Вы находитесь на странице: 1из 422

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
КИШЕЧНИКА

Под ред. академика РАМН, проф. Воробьева Г.И.


и проф. Халифа И.Л.

Миклош
Москва,
2008
УДК 616.34-002
ББК 54.133
Н55
Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / под ред.
Воробьева Г. И., Халифа И. Л. - М. : Миклош, 2008. - 400с. - ISBN 5-900518-55-8
I. Воробьев, Г. И., ред.
Агентство CIP РГБ

Неспецифические воспалительные заболевания кишечника представляют собой одну из наиболее


серьезных и нерешенных проблем в современной гастроэнтерологии. По тяжести течения, частоте ос­
ложнений и летальности они во всем мире занимают одно из ведущих мест в структуре болезней желу­
дочно-кишечного тракта. Этиология НВЗК остается неизвестной, а патогенез изучен недостаточно.
Отсутствие единого взгляда на проблему НВЗК среди практикующих врачей, поздняя диагностика
и неадекватное лечение заболеваний приводят к высокой частоте осложнений, летальности и выходу
на инвалидность лиц трудоспособного возраста.
В предлагаемой книге представлены самые современные взгляды на механизмы развития воспа­
лительных заболеваний кишечника, рассмотрены достижения и возможные перспективы в области
их диагностики и лечения.
Факт ассоциации болезни Крона с геном NOD2/CARD15, отвечающим за иммунный ответ на бак­
териальный антиген, является одним из самых значительных достижений генетики воспалительных
заболеваний кишечника.
Издание посвящено вопросам современной диагностики и причинами НВЗК с позиции медицины,
основанной на доказательствах, а также возможным перспективам в лечении заболеваний этой груп­
пы. Нашли отражение современные данные по эндоскопической диагностике и дифференциальной
диагностике язвенного колита и болезни Крона.
Терапия НВЗК не всегда бывает эффективной. В 30-35% случаев развивается стероидорезис-
тентное или стероидозависимое течение НВЗК, а также резистентность не только к гормонам, но к
иммуносупрессивным препаратам.
Прогресс в лечении НВЗК, с нашей точки зрения, может идти в двух основных направлениях. Пер­
вое направление - это совершенствование уже существующих средств, создание более эффективных
медикаментов на той же химической основе, лишенных побочных реакций, с избирательным принципом
действия. Второе - заключается в выработке принципиально новой «биологической» лечебной стра­
тегии. Большие надежды возлагаются на новые биологические классы лекарств - антицитокиновые
и цитокиновые препараты. Книга предназначена гастроэнтерологам, эндоскопистам, терапевтам.

ISBN 5-900518-55-8

УДК 616.34-002
ББК 54.133
Н55

© Воробьев Г. И., Халиф И. Л., 2008


© Издательство Миклош 2008
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие 4
Эпидемиология неспецифических воспалительных
заболеваний кишечника. Е.А. Белоусова 8
Генетические исследования при неспецифических
воспалительных заболеваниях кишечника. И.Д. Лоранская 26
Иммунология язвенного колита
и болезни Крона. Е.А. Конович, И.Л. Халиф 39
Патологоанатомические изменения толстой кишки при неспецифических
воспалительных заболеваниях кишечника. Л.Л. Капуллер 71
-,

Микрофлора кишечника при язвенном колите


и болезни Крона. Т.К. Корнева 106
Язвенный колит.
Клиническая характеристика. Т.Л. Михайлова, И.Л. Халиф 136
Болезнь Крона.
Клиническая характеристика. Т.Л. Михайлова, И.Л. Халиф 148
Дистальная форма язвенного колита. И.Л. Халиф, Н.С. Малахова 156
Рентгенодиагностика
язвенного колита и болезни Крона. А.А. Тихонов 166
Эндоскопическая диагностика неспецифических воспалительных заболе­
ваний кишечника. В.В. Веселов 185
Ультразвуковое исследование
при язвенном колите и болезни Крона. Л.П. Орлова 201
Дифференциальная диагностика неспецифических воспалительных забо­
леваний кишечника. О.В. Головенко 214
Консервативное лечение язвенного колита и болезни Крона.
И.Л. Халиф, Т.Л. Михайлова, Е.А. Белоусова 247
Хирургическое лечение
язвенного колита и болезни Крона. Г.И. Воробьев, Н.В. Костенко 288
Беременность и язвенный колит. Т.Л. Михайлова 314
Недифференцируемый неспецифический колит. О.В. Головенко 321
Язвенный колит и колоректальный рак. Г.И. Воробьев, Н.В. Костенко...333
Язвенный колит у детей. Э.И. Алиева 341
Болезнь Крона у детей. Л.Н. Мазанкова, О.В. Водилова 378
ПРЕДИСЛОВИЕ

Неспецифические воспалительные заболевания кишечника (НВЗК), к которым


относятся язвенный колит и болезнь Крона, представляют собой одну из наибо­
лее серьезных и нерешенных проблем в современной гастроэнтерологии. Хотя
по уровню заболеваемости НВЗК значительно уступают другим гастроэнтероло­
гическим заболеваниям, но по тяжести течения, частоте осложнений и леталь­
ности они во всем мире занимают одно из ведущих мест в структуре болезней
желудочно-кишечного тракта. Постоянный интерес к НВЗК обусловлен, прежде
всего, тем, что, несмотря на многолетнюю историю изучения их, этиология оста­
ется неизвестной, а патогенез изучен недостаточно. При этом заболеваемость
язвенным колитом и болезнью Крона во всем мире возрастает с каждым годом.
В последние годы в ряде стран отмечена тенденция к увеличению заболеваемости
НВЗК среди лиц старше 60 лет и в детском возрасте.
Отсутствие единого взгляда на проблему НВЗК среди практикующих врачей
(в разных регионах больные наблюдаются врачами разных специальностей: те­
рапевтами, гастроэнтерологами, колопроктологами, инфекционистами), поздняя
диагностика и неадекватное лечение заболеваний приводят к высокой частоте
осложнений, летальности и выходу на инвалидность лиц трудоспособного воз­
раста.
Создавшаяся ситуация требует объединения усилий различных специалистов
для решения многочисленных проблем, связанных с НВЗК. С этой целью в 2002
году при Ассоциации колопроктологов России создана специальная группа по
изучению НВЗК, в которую вошли более 150 колопроктологов, гастроэнтерологов,
эндоскопистов, педиатров и других специалистов. Задачами этой группы стали:
• изучение эпидемиологии НВЗК в России и создание региональных, а затем
федерального регистра больных, что поможет решить практические вопросы
подготовки врачей, обеспечения коечным фондом и обеспечения лекарствен­
ными препаратами этих больных,
• изучение возможных причин заболеваемости НВЗК в регионах с наиболее
неблагоприятными эпидемиологическими показателями,
• разработка и внедрение во всех регионах единых форм учета больных
НВЗК,
• совершенствование стандартов диагностики и лечения НВЗК,
• разработка рекомендаций по применению новых методов диагностики и ле­
чения,
• углубленное изучение патогенеза НВЗК (генетические, иммунологические и
другие аспекты),
• разработка отечественных алгоритмов скрининга и формирования групп рис­
ка колоректального рака при НВЗК и программы наблюдения за больными в
группах риска,
• интеграция Российской группы в аналогичные международные структуры.
В этой связи представляется весьма важным публикация накопленного рядом
ведущих специалистов России опыта по диагностике и лечению НВЗК. В предла­
гаемой книге представлены самые современные взгляды на механизмы развития
ПРЕДИСЛОВИЕ 5

воспалительных заболеваний кишечника, рассмотрены достижения и возможные


перспективы в области их диагностики и лечения. В первых главах книги внимание
сфокусировано на эпидемиологии НВЗК, роли иммунной системы, генетических
факторов и кишечной микрофлоры в их возникновении.
Распространенность НВЗК как в России в целом, так и в отдельных ее реги­
онах неизвестна. Эпидемиологических исследований, соответствующих между­
народным стандартам, до сих пор не проводилось. Исследования, проведенные
сотрудниками МОНИКИ во главе с проф. Е.А. Белоусовой в Московской области
в период 1996-2001 гг, свидетельствуют о крайне неблагополучной эпидемиоло­
гической картине, которая, возможно, существует и в других областях.
В настоящее время продолжаются исследования по поиску генов-кандидатов,
определяющих предрасположенность к НВЗК. Наиболее выдающимся достиже­
нием в этой области является обнаружение ассоциации болезни Крона р геном
NOD2/CARD15 в IBD1 локусе на 16 хромосоме (Hugot J.Р. и др., Ogura Y. и др.).
Факт ассоциации болезни Крона с геном NOD2/CARD15, отвечающим за иммун­
ный ответ на бактериальный антиген, является одним из самых значительных
достижений генетики воспалительных заболеваний кишечника.
Лимфоидноплазмоклеточный характер воспалительного инфильтрата,
сосудисто-экссудативные реакции в толстой кишке, эпителиоидные гранулемы
при болезни Крона, наличие аутоантител и клинические данные (длительное вол­
нообразное течение, внекишечные проявления, чувствительность к стероидной
и иммуносупрессивной терапии) указывают на сходство НВЗК с заболеваниями,
в патогенезе которых аутоиммунные процессы играют значительную роль (орга-
носпецифические аутоиммунные заболевания, хронические инфекции).
В последние годы одним из основных звеньев патогенеза НВЗК считается
нарушение баланса между воспалительными и противовоспалительными цитоки-
нами. Дисрегуляция иммунных реакций служит причиной избыточной активации
воспалительных цитокинов.
Подробно изложены изменения микрофлоры кишечника при язвенном колите и
болезни Крона. Оказалось, что популяции микроорганизмов, заселяющих просвет
кишки и слизистую оболочку толстой кишки больных НВЗК, существенно изме­
нены по сравнению со здоровыми людьми. Эти изменения, прежде всего, каса­
ются концентрации основополагающих видов: бифидо- и лактофлоры. У больных
язвенным колитом и болезнью Крона в микробном кишечном сообществе много
транзиторных, случайных видов, что характеризует неустойчивость и нестабиль­
ность популяций микробов в целом.
Дисбиотические нарушения микрофлоры больных язвенным колитом и бо­
лезнью Крона изменяют такие функции микробных популяций, как трофическую
морфокинетическую, защитную иммуностимулирующую и метаболическую.
Значительная часть издания посвящена вопросам современной диагностики
и причин НВЗК с позиции медицины, основанной на доказательствах, а также
возможным перспективам в лечении заболеваний этой группы. В частности,
акцент сделан на различные методы так называемой «биологической» терапии,
открывающие целое новое терапевтическое направление.
Нашли отражение современные данные по эндоскопической диагностике и
дифференциальной диагностике язвенного колита и болезни Крона.
Следует отметить, что из-за выраженного полиморфизма воспалительных изме­
нений эндоскопическая диагностика НВЗК достаточно сложна и требует большого
6 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

опыта от врача-эндоскописта. Так, в проведенном специально исследовании не


удалось выявить диагностические признаки, встречающиеся при данной нозологии
с высокой частотой. Однако обнаружение таких признаков, как: неизмененная
слизистая оболочка вокруг язв; феномен «булыжной мостовой»; линейные язвы,
в сочетании с поражением подвздошной кишки делают диагноз болезнь Крона
практически достоверным.
Изучение рентгенологической картины язвенного колита началось в начале
XX века. Первые рентгенологические симптомы этого заболевания были описа­
ны Sterlin и соавторами в 1912 году. Основными методами рентгенодиагностики
язвенного колита являются: обзорная рентгенография органов брюшной полости,
контрастная бариевая клизма, традиционная (трехэтапная) ирригоскопия, одно­
моментное двойное контрастирование толстой кишки.
В ГНЦ колопроктологии первые исследования с целью разработки ультразву­
ковой дифференциальной диагностики воспалительных и опухолевых поражений
дистальной части толстой кишки были проведены в 1986-1992 годах. Полученные
данные свидетельствовали о том, что комплексное ультразвуковое исследо­
вание помогает провести дифференциальную диагностику воспалительного и
опухолевого процесса в прямой кишке, а между язвенным колитом и болезнью
Крона она была затруднительной. С достоверностью можно говорить о наличии
гранулематозного колита лишь при выявлении анальных поражений и инфиль­
тратов в брюшной полости разной локализации, причиной образования которых
служит трансмуральный воспалительный процесс с вовлечением серозного пок­
рова, обуславливающий спаяние близлежащих органов. Усовершенствование
ультразвуковых приборов, повышение их разрешающей способности привело
к тому, что ультрасонография в настоящее время стала играть важную роль в
диагностике НВЗК.
В отличие от эндоскопических и рентгенологических методов диагностики
ультразвуковое исследование можно проводить многократно, что является акту­
альным, особенно у больных с тяжелым течением НВЗК.
Впервые диагноз indeterminate colitis (неуточненный, неопределенный, не­
детерминированный колит) ввели в обиход патоморфологи в конце 70-х годов
прошлого века при трактовке результатов исследования препаратов удаленной
толстой кишки больных с тяжелыми формами неспецифических колитов. Этот
диагноз выставлялся в тех случаях, когда выявлялся «перехлест» макроскопи­
ческих и гистологических признаков язвенного колита и болезни Крона - Overlap
syndrome. Впоследствии этот диагноз стали широко использовать эндоскописты
и клиницисты в тех случаях, когда больному нельзя было однозначно выставить
диагноз язвенный колит и болезнь Крона. Среди отечественных специалистов в
ГНЦ колопроктологии первые проявили повышенный интерес к этой категории
пациентов и предложили русский эквивалент диагноза indeterminate colitis - не-
дифференцируемый неспецифический колит (ННК).
Недифференцируемый неспецифический колит следует рассматривать как
совокупность фенотипических вариантов язвенного колита, характеризующих­
ся неспецифическим диффузным язвенным поражением слизистой оболочки
толстой кишки в сочетании с одним или двумя диагностическими признаками
болезни Крона: трансмуральным воспалением стенки кишки, язвенным пораже­
нием терминального отдела подвздошной кишки и деструктивным поражением
анального канала.
ПРЕДИСЛОВИЕ 7

Несомненный интерес читателей вызовут разделы, посвященные язвенному


колиту и болезни Крона у детей, описанию особенностей НВЗК у женщин во
время беременности, а также наиболее распространенным дистальным формам
язвенного колита.
Важным разделом предлагаемого издания является описание различных
подходов к выбору тактики консервативного и хирургического лечения с позиций
современных классификаций НВЗК.
Несмотря на значительный прогресс в изучении патогенеза НВЗК и широкий
спектр лечебных средств, терапия не всегда бывает эффективной. В 30-35%
случаев развивается стероидорезистентное или стероидозависимое течение
НВЗК, а также резистентность не только к гормонам, но к иммуносупрессивным
препаратам.
Среди пациентов с болезнью Крона, леченных глюкокортикостероидами,
лишь у 40-50% наблюдается стойкая ремиссия в течение первого года, в то
время как у трети больных формируется стероидозависимость и у одной пятой
-стероидорезистентность. Аналогичные результаты в отношении язвенного колита
получены в клинике Мэйо (США).
Причины развития резистентности к лечению практически не изучены. Глав­
ная из них, безусловно, заключается в отсутствии знаний об этиологии НВЗК и,
соответственно, отсутствии этиотропной терапии. Среди других причин рефрак­
терное™ можно назвать как минимум три: несостоятельность гормон-рецепторных
взаимоотношений, т.е. нарушение связывания гормона с рецепторами на
клетках-мишенях, неселективность действия базисных лекарственных препаратов,
нарушение механизмов репарации слизистой оболочки кишечника.
Прогресс в лечении НВЗК, с нашей точки зрения, может идти в двух основных
направлениях. Первое направление - это совершенствование уже существующих
средств, создание более эффективных медикаментов на той же химической
основе, лишенных побочных реакций, с избирательным принципом действия.
Второе - заключается в выработке принципиально новой «биологической» лечеб­
ной стратегии. Большие надежды возлагаются на новые биологические классы
лекарств - антицитокиновые и цитокиновые препараты.
В книге представлены наши критерии невосприимчивости к лекарственной
терапии, а стало быть, показания к операции. Хирургическое лечение следует
чаще применять именно при лекарственной резистентности, а не только при
развитии осложнений.
Авторы надеются, что их опыт будет полезен широкому кругу читателей.

Академик РАМН, профессор Г.И. Воробьев


Профессор И.Л. Халиф
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА

Е.А. Белоусова

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

К неспецифическим воспалительным заболеваниям кишечника (здесь и да­


лее НВЗК) относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). В большинстве
стран вопросы эпидемиологии НВЗК интенсивно изучаются в течение нескольких
десятилетий, что позволяет проследить динамику частоты заболеваний и вы­
явить тенденции их распространения. История проведения эпидемиологических
исследований ЯК и БК насчитывает 60 лет, первые разработки проводились в
середине 40-х годов. Ранние исследования в 40-60-х годах в Европе были недо­
статочно организованы и информативны и, по-видимому, не отражали реальную
ситуацию. Это было обусловлено разными причинами. Первая группа причин
была связана с недостаточной диагностикой НВЗК. В этот период времени еще
не были разработаны четкие диагностические критерии. Более того, еще не было
единого мнения о том, являются ЯК и БК одним или разными заболеваниями.
В оследние тридцать лет единые критерии диагностики были определены, что
стало возможным вследствие возросшего международного интереса к проблеме
НВЗК и особенно после повсеместного введения в практику с конца 70-х годов
колоноскопии, как основного диагностического метода. Вторая группа причин
была связана с разными системами статистического учета больных, доступнос­
тью медицинской документации, четкостью определения изучаемой популяции и
возможностью получения демографических данных в странах с разными зако­
нодательными основами. По мере накопления данных возникла необходимость
в их сопоставлении в разных регионах мира, что потребовало разработки общих
принципов проведения эпидемиологических исследований и создания единой
системы сбора и учета информации. Например, для оценки географического
распределения ЯК и БК в Европе был разработан единый протокол (European
Cooperative Study of Inflammatory Bowel Disease-EC IBD), по которому работали
20 европейских центров [39, 56]. Благодаря стандартизации технологии проведе­
ния эпидемиологических исследований, данные большинства стран за последние
20 лет отличаются высокой степенью информативности и достоверности.
Стандартизированные эпидемиологические исследования НВЗК обязательно
являются популяционными, т.е. учитываются все случаи заболевания на данной
территории (в стране или регионе), а эпидемиологические показатели должны
вычисляться относительно определенного количества населения. Принято ис­
пользовать три основных показателя: распространенность, заболеваемость и
смертность. Показатель распространенности учитывает все случаи заболевания
на данной территории в расчете на 100 тыс. жителей на момент проведения ис­
следования и вычисляется по формуле:
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА 9

Число случаев заболевания х 100 ООО


Распространенность (частота) =
Кол-во населения на данной территории

Заболеваемость (годовой прирост) - это число новых случаев заболевания


(впервые заболевших) в год на данной территории в расчете на 100 тыс. жителей,
вычисляется аналогично. Показатель заболеваемости включает только случаи
вновь заболевших, но не впервые выявленных пациентов с давним анамнезом.
Смертность определяется, как число летальных исходов заболевания в год на
1 млн жителей данной территории.
В исследуемой популяции больных НВЗК обычно оценивают дополнительные
произвольные параметры: демографические показатели (половозрастной состав
больных), возраст начала заболевания, длительность анамнеза, распределение
больных по тяжести или локализации процесса и другие характеристики.
Сбор информации может проводиться как ретроспективным методом (по
архивным документам), так и проспективным методом с учетом текущей заболе­
ваемости. Ретроспективные исследования проводятся на начальном этапе, когда
отсутствуют исходные данные. Ранние исследования эпидемиологии НВЗК прак­
тически все были ретроспективными, с конца 80-х гг. после создания баз данных
в большинстве стран они стали носить проспективный характер. Создание базы
данных (территориального регистра) с расчетом указанных выше показателей
является обязательным условием и служит основой для изучения эпидемиологии
НВЗК. Только такой подход позволяет сравнить частоту заболевания в разных
регионах, проследить его динамику и выявить дальнейшие тенденции развития.
В России эпидемиология неинфекционных заболеваний развита слабо. Приме­
нительно к НВЗК это связано, прежде всего, с отсутствием статистического учета
ЯК и БК в лечебных учреждениях, т.е. с отсутствием официального источника
информации. До недавнего времени ЯК и БК как самостоятельные заболевания
в медицинской статистике не фигурировали. Имелись лишь отрывочные сведения
о НВЗК, не носящие популяционного характера. Наиболее распространенной, но
мало информативной при изучении частоты ЯК и БК была оценка по обращаемости
больных в одно лечебное учреждение, например, количество случаев НВЗК на
1000 госпитализированных в специализированный стационар или на 1000 обра­
тившихся в ведомственную поликлинику. В равной мере это относится к изучению
частоты заболеваний в узких контингентах населения, например, среди военных
или среди работников определенных отраслей промышленности (если речь не
идет о конкретных профессиональных заболеваниях или группах риска). Подобные
исследования могут иметь совсем другие цели, но не являются популяционными
и, следовательно, не могут отражать эпидемиологическую ситуацию в целом.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

Эпидемиология НВЗК изучалась в разных странах преимущественно в от­


дельных городах и округах или у отдельных этнических групп. Исследования
национального масштаба были проведены лишь в трех странах - Японии (1991
г.), Словакии (1994 г.) и Югославии (1992) (41).
Частота НВЗК в разных регионах мира имеет широкие колебания (табл. 1, 2).
Распространенность ЯК по данным разных авторов составляет от 21 до 268 слу­
чаев, а БК 9-199 случаев на 100 тыс. населения, достигая максимальных показа-
10 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Таблица 1
Распространенность и заболеваемость ЯК в разных регионах мира (на 100 тыс. населения)

Распростра­
Страна Автор Годы Заболеваемость
ненность
Северные регионы (Скандинавия, север Европы и США, Канада)
Швеция, Эребру Tysk 64 1992 234 13,1
Швеция, Уппсала Ekbom 16 1991 12,0
Швеция, Стокгольм Tysk 62 1991 4,7
Исландия Bjornsson ° 1989 122 7,4
Исландия Sjornsson 10 1998 122 11,7
Исландия, Рейкьявик Shivanada56 1996 24,5
Сев. Норвегия Kildebo3' 1990 12,8
Юго-восточная Норвегия Mourn 44 1995 13,6
Зап. Норвегия Haug 26 1988 14,8
Норвегия, Осло Shivanada56 1996 15,6
Дания, Фарерские острова Bemer 3 1986 157 20,3
Дания Fonager22 1997 13,2
Дания, Копенгаген Binder8 1982 117 9,5
Langholz35 1991
Дания, Копенгаген 161 9,8
Shivanada56 1996
56
Нидерланды, Лейден Shivanada 1987 58.4 6,8
Северо-восточная Шотландия Sinclair55 1983 11,3
Англия, Северный Тиис Rubin 54 1996 268 22,1
Англия, Лестершир Shivanada56 1996 10,0
Англия, Оксфорд Dirks 15 1991 79.9 6,5
Англия, Кардифф Morris 43 1984 7,2
Германия, Эссен Shivanada56 1996 4,1
Германия, Марбург Dirks15 1991 48.8 5,1
Германия,
Dirks 15
1991 24,8 12,4
Западный Рур
США, Миннесота Stonnington59 1987 225 16,0
США, Миннесота Loftus 38 2000 229 8,3
США, Калифорния, Окленд Hiatt 28 1988 10,9
Канада, Манитоба Bernstein4 1999 170 14,3
Канада,
Pinchbeck 49
1988 6,0
Северная Альберта
Южные регионы (Южная Европа, Израиль)
Чехия и Словакия Dirks 15 1991 11,3-46,7 1,5-5,7
Венгрия Dirks 15 1991 69,3 3,1
Франция Colombel14 1989 3,0
Испания Dirks 15 1991 13,5-27,5 9,8
Южн. Испания Monteiro42 1994 5,8
Сев. Испания Shivanada56 1996
Италия, Флоренция Shivanada56 1996 8,7
Италия, Болонья Lanfranchi33 1976 13,8 1.9
Италия, Палермо Shivanada56 1996 11,0
Сев. Португалия Taravela
61
1988 13,6 1,58
Сев. Португалия, Брага Taravela61 1994 4,3
Португалия, Альмада Shivanada56 1996 2,6
Израиль Fireman21 1989 73,5-50,0 1,5-5,6
Израиль (родившиеся в Израиле) Odes 48 1987 138 6,9
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА 11

Таблица 2
Распространенность и заболеваемость БК в разных регионах мира (на 100 тыс. населения)

Распростра­
Страна Авторы Годы Заболеваемость
ненность
Северные регионы (Скандинавия, север Европы и США, Канада)
Швеция, Оребро Linberg 36 1991 146 6,7
Швеция, Уппсала Ekbom 16 1991 50 5,0
Швеция, Стокгольм Hellers27 1979 4,2
Швеция, Мальме Stewenius60 1995 75,2
Исландия Bjornssons 1989 0,9
Исландия Bjornsson 10 1998 10 3,1
Исландия, Рейкьявик Shivanada56 1996 7,8
Норвегия Myren 45 1971 5,2
Юговосточная Норвегия Mourn 44 1995 5,8
Норвегия, Осло Shivanada56 1996 7.9
Фарерские острова Berner3 1986 32 3,6
Фарерские острова Roin 51 1989 3,6
Дания Fonager22 1997 4,6
Дания, Копенгаген Binder8 1982 4,1
Munkholm46 1992
Дания, Копенгаген 54 7,3
Shivanada66 1996
Нидерланды, Лейден Shivanada 1987 48,4 3,9
Сев. Ирландия Humphreys29 1975 2,3
Шотландия, Абердин Kyle 32 1971 32,5 2,2
Шотландия, Абердин Kyle32 1992 147 11,6
Англия, Северный Тиис Rubin54 1996 156 7,4
Англия, Лестершир Shivanada56 1996 3,8
Англия, Оксфорд Dirks15 1991 9,0 0,8
Англия, Кардифф Rose 52 1988 8,3
Англия, Дерби Fellows20 1990 6,7
Германия, Эссен Shivanada56 1996 4,4
Германия,
Dirks 15 1991 36.8 4,2
Западный Рур
24
США, Миннесота Gallop 1988 90,5 4,0
США, Миннесота Loftus 37 1998 133 6,9
США, Калифорния, Окленд Hiatt 28 1988 7,0
Канада, Манитоба Bernstein 4 1999 199 14,6
Канада,
Pinchbeck49 1988 10,0
Северная Альберта
Южные регионы (Южная Европа, Израиль, Япония)
Франция Colombel14 1989 4,2
Словакия Dirks 15 1991 6,8
Испания Dirks15 1991 5,8
Южн. Испания Monteiro42 1994 4,4
Сев. Испания Shivanada56 1996 5.2
Югославия Dirks
15
1991 3,2
Италия, Флоренция Shivanada56 1996 3,3
Италия, Болонья Lanfranchi33 1976 0,8
Италия, Палермо Shivanada56 1996 6,6
Сев. Португалия Taravela61 1988 9,9 0,98
Сев. Португалия, Брага Taravela61 1994 2,8
Португалия, Альмада Shivanada66 1996 1,6
Израиль Fireman21 1989 19,5 3,1
Япония Yoshida67 1990 5.9 0.5
12 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

телей в странах Скандинавии, Северной Америке, Канаде, Израиле [30, 37, 41].
Ежегодный прирост заболеваемости для ЯК 5-20 случаев, для БК 5-15 случаев
на 100 тыс. жителей [34,39]. Одна из важных эпидемиологических особенностей
заключается в том, что частота ЯК всегда превышает частоту БК [41]. Это очень
четко прослеживалось в ранних исследованиях, где соотношение ЯК: БК составля­
ло 8-10:1. В последние 20 лет заболеваемость ЯК несколько стабилизировалась,
хотя продолжает увеличиваться, но рост заболеваемости БК опережает рост
ЯК. За счет этого соотношение ЯК: БК в ряде стран уменьшилось и составляет
3,5-2:1 (табл. 3, 4) [7].
Хотя частота НВЗК неуклонно растет, темпы ее роста замедлились. Эта за­
кономерность особенно характерна для стран, в которых эпидемиологическая
ситуация прослеживается несколько десятилетий [39,41]. Рост заболеваемости
объясняется не только ее истинным приростом, но и улучшением диагностики

Таблица 3
Заболеваемость НВЗК в Норвегии с 1946-1993 гг.
(число новых случаев на 100 тыс. населения в год)

Область Период ЯК БК ЯК:БК


Разные 1946-55 0,7-1,4
Разные 1956-63 1,1-2,7 0,1-0,4 10,4
Разные 1964-69 3,1-3,9 0,5-1,2 3,2
Юго-западная Норвегия (Берген) 1976-80 10,0 3,5 3,5
Западная Норвегия 1983-85 14,8(12,5-18,4) 4,7-6,6
Северная Норвегия 1976-80 9,5
Северная Норвегия 1983-86 12,8(11,6-13,5) 5,4 (3,9-6,7)
Юго-восточная Норвегия (EC-IBD) 1990-92 12,5(11,4-13,9) 5,5 (4,6-8,3)
Юго-восточная Норвегия (EC-IBD) 1990-93 13,6 5,8
Норвегия, Осло (EC-IBD) 1990-93 15,6 7,9
• Данные приведены по M. Vatn с соавт. (1994) с дополнениями. Указаны средние значения заболе­
ваемости НВЗК и интервалы колебаний в 3-4 округах соответствующей области Норвегии.

Таблица 4
Заболеваемость НВЗК в Италии с 1972-1993 гг.
(число новых случаев на 100 тыс. населения в год)

Область Период ЯК БК
Болонья 1972-73 1,9 0,8
Болонья 1986-88 5,0 2,0
Болонья 1986-89 5,0 2,7
Флоренция 1978-87 1,5-5,0 0,6-1,9
Флоренция (EC-IBD) 1990-93 8,7 3,3
Палермо 1987-89 2,7
Палермо (EC-IBD) 1990-93 11,0 6,6
Северная Италия (EC-IBD) 1990-93 7,6 2,5
• Данные приведены P. Bianchi с соавт. (1994) с дополнениями. Указаны средние значения заболе­
ваемости НВЗК. Для Флоренции указан рост показателя за 10 лет.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА 13

заболеваний. Наблюдается достаточно четкая зависимость: в странах с высокой


заболеваемостью ЯК наблюдается и высокая заболеваемость БК, и наоборот.
Неравномерное увеличение заболеваемости НВЗК за последние 40 лет отме­
чено в большинстве стран. Так, Munkholm с соавторами сообщают о 6-кратном
увеличении частоты БК в Дании (Копенгаген) между 1960 и 1987 гг. и о стабиль­
ной ситуации при ЯК [46]. В следующие 6 лет (до 1993 г.) показатели заболева­
емости еще более увеличились для обеих патологий [8, 46, 56]. Сходные данные
поступили из Канады и других стран [23, 39, 63]. В Миннесоте заболеваемость БК
увеличилась в период с 1980 по 1993 гг. на 46% и достигла 133 на 100 тыс. [37].
В Швеции и США после резкого подъема до 1964 г заболеваемость БК постепенно
достигла плато [16, 37, 39]. Интересно, что резкий скачок заболеваемости ЯК за
счет ограниченного проктита отмечали в Швеции [16, 60].
Общую тенденцию роста НВЗК в Европе хорошо иллюстрируют эпидемиоло­
гические данные из Норвегии и Италии (табл. 3,4). Исследования, проведенные в
разных областях Норвегии с 1946 по 1969 гг. демонстрируют 3-кратное увеличе­
ние ЯК и 3-5 кратное увеличение БК, при этом частота ЯК в 3-10 раз превышает
частоту БК (табл. 4) [26, 31, 45, 65]. Тем не менее изменение соотношение ЯК:
БК снижается более чем в 3 раза к 1963 г., что свидетельствует о более быстром
росте БК по сравнению с ЯК при сохранении общей тенденции. В последующие
годы это соотношение сохраняется на прежнем уровне, т.е. темпы роста обеих
болезней увеличиваются параллельно. Следующий период исследований после
значительного перерыва захватывает 1976-1986 гг. В этот период отмечается
резкий скачок ежегодного прироста ЯК с 3,9 до 10,0 и БК с 1,2 до 3,5 на 100 тыс.
населения. Резкое увеличение заболеваемости НВЗК может быть связано как
с истинным ее ростом, так и с улучшением диагностики, поскольку с конца 70-х
годов для диагностики НВЗК стала повсеместно использоваться колоноскопия
и были приняты общие диагностические критерии. В последующие годы отме­
чается более медленный, но постоянный рост НВЗК во всех областях Норвегии
(Юг, Север, Запад). Наиболее организованные популяционные исследования
были проведены в 1990-1993 гг. в рамках общеевропейского протокола EC-IBD
в 4 зонах юго-восточной Норвегии с общим населением 957 тыс. человек. Самый
крупный округ Осло насчитывал 459 тыс. жителей. Все больные НВЗК из этих
областей наблюдались в 15 крупных больницах. Данные этого исследования
свидетельствуют, что рост ЯК и БК продолжается, но темпы его замедлились.
Максимальные показатели зафиксированы в Осло [44, 56]. Та же самая законо­
мерность прослеживается в Италии (табл. 4) [6].

ГЕОГРАФИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ

В ряде исследований была отмечена более высокая заболеваемость ЯК и БК


в северных географических зонах по сравнению с южными. Впервые это было
показано в 1986-1987 гг. в целевых ретроспективных исследованиях по изучению
частоты госпитализаций больных ЯК и БК в разных штатах США. Оказалось, что в
северных штатах число госпитализированных больных было существенно больше,
чем в южных [57]. Аналогичное исследование, проведенное среди американских
ветеранов войн, показало, что обращаемость ветеранов по поводу НВЗК и уровень
госпитализаций также выше в северных штатах [58]. Эти наблюдения требовали
подтверждения, поскольку приведенные исследования не были популяционными.
14 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

В относительно недавних хорошо организованных эпидемиологических иссле­


дованиях, проведенных в двух северных регионах США и Канады (Миннесота,
Манитоба) высокие показатели распространенности и заболеваемости были
подтверждены как для ЯК, так и для БК (см. табл. 1, 2) [4, 37, 38]. Проспектив­
ное европейское исследование НВЗК (ЕС IBD), предпринятое специально для
уточнения географического распределения ЯК и БК продемонстрировало такую
же тенденцию в 20 европейский центрах, в которые поступали сведения о всех
вновь выявленных пациентах соответствующих регионов. Заболеваемость ЯК и
БК оказалась соответственно на 40 и 80% выше в северных центрах по сравне­
нию с южными [56]. Такую разницу в распределении НВЗК не удалось объяснить
какими-либо внешними факторами (климатическими условиями, курением, уров­
нем жизни, характером питания, использованием контрацептивов и др.).
В южной и юго-восточной Азии, Японии, Африке и Латинской Америке НВЗК
встречаются очень редко. Это было доказано полноценными популяционными
эпидемиологическими исследованиями. Среди южных регионов исключение
составляет Израиль, где отмечается высокая распространенность ЯК, но не БК
(см. табл. 1) [40, 66, 67].
Такими образом, в настоящий момент не вызывает сомнения существование
градиента заболеваемости НВЗК с севера на юг с более высокими показателя­
ми в северных регионах. Это можно проиллюстрировать даже в пределах одной
страны - Великобритании (см. табл. 5).
Более северные области: Абердин, Северный Тиис, Северная Ирландия нахо­
дятся на уровне 59-й параллели (широта южных районов Норвегии и Швеции),
расположение Дерби и Лестершира соответствуют широте Бельгии, а Кардифф и
Оксфорд находятся значительно южнее. Из таблицы видно, что в целом показатели
распространенности и заболеваемости убывают с Севера на Юг.
Данные, приведенные в табл. 3 и 4, также подтверждают существование гра­
диента заболеваемости север-юг.
С 90-х годов отмечается постепенное сглаживание этого градиента и смеще­
ние его в направлении запад-восток. По материалам, представленным на 1-м
международном совещании по НВЗК (Мадрид, 2000), в следующие десятилетия
прогнозируется «эпидемия» НВЗК в Восточной Европе, в том числе в России и
в Азии [18, 56].

Таблица 5
ЯКи БКвразных зонах Великобритании

Распространенность Заболевае­
Расположение мость
Область
(широтао) ЯК БК ЯК БК
Шотландия, Абердин 59° сев. широты 147 11,6
Северо-восточная Шотлан­ 11,3
дия
Северная Ирландия 2,3
Англия, Северный Тиис 268 156 22,1 7,4
Англия, Дерби 54° сев. широты 6,7
Англия, Лестершир 10,0 3,8
Англия, Кардифф 50° сев. широты 7,2 8,3
Англия, Оксфорд 79,9 9,0 6,5 0,8
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА 15

Интересный аспект географических различий в частоте НВЗК касается миг­


раций населения из географических зон с высокой и низкой заболеваемостью.
Так, изучение частоты НВЗК среди израильских репатриантов показало, что
уровень заболеваемости у них сначала соответствует уровню области, где они
родились [48, 53], однако разница между этими группами с течением времени
уменьшается [21]. При этом заболеваемость среди евреев ашкенази - выходцев
из Америки и Европы значительно выше, чем среди еврейских иммигрантов из
Азии и Африки [48].
Аналогичные данные наблюдались в отношении эмигрантов из Южной Азии,
переехавших в Европу. У них отмечался естественно низкий уровень заболевае­
мости БК (но не ЯК), соответствующий азиатским регионам [66]. Что касается ЯК,
то в недавнем исследовании зафиксирована неожиданно высокая его частота у
второго поколения азиатских эмигрантов, проживающих в Великобритании [13].
Наконец, интересный феномен наблюдается у африканских аборигенов по
сравнению с афроамериканцами. У первых НВЗК встречается крайне редко, в
то время как у вторых частота НВЗК не отличается от таковой среди белых аме­
риканцев в разных географических областях США [40, 58].

ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ (ВОЗРАСТ И ПОЛ)

НВЗК поражают преимущественно молодых людей, хотя могут начинаться в


любом возрасте. Так, в последние годы в некоторых странах отмечена тенден­
ция к увеличению заболеваемости ЯК среди лиц старше 60 лет и БК в детском
возрасте [18, 45].
Пик заболеваемости ЯК приходится на 20-30 лет и составляет в этой группе
около 30 человек на 100 тыс. населения (например, в Норвегии) [41 ]. В некоторых
исследованиях был отмечен второй, несколько меньший пик заболеваемости ЯК
у лиц старшей возрастной группы (60 лет и более) [39, 41]. Как правило, это на­
блюдается в странах с большим удельным весом пожилых людей в популяции [41 ].
Трактовка этих данных неоднозначна. Многие полагают, что это характеризует
не истинный рост заболеваемости, а является проявлением более агрессивного
течения ЯК в пожилом возрасте у лиц с ранее смазанной клинической картиной
заболевания. Возможна также гипердиагностика ЯК у людей с ишемическим ко­
литом или ди верти куля рной болезнью [39]. Специально проведенные в Швеции и
Норвегии исследования не подтвердили возрастного бимодального распределения
ЯК [39]. Для БК основной возраст начала заболевания составляет 20-40 лет.
Частота и рост ЯК и БК неодинаков в детской популяции [39]. Самое раннее на­
чало ЯК описано в 6-недельном возрасте. У детей до 10 лет в США ЯК встречается
редко, с частотой 1 на 100 тыс. населения в год [41]. В то же время 4-кратное уве­
личение заболеваемости БК (с 0,7 до 2,9) и относительно небольшое увеличение
ЯК среди детей в возрасте до 16 лет в период 1968-1983-1992 гг. было отмечено
в Шотландии. В той же возрастной группе к 2000 году установлено увеличение
распространенности обоих заболеваний. Британское педиатрическое общество
сообщало, что заболеваемость БК у детей до 16 лет составляет в Великобритании
5,2 на 100 тыс. населения в год, при этом самый высокий показатель 6,5 отмечается
в Шотландии [39]. Эти данные являются еще одной иллюстрацией географических
различий в частоте НВЗК с большей частотой в северных областях.
16 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Сведения о частоте НВЗК у мужчин и женщин различны. Считается, что БК


встречается чаще у женщин, чем у мужчин, в то время как для ЯК подобная за­
висимость не отмечена [16, 39, 41]. В округе Олмстед (штат Миннесота) с 1969 по
1993 г.г. зафиксировано соотношение заболеваемости БК женщины: мужчины
равное 1,3 [37]. Аналогичные результаты были получены в Канаде (Манитоба),
где коэффициент М:Ж был равен 1,38 как в отношении заболеваемости, так и
в отношении распространенности БК [4]. В эпидемиологических исследованиях
по ЯК разницы в частоте заболевания между мужчинами и женщинами не было
получено или наблюдалось небольшое преобладание мужчин [4, 19]. По данным
некоторых популяционных исследований наибольшая разница между частотой
ЯК у мужчин и женщин проявляется в возрасте старше 50 лет [14, 64]. В других
странах распределение ЯК и БК между полами было одинаковым, пол не влиял
также на характер течения и тяжесть заболевания [41].

СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ

Связь между НВЗК и социально-экономическим статусом исследовалась на


разных уровнях. Самая высокая заболеваемость ЯК и БК зафиксирована в про-
мышленно развитых странах с развитой инфраструктурой и хорошо организо­
ванной сферой услуг. В развивающихся странах или странах с преимущественно
сельскохозяйственной экономикой распространенность НВЗК ниже [39]. Кроме
того, замечено, что во всем мире в небольших семьях с высоким уровнем жизни
заболеваемость НВЗК (особенно БК) больше, чем в многодетных семьях с низким
материальным благосостоянием [11]. Лица физического труда, особенно рабо­
тающие на свежем воздухе, страдают НВЗК реже, чем лица с малоподвижным
образом жизни и сидячей работой [5, 39].
Воспалительные заболевания кишечника считаются преимущественно пато­
логией индустриально развитых стран и, главным образом, городского населе­
ния. Соотношение заболеваемости «город:село» колеблется в разных странах в
интервале от 6:1 до 2 : 1. Так, канадские исследователи в период 1987-1996 гг.
установили значительно более высокую заболеваемость НВЗК среди городского
населения по сравнению с сельским [11]. В округе Олмстед (штат Миннесота)
частота ЯК среди городских жителей в 2 раза превышала частоту заболевания
в окружающей сельской местности [37, 38]. Аналогичные данные были получены
в Дании и Швеции [3, 8, 16].

РАСОВЫЕ И ЭТНИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что разни­


ца в частоте НВЗК между расами и этническими группами, безусловно, су­
ществует, однако часто эти различия отмечаются параллельно с разницей в
социально-экономическом статусе заболевших, поэтому трудно сказать, с каким
именно из этих факторов они связаны. Миграции населения также затрудняют
трактовку полученных различий. Не вызывает сомнения факт, что люди белой
расы значительно больше подвержены НВЗК, чем лица желтой расы, черноко­
жие африканцы и индейцы Северной Америки [11, 40, 66]. В то же время, афро-
американцы, постоянно проживающие в США, демонстрируют тот же уровень
заболеваемости НВЗК, что и белые американцы [57]. Среди других популяций
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА 17

наиболее высокая распространенность НВЗК отмечена у евреев, особенно у ев­


реев Ашкенази, тогда как евреи азиатского и африканского происхождения редко
страдают НВЗК [21, 25, 48]. Расовые и этнические различия часто совпадают с
географическими различиями.

СМЕРТНОСТЬ

Уровень смертности в большой степени зависит от своевременной диагнос­


тики и прогресса в области терапевтических подходов. Смертность от НВЗК со­
ставляет приблизительно 6 случаев на 1 млн населения в США, странах Северной
Европы и Великобритании [19, 41]. Более высокий риск смертности отмечается
у пациентов, перенесших ранее колэктомию, и у пожилых [37, 38]. Смертность от
фульминантных форм НВЗК, которая преобладала в 1950-1970 гг., значительно
снизилась [12, 17]. С одной стороны, это связано с общей тенденцией к умень­
шению частоты фульминантных форм, с другой - с улучшением методов лечения
[17, 50]. Отмечается корреляция уровня смертности при ЯК и БК [39, 41].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НВЗК В РОССИИ

Распространенность НВЗК по России в целом неизвестна. Первые популяци­


онные эпидемиологические исследования, соответствующие международным
стандартам, были проведены в Московской области в 1996-2000 гг. сотрудниками
отделения гастроэнтерологии Московского областного научно-исследовательского
клинического института (МОНИКИ) [1]. Начиная с 2003 г. в рамках программы
Российской группы по изучению НВЗК эпидемиологические исследования на­
чали проводить в разных регионах России (Санкт-Петергбург, Ростов-на-Дону и
Ростовская область, Саратов, Рязанская область, Новосибирск, Хабаровск и др.).
Закончен первый этап исследований в Красноярском крае [2].
В 2003 г. главным колопроктологом России академиком РАМН проф. Г.И. Воро­
бьевым предпринята попытка обеспечить статистический учет больных колопро-
ктологического профиля, в том числе больных НВЗК. Для этого была введена
специальная форма учета, которая заполняется врачом в лечебном учреждении
и является статистическим документом. Такая форма очень удобна, т.к. позволяет
оценить количество больных с разной патологией колоректальной зоны. Однако
для полноценного эпидемиологического исследования НВЗК этого недостаточно,
т.к. в форме отсутствуют демографические характеристики, оценка тяжести и
другие показатели.

Московская область
Характеристика региона и методология исследования
Московская область представляет собой обширный регион, который по пло­
щади и количеству населения сравним со многими европейскими странами.
В настоящее время в области 75 муниципальных образований (районов и городов
областного подчинения), в каждом из которых имеется центральная городская
или районная больница (взрослое население на момент исследования составляло
5 136 000 человек).
В задачи исследования входило, прежде всего, изучение распространенности
НВЗК в регионе на момент изучения (1996-97 гг.) и оценка динамики заболевае-
18 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

мости в последующие годы. Был проведен анализ структуры заболеваемости и


распределения больных НВЗК по полу и возрасту, возрасту начала заболевания,
длительности анамнеза, по тяжести и локализации воспалительного процесса и
срокам установления диагноза. Кроме того, была проанализирована частота и
характер осложнений, оперативных вмешательств и уровень летальности в зависи­
мости от сроков установления диагноза. В итоге была дана сравнительная оценка
эпидемиологических показателей НВЗК в Московской области и аналогичных
показателей в различных регионах мира.
Была составлена база данных больных НВЗК для взрослого населения Мос­
ковской области за 20 лет (1981-2000 гг.) с учетом указанных параметров. Сбор
информации проводился по обращаемости больных в медицинские учреждения
Московской области и путем активного выявления на основании заполнения
разработанной нами единой формы для клинико-статистического учета больных.
Были применены интенсивные методы расчета эпидемиологических показателей:
распространенности и заболеваемости НВЗК. Всего на 2000 г. было выявлено и
подвергнуто эпидемиологическому анализу 1255 больных НВЗК.

Эпидемиологическая характеристика и демографические особенности


популяции больных НВЗК

База данных больных НВЗК в Московской области на 2000 год насчитывала


1079 больных ЯК и 176 больных БК (табл. 6). По данным И.В. Никулиной с со­
авторами распространенность НВЗК в Московской области составляла на 1996
г. 19,3 для ЯК и 3,0 для БК на 100 тыс. населения [1], в 2000 г. эти показатели
увеличились: 20,4 и 3,7 на 100 тыс. соответственно (неопубликованные данные).
Установлена четкая тенденция к увеличению заболеваемости НВЗК, ежегодно
выявляется 33-47 новых случаев. Оценить уровень годового прироста заболе­
ваемости в предыдущие годы не представлялось возможным, т.к. данные были
получены при метаанализе, и только в последние годы по обращаемости и актив­
ном выявлении. С 1996 по 2000 гг. заболеваемость ЯК увеличилась в 1,5 раза, а
БК в 2 раза (табл. 6).
Распространенность ЯК в регионе оказалась значительно выше, чем БК, соот­
ношение ЯК:БК составляло в 1996 г. 6,5:1, к 2000 г. несколько снизилось за счет
роста БК и составило 5,5:1. Соотношение распространенности обоих заболеваний
между мужчинами и женщинами равнялось в 1996 г. 1,1 и не менялось в после­
дующие годы. Распространенность как ЯК, так и БК среди городского населения
в 3 раза превышала соответствующий показатель среди сельского.
Основной пик заболеваемости, как и следовало ожидать, приходился на моло­
дой возраст 20-40 лет. Однако, в 1994-1995 гг. отмечался умеренно выраженный
второй пик заболеваемости (бимодальное распределение) в возрастном интервале
50-59 лет. В последующие годы этот пик сгладился за счет выявления большого
количества больных молодого возраста. Тем не менее, обращал на себя внимание
высокий процент лиц, заболевших в возрасте 50 лет и старше.
Суммируя выше изложенное, можно сказать, что распространенность ЯК в Мос­
ковской области соответствует самым низким показателям в южных европейских
странах (Италия, Испания, Португалия и др.), а заболеваемость значительно ниже
(см. табл. 1). Что касается БК, то ее показатели распространенности и заболева­
емости намного ниже отмеченных в Европе в последние годы, но соответствуют
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА 19

Таблица 6
Эпидемиологическая характеристика НВЗК в Московской области на 1996-2000 гг. (на 100
тыс. населения)
Распро­ Заболе­
Заболева­ Число стра­ вае­
ние Год больных ЯК:БК М:Ж Городхело
ненность мость
1996 1142 22,3
НВЗК
2000 1255
1996 989 19,3 1,2 6,5:1 1:1,1 3:1
як
2000 1079 20,4 1,7 5,5:1
1996 153 3,0 0,3
БК
2000 176 3,7 0,6

ранним европейским данным (см. табл. 2-4). Низкие эпидемиологические показа­


тели НВЗК могут быть следствием этнических особенностей или географического
положения России, которая находится между Европой и Азией, а заболеваемость
в Азии очень низкая. Однако, вероятнее всего, эти показатели отражают плохую
диагностику НВЗК и дефицит статистической информации.
В остальном эпидемиологические тенденции соответствуют таковым в мире.
Это касается половозрастного состава больных, возраста начала заболевания,
соотношения заболеваемости город:село.

Территориальные различия

Уровень распространенности НВЗК в разных районах Московской области


был неодинаков. Наиболее высокие показатели установлены в Подольском, Ле­
нинском, Люберецком, Щелковском, Раменском, Сергиево-Посадском районах,
городах Климовске, Троицке и Жуковском, где заболеваемость составляет для
ЯК 37-50 на 100 тыс. населения по сравнению с общеобластным показателем,
равным 20,3. Причины такой неравномерной частоты ЯК могут быть различны.
С одной стороны, указанные районы наиболее приближенны к Москве и в них
хорошо развита промышленность. Более высокие показатели в промышленно
развитых районах, близких к мегаполису, соответствуют общемировым тен­
денциям, поскольку НВЗК считаются заболеваниями промышленно развитых
регионов и преимущественно городского населения. С другой стороны, высокая
распространенность в указанных районах отражает, по-видимому, более высокий
уровень медицинского оснащения и диагностических возможностей, что повышает
уровень выявляемое™ заболеваний. Однако эти две причины не могут полностью
объяснить обнаруженные различия, поскольку в других аналогично расположен­
ных промышленных районах частота ЯК равна областному показателю. Для БК
подобных территориальных различий не было выявлено.

Характер течения НВЗК

Распределение больных ЯК по тяжести течения в Московской области пока­


зало, что у половины больных заболевание имеет среднюю тяжесть, легкие и тя­
желые формы встречаются с одинаковой частотой - по 24 и 26% соответственно.
В большинстве стран Европы тяжелые формы ЯК встречаются реже, в среднем
20 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

составляют 16-17%, при этом преобладают легкие заболевания - 39-56%. Эти


показатели отражают общемировую тенденцию снижения частоты тяжелых и
фульминантных форм ЯК за последние 20 лет. Таким образом, в Подмосковье
по сравнению с европейскими странами отмечается тенденция к более тяжелому
течению ЯК. В общей сложности тяжелые и среднетяжелые формы НВЗК в ре­
гионе составляют 73,3%. Оценка распределения больных ЯК по протяженности
поражения также выявила существенные различия по сравнению с Европой.
В одавляющем большинстве стран дистальный ЯК (проктит и проктосигмоидит)
встречается в 46-68% случаев, а частота тотального ЯК колеблется от 9 до 2 1 %
(лишь в северной Норвегии составляет 36%). В Швеции резкий рост ЯК отмечался
за счет ограниченного проктита. В Московской области преобладают тотальный
и левосторонний ЯК, частота которых составляет 36% и 34% соответственно. На
долю дистальных поражений приходится 29%. Различий по локализации БК между
Московской областью и другими регионами (странами) не выявлено.

Сроки диагностики, осложнения и летальность(смертность)

В проводимом исследовании были проанализированы сроки установления


диагноза НВЗК. Оказалось, что в подавляющем большинстве случаев диагноз
ставится с опозданием в несколько лет. Так, диагноз ЯК и БК лишь в 25% случаев
устанавливается в течение первого года болезни, в остальных случаях диагноз
ставится на протяжении 3-12 лет от начала первых клинических симптомов. При
поздней диагностике ЯК опасные для жизни осложнения развиваются в 29%
случаев. При установлении диагноза БК в период до 3 лет от первых симптомов
болезни частота осложнений составляет 55%, при более поздней диагностике
наблюдается 100% осложненных случаев заболевания [1].
В исследуемой популяции больных НВЗК общая частота кишечных осложнений
составила 20,9%, из них 11%-опасных для жизни. Оперативные вмешательства
проводились в 8,3%, летальность составила 6,4%. В пересчете на показатель
смертности это составляет 17 чел. на 1 млн населения (в США и Европе 6 на
1 млн). Приведенные показатели частоты осложнений и смертности в 2-3 раза
выше, чем в большинстве европейских стран.
Эпидемиологическая картина по НВЗК в Московской области отличается от
показателей в других странах негативными тенденциями: преобладанием тяжелых
осложненных форм НВЗК с высокой летальностью (в 3 раза выше, чем в большинс­
тве стран). Такое эпидемиологическое неблагополучие обусловлено, по-видимому,
поздней диагностикой заболеваний. Низкие показатели распространенности НВЗК
в Московской области тоже связаны, скорее всего, с недостаточной диагностикой
заболевания, однако могут быть и отражением национальных особенностей.

Красноярский край
Красноярский край имеет численность взрослого населения 3005148 человек,
из них в городе Красноярске проживает 2312674, а население края составляет
692474 человек.
Первый этап эпидемиологических исследований по НВЗК в Красноярском крае
проводился в 2001-2003 гг. [2]. Исследование было ретроспективным с анализом
историй болезни пациентов, поступавших в указанный период времени в три
крупные клинические больницы. В другие лечебные учреждения края больные
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА 21

НВЗК практически не поступают, поэтому можно считать, что были учтены все
больные ЯК и БК.
Было выявлено 193 пациента с НВЗК, из них 157 больных ЯК и 36 больных БК.
Жителей города было вдвое больше, чем жителей края (66,8% и 33,2% соответс­
твенно). Частота ЯК и БК у мужчин и женщин была одинаковой. Дебют заболе­
вания чаще приходился на средний возраст 30-50 лет, что на 10 лет превышает
европейские и американские данные и данные по Московской области.
Показатель распространенности ЯК составил в целом для города и края 5,2 на
100 тыс. населения, для г. Красноярска 4,6 на 100 тыс., а для других городов и
районов края (без Красноярска) 7,5 на 100 тыс. Аналогичная тенденция отмеча­
лась для БК: в целом по краю 1,2, по г. Красноярску 1,04, по другим территориям
края 1,73. Столь не характерное распределение с более низкой распространен­
ностью НВЗК в крупном промышленном центре по сравнению с меньшими горо­
дами и сельской местностью, объясняется, по-видимому, значительно большим
количеством населения в Красноярске. У большинства пациентов с ЯК (66,8%)
и с БК (63,8%) окончательный диагноз был установлен в течение первого года
от момента появления кишечных симптомов. В остальных случаях правильный
диагноз ставился в течение второго года заболевания (14,0% и 8,3% соответс­
твенно), а диагностика в сроки свыше 2 лет приходилась на 8,9% случаев ЯК и
13,8%-при БК.
По распространенности процесса при ЯК преобладал левосторонний колит
(49,0%), а при БК - поражение толстой кишки (52,7%). Терминальный илеит
встречался в 13,8% случаев (втрое меньше повсеместно распространенной час­
тоты), сочетанное поражение вышеуказанных отделов кишечника наблюдалось
в 13,8% случаев.
При оценке тяжести течения преобладала средняя степень тяжести ЯК (52,8%),
тяжелая форма отмечена у 34,3% пациентов. Интересно, что легкое течение ЯК
встречалось всего в 12,9 % случаев, т.е. значительно меньше, чем в Европе и
меньше, чем в Московской области.
За три года было зарегистрировано 3 летальных исхода (1-ЯК и 2-БК). Пока­
затель смертности в этом случае составляет 1 на 1 млн населения.
Таким образом, в Красноярском крае обращает на себя внимание очень низ­
кая распространенность ЯК и БК с преобладанием тяжелых форм. Для оценки
динамики заболеваемости в дальнейшем должны проводится проспективные
исследования.
Трудности при проведении исследования в России, с нашей точки зрения,
связаны с отсутствием официальных статистических источников информации,
распыленностью больных между разными специалистами и разными ведомствами
и недостаточным знанием практическими врачами этой сложной патологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Никулина И.В. Златкина А.Р., Белоусова Е.А., Румянцев В.Г., Юрков М.Ю. Оценка к
линико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника
в Московской области // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, ко-
лопроктологии.- 1997.-, № 2.- с. 67-71
22 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

2. Николаева Н.Н., Чечеткина И.Д., Николаева Л.В., Гигилева Н.Л. Эпидемиология яз­
венного колита и болезни Крона в Красноярском крае // Российский журнал гастро­
энтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2004.-,т.14.- № 5.- с.133 ; 496
3. Berner J., Kiaer Т. Ulcerative colitis and Crohn's disease on the Faroe Islands 1964-83. A
retrospective epidimiological survey. -Scand. J. Gastroenterol.-1986.- 21.-188-192
4. Bernstein C.N, Blanchard J.F., Rawsthorne P., Wajda A. Epidemiology of Crohn's disease
and ulcerative colitis in the central Canadian province: a population-based studi. Am J
Epidemiol 1999,149(10):916-924.
5. Bernstein C.N.,Kraut A.,Blanchard J.F. et all. The relationship between inflammatory bowel
disease and socioeconomic variables. Am J.Gastroenterol.2001 ;96(7):2117-2125.
6. Bianchi P., Bodini P., Zambelli A., Curzio M., Ranzi T. Epidemiolody of IBD in Italy//
Inflammatory Bowel Disease. Ed. Monteiro E., Taravela F. Proceedings of Falk-symposiun
№ 76.-1994.-Kluwer Academic Publishers
7. Binder V. Epidemiology // Inflammatory Bowel Disease-from bench to bedside. Ed. Andus
T. et al. Proceeding of Falk-symposiun № 96.-1996.-Kluwer Academic Publishers
8. Binder V.,Both H.,Hansen P.K. at all. Incidence and prevalence of ulcerative colitis and
Crohn's disease in the County of Copenhagen, 1962-1978. Gastroenterology,
1982,83(3):563-568.
9. Bjornsson S. Inflammatory Bowel Disease in Iceland during 30 year period 1950-1979. //
Scand. J. Gastroenterol.-1989.- 24.-(Suppl.170).- p.47-49
10. Bjornsson S., Johannsson J.O.,Oddsson E. Inflammatory bowel disease in Iceland,
1980-1989. A retrospective nation-wide epidemiologic study. Scand.J.Gastroenterol 1998;
33[1]:71-77.
11. Blanchard J.F..Bernstein C.N.,Wayda A..Rawsthorne P. Small-area variations and
sociodemographic correlates for the incidence of Crohn's disease and ulcerative colitis.
AmJ.Epidemiol 2001 ;154(4):328-335.
12. Brostrom 0.,Monsen U.,Nordenwall B. et all. Prognosis and mortality of ulcerative colitis
in Stockholm County, 1955-1979. Scand.J.Gastroenterol. 1987;22(8):907-91
13. Carr I., Mayberry J. The effects of migration on ulcerative colitis: a three year prospective
study among Europeans and first-and second -generation South Asians in Leicester
(1991 -1994}. Am J.Gastroenterol.1999;b94(10):2918-2922.
14. Colombel J., Salomaz J., Cortot A. Incidence of inflammatory bowel disease in Northwestern
France. Preliminary results in redion Pas-de-Calais // Scand. J. Gastroenterol.-1989.-
24.-(Suppl.170).- p.22-24
15. Dirks E. Die epidemiologie des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa // Verdaunkranlheit
en.-1991.-Bd.9.- s.162-167
16. Ekbom A., Helmick C, Zack M., Adami H-O. The epidemiolody of inflammatory bowel
disease: a large population-based study in Sweden // Gastroenterology. -1991.- v. 100 .-
p. 350-358
17. Ekbom A.,Helmick C.G.,Zack M. et all. Survival and causes of death in patients with
inflammatory bowel disease; a population-based study. Gastroenterology,
1992;103(3):954-960.
18. Ekbom A. The IBD epidemiology // A report from the 1-st International meeting on chronic
Inflammatory Bowel Diseases.- Madrid.- 2000.- May 4-5.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА 23

19. Farrokhyar F.,Swarbrick E.,Grace R. et all. Low mortality in ulcerative colitis and Crohn's
disease in three regional centers in England. Am J.Gastroenterol.;96(2):501-507.
20. Fellows I., Freeman J., Holmes G. Crohn's disease in the city of Derby 1951-85// Gut.-
1990.-v.31 .-p. 1262-1265
21. Fireman Z., Grossman A., Lilos P. Epidemiology of Crohn's disease in the Jewish population
of Central Israil.//Am J Gastroenterol.-1989.-v.84.-p.255-258
22. Fonager K.,Sorensen H.T.,Olsen J. Change in incidence of Crohn's disease and ulcerative
colitis in Denmark. A study based on National Registry of Patients, 1981-1992. Int J.Epide
miol.-1997.;26; 1003-1008.
23. Freeman HJ. Natural history and clinical behavior of Crohn's disease extending beyond two
decades. J Clin Gastroenterol. 2003 Sep; 37(3):216-9.
24. Gallop J., Phillips S., Melton L Epidemiologic aspects of Crohn's disease: a population-based
study in Olmsted County, Minnesota 1943-1982.// Gut.- 1988.- v.29.-p. 49-56
25. Gilat Т., Ribak J., Benaroya Y. et all. Ulcerative colitis in the Jewish population of Tel-Aviv
Jafo. J.Epidemiol. Gastroenterol. 1974;66(3):335-342.
26. Haug A., Schrumpf E., Barsted S., Fluge. Et al. Epidemiolody of ulcerative colitis in Western
Norway//Scand. J. Gastroenterol.-1988.- 23.- p.517-522
27. Hellers G. Crohn's disease in Stockholm County 1955-1974/ A study of epidemiology, results of
surgical treatment and long-term prognosis. // Acta Chir cand.-1979.- 490.-p.1-84
28. Hiatt R., Kaufman L. Epidemiolody of inflammatory bowel disease in a defined Northern
California population //West J Med.- 1988.- v. 149.- p. 541-546
29. Hamphreys W.G.,Parks T.G. Crohn's disease in Northern lreland-a retrospective study of
159 cases. Ir J.Med.Sci 1975;144:437-446.
30. Irvine EJ, Farrokhyar F.,Swarbrick E.T., A critica review of epidemiological studies in
inflammatory bowel disease. Scand, Scand.J.Gastroenterol.2001.36[1]:2-15.
31. Kildebo S., Nordgard K., Aronsen O., Brecken P. et al. The incidence of ulcerative colitis in
Northern Norway from 1983 to 1986. // Scand. J. Gastroenterol.-1990.- v.25.- p.890-896
32. Kyle J..Crohn's disease in the northeastern and northern isles of Scotland: an epidemiological
review. Gastroenterologi 1992,103(2):392-399.
33. Lanfranchi G., Michelini A., Bringola C. Uno studio epidemiologico sulle malattie inflamattorie
intestinali nella provincia di Bolodna.// G Clin Med.-1976.-v.57.- p..235-245
34. Langholz E. Epidemiology of IBD and colorectal cancer in IBD. // International meeting
"Prevention of colorectal cancer with 5-ASA".- Copenhagen, May 2000.
35. Langholz E.,Munkholm P..Nielsen O.H. at all. Incidence and prevalence of ulcerative colitis
in Copenhagen county from 1962 to 1987. Scand.J.Gastroenterol. 1 9 9 1 ;
26(12):1247-1256.
36. Linberg E., JarnerotG. The incidence of Crohn's disease is not decreasing in Sweden.//
Scand. J. Gastroenterol.-1991.- 26..- p.495-500
37. Loftus E. Crohn's disease in Olmsted County, Minnesota 1940-1993: incidence, prevalence,
survival//Gastroenterology.-1998.-v. 114 (6).-p. 1160-1168
38. Loftus E., Silverstein M.,Sandborn W.et all. Ulcerative colitis in Olmsted County,
Minnesota.1940-1993; incidence, prevalence, and survival. Gut 2000,46(3):336-343.
24 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

39. Marshal J.,Hilsden R. Environment and epidemiology of inflammatory bowel disease // in:
Inflammatory bowel disease. Ed. Satsangi J., Sutherland L.-Churchill-Livingstone.-2003.-
p. 17-28
40. Mayberry J.F., Mann R. Inflammatory bowel disease in rural sub-Saharan Africa: rarity of
diagnosis in patients attending mission hospitals. Digestion 1989; 44(3):172-176.
41. Mendelof A.I. The epidemiolody of chronic inflammatory bowel disease // Inflammatory
Bowel Disease. Ed. by G.Jarnerot.-1992.- p.15-34.
42. Monteiro E., Freitas J., Soares C, Martins P. et al. . Epidemiolody of IBD in the South of
Portugal: Almada, Seixal, Sesimbra. // Inflammatory Bowel Disease. Ed. Monteiro E.,
Taravela F. Proceedings of Falk-symposiun № 76.-1994.-Kluwer Academic Publishers
43. Morris Т., Rhodes J. Incidence of ulcerative colitis in the Cardiff region 1968-1977 //
Gut.-1984.- v. 26.- p. 846-848
44. Mourn B.,Vatn M.H.Ekbom A. et all. Incidence of inflammatory bowel disease in southeastern
Norvay: evaluation of methods after 1 year of registration. Southeastern Norvay IBD Study
Group of Gastroenterologists. Digestion 1995,56(5):377-381.
45. Myren J., Gjone E., Hertzberg J. Epidemiolody of ulcerative colitis and regional enterocolitis
(Crohn's disease) in Norway// Scand. J. Gastroenterol.-1971.- v.6.- p.511-514
46. Munkholm P.,Langholz E., Nielsen J,H, et all. Incidence and prevalence of Crohn's disease
in the county of Copenhagen, 1962-87: a sixfold increase in incedence. Scand.J. Gastroe
nterol.1992,(27):609-614.
47. Ochoa V., Butron M., Cueto M., Pereira S. Epidemiolody of IBD in Vigo health area, Spain
// Inflammatory Bowel Disease. Ed. Monteiro E., Taravela F. Proceedings of Falk-symposiun
№ 76.-1994.-Kluwer Academic Publishers
48. Odes H., Fraser D., Krawuec J. Incidence of idiopathic ulcerative colitis in Jewish population
subdroup in the Beer Sheva region of Israil.// Am J Gastroenterol.-1987 - v.82.-p.854-858
49. Pinchbeck В., Kirdeikis J., Thompson A. Inflammatory Bowel Disease in Northern Alberta:
an epidemiolodic study//J Clin Gastroenterol.- 1988.- v.10.- p.505-515
50. Probert C.S., Jayanthi V.,Wicks A.C.,Mayberry J.F. Mortality in patients with ulcerative colitis
in Leicestershire, 1972-1989. An epidemiological study. Dig.Dis.Sci, 1993;38{3}:538-541.
51. Roin F., Roin J. Inflammatory Bowel Disease in the Faroe Islands 1981-88. A prospective
epidemiologic study; primary report // Scand. J. Gastroenterol.-1989.- 24.-(Suppl.170).-
p.44-46
52. Rose J., Rebeck G., Williams D. Cardiff's Crohn's disease jubilee; the incidence over 50
years.// Gut.- 1988.-v.24.-p.346-351
53. Roth M.R.,Petersen G.M.,McElree C. et all.Geographic origins of Jewish patients with
inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1989,97(4):900-904.
54. Rubin G.,Hungin A., Kelly P., Ling J. Epidemiological features of inflammatory bowel disease
in North of England. Gastroenterology, 1999, 110:A 1004.
55. Sinclair Т., Brunt P., Mowat N. Non-specific colitis in Northeastern Scotland: a community
study. // Gastroenterology. -1983.- v. 85 - p. 1-11
56. Shivanada S., Lennard-Jones J., Logan R., Incidence of inflammatory bowel disease across
Europe: is there a difference between north and south? Results of the European Collaborative
Study of the Inflammatory Bowel Disease EC-IBD).-Gut.-1996.-39 (5).-690-697
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА 25

57. Sonnenberg A., McCarty D.J., Jacobsen S.J. Geographic variation of inflammatory bowel
disease within the United States. Gastroenterology 1991, 100[1]: 143-149.
58. Sonnenberg A., Wasstrman I.H. Epidemiology of inflammatory bowel disease among US
militari veterans. Gastroenterology 1991,101 [1 ]:122-130.
59. Stonnington C., Phillips S., Melton L, Zinsmeister A.Chronic ulcerative colitis: incidence
and prevalence in the community//Gut.- 1987.-37.- p. 402-409
60. Stewenius J.,Adnerhill l.,Ekelund G.et all. Ulcerative colitis and indeterminate colitis in the
city of Malmo, Sweden. A 25-year incidence study. Scand.J.Gastroenterol.
1995;30[1]:38-43.
61. Taravela Veloso F. IBD in the north Portugal //// Inflammatory Bowel Disease. Ed. Monteiro
E., Taravela F. Proceedings of Falk-symposiun № 76.-1994.-Kluwer Academic Publishers
62. Tysk C. Epidemiolody of ulcerative proctocolitis 1963-87: Has Smoking changes the
panorama? // Linkoping University Medical Dissertation № 336.- Linkoping.-1991
63. Trallori g.,Palli d.,Saieva C. et all. A population-based study of inflammatory disease in
Florence over 15 years (1978-92). Scand.J,Gastroenterol.1996;31(9):892-899
64. Tysk C.,Jarnerot G. Ulcerative proktocolitis in Orebro, Sweden- a retrospektive epidemiologic
study, 1963-87. Scand.J.Gastroenterol. 1992;27:945-950.
65. Vatn M., Mourn В., the IBSEN study group. IBD in Norway // Inflammatory Bowel Disease.
Ed. Monteiro E., Taravela F. Proceedings of Falk-symposiun № 76.-1994.-Kluwer Academic
Publishers
66. Yang S.K., Loftus E.V.Jr, Sandborn W,J, Epidemiology of inflammatory bowel disease in
Asia. Inflamm.Bowel Dis. 2001, 7(3);260-270.
67. Yoshida Y., Murata Y. Inflammatory Bowel Disease in Japan: studies of epidemiology and
etiopathogenesis // Med Clin North Am .- 1990.-v. 74.- p. 67-89.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА
И.Д. Лоранская

Результаты эпидемиологических исследований показали, что в патогенезе


неспецифических воспалительных заболеваний кишечника важную роль играют
две группы факторов - наследственная предрасположенность и воздействие вне­
шней среды [60]. В 1963 г. Kirsner и Spencer [38] впервые сообщили о семейных
случаях заболевания при этой патологии. В настоящее время, по данным лите­
ратуры, семейные случаи БК и ЯК отмечаются у 5-30% пациентов, чаще всего в
10-20% случаев [44, 50].
В целом, число семейных случаев заболевания значительно больше при БК, чем
при ЯК [67]. Родственники первой степени родства больных БК имеют наибольший
риск развития патологии (10-20-кратный) по сравнению со здоровыми донорами
такого же возраста и пола [50, 60]. Частота семейных случаев значительно выше,
если заболевание началось в молодом возрасте - до 37% [24]. Случаи БК и ЯК
могут иметь место в одной семье.
Важным подтверждением генетической предрасположенности к неспецифи­
ческим воспалительным заболеваниям кишечника (НВЗК) является сравнительно
высокая заболеваемость среди евреев ашкенази - она в 2-4 раза выше, чем у не­
евреев [22]. Больший риск заболеть имеют дочери (12,6%), чем сыновья (7,9%).
Обследования близнецов также свидетельствуют о значительной роли наследс­
твенных факторов при воспалительных заболеваниях кишечника. Эти заболевания
встречаются, главным образом, у монозиготных близнецов, значительно реже у
дизиготных [60]. Конкордантность монозиготных близнецов значительно выше
при БК, чем при ЯК [22, 68]. Однако факт отсутствия 100% конкордантности мо­
нозиготных близнецов при данной патологии свидетельствует о роли и других,
ненаследственных факторов в патогенезе БК и ЯК.
Степень конкордантности позволяет определить коэффициент наследственной
предрасположенности (относительную долю генетических факторов в патогене­
зе болезни). При БК этот коэффициент эквивалентен данному показателю при
инсулинзависимом диабете и рассеянном склерозе [68]. Кроме того, существуют
веские доказательства наследственной предрасположенности не только к самому
заболеванию, но и его клиническим проявлениям. Отмечается высокая степень
конкордантности к форме болезни, локализации патологического процесса
и наличию внекишечных проявлений [68]. Характер течения патологического
процесса при БК - стенозирование кишки, свищи - тоже имеет наследственную
предрасположенность [29].
Известна ассоциация НВЗК с рядом генетических синдромов (синдром Тернера,
гликогеноз - тип IB, синдром Германского-Пудлака) и заболеваний, имеющих в
основе генетическую предрасположенность (первичный склерозирующий холан-
гит, анкилозирующий спондилит, псориаз, целиакия, экзема и др.).
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 27

