Вы находитесь на странице: 1из 216

Ю.Г. Васильев, Д.С.

Берестов

ГОМЕОСТАЗ И
ПЛАСТИЧНОСТЬ
МОЗГА
Монография

Ижевск 2011
УДК 572.788
ББК 28.7
B 19

Рецензенты:
Г.В. Шумихина – доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой цитологии,
гистологии, эмбриологии ГБОУ ВПО Ижевская ГМА;
Н.Е. Сабельников – доктор мед. наук, доцент кафедры анатомии
ГБОУ ВПО Ижевская ГМА

Васильев, Ю.Г.
B 19 Гомеостаз и пластичность мозга : монография / Ю.Г. Васильев,
Д.С. Берестов. – Ижевск : ФГБОУ ВПО Ижевская ГСХА,
2011. – 216 с.
ISBN 978-5-9620-0194-4

В монографии рассматривается проблема взаимодействия нейронов и их глиально-


трофического окружения, некоторые системные взаимодействия, поддерживающие го-
меостаз мозга, и роль его изменений в патологии. Анализ результатов многолетних на-
блюдений, данных отечественных и зарубежных исследователей, а также собственные
эксперименты позволили авторам выдвинуть концепцию, поясняющую некоторые сторо-
ны функций центральной нервной системы. Предложена точка зрения о значимых разли-
чиях между функционированием центральной и периферической нервной системы млеко-
питающих. Указывается, что объяснение многих сторон деятельности мозга невозможно
лишь через описание функций нейронов и даже их ансамблей, а требует учета нейрональ-
ного окружения.
Книга предназначена для специалистов нейробиологов, нейрофизиологов и нейро-
морфологов, студентов вузов, может быть полезна практическим врачам, преподавателям
и широкому кругу людей, интересующихся вопросами биологии мозга.

УДК 572.788
ББК 28.7

© Васильев Ю.Г., Берестов Д.С., 2011


© ФГБОУ ВПО Ижевская ГСХА,
2011ISBN 978-5-9620-0194-4

2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ – аденозинтрифосфат
АМФ – аденозинмонофосфат
ВИП – вазоактивный интестинальный полипептид
ГАМК – гамма-аминомасляная кислота
ГТФ – гуанинтрифосфат
ГФКБ – глиальный фибриллярный кислый белок
ГЭБ – гематоэнцефалический барьер
ДЦП – детский церебральный паралич
ИЛ – интерлейкин
ИНФ – интерферон
ИФР – инсулиноподобный фактор роста
ЛКТ – латеральное коленчатое тело
мРНК – матричная рибонуклеиновая кислота
МРТ – магнитно-резонансная томография мозга
НТ – нейротрофин
ПНС – периферическая нервная система
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
ТФР – трансформирующий фактор роста
ФНО – фактор некроза опухолей
ФРН – фактор роста нервов
ФРСЭ – фактор роста сосудистого эндотелия
ФРТ – фактор роста тромбоцитов
СДГ – сукцинатдегидрогеназа
ЭПС – эндоплазматическая сеть
ЦНС – центральная нервная система
НФСЭМ – нейротрофный фактор сосудистого эндотелия мозга
ФРСЭ – фактор роста сосудистого эндотелия
ФРФ – фактор роста фибробластов
ЭФР – эпидермальный фактор роста
DOC2 – двойной C2 протеин
JAM – молекула адгезии
МНС – главные комплексы гистосовместимости
MCT – монокарбоксилат
NMDA – N-метил-D-аспартат
Munc-18 – cинтаксинсвязывающий белок млекопитающих
NO – оксид азота
SNAP-25 – белок, связанный с синаптосомами 25
VAMP2 – белок, связанный мембранами везикул 2
VGCC – потенциалзависимый кальциевый канал
ZO – белок плотного контакта

3
ВВЕДЕНИЕ

Предлагаемая читателю монография является попыткой обобщить


представления об организации и жизнедеятельности мозга как целост-
ной органной системы, сопоставить современные представления раз-
личных направлений нейронауки о механизмах гомеостаза и изменчи-
вости нервной системы. Крайняя сложность нервной системы, разно-
образие ее функций, и в соответствии с этим – методов исследования,
создали, как впрочем и во всей биологии, проблему узкой специализа-
ции. Это, в свою очередь, породило трудности в осмыслении того ги-
гантского материала, который имеется в современной нейробиологии.
Авторы попытались обобщить имеющийся в их распоряжении матери-
ал и сгруппировать его по некоторым позициям, освещающим те сто-
роны деятельности мозга, которые обычно рассматриваются с узко-
специальных позиций и недостаточно освещены в научной и учебной
литературе.
Несмотря на горы лавинообразно нарастающей информации о
нервной системе, история ее научного изучения не очень продолжи-
тельна. По сути, она начинается с середины XIX в. Лишь в 1865 г.
О. Дейтерсом на примере мотонейронов были описаны отростки, ко-
торые позже были идентифицированы как дендриты и аксон.
К. Гольджи в 1873 г., проводя исследования в крайне стесненных
обстоятельствах, разработал свой метод окрашивания (импрегнации)
нервной ткани солями серебра, который позволил выявить отдельные
нервные клетки (одну из сотен) и изучить весь комплекс их отростков.
Модификации метода позволяли исследовать и глиальные элементы.
Но по-настоящему оценил его метод исследования С. Рамон-и-Кахал,
который усовершенствовал метод Гольджи и разработал свои методи-
ки, которые позволили ему в 1888–1891 гг. оформить цикл статей, по-
служивших основой для нейронной теории. Сформулировал ее в
1891 г. В. Вальдейер, рассматривая в основе нервной системы клетки,
которые он назвал нейронами. Окончательно доказанной морфологи-
ческими методами теория может считаться с 50-х гг. XX в., когда было
установлено, что каждый нейрон полностью окружен мембраной
(Уолтер Г., 1963). Нейронная теория рассматривает нервную систему
как структуру, составленную отдельными единицами (нейронами).
Каждый нейрон, наряду с обычными для всех клеток свойствами, об-
ладает способностью к переработке и передаче информации. Важней-
шей способностью, обеспечивающей данную функцию, рассматрива-
ют формирование у нейронов потенциала действия. Это связано с тем,
что если клетка в покое обладает высокой степенью полярности плаз-
молеммы (мембранный потенциал покоя), то при возбуждении проис-
4
ходит ее деполяризация, что сопровождается возможностью передачи
волны деполяризации на весьма отдаленное расстояние. Возможность
сохранения сигнала при распространении его на большое расстояние в
клетке необходимо предполагает и специальный аппарат для его пере-
дачи от одной клетки к другим. Эта функция опосредована специаль-
ными контактами – синапсами. На более элементарном уровне клетка
сформирована внутриклеточными образованиями, имеющими типич-
ное строение для специализированных клеток эукариот. В этом изда-
нии мы не будем сильно углубляться в элементарные структуры ней-
ронов и других клеточных и неклеточных структур нервной системы,
упоминая их по необходимости.
Нейроны, согласно классическим представлениям, составляют
сложные цепи и сети, в которых осуществляется обработка информа-
ции и обеспечиваются ответы, в том числе определяющие поведение
животного и человека. Предполагается, что вариант ответа на раздра-
жение зависит от особенностей строения и сложности этих систем и
мозга в целом.
Что же нового привносит современная концепция к классическим
представлениям? Уже согласно мнению Г. Шаперда (1987), в нейроне,
наряду с единственным вариантом входа и выхода информации через
химические синапсы, обнаруживаются и иные способы ее передачи –
щелевидные контакты. W.R. Loewenstein (1981) предлагал считать
элементарной пространственной единицей не отдельную клетку, а ан-
самбль связанных между собой нейронов. В связи с этим возрастала
роль не только нейронов, но и прилежащего глиального и сосудистого
окружения. Современные данные позволяют расширить это представ-
ление, указывая на возможность внесинаптических взаимодействий.
Такое влияние оказывается не только на низкомолекулярные органи-
ческие и неорганические мономеры, но и на часть полимерных обра-
зований, с включением в систему узких межклеточных пространств
как путей распространения веществ и весьма значимого элемента кон-
троля нейронной активности. Таким образом, при изучении основных
особенностей организации мозга необходимо учитывать не только
нейронную организацию, но и все окружение, осуществляющее под-
держание гомеостаза в мозге и способное существенно изменять
функцию.
Данное предположение подкрепляется несколькими положениями,
выдвинутыми Ч. Шеррингтоном (1969). Им были выявлены некоторые
интересные закономерности функционирования нервной системы.
В частности, он указывал на более значительную изменчивость поро-
говых величин раздражения в рефлекторных дугах по сравнению с
нервными стволами. Это, согласно современным представлениям, мо-
5
жет быть связано с динамикой в синаптической передаче или с моду-
ляцией сигнала, обусловленной влияниями ближайшего глиального
окружения, а также перераспределением ионного содержимого меж-
клеточного вещества при длительном возбуждении как самих активи-
руемых, так и прилежащих к ним нейронов. Другое положение, вы-
двинутое Ч. Шеррингтоном, указывает на большую зависимость от
кровообращения и снабжения кислородом в нейронных системах по
сравнению с передачей сигнала в отдельном нервном волокне. Этот
факт может заключать в себе как известную зависимость нервных кле-
ток от поступления нутриентов (в первую очередь глюкозы) и триви-
альную информацию о прямой зависимости нейрона от уровня обес-
печения процессов аэробного фосфорилирования, так и некоторых
других моментов, которые нам предстоит рассмотреть далее.
С 70–80-х гг. прошлого века накопившиеся экспериментальные дан-
ные поставили под сомнение достаточность классических представле-
ний нейронной теории Кахала в объяснении механизмов функциониро-
вания мозга. Концепция о нейроне как о поляризованной единице, свя-
занной с аналогичными единицами с помощью тесно пространственно
расположенных синапсов, потребовала существенного пересмотра. Так,
была показана структурная и функциональная гетероморфность самих
нейронов. Несколько позднее были выявлены факты о возможности
пространственно удаленных межнейронных взаимодействий, которые,
являясь более медленными по скорости связей и, в основном, менее ин-
тенсивными, тем не менее способны носить весьма устойчивый харак-
тер. Данные взаимодействия, как показано в исследованиях конца XX –
начала XXI в., могут опосредоваться как через межклеточное простран-
ство, так и с помощью клеток-посредников. Наиболее интенсивно в ка-
честве такого посредника в ЦНС позвоночных изучаются астроциты.
Однако вероятная немаловажная роль иных клеточных структур мозга и
нервной периферии является областью дальнейшего перспективного
поиска.
Огромный по объему, а иногда и трудный для осмысления набор
фактов по изучению нервной системы в настоящее время сопровожда-
ется отсутствием логичной современной концепции. И сегодня при
обучении в биологических и медицинских вузах используются в ос-
новном классические представления нейронной теории, которые, как
уже указывалось, не могут в полном объеме объяснить многие вопро-
сы развития и функционирования мозга, многие механизмы патологии.
Это обстоятельство нередко вызывает проблемы в поиске новых под-
ходов в лечении и профилактике многих видов нервной и психической
патологии.

6
Задача создания такой концепции затруднена также и невероятной
сложностью собственно самой нервной системы, особенно у высших
позвоночных. Моделирование же ее работы с помощью исследования
относительно примитивных нервных систем беспозвоночных в свете
современных представлений кажется все менее корректным. В первую
очередь это связано с тем, что аналогичные по своей сути ответы
нервных структур беспозвоночных и позвоночных могут быть основа-
ны на различных механизмах, особенно внесинаптических межней-
ронных и ненейронных взаимодействий. С другой стороны, нейронные
сети и внешняя организация самих нейронов позвоночных и беспозво-
ночных удивительно близки, что нередко служит основой для рас-
смотрения нейрофизиологии беспозвоночных как вполне сопостави-
мой модели функционирования мозга высших млекопитающих. Необ-
ходимость моделирования нервных процессов связана также с тем, что
человек и высшие позвоночные являются весьма неудачной моделью
для исследования некоторых процессов. В частности, малый диаметр
нервных волокон высших животных предполагает преимущества в
изучении нервного проведения на дождевом черве и кальмаре. Иссле-
дование прижизненных реакций нейронов обычно проводят на нерв-
ных клетках внутриорганных нервных узлов лягушек. Но могут ли эти
модели объяснить проявления высшей нервной деятельности млеко-
питающих, и в первую очередь – человека?
Как часть организма, являясь одномоментно важнейшей интегри-
рующей и регулирующей составляющей, нервная система отличается
не только крайне сложной и дифференцированной клеточной органи-
зацией. Она, как и организм в целом, организуется на нескольких
уровнях, от атомарно-молекулярного до системного, при этом особен-
ности ее функционирования могут существенно изменяться в различ-
ных областях мозга, что также затрудняет создание ясного и достаточ-
но полного представления о ее деятельности и объяснение механизмов
поведения. Современные направления научных исследований мозга
направлены на детализацию изучения его функциональной активно-
сти, межнейронных взаимодействий на микроскопическом, субмикро-
скопическом и биохимическом уровнях. Такая всеобъемлющая дета-
лизация нередко ведет к другой проблеме. Детализируя рассматривае-
мые вопросы, мы просто теряемся в огромном потоке информации, в
результате чего до сих пор не можем описать работу мозга в целом.
Так же как изучение лампы и отдельного полупроводника не в состоя-
нии ответить на вопрос, как работает целый прибор. С другой сторо-
ны, даже рассматривая реакции мозга на молекулярном уровне, в
большинстве нейробиологических исследований учитываются усред-
ненные изменения целых областей, тогда как более важными могут
7
быть не только и не сколько эти усредненные ответы, а зачастую раз-
нонаправленные изменения, перераспределение возбуждения и функ-
циональной активности отдельных групп нейронов даже в пределах
одного нервного центра. То есть во главу угла было бы важнее ставить
тезис о гетероморфности нейронных популяций и их окружения.
Современная молекулярная нейробиология (а надо признать, что
такая наука существует примерно 15–20 последних лет) занимается
концепцией влияния того или иного вещества на созревание и функ-
цию мозговых структур. Речь идет в первую очередь о том, как повы-
сить эффективность деятельности мозга, о философском камне, спо-
собном сделать мозг любого человека гениальным. По сути, поиск та-
кого Грааля перешел с уровня клеток и их комплексов к воздействию
отдельных молекулярных веществ, пусть даже и эффективно изме-
няющих деятельность мозга.
Известен ряд работ, сравнивающих мозг нестандартных людей (ге-
ниев, серийных убийц и т. д.). Открытия в этой области показывают,
что различия не слишком существенны и проявляются в особенностях
глиального окружения и, может быть, трофического обеспечения, не-
редко в мозге наблюдаются очаговые повреждения, в том числе опухо-
ли, инсульты и т. д. Еще Ломбразо предположил, что мозг гениев функ-
ционирует на некой границе нормы, обладая высокой восприимчиво-
стью к внешним влияниям, и, несмотря на спорность многих его поло-
жений, данная точка зрения им показана вполне убедительно. Таким
образом, гениальность сопряжена с высокой динамичностью, а возмож-
но, и неустойчивостью деятельности мозга. Эта неустойчивость, одна-
ко, может быть связана с деятельностью не только самих нейронов, но и
их окружения.
Список литературы

1. Уолтер, Г. Живой мозг / Г. Уолтер. – М., 1966.


2. Шеррингтон, Ч. Интегративная деятельность нервной системы / Ч. Шер-
рингтон. – Л., 1969.
3. Golgi, C. Di una una nuova reazione apparentemente nera delle cellule nervose
cerebrali ottenuta col bicloruro di mercurio / C. Golgi // Archivio per Scienze
Mediche. – № 1–7. – 1879.
4. Loewenstein, W.R. Junctional intercellular comunication: The cell-to-cell mem-
brane channel / W.R. Loewenstein // Physiological Reviews. – 1981. – V. 61. –
Р. 829–931.

8
1 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Рассматривая все многообразие научных и клинических методов


исследования, остановимся на некоторых из них, учитывая то, что ни
один из них не является идеальным и имеет свои преимущества и не-
достатки. В течение ХХ в. ведущее место при исследовании мозга от-
водилось нейрофизиологическим методам. Классические методы ней-
рофизиологических исследований предполагают раздражение того или
иного участка нервной системы или его удаление (экстирпацию). Но
еще П.К. Анохин (1968) указывал на некоторое ограничение при ин-
терпретации результатов, полученных этими методами. Он отмечал,
что если мы при раздражении какого-либо участка, например коры
больших полушарий, получаем тот или иной моторный эффект на пе-
риферии, то это никак не может быть истолковано в том смысле, что
мы нашли двигательный центр, координирующий сложные моторные
акты. Зона пирамидных клеток является для нервного импульса выхо-
дом на двигательные сегменты, т. е. до некоторой степени, выражаясь
языком Ч. Шеррингтона, «чеком на предъявителя», хотя это выраже-
ние он употребляет в отношении спинного мозга. Поэтому возбужде-
ние какой-либо группы клеток может быть проявлением только ре-
зультатов сложного комплексирования нервных процессов, проте-
кающих до них, но никак не показателем конструирования целого дви-
гательного акта. Несомненно, непосредственная связь двигательной
зоны с эффекторным двигательным аппаратом очень помогает, напри-
мер, невропатологу точно диагностировать очаг разрушения, но все же
это есть только разрушение конечного звена в сложной картине цир-
куляции нервного импульса и ничего больше. Именно поэтому диаг-
ностика органических нарушений центральной нервной системы носит
ограниченный характер и лимитируется конечным двигательным зве-
ном (движение конечностей, глазодвигательная функция, глотание и
т. д.). Точно так же метод экстирпации дает не больше, чем метод раз-
дражения. Если, предположим, экстирпация зрительной области у жи-
вотного ведет к полной или частичной потере зрения, то это совер-
шенно не значит, что мы исключили «зрительный центр». Bethe пра-
вильно замечает, что, несмотря на то, что при перерезке зрительного
нерва устраняется целиком зрительная функция, никому в голову не
придет утверждать, что в данном нерве помещается «зрительный
центр», а между тем по отношению к зрительной области коры такое
заключение делают большинство физиологов.
В ходе клинико-экспериментальных исследований в качестве при-
жизненной диагностики зоны и степени повреждения стали широко
использовать методы рентгенологического, ультразвукового, мангнит-
9
но-резонансного исследования мозга (Холодов Ю.А., Шишло М.А.,
1979). В частности, все шире в настоящее время используются методы
томографии, которые позволяют увидеть прижизненное анатомиче-
ское строение головного мозга, а при дополнительных методиках – су-
дить и о его кровоснабжении. Компьютерная и магнитно-резонансная
томография (МРТ) мозга позволяет выяснить локальные участки по-
вреждения и особенности его анатомической организации
(Malmivuo J., Plonsey R., 1995). В частности, эту функцию выполняет
метод позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Исследование ос-
новано на введении в мозговой кровоток позитрон-излучающего ко-
роткоживущего изотопа. Данные о распределении радиоактивности в
мозге обрабатываются в виде трехмерной реконструкции мозга, и в за-
висимости от распределения кровотока можно судить об интенсивно-
сти обмена веществ и функциональной активности областей мозга.
Методы, при всей информативности, тем не менее пока не добавили
ничего принципиально нового к указанным выше методикам экстир-
пации или раздражения мозга.
В распоряжении физиологов имеются также различные электрофи-
зиологические методы исследования, в первую очередь электроэнце-
фалография. Современные методы клинической и экспериментальной
электроэнцефалографии сделали значительный шаг вперед благодаря
применению компьютерного анализа. Принципиальное значение этого
метода, вероятно, заключается в возможности выявления участков по-
вреждений мозга (как и вышеуказанные методы), но при этом он по-
зволяет выяснить и степень функциональной активности мозга, его
медленноволновую активность, указывая на особенность модуляции
нейронального ответа (Матюшкин Д.П., 1984). Для регистрации био-
электрической активности отдельных нейронов и их отростков приме-
няют специальные методики, связанные с введением металлических и
стеклянных микроэлектродов. Характер регистрируемой биоэлектри-
ческой активности определяется диаметром кончика микроэлектрода,
и применение наиболее тонких из них позволяет регистрировать мем-
бранный потенциал отдельных клеток. Этот метод принципиально от-
личается от ЭЭГ тем, что позволяет выяснить возбуждение или тор-
можение в отдельной клетке, а не степень активности в целой группе
нейронов, уточнить специализацию той или иной нервной клетки,
принципиальные особенности проведения возбуждения (Первис Р.,
1983).
В последние годы для изучения реакций отдельных нейронов у
млекопитающих, взаимодействий между отдельными тканевыми со-
ставляющими мозга все шире применяют прижизненные срезы голов-
ного мозга. Изучают ткани мозга зародышей, новорожденных, а ино-
10
гда и зрелых животных. Широко применяют культуры одной или не-
скольких популяций клеток нервной ткани. Переживающие ткани и
клеточные культуры мозга выращивают на специальных средах, изме-
няя соотношение тех или иных веществ, используя разнообразные
тканевые гормоны. Их исследование позволяет изучить механизмы ак-
тивности отдельных нервных клеток и их отростков, значение их гли-
ального и сосудистого окружения.
Еще одно направление исследования головного мозга – это психо-
логические методы. У животных они рассматриваются в пределах фи-
зиологической психологии. У человека они дополняются нейропсихо-
логическими и клиническими психиатрическими и неврологическими
методами. В частности, нейропсихологическая диагностика сочетает
приемы психологического обследования с физиологическим исследо-
ванием у людей с поврежденным мозгом (Лурия А.Р., 1973).
Морфологические исследования нервной системы сопряжены с ря-
дом трудностей. В силу плотной упаковки нейронов и их отростков с
нейроглией и сосудами, сложнейших их взаимопереплетений, иссле-
дования всех составляющих нейронной ткани не позволяют понять,
как эти структуры взимоотносятся друг к другу. Морфолог фактически
разрывает эти связи, в последующем хоть как-то пытаясь сопоставить
эти структуры между собой.
Электронная микроскопия также имеет весьма существенные огра-
ничения. Тонкие срезы (25–50 нм) при очень незначительной площади
исследования фактически сильно осложняют трактовку изменений
нервной системы, учитывая крайне сложный характер реакций нейро-
нов и их окружения даже в пределах одного нервного центра. Факти-
чески неразгаданным в таких исследованиях остается вопрос, какие
нейроны связывает тот или иной синапс, как соотносятся в простран-
стве отростки астроцитов и нейронов и т. д.
Отличные возможности для исследования структурной организа-
ции мозга были получены с открытием метода К. Гольджи. Используя
оригинальные методы и их модификации, авторы описали подробную
структурную организацию нервных центров. Данные этих классиче-
ских нейроморфологических исследований были существенно допол-
нены несколькими новыми специфическими методиками. Так, исполь-
зование обратного аксонального транспорта с применением таких
маркеров, как пероксидаза хрена, люциферовый желтый и некоторых
других, позволило точно установить связи нервных центров и устано-
вить более тонкую организацию нейронов. Типичным примером мо-
жет служить и радиоавтография. Используя радиоактивную метку,
прижизненно наблюдают ее перемещение в структуре нейрона. Метка

11
может быть связана с разнообразными веществами (глюкоза, амино-
кислоты, нуклеотиды, олигопептиды и т. д.).
С конца ХХ в. широкое применение специфических методов выяв-
ления нейронов с помощью моноклональных антител позволило выяс-
нить строго определенные группы нейронов по образуемому ими ме-
диатору. Эти способы предоставляют исследователю существенные
преимущества в определении динамики реакций отдельных популяций
нейронов, но не позволяют судить о текущих краткосрочных ответах,
так как фиксируют лишь состояние нервной ткани в момент гибели
клетки. Сама эта гибель сопровождается значимыми изменениями в
тканевой организации, нередко предоставляя лишь общее представле-
ние о прижизненной организации мозга.
В последние десятилетия все шире применяются те или иные мето-
ды биохимических и молекулярных биологических исследований (Pot-
ter N.T., 2003). Обнаруженный массив данных создает впечатление,
что с помощью методов и открытий в этих науках можно объяснить
все в функционировании нервной системы. Однако, несмотря на мно-
жество полученных разнообразных факторов, не представляется воз-
можным сформулировать с точки зрения лишь молекулярно-
биохимических процессов системные механизмы не только высшей
нервной деятельности человека, но даже и системные механизмы зри-
тельного, слухового анализа, памяти и т. д.
Методы математического и компьютерного моделирования ней-
ронных систем и системных механизмов анализа информации все ши-
ре применяются для моделирования межнейронных коммуникаций и
внедряются в практике современных аналоговых и цифровых техноло-
гий (Benke T.A. et al., 2001; Le Novere et al., 2006). Эти же методы по-
зволяют рассмотреть и некоторые другие стороны функции мозга, в
частности, при исследовании механизмов гемодинамики.
Одним из положительных последствий применения многочислен-
ных методов явилось понимание того, что в исследованиях ни один из
методов не может объяснить всей системы возможных ответов мозга.
Это привело к отказу от использования только какого-то одного мето-
да исследований или направления научного знания. Только интеграция
данных самых разнообразных исследований, рассматривающая мозг от
уровня целостной системы до данных молекулярно-биохимических и
биофизических исследований, возможно, разрешит хотя бы с опреде-
ленной степенью приближения проблему понимания его функции.
Список литературы

1. Анохин, П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса / П.К. Ано-


хин. – М. : Медицина, 1968.

12
2. Лурия, А.Р. Основы нейропсихологии / А.Р. Лурия. – М. : МГУ, 1973.
3. Матюшкин, Д.П. Основы электрофизиологии / Д.П. Матюшкин. – Л. : Изд-
во Ленингр. ун-та, 1984.
4. Первис, Р. Микроэлектродные методы внутриклеточной регистрации и ио-
нофореза / Р. Первис. – М. : Мир, 1983.
5. Холодов, Ю.А. Электромагнитные поля в физиологии / Ю.А. Холодов, М.
А. Шишло. – М. : Наука, 1979.
6. Benke, T.A. Mathematical modelling of non-stationary fluctuation analysis for
studying channel properties of synaptic AMPA receptors / T.A. Benke [et al.] //
The Journal of Physiology. – 537:407-420, 2001.
7. Le Novere. BioModels database: A free, centralized database of curated, pub-
lished, quantitative kinetic models of biochemical and cellular systems / Le No-
vere [et al.] // Nucleic Acids Research. – № 34. – P. 689–691.
8. Malmivuo, J. Bioelectromagnetism. Principles and Applications of Bioelectric
and Biomagnetic Fields / J. Malmivuo, R. Plonsey. – Oxford University Press,
1995.
9. Potter, N.T. Neurogenetics. Methods and Protocols, Methods in Molecular Biol-
ogy / N.T. Potter. – Humana Press, 2003.

2 ЭЛЕМЕНТЫ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ
ОРГАНИЗАЦИИ МОЗГА

Функциональная организация мозга обычно описывается на не-


скольких уровнях. Приводимые элементы конструкции носят искусст-
венный характер и лишь позволяют представить направления, которые
исследуются наиболее активно. В ходе рассмотрения морфо-
функциональной организации центральной нервной системы обычно
оперируют следующими уровнями организации: минимальной струк-
турно-функциональной единицей рассматривают нейрон, группы
нервных клеток, в свою очередь, кооперируются в нейронные ансамб-
ли, совокупность которых образует нервный центр.
Нейрон и его специализированные структуры, обеспечивающие
восприятие, анализ, передачу и сохранение информации. Согласно уже
аксиоматическим представлениям, нейроны являются ведущими эле-
ментами нервной ткани, единственными клетками, полностью удовле-
творяющими представлениям о способности воспринимать внешние и
внутренние раздражители, анализировать их, передавать информацию
на большие расстояния с высокой скоростью (формировать потенциал
действия). На этом уровне нейрон рассматривается как отдельная еди-
ница. Функция нервной системы определяется морфологической и
функциональной специализацией нейронов. Важную роль играют
межнейронные взаимодействия, осуществляемые с помощью специ-
альных контактов – синапсов, и способность нервных клеток форми-
13
ровать различные нейронные ансамбли. Нейрон, его строение и функ-
ция вычленяются из нервной системы, выясняется его общее строение
или особенности структуры синапсов, органелл, способность к под-
держанию мембранного потенциала, содержание медиаторов, связи с
другими клетками и т. д. Исследования такого рода обширны и охва-
тывают значительный исторический промежуток от конца XIX в. по
настоящее время. Молекулярные, макромолекулярные, субмикроско-
пические и микроскопические, физиологические, патохимические и
патофизиологические изменения в группах или отдельных нейронах
являются маркерами изменений на данном уровне. К сожалению, часть
авторов данными таких исследований и ограничивается.
Структурно-функциональные единицы нервных центров (мо-
дули, барелоиды, пластинки). Нейроны формируют группы тесно
взаимосвязанных между собой клеток. Группы этих клеток формиру-
ют повторяющиеся структуры. В коре больших полушарий и некото-
рых центрах такие единицы осуществляют обработку информации,
поступающей от одного афферентного волокна. Такие единицы могут
формировать еще более сложные системы – нервные центры.
Следующий уровень организации нервной системы – крупные ней-
ронные ансамбли – специализированные нервные центры и их
коммуникации. Это ядра, центры экранного типа, периферические
узлы, нервные проводники (пути в ЦНС и нервы в периферической
нервной системе) и т. д. При этом они могут быть четко анатомически
локализованы, но это правило не является абсолютным, и некоторые
нервные цетры составляют функционально взаимосвязанную группу
нервных клеток, объединенных по принципу функциональной органи-
зации (ретикулярная формация, сосудодвигательный, дыхательный
центры и т. д.). Выпадение какого-либо центра сопровождается полной
или частичной утратой той или иной функции нервной системы. Из-
менения в таких центрах, их локализация и диагностика – предмет ин-
тересов в первую очередь невропатологов и нейропсихологов. Имеют-
ся обширнейшие исследования в нейроанатомии и нейрофизиологии,
посвященные именно этому вопросу. Специфичны и методы, приме-
няемые для исследований этого уровня организации нервной системы.
Классическим является метод экспериментального разрушения изу-
чаемого нервного центра или его локального раздражения с после-
дующим выяснением изменений функции. В 70–90-е гг. ХХ в. широко
внедрялось введение трассеров, транспортирующихся с обратным ак-
сотоком к телу нейрона. Это позволяло точно выяснить анатомические
связи нервных центров, распределение аксонов рассматриваемых ней-
ронов. В клинических исследованиях весьма полезны сопоставления
данных инструментальных исследований (компьютерная томография,
14
ультразвуковая диагностика, электроэнцефалография) с клиническими
наблюдениями, данными нейропсихологического тестирования.
При описании функций мозга на этом уровне можно привести до-
вольно банальные представления. Наиболее крупными по размерам и
сложными по структурной организации у млекопитающих являются
большие полушария. Они обеспечивают высшие психические функции
и интегрируют деятельность остальных отделов мозга. Таламус про-
межуточного мозга распределяет сенсорную информацию, направ-
ляющуюся к коре больших полушарий. Не менее важен и гипоталамус,
который осуществляет взаимосвязь вегетативных функций организма
и поведенческой активности, интегрирует деятельность внутренних
органов. Благодаря гипоталамусу происходит регуляция роста и разви-
тие организма.
Средний, задний и продолговатый отделы ствола головного мозга
образованы у млекопитающих ядерными центрами и проводниковым
аппаратом, которые осуществляют непосредственный контроль над
сердечно-сосудистой, дыхательной системами, интегрируют двига-
тельную активность мышечного аппарата мимической мускулатуры,
воспринимают сенсорные сигналы от периферического аппарата ана-
лизаторов и другие функции. Ретикулярная (сетчатая) формация ство-
ла определяет суточные (циркадные) ритмы, поддерживая тонус нерв-
ной системы. Нарушение ее целостности приводит к грубым наруше-
ниям сознания. Мозжечок или малый мозг, как часть заднего мозга,
состоит из полушарий и соединяющего их червя. Он осуществляет ко-
ординацию движений скелетных мышц.
Основная функция спинного мозга заключается в непосредствен-
ном контроле местных вегетативных реакций в виде контроля крово-
тока внутренних органов, мочеиспускания, дефекации, кожных реф-
лексов и многих других. Мотонейроны спинного мозга обеспечивают
сокращение скелетных мышц туловища и конечностей и, участвуя в
формировании рефлекторных дуг спинальных рефлексов, формируют
многие безусловные рефлексы.
В то же время данные нейрофизиологических исследований многих
центров мозга не полностью совпадают с данными анатомических и
микроанатомических исследований. Работы морфологов указывают на
четкую специализацию различных участков головного мозга, в том
числе и коры больших полушарий, в то время как нейрофизиологи по-
лагают, что эта специализация не играет определяющей роли в дина-
мике функции ЦНС в целом. Наоборот, там, где речь идет о взаимоза-
мене отдельных частей зрительной зоны в сравнительно примитивной
функции, они все оказываются равноценными (эквипотенциальными).
Как полагал П.К. Анохин (1935), вне зависимости от того, будет ли
15
найдена морфологическая основа для данного утверждения, мы можем
предполагать, что физиологически оба эти процесса в каждом отдель-
ном проявлении нервной функции настолько тесно увязаны друг с
другом, что можно говорить о их полном единстве. Вот почему разру-
шение определенных участков коры, как будто не заинтересованных в
выработке данного навыка, тем не менее отражается на тонкости пове-
дения животного, и даже в не меньшей степени, чем разрушение спе-
циальной зоны. Таким образом, говоря об афферентных центрах коры,
мы должны помнить, что на деле имеется предпочтительное распро-
странение импульса в первых инстанциях его циркуляции, связанное с
ближайшим отношением с воспринимающим органом, но уже в этих
первых инстанциях он делается и генерализованным благодаря уни-
версальным связям с корой через такие промежуточные образования,
как таламус. Признание «рассеянных» элементов приводит к такому
же заключению, ибо если каждый из очагов, имеющих специальную
функцию, имеет свои элементы в остальных частях коры, то, принимая
во внимание все специальные образования, мы должны будем, оче-
видно, принять, что в любой функции кора ведет себя как единое це-
лое. Если в продолжение идей П.К. Анохина предполагать неполную
специфичность высших центров, регулирующих поведение животных
и человека, то необходимо рассмотреть и более примитивные структу-
ры стволовых отделов. Как было показано П.К. Анохиным, при анали-
зе своих и проведенных в то время других исследований, даже спин-
номозговые центры не являются абсолютно специфичными образова-
ниями и могут в условиях эксперимента частично взаимозаменять друг
друга. Таким образом, изменчивыми и способными к динамическим
перестройкам в ходе постнатального онтогенеза являются не только
корковые отделы мозга, но и его ядерные центры.
Уровень медиаторных систем мозга. В настоящее время практи-
чески общепризнанным является тот факт, что причиной многих пси-
хоневрологических нарушений является дисфункция и нарушение раз-
вития медиаторных систем мозга. В них включают нейроны различ-
ных нервных центров, объединенных характерным для них медиато-
ром (Ашмарин И.П., Стукалова П.В., 1996). Считается, что каждый
зрелый нейрон содержит лишь один (во всяком случае, ведущий) ме-
диатор. Его метаболизм обеспечивается рядом ферментных систем и
при нарушении в данной системе изменяется активность многих нерв-
ных клеток с таким медиатором. Медиатор, как сигнальная молекула в
нервной системе, обеспечивает быструю, тонко локализуемую переда-
чу от одной нервной клетки к другой в химических синапсах (Экклс
Дж., 1989). Выделяют дофаминергическую, ГАМК-ергическую, гли-
цинергическую, серотонинергическую и т. д. системы. Изменения в
16
каждой из них могут проявляться в тяжелых неврологических и пси-
хопатологических нарушениях. В частности, к патологии этой систе-
мы можно отнести болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона, некото-
рые формы маниакально-депрессивных психозов и шизофрений. Дан-
ные о медиаторных системах мозга подробно представлены в обшир-
ных обзорах отечественной и зарубежной литературы. Уже давно по-
казано, что введение медиаторов или их аналогов в некоторых случаях
способно уменьшить степень проявлений повреждения.
Мозг как целостная система взаимодействующих между собой
нейронов. Механизм работы мозга на этом уровне и по сей день явля-
ется недостаточно изученным. Этот вопрос содержит больше белых
пятен, чем ответов, особенно по отношению к высшим позвоночным с
их чрезвычайно сложной системой организации. Твердо можно ука-
зать лишь на одно, что этот уровень существует, и при разрушении и
дисфункции его части или диффузном нарушении во всей системе
происходит снижение функциональных возможностей мозга. В част-
ности, у человека это проявляется в снижении интеллекта, изменениях
в мнестической, эмоционально-волевой и других сферах. Особую роль
в поддержании высшей нервной деятельности мозга и других млеко-
питающих приписывают коре больших полушарий. Благодаря ей, при
взаимодействии с другими отделами ЦНС, особенно с подкорковыми
центрами, создается возможность к формированию индивидуального
поведения во взаимосвязи с условиями внешней среды. И.П. Павлов
развил эту мысль в виде «учения о физиологии условных рефлексов».
Ему принадлежит заслуга в создании экспериментального метода ис-
следования поведения животного и формирования им условных реф-
лексов. И.П. Павлов (1951) сделал экспериментальный метод инстру-
ментом научного исследования функций головного мозга. В наше вре-
мя головной мозг и его деятельность чаще всего сравнивают с мощ-
ным компьютером. Однако любая аналогия весьма условна и принцип
деятельности нервной системы весьма отличен от принципов действия
современного компьютера. Исследования И.П. Павлова рассматрива-
ют деятельность мозга, не фиксируя внимание на структурных основах
его деятельности.
При рассмотрении психической деятельности выделяют несколько
основных составляющих. Это активирующая функция мозга, контро-
лирующая ритм его работы. Мотивационная составляющая тесно свя-
зана с эмоциями и направляет многие аспекты поведения. Весьма важ-
на познавательная или когнитивная деятельность мозга, что характер-
но в первую очередь для человека (Батуев А.С., 1991).
Система взаимосвязанных нейронных ансамблей центральной
и периферической нервной системы. Это также взаимовлияние
17
нервных центров соматической и вегетативной нервной системы. Дан-
ный уровень подробно описан и рассматривается специалистами, ра-
ботающими как в нейробиологии, так и в смежных отраслях знаний
(Котляр Б.И., 1977; Бианки В.М., 1985).
Взаимовлияние нейронов на этом уровне проявляется в изменениях
эмоциональных, двигательных вегетативных реакций, продуктивности
мозговой деятельности.
Перечисленные выше системы соответствуют классическим пред-
ставлениям о нервной ткани и нейроне как основополагающем струк-
турно-функциональном элементе. Но ограничиваются ли все стороны
функциональной активности мозга лишь указанными уровнями, и в
первую очередь нейронами? С. Рамон-и-Кахал (1890) предполагал
важную роль глиоцитов в формировании и функционировании нерв-
ной системы. Данное положение может быть проиллюстрировано и
другим фактом. При сравнительном анализе функциональных реакций
тканевых элементов центральной и периферической системы млекопи-
тающих приходится сталкиваться с рядом фактов, указывающих на
различия между ними даже на уровне отдельных нейронов и нервных
волокон, не говоря уже об уровне нейронных ансамблей. Еще
E.C. Boring (1932) указывал, что имеются существенные различия ме-
жду представлениями физиологов и психологов о функции данных от-
делов. Физиолог полагает, что мозг, состоящий из суммы нейронов,
способен к возбуждению, которое является суммой возбуждений мно-
гих нейронов, и что центральные нейроны подчиняются тем же зако-
нам и возбуждаются при тех же условиях, что и периферические ней-
роны. Именно данные нейроны к тому времени, как и сегодня, были
более изучены, и главные положения экспериментальных исследова-
ний, предложенные на этой основе, служат фундаментом для описания
функций нейронов. Однако, при рассмотрении организации централь-
ного возбуждения психолог отмечает то существенное отличие, кото-
рое у центральных нейронов определяется рамками получаемого ин-
дивидом опыта. Такие существенные отличия трудно объяснить лишь
на основе синаптической межнейронной передачи и изучения нервной
системы как комплекса нейронных ансамблей, так как сами нейроны и
механизмы их функционирования, как уже указывалось, не обнаружи-
вают при изучении физиологами существенных особенностей. Таким
образом, при описании данных различий существенно возрастает роль
глиального окружения и собственно сложности нейронных ансамблей.
Для подтверждения базовых механизмов формирования поведенче-
ских реакций весьма важным был бы эволюционный анализ не только
нейронных систем, что на сегодня весьма широко освещено в научной
литературе, но и их глиального окружения и специализации последне-
18
го у высших млекопитающих. Полезны в этом отношении были бы
сравнительные исследования физиологии и морфологии глиального
окружения с сопоставлением нейронной организации хордовых с жи-
вотными других таксономических групп, особенно близких по слож-
ности нейронных систем. К сожалению, в доступной литературе по-
добных данных не приводится.
Различия между отдельными центральными и периферическими
нейронами наиболее ярко проявляются в реакциях нервных клеток на
повреждение и могут быть объяснены как некоторыми отличиями в
происхождении и развитии, так и в их зрелом окружении. Известно,
что при повреждении могут проявляться и некоторые базовые меха-
низмы функционирования исследуемых систем, а они существенно от-
личны для центральных и периферических нейронов, особенно в ходе
регенерации и контроля процессов апоптоза.
После длительного периода всеобщего увлечения исследованием
нейронов как ведущих популяций клеток нервной ткани, с 80-х гг.
ХХ в. нарастает интерес к глиоцитам. Именно при исследовании гли-
альных клеток, как уже указывалось, выявляется существенное отли-
чие между нервной периферией и ЦНС. Число публикаций, посвящен-
ных роли нейроглии и ее взаимодействию с нейронами, нарастает в
геометрической прогрессии, особенно в зарубежной литературе. Не
потеряло своей актуальности изучение роли гематоэнцефалического
барьера, роли эндотелиоцитов, роли гуморальных факторов плазмы
крови и ликвора, соединительно-тканных элементов и т. д. Данные ра-
боты определенно выясняют функцию нейронного окружения, отдель-
но в центральной и периферической нервной системе. В целом, эти
сравнительно новые сферы исследований можно условно подразде-
лить на дополнительные уровни, во многом определяющие функцию
мозга и предполагающие роль взаимодействия нейронов, глиального и
сосудистого окружения.
Уровень внесинаптической внутримозговой модуляции актив-
ности нейронов (объемной передачи информации). Объемная пере-
дача, как показано в современных источниках, может осуществляться
через «утечку» медиаторов и модуляторов из синаптических контак-
тов, и влияние этих химических факторов подобно тканевым гормо-
нам. Важнейшую роль в модуляции возбуждения нервных клеток иг-
рают астроциты, связанные своими отростками со многими синапса-
ми, телами нервных клеток, их отростками, соседними глиоцитами.
Вопросу объемной передачи информации в мозге посвящено множест-
во весьма информативных обзорных работ последнего десятилетия.
Однако, несмотря на многочисленность публикаций, и по сей день в
этой области достаточно много белых пятен. В первую очередь, это
19
вопросы однородности или разнородности различных популяций
глиоцитов, их роли в процессах краткосрочной и долговременной па-
мяти, особенностей влияния тех или иных химических веществ на раз-
ные нервные центры и динамики этих влияний в различные сроки он-
тогенеза.
Не менее сложен и интересен вопрос о модулирующей роли со-
держимого сосудов, трофического обеспечения, гуморального
влияния эндотелиоцитов на жизнедеятельность мозга. В этот об-
ширный комплекс влияний можно включить и трофическую роль ней-
роглии. Многие стороны обеспечения метаболических процессов и их
влияния на мозговую деятельность подробно рассмотрены, и имеются
способы их объективной прижизненной функциональной оценки (рео-
вазография, ангиография, плетизмография, МРТ). Однако имеется и
ряд открытых вопросов, особенно на микроскопическом и молекуляр-
ном уровнях (Соколов Е.Н., Шмелев Л.А., 1983; Эделмен Дж., Маунт-
касл В., 1981).
Весьма сложно оценить содержание нутриентов, минеральных ве-
ществ и т. д. в различных локальных участках мозга, и тем более ней-
рона, с учетом сложного характера диффузии и транспорта в мозге,
весьма разнородного нейропиля, разнообразия метаболической актив-
ности нервной ткани. В то же время роль сосудов и трофического
обеспечения в целом может весьма существенно сказываться на функ-
ции мозга, как в норме, так, тем более, при патологических процессах.
Еще более сложной становится оценка функции мозга при анали-
зе его как целостной органной системы с учетом роли общемозго-
вых влияний нервных, глиальных, сосудистых факторов. В мозге
происходят важные для организации поведения и психологических
процессов взаимодействия, которые нельзя рассматривать лишь как
постоянные ассоциативные связи между нейронами, и в первую оче-
редь обусловленные механизмами синаптической передачи между от-
дельными повторяющимися единицами – нервными клетками. Наряду
с ними несомненную роль играют и внесинаптические, нередко гумо-
ральные, межнейронные взаимодействия. При этом необходимо учи-
тывать и взаимодействие мозга и организма в целом, а именно, со-
стояние гормональной регуляции, иммунитета и т. д. Данные влияния
было бы неправильно рассматривать лишь в направлении превалиро-
вания нервной системы, необходимо также включать и возможность
обратных механизмов. В последние годы ряд авторов пытается объе-
динить нервную, эндокринную и иммунную системы как единую ре-
гулирующую систему организма. К сожалению, пока в этом ряду
обычно не учитывается еще одна – сердечно-сосудистая система, ко-
торой, несомненно, также принадлежит интегративная роль.
20
Таким образом, рассматривая деятельность мозга, мы сталкиваемся
с чрезвычайно сложной системой разнообразных эндогенных взаимо-
действий, способных существенно модулировать его ответы на внеш-
ние и внутренние изменения. Не преувеличивая роли ни одного из них,
необходимо понять, что каждый из указанных факторов выполняет
свои задачи, и дисфункция любого из уровней может грубо нарушить
структуру и функцию всей системы. Ни в этой монографии и, как нам
представляется, ни в одной другой работе невозможно полно осветить
все стороны функции мозга, особенно в аспекте его коммуникативных
взаимодействий с другими системами организма. Мы пытаемся более
подробно рассмотреть лишь некоторые вопросы работы мозга и обра-
щаем внимание в первую очередь на межтканевую внутримозговую
интеграцию, ни в коем случае не забывая и про другие влияния.

Список литературы

1. Батуев, А.С. Высшая нервная деятельность / А.С. Батуев. – М. : Высшая


школа, 1991.
2. Бианки, В.М. Асимметрия мозга животных / В.М. Бианки. – Л. : Наука,
1985.
3. Котляр, Б.И. Механизмы формирования временной связи (нейрофизиоло-
гический анализ) / Б.И. Котляр. – М. : МГУ, 1977.
4. Нейрохимия / под ред. И.П. Ашмарина. – М. : Изд-во Ин-та биомедицин-
ской химии РАМН РФ, 1996.
5. Павлов, И.П. Полное собрание сочинений: в 6 т. / И.П. Павлов. – М., 1951. –
1952.
6. Соколов, Е.Н., Нейробионика / Е.Н. Соколов, Л.А. Шмелев. – М. : Наука,
1983.
7. Нейрон-Мозг / под ред. П.В. Симонова. – М. : Мир, 1984.
8. Эделмен, Дж. Разумный мозг / Дж. Эделмен, В. Маунткасл. – М. : Мир,
1981. – 133 с.
9. Экклс, Дж. Физиология синапсов / Дж. Экклс. – М. : Мир, 1989.
10. Boring, E.C. The physiology of consiousness / E.C. Boring // Science. – 1932. –
№ 75. – P. 32.
11. Ramón y Cajal, S. A quelle époque apparaissent les expansions des cellules
nerveuses de la moelle épinière du poulet / S. Ramón y Cajal // Anatomischer
Anzeiger. – 1890. – № 5. – Р. 609–613.

3 НЕЙРОН. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА

Нейрон, или нейроцит, состоит из тела и отростков. У каждого


нейрона есть один длинный, обычно не ветвящийся или слабо ветвя-
щийся аксон, по которому возбуждение передается от одного нейрона
21
к другому. Аксон, однако, может сильно ветвиться на дальнем от тела
конце. Эти ветвления аксона называют аксонными терминалями
(окончаниями), или телодендроном.
Место нейрона, от которого начинается аксон, имеет особое функ-
циональное значение и называется аксонным холмиком. Здесь, по су-
ти, решается возможность формирования сигнала, который будет пе-
редан другим клеткам. Этот сигнал генерируется как потенциал дейст-
вия, который представляет собой специфический электрический ответ
мембраны возбудившейся нервной клетки. Функцией же аксона явля-
ется проведение нервного импульса к аксонным терминалям. По ходу
аксона могут образовываться его ответвления – коллатерали. Коллате-
рали могут возвращаться в тот же нервный центр, в котором находится
клетка, или связывать ее с соседними областями. Дендриты не обяза-
тельны, но обычно нейрон (кроме униполярных или одноотростчатых
клеток) содержит от одного до множества дендритов. Основной функ-
цией дендритов является сбор информации от множества других ней-
ронов.
Нейроны новорожденного имеют меньшее число дендритов (меж-
нейронных связей). С возрастом их содержание неуклонно увеличива-
ется, что сопровождается возрастанием массы мозга, которое интен-
сивно продолжается в ранние постнатальные сроки онтогенеза и затя-
гивается вплоть до полового созревания. У человека увеличение массы
мозга продолжается до 30–35 лет.
Большинство аксонов нервной системы позвоночных покрывается
миелином. Миелинизацию аксонов осуществляют клетки глии. В цен-
тральной нервной системе эту роль выполняют олигодендроциты, в
периферической – нейролеммоциты.
Основным свойством нейрона является способность возбуждаться
(генерировать электрический импульс) и передавать (проводить) это
возбуждение к другим нейронам и клеткам периферических органов.
Форма и размеры нейронов, длина их отростков весьма вариабель-
ны. Диаметр перикариона (тела) нейрона колеблется от 5–8 до 100–
120 мкм. Нейрон может иметь звездчатую, веретеновидную, пирамид-
ную, округлую, грушевидную, овальную и иную форму. Отличаются
нейроны и по числу отростков, подразделяясь на униполярные, псев-
доуниполярные, биполярные и мультиполярные. В свою очередь
мультиполярные клетки могут отличаться числом и разветвленностью
дендритов, формой образуемого ими дендритного дерева (распростра-
ненностью ветвлений этих отростков в объеме нервной ткани), длиной
и распределением отростков нейронов.
На световом уровне при общих методах окрашивания тела нервных
клеток имеют оксифильную цитоплазму, крупное ядро округлой или
22
овальной формы. Ядро занимает центральное положение, но иногда
смещается к одному из полюсов нейрона, что чаще всего связано с ре-
активными процессами. В ядре хорошо развито одно или несколько
ядрышек. В части нейронов можно видеть два и более ядра (до 10–15).
Как правило, это характерно для вегетативных узлов, особенно встро-
енных в структуру внутренних органов (внутриорганные или интра-
муральные ганглии, особенно органов на уровне таза). Такие много-
ядерные клетки, по сути, являются редуцированными проявлениями
клеточной пролиферации, не завершившихся полноценным делением.
Кариоплазма отличается преобладанием диффузного (слабо конденси-
рованного) хроматина. Нейроны имеют высокое сродство к солям се-
ребра (аргирофильность). Специфичными для нейрона структурами
цитоплазмы на светооптическом уровне являются хроматофильное
вещество цитоплазмы и нейрофибриллы. Хроматофильное вещество
цитоплазмы (субстанция Ниссля, тигроид, базофильное вещество)
проявляется при окрашивании нервных клеток основными красителя-
ми (метиленовым синим, толуидиновым синим, гематоксилином и
т. д.) в виде зернистости. Зернистость может быть в виде крупных
глыбок неправильной формы, иметь сетевидное строение или в виде
мелкой зернистости. Это зависит от типа нейрона (крупные нейроны
обычно имеют более крупные глыбки) и от его функционального со-
стояния. На электронно-оптическом уровне хроматофильное вещество
цитоплазмы есть не что иное, как скопления цистерн гранулярной эн-
доплазматической сети. Эти органеллы отсутствуют в аксоне и в ак-
сонном холмике, но имеются в начальных сегментах дендритов. По-
этому тигроид не виден в начале аксона, но прослеживается в дендри-
тах, что позволяет идентифицировать вид отростков. Процесс разру-
шения или распада глыбок хроматофильного вещества цитоплазмы на-
зывается тигролизом и наблюдается при реактивных изменениях ней-
ронов (например при повреждении) и их гибели. Тигролиз нередко со-
провождается вакуолизацией цитоплазмы, при этом уплощенные цис-
терны ЭПС разбухают, а цитоплазма приобретает вспененный вид.
Нейрофибрилла – эта структура, выявленная в нейроне одной из
первых при помощи классических методов импрегнации серебром.
Интересен тот факт, что картина, наблюдаемая нами под микроскопом
при импрегнации препаратов нервной ткани, по сути, является множе-
ством артефактов, поскольку этот эффект возникает посмертно, в ре-
зультате осаждения грубого осадка металла на органеллах цитоскелета
нейрона. Основой для выявления нейрофибрилл являются нейрофила-
менты и нейротубулы, формирующие каркас нервной клетки. Нейро-
фибриллы видны как нежная сеть волокон в цитоплазме нервных кле-
ток. Кроме того, в нейронах довольно часто можно видеть липидные
23
включения (зерна липофусцина). Они характерны для старческого
возраста и часто появляются при дистрофических процессах. Зерна
липофусцина являются остаточными тельцами, возникающими в ре-
зультате неполного переваривания. Их накопление может приводить к
нарушению нормальных метаболических процессов в клетках и их ги-
бели. В ряде нейронов в норме обнаруживаются пигментные включе-
ния (например с меланином), что обуславливает окрашивание нервных
центров, содержащих подобные клетки (черная субстанция, голубова-
тое место, красное ядро).
Субмикроскопическое строение и некоторые цитофизиологи-
ческие особенности тела нейрона. Несмотря на крайнее разнообразие
морфологии нейронов, они имеют ряд общих черт строения. Ядра ней-
ронов, особенно крупноклеточных, имеют округлую или овальную
форму. Кариолемма часто формирует впячивания, что может значи-
тельно увеличивать площадь контакта поверхности ядра с цитоплаз-
мой (нейроплазмой). Ядерная оболочка имеет большое количество
ядерных пор, что указывает на активные процессы обмена, в том числе
с РНК и субъединицами рибосом. Кариоплазма в крупных нейронах
светлая. Но в мелких нервных клетках можно видеть и повышенную
склонность к осаждению солей осмия (осмиофильность) и темное яд-
ро. Данные особенности на светооптическом уровне проявляются в
гипохромности или гиперхромности ядер (т. е. пониженной или по-
вышенной склонности к окрашиванию ядерными красителями). Хо-
рошо развит ядрышковый аппарат. В ядре обычно имеется 1–2 круп-
ных умеренной плотности ядрышка, занимающих центральное поло-
жение. В мелких нервных клетках ядрышки мельче, их может быть до
3–6 и более. При реактивных проявлениях в клетке можно наблюдать
смещение ядрышка к одному из краев ядра и его распад.
Матрикс цитоплазмы (нейроплазмы) гомогенный или мелкозерни-
стый, слабой или умеренной электронной плотности. В нейроне силь-
но развита гранулярная ЭПС, представленная скоплениями или диф-
фузно расположенными плоскими цистернами и трубочками. Как уже
указывалось выше, гранулярная ЭПС преобладает в теле и может со-
держаться в начальных сегментах дендритов. За ней закреплено уча-
стие в процессах синтеза медиаторов и модуляторов, мембранных бел-
ков и т. д. Кроме связанных имеется и значительное число свободных
полисом и рибосом (Питерс А., Полей С., Уебстер Г., 1972).
В нейронах хорошо развиты митохондрии. Они средних и больших
размеров (диаметр 1–3 мкм), овальной или нитчатой формы, кристы
имеют трабекулярное строение. Нейроны в энергетическом отношении
крайне зависимы от аэробного окисления и во взрослом состоянии
фактически неспособны к анаэробному гликолизу. В то же время тела
24
нейронов имеют весьма высокую энергетическую активность. Эта ак-
тивность многократно превышает таковую в зонах прилежащего ней-
ропиля, и особенно белого вещества. В сером веществе нередко высо-
кой активностью энергопотребления характеризуются участки скопле-
ний синапсов. В то же время распределение кислорода и глюкозы с
учетом возможностей транспорта из кровеносных сосудов и уровня
потребления таково, что их запасы истощаются за секунды после пре-
кращения кровотока (Васильев Ю.Г., Чучков В.М., 2003). В связи с
этим нервные клетки находятся в выраженной зависимости от поступ-
ления кислорода и глюкозы и при нарушении кровотока практически
сразу прекращают свою жизнедеятельность. Момент прекращения
кровотока в головном мозге означает начало клинической смерти.
Практически сразу же начинаются процессы саморазрушения в нейро-
нах и прекращается их специфическая функциональная активность. Их
мембраны деполяризуются. Митохондрии, ЭПС, ядерные оболочки
набухают, а затем разрушаются. Начинаются процессы аутолиза и пе-
рекисного окисления. При мгновенной смерти при комнатной темпе-
ратуре и нормальной температуре тела процессы саморазрушения в
нейронах обратимы в течение 5–7 минут. Это и является сроком так
называемой клинической смерти, когда возможно оживление организ-
ма. Необратимые изменения в нейронах жизненно важных центров,
например дыхательного и сосудодвигательного, приводят к переходу
клинической смерти в биологическую.
В нейронах значительного развития достигает комплекс Гольджи.
Он может располагаться компактно или быть рассеян в цитоплазме те-
ла нейрона. Специфическими органеллами нейрона являются нейро-
филаменты и нейротубулы.
Нейрофиламенты представляют собой промежуточные филаменты
диаметром 8–10 нм, образованные фибриллярными белками (белками
так называемого нейрофибриллярного триплета, или нейрофибрилляр-
ными кислыми белками). Основными функциями данной органеллы яв-
ляются опорно-каркасная, обеспечение стабильной формы нейрона и
нервной системы в целом. Аналогичную роль играют тонкие микрофи-
ламенты (поперечный диаметр 6–8 нм), содержащие белки актины.
В отличие от подобных микрофиламентов в других тканях и клетках,
они не соединяются с микромиозинами, что делает невозможным ак-
тивные сократительные функции в зрелых нервных клетках.
Нейротубулы по основным принципам своего строения практиче-
ски не отличаются от микротрубочек. Они, как и все микротрубочки,
имеют поперечный диаметр около 24 нм и на поперечном разрезе
сформированы 13 молекулами глобулярных белков тубулинов. Как и
везде, они поляризованы. В отличие от большинства микротрубочек в
25
других клетках, нейротубулы весьма стабильны. Тубулин в них нахо-
дится в метилированной форме и нередко кэпирован (концы нейроту-
бул прикрыты белковыми молекулами, функция которых заключается
в стабилизации нейротубул и предохранении их от разрушения).
В нервной ткани они выполняют очень важную, если не сказать, уни-
кальную роль. Они несут опорно-каркасную функцию, обеспечивают
процессы циклоза, направляя органеллы и включения. Полярность ор-
ганеллы, в которой имеется отрицательно и положительно заряженный
конец, позволяет контролировать диффузионно-транспортные потоки
в аксоне (так называемый быстрый и медленный аксоток). Кроме того,
значительное число нейрофизиологов приписывает микротрубочкам
роль хранилища поступающей в мозг информации.
В цитоплазме тел нейронов часто встречаются лизосомы. Они уча-
ствуют в пластических процессах, осуществляя катаболизм (разруше-
ние) старых органелл и структур. В результате переваривания образу-
ются остаточные тельца, включая липофусцин. Избыточное накопле-
ние липофусцина может приводить к дистрофическим процессам в
нейроне, к нарушению его специфической активности и даже гибели.
Такие явления характерны для старческих изменений и при различных
патологических воздействиях. В теле нейронов можно видеть также
транспортные пузырьки, часть которых содержит медиаторы (нейро-
медиаторы) и модуляторы, окруженные мембраной. Их размеры и
строение зависят от содержания того или иного вещества. Достигнув
окончания аксона, медиаторы накапливаются в синаптических пу-
зырьках. Обычно зрелый нейрон синтезирует и выделяет лишь один
медиатор, в соответствии с этим он имеет название. Например, серо-
тонинергический нейрон образует и выделяет серотонин, дофаминер-
гический – дофамин, холинергический – ацетилхолин и т. д.
Дендриты при световой микроскопии видны как короткие, зачас-
тую сильно ветвящиеся отростки нейрона. Их ветвления более выра-
жены в терминальных областях. Распространение дендритного дерева
может быть ограничено областью нервного центра, в котором распола-
гается нейрон, или прилежащими зонами. Дендриты в своих началь-
ных сегментах содержат органеллы, характерные для тела нейрона, и
фактически являются его продолжением. В частности, можно видеть
цистерны гранулярной ЭПС, в результате чего на световом уровне в
них видна хроматофильная субстанция. Хорошо развит цитоскелет,
поддерживающий форму отростков.
Аксон, или нейрит, чаще всего длинный, слабо ветвится или не
ветвится. Уже в начальном сегменте аксона, в отличие от дендрита, в
нем отсутствует гранулярная ЭПС. Микротрубочки и микрофиламен-
ты располагаются упорядоченно и на поперечных срезах нередко при-
26
нимают форму решетки. В цитоплазме аксона видны митохондрии,
транспортные пузырьки. Аксоны в основном миелинизированы (в
ЦНС – олигодендроцитами, в периферической нервной системе – лем-
моцитами). Начальный сегмент аксона расширен и имеет название ак-
сонного холмика. Именно в зоне аксонного холмика происходит вре-
менная и пространственная суммация поступающих в нервную клетку
сигналов, и если возбуждающие сигналы достаточно интенсивны, то в
аксоне формируется потенциал действия и волна деполяризации
(нервный импульс) направляется вдоль аксона, передаваясь на другие
клетки.
От отростков нейронов, а нередко и от его тела, отходят небольшие
выпячивания, которые имеют форму, напоминающую шипики, откуда
и получили свое название. Особенно развиты они на некоторых нерв-
ных клетках в составе ЦНС. Шипики являются постсинаптическими
структурами и соответствуют зонам взаимодействия нервных клеток с
другими. Они имеют элементы цитоскелета, митохондрии. Нередко
видны уплощенные цистерны и электронно-плотное вещество мем-
браны.
Аксоток (аксоплазматический транспорт веществ). Нервные волок-
на, как уже указывалось выше, имеют микротрубочки, по которым пе-
ремещаются вещества от тела нервной клетки к периферии (антеро-
градный аксоток) и от периферии к центру (ретроградный аксоток).
Направление аксотока обеспечивает полярность микротрубочек. В нем
участвует белок кинезин, взаимодействующий с тубулином микротру-
бочек и осуществляющий транспорт с затратой энергии АТФ. Разли-
чают быстрый (со скоростью 100–1000 мм/сут.) и медленный (со ско-
ростью 1–10 мм/сут.) аксоток (Куффлер С., 1979).
Быстрый аксоток одинаков для различных волокон и разных мар-
керов. Он требует значительной концентрации АТФ, что связано с вы-
сокими энергозатратами для его осуществления, и происходит в соста-
ве транспортных пузырьков. Быстрый аксоток осуществляет транспорт
медиаторов и модуляторов.
Медленный аксоток связан с распространением от центра к пери-
ферии биологически активных веществ, а также составляющих компо-
нентов мембран клеток и белков. Благодаря медленному антероград-
ному току биологически активные вещества осуществляют дифферен-
циацию скелетных мышц, что имеет большое биологическое значение.
За счет ретроградного тока нейротропные вещества поступают от пе-
риферии к центру, оказывая трофическое влияние на саму нервную
клетку. В частности, известно, что при перерезке двигательных нервов
происходит лизис нейронов. Доказано, что за счет ретроградного тока
в ЦНС могут поступасть различные токсические вещества.
27
Главную роль в возбуждении нейрона играют ионные каналы и на-
сосы мембраны. Одни насосы работают постоянно: откачивают из
нейрона ионы натрия и накачивают в цитоплазму ионы калия, обозна-
чаясь как натрий-калиевые ионные насосы. Для их функции постоянно
требуется энергия. В результате деятельности этих насосов концен-
трация ионов калия внутри клетки примерно в 30 раз превышает их
концентрацию вне клетки, тогда как концентрация ионов натрия в
клетке очень небольшая – примерно в 50 раз меньше, чем снаружи
клетки. Между цитоплазмой и внешней средой на мембране клетки в
состоянии покоя возникает потенциал: цитоплазма клетки заряжается
отрицательно на величину около 70 мВ относительно внешней среды
клетки. Этот потенциал обозначается как потенциал покоя. Он сохра-
няется в отсутствие ионов натрия, но зависит от концентрации ионов
калия (Шульговский В.В., 1987; С. Гроф, 2000; Pribram K.H., 1991).
Основная роль в возбуждении принадлежит открытию ионных ка-
налов, благодаря которым ионы натрия способны проникать в цито-
плазму клетки, а ионы калия, в свою очередь, диффундировать по гра-
диенту концентрации в межклеточное вещество.
Пространственная конфигурация белка, формирующего натриевый
канал, зависит от потенциала плазмолеммы, открывая возможность
для перемещения ионов при достижении потенциала определенной ве-
личины. Этот канал называется потенциалзависимым. Таким образом
в нейрон поступают положительно заряженные ионы натрия. Другими
словами, через мембрану будет протекать входящий ток ионов натрия,
который сместит потенциал мембраны в сторону деполяризации, т. е.
уменьшит поляризацию мембраны. Чем больше ионов натрия войдет в
цитоплазму нейрона, тем больше его мембрана деполяризуется (Wang
H.-S., McKinnon D., 1995).
Потенциал на мембране увеличится, открывая все большее количе-
ство натриевых каналов. Но он будет расти не бесконечно, а только до
тех пор, пока не станет равным примерно +55 мВ. Этот потенциал со-
ответствует присутствующим в нейроне и вне его концентрациям ио-
нов натрия, поэтому его называют натриевым равновесным потенциа-
лом. Вспомним, что в покое мембрана имела потенциал –70 мВ, тогда
абсолютная амплитуда потенциала составит величину около 125 мВ.
Мы говорим «около», «примерно» потому, что у клеток разного раз-
мера и типа этот потенциал может несколько отличаться, что связано с
формой этих клеток (например количеством отростков), а также с осо-
бенностями их мембран. Таким образом, выражением возбуждения
нейрона является генерация на мембране нейрона потенциала дейст-
вия. Его длительность в нервных клетках составляет величину около
1 мс (Сахаров Д.А., 1974; Hines M.L., Carnevale N.T., 2003).
28
Кроме генерации потенциала действия, нейрон способен переда-
вать его на весьма значительное расстояние. Осуществляется эта пере-
дача по отросткам, в первую очередь по аксонам. Аксоны являются
основой для формирования нервных волокон, которые в ЦНС образу-
ют тракты, а на периферии объединяются в нервы (Ходжкин А., 1965;
Кэндел Э., 1980). Нервные волокна часто окружены специализирован-
ными клетками – нейроглией, способной образовывать оболочки из
многократно концентрически расположенных мембран – миелина, ко-
торый значительно ускоряет проведение импульса за счет сальтатор-
ного механизма.
Миелин формируется до и в ранние сроки после рождения, но
утолщение волокон осуществляется вплоть до 30 лет. В ходе миелини-
зации нейролеммоцит или отросток олигодендроцита оборачивается
вокруг аксона, образуя многослойную оболочку вокруг него. Миели-
низации не подвергается область аксонного холмика и концевые уча-
стки аксона. Фактически оборачивается участок сдвоенной мембраны
глиоцита, который является частью инвагинации плазмолеммы. Рас-
ширенная зона такой инвагинации в безмиелиновом волокне непо-
средственно охватывает участок аксона. Суженный участок носит на-
звание мезаксона. Многократно оборачивающийся вокруг отростка
мезаксон и составляет миелин. Таким образом, миелиновая оболочка
аксона состоит из плотно упакованных, перемежающихся липидных и
белковых мембранных слоев мезаксона. Аксон не полностью покрыт
миелином. Участки между такими перерывами называются узлами и
окружены одним глиоцитом. Перерывы между узлами называются
межузловыми перехватами (перехватами Ранвье). Ширина такого пе-
рехвата от 0,5 до 2,5 мкм. Миелин обладает свойствами изолятора, и
собственно переключение мембранного потенциала происходит толь-
ко в участках между миелиновыми оболочками. Зоны межузловых пе-
рехватов соответствуют участкам контактов соседних глиоцитов.
Функция перехватов связана с имеющимися в их составе ионными ка-
налами и насосами, которые способны к перераспределению ионов
между внутриклеточным и межклеточным пространствами. Вследст-
вие этого потенциал действия (возбуждение) «перескакивает» через
участки изолированной мембраны, и такой способ передачи возбужде-
ния называется дискретным (прерывистым или скачкообразным, саль-
таторным), в отличие от безмиелиногого нервного волокна, где возбу-
ждение распространяется непрерывно и намного медленнее.
Кроме потенциала действия в возбудимых тканях выделяют еще
один важный способ передачи информации – так называемые локаль-
ные градуальные потенциалы. Градуальные сигналы зависимы от мес-
та воздействия и могут быть обусловлены внешними влияниями, меж-
29
синаптической передачей. Динамика сигналов взаимозависима от ин-
тенсивности раздражителя и характеристик нейрона. В отличие от по-
тенциала действия градуальные сигналы различаются по интенсивно-
сти и длительности. Важнейшим отличительным свойством градуаль-
ного сигнала является то, что он проводится вдоль клетки пассивно, с
использованием механизмов локального перераспределения ионов.
Сложность такой передачи заключается в весьма малом диаметре во-
локон и высоком сопротивлении. В результате такие сигналы относи-
тельно быстро затухают при передаче сигнала на большое расстояние.
В целом ситуацию можно сравнить с распространением кругов на во-
де. Градуальные сигналы могут быть существенными при локальных
межнейронных взаимодействиях на расстоянии не более 1–2 мм между
нейронами внутри отдельного нервного центра. В формировании гра-
дуальных потенциалов наряду с химическими могут играть сущест-
венную роль электрические синапсы.
Если потенциал действия функционирует по принципу «все или
ничего», то градуальные сигналы могут существенно различаться по
интенсивности. Собственно суммация многих градуальных сигналов
лежит в основе последующего образования потенциала действия. Та-
ким образом, процесс анализа, суммации и реакций нейронов лежит в
основе формирования сигналов действия и ответов нервных клеток.
Влияние на градуальные сигналы могут оказывать не только нейроны,
но и непосредственное глиальное окружение (Ходжкин А., 1965), осо-
бенно на фоне того, что межклеточного вещества в ЦНС фактически
нет, а пространство между нейронами и глией представлено всего
лишь узкими щелями, имеющими крайне небольшой объем, ионный
состав которого вследствие этого может быстро изменяться как под
воздействием активности нейронов, так и глии. Это оказывает моду-
лирующее влияние на проведение волн деполяризации и градуальных
потенциалов, целиком и полностью зависящих от ионных токов, а
также от концентрации и распределения самих ионов.
После передачи возбуждения в участке, его передавшем, возникает
зона невозбудимости (рефрактерности), в то время как до этого в ин-
тактной зоне развивается потенциал действия. Эта последовательность
событий повторяется для каждого последующего участка. На каждое
такое возбуждение требуется время, соответственно, чем оно меньше,
тем большее количество потенциалов действия может проводить
нервное волокно за единицу времени. Степень миелинизации волокна
и его диаметр являются одними из главных факторов, определяющих
скорость проведения возбуждения. В немиелинизированных волокнах
она прямо пропорциональна их диаметру, но их диаметр обычно неве-
лик, и скорость проведения возбуждения, как правило, колеблется в
30
пределах от 0,3–0,5 до 2–2,5 м/с (Николлз Д. и др., 2003), тогда как в
крупных миелинизированных аксонах может достигать 120 м/с.
У млекопитающих и птиц природа сохранила немиелинизированными
постганглионарные нервные волокна, которые регулируют деятель-
ность внутренних органов. Практически все нервные волокна в цен-
тральной нервной системе являются миелиновыми.
В ЦНС аксоны, образуя параллельно лежащие пучки, носят назва-
ние путей, или трактов. В трактах, в отличие от периферии, одна мие-
линобразующая клетка (олигодендроглиоцит) своими отростками ок-
ружает сразу несколько нервных волокон, часто лежащих на расстоя-
нии нескольких десятков мкм друг от друга.
Рядом интересных особенностей обладает и хроматин нейронов.
Он отличается значительным разнообразием негистоновых белков и
особенностями организации нуклеосом, что, вероятно, сопровождается
особенностями считывания генетической информации с ДНК. Это со-
четается с определенными особенностями сплайсинга, что ведет к мо-
дификациям образуемых клетками полипептидных цепочек (Suzuki K.,
1993).
В нейронах млекопитающих экспрессируется несколько десятков
тысяч уникальных генов. При этом различные популяции нейронов
способны экспрессировать различные группы генов, они могут час-
тично перекрываться, но не повторяются в нейронах с разной специа-
лизацией (Borrelli E. et al., 2008). Это обеспечивает столь высокое раз-
нообразие морфо-функциональной организации нервных клеток. Спе-
циализация нейронов является основой функции мозга. В числе проче-
го, специализация предполагает местоположение, специфический на-
бор синаптических связей (весьма многочисленных), ведущий медиа-
тор и набор модуляторов, структурные особенности, специфику био-
химических процессов, соответствующий набор рецепторов, особен-
ности ионных каналов и т. д. (Мак-Фарленд Д., 1988; Корочкин Л.И.,
Михайлов А.Т., 2000). Понятно, что этот весьма гетероморфный набор
особенностей каждого нейрона ведет к их разнообразию, а оно затруд-
няет создание удовлетворяющей всех простой единой классификации.
Увеличение составляющих элементов классификации в свою очередь
резко затруднит работу с ней. В связи с этим используют много вари-
антов классификаций нейронов, оперирующих лишь одним или не-
сколькими ведущими признаками строения, биохимии и функции.
В сложно устроенном мозге высших млекопитающих, судя по всему,
имеются несколько иерархических уровней структурно-
функциональной организации (Блум Ф. и др., 1988). Они различаются
по степени разнообразия, сложности межнейронных коммуникаций,

31
тонкости специализации каждой нервной клетки, времени формирова-
ния в эволюционно-онтогенетическом аспекте.
Наиболее примитивно устроенные нейронные комплексы в эволю-
ционном отношении являются самыми древними, раньше формируют-
ся в онтогенезе, морфологически обычно более консервативны. Это
прежде всего спинной мозг и каудальные отделы ствола головного
мозга. Более разнообразно устроены в отношении специализации
нервных клеток промежуточный мозг и подкорковые центры передне-
го мозга, но они не идут ни в какое сравнение с организацией коры
больших полушарий. Сложность коры проявляется не только и не
столько в разнообразии микроскопического и субмикроскопического
строения нервных клеток, сколько в особенностях их функциональной
специализации, особенно в поверхностных слоях коры (Слоним Д.,
1967; Эрман Л., Парсонс П., 1985; Mitchison G., 1992; Alvarez F.P.,
Destexhe A., 2004). Отличительной особенностью высших нервных
центров млекопитающих является также весьма позднее их созревание
в индивидуальном развитии. У человека к моменту рождения в терми-
нальной коре лишь завершаются процессы миграции нейробластов и
продолжаются процессы морфологической дифференцировки. Бурное
созревание коры больших полушарий занимает весь первый год разви-
тия человека.
Сложное морфологическое строение нейронов предполагает и не-
сколько стадий их дифференцировки. Весьма удачно они были клас-
сифицированы А.Г. Кнорре (1971). Руководствуясь данными других
исследователей (Кнорре А.Г., 1971; Aguiar P., Willshaw D., 2004; Brette
R., 2007) и собственными наблюдениями, можно предполагать сле-
дующие этапы дифференцировки нейронов. Матричные клетки нерв-
ной трубки и мозговых пузырей детерминируются в направлении ней-
робластов и, проходя стадию разможения, мигрируют в закладки
нервных центров. В эти сроки происходит детерминация in situ. По
мере миграции нейробласт начинает формировать аксон, достигающий
зон дефинитивных межнейронных коммуникаций. По мере развития
дендритного дерева нейробласт начинает образовывать медиаторы
(нередко несколько, часть из которых являются транзиторными). В эти
же сроки происходит морфологическое созревание нейробласта с об-
разованием юных нейронов, которые по мере достижения терминаль-
ной дифференцировки начинают синтезировать лишь один основной
медиатор. В них развиваются дефинитивные синаптические аппараты,
клетки достигают полной морфологической и функциональной зрело-
сти. Как видно даже из упрощенного описания этого процесса, в каж-
дом нейроне наблюдается несколько критических моментов в разви-
тии, когда изменение внешних и внутренних условий может значимо
32
изменить дальнейшее формирование нервной клетки, и происходит
коммитирование генетического аппарата нейрона, сопровождающееся
большим разнообразием его структурно-функциональных особенно-
стей (Borrelli E. et al., 2008).
Таким образом, нейрон, являясь ведущим исполнителем основных
функций нервной системы, одновременно имеет строение типичной
эукариотической клетки с высоким уровнем структурно-
функциональной специализации. Нейрон не является независимой
системой, но весьма подвержен влиянию как клеток этой же популя-
ции, так и прилежащего окружения. В то же время нейроны весьма
разнообразны как по структурной, так и функциональной организации.
Через описание и даже подробнейшее рассмотрение отдельного ней-
рона невозможно описать функцию всей системы в целом. Значима
роль не только отдельного нейрона, но и взаимодействующей системы
из нейронных ансамблей, неоднородных по качественной и количест-
венной природе. Определенный интерес в этом отношении вызывает
специализированная система межнейронных коммуникаций в виде си-
наптических контактов, что и будет рассмотрено в следующей главе.

