеет следующее строение:
O

OH

N
H

Слайд 3. Целью данной магистерской работы было получение

хлорпроизводных так называемого сигнального хинолона, соединения, которое
синтезирует распространенная патогенная бактерия Pseudomonas aeruginosa
(Синегнойная палочка).

Эти соединения предполагается в дальнейшем исследовать в рамках

программы изучения так называемой системы межклеточной коммуникации
бактерий, иначе называемой Quorum Sensing (Чувство Кворума) которая
осуществляется на биологическом факультете нашего университета.

Слайд 4. Как известно из литературы, наиболее удобным способом синтеза

PQS является внутримолекулярная циклизация 2-оксононилового эфира орто-
аминобензойной кислоты, которая осуществляется при нагревании в
полифосфорной кислоте.

При выполнении бакалаврской работы мне пришлось заняться синтезом

производных PQS c алкильными цепочками разной длины и основной
трудностью был синтез 2-оксоалкиловых эфиров орто-аминобензойной
кислоты, которые мы получали по следующей схеме из хлорангидридов
жирных кислот и диазометана, через образование хлорметилалкилкетонов и их
взаимодействие с калиевой солью антраниловой кислоты.

Слайд 5. Нашей задачей было получение производных PQS, замещенных

атомами хлора в карбоциклической (или бензольной) части молекулы хинолина
для последующего изучения влияния строения PQS на его биоактивность.
Для получения производных PQS с атомами хлора в бензольной части
молекулы нам были необходимы хлорзамещенные антраниловые кислоты. Эти
кислоты уже известны в литературе и методы их получения отличаются друг от
друга.
Слайд 6. Например, 5-хлорантраниловую кислоту мы получали напрямую из
антраниловой хлорированием SO2Cl2 (хлористым сульфурилом) в эфире.
 6-хлорантраниловую и 4-хлорантраниловую кислоты синтезировали
окислением соответствующих изомерных 3-хлор-орто-толуидина и 5-хлор-
орто-толуидина перманганатом калия в уксусной кислоте.

Слайд 7. Синтез 3-хлор-орто-толуидина осуществляли в 5 стадий исходя из

орто-нитротолуола, который при обработке нитрующей смесью давал смесь
2,6- и 2,4-динитротолуолов.
Из этой смеси более летучий 2,6-динитротолуол выделяли при помощи
перегонки с водяным паром. Далее 2,6-динитротолуол обрабатывали
эквимолярным количеством гидросульфида натрия, при этом одна из
нитрогрупп восстанавливалась до аминогруппы с образованием 3-нитро-орто-
толуидина.
Диазотирование аминогруппы в 3-нитро-орто-толуидине с последующей
заменой диазогруппы на хлор приводило к 2-метил-3-нитро-1-хлорбензолу

Восстановление нитрогруппы в 2-метил-3-нитро-1-хлорбензоле

водородом, выделяющимся при взаимодействии порошка железа с соляной
кислотой, приводило к необходимому нам 3-хлор-орто-толуидину.
Слайд 8. 5-хлор-орто-толуидин, который использовался для синтеза 4-
хлорантраниловой кислоты мы получали из пара-толуидина, который
нитровали азотной кислотой в среде концентрированной серной кислоты с
образованием 3-нитро-пара-толуидина.
Далее, совершенно аналогично описаному выше процессу для 3-нитро-
орто-толуидина, аминогруппу в 3-нитро-пара-толуидине диазотировали
азотистой кислотой, образующейся при взаимодействии нитрита натрия с
соляной кислотой, а образующийся хлорид диазония обрабатывали
однохлористой медью в соляной кислоте, что приводило к замене диазониевой
группы хлором и образованию 4-метил-3-нитро-1-хлорбензола.
Восстановление нитрогруппы водородом, выделяющимся при
взаимодействии порошка железа с соляной кислотой, приводило к не
обходимому нам 5-хлор-орто-толуидину.
Слайд 9. 3-хлорантраниловую кислоту мы получали в 3 стадии исходя из
орто-хлор-анилина. При его взаимодействии с хлораль-гидратом и гидро-
хлоридом гидроксил-амина в среде соляной кислоты образовывался орто-
хлор-изо-нитрозо-ацетанилид.
При обработке теплой концентрированной серной кислотой орто-
хлоризонитрозоацетанилид циклизовался с образованием 7-хлоризатина (7-
хлориндолин-2,3-диона).

Окисление 7-хлоризатина перекисью водорода в щелочной среде

приводило к желаемой 3-хлорантраниловой кислоте.
Слайд 10. Таким образом, получив все возможные изомерные хлор-
антраниловые кислоты можно было приступать к синтезу хлор-производных
PQS. Для этого, как я уже упоминала (на общей схеме синтеза PQS) был
необходим хлорметил гептилкетон (1-хлорнонан-2он), который мы получали
при взаимодействии хлорангидрида каприловой кислоты с диазометаном.

Взаимодействием калиевых солей изомерных хлорантраниловых кислот с

хлорметил-гептилкетоном были получены соответствующие сложные эфиры
этих кислот, которые на последнем этапе нашей работы нагреванием в течение
непродолжительного времени в полифосфорной кислоте были переведены в
целевые производные PQS замещенные атомами хлора в бензольной части
хинолиновой молекулы.

Таким образом, в результате выполнения магистерской работы нами был

получен ряд исходных и промежуточных веществ для получения 4-х изомерных
хлорпроизводных PQS.

Слайд 11. Доказательство чистоты и строения полученных промежуточных

соединений, которые уже описаны в литературе, осуществляли при помощи
тонкослойной хроматографии и по совпадению экспериментально
определенных Тплавления/Ткипения и показателей преломления (для
жидкостей) с известными из литературы.

Для доказательства строения целевых продуктов были записаны их масс-

спектры и спектры Протонного Магнитного Резонанса. Так, в масс-спектрах
всех 4-х изомерных хлорпроизводных PQS мы наблюдали интенсивные
молекулярные ионы с массой 293 с изотопной картиной соответствующей
наличию в молекулах атома хлора, а также ряд характерных ионов
фрагментации молекул, соответствующих отрыву углеводородной цепочки, СО
и других.

Слайд 12. Спектры ПМР содержали сигналы метильного и метиленовых

протонов углеводородной цепочки в сильных полях, а также
характеристическое расщепление сигналов протонов бензольного фрагмента
хлорпроизводных PQS в слабых полях.