Генетические исследования у больных ЯК и БК начались значительно позже,


чем у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом, астмой и шизофренией.
Однако в настоящее время они достигли значительного результата.
В 1996 г. Hugot и соавторы опубликовали результаты первого скрининга гено­
ма при БК [35]. Авторы показали наличие локуса предрасположенности к БК на
16 хромосоме человека - он получил название IBD1. Позже это было подтверж­
дено работами других исследователей в разных странах [9, 15, 16, 37]. Hugot с
коллегами, продолжив изучение локуса предрасположенности к БК на 16 хромо­
соме, открыли ген NOD2 в пределах локуса IBD1. Ген NOD2 кодирует у человека
протеин, экспрессированный на моноцитах и вызывающий активацию ядерного
фактора KB в ответ на бактериальные липополисахариды [36].
Вскоре после открытия локуса IBD1 Satsangi с коллегами обнаружили локус
предрасположенности к ЯКи БК на длинном плече 12 хромосомы, который получил
название IBD2 [59]. Помимо этого авторами была выявлена ассоциация НВЗК с
хромосомами 3 и 7. Однако другие исследователи не подтвердили тот факт, что
локус на 12 хромосоме (в том числе D12S83) положительно ассоциирован с пред­
расположенностью к НВЗК [40]. Это было показано при обследовании 170 семей
представителей белой расы европейского происхождения, среди членов которых
имелись пациенты с БК.
И, наконец, была доказана связь этих болезней с 6 хромосомой - коротким
ее плечом, особенно для БК [22]. Как известно, на коротком плече 6 хромосомы
расположены гены главного комплекса гистосовместимости (МНС).
Наиболее полно этот комплекс изучен у мышей (система Н-2) и человека
(HLA).
Система HLA (Human Leukocyte Antigen) в настоящее время привлекает боль­
шое внимание исследователей, поскольку доказана важная роль ее в поддержа­
нии иммунологического гомеостаза организма, а также в предрасположенности
к заболеваниям [6].
Система HLA состоит из групп генов, расположенных на коротком плече 6-й
хромосомы. Гены или локусы системы HLA входят в 3 региона, каждый из кото­
рых имеет характерные генные продукты и функции. Эти регионы носят назва­
ние - класс I, класс II и класс III. К I классу относятся HLA-A, В и С-локусы и их
серологически выявляемые антигены. Регион II класса (D-регион) системы HLA
состоит из 6 субрегионов: DR, DQ, DP, DO, DM и DN. Гены первых трех субрегионов
кодируют HLA-молекулы, антигенные специфичности которых характеризуются
выраженным полиморфизмом.
До недавнего времени существовала возможность изучать полиморфизм HLA
только на уровне белковых молекул (HLA-антигенов), экспрессированных на мем­
бранах клеток. Лишь позднее исследование HLA начало проводиться на качест­
венно новом молекулярно-генетическом уровне при помощи полимеразной цепной
реакции (ПЦР). Принципиальным отличием нового метода явилось использование
в качестве объекта исследования непосредственно генетического материала
0150 ДНК человека, что реализовалось в том, что количество известных аллелей
ДНК изменилось с 150 в 1991 году до более 1000 в настоящее время. При этом
среди вновь открытых аллелей установлены аллели чрезвычайно высокого уровня
ассоциаций с рядом заболеваний, как правило, полиэтиологического характера.
Генетический полиморфизм (в настоящее время известно более 1000 аллелей)
системы HLA обеспечивает высокую степень индивидуальности человека. Каж-
28 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

дая этническая популяция имеет характерные для нее частоты встречаемости


HLA-генов. Чрезвычайный полиморфизм системы HLA широко используется для
изучения генетических основ предрасположенности к заболеваниям. Это откры­
вает совершенно новые возможности в развитии такого важнейшего направления
клинической иммуногенетики, как HLA и болезни.
Исследованию HLA при НВЗК уделялось достаточное внимание. Большое коли­
чество работ по изучению генетических маркеров выполнялось на серологическом
уровне. Полученные данные свидетельствуют о значительном полиморфизме ан­
тигенов главного комплекса гистосовместимости при этой патологии в различных
странах. Так F. Perri и соавт. [52] показали, что при обследовании больных ЯК в
Италии генетическими маркерами являются HLA19 И DR2.
М.Н.К. Leidenius и соавт. [39] в Финляндии обнаружили, что у больных ЯК чаще
встречаются антигены HLA DR1, DR6, Cw7. Причем антиген Cw7 был общим для
пациентов с ЯК и первичным склерозирующим холангитом.
Н. Masuda и соавт. [42] показали высокую частоту антигенов DR4 и Drw6 при
ЯК в Японии.
Исследования, проведенные у пациентов с ЯК в Индии, обнаружили, что ан­
тигены А19 и Cw6 ассоциированы с данной патологией [28].
При БК отмечен более значительный полиморфизм антигенов HLA, чем при ЯК.
Работы российских ученых также подтвердили связь между воспалительными
заболеваниями кишечника и некоторыми антигенами HLA. Е.А. Белоусова [1,2]
установила, что при ЯК чаще встречались антигены HLA В13, Cw4, редко DR1, DR4,
Aw19. У больных БК генетическим маркером был антиген A3. Общими для двух
нозологических форм являлись антигены HLA В14, DR3, DR5, отрицательный Aw19.
Маркером гормонорезистентности при данной патологии был антиген Cw4.
A.M. Першко и соавт. [4] отмечали прогностическую значимость антиге­
нов гистосовместимости в течении ЯК. Показано, что DRS-маркер, отражает
клинико-морфологические варианты течения заболевания. У мужчин HLA DR3
встречался в 90% случаев при тотальном и левостороннем ЯК, у женщин в 51,6%.
При дистальных формах заболевания этот маркер выявляли у мужчин в 20% и у
женщин в 15,4% случаев. Антиген HLA В35 чаще встречался у пациентов, забо­
левших ЯК после 35 лет.
В последние годы в связи с появлением метода изучения HLA с помощью
ДНК-генотипирования в варианте полимеразной цепной реакции (ПЦР) возник­
ла основа для исследования генетических маркеров заболеваний кишечника на
качественно новом уровне.
Работы, проведенные в Оксфорде J. Satsangi и соавт. [57, 58] по HLA DRB1 и
DQB1 генотипированию показали, что аллели DRB1*0103 и DQB1*12 значительно
чаще встречаются при ЯК, чем в контроле. DRB1*0301 и DQB1*0201 реже встреча­
лись у женщин и при дистальных формах колита. При БК авторам не удалось выявить
достоверных генетических маркеров в системе HLA. Высокую частоту обнаружения
аллели DRB1 *0103 у больных ЯК подтвердили в своих работах М. Roussomoustakaki
с соавт. [55], M.S. Silverberg [63], J.К. Yamamoto-Furusho [66].
Другие авторы отмечают позитивную ассоциацию аллели DRB1*1501 [11,14],
DRB1*1502 [42] с ЯК. Для больных БК генетического маркера в системе HLA не было
выявлено. Однако ряд исследователей придерживаются иного мнения. Они показали
высокую частоту аллели DRB1 *07 [54] при относительном риске RR=1,9, DQB1 *0501
(RR=1,6), DRB1 *01 (RR=1,75) и DRB1 *07 (RR=1,75) у пациентов с БК [20].
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 29

И.И. Хидиятов [5] при обследовании больных ЯК в г. Уфе выявил, что наличие
аллеля 13 гена DRB1 системы HLA можно считать фактором риска развития за­
болевания, а аллеля 04 - фактором резистентности.
В настоящее время доказано, что гены HLA системы определяют не только
предрасположенность к НВЗК, но и характер течения болезни.
Аллель HLA DRB1 *0103 определяет тяжесть течения ЯК, наличие внекишечных
проявлений, необходимость хирургического лечения [68].
Нами проводилось изучение особенностей распределения HLA-аллелей класса
I! у больных ЯК, БК с помощью HLA-ДНК генотипирования полиморфизма аллелей
локусов DRB1, DQA1 и DQB1 [3].
Контроль составили 147 здоровых доноров. Проведено генотипирование по
13 аллелям локуса DRB1, 8 аллелям локуса DQA1 и 10 - локуса DQB1.
Особенности распределения аллелей локуса DRB1 представлены в табл. 1.
При анализе особенностей распределения аллелей этого локуса установлено,
что HLA-маркером предрасположенности к ЯК и БК является аллель DRB1*01
(RR=1,8, р=0,0333 для ЯК и RR=4,1, р=0,0047 для БК). Положительно ассоцииро­
ванным с ЯК и БК является один и тот же аллель - DRB1*01.
Далее в группе больных ЯК, более многочисленной, проводился анализ ассо­
циации аллелей DRB1 с заболеванием в зависимости от протяженности патологи­
ческого процесса в толстой кишке, возраста пациентов в момент начала болезни,
клинической формы течения ее ( см. табл. 2).
Установлено, что выраженным маркером резистентности при левостороннем
ЯК является аллель DRB1*04 (RR=0,12, 1/RR = 8,3, р = 0,0306). Устойчивость к
данной форме заболевания в 8 раз выше при наличии данного аллеля, чем при
его отсутствии.
При дистальных формах ЯК выявлен маркер предрасположенности - аллель
DRB1*08 (RR = 3,5, р = 0,0167).

Таблица 1
Особенности распределения аллелей локуса DRB1

Язвенный колит Болезнь Крона Контроль


HLA N = 116 N = 30 N=294
n % n % n %
DRB1*01 16 13,8* 8 26,7" 24 8,2
DRB1*04 6 5,2 1 3,3 36 12,2
DRB1*07 16 13,8 3 10 38 12,9
DRB1*08 8 6,9 1 3,3 11 3,7
DRB1*09 2 1,7 0 0 1 0,3
DRB1*10 1 0,9 0 0 4 1,36
DRB1*11 13 11,2 6 20 41 13,9
DRB1*12 3 2,6 0 0 10 3,4
DRB1*13 13 11,2 4 13,3 39 13,3
DRB1*14 3 2,6 3 10 8 2,7
DRB1*15 20 17,2 4 13,3 43 14,6
DRB1M6 3 2,6 0 0 17 5,8
DRB117 5 4,3 3 10 22 7,5
* - p < 0,05; ** - p < 0,01 - в сравнении с контролем
N - указано число исследованных HLA-гаплотипов.
30 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Таблица 2
Анализ ассоциации аллелей локуса DRB1 с ЯК при разных клинических особенностях тече­
ния заболевания.

HLA-гены Боль­ Контроль


DRB1 ные N=294 RR 1/RR P
N=11 fi
Локализация:
левостороннее DRB1*04
поражение 'N=28 0,0 12,2 0,12 8,3 0,0309
кишки
дистальные *N=58 DRB1*08 12,1 3,7 3,5
формы 0,0167
Начало
заболевания: *N=40 DRB1-01 17,5 8,2 2,4 0,0400
до 30 лет
30-50 лет "N=56 DRB1*04 1,8 12,2 0,13 7,7 0,0096
30-50 лет *N=56 DRB1*08 10,7 3,7 3,1 0,0383
30-50 лет *N=28 (DRB141) 14,3 2,7 6,0 0,0236
51-70 лет *N=10 (DRB1*15) 20,0 0,7 36,5 0,0106
Форма течения:
хроническое *N=38 DRB1*01 18,4 8,2 2,5 0,0483
непрерывное
хроническое *N=38 DRB111 2,6 13,9 0,17 5,9 0,0307
непрерывное
хроническое *N=68 DRB1*04 1,5 12,2 0,11 0,0031
рецидивирующее 9,1

*N - указано количество обследованных лиц


N - число исследованных HLA-гаплотипов
RR - относительный риск
Р - достоверность ассоциации.

При исследовании особенностей распределения аллелей локуса DRB1 у


больных ЯК в зависимости от возраста начала заболевания обнаружено, что
положительно ассоциированным с молодым возрастом (до 30 лет) являет­
ся аллель DRB1*01 (RR=2,4, р=0,0400). Для группы пациентов, заболевших
в 30-50 лет генетический маркер предрасположенности - DRB1*08 (RR=3,1,
р=0,0383), а маркер резистентности - DRB1*04 (RR=0,13, 1/RR=7,7, р=0,0096),
имеющий большую силу отрицательной связи.
Выраженная положительная ассоциация с определенным возрастом на­
чала заболевания обнаружена при анализе распределения частот аллелей
DRB1-локуса, находящихся в гомозиготном состоянии. Так, аллель DRB1 *11
в гомозиготном состоянии является маркером начала заболевания в возрас­
те 30-50 лет, (RR=6,0, р=0,0236). В свою очередь гомозиготность по аллелю
DRB1 *15 проявляет очень выраженную ассоциацию с возрастом начала болезни
в 51-70 лет (RR=36,5, р=0,0100). Риск возникновения болезни в данном возрасте
при наличии гомозиготности по аллелю DRB1*15 в 36,5 раз выше, чем при ее
отсутствии.
Результаты HLA-ДНК генотипирования у больных с разными клиническими
формами течения ЯК показали, что при хроническом непрерывном течении за­
болевания маркером предрасположенности является аллель DRB1*01 (RR=2,5,
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 31

р=0,0483), а маркером резистентности - DRB1*11 (RR=0,17, 1/RR=5,9, р=0,0307).


В то же время при хронической рецидивирующей форме болезни выявлен выра­
женный маркер резистентности - DRB1*04 (RR=0,1, 1/RR=9,7, р=0,0031), указы­
вающий на высокую степень устойчивости к этой форме ЯК.
На основании полученных данных установлено, что аллель DRB1 *01 является
маркером предрасположенности к началу заболевания в молодом возрасте и к
хроническому непрерывному течению ЯК; аллель DRB1*08 - положительно ас­
социирован с дистальными формами данной патологии и возникновением ее у
пациентов в возрасте 30-50 лет. В то же время DRB1 *04 - маркер резистентности
для левостороннего колита, для начала заболевания в 30-50 лет и хронического
рецидивирующего течения его. Аллель DRB1 *11 - маркер резистентности для
хронического непрерывного течения ЯК.
Кроме того, выявлено, что аллель DRB1 *11 в гомозиготном состоянии является
маркером предрасположенности к началу заболевания в 30-50 лет, а гомози-
готность по аллелю DRB1*15 подтверждает высокий риск возникновения ЯК в
51-70 лет.
Изучение распределения аллелей локусов DQA1 и DQB1 у больных ЯК, БК не
выявило связи с заболеванием.
Наличие большого разнообразия положительно и отрицательно ассоцииро­
ванных с ЯК генетических маркеров локуса DRB1 объясняет гетерогенность
заболевания, существование различных клинических форм.
Подтверждена также ассоциация БК с локусом на длинном плече 14 хромо­
сомы - IBD4 локус [22]. Продолжаются исследования локуса на длинном плече
5 хромосомы (IBD5), ассоциацию которого преимущественно с БК подтвердили
ряд авторов [46].
О роли наследственных факторов при НВЗК свидетельствуют и некоторые
исследования иммунологических показателей при данной патологии. Одним из
интересных маркеров ЯК является наличие так называемых перинуклеарных анти-
нейтрофильных цитоплазматических антител (pANCA). Эти антитела определяли
более чем у 70% пациентов с ЯК, а также у их здоровых родственников [26, 61,
62]. При БК pANCA положительны лишь у 10-15% больных. Показано, что pANCA
обнаруживают у тех пациентов с БК, у которых клинические проявления болезни
(клинический фенотип) напоминают ЯК.
Особый интерес представляют оригинальные исследования кишечной про­
ницаемости не только у пациентов с БК, но и у их ближайших родственников.
Доказано, что дефект кишечного барьера генетически детерминирован при
данной патологии и обнаруживается у большого числа здоровых родственников
первой степени родства [33, 49]. Эти исследования показывают, что нарушение
кишечной проницаемости не является следствием воспалительного процесса на
уровне кишки, а может служить генетическим маркером БК.
Таким образом, установлено множество факторов, свидетельствующих об учас­
тии наследственных механизмов в генезе ЯК и БК. Показано, что эти заболевания
с комплексом неменделевской модели наследования. Они представляют собой
модель генетической гетерогенности [25, 53]. Возможно, существуют несколько
форм заболеваний, которые зависят от разных генетических локусов. До сих пор
не ясно, имеем ли мы дело с единой болезнью, но с разными ее проявлениями при
ЯК и БК. Вероятно, гетерогенность при данной патологии определяет ассоциация
генетических маркеров.
32 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

В настоящее время продолжаются исследования по поиску генов-кандидатов,


определяющих предрасположенность к НВЗК. Наиболее выдающимся достиже­
нием в этой области является обнаружение ассоциации БК с геном NOD2 в IBD1
локусе на 16 хромосоме [68]. В 2001 г. Hugot и Ogura с коллегами независимо
друг от друга доказали существование связи БК и гена NOD2, расположенного на
длинном плече 16 хромосомы в пределах локуса IBD1 [36,48]. Ген NOD2 (nucleotide
oligomerisation domain) относится к семейству генов NOD и играет важную роль
в возникновении воспаления в ответ на бактериальные антигены. Семейство
NOD генов экспрессировано преимущественно в моноцитах, макрофагах и
В-лимфоцитах. Ген NOD2 отвечает за активацию нуклеарного фактора (NFkp),
регулирующего экспрессию большинства противовоспалительных цитокинов и
ответ на бактериальный полисахарид. Таким образом, NOD2 является важной
составной регуляции иммунного ответа и проницаемости кишечного барьера для
кишечной микрофлоры.
Позже номенклатура гена NOD2 была изменена на CARD15. CARD - дословно
домен, регулирующий активацию каспаз. Каспазы - целая группа энзимов, участ­
вующих в процессе апоптоза клеток. В настоящее время в литературе встречается
аббревиатура NOD2/CARD15.
Таким образом, факт ассоциации БК с геном NOD2, отвечающим за иммунный
ответ на бактериальный антиген, является одним из самых значительных дости­
жений генетики воспалительных заболеваний кишечника.
Эти данные подтверждают предположение, что БК-заболевание с патологией
иммунного ответа на кишечную микрофлору или определенный бактериальный
возбудитель у лиц с генетической детерминированностью [22, 45]. В настоящее
время известно, что минимальный материал, который распознает ген NOD2 - му-
рамиловый дипептид - компонент клеточной оболочки всех грамположительных
и грамотрицательных бактерий. Однако, существует и много белых пятен в этой
проблеме. Ряд исследователей показали, что мутации гена NOD2/CARD15 опре­
деляют только развитие илеита при БК [7,19], илеита и правостороннего колита
[29], стриктур и пенетраций в среднем в 27% случаев [13, 32].
Однако существует точка зрения, что мутации гена NOD2 не определяют
генетическую предрасположенность к БК [41, 69]. У евреев в США этот ген был
ассоциирован с БК лишь в 30-40% случаев [64]. Возможно, дефект NOD2 гена
является не единственным, ответственным за предрасположенность к БК. Если
полиморфизм NOD2 будет доказан и в случаях спорадической БК, а не только
семейных, этот факт послужит важным доказательством его роли в генетической
предрасположенности к данной нозологической форме. Получены данные об
экспрессии NOD2/CARD15 клетками Панета. Перспективно изучение взаимоот­
ношений генотипа NOD2/CARD15, активности NFkp и секреции клетками Панета
антибактериальных факторов в развитии иммунного ответа при болезни Крона.
Среди генов региона III класса HLA расположен и ген, кодирующий TNF-a -
один из важных цитокинов-регуляторов воспалительной реакции (туморнекро-
тический фактор). В настоящее время существует много доказательств роли
TNF-a в развитии и прогрессировании БК [68]. У пациентов обнаружена высокая
концентрация TNF в сыворотке крови, слизистой кишки ив кале. Для активации
этого цитокина в моноцитах необходимо присутствие нуклеарного фактора NFkp,
о котором мы говорили выше. TNF-a стимулирует развитие воспалительной ре­
акции в стенке кишки.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 33

Таким образом, локус IBD3 на коротком плече 6 хромосомы включает ген


TNF-cc, который также определяет предрасположенность как к БК, так и тяжелым
формам ЯК [23, 31].
Регион I класса HLA системы включает целое семейство генов, кодирующих
экспрессию стрессовых гликопротеинов в эпителиальных клетках, включая и
кишечный эпителий. Это явление (экспрессия гликопротеинов) наблюдается
при тепловом ударе, инфекции, развитии злокачественных опухолей. Гены
этого семейства MICA и MICB обсуждались как возможные кандидаты пред­
расположенности к НВЗК. Однако ряд исследований этот факт не подтвердили
[8, 27].
Генами-кандидатами для НВЗК являются гены цитокинов, участвующих в регу­
ляции иммунного ответа и воспалительной реакции. Прежде всего, это семейство
генов интерлейкина-1 (ИЛ-1) на длинном плече 2 хромосомы. Эти гены кодируют
ИЛ-1а, ИЛ-1Р и антагонист рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-IRA). Однако результаты мно­
гочисленных исследований в этом направлении оказались противоречивыми [47,
51 ]. Существуют доказательства ассоциации гена провоспалительного интерлей­
кина-18 (ИЛ-18) с БК [65].
Ранее уже были упомянуты генетические исследования локусов 3 хромосомы
при НВЗК [61]. Два аутоиммунных заболевания - рассеянный склероз и ревма­
тоидный артрит ассоциированы с 3 хромосомой. На этой хромосоме лоцируются
гены хемокинов, интерлейкинов, участвующих в регуляции иммунного воспаления
[30]. На 3 хромосоме находится ген протеина GNA12. У трансгенных мышей, име­
ющих дефицит этого протеина, развивается тяжелый диффузный колит, обычно
заканчивающийся летальным исходом или развитием аденокарциномы толстой
кишки [56].
Кроме того, перспективны и необходимы дальнейшие исследования мутаций
гена MLH1 на 3 хромосоме у пациентов с НВЗК, т.к. известна ассоциация гапло-
типа MLH1 с раком толстой кишки [10].
На 7 хромосоме наибольший интерес при БК и ЯК представляют ген MUC3,
кодирующий секрецию муцинов слизи, а также ген факторов роста гепатоцитов
и рецепторов эпидермального фактора роста.
Имеются сообщения об ассоциации НВЗК с геном на коротком плече 1 хро­
мосомы [17].
Ряд исследователей изучали генетическую ассоциацию полиморфизма гена
ICAM-I с хроническими воспалительными заболеваниями. ICAM-I играет важную
роль в миграции нейтрофилов в зону воспаления. Ген ICAM-I располагается на
коротком плече 19 хромосомы. Matsuzawa и соавторы доказали, что аллель К469
гена ICAM-I достоверно ассоциирован с БК и ЯК [43]. Таким образом, 19 хромосома
рассматривается как потенциальный генетический маркер предрасположенности
к НВЗК.
ЯК - заболевание, характеризующееся высоким риском развития рака тол­
стой кишки. Дисплазии и неоплазии предшествуют изменения генетического
материала клетки: наблюдаются хромосомные аберрации, хроматидный обмен,
нестабильность хромосом. Нестабильность генома доказана при ЯК [18]. При этом
заболевании отмечена активность теломеразы - протеина, ассоциированного с
неоплазией. Активность теломеразы может рассматриваться как дополнительный
маркер злокачественного роста при изучении биопсийного материала слизистой
толстой кишки при ЯК [34].
34 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Таким образом, достигнут существенный прогресс в изучении генетических


маркеров НВЗК, которые в совокупности с факторами внешней среды играют
важную роль в патогенезе заболеваний.
Перспективным и обнадеживающим направлением в клинической медицине
является фармакогенетика - использование генетических маркеров для опреде­
ления эффективности лечения или толерантности к различным лекарственным
препаратам. В последние годы практическое применение получило применение
моноклональных антител к TNF-cc (инфликсимаб) у пациентов с БК, рефрактерных
к другим препаратам. В настоящее время заканчиваются клинические испытания
lgG1 моноклональных человеческих антител анти-TNF-a (Adalimumab) в лечении
болезни Крона. Большой практический интерес представляет изучение генетичес­
ких маркеров, определяющих эффективность применения стероидов при НВЗК.
Показана ассоциация гормонорезистентных форм ЯКсаллелем HLA DRB1*0103
[55], геном IKBa в регионе III класса HLA системы и другими [21].
Важным является открытие гена ТРМТ, полиморфизм которого определяет
метаболизм азатиоприна и 6-меркаптопурина, что влияет на эффективность этих
лекарств при НВЗК.
Идентификация гена NOD2 является одним из наиболее важных достижений
для практической медицины. Полиморфизм NOD2 определяет иммунный ответ
на микробный фактор при БК.
Достижения генетических исследований позволяют надеяться на реальный
прогресс в изучении патогенеза, прогнозировании течения и определении наибо­
лее эффективных методов лечения НВЗК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусова Е.А. Резистентные формы воспалительных заболеваний кишечника: кли­


ническая характеристика и возможности прогнозирования. Автореф. дисс. докт. мед.
наук. - М., 1998.-38 с.
2. Белоусова Е.А., Морозова Н.А. Генетические аспекты гормонорезистентности при
воспалительных заболеваниях кишечника (НВЗК). // Матер. 5 Рос. гастроэнт. нед. - М.,
1999. -T.IX, №5. - с. 59 №213.

3. Лоранская И.Д. Неспецифические колиты и синдром раздраженной толстой кишки:


патогенетические механизмы воспаления, диагностика и прогноз. Дисс. докт. - М.,
2001. - 188 с.
4. Першко A.M., Ткаченко Е.И., Гриневич В.Б. Прогностическая значимость антигенов
гистосовместимости в течение неспецифического язвенного колита. // Матер. 4 Рос-
сийск. гастроэнтерол. недели. - М., 1998. - №292.
5. Хидиятов И.И. Оптимизация методов диагностики и лечения больных неспецифичес­
ким язвенным колитом. Автореф. докт. дисс. -Уфа, 1999. - 33 с.
6. Яздовский В.В. HLA и аллергические заболевания. // Пульмонология. - 1994. -
№ 4 . - с . 6-19.
7. Ahmad Т., Armuzzi A., Bunce N. et al. The molecular classification of the clinical manifestation
of Crohn's disease. // Gastroenterology. - 2002. - 122. - p.854-866.
8. Ahmad Т., Marshall S.E., Mulcalhy-Hawes K. et al. High resolution MIC genotyping: design
and application to the investigation of inflammatory bowel disease. // Tissue Antigens. -
2002.-60 ( 2 ) . - p . 164-179.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 35

9. Annese V., Latiano A., Bovio P. et al. Genetic analysis in Italian families with inflammatory
bowel disease support linkage to the IBD1 locus-a GISC study. // Eur. J. Hum. Genet. -
1 9 9 9 . - 7 . - p . 567-573.
10. Annese V., Piepoli A., Andriulli A. et al. Association of Crohn's disease and ulcerative colitis
with haplotypes of the MLH1 gene in Italian inflammatory bowel disease patients. //J. Med.
Genet. - 2002. -39. - p. 332-334.
11. Arquero M.F., Nava G.L, Delaconcha E.G. et al. HLA-DR2 gene and Spanish patients with
ulcerative colitis. // Rev. Espan. de. Enf. Dig. - 1998. - 90 (4). - p. 247-249.
12. Bonen D.K., Cho J.H. The genetics of inflammatory bowel disease. // Gastroenterology. -
2003.-Feb., 124 (2). - p. 521-536.
13. Bouma G., Oudkerk P.M., Crusius J.B.A. et al. Evidence for genetic heterogeneity in
inflammatory bowel disease (IBD); HLA genes in the predisposition to suffer from ulcerative
colitis (UC) and Crohn's disease. // Clin.Exp.Immunol. -1997. -109 (1). - p. 175-179.
14. Brant S.R., Fu Y., Fields C.T. et al. American families with Crohn's disease have strong
evidence for linkage to chromosome 16 but not chromosome 12. // Gastroenterology. -
1 9 9 8 . - 1 1 5 . - p . 1056-1061.
15. Cavanaugh J.A., Callen D.F., Wilson S.R. et al. Analysis of Australian Crohn's disease
pedigrees refines the localization for susceptibility to inflammatory bowel disease on
chromosome 16. // Ann. Hum. Genet. - 1998. - 62. - p. 291-298.
16. Cho J.H., Nicolae D.L., Ramos R. et al. Linkage and linkage disequilibrium in chromosome
band 1 p36 in American Chaldeans with inflammatory bowel disease. // Hum. Mol. Genet. -
2000. - v. 9, № 9. - p. 1425-1432/
17. Cottliar A., Fundia A., Boerr L. et al. High frequencies of telomeric association, chromosome
aberrations, and sister chromatid exchanges in ulcerative colitis. // The Am. J. Gastroent. -
2000. - v. 95, №9. - p. 2301-2307.
18. Cuthbert A.P., Fisher S.A., Mizza M.M. The contribution of NOD2 Gene mutations to the
risk and site of disease in inflammatory bowel disease. // Gastroenterology. - 2002. - 1 2 2 . -
p. 867-874.
19. Danze P.-M., Colombel J.-F., Jacquot S. et al. Association of HLA class-ll genes with
susceptibility to Crohn's disease. //Gut. - 1996. - 39. - p. 69-72.
20. De la Concha E.G., Fernandex-Arquero M., Lopes-Nava G. et al. Susceptibility to severe
ulcerative colitis is accociated with polymorphism in the central MHC gene, IKB6.. //
Gastroenterology. -2000. - 119. - p. 1491-1495.
21. Duerr R.H. The genetics of inflammatory bowel disease. // Gastroenterol. Clin. N. Am. -
2 0 0 2 . - 3 1 . - p . 63-76.
22. Facklis K., Plevy S.E., Vasilianskas E.A. et al. Crohn's disease - associated genetic marker
is seen in medically unresponsive ulcerative colitis patients and may be associated with
pouch-specific complications. // Dis. Colon Rectum. - 1999. - May. - p. 601-606.
23. Farmer R.G. Study of family history among patients with inflammatory bowel disease. //
Scand. J. Gastroent. - 1 9 8 9 . - 2 4 (suppl. 170). - p. 64-65.
24. Fiocchi C. Etiohathogenesis of IBD: where do we stand? // Falk Symp. - 1998.- №106. -
p.37.
25. Folwaczny C. , Noehl N., Enders S.P. et.al. Antinuclear auto-antibodies in patients with
inflammatory bowel disease: High prevalence in first-degree relatives . // Dis. and Sci. -
1997. - 42 (8). - p. 1593-1597.
36 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

26. Glas J., Martin К., Brunnler G. et al. MICA, MICB and С 1_4_1 polymorphism in Crohn's
disease and ulcerative colitis. // Tissue Antigenes. - 2001. - 58(4). - p. 243-249.
27. Habeeb M.A., Rajalingam R., Dhar A. et. al. HLA association and occurence of autoantibodies
in Asian-Indian patients with ulcerative colitis. // Am. J. Gastroenterol. - 1997.- 92 (5). -
p.772-776.
28. Hample J., Grebe J., Nikolaus S. et al. Association of NOD2 (CARD15) genotype with clinical
course of Crohn's disease: a cohort study. // The Lancet. - 2002. - v. 359, May 11. - p.
1661-1665.
29. Hample J., Lynch N.J., Daniels S. et al. Fine mapping of the chromosome 3p susceptibility
locus in inflammatory bowel disease. // Gut. - 2001. - 48. - p. 191-197.
30. Heel D.A., Udalova I.A., De Silva A.P. et al. Inflammatory bowel disease is associated with
a TNF polymorphism that affects an interaction between the OCT1 and NFKB transcription
factors.//Hum. Mol. Genet. - 2002. - v. 11, № 1 1 . - p . 1281-1289.
31. НеНц Т., Halme L., Lappalainen M. et al. CARD15/NOD2 gene variants are associated with
familially occurring and complicated forms of Crohn's disease. // Gut. - 2003. - 52. - p.
558-562.
32. Hollander D., Vadheim СМ., Brettholz E. et. al. Increased intestinal permeability in patients
with Crohn's disease and their relatives. // Falk. Symp. - 1993. - 72. - p.8.
33. Holzmann K., Klump В., Weis-Klemm M. et al. Telomerase activity in long-standing ulcerative
colitis. //Anticancer Res. - 2000. - 20 (5c). - 3951-3955.
34. Hugot J.P., Laurent-Puig P., Gower-Roussean C. et al. Mapping of a susceptibility locus for
Crohn's disease on chromosome 16. // Nature. - 1996. - 379. - p. 821-822.
35. Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H. et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants
with susceptibility to Crohn's disease. // Nature. - 2001. - 411.- p. 599-603.
36. IBD International Genetics Consortium. International collaboration provides convincing
linkage replication in complex disease through analysis of a large pooled data set: Crohn
disease and chromosome 16. //Am. J. Hum. Genet. - 2001. - 68. - p. 1165-1171.
37. Kirsner J.В., Spencer J.A. Family occurrences of ulcerative colitis, regional enteritis, and
ileocolitis. //Ann. Intern. Med. - 1963. - 59. - p.133-144.
38. Leidenius M.N.K., Koskimies S.A., Kellokumpu I.H. and Hockerstedt K.A.V. HLA antigens
in ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. // Acta path., microbiol. et immun.
Scandinavica. - 1995. - v. 103, № 7-8. - p.519-524.
39. Lesage S., Zouali H., Colombel J.-F. et al. Genetic analyses of chromosome 12 loci in
Crohn's disease. // Gut. - 2000. - 47. - p. 787-791.
40. Louis E., Michel V., Hugot J.P. et al. Early development of stricturing or penetrating pattern
in Crohn's disease is influenced by disease location, number of flares, and smoking but not
by NOD2/CARD15 genotype. // Gut. - 2003. - 5 2 . - p. 552-557.
41. Masuda H., Nakamura Y., Tanaka Т., Hayakawa S. Distinct relationship between HLA-DR
genes and intractibility of ulcerative colitis. // Fm. J. Gastroenterol. - 1994. - 89. - p.
1957-1962.
42. Matsuzawa J., Sugimura K., Matsuda Y. et al. Association between К 469 E allele of
intercellular adhesion molecule 1 gene and inflammatory bowel disease in a Japanese
population. // Gut. - 2003. - 52. - p. 75-78.
43. McConell R.B., Vadheim C M . Inflammatory bowel disease. In: King R.A.,
Rotter J.I., Motulsky et. al. The genetic basis of common diseases. New York,. Oxford
University Press. - 1995. - p.326-348.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 37

44. McGovern D.P.B., Heel D.V., Ahmad Т., Jewell D.P. NOD2 (CARD 15) the first susceptibility
gene for Crohn's disease. //Gut. - 2001. - 49. - p. 752-754.
45. Negoro K., McGovern D.P.B., Kinouch Y. Analyses of the IBD5 locus and potential gene-gene
interactions in Crohn's disease. // Gut. - 2003. - 52.- p. 541-546.
46. Nohara H., Saito Y., Higaki S. et al. Polymorphisms of the IL-1 в and IL-1 в-inducible genes
in ulcerative colitis. // J. Gastroenterol. - 2002. - 37 (suppl. XIV). - p. 107-110.
47. Ogura Y., Bonen D.K., Inohara N. et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with
susceptibility to Crohn's disease. // Nature. - 2001. - 411. - p. 603-606.
48. Peeters M., Geypens В., Claus D. et. al. Clustering of increased small intestinal permeability
in families with Crohn's disease. // Gastroenterology. - 1997. - v.113 (3). - p.802-807.
49. Peeters M., Vermeire S., Rutgeerts P. Genetics and IBD: What to tell our patients today? //
Falk Symp. - 1998.- № 106 - p. 11.
50. Peng Z., Hu P., Cui Y., Li C. Interleukin (IL)-1 beta, IL-1 receptor antagonist and IL-4 gene
polymorphisms in ulcerative colitis in the Chinese.//Zhonghua Nei Ke Za Zhi. -2002. -41(4).
- p. 248-251.
51. Perri F., Annese V., Pieroli A. et. al. HLA antigens and pANCA define ulcerative colitis as a
genetically heterogeneous disorder. // Ital. Journ. of Gastroenterol, and Hepatol. - 1998. -
30(1). - p.56-61.
52. Podolsky D.K. Lessons from genetic models of inflammatory bowel disease. // Acta
Gastroenterologica Belgica. - 1997. - 60(2). - p.163-165.
53. Reishagen M., Loeliger C, Kuehnl P. et al. HLA class II gene frequencies in Crohn's disease:
a population based analysis in Germany. // Gut. - 1996. - v.38, №4. - p.538-542.
54. Roussomoustakalki M., Satsangi J., Welsh K. et al. Genetic markers may predict disease
behavior in patients with ulcerative colitis. // Gastroenterology. - 1997. - 112 (6). - p.
1845-1853.
55. Rudolph U., Finegold M.J., Rich S.S. et al. Ulcerative colitis and adenocarcinoma of the
colon in Gai2-deficient mice. // Nat. Genet. - 1995. - 10. - p. 143-149.
56. Satsangi J. Genetics of inflammatory bowel disease. // Falk Symp. №85. - 1995.- p.50.
57. Satsangi J., Welsh K.I., Bunce M. et .al. Contribution of genes of the major histocompatibility
complex to susceptibility and disease phenotype in inflammatory bowel disease. // The
Lancet. - 1996. - v.347, № 9010. - p.1212-1217.
58. Satsangi J., Parkes M., Louis E. et al. Two stage genome-wide search in inflammatory bowel
disease provides evidence for susceptibility loci on chromosomes 3, 7 and 12/// Nat. Genet.
- 1 9 9 6 . - 1 4 . - p . 199-202.
59. Satsangi J., Jewell D.P. The genetics of inflammatory bowel disease (Leading article). // //
Gut. - 1997. - 40 (5). - p.572-574.
60. Satsangi J. Genetic heterogeneity within Inflammatory Bowel Disease.//Falk Symp. №106.-
-1998. - p.10.
61. Shanahan F., Duerr R., Landers C. et al. Neutrophil autoantibodies in ulcerative colitis. A
family study with evidence for genetic heterogeneity. // Gastroenterology.-1992. - 103. -
p.456-461.
62. Silverberg M.S., Mirea L., Bull S.B. et al. A population- and family-based study of Canadian
families reveals association of HLA DRB1*0103 with colonic involvement in inflammatory
bowel disease. // Inflam. Bowel Dis. - 2003. - Jan. 9(1). - p. 1 -9.
38 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

63. Sugimura К., Taylor K.D., Lin Y.C. et al. A novel NOD2/CARD15 haplotype conferring risk
for Crohn's disease in Askkenazi Jews. // Am. J. Hum. Genet. - 203. - March; 72(3). - p.
509-518.
64. Tamura K., Fukuda Y., Sashio H. et al. IL 18 polymorphism is associated with an increased
risk of Crohn's disease. // J. Gastroenterol. - 2002. - 37 (suppl. XIV). - p. 11-116.
65. Yamamoto-Furusho J.K., Uscanga L.F., Vargas-Alarcon G. et al. Clinical and genetic
heterogeneity in Mexican patients with ulcerative colitis. // Hum. Immunol. - 2003. - Jan.
6 4 ( 1 ) - p . 119-123.
66. Yang H., McElree C, Roth M.-P. et al. Familian empiric risks for inflammatory bowel disease:
difference between Jews and non-Jews. // Gut. - 1993. - 34. - p.517-524.
67. Watts D.A., Satsangi J. The genetic jigsaw of inflammatory bowel disease.//Gut. -2002. -
50(supp.lll).-p. 31-36
68. Zouali H., Lesage S., Merlin F. et al. CARD4/NOD1 is not involved in inflammatory bowel
disease. // Gut. - 2002. - 52. - p. 71-74.
ИММУНОЛОГИЯ
ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
И БОЛЕЗНИ КРОНА
Конович Е.А., Халиф И.Л.