Список литературы

1. Блум, Ф. Мозг, разум и поведение / Ф. Блум, А. Лейзерсон, Л. Хофстедтер.


– М. : Мир, 1988.
2. Васильев, Ю.Г. Нейро-глио-сосудистые отношения в центральной нервной
системе (морфологическое исследование с элементами морфометрического
и математического анализа) / Ю.Г. Васильев, В.М. Чучков. – Ижевск. : Изд-
во АНК, 2003. – 164 с.
3. Гроф, С. За пределами мозга / С. Гроф. – М.: Издательство Института пси-
хотерапии, 2000. – 504 с.
4. Кнорре, А.Г. Эмбриональный гистогенез / А.Г. Кнорре. – Л. : Медицина,
1971. – 431 с.
5. Корочкин, Л.И. Введение в нейрогенетику / Л.И. Корочкин, А.Т. Михайлов.
– М. : Наука, 2000.
6. Куффлер, С. От нейрона к мозгу/ С. Куффлер, Дж. Николс; пер. с англ. –
М. : Мир, 1979. – 440 с.
7. Кэндел, Э. Клеточные основы поведения / Э. Кэндел. – М. : Мир, 1980.
8. Мак-Фарленд, Д. Поведение животных. Психобиология, этология и эволю-
ция / Д. Мак-Фарленд. – М. : Мир, 1988.
9. Николлз, Дж. От нейрона к мозгу / Дж. Николлз [и др.]. – М. : Едиториал
УРСС, 2003.
10. Николс, Дж Г. От нейрона к мозгу / Дж Г. Николс [и др.]. – М. : Мир, 1979.
11. Питерс А. Ультраструктура нервной системы / А. Питерс, С. Полей, Г. Уеб-
стер. – М. : Мир, 1972.
12. Сахаров, Д.А. Генеалогия нейрона / Д.А. Сахаров. – М.: Наука, 1974. – 184 с.
13. Слоним, Д. Инстинкт. Загадки врожденного поведения организмов / Д.
Слоним. – Л. : Наука, 1967.

33
14. Ходжкин, А. Нервный импульс / А. Ходжкин. – М. : Мир, 1965. – 128 с.
15. Шеперд, Г. Нейробиология: в 2 т. / Шеперд Г. – М. : Мир, 1987.
16. Шульговский, В.В. Физиология центральной нервной системы: учебник для
университетов / В.В. Шульговский. – М. : Изд-во Моск. ун-та, 1987.
17. Эрман, Л. Эволюция и генетика поведения / Л. Эрман, П. Парсонс. – М. :
Мир, 1985.
18. Aguiar, P. Hippocampal mossy fibre boutons as dynamical synapses / P. Aguiar,
D. Willshaw // Neurocomputing. – 2004. – № 58–60. – Р. 699–703.
19. Alvarez, F.P. Simulating cortical network activity states constrained by intracel-
lular recordings / F.P. Alvarez, A. Destexhe // Neurocomputing. – 2004. – № 58.
– Р. 285–290.
20. Borrelli, E. Decoding the Epigenetic Language of Neuronal Plasticity / E. Bor-
relli [et al.] // Neuron. – 2008. – Vol. 60. – Issue 6. – P. 961–974.
21. Brette, R. Simulation of networks of spiking neurons: a review of tools and
strategies / R. Brette [et al.] // Journal of Computational Neuroscience. – 2007. –
Vol. 23. – P. 349–398.
22. Hines, M.L. The neuron simulation environment / M.L. Hines, N.T. Carnevale //
The Handbook of Brain Theory and Neural Networks. – Cambridge: MIT Press.
– 2003. – P. 769–773.
23. Mitchison, G. Axonal trees and cortical architecture / G. Mitchison // Neurosci-
ences. – 1992. – Vol. 15. – Issue 4. – P. 122–126.
24. Pribram, K.H. Brain and Perception: Holonomy and Structure / K.H. Pribram //
Figural Processing. – New Jersey, 1991. – 388 p.
25. Shepherd, G.M. The Human Brain Project: neuroinformatics tools for integrat-
ing, searching and modeling multidisciplinary neuroscience data / G.M. Shep-
herd [et al.] // Trends in Neurosciences. – 1998. – Vol. 21. – P. 460–468.
26. Suzuki, K. Molecular genetic apptoaches to inherited neurological deggenerative
discoders / K. Suzuki // Basic Neurochemistry. – 1993. – New York. – P. 523.
27. Wang, H.-S. Potassium currents in rat prevertebral and paravertebral sympathetic
neurones: control of firing properties / H.-S. Wang, D. McKinnon // Journal of
Physiology. – 1995. – Vol. 485. – P. 319 – 335.

4 СИНАПС

Синапсы – это специфические контакты нейронов, обеспечиваю-


щие передачу сигнала от одной нервной клетки к другой. Они разно-
родны в пределах единой структурно-функциональной организации.
Химические синапсы, в отличие от других способов контактных меж-
клеточных коммуникаций, интересны как раз своей полиморфностью,
что связано как с особенностями структурной организации пресинап-
тических и постсинаптических структур, медиаторов и рецепторных
комплексов. Некоторые авторы именно с этими особенностями связы-
вают отдельные функции нервной системы, в частности, мнестиче-
ские, способность к образованию условных рефлексов и т. д.

34
В зависимости от способов передачи возбуждения (так называемо-
го потенциала действия) выделяют химические и электрические си-
напсы. Эволюционно более древними и примитивными являются
электрические синаптические контакты. Они по строению близки к
щелевидным контактам (нексусам) и представляют собой ограничен-
ные области контактов двух соседних нейронов, где расстояние между
соседними мембранами составляет 3–4 нм. В зоне этих сужений име-
ются белковые мембранные комплексы, аналогичные коннексонам,
характерным для щелевидных контактов и формирующих пору. Через
пору могут свободно диффундировать вода, ионы, низкомолекулярные
органические вещества (в том числе и гормоноподобные). Считается,
что обмен происходит в обе стороны, но имеются случаи, когда воз-
буждение передается в одном направлении. Таким образом, возбужде-
ние в таком синапсе в большинстве случаев идет в обе стороны и но-
сит равновероятностный, диффузный (ирритативный) характер. Такие
контакты часто встречаются у низших беспозвоночных и хордовых.
У млекопитающих электрические контакты имеют большое значение в
процессе межнейронных взаимодействий в эмбриональном периоде
развития. С дифференцировкой нервной ткани у млекопитающих и
птиц их число убывает.
Химические синапсы для передачи возбуждения от одной нервной
клетки к другой используют специальные вещества – медиаторы (ней-
ромедиаторы), от чего и получили свое название. Кроме медиаторов
ими используются и модуляторы. Модуляторы – это специальные хи-
мические вещества, которые сами возбуждения не вызывают, но могут
либо усиливать, либо ослаблять чувствительность к медиаторам (то
есть модулировать пороговую чувствительность клетки к возбужде-
нию). Согласно закону Дейла, каждый нейрон содержит один специ-
фичный для него медиатор и один или несколько модуляторов. Эти ве-
щества накапливаются в синаптических пузырьках, которые отделены
от матрикса цитоплазмы одной двухслойной мембраной. Форма, разме-
ры, строение пузырьков зависят от содержащегося в них вещества. Лю-
бой из химических синапсов обеспечивает однонаправленную передачу
возбуждения (Шульговский В.В., 1997). В связи с чем в химическом
синапсе выделяется: пресинаптическая зона (пресинаптическое расши-
рение, в основном представляющее собой терминаль аксона); синапти-
ческая щель (диаметром 20–50 нм); постсинаптическая зона.
Пресинаптическая зона обязательно содержит синаптические пу-
зырьки, элементы цитоскелета (нейротубулы и нейрофиламенты), ми-
тохондрии. Часто мембрана, обеспечивающая передачу импульса,
имеет хорошо выраженное электронно-плотное вещество. Оно пред-
ставляет собой скопление мембранных белков, одной из функций ко-
35
торых является направленное выделение содержимого синаптических
пузырьков в синаптическую щель. Таким образом, выделение медиа-
торов осуществляется лишь через строго определенные участки пре-
синаптической мембраны.
Синаптическая щель изолируется от окружающего межклеточного
вещества нейроглией (в центральной нервной системе – отростками
астроцитов).
Постсинаптическая зона включает электронно-плотное вещество
постсинаптической мембраны, митохондрии. Электронно-плотное ве-
щество также составлено комплексом мембранных белков, в том числе
рецепторных (на гликокаликсе), белков ионных каналов и ферментов,
расщепляющих медиаторы.
В зависимости от структур, которые связывает синапс в нервной сис-
теме, сами синапсы классифицируются на следующие виды: аксо-
дендритические (пресинаптическая структура – аксон, постсинаптиче-
ская – дендрит); аксо-аксональные (аксон в таком синапсе связан с аксо-
ном); аксо-соматические (аксон контактирует с телом нервной клетки).
Но в нервной системе имеются и иные синаптические взаимодейст-
вия, в том числе дендро-дендритические, дендро-соматические и т. д.
По строению выделяют сложные и простые синапсы. Простые си-
напсы отличаются лишь одной поверхностью взаимодействия между
терминалью и посттерминальным (постсинаптическим) образованием.
Сложные синапсы могут быть дивергентного и конвергентного типов.
Дивергентный синапс – это контакт, при котором одно пресинаптиче-
ское расширение обеспечивает передачу возбуждения к нескольким
постсинаптическим структурам. В таком синапсе одно пресинаптиче-
ское расширение аксона формирует несколько пресинаптических мем-
бран и куммулирует в этих участках синаптические пузырьки с медиа-
тором и модуляторами. Конвергентный синапс предполагает одну
постсинаптическую зону, к которой импульс передается от нескольких
пресинаптических расширений. В результате передача информации
осуществляется в этом участке в одну постсинаптическую структуру.
В центральной нервной системе половозрелых млекопитающих преоб-
ладающими считаются сложные синапсы.
Функционально выделяют возбуждающие и тормозные синапсы.
Возбуждающие приводят к возникновению на постсинаптической мем-
бране возбуждающих постсинаптических потенциалов, которые, сум-
мируясь во времени и пространстве, могут приводить к деполяризации
постсинаптической мембраны и генерации потенциала действия. Тор-
мозные, наоборот, вызывают образование тормозного постсинаптиче-
ского потенциала за счет гиперполяризации постсинаптической мем-

36
браны. Это снижает пороговую чувствительность нейрона к внешним
влияниям.
По основному медиатору, содержащемуся в синаптических пу-
зырьках, синапсы, как и нейроны, делятся на холинергические (аце-
тилхолинергические), адренергические (моноаминергические, норад-
ренергические, дофаминергические), серотонинергические, ГАМК-
ергические (медиатор гамма-аминомасляная кислота), глутаматергиче-
ские, аспартатергические, глицинергические и пептидергические. По-
следние весьма разнообразны по составу содержащихся в них веществ.
Большое количество веществ, используемых в качестве медиаторов и
модуляторов передачи возбуждения, являются пептидами (нейропеп-
тидами). Нейропептиды весьма многочисленны и являются одними из
основных медиаторов в ЦНС. Наиболее важные из них – субстанция Р,
бета-эндорфин, энкефалины. Многие из них несут специфические
функции, существенно влияя на поведение и самочувствие человека.
Субстанция Р является ведущим медиатором боли. Эндорфины и эн-
кефалины оказывают обезболивающие, эйфоризирующие эффекты.
В высокой концентрации эндорфины могут вызывать галлюцинатор-
ные расстройства (Шульговский В.В., 2000). Это важный компонент
так называемой антиноцицептивной (противоболевой) системы.
В последние годы значительный интерес проявляется к роли окси-
да азота как медиатора. Оксид азота модулирует возбуждение в нерв-
ных клетках, но само вещество может диффундировать в соседние
клетки и влиять на них и без участия синапсов (внесинаптическая
нервная передача). В частности, значительная группа нейронов-
водителей ритма (пейсмекеров) имеет NO-активность.
Возникает вопрос происхождения медиаторов и синаптических пу-
зырьков в пресинаптическом расширении. Как известно, в аксоне от-
сутствует аппарат для их синтеза. Процесс передачи собственно пред-
полагает синтез медиатора и накопление последнего в пресинаптиче-
ских пузырьках. Предполагается, что каждый отдельный нейрон, по
принципу Дейла, синтезирует лишь один медиатор. Последущий транс-
порт медиатора по аксону на периферию и его накопление в пресинап-
тическом расширении аксона предшествует его выделению в синапти-
ческую щель.
Считается, что синаптические пузырьки образуются в теле нервной
клетки. В их синтезе непосредственное участие принимает эндоплаз-
матическая сеть и комплекс Гольджи. Перемещение по аксону осуще-
ствляется путем быстрого аксотока в составе транспортных везикул
при участии микротрубочек с затратами энергии. Высокая концентра-
ция медиаторов и модуляторов в содержимом пузырьков обеспечива-
ется их сегрегацией в комплексе Гольджи, а также за счет специаль-
37
ных протонных насосов на мембране пузырька. Положительный мем-
бранный потенциал синаптического пузырька обеспечивает активное
перемещение медиаторов в синаптический пузырек и высокую его
концентрацию в последнем. Производные биогенных аминов накапли-
ваются и синтезируются в основном непосредственно в терминальном
расширении, в то время как полипептидные соединения синтезируют-
ся в теле нейрона.
Общие положения секреторной деятельности синапса можно опи-
сать следующим образом. Деполяризация мембраны нейрона при его
возбуждении достигает пресинаптического расширения, которое
обычно является концевым участком (терминалью) аксона. Деполяри-
зация мембраны сопровождается открытием кальциевых каналов в
пресинаптическом расширении. Количество выделяющегося медиато-
ра напрямую зависит от концентрации иона кальция в пресинаптиче-
ской терминали и длительности ее поддержания на высоком уровне
(Zucker R.S., 1993; Dunlap K. et al., 1995; Reuter H., 1996). Однако ос-
новными факторами, вызывающими открытие кальциевых каналов,
являются изменения мембранного потенциала, а это, в свою очередь,
связано с состоянием натриевых каналов (Blaustein M.P. et al., 1996).
Таким образом, в активации выделения медиатора роль играют оба
этих иона.
Попадая в цитоплазму синаптического окончания, кальций входит
в связь с белками, образующими оболочку синаптических пузырьков.
Одномоментно ионы кальция запускают механизмы синтеза микро-
трубочек. Взаимодействие пузырьков с микротрубочками вызывает
перемещение первых в направлении пресинаптической мембраны.
В итоге мембраны синаптических пузырьков сливаются с участком
плазмолеммы, и через открывшуюся пору содержимое пузырька выво-
дится в синаптическую щель (Костюк П.Г., 1984). Медиатор может
повлиять на постсинаптическую структуру при наличии на мембране
последней специфических рецепторов. Взаимодействие рецепторов с
медиатором активирует на клетке-мишени ряд событий, которые и ве-
дут к распространению постсинаптической передачи.
Рассмотрим процесс выделения медиатора более детально. До на-
стоящего времени этот механизм предполагает несколько вариантов
толкования. Согласно большинству авторов, выделение медиатора в
синаптическую щель осуществляется путем его секреции по апокри-
новому типу со слиянием мембраны синаптического пузырька с плаз-
молеммой. Этот экзоцитоз осуществляется путем управляемой секре-
ции, является потенциалзависимым и связанным с содержанием внут-
риклеточного кальция. По окончанию экзоцитоза мембрана синапиче-
ского пузырька вновь прогибается, захватывая содержимое синаптиче-
38
ской щели и таким образом восстанавливая число синаптических пу-
зырьков в пресинаптическом расширении (Экклс Дж., 1966).
Однако существует гипотеза, что выделение медиатора может и не
сопровождаться полным слиянием мембраны синаптического пузырь-
ка с плазмолеммой. В этом случае между указанными мембранами
формируется лишь небольшой участок, в котором через соответст-
вующий белковый комплекс медиатор селективно диффундирует в си-
наптическую щель. В этом случае количество выделенного медиатора
прямо зависит от времени возбуждения и высокого внутриклеточного
содержания ионов кальция. Еще один возможный механизм выделения
медиаторов связан с наличием в пресинаптической мембране специа-
лизированных белковых комплексов, которые открываются при воз-
буждении и выделяют медиатор из гиалоплазмы пресинаптичесого
расширения. В этом случае синаптическим пузырькам отводится роль
лишь резервуара, накапливающего медиатор.
Согласно теории экзоцитоза или частичного слияния мембран, при
возбуждении синаптосомы (синаптические пузырьки) перемещаются
непосредственно к плазматической мембране. Синаптосомы причали-
вают к внутренней поверхности плазмолеммы с помощью нескольких
белков. Одним из таких ключевых протеинов является Munc-18. Munc-
18 – аббревиатурное обозначение семейства белков млекопитающих,
гомологичных UNC-18 белку и рассматриваемых как синтаксинсвязы-
вающие белки. Этот белок комплексуется с синтаксином и DOC2 пре-
синаптической мембраны, формируя с первым макромолекулярный
комплекс MINT. Munc-18 является одним из важнейших компонентов
синаптических белков слияния везикул с пресинаптическими мембра-
нами и необходим для обеспечения регулируемого экзоцитоза медиа-
торов из нейронов и нейроэндокринных клеток (Pevsner J. et al., 1994).
Синтаксин, в свою очередь, входит в сложный макромолекулярный
трансмембранный комплекс белков синаптического пузырька. Двой-
ной C2 протеин (DOC2) связан с фосфолипидами синаптических пу-
зырьков и внутриклеточными ионами кальция и также необходим как
модулятор регулируемого экзоцитоза (Duncan R.R. et al., 2000).
Однако процесс слияния предполагает модификации и на мембране
синаптического пузырька. Эти модификации запускает белок Munc 13.
Munc 13 прикрепляется к Rab3A. Rab3A – белок низкой молекулярной
массы, лежащий на внутренней поверхности мембраны и связываю-
щий гуанинтрифосфат (ГТФ). Среди родственных белков эта изофор-
ма Rab3 считается участвующей в экзоцитозе синаптических пузырь-
ков и секреторных гранул в центральной нервной системе и в перед-
ней доле гипофиза (Tahara S., 1999). Этот же протеин способен ком-
плексоваться с DOC2 (Экклс Д., 1996).
39
Синаптическая передача предполагает важную роль ионов кальция,
который определяет объем выделения медиатора и возможность взаи-
модействия синаптического пузырька с пресинаптической мембраной.
В фазе покоя концентрация внутриклеточного кальция весьма мала,
что обусловлено активностью кальциевых насосов. Ионы кальция по-
ступают в клетку через потенциалзависимые кальциевые каналы
(VGCC). Обычно это N-, P/Q- и R-типы VGCC. Все они являются ин-
тегральными белковыми комплексами мембран и открываются при
снижении мембранного потенциала до уровня потенциала действия.
Повышение ионов кальция обеспечивает активацию белка синапто-
тагмина, являющегося обязательным для мембраны синаптосомы.
Этот белок в присутствии ионов кальция обеспечивает формирование
тримерного комплекса, включающего белок, связанный мембранами
везикул 2 (VAMP2), с синтаксином и белком, связанным с синаптосо-
мами (SNAP-25) из пресинаптической мембраны. Это взаимодействие,
собственно, и запускает процесс слияния указанных мембран и выде-
ление медиатора в синаптическую щель.
Синаптическая щель разделяет пространство между синапсами и
имеет малый объем, так что содержание медиаторов в ней легко дос-
тигает высокой концентрации. Из описания должно быть ясно, что
возбуждение (электрический потенциал действия) нейрона в синапсе
превращается из электрического импульса в импульс химический.
Другими словами, каждое возбуждение нейрона сопровождается вы-
бросом в окончании его аксона порции биологически активного веще-
ства – медиатора. Далее молекулы медиатора связываются со специ-
альными белковыми молекулами, находящимися на мембране другого
нейрона, который, собственно, формирует постсинаптическую мем-
брану. Молекулы, способные связываться с медиатором, называются
рецепторами. Активный участок рецептора, связывающий медиатор
(лиганд), располагается на внешней поверхности плазмолеммы. В мо-
мент связывания рецептор, по-видимому, изменяет свою структуру,
что ведет к изменению его связи с интегральным белковым комплек-
сом мембраны. Этот комплекс может выполнять функции ионного ка-
нала. На мембране одного нейрона могут одновременно находиться
два вида синапсов: тормозные и возбуждающие. Если это ионный ка-
нал возбуждающего синапса, то он открывается, и ионы натрия начи-
нают входить в клетку. Другими словами, в этом участке возникает
ионный ток, который вызывает изменение потенциала на мембране.
Этот потенциал получил название постсинаптического потенциала, и
при возбуждении происходит снижение поляризация мембраны в дан-
ном участке. Очень важным свойством описанных ионных каналов яв-
ляется то, что число открытых каналов определяется количеством свя-
40
занных молекул медиатора, а не потенциалом на мембране, как в слу-
чае с электровозбудимой мембраной нервного волокна. Таким обра-
зом, постсинаптические потенциалы имеют свойство градуальности:
амплитуда потенциала определяется количеством молекул медиатора,
связанного рецепторами. Благодаря этой зависимости амплитуда по-
тенциала на мембране нейрона развивается пропорционально количе-
ству открытых каналов. Если количество ионных каналов достаточно
(достигает надпороговой величины), это может вести к формированию
потенциала действия, стимулируя передачу возбуждения далее по
клетке (Edwards F.A., 1995).
Мембрана тормозных синапсов пропускает только ионы хлора и
гиперполяризуется. Очевидно, что если нейрон заторможен, потенциал
мембраны увеличивается (гиперполяризация). Таким образом, нейрон
благодаря воздействию через соответствующие синапсы может возбу-
диться или прекратить возбуждение, затормозиться.
Синаптические контакты, согласно современным представлениям,
являются весьма динамичными образованиями нервной системы. Это
связано как с динамикой их тонкой структурно-функциональной орга-
низации, так и с их числом и распределением в различных участках
мозга. Обнаруживается высокая полиморфность межклеточных меж-
нейронных соединений, которая во многом определяет особенности
специализации. Именно с динамикой синапсов многие авторы связы-
вают базовые моменты в пластичности мозга при различных функцио-
нальных и патологических состояниях и посвящают данному вопросу
свои исследования.
Список литературы

1. Костюк, П.Г. Кальций и клеточная проводимость / П. Г. Костюк. – М. :


Наука, 1984.
2. Шульговский, В.В. Физиология центральной нервной системы / В.В. Шуль-
говский. – М. : МГУ, 1997.
3. Шульговский, В.В. Основы нейрофизиологии / В.В. Шульговский. – М. :
Аспект Пресс, 2000. – 277 с.
4. Коган, А.Б. Основы физиологии высшей нервной деятельности / А.Б. Ко-
ган. – М. : Высшая школа, 1988.
5. Экклс, Дж. Физиология синапсов / Дж. Экклс. – М. : Мир, 1966.
6. Blaustein, M.P. The Na+–Ca2+ exchanger in rat brain synaptosomes / M.P. Blaus-
tein, G. Fontana, R.S. Rogowski // Annals of the New York Academy of
Sciences. – 1996. – Vol. 779. – P. 300–317.
7. Dunlap, K. Exocytotic Ca2+ channels in mammalian central neurons / K. Dunlap,
J.L. Luebke, T.J. Turner // Trends Neuroscience. – 1995. – Vol. 18. – P. 89–98.
8. Duncan, R.R. Is double C2 protein (DOC2) expressed in bovine adrenal me-
dulla? A commercial anti-DOC2 monoclonal antibody recognizes a major bo-

41
vine mitochondrial antigen / R.R. Duncan, D.K. Apps, M.P. Learmonth, M.J.
Shipston, R.H. Chow // Biochem. J. – 2000. – № 1, Vol. 351. – P. 33-37.
9. Edwards, F.A. Anatomy and electrophysiology of fast central synapses lead to a
structural model for long-term potentiation / F.A. Edwards // Physiological Re-
views. – 1995. – Vol. 75. – P. 759–787.
10.Pevsner, J. Specificity and regulation of a synaptic vesicle docking complex/ J.
Pevsner, S.C. Hsu, J.E. Braun, N. Calakos, A.E. Ting, M.K. Bennett, R.H. Schel-
ler// Neuron. – 1994. – Vol. 13. – P. 353–361.
11.Reuter, H. Diversity and function of presynaptic calcium channels in the brain /
H. Reuter // Current Opinion in Neurobiology. – 1996. – Vol. 6. – P. 331–337.
12.Tahara, S. Expression of Rab3, a Ras-related GTP-binding protein, in human
nontumorous pituitaries and pituitary adenomas / S. Tahara, N. Sanno, A. Tera-
moto, R.Y. Osamura // Mod. Pathol. – 1999. – №12. – Vol. 6. – P. 627–634.
13.Zucker, R.S. Calcium and transmitter release / R.S. Zucker // Journal of Physiol-
ogy. – 1993. – Vol. 87. – P. 25–36.

5 МЕДИАТОРЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Химические синапсы являются основными контактами, через кото-


рые осуществляются межнейронные взаимодействия. Исходя из этого
положения, ясно определяющее значение медиаторов в функциях
нервной системы. Медиаторы осуществляют свою функцию при сле-
дующих обстоятельствах:
1. Достаточное содержание медиатора в пресинаптическом расши-
рении и возможность выведения из него в синаптическую щель.
2. Наличие свободных рецепторов на постсинаптической мембране
с достаточно высокой аффинностью к медиатору.
3. Возможность освобождения рецепторов от медиатора при пре-
кращении выделения последнего (наличие ферментов, способных раз-
рушать медиатор, и (или) транспортных белков, осуществляющих об-
ратный транспорт медиатора в клетку).
4. Сохранность механизмов, опосредующих передачу информации
от рецептора к мембранным структурам клетки (ионные каналы или
система образования вторых посредников).
Появление иммунохимических методов позволило показать, что в
одном синапсе могут сосуществовать несколько групп медиаторов, а
не один, как это предполагали раньше. Например, в одном синаптиче-
ском окончании одновременно могут находиться синаптические пу-
зырьки, содержащие ацетилхолин и норадреналин, которые довольно
легко идентифицируются на электронных фотографиях (ацетилхолин
содержится в прозрачных пузырьках диаметром около 50 нм, а норад-
реналин – в электронно-плотных диаметром до 200 нм). Кроме класси-
42
ческих медиаторов, в синаптическом окончании могут находиться
один или несколько нейропептидов, выполняющих роль модулятора
синаптической передачи (Хухо Ф., 1990). Модуляторы – вещества, из-
меняющие чувствительность к медиаторам и таким образом регули-
рующие степень пороговой чувствительности постсинаптической
мембраны. Одни из них могут запускать каскад ферментативных реак-
ций, которые, например, фосфорилируют рецептор для первичного
медиатора. Другие обладают способностью соединяться с рецептора-
ми к медиатору и повышать, либо блокировать возможность дальней-
шего взаимодействия последнего с рецептором.
Способность к выделению того или иного медиатора определяется
в ходе дифференцировки нейронов. Нередко дифференцирующаяся
нервная клетка способна к выделению нескольких медиаторов или вы-
деление одного из них может происходить транзиторно, в строго оп-
ределенные моменты дифференцировки. Более того, такая способ-
ность нередко является ключевым механизмом для их дальнейшего
развития. В частности, нейроны симпатических ганглиев, иннерви-
рующие потовые железы у млекопитающих, исходно норадренергич-
ны, но у взрослых животных становятся холинергичными.
В классическом понимании межнейронных взаимодействий пред-
полагается, что медиатор влияет строго локально в пределах анатоми-
ческой структуры синапса. Но открытия последних десятилетий все
более широко трактуют возможные механизмы таких влияний. Пока-
зано, что медиатор может распространяться и на внесинаптические
пространства межклеточного вещества и при наличии рецепторов к
нему оказывать существенное воздействие на клетки без непосредст-
венного участия синапса. По сути, медиатор в этом случае влияет как
тканевой гормон.
Таким образом, медиатор сам по себе не определяет особенности
влияния на клетку. Они могут быть обусловлены прежде всего харак-
тером рецепторных комплексов к нему. Как уже упоминалось, послед-
ние можно подразделить на рецепторы, связанные с различными ион-
ными каналами, а также метаботропные рецепторы, которые опосре-
дуют свое влияние путем активации специальных внутриклеточных
посредников и каскада ферментных процессов.
При наличии метаботропных рецепторов молекула медиатора, свя-
зываясь с рецепторным белком, активирует интегральный белковый
комплекс (чаще всего G-белок). Молекула G-белка в одних нейронах
может открывать ионный канал, а в других – активировать внутри
клетки синтез специальных молекул, так называемых вторых посред-
ников. Вторые посредники активируют протеинкиназы и запускают в

43
клетке биохимические реакции. В этом случае электрический потен-
циал на мембране нейрона может существенно и не меняться.
К широко распространенным медиаторным системам относятся ка-
техоламины (дофамин, норадреналин и адреналин) и индоламин серо-
тонин, иногда объединяющиеся в группу биогенных аминов (Раевский
К.С., Георгиев В.П., 1986). Перечисленные вещества в организме вы-
полняют (как впрочем и многие другие медиаторы и модуляторы) не
только медиаторную функцию, но могут быть дистантными и ткане-
выми гормонами во взрослом состоянии и в процессе индивидуально-
го развития.
Норадреналин в основном встречается в периферической нервной
системе, являясь основным медиатором симпатических нервных узлов.
В центральной нервной системе он распространен в меньшей степени и
выявляется в нервных клетках голубоватого пятна, которые способны к
пейсмекерной активности. Аксоны этих нейронов распределены в важ-
нейших областях головного мозга, контролируя тонус мозга. В частно-
сти, предполагается, что эти нервные клетки отвечают за быструю фазу
сна. В продолговатом мозге крупное скопление норадренергических
нейронов находится в вентролатеральном ядре ретикулярной форма-
ции. В промежуточном мозге (гипоталамусе) норадренергические ней-
роны, наряду с дофаминергическими нейронами, входят в состав гипо-
таламо-гипофизарной системы. Дофаминергические нейроны у млеко-
питающих находятся преимущественно в среднем мозге (так называе-
мая нигро-неостриатная система), а также в гипоталамической области.
Дофаминергические (пептидоадренергические) нейроны гипоталамуса
регулируют активность эндокринных клеток аденогипофиза. С недоста-
точностью дофаминергических нейронов черной субстанции связывают
развитие болезни Паркинсона. Аксоны этих нейронов проецируются в
полосатые тела, участвуя в регулировании тонических реакций ске-
летных мышц.
Нарушениям регуляции в дофаминергической системе приписыва-
ют и некоторые проявления эндогенных психозов, в частности шизоф-
рении и маниакально-депрессивного психоза (Ашмарин И.П., 1996).
Тела нейронов, с дисфункцией которых связывают эти нарушения,
располагаются в среднем мозге в непосредственном окружении черной
субстанции. Они проецируют аксоны в вышележащие структуры моз-
га, в кору больших полушарий и лимбическую систему. В частности,
они широко представлены во фронтальной коре, септальной области и
энторинальной коре. Энторинальная кора, в свою очередь, является
главным источником проекций к гиппокампу. Показано, что у живот-
ных со сниженной дофаминергической функцией наблюдались ней-
ропсихиатрические нарушения, которые были во многом взаимосвяза-
44
ны с повреждением префронтальной коры больших полушарий. Кроме
того, наблюдаются нарушения памяти (Fibiger H.C., 1995; Drevets W.C.
et al., 1997).
В то же время повышение активности дофаминергических структур
префронтальной коры стимулирует познавательные процессы и вос-
станавливает мнестические функции мозга (Lange K.W. et al., 1992;
Tanda G. et al., 1994). Нарушение их функции сопровождается обрат-
ным явлением и затрудненными пространственными мнестическими
процессами (Glickstein S.B., 2002; Glickstein S.B. et al., 2005). Согласно
дофаминовой гипотезе шизофрении, дофаминергическая система при
этом заболевании сверхактивна. Эти представления возникли после
открытия веществ, снимающих некоторые симптомы заболевания. На-
пример, хлорпромазин и галоперидол имеют разную химическую при-
роду, но они одинаково подавляют активность дофаминергической
системы мозга и проявление некоторые симптомов шизофрении.
У больных шизофренией, в течение года получавших эти препараты,
появляются двигательные нарушения.
Серотонин образуется в организме энтерохромаффиновыми клет-
ками слизистой оболочки всего пищеварительного тракта. Внутрикле-
точный серотонин инактивируется моноаминоксидазой, содержащейся
в митохондриях. Серотонин внеклеточного пространства окисляется
церулоплазмином. Большая часть вырабатываемого серотонина связы-
вается с кровяными пластинками и по кровяному руслу разносится по
организму. Другая часть действует в качестве местного гормона, спо-
собствуя авторегулированию кишечной перистальтики, а также моду-
лируя эпителиальную секрецию и всасывание в кишечном тракте. Се-
ротонинергические нейроны широко распространены в ЦНС. Они об-
наруживаются в составе дорсального и медиального ядер шва продол-
говатого мозга, а также в среднем мозге и варолиевом мосту. Серото-
нинергические нейроны иннервируют обширные области мозга, вклю-
чающие кору больших полушарий, гиппокамп, бледный шар, ядра
миндалевидного комплекса, область гипоталамуса. Интерес к серото-
нину был привлечен в связи с проблемой сна. При разрушении ядер
шва животные страдали бессонницей. Сходный эффект оказывали ве-
щества, истощающие хранилище серотонина в мозге.
Самая высокая концентрация серотонина обнаружена в эпифизе.
Серотонин в эпифизе превращается в мелатонин, который участвует в
пигментации кожи, а также влияет у многих животных на активность
женских гонад. Содержание как серотонина, так и мелатонина в эпи-
физе контролируется циклом свет-темнота через симпатическую нерв-
ную систему.

45
Другую группу медиаторов ЦНС составляют аминокислоты. Уже
давно известно, что нервная ткань с ее высоким уровнем метаболизма
содержит значительные концентрации целого набора аминокислот
(перечислены в порядке убывания): глутаминовая кислота, глутамин,
аспарагиновая кислота, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).
Интересно, что глутамат не проникает через гематоэнцефалический
барьер, а образуется непосредственно в нервной ткани преимущест-
венно из глюкозы. У млекопитающих больше всего глутамата содер-
жится в конечном мозге и мозжечке, где его концентрация примерно в
2 раза выше, чем в стволе мозга и спинном мозге. В спинном мозге
глутамат распределен неравномерно: в задних рогах он находится в
большей концентрации, чем в передних. Глутамат является одним из
самых распространенных медиаторов в ЦНС.
Постсинаптические рецепторы к глутамату классифицируются в
соответствии с аффинностью (сродством) к трем экзогенным агони-
стам – квисгулату, каинату и N-метил-D-аспартату (NMDA). Ионные
каналы, активируемые квисгулатом и каинатом, подобны каналам, ко-
торые управляются никотиновыми рецепторами – они пропускают
смесь катионов (Na+ и К+). Стимуляция NMDA-рецепторов имеет
сложный характер активации: ионный ток, возникающий не только за
счет Na+ и К+, но также и Са++ при открывании ионного канала рецеп-
тора, зависит от потенциала мембраны. Вольтзависимая природа этого
канала определяется разной степенью его блокирования ионами Mg++ с
учетом уровня мембранного потенциала. При потенциале покоя ионы
Mg++ конкурируют с ионами Са++ и Na+ за соответствующие каналы
мембраны. Вследствие того, что ион Mg++ не может пройти через пору,
канал блокируется всякий раз, когда в него попадает ион Mg++. Это
приводит к уменьшению времени открытого канала и проводимости
мембраны. Если мембрану нейрона деполяризовать, то количество ио-
нов Mg++, которое закрывает ионный канал, снижается и через канал
беспрепятственно могут проходить ионы Са++, Na+ и К+. При редких
стимуляциях (потенциал покоя изменяется мало) глутаматергического
рецептора эффекты проявляются за счет активации квисгулатных и
каинатных рецепторов; вклад NMDA-рецепторов незначителен. При
длительной деполяризации мембраны (ритмическая стимуляция) маг-
ниевый блок удаляется, и NMDA-каналы начинают проводить ионы
Са++, Na+ и К+. Ионы Са++ через вторичные посредники могут потен-
цировать (усиливать) синаптическую проводимость, сохраняющуюся-
ся часами и даже сутками.
Из тормозных медиаторов ГАМК является самой распространен-
ной в ЦНС. Она синтезируется из L-глутаминовой кислоты в одну ста-
дию ферментом декарбоксилазой, наличие которой является лимити-
46
рующим фактором этого медиатора. Известно два типа ГАМК-
рецепторов на постсинаптической мембране: ГАМКА (открывает ка-
налы для ионов хлора) и ГАМКБ (открывает в зависимости от типа
клетки каналы для К+ или Са++). Интересно, что в состав постсинапти-
ческих мембран ГАМК-синапсов входит бензодиазепиновый рецептор,
наличием которого объясняют действие так называемых малых (днев-
ных) транквилизаторов (седуксен, тазепам и др.). Прекращение дейст-
вия медиатора в ГАМК-синапсах происходит по принципу обратного
всасывания (молекулы медиатора специальным механизмом поглоща-
ются из синаптической щели в цитоплазму нейрона). Из антагонистов
ГАМК хорошо известен бикукулин. Он хорошо проходит через гема-
тоэнцефалический барьер, оказывает сильное воздействие на организм
даже в малых дозах, вызывая конвульсии и смерть. ГАМК обнаружи-
вается в ряде нейронов мозжечка (клетки Пуркинье, клетки Гольджи,
корзинчатые клетки), гиппокампа (корзинчатые клетки), в обонятель-
ной луковице и черной субстанции (Bush P., Priebe N., 1998; Aradi I. et
al., 2002).
Идентификация ГАМК-цепей мозга трудна, так как ГАМК – обыч-
ный участник метаболизма в ряде тканей организма. Метаболическая
ГАМК не используется как медиатор, хотя в химическом отношении их
молекулы одинаковы. ГАМК определяется по ферменту декарбоксила-
зе. Метод основан на получении у животных антител к декарбоксилазе.
Ацетилхолин – один из первых изученных медиаторов. Он чрезвы-
чайно широко распространен как в центральной, так и перифериче-
ской нервной системе. Примером могут служить аксонные терминали
мотонейронов спинного мозга и нейронов ядер черепных нервов. Как
правило, холинергические цепи в мозге определяют по присутствию
фермента холинэстеразы. В головном мозге тела холинергических
нейронов находятся в ядре перегородки, ядре диагонального пучка
(Брока) и базальных ядрах. Аксоны соответствующих нейронов про-
ецируются к структурам переднего мозга, особенно в новую кору и
гиппокамп. Здесь встречаются оба типа ацетилхолиновых рецепторов
(мускариновые и никотиновые), хотя считается, что мускариновые ре-
цепторы доминируют в более рострально расположенных мозговых
структурах. По данным последних лет складывается впечатление, что
ацетилхолиновая система играет большую роль в процессах, связан-
ных с высшими интегративными функциями, которые требуют уча-
стия памяти. Например, показано, что в мозге больных, умерших от
болезни Альцгеймера, наблюдается массивная утрата холинергических
нейронов в базальных ядрах.
В настоящее время установлено, что синтез нейропептидов состоит
в образовании относительно больших пептидов-предшественников, из
47
которых после завершения трансляции выщепляются протеазами со-
ответствующие нейропептиды. В состав такого пептида-
предшественника входят обычно несколько последовательностей ней-
ропептидов и так называемая сигнальная последовательность, способ-
ствующая миграции предшественника в цитоплазме клетки, после того
как его синтез закончился на мембранах эндоплазматического ретику-
лума. Известны следующие нейропептиды: 1) опиоидные пептиды –
энкефалины, эндорфины, динорфины; 2) тахикинины – вещество Р,
нейрокинин А, нейромедин К; 3) нейротензин; 4) вазоактивный инте-
стинальный полипептид; 5) соматостатин; 6) холецистокинин; 7) ней-
ропептид Y; 8) гастрин; 9) вазопрессин; 10) окситоцин; 11) бомбезин;
12) тиротропин; 13) ангиотензин и др.
Использование нейротрасмиттеров является предметом интереса
многочисленных работ в области нейрофармакологии. В последние
десятилетия идет поиск эффективного воздействия на синаптическую
передачу различных популяций нейронов. Этот поиск предполагает
применение препаратов, влияющих на содержание самих медиаторов и
на способы их доставки через гематоэнцефалический барьер; веществ,
замещающих данный медиатор и аффинных к рецепторам медиаторов;
химических соединений, изменяющих процессы обратного транспорта
и разрушения медиатора; факторов, способных модулировать актив-
ность пре- и постсинаптических структур нервной цепочки.
Таким образом, поддержание нормального уровня медиаторов, ре-
цепторов к ним, их метаболизма играет весьма существенную роль в
функционировании мозга. Динамика нарушений их обмена вызывает
грубые неврологические и психические расстройства, а их поддержа-
ние даже путем введения извне нередко улучшает состояние пациен-
тов, страдающих подобными заболеваниями.
Список литературы

1. Нейрохимия / под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. – М. : Изд. Инсти-


тута биомедицинской химии РАМН, 1996.
2. Нейроэндокринология / под ред. А. Л. Поленова. – СПб. : Наука, 1993.
3. Раевский, К.С. Медиаторные аминокислоты / К.С. Раевский, В.П. Георгиев.
– М., 1986. – 240 с.
4. Хухо, Ф. Нейрохимия. Основы и принципы / Ф. Хухо. – М. : Мир, 1990.
5. Aradi, I. Postsynaptic effects of GABAergic synaptic diversity: regulation of
neuronal excitability by changes in IPSC variance / I. Aradi [et al.] // Neuro-
pharmacology. – 2002. – Vol. 43. – P. 511–522.
6. Bush, P. GABAergic inhibitory control of the transient and sustained compo-
nents of orientation selectivity in a model microcolumn in layer 4 of cat visual
cortex / P. Bush, N. Priebe // Neural Computation. – 1998. – Vol. 10. – P. 855–
867.

48
7. Davis, K.L. Neuropsychopharmacology: The 5th Generation of Progress. Ameri-
can College of Neuropsychopharmacology / K.L. Davis [et al.]. – 2003.
8. Drevets, W.C. Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders /
W.C. Drevets [et al.] // Nature. – 1997. – Vol. 386. – P. 824–827.
9. Fibiger, H.C. Neurobiology of depression: focus on dopamine / H.C. Fibiger //
Advances in Biochemical Psychopharmacology. – 1995. – Vol. 49. – P. 1–17.
10. Glickstein, S.B. Mice lacking dopamine D2 and D3 receptors exhibit differential
activation of prefrontal cortical neurons during tasks requiring attention / S.B.
Glickstein [et al.] // Cerebral Cortex. – 2005. – Vol. 15(7). – P. 1016–1024.
11. Glickstein, S.B. Mice lacking dopamine D2 and D3 receptors have spatial work-
ing memory deficits / S.B. Glickstein [et al.] // The Journal of Neuroscience. –
2002. – Vol. 22(13). – P. 5619–5629.
12. Lange, K.W. L-dopa withdrawal in Parkinson’s disease selectively impairs cogni-
tive performance in tests sensitive to frontal lobe dysfunction / K.W. Lange [et
al.] // Psycho-pharmacology. – 1992. – Vol. 107. – P. 394–404.
13. Olsen, R.W. Comparative Invertebrate Neurochemistry / R.W. Olsen, George G.
Lunt. – Cornell Univ. Press, 1988.
14. Siegel, George J. Basic Neurochemistry. Molecular, Cellular, and Medical As-
pects / George J. Siegel [et al.]. – Williams & Wilkins, 1999.
15. Tanda, G. Increase of extracellular dopamine in the prefrontal cortex: a trait of
drugs with antidepressant potential / G. Tanda [et al.] // Psychopharmacology. –
1994. – Vol. 115.- P. 285–288.

6 НЕЙРОГЛИЯ

Нейроглия (глия, глиоциты) – полиморфное и гетерогенное по со-


ставу семейство клеток, которые искусственно объединены по призна-
ку вспомогательной функции по отношению к нейронам. Глиоциты,
или глиальные клетки, формируют весьма сложное и крайне важное
микроокружение для нейронов, без которого собственно специфиче-
ская деятельность ведущей популяции клеток нервной ткани весьма
затруднительна, если вообще возможна. Нейроглия формирует соот-
ветствующие условия для формирования потенциала действия и его
последующей передачи на значительное удаление, контролирует про-
цессы трофического обеспечения.
Исследование нейроглии и ее роли в нервной системе имеет весьма
длительную историю, которая не уступает по времени изучению ней-
ронов (Virchow R., 1854; Cajal Y. Ramon S., 1913). Первоначальный
термин нейроглия, предложенный Р. Вирховым (1846), предполагал
под этим термином некую цементирующую основу, склеивающую
нервные структуры в единую систему. Позже было показано, что ней-
роглия представляет собой систему специализированных клеток, дос-
таточно сильно различающихся по строению и выполняемым функци-

49
ям. В ЦНС выделяют макроглию (к ней относятся различные разно-
видности астроцитов и олигодендроглия), микроглию и эпендимную
глию. В периферической нервной системе – шванновские клетки и са-
теллитную глию периферических нервных ганглиев.
Еще Рамон-и-Кахалом (1913) предполагалась важная функция этих
клеток в процессах функционирования нервной ткани. Уже то, что
глиоциты составляют около половины объема мозга, предполагает за
ней некие существенные функции. Однако в начале ХХ в. было пока-
зано, что астроциты не способны к формированию потенциала дейст-
вия и передаче сигнала на значительное расстояние. Выяснилось, что
глиоциты не обладают специфическими синаптическими контактами.
Роль нейроглии стала рассматриваться значительно уже и сводилась к
подсобной роли в нервной системе. Роль глиоцитов в учебных издани-
ях того времени рассматривалась как замещающая межклеточное ве-
щество или как некая цементирующая структура между нейронами.
Значение нейроглии освещалось также в плоскости поддержания барь-
ерно-трофических и опорно-каркасных функций (Galambos R., 1961;
Kuffler S.V., Nichols J.C., 1966).
Способность лишь к градуальным изменениям мембранного потен-
циала и невозможность целенаправленной передачи информации де-
лает весьма сомнительным предположение, что ведущие функции
нервной ткани осуществляет нейроглия. Однако последние десятиле-
тия прошлого века значимо изменили представление об этих клетках и
расширили мнение о функциях каждой из них (Van der Lons H., 1991;
Tower D.B., 1992; Blackenfield G. et al., 1995; Cooper M.S., 1995).
Нормальное поддержание функции ЦНС и выживание нейронов во
многом зависит от сохранения сложной гаммы взаимодействий между
ними и глиоцитами. В ЦНС выделяют две главные группы глиоцитов:
микроглию и макроглию. Макроглия, имея нейроэктодермальное про-
исхождение, включает в себя астроциты, олигодендроциты и эпенди-
моциты. Взаимодействие данных клеток между собой и нейронами но-
сит весьма тесный характер, делая невозможным поддержание дея-
тельности мозга при грубом изменении функции по каждой из указан-
ных клеток. Макроглиоциты ЦНС, как и нейроны, являются производ-
ными матричных клеток нервной трубки (медулобластов). Микро-
глиоциты, как минимум частично, развиваясь из клеток – производных
мезенхимы, способны к активному перемещению в мозговой ткани и
выполняют прежде всего защитно-фагоцитарную и антигенпредстав-
ляющую функции, приближаясь в этом отношении к макрофагам, с
коими и имеют генетическую близость.
Считается твердо установленным сам факт динамического активно-
го взаимодействия нейронов и глиоцитов (в первую очередь астроци-
50
тов) (Kimelberg J. et al., 1988; Barres A.B., 1989; Ransom B., Kettenmann
H., 1992; Yu A.C.H. et al., 1992; Attwell D., 1994), а не только явление
пассивных контактов между этими типами клеток, как это длительное
время считалось (Hertz L., Schousboe A., 1986; Vernadakis A., 1988)
В процессе онтогенеза и филогенеза происходит не только значи-
тельная структурная перестройка нейронов, но и нейроглии, что про-
является в ее морфологическом разнообразии, степени дифференци-
ровки, особенностях функциональных перестроек и усложнении ней-
роглиальных взаимодействий. Сделаны попытки систематизации по-
лученных данных (Сотников О.С., Богута Н.К., 1994). Показана клю-
чевая роль нейроглии во многих нарушениях в неврологии и психиат-
рии (Веретенников Н.А., Наумова Д.А. и др., 1996). Безусловно, важ-
ными в глиально-нейронных взаимодействиях представляются: кон-
троль над степенью метаболизма головного мозга, регуляция генной
экспрессии, молекулярные механизмы дегенерации нейронов.
Резюмируя эту небольшую главу, можно предположить ключевую
роль нейроглии в поддержании равновесия и пластичности мозга, на
что и будет обращено внимание при рассмотрении отдельных клеточ-
ных популяций.
Список литературы

1. Веретенников, Н.А. Биологические аспекты эпилепсии, морфологические и


молекулярные исследования аудиогенной эпилепсии / Н.А. Веретенников
[и др.] // Успехи современной биологии. – 1996. – № 4. – С. 407–417.
2. Сотников, О.С. Механизм структурной пластичности нейронов и филогенез
нервной системы / О.С. Сотников [и др.]. – С.-Пб. : Наука, 1994. – 240 с.
3. Attwell, D. Glia and neurons in dialogue / D. Attwell // Nature. – 1994. – Vol.
369. – P. 707–708.
4. Barres, A.B. A new form of transmission / A.B. Barres: // Nature. – 1989. – Vol.
339. – P. 343–344.
5. Blackenfield, G. Gamma-aminobutyric acid and glutamate receptors / G. Black-
enfield, K. Enkvist, H. Kettenmann // Neuroglia. – 1995. – Oxford University
Press. – P. 335–345.
6. Cooper, M.S. Intercellular signaling in neuronal-glial networks / M.S. Cooper //
Biosystems. – 1995. – Vol. 34. – P. 65–85.
7. Galambos, R.: A glial-neural theory of brain function / R. Galambos // The Pro-
ceedings of the National Academy of Sciences USA. – 1961. – Vol. 47. – P.
129–136.
8. Hertz, L. Role of astrocytes in compartmentalization of aminoacid and energy
metabolism / L. Hertz, A. Schousboe // Astrocytes. – 1986. – Vol. 2. – P. 179–
208.
9. Kimelberg, J. Swelling of astrocytes causes membrane potential depolarization /
J. Kimelberg, O’Connor // Glia. – 1988. – Vol. 1. – P. 219–224.
10. Kuffler, S.V. The physiology of neuroglial cells / S.V. Kuffler & J.C. Nichols //
Ergebnisse der Physiologie. – 1966. – Vol. 57. – P. 1–90.

51
11. Ramon y Cajal, S. Sobre un nuevo proceder de impregnacion de la neuroglia y
sus resultados en los centros nerviosos del hombre y animales / S. Ramon y Cajal
// Trab Lab Invest Biol Univ Madrid. – 1913. – P. 219–237.
12. Ransom, B. Neuroglia / B. Ransom, H. Kettenmann // Progress in Brain Re-
search. – 1992. – Vol. 94. – P. 119–136.
13. Tower, D.B. A century of neuronal-glial interactions, and their pathological im-
plications: an overview / D.B. Tower // Neuronal-Astrocytic Interactions. Impli-
cations for Normal and Pathological CNS Function. – 1992. - Vol. 94. – P. 3–18.
14. Van der Lons, H. The history of the neuron and neuronal connectivity / H. Van
der Lons // The Centennial of the Neuron. – Washington, DC 3. – 1991.
15. Vernadakis, A. Neuron-glia interrelations / A. Vernadakis // International Review
of Neurobiology. – 1988. – Vol. 30. – P. 149–224.
16. Virchow, R. Ueber das granulierte Ansehen der Wandungen der Gehirnventrikel
/ R. Virchow // Allgem Z Psychiatrrie, Psych Med. – 1846. – Vol. 3. – P. 242–
250.
17. Virchow, R. Ueber eine im Geehirn und Ruckenmark des Menshen der Cellulose
/ R. Virchow // Arch Pathol Anat Physiolk Klin Med. – 1854. – Vol. 6. – P. 135–
138.
18. Yu, A.C.H. Neuronal-astrocyte Interactions: Implication for Normal and Patho-
logical CNS Function / A.C.H. Yu [et al.] // Progress in Brain Research. – 1992.
– Vol. 94.

7 АСТРОЦИТЫ

Астроциты впервые описаны C. Golgi (1879). Название «астроцит»


дано этой клетке M. Lenhossek (1895). Астроциты в ЦНС занимают
уникальное положение, что во многом определяет их роль. Функции
этих клеток весьма многочисленны. В этой главе мы попробуем рас-
смотреть некоторые наиболее важные из них.
Астроциты в дословном переводе – звездчатые клетки. Названы так
из-за обилия отростков, отходящих от их тела. Они ветвятся и окру-
жают другие структуры мозга. Встречаются только в ЦНС и произ-
водных нервной трубки. Среди них встречаются волокнистые (фиб-
розные) и протоплазматические астроциты. Терминали отростков обе-
их клеток имеют пуговичные расширения (ножки астроцитов), значи-
тельная часть которых заканчивается в околососудистом (периваску-
лярном) пространстве, окружая 80% обменной поверхности капилля-
ров периваскулярными глиальными бухтами. Часть их отростков ле-
жит субэпендимально, участвуя в ликвороэнцефалическом барьере
(Balercia G. et al., 1992).
Волокнистые (фиброзные) астроциты имеют многочисленные, длин-
ные, тонкие, слабо или совсем не ветвящиеся отростки, в основном при-
сутствуют в белом веществе мозга. Протоплазматические астроциты от-

52
личаются обильными короткими, толстыми и сильно ветвящимися отро-
стками, имеются преимущественно в сером веществе мозга.
Не следует забывать о значительном объеме переходных форм кле-
ток. Морфология астроцитов отличается крайним разнообразием и кор-
релирует с формой капиллярных петель и нейронных ансамблей в ЦНС.
Клетки диффузно распределены в объеме мозга, и их отростки взаимно
переплетаются как между собой, так и другими составляющими нейро-
пиля (пространство серого вещества между телами нервных клеток).
Астроциты занимают исключительное положение в ЦНС, располагаясь
между телами нейронов, немиелинизированной и миелинизированной
частями нервных отростков, синапсами, кровеносными сосудами, субэ-
пендимными пространствами, изолируя и в то же время структурно свя-
зывая их. Специфическим маркером астроцитов является глиальный
фибриллярный кислый белок промежуточных филаментов.
Клетки имеют относительно крупные светлые ядра, со слабо разви-
тым ядрышковым аппаратом. Цитоплазма слабо оксифильная и слива-
ется с другими элементами нейропиля. В светлой цитоплазме астроци-
тов в незначительном объеме представлены гладкая и гранулярная
ЭПС, комплекс Гольджи. Мелкие митохондрии немногочисленны. Ци-
тоскелет развит умеренно в протоплазматических и хорошо – в волок-
нистых астроцитах. Между клетками значительное число щелевидных
и десмосомоподобных контактов. После рождения астроциты способ-
ны к миграции, особенно в зоны повреждения, и, как полагают, к про-
лиферации, хотя большинство авторов рассматривают способность к
делению у взрослых как слабо выраженную.
Отличительной особенностью астроцитов является более высокий
мембранный потенциал этих клеток по сравнению с нейронами. В от-
личие от нейронов данный потенциал целиком определяется соотно-
шением внеклеточного и внутриклеточного калия. При возбуждении
нейрона содержание данного иона во внеклеточном пространстве уве-
личивается, что сопровождается снижением мембранного потенциала
астроцита. Астроцит поглощает избыточный калий во внеклеточном
пространстве, восстанавливая уровень данного иона и позволяя, в
свою очередь, восстановить потенциал покоя нервной клетки.
Взаимодействия между нейронами и нейроглией, в первую очередь
астроцитарного ряда, играют ключевую роль в ходе развития головно-
го мозга, в том числе взрослого организма (Семченко В.В., Хижняк
A.С., 2001). Эти влияния могут быть обусловлены активацией роста
нейритов, которая была выявлена in vitro и in vivo, что связано со спо-
собностью нейроглии к выделению разнообразных факторов роста, к
части из которых чувствительны нейроны и нейробласты. Данное об-
стоятельство позволяет предполагать роль астроцитов как в нейроге-
53
незе, так и в процессах регенерации во взрослом состоянии, особенно
при повреждениях ЦНС (Benveniste E.N., 1995; Vaccarin О.M. et al.,
2007). В свою очередь астроциты способны к образованию разнооб-
разных рецепторов к нейротрофическим факторам, нейромедиаторам и
нейромодуляторам. Еще одна важная функция астроцитов связана с
иммунологическими процессами. Они, наряду с клетками моноцитар-
но-макрофагической системы, в том числе с микроглиоцитами, спо-
собны к презентации антигенных комплексов и активации клеток
лимфоидного ряда (Giulian D., 1990; Hefti F., 1994; McGeer E.G.,
McGeer P.L., 1994; Benveniste E.N., 1995).
Одним из важных элементов межклеточных коммуникаций явля-
ются адгезивные соединения между самими астроцитами, а также ими
и другими клетками, которые могут играть роль как в поддержании
местной структурной организации нервных центров, так и в процессах
нейрогенеза. Эти же молекулы могут играть роль информационных
факторов, в частности блокируя клеточную пролиферацию и стимули-
руя дифференцировку.
Другие авторы указывают на важнейшее значение того, что астро-
циты и нейроны могут взаимодействовать с помощью гуморальных
механизмов, например, с помощью образуемых астроцитами цитоки-
нов и(или) оксида азота. Несмотря на ведущую роль нейронов в обра-
ботке и передаче информации, нейроглия, и в том числе астроциты,
могут играть в этом процессе немаловажную роль. Модуляция сигнала
астроцитами во многом обеспечивает мультипликацию сигнала в ней-
ронах, активность которых может существенно изменяться в зависи-
мости от активности глиоцитов.
Быстро накапливающиеся знания об астроцитах указывают на их
ключевую роль в развитии многих невропатологических и психопатоло-
гических процессов. Немаловажное значение имеет и то обстоятельство,
что в ходе возбужения нейрон способен к двустороннему взаимодейст-
вию с астроцитами, во многих случаях вызывая реакции ионных каналов
глиоцитов вслед за собственным возбуждением (Attwell D., 1994;
Travis J., 1994; Sontheimer H., Richie J.M., 1995; Duffy S. et al., 1995).
В настоящее время нельзя отрицать важнейшую роль астроцитов и
в метаболических процессах в ЦНС. Анатомическая близость к сосу-
дам позволяет предполагать их активную роль в обмене ионов и воды
в различных физиологических и патологических состояниях (Ran-
son B., 1992; Sykiova E. et al., 1992; White H.S. et al., 1992; Ng K.T. et
al., 1992; Schousboe A., Westergaard N., 1995) Одной из важнейших
функций этих клеток является способность контролировать прони-
цаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что связано с их
влиянием на динамику плотных контактов (Colgan O.C. et al., 2008).
54
Еще S.W. Kuffler и J.C. Nichols (1966) указывали, что нейроны и
астроциты должны взаимодействовать через межклеточное простран-
ство с помощью гуморальных влияний, но не был ясен конкретный
механизм таких связей. Позже было выдвинуто предположение о
ключевой роли нейроглии в регуляции нейрональной возбудимости,
модуляции синаптической передачи, роли в процессах научения и па-
мяти (Ng K.T. et al., 1992; Muller C.M., 1995)
Способность нейроглии и нейронов к образованию ростовых и
нейротрофных факторов является еще одним механизмом двунаправ-
ленных взаимодействий между этими клетками. На сегодня достаточ-
но подробно рассмотрены вопросы влияния факторов роста, выделяе-
мых астроцитами (Hefti F., 1986; Avola R. et al., 1988; Condorelli D.F. et
al., 1989; Hefti F. et al., 1989; Klimelberg H.K. et al., 1989; Arenander A.,
deVellis J., 1992; Sensenbrenner M., 1993). В частности, имеются описа-
ния по влиянию нейротрофинов, факторов роста фибробластов (ФРФ),
эпидермального фактора роста (ЭФР), инсулиноподобного фактора
роста (ИФР) (Labourdette G., Sensenbrenner M., 1995; Sendtner M.,
1995). Влияние факторов роста может быть различным в зависимости
от состояния нервной системы и сроков ее созревания. В нейрогенезе
различные факторы могут играть существенную и даже ключевую
роль. Значимо может изменяться динамика подобных влияний и в за-
висимости от нервного центра, таким образом находясь в прямой зави-
симости от специфики той или иной нейроглиальной системы (ан-
самбля) (Gallo F. et al., 1995). Учитывая разнообразие гуморальных
факторов, обеспечивающих взаимовлияние нейроглии и нейронов,
можно предполагать, что эти взаимодействия могут существенно из-
меняться от участка к участку мозга в зависимости от его функцио-
нального состояния, что позволяет наиболее тонко поддержать функ-
цию нервной системы как на каждом конкретном участке мозга, так и
всей системы в целом. На сегодня, пожалуй, одним из наиболее изу-
ченных факторов являются ФРФ, которые включают основной (оФРФ)
и кислый (кФРФ) факторы роста фибробластов. Это две группы бел-
ков, обладающих митогенными свойствами и родственных некоторым
другим тканевым гормонам (Burges W.H., Maciag T., 1989; Baird A. et
al., 1990, 1993). Выявленная способность кФРФ связываться с внут-
ренней поверхностью мембраны нейрона позволяет предполагать, что
данный фактор может оказывать и аутокринное (внутриклеточное)
действие (Elde R. et al., 1991). Однако влияние ФРФ в нервной системе
может осуществляться и в пределах местных межклеточных взаимо-
действий, по аналогии с периферическими органами и тканями (Burges
W.H., Maciag T., 1989; Baird A., Bohlen P., 1990). ФРФ оказывают свое
влияние через тирозинкиназные рецепторы мембраны. Они же могут
55
связываться и с ее протеогликанами, хотя и с меньшей аффинностью
(Hefti F., 1994). Вероятно, связь с протеогликанами может модулиро-
вать взаимодействие с более специфическими рецепторами
(Rouoshalti E., Yamaguchi Y., 1991).
Интенсивный уровень экспрессии мРНК оФРФ обнаружен в сре-
динном возвышении в нервных волокнах, глие, эндотелиоцитах и
эпендимоцитах (Gonzalez A.M. et al., 1994). Кислый и основной ФРФ
также обильно выявляются при исследовании ЦНС у цыпленка, мыши,
крысы, обезьяны и человека (Labourdette G., Sensenbrenner M., 1995;
Gonzalez A.M. et al., 1994).
Иммуногистохимические исследования показали, что кФРФ и
оФРФ связаны с нейронами in vivo и in vitro. Тем не менее кФРФ и
оФРФ и их мРНК также обнаружены в астроцитах. Основной ФРФ ин-
тенсивно накапливается в астроцитах и CA2 гиппокампальных нейро-
нах крыс и мышей (Woodward W.R. et al., 1992). В то же время кФРФ
обнаружен в высоких концентрациях в двигательных, сенсорных и ре-
тинальных нейронах (Baird A., Bohlen P., 1990). Кислый ФРФ локали-
зован также в субпопуляции эпидермальных клеток и таницитах, неко-
торых глиоцитах взрослых крыс (Walicke P.A., Baird A., 1991). Основ-
ной ФРФ, как и кФРФ влияет на развитие и выживание различных по-
пуляций нейронов (Ferrari G. et al., 1989), в частности, он способен
поддерживать выживание и дифференцировку холинергических ней-
ронов переднего мозга крыс, ведущих дофаминергических нейронов
среднего мозга, стриатных нейронов, ГАМК-ергических нейронов ги-
поталамуса (Ferrari G. et al., 1989; Knussel B. et al., 1990; Engele J., Bohn
M.C., 1991; Engele J. et al., 1991; Mayer E. et al., 1993; Zhou D., Di
Figlia M., 1993; Bouvier M.M., Mytilineou C., 1995). Кислый ФРФ сти-
мулирует дифференцировку холинергических, глутаматергических и
ГАМК-ергических нейронов спинного мозга в культуре (Sweetman
P.M. et al., 1991).
Эпидермальный фактор роста (ЭФР) является полипептидом
(Hefti F., 1994). Он, как и трансформирующие факторы роста (ТФР),
стимулирует киназный рецептор, который по структуре имеет отноше-
ние к v-erb-B онкогену (Carpenter G., Cohen S., 1990). ЭФР является
стимулятором развития астроцитов, и хотя он не обнаруживается в ней-
робластах, однако его гомолог альфа-ТФР выявляется в нейрогенезе в
значительном количестве. ЭФР обнаруживается в тканях и крови в ходе
глиогенеза, также он способен сильно влиять на морфологию астроци-
тов и может участвовать в регуляции синтеза глютамат синтазы S-100
(Avola R. et al., 1988, 1993; Labourdette G., Sensenbrenner M., 1995).
Инсулиноподобный фактор роста подразделяется на близкие типы I
и II (ИФР-I и ИФР-II) и относится к одним из важных индукторов ре-
56
генераторных процессов. ИФР-I является сильным митогеном и влияет
через рецептор, связанным с тирозинкиназой (Daughaday P.H., Rotwen
P., 1989; Clemmons D.R., 1990; Bondy C.A., 1991; Nissley P., Lopaczyn-
ski Y., 1991; Conover C.A. et al., 1994). Тирозинкиназы, в свою очередь,
стимулируют ряд биологических эффектов, в том числе активируя
фосфолипазу С, которая повышает содержание инозитол-1,4,5-
трифосфата (Aharoni D. et al., 1993; Asakai R. et al., 1995). Эффект мо-
жет осуществляться также через модификацию белков цитоскелета, в
том числе актина, винкулина, миозина (Kornberg L., Julianо R.L., 1992).
Содержание инсулиноподобного фактора роста является высоким в
головном мозге эмбрионов, а затем концентрация во взрослом состоя-
нии снижается. Тем не менее у взрослого животного содержание ре-
цепторов к ИФР-I сохраняется на высоком уровне во многих нейронах
коры больших полушарий, гиппокампа, коры мозжечка. Это тем более
важно, учитывая, что ИФР-I и ИФР-II уменьшают апоптозы и усили-
вают рост нейритов, в том числе холинергических и дофаминергиче-
ских нейронов среднего мозга (Recio-Pinto E. et al., 1986; Engele J.,
Bohn M.C., 1991), гипоталамических нейронов (Gallo F. et al., 1996).
ИФР-I транзиторно выделяется в процессе индивидуального развития,
участвуя в контроле синаптогенеза (Bondy C.A., 1991). Оба рассмот-
ренных фактора стимулируют миграцию астробластов с выделением
этими клетками как самих гормонов, так и связывающих их белков
(Han V.K.M. et al., 1987, 1992).
Показано, что астроциты обладают способностью синтезировать
инсулиноподобные факторы, начиная с плодного периода развития,
достигая максимума в юности. Они выявляются у взрослых людей и
крыс. Предполагается, что эти факторы контролируют размножение и
дифференцировку этих глиоцитов (Ballotti R. et al., 1987; Torran-
Allerand C.D. et al., 1991; Garcia-Segura L.M. et al., 1994).
Динамическое взаимодействие между астроцитами, эндотелием со-
судов и нейронами является одним из важных элементов функции аст-
роцитов. Показана способность астроцитов к синтезу вазоактивных
веществ, которые позволяют этим клеткам, кроме тесных пространст-
венных связей, осуществлять двунаправленное гуморальное взаимо-
влияние в ЦНС (Murphy S., 1992; Pearce B., Wilkin G.P., 1995). Хими-
ческими агентами таких связей служат простагландины, тромбоцитар-
ный фактор роста, тромбоксан, оксид азота, АТФ, вазодилатирующий
фактор астроцитов.
Взаимовлияние астроцитов и других клеточных структур мозга не
ограничено лишь связью с нейронами и их трофическим обеспечени-
ем. Собственно сами астроциты могут существенно изменять свою ак-
тивность под влиянием клеток мезенхимального происхождения. Ин-
57
тересна возможность влияния на астроциты иммунокомпетентных
клеток. В частности, вырабатываемый макрофагами интерлейкин-1
(ИЛ-1) является сильным митогеным фактором для астроцитов и сти-
мулирует последние к синтезу фактора роста нервов (Spranger M. et al.,
1990). Интерлейкин-2 cтимулирует деление и созревание олигоденд-
роцитов, способствует выживанию периферических нейронов в куль-
туре (Haugen P.K., Letourneau P.C., 1990).
Показана также активность интерлейкина-6 и -3, интерферона, по-
вышающих выживаемость нервных клеток и процессы их созревания
(Kamegai M. et al., 1990; Barish M.E. et al., 1991; Hama T. et al., 1991).
Все эти данные указывают на тесную взаимосвязь между клетками
нейроэктодермального и мезенхимального (гемопоэтического) проис-
хождения.
В раннем нейрогенезе считается доказанной определяющая роль их
предшественников – радиальных глиоцитов – в направлении миграции
нейробластов. Отростки этих бластных клеток вырабатывают хемоат-
трактаны, которые и обеспечивают передвижение нейробластов в за-
кладки нервных центров. Эта детерминирующая роль глиобластов,
однако, затем сменяется определяющим влиянием дифференцирую-
щихся нейронов, и уже астробласты дифференцируются в позднем
пренатальном и постнатальном онтогенезе под влиянием нервных кле-
ток. В публикациях по этому вопросу обычно мало обсуждается дру-
гая его сторона. Каково значение индукции индуцируемого, то есть ас-
троцитов, в процессах созревания нейронов. Предпочтительной и бо-
лее логичной представляется следующая версия. Генетически опреде-
ленная скорость созревания астроцитов имеет ключевое значение для
нейрогенеза. В ранние сроки детерминации и дифференцировки ней-
ронов важна динамичность этого процесса, возможность формирова-
ния новых связей. В эти сроки астробласты и юные астроциты не пре-
пятствуют, а вероятно, и способствуют прорастанию дендритов и ак-
сонов, образованию новых синаптических контактов и т. д. По мере
созревания ведущей становится стабилизирующая роль астроцитов.
С одной стороны, обеспечивая трофику, защищая имеющиеся нейроны
от апоптозов, астроциты блокируют образование новых путей, разви-
тие дополнительных отростков и т. д. в нервной системе. С функцио-
нальной точки зрения, динамично развивающаяся и усложняющаяся,
специализирующаяся нейрональная система обеспечивает повышение
интеллекта животного, разнообразие возможных ситуационных отве-
тов. С другой стороны, высокая пластичность формирующегося мозга
позволяет сформировать наиболее адекватные механизмы поведения
млекопитающих. Не случайно, что наиболее высокая скорость обуче-
ния наблюдается именно у молодого млекопитающего. Однако столь
58
высокая структурная и функциональная пластичность мозга сопрово-
ждается проблемой сохранения индивидуальных особенностей мозга.
У взрослого человека (как вероятно и у всех высших млекопитающих)
сохраняется лишь незначительное количество следовой информации о
раннем детстве. При этом такие воспоминания нередко подменяются
информацией от других людей, сообщенными в более позднем возрас-
те и воспринимаемые человеком как свои собственные. Возможно, это
обусловлено динамическими изменениями нейронных ансамблей, ко-
торые, затухая, сохраняют место в раннем постнатальном онтогенезе.
К половому созреванию в мозге формируются дифференцированные
системы нейронов и астроцитарного окружения. Астроциты, как из-
вестно, сдерживают формирование новых отростков нейронов, под-
держивая стабильность уже имеющихся систем мозга.
Весьма интересна и до настоящего времени не полностью установ-
лена роль астроцитов в трофическом обеспечении нейронов. Имеется
несколько неясных моментов при рассмотрении этой проблемы. Ос-
новной вопрос – участвуют ли астроциты собственно в транспорте
глюкозы к телам и отросткам нейронов, либо глюкоза диффундирует
по градиенту концентрации в межклеточном веществе мозга. Ответить
на этот вопрос прямыми измерениями достаточно затруднительно. Но
есть и непрямые способы, в частности, это можно попытаться сделать
математическими методами. Нами показано, что при условии, если ас-
троциты прямо не участвуют в этом процессе, то в нервной ткани воз-
никают зоны, которые оказываются в условиях дефицита рассматри-
ваемого нутриента даже при умеренном усилении энергетического
обмена. В этом случае определенную компенсаторную роль в ускоре-
нии диффузии может играть увеличение объема межклеточного веще-
ства (межклеточный отек), пространственное перераспределение орга-
нелл самого нейрона, изменение архитектоники нейропиля. Все эти
возможные компенсаторные изменения наблюдались в многочислен-
ных работах по исследованию реакций мозга при самых разнообраз-
ных воздействиях и могут считаться типичными ответами нервных
элементов центральной нервной системы на повреждение. В то же
время полностью исключить роль астроцитов в поддержании трофиче-
ских процессов в нейроне не представляется возможным. В частности,
известно, что астроциты обладают способностью к накоплению глико-
гена. Однако не ясно, способны ли данные глиоциты к выведению
глюкозы из клетки в условиях ее деффицита, или гликоген лишь обес-
печивает выживание самих глиоцитов при повреждении.
Особый интерес представляет возможный характер взаимодейст-
вий нейронов и астроцитов в коре больших полушарий и их роль в на-
рушении психической деятельности. Значимой в таких влияниях мо-
59
жет быть модулирующая роль астроцитов в межнейронной синаптиче-
ской передаче, тесно взаимосвязанная с наличием в астроцитах так на-
зываемых кальциевых волн и способность к межклеточной передаче
указанных волновых колебаний (Cornell-Bell A.H. et al., 1991;
Nedergaard M., 1994). Эта волновая активность значительно усложняет
возможный характер взаимодействий в коре при анализе информации
и предполагает несколько иную трактовку функционирования мозга
как биологического компьютера (Watanabe T., 1988; Parpura V. et al.,
1994; Past L. et al., 1997). Весьма интересна в этом отношении способ-
ность астроцитов к миграции и динамическому перераспределению
отростков. Именно эта подвижность нейроглии может быть одним из
факторов пластичности мозга и динамических функциональный реак-
ций в ходе формирования условно-рефлекторной деятельности
(Cornell-Bell A.H. et al., 1992; Zhou H.F., Lund R.D., 1992; Okoye G.S. et
al., 1995). Особенная подвижность этих клеток выявляется в раннем
пренатальном и постнатальном онтогенезе, когда астроциты находятся
почти в постоянном движении (Mason C.A. et al., 1988).
Движение астроцитов и перемещение их отростков отнюдь не сти-
хийный процесс. Он подчиняется разнообразным влияниям, в числе
которых имеют место воздействия нейротрансмиттеров. Это проявля-
ется в продвижении отростков данных глиоцитов и формировании ими
расширений в участках максимальной концентрации медиаторов и мо-
дуляторов. Кроме этого, в зависимости от функционального состояния
нейронов, отростки астроцитов подвергаются постоянному перемеще-
нию и изменению толщины, что может значимо изменять пространст-
венное взаиморасположение как всей системы местных межклеточных
взаимодействий, так и непосредственного положения нейронов, их от-
ростков, распределения межсинаптических контактов (Nicholson C.,
Rice M.E., 1988; Peters A., 1991; Sykova E. et al., 1992).
В пользу того, что астроциты участвуют в регенерации ЦНС и вос-
становлении нервных волокон, указывает тот факт, что основной фак-
тор роста фибробластов, идентифицированный как главный фактор
дифференцировки в некоторых отделах ЦНС, выделяется и обеспечи-
вает взаимодействие в нейронах и глиальных клетках по принципу па-
ракринно-аутокринного регулятора. Его способны выделять астроци-
ты. Не менее важна функция адгезивных молекул в межклеточных
коммуникациях нервной ткани (Marchetti B., 1997).
Роль астроцитов, помимо всего прочего, заключается также в спо-
собности формировать весьма тесные пространственные взаимосвязи с
синапсами и нейронами, при том условии, что каждый астроцит окру-
жает синапсы не одной, а многих нервных клеток, и каждая нервная
клетка имеет точки соприкосновения сразу с несколькими астроцита-
60
ми (Katz B., Miledi R., 1967; Васильев Ю.Г., 2001). Это обстоятельство
становится особенно важным в связи с необходимостью контроля ко-
личества ионов кальция в узком межклеточном перинейрональном и
перисинаптическом пространстве. В случае принятия идеи о волнооб-
разном открытии кальциевых каналов в возбужденных астроцитах,
следует придерживаться точки зрения об аналогичном снижении ио-
нов кальция во внеклеточном компартменте, по аналогии с изменени-
ем уровня ионов калия. В свою очередь, колебания кальция в непо-
средственном окружении синапсов могут динамически менять интен-
сивность межсинаптической передачи, так как именно его уровень в
гиалоплазме нейрона является определяющим в управляемой секреции
синаптических пузырьков (Dodge F.A., Rahamimoff R., 1967; Dani J.W.
et al., 1992; Bennett M.R. et al., 1997; Ravin R. et al., 1997).
Астроциты способны формировать быстрый ток и передавать его в
другие клетки, что значительно изменяет местный ионообмен в мем-
бранах прилежащих нейронов. Эта способность различна в условиях in
vivo и in vitro (Glassmeier G. et al., 1994). При исследовании характери-
стики потенциалзависимых К+-каналов в пирамидных нейронах, куль-
тивируемых на астроцитах и контактирующих с ними, либо при отсут-
ствии контактов, выявлен полиморфизм в волновых формах тока.
Формы коррелируют со степенью взаимодействий с астроцитами, что
указывает на модулирующее влияние астроцитов на процессы переда-
чи возбуждения в нейронах (Wu R.L., Barish M.E., 1994). Глия деполя-
ризуется при повышении содержания ионов калия в межклеточном
веществе, реагируя на возбуждение нейронов. Мембранный потенциал
астроцитов составляет –70…–90 мВ и меняется в зависимости от хи-
мического состава межклеточной среды. Импульсы распространяются
от клетки к клетке на расстояние до 50 мкм, передаваясь со скоростью
30–60 м/с (Bach-y-Rita Р., 1994). Морфологическим подтверждением
возможности передачи возбуждения служит наличие щелевидных кон-
тактов между отростками глиальных клеток (Новожилова А.П., 1993).
Предполагается значение макроглии в механизмах так называемой
объемной передачи сигнала, преобразовании возбуждения, приспособ-
лении и синхронизации ансамблей нейронов, вовлекаемых в адаптив-
ные реакции (Самойлов М.Щ., Мокрушин А.А., 1999).
Таким образом, возбуждение в одном из нейронов или активация
синаптической передачи через систему нейротрансмиттеров может
существенно изменять активность астроцитов, активировать поступ-
ление в их гиалоплазму ионов кальция, изменяя содержание последне-
го во всем внеклеточном окружении. Это обстоятельство может суще-
ственно изменять динамику межсинаптической передачи многих ней-
ронов, синапсы которых находятся в окружении данного и прилежа-
61
щих астроцитов, возможно, даже синхронизируя их передачу (Blaus-
tein M.P., 1988; Charles A.C. et al., 1991).
Такое предположение позволяет выдвинуть гипотезу о том, что
сенсорная информация может оставаться в виде следовых сигналов,
выраженных в виде динамических изменений астроцитарного окруже-
ния, связанного между собой системой щелевидных контактов и спо-
собного к генерации различных по частоте и времени модулирующих
влияний на межнейронную передачу и возбудимость нейронов. Это
может явиться одним из мнестических механизмов мозга и лежать в
основе его условно-рефлекторной деятельности, что ни в коей мере не
умаляет роли нейронов и межсинаптической передачи. В основе по-
ступления информации и ее анализа лежит способность нейронов к
формированию потенциала действия и межсинаптическая передача.
Однако ее анализ сочетает в себе не только элемент выраженной спе-
циализации собственно самих нейронов, но и проявление деятельно-
сти астроцитов в виде синхронизации активности синаптической пере-
дачи и модуляции активности нейронов. Синхронная активность ней-
ронов может облегчать активацию передачи повторных сигналов и та-
ким образом детерминировать условно-рефлекторную деятельность у
животного. Гипотеза о такой возможности во многом объясняет фор-
мирование динамических стереотипов поведения в условиях относи-
тельно стабильной организации самих нейронных ансамблей (Анохин
К.В., 1997). Это представляется еще более привлекательным, с учетом
некоторых патологических процессов. Одним из таких нарушений яв-
ляется эпилепсия. Основой одной из точек зрения является предполо-
жение, что синхронное возбуждение группы нейронов формирует
мощный поток сигналов, кроме всего прочего активирующих множе-
ство астроцитов, которые, действуя как функциональный синцитиум,
модулируют активность многих других нейронов в больших областях
мозга, синхронизируют их активность и ведут к приступу эпилепсии
(White H.S. et al., 1986; White H.S. et al., 1992; Heineman U. et al., 1995).
Также имеет место мнение, что при эпилепсии первичным является
повреждение самих астроцитов. Их патологические структурные и
функциональные изменения могут сопровождаться формированием
высокочастотных кальциевых волн, что в свою очередь способно вы-
зывать синхронизацию активности нейронов и сопровождаться эпи-
лептическими приступами. В пользу данного варианта гипотезы о па-
тогенезе эпилепсии могут указывать малые эпилептические приступы
у детей при их возбуждении. Гипервентиляция в течение нескольких
минут сопровождается изменением рН в щелочную сторону (дыха-
тельный алкалоз) и ведет к формированию на электроэнцефалограмме
медленноволновых колебаний с частотой около 0,3 Гц, что характерно
62
для активности астроцитов. Роль в этом случае могут играть реакции
периваскулярных астроцитов и их отростков на внезапный сдвиг
плазмы крови в щелочную сторону и активация в глиоцитах перива-
скулярной кальциевой волновой активности, что вторично возбуждает
прилежащие синапсы, синхронизируя их активность. В пользу этой
точки зрения говорит эффективность препаратов, ингибирующих
кальциевые волновые колебания при данной форме эпилепсии
(Nilsson M. et al., 1992; Mantz J. et al., 1993).
Известен интересный патологический феномен потери сознания
при слабых сотрясениях головного мозга, не сопровождающихся ви-
димыми нарушениями структуры мозга. Как было показано in vitro,
такое сотрясение сопровождается механическими волнами, которые, в
свою очередь, ведут к формированию широко распространенных по-
следовательных кальциевых волн, совпадающих с механическими
(Charles A.C. et al., 1991). Формирование кальциевой волны может де-
синхронизировать синаптическую передачу и нарушать нормальную
обработку сенсорной информации, что может сопровождаться кратко-
временной потерей сознания.
Еще одним интересным фактом является действие общих анестети-
ков на функцию ассоциативной коры. В числе прочего, причиной потери
сознания под влиянием некоторых из этих веществ может служить на-
рушение взаимодействия между астроцитами. В этом случае астроциты
не могут синхронизировать свою активность и контролируют активность
синаптической передачи узколокально, в пределах распределения отро-
стков каждого отдельного глиоцита. Это нарушает согласованную дея-
тельность мозга (Mantz J. et al., 1993; Robinson S.R. et al., 1993).
Какова же роль астроцитов в формировании памяти? Данный во-
прос до настоящего времени является весьма дискуссионным. Некото-
рые авторы полагают, что эта роль в первую очередь связана с ассо-
циативной памятью и с образованием астроцитами устойчивых связей
между синапсами, которые уже организовали группы в ходе воспри-
ятия и анализа информации (Smith S.J., 1992; Muller C.M., 1995).
Влияния могут быть весьма важными в некоторые периоды развития
мозга и существенно изменять его дальнейшее развитие. В частности,
показано, что если в зрительную кору взрослого животного пересадить
астроциты новорожденных, то формирование глазодоминантности на-
поминает раннее развитие (Muller C.M., 1995).
Эти данные тем более интересны с учетом особенностей запус-
кающих механизмов экспрессии так называемых генов «первоочеред-
ного реагирования», включающих в том числе и проявления активно-
сти «эмбриональных» участков генома нейронов, которым приписы-
вают роль в ходе обучения. Стимулятором, малоспецифическим меха-
63
низмом указанного процесса является повышение внутриклеточного
кальция в нейронах, а это, как уже указывалось, является прерогативой
астроцитов с изменением ими внеклеточного уровня данного иона. Та-
ким образом, волновая активность астроцитов вполне может опосре-
довать специфические ответы нейронов, лежащие в основе их функ-
ции запоминания.
Столь разнообразные функции и полиморфизм астроцитов позво-
лили некоторым ученым (Flora M. et al., 2007) сделать весьма смелое
предположение, согласно которому в зародышевом, а затем и после-
родовом развитии астроглиальные клетки могли бы быть родоначаль-
никами нейронов и олигодендроцитов. Из этого они делают вывод о
чрезвычайном разнообразии этих клеток и возможности выполнения
ими широчайшего ряда функций в развитии и пластичности мозга. Ас-
троциты, заполняя нейрогенные ниши, увеличивают их содержание
после повреждения в постнатальном онтогенезе. У молодых млекопи-
тающих такие астроциты могли бы дифференцироваться в нейроны и
олигодендроциты, мигрируя в кору больших полушарий. Согласно
предположению этих авторов, процесс деления и дифференцировки
астроглии в нейроны связан с содержанием фактора роста фибробла-
стов (Flora M. et al., 2007). При всей необычности этой гипотезы, она
может иметь некоторый смысл, так как даже ее опровержение может
принести немало пользы в понимании функции астроцитов и направ-
ления их дифференцировки.
Тем не менее анализ функционирования калиевых каналов в астро-
цитах в последнее время стал во многом пересматриваться. Ранее ука-
зывалась их пассивная роль в поддержании внеклеточного калия при
гиперкалиемии, тогда как активная функция изменения мембранного
потенциала связывалась исключительно с нейронами. Причиной для
сомнений в этом отношении послужили данные о неоднородности
ионных каналов на астроцитах в различных участках мозга. Это и ряд
других фактов послужили основой для возникновения точки зрения о
гетероморфности астроцитов в различных участках мозга. Кроме того,
состав ионных каналов астроцитов существенно меняется в ходе ин-
дивидуального развития. Некоторые ионные каналы появляются после
рождения, тогда как другие имеют место лишь на определенных эта-
пах развития. Эти динамические изменения включают натриевые,
кальциевые и некоторые калиевые каналы (Sontheimer H., 1992). Неко-
торые авторы полагают, что подобные явления могут играть роль в
миграции клеток и в модуляции возбуждения.
Классическое представление роли астроцитов основывалось на
электрофизиологических исследованиях глиальных клеток беспозво-
ночных животных (Kuffler S.W., Potter D.D., 1964) или относительно
64
примитивных нервных системах (Kuffler S.W. et al., 1966). По этим
данным, глиоциты характеризуются высоким калийзависимым уров-
нем мембранного потенциала, который линейно изменяется практиче-
ски вне зависимости от потенциала мембраны. Глиоциты, таким обра-
зом, имеют отрицательный (–90 мВ) потенциал, что нередко использу-
ется для их идентификации (Somjen G.G., 1975). Многочисленные по-
следующие исследования были не столь однозначны и показали, что
астроциты обладают значительно большим комплексом каналов, чем
предполагалось ранее. В частности, были выявлены потенциал-
зависимые натрий-калиевые и кальциевые каналы (Hamill О.P. et al.,
1981). Эти каналы, по-видимому, проводят слабые ионные токи, кото-
рые выявляются при изучении астроцитов в культуре ткани. Исследо-
вание, по мнению автора, необходимо проводить на отдельных клет-
ках, так как выявление столь слабых токов в условиях изучения глии в
целом их просто маскирует. Роль разнообразных ионных каналов аст-
роцитов до настоящего времени составляет интерес исследователей.
Можно лишь предположить, что, возможно, их роль заключается в
контроле над буферной функцией в отношении содержания внекле-
точного калия и определении участков наполнения калия внутри клет-
ки в зонах его избытка и поддержании низкого его уровня в индиффе-
рентных зонах (Newman E.A., 1984, 1985).
Существующее в настоящее время деление астроцитов на волокни-
стые и протоплазматические клетки носит относительный характер, в
силу того, что данные морфологические типы могут существовать
вблизи друг друга и образуют общий для них глиальный фибрилляр-
ный кислый белок (Bignami A. et al., 1972). При исследовании мозга в
различных его участках обнаруживается высокое морфо-
функциональное разнообразие волокнистых и протоплазматических
астроцитов, различающихся по характеру распределения, степени раз-
ветвленности и длине отростков.
Уже при исследованиях классическими методами импрегнаций
Гольджи обнаружена высокая степень разнообразия морфологических
типов протоплазматических астроцитов у млекопитающих, что позво-
ляет думать о том, что они могут рассматриваться как качественно
разнородные морфологические популяции клеток, либо как клетки со
значительной подвижностью отростков в зависимости от состояния
прилежащих нейронов и элементов нейропиля. В ходе наших много-
летних исследований мозга млекопитающих была выявлена данная
морфологическая закономерность. Так, среди протоплазматических
астроцитов в нервных центрах ствола головного мозга, подкорковых
ядрах и коре больших полушарий можно выделить следующие морфо-
логические группы клеток (не принимая во внимание специализиро-
65
ванные виды клеток, в частности, Бергмановские волокна в коре моз-
жечка):
1. Астроциты с равномерным распределением отростков в про-
странстве. Среди них имеются:
а) с толстыми, короткими или длинными, сильно ветвящимися от-
ростками;
б) с тонкими, сильно ветвящимися, относительно короткими отро-
стками;
в) с тонкими, сильно ветвящимися, относительно длинными отро-
стками;
г) с короткими или длинными, сильно ветвящимися отростками,
среди которых имеется 1 и более отростков, уходящих на значитель-
ные расстояния.
2. Клетки с преимущественным распределением отростков в одной
из плоскостей. Среди них выделяются:
а) с короткими тонкими или толстыми отростками. Часто они тон-
кие и характеризуются умеренной разветвленностью;
б) с длинными, сильно ветвящимися, толстыми, реже тонкими от-
ростками.
Как видно из приведенного описания, какая-то часть этих клеток
занимает промежуточное положение к волокнистым астроцитам, что
позволяет рассматривать морфологическое деление этих клеток во
многом относительным.
По отношению к капиллярным петлям астроциты можно подразде-
лить на периваскулярные и «спутниковые», охватывающие своими от-
ростками тела нейронов. Данный тип деления представляется весьма
условным. Значительная часть астроцитов распространяет свои ветв-
ления как на сосуды, формируя периваскулярные «муфты», так и на
тела и отростки нервных клеток. Важным представляется выделение
протоплазматических и волокнистых астроцитов по отношению к ка-
пиллярам и другим прилежащим сосудистым петлям на группы:
1. Клетки, тяготеющие преимущественно к одному из сосудов и
направляющие свои ветви вдоль его хода. Такие астроциты могут кон-
тактировать либо с одним крупным нейроном и его мелкими нервны-
ми клетками-спутниками (крупноклеточные ядра); либо с несколькими
нейронами, прилежащими к данной капиллярной петле (мелкоклеточ-
ные ядра). Данный тип клеток наиболее характерен для двигательного
и мезэнцефалического ядра тройничного нерва.
2. Астроциты, равномерно распределяющие отростки на два и бо-
лее сосуда, охватывая также тела и отростки прилежащих нервных
клеток. Данные глиоциты отличаются относительно равномерным
распределением отростков в пространстве.
66
3. Промежуточный тип, имеющий большее сродство к одному из
сосудов, но направляющий отдельные отростки к соседним капилляр-
ным петлям.
4. Астроциты без прямого контакта с капиллярными петлями. Это
сравнительно редкий тип клеток и может быть связан с неполным вы-
явлением сосудистого русла в рассматриваемом ядре (возможные по-
грешности методики или ее применения).
Такое микроанатомическое положение отростков клеток играет оп-
ределенную функциональную роль с учетом особенностей диффузии
веществ с высоким молекулярным весом. При нарушении структуры
гематоэнцефалического барьера у крыс и кроликов видно, что данные
вещества проникают в паренхиму мозга и инфильтрируют его, распро-
страняясь на значительные расстояния. Морфологическая картина ок-
рашивания трассерами указывает на преобладание транспорта через
систему астроцитарных отростков, что позволяет предполагать их ак-
тивную роль в переносе веществ в паренхиме мозговой ткани. Таким
образом, астроциты могут активно регулировать региональные потоки
в ЦНС, наряду с отростками нейронов и сосудами.
Многие протоплазматические астроциты распределяют свои отро-
стки в непосредственном окружении тел нейронов. Это распределение
также разнообразно, отличается органотипическими особенностями в
различных участках мозга. В связи с этим можно выделить следующие
варианты:
1) Сателлитные астроциты. Располагаются между близко лежащим
капилляром и поверхностью нейрона. Они как бы распластываются на
плоскости в соответствии с границей нервной клетки. Распространен-
ность отростков ограничена прилежащими одним или несколькими
сосудами. Их длинная ось развернута параллельно поверхности тела
нейрона. Отростки протоплазматических астроцитов этого типа силь-
но или умеренно ветвятся и отличаются небольшой протяженностью
отростков. Подобный вариант распределения отростков астроцитов
наиболее характерен для участков мозга с редко лежащими крупно-
клеточными и гигантоклеточными нейронами двигательных ядер
ствола, гигантоклеточного ядра ретикулярной формации, в какой-то
степени клеток Беца моторной коры.
2) Астроциты, контактирующие с соседними крупноклеточными
нейронами, но тяготеющие к одному из них. Они могут окружать один
крупный и один или несколько нейронов среднего и малого диаметра.
Отростки нейроглии распределены равномерно во всех направлениях.
Клетки формируют перикапиллярные муфты на значительных рас-
стояниях от тела (до 75–100 мкм у человека и собаки). Астроцит кон-
тактирует с двумя и более сосудистыми петлями.
67
3) Астроциты, охватывающие своими отростками тела нескольких
близко лежащих малого или среднего диаметра нервных клеток. Отро-
стки протоплазматических астроцитов обильные, короткие, сильно
ветвящиеся, чаще всего равномерно распределены во всех направле-
ниях. Такой тип астроцитов весьма характерен для ядер с тесно лежа-
щими мелкими нервными клетками хвостатого ядра, компактной зоны
черной субстанции, собственных ядер моста, центрального серого ве-
щества, зернистых слоев коры больших полушарий.
4) Астроциты, равномерно распределяющие свои отростки на тела
нескольких прилежащих нейронов. Эта форма клеток у человека и со-
баки отличается обилием относительно длинных, сильно ветвящихся
отростков и контактами с двумя и более соседними сосудистыми пет-
лями. Клетки характеризуются высокой протяженностью и способно-
стью формировать единую цепь с областями переплетений отростков.
У человека, и реже у собаки, обнаруживаются астроциты с очень
длинными отростками, которые подходят к телам 4–6 нейронов, уча-
ствуют в формировании глиальной муфты с несколькими сосудами.
Несмотря на значительное число ветвлений, часть из них занимает пе-
реходное положение между протоплазматическими и волокнистыми
астроцитами, в силу удаленности терминалей отростков и их малой
толщины.
Наши предположения о морфологическом гетероморфизме астро-
цитов подкрепляются другими исследованиями. В пределах двух ос-
новных популяций астроцитов имеют место и некоторые иммуноги-
стохимические различия. В частности, волокнистые астроциты спо-
собны к экспрессии белка А2В5, к чему не были способны протоплаз-
матические (фибробластоподобные) клетки. Эти отличия были обна-
ружены у крыс в коре больших полушарий, мозжечке и сетчатке глаза
(Levi G., 1986; Ingrbam C.A., McCarthy K.D., 1989; Raff M.C., 1989).
Такое разделение является не столь отчетливым во многих других об-
ластях мозга, например в гиппокампе и спинном мозге (Sontheimer H.
et al., 1991). В астроцитах в целом можно выделить несколько каналов.
Глиальная форма натриевого канала, нейрональная форма натриевого
канала, L-тип кальциевого канала, T-тип кальциевого канала, хлорный
канал, калиевый канал потенциалнезависимого типа, нерезидентный
тип кальциевого канала А-типа, кальцийзависимый калиевый канал,
внутренний корректирующий калиевый канал. Однако представлен-
ные каналы отражают далеко не весь спектр, и каждый из них пред-
ставляет группу сходных каналов (Sontheimer H., 1992). Предполага-
ют, что существование такого разнообразия каналов может играть
важную функциональную роль в нейроглиальных взаимодействиях,
значительно изменяя активность клеток и их развитие в онтогенезе.
68
Такие тесные взаимовлияния хорошо отслеживаются на примере глю-
таматергических нейронов и синапсов. Предполагают, что астроциты
участвуют в захвате и удалении глютамата.
Отростки астроцитов плотно упакованы вокруг этих синапсов, как
и вокруг других химических синапсов во всем мозге. Каналы рецепто-
ров астроцитов, вероятно, позволяют воспринимать результат синап-
тической деятельности по содержанию выделяемого медиатора, тем
самым активируя отростки астроцитов.
Кроме того, известна способность отростков астроцитов изолиро-
вать активно функционирующие синаптические контакты и локализо-
вать в них возбуждение. В пользу данного предположения указывает
факт, что дифференцированные астроциты в течение нескольких се-
кунд после выделения глютамата способны формировать филоподии,
направляющиеся к месту выделения медиатора (Cornell-Bell A.H. et al.,
1990). Показано, что гиппокампальные астроциты формируют в ответ
на глютаматные сигналы соответствующие цепочки отростков, кото-
рые, по предположениям исследователей, могут играть роль в форми-
ровании кальциевых волн, так как каналы к данному иону выявлены в
указанных клетках (Cornell-Bell A.H. et al., 1990).
Таким образом, анализ функции астроцитов указывает на их обшир-
ную роль в поддержании деятельности нейронов и гомеостаза. В то же
время изменение их распределения и динамика активности могут суще-
ственно модулировать региональные межнейрональные взаимодействия
и влиять на механизмы анализа и мнестические процессы в мозге.

Список литературы

1. Анохин, К.В. Молекулярные сценарии долговременной памяти, К.В. Ано-


хин // Журн. высш. нервн. деят. им. И.П.Павлова. – 1997. – Т. 47. – № 2. –
С. 261–286.
2. Васильев, Ю.Г. Морфология нейро-глио-сосудистых отношений млекопи-
тающих (сравнительное и онтогенетическое исследование) / Ю.Г. Василь-
ев: автореф. дисс. … докт. мед. наук. – 2001. – 28 с.
3. Новожилова, А.П. Пластичность несинаптических контактов в ЦНС / А.П.
Новожилова // Морфология. – 1993. – № 7–8. – С. 42.
4. Самойлов, М.О. Роль объемной передачи адаптивных сигналов в формиро-
вании приспособительных реакций мозга / М.О. Самойлов, А.А. Мокрушин
// Российск. физологич. журн. – 1999. – № 1. – С. 4–20.
5. Семченко, В.В. Ультраструктурные изменения органелл астроцитов коры
большого мозга собаки в постишемическом периоде (морфометрический
анализ) / В.В. Семченко, А.С. Хижняк // Морфология. – 2001. – № 2. – С.
15–19.
6. Aharoni, D. Cross-talk between adenylate cyclase activation and tyrosine phos-
phorylation leads to modulation of the actin cytoskeleton and to acute progester-

69
one secretion in ovarian granulosa cells / D. Aharoni, A. Dantes, A. Amsterdam
// Endocrinology. – 1993. – Vol. 133. – P. 1426–1436.
7. Arenander, A. Early response gene induction in astrocytes as a mechanism for
encoding and integrating neuronal signals / A. Arenander, J. deVellis // Neu-
ronal-Astrocytic Interactions. Implications for Normal and Pathological CNS
Function. – 1992. – P. 177–188.
8. Asakai, R. Protein kinase C-dependent down-regulation of basic fibroblast
growth factor (FGF-2) receptor by phorbol ester and epidermal growth factor in
porcine granulosa cells / R. Asakai [et al.] // Endocrinology. – 1995. – Vol. 136.
– P. 3470–3479.
9. Attwell, D. Glia and neurons in dialogue / D. Attwell // Nature. – 1994. – Vol.
369. – P. 707–708.
10. Avola, R. Effect of epidermal growth factor and insulin on DNA, RNA, and cy-
toskeletal protein labeling in primary rat astroglial cell cultures / R. Avola [et al.]
// Journal of Neuroscience Research. – 1988. – Vol. 19. – P. 230–238.
11. Avola, R. Effects of bFGF and IGF-I on polyadenylated RNA and non-histone
chromosomal protein labeling in cultured astrocytes / R. Avola [et al.] // Journal
of Neurochemistry. – 1993. – Vol. 61. – P. 200–210.
12. Bach-y-Rita, P. The brain beyond the synapse: a review / P. Bach-y-Rita // Neu-
roreport. – 1994. – Vol. 5. – P. 1553–1557.
13. Baird, A. Basic fibroblast growth factor (FGF-2) in the pituitary potential activ-
ity and potential significance / A. Baird, A.M. Gonzalez // Molecular and Clini-
cal Advances in Pituitary Disorders – 1993. – P. 115–119.
14. Baird, A. Fibroblast growth factors / A. Baird, P. Bohlen // Handbook of Ex-
perimental Pharmacology. – 1990. – Vol. 95. – P. 369–418.
15. Balercia, G. Fine structural organization of the ependymal region of the paraven-
tricular nucleus of the rat thalamus and its relation with projection neurons / G.
Balercia, M. Bentivoglio, L. Kruger // Journal of Neurocytology. – 1992. – Vol.
21(2). – P. 5–19.
16. Ballotti, R. Insulin-like growth factor I in cultured rat astrocytes expression of
the gene and receptor tyrosine kinase / R. Ballotti [et al.] // The EMBO Journal. –
1987. – Vol. 6. – P. 3633–3639.
17. Barish, M.E. Gamma interferon promotes differentiation of cultured cortical and
hippocampal neurons / M.E. Barish, N.B. Mansdof, S.S. Raissdana: // Develop-
mental Biology. – 1991. – Vol. 144. – P. 412–429.
18. Bennett, M.R. Probabilistic secretion of quanta and the synaptosecretosome hy-
pothesis: evoked release at active zones of varicosities, boutons, and endplates /
M.R. Bennett, W.G. Gibson, J. Robinson // Biophysical journal. – 1997. – Vol.
73. – P. 1815–1829.
19. Benveniste, E.N. Cytokine production / E.N. Benveniste // Neuroglia. – 1995. –
P. 700–716.
20. Bignami, A. Localisation of the glial acidic protein in astrocytes by immunofluo-
rescence / A. Bignami [et al.] // Brain Research. – 1972. – Vol. 43. – P. 429–435.
21. Blaustein, M.P. Calcium transport and buffering in neurons / M.P. Blaustein //
Trends in Neurosciences. – 1988. – Vol 11. – P. 438–443.
22. Bondy, C.A. Transient IGF-I gene expression during the maturation of function-
ally related central projection neurons / C.A. Bondy // Journal of Neuroscience. –
1991. – Vol. 11. – P. 3442–3455.

70
23. Bouvier, M.M. Basic fibroblast growth factor increases division and delays dif-
ferentiation of dopamine precursors in vitro / M.M. Bouvier, C. Mytilineou //
Journal of Neuroscience. – 1995. – Vol. – 15. – P. 7141–7149.
24. Burges, W.H. The heparin-binding (fibroblast) growth factor family of proteins /
W.H. Burges, T. Maciag // Annual Review of Biochemistry. – 1989. – Vol. 58. –
P. 575–606.
25. Carpenter, G. Epidermal growth factor / G. Carpenter, S. Cohen // J. Biol.
Chem. – 1990. – Vol. 265. – P. 7709–7712.
26. Charles, A.C. Intercellular signaling in glial cells: calcium waves and oscilla-
tions in response to mechanical stimulation and glutamate / A.C. Charles [et al.]
// Neuron. – 1991. – Vol. 6. – P. 983–992.
27. Clemmons, D.R. Insulin-like growth factor binding proteins / D.R. Clemmons //
Trends in Endocrinology and Metabolism. – 1990. – Vol. 1. – P. 412–417.
28. Colgan, O.C. Influence of basolateral condition on the regulation of brain mi-
crovascular endothelial tight junction properties and barrier function / O.C. Col-
gan [et al.] // Brain research. – 2008. – Vol. 1193. – P. 84–92.
29. Condorelli, D.F. Activation of Excitatory aminoacids receptors reduces
thymidine incorporation and cell proliferation rate in primary cultures of astro-
cytes / D.F. Condorelli [et al.] // Glia. – 1989. – Vol. 2. – P. 67–69.
30. Conover, C.A. Insulin-like growth factor II enhancement of human fibroblast
growth via a non-receptor-mediated mechanism / C.A. Conover, J.T. Clarkson,
L.K. Bale // Endocrinology. – 1994. – Vol. 135. – P. 76–82.
31. Cornell-Bell, A.H. Ca2+ and filopodial responses to glutamate in cultured astro-
cytes and neurons / A.H. Cornell-Bell, P.G. Thomas, J.M. Caffrey // Canadian
Journal of Physiology and Pharmacology. – 1992. – Vol. 70. – P. 206–218.
32. Cornell-Bell, A.H. Ca2+ waves in astrocytes / A.H. Cornell-Bell, S.M. Finkbeiner
// Cell Calcium. – 1991. – Vol. 12. – P. 185–204.
33. Cornell-Bell, A.H. Glutamate induced calcium waves in cultured astrocytes:
long-range glial signaling / A.H. Cornell-Bell [et al.] // Science. – 1990. – Vol.
247. – P. 470–473.
34. Cornell-Bell, A.H. The excitatory neurotransmitter glutamate causes filopodia
formation in cultured hippocampal astrocytes / A.H. Cornell-Bell, P.G Thomas,
S. J. Smith // Glia. – 1990. – Vol. 3. – P. 322–334.
35. Dani, J.W. Neuronal activity triggers calcium waves in hippocampal astrocyte
networks / J.W. Dani, A. Chernjavsky, S.J. Smith // Neuron. – 1992. – Vol. 8. –
P. 429–440.
36. Daughaday, P.H. Insulin-like growth factor I and II. Peptide mRNA and gene
structures, serum and tissue concentrations / P.H. Daughaday, P. Rotwen // En-
docrine Reviews. – 1989. – Vol. 10. – P. 68–91.
37. Dodge, F.A. Jr. Co-operative action of calcium ions in transmitter release at the
neuromuscular junction / F.A. Dodge Jr., R. Rahamimoff // Journal of Physiol-
ogy. (Lond). – 1967. – Vol. 193. – P. 419–432.
38. Duffy, S. Potassium channels / S. Duffy, D.D. Fraser, B.A. MacVicar // Neuro-
glia // 1995. – P. 185–201.
39. Elde, R. Prominent expression of fibroblast growth factor in motor and sensory
neurons / R. Elde, Y. Cao, A. Cintra // Neuron. – 1991. – Vol. 7. – P. 349–364.
40. Engele, J. Conditioned media derived from glial cell lines promote survival and
differentiation of dopaminergic neurons in vitro: role of mesencephalic glia / J.

71
Engele, D. Schubert, M.C. Bohn // Journal of Neuroscience Research. – 1991. –
Vol. 30. – P. 359–371.
41. Engele, J. The neurotrophic effect of fibroblast growth factors on dopaminergic
neurons in vitro are mediated by mesencephalic glia / J. Engele, M.C. Bohn //
Journal of Neuroscience Research. – 1991. – Vol. 30. – P. 359–371.
42. Ferrari, G. Basic fibroblast growth factor promotes the survival and development
of mesencephalic neurons in culture / G. Ferrari [et al.] // Developmental Biol-
ogy. – 1989. – Vol. 133. – P. 140–147.
43. Flora, M. Astroglial Cells in Development, Regeneration, and Repair / M. Flora
[et al.] // The Neuroscientist. – 2007. – Vol. 13. – P. 173–185.
44. Gallo, F. Basic FGF is a major neurotrophic signaling agent during LHRH neu-
ron-astroglia interactions: bFGF priming sensitizes LHRH neurons to growth
factor neurotrophic effects / F. Gallo [et al.] // 26-th Ann. Meet. Soc. Neurosci. –
1996. – P. 624.
45. Gallo, F. Cross-talk between luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)
neurons and astroglial cells: developing glia release factors that accelerate neu-
ronal differentiation and stimulate LHRH release from the GT1 cell line and
LHRH neurons stimulate astroglia proliferation / F. Gallo [et al.] // Endo-
crine Journal. – 1995. – Vol. 3. – P. 863–874.
46. Garcia-Segura, L.M. Gonadal hormone regulation of glial fibrillary acid protein
immunoreactivity and glial ultrastructure in the rat neuroendocrine hypothalamus
/ L.M. Garcia-Segura [et al.] // Glia. – 1994. – Vol. 10. – P. 59–69.
47. Giulian, D. Microglia, cytokines, and cytotoxins: modulators of cellular re-
sponses after injury to the central nervous system / D. Giulian // Journal
of Immunology & ImmunoPharmacology. – 1990. – Vol. 10. – P. 15–21.
48. Glassmeier, G. Voltage- dependent sodium and potassium current in cultured
from astrocytes / G. Glassmeier, G. Ieserich, T. Kruppel // Glia. – 1994. – Vol.
11. – P. 245–254.
49. Golgi, C. Di una una nuova reazione apparentemente nera delle cellule nervose
cerebrali ottenuta col bicloruro di mercurio / C. Golgi // Archivio per Scienze
Mediche. – 1879. – № 11. – P. 1–7.
50. Gonzalez, M. Fibroblast growth factor in the hypothalamic-pituitary axis: differ-
ential expression of fibroblast growth factor-2 and a high affinity receptor / M.
Gonzalez [et al.] // Endocrinology. – 1994. – Vol. 134. – P. 2289–2297.
51. Hama, T. Interleukin 6 improves the survival of mesencephalic catecholaminer-
gic and septal cholinergic neurons from post-natal, two-week-old rats in cultures
/ T. Hama, Y. Kushima, M. Miyamoto // Neuroscience. – 1991. – Vol. 40. – P.
445–452.
52. Hamill, O.P. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current re-
cording from cdls and cell-free membrane patches / O.P. Hamill [et al.] // Pflu-
gers Archiv. – 1981. – Vol. 391. – P. 85–100.
53. Han, V.K.M. Characterization of somatomedin/insulin-like growth factor recep-
tors and correlation with biological actions in cultured rat astroglial cells /
V.K.M. Han, J.M. Lauder , E.J. D’Ercole // Journal of Neuroscience. – 1987. –
Vol. 7. – P. 501–511.
54. Han, V.K.M. Mitogenic activity of epidermal growth factor on newborn astro-
glia: Interaction with insulin-like growth factors / V.K.M. Han [et al.] // Endocri-
nology. – 1992. – Vol. 131. – P. 1134–1142.

72
55. Haugen, P.K. Interleukin 2 enhances chick and rat sympathetic, but not sensory
neurite outgrowth / P.K. Haugen, P.C. Letourneau // Journal of Neuroscience Re-
search. – 1990. – Vol. 25. – P. 443–452.
56. Hefti, F. Function of neurotrophic factors in the adult and aging brain and their
possible use in the treatment of neurodegenerative diseases / F. Hefti, J. Har-
tikka, B. Knusel // Neurobiology of Aging. – 1989. – Vol. 10. – P. 515–533.
57. Hefti, F. Growth factors and neuron degeneration / F. Hefti // Neurodegenerative
Diseases. – 1994. – P. 177–194.
58. Hefti, F. Nerve growth factor promotes survival of septal cholinergic neurons af-
ter fimbrial transection / F. Hefti // Journal of Neuroscience. – 1986. – Vol. 6. –
P. 2155–2162.
59. Heineman, U. Epilepsy / U. Heineman [et al.] // Neuroglia. – New York: Oxford
University Press. – 1995. – P. 936–949.
60. Ingrbam, C.A. Plasticity of process bearing glial cell cultures from neonatal rat
cerebral cortical tissue / C.A. Ingrbam, K.D. McCarthy // Journal of Neurosci-
ence. – 1989. – Vol. 9. – P. 63–69.
61. Juhaszova, M. Localization of the Na+–Ca2+ exchanger in vascular smooth mus-
cle, and in neurons and astrocytes / M. Juhaszova [et al.] // Ann. N.Y. Acad. Sci.
– 1996. – P. 318–335.
62. Kamegai, M., Niikima K. & Kunishta T.: Interleukin 3 as a trophic factor for
central cholinergic neurons in vitro and in vivo / M. Kamegai, K. Niikima & T.
Kunishta // Neuron. – 1990. – Vol. 2.- P. 429–436.
63. Katz, B. The timing of calcium action during neuromuscular transmission / B.
Katz, R. Miledi // Journal of Physiology. – 1967. – Vol. 189. – P. 535–544.
64. Kimelberg, H.K. Functional consequences of astrocytic swelling / H.K. Kimel-
berg [et al.] // Progress in Brain Research. – 1992. – Vol. 94. – P. 57–68.
65. Klimelberg, H.K. Excitatory aminoacid-stimulated uptake of 22Na+ in primary
astrocyte cultures / H.K. Klimelberg, D. Pang, D.H. Trebble // Journal of Neuro-
science. – 1989. – Vol. 9. – P. 1141–1149.
66. Knussel, B. Selective and non-selective stimulation of central cholinergic and
dopaminergic development in vitro by nerve growth factor, basic fibroblast
growth factor, insulin and insulin-like growth factors I and II / B. Knussel [et al.]
// Journal of Neuroscience. – 1990. – Vol. 10. – P. 558–570.
67. Kornberg, L. Signal transduction from the extracellular matrix: the integrin-
tyrosine kinase connection / L. Kornberg, R.L. Juliano // Trends in Pharmacol-
ogical Sciences. – 1992. – Vol. 13. – P. 93–95.
68. Kuffler, S.W. Glia in the leech central nervous system: physiological properties
and neuron-glia relationship / S.W. Kuffler, D.D. Potter // Journal of Neuro-
physiology. – 1964. – Vol. 27. – P. 290–320.
69. Kuffler, S.W. Physiological properties of glial cells in the central nervous system
of amphibia / S.W. Kuffler, J.G. Nicholls, R.K. Brkand // Journal of Neurophysi-
ology. – 1966. – Vol. 29. – P. 768–787.
70. Kuffler, S.W. The physiology of neuroglial cells / S.V. Kuffler & J.C. Nichols //
Ergebnisse der Physiologie. – 1966. – Vol. 57. – P. 1–90.
71. Labourdette, G. Growth factors and their receptors in the central nervous system
/ G. Labourdette, M. Sensenbrenner // Neuroglia. – Oxford University Press. –
1995. – P. 441–459.
72. Lenhossek, M. Der Feinere Bau des Nervensystem im Lichster Neuster Forshun-
gen / M. Lenhossek. – Berlin : Ficher/Kornfeld, 1895.

73
73. Levi, G. Astrocyte subpopulations and glial precursors in rat cerebellar cultures /
G. Levi, V. Gallo, J. Cohen // Advanced BioScience. – 1986. – Vol. 61. – P. 21–
30.
74. Lin, W.R. Astroglial modulation of transient potassium current development in
cultured mouse hippocampal in neurons / W.R. Lin, B.E. Michael // Journal of
Neuroscience. – 1994. – Vol. 14. – P. 1677–1687.
75. Mantz, J. Effects of general anesthetics on inter-cellular communications medi-
ated by gap junctions between astrocytes in primary culture / J. Mantz, J. Cor-
dier, C.Giaume // Anesthesiology. – 1993. – Vol. 78. – P. 892–901.
76. Marchetti, B. Cross-talk signals in the CNS: role of neurotrophic and normal fac-
tors adhesion molecules and intercellular signaling agents in luteinizing hor-
mone-releasing hormone (LHRH)-astroglial interactive network / B. Marchetti //
Frontiers in Bioscience. – 1997. – N 2. – P. 88–125.
77. Mason, C.A. The extending astroglial process: development of glial shape, the
growing tip, and interactions with neurons / C.A. Mason, J.C. Edmondson, M.E.
Hatten. // Journal of Neuroscience. – 1988. – Vol. 8. – P. 3124–3134.
78. Mayer, E. Mitogenic effect of basic fibroblast growth factor on embryonic ven-
tral mesencephalic dopaminergic neurone precursors / E. Mayer, S.B. Dunnet,
J.W. Fawcett // Development of brain research. – 1993. – Vol. 72. – P. 253–258.
79. McGeer, E.G. Neurodegeneration and the immune system / E.G. McGeer, P.L.
McGeer // Neurodegenerative Diseases. – Eds: Calne DB, W.B. Saunders Com-
pany Press, Harcour Brace, 1994. – P. 277–299.
80. Muller, C.M. Glial cells and activity-dependent central nervous system plasticity
/ C.M. Muller: // Neuroglia. – 1995. – New York: Oxford University Press, 1995.
– P. 805–814.
81. Murphy, S. The role of polyphosphoinositides in agonist-evoked release of
vasoactive factors from astrocytes / S. Murphy, G. Bruner, M.L. Simmons //
Neuronal-Astrocytic Interactions. – Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV,
1992. – P. 153–162.
82. Nedergaard, M. Direct signaling from astrocytes to neurons in cultures of mam-
malian brain cells / M. Nedergaard // Science. – 1994. – Vol. 263. – P. 1768–
1771.
83. Newman, E.A. Regional specialisation of retinal glial cell membrane / Newman,
E. A. // Nature. – 1984. – Vol. 309. – P. 155–159.
84. Newman, E.A. Voltage dependent calcium and potassium channels in retinal gli-
al cells/ E.A. Newman // Nature. – 1985. – Vol. 317. – P. 809–811.
85. Ng, K.T. Crowe: Ion involvement in memory information: a potential role of as-
trocytes / K.T. Ng [et al.] // Progress in Brain Research. – 1992. – Vol. 94. – P.
90–109.
86. Nicholson, C. Use of ion-selective microelectrodes and voltametric microsensors
to study brain cell microenvironment / C. Nicholson, M.E. Rice // Neurometh-
ods: the neuronal microenvironment. – New York: Humana, 1988. – P. 247–361.
87. Nilsson, M. Agonist-evoked Ca2+ transients in primary astroglial cultures –
modulatory effects of valproic acid / M. Nilsson, E. Hansson, L. Ronnback //
Glia. – 1992. – Vol. 5. – P. 201–209.
88. Nissley, P. Insulin-like growth factor receptor / P. Nissley, Y. Lopaczynski //
Growth factors. – 1991. – Vol. 5. – P. 29–43.

74
89. O’Kallagan, J.P. Glucorticoids regulate the concentration of glial fibrillary acidic
protein throughout the brain / J.P. O’Kallagan, R. Brinton, B.S. McEwen // Brain
Research. – 1996. – Vol. 494. – P. 159–161.
90. Okoye, G.S. Migration of A7 immortalized astrocytic cells grafted into the adult
rat striatum / G.S. Okoye, E.M. Powell, H.M. Geller // Journal of Comparative
Physiology. – 1995. – Vol. 362. – P. 524–534.
91. Parpura, V. Glutamate-mediated astrocyte-neuron signaling / V. Parpura [et al.]
// Nature. – 1994. – Vol. 369. – P. 744–747.
92. Past, L. Intracellular calcium oscillations in astrocytes: a highly plastic bidirec-
tional form of communication between neurons and astrocytes in situ / L. Past [et
al.] // Journal of Neuroscience. – 1997. – Vol. 17. – P. 7817–7830.
93. Peters, A. The neuroglial cells / A. Peters, S.L. Palay, H.De F. Webster // The
fine structure of the nervous system: neurons and their supporting cells. – Lon-
don: Oxford University Press, 1991. – P. 273–295.
94. Raff, M.C. Glial cell diversification in the rat optic nerve / M.C. Raff // Science
(Washington, D.C.). – 1989. – Vol. 243. – P. 1450–1455.
95. Ranson, B. Glial modulation of neural excitability mediated by extracellular pH:
a hypothesis / B. Ranson // Neuronal-Astrocytic Interactions. Implications for
Normal and Pathological CNS Function. – 1992. – Vol 94. – P. 37–46.
96. Ravin, R. Simultaneous measurement of intracellular Ca2+ and asynchronous
transmitter release from the same crayfish bouton / R. Ravin [et al.] // Journal of
Physiology (Lond). – 1997. – Vol. 501. – Р. 251–262.
97. Recio-Pinto, E. Effects of insulin, insulin-like growth factor and nerve growth
factor on neurite formation and survival in cultured sympathetic and sensory
neurons / E.Recio-Pinto, M.M. Rechel, D.N. Ishi // Journal of Neuroscience. –
1986. – Vol. 6. – P. 211–219.
98. Robinson, S.R. Unidirectional coupling of gap junctions between neuroglia /
S.R. Robinson [et al.] // Science. – 1993. – Vol. 262. – P. 1072–1074.
99. Rouoshalti, E. Proteoglycans as modulators of growth factor activities / E. Rou-
oshalti, Y.Yamaguchi // Cell. – 1991. – Vol. 64. – P. 867–869.
100. Schousboe, A. Transport of neuroactive aminoacids in astrocytes / A. Schous-
boe, N. Westergaard // Neuroglia. – New York : Oxford University Press, 1995.
– P. 246–258.
101. Sendtner, M. Growth factors and their receptors in the central nervous system /
M. Sendtner // Neuroglia. – New York : Oxford University Press, 1995. – P.
427–440.
102.Sensenbrenner, M. The neurotrophic activity of fibroblast growth factors M.
Sensenbrenner // Progress in Neurobiology. – 1993. – Vol. 41. – P. 683–704.
103.Smith, S.J. Do astrocytes process neural information? / S.J. Smith // Progress
in Brain Research. – 1992. – Vol. 94. – P. 119–136.
104.Somjen, G.G. Electrophysiology of neuroglia / G.G. Somjen // Annual Review
of Physiology. – 1975. – Vol. 37. – P. 163–190.
105.Sontheimer, H. Astrocytes, as well as neurons, express a diversity of ion chan-
nels / H. Sontheimer // Journal of physiology and pharmacology. – 1992. – Vol.
70. – P. 223–238.
106.Sontheimer, H. Naf-current expression in rat hippocampal astrocytes in vitro:
alterations during development / H. Sontheimer [et al.] // Journal of Neurophysi-
ology. – 1991. – Vol. 65. – P. 3–19.

75
107. Sontheimer, H. Voltage-gated sodium and calcium channels / H. Sontheimer,
J.M. Richie // Neuroglia. – New York: Oxford University Press, 1995. – P. 246–
258.
108. Spranger, M. Regulation of nerve growth factor (NGF) synthesis in the т and
various growth factors in astrocytes culture in vivo / M. Spranger, D. Lindholm,
C. Bandtlow // European Journal of Neuroscience. – 1990. – Vol. 2. – P. 69–76.
109. Sweetman, P.M. Differential effects of acidic and basic fibroblast growth fac-
tors on spinal cord cholinergic, GABAergic and glutamatergic neurons / P.M.
Sweetman, H.R. Sanon, L.A. White: // Journal of Neuroscience. – 1991. – Vol.
57. – P. 237–249.
110. Sykova, E. Role of astrocytes and volume homeostasis in spinal cord during
development and injury / E. Sykova [et al.] // Neuronal-Astrocytic Interactions.
Implications for Normal and Pathological CNS Function. – 1992. – Vol. 94. – P.
47–56.
111. Torran-Allerand, C.D. Insulin influences astroglial morphology and glial fibril-
lary acid protein (GFAP) expression in organotypic cultures / C.D. Torran-
Allerand [et al.] // Brain Research. – 1991. – Vol. 1. – P. 296–304.
112. Travis, J. Glia: The brain’s other cells / J. Travis // Science. – 1994. – Vol. 66.
– P. 970–972.
113. Vaccarino, M. Astroglial Cells in Development, Regeneration, and Repair / M.
Vaccarino [et al.] // Neuroscientist. – 2007. – Vol. 1. – P. 173–185.
114. Walicke, P.A. Internalization and processing of basic fibroblast growth factor
by neurons and astrocytes / P.A. Walicke, A. Baird // Journal of Neuroscience. –
1991. – Vol. 11. – P. 2249–2258.
115. Watanabe, T. Retinal astrocytes are immigrants from the optic nerve / T. Wata-
nabe, M.C. Raff // Nature. – 1988. – Vol. 332. – P. 834–837.
116. White, H.S. Pharmacological regulation of astrocytic calcium channels: for the
treatment of seizure disorders / H.S. White, G.A. Skeen, J.A.Edwards // Progress
in Brain Research. – 1992. – Vol. 94. – P. 77–87.
117. White, H.S. Role of glial cation and anion transport mechanisms in etiology and
arrest of seizures / H.S. White [et al.] // Advances in Neurol. – 1986. – Vol. 44. –
P. 695–712.
118. Woodward, W.R. Nuclear and cytoplasmatic localization of basic fibroblast
growth factor in astrocytes and CA2 hippocampal neurons / W.R. Woodward, R.
Nishi, C.K. Meshul // Journal of Neuroscience. – 1992. – Vol. 12. – P. 142–152.
119. Wu, R.L. Astroglial modulation of transient potassium current development in
cultured mouse hippocampal neurons / R.L. Wu, M.E. Barish // J. Neurosci. –
1994. – Vol. 14. – P. 77–87.
120. Zhou, D. Basic fibroblast growth factor enhances the growth of postnatal neos-
triatal GABAergic neurons in vitro / D. Zhou, M. Di Figlia // Experimental Neu-
rology. – 1993. – Vol. 122. – P. 171–188.
121. Zhou, H.F. Migration of astrocytes transplanted to the midbrain of neonatal rats
/ H.F. Zhou, R.D. Lund // Journal of Comparative Neurology. – 1992. – Vol.
317. – P. 145–155.

76
8 ОЛИГОДЕНДРОГЛИОЦИТЫ

Среди других типов нейроглии олигодендроциты составляют наи-


более многочисленную популяцию клеток (Del Rio-Hortega P., 1919,
1921; Barfield J.A. et al., 1990). Олигодендроциты связывают как с бе-
лым, так и с серым веществом мозга, но большее их представительство
наблюдается в первую очередь в зоне локализации нервных волокон.
Олигодендроциты по функции и положению более близки к леммоци-
там периферической нервной системы. В прямом переводе «олигоден-
дроглиоцит» – это клетка с малым числом отростков. Немногочислен-
ные отростки многих олигодендроцитов заканчиваются на аксонах
нейронов в белом веществе головного мозга, обволакивают их и фор-
мируют миелиновые оболочки.
Тела олигодендроцитов по размерам несколько мельче астроцитов.
Ядра мелкие, округлые или овальные, темноокрашенные. Ядрышки
мелкие. Отростков мало, они тонкие, не ветвятся или слабо ветвятся, и
в белом веществе мозга в основном заканчиваются вокруг аксонов и
дендритов нервных клеток (Espinosa de los Monteros A., Zhang M., de
Vellis J., 1993; Miller R.H., 1996; Bjartmar C., 1998; Blakemore W.F.,
Keirstead H.S., 1999). В отличие от астроцитов, распределение данных
клеток не зависит от положения сосудов. Терминальные участки
обычно расширены и располагаются цепочкой по ходу нервных воло-
кон. Часть олигодендроцитов концентрируется в непосредственной
близости к телам нервных клеток (это так называемые сателлитные
олигодендроциты). Терминальная зона каждого отростка участвует в
формировании сегмента нервного волокна, то есть каждый олигоденд-
роцит обеспечивает окружение сразу нескольких нервных волокон.
Цитоплазма слабооксифильная и при общих методах окрашивания
сливается с другими структурами.
На электронном уровне в гиалоплазме хорошо развиты органеллы,
по составу близкие к нейронам. В них много митохондрий, ЭПС, сво-
бодных полисом и рибосом, развит комплекс Гольджи, но в отличие от
нейрона эти клетки не имеют развитой системы микрофиламентов.
Микротрубочек больше в отростках. Гранулярная ЭПС формирует
грубые цистерны. Комплекс Гольджи отличается особенностями в ви-
де формирования цистерн не только вблизи перикарионов, но и в про-
топлазматических отростках (Mori S., 1972; Uehara M., Ueshima T.,
1985). Олигодендроциты обладают мембранным потенциалом от –25
до –82 мВ (Sontheimer H., Waxman S.G., 1993).
Олигодендроциты составляют разнородную группу. Среди них вы-
деляют 3 группы клеток – это светлые, темные и промежуточные
клетки. Численность популяции со светлоокрашенной гиалоплазмой с
77
возрастом уменьшается, тогда как численность темных клеток возрас-
тает (Wawrzyniak-Gacek A., 2002). Разнородность клеточных популя-
ций обнаружена как на световом уровне (Ogawa Y. et al., 1975), так и
подтверждается данными электронной микроскопии (Mori S., Leblond
C.P., 1970).
Динамика распределения олигодендроцитов в зависимости от элек-
тронной плотности гиалоплазмы указывает, скорее, на функциональ-
ную активность клеток и на возможность перехода популяций со свет-
лым матриксом в более темные клетки (Mori S., Leblond C.P., 1970;
Ling E.A. et al., 1973). Указанные популяции олигодендроцитов не
имели тропизма к отдельным нервным центрам или белому веществу.
В сером веществе клетки олигодендроглии концентрировались вокруг
нейронов. В то же время выявленное частью авторов предлежание
олигодендроглии к периваскулярным участкам мозга позволяет пред-
полагать некоторое сродство этих структур друг к другу, менее выра-
женное по сравнению с астроцитами (Janzer R.C., Raff M.C., 1987).
Однако морфологическая неоднородность олигодендроцитов в раз-
ных областях мозга имеет место, пусть и проявляется в несколько
иной плоскости. Так, в различных участках мозга они могут сущест-
венно отличаться по числу отростков, их длине, распределению и т. д.
(Ogawa Y. et al., 1985; Edgar J.M., Garbern J., 2004; Kettenmann H., Ran-
som B.R., 2005).
Различия в морфологических и функциональных особенностях
олигодендроцитов взаимозависимы к диаметру отростков нейронов,
что сочетается со степенью миелинизации (Norton W.C., 1984; Hilde-
brand C. et al., 1993). Обнаруженные существенные особенности в
структурной и биохимической организации олигодендроцитов могут
иметь значение во взаимодействии глиоцитов с нейронами, сущест-
венно изменяя структурно-функциональную активность, особенно в
патологии (Hajek T. et al., 2005; Walterfang M. et al., 2006; Whiteside
S.P. et al., 2006).
Функции олигодендроглии довольно многочисленны. Считается,
что олигодендроглиоциты формируют оболочки вокруг нервных кле-
ток, обеспечивая барьерно-транспортные функции, образуют миели-
новые оболочки, участвуя в проведении возбуждения в нервном отро-
стке. Они изолируют их, ускоряя проведение возбуждения и предот-
вращая его затухание и распространение (ирритацию) на соседние от-
ростки (Sontheimer H., 1995).
Механическая (опорная) функция обусловлена как организацией
миелина, так и цитоскелетом отростков клетки. Олигодендроциты ме-
ханически поддерживают структуру отдельных нервных волокон и их
скоплений (пучков). Трофическая функция олигодендроцитов связана
78
с транспортом нутриентов к отросткам нейронов. Через них осуществ-
ляется перемещение метаболитов. Так, использование лактата как
энергетического субстрата осуществляется не только в нейронах и ас-
троцитах, но и в олигодендроцитах, которые используют его как энер-
гетический субстрат и как предшественник для синтеза углеводных
полимеров. При этом активность метаболизма лактата олигодендрог-
лией значительно выше по сравнению с астроцитами и нейронами.
Выявлено также, что глюкоза и ее метаболиты могут служить источ-
ником для синтеза липидов, что, возможно, имеет значение в поддер-
жании миелиновых структур (Sánchez-Abarca L.I. et al., 2001).
Участие в регенерации поврежденных нервных клеток приводится
со стимуляцией прорастания прерванных на протяжении отростков
нейронов и обусловлено выделением олигодендроцитами биологиче-
ски активных веществ, предотвращающих гибель нейронов и стиму-
лирующих регенерацию (Nguyen K.B., Pender M.P., 1999). Этим же
обусловлена активация роста аксонов и направление роста их отрост-
ков при повреждении. Олигодендроциты фагоцитируют остатки по-
врежденных осевых цилиндров и миелина при нарушении структуры
аксона дистальнее места повреждения.
Гистохимические исследования указывают на то, что в олигоденд-
роцитах накапливаются ионы железа (Barres B.A., 1991). Железосо-
держащие клетки обнаруживаются как в сильно-, так и в слабомиели-
низированных участках мозга. При этом его содержание наиболее ве-
лико в ГАМК-содержащих участках мозга, что может указывать на
участие железа в метаболизме этого медиатора (Francois C. et al., 1981;
Hill J.M., Switzer R.C., 1984; Erb G.L. et al., 1996; Verkhratsky A., Stein-
hauser Ch., 2000; Roberts T.F. et al., 2001). В частности, во фронтальной
коре больших полушарий после рождения у крыс во всех олигоденд-
роцитах наблюдалось незначительное накопление железа, вне зависи-
мости от рассмотренного срока развития (Wawrzyniak-Gacek A., 2002).
Коммуникации между олигодендроглией и аксонами, видимо, го-
раздо более важны, чем казалось ранее. Известно, что олигодендрог-
лия играет важную роль в становлении функциональной архитектони-
ки нейронов. Установлено, что миелинизация оказывает регулирую-
щий эффект на медленный аксональный транспорт, регенерацию и ор-
ганизацию нейрофиламентов (Huang J.D. et al., 1999).
Миелинизация мозга на электронном уровне исследовалась с 50-х гг.
прошлого века. Было установлено, что олигодендроциты первоначально
формируют оболочки только с помощью цитоплазматических отростков
и одинарных мембран. По мере миелинизации отростки олигодендроци-
тов оборачиваются вокруг аксонов нейронов. Первоначально слои мие-
лина распределены рыхло, но по мере созревания миелин уплотняется
79
(De Robertis E. et al., 1958). В ЦНС миелинизация нервных волокон про-
исходит при условии достаточной степени созревания олигодендроци-
тов. Предполагается, что в основе этого процесса лежит взаимодействие
нейронов с олигодендроцитами, а также немаловажную роль могут иг-
рать тирозинкиназные рецепторы олигодендроцитов (Osterhout D.J. et al.,
1999).
Микроскопическое изучение олигодендроглии показывает, что в
этих клетках имеются протеины, содержащие специфические домены,
способные взаимодействовать с веществами, выделяемыми из синап-
тических пузырьков в синапсах. В нервных терминалях и ионных ка-
налах межузловых перехватов самих нейронов имеются рецепторные
системы, способные реагировать на влияния нейроглии (Ratner N. et
al., 1998).
Как уже указывалось, одной их важнейших особенностей олиго-
дендроглиоцитов является их способность к образованию миелина.
Наличие этого макромолекулярного мембранного комплекса является
важнейшим для поддержания межнейронных коммуникаций и воз-
можности функционирования мозга как целостной системы. С внедре-
нием электронной микроскопии была показана организация миелина в
условиях физиологической нормы и при повреждении (Hirano A.,
Dembitzer H.M., 1967).
Повреждение миелина сопровождается грубыми нарушениями
проведения возбуждения в нейроне. Демиелинизирующие заболевания
связаны с повреждением олигодендроглии, а их восстановление, по
сути, не что иное как регенерация олигодендроглиоцитов. Фактор рос-
та тромбоцитов (ФРТ) и основной фактор роста фибробластов (оФРФ)
являются веществами, стимулирующими их репарацию. Фактор роста
тромбоцитов активирует формирование олигодендроцитов из клеток-
предшественников, тогда как фактор роста фибробластов обеспечива-
ет пролиферацию и дедифференцировку (Grinspan J.B., 1994). Небез-
интересно, однако, напомнить об указанном ранее обстоятельстве, что
способностью к образованию оФРФ, среди клеток мозга, обладают ас-
троциты, что указывает на возможное модулирующее влияние послед-
них на репаративные процессы у олигодендроцитов.
Исследование влияния активированной макроглии на олигоденд-
роциты обнаруживает двойственный эффект. Активированные микро-
глиоциты способны снижать степень выживания предшественников
олигодендроглии в культуре ткани, но уменьшают апоптозы в зрелых
олигодендроцитах (Brandon A.M. et al., 2007). Интересны данные о
возможности формирования миелиновых оболочек пересаженными
олигодендроцитами вокруг нейронов реципиента. Показана возмож-
ность их миграции в ткани реципиента на расстояние до нескольких
80
миллиметров. О том, что эта миграция специфична для олигодендро-
цитов, указывает факт, что нейролеммоциты в ЦНС также могут мие-
линизировать отростки нейронов, но при этом не мигрируют (Gumpel
M. et al., 1989).
В настоящее время представляется, что функции нейроглиоцитов
рассмотрены далеко не в полном объеме, в том числе и возможность
внесинаптических взаимодействий через олигодендроциты. В случае
гибели одного из нейронов или повреждения его аксона происходит
дегенерация нервного волокна и его демиелинизация. Это поврежде-
ние вызывает активные биологические реакции ряда глиоцитов, непо-
средственно участвующих в образовании этого волокна. Известно, что
данное нарушение сопровождается экспрессией заинтересованными
олигодендроцитами факторов, стимулирующих регенераторные про-
цессы. Они могли бы активировать ряд нейронов, находящихся в зонах
непосредственного их контроля, также может происходить динамика в
миелиновых оболочках соседних волокон, вторичная активация гипер-
трофических процессов. Данное предположение пока носит сугубо
умозрительный характер и требует детального исследования, так как
это может быть еще одним механизмом пластичности тканевой орга-
низации ЦНС.