Основным клеточным субстратом неспецифических воспалительных заболе­


ваний кишечника (НВЗК) - язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК) - явля­
ется инфильтрат, состоящий, главным образом, из лимфоцитов, плазматических
клеток и макрофагов. Лимфоидноплазмоклеточный характер воспалительного
инфильтрата, сосудисто-экссудативные реакции в толстой кишке, эпителиоидные
гранулемы при БК, наличие аутоантител и клинические данные (длительное вол­
нообразное течение, внекишечные проявления, чувствительность к стероидной
и иммуносупрессивной терапии) указывают на сходство НВЗК с заболеваниями,
в патогенезе которых аутоиммунные процессы играют значительную роль (орга-
носпецифические аутоиммунные заболевания, хронические инфекции).
Большая часть лимфоидной ткани организма локализуется в слизистых обо­
лочках; значительная масса ее располагается в толстой кишке, в которой она
представлена в виде межэпителиальных лимфоцитов, диффузно распределенных
лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки и лимфоидных фол­
ликулов. При ЯК и БК их число значительно увеличивается, плотность лимфоид-
ноплазмоклеточного инфильтрата возрастает в 3 раза (11).
Исследования 60-80 гг. XX века показали, что при НВЗК обнаруживаются
многие иммунопатологические феномены из тех, которые систематизированы в
основополагающей классификации реакций гиперчувствительности (14):1. Ана­
филактические реакции (гиперчувствительность немедленного типа): в толстой
кишке увеличивается количество lgE-продуцирующих клеток, тучных клеток и
эозинофилов; 2. Цитотоксические реакции: выявление IgG и компонентов клас­
сического пути активации комплемента в эпителиальной базальной мембране
(ЭБМ), эпителиальных клетках, стенке сосудов; антитело-зависимая клеточная
цитотоксичность; 3. Иммунокомплексные реакции: увеличение концентрации цир­
кулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у больных с системными осложнениями;
4. Гиперчувствительность замедленного типа: лимфоцитарно-макрофагальная
инфильтрация, активация Т-клеток, гранулематозное воспаление. Иммунологи­
ческие реакции составляют специфическую, собственно иммунную фазу воспа­
ления, которая имеет своим следствием его воспалительную неспецифическую
фазу, проявляющуюся известными гистопатологическими изменениями толстой
кишки (лейкопедез, лимфоидноплазмоклеточный инфильтрат, крипт-абсцессы,
сосудисто-экссудативные реакции, деструкция слизистой оболочки, образование
гранулем) [3].
Современный этап исследований иммунопатогенеза ЯК и БК отражает дости­
жения генетики, молекулярной иммунологии и биотехнологии последних 15-20 лет
и характеризуется изучением экспериментальных моделей колитов, полученных
методами генной инженерии и обусловленных нарушением иммунорегуляции в
слизистой оболочке толстой кишки вследствие изменения отдельных генов: вы­
ключения (нокаута) собственного гена (иммунодефицитные «нокаутные» мыши)
ИММУНОЛОГИЯ
ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
И БОЛЕЗНИ КРОНА
Конович Е.А., Халиф И.Л.

Основным клеточным субстратом неспецифических воспалительных заболе­


ваний кишечника (НВЗК) - язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК) - явля­
ется инфильтрат, состоящий, главным образом, из лимфоцитов, плазматических
клеток и макрофагов. Лимфоидноплазмоклеточный характер воспалительного
инфильтрата, сосудисто-экссудативные реакции в толстой кишке, эпителиоидные
гранулемы при БК, наличие аутоантител и клинические данные (длительное вол­
нообразное течение, внекишечные проявления, чувствительность к стероидной
и иммуносупрессивной терапии) указывают на сходство НВЗК с заболеваниями,
в патогенезе которых аутоиммунные процессы играют значительную роль (орга-
носпецифические аутоиммунные заболевания, хронические инфекции).
Большая часть лимфоидной ткани организма локализуется в слизистых обо­
лочках; значительная масса ее располагается в толстой кишке, в которой она
представлена в виде межэпителиальных лимфоцитов, диффузно распределенных
лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки и лимфоидных фол­
ликулов. При ЯК и БК их число значительно увеличивается, плотность лимфоид-
ноплазмоклеточного инфильтрата возрастает в 3 раза (11).
Исследования 60-80 гг. XX века показали, что при НВЗК обнаруживаются
многие иммунопатологические феномены из тех, которые систематизированы в
основополагающей классификации реакций гиперчувствительности (14):1. Ана­
филактические реакции (гиперчувствительность немедленного типа): в толстой
кишке увеличивается количество lgE-продуцирующих клеток, тучных клеток и
эозинофилов; 2. Цитотоксические реакции: выявление IgG и компонентов клас­
сического пути активации комплемента в эпителиальной базальной мембране
(ЭБМ), эпителиальных клетках, стенке сосудов; антитело-зависимая клеточная
цитотоксичность; 3. Иммунокомплексные реакции: увеличение концентрации цир­
кулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у больных с системными осложнениями;
4. Гиперчувствительность замедленного типа: лимфоцитарно-макрофагальная
инфильтрация, активация Т-клеток, гранулематозное воспаление. Иммунологи­
ческие реакции составляют специфическую, собственно иммунную фазу воспа­
ления, которая имеет своим следствием его воспалительную неспецифическую
фазу, проявляющуюся известными гистопатологическими изменениями толстой
кишки (лейкопедез, лимфоидноплазмоклеточный инфильтрат, крипт-абсцессы,
сосудисто-экссудативные реакции, деструкция слизистой оболочки, образование
гранулем) [3].
Современный этап исследований иммунопатогенеза ЯК и БК отражает дости­
жения генетики, молекулярной иммунологии и биотехнологии последних 15-20 лет
и характеризуется изучением экспериментальных моделей колитов, полученных
методами генной инженерии и обусловленных нарушением иммунорегуляции в
слизистой оболочке толстой кишки вследствие изменения отдельных генов: вы­
ключения (нокаута) собственного гена (иммунодефицитные «нокаутные» мыши)
40 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

или функционирования чужеродного гена (трансгенные животные). Установлена


связь мутаций гена NOD2, ведущих к нарушению внутриклеточной бактерицид­
ное™, с определенными формами БК. Другая важная черта современного этапа
заключается в разработке новых иммунологических лекарственных препаратов
на основе моноклональных антител, мишенью которых являются отдельные эф-
фекторные молекулы воспаления (фактор некроза опухолей - ФНО, рецептор
интерлейкина 2 - ИЛ-2р, молекулы адгезии - интегрины и др.) [1, 16, 26, 41].
Однако, несмотря на определенный прогресс в изучении иммунопатогенеза и
иммунотерапии, целостная картина причинно-следственных патогенетических
взаимосвязей сохраняет значительное количество белых пятен, а конкретные
иммунологические факторы (аутоантигены, бактериальные антигены, аутоанти-
тела, антигенспецифические Т-клетки и др.), ответственные за ключевые этапы
патогенеза, не идентифицированы.

ИММУНОГЛОБУЛИН (Ю)-СОДЕРЖАЩИЕ КЛЕТКИ


И ПРОДУКЦИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ

IgA является основным lg, который продуцируется плазматическими


клетками слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В нормаль­
ной слизистой оболочке lgA-содержащие клетки составляют 80-90% всех
lg-содержащих клеток. Хроническая иммунизация бактериальными и тканевыми
антигенами, имеющая место при ЯК и БК вследствие нарушения проницае­
мости слизистой оболочки толстой кишки, сопровождается сдвигом продук­
ции иммуноглобулинов в направлении значительного увеличения пропорции
lgG-содержащих клеток, которая достигает 50% всех lg-содержащих клеток.
По итоговым данным многолетних исследований лаборатории иммуногисто-
патологии Института патологии в Осло (Brandtzaeg et al., 1985),относительное
количество IgA-, IgM- и lgG-содержащих клеток в слизистой оболочке толстой
кишки составило при ЯК - 5 1 % , 4%, 45%; при БК- 50%, 7%, 43%, при раке толс­
той кишки - 7 1 % , 12% и 17% соответственно. Абсолютное количество IgA-, IgM-
и lgG-содержащих клеток увеличивалось при ЯК - в 2, 2-4, 30-38 раз, при БК в
2,5 ,6 и 33 раза, соответственно.
Наши иммуногистологические исследования толстой кишки, резецированной
у больных ЯК и БК, подтверждают указанные данные (табл. 1). [6].
Исследование продукции иммуноглобулинов показало, что относительное
соотношение количества lgG1 и lgG2 в культуре лимфоцитов собственной плас-

Таблица 1
Количество lg-содержащих клеток в слизистой оболочке резецированной толстой кишки
больных ЯК и БК
Заболевание Количество lg-клеток (1 им 2 )

IgG |дм IgA Всего

ЯК (п=22) 344±127х 46±16 388±82хх 765+180Х

БК (п=18) 334+112х 53+14 333±61хх 720+130Х

Контрольная группа1 31 ±22 35±19 136+75 210±70


(п-16)

1 - участки толстой кишки, резецированной по поводу рака, на расстоянии не менее 10 см от опухо­


ли х - р < 0,01; хх - р < 0,05.
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 41

Таблица 2
Количество lg-содержащих клеток во взвеси мононуклеарных клеток биоптатов прямой
кишки больных ЯК и активность воспалительного процесса
Заболевание lg-содержащие клетки (%)
igG IgM 1ЯА Всего
1.ЯК (п=18) 10,2+1,8х 6,4+1,1хх 5,9+1,2 22,8±3,4х
а) умеренное воспаление 4,4+1,2 4,4+1,3хх 5,0+1,8 14,0±4,0
(П=В)
б) выраженное воспале­
ние 13,4+2,1ххх 7,5+1,6хх 6,4+1,6 27,4±4,2х
(п=10)
2.СРК (п=10) 4,6+1,5 0,8+0,3 6,7±1,8 12,0±3,0
а. Умеренное воспаление: клеточный инфильтрат умеренной плотности с выраженными
сосудисто-экссудативными реакциями (дилатация капилляров, кровоизлияния, перисосудистые
лимфоидные инфильтраты), отдельные крипт-абсцессы, единичные эрозии;
б. Выраженное (деструктивное) воспаление: клеточный инфильтрат умеренной или высокой плот­
ности, выраженные сосудистые реакции, множественные крипт-абсцессы, эрозии и язвы.
х - р <0,05 при сравнении групп 1 и 2, 1 а и 1 б;
хх - р <0,01 при сравнении групп 1, 1а, 1 б и 2;
ххх - р <0,001 при сравнении групп 1 а и 16.
СРК - синдром раздраженного кишечника.

тинки слизистой оболочки нормальной толстой кишки составило 51,4% и 42,4%,


при ЯК - 77,8% и 14,7%, при БК - 47,9% и 46,6% соответственно (MacDermott
R.P. et al., 1989). Таким образом, при ЯК стимуляция продукции IgG более выра­
жена, чем при БК. Особенно это относится к lgG1, являющемуся классическим
носителем антител.
Дополнительную информацию о соотношении IgG-, IgM- и IgA - продуцирущих
клеток, имеющую определенное прикладное значение, дает исследование их про­
порций во взвеси мононуклеарных клеток биоптатов прямой кишки (табл. 2).
Процент IgG-, IgM- и суммарное количество lg-содержащих клеток значитель­
но увеличивается у больных ЯК по сравнению с больными СРК. Эти изменения
наиболее выражены при деструктивном воспалительном процессе, при котором
отношение суммы IgG и lgM-содержащих клеток к количеству lgA-содержащих
клеток выше 3; при умеренном (недеструктивном) воспалении этот показатель -
около 2, в то время как, при СРК - ниже 1,0. Таким образом, нарушение пропор­
ций lg-содержащих клеток отражает интенсивность воспалительных изменений
в толстой кишке, приводящих к значительному увеличению ее проницаемости и
хронической иммунизации бактериальными и тканевыми антигенами. Показатель
соотношения lg-содержащих клеток - lgG-клетки (%)+1дМ-клетки(%)/1дА-клетки
(%) во взвеси мононуклеарных клеток биоптатов прямой кишки может быть
использован как критерий активности воспалительного процесса в научных ис­
следованиях, например, для более глубокого анализа влияния фармпрепаратов
и иммунотерапии на динамику воспаления при ЯК [6].
О непосредственном патогенном действии плазматических клеток извес­
тно мало. Gordon с соавт., благодаря усовершенствованию культивирования
плазматических клеток из биоптатов и резецированной толстой кишки, ус­
тановили, что в нормальной толстой кишке преобладали короткоживущие
IgA- плазматические клетки. В толстой кишке больных НВЗК в значительном
количестве содержались долго живущие lgG-плазматические клетки. Эти клетки
42 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

продуцировали большое количество фермента металлопротеиназу (ММП-3). Фер­


менты этой группы вызывают деструкцию внеклеточного матрикса и базальных
мембран, а ММП-3 при гистохимических исследованиях обнаруживалась с высокой
интенсивностью вокруг язв толстой кишки больных ЯК [32].
Основным фактором противоинфекционного гуморального иммунитета слизис­
тых оболочек является секреторный IgA (clgA), который в отличие от мономерного
IgA крови состоит из двух молекул IgA (димер), связанных полипептидом (J-цепь),
и секреторного компонента (СК), который присоединяется к димеру в процессе
транспорта через эпителиальную клетку в просвет кишки. Благодаря такой струк­
туре clgA обладает высокой устойчивостью к протеолитическим ферментам и
может выполнять свою функцию по нейтрализации бактериальных токсинов на
поверхности слизистой оболочки толстой кишки.
При ЯК и БК секреция clgA уменьшается вследствие нарушения связывания
IgA с СК и дефицита продукции J-цепи. Количество lg-клеток, содержащих J-цепь,
снижалось с 90% в нормальной слизистой оболочке до 5 1 % при ЯК и 58% - при
БК (Kett К. et al., 1988). Концентрация clgA на поверхности слизистой оболочки
пораженных отделов толстой кишки больных ЯК снижалась в 1,5-4 раза (Emmrich
et al., 1995).
Иммуногистологические исследования толстой кишки, резецированной у боль­
ных ЯК и БК, выявили уменьшение содержания IgA в криптах слизистой оболочки,
коррелирующее со степенью активности воспалительного процесса.
Снижение количества крипт, содержащих IgA, отмечено у 18 из 38 (47,3%)
больных НВЗК: при умеренном воспалении - у 4 из 14 (28,6%) больных и при
выраженном воспалении - у 14 из 24 (58,3%) больных. Снижение количества
крипт,содержащих СК, обнаружено у 12 из 38 (31,5%) больных : при умеренном
воспалении - у 2 из 14 (14,3%) больных и при выраженном воспалении - у 10 из
24 (41,6%) больных. Не было выявлено существенных различий в содержании IgA
и СК у больных ЯК и БК (6).
Наличие дефицита clgA у части больных и взаимосвязь со степенью активности
воспалительных изменений в толстой кишке говорят о вторичное™ нарушения
продукции clgA. Это же подтверждают данные о том, что у больных с селективным
дефицитом IgA не наблюдается развития ЯК или БК. Вместе с тем увеличение
в крови больных титра lgG-антител к антигенам микрофлоры толстой кишки,
отражающее нарушение проницаемости кишечника для макромолекул, предпо­
лагает наличие недостаточности местного иммунитета слизистой оболочки. Это
явилось основанием для перорального и местного (в виде свечей) применения
у 40 больных ЯК и БК комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП,
МНИИЭМ им.Г.Н. Габричевского), обогащенного иммуноглобулинами с высоким
титром антибактериальных антител. В результате лечения КИП у 75% больных
наблюдалось клинико-эндоскопическое улучшение, сопровождавшееся снижени­
ем числа клеточных элементов воспаления и улучшением состава микрофлоры
(Халиф И.Л. с соавт., 1991).

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА, ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ


И МЕСТНЫЕ ИММУННЫЕ КОМПЛЕКСЫ

Система комплемента включает большое количество (до 30) белков, в том


числе регуляторы и ингибиторы ее активации и рецепторы комплемента на
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 43

клетках. Основными являются 11 компонентов комплемента сыворотки крови,


которые активируются по типу ферментативно-каскадной реакции при контакте
с иммунными комплексами (классический путь активации) или бактериальными
клетками (альтернативный путь активации). Последовательная активация системы
комплемента завершается включением мембраноатакующего комплекса С5-С9,
который вызывает перфорацию мембран и лизис клеток. Система комплемента
играет важную роль в поддержании гомеостаза. Ее значительная активация
наблюдается при различных заболеваниях, сопровождающихся увеличением
образования иммунных комплексов, включая инфекции и иммунопатологические
состояния.
У больных ЯК и БК наблюдается увеличение концентрации в крови компонентов
комплемента СЗ, С4 и продуктов их расщепления (СЗс, C3d и C4d), подтверждаю­
щее активацию системы комплемента. Концентрация СЗс коррелировала при ЯК и
БК с активностью воспалительного процесса, а при ЯК также и с протяженностью
процесса в толстой кишке. У больных БК увеличение концентрации С4 наблю­
далось при активном воспалении и в фазе ремиссии, а у больных ЯК высокая
концентрация С4 сохранялась и после удаления толстой кишки. Значительное
увеличение количества СЗ и С4 выявлялось у больных БК при перфузии непора­
женных сегментов тонкой кишки. Эти данные подтверждают наличие системной
активации комплемента при ЯК и БК и ее существенную роль в патогенезе этих
заболеваний (Petersen N. et al., 1988, Ahrenstedt О. et al., 1990).
Увеличение концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) обнару­
живается у 20-40% больных ЯК и БК. Частота их выявления может увеличиваться
в зависимости от метода определения. В частности, при использовании метода
осаждения ЦИК полиэтиленгликолем они были определены у 87,8% больных БК
в форме илеита и у 33,3% больных ЯК: в активной фазе воспаления - у 51,1% и
в фазе ремиссии - у 12,8% больных. Высокая концентрация ЦИК наблюдается
при внекишечных проявлениях ЯК, где их патогенетическая роль, вероятно, на­
иболее значима.
Внекишечные проявления ЯК и БК (поражения суставов, печени, узловатая
эритема, гангренозная пиодермия, поражения глаз и другие) встречаются доста­
точно часто. По данным ГНЦ колопроктологии внекишечные проявления ЯК и БК
наблюдались соответственно у 26,7% и 32,6% больных (4). Нами было обследовано
14 больных (7 с ЯК и 7 с БК) с внекишечными проявлениями: поражение суставов
отмечено у 6 больных, заболевания кожи - у 4, глаз - у 3 и афтозный стоматит - у
1 больного. Контрольную группу составили 63 больных ЯК и 18 больных БК без
внекишечных проявлений основного заболевания. Результаты исследования
представлены в табл. 3.
У больных с внекишечными осложнениями значительно увеличена концент­
рация IgG, IgA и ЦИК. Эти данные подтверждают, что активация гуморального
иммунитета, сопровождающаяся увеличением образования иммунных комплексов,
является характерной для больных ЯК и БК с внекишечными проявлениями (6).
В иммуногистологических исследованиях толстой кишки больных ЯК, выпол­
ненных в 70-80-е гг., отложения IgG и компонентов комплемента СЗ, C1q при
активном воспалительном процессе были обнаружены в области эпителиальной
базальной мембраны (ЭБМ) и внутри эпителиальных клеток в местах скопления
гранулоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки (11). Компоненты
комплемента СЗ, СЗс, С5, S-протеин и антиген терминального комплекса были
44 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Таблица 3
Содержание ЦИК и иммуноглобулинов у больных ЯКиБКс внекишечными проявлениями

ЯК (п=70) БК (п=25)
Показатели Основная Контрольная Основная Контрольная
группа группа группа группа
(п=7) (п=63) (п=7) (п=18)
IgG (г/л) 25,2±2,9хх 12,7±0,6 19,0±3,0х 10,5±1,0
IgA 5,8±0,7хх 2,1±0,12 5,6±0,5хх 1,6±0,15
IpM 2,4±0,4 1,5±0,1 2,5±0,4 1,5±0,15
ЦИК 2.8±0,4х 1,5±0,1 3,5±0,45х 1,7+0,24
х - р <0,01
хх - р <0,001

выявлены в стенке субмукозных сосудов толстой кишки больных ЯК и БК. У боль­


ных с внекишечными проявлениями ЯК и БК отмечена более высокая частота
отложения СЗс. Комплексное исследование lgG1, СЗЬ и антигена терминального
(мембраноатакующего) комплекса комплемента при активном процессе у больных
ЯК выявило их в апикальных участках эпителиальных клеток. Отмечена высокая
степень совпадения локализации всех компонентов. Антиген терминального
комплекса также был обнаружен в участках ЭБМ под или вблизи поврежденного
эпителия и в крипт-абсцессах. Локализация в одном участке lgG1 и СЗЬ подтверж­
дает включение классического пути активации комплемента, обусловленного,
главным образом, иммунными комплексами, которые формируются на локальном
уровне. При исследовании толстой кишки больных БК, на апикальной поверхнос­
ти эпителиальных клеток выявлялись отложения СЗЬ и антигена терминального
комплекса, но не обнаруживались lgG1, C1q и С4с. На основании этих данных
авторы заключают, что для БК более характерен альтернативный путь активации
комплемента, и два заболевания, вероятно, имеют различные иммунологические
механизмы патогенеза (Halstensen Т. et al., 1990,1992). Впоследствии Ueki с соавт.
(1996) подтвердили, что интенсивность отложений СЗЬ и фрагментов iC3b/C3dg
вдоль ЭБМ, базолатеральной поверхности эпителиальных клеток и в подлежащей
собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки больных ЯК коррели­
рует с тяжестью воспалительных изменений.
Наш опыт изучения данной проблемы основывается на результатах иммуно­
патологического исследования локализации IgG и компонентов комплемента
СЗ, С4 и С9 в толстой кишке, резецированной у 20 больных ЯК и 18 больных
БК. В качестве группы сравнения исследовали интактные сегменты толстой
кишки у 16 больных раком. Результаты исследования комплекса lgG+C4+C3+C9+,
характеризующего завершенность классического пути активации комплемента,
представлены в таблице 4.
IgG в сочетании с компонентами комплемента был обнаружен в базолатераль-
ных участках эпителиальных клеток крипт слизистой оболочки, у 42,1 % больных.
Существенных различий между БК и ЯК не было отмечено. У 26,3% больных
комплекс не выявлялся. В толстой кишке остальных больных, составивших 31,6%,
IgG наблюдался в сочетании с одним-двумя компонентами комплемента. Присутс­
твие комплекса было достоверно значимым для выраженного (деструктивного)
воспаления в сравнении с умеренной его активностью (соответственно 58,3% и
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 45

Таблица 4
IgG, компоненты комплемента СЗ, С4иС9в эпителии крипт и активность воспалительного
процесса в толстой кишке больных ЯК и БК

Количество больных
IgG
и компоненты ЯК БК Всего Активность воспаления
комплемента (п=18) (п=38) Выражен­
(п=20) Умеренная ная

2/14(14,3%) 14/24
(58,3%)
lgG+C4+C3+C9+ 8/20х 8/18 16/38 (42,1%)
р<0,01

lgG+(lgG-)C4-C3- 8/14(57,1%) 2/24 (8,3%)


4/20 6/18 10/38 (26,3%)
р<0,001
х - числитель - количество препаратов толстой кишки с наличием или отсутствием комплекса IgG,
С4, СЗ, С9;
знаменатель - количество исследованных препаратов толстой кишки.

14,3%). IgG и компоненты комплемента были также обнаружены в области ЭБМ


и стенке сосудов слизистой оболочки и подслизистого слоя (6).
Таким образом, частота иммунопатологических изменений в толстой кишке,
связанных с активацией системы комплемента иммунными комплексами, ва­
рьирует от 14,3% до 58,3% в зависимости от заболевания, степени активности
воспаления и локализации (ЭБМ, сосуды, эпителий). Важно подчеркнуть, что
иммунопатологические изменения в ЭБМ и сосудах при ЯК и сосудах при БК
предшествуют деструкции слизистой оболочки, которая, в свою очередь, ассо­
циируется со значительным усилением этих изменений в эпителиальных клетках
крипт.

АУТОАНТИГЕНЫ ТОЛСТОЙ КИШКИ И АУТОАНТИТЕЛА ПРИ ЯК И БК

Несмотря на наличие косвенных клинических, морфологических и иммуноло­


гических данных в пользу аутоиммунной природы НВЗК, многочисленные иссле­
дования аутоантител в крови больных и антигенов толстой кишки не привели до
настоящего времени к воспроизводимым результатам по идентификации аутоан-
тигенов, ответственных за развитие иммунного воспаления при ЯК и БК.
Наиболее известными являются две серии исследований гипотетических
аутоантигенов толстой кишки. Das с соавт. выделили из толстой кишки больных
ЯК lgG-антитела, которые при иммуногистологическом исследовании толстой
кишки реагировали с областью ЭБМ. Антитела были обозначены как CCA (Colitis
colon - bound antibody). Под контролем данных антител был выделен белок с мо­
лекулярной массой 40 ООО, который, кроме толстой кишки, в последующем был
обнаружен в эпидермисе, эпителии желчных протоков и хондроцитах (Takahashi F.
и Das К., 1985). Моноклональные антитела к этому антигену обнаруживали его
при иммуногистологическом исследовании в базолатеральных отделах плазмати­
ческой мембраны эпителиальных клеток крипт, апикальной кайме эпителиальных
клеток и ЭБМ (Mandal A. et al., 1993). У обезьян со спонтанным колитом также
выявлялись антитела к данному антигену. Vecchi с соавт. (1993) установили, что
антиген идентичен известному белку цитоскелета - тропомиозину. Однако дру-
46 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

гим исследователям не удалось воспроизвести эти данные и подтвердить, таким


образом, роль тропомиозина в патогенезе ЯК.
Roche с соавт. (1988) выделили органоспецифические гликопротеиды ки­
шечника мыши и крысы с мол. массой I80-I99 kD, обозначенные как ЕСАС
(Epithelial cell associated components). Антигены имели общие детерминанты с
антигенами толстой кишки человека. Они располагались в слизесодержащих
вакуолях бокаловидных клеток слизистой оболочки. Положительная реакция
антителозависимой клеточной цитотоксичности наблюдалась с сыворотками 70%
больных ЯК и БК, 55% их родственников первой степени, 27% больных с други­
ми воспалительными заболеваниями ЖКТ, 8% больных с невоспалительными
заболеваниями толстой кишки, 10% больных с аутоиммунными заболеваниями.
Высокая частота реакций у родственников больных отражает действие общего
генетического или внешнего фактора. Однако недостаточная специфичность
этих антигенов в реакциях с сыворотками больных другими заболеваниями, не
позволяет рассматривать их в качестве аутоантигенов, инициирующих воспали­
тельный процесс при ЯК и БК.
Воспалительный процесс в толстой кишке при ЯК сопровождается вторичными
изменениями экспрессии тканевых эмбриональных антигенов ( р - мекониальный
антиген, трофобластический р1 - глобулин и др.) Показано, что нарушение лока­
лизации этих антигенов в криптах, эпителиальных клетках и строме собственной
пластинки слизистой оболочки отражает степень активности воспаления, протя­
женность поражения и тяжесть течения заболевания (10).
Мы провели серию исследований с целью изучения экспрессии антигенов в
нормальной и патологической толстой кишке. Антитела к антигенам толстой кишки
были получены иммунизацией кроликов экстрактами толстой кишки, резециро­
ванной у больных ЯК, и последующим выделением их из иммунных сывороток
общепринятыми методами иммуносорбции (5). Антитела при исследовании в
реакции иммунодиффузии в геле выявляли в экстрактах толстой кишки больных
ЯК 1-2 антигена, которые не обнаруживались в экстрактах нормальной толстой
кишки и других органов человека. При иммуногистологическом исследовании
срезов толстой кишки в реакции непрямой иммунофлюоресценции антитела лока­
лизовали область ЭБМ и стенку сосудов слизистой оболочки и подслизистого слоя
в нормальной и патологической толстой кишке (42). Сопоставление результатов
иммунодиффузионного анализа и иммуногистологических исследований свиде­
тельствует о том, что данные антигены содержатся в ЭБМ и сосудах нормальной
толстой кишки в нерастворимой форме и поэтому не выявляются в ее экстрактах.
Можно полагать, что повреждение мембранных структур при воспалительном про­
цессе ведет к солюбилизации антигенов и переходу их в жидкую фазу в процессе
приготовления экстрактов толстой кишки больных ЯК.
Иммуногистологические исследования экспрессии (интенсивности флюо­
ресценции) антигенов в ЭБМ и стенке сосудов в нормальной толстой кишке
показали ее значительную вариабельность, что по данным литературы от­
ражает гетерогенность БМ по содержанию их основного компонента - лами-
нина или связано с маскировкой антигенных детерминант другими белками
(Пекло М.Н. с соавт., 1988).
Экспрессия антигенов ЭБМ и сосудов в толстой кишке больных ЯК изменялась
в зависимости от степени активности воспалительного процесса. При умеренной
активности воспаления имелась тенденция к снижению экспрессии антигенов
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 47

по сравнению с нормальной толстой кишкой; при выраженном (деструктивном)


воспалении экспрессия антигенов значительно увеличивалась (5,43).
Последующие исследования внеклеточного матрикса при НВЗК показали, что
снижение иммунореактивности ЭБМ могло быть связано с утратой ламинина,
вероятно, вследствие энзиматической деградации, осуществляемой металлопро-
теиназами, которые продуцируются эпителиальными клетками. Эти изменения,
выявлявшиеся при активном воспалительном процессе, также наблюдались и в
отдельных неизмененных криптах, т.е. возникали на ранних стадиях патогенеза.
Увеличение иммунореактивности ЭБМ ассоциируется с компенсаторным накоп­
лением коллагена типов IV и V (54,60).
Таким образом, проведенные исследования установили, что в толстой кишке
больных ЯК присутствуют в растворимой иммуногенной форме антигены ЭБМ и
стенки сосудов, которые в экстрактах нормальной толстой кишки не обнаружива­
ются. Связь экспрессии антигенов и степени активности воспаления указывают
на нарушение динамики их продукции, что, в свою очередь, может быть причиной
дисбаланса их толерогенной и иммуногенной концентраций, отмены толерантности
(нечувствительности) с последующим развитием иммунного воспаления. Экспе­
риментальное исследование этого вопроса, проведенное Oehen (1994), показало,
что снижение уровня экспрессии аутоантигена (толерогена) ведет к ограничению
удаления (негативной селекции) присутствующих в норме специфических клонов
тимоцитов и зрелых Т-лимфоцитов, которые сохраняются как потенциальные
аутореактивные клетки.
Отдельные работы показывают, что из толстой кишки больных ЯК могут быть
выделены lgG-аутоантитела, которые в иммуногистологических исследованиях
реагируют с ЭБМ, стенкой сосудов, апикальными и базолатеральными участками
эпителиальных клеток и участками матрикса собственной пластинки слизистой
оболочки. При этом антитела реагируют в 2-4 раза чаще с указанными струк­
турами толстой кишки больных ЯК по сравнению с нормальной толстой кишкой
(Konovich Е. et al., 1994).
Антигены ЭБМ (ламинин, коллаген IV и др.), являясь мишенями иммунных
реакций, играют важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний сердца,
почек, кожи и других органов (Galvin J. et al., 2000 и Ghohestani R. et al., 2003).
Нарушение взаимосвязи между ЭБМ и эпителиальными клетками крипт кишеч­
ника, опосредованное антителами к интегрину, вызывает значительное усиление
апоптоза (программированная гибель клеток) эпителиальных клеток (59), что
также наблюдается и при ЯК (Iwamoto М. et al., 1996).
В связи с вероятной ролью антигенов ЭБМ в иммунопатогенезе НВЗК мы иссле­
довали сыворотки крови больных на наличие антител к БМ (базальной мембране)
клубочков почек. Один из антигенов БМ - часть структуры С-концевого участка
а-3 цепи коллагена типа IV. Аутоантитела к данному антигену являются патогенным
фактором и диагностическим признаком синдрома Гудпасчера, проявляющегося
поражением БМ клубочков и сосудов (гломерулонефрит и легочные кровотечения).
Обследовали 47 больных ЯК, 24 - БК и 29 больных с невоспалительными заболе­
ваниями толстой кишки (СРК - 17, рак -12). Активная фаза ЯК диагносцирована
у 36 больных, ремиссия - у 6. 5 больных обследованы после ранее выполненных
операций (колпроктэктомия, субтотальная колэктомия). У 25 больных наблюда­
лось тотальное поражение толстой кишки, у 7 - левостороннее поражение и у
10 - дистальная форма ЯК. Антитела в титре 1: 20 и выше обнаружены у 21 из 47
48 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

(44,7%) больных ЯК, 4 из 24 (16,6%) больных БК (р <0,01 относительно ЯК) и у 1 из


29 (3,4%) больных с невоспалительными заболеваниями толстой кишки (р<0,001
относительно ЯК). Наличие антител не коррелировало с активностью процесса:
они выявлялись у 16 из 36 (44,4%) больных в активной фазе воспаления и у 2 из
6 больных в фазе ремиссии. Они были обнаружены также у 3 из 5 больных после
колэктомии. Антитела чаще выявлялись при дистальном активном ЯК (у 6 из
9 больных - 66,6%), чем при тотальной форме (у 9 из 20 больных - 45%). Эти
данные говорят о внекишечном образовании антител и, вероятно, отражают, как
и ANCA, системное нарушение иммунорегуляции, которое лежит в основе или
сопутствует воспалительному процессу в толстой кишке. Тенденция к обратной
зависимости частоты выявления антител от распространенности процесса в
толстой кишке позволяет предполагать их фиксацию в пораженной ткани. При
анализе зависимости характера течения тотальной формы ЯК от наличия антител
к антигенам ЭБМ было установлено, что частота операций у больных при наличии
антител (6 из 11 больных - 54,5%) достоверно выше ее у больных при их отсутс­
твии (2 из 14 -14,2%, р<0,05) [65]. Дальнейшие исследования должны определить
значение циркулирующих антител к ЭБМ у больных ЯК, включая возможность их
использования для прогнозирования агрессивного течения заболевания.
В 1959 г. Broberger и Perlmann выявили у больных ЯК в реакции пассивной
гемагглютинации циркулирующие антитела к водно-фенольному экстракту толс­
той кишки человека. Антиген имел общие детерминанты с энтеробактериальным
антигеном, выделенным из штамма Е. coli 0-14, но присутствовал также в толстой
кишке безмикробных крыс. Антитела не обладали цитотоксичностью по отноше­
нию к клеткам толстой кишки плода и их наличие не коррелировало с тяжестью
воспаления в толстой кишке. Большинство работ 60-80 гг. касалось изучения
аутоантител к мукополисахаридам слизи бокаловидных клеток, которые обнару­
живались у 15-60% больных ЯК, реже при БК и у здоровых лиц. Их выявление
отражало скорее факт иммунизации антигенами слизи вследствие нарушения
проницаемости стенки толстой кишки (Smithson J. и Jewell D., 1992). В отдельных
исследованиях у больных ЯК с высокой частотой выявлялись циркулирующие
антитела к компонентам эпителиальных клеток толстой кишки (Das К. et al.,
1989; Ohara М. et al., 1995). Однако отсутствие корреляции антител с основными
клинико-морфологическими параметрами не подтверждало какой-либо их роли
в патогенезе.
У 17-40% больных БК были выявлены антитела к ацинарным клеткам подже­
лудочной железы. Антитела в титре выше 1:100 обнаружены у 29% больных БК,
но отсутствовали у больных ЯК и доноров. Больные, сыворотки которых фиксиро­
вали комплемент СЗс, имели более высокий индекс тяжести заболевания. У 30%
больных с наличием антител наблюдалась недостаточность экзокринной функции
поджелудочной железы против 8% больных, у которых антитела отсутствовали
(Seibold F. et al., 1993, Klebl F. et al., 2004).
У 24-55% больных ЯК и 17-40% больных БК обнаружены циркулирующие ан­
титела к эндотелиальным клеткам (21). При ЯК уровень антител коррелировал с
активностью воспалительного процесса, но антитела не обладали цитотоксичнос­
тью в культуре эндотелиальных клеток. Предполагается, что их цитопатогенное
действие могло быть опосредовано другими механизмами: Fc-рецептор нейтро-
филов - агрегация нейтрофилов - продукция протеолитических ферментов - по­
ражение стенки сосудов. У больных также увеличивалась в крови концентрация
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 49