Список литературы

1. Barfield, J.A. Separate progenitor cells give rise to neurons, astrocytes and oli-
godendrocytes in the rat / J.A. Barfield, J.G. Parnavelas, M.B. Luskin // Journal
of Neuroscience. – 1990. – Vol. 16. – P. 1272–1280.
2. Barres, B.A. New roles for glia / B.A. Barres // Journal of Neuroscience. – 1991.
– Vol. 11. – P. 3685–3694.
3. Bjartmar, C. Morphological heterogeneity of cultured spinal and cerebral rat oli-
godendrocytes / C. Bjartmar // Neuroscience. – 1998. – Vol. 247. – P. 91–94.
4. Blakemore, W.F. The origin of remyelinating cells in the central nervous system
/ W.F. Blakemore, H.S. Keirstead // Journal of Neuroimmunology. – 1999. –
Vol. 98. – P. 69–76.
5. Brandon, A. Developmental stage of oligodendrocytes determines their response
to activated microglia in vitro / A. Brandon [et al.] // Journal of Neuroinflamma-
tion. – 2007. – Vol. 4. – P. 28.
6. De Robertis, E. Cellular Mechanism of Myelination in the Central Nervous Sys-
tem / E. De Robertis, H.M. Gerschenfeld, F. Wald // The Journal of biophysical
and biochemical cytology. – 1958. – Vol. 4. – P. 51–58.
7. Del Rio-Hortega, P. Estudios sobre le neuroglia la glia escasas radiaciones (oli-
godendroglia) / P. Del Rio-Hortega // Biol. Rech. Soc. Esp. d Hist. Nat. – 1921. –
Vol. 21. – P. 63–92.
8. Del Rio-Hortega, P. El tercer elemento de los centros nerviosos / P. Del Rio-
Hortega // Biol. Soc. Espan. Biol. – 1919. – Vol. 9. – P. 68–83.

81
9. Edgar, J.M. The myelinated axon is dependent on the myelinating cell for sup-
port and maintenance: molecules involved / J.M. Edgar, J. Garbern // Journal of
Neuroscience Research. – 2004. – Vol. 6. – P. 593–598.
10. Erb, G.L. The distribution of iron in the brain: A phylogenetic analysis using iron
histochemistry / G.L. Erb, D.L. Osterbur, S.M. Le Vine // Brain Research. –
1996. – Vol. 93. – P. 120–128.
11. Espinosa de los Monteros, A. O-2A progenitor cells transplanted into neonatal
rat brain develop into oligodendrocytes but not astrocytes / A. Espinosa de los
Monteros, M. Zhang, J. de Vellis // Journal of Neurobiology. – 1993. – Vol. 90. –
P. 50–54.
12. Francois, C. Topographical and cytological localization of iron in rat and mon-
key brains / C. Francois, J. Nguyen-Legros, G. Percheron // Brain Research. –
1981. – Vol. 215. – P. 317–322.
13. Grinspan, J.B. Protein growth factors as potential therapies for central nervous
system demyelinative disorders / J.B. Grinspan [et al.] // Annals of neurology. –
1994. – Vol. 36. – P. 140–142.
14. Gumpel, M. Myelination and Remyelination in the Central Nervous System by
Transplanted Oligodendrocytes Using the Shiverer Model. Discussion on the
Remyelinating Cell Population in Adult Mammals / M. Gumpel [et al.] // Devel-
opmental Neuroscience . – 1989. – Vol. 11. – P. 132–139.
15. Hajek, T. Neuroanatomical abnormalities as risk factors for bipolar disorder / T.
Hajek, N. Carrey, M.Alda // Bipolar disorder. – 2005. – Vol. 7. – P. 393–403.
16. Hildebrand, C. Myelinated nerve fibres in the CNS / C. Hildebrand [et al.] //
Progress in Neurobiology – 1993. – Vol. 40. – P. 319–384.
17. Hill, J.M. The regional distribution and cellular localization of iron in the rat
brain / J.M. Hill, R.C. Switzer // Neuroscience. – 1984. – Vol. 11. – P. 595–603.
18. Hirano, A. A structural analysis of the myelin sheath in the central nervous sys-
tem / A. Hirano, H.M. Dembitzer // Journal of Cell Biology. – 1967. – N 34(2). –
P. 555–567.
19. Huang, J.D. Direct Interaction of Microtubule- and Actin-based Transport Mo-
tors / J.D. Huang [et al.] // Nature. – 1999. – Vol. 397. – P. 267–270.
20. Janzer, R.C. Astrocytes induce blood-brain barrier properties in endothelial cells
/ R.C. Janzer, M.C. Raff // Nature. – 1987. – Vol. 325. – P. 253–257.
21. Kettenmann, H. Neuroglia / H. Kettenmann, B.R. Ransom. – New York : Oxford
University Press, 2005. – 601 p.
22. Ling, E.A. Investigation of glial cells in semithin sections. I. Identification of gli-
al cells in the brain of young rats / E.A. Ling [et al.] // Journal of Comparative
Neurology. – 1973. – Vol. 149. – P. 43–72.
23. Ling, E.A. Investigation of glial cells in semithin sections. II. Variation with age
in the numbers of the various glial cell types in rat cortex and corpus callosum /
E.A. Ling, C.P. Leblond // Journal of Comparative Neurology. – 1973. – Vol.
149. – P. 73–82.
24. Miller, R.H. Oligodendrocyte origins / R.H. Miller // Trends in Neuroscience.-
1996. – Vol. 19. – P. 92–96.
25. Mori, S. Electron microscopic identification of three classes of oligodendrocytes
and a preliminary study of their proliferative activity in the corpus callosum of
young rats / S. Mori, C.P. Leblond // Journal of Comparative Neurology. – 1970.
– Vol. 139. – P. 1–30.

82
26. Mori, S. Light and electron microscopic features and frequencies of the glial cell
present in the cerebral cortex of the rat brain / S. Mori // Archivum histologicum
Japonicum. Nippon soshikigaku kiroku. – 1972. – Vol. 34. – P. 231–244.
27. Nguyen, K.B. Survival And Mitosis Of Myelinating Oligodendrocytes In Ex-
perimental Autoimmune Encephalomyelitis: An Immunocytochemical Study
With Rip Antibody / K.B.Nguyen [et al.] // Acta neuropathologica. – 1999. –
Vol. 98(1). – P. 39–47.
28. Norton, W.C. Myelin / W.C. Norton [et al.] // New York: Plenum Press. – 1984.
– P. 147–95.
29. Ogawa, Y. A new technique of silver impregnation for oligodendrocytes with po-
tassium dicyanoargentate by means of perfusion— fixation method / Y. Ogawa,
N. Okado, T. Kojima // Okajimas folia anatomica Japonica. – 1975. – Vol. 52. –
Р. 39–50.
30. Ogawa, Y. Oligodendrocytes in the pons and middle cerebellar peduncle of the
cat. Topographical relations to neurons and transverse axon bundles / Y. Ogawa,
S. Eins, J.R. Wolff // Cell and Tissue Research. – 1985. – Vol. 240. – P. 541–
552.
31. Osterhout, D.J. Morphological differentiation of oligodendrocytes requires acti-
vation of Fyn tyrosine kinase / D.J. Osterhout [et al.] // Journal of Cell Biology. –
1999. – Vol. 14. – P. 9–18.
32. Ratner N. A Role for Cdk5 Kinase in Fast Anterograde Axonal Transport: Novel
Effects of Olomoucine and the APC Tumor Suppressor Protein / N. Ratner, G.S.
Bloom, S.T. Brady // Journal of Neuroscience. – 1998. – Vol. 18. – P. 7717–
7726.
33. Roberts, T.F. Distribution of iron in the parrot brain: conserved (pallidal) and de-
rived (nigral) labeling patterns / T.F. Roberts, S.E. Brauth, W.S. Hall // Brain Re-
search – 2001. – Vol. 921. – P. 138–149.
34. Sánchez-Abarca, L.I. Oligodendrocytes use lactate as a source of energy and as a
precursor of lipids / L.I. Sánchez-Abarca, A. Tabernero, J.M. Medina // Glia. –
2001. – Vol. 36(3). – P. 1–9.
35. Sontheimer, H. Expression of voltage-activated ion channels by astrocytes and
oligodendrocytes in the hippocampal slice / H. Sontheimer, S.G. Waxman //
Journal of Neurophysiology. – 1993. – Vol. 70. – P. 63–73.
36. Sontheimer, H. Glial Neuronal Interactions: A Physiological Perspective / H.
Sontheimer // Neuroscientist. – 1995. – Vol. 1(6). – P. 328–337.
37. Ueharа, M. Morphological features and frequencies of various types of glial cells
in the ventral horn of the chicken spinal cord / M. Uehara, T. Ueshima // Japa-
nese Journal of Veterinary Science. – 1985. – Vol. 47. – P. 791–798.
38. Verkhratsky, A. Ion channels in glial cells / A. Verkhratsky, Ch. Steinhauser //
Brain Research. – 2000. – Vol. 32. – P. 380–412.
39. Walterfang, M. Neuropathological, neurogenetic and neuroimaging evidence for
white matter pathology in schizophrenia / M. Walterfang [et al.] // Neuroscience
and biobehavioral reviews. – 2006. – Vol. 30. – P. 918–948.
40. Wawrzyniak-Gacek, A. Distribution of various types of oligodendrocytes and
cellular localisation of iron in the frontal cortex of the adult rat / A. Wawrzyniak-
Gacek // Folia morphologica. – 2002. – Vol. 61. – N. 2. – P. 115–121.
41. Whiteside, S.P. A magnetic resonance spectroscopy investigation of obsessive-
compulsive disorder and anxiety / S.P. Whiteside [et al.] // Psychiatry Res. –
2006. – Vol. 146. – P. 137–147.

83
9 ЭПЕНДИМОЦИТЫ

Эпендимоциты – это клетки кубической или призматической фор-


мы. Они образуют непрерывный пласт, покрывающий полости мозга.
Эпендимоциты тесно прилежат друг к другу, формируя плотные ще-
левидные и десмосомальные контакты. Апикальная поверхность со-
держит реснички, которые у большинства клеток затем замещаются
микроворсинками. Базальная поверхность имеет инвагинации, а также
длинные тонкие отростки (от одного до нескольких), которые прони-
кают до периваскулярных пространств микрососудов. В цитоплазме
эпендимоцитов обнаруживаются многочисленные митохондрии, уме-
ренно развитый синтетический аппарат, хорошо представлен цитоске-
лет, имеется значительное количество трофических и секреторных
включений. Вариантом эпендимной глии являются танициты. Они вы-
стилают сосудистые сплетения желудочков головного мозга, субко-
миссуральный орган задней комиссуры. Характеризуются тем, что ба-
зальная часть содержит тонкие длинные отростки. Танициты активно
участвуют в образовании ликвора (спинномозговой жидкости).
В пользу этого указывают наши исследования, выявляющие высокую
активность СДГ в телах эпендимоцитов и таницитов по всей поверх-
ности желудочков мозга.
В ходе внутриутробного развития млекопитающих, несмотря на то,
что внешне их топография уже изначально предопределена к моменту
формирования нервной трубки, происходят значимые динамические
изменения распределения клеток, а не только процессы их морфологи-
ческой дифференцировки. Так, у овец и коз обнаруживается, что в эм-
бриональном периоде развития в желудочках мозга происходит фор-
мирование нескольких уровней расположения тел клеток (40–50 суток
гестации). До 130 суток развития наблюдается пседомногоуровневое
распределение предшественников эпендимоцитов. К моменту рожде-
ния эпендимоциты могут лежать в один ряд или формировать не-
сколько уровней (Milhouse O.E., 1971; Burnett B.T., Felten D.L., 1981;
Fernandez-Liebrez P. et al., 1981; Rajtova V., 1987). Такие особенности
организации характерны и для других млекопитающих (Kumar T.C.A.,
1968; Knowles F.R.S., 1969; Booz K.H., 1975). Динамика онтогенеза
вполне соотносится с эволюционными процессами, в которых у более
примитивных позвоночных данная глия играет важнейшую роль в
поддержании гомеостаза мозга в целом. У млекопитающих нормаль-
ное созревание эпендимных клеток – одна из важных составляющих
нормального развития и поддержания деятельности мозга. Это важно
для миграции нейробластов в некоторых участках мозга, например в
гипоталамусе, и предотвращения развития первичной внутричерепной
84
гипертензии. В частности, было показано, что дефект в созревании
реснитчатых эпендимоцитов у млекопитающих сопровождается нару-
шением процессов образования и резорбции ликвора. Это вызывает
развитие внутричерепной гипертензии и гидроцефалии у мышей (Baas
D.L. et al., 2006).
Исследование на субмикроскопическом уровне эпендимоцитов III
желудочка мозга кошки указывает на их структурно-функциональную
неоднородность. R. Gonzalez-Santander (1979) выделил следующие по-
пуляции: покровные эпендимоциты, танициты, секреторные эпенди-
моциты, всасывающие эпендимоциты, нейросекреторные эпендимоци-
ты, нейросенсорные эпендимоциты, супраэпендимальные микрогли-
альные эпендимоциты. Автором указывалось на возможность выделе-
ния эпендимоцитами нескольких видов гормонов, что может оказы-
вать существенное регулирующее влияние на функцию ликворсодер-
жащих полостей мозга.
Реснитчатые эпендимоциты, расположенные по ходу IV желудоч-
ка, обнаруживают тесные взаимодействия с нервными волокнами в
своей базальной части. Нервные волокна формируют многочисленные
варикозности, что, по мнению авторов, может иметь значение в коор-
динации перемещения ресничек в мозге млекопитающих (Mathew T.C.,
2000; Robinson S.R. 2001).
Примером разнообразия эпендимоцитов могут служить клетки суб-
комиссурального органа, рассматриваемого как один их циркумвен-
трикулярных органов. Он сформирован модифицированными эпенди-
мальными клетками. Однако, в отличие от последних, эти клетки не
экспрессируют глиальные маркеры (ГФКБ, белок S100, глютамат син-
тетазу). Их взаимодействия с нейронами связаны с образованием си-
наптических контактов. В свою очередь, в отличие от нейронов, суб-
комиссуральные эпендимоциты не экспрессируют белков нейрофиб-
риллярного триплета, а содержат белок промежуточных филаментов –
виментин, более характерный для стволовых клеток. Таким образом,
эти клетки занимают промежуточное положение между клетками
нервной ткани (Chouaf L. et al., 1989; Marcinkiewicz M., Bouchaud C.,
1986).
Танициты обладают морфологическими характеристиками, при-
ближающими их к радиальным глиоцитам в онтогенезе. В частности, у
взрослого животного они имеют радиально ориентированные отрост-
ки, распространяющиеся на различные расстояния вглубь нейропиля.
Их концевые аппараты распределяются вокруг кровеносных сосудов,
вблизи тел нейронов или направляются к поверхностным участкам
мозга. Особенностью таницитов является способность, наряду с ГКФБ,
синтезировать виментин, что приближает их к стволовым и бластным
85
клеткам мозговой паренхимы. Если рассматривать эти клетки в меж-
видовом аспекте, то они широко распространены у более эволюционно
древних хордовых, вплоть до пресмыкающихся. Это значимо отличает
последних от млекопитающих, наряду с примитивизацией астроцитар-
ного окружения у пойкилотермных животных (Dahl D. et al,. 1981;
Bignami A. et al., 1982; Houle J., Federoff S., 1983; Bruni J.E., 1998). Та-
нициты у взрослых млекопитающих можно выявить преимущественно
на стенке третьего желудочка (Hetzel W., 1977; Fernandez-Llebrez P. et
al., 1981; Wouterlood F.G., 1981; Bruni J.E., 1998; Lazzari M., France-
schini V., 2001), где они выполняют нейроэндокринные функции (Fla-
ment-Durand J., Brion J.P., 1985; Sarnat H.B., 1992; Ma P.M., 1993).
Таким образом, эпендимоциты, не являясь изоморфной популяцией
клеток, также могут иметь некоторые отличия в функциональном сво-
ем назначении в разных участках мозга. Приписываемые им классиче-
ские ликворопродуцентные и барьерные функции могут сочетаться с
локальными паракринными, гомеостатическими, модулирующими
эффектами.

Список литературы

1. Baas, D. A deficiency in RFX3 causes hydrocephalus associated with abnormal


differentiation of ependymal cells / D. Baas [et al.] // European Journal of Neu-
roscience. – 2006. – Vol. 24 (4). – P. 1020–1030.
2. Bignami, A. Localization of vimentin, the nonspecific intermediate filament pro-
tein in embryonic glia and in early differentiating neurons. In-vivo and in-vitro
immunofluorescence study of the rat embryo with vimentin and neurofilament
antisera / A. Bignami, T. Raju, D. Dahl // Developmental Biology. – 1982. – Vol.
91. – P. 286–295.
3. Booz, K.H. Secretory phenomena at the ependyma of the third ventricle of the
embryonic rat / K.H. Booz // Anatomy and Embryology. – 1975. – Vol. 147. – P.
143–159.
4. Bruni, J.E. Ependymal development, proliferation and functions: a review / J.E.
Bruni // Microscopy Research and Technique. – 1998. – Vol. 41. – P. 2–13.
5. Burnett, B.T. Aquaeductal tanycytes in the rabbit brain: A Golgi study / B.T.
Burnett, D.L. Felten // Anatomical record. – 1981. – Vol. 200. – P. 337–347.
6. Chouaf, L. Comparative marker analysis of the ependymocytes of the subcom-
missural organ in four different mammalian species / L. Chouaf [et al.] // Cell
and tissue research. – 1989. – Vol. 257 (2). – P. 55–62.
7. Dahl, D. Vimentin, the 75,000 Dalton protein of fibroblast filaments, is the major
cytoskeletal component in immature glia / D. Dahl [et al.] // European journal of
cell biology. – 1981. – Vol. 24. – P. 191–196.
8. Fernandez-Liebrez, P. Histological study of the ependyma of the hypothalamic
third ventricle in the water snake, Natrix maura / P. Fernandez-Liebrez,
F.Becerrera, F. Marin-Giron // Zeitschrift für mikroskopisch-anatomische For-
schung. – 1981. – Vol. 95. – P. 22–32.

86
9. Flament-Durand, J. Tanycytes: morphology and functions: a review / J. Flament-
Durand, J.P.Brion // International review of cytology. – 1985. – Vol. 96. – P.
121–155.
10. Gonzalez-Santander, R. Electron-microscopic study of the secretion of the epen-
dymal cells in the domestic cat (ependymin-beta cells) / R. Gonzalez-Santander
// Acta Anatomica. – 1979. – Vol. 103. – P. 266–277.
11. Hetzel, W. The ependyma of the lateral ventricle in Acanthodactylus pardalis
(Reptilia, Lacertidae) / W. Hetzel // Acta Anatomica. – 1977. – Vol. 97. – P. 68–
80.
12. Houle, J. Temporal relationship between the appearance of vimentin and neu-
ronal tube development / J. Houle, S. Federoff // Brain Research – 1983. – Vol.
9. – P. 189–195.
13. Knowles, F.R.S. Ependymal secretion, especially in the hypothalamic region /
F.R.S. Knowles // J. Neurovisceral Relat. Suppl. – 1969. – Vol. 9. – P. 97–100.
14. Kumar, T.C.A. Sexual differences in the ependyma lining of the third ventricle in
the area of anterior hypothalamus of adult rhesus monkeys / Kumar T. C. A. //
Zeitschrift für Zellforschung und mikroskopische Anatomie. – 1968. – Vol. 90. –
P. 20–36.
15. Lazzari, M. Glial fibrillary acid protein and vimentin immunoreactivity of astro-
glial cells in the central nervous system of adult Podarcis sicula (Squamata,
Lacertida) / M. Lazzari, V. Franceschini // Journal of Anatomy. – 2001. – Vol.
198. – P. 67–95.
16. Ma, P.M. Tanycytes in the sunfish brain: NADPH-diaphorase histochemistry and
regional distribution / P.M. Ma // Journal of Comparative Neurology. - 1993. –
Vol. 336. – P. 77–95.
17. Marcinkiewicz, M. Send to a friend Formation and maturation of axo-glandular
synapses and concomitant changes in the target cells of the rat subcommissural
organ / M. Marcinkiewicz, C. Bouchaud // Biology of the Cell. – 1986. – Vol.
56. – P. 57–65.
18. Mathew, T.C. Association between Supraependymal Nerve Fibres and the
Ependymal Cilia of the Mammalian Brain / T.C. Mathew // Anatomia, Histolo-
gia, Embryologia. – 2003. – Vol. 28. – P. 193–197.
19. Milhouse, O.E. A Golgi study of third ventricle tanycytes in the adult rodent
brain / O.E. Milhouse // Zeitschrift für Zellforschung und mikroskopische Ana-
tomie. – 1971. – Vol. 121. – P. 1–13.
20. Rajtova, V. The ependyma of sheep. IV. The ependymal cells of the third cere-
bral ventricle: A Golgi study / V. Rajtova // Zeitschrift für mikroskopisch-
anatomische Forschung. – 1987. – Vol. 101. – P. 659–668.
21. Robinson, S.R. Short communication Ependymocytes and supra-ependymal ax-
ons in rat brain contain glutamate / S.R. Robinson, D.F. Noone, B.S. O’Dowd. –
2001. – P. 345–348.
22. Sarnat, H.B. Role of human fetal ependyma / H.B. Sarnat // Pediatric neurology.
– 1987. – Vol. 8. – P. 163–178.
23. Wouterlood, F.G. The structure of the mediodorsal cerebral cortex in lizard
Agama agama: a Golgi study / F.G. Wouterlood // The Journal of comparative
neurology. – 1981. – Vol. 196. – P. 443–458.

87
10 ИММУННАЯ ЗАЩИТА МОЗГА

Мозг занимает привилегированное положение и в обычных усло-


виях отделен от периферической иммунной системы. Основным эле-
ментом, обеспечивающим эту автономность, является ГЭБ. Однако
микроглия и астроциты способны обеспечивать многие иммунные
функции.
Микроглия представляет собой специализированные клетки, вхо-
дящие в моноцитарно-макрофагическую систему, что позволяет опре-
делить их основную функцию как иммунную. Хорошо известно, что
повреждения и воспалительные процессы любой природы сопровож-
даются активацией и миграцией этих клеток в измененные зоны мозга.
Активированные микроглиоциты обладают высокой фагоцитарной ак-
тивностью. Они, наряду с астроцитами, выполняют антигенпрезенти-
рующую функцию и способны к выведению на свою поверхность
МНС II класса, что, как известно, необходимо для активации иммуно-
компетентных клеток лимфоидного ряда (Giulian D., 1995; Schilling M.
et al., 2003).
Содержание микроглиоцитов в белом веществе центральной нерв-
ной системы взрослого человека составляет около 13% от общего ко-
личества глиальных клеток. Наряду с классическими фагоцитарными
свойствами, показана их важность в процессе синтеза значительного
числа цитокинов в центральной нервной системе (Righi М., 1991), бло-
кирующих апоптозы и стимулирующих регенераторные процессы
(Stella M.C. et al., 2001).
Предположение о роли микроглии, как немаловажном факторе во
многих повреждениях мозга, подтверждается рядом исследований. Это
может иметь место не только при органических нарушениях мозга, но
и при эндогенных психозах, которые ранее рассматривались как функ-
циональные расстройства. В частности, микроглиоциты повышают
свою активность при таком эндогенном психическом расстройстве,
как шизофрения (Тиганов А.С., 1999; Чехонин В.П., 1999), что косвен-
но указывает на возможность иммунологического конфликта эндоген-
ной природы при данном заболевании.
Доказана возможность синтеза активированными микроглиоцитами
оксида азота, а также бета-эндорфина (Betz-Corradin S., 1993;
Sacerdote P., 1993), функции которых рассматривались нами выше, и
указывалось на модулирующее влияние этих веществ как на нейроны,
так и на глиально-сосудистое окружение (Licata F. et al., 1998), что мо-
жет вызвать значимые эффекты на активность отдельных зон, так и
мозга в целом, особенно при диффузных повреждениях его паренхимы.
Цитокины и растворимые факторы микроглии, астроцитов и инфильт-
88
рирующих клеток (нейтрофилы и лимфоциты) играют важную роль в
реакциях центральной нервной системы в процессе заболеваний. Важна
микроглия при повреждениях нейронов (Cross A.H. et al., 1991;
Benveniste E.N., 1995; Wekerle H., 1995; Constantinescu C.S. et al., 2000).
В последние годы разделение групп клеток, считавшихся ранее
единой популяцией, становится все более распространенным. Причи-
ной для этого деления является применение в гистологической прак-
тике иммуногистохимических методик, гибридизаций in situ и т. д.
В частности показано, что периваскулярные макрофаги в мозге спо-
собны к выделению специфического маркера – CD163. Эти клетки яв-
ляются непрерывно рециркулирующим пулом клеток, восстанавли-
вающихся за счет перемещения из крови. Это отличает их от рези-
дентных клеток микроглии мозга (Kim W.K. et al., 2006). CD163 вхо-
дит в семейство рецепторных белков гемоглобина, богатых цистеином.
Предполагается его значение как маркера рециркулирующего пула
моноцитов крови и формируемых из них макрофагов, что подтвержда-
ет гематогенное происхождение данной популяции клеток (Aristoteli
L.P. et al., 2006). В последние годы делаются попытки активизировать
регенераторные процессы после аксотомии, в связи с чем часть авто-
ров предполагает возможное положительное влияние клеток моноци-
тарно-макрофагического происхождения на эти процессы, что особен-
но значимо для СD163+ периваскулярных макрофагов. Так, при им-
плантации перитонеальных макрофагов, достаточно близких к указан-
ным клеткам мозга, в зону повреждения они стимулируют развитие
поврежденных аксонов, что проявляется на морфологическом и имму-
ногистохимическом уровне в спинном мозге у половозрелых крыс
(Franzen R., 1998).
Как уже описывалось выше, иммуннокомпетентные функции в
ЦНС принадлежат не только клеткам микроглиально-
макрофагического происхождения, но в определенной степени осуще-
ствляются и астроцитами. Предполагается, что астроглия специализи-
рована на локальной антигенпрезентирующей функции (Гилерович
Е.Г., 1993; Акмаев И.Г., 1996; Benveniste E.N., 1995), что позволяет им
поддерживать очаговые реакции при повреждениях мозга. В дополне-
ние к этим данным было обнаружено, что эмбриональные астробласты
и клетки астроцитом способны к образованию перфорина – белка,
специфичного для лимфоцитов-киллеров, собственно обеспечивающе-
го цитолитический эффект при взаимодействии лимфоцитов с клетка-
ми-мишенями. Перфорины выявлены в 40–50% клеток, способных к
экспрессии глиального фибриллярного кислого белка, и были харак-
терны для участков повреждения и дегенерации мозговых структур.
Таким образом, предположение, что синтез перфоринов является уни-
89
кальным для лимфоидных популяций клеток, является дополненным
аналогичной функцией астроцитов. Это типично для реактивных кле-
ток при нарушениях мозговых функций (Benveniste E.N., 1995).
Астроциты могут индуцировать выделение факторов некроза опу-
холей, эйконазоидов. Эйконазоиды – обширная группа биологически
активных соединений, включающая простагландины и родственные
им соединения. Эйконазоиды, как известно, существенно влияют на
степень иммунных реакций в зоне повреждения, модулируя сосуди-
стые и лейкоцитарные ответы (Акмаев И.Г., 1996; Benveniste E.N.,
1995). Фактор некроза опухоли (ФНО), в свою очередь, является цито-
кином, влияющим на функциональные реакции эндотелия, и оказывает
мощный иммуномодулирующий и провоспалительный эффект
(Giulian D., 1995). Кроме того, астроциты способны к выделению ин-
терферона, который повышает выделение интерлейкина-2 в структу-
рах мозга (Акмаев И.Г., 1996). Интерлейкин-2, наряду с общеизвест-
ной его ролью в поддержании иммунного ответа, является модулято-
ром клеточного роста нейронов и нейроглии, переживания клеток, вы-
деления гормонов, модулирует синаптическую передачу и контроли-
рует нейроиммунные взаимодействия. Он стимулирует внедрение Т- и
В-лимфоцитов в головной мозг и внутрикраниальную агглютинацию
большого числа МНСII-позитивных клеток, что может вызвать деко-
рацию глиальных клеток и нейронов экзогенными антителами
(Hanisch U.K. et al., 1996, 1997). Рецепторы к последнему также выяв-
ляются в структурах головного мозга. Он способен влиять на созрева-
ние олигодендроглиоцитов, периферических нейронов симпатического
отдела нервной системы и эндотелия (Haugen P.K., Letoumeau P.C.,
1991, Hanisch U.K., et al., 1997).
Таким образом, в ЦНС имеются свои, весьма специфичные меха-
низмы иммунного контроля и защиты, представленные микроглией и
родственными им клетками, клетками астроцитарного ряда. Эти клет-
ки в значительной степени могут эффективно выполнять указанные
функции. Однако при прорыве ГЭБ и грубых повреждениях мозга зна-
чение приобретают и популяции лейко- и лимфопоэтического ряда,
дополняя автономные защитно-иммунологические системы мозга.

Список литературы

1. Акмаев, И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирую-


щих систем : нервной, эндокринной и иммунной / И.Г. Акмаев // Успехи
физиологических наук. – 1996. – № 1. – С. 3–19.
2. Гилерович, Е.Г. Ксенотрансплантация эмбриональных нервных тканей
(морфологические и иммунологические аспекты) / Е.Г. Гилерович // Мор-
фология. – 1993. – № 3–4. – С. 11–26.
3. Тиганов, А.С. Современное состояние учения о шизофрении / А.С. Тиганов
90
// Вестник РАМН. – 1999. – № 1. – С. 7–11.
4. Чехонин, В.П. Клинико-иммунологические исследования при пограничных
психических расстройствах : проблемы и решения / В.П. Чехонин // Вест-
ник РАМН. – 1999. – № 7. – С. 12–29.
5. Aristoteli L.P. The monocytic lineage specific soluble CD163 is a plasma marker
of coronary atherosclerosis / L.P. Aristoteli, H.J. Moller, B. Bailey, S.K. Moes-
trup, L.Kritharides// Atherosclerosis. – 2006. – Vol. 184. – P. 342–347.
6. Benveniste, E.N. Cytokine production. Neuroglia / E.N. Benveniste. – New York
: Oxford University Press, 1995. – P. 700–716.
7. Betz-Corradin, S. Inducible nitric oxide synthase activity of cloned murine mi-
croglial cells / S. Betz-Corradin [et al.] // Glia. – 1993. – N 7. – P. 255–262.
8. Constantinescu, C.S. Murine macrophages stimulated with central and peripheral
nervous system myelin or purified myelin proteins release inflammatory products
/ C.S. Constantinescu [et al.] // Neuroscience Letters. – 2000. – Vol. 287. – P.
171–174.
9. Cross, A.H. Hypothesis: Antigen-specific T-Cells prime central nervous system
endothelium for recruitment of non specific inflammatory cells to affect autoim-
mune demielination / A.H. Cross [et al.] // Journal of Neuroimmunology. – 1991.
– Vol. 33. – P. 237–244.
10. Franzen, R. Effects of macrophage transplantation in the injured adult rat spinal
cord: a combined immunocytochemical and biochemical study / R.Franzen [et
al.] // Journal of Neuroscience Research. – 1998. – Vol. 51. – N 3. – P. 316–327.
11. Gasque, P. Identification of an Astrocyte Cell Population from Human Brain that
Expresses Perforin, a Cytotoxic Protein Implicated in Immune Defense / P. Gas-
que [et al.] // Journal of experimental medicine. – 1998. – Vol. 187. – P. 451–
460.
12. Giulian, D. Microglia and neuronal dysfunction / D. Giulian: // Neuroglia. – New
York: Oxford University Press, 1995. – P. 671–684.
13. Hanisch, U.K. Neurotoxic consequences of central long-term administration of
interleukin-2 in rats / U.K. Hanisch [et al.] // Neuroscience. – 1997. – Vol. 79. –
P. 799–818.
14. Hanisch, U.K. Neurotoxicy induced by interleukin-2: involvement of infiltrating
immune cells / U.K. Hanisch [et al.] // Synapse. – 1996. – Vol. 24. – 104–114.
15. Haugen, P.K. Interleukin 2 enhanced chick and rat sympathetic, bat not sensory
neurite outgrowth / P.K. Haugen [et al.] // Journal of Neuroscience Research. –
1991. – Vol. 25. – P. 443–452.
16. Kim, W.K. CD163 Identifies Perivascular Macrophages in Normal and Viral En-
cephalitic Brains and Potential Precursors to Perivascular Macrophages in Blood
/ W.K. Kim [et al.] // American Journal of Pathology. – 2006. – Vol. 168. – P.
822–834.
17. Licata, F. 5-Hydroxytryptamine modifies neuronal responses to glutamate in the
red nucleus of the rat / F. Licata [et al.] // Experimental Brain Research. – 1998.
– Vol. 118. – P. 61–70.
18. Murray, P.D. Perforin-Dependent Neurologic Injury in a Viral Model of Multiple
Sclerosis / P.D. Murray [et al.] // Journal of Neuroscience. – 1998. – Vol. 18. – P.
306–314.
19. Righi, M. The microglial cell: a cytokine source in the CNS / M. Righi [et al.] //
Journal of chemotherapy. – 1991. – Vol. 3. – P. 41–43.
20. Sacerdote, P. Cloned microglial cells but not macrophages synthesize B-

91
endorphin in response to CRH activation / P. Sacerdote [et al.] // Glia – 1993. –
N 9. – P. 305–310.
21. Schilling, M. Microglial activation precedes and predominates over macrophage
infiltration in transient focal cerebral ischemia: a study in green fluorescent pro-
tein transgenic bone marrow chimeric mice / M. Schilling [et al.] // Experimental
Neurology. – 2003. – Vol. 183. – P. 25–33.
22. Schiltz, J.C. Distinct brain vascular cell types manifest inducible cyclooxygenase
expression as a function of the strength and nature of immune insults / J.C.
Schiltz, P.E. Sawchenko // Journal of Neuroscience. – 2002. – Vol. 22. – P. 606–
618.
23. Stella, M.C. Macrophage Stimulating Protein Is a Novel Neurotrophic Factor /
M.C. Stella [et al.] // Molecular biology of the cell. – 2001. – Vol. 12. – P. 341–
352.
24. Wekerle, H. Antigen presentation by central nervous system glia / H. Wekerle //
Neuroglia. – 1995. – P. 685–699.
25. Zhang, J. A functional analysis of EP4 receptor-expressing neurons in mediating
the action of prostaglandin E2 within specific nuclei of the brain in response to
circulating interleukin-1beta / J. Zhang, S. Rivest // Journal of Neurochemistry. –
2000. – Vol. 74. – P. 134–145.

11 КРОВОСНАБЖЕНИЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Головной мозг у высших позвоночных интенсивно снабжается кро-


вью. Необходимость рассматривать сосудистые структуры, как необ-
ходимый и важный элемент организации нервной системы, оказы-
вающий чрезвычайное значение в функционировании и пластичности
нейронов, отмечал еще Б.А. Долго-Сабуров (1961).
Кровоснабжение головного мозга млекопитающих происходит по
следующей схеме. К головному мозгу направляются две пары основ-
ных приносящих кровеносных сосудов: внутренние сонные артерии и
позвоночные артерии. После того как позвоночные артерии достигают
уровня над шейными позвонками, они сливаются в одну базальную
артерию, которая проходит в специальной ложбине на основании мос-
та. Внутренняя сонная артерия отдает среди прочих переднюю и сред-
нюю мозговые артерии: первая ветвь разветвляется в мозолистом теле
и внутренней поверхности полушария, вторая разветвляется и на на-
ружной поверхности полушария. Артерии, погруженные в мозговые
оболочки, и приносящее сосуды паренхимы мозга выстланы эндотели-
альной выстилкой, имеющей типичное для подобного типа сосудов
строение. В них хорошо развит цитоскелет, обильно представлены че-
репичные, замковые, десмосомальные, полудесмосомальные и плот-
ные контакты. Базальная мембрана хорошо развита. Поверхностнее
лежит слой циркулярно расположенных гладких миоцитов, форми-
рующих медию. Более поверхностно выделятся адвентиция. Адвенти-
92
ция внутримозговых артерий является продолжением субарахнои-
дального пространства и формирует пространство Вирхова-Роббинса.
Последнее постепенно сжимается и вытесняется периваскулярными
отростками глиоцитов, в первую очередь астроцитов (Risau W.,
Wolburg H., 1990; Peters A. et al., 1991).
Венозная кровь собирается в синусоидные вены мозговых оболочек
и покидает пределы головного мозга по яремным венам. Внутримозго-
вые вены формируются по рассыпному типу. В структурах головного
мозга являются безмышечными. При сравительном исследовании ар-
терий и вен, наряду с особенностями структуры стенки, обнаружива-
ются и другие особенности. Просвет венул и вен, при аналогичных по-
рядках ветвлений сосудов, больше. Вены сливаются под прямым или
более тупым углом, чем ветвятся артерии.
Кровеносные капилляры ЦНС имеют ряд общих черт организации,
прибрижающих их к аналогичным микрососудам в органах с выра-
женными барьерными свойствами. В то же время их отличает отсутст-
вие соединительно-тканного окружения. Имеются два важных типа
клеток, формирующих кровеносные капилляры. Это эндотелиоциты и
перициты. Эндотелиоциты сосудов образуются у взрослого организма
из подобных им предшественников. Эндотелиоциты – поляризованные
клетки и имеют апикальную (люменальную) и базальную поверхности.
Перициты группируются вокруг сосудов и являются контрактильными
клетками, которые контролируют диаметр просвета и движение крови
в сосуде. В крупных сосудах эта роль принадлежит гладким миоцитам.
Основная масса капилляров головного мозга относится к 1Аb типу, по
H. Bennet (1959).
Морфологически эндотелий таких капилляров не имеет фенестр,
окружен перицитами, заключен в хорошо выраженную и непрерывную
базальную мембрану. Дифференцированные эндотелиоциты характе-
ризуются незначительным содержанием мембранных органелл, за ис-
ключением митохондрий и небольшого числа везикул. Между клетка-
ми большое число десмосомоподобных соединений. В перицитах мно-
го актиноподобных микрофиламентов. Имеется плотный перикапил-
лярный футляр, образованный астроцитами, в ножках которых выяв-
ляются пиноцитозные везикулы. В головном мозге есть участки, где
гематоэнцефалический барьер отсутствует. Это нейроэндокринные яд-
ра гипоталамуса, некоторые участки паренхимы мозга в непосредст-
венном окружении III желудочка и вокруг полости IV желудочка (area
postrema). Эти участки содержат кровеносные капилляры с истончен-
ной, фенестрированной эндотелиальной выстилкой. Она обладает вы-
сокой степенью проницаемости для макромолекулярных комплексов,
гормонов. В зонах со слабовыраженными барьерными функциями вы-
93
является хорошо развитая система малых пор (Мотавкин П.А. и др.,
1983;. Куприянов В.В. и др., 1993).
Исследование возрастных изменений кровеносных сосудов крыс,
проведенное в коре больших полушарий, мозолистом теле, перегородке
и хвостатом теле с помощью ангиографии и гистологического анализа,
установило, что каждая из изученных областей имеет относительно
близкий характер распределения сосудов. Однако плотность сосудов на
единицу объема в участках мозга различна. В сроки от 2 до 20 месяцев
число сосудов существенно не меняется, но после 17 месяцев выявлена
тенденция к увеличению их диаметра (Levitman M.Kh. et al., 1990).
Распределение микрососудов в паренхиме мозга является важней-
шим в организации энергоснабжения и трофического обеспечения
нейрона. Уровень трофического обеспечения каждого из нейронов
связан с удалением микрососудов от нейрона, размерами и формой те-
ла клетки, ее энергопотреблением, условиями гемодинамики, содер-
жанием в этом сосуде кислорода, нутриентов.
Исходя из примитивно-логического подхода, наличие модульной
системы нейронной организации может быть связано с аналогичной
структурой сосудистых сетей, особенно если полагать, что образова-
ние последних взаимообусловлено с организацией нейронных ансамб-
лей. Существование модульной организации показано на примере не-
которых нервных центров как ядерного, так и экранного типа. Однако
вопросы структуры сосудистых модулей (если таковые имеются) и их
соотношения с нейроархитектоникой изучены гораздо меньше (Анто-
нова А.М., 1985; Васильев Ю.Г., Чучков В.М., 2003; Fonta C., Imbert
M., 2002).
Показано, что в корковых модулях имеется как нейрональная, так и
соответствующая сосудистая организация в первичной зрительной и в
соматосенсорной коре (Семенова Л.К., Шумейко Н.С., 1994; Zheng D.
et аl., 1991). Сосудистые структуры, согласно этим данным, соответст-
вуют границам модулей и окружены прилежащими к сосудам астро-
цитами, изолируя, по мнению авторов, данные структурно-
функциональные единицы мозга.
В целом мозговая сосудистая архитектура, которая определяет це-
ребральный кровоток и кислородный метаболизм в мозговой ткани,
подробно не проанализирована и по сей день. Имеются лишь отдель-
ные исследования в этой области. Впрочем, и они довольно убеди-
тельно указывают на такую связь. Так, в соматической сенсорной коре
дифференциальное распределение микрососудов между баррелями ко-
ры согласовано с распределением митохондриальных энзимов (как,
например, цитохром оксидазы) и с электрической и метаболической
нейрональной деятельностью (Riddle D.R. et al., 1993). В париетальной
94
коре кролика цитохром-оксидазная активность и плотность микросо-
судов не согласованы у очень молодых животных, но тесно связаны
между собой у старых кроликов (Tuor U.I. et al., 1994). Данное обстоя-
тельство подтверждается и в ходе наших исседований, проведенных
по анализу активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ). При этом рас-
пределение сосудов носит динамический характер и взаимоотносится
с устойчивыми тенденциями в энергетической активности мозговых
центров. В ходе изучения реакций мозга на повреждения, а также ис-
следования возрастных изменений цитоархитектоники мозга крысы и
кролика установлено, что в соматосенсорной коре и ядерных центрах
ствола головного мозга динамика распределения микрососудов в экс-
перименте несколько отстояла от изменения его нейроархитектоники и
энергетической активности тел нейронов и нейропиля. В целом ангио-
архитектоника была относительно устойчивой. Однако в последую-
щем происходили значительные структурные перестройки сосудисто-
капиллярных сетей, что всегда сопровождалось структурно-
функциональными преобразованиями астроцитов. Динамика астроци-
тарно-сосудистого окружения в лонгитудинальном аспекте наиболее
выражена именно в отдаленные сроки после повреждений и структур-
но-функциональных перестроек мозга и носит во многом необратимый
характер, как бы закрепляя последствия таких воздействий.
У взрослого животного при нормальном развитии распределение
микрососудов тесно связано со структрурно-функциональными осо-
бенностями его паренхимы. В корковом веществе головного мозга
микрососуды распределены послойно и вполне соотносятся с характе-
ром распределения нейронов и нервных волокон, а также особенно-
стями проникновения артерий в паренхиму мозга (Bär T., 1972, 1978),
таким образом, имеются параллели между нейроархитектоникой, мие-
лоархитектоникой и локальными особенностями сосудистых сетей.
Это же коррелирует с энергопотреблением в корковых структурах.
Выраженные органотипические особенности обнаруживаются и в
ядерных центрах ствола головного мозга, в частности, в изученных
нами центрах среднего и продолговатого мозга, латеральном коленча-
том теле, что обнаружено уже в ходе наших многолетних наблюдений.
Еще более подтверждает это правило то, что участки серого вещества,
где нейроны, располагаясь в виде последовательно повторяющихся
структур с близкими структурно-функциональными особенностями,
характеризуются аналогичным способом микроциркуляции
(Mabuchi T. et al., 2005). Данное правило, однако, не является абсо-
лютным и, по данным наших многолетних наблюдений, находится во
взаимосвязи не только с морфологической, но и с функционально-
энергетической составляющей организации нервных центров. Обна-
95
руживается, что области с близкой интенсивностью обменных процес-
сов действительно близки по особенностям микрососудистого окру-
жения, но при мультифункциональной активности отдельных нейро-
нов в мозге даже морфологически близкие зоны не имеют единой
структурной организации сосудисто-капиллярного окружения. Эти
различия проявляются также в условиях повреждения и длительного
функционального напряжения нервных центров. Наиболее яркая ди-
намика обнаруживается под действием этих факторов в раннем онто-
генетическом развитии млекопитающих.
Считается, что формирование сосудистой системы мозга в целом и
микроциркуляции в частности, в норме осуществляется в основном в
ходе нейрогенеза. Имеет место формирование новых сосудов и во
взрослом мозге, но проявления этого процесса не столь незначительны
(Robertson P.L. et al., 1985; Szpak G.M. et al., 1999). Последнее обстоя-
тельство тем не менее не является признаком угасания динамики мик-
рососудистых сетей. Динамика ангиоархитектоники в этом случае в
основном связана с изменениями их пространственного распределе-
ния, возможности дегенеративного ангиогенеза с уменьшением числа
сосудов в участках с низкой энергетической активностью мозга. Ди-
намика активности нейронов и особенности метаболических процес-
сов в нервных центрах играют ведущую роль в процессах ангиогенеза,
приводя к особенностям распределения сосудов микроциркуляторного
русла (Васильев Ю.Г., 2001; Paemeleire K., 2002).
Предполагается, что связь между сосудами и нейронами составлена
как пространственными и количественными составляющими кровото-
ка, так и собственно уровнем проницаемости эндотелия и функцио-
нальной активности нейронов (Guo S. et al., 2008). Она может быть
обусловлена метаботропными и медиаторно-гормональными фактора-
ми. Последние могут осуществляться путем прямого или опосредо-
ванного через астроциты взаимодействия. Для части медиаторов (но-
радреналин, серотонин, ацетилхолин и ГАМК) такие влияния счита-
ются доказанными (Ben-Menachem E. et al., 1982; Vaucher E., Hamel E.,
1995; Cohen Z. at al., 1996; Cohen Z. et al., 1997; Tong X.K., Hamel E.,
1999; Vaucher E. et al., 2000). Эта особенность, выявленная авторами,
как и по данным предыдущих наших исследований (Васильев Ю.Г.,
2003; Adair T.H. et al., 1990; Alonso G. et al., 2008), указывает на выра-
женную взаимосвязь между нейронально-синаптическими и капил-
лярными структурами мозга. К тому же даже распределение нейронов
и микрососудов в пренатальном онтогенезе частично контролируется
аналогичными факторами, в том числе ламинином (David S. et al.,
1995).

96
Одним из способов передачи информации от крови к мозговым
струкутрам, без динамического нарушения ГЭБ, как известно, являют-
ся простаноиды. Циклооксигеназа-2 участвует в их синтезе, в связи с
чем были применены методы иммуногистохимии и гибридизации для
выяснения локазизации этого фермента в мозге крысы. Для стимуля-
ции образования простагландина животным вводили различные дозы
интерлейкина-1 и бактериальных липополисахаридов. В крупных кро-
веносных сосудах, в сосудах сосудистого сплетения и мозговых обо-
лочках содержание фермента в эндотелии было минимальным. Малые
дозы введения препаратов не вызвали усиления активности в образо-
вании простациклина, но стимуляция обнаруживалась в периваску-
лярных макрофагах мозга. Эндотелиальные клетки активируются в
случае воздействия высоких доз интерлейкина и бактериальных липо-
полисахаридов (Schiltz J.C., Sawchenko P.E., 2002, Ching S. et al., 2007).
Связь между кислородом в крови и нейрональной деятельностью
тщательно исследована (Васильев Ю.Г., Чучков В.М., 2003; Vanzetta I.,
Grinvald A., 1999; Logothetis N.K. et al., 1999, 2001). Показана связь
функциональной активности нейронов и временных модификаций в
местном кровяном потоке. Формирование этой связи происходит еще
в детстве и юности. Предположим, что модули и другие структурно-
функциональные единицы нейронных ансамблей сопровождаются со-
ответствующими им схемами микрососудистого русла. В течение по-
слеродового периода мозговой метаболизм является детерминантой,
контролирующей синаптогенез и нервное созревание. Тогда образова-
ние сосудистого ансамбля, вероятно, будет управляться тонкими ме-
ханизмами, связанными с деятельностью нейронов и сенсорными
влияниями. Прямым следствием этого предположения должно явиться
то, что изменения в нейрогенезе могут помешать формированию нор-
мального сосудистого русла. Сенсорная недостаточность должна, та-
ким образом, помешать процессам ангиогенеза, и, если это явление
нереверсивно, замедление в ангиогенезе могло бы стать серьезной
причиной для нарушения пластичности мозга. Эти механизмы в пато-
логической мозговой активности редко рассматриваются и в настоя-
щее время. Известно, что у крыс сложные зрительные сигналы и высо-
кая нагрузка на зрительный анализатор вызывают увеличение плотно-
сти капилляров в зрительной коре (Васильев Ю.Г. с соавт., 2006;
Sirevaag A.M. et al., 1988). Обнаружено, что данная тенденция присут-
ствует не только в этом, но и в других нервных центрах млекопитаю-
щих. Интенсификация кровоснабжения сочетается со сроками терми-
нальной дифференцировки нейронов и усилением функциональной
нагрузки на нервные центры. В эти же сроки значимо возрастает час-
тота встречаемости дегенеративных нейронов, бурно формируются
97
элементы нейропиля. Уровень энергетического обмена возрастает,
особенно в телах нейронов, а нередко и в синапсах.
Визуальная депривация вызывает модификацию ангиоархитекто-
ники мягкой мозговой оболочки теменно-височных участков коры
(Wolff J.R. et al., 1992) и задержку формирования сосудистой системы
(Argandona E.G., Lafuente J.V., 1996). Аналогичные исследования
должны выяснить корреляцию между нервным созреванием и ангио-
генезом в развивающемся мозге. Проведенный нами анализ указывает
на несколько специфических особенностей. В начальные сроки после
повреждения изменения могут носить двойственный характер. Если
повреждение имело грубый характер, то развитие ответов носило на-
правление цитолитических реакций нейронов с последующей нейро-
нофагией. В этом случае грубое нарушение структуры и функции ми-
тохондрий сопровождалось сниженной энергетической активностью в
участках непосредственного повреждения. В отдаленные периоды зо-
ны некроза характеризовались низкими уровнями оксидазной активно-
сти и нарастающим обеднением кровотока в этих участках. При этом
зоны, не подергшиеся грубым изменениям, нередко имели повышен-
ную или сохранную энергетичекую активность, признаки структурно-
функциональной гипертрофии, что проявлялось также в усиленном их
кровоснабжении. В целом это формировало мозаично-полиморфный
характер организации нервных центров, который мог усиливаться в
лонгитудинальном аспекте.
Структурные изменения в организации нервных центров, предпо-
лагающие, прежде всего, проапоптотические реакции, сопровождались
транзиторным повышением энергетической активности. Это сочета-
лось со сморщиванием тел и ядер нейронов, их гиперхромией. По мере
уменьшения численности популяций и плотности нейронов, происхо-
дит снижение окислительных процесов в нервном центре в целом при
усливающейся мозаичности их организации. Аналогичным образом
смещается их ангиоархитектоника и глиоархитектоника.
Головной мозг надежно защищен от проникновения инфекций так
называемым гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), который форми-
руется уже в первую треть пренатального онтогенеза и включает в се-
бя мозговые оболочки и стенки кровеносных капилляров мозга. Кро-
веносные капилляры являются сосудами соматического типа. Их осо-
бенностями являются многочисленные межклеточные соединения, что
сопровождается высоким трансэндотелиальным сопротивлением пе-
ремещению ионов и предотвращает парацеллюлярные изменения осо-
бенно на целом мозге (Crone C., Olesen S.P., 1982; Fleegal M.A. et. al,
2005; Hawkins B.T., Davis T.P., 2005; Polakis P., 2008). В культуре тка-
ней это сопротивление значимо снижается, но тем не менее остается
98
значительным. Ведущим элементом ГЭБ является непрерывный нефе-
нестрированный эндотелий кровеносных капилляров. Эндотелиоциты
в нем обязательно связаны плотными контактами. На сегодня известно
несколько белков, составляющих плотные контакты. Композиция бел-
ковых комплексов, формирующих плотные контакты, состоит из свя-
занных белковых комплексов: молекулы адгезии (JAM)-1 клаудин-3,
клаудин-5, окклюдин, белки плотных контактов-1 и -2 (ZO-1 и ZO-2),
бета-белки катенина и p120cas (Dejana E. et al., 2000; Rao R.K. et al.,
2002; Wolburg H. et al., 2003; Song L. et al., 2007; Yamamoto M. et al.,
2008). Одним из них является белок плотных контактов-1, который в
свою очередь взаимодействует с элементами цитоскелета (Anderson
J.M. et al., 1989; Nico B. et al., 1999).
Эндотелиоциты кровеносных капилляров ЦНС отличаются относи-
тельно хорошим развитием митохондрий, на фоне низкой активности
транспортных пиноцитозных процессов (Oldendorf W.H. et al., 1977;
Sedlakova R. et al., 1999). В большинстве капилляров мозга отсутству-
ют фенестры и наблюдается низкий уровень эндоцитоза с перемеще-
нием диспергированных полимерных и макромолекулярных соедине-
ний (Куприянов В.В. и др., 1993; Bradbury M., 1984).
Эндотелиоциты окружены непрерывной трехслойной базальной
мембраной с обильным представительством перицитов между ее дуп-
ликатурами. Перициты лежат нерегулярно и в зависимости от особен-
ностей цитоплазмы подразделяются на зернистые и фибриллярные
(Tagami M. et al., 1990). Фибриллярные перициты содержат развитые
структуры цитоскелета и способны к контрактильной активности. Их
сокращения уменьшают просвет капилляров и регулируют местный
капиллярный кровоток (Bandopadhyay R. et al., 2001).
При описании функций кровеносных капилляров и поддержания
ГЭБ не следует забывать о значении перицитов и микроглиоцитов с
периваскулярными макрофагами, которые могут играть роль в созре-
вании эндотелиоцитов и их реакциях на повреждение (Balabanov R.,
Dore-Duffy P., 1998; Dore-Duffy P. et al., 2000). Например, перициты
церебральных сосудов способны к образованию специфического пеп-
тида N/pAPN. Данный фактор, наряду с трансформирующим фактором
роста β-1 (производным астроцитов), играет роль в поддержании
структуры капилляров и их барьерных функций (Ramsauer M. et al.,
2002). Еще один гормон белковой природы – ангиопоэтин-1, также
синтезируемый перицитами, контролирует степень выработки окклю-
дина как основного белка плотных межэндотелиальных соединений
(Hori S. et al., 2004). Наряду с этим влиянием, он способен предотвра-
щать апоптозы эндотелиальных клеток и поддерживать структурные
особенности микроциркуляторного русла. Таким образом, перициты
99
способны путем секреторных реакций существенно изменять барьер-
ную функцию эндотелия, контролируя ГЭБ на узколокальном уровне в
пределах отдельных микрососудов, что весьма значимо с учетом вы-
раженного полиморфизма нервных тканей в мозге.
Периваскулярные отростки астроцитов окружают своими расши-
ренными отростками микрососуды. Их функциональная активность, а
также активность нейронов, опосредованная через астроциты, во мно-
гом определяет состояние эндотелиальной выстилки (Nedergaard M.,
2003; Simard M. et al., 2003; Zonta M. et al., 2003). Наряду с ролью аст-
роцитов в поддержании деятельности эндотелия и капилляров в целом,
выяснено, что астроциты контролируют дифференцировку стенки со-
судов в ангиогенезе, определяя их специфические особенности (Holash
J.A. et al., 1993; Ballabh P. et al., 2004; Willis C.L. et al., 2004). Эти
взаимодействия могут осуществляться через динамику ионного соста-
ва (в частности ионов кальция), опосредуя состояние нейрональной
активности (Zonta M. et al., 2003).
Ассиметричная локализация ферментных комплексов мембран эн-
дотелия сопровождается выраженной поляризацией его структурно-
функциональной организации с различными ответами даже на одина-
ковые вещества внеклеточного матрикса, в зависимости от люминаль-
ного или базального распределения (Jin G. et al., 2008). В то же время
эндотелиоциты, как и клетки периферических органов, способны к
выделению адгезивных молекул для лейкоцитов, что обеспечивает
иммиграцию последних в паренхиму мозга при его повреждении
(Reese T.S., Karnovsky M.J., 1967; Brightman M.W., Reese T.S., 1969;
Vorbrodt A.W., 1988).
Исследование организации мозгового кровообращения выявило
весьма большое разнообразие распределения микрососудов в различ-
ных центрах мозга. Большие различия удельной плотности сосудов и
формы капиллярных петель могут иметь место даже в пределах одной
нервной структуры (Kroon M.E. et al., 2000; Васильев Ю.Г., 2001). Это
связано с высоким разнообразием метаболической активности струк-
тур мозга. Предполагается, что пролонгированный дисбаланс между
степенью метаболической активности и уровнем кровоснабжения в
тканях (в том числе и нервной) сопровождается модификацией морфо-
логической организации микроциркуляторного русла. Процессы носят
двунаправленный характер и могут вести и к увеличению, и к сниже-
нию интенсивности кровоснабжения (Pantoni L. et al., 1998; Wei L. et
al., 2001; Pries A.R., Secomb T.W., 2005). Данное явление во многом
связано как с гипоксией, так и гипероксией тканей. Состояние крово-
снабжения – это многофакторный процесс, запускаемый сочетанием

100
местных и общих условий (Adair T.H. et al., 1990, 2005; Deveci D. et al.,
2001; Fleegal M.A. et al., 2005).
В то же время их динамика может носить узкофокальный характер,
в соответствии с крайним разнообразием конкретных трофических и
функциональных особенностей даже близлежащих участков мозга.
Важнейшую роль в контроле таких фокальных реакций играют астро-
циты (Liesi P., Silver J., 1988; Peters A. et al., 1991; Jain R.K., 2003; Ва-
сильев Ю.Г., 2003).
Рассматривая вопрос о возможности ангиогенеза в условиях нару-
шенного мозгового кровообращения, необходимо подтвердить, что
микрососудистое русло, реагируя на ишемию, стимулирует процессы
деления эндотелиальных клеток и формирования ими новых микросо-
судов. Особенно явно это заметно на пограничных к очаговой ишемии
участках (Wei L., 2001). Конкретные механизмы вторичного ангиоге-
неза универсальны и предполагают митотическую активность, мигра-
цию клеток эндотелиобластического ряда, регулируемую контактными
и дистантными клеточными взаимодействиями. Немаловажная роль в
стимуляции ранних стадий ангиогенеза принадлежит местным гумо-
ральным факторам, и в первую очередь активности фактора роста со-
судистого эндотелия. Во взрослом ангиогенезе значение имеет основ-
ной фактор роста фибробластов. Этот фактор при повреждениях, в том
числе гипоксической природы, образуется астроцитами и, возможно,
нейронами (Folkman J., Klagsbrun M., 1987; Shweiki D. et al., 1992). Он
активирует формирование новых микрососудов и, наряду с этим, сти-
мулирует рост нейритов (Finklestein S.P. et al., 1988, 1990; Lyons M.K.
et al., 1991; Takami K. et al., 1993; Kawamata T. et al., 1997).
Гипоксия, как мощный стимулятор вторичного ангиогенеза с акти-
вацией указанных и других факторов, проявляется типичными изме-
нениями на ультраструктурном уровне. Как уже указывалось, внешне
микрососуды реагируют на длительную гипоксию пролиферацией и
элонгацией. Изменяется диаметр капилляров, структурной перестрой-
ке подвергаются перициты. Исследование морфологических реакций
эндотелия в сосудах головного мозга выявило его высокую чувстви-
тельность к различным лекарственным и другим внешним воздействи-
ям, что проявляется в усложнении контура ядер, увеличении предста-
вительства синтетического аппарата клеток и системы крупных пор,
повышении проницаемости (Межибровская Н.А., 1981; Серденко
М.М., 1984).
Таким образом, одной из особенностей микрососудов мозга являет-
ся их непрерывное структурно-функциональное преобразование в со-
ответствии с местными энергетическими и функциональными пере-
стройками органов как в ходе развития, так и во взрослом состоянии.
101
Данные перестройки связаны с множеством эндогенных и экзогенных
факторов, что сопровождает весьма сложный и динамичный характер
организации сосудистых структур. Это перестройки диаметра микро-
сосудов, уровня проницаемости эндотелия, участков разреженного или
более плотного распределения капилляров и т. д. В частности, участки
плотного распределения сосудов в органах обычно соответствуют
местам наиболее выраженных энергетических процессов и для голов-
ного мозга являются показателями окислительного фосфорилирова-
ния, что ясно подтверждается при выявлении активности СДГ при од-
новременном анализе уровня васкуляризации. В ходе описания сосу-
дистых перестроек широко применяются математические методы мо-
делирования (Adair T.H., 1990; Brownlee R.D., Langille B.L., 1991; Hu-
detz A.G., Kiani M.F., 1992; Pries A.R., 1994, 2001; Kalra M., Miller
V.M., 2000). Одним из слабых мест в таких методах является то, что
математические модели не могут учесть всего разнообразия факторов,
влияющих на гемодинамику. Не менее важна проблема соотношения
результатов моделирования с данными экспериментальных исседова-
ний. Трудности математического моделирования обусловлены также
крайней сложностью и разнообразием некоторых капиллярных сетей
(Folkow B., 1983; Hacking W.J.G. et al., 1996. Mulvany M.J. et al., 1996;
Price R.J. et al., 2002).
Проблема моделирования гемодинамики и характера газообмена,
распределения нутриентов и метаболитов осложняется и тем, что крове-
носные капилляры и структурно-функциональные особенности эндоте-
лия вдоль микрососудов отнюдь не идентичны. Различия связаны со
многими факторами (гемодинамика, соотношение веществ в плазме кро-
ви, периэндотелиальное окружение и т. д.). В частности, показано, что
при нормальном содержании нутриентов их концентрация в плазме кро-
ви различна. Отличается и плотность содержания глюкозо-натриевых
насосов и насосов аминокислот (McCarron R.M. et al., 1990, 1991).
В последнее десятилетие значительно углубились представления о
функциональной гетеротипности сосудов. Обнаружено, что сократи-
тельные элементы сосудов, по их чувствительности к вазоактивным
веществам и активности калий-натриевого насоса, проявляют различия
не только в различных органах и между параллельными паренхима-
тозными артериями и венами, но и по ходу одного сосуда. Это указы-
вает на весьма сложную функциональную организацию контроля тро-
фического обеспечения в сосудистом русле и на функциональную ге-
терогенность сосудов (Гурина О.Ю. и др., 1997).
Неоднородность подтверждается и морфологическими данными, со-
гласно которым эндотелий гетероморфен по ходу сосуда по особенно-
стям взаиморасположения, проницаемости, структуре органелл и коли-
102
честву ядер. Наблюдаются особенности в реакциях средней оболочки
по ходу мозговых артерий, а также при сравнении приносящих сосудов,
вен и капилляров. Капилляры также отличаются разнообразием реак-
тивности эндотелиальной выстилки (Маркарян Н.В., Маликсетян И.В.,
1998). Артериальный конец капилляра по условиям гемодинамики (ши-
рине просвета, гидростатическому давлению, скорости и сопротивле-
нию кровотоку) гетеротипен по отношению к венозному концу.
При местном воспалении миграция лейкоцитов осуществляется в
основном через посткапиллярные образования, что связано со способ-
ностью эндотелия венул к экспрессии молекул адгезии. Эта особен-
ность характерна для большинства сосудистых струкутр млекопитаю-
щих (Haring H.P. et al., 1996). В последнее время некоторыми авторами
к кровеносным сосудам мозга стал применяться термин «нейрососу-
ды», что подчеркивает их значение в гомеостатической функции для
паренхимы мозга. Особеннo точным этот термин стал в результате вы-
явления фактов, что эндотелий и сосуды в целом не просто регулятор
трофического обеспечения, но и поставщик гормональных и гормоно-
подобных факторов, существенно изменяющих деятельность мозга.
Предполагаются, что факторы, выделяемые сосудистым эндотелием,
способны оказывать протекторные эффекты при гипоксии и гипогли-
кемии, поражениях, связанных с гипероксией, других нарушениях.
Эти влияния обусловлены в том числе нейротрофным фактором, вы-
деляемым сосудистым эндотелием мозга (НФСЭМ). Выделение
НФСЭМ усиливается β-1 интегрином и интегрин-связанной киназой.
Таким образом, при повреждениях эндотелий способен оказывать
прямое протективное действие на нервные клетки (Guo S. et al., 2008).
Вновь несколько подробнее рассмотрим механизмы влияния фак-
торов роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ) и основного фактора роста
фибробластов (ФРФ-2). Как мы уже указывали, выделение ФРСЭ осо-
бенно явно проявляется в условиях повреждения. Исследование дина-
мики ультраструктурных проявлений отека мозга в перигематомных
участках мозга (в пределах 1 см от края гематомы) выявило некоторые
закономерности его образования. Уровень его выделения коррелирует
с экспрессией аквапорина-4. Было обнаружено, что в сроки менее 6
часов проявления отека минимальны. После 6 часов усиливался отек
нейроглии, что сочеталось с усиленным образованием аквапорина-4.
Обнаруживалось выраженное набухание эндотелиоцитов на фоне
уменьшения плотности соединений между клетками. К 12–72 часам
степень отека достигала максимума. Отек сопровождался деформаци-
ей клеточной организации мозга, и выявлялась мощная экспрессия ак-
вапорина. Повреждение подвергалось инволюции с конца 3-х суток, и
к 8-м суткам основные проявления отека нивелировались. Это же со-
103
четалось со снижением уровня аквапорина в эндотелии (Guo F.Q. et al.,
2008). Выделение аквапорина сопровождалось нарушением функции,
что активировало выделение ФРСЭ. Таким образом, нарушение под-
держания ГЭБ, с одной стороны, нарушает функцию нейронов, акти-
вируя отек, с другой – одновременно усиливает вторичный ангиогенез.
ФРСЭ, таким образом, в настоящее время считается важнейшим
фактором регуляции развития и созревания сосудистого эндотелия
(Rosenstein J.M., 1998; Ferrara N., Alitalo K., 1999;. Yancopoulos G.D.,
2000; Yang G.Y. et al., 2003; Gustafsson T. et al., 2005). Этот же фактор,
как уже указывалось влияет на состояние ГЭБ, но наши теоретические
посылки подтверждаются данными, что влияние на состояние послед-
него трактуется не столь однозначно (McClure N. et al., 1994; Schoch
H.J. et al., 2002).
Факторами, синергичными фактору роста сосудистого эндотелия
на начальных стадиях ангиогенеза, являются ангиопоэтины, которые,
возможно, не столь неоднозначны по своему влиянию на ГЭБ. Они
также первоначально активируют эндотелиобласты, в дальнейшем ак-
тивируя дифференцировку гладких миоцитов сосудов и перицитов.
Эти же факторы, как полагают, способствуют дифференцировке барь-
ерных функций сосудов (Jones N. et al., 2001). Ангиопоэтин-2 является
естественным антагонистом ангиопоэтина-1 и способен тормозить
или, наоборот, усиливать ангиопоэз в зависимости от условий
(Thurston G. et al., 2000; Jones N. et al., 2001). В частности, этот ангио-
поэтин активирует апоптозы эндотелиоцитов и вызывает регрессию
сосудов. Это происходит при условии низкого уровня ФРСЭ (Lobov
I.B. et al., 2002). В то же время сочетание данных тканевых гормонов
ведет к увеличению вторичного ангиогенеза и усилению плотности
микрососудов (Tanaka F. et al., 2002; Gavin T.P. et al., 2005).
Наряду с ангиопоэтинами серьезное внимание в последнее время
уделяют металлопротеазам. Металлопротеазы 1 и 9 способны влиять
на эндотелиальную выстилку, контролируя направление прорастания
превазоидов (Jones N. et al., 2001). Эти же металлопротеазы повышают
уровень проницаемости ГЭБ (Rosenberg G.A. et al., 1996). В то же вре-
мя угнетение выработки металлопротеаз с помощью глюкокортикои-
дов уменьшает выраженность отека (Forster C. et al., 2007). Известно,
что нарушение целостности ГЭБ уже само по себе может вести к вы-
раженному отеку мозга и вызвать внутримозговые повреждения. На-
рушение барьера состоит из нескольких взаимозависимых процессов.
Это ионная дисрегуляция, воспаление, оксидативное и нитрозоактив-
ное напряжение, активация ферментов и ангиогенез.
Несмотря на многочисленные данные о роли тканевых факторов
роста в контроле процессов ангиогенеза, образование этих факторов и
104
стимуляция процессов образования и дегенерации сосудов подчинены
метаболическим процессам в кровоснабжаемых тканях. На сегодня
кажется совершенно понятным, что по мере усиления трофических
процессов в тканях, в них накапливаются продукты промежуточного
обмена, что обусловлено нарушением процессов окислительного фос-
форилирования на фоне недостатка кислорода. Эти метаболиты явля-
ются мощными стимуляторами ангиогенеза, запускающими весь ос-
тальной спектр процессов. С другой стороны, восстановление суммар-
ного содержания кислорода сопровождается выравниванием метабо-
лических процессов, что блокирует новообразование микрососудов.
Предполагается также, что одним из важных факторов, активирующих
ангиогенез, является аденозин, который дефосфорилируется экто-5-
нуклеотидазой из АМФ в повышенном количестве в условиях гипок-
сии. Одной из причин его накопления является недостаток энергетиче-
ского обеспечения в связи с нехваткой кислорода и нутриентов, на-
блюдающиеся в условиях недостаточного кровоснабжения (Lutty G.A.,
McLeod D.S., 2003).
Внеклеточными рецепторами к аденозину являются A2-рецепторы,
которые стимулируют выделение того же самого ФРСЭ клетками па-
ренхимы. ФРСЭ значительно усиливает свою активность при гипоксии
(Feoktistov I. et al., 2004; Ferrara N., 2004).
Однако влияние аденозина может быть связано и с другими меха-
низмами. Предполагается, что аденозин стимулирует несколько про-
ангиогенных факторов, возможно, через внутриклеточные механизмы
(Feoktistov I. et al., 2002, 2003; Thomas H., 2005). Определенную роль
аденозин играет в гемодинамике и за счет прямого вазодилатирующе-
го влияния на сосуды (Ziada A.M. et al., 1984).
Это может играть значение и в ангиогенезе. Роль аденозина во
многом обусловлена его повсеместной распространенностью в орга-
низме и, следовательно, универсальностью возможного влияния на ан-
гиогенез, это обеспечивает биологическое единство подобных меха-
низмов (Berne R.M. et al., 1983; Linden J., 2001; Marshall J.M., 2001).
Показано подобное действие аденозина и на нервные тканевые струк-
туры (Lutty G.A. et al., 2000, 2003).
В связи с этим установилась точка зрения, что аденозин способен
вызвать активацию ангиогенеза в соответствии с концентрацией этого
вещества в тканях. Подобное влияние может оказать как введение
препарата, так и усиление его эндогенной продукции или блокирова-
ние утилизации (Ziada A.M. et al., 1984.). В центральной нервной сис-
теме соответствующие реакции близки к другим тканям организма
(Zhou A.M. et al., 2004). Не менее важным представляется аналогичное

105
действие аденозина и в эмбриональном развитии (Adair T.H. et al.,
1989, 2000).
Иммуногистохмическими методами было выявлено наличие экто-
5’-нуклеотидазы во многих тканях и клетках, в том числе в клетках
Мюллера сетчатки глаза и астроцитах (Zimmermann H., Braun N., 1996;
Braun N. et al., 1997; Lutty G.A. et al., 2000). При этом наблюдается по-
вышение его концентрации при гипоксии как в развивающемся, так и в
зрелом мозге (Hagberg H. et al., 1987; Park T.S. et al., 1987). Динамика
повышения аденозина и его ангиомодулирующего эффекта взаимосвя-
зана с длительностью ишемии. Показано, что более эффективен про-
лонгированный вариант нарушений, что сопровождается значитель-
ным повышением содержания аденозина в поврежденной ткани
(Kobayashi S. et al., 2000; Kuo N.T. et al., 1999).
Одной из ведущих причин для исследования микроциркуляции яв-
ляется разработка эффективных терапевтических методов лечения
ишемических нарушений головного мозга. Наряду с ФРСЭ, ФРФ-2
влиянием может обладать и ангиопоэтин-2. Комбинированное исполь-
зование этих веществ еще более усиливает процессы вторичного ан-
гиогенеза. Однако эта же комбинация усиливает активность металло-
протеазы-9 на фоне снижения синтеза белка плотных контактов-1, что
указывает на возможность нарушения уровня ГЭБ под влиянием дан-
ных факторов и, как следствие, изменение гомеостаза мозга (Zhu Y. et
al., 2005).
В классическом понимании, стимуляция ангиогенеза в зоне ише-
мии может уменьшить объем ишемического повреждения мозга, что,
как предполагают, ускоряет нейрогенез и восстановление достаточно-
го уровня перфузии из совместно обеспечиваемых участков мозга. Од-
нако данная стратегия имеет и ряд недостатков. Особенно сомнитель-
на она при гипоксии мозга, обусловленной артериальной ишемией за
счет магистральных и крупных внемозговых артерий (Sakellaridis N.,
Panagopoulos D., 2007). Ангиопоэтические факторы практически не-
способны активировать восстановление проходимости данных сосу-
дов. Коллатеральное кровообращение также обеспечивается в первую
очередь за счет крупных сосудов Виллизиева круга. В случае стимуля-
ции ангиопоэза в этих ишемизированных участках возникает значи-
тельное число новых микрососудов, которые, однако, не в состоянии
поддержать нормализацию поступления крови, так как не могут ни
усилить коллатерального кровотока, ни увеличить уровень поступле-
ния крови в мозговую ткань. В результате формируются условия для
замедления движения крови в каждом отдельном капилляре, вплоть до
стаза, нарушаются возможности для адекватного распределения кро-
вотока в зависимости от активности отдельных нейронов.
106
Установлено, что в ЦНС роль в поддержании местных барьерных
свойств эндотелия во многом принадлежит астроцитам. Доказательст-
вом данному предположению может служить опыт с кокультивирова-
нием эндотелия и астроцитов. При удалении астроцитов происходит
увеличение проницаемости эндотелия, но при этом структура его
плотных контактов не изменяется. Таким образом, увеличение прони-
цаемости, связанное с контролем барьера астроцитами, не связано с
плотными контактами (Hamm S. et al., 2004).
Как известно, ангиогенез – поэтапный процесс. В его ходе, как мы
выяснили, происходит увеличение сосудистой проницаемости, это со-
провождается разложением прилежащего матрикса межклеточного
вещества. В ходе структурных преобразований происходит формиро-
вание эндотелиально-сосудистых почек роста с делящимися эндотели-
областами. Делящиеся клетки формируют тяжи эндотелиобластов, ко-
торые, достигнув необходимой зоны, образуют превазоиды, начинают
дифференцироваться и формировать просвет будущего сосуда (Roberts
W.G., Palade G.E., 1997; Conway E.M. et al., 2001). Имеется множество
веществ, контролирующих этот процесс, но среди них ФРСЭ, ФРФ-2,
ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 могут играть ключевую роль (Roberts
W.G., Palade G.E., 1995; Jain R.K., 2003). Эндотелий, кроме указанных
факторов, синтезирует еще немало биологически активных веществ,
играющих весьма важную роль во многих процессах в норме и в пато-
логии (гемодинамика, гемостаз, иммунные реакции, регенерация и
др.). Биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием,
действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокринно-
паракринно (на эндотелий). Биологически активные вещества эндоте-
лия участвуют во многих механизмах гомеостаза, в том числе и в ре-
гуляции местного кровотока. Состав гормонов, вырабатываемых эндо-
телием, определяется состоянием последнего. В обычном состоянии
эндотелиоциты создают условия для адекватного местного кровотока,
синтезируя мощные антикоагулянты, являющиеся и вазодилататорами.
Активность эндотелия в норме обеспечивает трофику органов и вы-
полняет защитную функцию благодаря наличию в эндотелии высоко-
организованных механизмов ауторегуляции (Голиков П.П. и др., 2000;
Осадчий Л.И. и др., 2003, 2004).
При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется
спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий
начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы,
причем часть из них (ренин-ангиотензиновая система) оказывают
влияние на всю сердечно-сосудистую систему. При неблагоприятных
условиях (гипоксия, нарушение обмена веществ, атеросклероз и т. п.)
эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих пато-
107
логических процессов в ЦНС (Сергиенко В.Б. и др., 1999; Дроздова
Г.А., 2000; Кудряшева О.В. и др., 2000; Гомазков О.А., 2001).
Таким образом, в гомеостазе и пластических перестройках мозга
общее и локальное кровообращение имеет большое значение, оказы-
вая эффекты, связанные с проявлениями дефицита или избыточности
нутриентов и газообмена, возможностью локальных различий в рас-
пределении нейротропных и нейротоксических факторов, в чем нема-
ловажную роль играет состояние локального кровотока. Эти различия
могут быть основой для изменения функциональной активности ней-
ронов, что, в свою очередь, может сопровождаться вероятными не-
обычными ответами и решениями в экстремальных ситуациях. Воз-
действия сосудистых структур мозга связаны также с местными эн-
докринными влияниями сосудистого эндотелия, который может прямо
модулировать функцию прилежащих астроцитов и прямо или опосре-
дованно изменять динамические ответы нейронов. Немаловажное зна-
чение может иметь и динамическое локальное изменение состояния
ГЭБ, с возможностью протечки через участки с повышенной прони-
цаемостью биологически активных веществ, непосредственно посту-
пающих из плазмы крови.

Список литературы

1. Антонова, А.М. Структурные основы функцональной организации нейро-


глио-сосудистых ансамблей коры большого мозга: автореф. дис. … докт.
биол. наук / А.М. Антонова. – М., 1985. – 28 с.
2. Васильев, Ю.Г. Изменения глиоархитектоники в латеральном коленчатом
теле при амблиопии / Ю.Г. Васильев, О.А. Корепанова, Д.С. Берестов //
Морфологические ведомости. – 2006. – № 1 – 2. – С . 14–16.
3. Васильев, Ю.Г. Морфология нейро-глио-сосудистых отношений млекопи-
тающих (сравнительное и онтогенетическое исследование): автореф. дис. …
докт. мед. наук / Ю.Г. Васильев. – Саранск, 2001. – 28 с.
4. Васильев, Ю.Г. Нейро-глио-сосудистые отношения в центральной нервной
системе (морфологическое исследование с элементами морфометрического
и математического анализа) / Ю.Г. Васильев, В.М. Чучков // Ижевск.: Изд–
во АНК, 2003. – 164 с.
5. Голиков, П.П. Состояние вазоактивных факторов у больных с сочетанной
травмой / П.П. Голиков [и др.] // Патологическая физиология. – 2000. – 40. –
№8. – С.65–70.
6. Гомазков, О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические
и патологические аспекты / О.А. Гомазков // Кардиология. – 2001. – №2. –
С. 50–58.
7. Гурина, О.Ю. Морфология сосудистого эндотелия / О.Ю. Гурина [и др.] //
Микроциркуляция. – 1997.– С. 18–23.
8. Долго-Сабуров, Б.А. Синаптические связи нейронов центральной нервной
системы с кровеносным руслом / Б.А. Долго-Сабуров [и др.] // Труды VI

108
Всесоюзного съезда анатомов, гистологов и эмбриологов. – Киев.– Т. I. – №
6.– 1961.– С. 766–770.
9. Дроздова, Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии / Г.А.
Дроздова // Патологическая физиология. – 2000. – №3. – С. 26–31.
10.Кудряшева, О.В. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и её
роль в развитии атеросклероза и его осложнений / О.В. Кудряшева, Д.А. За-
тейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. – 2000. – №8. – С. 65–70.
11.Куприянов, В.В. Ангиогенез. Образование, рост и развитие кровеносных
сосудов / В.В. Куприянов [и др.] // М. : НИО Квартет. – 1993. – 170 с.
12.Маркарян, Н.В. Изменения микроциркуляторного русла головного мозга
под влиянием молибдена / Н.В. Маркарян, И.Б. Меликсетян // Морфология.
– 1998.– Т. 114. – № 6. – С. 38–41
13.Межибровская, Н.А. Реактивные изменения капилляров сосцевидных тел
мозга старых животных / Н.А. Межибровская // Архив АГЭ. – 1981.– Т.80. –
№ 4. – С. 24–31.
14.Мотавкин, П.А. Капилляры головного мозга / П.А. Мотавкин, А.В. Лома-
кин, В.М. Черток. – Владивосток, 1983. – 205 с.
15.Осадчий, Л.И. Механизмы формирования реакций системного кровообра-
щения: роль эндотелиального фактора регуляции тонуса кровеносных сосу-
дов / Л.И. Осадчий, Т.В. Балуева, И.В. Сергеев // Изв. АН. Сер.биол. – 2004.
– №3. – С. 335–339.
16.Осадчий, Л.И. Участие эндотелийзависимого механизма в формировании
реакций системной гемодинамики на увеличение объема крови / Л.И. Осад-
чий, Т.В. Балуева, И.В. Сергеев // Бюл. экспер. биол. и мед. – 2003. – Т.136.
– №11. – С.487–489.
17.Семенова, Л.К. Ансамблевая организация сенсомоторной коры в онтогенезе
/ Л.К. Семенова, Н.С. Шумейко // Морфология. – 1994. – Т. 107. – № 2–12. –
С. 38–42.
18.Серденко, М.М. Некоторые итоги изучения проблем гипоксии / М.М. Сер-
денко // Физиологический журнал. – 1984. – Т. 30. – № 3. – С. 355–362.
19.Adair, T.H. Adenosine stimulates angiogenesis and induces VEGF expression in
chick embryos / T.H. Adair, W. Li, T. McIntire, J.W. Gu // The FASEB journal. –
2000. – Vol. 14. – P. 709.
20.Adair, T.H. Growth regulation of the vascular system: an emerging role for ade-
nosine / T.H. Adair // American journal of physiology. Regulatory, integrative
and comparative physiology. – 2005. – N 2. – P. 283–296.
21.Adair, T.H. Montani Growth regulation of the vascular system: evidence for a
metabolic hypothesis / T.H. Adair, W.J. J.P. Gay // American journal of physiol-
ogy. Regulatory, integrative and comparative physiology. – 1990. – Vol. 259. –
P. 393–404.
22.Adair, T.H. Vascular development in chick embryos: a possible role for adeno-
sine / T.H. Adair [et al.] // American journal of physiology. Heart and circulatory
physiology. – 1989. – Vol. 256. – P. 240–246.
23.Alonso, G. Intrahypothalamic Angiogenesis Induced by Osmotic Stimuli Corre-
lates with Local Hypoxia: A Potential Role of Confined Vasoconstriction Induced
by Dendritic Secretion of Vasopressin / G. Alonso [et al.] // Endocrinology. –
2008. – Vol. 149(9). – P. 4279–4288.

109
24.Anderson, J.M. ZO–1 mRNA and protein expression during tight junction as-
sembly in Caco–2 cells / J.M. Anderson [et al.] // Journal of Cell Biology. – 1989.
– Vol. 109. – P. 1047–1056.
25.Argandoña, E.G. Effects of dark rearing on the vascularization of the develop-
mental rat visual cortex / E.G. Argandoña, J.V. Lafuente // Brain Research. –
1996.–Vol. 732. – P. 43–51.
26.Balabanov, R. Role of the CNS microvascular pericyte in the blood–brain barrier
/ Balabanov R, Dore–Duffy P. // Journal of Neuroscience Research. – 1998. –
Vol. 53. – P. 637–644.
27.Ballabh, P. The blood–brain barrier: an overview: structure, regulation and clini-
cal implications / P. Ballabh, A. Braun, M. Nedergaard // Neurobiology of dis-
ease. – 2004. – Vol. 16. – P. 1–13.
28.Bandopadhyay, R. Contractile proteins in pericytes at the blood–brain and
blood–retinal barriers / R. Bandopadhyay [et al.] // Journal of Neurocytology. –
2001. – Vol. 30. – P. 35–44.
29.Bär, T. Morphometric evaluation of capillaries in different laminae of rat cerebral
cortex by automatic image analysis: Changes during development and aging / T.
Bär // Advances in Neurology. – New York: Raven Press, 1978. – P. 1–9.
30.Bär, T. The formation of capillary basement membranes during internal vascu-
larization of the rat’s cerebral cortex / T. Bär, J.R. Wolff // Zeitschrift für Zellfor-
schung und mikroskopische Anatomie. – 1972. – Vol. 133. – P. 231–248.
31.Ben–Menachem, E. Increased vulnerability of the blood–brain barrier to acute
hypertension following depletion of brain noradrenaline / E. Ben–Menachem,
B.B. Johansson, T.H. Svensson // Journal of neural transmission. – 1982. – Vol.
53. – P. 159–167.
32.Bennett, H. Morphological classification of vertebrate blood capillaries / H. Ben-
nett, J. Luft, J. Hampton // American Journal of Physiology. – 1959.– Vol. 196. –
№ 2. – P. 381–390.
33.Berne, R.M. Adenosine in the local regulation of blood flow: a brief overview /
R.M. Berne [et al.] // Federation proceedings. – 1982. – Vol. 42. – P. 136–142.
34.Bradbury, M.W.B. The structure and function of the blood–brain barrier /
M.W.B. Bradbury // Federation proceedings. – 1984. – Vol. 43. – P. 186–190.
35.Braun, N. Focal cerebral ischemia enhances glial expression of ecto–5’–
nucleotidase / N. Braun [et al.] // Brain Research – 1997. – Vol. 766.– P. 213–
226.
36.Brightman, M.W. Junctions between intimately apposed cell membranes in the
vertebrate brain / M.W. Brightman, T.S. Reese. // Journal of Cell Biology. –
1969. – Vol. 40. – P. 648–677.
37.Brownlee, R.D. Arterial adaptations to altered blood flow / R.D. Brownlee, B.L.
Langille // Canadian journal of physiology and pharmacology. – 1991. – Vol. 69.
– P. 978–983.
38.Ching, S. Endothelial–Specific Knockdown of Interleukin–1 (IL–1) Type 1 Re-
ceptor Differentially Alters CNS Responses to IL–1 Depending on Its Route of
Administration / S. Ching [et al.] // Journal of Neuroscience. – 2007. – Vol. 26. –
P. 76–86.
39.Cohen, Z. Serotonin in the regulation of brain microcirculation / Z. Cohen [et al.]
// Progress in Neurobiology. – 1996. – Vol. 50. – P. 335–362.

110
40.Cohen, Z. Astroglial and vascular interactions of noradrenaline terminals in the
rat cerebral cortex / Z. Cohen, G. Molinatti, E. Hamel // Journal of Cerebral
Blood Flow & Metabolism.– 1997. – Vol. 17. – P. 894–904.
41.Conway, E.M. Molecular mechanisms of blood vessel growth / E.M. Conway, D.
Collen, P. Carmeliet // Cardiovascular research. – 2001. – Vol. 49. – P. 507–521.
42.Crone, C. Electrical resistance of brain microvascular endothelium / C. Crone,
S.P. Olesen // Brain Research. – 1982. – Vol. 49. – P. 55.
43.David, S. Laminin overrides the inhibitory effects of peripheral nervous system
and central nervous system myelin–derived inhibitors of neurite growth / S. Da-
vid [et al.] // Journal of Neuroscience Research. – 1995. – Vol. 42. – P. 594–602.

44.Dejana, E. The molecular organization of endothelial junctions and their func-


tional role in vascular morphogenesis and permeability / E. Dejana [et al.] // The
International journal of developmental biology. – 2000. – Vol. 44. – P. 743–748.
45.Deveci, D. Relationship between capillary angiogenesis, fiber type, and fiber size
in chronic systemic hypoxia / D. Deveci, J.M. Marshall, S. Egginton. // American
journal of physiology. Heart and circulatory physiology. – 2001. – Vol. 281(1). –
P. 241–252.
46.Dore-Duffy, P. Pericyte migration from the vascular wall in response to trau-
matic brain injury / P. Dore-Duffy [et al.] // Microvascular research. – 2000. –
Vol. 60. – P. 55–69.
47.Feoktistov, I. Differential expression of adenosine receptors in human endothelial
cells: role of A2B receptors in angiogenic factor regulation / I. Feoktistov [et al.]
// Circulation research. – 2002. – Vol. 90. – P. 531–538.
48.Feoktistov, I. Hypoxia modulates adenosine receptors in human endothelial and
smooth muscle cells toward an A2B angiogenic phenotype / I. Feoktistov [et al.]
// Hypertension. – 2004. – Vol. 44. – P. 649–654.
49.Feoktistov, I. Mast cell–mediated stimulation of angiogenesis: cooperative inter-
action between A2B and A3 adenosine receptors / I. Feoktistov [et al.] // Circula-
tion research. – 2003. – Vol. 92.– P. 485–492.
50.Ferrara, N. Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors
/ N. Ferrara, K. Alitalo // Nature medicine. – 1999. – Vol. 5. – P. 1359–1364.
51.Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical pro-
gress / N. Ferrara // Endocrine reviews. – 2004. – Vol. 25. – P. 581–611.
52.Finklestein, S.P. Growth factor expression after stroke / S.P. Finklestein [et al.] //
Stroke. – 1990. – Vol. 21. – P. 122–124.
53.Finklestein, S.P. Increased basic fibroblast growth factor (bFGF) immunoreactiv-
ity at the site of focal brain wounds / S.P. Finklestein [et al.] // Brain Research –
1988. – Vol. 460. – P. 253–259.
54.Fleegal, M.A. Activation of PKC modulates blood–brain barrier endothelial cell
permeability changes induced by hypoxia and posthypoxic reoxygenation / M.A.
Fleegal [et al.] // American journal of physiology. Heart and circulatory physiol-
ogy. – 2005. – Vol. 289(5). – P. 2012–2019.
55.Folkman, J. Angiogenic factors / J. Folkman, M. Klagsbrun // Science. – 1987. –
Vol. 235. – P. 442–447.
56.Folkow, B. "Structural autoregulation" – the local adaptation of vascular beds to
chronic changes in pressure / B. Folkow // Development of the Vascular System.
– London: Pitman, 1983. – P. 56–79.

111
57.Fonta, C. Vascularization in the Primate Visual Cortex during Development / C.
Fonta, M. Imbert // Cerebral Cortex. – 2002. – Vol. 12, – P. 199–211.
58.Forster, C. Dexamethasone induces the expression of metalloproteinase inhibitor
TIMP–1 in the murine cerebral vascular endothelial cell line cEND / C. Forster
[et al.] // Journal of Physiology. – 2007. – Vol. 580(3). – P. 937–949.
59.Gavin, T.P. Lower capillary density but no difference in VEGF expression in ob-
ese vs. lean young skeletal muscle in humans / T.P. Gavin [et al.] // Journal of
applied physiology. – 2005. – Vol. 98(1). – P. 315–321.
60.Guo, F.Q. The relationship between the aquaporin–4 and brain edema, pathologic
change, ultrastructure in perihematoma tissue in patients with intracerebral hem-
orrhage / F.Q. Guo [et al.] // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. – 2008. –
Vol. 20(11). – P. 4–7.
61.Guo, S. Neuroprotection via matrix–trophic coupling between cerebral endothe-
lial cells and neurons / S. Guo [et al.] // Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America. – 2008. – Vol. 105(21). – P. 7582–
7587.
62.Gustafsson, T. VEGF–A splice variants and related receptor expression in human
skeletal muscle following submaximal exercise / T. Gustafsson [et al.] // Journal
of applied physiology. – 2005. – Vol. 98(6). – P. 2137–2146.
63.Hacking, W.J.G. Shear stress is not sufficient to control growth of vascular net-
works: a model study / Hacking WJG, VanBavel E, and Spaan JAE. // American
journal of physiology. Heart and circulatory physiology. – 1996. – Vol. 270. – P.
364–375.
64.Hagberg, H. Extracellular adenosine, inosine, hypoxanthine, and xanthine in rela-
tion to tissue nucleotides and purines in rat striatum during transient ischemia / H.
Hagberg [et al.] // Journal of Neurochemistry. – 1987. – Vol. 49. – P. 227–231.
65.Hamm, S. Astrocyte mediated modulation of blood–brain barrier permeability
does not correlate with a loss of tight junction proteins from the cellular contacts /
S. Hamm [et al.] // Cell and Tissue Research. – 2004. – Vol. 315(2). – P. 57–66.
66.Haring, H.P. Distribution of the integrin–like immunoreactivity on primate brain
microvasculature / H.P. Haring [et al.] // Journal of Neuropathology & Experi-
mental Neurology. – 1996. – Vol. 55. – P. 236–245.
67.Hawkins, B.T. The Blood–Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Dis-
ease / B.T. Hawkins, T.P. Davis. // Pharmacological Reviews. – 2005. – Vol.
57(2). – P. 173–185.
68.Holash, J.A. Re–evaluating the role of astrocytes in blood–brain barrier induction
/ J.A. Holash, D.M. Noden, P.A. Stewart // Developmental dynamics. – 1993. –
Vol. 197. – P. 14–25.
69.Hori, S. A pericyte–derived angiopoietin–1 multimeric complex induces occludin
gene expression in brain capillary endothelial cells through Tie–2 activation in vi-
tro / S. Hori [et al.] // Journal of Neurochemistry. – Vol. 89. – P. 503–513.
70.Hudetz, A.G. The role of wall shear stress in microvascular network adaptation /
A.G. Hudetz, M.F. Kiani // Advances in experimental medicine and biology. –
1992. – Vol. 316. – P. 31–39.
71.Jain, R.K. Molecular regulation of vessel maturation / R.K. Jain // Nature Medi-
cine. – 2003. – Vol. 9. – P. 685–693.
72.Jin, G. Protecting Against Cerebrovascular Injury : Contributions of 12/15–
Lipoxygenase to Edema Formation After Transient Focal Ischemia / G. Jin [et al.]
// Stroke. – 2008. – Vol. 39(9). – P. 2538–2543.

112
73.Jones, N. Tie receptors: new modulators of angiogenic and lymphangiogenic re-
sponses / N. Jones [et al.] // Nature reviews. Molecular cell biology. – 2001. –
Vol. 2. – P. 257–267.
74.Kalra, M. Early remodeling of saphenous vein grafts: proliferation, migration and
apoptosis of adventitial and medial cells occur simultaneously with changes in
graft diameter and blood flow / M. Kalra, V.M. Miller // Journal of vascular re-
search. – 2000. – Vol. 37. – P. 576–584.
75.Kawamata, T. Intracisternal basic fibroblast growth factor enhances functional
recovery and up–regulates the expression of a molecular marker of neuronal
sprouting following focal cerebral infarction / T. Kawamata [et al.] // Proceedings
of the National Academy of Sciences of the United States of America. – 1997. –
Vol. 94. – P. 79–84.
76.Kobayashi, S. Chronic hypoxia enhances adenosine release in rat PC12 cells by al-
tering adenosine metabolism and membrane transport / S. Kobayashi, H. Zimmer-
mann, D.E. Millhorn // Journal of Neurochemistry. – 2000. – Vol. 74. – p. 621–632.

77.Kroon, M.E. Urokinase receptor expression on human microvascular endothelial


cells is increased by hypoxia: implications for capillary–like tube formation in a
fibrin matrix / M.E. Kroon [et al.] // Blood. – 2000. – Vol. 96(8). – P. 2775–2783.
78.Kuo, N.T. Prolonged hypoxia increases vascular endothelial growth factor
mRNA and protein in adult mouse brain / N.T. Kuo [et al.] // J. Appl. Physiol. –
1999. – Vol. 86(1). – P. 260–264.
79.Levitman, M.Kh. Age–related characteristics of cerebral blood vessels in the rat
(morphometric study) / M.Kh. Levitman [et al.] // Arkhiv anatomii, gistologii i
émbriologii. – 1990. – N 1. – P. 49–53.
80.Liesi, P. Is astrocyte laminin involved in axon guidance in the mammalian CNS?
/ P. Liesi, J. Silver // Developmental Biology. – 1988. – Vol. 130. – P. 774–785.
81.Linden, J. Molecular approach to adenosine receptors: receptor–mediated me-
chanisms of tissue protection / J. Linden // Annual review of pharmacology and
toxicology. – 2001. – Vol. 41. – P. 775–787.
82.Lobov, I.B. Angiopoietin–2 displays VEGF–dependent modulation of capillary
structure and endothelial cell survival in vivo / I.B. Lobov, P.C. Brooks, R.A.
Lang // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of
America. – 2002. – Vol. 99. – P. 11205–11210.
83.Logothetis, N.K. Functional imaging of the monkey brain / N.K.Logothetis, H.
Guggenberger, S. Peled // Nature Neuroscience. – 1999. – Vol. 2. – P. 555–562.
84.Logothetis, N.K. Neurophysiological investigation of the basis of the fMRI sig-
nal / N.K. Logothetis, J. Pauls, M. Augath // Nature. – 2001. – P. 150–157.
85.Lutty, G.A. 5-Nucleotidase and adenosine during retinal vasculogenesis and
oxygen–induced retinopathy / G.A. Lutty, C. Merges, D.S. McLeod // Investiga-
tive ophthalmology & visual science. – 2000. – Vol. 41. – P. 218–229.
86.Lutty, G.A. Retinal vascular development and oxygen–induced retinopathy: a
role for adenosine / G.A. Lutty, D.S. McLeod // Progress in retinal and eye re-
search. – 2003. – Vol. 22. – P. 95 – 111.
87.Lyons, M.K. Basic fibroblast growth factor promotes in vivo cerebral angiogene-
sis in chronic forebrain ischemia / M.K. Lyons, R.E. Anderson, F.B. Meyer //
Brain Research – 1991. – Vol. 558. – P. 315–320.

113
88.Mabuchi, T. Focal cerebral ischemia preferentially affects neurons distant from
their neighboring microvessels / T. Mabuchi [et al.] // Journal of Cerebral Blood
Flow & Metabolism. – 2005. – Vol. 25. – P. 257–266.
89.Marshall, J.M. Roles of adenosine and nitric oxide in skeletal muscle in acute
and chronic hypoxia / J.M. Marshall // Advances in experimental medicine and
biology. – 2001. – Vol. 502. – P. 349–363.
90.McCarron, R.M. Cerebrovascular endothelium in vitro: Studies related to blood–
brain barrier function / R.M. McCarron [et al.] // Proceedings of the XIst Interna-
tional Congress of Neuropathy. – 1991. – Vol. 4. – P. 785–787.
91.McCarron, R.M. The role of arachidonic acid and oxygen radicals on cerebromi-
crovascular endothelial permeability / R.M. McCarron [et al.] // Acta neurochi-
rurgica. – 1990. – Vol. 51. – P. 61–64.
92.McClure, N. Vascular endothelial growth factor as capillary permeability agent
in ovarian hyperstimulation syndrome / N. McClure [et al.] // Lancet. – 1994. –
Vol. 344. – P. 235–236.
93.Micic, D. The ischemic and postischemic effect on the uptake of neutral amino
acids in isolated cerebral capillaries / D. Micic [et al.] // Experientia. – 1993. –
Vol. 15. – P. 625–626.
94.Mulvany, M.J. Vascular remodeling / M.J. Mulvany [et al.] // Hypertension. –
1996. – Vol. 28. – P. 505–506.
95.Nedergaard, M. New roles for astrocytes : Redefining the functional architecture
of the brain / M. Nedergaard, B.R. Ransom, S.A. Goldman // Trends in Neurosci-
ences. – 2003. – Vol. 26. – P. 523 – 530.
96.Nico, B. Developmental expression of ZO–1 antigen in the mouse blood–brain
barrier / B. Nico [et al.] // Development of brain research. – 1999. – Vol. 114. –
P. 161–169.
97.Oldendorf, W.H. The large apparent work capability of the blood–brain barrier: a
study of the mitochondrial content of capillary endothelial cells in brain and other
tissues of the rat / W.H. Oldendorf, M.E. Cornford, W.J. Brown // Annals of neu-
rology. – 1977. – Vol. 1. – P. 409–417.
98.Paemeleire, K. The cellular basis of neurovascular metabolic coupling / K. Pae-
meleire // Acta. Neurol. Belg. – 1992. – Vol. 102. – P. 153–157.
99.Pantoni, L. Cytokines and Cell Adhesion Molecules in Cerebral Ischemia: Ex-
perimental Bases and Therapeutic Perspectives Arterioscler / L. Pantoni, C. Sarti,
D. Inzitari // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. – 1998. – Vol.
18(4). – P. 503–513.
100. Park, T.S. Increased brain interstitial fluid adenosine concentration during
hypoxia in newborn piglet / T.S. Park [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow &
Metabolism. – 1987. – Vol. 7. – P. 178–183.
101. Peters, A. The Fine Structure of the Nervous System. Neurons and Their Sup-
porting Cells / A. Peters, B.L. Palay, H.D. Webster. – New York: Oxford Univer-
sity Press, 1991.
102. Polakis, P. Formation of the blood–brain barrier: Wnt signaling seals the deal /
P. Polakis. // Journal of Cell Biology. – 2008. – Vol. 183(3). – P. 371–373.
103. Price, R.J. Hemodynamic stresses and structural remodeling of anastomosing
arteriolar networks: design principles of collateral arterioles / R.J. Price [et al.] //
Microcirculation. – 2002. – Vol. 9. – P. 111–124.
104. Pries, A.R. Resistance to blood flow in microvessels in vivo / A.R. Pries [et al.]
// Circulation research. – 1994. – Vol. 75. – P. 904–915.

114
105. Pries, A.R. Structural adaptation of microvascular networks: functional roles of
adaptive responses / A.R. Pries, B. Reglin, T.W. Secomb // American journal of
physiology. Heart and circulatory physiology. – 2001. – Vol. 281. – P. 1015–
1025.
106. Pries, R. Control of blood vessel structure: insights from theoretical models / R.
Pries, T.W. Secomb // American journal of physiology. Heart and circulatory
physiology. – 2005. – Vol. 288(3). – P. 1010–1015.
107. Ramsauer, M. Angiogenesis of the blood–brain barrier in vitro and the function
of cerebral pericytes / M. Ramsauer, D. Krause, R. Dermietzel // The FASEB
journal. – Vol. 16. – P. 1274–1276.
108. Rao, R.K. Tyrosine phosphorylation and dissociation of occludin–ZO–1 and E–
cadherin–beta–catenin complexes from the cytoskeleton by oxidative stress /
R.K. Rao [et al.] // Journal of biochemistry. – 2002. – Vol. 368. – P. 471–481.
109. Reese, T.S. Fine structural localization of blood–brain barrier to exogenous
peroxidase / T. S. Reese, M.J. Karnovsky // Journal of Cell Biology. – 1967. –
Vol. 34. – P. 9–14.
110. Riddle, D.R. Differential metabolic and electrical activity in the somatic sen-
sory cortex of juvenile and adult rats / D.R. Riddle [et al.] // Journal of Neurosci-
ence. – 1993. – Vol. 13. – P. 4193–4213.
111. Risau, W. Development of the blood–brain barrier / W. Risau, H. Wolburg //
Trends in Neurosciences. – 1990. – Vol. 13. – P. 174–178.
112. Roberts, W.G. Increased microvascular permeability and endothelial fenestra-
tion induced by vascular endothelial growth factor / W.G. Roberts, G.E. Palade //
Journal of cell science. – 1995. – Vol. 108. – P. 2369–2379.
113. Roberts, W.G. Neovasculature induced by vascular endothelial growth–factor is
fenestrated / W.G. Roberts, G.E. Palade // Cancer Research. – 1997. – Vol. 57. –
P. 765–772.
114. Robertson, P.L. Angiogenesis in developing rat brain: an in vivo and in vitro
study / P.L. Robertson [et al.] // Development of brain research – 1985. – Vol. 23.
– P. 219–223.
115. Rosenberg, G.A. Proteolytic cascade enzymes increase in focal cerebral ische-
mia in rat / G.A. Rosenberg [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabo-
lism. – 1996. – Vol. 16. – P. 360–366.
116. Rosenstein, J.M. Patterns of brain angiogenesis after vascular endothelial
growth factor administration in vitro and in vivo / J.M. Rosenstein [et al.] // Pro-
ceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. –
1998. – Vol. 95. – P. 7086–7091
117. Sakellaridis, N. Significance of Experimental Infarct Size as an Indicator of
Therapeutic Efficacy in Humans / N. Sakellaridis, D. Panagopoulos // Stroke. –
2007. – Vol. 38(9). – P. 89–90.
118. Schiltz, J. C. Distinct Brain Vascular Cell Types Manifest Inducible Cyclooxy-
genase Expression as a Function of the Strength and Nature of Immune Insults /
J.C. Schiltz, P.E. Sawchenko // The Journal of Neuroscience. – 2002. – Vol.
22(13). – P. 5606–5618.
119. Schoch, H.J. Hypoxia–induced vascular endothelial growth factor expression
causes vascular leakage in the brain / H. J. Schoch, S. Fischer, H.H. Marti //
Brain. – 2002. – Vol. 125(11). – P. 2549–2557.

115
120. Sedlakova, R. Ultrastructure of the blood–brain barrier in the rabbit / R. Sed-
lakova, R.R. Shivers, R.F. Del Maestro // Journal of submicroscopic cytology and
pathology. – 1999. – Vol. 31. – P. 149–161.
121. Shweiki, D. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may medi-
ate hypoxia–initiated angiogenesis / D. Shweiki [et al.] // Nature. – 1992. – Vol.
359. – P. 843–845.
122. Simard, M. Signaling at the gliovascular interface / M. Simard [et al.] // Journal
of Neuroscience. – 2003. – Vol. 23.– P. 9254–9262.
123. Sirevaag, A.M. Direct evidence that complex experience increases capillary
branching and surface area in visual cortex of young rats / A.M. Sirevaag [et al.]
// Development of brain research. – 1988. – Vol. 43. – P. 299–304.
124. Song, L. Caveolin–1 regulates expression of junction–associated proteins in
brain microvascular endothelial cells / L. Song, S. Ge, J.S. Pachter // Blood. –
2007. – Vol. 109(4). – P. 1515–1523.
125. Szpak, G.M. Border zone neovascularization in cerebral ischemic infarct / G.M.
Szpak [et al.] // Folia Neuropathol. – 1999/ – Vol. 37. – P. 264–268.
126. Tagami, M. Ultrastructural changes in cerebral pericytes and astrocytes of
stroke–prone spontaneously hypertensive rats / M. Tagami [et al.] // Stroke. –
1990. – Vol. 21. – P. 1064–1071.
127. Takami, K. Upregulation of fibroblast growth factor–receptor messenger RNA
expression in rat brain following transient forebrain ischemia / K. Takami [et al.]
// Experimental Brain Research. – 1993. – Vol. 97. – P. 185–194.
128. Tanaka, F. Expression of angiopoietins and its clinical significance in non–
small cell lung cancer / F. Tanaka [et al.] // Cancer Research. – 2002. – Vol. 62. –
P. 7124–7129.
129. Thomas, H. Adair Growth regulation of the vascular system: an emerging role
for adenosine / H. Thomas // American journal of physiology. Regulatory, inte-
grative and comparative physiology. – 2005. – Vol. 289. – P. 283–296.
130. Thurston, G. Angiopoietin–1 protects the adult vasculature against plasma leak-
age / G. Thurston [et al.] // Nature medicine. – 2000. – Vol. 6. – P. 460–463.
131. Tong, X.K. Regional cholinergic denervation of cortical microvessels and nitric
oxide synthase–containing neurons in Alzheimer’s disease / X.K. Tong, E. Hamel
// Neuroscience. – 1999. – Vol. 92. – P. 163–175.
132. Tuor, U.I. Correlation of local changes in cerebral blood flow, capillary density,
and cytochrome oxidase during development / U.I. Tuor, G. Kurpita, C. Simone //
Journal Comparative Neurology. – 1994. – Vol. 342. – P. 439–448.
133. Vanzetta, I. Increased cortical oxidative metabolism due to sensory stimulation
: implications for functional brain imaging / I. Vanzetta, A. Grinvald // Science. –
1999. – Vol. 286. – P. 1555–1558.
134. Vaucher, E. Cholinergic basal forebrain neurons project to cortical microvessels
in the rat: electron microscopic study with anterogradely transported Phaseolus
vulgaris leucoagglutinin and choline acetyltransferase immunocytochemistry / E.
Vaucher, Е. Hamel // Journal of Neuroscience. – 1995. – Vol. 15. – P. 7427–7441.
135. Vaucher, E. GABA neurons provide a rich input to microvessels but not nitric
oxide neurons in the rat cerebral cortex: a means for direct regulation of local
cerebral blood flow / E. Vaucher [et al.] // Journal Comparative Neurology. –
2000. – Vol. 421. – P. 161–171.

116
136. Vorbrodt, A.W. Ultrastructural cytochemistry of blood–brain barrier endothelia
/ A.W. Vorbrodt // Progress in histochemistry and cytochemistry. – 1988. – Vol.
18(3). – P. 1–6.
137. Wei, L. Collateral Growth and Angiogenesis Around Cortical Stroke / L. Wei
[et al.] // Stroke. – 2001. – Vol. 32(9). – P. 2179–2184.
138. Willis, C.L. Focal astrocyte loss is followed by microvascular damage, with
subsequent repair of the blood–brain barrier in the apparent absence of direct as-
trocytic contact / C.L. Willis [et al.] // Glia. – 2004. – Vol. 45. – P. 325–337.
139. Wolburg, H. Localization of claudin–3 in tight junctions of the blood–brain bar-
rier is selectively lost during experimental autoimmune encephalomyelitis and
human glioblastoma multiforme / H. Wolburg [et al.] // Acta Neuropathologica. –
2003. – Vol. 105. – P. 586–592.
140. Wolff, J.R. Neonatal enucleation induces correlated modification in sensory re-
sponsive areas and pial angioarchitecture of the parietal and occipital cortex of
albino rats / J.R. Wolff [et al.] // Journal Comparative Neurology. – 1992. – Vol.
317. – P. 187–197.
141. Yamamoto, M. Phosphorylation of Claudin–5 and Occludin by Rho Kinase in
Brain Endothelial Cells / M. Yamamoto [et al.] // Journal of Pathology. – 2008.–
Vol. 172(2). – P. 521–533.
142. Yancopoulos, G.D. Vascular–specific growth factors and blood vessel forma-
tion / G.D. Yancopoulos [et al.] // Nature. – 2000. – Vol. 407. – P. 242–248.
143. Yang, G.Y. Induction of focal angiogenesis through adenoviral vector mediated
vascular endothelial cell growth factor gene transfer in the mature mouse brain /
G.Y. Yang [et al.] // Angiogenesis. – 2003. – Vol. 6. – P. 151–158.
144. Yiqian Zhu, M.D. Angiopoietin–2 Facilitates Vascular Endothelial Growth Fac-
tor–Induced Angiogenesis in the Mature Mouse Brain / M.D. Yiqian Zhu [et al.]
// Stroke. – 2005. – Vol. 36. – P. 1533–1537.
145. Zheng, D. Specialized vascularization of the primate visual cortex / D. Zheng,
A.S. LaMantia, D. Purves // Journal of Neuroscience. – 1991. – Vol. 11. – P.
2622–2629.
146. Zhou, A.M. A short cerebral ischemic preconditioning up–regulates adenosine
receptors in the hippocampal CA1 region of rats / A.M. Zhou [et al.] // Neurosci-
ence Research. – 2004. – Vol. 48. – P. 397–404.
147. Ziada, A.M. The effect of long–term vasodilatation on capillary growth and
performance in rabbit heart and skeletal muscle / A.M. Ziada [et al.] // Cardiovas-
cular research. – 1984. – Vol. 18. – P. 724–732.
148. Zimmermann, H. Extracellular metabolism of nucleotides in the nervous system
/ H. Zimmermann, N. Braun // Journal of autonomic pharmacology. – 1996. –
Vol. 16. – P. 397–400.
149. Zonta, M. Neuron–to–astrocyte signaling is central to the dynamic control of
brain microcirculation / M. Zonta [et al.] // Nature Neuroscience. – 2003. – Vol.
6. – P. 43–50.

12 РОЛЬ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА И


ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА В ПОДДЕРЖАНИИ
ГОМЕОСТАЗА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

117
Внеклеточному матриксу в нервной системе, особенно в ЦНС, до
последнего времени традиционно уделялось небольшое внимание.
В случае упрощенного описания организации ЦНС его существование
могло вообще отрицаться и упоминалось лишь как проявление патоло-
гических изменений при отеке мозга. Это связано с тем, что в силу
очень малого объема при световой микроскопии его просто не видно.
В то же время состояние межклеточного матрикса играет весьма важ-
ную роль в обеспечении жизнедеятельности нейронов и мозга в целом.
В первую очередь это связано с необходимостью поддержания его по-
стоянства. Как уже упоминалось, весьма значим в нем уровень ионно-
го состава, особенно концентрация ионов калия и кальция. Однако не
следует забывать и про другие ионы, в первую очередь натрия. Весьма
напряженным, при анализе транспортных процессов в мозге, является
поддержание достаточного уровня глюкозы (Васильев Ю.Г., Чучков
В.М., 2003). Рассматривая последнее, авторы указывали на компенса-
торный элемент увеличения представительства межклеточного веще-
ства при гипогликемиях.
Как уже упоминалось, важную роль матрикс играет в контроле
процессов нейрогенеза, глиогенеза и ангиогенеза в индивидуальном
развитии и репарации в ходе повреждений.
Различия между взаимоотношениями соседних клеток в нервной
системе отражаются в особенностях собственно морфрологической
организации узкого межклеточного пространства. Если астроциты ме-
жду собой связаны с помощью правильно организованных повторяю-
щихся структур, то олигодендроциты соединяются с астроцитами в
виде плотно упакованных, но не кристаллоидных образований. Это
показывает плейотопизм связей между различными глиальными и, ве-
роятно, нейроглиальными контактами, что в свою очередь может су-
щественно менять характер межклеточных соединений от контакта к
контакту, обеспечивая мозаичную организацию мембран в каждой
клетке нервной системы (Massa P.T., Mugnaini E., 1982).
Диффузия во внеклеточном пространстве мозга ограничена долей
объема и проницаемостью, способных модифицировать уравнение
диффузии, что требует дополнительного изучения транспорта многих
молекул. При изучении веществ, поступающих из крови, необходимо
учитывать проницаемость ГЭБ. Был проведен прямой анализ транс-
порта сахарозы радионуклеидными методами. В результате было вы-
яснено, что в нормальных условиях доля межклеточного вещества в
тканях мозга составляет около 20%. Скорость диффузии при этом со-
ставляла 1,6 ед., по сравнению с водой (2,6 ед.) (Syková E.,
Nicholson C., 2008).

118
В ЦНС внеклеточные взаимодействия включают в себя зоны между
телами, отростками и синаптическими контатами нейронов, различ-
ными популяциями нейроглии и микрососудами. Тесное прилегание
этих клеток сопровождается тем, что межклеточное вещество в норме
составлено в основном зонами простых контактов, а это, в свою оче-
редь, связано с обилием макромолекулярных комплексов межклеточ-
ной адгезии в межклеточном веществе. Структурная организация та-
ких комплексов стала предметом интереса многих исследований по-
следнего времени.
Из этих многообразных и нередко органоспецифичных структур
наибольшее внимание уделено организации межэндотелиальных и эн-
дотелиально-астроцитарных взаимодействий. Небезосновательно
предполагается, что именно такие интегральные взаимосвязи лежат в
основе ГЭБ и поддержании изоляции внутримозговых структур. Не-
маловажную роль в периваскулярных связях играет базальная мембра-
на со встроенными в ее дупликатурах перицитами. Именно межэндо-
телиальный и внутриэндотелиальный транспорт является базовой ос-
новой для поддержания водно-минерального равновесия (Pardridge
W.M., 1998; Lee D.Y. et al., 2005).
Периваскулярное пространство межклеточного вещества крове-
носных капилляров имеет диаметр просвета около 30–40 нм. Оно за-
полнено элементами непрерывной трехслойной базальной мембраны.
Ее химических состав включает коллаген IV типа, гепарин сульфат,
ламинин, фибронектин и другие внеклеточные матричные белки
(Brauer P.R., Keller J.M., 1988; Farkas E., Luiten P.G., 2001).
Состояние межэндотелиальных межклеточных соединений – весь-
ма динамичный процесс, в том числе и взаимозависимый от активно-
сти нейронов и синаптических коммуникаций (Iladecola C. et al., 1997;
Zonta M. et al., 2003). ГЭБ во многом определяется двумя компонента-
ми внеклеточных структур: динамикой плотных контактов и целост-
ностью базальной пластинки (сформированной базальной мембраной с
прилежащими к ней перицитами). Их динамическая организация явля-
ется результатом кооперации самих эндотелиоцитов с прилежащими к
ним клетками, в первую очередь астроцитами (McCarron R.M. et al.,
1991; Wolburg H., Lippoldt A., 2002; Nitta T. et al., 2003; Willis C.L. et
al., 2004). Внеклеточное вещество периваскулярного окружения весь-
ма значимо для контроля межэндотелиальных взаимодействий и ак-
тивности самих эндотелиоцитов (Rascher G. et al., 2002). Эта связь ме-
жду базальной мембраной и эндотелием обусловлена вполне доказан-
ным материальным субстратом и осуществляется через ламинины и
другие матричные белки, которые, в свою очередь, связаны с интегри-
нами эндотелиоцитов. Эти взаимодействия значимы для функцио-
119
нальной активности эндотелия и экспрессии белков плотных контак-
тов. Ламинин представляет собой крупномолекулярный тримерный
гликопротеин базальной мембраны, соединенный со стороны базаль-
ной мембраны с коллагеном IV типа. Интегрины – трансмембранные
белки-рецепторы, сцепляющие эндотелий и другие клетки с внекле-
точными молекулами фибронектина, ламинина, перлекана (протеогли-
кан гепарин сульфат) и агрина. Кроме функции прикрепления клеток с
окружающими клеточными и внеклеточными образованиями, интег-
рины могут иметь значение как посредники функциональной и проли-
феративной активности клеток (Savettieri G. et al., 2000; Tilling T. et al.,
2002).
Остановимся подробнее на этих важных с функциональной точки
зрения белках. Интегрины – это гетеродимеры, нековалентно соеди-
ненные со специфическим лигандом, который может располагаться не
только во внеклеточных структурах, но и на мембране соседней клетки
(Hynes R.O., 1992; del Zoppo G.J., Milner R., 2006). Интересным свой-
ством интегринов является способность влиять на клетку, преобразуя
внеклеточные стимулы, связанные с адгезией клетки во внутриклеточ-
ные влияния. Эти контакты, обеспечивая фокальные взаимодействия,
нередко соединяются с элементами цитоскелета (микротрубочки и
тонкие микрофиламенты) (Sastry S.K., Horwitz A.F., 1996) и через них
могут играть роль также в поддержании особенностей организации
кортикального слоя клеток, их формы, связываться со специализиро-
ванными, в том числе и плотными контактами. Если рассматривать со-
единения интегринов подробнее, то можно указать также, что внутри-
клеточный участок соединяется с белками цитоскелета через дистро-
фин и утрофин. Интегрины связываюся с ламинами, как у эндотелио-
циов, так и у астроцитов (Gesemann M. et al., 1996; Talts J.F. et al.,
1999; Zaccaria M.L. et al., 2001; Zaccaria M.L. et al., 2001), что позволя-
ет предполагать опосредующую роль lamina densa базальной мембра-
ны как интегратора периваскулярных образований в ЦНС и, в какой-то
степени, организатора структурирования ее нейропиля. Таким обра-
зом, интегрины и ламинины, как опосредующие эту связь белки,
должны быть значимы в процессе нейрогенеза. И действительно, де-
фект интегрина α6 в эмбриогенезе у мышей вызывает нарушение ми-
грации нейронов в ЦНС. Это сопровождается нарушением послойного
распределения нейронов в коре больших полушарий. Эти же эффекты
наблюдаются при нарушении генерации ламинина 6ß1, который, как
оказалось, является взаимосвязанным с указанным интегрином. К со-
жалению, в работах не приведены данные по влиянию этих факторов
на васкулогенез и глиогенез (Georges-Labouesse E. et al., 1998; Rice
D.S., Curran T., 2001). Однако в других исследованиях выявлено, что в
120
ЦНС роль в поддержании взаимосвязей между эндотелиальными клет-
ками и прилежащими к ним астроцитами играют αv- или ß8-
интегрины. Нарушение межэндотелиальных контактов через эти белки
сопровождается расширением сосудов и кровоизлияниями в период
внутриутробного развития (Cambier S. et al., 2005; McCarty J.H. et al.,
2005). В свою очередь, ß1-интегрины в эмбриональном периоде кон-
тролируют конечное расположение нейронов в коре больших полуша-
рий. Благодаря этим же белкам поддерживаются взаимосвязи отрост-
ков астроцитов с матриксом мозговых оболочек. Они же могут играть
роль в ангиогенезе при повреждениях мозговой паренхимы (Graus-
Porta D. et al., 2001; Tagaya M. et al., 2001; Milner R. et al., 2007).
Функция интегринов регулируется уровнем их экспрессии на по-
верхности клеток и динамикой активации интегрина. Например, это
характерно в ходе формирования аксонов, направляющих их рост. Не
менее важным представляется выделение и активность интегринов и
для нейроглии. Так, в ходе терминальной дифференцировки олигоден-
дроциты изменяют ß-субтип на v-интегрине с vß1 на vß5 (Cohen J. et
al., 1989; de Curtis I. et al., 1991; Milner R., Campbell I.L., 2002). Одно-
временно обнаружено разнообразие распределения интегринов в эндо-
телии кровеносных капилляров сосудов и некапиллярных эндотелио-
цитах. Это указывает на структурную неоднородность указанных кле-
ток (Okada Y. et al., 1996; Milner R. et al., 2001). Таким образом, раз-
личные клеточные образования ЦНС имеют особенности экспрессии
интегринов, что является немаловажным в плейотропности распреде-
ления клеток и организации межклеточных и клеточно-неклеточных
коммуникаций в мозге. В пользу этого предположения может указы-
вать динамика экспрессии интегрина αvß3 в ходе агиогенеза. Известно,
что этот белок является рецептором для витронектина и фибриногена
эндотелиальных и гладких мышечных клеток (del Zoppo G.J., Milner
R., 2006). Одним из элементов его функции является участие в ангио-
генезе при различных повреждениях. При изучении данного белка
суправитально у приматов в базальных ганглиях обнаружено, что в
контроле данный белок появляется через 2 часа после 1 часа ишемии,
вызванной окклюзией средней мозговой артерии. Его содержание бы-
ло наиболее значительным в артериолах с диаметром просвета 30–
50 мкм. Появление интегрина αvß3 сопровождалось значительным на-
коплением фибриногена в микрососудах (Okada Y. et al., 1996). Это
сформировало предположение, что выборочное подавление данного
специфического фактора межклеточной адгезии может подавлять отек
мозга при ишемии. Интегрин αvß3 апробировали в этом направлении у
крыс при окклюзии средней мозговой артерии. В случае подавления
образования интегрина αvß3 наблюдалось уменьшение отека и диффу-
121
зии синего Эванса в структуры мозга, что подтвердило данное предпо-
ложение (Sughrue M.E. et al., 2004; Shimamura N. et al., 2006). Однако
подавление образования данного адгезивного фактора сопровождается
и снижением активности процессов ангиогенеза в мозге (Shimamura N.
et al., 2006). Это, в свою очередь, сформировало гипотезу о кооперации
между интегрином αvß3 и ФРСЭ, что подтвердилось в онтогенезе
(Weis S.M. et al., 2007).
ß1-интегрины являются типичными для гликокаликса мембраны
астроцитов человека и крысы. Оба субтипа α1- и β1-интегринов выяв-
лены у взрослых особей приматов в периваскулярных отростках аст-
роцитов. Выявлены также субтипы интегринов, обеспечивающие их
связь с ламинином, фибронектином и витронектином (Wagner S. et al.,
1997; Milner R. et al., 2001). Интегрин 6ß4, по предположениям иссле-
дователей, может играть роль в связывании периваскулярных отрост-
ков астроцитов с формированием перикапиллярных муфт. Показана
его способность связываться с ламининами базальной мембраны, кол-
лагеновыми волокнами IV типа и фибронектином (Jones J.C.R. et al.,
1994; Mainiero F. et al., 1995).
Возвращаясь к методами исследований и интерпретации их резуль-
татов, можно привести следующий пример. Так, даже на электронном
уровне межэндотелиальные и периваскулярные клеточно-клеточные и
неклеточно(матрично)-клеточные взаимоотношения кажутся довольно
стабильными, что вызывало у морфологов малый интерес к их органи-
зации при повреждениях. Однако при анализе на макромолекулярном
уровне обнаруживается, что подобные взаимодействия весьма дина-
мичны. В частности, выявляется изменение экспрессии интегринов и
иных адгезивных белков уже через 1-2 часа артериальной ишемии
мозга (Abumiya T. et al., 1999; Heo J.H. et al., 2005; McColl B.W. et al.,
2008; Milner R. et al., 2008). Все это предполагает необходимость более
детального изучения внеклеточного матрикса в условиях патологии,
что значимо расширит представления о динамике реакций в ЦНС при
различных воздействиях.
Обобщая вышесказанное, можно заключить, что внеклеточная мат-
рица периваскулярного пространства является интегративной состав-
ляющей деятельности эндотелиоцитов, перицитов, периваскулярных
микроглиоцитов, нейронов и астроцитов (Wang X. et al., 2004) и, в
свою очередь, во многом определяет состояние гомеостаза не только
прилежащих структур, но и динамически изменяет деятельность мозга
в целом (Papers T., 1993).
Важнейшую роль в сохранении и поддержании равновесия в ЦНС,
как мы уже указывали, играет изолированность ее внеклеточного мат-
рикса от содержимого крови и поддержания ГЭБ. Представление о
122
ГЭБ формировалось с начала XIX в., когда Паулем Эрлихом и Эдви-
ном Голдманом было обнаружено, что прижизненные внутривенные
красители, окрашивавшие другие органы и ткани, почему-то не связы-
вались с тканями мозга. До 1967 г. причина этого явления и структура
барьера оставались загадкой. Использование электронной микроско-
пии Томасом Рисом и Моррисом Карновским позволило установить,
что ведущим элементом ГЭБ является эндотелий. Важнейшим факто-
ром, обеспечивающим ГЭБ, является непрерывность эндотелиальной
выстилки, с плотными контактами между клетками. Эндотелиальная
мембрана и транспортные процессы в клетке в обычных условиях об-
ладают выраженной избирательностью при перемещении веществ из
крови в мозговую паренхиму (Kniesel U., Wolburg H., 2000; Lu T.-S. et
al., 2008).
Как выяснено в течение многолетних исследований, функциональ-
ное состояние ГЭБ является весьма динамичным, и его проницаемость
может изменяться при многих состояниях. В частности, это связано с
введением гипертонических растворов, гипотермией мозга. При трав-
ме головного мозга, менингоэнцефалитах, при эпилептическом при-
падке структура барьера нарушается на длительное время, что сопро-
вождается нарушением мозговой деятельности. Состояние эндотелио-
цитов и барьера в целом обусловлено не только этими клетками, но во
многом взаимовлияниями со стороны крови, а с базальной поверхно-
сти – перицитов, периваскулярных микроглиоцитов, астроцитов, ба-
зальной мембраны и тканевых элементов нервной системы в целом
(Zhang Z.G. et al., 1999; Bauer H.C., Bauer H., 2000; Abbott N.J., 2002;
M.A. Fleegal, 2005; Haseloff R.F. et al., 2005).
Проблема исследования барьерных свойств эндотелия в ЦНС за-
труднена в связи с высокой чувствительностью мозга к повреждениям
и тем, что он изучается в основном посмертно. Экспериментальные
модели даже на кусочках переживающего мозга страдают поврежде-
нием как нейронов, так и эндотелия, отсутствием гемодинамики в со-
судах, в связи с чем и по настоящее время механизмы его функциони-
рования остаются во многом неисследованными. В связи с этим в те-
чение длительного времени вообще оспаривались присутствие и роль
межклеточного вещества в ЦНС. Если предполагать отсутствие или
крайнюю ограниченность содержания и функции межклеточного ве-
щества в мозге, то возникает вопрос о значимости самого барьера, ко-
торый, как известно, аналогично другим гистогематическим барьерам,
разделяет межклеточные компартменты крови и паренхимы органа.
Данные физиологических и клинических наблюдений указывают на
роль внеклеточного матрикса в гомеостазе и поддержании деятельно-
сти ЦНС. Таким образом, небольшой по объему внеклеточный ком-
123
партмент ЦНС тем не менее выполняет ряд важных функций и пред-
полагает высокую автономность от вненейронального окружения.
Этот паренхиматозный компартмент межклеточного вещества обеспе-
чивает диффузию даже высокомолекулярных составляющих, которые
способны проникать через пространства простых контактов, являю-
щихся характерными для ЦНС (Brightman M.W., Reese T.S., 1969).
Толщина межклеточного вещества в таких контактах обычно не пре-
вышает 20–25 нм (Reese T.S., Karnovsky M.J., 1967; Sykova E.,
Nicholson C., 2008), однако, этого вполне достаточно для возможности
диффузионных процессов преимущественно через внеклеточный мат-
рикс, в первую очередь для молекул, слабо или не диффундирующих
через плазмолемму. ГЭБ, таким образом, является одним из важней-
ших элементов в поддержании постоянной микросреды вокруг нейро-
нов, что является важнейшим для нормальной жизнедеятельности по-
следних. На сегодня выявлено, что барьер формируется уже во внут-
риутробном развитии. Для изучения динамики формирования ГЭБ бы-
ли использованы ксенотрансплантаты клеточного материала зароды-
шей перепела и цыпленка. Было установлено, что экспрессия генов,
контролирующих созревание нервных клеток, регулирует одновре-
менно микросреду, которая обеспечивает развитие эндотелиальных
клеток и формирование нейроспецифического ГЭБ. Одним из таких
факторов является ФРСЭ, который одновременно стимулирует ангио-
генез и сосудистую проницаемость. Как известно, он синтезируется
формирующимися нервными клетками. Изоформы фактора роста со-
судистого эндотелия 122 и 166 экспрессируются в ходе нейрогенеза,
тогда как изоформы 146 и 190 более типичны после дифференцировки
эндотелиальных клеток и рассматриваются как важные в организации
ГЭБ. Особенно специфичной представляется изоформа 146. О соот-
ношении ангиогенеза и сохранения ГЭБ может говорить и анализ
влияния ангиопоэтинов на активность желатиназы в ходе ангиогенеза
в сетчатке глаза у новорожденных мышей. Исследование указывает,
что ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 активируют процессы ангиогенеза,
это сопровождается повышением металлопротеазы-9, которая, в свою
очередь, активирует желатиназную активность и повышает проницае-
мость микрососудов. Таким образом, активация ангиопоэза через сис-
тему ангиопоэтинов также связана с механизмами, типичными для
других ангиогенных факторов (фактор роста сосудистого эндотелия)
(Ikeda E. et al., 2008). Эта точка зрения находит подтверждение и при
рассмотрении барьерных свойств эндотелия мозговых сосудов свиней
в культуре ткани. Действие гипоксии, сопровождавшееся увеличением
проницаемости эндотелиоцитов, блокировалось применением антител
к фактору роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ). Однако даже приме-
124
нение высоких доз этого гормона (до 100 нг/мл) не оказывало сущест-
венного влияния на состояние ГЭБ. Введение ФРСЭ на фоне гипоксии,
напротив, сопровождалось резким усилением проницаемости, которое
курировалось ингибитором синтазы оксида азота, которая, по-
видимому, является синергистом реакций эндотелия на ФРСЭ
(Fischer S. et al., 1999). Таким образом, как уже указывалось выше,
фактор роста сосудистого эндотелия одновременно является и факто-
ром, регулирующим сосудистую проницаемость, особенно в условиях
повреждения (зоны опухолевого роста, ишемии и т. д.) (Shweiki D. et
al., 1992; Sandner P. et al., 1997; Ikeda E. et al., 2008). Усиление прони-
цаемости ФРСЭ связывают с прямым действием на эндотелиоциты за
счет стимуляции в них трансцитоза и нарушения системы контактных
взаимодействий между эндотелиоцитами (в первую очередь плотными
контактами) (Collins P.D. et al., 1993; Hippenstiel S. et al., 1998).
Еще один опосредующий, или дополняющий ФРСЭ, механизм свя-
зывают с уровнем оксида азота. Вероятнее всего, оксид азота (NO) яв-
ляется вторым мессенджером, обеспечивающим эндотелиально-
клеточные реакции. В пользу этого факта указывает повышение со-
держание NO при введении ФРСЭ и индуцируемое NO повышение
проницаемости эндотелия микрососудов (Wu H.M. et al., 1996; He P. et
al., 1997; Mark K.S. et al., 2004). К противоположному результату ведет
подавление синтеза оксида азота (Ando A. et al., 2002). Как уже описы-
валось, оксид азота может выделяться как эндотелиоцитами, так и кле-
точными элементами нейроэктодермального происхождения (астроци-
ты, нейроны), что, с учетом свободной трансмембранной диффузии
этого вещества, еще более усложняет возможные механизмы контроля
за состоянием ГЭБ.
Как элемент, через который опосредуется влияние гуморальных
внеклеточных факторов на проницаемость эндотелиальной выстилки,
может рассматриваться белок плотных контактов – клаудин-5. Как
было показано в экспериментальных исследованиях на мышах, его со-
держание может существенно снижаться под влиянием фактора некро-
за опухолей-альфа, в то время как дексаметазон усиливает образование
данного белкового комплека, тем самым понижая проницаемость эн-
дотелиальной выстилки (Burek M., Förster C.Y., 2008).
Интереснейшие данные получены в последние годы при исследо-
вании влияния семейства биологически активных веществ из фактора
роста фибробластов. Изучение действия ФРФ-2 проведено группой
исследователей в кусочках переживающих структур головного мозга
неонатальных крыс 3-4 суток. Кусочки находились в питательном рас-
творе и изучались от 3 до 10 суток. При изучении количества сосудов
выяснено, что при отсутствии фактора ФРФ-2 число кровеносных со-
125
судов относительно невелико. В то же время их концентрация в при-
сутствии умеренного содержания ФРФ-2 в наблюдаемые сроки значи-
тельно возрастает. Белок плотного контакта-1, окклюдин, клаудин-3 и
клаудин-5 сохраняются как в контроле, так и в опыте. Это выгодно,
как считают авторы, отличает данный ангиогенный фактор как белок,
активирующий ангиогенез, но не влияющий на динамику барьерных
свойств сосудов, в отличие от фактора роста сосудистого эндотелия.
Последнее, правда, требует дополнительного анализа, так как прони-
цаемость может изменяться под влиянием и других факторов
(Bendfeldt K. et al., 2007). ФРФ-2 синтезируется астроцитами, которые
влияют на эндотелиоциты. Это влияние обусловлено действием на ре-
цептор ФРФ на эндотелиальных клетках, что сопровождается актива-
цией ангиогенеза, предотвращает апоптозы и снижает проницаемость
сосудов (El Hafny et аl., 1996, Sobue K. et al., 1999). Тем не менее ФРФ-
2, как фактор, блокирующий апоптозы эндотелия сосудов и поддержи-
вающий барьерные свойства ГЭБ, является на сегодня одним из веду-
щих факторов для коррекции нарушений кровоснабжения и, возмож-
но, поддерживающих функцию мозговой ткани при повреждении
(Langford D. et al., 2005).
Другая, не менее важная сторона влияния фактора роста фибробла-
стов (в первую очередь ФРФ-2) связана с его способностью влиять на
степень и направление формирования отростков, возможное переме-
щение астроцитов и активацию этих клеток при различных воздейст-
виях, показанные как in vitro, так и in vivo. Использование мутантных
мышей с недостаточностью ФРФ-2 и ФРФ-5 (отдельно и совместно
друг с другом) показало специфическое региональное влияние послед-
них. В частности, при недостаточности ФРФ-2 наблюдалось отчетли-
вое снижение глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ) в коре
больших полушарий и стриатуме. У животных с недостаточностью
ФРФ-5 подобное снижение выявлено лишь в покрышке среднего моз-
га. На состояние S100 оба фактора при этом не влияли. В случае от-
сутствия обоих факторов недостаточность ГФКБ наблюдалась во всех
указанных участках мозга. Внешнее введение ФРФ-2 оказывает поло-
жительное влияние, в отличие от подобной коррекции ФРФ-5. Элек-
тронно-микроскопическое исследование подтверждает проявление на-
рушений, обнаруженных на иммуногистохимическом уровне, что вы-
ражается уменьшением плотности промежуточных филаментов в пе-
риваскулярных отростках астроцитов. Этот же дефект сопровождался
повышением проницаемости эндотелия и нарушением ГЭБ. Содержа-
ние белков плотных контактов эндотелия при этом снижалось
(Reuss B. et al., 2003; Bendfeldt K. et al., 2007).