фактора Виллебранда - высокомолекулярного гликопротеина, который проду­


цируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами и является маркером
поражения cocyflOB(Stevens Т. et al., 1992).
Серьезным достижением последнего десятилетия является обнаружение у
больных ЯК циркулирующих антител к перинуклеарной зоне нейтрофилов, что
отличает ЯК от васкулитов, при которых антитела реагируют с цитоплазмой
нейтрофилов. При исследовании иммунофлюоресцентным и иммунофермен-
тным методами перинуклеарные антитела (pANCA - perinuclear anti-neutrophil
cytoplasmic antibody) выявляются по данным разных авторов у 50-90% больных
ЯК и 5-20% больных БК (Seibold F. et al., 1992, Lee J. et al., 1995). В большинстве
работ не отмечено связи pANCA с активностью, распространенностью воспали­
тельного процесса и предыдущей колэктомией. Это говорит о том, что pANCA
непосредственно не связаны с патологическим процессом в толстой кишке, а
продуцируются, вероятно, вследствие первичного нарушения иммунорегуляции,
ассоциированного с ЯК. pANCA обнаруживаются также при эксперименталь­
ных колитах мышей, вызванных нарушением иммунорегуляторных механизмов
(ИЛ-10- и TCR-a - дефицитные мыши). pANCA, вероятно, являются антителами к
комплексу антигенов, т.к. реагируют со многими антигенами нейтрофилов: катеп-
сином, миелопероксидазой, белком, увеличивающим проницаемость мембраны
нейтрофилов, и др. Моноклональные pANCA человека реагируют с молекулой
гистона HI в ядре нейтрофилов; имеется перекрестная реактивность между
гистоном и некоторыми кишечными бактериями, включая кишечную палочку и
бактероиды. Это дает основание предполагать, что бактериальные белки могут
являться мишенями ассоциированных с ЯК иммунных реакций. Поэтому pANCA
рассматриваются как маркеры измененной реактивности к кишечным бактериям
и предрасположенности к колиту [56]. Кроме того, уровень pANCA увеличен при
резистентном к стероидной терапии левостороннем колите. Показано также, что
наличие pANCA является прогностическим признаком развития воспалительного
процесса в тонкокишечном резервуаре (поушита) у больных после наложения
илеоанального анастомоза (Sandborn W. et al., 1995, 1996).
Диагностическая ценность pANCA при ЯК дополняется обнаружением харак­
терного для больных БК серологического признака - антител к Saccharomyces
cerevisiae - ASCA (пекарским и пивным дрожжам). IgG и lgA-антитела к олиго-
маннозиду стенки дрожжевых клеток выявляются у 50-60% больных БК, 10%
больных ЯК и менее 5% больных другими заболеваниями [52]. Сочетанное опре­
деление pANCA и ASCA позволяет улучшить дифференциацию ЯК и БК: фенотип
pANCA+/ASCA- наблюдается в 19 раз чаще у больных ЯК, в то время как фенотип
pANCA-/ASCA+ выявляется в 16 раз чаще у больных БК [48, 52].
Определение профиля pANCA и ASCA позволяет классифицировать 2/3 случаев
недифференцированного колита как ЯК или БК [55]. У больных БК с наличием
pANCA наблюдается левосторонний колит с эндоскопическими и/или гистопато-
логическими признаками ЯК (Vasiliauskas Е. et al., 1996). Таким образом, pANCA
могут быть критерием принадлежности к отдельной субпопуляции больных ЯК и
БК со сходной клинико-морфологической картиной. Наличие ASCA у больных БК
характерно для воспалительного процесса другого типа, связанного с проявлением
заболевания в раннем возрасте в виде фибростенозирующего и пенетрирующего
вариантов течения (61). Dassopoulos с соавт. (2003) наблюдали эти формы БК
у 68% больных с наличием ASCA и у 29% больных - без ASCA. Высокие титры
50 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

ASCA коррелировали с осложненным течением БК и необходимостью хирурги­


ческого лечения. У детей с илеитом или илеоколитом обнаружение ASCA также
коррелировало с высоким риском оперативного вмешательства: операция была
выполнена 53% больных с наличием IgG- и IgA - ASCA и 11 % больных, у которых
ASCA отсутствовали (Zholudev A. et al., 2004). У детей с подозрением на НВЗК
важное значение имело сочетанное определение pANCA и ASCA. Чувствитель­
ность и специфичность pANCA для ЯК составили соответственно 66% и 100%, а
ASCA - для БК - 78% и 96%. Отрицательные результаты обоих тестов указывали
на высокую вероятность отсутствия НВЗК и имели значение в отборе больных для
эндоскопического обследования (lltanen S. et al., 2003). pANCA и ASCA в сочета­
нии с другими маркерами являются в настоящее время инструментом изучения
клинико-иммунологической гетерогенности ЯК и БК.
Кроме указанных маркеров, у больных НВЗК идентифицированы антитела к
компонентам бактерий: порину внешней мембраны Е. coli - Omp С (outer membrane
porin С) и 12 - антигену Pseudomonas fluorescence. Исследование этих маркеров в
сочетании с ASCA выявило их связь с БК тонкой кишки с осложненным течением.
Увеличение уровня антител к ОмрС и 12 ассоциировалось с тяжелым течением ЯК
и показаниями к колэктомии (45). Антитела к 12 также являются прогностическим
признаком положительного клинического ответа на илео- и колостомию у больных
БК с резистентным проктитом и перианальными осложнениями. Улучшение на­
блюдалось у 94% больных с наличием антител к 12 против 18% больных, у которых
антитела не обнаруживались (Spivak J. et al., 2004).
Начаты исследования нового класса антител - антител к гликанам бакте­
риальной стенки, включающих три их типа: АККА (АССА - anti- chitobisoside
carbohydrate antibodies), АЛКА (ALCA - anti-laminaribioside carbohydrate antibodies)
и AMKA (AMCA - anti-mannobioside carbohydrate antibodies).Чувствительность и
специфичность этих антител при БК составляет соответственно 77,4% и 90,6%,
т.е. значительно выше, чем ASCA. ALCA и АССА выявляются также у 40% больных,
у которых отсутствуют ASCA. Эти антитела в 2 раза чаще по сравнению с ASCA
обнаруживаются при БК толстой кишки. Эти данные позволяют заключить, что
антитела к гликанам при дальнейшем исследовании могут быть использованы для
улучшения диагностики и идентификации определенных подгрупп больных (22).

ЛИМФОЦИТЫ И МАКРОФАГИ

Морфометрические исследования клеточного инфильтрата слизистой оболочки


толстой кишки больных ЯК и БК показали, что абсолютное количество лимфо­
цитов увеличивается в среднем в 3 раза (11). Количество Т- и В-лимфоцитов у
больных ЯК в пораженном и непораженном сегментах толстой кишки в фазе
активного воспалительного процесса, фазе ремиссии и в толстой кишке лиц без
воспалительных заболеваний было следующим: Т-лимфоциты - 49%, 56%, 62%
и 65%; В-лимфоциты - 43%, 3 1 % , 27% и 15% соответственно (Miyazaki Н. et al.,
1995). Абсолютное количество Т-клеток в инфильтрате увеличивается за счет
пролиферации как незрелых клеток, которые составляют до 30% Т-лимфоцитов в
сравнении с 5% - в нормальной толстой кишке, так и за счет зрелых CD6+ Т-клеток,
количество которых при НВЗК возрастает почти в 3 раза.
Большинство авторов не обнаружили дисбаланса иммунорегуляторных субпо­
пуляций Т-клеток в толстой кишке больных ЯК и БК (CD4+ Т-клетки - субпопуляция
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 51

хелперов-индукторов и CD8+ Т-клетки - субпопуляция супрессор-цитотоксических


клеток). Однако у больных ЯК наблюдалась взаимосвязь между увеличением ко­
личества CD4+ Т-клеток и lgG-содержащих клеток и усилением активности воспа­
лительного процесса (Kobayashi К. et al., 1988). При обоих заболеваниях в 2-5 раз
увеличивается количество активированных Т-клеток, несущих рецепторы к интер-
лейкину - 2 (CD25+ Т-клетки); клеток, экспрессирующих молекулу UCHLI, харак­
теризующую фенотип примированных, т.е. активированных антигеном клеток, и
лимфоцитов, экспрессирующих CD45R0+ фенотип клеток иммунологической памяти
(Schreiber S. et al., 1991). При БК Т-лимфоциты инфильтрируют глубокие слои стенки
кишки, являясь нередко преобладающим типом клеток в этих участках.
В отдельных исследованиях у больных ЯК выявлен дисбаланс иммунорегуля-
торных субпопуляций Т-клеток периферической крови, связанный со снижением
количества CD8+ Т-клеток, осуществляющих супрессорную и цитотоксическую
функции. Исследование Т-клеток и факторов гуморального иммунитета дает ос­
нование некоторым авторам выделять различные варианты течения ЯК (Кирман
И. и Скуя Н., 1990): 1. Увеличение числа CD4+ Т-клеток и иммунорегуляторного
индекса (CD4+ / CD8+). Тяжелое течение наблюдалось у 18% больных, у которых
увеличено количество CD25+ Т-клеток и снижена концентрация IgM. Увеличение
количества CD8+ Т-клеток и снижение числа CD25+ Т-клеток являлись благопри­
ятными признаками; 2. Увеличение числа CD4+ и CD25+ Т-клеток с повышением
концентрации IgM. Тяжелое течение наблюдалось у 54% больных, часто с вне­
кишечными проявлениями. Признаками выхода в ремиссию являлись снижение
числа CD4+ и CD25+ Т-клеток, концентрации IgM и тенденция к увеличению числа
CD8+ Т-клеток; 3. Снижение количества CD4+ и CD8+ Т-клеток и иммунорегуля­
торного индекса, увеличено число CD25+ Т-клеток. Тяжелое течение отмечено у
23% больных. Характерны частые рецидивы заболевания. При наступлении ре­
миссии количество CD4+ и CD8+ Т-клеток увеличивается, а число CD25+ Т-клеток
уменьшается. Во всех подгруппах больных увеличение количества CD8+ Т-клеток
предшествует наступлению ремиссии.
Пропорции Т-клеток и их субпопуляций CD4+ и CD8+ в биоптатах прямой кишки
больных ЯК снижаются при выраженной активности воспалительного процесса (см.
табл. 5). При этом у 25% больных наблюдается дисбаланс указанных субпопуляций,
а снижение количества супрессорных CD8+ Т-клеток сопровождается активацией
гуморального иммунитета - увеличением пропорций IgG- и lgM-продуцирующих
клеток [6].
Данные об активации CD4+ Т-клеток и недостаточности субпопуляции супрес-
соров CD8+ нашли свое подтверждение при исследовании влияния эпителиальных
клеток на пролиферацию Т-клеток. Было установлено, что эпителиальные клетки
нормальной толстой кишки стимулировали субпопуляцию CD8+ в смешанной
культуре лимфоцитов, соотношение CD4+/CD8+ составляло - 0,2-0,7. При ЯК и БК
эпителиальные клетки стимулировали субпопуляцию CD4+ и иммунорегуляторный
индекс составил соответственно: 1,8-2,8 и 2,4-4,1 (Mayer L. et al., 1990). В после­
дующем было установлено, что снижение пролиферации CD8+ Т-клеток связано
с дефектностью лиганда др180 на эпителиальных клетках, посредством которого
они взаимодействуют с рецептором CD8+ Т-клеток (Тау L. et al., 1997).
Т-лимфоциты регулируют иммунные реакции в слизистой оболочке толстой
кишки больных НВЗК и животных с экспериментальным воспалением кишеч­
ника, которое опосредуется Th1 и Th2 CD4+ Т-клетками (38). Субпопуляции Th1
52 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Таблица 5
Количество Т-лимфоцитов во взвеси мононуклеарных клеток биоптатов прямой кишки
больных ЯК при различной активности воспалительного процесса

Количество Т-лимфоцитов (%)


Заболевание
CD2 CD3 CD4 CD8 CD4/CD8
1.ЯК (п=20) 70,9±2,6хх 64,3±2,6хх 40,9+1,6 24,9±1,6 1,7+0,14
а. Умеренное 82,2±3,1 75,2±3,7 45,2+2,4 29,3±2,3
воспаление (п=8) 1,6±0,16
б. Выраженное 65,2±2,1ххх 58,8±2,5ххх 38,5±1,8х 22,4±1,7х 1,8+0,14
воспаление (п=12)
2. СРК(п=12) 80,2+0,6 73,3±0,7 44,1 ±0,75 28,4±0,7 1,6+0,06
СРК - синдром раздраженного кишечника.
х - р<0,05; хх - р<0,01; ххх - р<0,001 - при определении достоверности различий показателей меж­
ду группами больных 1 и 2, 1а и 16.

и Th2 CD4 Т-клеток отличаются профилем продуцируемых цитокинов, которые


определяют клеточный или гуморальный типы иммунного ответа (см. раздел
«Цитокины»). Действие этих клеток (Т-эффекторов) подавляется цитокинами
регуляторных Т-клеток (Тг1) и Th3 клеток, которыми являются ИЛ-10 (интерлей-
кин-10) и TGF-b (трансформирующий фактор роста) соответственно. Патогенная
роль CD4+ Т-клеток при НВЗК подтверждается данными о клинической эффек­
тивности антител к этой популяции Т-клеток и снижении активности БК у больных
СПИД, при котором поражаются CD4+ Т-клетки (Greenwald В., James S., 1995).
Также трансплантация костного мозга больным БК с сопутствующей лейкемией
приводила к длительной ремиссии БК, указывая на то, что трансплантирован­
ные гематопоэтические клетки корригируют патологические иммунные реакции
(Lopes-Cubero S. et al., 1998).
Расширенное исследование клеточного иммунитета у 20 наблюдавшихся
нами больных дистальной формой ЯК было проведено совместно с НИИ имму­
нологии (8). Количество и фенотип лимфоцитов периферической крови, маркеры
их активации и функциональной специализации анализировали с применением
моноклональных антител с двойной меткой и проточной лазерной цитометрии
(FACSCalibur, Becton Dickinson).
Высокий уровень активации популяции CD4+ Т-клеток (хелперные Т-лимфоциты)
выражался в увеличении экспрессии ряда маркеров: HLA-DR (у 35% больных),
CD25+ (сс-цепь рецептора ИЛ-2 - у 94% больных), сочетанная экспрессия CD4+
45RA+ («наивные» неиммунные Т-клетки) и CD4+ 45R0+ (иммунные клетки «па­
мяти») - у 44% больных. Как результат длительной иммунизации вследствие
хронического воспалительного процесса наблюдалось истощение субпопуляций
«наивных» Т-клеток и увеличение популяции Т-клеток «памяти» у 3 1 % больных.
При анализе популяции CD8 Т-клеток (супрессор-цитотоксические Т-лимфоциты)
у 44-59% больных также было выявлено увеличение количества активированных
клеток, несущих указанные маркеры. У 31 % больных отмечено увеличение числа
Т-клеток «памяти». Дифференцировка клеток этой популяции в полноценные
цитолитические клетки подтверждалась увеличением у 4 1 % больных количест­
ва CD8+ Т-клеток, содержащих белок перфорин, который вызывает нарушение
структуры мембраны клетки-мишени.
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 53

При изучении фагоцитирующих клеток крови было выявлено увеличение чис­


ла лейкоцитов у 59% больных, палочкоядерных нейтрофилов - у 82% больных,
моноцитов - у 76%, хемилюминесценции лейкоцитов - у 82% и фагоцитирующих
нейтрофилов - у 40% больных. Однако, несмотря на увеличение количества фа­
гоцитирующих клеток и их активацию, фагоцитарная функция была истощена:
фагоцитарный индекс снижался у 53% больных.
Perlmann и Broberger в 1963 г. показали, что лейкоциты крови больных ЯК
лизируют эпителиальные клетки толстой кишки в тканевой культуре. Последую­
щие исследования подтвердили специфичность эффекта для ЯК и БК. Эффект
блокировался антителами к IgM и ЛПС Е. соП,что указывало на их участие в реак­
ции. Цитотоксичность сохранялась в фазе ремиссии, но исчезала через 10 дней
после колэктомии. Цитотоксичность не коррелировала с тяжестью заболевания и
распространенностью процесса в толстой кишке. Эффекторные клетки являлись
носителями Fc-рецептора и не принадлежали к популяциям Т- и В-лимфоцитов.
Они опосредовали свой эффект через IgM или иммунные комплексы с участием
антигенов, общих для эпителиальных клеток и кишечной палочки. В дальнейших
исследованиях было подтверждено, что предварительная инкубация лимфоцитов
с аутологичной сывороткой больного является обязательным условием цитоток-
сичности, и активность сывороток определялась также фракцией IgG. Реакция
сохранялась при использовании лимфоцитов доноров с сыворотками больных ЯКи
БК, но отсутствовала при инкубации лимфоцитов с сыворотками больных другими
заболеваниями, что позволяло рассматривать ее как антителозависимую клеточ­
ную цитотоксичность (АЗКЦ) (Shorter R. et al., 1984). АЗКЦ с сыворотками больных
ЯК наблюдалась также в клетках линии рака толстой кишки РМ-4788. Антиген,
ответственный за АЗКЦ, в небольшом количестве обнаруживался в нормальной
толстой кишке, печени и почке. Антигены, рассматривавшиеся как кандидаты
на роль аутоантигенов (см. раздел «Аутоантигены») также индуцировали АЗКЦ:
антигены толстой кишки крысы («ЕСАС»), конъюгированные с эритроцитами,
реагировали с сыворотками больных ЯК и БК; антиген, выделенный Das с соавт.
(1989) и идентичный тропомиозину, был ответственным за АЗКЦ с сыворотками
больных ЯК в линии РМ-4788. Цитотоксичность лимфоцитов больных в АЗКЦ
составляла обычно 30-50%, цитотоксичность лимфоцитов больных с невоспали­
тельными заболеваниями толстой кишки находилась в пределах 5-20%.
Количество цитотоксических CD4+ и CD8+ Т-клеток увеличивается в эпите­
лиальном слое и собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки
больных НВЗК. Установлено, что число этих клеток, экспрессирующих мРНК
цитолитических факторов перфорина и гранзима А, возрастает в 3-4 раза (Muller
S. et al., 1998).
Таким образом, лимфоциты и иммуноглобулины больных НВЗК участвуют в
различных цитотоксических реакциях, направленных на эпителиальные клетки
толстой кишки. Вместе с тем природа антигенов - мишеней цитоксических реакций
и роль этих реакций в развитии воспалительного процесса требуют дальнейших
исследований.
Цитотоксическую функцию выполняют также естественные киллеры
(NK-клетки), которые спонтанно (без участия антигенов) лизируют клетки, инфи­
цированные вирусами, а также клетки ряда опухолей. В периферической крови
количество NK-клеток составляет до 15% всех мононуклеарных клеток. NK-клетки
также продуцируют ряд цитокинов, регулирующих реакции клеточного иммуни-
54 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

тета, гемопоэз, дифференцировку эозинофилов и реакции в очаге воспаления.


Количество NK-клеток различных субпопуляций (CD56+,CD57+,CD94+ и CD161+)
в крови больных ЯК и БК было снижено соответственно в 56-73% и 38-70%
случаев (33).
Мы исследовали цитотоксичность NK-клеток крови 25 больных ЯК. В качестве
контрольной группы обследован 21 донор. Цитотоксичность NK-клеток больных
ЯК и у доноров составила соответственно 19,8±2,5% и 54,9±2,9% (р<0,001).
Цитотоксичность значительно снижена при тотальном колите по сравнению с
левосторонним поражением: 13,3±2,1% и 33,3±8,1% (р<0,05). Не наблюдалось
взаимосвязи цитотоксичности и активности воспаления: она составила при уме­
ренном и выраженном воспалении соответственно - 21,0±3,6% и 17,6±4,2%.
Изменения популяции естественных киллеров также характеризовались ак­
тивацией CD3-16+ 56+ клеток, несущих Fcy-рецепторы (CD16) и рецепторы кле­
точной адгезии (CD56). Количество NK-клеток этого фенотипа увеличивалось у
53% больных. Количество NK-клеток фенотипа CD3-16+ 56- увеличивалось у 65%
больных, а количество CD3-16-56+ клеток уменьшалось у 53% больных. Декомпен­
сация функций клеток этой популяции заключалась в снижении у 47% больных
количества клеток, содержащих перфорин (8).
Недостаточность функции NK-клеток необходимо принимать во внимание в
связи с проблемой развития рака у больных ЯК. Частота развития рака значи­
тельно возрастает по мере увеличения продолжительности заболевания. Она
составляла при продолжительности от 10 до 14 лет - 5,1%, 15-19 лет - 10,8%,
свыше 20 лет - 1 8 % (4). Поэтому значительное снижение цитотоксической функции
NK-клеток при тотальной форме ЯК и длительном течении заболевания следует
рассматривать как один из факторов увеличения частоты развития рака толстой
кишки.
Таким образом, приведенные данные констатируют как активацию различ­
ных популяций лейкоцитов (хелперные и цитолитические Т-клетки, NK-клетки,
фагоцитирующие клетки), так и их декомпенсацию в виде истощения популяций
«наивных» Т-клеток, NK-клеток, содержащих перфорин, и снижения фагоцитарной
функции лейкоцитов. Эти изменения являются следствием длительного анти­
генного перенапряжения иммунной системы, имеющего место при хроническом
деструктивном воспалительном процессе.
В сложном комплексе биохимических, физиологических и морфологических
реакций, в которых реализуется воспаление, особая роль принадлежит системе
фагоцитирующих мононуклеаров и ее важнейшей клетке - макрофагу [13].
Макрофаги являются одним из основных клеточных элементов воспалительно­
го инфильтрата при НВЗК. Количество макрофагов в 1 мм2 слизистой оболочки
нормальной толстой кишки, при ЯК и БК составило соответственно: тканевые
макрофаги - 281 ±103, 620+480 и 848±112; макрофаги крови - 101 +20, 870+186 и
673±112 [11]. Количество макрофагов во взвеси клеток, выделенных из толстой
кишки больных ЯК, составило: в пораженном отделе - 49%, в непораженном от­
деле-15%, при ремиссии-20% и в нормальной толстой кишке - 1 1 % (Miyazaki Н.
et al., 1995).
Макрофаги, происходящие из циркулирующих моноцитов, играют ведущую
роль в развитии и поддержании хронического воспалительного процесса в толстой
кишке. Они составляют 30-40% присутствующих здесь макрофагов. Рециркули-
рующие макрофаги отличаются от резидентных (локальных макрофагов толстой
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 55

кишки) наличием поверхностных рецепторов к липополисахариду (CD14+), IgG


(CD16+) и lgA(CD89+). Они секретируют провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6,
ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО) и реактивные метаболиты кислорода и азота, а также
протеазы, которые осуществляют деградацию внеклеточного матрикса. Важна
роль макрофагов в резорбции продуктов воспаления и восстановлении слизистой
оболочки в течении ремиссии (44).
Макрофаги, дендритные и эпителиоидные клетки дифференцированы с по­
мощью моноклональных антител: RFD-1* - антиген-представляющие дендрит­
+
ные клетки, экспрессирующие HLA-DR, RFD7 - зрелые тканевые макрофаги,
+
содержащие кислую фосфатазу (КФ), RFD9 - эпителиоидные клетки, UCHM1
(CD14a+) - моноциты. Дендритные клетки с фенотипом RFD 1 + , RFD7-, КФ- спе­
циализируются на представлении антигена лимфоцитам. Они морфологически и
функционально отличаются от зрелых макрофагов с фенотипом RFD 1-, RFD 7+,
КФ+, которые являются классическими фагоцитами(АШзоп М., Poulter L, 1991).
Нормальная слизистая оболочка кишечника содержит большое количество
дендритных клеток, которые активируются при НВЗК. При экспериментальном
колите скопление CD4+ Т-клеток вокруг агрегатов активированных дендрит­
ных клеток предшествует развитию воспалительного процесса (Leithauser F.
et al., 2001). Это в определенной степени зависит от экспрессии рецепторов,
которые распознают микробные патогены: TLR2 (Toll-like receptor-2) - рецеп­
тор для пептидогликанов и липопротеинов грамположительных бактерий и
TLR4 (Toll-like receptor-4) - рецептор для липополисахаридов грамотрицатель-
ных бактерий [46]. Hart с соавт. показали, что в толстой кишке больных НВЗК
количество дендритных клеток (CD11c+ клеток), экспрессирующих TLR2 и
Т1_Н4-рецепторы, увеличивается соответственно в 2-2,5 и 4-5 раз. При БК также
более чем в 2 раза в пораженных отделах толстой кишки увеличивается количес­
тво активированных CD40+ дендритных клеток, несущих рецептор к эндотелию.
В активированных дендритных клетках значительно возрастает продукция про-
воспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-12, что в свою очередь ведет к преобла­
данию цитокинов профиля Th1 клеток (см. раздел «Интерлейкины») и снижает
регуляторное влияние Т-клеток (36).
Эпителиоидные клетки RFD9+ - являются одним из основных клеточных ком­
понентов гранулемы. Их фагоцитарная функция выражена слабо. Большинство
макрофагов нормальной толстой кишки относятся к фенотипу RFD1+, RFD7+,
UCHM1+. Они составляют 87%. При БК преобладают макрофаги RFD1-, RFD7+,
UCHM1+, при ЯК-RFDI*, RFD7", UCHM1 + (Mahida Y. etal., 1989; Allison M., Poulter L,
1991). Количество макрофагов, несущих молекулы адгезии, осуществляющие
взаимодействие с лимфоцитами, увеличивается при ЯК и БК в 7 и 10 раз (Malizia
G. et al., 1991).
В процессе иммунного ответа макрофаги и дендритные клетки выполняют
функции антиген-представляющих клеток. Антиген «процессируется» и экспрес-
сируется на мембране клеток в комплексе с антигенами гистосовместимости
(HLA-I и HLA-II) для представления Т-лимфоцитам. HLA обычно экспрессируются
на макрофагах, дендритных клетках, эндотелии сосудов и лимфоцитах. В норме
они не выявлялись в пищеводе, желудке и 12-перстной кишке человека, в тонкой
кишке их экспрессия увеличивалась в направлении ее терминального отдела.
В толстой кишке HLA-DR и DP обнаруживались в незначительном количестве в
апикальной мембране эпителиальных клеток, a DQ отсутствовали. При ЯК и БК их
56 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

количество значительно возрастает в базолатеральных и перинуклеарных участках


эпителиальной клетки. Экспрессия HLA-II в эпителиальных клетках толстой кишки
при ЯК и БК является одним из звеньев активации иммунной системы, ведущей
к перестройке мембраны колоноцитов и индукции у них функции представления
антигенов (May L. et al., 1991).

ЦИТОКИНЫ. НАРУШЕНИЕ ИММУНОРЕГУЛЯЦИИ

Локальные взаимодействия клеток иммунной системы осуществляются с помо­


щью цитокинов, которые являются низкомолекулярными пептидами, обладающи­
ми в минимальных концентрациях широким спектром биологических эффектов.
Иммунокомпетентные клетки (лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы и др.), проду­
цирующие цитокины, выполняют в то же время роль мишеней их разнообразных
(стимулирующих пролиферацию, активирующих, цитотоксических и др.) влияний.
Цитокины действуют посредством контакта со специфическими клеточными
рецепторами. Относительно функций цитокинов в регуляции воспаления обще­
принятым является их разделение на провоспалительные: интерлейкин-1(ИЛ-1),
ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухолей (ФНО), интерферон (ИФН-у) и др.
и противовоспалительные: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, трансформирующий фактор
роста (TGF-р), антагонисты рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1ра) и др. Цитокины обладают
множественными дублирующими и антагонистическими эффектами. Цитокинам
посвящено значительное количество обзорных работ (1,2,15,17,18,50). Поэтому
в данном разделе мы остановимся кратко на основных результатах исследований
цитокинов при ЯК и БК.
ИЛ-1. ИЛ-1 продуцируется преимущественно макрофагами и моноцитами в
ответ на действие инфекционных и токсических факторов, инициирует основные
механизмы и феномены воспаления: хемотаксис лейкоцитов, экспрессию молекул
адгезии на эндотелии сосудов, продукцию эйкозаноидов, белков острой фазы и
других медиаторов воспаления, пролиферацию фибробластов, лихорадку, лей­
коцитоз, продукцию и секрецию других цитокинов.
Исследование концентрации ИЛ-1 р в биоптатах слизистой оболочки толстой
кишки выявило увеличение его количества в активной фазе у больных ЯК - в
15-25 раз и у больных БК - в 6 раз, при ремиссии у больных ЯК его концент­
рация не была увеличена, у больных БК наблюдалось увеличение - в 2,4 раза.
Культивирование слизистой оболочки в течение 24 часов сопровождалось увели­
чением продукции ИЛ-1: его количество до и после культивирования составило:
в нормальной толстой кишке - 37 и 66 пг/мл, при ЯК в активной фазе - 414 и
1240 пг/мл, в фазе ремиссии - 92 и 420 пг/мл (30). При перфузии толстой кишки
ИЛ-1 не обнаруживался у больных с СРК и у 5 из 7 больных ЯК в фазе ремис­
сии, но выявлялся у 17 из 19 больных с активным процессом в концентрации
270-1580 пг/мл (Casellas F. et al., 1995).
Продукция ИЛ-ip лимфоцитами собственной пластинки слизистой оболочки
в культуре составила: при невоспалительных заболеваниях толстой кишки -
375 пг/мл, при БК - 1870 пг/мл и при ЯК - 4100 пг/мл.
ИЛ-1 р осуществляет свои функции, взаимодействуя с рецептором (ИЛ-1 р), при­
сутствующим на лимфоцитах, нейтрофилах, моноцитах, эндотелиальных, эпители­
альных и других клетках. Естественный антагонист рецептора (ИЛ-1 ра) блокирует
связывание ИЛ-1 р со специфическими рецепторами клеток с последующим сниже-
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 57

нием биологических эффектов ИЛ-1. Нарушение баланса между ИЛ-ip и ИЛ-1ра


является важным механизмом поддержания воспалительного процесса при НВЗК.
Дефицит ИЛ-1 ра в клетках слизистой оболочки больных обусловлен его генетичес­
ким полиморфизмом и ведет к значительному снижению соотношения ИЛ-1 ра/ИЛ-1 р
(Andus Т. et al., 1997). Показано, что аллель 2 гена ИЛ-1 ра ассоциирован с его низ­
ким количеством и наличием ЯК (Tountas N. et al., 1999). Также установлена связь
между аллелем 2 и развитием поушита у больных ЯК после тотальной колэктомии
с наложением илеоанального анастомоза с резервуаром (24).
+
ИЛ-2. ИЛ-2 продуцируется Th1 CD4 лимфоцитами, является фактором роста
Т- и В-лимфоцитов; стимулирует пролиферацию цитотоксических Т-клеток, ес­
тественных киллеров, увеличивает продукцию ИЛ-2, ИФН-Y и других цитокинов
(18). Продукция ИЛ-2 мононуклеарными клетками слизистой оболочки толстой
кишки больных ЯК и БК при стимуляции митогеном (ФМА - форбол миристат
ацетат) снижена: у лиц без воспалительных заболеваний - 320, при ЯК - 50 и
при БК - 120 ЕД/мл. Продукция ИЛ-2 Т-лимфоцитами толстой кишки больных
также снижалась. Его концентрация в культуральной жидкости Т-клеток здоро­
+
вых и больных ЯК и БК (объединенная группа) составила: в субпопуляции CD4
+
Т-клеток - 316±97 и 72±23 ЕД/мл и в субпопуляции CD8 Т-клеток - 66±16 и 10±4
ЕД/мл. Количество CD4+ Т-клеток слизистой оболочки толстой кишки больных ЯК
и БК, продуцирующих ИЛ-2, снижается в 3-4 раза (Kusugani К. et al., 1991).
ФНО-а. ФНО-а продуцируется моноцитами, макрофагами, лимфоцитами,
нейтрофилами и другими клетками. Как и ИЛ-1, обладает широким спектром
биологического действия в осуществлении эффекторных и регуляторных функ­
ций в процессе иммунного ответа и воспаления. ФНО-а активирует хемотаксис
гранулоцитов и моноцитов в очаг воспаления, стимулирует реакции фагоцитоза
(дегрануляцию, продукцию кислородных радикалов), индуцирует лихорадку,
септический шок, образование эйкозаноидов, белков острой фазы воспаления,
реакции цитотоксичности (деструкция тканей при воспалении, опухолевых клеток),
продукцию других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 ,ИЛ-6, ИФН-у), активацию
Т- и В-лимфоцитов, репарацию тканей (рост фибробластов, ангиогенез) (18, 34).
Его высокая провоспалительная активность наиболее выражена при ревматоид­
ном артрите, БК и аутоиммунных заболеваниях. При БК и ЯК концентрация ФНО-а
в крови и культуральной жидкости мононуклеарных клеток слизистой оболочки
толстой кишки значительно увеличивается. Количество ФНО-а в кале состави­
ло: у здоровых лиц - 40-84 пг/мл, при диарее - 30-116, при БК - 420-4320, при
ЯК - 276-5980 пг/мл.(Braegger С. et al., 1992).
Провоспалительная активность ФНО в кишечнике включает активацию сек­
реции хемокинов эпителиальными клетками, индукцию их апоптоза (механизма
естественной смерти) и деструкцию. Подтверждение ключевой роли ФНО-а в
развитии иммунопатологии слизистой оболочки кишечника получено при его
нейтрализации антителами. Введение антител к ФНО-а вызывает снижение кли­
нических проявлений и гистопатологических изменений при экспериментальном
колите мышей. При лечении больных БК препаратами (инфликсимаб, ремикейд),
приготовленными на основе моноклональных антител к ФНО, клиническая ремис­
сия наблюдается у 25-50% больных (Targan S. et al., 1997).
ИЛ-6. ИЛ-6 продуцируется моноцитами, макрофагами и Т-лимфоцитами. Основ­
ные функции ИЛ-6 - регуляция созревания антитело-продуцирущих клеток, стимуля­
ция острой фазы воспаления (продукция фибриногена, гаптоглобина и других белков
58 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

острой фазы), активация Т-лимфоцитов, подавление пролиферации и активации


макрофагов и продукции ИЛ-1 и ФНО-а (Barton В., 1997). Его концентрация в крови
при активном процессе составила: у больных БК 73±14 пг/мл, у больных ЯК - 26±10
пг/мл и у больных с ремиссией - менее 10 пг/мл (Holtkamp W. et al., 1995).
ИЛ-8. ИЛ-8 продуцируется моноцитами, макрофагами, нейтрофилами и другими
клетками. ИЛ-8 индуцирует хемотаксис клеток, обеспечивая их миграцию в очаг
воспаления с активацией адгезии к эндотелию и дегрануляции. При исследовании
содержания ИЛ-8 в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки 26 больных БК
и 35 больных ЯК его концентрация составила: при активном процессе у больных
БК - 118 пг на биоптат, у больных ЯК - 140 пг/биоптат, в неизмененной слизис­
той оболочке - при БК - 46 пг, при ЯК-9 пг, у больных без заболеваний толстой
кишки - 4 пг/биоптат. мРНК ИЛ-8 обнаружена в 56% биоптатов больных БК, 57%
биоптатов больных ЯК и в 13% - в контрольной группе (Daig R. et al., 1996).
Повторные исследования содержания провоспалительных цитокинов в крови
и биоптатах слизистой оболочки толстой кишки больных ЯК и БК в процессе
терапии выявили нормализацию или снижение их количества при наступлении
клинической ремиссии или улучшении. При отсутствии клинической ремиссии
сохранялись повышенные уровни ФНО-а и ИЛ-1Р (7, 9, 12).
ИЛ-4. ИЛ-4 - противовоспалительный цитокин, продуцируется преимущественно
Тп2 лимфоцитами, является фактором роста В- и ТИ2-лимфоцитов, контролирует
процесс антителообразования (пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов)
и продукцию иммуноглобулинов. ИЛ-4 подавляет продукцию провоспалительных
цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а , ИФН-у), цитотоксичность и фагоцитоз (18).
У больных БК и ЯК количество клеток биоптатов слизистой оболочки, продуцирую­
щих ИЛ-4, снижалось до 5,3 и 5,2 на 10 ООО мононуклеарных клеток в сравнении с
15,1 клеток в нормальной толстой кишке. Также снижалась иммунорегулирующая
функция ИЛ-4. Это выражалось втом, что при инкубации с ИЛ-4 мононуклеарных
клеток слизистой оболочки толстой кишки больных ЯК и БК супрессия продукции
провоспалительных цитокинов ИЛ1 р и ФНО-а была значительно менее выражена
по сравнению со здоровыми лицами (Schreiber S. et al., 1995).
ИЛ-10. ИЛ-10 относится к противовоспалительным цитокинам, продуцируется
Th2 клетками, макрофагами, В-лимфоцитами. ИЛ-10 подавляет продукцию всех
провоспалительных цитокинов, усиливает пролиферацию В-клеток и выработку
IgA и IgG. В пораженной слизистой оболочке толстой кишки количество ИЛ-10 и
его мРНК увеличено (23). Под влиянием ИЛ-10 моноциты крови и лимфоциты сли­
зистой оболочки больных ВЗК снижали секрецию ИЛ-1 р и ФНО-а . Одновременно
увеличивалось количество антагониста рецептора ИЛ-ip (ИЛ-1ра) и восстанав­
ливалось до нормального уровня сниженное у больных отношение ИЛ-1 ра/ИЛ-1 р
(Schreiber S. et al., 1995).
С начала 90-х годов регуляцию клеточного и гуморального иммунитета связыва­
ют с функцией отдельных субпопуляций CD4+ Т-лимфоцитов, хелперных Т-клеток
Th1 и Тп2, которые отличаются профилем продуцируемых цитокинов. Th1 клетки
секретируют преимущественно ИНФ-у и ФНО-а, Th2 клетки - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и
ИЛ-10. Взаимодействие Th1 и Тп2 клеток основано на антагонистических отноше­
ниях - цитокины стимулируют функции собственной субпопуляции и ингибируют
функции оппозитной субпопуляции [15, 18].
Развитие ряда заболеваний рассматривается как результат преобладающего
влияния одной из указанных субпопуляций. ИФН-у, продуцируемый Th1 клетками,
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 59