126
Гомеостаз ионов является одним из важнейших факторов в под-
держании функции мозга, межнейронных коммуникаций, состояния
ГЭБ. Важнейшую роль в поддержании их уровня в межклеточном ве-
ществе мозга играет состояние межэндотелиальных коммуникаций и
сохранение эндотелиоцитами высокой избирательности в переносе
ионов, нутриентов, высокомолекулярных веществ. Это, в свою оче-
редь, активный процесс, зависимый от функционального состояния
эндотелия, и он может изменяться при разнообразных заболеваниях с
нарушением водно-солевого баланса и развитием отека (Hawkins C.P.,
1991; Abbruscato T.J., Davis T.P., 1999; Mark K.S., Davis T.P., 2002;
Foroutan S. et al., 2005). При гипоксии и артериальной ишемии отек
мозга и нарушение ионного равновесия являются одними из ведущих
механизмов нарушений (Belayev L. et al., 1996; Davis T.P., 1999). Та-
ким образом, поддержание ионного равновесия является сложной ин-
тегративной составляющей нервных элементов мозга, клеток мезен-
химального происхождения, состояния неклеточного матрикса. Среди
факторов, весьма значимых в поддержании активности нейронов и
мозга в целом, как уже упоминалось, можно отметить содержание вне-
клеточного кальция и взаимосвязанное с ним состояние внутриклеточ-
ной коцентрации этого иона в гиалоплазме (Brown R.C. et al., 2004).
Блокирование высокого уровня содержания внутриклеточного каль-
ция, в частности нифедипином, уменьшает проявление этих механиз-
мов (Brown R.C. et al., 2004), что, в свою очередь, сопровождается
снижением уровня внутримозгового отека и активности ангиогенеза на
фоне повышения сохранности ГЭБ.
Таким образом, представляется с достаточной достоверностью до-
казанной важнейшая роль состояния ГЭБ в контроле межклеточного
матрикса в ЦНС и, в частности, содержании в нем биологически ак-
тивных факторов, поддержании ионного обмена и т. д. Изменение
данного элемента гомеостаза может существенно модулировать как
активность нейронов, так и глиального окружения. Одновременно
снижение барьерных функций эндотелия сочетается с возможностью
отека межклеточного пространства, который нередко предшествует
ангиогенезу. Поддержание барьерных свойств эндотелия связано с ак-
тивностью нейроглии (в первую очередь астроцитов) и нейронов, но
может изменяться и в соответствии с биохимическим составом плазмы
крови.
Список литературы

1. Васильев, Ю.Г. Нейро-глио-сосудистые отношения в центральной нервной


системе (морфологическое исследование с элементами морфометрического

127
и математического анализа) / Ю.Г. Васильев, В.М. Чучков. – Ижевск. : Изд-
во АНК, 2003. – 164 с.
2. Abbott, N.J. Astrocyte-endothelial interactions and the blood–brain barrier per-
meability / N.J. Abbott // Journal of Anatomy. – 2002. – Vol. 200. – P. 629–638.
3. Abbruscato, T.J. Combination of hypoxia/aglycemia compromises in vitro blood-
brain barrier integrity / T.J. Abbruscato, T.P. Davis // Pharmacology and experi-
mental therapeutics. – 1999. – Vol. 289. – P. 668–675.
4. Abumiya, T. Activated microvessels express vascular endothelial growth factor
and integrinαvß3 during focal cerebral ischemia / T. Abumiya [et al.] // Journal of
Cerebral Blood Flow & Metabolism. – 1999. – Vol. 19. – P. 1038–1050.
5. Ando, A. Blockade of Nitric-Oxide Synthase Reduces Choroidal Neovasculariza-
tion / A. Ando [et al.] // Molecular Pharmacology. – 2002. – Vol. 62(3). – P. 539–
544.
6. Bauer, H.C. The blood–brain barrier : Still an enigma? / H.C. Bauer, H. Bauer //
Cellular & Molecular Neurobiology. – 2000. – Vol. 20. – P. 13–29.
7. Belayev, L. Quantitative evaluation of blood-brain barrier permeability following
middle cerebral artery occlusion in rats / L. Belayev [et al.] // Brain Research. –
1996. – Vol. 739. – P. 88–96.
8. Bendfeldt, K. Basic Fibroblast Growth Factor Modulates Density of Blood Ves-
sels and Preserves Tight Junctions in Organotypic Cortical Cultures of Mice: A
New In vitro Model of the Blood–Brain Barrier / K. Bendfeldt [et al.] // The
Journal of Neuroscience. – 2007. – Vol. (12). – P. 3260–3267.
9. Brauer Philip, R. Ultrastructure of a model basement membrane lacking type IV
collagen / R. Philip Brauer, John M. Keller // The Anatomical Record. – 1988. –
Vol. 223. – Issue 4. – P. 376– 383.
10. Brightman, M.W. Junctions between intimately apposed cell membranes in the
vertebrate brain / M.W. Brightman, T.S. Reese // The Journal of Cell Biology. –
1969. – Vol. 40. – P. 648–677.
11. Brown, R.C. Protection against hypoxia-induced blood-brain barrier disruption:
changes in intracellular calcium / R.C. Brown [et al.] // American Journal of
Physiology - Cell Physiology. – 2004. – Vol. 286. – P. 1045–1052.
12. Burek, M. Cloning and characterization of the murine claudin-5 promoter / M.
Burek, C.Y. Förster // Molecular and Cellular Endocrinology. – 2008. – Vol. 1.
13. Cambier, S. Integrin alpha (v) beta8-mediated activation of transforming growth
factor-beta by perivascular astrocytes : an angiogenic control switch / S. Cambier
[et al.] // The Journal of Pathology.– 2005. – Vol. 166. – P. 1883–1894.
14. Cohen, J. Developmental loss of functional laminin receptors on retinal ganglion
cells is regulated by their target tissue, the optic tectum / J. Cohen [et al.] // De-
velopment. – 1989. – Vol. 107. – P. 381–387.
15. Collins, P.D. Characterization of the increase in vascular permeability induced by
vascular permeability factor in vivo / P.D. Collins, D.T. Connolly, T.J. Williams.
// Journal of Pharmacology. – 1993. – Vol. 109. – P. 195–199.
16. Cooperation between VEGF and {beta}3 integrin during cardiac vascular devel-
opment / S.M. Weis [et al.] // Blood. – 2007. – Vol. 109(5). – P. 1962–1970.
17. Curti, I. Laminin receptors in the retina : sequence analysis of the chick integrin
alpha 6 subunit. Evidence for transcriptional and posttranslational regulation / I.
Curti [et al.] // Cellular & Molecular Neurobiology. – 1991. – Vol. 113. – P. 405–
416.

128
18. El Hafny, B. Synergistic stimulation of gamma-glutamyl transpeptidase and alka-
line phosphatase activities by retinoic acid and astroglial factors in immortalized
rat brain microvessel endothelial cells / B. El Hafny, J.M. Bourre, F. Roux // The
Journal of Cell Biology. – 1996. – Vol. 167. – P. 451–460.
19. Expression and adhesive properties of basement membrane proteins in cerebral
capillary endothelial cell cultures / T. Tilling [et al.] // Cell and Tissue Research.
– 2002. – Vol. 310. – P. 19–29.
20. Farkas, E. Cerebral microvascular pathology in aging and Alzheimer’s disease / E.
Farkas, P.G. Luiten // Progress in Neurobiology. – 2001. – Vol. 64. – P. 575–611.
21. Fischer, S. Hypoxia induces permeability in brain microvessel endothelial cells
via VEGF and NO / S. Fischer [et al.] // American Journal of Physiology – Cell
Physiology. – 1999. – Vol. 276. – P. 812–820.
22. Fleegal, M.A. Activation of PKC modulates blood-brain barrier endothelial cell
permeability changes induced by hypoxia and posthypoxic reoxygenation / M.A.
Fleegal [et al.] // American journal of physiologi – heart and circulatory physiol-
ogy. – 2005. – Vol. 289(5). – P. 2012–2019.
23. Foroutan, S. Moderate-to-severe ischemic conditions increase activity and phos-
phorylation of the cerebral microvascular endothelial cell Na+-K+-Cl- cotrans-
porter / S. Foroutan [et al.] // American Journal of Physiology - Cell Physiology.
– 2005. – Vol. 289(6). – P. 1492–1501.
24. Georges-Labouesse, E. Essential role of α 6 integrins in cortical and retinal lami-
nation / E. Georges-Labouesse [et al.] // Current Biology. – 1998. – Vol. 8. – P.
983–986.
25. Gesemann, M. Alternative splicing of agrin alters its binding to heparin, dystro-
glycan, and the putative agrin receptor / M. Gesemann [et al.] // Neuron. – 1996.
– Vol. 16. – P. 755–767.
26. Graus-Porta, D. ß1-Class integrins regulate the development of laminae and folia
in the cerebral and cerebellar cortex / D. Graus-Porta [et al.] // Neuron. – 2001. –
Vol. 31. – P. 367–379.
27. Haseloff, R.F. In search of the astrocytic factor(s) modulating blood–brain barrier
functions in brain capillary endothelial cells in vitro / R.F. Haseloff [et al.] // Cel-
lular & Molecular Neurobiology. – 2005. – Vol. 25. – P. 25–39.
28. Hawkins, C.P. Patterns of blood-brain barrier breakdown in inflammatory demye-
lination / C.P. Hawkins [et al.] // Brain Research. – 1991. – Vol. 114. – P. 801–
810.
29. He, P. Effect of nitric-oxide synthase inhibitors on endothelial [Ca2+]i and mi-
crovessel permeability / P. He, B. Liu, F.E. Curry // The Journal of Physiology. –
1997. – Vol. 272. – P. 76–185.
30. Heo, J.H. Free radicals as triggers of brain edema formation after stroke / J.H.
Heo, S.W. Han, S.K. Lee // Free Radical Biology & Medicine. – 2005. – Vol. 39.
– P. 51–70.
31. Hippenstiel, S. VEGF induces hyperpermeability by a direct action on endothelial
cells / S. Hippenstiel [et al.] // J. Physiol. – 1998. – Vol. 274. – P. 678–684.
32. Hynes, R.O. Integrins : Versatility, modulation, and signaling in cell adhesion /
R.O. Hynes // Cell. – 1992. – Vol. 69. – P. 11–25.
33. Iadecola, C. Local and propagated vascular responses evoked by focal synaptic
activity in cerebellar cortex / C. Iadecola [et al.] // Journal of Neurophysiology. –
1997. – Vol. 78. – P. 651–659.

129
34. Ikeda, E. Brain-Specific Expression of Vascular Endothelial Growth Factor 146
Correlates with the Blood-Brain Barrier Induction in Quail Embryos / E. Ikeda [et
al.] // Developmental Neuroscience. – 2008. – Vol. 30(5). – P. 331–339.
35. Jones, J.C.R. Hemidesmosomes : Extracellular matrix/intermediate filament con-
nectors / J.C.R. Jones [et al.] // Experimental Cell Research. – 1994. – Vol. 213. –
P. 1–11.
36. Kniesel, U. Tight junctions of the blood–brain barrier / U. Kniesel, H. Wolburg //
Cellular & Molecular Neurobiology. – 2000. – Vol. 20. – P. 57–76.
37. Langford, D. Signalling crosstalk in FGF2-mediated protection of endothelial
cells from HIV-gp120 / D. Langford [et al.] // BMC Neuroscience. – 2005. – P.
6–8.
38. Lee, D.Y. Thrombin-activated microglia contribute to death of dopaminergic neu-
rons in rat mesencephalic cultures : dual roles of mitogen-activated protein kinase
signaling pathways / D.Y. Lee, Y.J. Oh, B.K. Jin // Glia. – 2005. – Vol. 51. – P.
98–110.
39. Lu, T.-S. Cannabinoids Inhibit HIV-1 Gp120-Mediated Insults in Brain Mi-
crovascular Endothelial Cells / T.-S. Lu [et al.] // The Journal of Immunology. –
2008. – Vol. 181(9). – P. 6406–6416.
40. Mainiero, F. Signal transduction by the 6ß4 integrin: Distinct ß4 subunit sites
mediate recruitment of Shc/Grb2 and association with the cytoskeleton of hemi-
desmosomes / F. Mainiero [et al.] // The EMBO Journal. – 1995. – Vol. 14. – P.
4470–4481.
41. Mark, K.S. Cerebral microvascular changes in permeability and tight junctions
induced by hypoxia-reoxygenation / K.S. Mark, T.P. Davis // American Journal
of Physiology, Heart and Circulatory Physiology. – 2002. – Vol. 282. – P. 1485–
1494.
42. Mark, K.S. Nitric oxide mediates hypoxia-induced changes in paracellular per-
meability of cerebral microvasculature / K.S. Mark [et al.] // American Journal of
Physiology, Heart and Circulatory Physiology. – 2004. – N. 1. – P. 174–180.
43. Massa, P.T. Cell junctions and intramembrane particles of astrocytes and oli-
godendrocytes: a freeze-fracture study / P.T. Massa, E. Mugnaini // Neurosci-
ence. – 1982. – N. 2. – P. 23–38.
44. McCarron, R.M. Cerebrovascular endothelium in vitro : Studies related to blood-
brain barrier function / R.M. McCarron [et al.] // Proceedings of the XIst Interna-
tional Congress of Neuropathy. – 1991. – Suppl. 4. – P. 785–787.
45. McCarty, J.H. Selective ablation of alphav integrins in the central nervous system
leads to cerebral hemorrhage, seizures, axonal degeneration and premature death /
J.H. McCarty [et al.] // Development. – 2005. – Vol. 132. – P. 165–176.
46. McColl, B.W. Systemic Inflammation Alters the Kinetics of Cerebrovascular
Tight Junction Disruption after Experimental Stroke in Mice / B.W. McColl, N.J.
Rothwell, S.M. Allan // Neuroscince. – 2008. – Vol. 28(38). – P. 9451–9462.
47. Milner, R. Developmental regulation of alphav integrins produces functional
changes in astrocyte behavior / R. Milner [et al.] // Molecular and Cellular Neu-
roscience. – 2001. – Vol. 18. – P. 108–118.
48. Milner, R. Developmental regulation of ß1 integrins during angiogenesis in the
central nervous system / R. Milner, I.L. Campbell // Molecular and Cellular Neu-
roscience. – 2002. – Vol. 20. – P. 616–626.
49. Milner, R. Fibronectin- and Vitronectin-Induced Microglial Activation and Ma-
trix Metalloproteinase-9 Expression Is Mediated by Integrins {alpha}5beta1 and

130
{alpha}vbeta5 / R. Milner [et al.] // The Journal of Immunology. – 2007. – N. 12.
– P. 8158–8167.
50. Milner, R. Responses of Endothelial Cell and Astrocyte Matrix-Integrin Recep-
tors to Ischemia Mimic Those Observed in the Neurovascular Unit / R. Milner [et
al.] // Stroke. – 2008. – Vol. 39(1). – P. 191–197.
51. Nitta, T. Size-selective loosening of the blood-brain barrier in claudin-5-deficient
mice / T. Nitta [et al.] // The Journal of Cell Biology. – 2003. – Vol. 161. – P.
653–660.
52. Okada, Y. Integrin alphavbeta3 is expressed in selected microvessels after focal
cerebral ischemia / Y. Okada [et al.] // American Journal of Pathology. – 1996. –
Vol. 149. – P. 37–44.
53. Papers, T. Morphology of the basement membrane / T. Papers // Microscopy Re-
search and Technique. – 1993. – Vol. 28. – P. 95–124.
54. Pardridge, W.M. Introduction to the Blood-Brain Barrier. Methodology, biology
and pathology / W.M. Pardridge. – Cambridge: Cambridge University Press,
1998.
55. Proctor, J.M. Vascular development of the brain requires beta8 integrin expres-
sion in the neuroepithelium / J.M. Proctor [et al.] // The Journal of Neuroscience.
– 2005. – Vol. 25. – P. 9940–9948.
56. Rapid disruption of an astrocyte interaction with the extracellular matrix medi-
ated by integrin α6ß4 during focal cerebral ischemia/reperfusion / S. Wagner [et
al.] // Stroke. – 1997. – Vol. 28. – P. 858–865.
57. Rascher, G. Extracellular matrix and the blood-brain barrier in glioblastoma mul-
tiforme: spatial segregation of tenascin and agrin / G. Rascher [et al.] // Acta Neu-
ropathologica. – 2002. – Vol. 104. – P. 85–91.
58. Reese, T.S. Fine structural localization of a blood-brain barrier to exogenous per-
oxidase / Reese TS and Karnovsky MJ // The Journal of Cell Biology. – 1967. –
Vol. 34. – P. 207– 217.
59. Reuss, B. Functions of Fibroblast Growth Factor (FGF)-2 and FGF-5 in Astro-
glial Differentiation and Blood-Brain Barrier Permeability : Evidence from
Mouse Mutants / B. Reuss [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 2003. – Vol.
23(16). – P. 6404–6412.
60. Rice, D.S. Role of the reelin signaling pathway in central nervous system devel-
opment / D.S. Rice, T. Curran // Annual Review of Neuroscience. – 2001. – Vol.
24. – P. 1005–1039.
61. Sandner, P. Induction of VEGF and VEGF receptor gene-expression by hypoxia :
divergent regulation in-vivo and in-vitro / P. Sandner [et al.] // Kidney Interna-
tional. – 1997. – Vol. 51. – P. 448–453.
62. Sastry, S.K. Adhesion-growth factor interactions during differentiation: an inte-
grated biological response / S.K. Sastry, A.F. Horwitz // Developmental Biology.
– 1996. – Vol. 180. – P. 455–467.
63. Savettieri, G. Neurons and ECM regulate occludin localization in brain endothe-
lial cells / G. Savettieri [et al.] // Neuroreport. – 2000. – Vol. 11. – P. 1081–1084.
64. Shimamura, N. Inhibition of Integrin {alpha}v{beta}3 Ameliorates Focal Cere-
bral Ischemic Damage in the Rat Middle Cerebral Artery Occlusion Model / N.
Shimamura [et al.] // Stroke. – 2006. – Vol. 37(7). – P. 1902–1909.
65. Shweiki, D. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate
hypoxia-initiated angiogenesis / D. Shweiki [et al.] // Nature. – 1992. – Vol. 359.
– P. 843–845.

131
66. Sobue, K. Induction of blood brain barrier properties in immortalized bovine
brain endothelial cells by astrocytic factors / K. Sobue [et al.] // Neuroscience Re-
search. – 1999. – Vol. 35. – P. 155–164.
67. Sughrue, M.E. Anti-adhesion molecule strategies as potential neuroprotective
agents in cerebral ischemia: a critical review of the literature / M.E. Sughrue [et
al.] // Inflammation Research. – 2004. – Vol. 53. – P. 497–508.
68. Sykova, E. Diffusion in Brain Extracellular Space / E. Sykova, C. Nicholson //
Physiological Reviews. – 2008. – Vol. 88(4). – P. 1277–1340.
69. Tagaya, M. Rapid loss of microvascular integrin expression during focal brain
ischemia reflects neuron injury / M. Tagaya [et al.] // Journal of Cerebral Blood
Flow & Metabolism. – 2001. – Vol. 21. – P. 835–846.
70. Talts, J.F. Binding of the G domains of laminin alpha1 and alpha2 chains and
perlecan to heparin, sulfatides, alpha-dystroglycan and several extracellular ma-
trix proteins / J.F. Talts [et al.] // The EMBO Journal. – 1999. – Vol. 18. – P.
863–870.
71. Wang, X. Mechanisms of hemorrhagic transformation after tissue plasminogen
activator reperfusion therapy for ischemic stroke / X. Wang [et al.] // Stroke. –
2004. – Vol. 35. – P. 2726–2730.
72. Willis, C.L. Focal astrocyte loss is followed by microvascular damage, with sub-
sequent repair of the blood-brain barrier in the apparent absence of direct astro-
cytic contact / C.L. Willis [et al.] // Glia. – 2004. – Vol. 45. – P. 325–337.
73. Wolburg, H. Tight junctions of the blood-brain barrier: development, composi-
tion and regulation / H. Wolburg, A. Lippoldt // Vascular Pharmacology. – 2002.
– Vol. 38. – P. 323–3337.
74. Wu, H.M. VEGF induces NO-dependent hyperpermeability in coronary venules /
H.M. Wu [et al.] // The Journal of Physiology. – 1996. – Vol. 271. – P. 2735–
2739.
75. Zaccaria, M.L. Dystroglycan distribution in adult mouse brain : a light and elec-
tron microscopy study / M.L. Zaccaria [et al.] // The Journal of Neuroscience. –
2001. – Vol. 104. – P. 311–324.
76. Zhang, Z.G. Cerebral microvascular obstruction by fibrin is associated with upre-
gulation of PAI-1 acutely after onset of focal embolic ischemia in rats / Z.G.
Zhang [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 1999. – Vol. 19. – P. 10898–
10907.
77. Zonta, M. Neuron-to-astrocyte signaling is central to the dynamic control of brain
microcirculation / M. Zonta [et al.] // Nature Neuroscience. – 2003. – Vol. 6. – P.
43–50.
78. Zoppo del, G.J. Integrin-Matrix Interactions in the Cerebral Microvasculature /
G.J. del Zoppo, R. Milner // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.
– 2006. – Vol. 26(9). – P. 1966–1975.

13 МОЗГ КАК СИСТЕМА, КОНТРОЛИРУЕМАЯ


ГУМОРАЛЬНЫМИ, МЕТАБОТРОПНЫМИ,
МЕЖТКАНЕВЫМИ И МЕЖКЛЕТОЧНЫМИ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯМИ

132
Мозг, несмотря на относительную автономность, не может не под-
вергаться влиянию других систем организма. Это связано, среди про-
чего, с состоянием газообмена, метаболического обеспечения, дейст-
вием периферических гормонов и т. д. Не рассматривая экстремальные
и повреждающие воздействия, попробуем описать некоторые стороны
таких взаимовлияний. Как известно, далеко не все гормоны проникают
в физиологических условиях через ГЭБ, и их влияния могут быть опо-
средованы через эндотелий, на чем мы остановимся в соответствую-
щей главе. Но есть и гормоны, непосредственно попадающие в ткани
мозга. Это трийодтиронин и тетрайодтиронин, половые стероиды,
глюкокортикоиды.
Важную роль в поддержании функции мозга играют половые гор-
моны. (Torran-Allerand C.D. et al., 1988; Garcia-Segura L.M. et al., 1989;
Olmos G. et al., 1989; Yung-Testas I. et al., 1989, 1991, 1992; Langub
M.C., Watson R.E., 1992; Naftolin F. et al., 1993). В приведенных источ-
никах показано, что стероидный фон является важным в формирова-
нии и функциональных реакциях астроцитов. В ответ на влияние эст-
рогенов астроциты участвуют в процессах формирования соответст-
вующего окружения вокруг гипоталамических пептидоадренергиче-
ских нейросекреторных клеток у грызунов и приматов (Garcia-Segura
L.M. et al., 1989; Olmos G. et al., 1989; Langub M.C., Watson R.E., 1992;
Naftolin F. et al., 1993).
Это обосновывается сведениями о том, что морфология, иммуноло-
гическая реактивность и состав ферментов астроглии подвергаются по-
ловому диморфизму как минимум в нескольких областях головного
мозга и могут быть модифицированы половыми стероидными гормона-
ми. Указывается на наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону у
астроцитов, но при этом их содержание ограничено определенными
участками ЦНС и в основном женскими половыми гормонами
(Langub C., Watson E., 1992; Yung-Testas I. et al., 1992). Еще более за-
метно влияние половых гормонов на олигодендроглию, которая весьма
чувствительна к мужским и женским половым гормонам, стимулирую-
щим процессы миелинизации (Yung-Testas I. et al., 1989, 1991, 1992).
Глюкокортикоиды, как известно, играют роль в поддержании моз-
говых функций и в развитии мозга. В частности, полагают, что их роль
значима в поддержании познавательных функций мозга. Показано, что
у взрослых млекопитающих в мозге имеется значительное число ре-
цепторов к данным гормонам (Miller A.H. et al., 1992; Diorio D. et al.,
1993). Кортикостероиды, подобно половым стероидным гормонам,
проникают через ГЭБ и также в числе клеток-мишеней включают ней-
роны и глиоциты. Глюкокортикоиды связаны со II типом рецепторов в
ядре астроцита, а минералокортикоиды – с I типом внутриядерных ре-
133
цепторов. Олигодендроциты имеют аналогичный рецептор II типа для
глюкокортикоидов (Reul H.M., DeKloet E.R., 1985; Kumar S.,
deVellis J., 1988; Chou Y. et al., 1991; Pearce B., Wilkin G.P., 1995).
Глюкокортикоиды могут модулировать интенсивность синтеза ряда
глиальных белков, включая ГФКБ, глютамат-синтазу, основной мие-
линовый белок, глицерол-фосфат-дегидрогеназу (Kumar S., deVellis J.,
1988). У молодых астроцитов в ответ на дексаметазон возникают стой-
кие морфологические ответы в культуре тканей, что выражается в
приобретении клетками звездчатой формы и удлинении отростков
(Marchetti B. et al., 1995). Глиальные клетки в целом способны реаги-
ровать на глюкокортикоиды, уровень которых оказывает существен-
ное влияние на миелинизацию, генезис олигодендроцитов и экспрес-
сию глиального фибриллярного кислого белка (Aronsson M., 1988;
Marchetti B. et al., 1995; Pearce B., Wilkin G.P., 1995). Их влияние во
многом обусловлено реакциями нейронных ансамблей префронталь-
ной коры, в свою очередь тесно связанную с дофаминергическими
системами мозга (Miller A.H. et al., 1992; Diorio D. et al., 1993; Mizogu-
chi K. et al., 2004).
Нейроны и их взаимосвязи с астроцитами и эндотелием сосудов
вызывают интерес и в связи с непосредственным распределением ос-
новного нутриента для мозга – глюкозы. Как известно, глюкоза –
единственное вещество, которое зрелый нейрон способен эффективно
утилизировать с образованием энергии. С учетом минимальной запа-
сающей способности нервной ткани к накоплению этого вещества,
значение приобретают процессы ее непрерывной поставки в мозг и
механизмы распределения. В частности, по мнению некоторых авто-
ров, астроциты играют важную роль в извлечении глюкозы через
структуры гематоэнцефалического барьера. Это совпадает с нашими
представлениями. Глюкоза метаболизируется еще до достижения этим
нутриентом структур тел нейрона. Исследование натрийзависимых на-
сосов глюкозы в условиях гипогликемии выявило интересные особен-
ности in vitro, в кокультуре астроцитов с эндотелиальными клетками.
Активность белков глюкозо-1 и глюкозо-натриевого насоса выявля-
лись тестированием люменальной поверхности эндотелиоцитов, с по-
мощью Н3-D-глюкозы и альфа-метил-D-глюкопиранозида. Проведены
также исследования in vivo в условиях окклюзии средней мозговой ар-
терии. В ходе исследования было показано повышение активности
указанных белков при гипогликемии. Исследование активности обоих
видов насосов указывало на комбинированное усиление активности в
данных условиях эксперимента. В то же время действие ишемии в
прижизненных условиях у мышей сопровождалось отеком и усилени-
ем активности указанных каналов. Применение флоризина, как инги-
134
битора глюкозо-натриевого насоса, значимо снижало степень отека
при ишемии, что указывало на роль последнего в патогенезе отека.
Как выяснилось путем математического моделирования, в мозге
имеются весьма ограниченные резервы для поддержания энергетиче-
ской активности в нейронах. Однако их изучение на более тонком кле-
точном и тем более субклеточном уровне весьма затруднительно, в
связи с выраженной гетерогенностью и сложным характером архитек-
тоники нейропиля. В этой ситуации затруднительна трактовка даже
современных иммуногистохимических и других специальных методов
исследования.
Еще один интересный момент в изучении метаболических процес-
сов в нервной системе – возможность анаэробно-гликолитических
процессов в нейроне. Наличие в ней ферментных комплексов, обеспе-
чивающих катаболизм глюкозы, предшествующих аэробному фосфо-
рилированию, в целом указывает на возможность этих процессов, но
они носят лишь вспомогательный характер и, по-видимому, явно не-
достаточны для восполнения энергопотребления в нейронах. Процесс
выживания в условиях прекращения кровообращения осложняется и
низким содержанием основного трофического субстрата – глюкозы,
содержание которой исчерпывается уже спустя секунды после полного
прекращения поступления ее из сосудов. Известно, что даже двух-
кратное снижение ее содержания в плазме крови по отношению к
средним показателям сопровождается грубыми изменениями энерге-
тического обмена в мозге с нарушением сознания, вплоть до комы.
При этом математические расчеты по возможным способам поступле-
ния глюкозы к нейронам показывают, что без участия астроцитов по-
добные нарушения у части нейронов могли бы иметь место в условиях
еще меньшего дефицита данного нутриента. Таким образом, роль аст-
роцитов в поддержании достаточного уровня глюкозы в телах нейро-
нов, особенно в условиях углеводного дефицита, продолжает оста-
ваться дискуссионной и требует дальнейшего изучения.
В то же время показано, что нейроны отличаются накоплением в их
телах лактатдегидрогеназы 1-го типа (сердечная форма), когда как в
астроцитах обнаружена лактатдегидрогеназа 5-го типа. Если первая
форма содержит изоформы, обеспечивающие аэробное фосфорилиро-
вание, то пятая форма находится в клеточных струкутрах с преобла-
дающим анаэробно-гликолитическим метаболизмом. Это прямо ука-
зывает на существование астроцитарно-нейронного метаболического
цикла, где лактат продуцируется в астроцитах, а разрушается в нейро-
нах (Pellerin L., Magistretti P.J., 1994).
Остается открытым вопрос о возможности использования карбоно-
вых кислот, в первую очередь лактата, в окислительных процессах в
135
мозге (Ames A. 3rd, 2000). Эта проблема связана с тем, можно ли рас-
сматривать лишь глюкозу как энергетический субстрат в мозге, так как
возможности для ее распределения и поддержания в нужной концен-
трации весьма ограниченны. Если принять во внимание и летучие
жирные кислоты, как возможные претенденты в поддержании энерге-
тических процессов мозга, то их компенсаторные возможности расши-
ряются. Этот вопрос длительное время оставался дискуссионным
именно с учетом приведенных выше факторов. Однако не так давно
было показано, что лактат при внутривенном введении активно по-
требляется тканями мозга, что было продемонстрировано с помощью
[3-(13)C]лактата и указывает на его значение как энергетического суб-
страта для ЦНС (Bouzier A.K. et al., 2000).
В частности, крысам вводили [U-(13)C] лактат и [U-(13)C]глюкозу,
с последующей их декапитацией через 15 мин. от начала эксперимен-
та. В результате было установлено, что радиоактивная метка глюкозы
локализовалась главным образом в глютамате, ГАМК, глютамине, ас-
партате, аланине и лактате, при этом в глютамате ее было больше, чем
в глютамине. Последнее обстоятельство указывает на преимуществен-
ный нейрональный метаболизм пирувата из [U-(13)C]глюкозы. При
этом выяснилось, что глюкоза на 2/3 служит для образования ацетил
СоА в нейронах, тогда как на глиальные клетки приходится не более
34% этого процесса. При введении меченого лактата метаболизм был
аналочичным, но значительно менее интенсивным. Плазменный ана-
лиз указывает на присутствие приблизительно равного содержания
[1,2,3-(13)C]- и [1,2-(13)C]глюкозы и что меченые аминокислоты мо-
гут быть связаны с метаболизмом меченого лактата, но при этом про-
явления биохимических реакций позволяют предполагать возмож-
ность проникновения лактата через ГЭБ и его дальнейшего метабо-
лизма в паренхиме мозга. Кроме того, пируватгидроксилаза, как энзим
глиоцитов, проявлял большую активность по отношению к глюкозе.
Это показывает на то, что пируват в нейронах более активно метабо-
лизируется из лактата, чем из глюкозы. При этом лактат образуется из
глюкозы и в астроцитах, и затем транспортируется в нейроны. Нейро-
ны неоднородны в катаболизме метаболита, в частности, глютаматер-
гические нейроны используют эндогенный лактат более активно, чем
ГАМК-ергические нейроны (Qu H. et al., 2000).
Семейство транспортных белков монокарбоксилатов (MCT) со-
ставлено семейством из девяти белков, из которых описана функция в
основном первых четырех. Как полагают, они способны транспорти-
ровать пируват, лактат и кетоновые тела (Garcia C.K. et al., 1994, 1995;
Yoon H., 1997; Halestrap A.P., Price N.T., 1999). В центральной нервной
системе мРНК MCT1, так и MCT2, обильно представлены в неокор-
136
тексе, гиппокампе, мозжечке, несколько более активно накапливаясь в
нейронных популяциях (Koehler-Stec E.M. et al., 1998; Pellerin L. et al.,
1998).
В пользу возможного транспорта лактата из внеклеточного матрик-
са указывает то, что в культуре ткани нейроны содержат мРНК, коди-
рующую белок, транспортирующий монокарбоксилат 2 (MCT2), в то
время как белок, транспортирующий монокарбоксилат 1 (MCT1), бо-
лее характерен для культур астроцитов. Это указывает на возможность
переноса лактата к нейронам (Bröer S. et al., 1997). При исследовании
транспортных белков монокарбоновых кислот MCT1 и MCT2 с помо-
щью моноклональных антител в культуре кортикальных астроцитов
выявлена их слабая экспрессия. Эти клетки одновременно отличались
слабой экспрессией ГФКБ. Изучение мозга, однако, показало их низ-
кий уровень. Их содержание возрастает в белом веществе мозга. Оба
транспортных белка выявляются также в эндотелии микрососудов.
Содержание рассмотренных белков в культуре ткани значительно вы-
ше, но тем не менее они выявляются и в целом мозге животного (Ha-
nu R. et al., 2000).
У мышей выявляется высокий уровень мРНК MCT1 и MCT2 в гип-
покампе, коре больших полушарий и мозжечка в раннем постнаталь-
ном онтогенезе, достигая высокого уровня на 15-е сутки внутриутроб-
ного развития. С 30-х суток до взрослого животного содержание этих
транспортных белков снижается, особенно в эндотелиальных клетках.
Таким образом, поступление лактата в мозг из паренхимы мозга наи-
более развито в раннем послеродовом развитии. Ко взрослому состоя-
нию ведущим становится потребление внутриклеточного лактата (Pel-
lerin L. et al., 1998).
В то же время обнаруживается, что MCT2 содержался в глиальных
клетках, отграничивающих эпендимоциты и нейропиль, особенно в
молекулярном слое гиппокампа и мозжечка. Распределение MCT2 от-
личалось низким уровнем его экспрессии в эндотелии, перицитах,
гладких миоцитах сосудов. Данный белок обнаруживался в грушевид-
ных нейронах мозжечка, что указывает, наряду с астроцитами, на ак-
тивный транспорт лактата и роль последнего в поддержании энергети-
ческого обмена в рассмотренных участках мозга (Gerhart D.Z. et al.,
1998; Pierre K. et al., 2002).
Таким образом, выявленная активность MCT2 указывает на по-
требление нейронами лактата из их внеклеточного матрикса и может
рассматриваться как один из механизмов поддержания энергетических
процессов в мозге. Предположение о том, что астроциты способны
поддерживать активность нейронов, особенно при их возбуждении,
путем транспорта к ним метаболических субстратов, подтверждается
137
некоторыми данными о том, что белки щелевидных контактов – кон-
нексины 30 и 43 допускают межклеточный перенос глюкозы и ее ме-
таболитов. Этот транспорт регулируется активностью глютаматерги-
ческих синапсов, которые активируют межастроцитарный перенос
нутриентов в зоны высокой активности межсинаптической передачи.
Этот механизм мог бы являться дополнительным поставщиком глюко-
зы при ее недостатке в межклеточном веществе вокруг активирован-
ных нейронов (Rouach N., 2008).
Ишемический инсульт чаще всего сопровождается нарушениями
структуры и функции мозга в пределах сосудистого бассейна повреж-
денной артерии. Несмотря на интенсивность повреждения в течение
первых часов многие из нервных клеток не являются необратимо по-
врежденными и могут быть спасены при раннем восстановлении кро-
вотока. Одним из вариантов компенсации и поддержания жизнедея-
тельности во время ишемии или после нее может явиться стимуляция
астроцитов. Однако по настоящее время вопросы реакций астроцитов
рассмотрены в небольшом объеме.
При исследовании мозга крыс, подвергшихся окклюзии средней
мозговой артерии, были выявлены особенности реакций астроцитов.
Для этого оценивался оксидативный метаболизм клеток по уровню из
[1-14C]ацетата в глютамине. В стриарных элементах ишемизирован-
ного полушария мозга обнаружено достоверное снижение 14C-
глютамина после 2–3-часовой ишемии, через 1 час после реперфузии.
В то же время 4-часовая умеренная ишемия не сопровождалась подоб-
ными нарушениями, хоть и вела к гибели нейронов. Эти данные сви-
детельствуют, что большинство кортикальных астроцитов сохраняют
жизнеспособность в постишемическом мозге даже при условии гибели
нейронов, что во многом связывают с особенностями метаболизма ас-
троцитов (Thoren A.E. et al., 2005).
Одним из направлений изучения роли нутриентов и газообмена в
сосудистом кровотоке является моделирование изменений сосудистого
снабжения мозга в молодом возрасте. В одном из экспериментов тако-
го направления авторы сформировали группу мышей, у которых име-
лись точечные мутации с нехваткой некоторых существенных моле-
кул. В частности, была выделена группа животных, в базиллярной ар-
терии которых было снижено содержание мускариновых рецепторов к
ацетилхолину (М5), что сопровождалось недостаточной способностью
к расширению данного сосуда. Данный рецептор опосредует дилата-
цию через активацию образования оксида азота (Yamada N. et al.,
2001).
При исследовании с помощью МРТ была показана важность базил-
лярных сосудов при ишемии и неупорядоченности регуляции крово-
138
снабжения мозга, в зависимости от функциональной активности ней-
ронов. Эти динамические нарушения имели сходство с возрастным це-
ребральным склерозом артерий, но в отличие от последнего они про-
являлись уже в раннем возрасте. Исследование познавательных тестов
у рассматриваемых животных показало снижение способности к их
выполнению, в отличие от контрольных животных. Авторами было
показано нарушение структуры гиппокампа, что могло быть фактором,
нарушающим мнестические функции (Araya E. et al., 2006).
Таким образом, мозг не является некой оторванной от организма
системой. Наоборот, динамика мозговой деятельности находится в
выраженной зависимости от динамики гомеостаза организма. Несмот-
ря на указанный возможный резерв поддержания энергетических про-
цессов в нейронах, представляется реальным, что именно резервные
возможности для их поддержания в виде поступления нутриентов и
газообмена являются теми предельно разрешающими факторами, оп-
ределяющими интенсификацию активности нервных клеток. При этом
возможности для поддержания их активности могут быть различны в
разных нервных клетках, даже в условиях близкого топографического
положения. Множество механизмов, имеющихся в мозге, поддержи-
вают активность нейронов в условиях энергетического дефицита. Од-
нако гетерофункциональность и способность к поддержанию активно-
сти, особенно в экстремальных условиях, может вести к необычным
проявлениям межнейронных взаимодействий с возможностью образо-
вания новых связей и нетипичным характером ответов, а также сбоям
в функции мозга.
Изменение гормонального статуса, поддержания уровня нутриен-
тов и газообмена может существенно менять активность отдельных
нейронов и всей системы в целом. Причем, исходя из данных наших
исследований, важную роль в пограничных случаях играют крайние
варианты сосудисто-трофического обеспечения с максимальным на-
пряжением обменных процессов. Эти крайние различия могут иметь
место даже в пределах одного нервного центра при кажущейся близо-
сти построения нейронных ансамблей. Возможно, именно эти разли-
чия могут лежать в основе диффузно-очаговых реакций нейронов при
общих нарушениях кровообращения, изменениях гуморального стату-
са, общих интоксикациях животных и человека.
Список литературы

1. Aburada, M. Endogenous Glucocorticoids Are Essential for Maintaining Prefron-


tal Cortical Cognitive Function / M. Aburada, T. Tabira // The Journal of Neuro-
science. – 2004. – Vol. 24(24). – P. 5492–5499.
2. Ames, A. 3rd. CNS energy metabolism as related to function / A. Ames 3rd //
Brain Research Reviews. – 2000. – Vol. 34(1-2). – P. 42–68.
139
3. Araya, E. Loss of M5 muscarinic acetylcholine receptors leads to cerebrovascu-
lar and neuronal abnormalities and cognitive deficits in mice / E. Araya [et al.] //
Neurobiology of Disease. – 2006. – Vol. 24. – P. P. 334–344.
4. Aronsson, M. Localization of glucocorticoid receptor mRNA by in situ hybridi-
zation / M. Aronsson [et al.] // The Proceedings of the National Academy of Sci-
ences USA. – 1988. – Vol. 85. – P. 9331–9335 (1988).
5. Bouzier, A.K. The metabolism of [3-(13)C]lactate in the rat brain is specific of a
pyruvate carboxylase-deprived compartment / A.K. Bouzier [et al.] // Journal of
Neurochemistry. – 2000. – Vol. 75(2). – P. 1– 6.
6. Bröer, S. Comparison of lactate transport in astroglial cells and monocarboxylate
transporter 1 (MCT 1) expressing Xenopus laevis oocytes. Expression of two dif-
ferent monocarboxylate transporters in astroglial cells and neurons / S. Bröer [et
al.] // The Journal of Biological Chemistry. – 1997. – Vol. 272(48). – P. 96–102.
7. Chou, Y. Expression of mineralcorticoid type I and glucorticoid type II receptors
in astrocyte glia as a function of time in culture / Y. Chou, W.G. Luttge, G. Sum-
nersa // Development of brain research. – 1991. – Vol. 61. – P. 55–61.
8. Diorio, D. The role of the medial prefrontal cortex (cingulate gyrus) in the regu-
lation of hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress / D. Diorio, V. Viau,
M.J. Meaney // The Journal of Neuroscience. – 1993. – Vol. 13. – P. 3839–3847.
9. Garcia, C.K. cDNA cloning of MCT2, a second monocarboxylate transporter ex-
pressed in different cells than MCT1 / C.K. Garcia [et al.] // The Journal of Bio-
logical Chemistry. – 1995. – Vol. 270. – P. 1843−1849.
10. Garcia, C.K. Molecular characterization of a membrane transporter for lactate,
pyruvate, and other monocarboxylates : implications for the Cori cycle / C.K.
Garcia [et al.] // Cell. – 1994. – Vol. 76. – P. 865−873.
11. Garcia-Segura, L.M. Astrocytic shape and fibrillary acidic protein immunoreac-
tivity are modified by estradiol in primary rat hypothalamic cultures / L.M. Gar-
cia-Segura, I. Torres-Aleman, F. Naftolin // Development of brain research. –
1989. – Vol. 47. – P. 298–302.
12. Gerhart, D.Z. Expression of the monocarboxylate transporter MCT2 by rat brain
glia / D.Z. Gerhart [et al.] // Glia. – 1998. – Vol. 22(3). – P. 72– 81.
13. Glucocorticoid-growth factor interactions during maturation and differentiation
of astroglial cell in primary culture / B. Marchetti [et al.] // 25th Annual Meeting
Society for Neuroscience. – San Diego, 1995. – P. 305.
14. Halestrap, A.P. The proton-linked monocarboxylate transporter (MCT) family:
structure, function and regulation / A.P. Halestrap, N.T. Price // The Journal of
Biological Chemistry.– 1999. – Vol. 343. – P. 281−299.
15. Hanu, R. Monocarboxylic acid transporters, MCT1 and MCT2, in cortical astro-
cytes in vitro and in vivo / R. Hanu [et al.] // American Journal of Physiology. –
2000. – Vol. 278. – P. 921–930.
16. Kazushige, M. Endogenous Glucocorticoids Are Essential for Maintaining Pre-
frontal Cortical Cognitive Function / M. Kazushige [et al.] // The Journal of Neu-
roscience. – 2004. – Vol. 24(24). – P. 5492–5499.
17. Koehler-Stec, E.M. Monocarboxylate transporter expression in mouse brain /
E.M. Koehler-Stec [et al.] //American Journal of Physiology. – 1998. – Vol. 275.
– P. 516−524.
18. Koehler-Stec, E.M. Monocarboxylate transporter expression in mouse brain /
E.M. Koehler-Stec [et al.] // American Journal of Physiology. – 1998. – Vol. 275.
– P. 516−524.

140
19. Kumar, S. Glucocorticoid-mediated functions in glial cells / S. Kumar, J. deVel-
lis : // Glial Cell Receptors. – New York : Raven Press, 1988. – P. 243–264.
20. Langub, M.C. Estrogen receptor-immunoreactive glia, endothelia, and ependima
in guinea pig preoptic area and median eminence: electron microscopy / M.C.
Langub Jr, R.E. Watson Jr // Endocrinology. – 1992. – Vol. 130. – P. 364–372.
21. Miller, A.H. Adrenal steroid receptor activation in rat brain and pituitary follow-
ing dexamethasone : implications for the dexamethasone suppression test / A.H.
Miller [et al.] // Biological Psychiatry. – 1992. – Vol. 32. – P. 850–869.
22. Naftolin, F. Estrogen induces synaptic plasticity in adult primate neurons / F.
Naftolin [et al.] // Neuroendocrinology. – 1993. – Vol. 57. – P. 935–939.
23. Olmos, G. Synaptic remodeling in the rat arcuate nucleus during the estrous cy-
cle / G. Olmos [et al.] // Neuroscience. – 1989. – Vol. 32. – P. 663–667.
24. Pearce, B. Eicosanoids, purine, and hormone receptors / B. Pearce, G.P. Wilkin:
// Neuroglia. – New York: Oxford University Press, 1995. – P. 377–386.
25. Pellerin, L. Expression of monocarboxylate transporter mRNAs in mouse brain :
support for a distinct role of lactate as an energy substrate for the neonatal vs.
adult brain / L. Pellerin [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sci-
ences USA. – 1998. – Vol. 95(7). – P. 3990–3995.
26. Pellerin, L. Glutamate uptake into astrocytes stimulates aerobic glycolysis : A
mechanism coupling neuronal activity to glucose utilization / L. Pellerin, P.J.
Magistretti // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 1994. –
Vol. 91. 0 P. 10626–10629.
27. Pierre, K. MCT2 is a Major Neuronal Monocarboxylate Transporter in the Adult
Mouse Brain / K. Pierre, P.J. Magistretti, L. Pellerin // Journal of Cerebral Blood
Flow & Metabolism. – 2003. – Vol. 22. – P. 586–595.
28. Qu, H. (13)CMR spectroscopy study of lactate as substrate for rat brain / H. Qu
[et al.] // Developmental Neuroscience. – 2000. – Vol. 22(5-6). – P. 29–36.
29. Reul, H.M. Two receptor systems for corticosterone in rat brain: microdistribu-
tion and differential occupation / H.M. Reul, E.R. DeKloet // Endocrinology. –
1985. – Vol. 117. – P. 2505–2511.
30. Rouach, N. Astroglial Metabolic Networks Sustain Hippocampal Synaptic
Transmission / N. Rouach [et al.] // Science. – 2008. – Vol. 322. – P. 1551–1555.
31. Thoren, A.E. Astrocytic function assessed from [1-14C]acetate metabolism fol-
lowing temporary focal cerebral ischemia in the rat / A.E. Thoren [et al.] // Jour-
nal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. – 2005. – Vol. 25(4). – P. 440–450.
32. Torran-Allerand, C.D. Estrogen and insulin synergism in neurite growth en-
hancement in vitro : mediation of steroid effects by interactions with growth fac-
tors? / C.D. Torran-Allerand, L. Ellis, K.H. Pfenninger // Development of brain
research. – 1988. – Vol. 41. – P. 87–100.
33. Yamada, N. Cholinergic dilation of cerebral blood vessels is abolished in M5
muscarinic acetylcholine receptor knockout mice / N. Yamada [et al.] // Proceed-
ings of the National Academy of Sciences USA. – 2001. – Vol. 98. – P. 14096–
14101.
34. Yoon, H. Identification of a unique monocarboxylate transporter (MCT3) in reti-
nal pigment epithelium / H. Yoon [et al.] // Biochemical and Biophysical Re-
search Communications. – 1997. – Vol. 234. – P. 90−94.
35. Yung-Testas, Z.Y. Neurosteroids: biosynthesis of pregnenolone and progesterone
in primary cultures of rat glial cells / Z.Y. Yung-Testas [et al.] // Endocrinology.
– 1989. – Vol. 125. – P. 2083–2091.

141
36. Yung-Testas. Demonstration of steroid hormones receptor and steroid action in
primary cultures of rat glial cells / Yung-Testas [et al.] // The Journal of Steroid
Biochemistry and Molecular Biology. – 1992. – Vol. 41. – P. 3–8.
37. Yung-Testas. Oestrogen-inducible progesterone receptor in primary cultures of
rat glial cells / Yung-Testas [et al.] // Experimental Cell Research. – 1991. – Vol.
193. – P. 12–19.

14 СИСТЕМА ВНУТРИМОЗГОВОГО ГУМОРАЛЬНОГО


МЕЖКЛЕТОЧНОГО КОНТРОЛЯ

Внутримозговые гуморальные межклеточные взаимодействия


представляют собой сложнейшую гамму взаимовлияний, охватываю-
щую как местные гормональные, так и метаботропные факторы. Соб-
ственно, части таких влияний мы уже коснулись. Это могут быть ме-
диаторы и модуляторы, которые, наряду с передачей информации, мо-
гут опросредовать и некоторые гормональные эффекты (Поленов А.Л.,
1993).
Немаловажную роль играют и неорганические вещества (в частно-
сти, ионы калия и кальция, модулирующие межсинаптическую пере-
дачу и возбуждение в нервных клетках). Важное значение может иг-
рать и соотношение нутриентов и метаболитов в непосредственном
нейрональном окружении, которое в значительной степени зависит от
активности и распределения прилежащих к нейронам клеток и крове-
носных сосудов. Многие из этих вопросов рассмотрены в других гла-
вах монографии. В данной главе мы рассмотрим непосредственно гу-
морально-клеточные взаимодействия в плане собственно гормональ-
ного контроля развития и функционирования нервной системы.
ЦНС не является исключением из других тканей в отношении ме-
стного гормонального контроля, в котором немаловажную, а порой, и
ключевую роль играют местные гормональные системы паракринного
и аутоткринного контроля. Как и в тканях других систем органов, в
ЦНС можно выявить цитокины и их аналоги.
В нервной ткани имеют место и собственные (специфические для
нее) факторы роста, наряду с факторами, выявляемыми в других тка-
невых образованиях. Они играют ключевую роль в нейрогенезе, но
имеют значение и в зрелом мозге, поддерживая и регулируя регенера-
торные процессы, соотношение популяций клеток, апоптоз. Если в на-
чальном онтогенезе нервных клеток благодаря ростовым факторам во
многом определяется численность популяций нейронов и нейроглии,
то в последующем развитии эти факторы могут иметь значение в ходе
прорастания отростков нейронов, скорости и направления дифферен-
цировки клеток.

142
Во взрослом состоянии факторы роста (их соотношение и распре-
деление) во многом определяют поддержание нормальной жизнедея-
тельности нейронов, нейроглии и эндотелиоцитов сосудов. При этом
каждый нейрон и глиоцит подвергается действию как минимум не-
скольких ростовых факторов, и их комбинация во многом определяет
активность и жизнеспособность указанных клеток. Однако направле-
ние воздействия одного и того же фактора весьма специфично для ка-
ждой популяции клеток. В частности, для нейронов представляется
возможным, что часть факторов, вызывая единые ответы, тем не менее
может существенно различаться по активности, что, по-видимому,
требует более детального исследования. Имеются существенные отли-
чия во влиянии факторов роста и в зависимости от степени дифферен-
цированности клеток (Di Giovanni S. et al., 2005; Zhang H.-T. et al.,
2007). Некоторые авторы объединяют факторы роста, влияющие на
нейроны, под условным понятием «нейротрофины». Нейротрофины
могут выделятся как самими нейронами, так и их глиальным окруже-
нием (Rosenthal A. et al., 1991 Middleton G., Davies A.M., 2001). Их
влияние может быть связано с реакцией самой клетки-продуцента
гормона или с местными регулирующими влияниями на близлежащие
структуры. Может быть и отдаленный характер влияния, в частности,
за счет транспортных механизмов гормона через ликвор, межклеточ-
ное вещество тканей периферических органов в ПНС и т. д. Вещества,
входящие в эту группу, мы частично уже рассматривали. Всех их объ-
единяет способность к регуляции как собственно синаптической пере-
дачи, так и долговременных эффектов, существенно изменяющих
дальнейшее функционирование как отдельных нервных центров, так и
мозга в целом (Mobley W.C. et al., 1985; Bibel M., Barde Y.-A., 2000;
Calza L. et al., 2001). Нейротрофины, как полагают, могут играть роль в
качестве фактора, поддерживающего деятельность корковых нейронов
при деафферентации, предотвращая их апоптотическую активность.
Они же лежат в основе способности таламических нейронов к анало-
гичному влиянию на корковые центры (Allendoerfer K.L. et al., 1994;
McAllister A.K. et al., 1996; Lein E.S. et al., 2000).
Нейротрофины выделяются практически во всех нервных центрах
и в месте высвобождения могут резко усилить степень развития денд-
ритного дерева нейронов (арборизацию), тем самым существенно ак-
тивируя объем межклеточных, в том числе и межнейронных коммуни-
каций. Это может быть существенным механизмом, обеспечивающим
пластичность мозга и отдельных его нейронов к изменению функцио-
нальной активности, позволяет расширить компенсаторные возможно-
сти нервных структур (Blochl A., Thoenen H., 1995; Thoenen H., 1995;
Plum L.A. et al., 2001). В ходе внутриутробного развития нейротрофи-
143
ны могут образовываться клетками, которые в последующем подвер-
гаются контролю того или иного нейрона. Эти вещества диффундиру-
ют по направлению к формирующимся отростками нейробласта, свя-
зываются с молекулами рецепторов на его поверхности, что приводит
к активному росту аксона. Аксон прорастает к контролируемой клетке
и взаимодействует с ней (Rosenthal A. et al., 1990; Kolbeck R. et al.,
1992). Результатом является точное распределение нервных волокон и
контактов в нервной системе.
Выделенным первым и наиболее известным из нейротрофинов яв-
ляется фактор роста нервов (ФРН). Близки к нему по структуре и по
функциональным особенностям несколько других нейротрофинов.
Наиболее изучены нейротрофины, близкие друг к другу по структуре:
фактор роста нервов (ФРН), фактор роста сосудистого эндотелия, вы-
деленный из головного мозга (НФСЭМ), нейротрофин-3 (НТ-3), а так-
же НТ-6 и НТ4/5 (у разных видов просто НТ-4 или НТ-5 ) (Поленов
А.Л., 1993). Показана их потенцирующая роль в прорастании отрост-
ков нейронов, миелинизации нервных волокон и в ходе посттравмати-
ческой регенерации, предотвращении атрофии нейронов (Thoenen H. et
al., 1995; Lewin G.R., Barde Y.A., 1996; Kobayashi N.R. et al., 1997;
Scarisbrick I.A. еt al., 1999).
ФРН представляет собой полипептид, который модулирует диффе-
ренцировку нейронов, их выживание при разнообразных повреждени-
ях (Levi-Montalcini R., Angeletti P.U., 1968; Allen S., Dawbarn D., 2006).
Основными мишенями для ФРН, первого обнаруженного нейротрофи-
на, являются холинергические нейроны переднего мозга, играющие
значительную роль в таких функциях ЦНС, как внимание, обучение,
память; холинергические нейроны полосатого тела, вовлеченные в
контроль движения (Martinez H.J. et al., 1985; Mobley W.C. et al., 1985);
большинство нейронов симпатической нервной системы. В то же вре-
мя этот фактор играет роль в образовании ангиогенных и вазоактив-
ных факторов (Meakin S.O., Shooter E.M. 1992). ФРН рассматривается
как ключевой в поддержании жизнедеятельности чувствительных и
симпатических нейронов ПНС, тем самым указывая на его важное
значение в первую очередь на периферии (Hempstead B., 2006). Но в то
же время показано, что он и состояние рецепторов к нему могут зна-
чимо изменяться в продромальном периоде болезни Альцгеймера
(Counts S., Mufson E., 2005).
НФСЭМ, как и предыдущий фактор, имеет существенное значение
в поддержании жизнедеятельности нейронов, межсинаптической пе-
редачи в ЦНС и ПНС (Götz R., et al., 1992). Выявленными мишенями
для НФСЭМ являются дофаминергические нейроны черной субстан-
ции, холинергические нейроны переднего мозга, серотонинергические
144
нейроны коры, ГАМК-ергические нейроны стриатума, гранулярные
нейроны мозжечка; мотонейроны, нейроны ресничного ганглия; ней-
роны спинномозговых узлов; периферические чувствительные нейро-
ны (Alderson R.F. et al., 1990, Segal R.A. et al., 1992). В ЦНС показана
его активность по отношению к нервным клеткам гиппокампа, коре и
подкорковым центрам больших полушарий (Acheson A. et al., 1995;
Carmignoto G. et al., 1997; Huang E.J., Reichardt L.F., 2001). Небезинте-
ресными представляются данные о роли этого фактора в усилении ин-
теллектуальной деятельности и активации мнестических процессов
(Yamada K., Nabeshima T., 2003; Bekinschtein P. et al., 2008). Наруше-
ние образования НФСЭМ в постнатальном онтогенезе сопровождается
нарушением развития нейронных ансамблей ЦНС (Ernfors P.et al.,
1995). С недостатком НФСЭМ связывают значительное число нейроп-
сихических заболеваний, в том числе депрессивные и шизофрениче-
ские расстройства, болезни Гентингтона и Альцгеймера, неврогенную
анорексию (Strand A.D. et al., 2007). В то же время длительный стресс,
сопровождающийся высоким уровнем кортикостерона, может вести к
снижению уровня НФСЭМ. Со снижением уровня данного нейротро-
фина связывают развитее атрофии гиппокампа и других лимбических
образований мозга. Аналогичные изменения обнаруживаются и при
депрессивных расстройствах (Russo-Neustadt A.A., 2000; Warner-
Schmidt J.L., Duman R.S., 2006).
НТ-3 является важным фактором, контролирующим нейрогенез и
поддержание жизнедеятельности нервных клеток. В частности, он яв-
ляется важным для формирования механосорных экстеро- и проприо-
рецепторных нейронов (Klein R. et al., 1994; Tessarollo L. et al., 1994,
1995; Sayers N.M. et al., 2003). НТ-3 обладает митогенной активностью
для клеток нервного гребня в культуре ткани (Kalcheim C. et al, 1992).
Влияние НТ-3 на нейрогенез симпатических нейронов происходит па-
раллельно ФРН, и их активность проявляется более активно в различ-
ные сроки развития и влияет на различные элементы поддержания
жизнедеятельности этих развивающихся нервных клеток (Daniel
Belliveau J. et al., 1997; Damon D.H., 2008).
Дополнительные микроинъекции НТ-4/5 в зрительную кору котят в
критический период при амблиопии предотвращали апоптотическую
активность нейронов в острой фазе реакций на денервацию (Deda C.
Gillespie et al., 2000). Аналогичные эффекты вызывает НТ-4/5 в двига-
тельных нейронах ядра лицевого нерва у новорожденных крысят
(Vincent A.M. et al., 2007).
У более примитивных животных обнаруживаются нейротрофины,
которые по строению и функции аналогичны указанным выше. В ча-
стности, это аналоги нейротрофин-6 (НТ-6) и нейротрофин-7 (НТ-7),
145
которые оказывают близкие эффекты (Li X. et al., 1997; June I., Lai
K.O. et al. 1998; Nilsson A.S. et al., 1998).
Зрелые активные формы нейротрофинов представляют собой ста-
бильные нековалентно связанные гомодимеры с молекулярной массой
около 28 кДа (Bothwell M.A. et al., 1977; McDonald N.Q. et al., 1991;
Narhi L.O. et al., 1993). Гидрофобные взаимодействия между мономе-
рами через высококонсервативные остатки во всех нейротрофинах
предполагают возможность формирования гетеродимеров (McDonald
N.Q. et al., 1993; Kolbeck R. et al., 1994).
Однако все более очевидно, что ограничить нейротрофины лишь
собственно семейством факторов роста нервов было бы не совсем кор-
ректно. Как уже было показано в предыдущих главах, роль нейротро-
фических факторов играют самые разнообразные биологически актив-
ные вещества, образуемые нейроглией, кровеносными сосудами. Они
могут как избирательно влиять на отдельные группы нейронов, так и
не иметь столь специфической функции. По всей вероятности, это свя-
зано с тем, что в нейронах и окружающих их глиоцитах и сосудах
имеются рецепторы и механизмы внутриклеточных посредников к
этим факторам (Segal R.A. et al., 1992; Binder D.K., Scharfman H.E.,
2004). Влияние этих факторов может быть и не столь существенным
по сравнению с действием собственно нейротрофинов, которые гораз-
до более эффективно оказывают свои влияния на мозговые центры.
Однако сочетание всей гаммы факторов может стать определяющим
как в пластических особенностях различных нервных центров, так и в
детерминации плейоморфизма нейронов, даже в пределах близлежа-
щих зон ядерного центра в онтогенезе.
Примеры биологически активных веществ разнообразны. Так, вве-
дение в гиппокамп и дорзальные зоны полосатого тела фактора роста
тромбоцитов позитивно влияет на последующие процессы обучения,
что связывают с его влиянием на активность NMDA-рецептора в этих
областях мозга (Teather L.A. et al., 2001). После аксотомии в ядрах ли-
цевого нерва крысы с 3-х по 7-е сутки значительно увеличиваются
уровни инсулиноподобного фактора роста 1-го и 2-го типов и рецеп-
торов к нему на реактивных перинейральных астроцитах. Рецепторы к
ним локализовались также на нейронах, которые реагировали на этот
фактор активацией регенераторных процессов (Gehrmann J. et al.,
1994). Инсулин, ИФР-1 и ИФР-2 способствуют выживанию и стиму-
лируют рост центральных и периферических холинергических и до-
фаминергических нейронов в культуре (Recio-Pinto E. et al., 1986;
Nissley P., Lopaczynski Y., 1991). ИФ1 предотвращает включение про-
граммы клеточной смерти и оказывает защитное действие в стрессо-
вых ситуациях (Matteus C.C. et al., 1997). В ранние пренатальные сроки
146
развития в головном мозге млекопитающих выделяется большое коли-
чество ИФР-1 и ИФР-2, контролирующих процессы созревания и
апоптоза. Их концентрация в зрелом головном мозге лимитируется
(Bondy С.А., 1991). Эпидермальный фактор роста усиливает процессы
пролиферации, предотвращая апоптозы, препятствует формированию
колоний нейробластов (Nagane V. et al., 1996).
Активация процессов созревания нейронов и глиальных комплек-
сов принадлежит факторам роста фибробластов (Bsoumligler O. et al.,
1995). ФРФ-2 в нервной системе действует как медиатор клеточного
роста и пролиферации. Доказана способность в раннем онтогенезе вы-
делять и специфически воспринимать этот фактор астроцитами
(Stachowiak M.K. et al., 1997). Основной фактор роста фибробластов
действует на астроциты, но не на нейроны гипоталамуса, а через со-
зревание астроцитов индуцирует морфологическую дифференцировку
нейронов (Pertavski R.E. et al., 1991). По мнению других авторов, ФРФ-
2 и ЭФР способны стимулировать предшественники нейронов в разви-
вающейся ЦНС. На культуре тканей мозга 17-суточных зародышей
мышей показано, что ФРФ-2 стимулирует как предшественники ней-
ронов, так и астроцитов. Он коммитирует глиальные предшественни-
ки, тогда как эпидермальный фактор роста только глиобласты
(Kilpatrick T.J., 1995).
В мозге существует четкая сигнализация между системами нейро-
нов и астроцитов (Межибровская Н.А., 1987; Haydon P.G., 2000). Так,
показано, что в ответ на выделение в нейронах глютамата наблюдается
повышение концентрации внутриклеточного содержания Ca2+
(Porter J.T., McCarthy K.D., 1996). Астроциты реагируют на эти изме-
нения и могут передавать сигналы, закодированные в форме специфи-
ческих частот, от нейронов до кровеносных сосудов. Это может иметь
немаловажное значение в формировании внесинаптической, так назы-
ваемой объемной передачи сигнала (Самойлов М.О., Мокрушин А.А.,
1999). С помощью иммуногистохимических и цитофизиологических
методов показана роль астроцитов в развитии физиологической гипе-
ремии при возбуждении нейронов (Zonta M., 2003), которые указыва-
ют на выделение последними биологически активных факторов, непо-
средственно влияющих на проницаемость и степень расширения сосу-
дов мозга.
Одним из важных факторов при повреждении, обладающим моду-
лирующим внесинаптическим влиянием на нейроны, является оксид
азота. Известна способность к его образованию как нейронами, так и
астроцитами и эндотелиоцитами. Оксид азота, таким образом, являет-
ся важным местным регулирующим фактором. NO выполняет много-
численные физиологические функции, в числе которых имеется кон-
147
троль над степенью расширения сосудов, развитием нейронов и актив-
ностью синапсов (Шаповал Л.Н., Сагач В.Ф., 2002; Moncada S. et al.,
1991). Известны три формы NO-синтазы. Одна из них является специ-
фичной для эндотелия, вторая характерна для нейронов, а третья при-
писывается нейроглие (Смолина И.В. и др., 2005). Показано, что оксид
азота играет роль в активации ангиогенеза и развитии системы крове-
носных сосудов (Осадчий Л.И. и др., 2005; Ferrara N., 2001;
Gariano R.F., 2003). В интактном эндотелии многие вазодилататоры
(гистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасши-
ряющий эффект через оксид азота (Грибкова И.В. и др., 2002). Осо-
бенно сильно NO расширяет мозговые сосуды (Регирер С.А., Шадри-
на Н.Х., 2004).
Цитокины являются разнообразными факторами, оказывающими
существенные влияния на различные стороны жизнедеятельности кле-
ток. Большинство цитокинов являются низкомолекулярными пепти-
дами или гликопротеинами, которые диффундируют в структурах
межклеточного вещества. Некоторые из них могут быть белками, не-
посредственно встроенными в мембрану клетки, как фактор некроза
опухолей (ФНО) (Charo I.F., Ransohoff R.M., 2006). Многие цитокины
выделяются лейкоцитами и их производными (макрофагами), которые
транзиторно выделяют эти биологически активные вещества, активи-
руя регенераторные процессы, возникающие при повреждениях. Ана-
логичная активность выявляется в ЦНС астроцитами и микроглиоци-
тами. Важная роль принадлежит группе цитокинов, называемой хемо-
кинами, которые являются хемотаксическим цитокинами (Bajetto A. et
al., 1999). Наряду с контролем воспалительного ответа, хемокины мо-
гут выделяться и вне этого процесса астроцитами, олигодендроцитами
и самими нейронами, участвуя в процессах формирования и функцио-
нирования тканевых структур мозга. Хемокины – весьма многочис-
ленная группа веществ, охватывающая более 50 молекул (Yamasu K. et
al., 1989; Biber K. 2002; Cartier L. et al., 2005; Allen S.J., et al., 2007).
ИЛ-1 является фактором, влияющим на дифференцировку астроци-
тов, однако рецепторы к нему имеются также на развивающейся мик-
роглие и олигодендроглие (Gillard S.E. et al., 2002; Vela J.M. et al.,
2002). Отсутствие ИЛ-1 нарушает процессы ремиелинизации нервных
волокон при повреждении (Mason J.L. et al., 2001). Выявлена способ-
ность ИЛ-6 стимулировать гипертрофию астроцитов с развитием глио-
за при повреждениях мозга. Он же оказывает протекторные эффекты
на выживание нейронов и олигодендроцитов (Balasingam V. et al.,
1994; Swartz K.R. et al., 2001; Pizzi M. et al., 2004).
Интерферон-γ (ИНФ-γ) является важным цитокином, участвующим
в контроле процессов демиелинизации в ЦНС. При этом в пренаталь-
148
ном онтогенезе интерферон в малых концентрациях обладает способ-
ностью предотвращать уменьшение миелинизации ткани при повреж-
дении. Эти факторы могут быть связаны со способностью ИНФ-γ кон-
тролировать выведение на поверхность молекул МНС-I класса олиго-
дендроцитами и МНС-II класса – антигенпредставляющими кетками.
Вероятно, ИНФ-γ может также участвовать в регуляции скорости
дифференцировки миелинобразующих клеток (Massa P.T., et al., 1993;
Agresti C. et al., 1996; Corbin J.G. et al., 1996; Baerwald K.D., Popko B.,
1998; Gao X. et al., 2000; Chew L.J. et al., 2005).
Одной из серьезных проблем современной неврологии является
ДЦП. ДЦП при патоморфологическом исследовании проявляется в
уменьшении объема белого вещества мозга в сочетании с расширени-
ем его желудочков и очаговыми повреждениями серого вещества
(Volpe J., 2001; Schmitz Th., Chew L.-J., 2008). Эти повреждения чаще
всего связывают с внутриутробным и родовым нарушением газообме-
на острого или хронического характера, а также врожденными воспа-
лительными процессами инфекционной и неинфекционной природы
(Vaccarino F.M., Ment L.R., 2004).
На роль иммунного конфликта в этой группе повреждений указы-
вает динамика провоспалительных цитокинов в мозговой паренхиме и
цереброспинальной жидкости, выявленная у младенцев с подозрением
на повреждение мозга (Yoon B.H., 1996, 2000; Wu Y., 2002; Dam-
mann O., Leviton A., 2004; Hansen-Pupp I., 2005). Роль цитокинов при
острой или хронической ишемии и гипоксии во многом обусловлена
их способностью к активации иммунологического ответа, возникаю-
щего в ответ на повреждение с нарушением ГЭБ, и возможностью ми-
грации иммуннокомпетентных клеток-эффекторов в зону поврежден-
ной паренхимы мозга и накоплением антигенных комплексов (Vila N.
et al., 2000; Cvetkovic J.T. et al., 2005; Shenhar-Tsarfaty S. et al., 2007).
Следовательно, изменения этих веществ имеют определенное клини-
ческое значение, указывая на объем повреждения и степень иммуноло-
гического ответа на него. В ходе заболевания эти же показатели могут
служить основанием для предположения о его динамике (Suzuki S. et
al., 2000; Rezaie P., Dean A., 2002; Slevin M. et al., 2008).
Цитокины играют большую роль и при эндогенных психозах, на-
пример при шизофрении, а также старческом слабоумии, рассеянном
склерозе, что указывает на иммунновоспалительный компонент этих
заболеваний в сочетании с процессами демиелинизации и гибели ней-
ронов (Lublin F.D., Reingold S.C., 1996; Galetta S.L. et al., 2002; Garv-
er D.L. et al., 2003; Miller D.H. et al., 2003; Schrijver H.M. et al., 2004;
Zhu T. et al., 2004; Barbui C. et al., 2007; Andreone N. et al., 2007; Mines
M. et al., 2007; Regenold W.T. et al., 2007).
149
Таким образом, рассмотренные в данной и предыдущих главах
биологически активные вещества обладают высокой регуляторной ак-
тивностью в структурно-функциональной организации нервных цен-
тров. Наряду с метаботропными взаимодействиями, эти факторы мо-
гут существенно модулировать проапоптотическую и антиапоптотиче-
скую активность, скорость и степень регенерации, направление про-
растания отростков и дифференцировки нейронов, оказывать регио-
нарные и общие внесинаптические модулирующие эффекты на нейро-
циты и их глиально-сосудистое окружение. Роль играет не только, а
вероятнее всего, и не столько один из факторов, а их сочетание и
взаимодействие. Некоторые различия в распределении этих факторов
могут вести к регионарному и локальному гетеротипизму ответов
нервных структур, выражающихся в разнообразии как общебиологи-
ческих, так и специфических реакций.