стимулирует макрофаги, моноциты и другие клетки как клетки, представляющие


антиген (антиген-презентирующие клетки) лимфоцитам, с последующим разви­
тием иммунного воспаления по типу гиперчувствительности замедленного типа.
Интерлейкины Тп2 клеток стимулируют образование антител В-лимфоцитами,
активируют функции эозинофилов и тучных клеток (аллергический тип реактив­
ности). Состояние нормы («физиологическое» воспаление) слизистой оболочки
толстой кишки определяется балансом функций цитокинов в системе Тп1 и Тп2
клеток [26, 50].
При БК лимфоциты и Т-клетки слизистой оболочки продуцируют ИФН-у и
его мРНК в количестве значительно большем, чем при ЯК. ИЛ-4 выявляется в
меньшей концентрации при БК (West G. et al., 1996; Parronchi P. et al., 1997). ИЛ-2
свое иммунорегулирующее влияние осуществляет через Th1 клетки. Лимфоциты
слизистой оболочки толстой кишки больных БК продуцируют более высокое ко­
личество ИЛ-2, его мРНК и рецептора ИЛ-2 (ИЛ-2р). Они также отвечают более
высоким уровнем пролиферации при воздействии ИЛ-2, чем лимфоциты больных
ЯК. Лечение высокими дозами ИЛ-2 вызывало усиление симптомов БК; инфекция
вирусом иммунодефицита, при которой наблюдалось снижение продукции ИЛ-2,
сопровождалась ремиссией БК.
Клиническое улучшение вследствие лечения антителами к ФНО-а вело к сниже­
нию продукции интерферона-у в слизистой оболочке [49,50]. Приведенные данные
дают основание полагать, что нарушения иммунорегуляции при БК опосредуются
Th1 клетками и что изменения клеточного иммунитета играют в патогенезе БК
значительно большую роль, чем при ЯК. С другой стороны, изменения, выявляе­
мые при ЯК, говорят о преобладании функций Тп2 клеток: более высокая продук­
ция, чем при БК, иммуноглобулинов, ИЛ-5 и ИЛ-10 мононуклеарными клетками
слизистой оболочки и низкое количество клеток, продуцирующих интерферон-у.
Аналогичные профили цитокинов установлены и для CD4+ Т-лимфоцитов ме-
зентериальных лимфоузлов больных ЯК и БК (Sakuraba A. et al., 2004). Однако
не всегда иммунологические данные укладываются в указанную схему. В час­
тности, при ранних (острых) проявлениях БК выявляется профиль цитокинов,
ассоциированный с Тп2 клетками, в то время как при хроническом воспалении
изменения связаны с активацией Th1 клеток. Эти и аналогичные данные позво­
ляют поэтому полагать, что Т-клетки больных ЯК и БК продуцируют цитокины не
классического, а модифицированного профиля Тп1 и Тп2 клеток [47]. Значимость
изменений профиля цитокинов следует рассматривать в связи с определенными
клинико-морфологическими и лабораторными данными, характеризующими
различные варианты течения ЯК и БК.
Активирующее влияние на Тп1 клетки оказывает группа Th1- поляризую­
щих цитокинов, которая включает, кроме ранее упоминавшегося ФНО, ин­
терлейкины - ИЛ-12 и ИЛ-18. Тп1 -поляризующие цитокины продуцируются
антиген-представляющими клетками, прежде всего макрофагами, и регулируют
дифференцировку CD4+ Т-клеток в ТЫ клетки.
Непосредственное доказательство роли ФНО в развитии воспаления слизистой
оболочки кишечника получено у трансгенных мышей с мутацией (делецией участка
3" региона) гена ФНО. У мышей, здоровых при рождении, вскоре развиваются
органоспецифические поражения в виде артрита и илеита, подобного БК, с вы­
соким уровнем циркулирующего ФНО. Развитие илеита зависит от присутствия
цитокинов Тп1 клеток (ИФН-у и др.) (Kontoyannis D. et al., 2002).
60 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Другой экспериментальной моделью БК является спонтанно развивающий­


ся илеит у мышей линии SAMP1/YitFc. Заболевание переносится интактным
мышам CD4+Т-клетками. Зависимость развития илеита от ФНО подтверждается
значительным снижением активности воспалительного процесса после введения
мышам моноклональных антител к ФНО (Kosiewicz М. et al., 2001).
ИЛ-12 активирует продукцию цитокинов (ИФН-у, ФНО-а) Th1 клетками и ини­
циирует цитотоксическую активность Т- и NK-клеток. Его введение усиливает
тяжесть экспериментального колита. Антитела к ИЛ-12 значительно снижают
клинические и гистопатологические проявления колита, нормализуют уровень
ИФН-у и стимулируют апоптоз Th1 клеток в слизистой оболочке кишечника и
селезенке (Fuss I. et al., 1999; Hans W. et al., 2000). При колите у ИЛ-10-нокаутных
мышей нейтрализация ИЛ-12 введением антител предупреждает развитие колита
у молодых мышей и значительно снижает интенсивность воспаления у взрослых
животных. Ранняя фаза колита характеризуется прогрессирующим течением с
увеличением продукции ИЛ-12 и ИФН-у; в течение поздней фазы уровни ИЛ-12
и ИФН-у снижаются до нормального, а клинико-морфологические признаки со­
ответствуют хроническому колиту (58). Лечение больных БК моноклональными
антителами к ИЛ-12 вызывало ремиссию в 50% случаев при отсутствии ее у
больных, получавших плацебо. Одновременно снижалась продукция цитокинов
профиля Тп1 (ИЛ-12, ИФН-у, ФНО-а) мононуклеарными клетками слизистой
оболочки (Mannon P. et al., 2004).
Источником продукции ИЛ-18 в кишечнике являются, кроме макрофагов,
дендритные и эпителиальные клетки. ИЛ-18 имеет структурное сходство с ИЛ-1.
Он активирует иммунные реакции, опосредованные Th1 клетками, включая
стимуляцию экспрессии гена ФНО и продукции последнего CD4+ Т-клетками и
NK- клетками (51). При БК увеличена продукция ИЛ-18 и ИЛ-12 мононуклеарными
клетками кишечника, а продукция ИЛ-18 - также и эпителиальными клетками
слизистой оболочки. Мононуклеарные клетки больных БК в присутствии ИЛ-12 и
ИЛ-18 пролиферируют значительно более интенсивно по сравнению с клетками
больных ЯК и невоспалительными заболеваниями (Monteleone С. et al., 1997;
Kanai Т. et al., 2001).
Приведенные данные подтверждают значительную роль ФНО, ИЛ-12 и ИЛ-18
в стимуляции провоспалительной активности Th1 клеток при экспериментальных
илеитах и БК.
Регуляторные иммунологические функции в слизистой оболочке кишечника,
которые поддерживают состояние невосприимчивости (иммунологической толе­
рантности) к аутоантигенам и антигенам собственной микрофлоры, осуществля­
ются в значительной степени супрессорными (регуляторными) Т-клетками и их
цитокинами. Регуляторные Т-клетки, обозначаемые какТИЗ клетки и Тг1 (регуля­
торные Т-клетки 1 типа), продуцируют соответственно TGF-р (трансформирующий
фактор роста Р) и ИЛ-10. У ИЛ-10-нокаутных мышей, у которых продукция ИЛ-10
отсутствует, в возрасте трех недель развивается колит с локализацией в правых
отделах толстой кишки. У взрослых мышей воспалительный процесс распростра­
няется на всю толстую кишку и часть подвздошной кишки. У большинства мышей
в последующем развиваются аденокарциномы толстой кишки (Бегу D. et al., 1996).
У мышей с колитом в пораженной слизистой оболочке в 10-35 раз увеличивается
количество мРНК интерлейкинов профиля Th1 (ФНО, ИФН-у, ИЛ-1 и др.). Введение
ИЛ-10 мышам с колитом приводило к снижению выраженности морфологических
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 61

изменений и уровня иммунологических реакций, обусловленных Th1 клетками


(40). Колит переносится Th1 клетками Т- и В-дефицитным мышам (Davidson N.
et al., 1996). Эти данные подтверждают, что ИЛ-10 несет функцию регулятора
иммунологического гомеостаза слизистой оболочки кишечника.
Как мы отмечали выше, при НВЗК количество ИЛ-10 и его мРНК увеличи­
вается в участках слизистой оболочки с активным воспалением. Исследования
по лечению НВЗК рекомбинантным человеческим ИЛ-10 не выявили его досто­
верной эффективности. Эти данные позволяют предполагать, что роль ИЛ-10 в
патогенезе экспериментальных колитов и НВЗК не является идентичной.
TGF-p, регуляторный фактор Th3 Т-лимфоцитов, продуцируется также моноци­
тами и эпителиальными клетками кишечника. TGF-P ингибирует пролиферацию
лимфоцитов, активацию макрофагов, нейтрофилов и эндотелиальных клеток. Его
отсутствие у нокаутных мышей вызывает летальные воспалительные заболевания
(Strober W. et al., 1997; Ebert E., 1999). Т-лимфоциты слизистой оболочки кишечника
ИЛ-2-дефицитных мышей не продуцируют TGF-p в течение ранней фазы колита.
Индукция образования TGF-p у этих мышей снижает выработку ИФН-у Т-клетками
и подавляет развитие колита. Напротив, блокирование TGF-p нейтрализующими
антителами восстанавливает продукцию ИФН-у и способствует развитию колита
(Ludviksson В. et al., 1997).
Эти данные подтверждают, что ИЛ-10 и TGF-p играют значительную роль в
регуляции активности патогенных Т-клеток. Их влияние не зависит от функции
противовоспалительных интерлейкинов, продуцируемых Тп2-клетками (ИЛ-4). Это
позволяет заключить, что для развития колита является недостаточным нарушения
взаимосвязей в системе Th1 - Th2 Т-лимфоцитов, а необходима утрата регуля-
торных влияний ИЛ-10 и TGF-p, продуцируемых Тг1 и Th3 клетками [28, 64].
Одним из регулирующих механизмов иммунной системы слизистой оболочки
является апоптоз (программированная гибель клеток) Т-клеток, индуцируемый
внешними сигналами на специальные рецепторы клеток, в частности Fas (CD95+).
Т-клетки слизистой оболочки экспрессируют большое количество Fas, и этот ме­
ханизм важен для ограничения эффекторных функций активированных Т-клеток
и продукции цитокинов в нормальной кишке. Т-клетки слизистой оболочки тол­
стой кишки больных НВЗК обнаруживают дефектность механизмов апоптоза,
опосредованного Fas и другими рецепторами (Neurath М. et al., 2001). Это ведет
к увеличению выживаемости и экспансии антиген-специфических Т-клеток, спо­
собных индуцировать воспалительный процесс.

НАРУШЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ


К АУТОЛОГИЧНОЙ МИКРОФЛОРЕ

Исследования иммунопатогенеза и роли микрофлоры в развитии ЯК и БК в


последние годы связано с разработкой и усовершенствованием эксперименталь­
ных моделей колитов крыс и мышей. В настоящее время известно множество
вариантов экспериментального колита, развитие которого опосредовано имму­
нологическими механизмами при содержании животных в обычной микробиоло­
гической среде. У животных-гнотобионтов, находящихся с момента рождения в
стерильных условиях, развития колита не наблюдается, или признаки воспаления
выражены незначительно. Микрофлора в полости кишечника у этих животных от­
сутствует. Это относится ко всем моделям колита, полученным методами генной
62 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

инженерии, и большинству моделей иммунозависимого колита, индуцированного


экзогенными факторами (ТНБ-тринитробензолсульфоновая кислота, каррагинан
и др.) [27, 53].
Garcia-Lafuente с соавт. исследовали влияние фекальной микрофлоры на
воспалительный процесс, индуцированный у крыс ТНБ после стерилизации
кишечника антибиотиками (29). Крысам вводили внутриректально ТНБ с фи­
зиологическим раствором или фильтратом содержимого толстой кишки. При
оценке через неделю морфологические признаки воспаления были значительно
более выражены в группе крыс, которым вводили фильтрат бактерий - шкала
макроскопических изменений увеличивалась с 2,4 до 4,7 баллов; также увеличи­
валась концентрация в диализной жидкости метаболитов арахидоновой кислоты
простагландина (ПГЕ2) и лейкотриена (ЛТБ4) соответственно с 24±7 до 57±14 и
с 2,4±0,7 до 6,1 ±1,7 нг/мл. Введение крысам фильтрата, в котором после ультра­
звуковой обработки отсутствовали анаэробные бактерии, не вызывало усиления
вышеуказанных признаков воспалительного процесса. Эти данные были уточнены
при исследовании на отключенном двумя колостомами сегменте толстой кишки
в 3 группах крыс, которым вводили: 1. ТНБ и антибиотики, 2. ТНБ и аэробные
бактерии (стрептококк, клебсиелла), 3. ТНБ и анаэробные бактерии (клостридии,
бактероиды). При гистологическом исследовании толстой кишки были выявлены
следующие изменения: в группе 1 - отек и легкий некроз, в группе 2 - умеренно
выраженный некроз слизистой оболочки, в группе 3 - глубокий некроз слизистой
оболочки и подслизистого слоя. Концентрация метаболитов арахидоновой кислоты
в перфузатах сегмента толстой кишки составила соответственно: ПГЕ2 - 97, 517
и 1100 пг/мин., Л Т Б 4 - 106, 138 и 159 пг/мин. Концентрация тканевой миелопе-
роксидазы - 14, 20 и 47 ед/мг. В группах, которым вводили антибиотики и мик­
рофлору без ТНБ, указанные изменения не наблюдались. Данное исследование
показывает, что присутствие анаэробной микрофлоры вызывает деструктивные
изменения слизистой оболочки толстой кишки на фоне воспалительного процесса,
опосредованного реакцией гиперчувствительности замедленного типа после вве­
дения ТНБ.
У ИЛ-2 и ИЛ-10-иммунодефицитных мышей, как и у трансгенных эксперимен­
тальных животных, наблюдается спонтанное развитие энтероколита, сходное
по клиническим и гистологическим признакам с НВЗК человека. Эксперимен­
тальный колит в данной ситуации развивается у животных с дефектом одного
гена. У безмикробных животных заболевание не развивается. При колонизации
энтеральной микрофлорой ИЛ-10-дефицитных мышей гистологические признаки
воспалительного процесса с трансмуральным поражением выявляются преиму­
щественно в слепой кишке в течение одной недели. Через 5 недель колонизации
наблюдается гибель 50% мышей. Развитие колита сопровождается активацией
Th1 клеток и макрофагов с увеличением продукции ИНФ-у, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-12 и
ИЛ-1 р. У дикого типа этих мышей, обладающих тем же генотипом, при колони­
зации теми же микроорганизмами не наблюдается развития колита и активации
иммунной системы. Это является доказательством непатогенности резидентной
микрофлоры [53, 57].
Роль бактериальных антигенов в активации Т-клеток была подтверждена в
экспериментах, в которых CD4+ Т-клетки лимфоузлов ИЛ-10-нокаутных мышей
культивировали с антиген-представляющими клетками (макрофаги, дендритные
клетки), предварительно стимулированными лизатом микроорганизмов кишеч-
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 63

ника. При этом Т-клетки нокаутных мышей секретировали значительно большее


количество ИФН-у, чем Т-клетки мышей дикого типа (Albright С. et al., 2002).
Дендритные клетки ИЛ-10-нокаутных мышей после воздействия бактериальных
лизатов также увеличивают продукцию ИЛ-12. Перенос активированных дендрит­
ных клеток ИЛ-10-нокаутным мышам сокращал латентный период развития колита
(20). Результаты этих экспериментов показывают, что ИЛ-10 регулирует иммунный
ответ на кишечные микроорганизмы. В совокупности эти данные подчеркивают
важность взаимодействия неспецифического и приобретенного иммунитета в
регуляции толерантности к кишечным бактериям.
У трансгенных крыс, несущих ген HLA-B27 человека, определяющий высокую
чувствительность к аутоиммунным процессам, в обычных условиях развивается
колит, опосредованный Th1 клетками, в сочетании с гастритом или артритом.
У крыс-гнотобионтов этой линии колит развивался после заселения кишечника
непатогенной Bacteroides vulgatus (Rath Н. et al., 1999). Заболевание переносилось
+
CD4 Т-клетками мезентериальных лимфоузлов. При отсутствии у крыс резиден­
тной кишечной микрофлоры заболевания не наблюдаются. Нетрансгенные крысы
этой линии в обычной микробиологической среде также не заболевают (37).
Непосредственная роль Т-клеток в индукции колита была показана на мо­
дели трансгенных мышей TgS26, у которых атрофирован тимус и отсутствуют
Т-лимфоциты. При содержании данной линии мышей в обычной микробной сре­
де колит развивается через 4-6 недель после трансплантации костного мозга
от доноров мышей дикого типа. У безмикробных мышей, которым пересадили
костный мозг, колит развивается через 2-4 недели после помещения мышей
из стерильных условий в обычные для колонизации нормальной микрофлорой
(VeltkampC. et al., 2001).
Приведенные данные подтверждают роль генетически обусловленного на­
рушения иммунорегуляции в развитии высокой чувствительности Т-клеток к
нормальной кишечной микрофлоре, как основных элементов этиопатогенеза
экспериментального колита. Однако присутствие микрофлоры не всегда являет­
ся условием развития воспалительного процесса в кишечнике. Так, хронический
илеит в сочетании с активацией Т-лимфоцитов наблюдается у мышей SAMP1/YitFc
при полном отсутствии живых бактерий (Bamias G. et al., 2005). Это подтверждает
наличие независимого от бактериального фактора иммунологического механизма
развития илеита.
Duchmann с соавт. установили, что лимфоциты слизистой оболочки толстой
кишки от лиц, не страдавших НВЗК, толерантны по отношению к собственной
кишечной микрофлоре: не наблюдалось их пролиферации под влиянием комп­
лекса бактериальных антигенов. Но при культивировании лимфоцитов с анти­
генами микрофлоры других людей выявлялся значительный иммунный ответ.
У больных ЯК и БК толерантность отсутствовала: лимфоциты из пораженных
отделов толстой кишки отвечали пролиферацией на антигены собственной ки­
шечной микрофлоры. Пролиферация была связана с активацией субпопуляций
Т-клеток - CD4+ и CD8+, которые продуцировали ИФН-у и ИЛ-12. Пролиферация
не наблюдалась при культивировании лимфоцитов из непораженных отделов тол­
стой кишки тех же больных, а также при ремиссии заболевания (25). Эти данные
говорят о том, что активация Т-клеток, вероятно, зависела от степени контакта
с бактериальными антигенами, а не являлась следствием фундаментального
первичного нарушения - утраты иммунологической толерантности. Аналогичный
64 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

вывод следует из работы Konrad с соавт. (2003), которые исследовали иммун­


ный ответ (наличие антител и пролиферацию лимфоцитов) у мышей линии СЗН
к 19 рекомбинантным антигенам, полученным клонированием ДНК кишечных
бактерий. У нормальных мышей не выявлялись антитела и пролиферация CD4+
Т-клеток. При иммунизации мышей указанными антигенами на 18 из них наблю­
дался ответ высокого уровня: титр антител более 1:100 ООО и индекс стимуляции
пролиферации CD4+ Т-клеток выше 3. У ИЛ-10-нокаутных мышей этой линии с
наличием колита наблюдался умеренный уровень антител (титр 1:100 - 1:1000) к
12 из 19 бактериальных антигенов. Таким образом, наличие иммунологической
толерантности к антигенам собственной микрофлоры является достаточно редким
явлением, и ответ на эти антигены, выявляемый у мышей с колитом, развивается,
по-видимому, уже в процессе заболевания.
Вместе с тем исследования показали, что при ЯК и БК сохранена продукция
ИЛ-2 и ИЛ-10 мононуклеарными клетками слизистой оболочки толстой кишки, и,
следовательно, причины нарушения иммунорегуляции и отмены толерантности к
собственной микрофлоре у больных не тождественны таковым при эксперимен­
тальном колите ИЛ-2- и ИЛ-10-дефицитных мышей.

Ассоциация болезни Крона с геном NOD2


В последние годы получены данные, подтверждающие генетическую детер­
минированность недостаточности иммунологических антибактериальных меха­
низмов при фибростенозирующей форме БК тонкой кишки. Иммунологические
изменения связаны с выключением функции ядерного фактора NF-kp (nuclear
transcriptional factor kappa p), обусловленным мутациями гена N0D2. Белок
NF-kp принадлежит к семье факторов транскрипции, активируется под влиянием
различных бактериальных и вирусных компонентов, цитокинов и медиаторов и
является политропным регулятором многих воспалительных и иммунологических
реакций (Baeurle P., Henkle Т., 1994). Будучи активированным перемещается из
цитоплазмы клетки в ее ядро, где стимулирует транскрипцию генов и регулирует
продукцию различных цитокинов (ИЛ-1 ,ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО) и молекул адгезии
лейкоцитов (ЕСАМ).
NOD2 (nucleotid oligomerizatoin domain) относится к группе белков, которые,
как недавно показано, выполняют функцию внутриклеточного распознавания
бактериальных компонентов. NOD2 экспрессируется в моноцитах, макрофагах,
дендритных клетках, а при НВЗК и в эпителиальных клетках кишечника. После
контакта с липосахаридами и другими структурами бактерий N0D2 активирует
NF-kp.
Три основных генетических варианта NOD2 сочетаются с высокой чувстви­
тельностью к БК в европейской и американской популяциях [35, 62]. При этих
мутациях гена NOD2 значительно снижена активация NF-kp в ответ на действие
протеогликанов стенки бактерий. Минимальной активной структурой протеог-
ликанов, общей для всех бактерий, которая взаимодействует с белком NOD2,
является мурамилдипептид, известный как иммуноадъювант, усиливающий им­
мунитет против патогенов и опухолей [31]. Эффект мурамилдипептида связан со
стимуляцией моноцитов и макрофагов. Моноциты периферической крови больных
БК с различными вариантами мутации гена /VOD2/CARD15 значительно снижали
продукцию регуляторного цитокина ИЛ-10 и увеличивали продукцию провоспа-
лительного цитокина ИЛ-12 в ответ на стимуляцию мурамилдипептидом, т.е.
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 65

мутация вызывала неадекватную реакцию моноцитов на воздействие активной


молекулы бактериальной стенки [63]. Нарушение рецепции мурамилдипептида,
его нормального метаболизма в иммунокомпетентных клетках со снижением
активности NF-kp ведет к дефекту внутриклеточной бактерицидности и может
иметь своим следствием повышение чувствительности к облигатной и условно-
патогенной микрофлоре и развитие хронической инфекции внутриклеточными
патогенами [31, 39].
Наибольшая частота носительства аллелей риска БК (67-100%) наблюда­
лась при терминальном илеите, наименьшая частота (0-33%) - отмечена при
изолированном поражении толстой кишки [19, 62]. Носительство одной или двух
копий аллелей риска увеличивает вероятность развития БК от 2-4 до 20-40 раз
соответственно [35, 62].
По данным Oostenburg с соавт. мутация 1007fsinsC ассоциирована с женс­
ким полом, возрастом ниже 40 лет, локализацией воспалительного процесса в
подвздошной кишке или в подвздошной кишке в сочетании с толстой кишкой,
пенетрирующей формой заболевания и необходимостью хирургического лечения;
мутация G908R наблюдалась при стенозирующем варианте течения терминально­
го илеита, требующем оперативного лечения; мутация R702W- при терминальном
илеите с неосложненным течением (Oostenburg I. et al., 2005).
Другим последствием мутации гена NOD2 может быть нарушение цитокиновой
регуляции фиброгенеза с увеличением продукции коллагена III фибробластами
и миоцитами кишечника, ведущему к развитию соответствующего клинического
фенотипа.
Таким образом, мутации гена NOD2, ведущие к нарушению рецепции мура­
милдипептида и снижению активности NF-kp, вероятно, могут иметь следствием
как недостаточность иммунокомпетенных клеток по отношению к индигенной
микрофлоре, так и усиление продукции макрофагами факторов воспаления и
фиброза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

НВЗК характеризуются значительной активацией систем естественного


(нейтрофилы, комплемент, воспалительные цитокины и др.) и адаптивного (Т- и
В-лимфоциты, антиген-представляющие клетки, цитолитические Т-клетки, антите­
ла) иммунитета. Изменения мембран эпителиальных клеток вплоть до деструкции
слизистой оболочки толстой кишки вследствие воспалительного процесса ведут
к непосредственному контакту ее иммунной системы с неадекватно большим
количеством антигенов индигенной микрофлоры и аутоантигенов.
Исследования экспериментальных моделей НВЗК, полученных методами ген­
ной инженерии, показали, что нарушение иммунорегуляции (выключение генов
ИЛ-2, ИЛ-10, рецептора Т-клеток-TCR-cc или трансгенные модели) у генетически
чувствительных животных и наличие банальной кишечной микрофлоры являются
необходимыми условиями развития воспалительного процесса, который опосре­
дуется, главным образом, Th1 CD4+ Т-клетками. Т-клетки животных и больных
НВЗК приобретают чувствительность (отвечают пролиферацией) к собственной
микрофлоре, что не выявляется в нормальных условиях. Однако указанные типы
нарушения иммунорегуляции отсутствуют или не выражены в значительной степе-
66 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

ни у больных НВЗК. Поэтому иммунологические механизмы экспериментальных


колитов нельзя рассматривать как тождественные таковым при ЯК или БК.
Различный спектр иммунопатологических изменений толстой кишки, умерен­
ная чувствительность (40-60%) иммунологических маркеров (ANCA, ASCA и др.),
значительная амплитуда их экспрессии в зависимости от клинических вариантов
течения ЯК и БК, разнообразие генетических ассоциаций, включая мутации гена
NOD2, дают основание предполагать, что НВЗК являются гетерогенной группой,
объединяющей более трех (ЯК, БК, недифференцированный колит) заболеваний
или их форм, которые имеют в основе общие и индивидуальные группы генов
чувствительности с наличием как общих изменений в системе иммунитета, так и
различных доминирующих иммунопатологических механизмов.
В сравнительном аспекте для ЯК является характерным преобладание актива­
ции Th2 Т-клеток (ИЛ-4, 5,10 и др.) и соответствующая их цитокиновому профилю
стимуляция В-лимфоцитов и гуморальных аутоиммунных реакций: более выра­
женные, чем при БК, продукция иммуноглобулинов и аутоантител к нейтрофилам
(pANCA), эпителиальным клеткам, тропомиозину, ЭБМ и другим аутоантигенам.
При ЯК также обнаруживается более тесная ассоциация с антигенами системы
HLA-W. С другой стороны, несмотря на значительную площадь поражения толстой
кишки, иммунный ответ на антигены микрофлоры (ASCA, бактериальные антигены)
менее выражен, чем при БК.
При БК наблюдается активация Th1 CD4+ Т-клеток (ИЛ-2, ИФН-у, ФНО) с
соответствующей стимуляцией реакций клеточного иммунитета (гиперчувстви­
тельность замедленного типа, гранулематозное воспаление), в развитии кото­
рых, как известно, значительная роль принадлежит внутриклеточной инфекции.
При БК более выражена роль бактериальных механизмов: мутации гена NOD2,
ведущие к недостаточности внутриклеточной бактерицидности; более широкий,
чем при ЯК, спектр антител к антигенам микрофлоры (ASCA, гликаны, другие
бактериальные антигены); периодические сообщения об ассоциации БК с внут­
риклеточными патогенами (микобактерия паратуберкулеза, вирус кори); ремиссия
заболевания в отключенной кишке и возобновление воспалительного процесса при
восстановлении кишечного пассажа или при введении кишечного содержимого
в отключенную подвздошную кишку. С другой стороны, при БК, по сравнению
с ЯК, менее выражены аутоиммунные гуморальные механизмы: ассоциация с
HLA-II, продукция иммуноглобулинов и аутоантител (pANCA, антитела к другим
аутоантигенам).
В последующих исследованиях иммунопатогенеза ЯК представляется перспек­
тивным продолжение изучения возможных аутоантигенов (компоненты внекле­
точного матрикса слизистой оболочки толстой кишки, антигены эпителиальных
клеток и др.) и аутоантител, которые могут являться первичными факторами
иммунного воспаления. Нет сомнений в том, что сохраняют свою актуальность
исследования иммунологических механизмов, обусловленных участием в развитии
и поддержании воспалительного процесса кишечной микрофлоры.
Перспективы изучения иммунопатогенеза БК связаны с исследованиями недо­
статочности антибактериальных иммунологических механизмов, обусловленных
мутациями гена NOD2 и другими факторами, и поиском ключевых патогенов и
аутоантигенов, которые вызывают опосредованный Th1 клетками воспалительный
процесс и определяют различные клинические формы заболевания.
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 67

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. М., Триада, 2002, 36-45.
2. Бурмистрова А.Л. Иммунный гомеостаз и микросимбиоценоз. Метаморфозы и пути
развития воспалительных заболеваний кишечника. Челябинск, 1997, 54-65.
3. Капуллер Л.Л. В кн.: Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.Д. Морфологическая диа­
гностика болезней желудка и кишечника. М., 1998, 355-362, 371-376.
4. Киркин Б. В. Лечебная тактика при неспецифическом язвенном колите и болезни
Крона. Дисс. докт. мед. наук. М., 1989.
5. Конович Е.А., Халиф И.Л., Киркин Б.В. Иммунореактивность эпителиальной базаль-
ной мембраны и сосудов толстой кишки при неспецифическом язвенном колите:
иммуногистологическое исследование. Иммунология, 1995, 6: 51-53.
6. Конович Е.А. Роль местного и системного иммунитета в этиопатогенезе и лечении
деструктивных процессов толстой кишки (неспецифический язвенный колит и болезнь
Крона). Дисс. докт. мед. наук. М.,1997.
7. Мазанкова Л.Н., Водилова О.М., Конович Е.А., Халиф И.Л. Изучение уровня провос­
палительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-1 b при болезни Крона у детей. Колопроктология,
2006, 1, 16-19.
8. Малахова Н.С. Клинические особенности дистальной формы язвенного колита. Дисс.
канд. мед. наук. М., 2005.
9. Михайлова Т.Л., Романов Р.И., Костенко Н.В., Ахмедова А.О., Конович Е.А., Халиф
И.Л. Опыт применения энтерального питания в лечении пациентов с болезнью Крона
толстой кишки и язвенным колитом. Колопроктология, 2006, 1, 19-23.
10. Никитина Н.В. Диагностическое и прогностическое значение тканевых эмбриональных
антигенов при язвенном колите. Авторефер. канд. дисс. М., 1999.
11. Новикова А.В. Иммуноморфология слизистой оболочки кишечника при его острых и
хронических заболеваниях. Дисс. докт. мед. наук. М., 1984.
12. Павленко В.В. Провоспалительные цитокины в патогенезе язвенного колита. В кн.:
Новое в гастроэнтерологии - от патогенеза к клинической практике. Ставрополь,
2003: 149-158.
13. Пауков B.C., Даабуль С.А., Беляева Н.Ю. Роль макрофагов в патогенезе ограничен­
ного воспаления. Архив патологии, 2005, 4: 3-10.
14. Серов В.В. Реакции гиперчувствительности и воспаление. В кн.: Воспаление. М.,1995,
225-240.
15. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М., 2000, 177-202,
207-212.
16. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника. Неспецифи­
ческий язвенный колит и болезнь Крона. Клиника, диагностика и лечение. М., Миклош,
2004.
17. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю. и др. Цитокины и цитокинотерапия
при заболеваниях органов пищеварения. Тер. архив, 2004, 4: 69-72.
18. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.,1999, 237-278.
19. Ahmad Т., Azmuzzi A. et al. The molecular classification of the clinical manifestations of
Crohn's disease. Gastroenterol., 2002, 122: 854-66.
68 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

20. Albright С, Tonkonogy S.L., Frelinger J.A. et al. Adoptive transfer of E. faecalis-pulsed
dendritic cells accelerated colitis in IL-10 deficient mice. Gastroentrol., 2003, 124: A73.
21. Aldebert D., Nottenghem В., Reumaux D., Lassale P. Anti-endothelial cell antibodies in sera
from patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Clinique et biologique, 1995,
19, 11: 867-870.
22. Altstock R., Shtevi A., Karban A. et al. Improved IBD diagnosis via Elisa detecting novel
antibodies: ACCA, ALCA and AMCA. Gastroenterol., 2005, 4: A-303.
23. Avagi S., Hiyama E. et al. lnterleukin-10 expression in intestine of Crohn's disease. Int. J.
Mol. Med., 2000, 5, 389-95.
24. Carter M.J., Di Giovine F.S. et al. The interleukin-1 receptor antagonist gene allele 2 as a
predictor of pouchitis following colectomy and IPAA in ulcerative colitis. Gastroenterol., 2001,
121: 805-11.
25. Duchmann R., Kaiser I., Hermann E. et al. Tolerance exists towards resident intestinal flora
but is broken in active inflammatory bowel disease (IBD). Clin, and Exper. Immunol., 1995,
102, 3: 448-55.
26. Elson Ch.O. The immunology of Inflammatory bowel disease. In Book: Inflammatory bowel
disease. W.B.Saunders Company. Ed.J.Kirsner., 2000, 208-239.
27. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis. Gastroenterol., 1998,
115: 182-205.
28. Fuss I.J., Boirivant M. et al. The interrelated roles of TGF-(3 and IL-10 in the regulation of
experimental colitis. J. Immunol., 2002, 168: 900-908.
29. Garcia-Lafuente A., Antolin M., Guamer F. et al. Key role of colonic bacteria in the
pathogenesis of experimental colitis. In: Inflamm. bowel diseases. Falk Sympos. N 85,1995,
N 23.
30. Gioncketti P., Campieri M., Belluzzi A. et al. lnterleukin-1 release in patients with ulcerative
colitis. The Italian J. of Gastroenterol., 1991, 23: 127.
31. Givardin S.E., Boneca I.G., Viala J. et al. NOD2 is a general sensor of peptidoglycan through
MDP detection. J. Biol. Chem, 2003, 278: 8869-72.
32. Gordon J., Pender S. et al. Pathogenic plasma cells in Inflammatory bowel disease.
Gatroenterol., 2005, 128, 4: A-504.
33. Grose R., Cummins A., Thompson F. Deficiency of NK and CD1D specific Valpha 24 NK
T-cells in Crohn's disease and ulcerative colitis. Gastroenterol., 2004, 126, 4: A-566.
34. Gross U., AndusT., RoylerG. etal. Tumour necrosis factor and its receptors. In: Inflammatory
Bowel Diseases - from Bench to Bedside. Ed. T.Andus et al. Proceeding of the Falk Sympos.
N 96, 1997, 175-183.
35. Hampe J., Cuthbert A., Croucher P.J. et al. Association between insertion mutation in NOD2
gene and Crohn's disease in German and British populations. Lancet, 2001, 357:
1925-28.
36. Hart A., Al-hassi H., Rigby R. et al. Characteristics of Intestinal dendritic cells in Inflammatoty
bowel diseases. Gastroenterol., 2005, 129: 50-65.
37. Hoentjen F., Tonkonogy L., Dieleman L. et al. CD4 T lymphocytes mediate colitis induced
by non-pathogenic Bacteroides vulgatus in HLA-27 transgenic rats. Gastroenterol., 2005,
128, 4: A-206.
ИММУНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 69