Список литературы

1. Васильев, Ю.Г. Нейро-глио-сосудистые отношения в центральной нервной


системе (морфологическое исследование с элементами морфометрического
и математического анализа) / Ю.Г. Васильев, В.М. Чучков. – Ижевск. : Изд-
во АНК, 2003. – 164 с.
2. Грибкова, И.В. NO активирует Ca2+-активируемый К+ ток гладкомышеч-
ных клеток хвостовой артерии крысы через GMP-зависимый механизм /
И.В. Грибкова, Р. Шуберт, В.П. Серебряков // Кардиология. – 2002. – № 8. –
С. 34–37.
3. Межибровская, Н.А. Нейрон-глия-сосудистые взаимоотношения в цен-
тральной нервной системе при старении / Н.А. Межибровская // Функции
нейроглии. – Тбилиси, 1987. – С. 357–362.
4. Нейроэндокринология / под ред. А.Л. Поленова. – СПб. : Изд-во РАН, 1993.
5. Осадчий, Л.И. NO-зависимый механизм адренергической реакции систем-
ной гемодинамики / Л.И. Осадчий, Т.В. Балуева, И.В. Сергеев // Бюллетень
экспериментальной биологии и медицины. – 2005. – Т. 140. – № 8. – С. 124–
126.
6. Регирер, С.А. О моделировании участия окиси азота в регуляции тонуса со-
судов / С.А. Регирер, Н.Х. Шадрина // Тезисы докладов ХIХ съезда физиол.
об-ва им. И.П. Павлова. – Ч. 1. – СПб, 2004. – С. 502–503.
7. Самойлов, М.О. Роль объемной передачи адаптивных сигналов в формиро-
вании приспособительных реакций мозга / М.О. Самойлов, А.А. Мокрушин
// Российск. физологич. журн. – 1999. – Т. 85. – № 1. – С. 4–20.
8. Шаповал, Л.Н. Роль оксида азота в нервном контроле функции кровообра-
щения / Л.Н. Шаповал, В.Ф. Сагач // Архив клинической и эксперимен-
тальной медицины. – 2002. – № 1. – С. 39–44.
9. Экспрессия мРНК индуцибельной NO-синтазы в головном мозге человека /
И.В. Смолина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медици-
ны. – 2005. – Т. – 140. – № 8. – С. 153–154.
10. Agresti, C. Reversible inhibitory effects of interferon-gamma and tumour necro-
sis factor-alpha on oligodendroglial lineage cell proliferation and differentiation
150
in vitro / C. Agresti, D. D’Urso, G. Levi // European Journal of Neuroscience. –
1996. – Vol. 8. – P. 1106–1116.
11. Alderson, R.F. Brain derived neurotrophic factor increases survival and differen-
tiated functions of rat septal cholinergic neurons in culture / R.F. Alderson [et al.]
// Neuron. – 1990. – Vol. 5. – P. 297–306.
12. Allen, S. Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors / S. Allen, D.
Dawbarn // Clinical Science. – 2006. – Vol. 110 (2). – P. 75–91.
13. Allen, S.J. Chemokine : receptor structure, interactions, and antagonism / S.J. Al-
len [et al.] // Annual Review of Immunology. – 2997. – Vol. 25. – P. 787–820.
14. Allendoerfer, K.L. Regulation of neurotrophin receptors during the maturation of
the mammalian visual system / K.L. Allendoerfer [et al.] // The Journal of Neu-
roscience. – 1994. – Vol. 14. – P. 1795–1811.
15. Andreone, N. Cortical white-matter microstructure in schizophrenia. Diffusion
imaging study / N. Andreone [et al.] // The British Journal of Psychiatry. – 2007.
– Vol. 191. – P. 113–119.
16. Baerwald, K.D. Developing and mature oligodendrocytes respond differently to
the immune cytokine interferon-gamma / K.D. Baerwald, B. Popko // Journal of
Neuroscience Research. – 1998. – Vol. 52. – P. 230–239.
17. Bajetto, A. Glial and neuronal cells express functional chemokine receptor
CXCR4 and its natural ligand stromal cell-derived factor / A. Bajetto [et al.] //
Journal of Neurochemistry. – 1999. – Vol. 73. – P. 2348–2357.
18. Balasingam, V. Reactive astrogliosis in the neonatal mouse brain and its modula-
tion by cytokines / V. Balasingam [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 1994.
– Vol. 14. – P. 846–856.
19. Bekinschtein, P. BDNF is essential to promote persistence of long-term memory
storage / P. Bekinschtein [et al.] // The Proceedings of the National Academy of
Sciences USA. – 2008. – Vol. 105(7). – P. 2711–2716.
20. Belliveau, D.J. NGF and Neurotrophin-3 Both Activate TrkA on Sympathetic
Neurons but Differentially Regulate Survival and Neuritogenesis / D.J. Belliveau
[et al.] // The Journal of Cell Biology. – 1997. – Vol. 136. – N. 2. – P. 375–388.
21. Bibel, M. Neurotrophins : key regulators of cell fate and cell shape in the verte-
brate nervous system / M. Bibel, Y.-A. Barde // Genes & Development. – 2000. –
Vol. 14. – P. 2919–2937.
22. Biber, K. Chemokines in the brain : neuroimmunology and beyond / K. Biber [et
al.] // Current Opinion in Pharmacology. – 2002. – Vol. 2. – P. 63–68.
23. Binder, D.K. Brain-derived neurotrophic factor / D.K. Binder, H.E. Scharfman //
Growth Factors. – 2004. – Vol. 22(3). – P. 123–131.
24. Blochl, A. Characterization of nerve growth factor (NGF) release from hippo-
campal neurons : evidence for a constitutive and an unconventional sodium-
dependent regulated pathway / A. Blochl, H. Thoenen // European Journal of
Neuroscience. – 1995. – Vol. 7. – P. 1220–1228.
25. Bondy, C.A. Transien IGF 1 gene expression during the maturation of function-
ally related central projection neurons / C.A. Bondy // The Journal of Neurosci-
ence. – 1991. – Vol. 11. – P. 3442–3455.
26. Bothwell, M.A. Dissociation equilibrium constant of beta nerve growth factor /
M.A. Bothwell, E.M. Shooter // The Journal of Biological Chemistry. – 1977. –
Vol. 252. – P. 8532–8536.
27. Bsoumligler, O. Loss of wild type p 53 bestows a growth advantage on primary
cortical astrocytes and facilitates their in vitro transformation / O. Bsoumligler,

151
H.J.S. Huang, W.K. Cavenee // Cancer Research. – 1995. – Vol. 55. – P. 2746–
2751.
28. Calza, L. Nerve growth factor control of neuronal expression of angiogenetic and
vasoactive factors / L. Calza [et al.] // PNAS. – 2001. – Vol. 98(7). – P. 4160– 4165.
29. Carmignoto, G. Brain-derived neurotrophic factor and nerve growth factor poten-
tiate excitatory synaptic transmission in the rat visual cortex / G. Carmignoto, T.
Pizzorusso, S. Tia, S. Vicini // The Journal of Physiology. – 1997. – Vol. 498. –
P. 153–164.
30. Cartier, L. Chemokine receptors in the central nervous system: role in brain in-
flammation and neurodegenerative diseases / L. Cartier [et al.] // Brain Research
Reviews. – 2005. – Vol. 48. – P. 16–42.
31. Charo, I.F. The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflamma-
tion / I.F. Charo, R.M. Ransohoff // The New England Journal of Medicine. –
2006. – Vol. 354. – P. 610–621.
32. Chew, L.J. Interferon-gamma inhibits cell cycle exit in differentiating oligoden-
drocyte progenitor cells / L.J. Chew [et al.] // Glia. – 2005. – Vol. 52. – P. 127–
143.
33. Conover, J.C. A BDNF autocrine loop in adult sensory neurons prevents cell
death / J.C. Conover [et al.] // Nature. – 1995. – Vol. 374. – P. 450–453.
34. Corbin, J.G. Targeted CNS expression of interferon-gamma in transgenic mice
leads to hypomyelination, reactive gliosis, and abnormal cerebellar development
/ J.G. Corbin [et al.] // Molecular and Cellular Neuroscience. – 1996. – Vol. 7. –
P. 354–370.
35. Counts, S. The role of nerve growth factor receptors in cholinergic basal fore-
brain degeneration in prodromal Alzheimer disease / S. Counts, E. Mufson //
Jornal of neuropathology and experimental neurology. – 2005. – Vol. 64(4). –
P. 263–272.
36. Cvetkovic, J.T. Polymorphisms of IL-1beta, IL-1Ra, and TNF-alpha genes : a
nested case-control study of their association with risk for stroke / J.T. Cvetkovic
[et al.] // Jornal Stroke Cerebrovascular Diseases. – 2005. – Vol. 14. – P. 29–35.
37. Dammann, O. Inflammatory brain damage in preterm newborns : dry numbers,
wet lab, and causal inferences / O. Dammann, A. Leviton // Early Human Devel-
opment. – 2004. – Vol. 79. – P. 1–15.
38. Damon, D.H. TH and NPY in sympathetic neurovascular cultures : role of LIF
and NT-3 / D.H. Damon // American Journal of Physiology – Cell Physiology. –
2008. – Vol. 294. – P. 306–312.
39. Di Giovanni, S. In vivo and in vitro Characterization of Novel Neuronal Plastic-
ity Factors Identified following Spinal Cord Injury / S. Di Giovanni [et al.] // The
Journal of Biological Chemistry. – 2005. – Vol. 280. – P. 2084–2091.
40. Ernfors, P. Studies on the physiological role of brain-derived neurotrophic factor
and neurotrophin-3 in knockout mice / P. Ernfors [et al.] // International Journal
of Developmental Biology. – 1995. – Vol. 39(5). – P. 799–807.
41. Ferrara, N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physio-
logical angiogenesis / N. Ferrara // American Journal of Physiology – Cell
Physiology. – 2001. – Vol. 280. – P. 58–66.
42. Galetta, S.L. Immunomodulatory agents for the treatment of relapsing multiple
sclerosis / S.L. Galetta, C. Markowitz, A.G. Lee // Archives of Internal Medicine.
– 2002. – Vol. 162. – P. 2161–2169.

152
43. Gao, X. Interferon-gamma protects against cuprizone-induced demyelination / X.
Gao [et al.] // Molecular and Cellular Neuroscience. – 2000. – Vol. 16. – P. 338–
349.
44. Gariano, R.F. Cellular mechanisms in retinal vascular development / R.F. Garia-
no // Progress in Retinal and Eye Research. – 2003. – Vol. 22. – P. 295–306.

45. Garver, D.L. Elevated interleukin-6 in the cerebrospinal fluid of a previously de-
lineated schizophrenia subtype / D.L. Garver, R.L. Tamas, J.A. Holcomb // Neu-
ropsychopharmacology. – 2003. – Vol. 28. – P. 1515–1520.
46. Gehrmann, J. The astrocytic response during motoneuron regeneration: Reactive
astrocytes produce insuline- like growth factor 1 and related peptides after fascial
nerve axotomy / J. Gehrmann [et al.] // Clinical Neuropathology. – 1994. – Vol.
13. – N 15. – P. 247.
47. Gillard, S.E. Expression of functional chemokine receptors by rat cerebellar neu-
rons / S.E. Gillard [et al.] // Journal of Neuroimmunology. – 2002. – Vol. 124. –
P. 16–28.
48. Gillespie, D.C. Neurotrophin-4/5 Alters Responses and Blocks the Effect of Mo-
nocular Deprivation in Cat Visual Cortex during the Critical Period / D.C. Gil-
lespie, M.C. Crair, M.P. Stryker // The Journal of Neuroscience. – 2000. – Vol.
20(24). – P. 9174–9186.
49. Götz, R. Brain-derived neurotrophic factor is more highly conserved in structure
and function than nerve growth factor during vertebrate evolution / R. Götz [et
al.]// Journal of Neurochemistry. – 1992. – Vol. 59(2). – P. 432–442.
50. Hansen-Pupp, I. Circulating interferongamma and white matter brain damage in
preterm infants / I. Hansen-Pupp [et al.] // Pediatric Research. – 2005. – Vol. 58.
– P. 946–952.
51. Haydon, P.G. Neuroglial networks : neurons and glia talk to each other / P.G.
Haydon // Current Biology. – 2000. – № 10. – P. 712.
52. Hempstead, B. Dissecting the diverse actions of pro- and mature neurotrophins /
B. Hempstead // Current Alzheimer Research. – 2006. – Vol. 3(1). – P. 19–24.
53. Huang, E.J. Neurotrophins : roles in neuronal development and function / E.J.
Huang, L.F. Reichardt // Annual Review of Neuroscience. – 2001. – Vol. 24. –
P. 677–736.
54. Kalcheim, C. Neurotrophin 3 is a mitogen for cultured neural crest cells / C. Kal-
cheim, C. Carmeli, A. Rosenthal // The Proceedings of the National Academy of
Sciences USA. – 1992. – Vol. 89(5). – P. 1661–1665.
55. Kilpatrick, T.J. Cloned multipotential precursors from the mouse cerebrum re-
quire FGF-2, whereas glial restricted precursors are stimulated with either FGF-2
or EGF / T.J. Kilpatrick, P.F. Bartlett // The Journal of Neuroscience. – 1995. –
Vol. 15. – N. 5. – P. 3653–3661.
56. Klein, R. Disruption of the neurotrophin-3 receptor gene trkC eliminates la mus-
cle afferents and results in abnormal movements / R. Klein [et al.] // Nature. –
1994. – Vol. 368. – P. 249–251.
57. Kobayashi, N.R. BDNF and NT-4/5 Prevent Atrophy of Rat Rubrospinal Neu-
rons after Cervical Axotomy, Stimulate GAP-43 and Talpha 1-Tubulin mRNA
Expression, and Promote Axonal Regeneration / N.R. Kobayashi [et al.] // The
Journal of Neuroscience. – 1997. – Vol. 7. – P. 9583–9595.

153
58. Kolbeck, R. Characterisation of neurotrophin dimers and monomers / R. Kol-
beck, S. Jungbluth, Y.A. Barde // European Journal of Biochemistry. – 1994. –
Vol. 225(3). – P. 995–1003.
59. Kolbeck, R. Production and characterization of recombinant mouse neurotro-
phin-3 / R Kolbeck, F. Lottspeich, Y.A. Barde // European Journal of Biochemis-
try. – 1992. – Vol. 204(2). – P. 745–749.
60. Lai, K.O. Cloning and expression of a novel neurotrophin, NT-7, from carp / K.O.
Lai [et al.] // Molecular Cellular Neurosciences. – 1998. – Vol. 11(1-2). – P. 64–76.
61. Lein, E.S. Dynamic regulation of BDNF and NT-3 expression during visual sys-
tem development / E.S. Lein, A. Hohn, C.J. Shatz // The Journal of Comparative
Neurology. – 2000. – Vol. 420. – P. 1–18.
62. Levi-Montalcini, R. Nerve growth factor / R. Levi-Montalcini, P.U. Angeletti //
Physiological Reviews. – 1968. – Vol. 48(3). – P. 534–569.
63. Lewin, G.R. Physiology of the neurotrophins / G.R. Lewin, Y.A. Barde // Annual
Review of Neuroscience. – 1996. – Vol. 19. – P. 289–317.
64. Li, X. Recombinant fish neurotrophin-6 is a heparin-binding glycoprotein: impli-
cations for a role in axonal guidance / X. Li [et al.] // The Journal of Biological
Chemistry. – 1997. – Vol. 324. – P. 461–466.
65. Lublin, F.D. Defining the clinical course of multiple sclerosis : results of an in-
ternational survey / F.D. Lublin, S.C. Reingold // Neurology. – 1996. – Vol. 46. –
P. 271–275.
66. Martinez, H.J. Nerve growth factor promotes cholinergic development in brain
striatal cultures / H.J. Martinez [et al.] // The Proceedings of the National Acad-
emy of Sciences USA. – 1985. – Vol. 82/ - P. 7777–7781.
67. Mason, J.L. Interleukin-1beta promotes repair of the CNS / J.L. Mason [et al.] //
The Journal of Neuroscience. – 2001. – Vol. 12. – P. 7046–7052.
68. Massa, P.T. Cell type-specific regulation of major histocompatibility complex
(MHC) class I gene expression in astrocytes, oligodendrocytes, and neurons /
P.T. Massa, K. Ozato, D.E. McFarlin // Glia. – 1993. – Vol. 8. – P. 201–207.
69. Matteus, C.C. Insulin-like growth factor-1 is an osmoprotectant in human neuro-
blastoma cells / C.C. Matteus, H.M. Odeh, E. Feldman // Neuroscience. – 1997. –
Vol. 79. – N 2. – P. 525–534.
70. McAllister, A.K. Neurotrophin regulation of cortical dendritic growth requires
activity / A.K. McAllister, L.C. Katz, D.C. Lo // Neuron. – 1996. – Vol. 17. –
P. 1057–1064.
71. McDonald, N.Q. A structural superfamily of growth factors containing a cystine
knot motif / N.Q. McDonald, W.A. Hendrickson // Cell. – 1993. – Vol. 73. – P. 421.
72. McDonald, N.Q. New protein fold revealed by a 2.3-A resolution crystal struc-
ture of nerve growth factor / N.Q. McDonald [et al.] // Nature. – 1991. – Vol.
354. – P. 411–414.
73. Meakin, S.O. The nerve growth factor family of receptors / S.O. Meakin, E.M.
Shooter // Trends in Neurosciences. – 1992. – Vol. 15(9). – P. 323–331.
74. Middleton, G. Populations of NGF-dependent neurones differ in their require-
ment for BAX to undergo apoptosis in the absence of NGF/TrkA signalling in
vivo / G. Middleton, A.M. Davies // Development. – 2001. – Vol. 128. –
P. 4715–4728.
75. Miller, D.H. The International Natalizumab Multiple Sclerosis Trial. A con-
trolled trial of natallizumab for relapsing multiple sclerosis / D.H. Miller [et al.]
// The New England Journal of Medicine. – 2003. – Vol. 348. – P. 15–23.

154
76. Mines, M. The many roles of chemokine receptors in neurodegenerative disor-
ders : emerging new therapeutical strategies / M. Mines, Y. Ding, G.H. Fan //
Current Medicinal Chemistry. – 2007. – Vol. 14. – P. 2456–2470.
77. Mobley, W.C. Choline acetyltransferase activity in striatum of neonatal rats in-
creased by nerve growth factor / W.C. Mobley [et al.] // Science. – 1985. – Vol.
229. – P. 284–287.
78. Moncada, S. Nitric oxide : physiology, pathophysiology, and pharmacology / S.
Moncada, R.M. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacological Reviews. – 1991. – Vol.
– P. 42–43.
79. Nagane, V. A common mutant epidermal growth factor receptor confers en-
hanced tumorigenecity on human glioblastoma cells by increased proliferation
end reducing apoptosis / V. Nagane, F. Coufal, H. Lin // Cancer Research –
1996. – Vol. 56. – P. 5079–5086.
80. Narhi, L.O. Comparison of the biophysical characteristics of human brain-
derived neurotrophic factor, neurotrophin-3, and nerve growth factor / L.O. Narhi
[et al.] // The Journal of Biological Chemistry. – 1993. – Vol. 268(18). –
P. 13309–13317.
81. Nilsson, A.S. Neurotrophin-7: a novel member of the neurotrophin family from the
zebrafish / A.S. Nilsson [et al.] // FEBS Letters. – 1998. – Vol. 424(3). – P. 285–290.
82. Nissley, P. Insulin-like growth factor receptor / Nissley P., Lopaczynski Y. //
Growth factors. – 1991. – N 5. – P. 29–43.
83. Pertavski, R.E. Basic fibroblast growth factor regulates the ability of astrocytes
to support hypothalamic neuronal survival in vitro / R.E. Pertavski [et al.] // De-
velopmental Biology. – 1991. – Vol. 144. – P. 1–13.
84. Pizzi, M. Prevention of neuron and oligodendrocyte degeneration by interleukin-
6 (IL-6) and IL-6 receptor/IL-6 fusion protein in organotypic hippocampal slices
/ M. Pizzi [et al.] // Molecular and Cellular Neuroscience. – 2004. – Vol. 25. –
P. 301–311.
85. Plum, L.A. Retinoic Acid Combined with Neurotrophin-3 Enhances the Survival
and Neurite Outgrowth of Embryonic Sympathetic Neurons / L.A. Plum [et al.] //
Experimental Biology and Medicine. – 2001. – Vol. 226. – P. 766–775.
86. Porter, J. T. Hippocampal astrocytes in situ respond to glutamate released from
synaptic terminals / J.T. Porter, K. D.McCarthy // Journal of Neuroscience. –
1996. – Vol. 16. – P. 81.
87. Recio-Pinto, E. Effects of insulin, insulin-like growth factor and nerve growth
factor on neurite formation and survival in cultured sympathetic and sensory neu-
rons / E. Recio-Pinto, M.M. Rechel, D.N. Ischi // The Journal of Neuroscience. –
1986. – Vol. 6. – P. 1211–1219.
88. Regenold, W.T. Myelin staining of deep white matter in the dorsolateral prefron-
tal cortex in schizophrenia, bipolar disorder, and unipolar major depression /
W.T. Regenold [et al.] // Psychiatry Research. – 2007. – Vol. 151. – P. 179–188.
89. Rezaie, P. Periventricular leukomalacia, inflammation and white matter lesions
within the developing nervous system / P. Rezaie, A. Dean // Neuropathology. –
2002. – Vol. 22. – P. 106–132.
90. Rosenthal, A. Primary structure and biological activity of a novel human neuro-
trophic factor / A. Rosenthal [et al.] // Neuron. – 1990. – Vol. 4. – P. 767–773.
91. Rosenthal, A. Primary structure and biological activity of human brain derived
neurotrophic factor / A. Rosenthal [et al.] // Endocrinology. – 1991. – Vol. 129. –
P. 1289–1294.

155
92. Russo-Neustadt, A.A. Physical activity and antidepressant treatment potentiate
the expression of specific brain-derived neurotrophic factor transcripts in the rat
hippocampus / A.A. Russo-Neustadt [et al.] // Neuroscience. – 2000. – Vol.
101(2). – P. 305–312.
93. Sayers, N.M. Neurotrophin-3 Prevents the Proximal Accumulation of Neuro-
filament Proteins in Sensory Neurons of Streptozocin-Induced Diabetic Rats /
N.M. Sayers [et al.] // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 2372–2380.
94. Scarisbrick, A. Differential Expression of Brain-Derived Neurotrophic Factor,
Neurotrophin-3, and Neurotrophin-4/5 in the Adult Rat Spinal Cord : Regulation
by the Glutamate Receptor Agonist Kainic Acid / A. Scarisbrick, P.J. Isackson,
A.J. Windebank // The Journal of Neuroscience. – 1999. – Vol. 19. – P. 7757–
7769.
95. Schmitz, T. Cytokines and Myelination in the Central Nervous System / T.
Schmitz, L.-J. Chew // The Scientific World Journal. – 2008. – Vol. 8. –
P. 1119–1147.
96. Schrijver, H.M. Polymorphisms in the genes encoding interferon-gamma and in-
terferon-gamma receptors in multiple sclerosis / H.M. Schrijver [et al.] // Euro-
pean journal of immunogenetics. – 2004. – Vol. 31. – P. 133–140.
97. Segal, R.A. Changes in neurotrophin responsiveness during the development of
cerebellar granule neurons / R.A. Segal, H. Takahashi, R.D. McKay // Neuron. –
1992. – Vol. 9. – № 6. – P. 1041–1052.
98. Shenhar-Tsarfaty, S. Early signaling of inflammation in acute ischemic stroke :
clinical and rheological implications / S. Shenhar-Tsarfaty [et al.] // Thrombosis
Research. – 2007. – Vol. 122(2). – P. 167–173.
99. Slevin, M. Leukaemia inhibitory factor is over-expressed by ischaemic brain tis-
sue concomitant with reduced plasma expression following acute stroke / M.
Slevin [et al.] // European Journal of Neurology. – 2008. – Vol. 15. – P. 29–37.
100. Stachowiak, M.K. Growth factor regulation of cell growth and proliferation in
the nervous system. A new intracrine nuclear mechanism / M.K. Stachowiak [et
al.] // Molecular Neurobiology. – 1997. – Vol. 15. – N 3. – P. 257–283.
101. Strand, A.D. Expression profiling of Huntington’s disease models suggests that
brain-derived neurotrophic factor depletion plays a major role in striatal degen-
eration / A.D. Strand [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 2007. – Vol.
27(43). – P. 58–68.
102. Suzuki, S. Immunohistochemical detection of leukemia inhibitory factor after
focal cerebral ischemia in rats / S. Suzuki [et al.] // Journal of Cerebral Blood
Flow & Metabolism. – 2000. – Vol. 20. – P. 661–668.
103. Swartz, K.R. Interleukin-6 promotes Schmitz and Chew : Cytokines and Myeli-
nation in the CNS / K.R. Swartz [et al.] // The Scientific World Journal. – 2008.
– Vol. 8. – P. 1119–1147.
104. Teather, L.A. Differential interaction of platelet-activating factor and NMDA
receptor function in hippocampal and dorsal striatal memory processes / L.A.
Teather, M.G. Packard, N.G. Bazan // Neurobiology of Learning and Memory. –
2001. – Vol. 75(3). – P. 310–324.
105. Tessarollo, L. Targeted mutation in the neurotrophin-3 gene results in loss of
muscle sensory neurons / L. Tessarollo [et al.] // The Proceedings of the National
Academy of Sciences USA. – 1995. – Vol. 91(25). – P. 11844–11848.
106. Thoenen, H. Neurotrophins and neuronal plasticity / H. Thoenen // Science. –
1995. – Vol. 270. – P. 593–598.

156
107. Vaccarino, F.M. Injury and repair in developing brain / F.M. Vaccarino, L.R.
Ment // Archives of Disease Childhood Fetal and Neonatal Edition. – 2004. –
Vol. 89. – P. 190–192.
108. Vela, J.M. Interleukin-1 regulates proliferation and differentiation of oligoden-
drocyte progenitor cells / J.M. Vela [et al.] // Molecular and Cellular Neurosci-
ence. – 2002. – Vol. 20. – P. 489–502.
109. Vila, N. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in
ischemic stroke / N. Vila [et al.] // Stroke. – 2000. – Vol. 31. – P. 2325–2329.
110. Vincent, M. Receptor for Advanced Glycation End Products Activation Injures
Primary Sensory Neurons via Oxidative Stress / M. Vincent [et al.] // Endocri-
nology. – 2007. – Vol. 148. – P. 548–558.
111. Volpe, J. Neurobiology of periventricular leucomalacia in the premature infant /
J. Volpe // Pediatric Research. – 2001. – Vol. 50. – P. 553–562.
112. Warner-Schmidt, J.L. Hippocampal neurogenesis: opposing effects of stress
and antidepressant treatment / J.L. Warner-Schmidt, R.S. Duman // Hippocam-
pus. – 2006. – Vol. 16(3). – P. 239–249.
113. Wu, Y. Systematic review of chorioamnionitis and cerebral palsy / Y. Wu //
Mental retardation & developmental disabilities research reviews. – 2002. – Vol.
8. – P. 25–29.
114. Yamada, K. Brain-derived neurotrophic factor/TrkB signaling in memory proc-
esses / K. Yamada, T. Nabeshima // Journal of Pharmacological Sciences. –
2003. – Vol. 91(4). – P. 267–270.
115. Yamasu, K. Secretion of tumor necrosis factor during fetal and neonatal devel-
opment of the mouse : ontogenic inflammation / K. Yamasu [et al.] // Journal of
biological response modifiers. – 1989. – Vol. 8. – P. 644–655.
116. Yoon, B.H. Fetal exposure to an intraamniotic inflammation and the develop-
ment of cerebral palsy at the age of three years / B.H. Yoon [et al.] // American
Journal of Obstetrics & Gynecology. – 2000. – Vol. 182. – P. 675–681.
117. Yoon, B.H. Interleukin-6 concentrations in umbilical cord plasma are elevated
in neonates with white matter lesions associated with periventricular leukomala-
cia / B.H. Yoon [et al.] American Journal of Obstetrics & Gynecology. – 1996. -
Vol. 174. – P. 1433–1440.
118. Zhang, H.-T. Immunohistochemical Distribution of NGF, BDNF, NT-3, and
NT-4 in Adult Rhesus Monkey Brains / H.-T. Zhang [et al.] // Journal of Histo-
chemistry and Cytochemistry. – 2007. – Vol. 55. – P. 1–19.
119. Zhu, T. Changes of interleukin-1 beta, tumor necrosis factor alpha and inter-
leukin-6 in brain and plasma after brain injury in rats / T. Zhu [et al.] // Chinese
Journal of Traumatology. – 2004. – Vol. 7. – P. 32–35.
120. Zonta, M. Neuron-to-astrocyte signaling is central to the dynamic control of
brain microcirculation / M. Zonta // Nature. – 2003. – № 6. – P. 43–50.

15 ФОРМИРОВАНИЕ МОЗГА В ОНТОГЕНЕЗЕ

Закладка ЦНС млекопитающих происходит в раннем эмбриогенезе,


несколько отставая по времени от закладки хорды, которая является
индуктором ее развития. У человека обособление нервной пластинки

157
из первичной эктодермы происходит на 14–16-е сутки внутриутробно-
го развития. Дифференцировка ее клеток сопровождается значитель-
ным изменением их строения. В результате деления клеток края нерв-
ной пластинки приподнимаются и выступают над поверхностью эм-
бриона, обозначаясь как нервные валики (гребни). Центральная же
часть пластинки погружается в мезодерму, формируя нервный желобок.
На 21-е сутки гребни у зародыша человека смыкаются, образуя
нервную трубку, которая постепенно погружается в мезодерму. На
концах трубки сохраняются два нейропора (отверстия) – передний и
задний, которые зарастают (облитерируются) на 24–25-е сутки. Голов-
ной конец нервной трубки расширяется, образуя тонкостенные мозго-
вые пузыри, которые являются закладкой головного мозга. Каудальная
(хвостовая) часть нервной трубки сохраняет трубчатую организацию,
и из нее развивается спинной мозг. В течение 2-го месяца закладка го-
ловного мозга образована тремя мозговыми пузырями. На 3–4-й неде-
ле выделяются две области нервной трубки: дорсальная (крыловидная
пластинка) и вентральная (базальная пластинка). Из крыловидной пла-
стинки развиваются чувствительные и ассоциативные элементы нерв-
ной системы. Базальная пластинка в основном является закладкой эф-
фекторных отделов спинного мозга. Структуры переднего мозга у че-
ловека, как и у всех высших млекопитающих, целиком развиваются из
крыловидной пластинки.
Моторный соматический столб закладки заднего мозгового пузыря
является гомологом передних рогов спинного мозга, и возможно, что
производными этого столба являются крупные нейроны nucl. reticularis
gigantocellularis, nucl. vestibularis lateralis (Deiters).
Чувствительный общий соматический столб мозговых пузырей по
своей структурно-функциональной организации соответствует I-III
пластинкам задних рогов спинного мозга. Чувствительный специаль-
ный соматический столб образует слуховые, вестибулярные, зритель-
ные центры ствола мозга. Формообразовательные процессы, происхо-
дящие в продольном направлении, приводят к выделению отделов го-
ловного мозга. Пронейромерия наступает сразу вслед за замыканием
нервного желобка. Второй этап – нейромерия, и далее – постнейроме-
рия. В результате этих процессов формируется 11 постнейромеров, в
каждом из которых закладываются ядра черепных нервов. В этот пе-
риод ось мозговых пузырей прямая. На следующей стадии трех мозго-
вых пузырей появляется изгиб оси головного мозга в вентральном на-
правлении. Появление изгибов совпадает по времени с образованием
серотонинсодержащих нервных клеток в зоне изгиба, на основании че-
го и предполагают участие серотонина в его формировании (Wallace J.,
1982). К концу 2-го месяца беременности у зародыша человека можно
158
найти основной (среднемозговой) изгиб головного мозга: передний
мозг и промежуточный мозг загибаются вперед и вниз под прямым уг-
лом к продольной оси нервной трубки. В конце эмбрионального пе-
риода развития закладываются еще два изгиба: шейный и мостовой.
В этот же период первый и третий мозговые пузыри разделяются до-
полнительными бороздами на вторичные пузыри, при этом появляется
5 мозговых пузырей. Из первого мозгового пузыря развиваются боль-
шие полушария головного мозга. Следующий мозговой пузырь служит
основой для развития промежуточного мозга, составленного таламу-
сом и гипоталамусом. Из оставшихся пузырей формируются мозговой
ствол и мозжечок. В течение позднего эмбриогенеза человека и в
предплодный период бурно увеличивается объем закладок переднего
мозгового пузыря. На этой стадии развития появляются закладки моз-
говых оболочек, дифференцируются юные нейроны продолговатого и
спинного мозга, чувствительных нервных узлов, появляются склопле-
ния нейробластов закладок ганглиев периферической вегетативной
нервной системы. Спинной мозг приобретает окончательное строение.
Таким образом, в стволовом отделе головного мозга медуллобла-
стический матрикс подразделяется поперечно 11 постнейромерами и 6
продольными клеточными столбами на 66 «зон миграции», различаю-
щихся между собой по потенции генерировать нейроны, свойственные
лишь определенным отделам нервной системы. У плода человека в
ромбовидном мозге на 2-м месяце эмбрионального развития заклады-
вается nucl. trochlearis и nucl. abducens, на 3-м месяце формируются
нейроны этих ядер (Оленев С.Н., 1978).
В каждом их них процессы созревания и дифференцировки имеют
свои особенности. Различия эти проявляются в том числе и в гетеро-
хронии их развития. Наиболее поздно дифференцируются клетки ко-
нечного мозга (переднего мозгового пузыря), формирующие кору
больших полушарий. Развитие послойной организации коры больших
полушарий является предметом многочисленных исследований. Наи-
более рано формируется вентрикулярная зона. Она составлена слоем
нейроэктодермальных клеток. Они мелкие и митотически активные,
являются предшественниками нейронов и нейроглии (Rakic P., 1978,
1988; Bayer S.A., Altman J., 1991). Эта вентрикулярная зона является
герминитивной. Позднее из нее формируются постмитотические по-
пуляции клеток, которые мигрируют и дифференцируются в нейроны
и глию. Прогрессирующая пролиферация клеток сопровождается уве-
личением их числа и формированием примордиальных участков мозга.
Имеются механизмы, регулирующие клеточную миграцию, и распре-
деление клеток носит закономерный, контролируемый характер. Ве-
дущую роль в регуляции, как полагает значительная часть исследова-
159
телей, играют межклеточные интеракции и адгезивные контакты меж-
ду клетками и межклеточным веществом (Van der Kooy D., Fishell G.,
1987). Олигодендроциты образуются из вентральной популяции кле-
ток-предшественников, из которой также дифференцируются мото-
нейроны. Как происходит детерминация на мотонейроны и олигоденд-
роциты, неясно. У рыб установлено, что глубокие дельта-сигналы
стимулируют в нервной трубке дифференцировку олигодендроцитов.
Таким образом, электрическая активность клеток является фактором,
влияющим на направление процессов дифференцировки (Park H.-C.,
Appel B., 2003).
Радиальное направление градиента нейрогенеза является наиболее
ранним направлением развития нейронов и их миграции. Пролифера-
ция, формирование и специализация регионов головного мозга обу-
словлены особенностями развития различных участков, различиями в
сроках и региональных механизмах контроля нейрогенеза.
На ранних стадиях дифференцировки происходит расщепление
клеточных линий астроцитов и других клеток головного мозга
(J. Price, L. Thurlow, 1988). Процессы детерминации нейронов опреде-
ляются клеточно-клеточными взаимодействиями, распределением
матричных клеток в области мозгового пузыря, другими факторами
(J. Price, L. Thurlow, 1988; C. Walsh, C.L. Cepko, 1988). Как показали
исследования некоторых авторов, распределение клеток-
предшественников по направлению дальнейшей дифференцировки
происходит уже в период гистогенеза и органогенеза. В частности,
предшественники олигодендроцитов у человека с 6–7-й недели эм-
бриогенеза локализуются в субэпендимном слое вентральных поверх-
ностей спинного мозга (Hajihosseini M. et al., 1996; Chandran S. et al.,
2004). Аналогичные закономерности обнаружены в эмбриогенезе и
других млекопитающих (Hall A. et al., 1996; Chandran S. et al., 1998;
Pringle N.P. et al., 1998; Gregori N. et al., 2002).
В мозговом пузыре имеются радиально распределенные отростки,
направление которых соответствует миграции нейробластов. Эти от-
ростки принадлежат радиальной глие и они распространены от вен-
трикулярной до пиальной поверхности. Радиальная глия, согласно
преобладающим современным представлениям, играет важнейшую
роль в распределении нейробластов (их миграции) и формировании
кортикальной пластинки (Rakic P., 1978, 1988, Hatten M.E., 1990;
Zhang H. et al., 1998).
Нейробласты, как это видно при исследовании с помощью элек-
тронной микроскопии, тесно связаны с отростками радиальной глии.
При прижизненных исследованиях в режиме реального времени вид-
но, что нейробласты в мозжечке также перемещаются по ходу отрост-
160
ков Бергмановских клеток, что совпадает с их распределением на суб-
клеточном уровне (Hatten M.E., 1990). Радиальные глиоциты и их от-
ростки являются ключевыми в формировании конструкции коры
больших полушарий. Их функция прежде всего связана с тем, что они
формируют матрицу (пространственную конструкцию), в которой рас-
пределяются мигрирующие нейробласты. Тела радиальных глиоцитов
располагаются в перивентрикулярной (субэпендимальной) зоне за-
кладки ЦНС. Их удлиненные отростки распространяются на всю тол-
щу мозгового пузыря (нервной трубки). По мере деления радиальных
глиоцитов увеличивается и объем закладок мозга. В ходе последующе-
го развития радиальные глиоциты дифференцируются в предшествен-
ники астроцитов. Обнаруживается, что по ходу отростков этих клеток
формируются спонтанные кальциевые волны. Формирование этих
волн может играть роль в миграции нейробластов (Price J., Thurlow L.,
1988; Walsh C., Cepko C.L., 1988; Zhang H. et al., 1998; Yokota Y.,
Anton E. S., 2004).
Полагают, что формирование кальциевых волн инициирует функ-
циональную активность радиальных глиоцитов, запуская механизмы
клеточного деления. В зависимости от симметричного или ассимет-
ричного размножения глиоцитов может происходить транслокация
предшественников нейробластов и изменяться распределение отрост-
ков глиоцитов, что, в свою очередь, сопровождается полиморфизмом
последующего формирования нервных центров (Tamily A. et al., 2004;
Cattaneo E., 2007).
Нейрональная миграция является эссенциальным процессом в раз-
витии нервной системы, определяющим распределение нервных кле-
ток в ЦНС. Содержание адгезивных молекул играет важную роль в
нейрональной миграции, но не менее важна и генетическая запро-
граммированность процессов дифференцировки и распределения ней-
робластов. Необходимы не только молекулы активирующие, но и
блокирующие миграцию предшественников нейронов и их отростков
(Ward M. et al., 2003). Одной из важнейших функций предшественни-
ков нейроглии является контроль над процессами перемещения ней-
робластов в ЦНС в ходе эмбрионального развития. Не менее важным
считается и контроль радиальной глией – предшественников астроци-
тов – направления роста аксонов у нейробластов (Rakic P., 1981; Hat-
ten M.E., 1990, 1993).
Показано, что оба данных процесса регулируются несколькими
группами факторов. Считается, что отростки радиальных глиоцитов
содержат адгезивные молекулы (хемоаттрактанты), взаимодействие с
которыми и направляет активное перемещение нейробластов. Анало-

161
гичные по функции вещества содержатся и во внеклеточном матриксе
(Belin M.F., Didier-Bazes M., 1994; Faissner A., Schachner M., 1995).
Указывается на важную роль в формировании отростков нейроб-
ластов и диффундирующих от индуктора веществ, оказывающих на-
правляющее влияние на рост аксонов (хемотаксины и хеморепеллен-
ты). Роль хемотаксинов и хемоаттрактантов заключается в активации
движения клеток и их отростков в сторону их максимальной концен-
трации. Данные последних лет показывают на наличие веществ, кото-
рые, наоборот, стимулируют движение в противоположную к своему
высокому содержанию сторону. Они получили название хеморепел-
лентов. Соотношение и распределение указанных веществ играет
ключевую роль в нейрогенезе. Нарушение их образования или конку-
ренция с другими веществами, в том числе экзогенного происхожде-
ния, может нарушить развитие мозга и сопровождаться тератогене-
зом. В частности, к этим веществам можно отнести этиловый спирт,
кокаин и некоторые другие наркотики, которые могут вести к разви-
тию у ребенка эпилепсии, грубому нарушению умственного развития.
Большинство хемоаттрактантов в ЦНС могут быть отнесены к су-
персемейству кадгеринов, осуществляющих кальцийзависимое пере-
мещение клеток, и суперсемейству иммуноглобулинов, осуществ-
ляющих свое влияние через кальцийнезависимые системы миграции
(Faissner A., Schachner M., 1995).
Кроме того, выявлены хемоаттрактанты, содержащиеся во внекле-
точном матриксе и представленные ламином, фибронектином или
протеогликанами и рецепторами интегринов. В участках закладок моз-
га в ходе нейрогенеза прорастание нейритов регулируется нейроэпите-
лиальными клетками-предшественниками астроцитов, которые спо-
собны вырабатывать ламины, а также молекулы адгезии нейробла-
стов – N-CAM и N-кадгерины, которые распределены на их поверхно-
сти (Faissner A., Schachner M., 1995). NCAM является гликопротеином,
относящимся к суперсемейству иммуноглобулинов, которые являются
обязательными для нейритов и нейроглии, его различные формы кон-
тролируют в целом процессы прорастания нейритов, опосредованный,
в том числе через ФРФ (Gennarini G. et al., 1984; Becker C.G. et al.,
1996). N-кадгерины, являясь кальцийзависимыми молекулами адгезии,
поддерживают связь между клетками в присутствии ионов кальция. N-
кадгерины, иногда обозначаются как А-CAM кадгерины, также участ-
вуют в формировании цитоскелета кортикального слоя клетки, под-
держивая ее форму. Кадгерины появляются в основном при начальной
межклеточной адгезии на стадиях морфо- и органогенеза (Hulpiau P.,
van Roy F., 2009). Как уже упоминалось в предыдущей главе, важней-
шую роль в миграции нейробластов и их дифференцировке могут иг-
162
рать также выделяемые предшественниками нейроглии нейротрофи-
ны. В частности, как показано в культуре тканей, НТ-3 стимулируют
деление, а затем дифференцировку и выживание нейробластов хомяч-
ков (Pinco O. et al., 1993). Данные факты лишний раз доказывают уже
довольно давно известное явление, обнаруженное у мутантных мышей
с признаками нарушения нейрональной миграции, что причиной этого
нарушения является поражение взаимодействия между радиальной
глией и мигрирующими нейробластами (Caviness V.S.J., Rakic P., 1978;
M.E. Hatten, 1990). Однако указанные молекулы обнаруживаются в
предшественниках не только астроцитов, так и олигодендроцитов
(Hardy R., Reynolds R., 1993; Norgen R.B., Brackenbary R., 1993). Обна-
ружено, что αv-интегрины первоначально локализуются на поверхно-
сти тел радиальной глии, а затем в их волокнах, что было показано
иммуногистохимически у мышей (Hirsch E. et al., 1994). Все это лиш-
ний раз показывает, что такие клеточно-клеточные взаимодействия
отнюдь не так просты и требуют дальнейшей детализации.
Наряду с молекулами клеточной адгезии, важную роль играют
компоненты внеклеточного матрикса. Астробласты выделяют группы
внеклеточных адгезивных молекул вдоль путей движения аксональ-
ных отростков в пренатальном онтогенезе. Во всяком случае, в части
областей головного мозга первые нейриты направляются вдоль путей,
заранее оформленных нейроэпителиальными клетками, которые затем
превращаются в астроциты. Эти клетки выделяют ламинин и, как уже
указывалось, С-САМ и N- кадгерин на своей поверхности. Это должно
стимулировать рост нейритов. Некоторые астроциты синтезируют мо-
лекулы внеклеточного матрикса при повреждении или дегенерации,
ингибируя рост аксонов в зрелой нервной ткани (Hardy R., Reynolds R.,
1993; Norgen R.B., Brackenbary R., 1993). Показана роль внеклеточного
матрикса в миграции не только нейронов, но и глиобластов
(Pilkington C.J., 1996), что еще более усложняет гамму фокальных воз-
можных взаимовлияний в нейрогенезе и глиогенезе.
Таким образом, на сегодня понятно, что нейрогенез весьма слож-
ный, тонко регулируемый процесс, тем более, что наряду c хемотакси-
нами важна активность самого нейрона, межнейронные коммуникации
и трофическое обеспечение (Nieto M.A., 1996). Немаловажную роль
играют и внутриклеточные механизмы контроля. Так, показано значе-
ние циклинзависимой киназы-5. Этот энзим контролирует механизмы
начала миграции биполярных нейробластов от перивентрикулярных
участков мозговых пузырей и начальное формирование ими отростков
(Ohshima T. et al., 2007).
Внеклеточные субстанции устанавливают градиенты внеклеточной
концентрации, оркеструют последующее взаимодействие клеток, ко-
163
торое в конечном счете закончится пропорциональным ростом органа,
включая тончайшие детали его организации. Например, разнообразная
скалярная концентрация веществ может определить тип клетки и ее
относительной позиции в пределах области. Направление градиента
может согласовать степень роста клеток и определять их полярность.
Вся эта информация (судьба ячейки, позиция, полярность и рост) в
принципе определена индукцией целевых генов морфогенеза. Другие
гены, чья активизация зависит от других порогов морфогенеза, будут
включены на других расстояниях из источника воздействия и других
сроках формирования нервной системы.
Процессы нейрогенеза весьма упорядочены. В частности, в ассо-
циативной и сенсорной коре, имеющей колончатую организацию,
формирование колонок происходит в соответствии с четко выражен-
ными обособленными пролиферативными единицами в мозговом пу-
зыре. Эти единицы сформированы 3–12 клетками, по мере развития
делящихся и мигрирующих в зоны последующей дифференцировки
(Rakic P., 1988).
Весьма сложным и до настоящего времени не полностью освещен-
ным остается вопрос о механизмах прорастания аксонов, что обеспе-
чивает взаимодействие нервных клеток между собой и с периферией.
R.W. Sperry (1963) указал на как минимум два цитохимических гради-
ента, обеспечивающих прорастание отростков в сетчатке и покрышке
среднего мозга. Сформулировав теорию хемоаффинности, он указывал
на существование специальных химических стимуляторов подобного
роста (хемотаксинов), которые, как уже указывалось, играют роль в
миграции и дифференцировке предшественников нервных клеток.
Одним из ключевых элементов, воспринимающих хемотаксины,
рассматривают тирозинкиназные рецепторные комплексы мембран.
Они подразделяются на 14 семейств. Одними из первых открыты Eph-
рецепторы, которые также весьма разнообразны (Hirai H. et al., 1987).
Особенностью этих рецепторов является то, что внеклеточная его
часть содержит иммуноглобулинподобную область и два фибронекти-
на, в то время как цитоплазматическая поверхность обладает фермен-
тативной киназной активностью (Bartley T.D. et al., 1994). Наличие та-
ких рецепторов позволяет клетке тонко регулировать свою активность
и направлять возможные ответы в ходе нейрогенеза.
Выявлено, что взаимодействие может включать в себя как хемотак-
синовые функции, так и роль хеморепеллента для точного направле-
ния роста аксонов (Drescher U. et al., 1995). В ходе исследований было
показано, что лиганды к данным рецепторам являются мембранными
белками, и таким образом данные рецепторы обеспечивают клеточно-
клеточные взаимодействия (Davis S. et al., 1994).
164
Важнейшую роль в формировании межнейронных связей играет
дифференцировка синаптических контактов и конкурентные взаимо-
действия между нейронами. Так, от 25% до 59% нервных клеток коры
больших полушарий подвергаются апоптозу в пренатальный и ранний
постнатальный периоды. Эта регрессия числа нервных клеток обеспе-
чивает устойчивость головного мозга и регулируется, в том числе и
нейротрофными факторами (Pallas S.L. et al., 1988; Windrem M.S. et al.,
1988).
Клеточная дифференцировка в нейронах сопровождается разнооб-
разием фенотипических и функциональных особенностей нервных
клеток различных нервных центров. Различия клеточных линий про-
являются в специфических особенностях размеров и формы клеток,
особенностях строения и числа отростков, различиях нейротрансмит-
теров, межнейронных контактов, в особенностях структуры синапсов
и т. д. Региональная дифференцировка нейронов и нейронных ансамб-
лей осуществляется через особенности межклеточных взаимовлияний,
скорости дифференцировки и миграции, генетической детерминации
процессов и другие факторы. Вопрос региональной спецификации яв-
ляется одним из наиболее активно изучаемых и дискуссионных в ней-
робиологии. Он рассматривается с двух сторон: как эндогенный, гене-
тически контролируемый процесс; а также экзогенно обусловленный
различными факторами (O’Leary D.D.M., Stanfield B.B., 1988; Schlagger
B.L., O’Leary D.D.M., 1991). Исследование включает распространение
клеток, формирование многоклеточной структуры, ее дифференциров-
ку в сложные ансамблевые системы. Формирование отдельных нейро-
нов и сложных нейронных ансамблей предполагает серию решений
судьбы отдельных клеток и соотношение взаимовлияний различных
клеток. Эти решения размещены в иерархии выборов, где самый про-
стой (то есть образование направления диференцировки отдельного
нейрона) регулирует более сложный комплекс, как, например, позиция
и связь с другими типами нейронов. Эти взаимодействия связаны как с
контактными взаимодействиями, так и локальными гуморальными
взаимовлияниями. Они связаны с выделением соседними клетками
морфогенетических факторов, которые могут оказывать паракринное и
аутокринное действие. Влияние микросреды и общеорганизменные
факторы включают морфогенетические программы, что направляет
детерминацию клеток нервной ткани. Клеточно-клеточные промежу-
точные (щелевидные) контакты обеспечивают возможность непосред-
ственного обмена между матричными клетками и участвуют в форми-
ровании градиентов развития (Lawrence P.A., Struhl G., 1996).
Как известно, важную роль в нейрогенезе играют гомеобокссодер-
жащие гены. Особенности их экспрессии запускают механизмы диф-
165
ференцировки нейронов. Выяснено также, что динамика экспрессии
предопределяет дальнейшее направление дифференцировки нейронов.
При этом различия появляются уже на весьма ранних сроках развития,
до миграции матричных клеток в зоны закладок нервных центров из
соответствующих перивентрикулярных участков мозговых пузырей,
что указывает на очень раннюю предопределенность дальнейшего раз-
вития клеточных популяций.
В следующие 10–20 недель беременности происходит анатомиче-
ское оформление отделов головного мозга и его оболочек, идет про-
цесс дифференцировки мозговых структур ствола головного мозга и
частично – промежуточного и переднего мозга. Большие полушария
становятся самой большой частью головного мозга. Выделяются ос-
новные доли (лобная, теменная, височная и затылочная), образуются
извилины и борозды больших полушарий. В спинном мозге в шейном
и поясничном отделах формируются утолщения, связанные с иннерва-
цией соответствующих поясов конечностей. Окончательный вид при-
обретает мозжечок. В последние месяцы беременности начинается
миелинизация нервных волокон, которая заканчивается уже после ро-
ждения. В ходе нейрогенеза наблюдается транзиторное образование
(наряду с основным медиатором) биологически активных факторов, в
том числе и аналогичных медиаторам зрелого мозга, которые могут
являтся ключевыми в ходе дифференцировки клеточных популяций.
Наряду с этим формируются и соответствующие ферментные системы.
В частности, известен факт транзиторной экспрессии ацетилхолинэ-
стеразы в клетках и волокнах латерального коленчатого тела, направ-
ляющихся из этого ядра в лобную долю мозга. Эта активность появля-
ется на 16-й неделе внутриутробного развития человека, достигая мак-
симума к 28-й неделе, а затем снижается и исчезает, за исключением
некоторых нейронов (Hitchcock P. et al., 1980).
Во второй половине беременности в конечном мозге и в течение
раннего плодного периода в остальных мозговых закладках головного
мозга полости мозговых пузырей суживаются и превращаются в сис-
тему мозговых желудочков, которые сохраняют связь с полостью
спинномозгового канала. Центральные полости больших полушарий
головного мозга образуют боковые желудочки.
Коммуникации между глией и аксонами в плодном периоде разви-
тия кажутся гораздо более важными, чем предполагалось ранее. Из-
вестно, что нейроглия играет важную роль в формировании функцио-
нальной архитектоники нейронов. Установлено, что миелинизация
оказывает регулирующий эффект на медленный аксональный транс-
порт, регенерацию и организацию нейрофиламентов (Huang J.D. et al.,
1999). Микроскопическое изучение нейроглии показывает, что в этих
166
клетках имеются протеины, содержащие специфические домены, спо-
собные взаимодействовать с веществами, выделяемыми из синаптиче-
ских пузырьков в нервных синапсах. В нервных терминалях и ионных
каналах межузловых перехватов самих нейронов имеются рецептор-
ные системы, способные реагировать на влияния нейроглии (Ratner N.
et al., 1998).
Модуляция нейроглии в центральной и периферической нервной
системе динамична в ходе индивидуального развития, формирует раз-
нообразные эффекты, в том числе пластичность. Важной неврологиче-
ской проблемой является влияние стрессовых воздействий на развитие
и функционирование нервной системы. Сильное повреждение (в том
числе и опосредованное через периферические органы) может вести к
функциональным и структурным изменениям головного мозга и нерв-
ной системы в целом. Физиологические стрессорные воздействия, тем
не менее, в целом активизируют деятельность и развитие мозга, и
стресс может быть гомеостатическим механизмом для повышения
нейрональной функции. Это требует более детального изучения влия-
ния кортикостероидов на динамику, организацию и композицию нерв-
ной системы и отдельных нейронов (Harveya B.K. et al., 2003).
Механизм формирования мозга человека и многих незрелородя-
щихся высших млекопитающих интересен тем, что к моменту рожде-
ния человека, многих грызунов и хищников, они отличаются весьма
малой дифференцированностью высших отделов. В частности, кора
больших полушарий человека сформирована нейробластами и юными
нейронами. Особенно слабо дифференцированы поверхностные слои
коры больших полушарий. В них еще продолжаются процессы мигра-
ции клеток. Столь малая степень созревания мозга сопровождается
слабой защищенностью ребенка от возможных опасностей после рож-
дения (Симерницкая Э.Г., 1984: Шулейкина К.В., Хаютин С.Н., 1985).
Аналогична ситуация у многих других видов млекопитающих (Фельд-
ман Н.Г., 1961).
Слабо дифференцированы системы обработки информации, посту-
пающей от анализаторов, координации двигательной активности.
В целом детеныши незрелородящихся животных отличаются крайней
зависимостью от родительской опеки. Этот отрицательный момент
создает для человека и многих млекопитающих одно неоспоримое
преимущество. Формирование передних отделов мозга, формирующих
высшую нервную деятельность, происходит в тех условиях, в которых
предстоит жить этому детенышу (Шулейкина К.В., Хаютин С.Н.,
1979). Фактически в ранние сроки после рождения происходит созда-
ние базовой конструкции коры больших полушарий (формирование
жидкокристаллической структуры этих участков мозга). Тогда же но-
167
ворожденный знакомится с внешним окружением. Таким образом,
первичная конструкция передних отделов головного мозга взаимосвя-
зана с динамически изменяющимися условиями внешнего окружения,
накладывающимися на врожденные и приобретенные особенности ор-
ганизма. Зависимые от активности нервных тканей изменения могут
произойти в течение постнатального онтогенеза. Эти изменения наи-
более заметны в течение специфических критических периодов, в ко-
торых формируется синаптическая электрическая схема отдельных
мозговых областей, и она становится стабилизированной на выполне-
ние специализированных функций. Наилучшим примером является со-
зревание доминантных глазных колонок и функциональных характе-
ристик синаптической электрической схемы в пределах зрительной
системы коры (Le Vay et al.,1990).
С момента рождения у человека, как и у крысы, происходит изме-
нение модуса развития трофического обеспечения. С одной стороны,
вплоть до 3-го месяца постнатального онтогенеза крысы, продолжает-
ся увеличение плотности распределения сосудов, но, с другой сторо-
ны, изменяется характер их распределения в мозге. В течение первого
месяца нивелируется примитивно-модульная система и заменяется не-
прерывным характером сосудистых сетей, отличаясь значительной ва-
риативностью в пределах различных слоев мозга. Разнообразие рас-
пределения сосудов сопоставимо с характером энергетического обме-
на в мозге. Плотность капилляров и сложность формы капиллярных
петель сопоставима с особенностями распределения СДГ в мозговой
паренхиме. Относительно примитивная организация кровотока сопос-
тавима с динамикой нейрогенеза и глиогенеза. Так, в ранний постна-
тальный период у крыс продолжается активная пролиферация глиаль-
ных клеток и происходит активное формирование глиоархитектониче-
ской организации коры больших полушарий и подкорковых центров
(в основном в первые две недели после рождения). Данная динамика
является характерной для развития многих млекопитающих и человека
(Dobbing J., Sands J., 1975; Nexdorf Bergveilve B.E., Albrecht D.,
Heinemann U., 1993). Относительно позднее развитие нейроглии по
отношению к нейронам регулирует степень, а затем и стабилизирует
процессы развития нейронных комплексов в ЦНС (Корочкин Л.Н.,
1991; Sims T.J., Gilmore S.A., 1994).
Распределение, микроанатомические особенности, контакты, пре-
обладание тех или иных популяций макроглии находится в тесной
взаимозависимости от структуры нейронных ансамблей. При этом от-
ростки таких клеток, как астроциты, тесно взаимно переплетаются
между собой и отличаются спецификой взаимодействий в различных
ядрах. Наше мнение перекликается с мнением о возможности так на-
168
зываемой объемной передачи сигнала в нервной системе, который
должен зависеть от структурно-функциональной роли конкретных
ядерных образований ЦНС. Данная передача может осуществляться
биологически активными веществами, в том числе закисью азота
(Снайдер С.Х., Бредт Д.С., 1992), нейротрофинами, нейропептидами
(Самойлов М.О., 1999), нейромедиаторами (Саульская Н.Б., 1997). Бы-
ла сформулирована концепция, согласно которой динамика возбужде-
ния в ЦНС осуществляется путем ее передачи от нервной клетки в
макроглию, а от нее – в другие нервные клетки (Vernadakis A., 1988).
Таким образом, наряду с существованием признанных на сегодня ней-
ронных ансамблей (Батуев А.С., Бабминдра В.П., 1993), в них входит и
глиально-трофическое окружение. Изменения структуры ансамблей
могут быть связаны с состоянием функциональной активности нерв-
ных клеток в ходе развития, но их последующее формирование «за-
крепляет» морфологические особенности нейроархитектоники, суще-
ственно влияя на функцию мозга взрослого.
Такая закономерность созревания мозговых структур млекопитаю-
щих, как, впрочем, и некоторых других животных с развитой цен-
тральной нервной системой (птицы), создает основы для индивиду-
альных особенностей поведения животного, тесно связанных с кон-
кретными условиями существования, а это, в свою очередь, значи-
тельно облегчает приспособление к внешним и внутренним влияниям.
Для людей и многих незрелородящихся животных важную роль играет
индивидуальное обучение после рождения, формирование сложной
структуры условных рефлексов.
Слабая дифференцированность нейронных ансамблей в коре боль-
ших полушарий сопровождается малой дифференцированностью аст-
роцитарного окружения. В течение первой недели после рождения у
крыс радиальные глиальные волокна иммунореактивны для виментина,
что указывает на принадлежность данных волокон к бластным. В тече-
ние второй недели жизни волокна астроцитов положительны как для
глиального фибриллярного кислого белка, так и антител к радиальной
глие. К третьей неделе жизни исчезают виментинположительные аст-
роциты и преобладают признаки дифференцировки астроцитов. Таким
образом, похоже, что радиальные глиальные клетки превращаются в ас-
троциты около недели после рождения, с исчезновением радиальной
глии к третьей неделе (Pixley S.K., de‘Vellis J., 1984; Stichel C.C. et al.,
1991). Такая слабая диференцированность астроцитов позволяет нейро-
нам и нейробластам активно формировать новые отростки, обеспечивая
активное формирование миелоархитектоники коры.
Увеличение объема передних отделов мозга, усложнение их орга-
низации значимо увеличивает возможности формирования разнооб-
169
разных поведенческих актов, подбора наиболее эффективных спосо-
бов решения задач, возникающих в ходе жизнедеятельности. Это, в
свою очередь, облегчает как индивидуальное выживание животного,
так и повышает шансы выживания для вида в целом.
Таким образом, формирование высших отделов мозга, во всяком
случае у части млекопитающих, происходит после рождения и во мно-
гом связано с взаимодействием мозга и организма в целом с внешним
окружением (Сергутина А.В., 2001).
Но структурная организация мозга программируется не только ок-
ружением и динамикой приспособления к нему организма, но и гене-
тической программой. Какова же значимость этих двух факторов для
развития нервной системы? С одной стороны, известно, что выпадение
функции какой-либо из симметричных рецепторных систем в критиче-
ские моменты развития их анализирующих центров может сопровож-
даться массовой гибелью нервных клеток и потерей большей части
способностей к центральному анализу. В качестве примера можно
привести общеизвестный факт возникающей центральной слепоты при
амблиопии, со стороны поврежденного глаза. Это обнаруженное Хью-
белом и Визелом явление связывалось ими с конкурентными взаимо-
действиями нейронов. Ими же выявлено, что временная деафферента-
ция всего зрительного анализатора подобной слепотой не сопровожда-
ется и внешних проявлений нарушений развития при последующем
открытии глаз не выявляется, и при восстановлении внешней стиму-
ляции зрительный анализ сохраняется. За время работы в Гарварде
Хьюбел и Визел (1963) исследовали функциональную и микроанато-
мическую организацию зрительного анализатора. В результате их ис-
следований, кроме указанных фактов, было показано, что организация
коры больших полушарий сформирована повторяющимися нейронны-
ми комплексами в виде столбиков. Усложнение функциональной ор-
ганизации и специализации нейронов в коре повышается в поверхно-
стных слоях коры. Развитие зрительного анализатора, по их мнению,
взаимосвязано с особенностями зрительного анализа, и нарушение пе-
риферической апперцепции может вести к центральной слепоте (Hubel
D.H. et al., 1977).
Период, в течение которого опыт может изменить формирование
нервной системы, называют сенситивным, или критическим периодом.
Для нервной системы нарушения в развитии нейронов нередко связа-
ны с недостатком стимуляции развивающихся нейронов и конкурент-
ными межнейрональными взаимодействиями. Эти изменения показа-
ны как минимум на нескольких видах позвоночных и имеют место в
постнатальном онтогенезе (Blakemore C., Cooper G.F., 1970; Knudsen
E., Knudsen P., 1986; Singer W. et al., 1986).
170
Нарушения развития нейронов, связанные с недостатком внешней
стимуляции, сопровождаются возрастанием апоптотической активно-
сти нейронов, снижается число межнейронных контактов. Однако эти
нарушения могут протекать в различных нервных центрах с разной
степенью интенсивности, от обширных выпадений нейронов до неко-
торого упрощения морфологической организации нейронных ансамб-
лей (Меркульева Н.С., Макаров Ф.Н., 2004; Rakic P., 1988).
Влияния эти могут быть связаны не только с внешними, но и внут-
ренними факторами. В частности, существенную роль играют стерои-
ды, тиреоидные гормоны и т. д. Введение тестостерона развивающим-
ся морским свинкам изменяет половое поведение даже у подвергших-
ся этому воздействию взрослых животных (Phoenix C.H. et al., 1959).
Аналогичные результаты сообщены при изучении различных видов
животных – от лягушки до приматов. Убедительно показано наличие
закономерности, что функционально стероиды имеют сходство с фак-
торами роста и могут влиять на формирование нервной системы
(MacLusky N.J., Naftolin F., 1981). Активность нейронов сопровожда-
ется динамикой синаптических взаимодействий, распределением и
степенью развития синаптических контактов, особенностями морфо-
логической организации тел нейронов (Бунин А.Я., Яковлев А.А. 2003;
Rakic P., 1998; Katz L.C., Shatz C.J., 1996).
Не следует забывать, что выявленное авторами явление рассматри-
валось по отношению к отдельному анализатору, и в первую очередь к
структурным преобразованиям элементов первичного центрального
зрительного анализа (латеральное коленчатое тело) и сенсорных уча-
стков зрительной коры. В то же время результаты многочисленных
психологических и психиатрических исследований указывают, что не-
достаток внешней стимуляции в раннем развитии человека сопровож-
дается значительными нарушениями его последующего умственного
развития. Особенно значимы эти нарушения, если они имеют место в
первый год после рождения. Подобное изменение формирования мозга
вряд ли можно обосновать лишь конкурентными взаимодействиями
нейронов, осуществляющих контрлатеральный анализ, и мало объяс-
нимо эффектами, наблюдаемыми Хьюбелом и Визелом. Причину на-
рушения формирования высших психических функций, особенно свя-
занных со второй сигнальной системой, в этом случае, возможно, надо
искать в динамике формирования межнейронных связей, структурных
преобразованиях не только собственно нейронных ансамблей, но и
других клеток мозга. При этом изменения могут носить не столько ко-
личественный, сколько качественный характер.
Этот факт тем более значим, если учитывать, что уменьшение чис-
ла нейронов является процессом нормального развития мозга и ком-
171
пенсируется усложнением синаптических межнейронных взаимодей-
ствий, активацией оставшихся нейронов, морфо-функциональным раз-
нообразием нейронных ансамблей (Jerison H., 1985).
Немаловажную роль играет усиливающаяся миелинизация нервных
волокон, что значимо повышает скорость взаимодействий между
нервными центрами ЦНС. Так, содержание миелина в мозге крыс уве-
личивается в 15 раз между 15 днями и 6 месяцами после рождения
(Jacobson M., 1991).
Известно, что у новорожденного ребенка миелинизировано при-
мерно 2/3 волокон головного мозга. В течение первого года жизни
миелинизирована основная часть волокон, но толщина миелина про-
должает значительно возрастать вплоть до 12 лет. Вместе с тем полно-
стью процесс миелинизации, о чем уже упоминалось ранее, заканчива-
ется только к 35 годам жизни, что сопровождается возрастанием ин-
теллекта.
Таким образом, формирование мозга у млекопитающих – сложный
процесс, предполагающий когерентное влияние экзогенных и эндо-
генных модулирующих влияний, накладывающихся на заложенные
генетические программы. Развитие продолжается в ходе всего онтоге-
нетического развития, носит необратимый характер, существенно ин-
дивидуализируя структурно-функциональные особенности мозга, в за-
висимости не только от наследственности, но и от внешнего окруже-
ния.
Список литературы

1. Батуев, А.С. Модульная организация коры головного мозга / Батуев А.С.,


Бабминдра В.П. // Биофизика. – 1993. – Т. 38. – № 2. – С. 351–359.
2. Бунин, А.Я. Патология латерального коленчатого тела и зрительные функ-
ции /А. Я. Бунин, А.А. Яковлев // Вестник офтальмологии. – 2003. – Т. 119.
– № 1. – С. 46–49.
3. Корочкин, Л.Н. Генетическая регуляция процессов нейрогенеза / Л.Н. Ко-
рочкин // Онтогенез. – 1991. – Т. 20. – № 6. – С. 593 – 606.
4. Меркульева, Н.С. Особенности активности цитохромоксидазы нейронов
зрительной системы котят, выросших в условиях мелькающего освещения /
Н.С Меркульева, Ф.Н. Макаров // Морфология. – 2004. – Т. – 126. – №5. –
С. 20–23.
5. Нейронные механизмы развивающегося мозга / под ред. К.В. Шулейкина,
С. Н. Хаютина. – М. : Наука, 1979.
6. Оленев, С.Н. Развивающийся мозг / С.Н. Оленев; под ред. А. Г. Кнорре. –
Л. : Наука, 1978. – 213 с.
7. Проблемы биологии развития. Нейроонтогенез / под ред. К.В. Шулейкина,
С.Н. Хаютина. – М. : Наука, 1985.
8. Самойлов, М.О. Роль объемной передачи адаптивных сигналов в формиро-
вании приспособительных реакций мозга / М.О. Самойлов, А.А. Мокрушин
// Российский физологический журнал. – 1999. – Т. 85. – № 1. – С. 4–20.
172
9. Саульская, Н.В. Объемная передача как способ межнейрального взаимо-
действия в стриатуме / Н.В. Саульская // Журнал высшей нервной деятель-
ности. – 1997. – Т. 47. – № 2. – С. 362–273.
10. Сергутина, А.В. Морфохимическая пластичность мозга как отражение пе-
рестройки поведения у крыс / А.В. Сергутина // Функциональная нейро-
морфология. Фундаментальные и прикладные исследования (К 100-летию
академика НАН Беларуси Давида Мошевича Голуба). – Мн. : Бизнесофсет,
2001. – С. 169–172.
11. Симерницкая, Э.Г. Мозг и психические процессы в онтогенезе / Э.Г. Си-
мерницкая. – М. : МГУ, 1984.
12. Снайдер, С.Х. Биологическая роль окиси азота / С.Х. Снайдер, Д.С. Бредт //
В мире науки. – 1992. – № 7. – С. 6–25.
13. Фельдман, Н.Г. Гистогенез зрительного анализатора собак и морских сви-
нок в онтогенезе / Н.Г. Фельдман // Труды VI Всесоюзного съезда анато-
мов, гистологов и эмбриологов. – Харьков. – 1961. – Т. 1. – С. 907–909.
14. Bartley, T.D. B61 is a ligand for the ECK receptor protein-tY.rosine-kinase /
T.D. Bartley [et al.] // Nature. – 1994. – Vol. 368. – P. 558–560.
15. Bayer, S.A. Neocortical Development / S.A. Bayer, J. Altman. – New York : Ra-
ven Press, 1991. – 372 p.
16. Becker, C.G. The polysialic acid modification of the neural cell adhesion mole-
cule is involved in spatial learning and hippocampal long-term potentiation/ C.G.
Becker [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 1996. – Vol. 45. – P. 143–152.
17. Belin, M.F. Tropism of serotoninergic neurons towards glial targets in the rat
ependyma / M.F. Belin, M. Didier-Bazes // Neuroscience. – 1994. – Vol. 59. –
P. 663–672.
18. Blakemore, C. Development of the brain depends on the visual environment /
C. Blakemore , G.F. Cooper // Nature. – 1970. – Vol. 228. – P. 477–478.
19. Cattaneo, E. Radial glia and neural specification / E. Cattaneo // Progress in Neu-
robiology. – 2007. – Vol. 83. – P. 1.
20. Caviness, V.S.J. Mechanisms of cortical development : a view from mutations in
mice / V.S.J. Caviness, P. Rakic // Annual Review of Neuroscience. – 1078. –
Vol. 1. – P. 297–326.
21. Chandran, S. Differential generation of oligodendrocytes from human and rodent
embryonic spinal cord neural precursors / S. Chandran [et al.] // Glia. – 2004. –
Vol. 47. – P. 314–324.
22. Chandran, S. Regional potential for oligodendrocyte generation in the rodent
embryonic spinal cord following exposure to EGF and FGF-2 / S. Chandran [et
al.] // Glia. – 1998. – Vol. 24. – P. 382–389.
23. Davis, S. Ligands for EPH-related receptor tyrosine kinases require membrane
attachment or clustering for activitand / S. Davis [et al.] // Science. – 1994. –
Vol. 266. – P. 816–819.
24. Dobbing, J. Quantitative growth and development of human brain / J. Dobbing,
J. Sands //Archives of Disease Childhood Fetal and Neonatal Edition. – 1975. –
Vol. 48. – N 10. – P. 757–767.
25. Drescher, U. In vitro guidance of retinal ganglion cell axons by RAGS, a 25kDa
tectal protein related to ligands for Eph receptor tyrosine kinases / U. Drescher
[et al.] // Cell. – 1995. – Vol. 82. – P. 359–370.