38. Igbal N., Oliver J.R., Wagner F.N. et al. T-helper 1 and T-helper 2 cells are pathogenic in
an antigen - specific model of colitis. J. Exp. Med., 2002, 195: 71-84.
39. Inohara N., Ogura J., Fontabla A. et al. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide
mediated through NOD2. J. of Biol. Chem. 2003, 278, 8: 5509-12.
40. Kawachi S., Jennings S. et al. Cytokine and endothelial cell adhesion molecule expression
in interleukin-10-deficient mice. Am. J. Physiol., Gastrointest., Liver Physiol., 2000, 278:
6734-743.
41. Kirsner's Inflammatory Bowel Disease. Ed. Sartor R., Sandborn W. ,6 edition, 2004.
42. Konovich E., Khalif I., Kirkin B. Rabbit antibodies to colonic mucosa from patients with
ulcerative colitis react with epithelial basement membrane and mucosal vessels. In book:
Inflammatory bowel diseases: Pathophysiology as basis of treatment. Falk sympos. N 67,
1993: 489.
43. Konovich E., Khalif I., Kirkin B. A decrease of the expression of the colonic epithelial basement
membrane and vessel antigen in ulcerative colitis. Inflammatory bowel diseases - from bench
to bedside. Falk sympos., N 96, 1996: N58.
44. Mahida J.R. The key role of macrophages in the immunopathogenesis of inflammatory bowel
disease. Inflamm. Bowel Dis., 2000, 6,1: 21-23.
45. Marcelletti J., Moskowitz D., Stempak J. et al. Anti-microbial antibody markers as
prognostic indicators of Inflammatory bowel disease course. Gastroenterol., 2005, 128,
4: A-305.
46. Michelsen K.S., Aicher A., Mohaupt M. et al. The role of toll-like receptors (TLRs) in
bacteria-induced maturation of murine dendritic cells (DCS). Peptidoglycan and lipoteichoic
acid are inducers of DC maturation and require TLR2. J. Biol. Chem., 2001, 276:
25680-86.
47. Neurath M.F. T-lymphocyte dysregulation. In book: Inflammatory bowel diseases. 6 edition.
Ed. Sartor R., Sandborn W., 2004: 202-203.
48. Panaccione R., Sandborn W.J. Is antibody testing for inflammatory bowel disease clinically
used? Gastroenterol., 1999, 116: 1001-1002
49. Plevy S.E., Landers C.J., Prehn J. et al. A role for TNF-a and mucosal T helper-1 cytokines
in the pathogenesis of Crohn's disease. J. Immunol., 1997, 159:6276.
50. Podolsky D., Fiocchi C. Cytokines, Chemokines, Growth factors, Eicosanoids and other
bioactive molecules in Inflammatory bowel disease. Imlnflammatory Bowel Disease.
Ed. J. Kirsner, 2000, 191-207.
51. Puren A.J., Fantuzzi G. et al. Interleukin -18 (IFN-y - inducing factor) induces IL-8 and IL-1
via TNF production from non- CD14 human blood mononuclear cells. J. Clin, invest., 1998,
101: 711-721.
52. Quinton J.F., Sendid В., Reumax D. et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies
combined with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease:
prevalence and diagnostic role. Gut,1998, 42: 788-791.
53. Sartor R.B. Genetically determinated mucosal immune responses to normal resident luminal
bacteria. In: Gut Ecology. Ed. By A.Hart, A.Stagg, H.Graffner et al., 2002, 95-99.
54. Schmehl K., Florian S., Jacobasch G. et al. Deficiency of epithelial basement membrane
laminin in ulcerative colitis affected human colonic mucosa. Int. J. of Coiorect. disease,
2000, 15: 39-48.
70 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

55. Schwarz S., Ammirati М. et al. Identification of Indeterminate colitis using pANCA and ASCA.
Gastroenterol., 2000, 118 (suppl. 2): A 1891.
56. Seibold F., Brandwein S., Simpson S. et al. pANCA represents a cross reactivity to enteric
bacterial antigens. J. Clin. Immunol., 1998, 18:153.
57. Sellon R.K., Tonkonogy S., Schultz M. et al. Resident enteric bacteria are necessary for
development of spontaneous colitis and immune system activation in interleukin-10 - deficient
mice. Infect. Immun., 1998, 66: 5224-5231.
58. Spencer D.M., Veldman G.M. et al. Distinct inflammatory mechanisms mediate early versus
late colitis in mice. Gastroenterol., 2002, 122: 94-105.
59. Strater J., Wedding U. et al. Rapid oncet of apoptosis in vitro follows disruption of beta
l-integrin / matrix interactions in human colonic crypt cells. Gastroenterol., 1996,
110:1776-84.
60. Vaalamo M., Karjalainen-Lindsberg M.L. et al. Distinct expression profiles of stromelysin -2
(MMP-10), collagenase-3 (MMP-13), macrophage metalloelastase (MMP-12), and tissue
inhibitor of metalloproteinases -3 (TIMP-3) in intestinal ulcerations. Am. J. Pathol., 1998,
152: 1005-14.
61. Vasiliauskas E.A., Kam LY. et al. Marker antibody expression stratifies Crohn's disease
into immunologically homogeneous subgroups with distinct clinical charracteristics. Gut,
2000, 47: 487-496.
62. Vermeire S., Wild G., Kocher K. et al. CARD15 genetic variation in a Quebec population:
prevalence, genotype-phenotype relationship, and haplotype structure. Am. J. Hum. Genet.,
2002, 71: 74-83.
63. Zelinkova Z.,de Kort F., Pronk I. et al. Functional consequences of NOD2 deficiency in
Crohn's disease patients peripheral blood monocytes derived dendritic cells. Gastroentrol.,
2005, 128: A-510.
64. Zhou P., Borojevic R. et al. Oral administration of bacterial superantigen activates a severe
colitis in the absence of regulatory T cells. Gastroenterol. 2005, 128, 4: A-31.
65. Konovitch E.A. Antibodies to glomerular basal membrane in ulcerative colitis. In: Inflammatory
Bowel Disease-Diagnostic and Therapeutic Strategies. Falk symposium № 154. Moscow,
2006, Abstracts, № 16.
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ
ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ
КИШЕЧНИКА
Л.Л. Капуллер

В соответствии с современными представлениями воспаление является реак­


цией ткани на повреждение, характеризующееся определенными изменениями
состояния микроциркуляторного сосудистого русла, крови и соединительной
ткани, направленными на уничтожение агента, вызвавшего повреждение, и на
восстановление поврежденной ткани (Мовэт Г.З., 1975).
Воспалительной реакцией организм отвечает на воздействия не только много­
численных экзогенных, но и эндогенных раздражителей, таких, как собственные
структуры и продукты обмена веществ, свойства которых изменились в результате
некроза тканей, агрегации белков крови (иммунные комплексы), токсические про­
дукты и т.п. Иногда очень трудно выявить эти причины, в связи с чем этиология
многих воспалительных заболеваний, в том числе и НВЗК, до настоящего времени
остается неизвестной.
Так нередко может возникнуть ситуация, когда в силу различных причин пато­
генный раздражитель не подвергается уничтожению, и воспаление приобретает
хроническое течение. Длительное существование повреждающего фактора может
быть связано как с его особенностями, так и с нарушениями механизмов воспа­
ления самого организма, что затрудняет репарацию тканей.
Общим признаком хронического воспаления является нарушение циклического
течения процесса в виде постоянного наслаивания одной стадии на другую, прежде
всего стадии альтерации и экссудации на стадию пролиферации, что приводит к
перманентным рецидивам обострения воспаления и невозможности репарации.
Эти положения, выдвигаемые B.C. Пауковым [20] в отношении хронических за­
болеваний, могут быть применимы и к НВЗК.

ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ

Макроскопические изменения в толстой кишке при ЯК

Исследование большого числа препаратов толстой кишки, удаленной во время


операций, проведенных по поводу тяжелого ЯК или его осложнений, позволяет
подтвердить известное положение о том, что при этом заболевании воспаление
начинается в слизистой оболочке прямой кишки. Однако изолированный язвен­
ный проктит наблюдается редко и, как правило, протекает легко. Гораздо чаще
воспаление захватывает одновременно сигмовидную и нисходящую кишку или
распространяется на всю толстую кишку, (рис.1)
72 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

В отдельных наблюдениях удается проследить распространение воспаления


из прямой кишки на остальные отделы толстой с помощью эндоскопического или
рентгенологического исследования. Однако механизм этого распространения на
проксимальные отделы кишки также остается неясным. Предположение о пораже­
нии мелких сосудов с развитием в них тромбов или коагулятов не подтверждается
микроскопическими исследованиями.
Следует отметить, что воспалительный процесс в слизистой оболочке ободоч­
ной и прямой кишок носит, как правило, непрерывный характер в отличие от БК,
при которой нередко встречается чередование пораженных участков со слизистой
оболочкой обычного вида. Однако аналогичные изменения наблюдаются иногда
и при ЯК.
В случаях ЯК с левосторонним поражением иногда можно наблюдать четкую
границу с непораженной слизистой оболочкой. В отдельных препаратах в неиз­
менной слизистой оболочке слепой и восходящей кишке иногда можно встретить
изолированные язвы. (рис. 2). Мы хотели бы обратить внимание на то, что здесь
может идти речь о таком же чередовании зон поражения с неизменной слизистой
оболочкой, как и при БК. Во всяком случае, трудно исключить наличие общих
патогенетических механизмов в этих наблюдениях.
По-видимому, такой же патогенез лежит и в основе ретроградного илеита, при
котором изолированные язвы обнаруживаются в слизистой оболочке терминаль­
ного отдела тонкой кишки на протяжении 10-20 см. (рис.3). Обычно эти изменения
возникают при тотальном ЯК, распространяющемся до границы баугиниевой
заслонки. В подавляющем большинстве наблюдений слизистая оболочка тонкой
кишки, не вовлекается в патологический процесс. Червеобразный же отросток,
являющийся продолжением толстой кишки, при тотальном язвенном колите
поражается часто. По данным J. Lumb и R.H.B. Protheroe (1958) воспаление в
червеобразном отростке отмечалось в 60% случаев. При микроскопическом ис­
следовании эти изменения аналогичны процессам в слизистой оболочке толстой
кишки и должны квалифицироваться как проявление ЯК (рис. 4).
Одной из отличительных особенностей ЯК является избирательное пораже­
ние слизистой оболочки, со значительным ее полнокровием на всем протяжении
пораженного участка. Слизистая оболочка утолщена, умеренно отечна, складки
ее сглажены, а поверхность мелкобугристая.
В подавляющем большинстве случаев на фоне полнокровия обнаруживаются
многочисленные язвы разных размеров и формы. Для начальных стадий активной
фазы язвенного колита характерны мелкие язвочки, обусловленные вскрытием
крипт-абсцессов. Поверхность слизистой оболочки при этом напоминает ткань,
изъеденную молью. Однако в большинстве наблюдений встречаются крупные язвы
неправильной формы с ровными или подрытыми краями. Иногда эти подрытые
края имеют вид карманов, проникающих глубоко за край язвы, отслаивая слизис­
тую оболочку от подслизистой основы на протяжении нескольких сантиметров,
что может приводить к образованию мостиков из сохранившейся отслоенной
слизистой оболочки между двумя язвами (рис. 5). В отдельных наблюдениях язвы
сливаются между собой, занимая практически всю поверхность толстой кишки,
на которой сохраняются лишь небольшие полиповидные островки слизистой.
Дно крупных язв представлено грануляционной тканью с гладкой блестящей
поверхностью. В части наблюдений дно язв эпителизируется. Встречаются от­
дельные препараты со своеобразным расположением язв в виде параллельных
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 73

рядов. Слизистая оболочка между ними сохраняется в виде валика с единичными


поперечными складками. Это странное расположение язв, напоминающее сле­
ды от граблей, соответствует расположению тений толстой кишки, сокращение
которых может, по-видимому, ухудшать микроциркуляцию в слизистой оболочке
(см. рис. 3,4а) В наблюдениях с обширным изъязвлением слизистой оболочки иног­
да отмечается значительное истончение стенки кишки, нередко с возникновением
перфорации и расширением просвета кишки. Такие изменения квалифицируют
как токсическую дилатацию (рис. 6).
Другим характерным макроскопическим признаком ЯК является наличие боль­
шого числа воспалительных полипов, которые образуются, главным образом, из
участков слизистой, сохранившейся между язвами. Обычно их размеры невелики
и колеблются от 0,2 до 0,5 см. Воспалительные полипы имеют гладкую поверх­
ность без четкого деления на ножку и тело. Они могут располагаться группами
или диффузно, иногда имеют сходство с диффузным полипозом (аденоматозом)
(рис. 7в). В период ремиссии ЯК они сохраняются, выступая над восстановившейся
поверхностью слизистой оболочки. В отдельных препаратах можно обнаружить
крупные воспалительные полипы длиной до 10 см при диаметре 0,5-1 см: поверх­
ность таких выростов гладкая покрыта слизистой оболочкой (рис. 7в). При хрони­
ческих формах ЯК на поверхности слизистой оболочки на фоне регенерирующей
слизистой можно обнаружить истинные тубулярные и тубулярно-ворсинчатые
аденомы различного размера (рис.8).
При хроническом многолетнем течении ЯК нередко возникают раковые опухоли,
локализующиеся преимущественно на участках уплощенной слизистой оболочки
и реже в зонах расположения воспалительных или аденоматозных полипов. В 26%
наблюдений опухоли имели экзофитный рост и не отличались от спорадических
раковых опухолей.
Однако чаще обнаруживали своеобразные эндофитные опухоли с бугристой
поверхностью, (см. рис. 16). Эти опухоли циркулярно охватывали кишечную
стенку, широко распространяясь по ее длиннику до 12, 30 и в одном случае до
70 см. Их макроскопическое обнаружение затруднено, поскольку они не имеют
сходства с обычными раковыми опухолями толстой кишки. Чаще всего они ло­
кализуются в прямой и сигмовидной кишках (см. ниже).
При ЯК отмечается значительное укорочение толстой кишки. Pino J. et al. (1987)
отмечают уменьшение ее длины от 140 до 110 см, а ее диаметра-от 8 до 4 см.
Сокращение кишки можно объяснить воздействием медиаторов воспаления, вы­
зывающих сокращение гладких мышц. По нашим наблюдениям длина удаленной
во время операции толстой кишки без прямой и части сигмовидной составляет от
65 до 90 см, что также свидетельствует о значительном ее укорочении.
Стенка толстой кишки обычно утолщается незначительно. Только при длитель­
ном течении ЯК или в случаях наложения колостомы толщина стенки достигает
0,5-0,7 см, главным образом, за счет склероза и липоматоза подслизистой основы
и развития жировой ткани брыжейки (рис. 9).

Микроскопические изменения
При микроскопическом исследовании толстой кишки обращает на себя внима­
ние то, что густой воспалительный инфильтрат в собственной пластинке слизистой
оболочки ограничивается ее пределами, редко распространяясь на подслизистую
основу (рис. 10). Этот признак является характерной чертой ЯК. Только в зоне
74 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

язв или при молниеносном течении заболевания отмечается трансмуральный


характер инфильтрата [113].
В острой или активной стадии заболевания уменьшается количество бокало­
видных клеток, в криптах преобладают цилиндрические клетки с крупными ядрами.
Поверхностный эпителий неровный, с небольшими выступами, местами отмеча­
ются поверхностные эрозии. В просвете крипт скапливаются сегментоядерные
лейкоциты (криптит), проникающие через межклеточные промежутки эпителия
крипт. При закупорке устьев таких крипт формируются крипт-абсцессы. Просвет
их расширяется, приобретая округлую форму, эпителий атрофируется и часто
разрушается в донных отделах. Именно в этой зоне отмечается значительное уси­
ление воспаления и распространение его на подслизистую основу. Одновременно
вскрываются верхние отделы крипт-абсцесса, что приводит к формированию мик­
роязвы, занимающей территорию одной крипты, но проникающей на всю глубину
слизистой оболочки. Эти язвочки и придают поверхности слизистой оболочки
характерный вид (рис. 11). Обычно язвы имеют более крупные размеры из-за
быстрого слияния нескольких рядом расположенных язв. Этот процесс приводит
к формированию широких плоских язв (рис. 12) с подрытыми краями.
Крипт-абсцессы являются весьма характерным признаком активной фазы
язвенного колита, однако следует отметить, что сами по себе они не являются
специфическим признаком, поскольку обнаруживаются при различных колитах. В
отдельных криптах можно наблюдать проникновение нейтрофильных лейкоцитов
в бокаловидные клетки с разрушением последних. Такие же изменения обна­
руживаются и в поверхностном эпителии, что может указывать на антигенные
изменения в бокаловидных клетках отдельных крипт (рис. 13).
Как уже отмечалось, при ЯК собственная пластинка слизистой оболочки диф-
фузно и интенсивно инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами с примесью
нейтрофильных лейкоцитов. Следует отметить, что даже в стадии обострения
полиморфноядерные лейкоциты не преобладают в инфильтрате, как это наблю­
дается в первые дни острых инфекционных колитов [129]. При морфометрическом
исследовании слизистой оболочки больных с выраженной активностью ЯК в 1
кв. мм собственной пластинки лимфоциты составляют 4648±462, плазмоциты-
3343±340, эозинофильные гранулоциты-867±147, нейтрофильные гранулоциты
всего 368±220 [28, 19].
Одновременно с развитием инфильтрата в слизистой оболочке и подслизис-
той основе отмечается значительное полнокровие сосудов с преимущественным
кровенаполнением вен подслизистой основы и капилляров слизистой оболочки.
Диаметр этих сосудов в 2-3 раза превосходит обычный, а стенки значительно
истончаются. Вероятно, этим можно объяснить повышенную кровоточивость
слизистой оболочки. В просвете расширенных вен иногда удается обнаружить
коагуляты, не связанные со стенкой сосуда. Изредка в них обнаруживают тромбы.
Резкое расширение просвета сосудов сопровождается значительным замедлением
кровотока в них, снижением обменных процессов между капиллярами и тканя­
ми. Следствием нарушения проницаемости капилляров являются диапедезные
кровоизлияния и отек собственной пластинки слизистой оболочки [6, 73]. В дне
отдельных язв удается обнаружить арозированные артерии.
Среди элементов воспалительного инфильтрата почти всегда обнаруживаются
эозинофилы. Некоторые авторы считали, что большое их число может указывать
на благоприятное течение заболевания [78], однако в большинстве случаев это
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 75

предположение не подтверждается [121]. Значительное преобладание в инфиль­


трате эозинофилов должно насторожить в отношении эозинофильного колита или
паразитарного заболевания [146].
Несмотря на то что инфильтрат обычно ограничен пределами слизистой обо­
лочки, можно встретить его распространение на подлежащие слои по перивас-
кулярным пространствам.
Следует обратить внимание на то, что при наличии обширных сливающихся язв,
занимающих большую часть поверхности толстой кишки, в стенке ее практически
никогда не развивается флегмона, а течение заболевания сравнительно редко
сопровождается септическими осложнениями. По-видимому, роль барьера в этих
условиях выполняет интенсивный инфильтрат в стенке кишки. Определенная его
эффективность подтверждается также отсутствием лимфаденитов в регионарных
лимфатических узлах [22].
В отдельных случаях воспалительный процесс в зонах обширных язв может
распространяться и на мышечный слой, что сопровождается иногда его частичным
или полным разрушением с одновременным повреждением или разрушением
кишечно-мышечного нервного сплетения. Именно в таких участках чаще всего
возникает расширение кишки, называемое токсической дилатацией [13].
ЯК может протекать непрерывно, но чаще отмечается чередование периодов
обострения и ремиссии заболевания. Это обстоятельство следует учитывать при
исследовании препаратов, в которых наряду с признаками активации процесса
могут обнаруживаться хронические изменения. По мере уменьшения активности
заболевания снижается число крипт-абсцессов, иногда они полностью исчезают.
Размеры язв постепенно уменьшаются, они эпителизируются, крипты слизистой
оболочки укорочены и деформированы (рис. 14). В крупных язвах, достигающих
несколько десятков сантиметров, процесс регенерации эпителия начинается с
краев язв в виде наползания пласта малодифференцированных гиперхромных
эпителиальных клеток. Постепенно по ходу этого пласта появляются мелкие еди­
ничные погружения (будущие крипты). Их количество и глубина увеличивается
и со временем создается слизистая оболочка обычного вида с восстановлением
(во многих случаях) собственной мышечной пластинки. Если после затухания
процесса проходит много времени, слизистая оболочка утолщается, в ней могут
обнаруживаться признаки реактивной гиперплазии в виде углубления крипт,
появления в них большого числа крупных бокаловидных клеток при сохранении
небольшого инфильтрата, представленного преимущественно плазмоцитами с
примесью лимфоцитов и эозинофилов [17].
На этой стадии заболевания уменьшается степень расширения сосудов. Не­
смотря на значительную продолжительность заболевания, мелкие артерии под-
слизистой основы практически не изменены. В мелких венах иногда отмечается
утолщение интимы с умеренным сужением просвета. Артерии и вены, располо­
женные в зоне воспалительной инфильтрации, могут быть окружены лимфоци­
тами или плазматическими клетками, что придает им сходство с изменениями,
обнаруживаемыми при васкулитах.
При эпителизации язв на отдельных участках отмечается замещение мышечной
пластинки слизистой оболочки склерозированной соединительной тканью (рис. 4).
Часто определяются воспалительные полипы. Они могут иметь различные размеры и
форму, но построены по одному принципу: соединительнотканная основа с умеренной
лимфоидной инфильтрацией и полнокровными тонкостенными сосудами с деформи-
76 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

рованными или неизмененными криптами (рис. 15). Изредка встречаются воспали­


тельные полипы небольших размеров, представленные грануляционной тканью.
Как правило, в воспалительных полипах нередко можно обнаружить гипер­
пластические изменения с увеличением числа бокаловидных клеток в слизистой
оболочке. Иногда на отдельных участках в них встречается умеренная дисплазия
и очаговая лимфоидная инфильтрация. На этом фоне можно встретить также и
классические тубулярные и тубулярно-ворсинчатые аденомы с различной сте­
пенью дисплазии.
Признаком хронического воспалительного процесса является наличие панетов-
ских клеток в глубине крипт (панетовская метаплазия) [152]. Наряду с клетками
Панета на этой стадии заболевания может увеличиться и число эндокринных
клеток [142].
Подслизистая основа утолщается, в ней определяются разрастания жировой
и склерозированной соединительной ткани. О длительном сокращении мышеч­
ного слоя кишки, особенно продольного, свидетельствуют извитые эластичес­
кие волокна и относительное увеличение числа ганглиев кишечно-мышечного
сплетения на единицу площади. Вопреки распространенным представлениям
о легкой ранимости нейронов подслизистого и кишечно-мышечного сплетений
они хорошо сохраняются даже в зоне язв, где в них появляются лишь дис­
трофические изменения при сохранении ядра и ядрышка. Эти наблюдения
позволяют говорить о том, что изменения ганглиозных клеток, как правило,
вторичны.
При длительной клинической ремиссии заболевания состояние слизистой
оболочки определяется исследованием биоптатов или фрагментов толстой
кишки, удаляемых во время реконструктивных операций. Эти препараты
подтверждают наличие склероза и липоматоза подслизистой основы, а
в слизистой оболочке обнаруживаются многочисленные лимфатические
узелки, атрофия крипт и лимфоидная инфильтрация разной степени выра­
женности.

Морфологические особенности рака на фоне хронического ЯК


Давно известна связь между хроническим воспалением и возникновени­
ем рака, что подтверждается, в частности, развитием последнего на фоне
хронического воспаления легких. Высказывались такие же предположения
о связи рака желудка с хроническим гастритом, известны случаи развития
рака в свищах прямой кишки. Особенно демонстративна связь между хрони­
ческим ЯК и раком толстой кишки, однако такой генез опухоли отличается
от общепризнанной концепции развития рака через стадию аденоматозных
полипов толстой кишки.
Первыми авторами, описавшими возникновение рака толстой кишки на фоне
ЯК, были Chron В. и Rosenberg Н. (1925) и Bargen J.А. (1928). Сочетание ЯК и рака
со временем стало привлекать к себе все большее внимание. Было установлено,
что частота его возникновения при ЯК в 7-10 раз выше, чем в общей популяции
[30, 40, 81, 14].
По данным клиники Мейо, длительное наблюдение за 296 детьми, у которых
ЯК развился в возрасте до 14 лет, показало, что через каждые 10 лет от начала
заболевания раковая опухоль возникает у 20% больных (без колэктомии), достигая
43% к 35 году после начала воспалительного процесса [60].
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 77

По мнению большинства авторов, рак возникает чаще при тотальных формах


ЯК торпидного течения.
С 1979 по 2000 гг. мы исследовали 3 секционных случая и 39 операционных
препаратов рака на фоне хронического ЯК. В 24% были обнаружены синхронные
раки, в связи с чем общее количество исследованных опухолей составило 57.
Первично-множественные раки толстой кишки в общей популяции встречаются
в 10 раз реже, чем при ЯК [10, 26] (рис. 16).
Распределение по полу было практически одинаковым: 22 мужчины и 20
женщин.
Рак при ЯК развивается преимущественно у молодых больных, однако в 17%
он диагностируется у больных старше 60 лет, то есть в общей возрастной группе
риска.
Средняя длительность заболевания у мужчин составила 14 лет, у женщин-
20,1 год.
Следует отметить, что у больных после 60 лет продолжительность заболева­
ния, предшествующая малигнизации, превышает 20 лет и риск возникновения
рака в этой группе значительно выше, чем у болеющих 10 лет. Это положение
подтверждается данными других исследователей [153], отмечавших второй пик
ракового поражения толстой кишки на фоне ЯК в возрасте после 60 лет.
Локализация опухолей соответствовала обычной при колоректальном раке: в
левых отделах толстой кишки рак обнаруживался в 75%, в поперечной ободочной киш-
ке-в 13%, в 10%-в правых отделах и в 1 случае было субтотальное поражение.
Большинство исследованных опухолей (74%) были эндофитными. Обращали
на себя внимание их крупные размеры: в трех наблюдениях они достигали 30 см,
а в одном-70 см.
Макроскопически было трудно определить не только их протяженность, но и
заподозрить наличие опухоли, поскольку они были ограничены пределами сли­
зистой оболочки с умеренным ее утолщением и образованием отдельных плоских
бляшек, напоминающих воспалительные полипы.
В 26% наблюдений выявлены экзофитные опухоли, диаметр которых в сред­
нем составлял 5,5 см. В этой же группе обнаруживались единичные тубулярнные
и тубулярно-ворсинчатые аденомы с различной степенью дисплазии эпителия
вплоть до рака in situ. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что и при ЯК воз­
можен и «традиционный» путь возникновения рака из полипов (рис. 17).
По микроскопическому строению опухоли распределялись следующим образом:
низкодифференцированный рак, слизистая аденокарцинома и перстневиднокле-
точный рак составили 24,6%, низкодифференцированная аденокарцинома-23%,
умеренннодифференцированная аденокарцинома 3 1 % и высокодифференциро-
ванная аденокарцинома-21,4%.
Большинство исследователей отмечало, что при ЯК значительно чаще, чем при
спородическом раке встречаются малодифференцированные раки [155, 3, 11].
Глубина инфильтрации кишечной стенки элементами опухоли была различной:
в 5% отмечалось прорастание только в подслизистую основу, в 20%-в мышечный
слой; в 75% опухоль прорастала все слои кишечной стенки, местами врастая в
прилежащую клетчатку. Наличие метастазов было отмечено в 40 % случаев.
B.C. Morson и L.G. Pang в 1967 г. объяснили связь рака с ЯК возникновением
на фоне хронического воспаления слизистой оболочки дисплазии эпителия крипт.
Обнаружение дисплазии является, по их мнению, маркером, указывающим на
78 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

опасность возникновения рака. Это важное положение получило подтверждение


всех исследователей, занимавшихся изучением канцерогенеза при ЯК [30,31,46,
130, 129]. Много внимания этому вопросу уделил Riddel R.H. (1979, 1984).
На основании исследования зависимости степени дисплазии эпителия и
рака была создана программа, позволяющая определять степень риска раз­
вития рака толстой кишки у больных, страдающих хроническим ЯК. Ведущая
роль в этой программе принадлежит колоноскопии с биопсией 3-4 фрагментов
слизистой оболочки через каждые 10 см из всех отделов толстой кишки. Этот
трудоемкий процесс необходимо тщательно выполнять, поскольку исследование
слизистой оболочки операционных препаратов свидетельствует о необычайной
мозаичности изменений. Так, в местах расположения язвенных дефектов часто
встречается регенерирующий эпителий, который легко принять за дисплазию. С
другой стороны, в препаратах с наличием слабо выраженной дисплазии могут
встречаться небольшие участки со значительной дисплазией. Обнаружение
значительной дисплазии является грозным признаком, поскольку в 43% случаев
она сочеталась с наличием раковой опухоли [48,59].
Рак при ЯК в отдельных случаях обладает уникальными особенностями, не
наблюдаемыми при спородическом раке. Прежде всего, это необычайная протя­
женность опухоли, растущей эндофитно (рис. 18). При микроскопическом исследо­
вании можно видеть, что распространение рака в этих наблюдениях обусловлено
не внутристеночным ростом и не метастазированием по лимфатическим сосудам,
а возникновением мультицентрического роста из дна огромного количества крипт,
каждую из которых можно рассматривать как микрорак с инвазивным ростом
[10].
Таким образом, эта разновидность рака толстой кишки имеет поликлоновое
происхождение, обусловленное мультицентрическим ростом в отличие от спо-
родических карцином, для которых характерно моноклоновое возникновение.
Мультицентрический рост опухоли при ЯК имеет тенденцию к слиянию микрораков
в одну опухоль.
Другой особенностью этих эндофитных опухолей является высокая дифферен-
цировка: раковые комплексы на отдельных участках напоминают обычные крипты
и их можно верифицировать лишь по прорастанию в подслизистую основу или
другие слои стенки (рис. 19).
Мультицентрический рост рака из отдельных крипт может быть ограничен
пределами слизистой оболочки, что иногда затрудняет его микроскопическую диа­
гностику. В этих случаях необходимо тщательное исследование донных отделов
крипт, поскольку иногда в этой зоне удается обнаружить единичные эпителиаль­
ные клетки или их комплексы, прорастающие за базальную мембрану или даже
в мышечную пластинку. Обнаружение таких комплексов позволяет говорить о
начальной стадии инвазивного роста (рис. 20).
Трудно объяснить, почему при крупных эндофитных раках опухолевые клетки,
возникающие в криптах, растут не в просвет кишки-экзофитно, а устремляются
в глубину кишечной стенки. Можно предположить, что в основе этого явления
лежат генетические повреждения, возникающие в процессе регенерации, обус­
ловленной многократным обострением ЯК. В настоящее время установлено, что
многочисленные патогенные факторы могут вызывать повреждение генома клетки
с активацией клеточных онкогенов или инактивацией антионкогенов. Эти гены
принимают участие в регуляции клеточного цикла, контролируют пролиферацию
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 79

и дифференцировку клеток [12]. Опухолевая клетка, в зависимости от глубины


генетических повреждений, способна повторять в извращенной форме признаки
дифференцировки, заложенные в клетке-предшественнице, из которой она воз­
никла. Этим, вероятно, объясняется возникновение экзофитного или эндофитного
роста опухоли на фоне ЯК.
Признавая ведущую роль дисплазии эпителия в возникновении рака, мы
обратили внимание на то, что в 30% случаев наших наблюдений она отсутство­
вала, а в слизистой можно было наблюдать появление очаговой или диффузной
гиперплазии с углублением крипт, увеличением числа бокаловидных клеток и
утолщением слизистой оболочки.
Можно полагать, что длительно существующие гиперпластические процессы,
наблюдаемые при хроническом ЯК, следует рассматривать как признак, указы­
вающий на предопухолевые изменения слизистой оболочки, даже при отсутствии
дисплазии эпителия (рис. 21).

БОЛЕЗНЬ КРОНА

Первые описания этого заболевания были посвящены поражению терминально­


го отдела тонкой кишки [136]. Однако только после работы В. Crohn и соавт. (1932),
детально описавших клиническую картину 14 случаев терминального илеита,
заболевание приобрело нозологическую очерченность и известность. Патоморфо-
логические изменения при терминальном илеите описаны G. Hadfield в 1939 г. В
дальнейшем было показано, что при этом заболевании могут поражаться слепая
и восходящая кишка. При тонкокишечной локализации в 80% случаев поражение
захватывает терминальный отдел подвздошной кишки. В настоящее время ус­
тановлено, что БК может локализоваться в любом отделе желудочно-кишечного
тракта. Описаны единичные случаи БК с поражением пищевода [61]. Несколько
чаще встречается поражение желудка, обычно сочетающееся с вовлечением
12-перстной кишки: в желудке процесс локализуется, как правило, в антральном
отделе [62, 85, 49].
Как уже отмечалось, сочетанное поражение тонкой и толстой кишки было описа­
но Кроном, однако изолированное поражение толстой кишки стало известно после
работ H.Lockhart-Mummery и B.C.Morson (1960, 1964). Эти же авторы сообщили о
поражении анального канала при БК. Ими описаны как клинические, так и морфо­
логические особенности БК толстой кишки, имеющие полное сходство с патоло-
гоанатомическими изменениями при других локализациях процесса. Характерные
признаки обнаружены в червеобразном отростке, а также в коже около колостомы,
промежности, паховой складки в полости рта, печени и мышцах.
Для обозначения БК до настоящего времени употребляются различные синони­
мы: регионарный энтерит, регионарный илеит, терминальный илеит, энтероколит,
гранулематозный колит, трансмуральный колит. Название «болезнь Крона», с
нашей точки зрения, является более широким, поскольку включает как клиничес­
кие, так и морфологические признаки заболевания.

Макроскопические изменения
В типичных случаях БК макроскопические признаки могут служить основой
для постановки диагноза до микроскопического исследования. Для правильной
оценки изменений необходимо исследовать нефиксированный операционный
80 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

препарат. После фиксации в формалине удаленная кишка сокращается, де­


формируется, что сопровождается вторичными изменениями, симулирующими
иногда картину «булыжной мостовой».
Учитывая, что проявления заболевания имеют общий характер при любой
его локализации, мы сочли возможным дать их описание на примере толстой
кишки с последующей краткой детализацией морфологических изменений
при поражении других отделов желудочно-кишечного тракта. Длина толстой
кишки при БК изменяется не так заметно, как при ЯК. Диаметр ее не увели­
чен, а на отдельных участках можно обнаружить сужение кишки. Серозная
оболочка неравномерно полнокровная, местами мутноватая, изредка в ней
можно обнаружить мелкие округлые бугорки (гранулемы). В большинстве ра­
бот, посвященных БК, описывают гиперплазию лимфатических узлов илеоце-
кальной области. Однако это не подтверждается исследованием B.C. Morson
и I.M. Dawson (1972) [113] и нашими наблюдениями. При осмотре поверхности
слизистой оболочки обращает на себя внимание отсутствие ее значительного
полнокровия в части случаев. Даже вблизи язв слизистая оболочка может
сохранять бледно-розовый цвет.
В участках поражения нередко обнаруживаются глубокие узкие язвы с ровными
краями, напоминающие ножевые порезы. Язвы обычно ориентированы вдоль и по­
перек оси кишки, имеют ровные неподрытые края, сохранившиеся между ними учас­
тки отечной слизистой оболочки придают поверхности кишки сходство с булыжной
мостовой (рис. 22). B.C. Morson (1972) отмечает также наличие мелких афтозных
язв, располагающихся вдоль тений.
Встречается сегментарное поражение толстой кишки с сужением просвета
протяженностью от 5 до 15 см («чемоданная ручка») (рис. 23). В других наблюде­
ниях суженные участки имеют большую протяженность и утолщенную стенку, что
придает им сходство со шлангом. Нередко такие участки располагаются в тонкой
кишке. Очень характерно наличие нескольких участков поражения, разделенных
неизмененной слизистой оболочкой (рис. 24). Иногда встречаются анальные и пе-
рианальные язвы. В операционных препаратах в анальном канале и прилежащей
коже обнаруживали различной величины язвы с нечеткими краями и плоским
дном, покрытым сероватыми наложениями. По клиническим данным эти язвы
менее болезненны, чем обычные анальные трещины (рис. 25). Наряду с язвами
в этой области нередко возникают свищи [101].
Наличие глубоких щелевидных язв, проникающих иногда сквозь мышечный
слой, может явиться источником развития свищей, ведущих в соседние органы,
спаянные с кишкой вследствие серозита, который характерен для этого забо­
левания. Свищи могут соединять различные отделы толстой кишки, толстую и
тонкую, проникать в желудок, мочевой пузырь и кожу. Наличие серозита спо­
собствует образованию обширных спаек, приводящих иногда к формированию
конгломератов из петель кишок.
Для БК не характерно наличие большого количества воспалительных полипов,
хотя в отдельных случаях можно встретить множественные полипы.
Изолированное поражение тонкой кишки, при БК встречается часто, лока­
лизация и протяженность его могут сильно варьировать. Чаще всего процесс
захватывает терминальный отдел подвздошной кишки (рис. 26), нередко с вов­
лечением слепой кишки. Между этими отделами, как правило, имеются спайки и
свищевые ходы (рис. 27).
Рис. 1. ЯК, тотальное поражение. На фоне зна­ Рис. 2. Субтотальный ЯК. Слизистая оболочка
чительного полнокровия слизистой оболочки восходящего отдела без видимых изменений.
видны множественные мелкие и крупные язвы В слепой кишке участок изъязвления

Рис. 3. Тотальный ЯК. Слизистая оболоч­ Рис.4. Тотальный ЯК с поражением слизистой


ка терминального отдела тонкой кишки оболочки червеобразного отростка.
бледно-розового цвета. У проксимальной ли­
нии резекции располагается крупная язва
Рис.5. ЯК с множественными воспалительны­ Рис.6. Токсическая дилатация в области по­
ми полипами. На отдельных участках слизис­ перечной ободочной кишки. Вся внутренняя
тая оболочка отслоена в виде мостиков. поверхность кишки представлена обширной яз­
вой. В дистальных отделах слизистая оболочка
сохранялась в виде отдельных воспалительных
полипов.