173
26. Faissner, A. Tenascin and Janusin: glial recognition molecules involved in neural
development and regeneration / A. Faissner, M. Schachner // Neuroglia. – New
York : Oxford University Press, 1995. – P. 411–426.
27. Gennarini, G. Studies on the transmembrane disposition of the neural cell adhe-
sion molecule N-CAM. A monoclonal antibody recognizing a cytoplasmic do-
main and evidence for the presence of phosphoserine residues / G. Gennarini [et
al.] // European Journal of Biochemistry. – 1984. – Vol. 142(1). – P. 57–64.
28. Gregori, N. The tripotential glial-restricted precursor [GRP] cell and glial devel-
opment in the spinal cord: generation of bipotential oligodendrocyte-type-2 as-
trocyte progenitor cells and dorsal– ventral differences in GRP cell function / N.
Gregori [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 2002. – Vol. 22. – P. 248–256.
29. Hajihosseini, M. Origin of oligodendrocytes within the human spinal cord / M.
Hajihosseini, T.N. Tham, M. Dubois-Dalcq // The Journal of Neuroscience. –
1996. – Vol. 16. – P. 81–94.
30. Hall, A. Spinal cord oligodendrocytes develop from ventrally derived progenitor
cells that express PDGF alpha-receptors / A. Hall, N.A. Giese, W.D. Richardson
// Development. – 1996. – Vol. 122. – P. 4085–4094.
31. Hardy, R. Neuron-oligodendroglyal interaction during central nervous system
development / R. Hardy, R. Reynolds // Journal of Neuroscience Research. –
1993. – Vol. 36. – N 2. – P. 121–126.
32. Harveya, B.K. HSV amplicon delivery of glial cell line-derived neurotrophic fac-
tor is neuroprotective against ischemic injury / B.K. Harveya [et al.] // Experi-
mental Neurology. – 2003. – Vol. 183. – P. 47–55.
33. Hatten, M.E. Riding the glial monorail : a common mechanism for glial-guided
neuronal migration in different regions of the developing mammalian brain /
M.E. Hatten // Trends in Neurosciences. – 1990. – Vol. 13. – P. 179–184.
34. Hatten, M.E. The role of neuronal migration in central nervous system neuronal
development / M.E. Hatten // Current Opinion in Neurobiology. – 1993. – Vol.
3. – P. 38–44.
35. Hirai, H. A novel putative tyrosine kinase receptor encoded by the eph gene / H.
Hirai [et al.] // Science. – 1987. – Vol. 238. – P. 1717–1720.
36. Hitchock, P. F. Prenatal development of the human lateral geniculate nucleus / P.
F. Hitchock, T.L. Mickey // The Journal of Comparative Neurology. – 1980. –
Vol. 19. – № 2. – P. 395–411.
37. Huang, J.D. Direct Interaction of Microtubule- and Actin-based Transport Mo-
tors / J.D. Huang [et al.] // Nature. – 1999. – Vol. 397. – P. 267–270.
38. Hubel, D.H. Plasticity of ocular dominance columns in monkey genesis / D.H.
Hubel, T.N. Wiesel, S. LeVay // Philosophical Transactions of the Royal Society.
– 1977. – 278 p.
39. Hubel, D.H. Shape and arrangement of columns in cat’s striate cortex / D.H.
Hubel, T.N. Wiesel The Journal of Physiology. – 1963. –№2. – P. 559–568.
40. Hulpiau, P. Molecular evolution of the cadherin superfamily/ P. Hulpiau, F.van
Roy // International Journal of Biochemistry and Cell Biology. – 2009. – Vol. 41.
– P. 349–69.
41. Jacobson, M. Developmental Neurobiology / M. Jacobson. – New York : Plenum
Press. – 1991. – 462 p.
42. Jerison, H. Brain size / H. Jerison // Encyclopedia of Neuroscience. – Boston :
Birkhauser, 1985. – P. 168–170.

174
43. Katz, L.C. Synaptic activity and the construction of cortical circuits / L.C. Katz,
C.J. Shatz // Science. – 1996. – P. 1133–1138.
44. Knudsen, E. The sensitive period for auditory localization in barn owls is limited
by age, not experience / E. Knudsen, P. Knudsen // The Journal of Neuroscience.
– 1986. – Vol. 6. – P. 1918–1924.
45. Lawrence, P.A. Morphogens, compartments, and pattern : lessons from Droso-
phila / P.A. Lawrence, G. Struhl // Cell. – 1996. – Vol. 85. – P. 951–961.
46. LeVay, S. The development of ocular dominance columns in normal and visually
deprived monkeys / S. LeVay, T.N. Wiesel, D.H. Hubel // The Journal of Com-
parative Neurology. – 1990. – Vol. 191. – P. 1–51.
47. MacLusky, N.J. Sexual differentiation of the central nervous system / N.J.
MacLusky, F. Naftolin // Science. – 1981. – P. 211–219.
48. Nexdorf, E. Development changes in the number, size and orientation of GFAP-
positive cells in the CA1 region of rat hippocampus / E. Nexdorf [et al.] // Glia. –
1993. – Vol. 12. – P. 180–195.
49. Nieto, M.A. Molecular Biology of Axon Guidance / M.A. Nieto // Neuron. –
1996. – Vol. 17. – P. 1039–1048.
50. Norgen, R.B. Cell adhesion molecules and the migration of LHRH neuron clur-
ing development / R.B. Norgen, R. Brackenbary // Developmental Biology. –
1993. – Vol. 160. – P. 377–387.
51. Ohshima, T. Cdk5 is required for multipolar-to-bipolar transition during radial
neuronal migration and proper dendrite development of pyramidal neurons in the
cerebral cortex / T. Ohshima [et al.] // Development. – 2007. – Vol. 134. – P.
2273–2282.
52. O’Leary, D.D.M. Selective elimination of axons extended by developing cortical
neurons is dependent on regional locale : Experiments utilizing fetal cortical
transplants / D.D.M. O’Leary, B.B. Stanfield // The Journal of Neuroscience. –
1989. – Vol. 9. – P. 2230–2246.
53. Pallas, S.L. Control of cell number in the developing neocortex. I. Effects of tec-
tal ablation / S.L. Pallas, S.M. Gilmour, B.L. Finlay // Development of brain re-
search. – 1988. – Vol. 43. – P. 1–11.
54. Park, H.C. Delta-Notch signaling regulates oligodendrocyte specification / H.C.
Park, B. Appel // Development. – 2003. – Vol. 130. – N 16. – P. 3747–3755.
55. Phoenix, C.H. Organizing action of prenatally administered testosterone propi-
onate on the tissues mediating mating behavior in the guinea pig / C.H. Phoenix
[et al.] // Endo. – 1959. – Vol. 65. – P. 369–382.
56. Pilkington, C.J. The role of the extracellular matrix in neoplastic glial invasion of
the nervous system / C.J. Pilkington // Brazilian Journal of Medical and Biologi-
cal Research. – 1996. – Vol. 29. – N 9. – P. 1159–1172.
57. Pinco, O. Neurotrophin-3 affects proliferation and differentiation of distinct neu-
ral crest cells and is present in the early neural tube of avian embryos / O. Pinco
[et al.] // Journal of Neurobiology. – 1993. – Vol. 24(12). – P. 1626–1641.
58. Pixley, S.K. Transition between immature radial glia and mature astrocytes stud-
ied with a monoclonal antibody to vimentin / S.K. Pixley, J. de Vellis // Brain
Research. – 1984. – Vol. 317. – P. 9.
59. Price, J. Cell lineage in the rat cerebral cortex : a study using retroviral-mediated
gene transfer / J. Price, L. Thurlow // Development. – 1988. – Vol. 104. – P.
473–482.

175
60. Pringle, N.P. Dorsal spinal cord neuroepithelium generates astrocytes but not
oligodendrocytes / N.P. Pringle [et al.] // Neuron. – 1998. – Vol. 20. – P. 883–
893.
61. Rakic, P. Neuronal migration and contact guidance in the primate telencephalon /
P. Rakic // Postgraduate Medical Journal. – 1978. – Vol. 54. – P. 25–37.
62. Rakic, P. Neuron-glia interactions during brain development / P. Rakic // Trends
in Neurosciences. – 1981. – Vol. 4. – P. 184–187.
63. Rakic, P. Specification of cerebral cortical areas / P. Rakic // Science. – 1988. –
Vol. 241. – P. 170–176.
64. Ratner, N. Role for Cdk5 Kinase in Fast Anterograde Axonal Transport : Novel
Effects of Olomoucine and the APC Tumor Suppressor Protein / N. Ratner [et
al.] // The Journal of Neuroscience. – 1998. – Vol. 18. – P. 7717–7726.
65. Schlagger, B.L. Potential of visual cortex to develop an array of functional units
unique to somatosensory cortex / B.L. Schlagger, D.D.M. O’Leary // Science. –
1991. – Vol. 252. – P. 1556–1560.
66. Sims, T.J. Regeneration of dorsal root axons into experimentally altered glial en-
vironments in the rat spinal cord / T.J. Sims, S.A. Gilmore // Experimental Brain
Research. – 1994. – Vol. 9. – N 1. – P. 25–33.
67. Singer, W. Neuronal activity as a shaping factor in postnatal development of vis-
ual cortex / W. Singer // W.T. Greenough, J.M. Juraska // Developmental Neuro-
psychobiology Orlando : Academic Press. – 1986. – P. 271–293.
68. Sperry, R.W. Chemoaffinity in the orderly growth of nerve fiber patterns and
connections / R.W. Sperry // The Proceedings of the National Academy of Sci-
ences USA. – 1963. – Vol. 50. – P. 703–710.
69. Stichel, C.C. Distribution of glial fibrillary acidic protein and vimentin immuno-
reactivity during rat visual cortex development / C.C. Stichel, C.M. Müller, K.
Zilles // Journal of Neurocytology. – 1991. – Vol. 20. – P. 97–108.
70. Van der Kooy, D. Neuronal birthdate underlies the development of striatal com-
partments/ D. Van der Kooy, G. Fishell // Brain Research. – 1987. – Vol. 401. –
P. 155–161.
71. Vernadakis, A. Neuron-glia interaction / A. Vernadakis // International Review
of Neurobiology. – 1988. – Vol. 30. – P. 149–224.
72. Wallace, J. Monoamines in the early chick embryo / J. Wallace / American Jour-
nal of Anatomy. – 1982. – Vol. 165. – N 3. – P. 261–276.
73. Walsh, C. Clonally related cortical cells show several migration patterns / C.
Walsh, C.L Cepko // Science. – 1988. – Vol. 241. – P. 1342–1345.
74. Ward, M. Distinguishing between Directional Guidance and Motility Regulation
in Neuronal Migration / M. Ward [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 2003.
– Vol. 23. – N 12. – P. 5170–5177.
75. Weissman, T.A. Calcium Waves Propagate through Radial Glial Cells and
Modulate Proliferation in the Developing Neocortex / T.A. Weissman [et al.] //
Neuron. – 2004. – Vol. 43. – P. 647–661.
76. Windrem, M.S. Control of cell number in the developing neocortex. II. Effects of
corpus callosum section / M.S. Windrem [et al.] // Development of brain re-
search. – 1988. – Vol. 43. – P. 13–22.
77. Yokota, Y. Calcium Waves Rule and Divide Radial Glia / Y. Yokota, E.S. Anton
// Neuron. – 2004. – Vol. 43. – P. 599–601.

176
78. Zhang, H. Expression of a cleaved brain-specific extracellular matrix protein
mediates glioma cell invasion in vivo / H. Zhang [et al.] // Journal of Neurosci-
ence. – 1998. – Vol. 18. – P. 2370–2376.

16 АНГИОГЕНЕЗ В РАЗВИВАЮЩЕМСЯ МОЗГЕ

Известно, что нервная система – одна из наиболее рано и обильно


васкуляризуемых структур организма, и микроциркуляция играет
важную роль в ее становлении. В формировании ее трофического
обеспечения можно выделить этапы первичного ангиогенеза (проник-
новения в нервную трубку превазоидов), становления сосудистого
обеспечения и ремоделирование сосудистого русла (Hughes S., Chan-
Ling T., 2000).
Кровеносные микрососуды различных органов человека заклады-
ваются, подчиняясь единым закономерностям. Мезенхимальные клет-
ки, дифференцируясь в предшественики эндотелиоцитов (эндотелиоб-
ласты), в последующем развиваются в зрелые специализированные
группы клеток, имеющих определенные отличия в каждом органе
(Davis G.E. et al., 2002).
Анализ показывает, что степень трофического обеспечения увели-
чивается от рождения до зрелости. Тем не менее эта эволюция может
осуществляться с помощью двух других процессов. Сначала, в течение
послеродового развития, ангиогенез представляет собой повышение
абсолютного числа сосудов. У мартышек этот процесс охватывает
около 3 месяцев после рождения. Затем происходит концентрация со-
судов вокруг тел нервных клеток (Кузин А.В., Васильев Ю.Г., 2005;
Шорохова Т.Г., 2006).
Исходя из наших данных и данных литературы, как уже указыва-
лось, следует, что ангиогенез является следствием повышения метабо-
лической активности нервной ткани и повышенного синаптогенеза, и у
крыс охватывает с 1-го по 3-й месяцы после рождения. Однако это яв-
ление характерно не только для нормального развития мозга. В част-
ности, в начале деафферентации наблюдается более высокое исполь-
зование глюкозы, а в последующем происходит обратное явление
(Rakic P., 1988), что сопровождается изменениями энергетического
обмена. Такое нарушение ведет к изменениям в концентрации микро-
сосудов. Наши данные подкрепляют сведения, полученные другими
авторами. Так, участки в первичной зрительной коре, обнаруживаю-
щие высокие уровни активности цитохромоксидазы, совпадают с об-
ластями, имеющими высокую плотность астроцитов (Colombo J.A. et
177
al., 1999). Так как эти участки являются также и сосудистыми модуля-
ми (Zheng D.et al., 1991), мы можем полагать, что модульная организа-
ция коры представляет собой, фактически, закрытую метаболическую
связь между нейронами, глиальными и эндотелиальными клетками.
Исследование нами развития нервных центров и формирования их
трофического обеспечения у высших млекопитающих и у человека
выявило близость механизмов их развития. В ходе раннего формиро-
вания мозговых пузырей у всех видов наблюдаются матричные клетки,
с активными процессами миграции нейробластов в зоны анатомиче-
ских закладок ядер и пролиферации. В эти сроки поступление нутри-
ентов, выведение метаболитов и газообмен в закладке стенки мозго-
вых пузырей осуществляется путем диффузии за счет прилежащих
внеорганных превазоидов мезенхимы и из полостей желудочков.
Вблизи закладки у крыс на 10–11-е сутки, а у человека на 5-й неделе,
наблюдается формирование первичной капиллярной сети. Объем, за-
нимаемый протокапиллярами, сопоставим с объемом стенки мозгового
пузыря.
В ходе 11–13-х суток эмбриогенеза крыс и на 6–8-й неделях внут-
риутробного развития человека происходит быстрое развитие объема
мозговых пузырей за счет расширения полостей желудочков, некото-
рого утолщения их стенок. В эти сроки превазоиды проникают из ок-
ружающей мезенхимы в нервную трубку. Превазоиды формируются
из прилежащих к зачаткам сосудов и, возможно, за счет дифференци-
ровки мезенхимальных клеток. На этой стадии трофическое обеспече-
ние осуществляется как за счет внеорганных, так и внутриорганных
первичных сосудистых сетей. Формирование первичной сосудистой
сети в центральной нервной системе происходит задолго до процессов
морфологического созревания нейробластов. Данные нашего иммуно-
гистохимического анализа указывают, что участки мозговых пузырей,
из которых закладываются кохлеарные, вестибулярные ядра, ядра
тройничного нерва, голубоватое место, имеют первичные капилляр-
ные сети до образования предшественниками глиобластов и нейробла-
стов белков их преспецифической дифференцировки (S100, глиальный
фибриллярный кислый белок). Эти данные совпадают с мнением дру-
гих авторов (Боголепов Н.Н., 1999: Ment L.R. et al., 1997).
Имеются сведения, что именно сосуды являются основными путя-
ми для миграции глиальных клеток (Александрова М.А. с соавт., 1993;
Goldenberg W.J., Bernstein J.J., 1988). Увеличение числа астроцитов и
олигодендроцитов сопровождается миграцией их предшественников и
высокой степенью взаимодействий с прилежащими сосудами. Такие
контакты наблюдаются уже на ранней стадии дифференцировки аст-

178
роцитов, а сосуды могут играть роль в коммитировании макроглии
(Zerlin M., 1997; Ment L.R. et al., 1997).
Исходя из математического моделирования газообмена и содержа-
ния глюкозы в различных отделах мозга на ранних стадиях онтогенеза,
видно, что имеются значительные градиенты по распределению моде-
лируемых веществ в формирующейся нервной трубке. Имеются участ-
ки, обедненные как по кислороду, так и по глюкозе. Такое явление мо-
гут объяснить наблюдения других авторов. Даже незначительные ге-
модинамические и гипоксические расстройства у крыс тем не менее
приводят к нарушению тканевой, и в частности нейронной, организа-
ции головного мозга (Радаев А.М., 1999).
Мозаичность уровня трофического обеспечения соотносится с пред-
ставлениями о роли апоптозов в развитии мозга (Коржевский Д.Э. и др.,
2001). Немаловажную роль в апоптозах может иметь именно удален-
ность от источников и условий трофического обеспечения, что обу-
словлено механизмами газообмена и распределения нутриентов.
Следующим этапом развития сосудистой системы мозга является
вторичный ангиогенез, сопровождающийся дифференцировкой ней-
ронных ансамблей, с последующим морфологическим созреванием
глиальных ансамблей. Данная стадия предполагает, в свою очередь,
несколько дополнительных стадий.
Согласно нашим наблюдениям, с 9–10-й недели до 6–8-го месяца
внутриутробного развития человека и с 13-х суток до рождения крысы
в терминальных отделах мозга первичная капиллярная сеть значитель-
но обогащается и усложняется, формируя так называемый «эмбрио-
нальный» тип кровоснабжения нервной ткани. На данной стадии уси-
ление кровоснабжения идет за счет абсолютного увеличения числа со-
судов в целой анатомической структуре. У крыс в начале этого этапа в
переднем и промежуточном мозге продолжаются процессы пролифе-
рации нейробластов, затем происходит их дифференцировка, а в более
поздние сроки идет миграция и деление нейроглии. Сосудисто-
трофическое обеспечение осуществляется по примитивно-модульному
типу, сначала нервной трубки, как целостного образования, а затем
нервных центров и участков мозга. Дифференцировка нейронов в ходе
постнатального онтогенеза сопровождается значимым увеличением
уровня микроциркуляции и дифференцировкой глии. Абсолютное
число сосудов в нервных центрах перед половым созреванием крыс
(с 3-го месяца) даже уменьшается, но степень васкуляризации тел ней-
ронов продолжает увеличиваться. Данное противоречие объясняется
распределением сосудов в поздние сроки в непосредственной близости
от тел нервных клеток. Это сопровождается параллельным снижением
плотности нейронов. Плотность распределения перикарионов нервных
179
клеток в ядре находится в обратной зависимости к срокам развития,
что обусловлено увеличением представительства нейропиля, в основ-
ном в постнатальный период развития, когда увеличение размеров тел
нейронов значительно отстает от степени развития отростков.
Кровеносные сосуды, по нашим представлениям, взаимодействуя с
прилежащими астроцитами, обеспечивают не только изолирующую,
но, прежде всего, интегративную и модулирующую роль. Данные ав-
торов взаимно дополняют друг друга, что значительно увеличивает
корректность выводов при рассмотрении вопросов физиологических,
патологических и онтогенетических изменений. Предположение о ге-
тероморфности структурной организации ядерных центров, и даже их
отдельных участков, подтверждается клиническими исследованиями.
В начальных стадиях патогенеза цереброваскулярных заболеваний ге-
модинамические нарушения в различной степени распространяются на
все отделы сосудистой системы мозга. Такая диффузность и относи-
тельная симметричность цереброваскулярных расстройств позволяют
предположить первостепенную роль в их становлении дисфункций ре-
гуляторных механизмов, а не ангиоархитектонического дефекта, при
котором неизбежна приуроченность дисциркуляции к бассейну изме-
ненного сосуда. Однако в рамках генерализованного сосудистого про-
цесса отмечается достоверное доминирование патологических измене-
ний в определенных сегментах сосудистой системы мозга. Этот фено-
мен обусловлен неоднородной представленностью в различных участ-
ках цереброваскулярного русла нейрогенных и метаболических меха-
низмов регуляции, предопределяющей селективную чувствительность
к повреждающим факторам.
Значение роли кровообращения в формировании мозга косвенно
подтверждается данными, указывающими, что даже диффузный отек
головного мозга происходит не равномерно, а в виде ограниченных
участков, включающих сосуды, нейроны и глиальные клетки. Это соз-
дает своеобразную мозаику из отечных и менее поврежденных зон.
Активно реагирующей нейроглии приписывается дренажная и под-
держивающая функции (Шустова Т.И., Таюшев К.Г., 1998).
Известно, что в условиях патологии в нервной системе наблюдает-
ся очаговое выпадение нервных клеток, т. е. реакции нервной ткани в
ЦНС носят полиморфно-локальный характер. Возможно, эта мозаич-
ность связана не только с межнейронными синаптическими взаимо-
действиями, но и с местными реакциями микрососудов, глии и внеси-
наптическими межклеточными контактами. Выявлено, что между на-
рушением нормального кровообращения и нарушением психоэмоцио-
нального поведения имеется прямая связь. Нарушение микроциркуля-
торного русла и кровообращения мозга наблюдается при болезнях
180
Альцгеймера, Паркинсона, аутизме и сосудистой деменции. Головной
мозг является органом, сильно зависимым от кровообращения. Фор-
мирование сосудов и функциональная активность нейронов играют
ключевую роль в формировании мозга и особенностях его психоэмо-
циональной функции.
Нейротрофические факторы, вырабатываемые в астроцитах, играют
важную роль в стимуляции и обеспечении активности дофаминергиче-
ских нейронов (Boven Kamp K.E. et al., 1997). Изменения, происходя-
щие с восстановлением функций головного мозга после повреждения,
носят активный, гуморально регулируемый характер. Значимой пред-
ставляется способность нейроглии влиять на скорость и степень ангио-
генеза (Shiratsuchi T., Tokino T., 1997; Lund E.L., Kristiansen P.E., 1998).
Имеется значительная гамма генетических программ, в совокупном
взаимодействии которых и формируется архитектоника нервной сис-
темы в целом. В этой гамме важны как программы нейронов, так и
влияние генов, действующих на других уровнях, в том числе и на ор-
ганизменном. Процесс дифференцировки нейронов универсален и дос-
тигает необратимого состояния лишь в терминальной стадии диффе-
ренцировки (Корочкин Л.И., 1991). Изменение нейро-глио-сосудистых
взаимоотношений происходит при изменении возраста и функцио-
нального состояния (Межибровская Н.А., 1987).
Эти изменения взаимосвязаны с энергетическими процессами в
нейронах и мозге в целом, а мнение авторов соотносится с данными
наших морфологических исследований.
Таким образом, исследования микроциркуляторного русла в ЦНС
указывают на высокую степень его регионализации и многоплано-
вость функциональных взаимодействий эндотелия и паренхиматозных
структур нервной системы. Эти явления усиливаются в ходе онтогене-
тического развития. Если в ранние сроки повышение степени кровооб-
ращения достигается в первую очередь за счет увеличения числа сосу-
дов на единицу объема, то в последующем это достигается особенно-
стями распределения сосудов и их концентрацией в наиболее энерге-
тически активных зонах.

Список литературы

1. Александрова, М.А. Поведение эмбриональных нервных клеток при транс-


плантации в мозг / М.А. Александрова, Е.В. Лосева, И.В. Ермакова // Онто-
генез. – 1993. – Т. 24. – № 5. – С. 43–50.
2. Боголепов, Н.Н. Синаптоархитектоника коры большого мозга в эволюцион-
ном аспекте/ Н.Н. Боголепов // Вестник РАМН. – 1999. – № 6. – С. 38–43.
3. Васильев, Ю.Г. Формирование латерального вестибулярного ядра в прена-
тальном онтогенезе / Ю.Г. Васильев, Т.Г.Шорохова // Морфологические ве-
домости. – 2005. – № 1–2. – С. 3–5.
181
4. Коржевский, Д.Э. Морфологические основы формирования гемато-
ликворного барьера сосудистого сплетения головного мозга в пренатальном
онтогенезе человека / Д.Э. Коржевский, В.А. Отеллин // Журнал эвол. био-
хим. и физиол. – 2001. – Т. 37. – № 2. – С. 150–153.
5. Межибровская, Н.А. Нейрон-глия-сосудистые взаимоотношения в цен-
тральной нервной системе при старении / Н.А. Межибровская // Функции
нейроглии. – Тбилиси, 1987. – С. 357–362.
6. Радаев, А.М. Своеобразие формирования межнейронных связей – главный
результат легкой перинатальной патологии / А.М. Радаев, А.Г. Гретен //
Российские морфологические ведомости. – 1999. – № 1–2. – С. 132.
7. Шорохова, Т.Г. Морфология нейро-глио-сосудистых ансамблей вестибу-
лярных и улитковых ядер : автореф. дис… канд. биол. наук / Т.Г. Шорохова.
– Ижевск : ГОУ ВПО ИГМА. – 2006. – 24 с.
8. Шустова, Т.И. Морфологические проявления отека головного мозга при
воздействии на гипоталамус в эксперименте / Т.И. Шустова, К.Г. Таюшев //
Морфология. – 1998. – Т. 113. – № 1. – С. 61–68.
9. Colombo, J.A. Patterned distribution of immunoreactive astroglial processes in
the striate (V1) cortex of New World monkeys / J.A. Colombo, A. Schleicher, K.
Zilles // Glia. – 1999. – Vol. 25. – P. 85–92.
10.Goldenberg, W.J. Fetal cortical astrocytes migrate from cortical honografis
throughout the host brain and over the glia limitans / W.J. Goldenberg, J.J. Bern-
stein // Journal of Neuroscience Research. – 1988. – Vol. – 20. – N 1. – P. 38–45.
11.Hughes, S. Roles of endothelial cell migration and apoptosis in vascular remodel-
loing during development of the central nervous system / S. Hughes, T. Chan-
Ling // Microcirculation. – 2000. – vol. 7. – P. 317–333.
12.Bovenkamp, K.E. Intacerebroventricular glial cell line-derived- neurotrophic fac-
tor function and supports nigrostrial dopamine neurons in bilaterally 6-
hydroxydopamine lesioned rat / K.E. Bovenkamp [et al.] // Experimental Neurol-
ogy. – 1997. – Vol. 45. – N 1. – P. 104–117.
13. Davis, G.E. Molecular basis of endothelial cell morphogenesis in three-
dimensional extracellular matrices / G.E. Davis [et al.] // Anatomical record. –
2002. – Vol. 3. – P. 252–275.
14.Rakic, P. Specification of cerebral cortical areas / P. Rakic // Science. – 1988. –
Vol. 241. – P. 170–176.
15.Ment, L.R. Vascular endothelial growth factor mediates reactive angiogenesis in
the postnatal developing brain / L.R. Ment [et al.] // Brain Research. – 1997. –
Vol. 100. – N 1. – P. 52–61.
16.Zerlin, M. Interactions between glial progenitors and blod vessels during early
postnatal corticogenesis : blood vessels represents an aerly stage of astrocyte dif-
ferentiation / M. Zerlin, J. Goldman // The Journal of Comparative Neurology. –
1997. – Vol. 387. – N 4. – P. 537–546.
17.Zheng, D. Specialized vascularization of the primate visual cortex / D. Zheng,
A.S. LaMantia, D. Purves // The Journal of Neuroscience. – 1991. – Vol. 11. – P.
2622–2629.

17 АНСАМБЛЕВАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ МОЗГА

182
В последние годы значительно расширились представления о роли
как тканевых составляющих сосудистого русла, так и нейроглиального
окружения в жизнедеятельности нейронов. Роль сосудов, согласно со-
временным представлениям, не может ограничиваться лишь трофиче-
скими и барьерными функциями. Если в 70–80-е гг. прошлого века ос-
новная роль отводилась межнейронным взаимодействиям и возможно-
сти формирования ими структурно-функциональных единиц (Сентаго-
таи Я., Арбиб М., 1976), то с 90-х гг. в данные единицы часто вводят
не только нейроны, но и их глиальное и сосудистое окружение (Семе-
нова Л.К., Шумейко Н.С., 1994; Васильев Ю.Г., Чучков В.М., 2003).
Необходимость подобных исследований продиктована расширившим-
ся представлением о роли нейроглии (в первую очередь астроцитов) и
микрососудов (в том числе эндотелия сосудов и гемато-
энцефалического барьера) в формировании и функционировании моз-
га. Эта роль обусловлена как трофическими, так и местными гормо-
нальными регуляторными взаимодействиями и возможностью так на-
зываемой объемной внесинаптической передачи сигнала, которые
описаны в соответствующей главе.
Имеются данные, что доминирующие биологические мотивации
складываются как интегративное химическое взаимодействие нейро-
нов различных систем мозга. При этом изменяется чувствительность
нейронов к нейромедиаторам и нейромодуляторам (Cудаков К.И.,
1996). Данное влияние может быть наиболее эффективным в условиях
измененного гематоэнцефалического барьера и в ранние сроки онтоге-
неза, когда барьерные свойства эндотелия невысоки. Повышенная
проницаемость барьера к протеинам наблюдается также в условиях
ангиогенеза и регенерации, особенно в условиях патологического про-
цесса в зонах неоваскуляризации (Nag S., 1996). Свободно могут про-
никать через структуры гематоэнцефалического барьера некоторые
возбуждающие аминокислоты и их производные (Josek M.C., Griffith
W.H., 1998). Значительный интерес вызывает высокомолекулярный
протеин экстрацеллюлярного матрикса – тенасцин, выделяемый в раз-
вивающемся мозге. Он важен для процессов клеточной адгезии, ми-
грации и пролиферации. В нормальном мозге взрослого уровень те-
насцина низок. Его выделение повышается в эмбриогенезе и в астро-
цитомах человека. Он вызывает гиперпластические процессы в сосу-
дах, что связано с воздействием на имеющиеся к нему на эндотелии
тирозинкиназные рецепторы Tie-1 и Tie-2 (Zagzag D., 1995, 1995).
Все это требует комплексного рассмотрения вопроса при изучении
реакций мозга на различные воздействия. В пользу этого обстоятельст-
ва указывает то, что морфологические реакции на повреждающие воз-
действия отнюдь не всегда регистрируются преимущественно в нерв-
183
ных клетках. В частности, при экспериментальной аудиогенной эпилеп-
сии наиболее грубые изменения наблюдались авторами в глиальном и
сосудистом окружении нейронов (Веретенников Н.А. и др., 1996).
Это позволяет предполагать, что глия – одна из наиболее мобиль-
ных структур нейро-глио-сосудистых комплексов. Доказана высокая
степень реактивности нейроглии на различные патофизиологические
раздражения, что проявляется в изменении структуры и перераспреде-
лении клеток в паренхиме нервной ткани. Гипоксия и нарушение
функции сердечно-сосудистой системы приводят к повышению фер-
ментативной активности в олигодендроцитах и гипертрофии астроци-
тов, формированию дренажных комплексов вокруг очага поврежде-
ния. Увеличивается число периваскулярных глиоцитов, при уменьше-
нии числа перинейральных (Квитницкий-Рыжов Ю.Н., Матвиенко
Р.В., 1988). Морфологические проявления активизации астроцитов при
аксотомии у крыс совпадают со сроками гибели нейронов. Наблюдает-
ся корреляция между гибелью нейронов и активностью астроцитов
(Agarwala S., Kalil R.E., 1998).
Нейроглиальные взаимодействия носят двусторонний характер.
Нейроны оказывают активное влияние на глиальные клетки. Ведущие
медиаторы центральной нервной системы (глютамат, норадреналин,
ВИП) способны вызывать значительные физиологические реакции ас-
троцитов. Доказано, что ВИП-нейроны могут взаимодействовать с ас-
троцитами, на которых имеются рецепторные комплексы к вазоинтер-
стициальному пептиду. ВИП и норадреналиновые аппликации в чис-
тых культурах астроцитов вызывают быстрый гликогенолиз и контро-
лируют ресинтез гликогена через активацию цАМФ и факторов транс-
крипции (Martin J.L., 1989; Pralong E., Magistretti P.J., 1994).
Ансамблевые взаимодействия значимы не только в функционирова-
нии мозга, но и при изучении его реакций при трансплантации. На это
может указывать поведение эмбриональных трансплантатов в зрелом
мозге крыс. Выявлена высокая способность к миграции трансплантиро-
ванных астроцитов (до 230–1000 мкм) на 50-е сутки, возможность все-
ления в ткани реципиента олигодендроглиоцитов при миелинизации
аксонов донорских нейронов и клеток реципиента. Нейроны могут миг-
рировать (максимально до 200 мкм), но это относится только к клеткам
среднего и малого, но не большого диаметра. Миграция клеток осуще-
ствляется в основном вдоль сосудов (Александрова М.А. и др., 1993).
Обширные перспективы для изучения нервной ткани дает вживление в
мозг донорских тканей не только близкородственных видов животных,
но даже представителей эволюционно отдаленных таксономических
групп (беспозвоночных – млекопитающим). Для таких пересадок ха-
рактерно формирование контактных взаимодействий между нейронами
184
трансплантата и «хозяина» (Смирнов Е.Б., Быстров И.П., 1997; Савель-
ев С.В., Корочкин Л.А. и др., 1997). Можно предположить, что мигри-
ровавшие из плотных нейротрансплантатов астроциты могут оказывать
влияние на процессы, происходящие в мозге реципиента, так как незре-
лые астроциты способны стимулировать аксонный рост и изменять ре-
гиональные процессы (Smith G. et al., 1990).
В формирующемся мозге млекопитающих глиальные клетки окру-
жают функционально близкие группы нейронов, их дендриты и аксо-
ны. Глиальные клетки и гликоконъюгаты (гликопротеины, гликолипи-
ды и гликозоаминогликаны) такого окружения, в частности, просле-
живаются в коре головного мозга (Сотников О.С. и др., 1994; Steindler
A.D., 1993). Нейроглиальные ансамбли характеризуются индивиду-
альностью. У одаренных людей в 3–4 слоях 44-го и 45-го цитоархитек-
тонических полей мозга значительно выше доля сателлитной нейрог-
лии и общая площадь глиальных клеток в сравнении с общей выбор-
кой (Боголепова Н.Н., 1993). Определенную роль в этом играет влия-
ние глиального окружения, гуморальные факторы. Имеются видовые
особенности структуры протоплазматических астроцитов в ряду крыс,
кролика, собаки, человека. Значимая часть этих различий может быть
обусловлена условиями трофики и построения нейронных ансамблей
ядер. Так, при рассмотрении строения ядер крысы наблюдается более
плотное расположение тел нейронов, их средний диаметр по всем
клеткам ниже. Гуще располагаются и сосудистые сети. Это сопровож-
дается тем, что при сохранении общей морфологии протоплазматиче-
ских астроцитов, характерной особенностью половозрелых крыс явля-
ется преобладание клеток с короткими, сильно ветвящимися отрост-
ками. При сравнении кролика и собаки наблюдается увеличение раз-
нообразия по степени ветвления и длине отростков протоплазматиче-
ских астроцитов. Наиболее ярко это разнообразие проявляется у чело-
века. Наряду с увеличением морфологической неоднородности изме-
няется соотношение между содержанием тел нейронов к макроглии в
ряду от крысы к человеку. Данная закономерность была отмечена и
другими авторами (Ройтбак А.И., 1993).
Усложнение органных внутритканевых и структурных межткане-
вых взаимоотношений можно объяснить как в эволюционном, так и в
приспособительном аспекте. Важным является предположение о ком-
пенсаторных изменениях нейроглии, адекватных изменениям трофи-
ческого обеспечения нейронов и их отростков, при сохранении основ-
ных принципов внутриядерных внесинаптических взаимодействий и
основных функций упомянутых ядер. Таким образом, нейроглиальные
взаимодействия не являются безоговорочным показателем степени
эволюционного развития данного вида, а носят и приспособительный
185
характер, в зависимости от размеров нейронов и степени развития
нейропиля. Именно эти показатели увеличиваются параллельно фор-
мированию глиально-нейронного соотношения. А.И. Ройтбак (1993) и
другие авторы подтвердили эту закономерность (Веретенников Н.А. и
др., 1996). Сравнение головного мозга показывает, что чем более вы-
сокое положение занимают животные на эволюционной лестнице, тем
выше у них соотношение между числом глиальных клеток и нейронов.
Это предполагает, что увеличение связности астроцитов может повы-
шать способность животных к обучению. Эта гипотеза проверяется се-
годня экспериментально. Не исключено, что высокие концентрации
глиальных клеток в мозге, а возможно, и наличие в нем более «дейст-
венной» глии, и превращает некоторых людей в гениев.
По нашим данным, в ряду крыса – кролик – собака – человек про-
исходит несколько разнонаправленных процессов:
- увеличиваются размеры тел нейронов;
- уменьшается плотность их расположения на единицу объема;
- уменьшается плотность расположения капиллярных сетей;
- увеличиваются различия между уровнем микроциркуляции в не-
посредственном окружении тел нейронов и в нервном центре в целом;
- возрастает диаметр сосудистых микробассейнов, параллельно воз-
растает длина и степень морфологического разнообразия астроцитов.
Однако выявленные нами видовые особенности в ряду высших
млекопитающих не носят характера эволюционных преобразований.
В частности, сравнительный анализ коровы и человека указывает на
то, что морфологическая организация ее стволовых центров по тен-
денциям структурирования ансамблей близка к таковой у человека.
Вероятнее всего, данные изменения соответствуют особенностям
энергетических процессов, степени развития нейропиля по отношению
к телам нейронов, объему нервных клеток и взаимосвязаны с размера-
ми животного.
В то же время изучение в эволюционном аспекте, а именно, срав-
нение морфологической организации ядерных центров и белого веще-
ства спинного мозга у зеркального карпа, травяной лягушки, голубя и
крысы обнаруживает, что в указанном ряду примитивная организация
нейроглии у рыб и земноводных сопровождается усложнением струк-
туры и разнообразия, появлением астроцитов, усилением проявлений
морфологической дифференциации глиоцитов от голубя к крысе. В то
же время у голубя выявляется высокая концентрация сосудистых об-
разований, что, возможно, связано с интенсивностью обменных про-
цессов.
Функционально важными в ЦНС низших позвоночных являются
радиальные глиоциты, которые, в отличие от млекопитающих, со-
186
храняются и у половозрелых животных (Bodega G. et al., 1990;
Lauro G.M. et al., 1991; Lazzari M. et al., 1997). Радиальные глиоциты
распределяются в вентрикулярных и субвентрикулярных участках
мозга в ряду животных от рыб до амфибий (Soula C. et al., 1990).
Они сохраняются у пресмыкающихся и птиц, но наряду с ними у по-
следних появляются и астроциты. Роль этих глиоцитов у млекопи-
тающих сводится, в первую очередь, к контролю процессов мигра-
ции нейробластов и поддержанию нейрогенеза, в связи с чем они
встречаются в основном в эмбриогенезе, иногда сохраняясь как пе-
реходные формы к астроцитам в раннем постнатальном онтогенезе
(Tuba A. et al., 1997; Chanas-Sacre G. et al., 2000; Alvarez-Buylla A. et
al., 2001; Gotz M. et al., 2002).
Радиальные глиоциты позвоночных, включая птиц сохраняются
как основные глиоциты у взрослых животных и характеризуются
способностью к синтезу ГФКБ, вплоть до земноводных, они являют-
ся ведущими глиальными популяциями, что сопровождается осо-
бенностями нейрогенеза и функции мозга (Lauro G.M. et al., 1991;
Wicht H. et al., 1994; Lazzari M. et al., 1997). Еще одной разновидно-
стью глиоцитов у низших позвоночных являются овальные глиоци-
ты. Переходные к овальным формы глиоцитов, способные к синтезу
ГФКБ и виментина, выявляются в ходе индивидуального развития
пресмыкающихся (Monzon-Mayor M. et al., 1990). Иммуногистохи-
мическое и ультраструктурное исследование ГФКБ-позитивных
глиоцитов у жаб указывает на накопление данного белка в эпенди-
моцитах и радиальных глиоцитах. Они накапливают его в основном
в зонах базальных отростков и морфологически соответствуют та-
ницитам. Радиальные глиоциты отличались более интенсивной экс-
прессией белков, особенно в удалении от эпендимального слоя.
ГФКБ накапливался как в телах, так и в отростках радиальных глио-
цитов. Эти клетки могут формировать терминальные расширения в
периваскулярных зонах, но наиболее выражены их терминали суб-
пиально, где клетки формируют пограничную мембрану. Большин-
ство указанных клеток и их отростков располагаются в сером веще-
стве мозга и несут функциональное значение, близкое к астроцитам
млекопитающих (Bodega G. et al., 1990).
Иммуногистохимический анализ глиального фибриллярного кисло-
го белка в переднем и среднем мозге ящериц видов Eumeces
algeriensis, Scincoidae; Agama impalearis, Agamidae; Tarentola mauri-
tanica, Gekkonidae указал на значительные различия в распределении
клеток и численности популяций. Среди глиоцитов у ящериц выделя-
ют радиальные глиоциты, овальные клетки, танициты, эпендимоциты,
пограничные глиоциты и астроциты. В мозге Eumeces algeriensis аст-
187
роциты наиболее многочисленны, и их отростки формируют типичные
периваскулярные терминали. Кроме указанных клеток, ГФКБ способ-
ны синтезировать эпендимоциты и пограничные глиоциты. Эти осо-
бенности рассматривались авторами как признаки высокой организа-
ции структур мозга. Tarentola характеризуется несколькими ГФКБ-
позитивными глиоцитами. Среди них наиболее многочисленны ради-
альные глиоциты и танициты. У агам ГФКБ-позитивные клетки распо-
лагаются в основном в перивентрикулярной и субпиальной области
мозга и наблюдаются в многочисленных таницитах и пограничных
глиоцитах (Ahboucha S. et al., 2003).
Способность к экспрессии глиального фибриллярного кислого бел-
ка обнаруживается у нескольких видов клеток позвоночных. К ним от-
носятся астроциты, пограничные глиоциты, радиальные глиоциты,
овальные клетки, танициты, эпендимоциты. Их распределение, осо-
бенности организации эволюционно обусловлены и могут подвергать-
ся существенной динамике в зависимости от видовой принадлежности
(Onteniente B. et al., 1983; Pixley S.K.R., De Vellis J., 1984; Bodega G. et
al., 1990; Monzon-Mayor M. et al., 1990; Bodega G. et al., 1994; Bruni J.E.
1998).
Важным представляется то, что, наряду с особенностями эволюции
нейроглии, происходят изменения в особенностях функционирования
мозга и нейронов. В частности, это может проявляться в возможности
нейрогенеза у взрослых животных, в первую очередь рыб, лягушек и
рептилий, а также животных с более примитивной организацией нерв-
ной системы, в частности у беспозвоночных. Считается, что сохране-
ние радиальных глиоцитов у взрослых животных облегчает процессы
нейрогенеза во взрослом состоянии (Perez-Sanchez F. et al., 1989; Cam-
eron H.A. et al., 1993; Goldmann S.A., 2001).
Астроциты становятся преобладающими ГФКБ-позитивными клет-
ками, начиная с птиц (Onteniente B. et al., 1983; Voigt T., 1989; Kal-
man M. et al., 1989, 1998), но и у них они содержатся наряду с радиаль-
ными глиоцитами, что сопровождается особенностями функциониро-
вания нейронных систем.
Таким образом, приведенные данные указывают на разнообраз-
ные влияния эндотелиоцитов, макроглии и микроглии на состояние
нейронов, механизмы синаптической передачи возбуждения, моду-
ляции ответа в постсинаптических структурах, которые имеют эво-
люционно прогрессирующую направленность. Подтверждением на-
шего предположения о важной роли ансамблевой организации цен-
тров ядерного типа является то, что в последнее время существенно
пересматривается представление о функциональном соотношении
структур в ЦНС. В классическом варианте в ней изучали лишь меж-
188
нейронные взаимодействия и микроархитектонику нейронов и их
отростков. Но появились работы, в которых, на примере структуры
коры больших полушарий, в микроансамбли включаются не только
нейроны, но и глиальные и сосудистые элементы (Антонова А.М.,
1985; Семенова Л.К., Шумейко Н.С., 1994). Согласно авторам, глио-
циты (в первую очередь астроциты), локализуясь по ходу сосуди-
стых коллекторов между скоплениями нейронов, осуществляют изо-
лирующую и формообразующую функцию, в том числе и в онтоге-
незе. В коре больших полушарий такие скопления глиоцитов и сосу-
дов отграничивают колонки нейронов.
Эти работы отличаются от других данных (Васильев Ю.Г., 1998), в
которых показана ансамблевая организация на уровне отдельных со-
судистых микробассейнов. По нашим представлениям, ведущей явля-
ется не столько изоляция, сколько возможность модуляции сигнала в
нервных клетках, обусловленная в том числе трофическими, ионкор-
ректирующими, местными эндокринными эффектами. Немаловажное
значение имеют динамические морфологические и функциональные
перестройки нейроглии и эндотелиоцитов, распределения микрососу-
дов в соответствии со степенью активности нейронных микроансамб-
лей и отдельных нейронов.
Нейроглия значима в адаптивных процессах перестройки энергети-
ческого метаболизма нейронов, что проявляется в согласованном из-
менении обмена в нейронах, олигодендроцитах и астроцитах в течение
суток (выявленное с помощью определения АТФ-азы) (Гусатин-
ский В.С., Кондратьева Л.А., 1986). Данные реакции имеют место и в
условиях патологических нарушений, что проявляется в изменении
ультраструктуры и содержания (Свинов М.М., 1999). Одним из важ-
нейших специфических эффектов глиального окружения в ЦНС явля-
ется ее стабилизирующее влияние на нейроны и их отростки. У взрос-
лых млекопитающих и человека макроглия тормозит формирование и
рост нервных отростков, одновременно обеспечивая жизнеспособ-
ность и регенерацию нейронов. Тем самым стабилизируется популя-
ция нейронов и их взаимодействия в постнатальном онтогенезе
(Sims T.J., Gilmore S.A., 1994). Важное свойство глиальных клеток за-
ключается в их высокой пластичности. Они быстро регенерируют и
активно реагируют на изменение функциональной нагрузки в виде из-
менения строения глиальных комплексов и обилия клеток (Жва-
ния М.Г., Костенко Н.А., 1995).
Представляется, что при изучении функций головного мозга, и
особенно таких сложнейших, как мнестическая, осуществление услов-
но-рефлекторной и высшей нервной деятельности, мыслительных и
творческих процессов, невозможно ограничиться узким рассмотрени-
189
ем лишь активности нейронов, не рассматривая мозг как сложную по-
лиморфноклеточную систему с комплексом местных гуморальных,
пространственно-трофических и иных взаимодействий. Именно дина-
мика этих взаимоотношений может существенно изменять структурно-
функциональную организацию ведущей популяции мозга – нейронов,
придавая индивидуальность характеру мозговой деятельности.
Список литературы

1. Александрова, М.А. Поведение эмбриональных нервных клеток при транс-


плантации в мозг / М.А. Александрова, Е.В. Лосева, И.В. Ермакова // Онто-
генез. – 1993. – Т. 24. – № 5. – С. 43–50.
2. Антонова, А.М. Структурные основы функциональной организации нейро-
глио-сосудистых ансамблей коры большого мозга / А.М. Антонова. – Авто-
реферат дисс… докт. биол. наук. – М., 1985. – 28 с.
3. Боголепова, И.Н. Нейроглиальные взаимоотношения как один из показате-
лей индивидуальной вариабельности мозга человека / И.Н. Боголепова //
Морфология. – 1993. – Т. 105. – № 7–8. – С. 21–22.
4. Васильев, Ю.Г. Морфология нейро-сосудисто-глиальных комплексов в не-
которых ядрах ствола головного мозга крыс / Ю.Г. Васильев, О.Ю. Гурина,
Т.А. Ворончихин // Российские морфологические ведомости. – 1998. – № 1–
2. – С. 47–52.
5. Васильев, Ю.Г. Нейро-глио-сосудистые отношения в центральной нервной
системе (морфологическое исследование с элементами морфометрического
и математического анализа) / Ю.Г. Васильев, В.М. Чучков. – Ижевск. : Изд-
во АНК, 2003. – 164 с.
6. Веретенников, Н.А. Биологические аспекты эпилепсии, морфологиче-
ские и молекулярные исследования аудиогенной эпилепсии / Н.А. Вере-
тенников [и др.] // Успехи современной биологии. – 1996. – Т. 4. – № 4. –
С. 407–417.
7. Гусатинский, В.С. Об адаптивных перестройках энергетического метабо-
лизма нейроглиальных комплексов в цикле бодрствование-сон. Адаптив-
ные и компенсаторные процессы в головном мозге / В.С. Гусатинский, Л.А.
Кондратьева // Сборник научных трудов Института Мозга. – М.: ВНЦПЗ
АМН СССР, 1986. – С. 134–135.
8. Жвания, М.Г. Структура двигательной коры крысы при гипокинезии / М.Г.
Жвания, Н.А. Костенко // Морфология. – 1995. – Т. – 108. – № 1. – С. 13–16.
9. Квитницкий-Рыжов, Ю.Н. Современные представления о нейроглие голов-
ного мозга и ее реакциях на воздействие химических факторов / Ю.Н.
Квитницкий-Рыжов, Р.В. Матвиенко // Невропатология и психиатрия. –
1988. – Т. 88. – № 4. – С. 17–32.
10. Ройтбак, А.И. Глия и ее роль в нервной деятельности / А.И. Ройтбак. – С.-
Петербург: Наука, 1993. – 352 с.
11. Свинов, М.М. Особенности дендроглиальных взаимодействий в 1 слое ко-
ры больших полушарий в постишемический период / М.М. Свинов, Н.С.
Косицин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1999. –
Т. 127. – № 6. – С. 612–615.

190
12. Семенова, Л.К. Ансамблевая организация сенсомоторной коры в онтогенезе
/ Л.К. Семенова, Н.С. Шумейко // Морфология. – 1994. – Т. 107. – № 7–12. –
С. 38–42.
13. Сентаготаи, Я. Концептуальные модели нервной системы / Я. Сентаготаи,
М. Арбаб. – М. : Мир, 1976. – 198 с.
14. Смирнов, Е.Б. Митотическая активность и образование розеток в нейроэпи-
телии эмбрионального неокортекса человека in vitro / Е.Б. Смирнов [и др.]
// Морфология. – 1997. – Т. 111. – № 4. – С. 29–32.
15. Сотников, О.С. Механизм структурной пластичности нейронов и филогенез
нервной системы / О.С. Сотников [и др.]. – СПб.: Наука, 1994. – 240 с.
16. Cудаков, К.И. Пластичность системных механизмов мозга / К.И. Cудаков //
Успехи физиологических наук. – 1996. – Т. 27. – № 3. – С. 3–27.
17. Agarwala, S. Axotomy-induced neuronal death and reactive astrogliosis in the
lateral geniculate nucleus following a lesion of visual cortex in the rat / S. Agar-
wala, R.E. Kalil // The Journal of Comparative Neurology. – 1998. – Vol. 392. –
N 2. – P. 252–263.
18. Alvarez-Buylla, A. A unified hypothesis on the lineage of neural stem cells / A.
Alvarez-Buylla, J.M. Garcia-Verdugo, A.D. Tramontin // Nature Reviews Neu-
roscience. – 2001. – Vol. 2. – P. 287–293.
19. Soula, C. Astroglial differentiation from neuroepithelial precursor cells of am-
phibian embryos : an in-vivo and in vitro analysis / C. Soula [et al.] // Interna-
tional Journal of Developmental Biology. – 1990. – Vol. 34. – P. 351–364.
20. Bodega, G. Radial astrocytes and ependymocytes in the spinal cord of the adult
toad (Bufo bufo L.) / G. Bodega, I. Suárez, B. Fernández // Cell and Tissue Re-
search. – 1990. – Vol. 260. – N 2. – P. 307–314.
21. Bruni, J.E. Ependymal development, proliferation and functions : a review / J.E.
Bruni // Microscopy Research and Technique. – 1998. – Vol. 41. – P. 2–13.
22. Saveliev, S.V. Chimeric brain: theoretical and clinical aspects / S.V. Saveliev [et
al.] // International Journal of Developmental Biology. – 1997. – Vol. 41. – N 6.
– P. 801–808.
23. Ahboucha ,S. Differential patterns of glial fibrillary acidic protein-
immunolabeling in the brain of adult lizards / S. Ahboucha [et al.] // The journal
of Comparative Neurology. – 2003. – Vol. 464. – P. 159–171.
24. Cameron, H.A. Differentiation of newly born neurons and glia in the dentate gy-
rus of the adult rat / H.A. Cameron [et al.] // Neuroscience. – 1993. – Vol. 56. –
P. 337–344.
25. Bodega, G. Distribution and characteristics of the different astroglial cell types in
the adult lizard (Lacerta lepida) spinal cord / G. Bodega [et al.] // Anatomy and
Embryology. – 1990. – Vol. 181. – P. 567–575.
26. Bodega, G. Ependyma: phylogenetic evolution of glial fibrillary acidic protein
(GFAP) and vimentin expression in vertebrate spinal cord / G. Bodega [et al.] //
Histochemistry. – 1994. – Vol. 102. – P. 113–122.
27. Monzon-Mayor, M. Glial fibrillary acidic protein and vimentin immunohisto-
chemistry in developing and adult midbrain of the lizard Gallotia galloti / M.
Monzon-Mayor [et al.] // The Journal of Comparative Neurology. – 1998. – Vol.
295. – P. 569–579.
28. Goldmann, S.A. Adult neurogenesis : from canaris to clinic / S.A. Goldmann //
Journal of Neurobiology. – 2001. – Vol. 36. – P. 267–286.

191
29. Gotz, M. Radial glial cells as neuronal precursors : a new perspective on the cor-
relation of morphology and lineage restriction in the developing cerebral cortex
of mice / M. Gotz, E. Hartfuss, P. Malatesta // Brain Research Bulletin. – 2002. –
Vol. 57. – P. 777–788.
30. Josek, M.C. Pharmacological characterization of ionotrophic excitatory amino
acid receptors in young and aged rat basal forebrain / M.C. Josek, W.H. Griffith
// Neuroscience. – 1998. – Vol. 82. – N 4. – P. 1179–1194.
31. Kalman, M. Distribution of glial fibrillary acid protein (GFAP)-immunoreactive
astrocytes in the rat brain / M. Kalman, F. Hajos // Experimental Brain Research.
– 1989. – Vol. 78. – P. 147–163.
32. Kalman, M. Distribution of glial fibrillary acidic protein and vimentin-
immunopositive elements in the developing chicken brain from hatching to
adulthood / M. Kalman, A.D. Szekely, A. Csillag // Anatomy and Embryology. –
1998. – Vol. 198. – P. 213–235.
33. Lauro, G.M. Phylogenetic evolution of intermediate filament associated proteins
in ependymocytes of several adult poikilotherm vertebrates / G.M. Lauro, R.
Fonti, V. Margotta // Journal Hirnforsch. – 1991. – Vol. 32. – P. 157–261.
34. Lazzari, M. Glial fibrillary acid protein and vimentin in radial glia of Ambly-
stoma mexicanus and Triturus carnifex : an immunocytochemical study / M.
Lazzari, V. Franceschini, F. Ciani // Journal Hirnforsch. –1997. – Vol. 38. – P.
187–194.
35. Martin, J.L. VIP-neurons exert homeostatic functions within the cerebral cortex
by interacting with non-neuronal cells / J.L. Martin // Neuropeptide. – 1989. –
Vol. 26. – P. 43–44.
36. Smith, G. Maturation of astrocytes in vitro alters the extend and molecular basis
of neurite outgrowth / G. Smith [et al.] // Developmental Biology – 1990. – Vol.
138. – P. 377–390.
37. Nag, S. Cold injury of the cerebral cortex : immunolocalizatuion of cellular pro-
teins and blood-brain barrier permeability studies / S. Nag // Jornal of neuropa-
thology and experimental neurology. – 1996. – Vol. 55. – N 8. – P. 880–888.
38. Onteniente, B. Comparative study of the glial fibrillary acid protein in verte-
brates by PAP immunohistochemistry / B. Onteniente, H. Kimura, T. Maeda //
The Journal of Comparative Neurology. – 1983. – Vol. 215. – P. 427–436.
39. Pixley, S.K.R. Transition between immature radial glia and mature astrocytes
studied with a monoclonal antibody to vimentin / S.K.R. Pixley, J. De Vellis //
Development of brain research. – 1984. – Vol. 15. – P. 201–209.
40. Perez-Sanchez, F. Postnatal neurogenesis in the nucleus sphericus of the lizard,
Podarcis hispanica / F. Perez-Sanchez [et al.] // Neuroscience Letters. – 1989. –
Vol. 106. – P. 71–75.
41. Pralong, E. Noradrenaline reduces synaptic responses in normal and tottering
mouse entorhinal cortex via alpha-2 receptors / E. Pralong, P.J. Magistretti //
Neuroscience Letters. – 1994. – Vol. 179. – P. 145–148.
42. Chanas-Sacre, G. Radial glia phenotype : origin, regulation, and transdifferentia-
tion / G. Chanas-Sacre [et al.] // Journal of Neuroscience Research. – 2000. –
Vol. 61. – P. 357–363.
43. Sims, T.J. Regeneration of dorsal root axons into experimentally altered glial en-
vironments in the rat spinal cord / T.J. Sims, S.A Gilmore // Experimental Brain
Research. – 1994. – Vol. 9. – N 1. – P. 25–33.

192
44. Steindler Dennis, A. Glial boundaries in the developing nervous system / A.
Steindler Dennis // Annual Review of Neuroscience. – 1993. – Vol. 19. – P. 445–
470.
45. Zagzag, D. Tenascin expression in astrocytomas correlates with angiogenesis /
D. Zagzag [et al.] // Cancer Research. – 1995. – Vol. 55. – P. 907–914.
46. Tuba, A. A rapid replacement of vimentincontaining radial glia by glial fibrillary
acidic protein-containing astrocytes in transplanted telencephalon / A. Tuba, L.
Kallai, M. Kalman // Journal of Neural Transplantation & Plasticity. – 1997. –
Vol. 6. – P. 21–29.
47. Voigt, T. Development of glial cells in the cerebral wall of ferrets : direct tracing
of their transformation from radial glia into astrocytes / T. Voigt // The Journal of
Comparative Neurology. – 1989. – Vol. 289. – P. 74–88.
48. Wicht, H. An immunocytochemical investigation of glial morphology in the pa-
cific hagfish : radial and astrocytelike glia have the same phylogenetic age / H.
Wicht, A. Derouiche, H.W. Korf // Journal of Neurocytology. – 1994. – Vol. 23.
– P. 565–576.

18 ПЛАСТИЧНОСТЬ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Давно известна и часто используется в научно-популярной литера-


туре фраза, что мозг – это жидкий кристалл. Эта фраза при всей своей
кажущейся тривиальности несет в себе обширное смысловое значение,
которое и по настоящее время требует весьма пристального рассмот-
рения. Морфологическая организация нервной системы, особенно
центрального его отдела, весьма значима не только с точки зрения
анализа информации, но и ее хранения. В эволюции нервная система
описывается уже у кишечнополостных, где она имеет эктодермальное
происхождение и сформирована двумерной сетью нейронов, связан-
ных с сенсорными эпителиоцитами. Нейроны связаны между собой
синаптическими контактами и способны к формированию медленно-
волновой спонтанной активности. ЦНС у кишечнополостных не фор-
мируется, пусть и у некоторых видов нервные клетки могут образовать
примитивные клеточные скопления. У червей образование значитель-
ных скоплений нейронов уже можно с некоторой натяжкой считать
проявлениями примитивной ЦНС. Модифицируясь и в какой-то сте-
пени усложняясь, такой ганглионарный тип организации ЦНС наблю-
дается у членистоногих и моллюсков. Более сложно устроена ЦНС у
осьминогов и кальмаров, определяя их довольно сложную поведенче-
скую активность.
Совершенно по другом принципу организуется ЦНС у хордовых.
Развиваясь из иного, по сравнению с нехордовыми животными зачат-
ка, ЦНС у них образует нервную трубку. По мере усложнения эволю-
ционной организации, головное утолщение нервной трубки формирует
193
наиболее сложно и совершенно устроенные струкутры головного моз-
га (Слоним А.Д., 1967; Эрман Л., Парсонс П., 1985).
Даже в пределах отдельного вида у высших позвоночных можно
встретить весьма существенные колебания индивидуальных ответов.
Особенно значимы эти различия у высших млекопитающих, и в пер-
вую очередь у человека. Тогда само по себе создается предположение
о весьма значительном разнообразии структурной организации мозга,
которая усиливается в ходе его усложнения в эволюции.
Резкое усложнение нервной системы, и особенно центрального ее
отдела, у млекопитающих чрезвычайно расширило возможности мозга
к анализу и сохранению информации. В то же время важным элемен-
том деятельности мозга является сохранение структурной организации
мозга. Стабильность основных ее составляющих элементов может
явиться основой для сохранения индивидуальных особенностей, под-
держания долговременной памяти. По сути, мозг является неким объ-
емным накопителем информации. Трехмерная пространственная орга-
низация нервной системы создает неоспоримые преимущества, позво-
ляющие значимо увеличить ее способность к сохранению максималь-
ного объема информации. Это настолько значимо расширяет возмож-
ности мозга, что создает предположение о способности мозга сохра-
нять в памяти все события, имевшие место в жизни индивида. С уче-
том значительного объема мозга человека это вполне возможно.
Уменьшение абсолютного количественного содержания элементов
мозга, исходя из последнего положения, должно значимо уменьшать
его мнестические возможности. Это предположение подтверждается
данными о том, что у животных с более примитивными нервными сис-
темами сохранение условных рефлексов обычно носит кратковремен-
ный характер, в то время как млекопитающие, например слоны, отли-
чаются хорошей способностью к запоминанию.
Обширные мнестические возможности мозга, с другой стороны,
сопровождаются проблемами избирательного воспроизведения нуж-
ной именно в данный конкретный момент информации. Эта избира-
тельность, во всяком случае у высших млекопитающих, обеспечивает-
ся специализированными центрами мозга. К ним можно отнести гип-
покамп, а также, в какой-то степени, обонятельные зоны мозга.
Признавая роль так называемых центров памяти, в то же время
нельзя не указать, что они, вероятно, контролируют процессы воспро-
изведения, но это вовсе не значит, что мнестические функции не ло-
жатся и на другие мозговые центры. В частности, различные специа-
лизированные центры мозга могут служить не только механизмами
анализа внешних и внутренних стимулов, но и составлять основу для
поддержания стандартных поведенческих операций, контроля над ба-
194
зовыми, безусловно-рефлекторными, инстинктивными ответами орга-
низма (Роуз С., 1995).
Участкам ассоциативной коры млекопитающих приписывается
функция формирования условных рефлексов, обеспечения многих
проявлений высшей нервной деятельности, особенно связанных с про-
цессами обучения, эмоционально-волевым компонентом поведения.
Комплекс структурно-функциональных взаимодействий различных
отделов мозга служит основой для интеграции жизнедеятельности жи-
вотного в соответствии с изменениями внешней и внутренней среды.
У высших млекопитающих, и в особенности у человека, усложнение
структуры мозга облегчает их приспособление к конкретным условиям
существования, расширяет приспособительные возможности (Макси-
мова О.А., Балабан П.М., 1984; Балабан П.М., Захаров И.С., 1992).
В связи с этим бесценную роль играет приобретенный в ходе жизне-
деятельности личный опыт. Это позволяет животному и человеку по-
добрать оптимальные способы приспособления к конкретным, подчас
весьма разнообразным внешним условиям.
Однако и по настоящее время актуальным остается вопрос собст-
венно о самих механизмах памяти. В связи с этим особенно важен во-
прос о пластичности нервной системы.
Наряду с достаточной устойчивостью морфологической и функ-
циональной организации нервной системы, пластичность является ее
важнейшим свойством. Как уже указывалось, морфологическая ста-
бильность строения нейронных ансамблей и межнейронных взаимо-
действий создает предпосылки для сохранения поведенческих, мне-
стических, индивидуальных особенностей. В то же время не менее
важна способность нервной системы к постоянному изменению, фор-
мированию новых функциональных взаимодействий, без чего обуче-
ние было бы вообще невозможно. Если принимать во внимание то, что
у многих животных формирование условных рефлексов невозможно,
или, во всяком случае, весьма затруднительно, а у других, в том числе
у человека и других высших млекопитающих, является важнейшей ос-
новой их жизнедеятельности, то можно предполагать, что в основе
функционирования нервной ткани данных систем могут лежать не-
сколько иные механизмы. При этом данные механизмы вряд ли огра-
ничиваются одними нейронами как единицами функционирования
нервной системы, которые, как известно, по данным классической
нейрофизиологии, имеют схожие принципы организации у разных жи-
вотных. Эти механизмы могут быть обусловлены как чрезвычайным
усложнением межнейронных взаимодействий и специфическими осо-
бенностями специализации последних, так и могут быть связаны с
особенностями организации нейроглии.
195
Общеизвестно, что у млекопитающих происходит не увеличение, а
уменьшение численности популяции нейронов в постнатальном онто-
генезе, таким образом, научение и формирование новых поведенче-
ских актов у них происходит явно не за счет роста и развития нервной
ткани. Этот процесс еще может быть связан с усложнением и увеличе-
нием контактных межнейронных взаимодействий в ранние сроки после
рождения, но по достижению полового созревания эти структуры также
количественно существенно не возрастают. Остается предположить,
что в основе процессов научения лежат тонкие макромолекулярные из-
менения в нейронах или динамика глиальной организации мозга.
Вопрос усложнения межнейронных взаимодействий после рожде-
ния был и остается актуальным. На сегодня представляется неоспори-
мым тот факт, что данный механизм имеет место. У человека и млеко-
питающих он наиболее выражен в ранние сроки после рождения, но
сохраняется вплоть до взрослого состояния и даже старости. Этот
процесс может быть связан с прорастанием нервных отростков, обра-
зованием ими новых ветвлений (особенно дендритов, терминальных
участков и коллатералей аксона) и синапсов. Это явление показано в
многочисленных исследованиях, посвященных онтогенезу. Возмож-
ность прорастания отростков предполагается и в ряде эксперимен-
тальных работ. Так, выявляется, что и в корковых, и стволовых отде-
лах мозга после рождения существенно усложняется число и степень
ветвлений дендритного дерева, возрастает число шипиков, как призна-
ков постсинаптических образований. Это сопровождается значитель-
ным увеличением объема нейропиля и мозга в целом. В то же время
этот механизм после рождения имеет существенное значение, по-
видимому, лишь в динамике локальных межнейронных взаимодейст-
вий, так как показано блокирующее влияние нейроглии, и в первую
очередь астроцитов,