Рис.7а. Хронический тотальный ЯК. В правой Рис.7 (в). В левых отделах препарата (а) видны
половине операционного препарата множес­ продольные язвы.
твенные длинные воспалительные полипы,
хорошо видимые на нижней фотографии
Рис.8. Крупная тубулярно-ворсинчатая адено­ Рис.9. Тотальный ЯК с длительным отключени­
ма у дистального края резекции. ем толстой кишки (илеостома). Значительное
сужение просвета, утолщение стенки кишки
и избыточное развитие жировой ткани в ее
брыжейке.

Рис.10. Слизистая оболочка толстой кишки Рис.11. Слизистая оболочка с множественны­


при ЯК. Воспалительный инфильтрат ограни­ ми крипт-абсцессами. На месте одного из них
чен пределами слизистой оболочки, в центре располагается небольшая узкая язва.
- крипт-абсцесс. Окраска гематоксилином с Окраска гематоксилином с эозином.
эозином. хЗО.
Рис.12. Рис.13. В бокаловидных клетках поверхностно­
Язва с глубоким подрытым краем. го эпителия скопления нейтрофильных лей­
Окраска по Ван Гизон. х16. коцитов. Окраска гематоксилином с эозином.
х200.

Рис.14. Хронический ЯК в стадии ремиссии. Рис.15. Небольшой воспалительный полип,


Значительная атрофия слизистой оболочки представленный участком слизистой оболочки
с деформацией крипт. Склероз и липоматоз с деформированными криптами и умеренной
подслизистой основы, мышечная пластинка лимфоидной инфильтрацией собственной
слизистой оболочки разрушена. пластинки.
Окраска гематоксилином с эозином.х16. Окраска гематоксилином с эозином.х16.
Рис.16. Хронический ЯК с тремя раковыми Рис.17. Тубулярно-ворсинчатая аденома с уме­
опухолями разного гистологического строения. ренной и очаговой значительной дисплазией
Одна опухоль на 4 см от дистальной линии ре­ эпителия. Окраска гематоксилином с эозином.
зекции, вторая - на 18 см и третья - в области хЗО.
правого изгиба.

Рис.18. Эндофитная хорошо дифференци­ Рис.19. Участок хорошо дифференцированной


рованная аденокарцинома, прорастающая в аденокарциномы. В базальных отделах многих
подслизистую основу. крипт отмечается прорастание в мышечную
Окраска гематоксилином с эозином. Лупа. пластинку слизистой оболочки. Окраска гема­
токсилином с эозином. хЗО.
Рис.20. Гиперплазия слизистой оболочки Рис.21. Небольшие тяжи раковых клеток, про­
рядом с раковой опухолью. Окраска гемато растающие в мышечную пластинку слизистой
силином с эозином. хЗО. оболочки.
Окраска гематоксилином с эозином.х200.

Рис.22. БК. Сочетание продольных и попереч­ Рис.23. БК. Сегментарное сужение просвета
ных узких язв придает слизистой оболочке кишки и утолщение ее стенки.
сходство с булыжной мостовой.
Рис.24. БК. Чередование пораженных и неиз­
Рис.25. Участок прямой кишки с перианальной
менных участков слизистой оболочки и нали­
кожей, в которой имеется язвенный дефект
чие продольных язв.
(нижний край препарата).

Рис.26. БК терминального отдела тонкой киш­ Рис.27. В верхней части препарата располага­
ки с сужением просвета и утолщением стенки. ется участок слепой кишки с множественными
В верхней части препарата участок слепой язвами, распространяющимися на терми­
кишки с червеобразным отростком. нальный отдел тонкой кишки. В правой части
препарата свищевой ход между слепой кишкой
и петлей тонкой кишки.
Рис.28. Трансмуральный инфильтрат в утол­ Рис.29. БК. Группа гранулем в подслизистой
щенной кишечной стенке с множественными основе.
скоплениями лимфоцитов. В верхней части Окраска гематоксилином с эозином.хЗО.
препарата располагаются две щелевидных
язвы. Лупа.

Рис.30. БК. Щелевидная язва, проникающая до Рис.31. БК. Поражение пищевода: множест­
серозной оболочки. венные воспалительные полипы. Секционное
Окраска гематоксилином с эозином.х16. наблюдение.
^ ^ ^ ^

Рис.32. БК антрального отдела желудка. В Рис.33а. ЯК. Субтотальное поражение. Сли­


слизистой оболочке желудка множественные, зистая оболочка восходящей кишки обычного
местами щелевидные, язвы. вида. В куполе слепой кишки располагается
изолированный участок полнокровной слизис­
той оболочки с множественными язвами.

Рис.ЗЗб. Слизистая оболочка слепой и вос­ Рис.34а. ЯК. Тотальное поражение толстой
ходящей кишок обычного вида. Слизистая кишки. На фоне значительного полнокровия
оболочка вскрытого червеобразного отростка и множественных язв неправильной формы
значительно полнокровна. в левой половине препарата видны длинные
линейные язвы.
Рис.346. БК. Левая половина операционного Рис.35. Ишемический колит. Участок ободоч­
препарата с параллельными узкими, продоль­ ной кишки выше стенозирующей раковой опу­
но ориентированными язвами. холи. В средней части препарата в слизистой
оболочке плоские рубцы неправильной формы.
Выше видны узкие продольные складки на
Рис.36. ЯК. Тотальное поражение. На рисунке месте расположения рубцов подслизистой
фрагмент прямой кишки с участком пери- основы.
анальной кожи с множественными свищами.

Рис.37. Ишемическая рубцовая стриктура пря­


мой кишки, возникшая после гинекологической
операции с перевязанной верхней прямоки­
шечной артерии.
Рис.38. Ишемический колит, развившийся у
пожилой больной после инфаркта миокарда
(секционное наблюдение).

Рис.39. Ишемический колит, а). Некроз повер­ Рис. 39. б). Слизистая оболочка и мышечный
хностных отделов слизистой оболочки при со­ слой некротизированы, в венах множествен­
хранившихся глубоких отделах крипт. В собст­ ные тромбы.
венной пластике небольшая воспалительная
инфильтрация. хЗО.
Рис.40. Псевдомембранозный колит (секци­
онное наблюдение). На слизистой оболочке
множественные бляшковидные наложения
фибрина.

Рис.41. Псевдомембранозный колит. Некроз


поверхностных слоев эпителия с очаговы­
ми наложениями фибрина. Просвет крипт
растянут скоплениями слизи. В собственной
пластинке слизистой небольшая лимфоидная
инфильтрация. хЗО.
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 81

Микроскопические изменения
Одним из существенных микроскопических отличий БК от ЯК является рас­
пространение воспалительного инфильтрата на все слои кишечной стенки (транс-
муральный характер воспаления) (рис. 28). При этом весьма характерно то, что в
большинстве наблюдений сохраняются архитектоника крипт и наличие в них обыч­
ного числа бокаловидных клеток [50]. Однако в краях язв в слизистой оболочке
строение крипт нарушается, и бокаловидные клетки почти полностью исчезают,
что придает этим изменениям сходство с таковыми при ЯК [146]. В инфильтра­
те преобладают лимфоциты, в несколько меньшем количестве определяются
плазматические клетки; эозинофилы и сегментоядерные лейкоциты единичные.
Следует подчеркнуть, что при БК лимфоциты иногда образуют множественные
скопления, располагающиеся между базальными отделами крипт.
При сравнительно сохранной слизистой оболочке и неравномерно выраженным
инфильтратом в ней, обращает на себя внимание наличие густой инфильтрации
в подслизистой основе. Обычно в меньшей степени он распространяется и на
мышечный слой, куда проникает по соединительнотканным прослойкам, распо­
лагающимся преимущественно периваскулярно. В серозной оболочке инфильтрат
усиливается. Следует отметить, что во всех слоях кишечной стенки могут возни­
кать лимфоидные скопления (без центров размножения), которые 3. Мажатка
(1968) относил к категории так называемых неполных гранулем, в отличие от
гранулем саркоидного типа, характерных для БК. Типичные гранулемы распо­
лагаются изолированно и не образуют крупных конгломератов. Они состоят из
эпителиоидных и гигантских клеток типа Пирогова-Лангханса, окруженных поясом
из лимфоцитов, не имеют четких границ и вокруг них не образуется фиброзный
ободок, что характерно для саркоидоза (рис. 29). В отличие от туберкулезных
гранулем в них отсутствует творожистый некроз. Очень редко в отдельных гра­
нулемах встречаются небольшие гомогенные зоны, которые можно принять за
участки казеозного некроза, однако в них не обнаруживаются микобактерии ту­
беркулеза. Иногда в этой зоне находят отдельные сегментоядерные лейкоциты,
не характерные для туберкулеза. При обнаружении гранулем, сливающихся в
группы, следует исключить туберкулез [146].
В гигантских клетках из саркоидных гранулем иногда обнаруживаются тельца
Шаумана, встречающиеся также при саркоидозе и бериллиозе.
При БК и при ЯК в серозном слое иногда обнаруживаются гигантские клет­
ки инородных тел вокруг кристаллов талька, наблюдающихся при повторных
оперативных вмешательствах. В подслизистой основе аналогичные клетки
группируются вокруг инородных тел, проникших из просвета кишки в области
язв. Кроме того, часть макрофагов может переместиться и в более глубокие
отделы. С другой стороны, в собственной пластинке слизистой оболочки встре­
чаются крупные макрофаги без гранулем. Мы обратили внимание также на то,
что аналогичные одно- и многоядерные макрофаги обнаруживаются в стенках
лимфатических сосудов подслизистой основы и серозной оболочки. Иногда они
сочетаются с небольшими лимфоцитарными инфильтратами.
При исследовании регионарных лимфатических узлов в них также могут обна­
руживаться саркоидные гранулемы, но реже, чем в стенке кишки. B.C. Morson и J.
Dawson (1972) выявили их в 25% всех исследованных лимфатических узлов.
Саркоидные гранулемы в стенке кишки большинство авторов отмечало в
30-50% случаев БК. Не следует думать, что при БК стенка кишки нафарширо-
82 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

вана гранулемами. В большинстве наблюдений приходится исследовать десятки


кусочков, чтобы обнаружить одну или несколько гранулем, а в большинстве на­
блюдений эти поиски не дают результатов.
Не надо стремиться во что бы то ни стало найти гранулему, поскольку не только
она позволяет диагностировать БК.
Несмотря на довольно пеструю клиническую симптоматику, течение БК толстой
кишки более вялое, чем язвенного колита. Из-за этого бывает трудно выявить
начальные стадии. Острые атаки наблюдаются редко. Это же следует отнести и к
микроскопическим изменениям, которые не позволяют дать четкое разграничение
заболевания по стадиям, поскольку нет выраженных различий остроты воспале­
ния. Как уже говорилось, при БК слизистая оболочка между язвами может сохра­
нять обычный вид. Однако иногда в ней встречаются единичные крипт-абсцессы
и небольшие поверхностные эрозии.
V.J. McGovern и SJ.M. Goulston (1968) описали при БК мелкие поверхностные
язвы в зоне эпителия, покрывающего лимфатические фолликулы, и высказали
предположение, что это начальные стадии развития язв. Нельзя исключить, что
в части случаев развитие язв идет по этому пути. Однако, несмотря на важность
этих положений для объяснения патогенеза щелевидных язв, в них много неясного,
в частности, непонятно, как афтозные язвы превращаются в узкие язвы-щели,
проникающие на значительную глубину в стенку кишки. Стенки этих язв густо
инфильтрированы лимфоцитами, иногда они образованы тонким слоем грану­
ляционной ткани. В отдельных наблюдениях отмечается проникновение язв в
мышечный слой или даже в клетчатку брыжейки (рис. 30). Эти язвы являются
причиной развития свищевых ходов, наблюдаемых в 10% всех случаев.
Несмотря на трансмуральный характер воспалительного инфильтрата, в мы­
шечном слое очень редко обнаруживаются участки фиброзной ткани. Обычно
наблюдается утолщение соединительнотканных прослоек, по которым и распро­
страняется инфильтрат. Подслизистая основа обычно умеренно отечная, сосуды
ее полнокровные. В отличие от ЯК степень полнокровия выражена меньше.
При исследовании биоптатов диагноз БК возможен лишь в 23-30% случаев,
а гранулемы при этом обнаруживаются только в 14-19% [80]. Во многих случаях
обнаруживаются лишь признаки неспецифического воспаления, что и приходится
отмечать в патологоанатомическом заключении к описанию препарата.
В 10% всех случаев даже при исследовании операционных препаратов и ис­
пользовании всех клинических данных не удается сформулировать диагноз. Эти
случаи приходится относить к недифференцированным колитам [113, 66].

Пищевод
Пищевод поражается очень редко, особенно изолированно. Чаще наблюдаются
сочетанные поражения желудка и пищевода [61].
Мы наблюдали один секционный случай БК толстой кишки с наличием в пище­
воде множественных воспалительных полипов (рис. 31). P.Schnutz-Moormann, Н.
Malchow, P. Pittner (1984) из 225 больных БК-у 34 (15%) обнаружили в пищеводе
воспаление и язвы.

Желудок
Поражение этого органа наблюдается также весьма редко, но несколько чаще,
чем пищевода. Так, в статье H.D. Fahimi et al. (1963), приводятся литературные
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 83

данные о 29 больных, страдавших изолированной БК желудка, и о 6 больных,


у которых она сочеталась с поражением тонкой кишки. К этим наблюдениям
авторы добавили еще описание трех собственных. Исследования, посвященные
поражению желудка при БК, проводились также О.А. Johnson et al. (1966), W.N.
Cohen (1967). Процесс в желудке локализуется преимущественно в антральном
и пилорическом отделах и только в единичных случаях поражается кардиальный
отдел желудка. Стенка желудка в зоне поражения утолщена, просвет может быть
сужен. В 1/3 наблюдений, описанных в литературе, обнаружены изменения сли­
зистой оболочки по типу булыжной мостовой (рис. 32) с множественными язвами.
При микроскопическом исследовании саркоидные гранулемы обнаруживаются во
всех слоях стенки желудка и в 1/3 случаев они обнаруживались в регионарных
лимфатических узлах.

Тонкая кишка
Этот отдел желудочно-кишечного тракта поражается чаще других, од­
нако разные его участки вовлекаются не одинаково [138]. Так 12-перстная
кишка поражается редко и, как правило, вместе с желудком. По данным
N.N. Cohen (1967), лишь в одном случае из 6 обнаружено ее изолированное
поражение.
Самой частой локализацией БК является терминальный отдел тонкой кишки.
По данным В.В. Crohn (1972), протяженность поражений подвздошной кишки
колеблется от 4 до 60 см, а в отдельных наблюдениях оно может достигать 1,5-2
м. Преимущественная локализация в терминальном отделе подвздошной кишки
связывается с обилием лимфоидной ткани в ней. Пораженные участки обычно
сравниваются с садовым шлангом из-за утолщения и ригидности их стенок.
Обычно заболевание протекает хронически, однако в 5% случаев оно приобретает
характер острого приступа. Таких больных часто оперируют по поводу ошибочно
диагностированного острого аппендицита. Во время операции находят значитель­
ное утолщение и резкий отек терминального отдела тонкой кишки.

Червеобразный отросток
Червеобразный отросток чаще вовлекается в процесс при терминальном иле-
ите [7] или поражении проксимальных отделов толстой кишки [15].

Осложнения
Особенности течения воспалительных процессов при БК обусловливают свое­
образную картину осложнений. Так, в связи с тем, что воспаление носит транс-
муральный характер с вовлечением серозной оболочки и развитием обширного
спаечного процесса, при БК очень редко развиваются перфорации в свободную
брюшную полость. Обычно они бывают прикрытыми, нередко глубокие щеле-
видные язвы приводят к развитию свищей. Свищи чаще всего наблюдаются при
локализации процесса в тонкой кишке. Среди них на первом месте илеоилеальные
свищи, несколько реже наблюдаются тонкотолстокишечные свищи. Еще реже
возникают наружные свищи с выходным отверстием на коже брюшной стенки
(1%). Редко встречаются свищи, соединяющие просвет кишки с мочевым пузырем,
мочеточником, уретрой, влагалищем, маткой, маточной трубой, желчным пузырем
и желудком. БК нередко сопровождается прямокишечными свищами, иногда мно­
жественными. При микроскопическом исследовании в стенках прямокишечных
84 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

свищей часто обнаруживали саркоидные гранулемы, свидетельствующие о том,


что причиной их является не только вторичный воспалительный процесс, но и
изменения, обусловленные основным заболеванием.
Стриктуры тонкой, ободочной и прямой кишок являются сравнительно частым
и серьезным осложнением БК. По данным Н. Lockhart-Mummery и B.C. Morson
(1960), они наблюдаются у 74 больных.
Токсическая дилатация толстой кишки до недавнего времени считалась ха­
рактерным осложнением ЯК. Н. Janowitz и N. Present (1966) предложили даже
использовать это осложнение как диагностический признак для исключения БК.
Однако вскоре это осложнение было признано и за БК [137]. В настоящее время
возникновение его не вызывает сомнений, однако оно наблюдается реже, чем при
ЯК. Механизмы его возникновения при обоих заболеваниях должны иметь много
общего. Например, токсическое повреждение кишечно-мышечного нервного спле­
тения и мышечного слоя. Определенную роль играет скопление газов и каловых
масс, прием наркотических и антихолинергических средств и др.

Болезнь Крона и рак


До 1968 г. было описано всего 17 больных, длительно страдавших БК тонкой
кишки, осложнившейся раком [111]. В 1969 г. J.H. Jones описал два наблюдения с
возникновением рака в толстой кишке при БК. По сводной статистике Lagche и
соавт. (1968), из 2989 больных БК рак был обнаружен только у 13, что составляет
0,46%. Эти цифры соответствуют количеству раков толстой кишки при БК в на­
шей клинике. Со временем количество таких наблюдений увеличилось, однако их
процент остался ниже, чем при ЯК [89]. Возможны различные варианты сочетания
БК с раковой опухолью. Так, в одних случаях опухоль располагается на значитель­
ном расстоянии от места поражения в зоне неизменного участка толстой кишки.
В других случаях можно определить одновременное возникновение БК и рака.
Наиболее вероятно, что обе эти группы не имеют отношения к воспалительному
процессу и являются случайным сочетанием. Тесная связь между этими процес­
сами существует в тех случаях, когда опухоль возникла на фоне многолетнего
хронического воспаления в зоне пораженной слизистой оболочки.

СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ


ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА ТОЛСТОЙ КИШКИ

Прошло 47 лет с момента опубликования статьи Lockhart - Н.Е. Mumery и B.C.


Morson (1960), в которой выдвигалось положение о локализации патологических
изменений при болезни Крона не только в тонкой, но и в толстой кишке. Эта позиция
была подтверждена в последующем многочисленными исследованиями и способс­
твовала формированию представления о двух самостоятельных нозологических
формах хронического воспаления толстой кишки-ЯК и БК.
Однако со временем многие авторы стали обращать внимание на значительное
сходство как клинических, так и морфологических симптомов этих заболеваний
толстой кишки, что затрудняло, а в отдельных случаях (до 10% по Г. Адлеру, 2001),
делало невозможной их дифференциальную диагностику.
Анализ широко известных морфологических признаков, позволяющих диф­
ференцировать эти два заболевания, описанных B.C. Morson, свидетельствуют
о том, что все они не имеют признаков специфичности и могут встречаться как
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 85

при ЯК, так и БК. Одним из самых распространенных постулатов в диагностике


ЯК является положение об обязательном поражении слизистой оболочки прямой
кишки и о непрерывном его распространении на выше расположенные отделы
ободочной кишки. Однако все чаше стали появляться сообщения о том, что при
гистологически верифицированном ЯК воспалительный процесс в слизистой обо­
лочке может носить не непрерывный, а пятнистый или даже прерывистый характер.
Более того, имеются сообщения об отсутствии воспаления в слизистой оболочке
прямой кишки при этом заболевании. Следует подчеркнуть, что в этих случаях
отсутствие воспаления не связано с лечением, а наблюдается самостоятельно.
Проводя исследования биоптатов из различных отделов ободочной кишки
у больных язвенным проктитом, мы обнаружили у отдельных больных наряду с
типичными проявлениями ЯК в слизистой оболочке прямой кишки аналогичные
изменения в слизистой слепой и восходящей кишок при отсутствии воспаления
в других отделах.
Таким образом, пятнистый характер или чередование участков воспаления
в слизистой оболочке не является прерогативой БК, поскольку этот симптом
встречается и при ЯК.
Другим фактом, подтверждающим возможность прерывистого характера вос­
паления при ЯК является обнаружение язв в слизистой оболочке, не пораженных
отделов при левостороннем или субтотальном ЯК (рис. 33а).
К этой же группе наблюдений относятся случаи поражения червеобразного
отростка при левостороннем ЯК (рис. ЗЗв).
Прерывистый характер воспаления слизистой оболочки свидетельствует о
том, что их патогенез не связан с ретроградным распространением воспаления
с дистальных отделов, а возникает самостоятельно. Нельзя исключить, что
такой же механизм лежит в основе так называемого «ретроградного» илеита,
наблюдаемого иногда при ЯК.
Другим ярким и «незыблемым» признаком БК является симптом «булыжной
мостовой». Своеобразная макроскопическая картина этого симптома, обуслов­
ленная наличием параллельных узких язв, пересекающихся с язвами, идущими
в поперечном направлении, стала визитной карточкой БК.
Главной составляющей этого симптома являются продольные узкие язвы в толс­
той кишке, описанные как признак БК. Однако на нашем операционном материале
наличие продольных параллельно расположенных язв нередко наблюдалось и при
ЯК (рис. 34а, в). Возникновение таких язв длиной до несколько десятков санти­
метров трудно объяснить какими-то особенностями воспалительного процесса.
Обращало на себя внимание то обстоятельство, что эти язвы располагались вдоль
утолщенных тений.
Хорошо известно, что при ВЗТК и, особенно, при ЯК длина толстой кишки зна­
чительно уменьшается, главным образом за счет сокращения продольного мы­
шечного слоя, и особенно его мышечных лент. По краю последних располагается
большое количество артерий и вен, проникающих в стенку кишки. Вот почему
длительное тоническое сокращение мышечного слоя толстой кишки может со­
провождаться ухудшением микроциркуляции в воспаленной слизистой оболочке
и приводить к развитию таких своеобразных язв.
Убедительным аргументом в пользу сосудистого механизма в возникновении
этих язв является имеющийся в нашем распоряжении случай ишемического
колита.
86 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Речь идет о женщине 65 лет, страдавшей стенозирующим раком сигмы. В


операционном препарате наряду с опухолью, значительно суживающей просвет
кишки, в зоне левого изгиба в слизистой оболочке обнаружены плоские звезд­
чатые рубцы, от которых в проксимальном направлении отходили параллельные
узкие плоские рубцы слизистой оболочки протяженностью до 10 см в комбинации
с поперечными складками. Слизистая оболочка между ними бледная (рис. 35).
При микроскопическом исследовании в подслизистой основе обнаружены мел­
кие артерии с утолщенными стенками и узким просветом, в отдельных артериях
просвет облитерирован. В слизистой оболочке воспаление отсутствует. В зоне
расположения рубцов в подслизистой основе определяются ограниченные участки
склерозированной соединительной ткани.
Значительное сходство продольных язв при ЯК, БК и ишемическом колите поз­
воляет говорить о том, что в их возникновении ведущую роль играет нарушение
микроциркуляции, обусловленное сокращением мышечных лент толстой кишки,
а не особенности воспалительного процесса при БК.
Еще одним ярким симптомом, весьма характерным для БК принято считать
перианальные поражения, анальные язвы и свищи этой области. Наличие этих
симптомов часто склоняет клиницистов к диагнозу БК, несмотря на то, что ана­
логичные проявления могут наблюдаться и при ЯК (рис. 36).
Большинство специалистов гастроэнтерологов полагает, что более точная
диагностика неспецифических колитов может быть осуществлена с помощью
микроскопического исследования биоптатов слизистой оболочки или операци­
онных препаратов. Однако следует признать, что и микроскопические изменения
далеко не всегда являются достаточно характерными.
Так, например, по мнению многих исследователей состояние бокаловидных
клеток в криптах слизистой оболочки позволяет дифференцировать эти колиты,
поскольку при ЯК их количество и размеры значительно уменьшаются, а при БК
эти изменения выражены слабо. Следует напомнить, что количество бокаловидных
клеток, секретирующих слизь, прежде всего, обусловлено их функциональным
состоянием, зависящим от различных причин. На первом месте следует назвать
функцию, регулирующую соотношение слущиваемых (отмирающих) и регенери­
рующих клеток. Если скорость слущивания (экструзия) поверхностного эпителия
замедляется, то в криптах накапливаются зрелые бокаловидные клетки. Если
же экструзия усиливается вследствие повреждения поверхностного эпителия, то
в криптах усиливаются процессы пролиферации с появлением в них незрелых
клеток, не содержащих вакуолей слизи [23]. Таким образом, этот признак свиде­
тельствует преимущественно о степени альтерации поверхностного и крипталь-
ного эпителия, которая больше выражена при активном ЯК, чем при БК. Однако
при хроническом ЯК в стадии ремиссии количество бокаловидных клеток может
соответствовать норме, а в части случаев наблюдается даже их гиперплазия, что
лишний раз подтверждает относительный характер этого симптома.
Широкое распространение получило положение о том, что при ЯК воспали­
тельный инфильтрат ограничен пределами слизистой оболочки, а при БК он
носит трансмуральный характер. Оказалось, что и этот симптом совсем не так
характерен, как казалось ранее. По данным А. фон Хербай (2001) инфильтрат
при БК может иметь разную глубину распространения и не всегда является транс-
муральным. Автор выделяет даже вариант БК с поражением только слизистой
оболочки толстой кишки.
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 87

Таким образом, этот симптом своеобразной локализации воспалительного


инфильтрата зависит не от нозологической формы колита, а от особенностей
воспаления, защитных свойств слизистой оболочки, напряженности иммунитета
и других особенностей воспалительной реакции, направленный на ограничение
зоны воспаления.
Одним из самых ярких гистологических признаков БК считается наличие саркоид-
ных гранулем. Многими этот симптом рассматривается как специфический. Однако, по
мнению А.И. Струкова и О.Я. Кауфмана (1989), гранулема при любой гранулематозной
болезни приобретает некоторые особенности, но не в такой степени, чтобы признавать
их специфическими. Гранулематозное воспаление-это лишь своеобразное проявле­
ние хронического воспаления, возникающего в ответ на действие персистирующего,
часто иммуногенного, раздражителя. Учитывая, что гранулемы при БК встречаются
лишь в трети наблюдений, складывается впечатление, что не они определяют харак­
тер процесса, поскольку возникают лишь при определенных условиях хронического
воспаления и состояния иммунитета. Следует напомнить также, что гранулемы обна­
руживаются и при ЯК, но лишь в 5-10% всех операционных препаратов. Как правило,
они представлены гранулемами инородных тел [68].
По нашему мнению, обнаружение гранулем без других признаков БК не дает
достаточных оснований для диагноза БК.
Мы обратили внимание также на тот факт, что в последнее десятилетие
гранулемы в исследуемых биоптатах и операционном материале встречаются
заметно реже, чем в предыдущие годы. Наиболее убедительным объяснением
этого может быть активная лекарственная терапия, применяемая при неспеци­
фических колитах в настоящее время. Под ее воздействием у многих больных
удается значительно снизить или купировать остроту процесса с переводом
колита в стадию ремиссии. Несомненно, что при этом происходят значительные
изменения в характере воспалительных процессов в слизистой облочке. Наряду
с уменьшением степени остроты воспаления происходит стирание некоторых
«классических» морфологических признаков. Все это значительно затрудняет
и без того сложную дифференциальную морфологическую диагностику этих
колитов [147, 148].
Несмотря на многочисленные исследования, до сих пор не удалось выявить
ни одного специфического признака для БК или ЯК. До настоящего времени не
обнаружены четкие генетические маркеры, ответственные за то или иное хро­
ническое неспецифическое воспаление кишечника, что позволило бы провести
между ними четкую диагностическую грань.
В конце 70-х годов прошлого века некоторые авторы стали использовать диагноз
indeterminate colitis (неопределенный, неуточненный колит) в тех случаях, когда у паци­
ентов одновременно выявлялось наличие морфологических признаков ЯК и БК [127].
Впоследствии этот диагноз стали широко использовать эндоскописты, рентгенологи
и клиницисты. По данным зарубежных исследователей, эти больные составляют
10-20% от общего числа пациентов с распространенными формами неспецифи­
ческих колитов, при которых в патологический процесс вовлечена прямая кишка.
Было предложено использовать диагноз недифференцируемый неспецифический
колит (ННК), так как он наиболее точно отражает принадлежность этой категории
к группе неспецифических ВЗК. Эта форма колитов может свидетельствовать о
наличии переходной формы между двумя колитами и является еще одним весо­
мым аргументом, позволяющим думать о возможном едином их происхождении
88 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

с различными вариантами течения воспалительного процесса, обусловленного


его генетическими, иммунными и реактивными особенностями.
В настоящее время следует более строго относиться к диагнозу БК и выставлять
его лишь при наличии нескольких убедительных признаков, поскольку гиперди­
агностика влечет за собой неправильную оценку симптомов заболевания, якобы
«характерных» для БК, и неверную трактовку специальных иммунологических и
генетических исследований.

ИШЕМИЧЕСКИЙ КОЛИТ

Патологоанатомы хорошо знакомы с нарушениями кровообращения в тон­


кой и толстой кишке, сопровождающимися развитием инфаркта или гангрены.
Наиболее частой причиной их возникновения является тромбоз или эмболия
верхней или, реже, нижней брыжеечных артерий или их ветвей. Менее известны
хронические и преходящие нарушения кровообращения в стенке толстой кишки.
Их особенности частично обусловлены кровоснабжением толстой кишки из двух
источников: правая половина до селезеночного изгиба снабжается кровью из
ветвей верхней брыжеечной артерии. Левая половина, включая и прямую кишку,
обеспечивается артериальной кровью из нижней брыжеечной артерии. Почти
вся прямая кишка снабжается кровью, поступающей по верхней прямокишечной
артерии, являющейся ветвью нижней брыжеечной артерии [18]. Средняя и нижняя
прямокишечные артерии участвуют в кровоснабжении небольших участков ее
дистального отдела.
Наиболее уязвимым участком ободочной кишки является левый (селезеноч­
ный) изгиб, расположенный в зоне смежного кровоснабжения бассейнов двух
брыжеечных артерий. По данным L.M. Thomas (1972), эта часть кишки вовлека­
ется в процесс при ишемических нарушениях в 80% случаев. Нерезко выражен­
ные нарушения кровообращения в стенке кишки чаще всего обнаруживаются у
людей в возрасте 60-70 лет, страдающих хроническими заболеваниями сердца,
аневризмой брюшной аорты, атеросклерозом с сужением устьев брыжеечных
артерий. Эти процессы обусловливают исходное снижение кровотока во всех
органах, а некоторые избирательно в толстой кишке. Если у этих больных возни­
кает дополнительное снижение артериального давления, связанное с инфарктом
миокарда, кровотечением, шоком или приемом лекарственных препаратов, то
это может обусловить дополнительную ишемию стенки кишки с развитием в ней
органических изменений. При этом очаги повреждения, как правило, возникают
в зонах смежного кровообращения, где кровоток нарушается сильнее всего.
Описаны многочисленные примеры нарушения брыжеечного кровообращения
под действием вазопрессорных средств-эфедрина, адреналина, ангиотензина
(Appel P. et al., 1974), контрацептивов, применяемых внутрь (Marcuson R.W. и
Farner J., 1971). A. Marston и соавт. (1966), основываясь на ведущих клиничес­
ких проявлениях и морфологических изменениях, разработали классификацию
ишемического колита, включающую три формы: гангренозную, транзиторную
и стриктурирующую. Для транзиторной формы характерно появление внезап­
ных схваткообразных болей в животе, сочетающихся с тенезмами. Через сутки
появляется диарея с примесью крови. Небольшие кровотечения и боли быстро
проходят. Усиление болей, появление лихорадки и лейкоцитоза указывают на
прогрессирование процесса. При транзиторных формах возможны два исхода:
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 89

разрешение или развитие стриктуры. При первом варианте в слизистой оболочке


возникают поверхностные некротические изменения. При осмотре она выглядит
неравномерно полнокровной с множественными мелкими кровоизлияниями,
местами отмечаются небольшие серовато-желтоватые наложения. Чаще всего
они проходят через несколько дней, и больные полностью выздоравливают [16,
98]. Реже воспалительные изменения из зоны слизистой оболочки распростра­
няются на подслизистую основу и мышечный слой. Процесс течет медленно, с
развитием грануляционной ткани и постепенным рубцеванием, которое приводит
к образованию сегментарных стриктур, напоминающих изменения при БК или
эндофитном раке.
Наиболее полно различные этиологические аспекты ишемического колита рас­
смотрены в монографии J.W. Reeders и соавт. (1984). Четкое представление о
различных типах нарушения кровообращения в толстой кишке можно получить
из приведенной ниже классификации I.C. Tolbot и А.В. Price (1987) (см. табл.).
Артериальные окклюзии, как известно, чаще всего обусловлены тромбозом
или атероматозом, приводящим к облитерации или резкому сужению просвета
артерии. Можно согласиться с авторами в том, что в бассейне нижней брыжеечной
артерии нарушения кровообращения чаще связаны с перенесенными хирургичес­
кими вмешательствами (рис. 37).
Нарушения венозного оттока не всегда сопровождаются возникновением ге­
моррагического инфаркта и могут протекать медленно с постепенным развитием
воспалительных изменений в кишечной стенке.
Наиболее интересны и менее изучены случаи неоклюзивных ишемических ко­
литов. Как уже говорилось выше, чаще всего они наблюдаются при шоке любой
этиологии. Однако создается впечатление, что, кроме того, должны существовать
факторы, способствующие нарушению кровообращения в толстой кишке. К ним,
прежде всего, могут относиться сужения атероматозными бляшками начальных
отделов брыжеечных артерий, повышение внутрикишечного давления и, вероятно,
применяемые при шоке вазопрессивные лекарственные препараты (рис. 38).
Другая группа ишемических колитов вызывается повышением давления в
просвете кишки, приводящего к резкому ее расширению и истончению стенок
с нарушением кровообращения в мелких сосудах. Этот механизм был четко
продемонстрирован в эксперименте W.D. Gatch и C.G. Gulbertson (1935). Чаще
такая ситуация возникает при непроходимости, обусловленной стенозирующей
опухолью, заворотом и др. причинами. Что касается болезни Гиршпрунга, сопро­
вождающейся необычно длительными упорными запорами, то по нашему опыту
исследования более 119 операционных препаратов, только в одном случае были
обнаружены ишемические нарушения на значительном протяжении кишечной
стенки с множественными кровоизлияниями и язвенными дефектами слизистой
оболочки.
Следует признать, что и при стенозирующих опухолях толстой кишки проявления
выраженного ишемического колита в расширенной части кишки выше опухоли
также наблюдаются редко. Один случай ишемического колита, вызванного сте­
нозирующей раковой опухолью верхнеампулярного отдела прямой кишки, описан
М. Balars (1980). Мы располагаем двумя аналогичными наблюдениями. Следует
отметить, что в случаях ишемического колита, вызванного непроходимостью, учас­
тки поражения располагаются в любом отделе толстой кишки, а не только в зонах
смежного кровообращения. В подавляющем числе наблюдений, выше участка, пре-
90 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

пятствующего продвижению содержимого, отмечается лишь полнокровие слизистой


оболочки без развития язв. По-видимому, во многих случаях кровоток в кишечной
стенке компенсируется. В единичных случаях отмечается поражение нисходящей
или поперечной ободочной кишок у молодых людей без видимых причин [47].

Микроскопическая диагностика
Микроскопическая диагностика нарушений кровообращения в случаях развития
гангрены или инфаркта не вызывает затруднений. При этом в зоне расположения сли­
зистой оболочки сохраняются лишь ее контуры с множественными кровоизлияниями
и разной степенью выраженности воспаления. Некроз обычно распространяется на
все слои. В случаях преходящих сосудистых нарушений или «исчезающих колитов»
[55] изменения захватывают лишь поверхностные отделы слизистой оболочки. Они
заключаются в том, что поверхностный эпителий и эпителий верхних отделов крипт
некротизируется. В сохранившемся эпителии отмечаются признаки регенерации,
проявляющейся в увеличении ядер, исчезновении бокаловидных клеток и появлении
митозов. Собственная пластинка содержит небольшое количество сегментоядерных
лейкоцитов, лимфоцитов, плазматических клеток и единичные эозинофилы (рис. 39а).
В капиллярах обнаруживаются свертки фибрина и свежие кровоизлияния в окружаю­
щей ткани. В подслизистой основе выявляют отек, значительное полнокровие сосудов
и свежие кровоизлияния, кое-где обнаруживаются тромбы. Выраженность описанных
изменений может колебаться в зависимости от глубины сосудистых нарушений и вре­
мени, прошедшего с момента их возникновения. Постепенно, в большинстве случаев,
эпителий крипт восстанавливается, и слизистая оболочка принимает обычный вид
[154]. В более тяжелых случаях в слизистой оболочке сохраняются язвенные дефекты
с полным разрушением крипт (Рис.ЗЭв). В прилежащих участках слизистой оболочки
можно обнаружить единичные крипт-абсцессы, склероз собственной пластинки, про­
лиферацию капилляров и небольшую воспалительную инфильтрацию с примесью
макрофагов, нагруженных гемосидерином [105]. Этот последний признак является
характерным для ишемического колита в стадии исхода. При развитии стриктур в
стенке кишки обнаруживаются довольно характерные изменения: в слизистой оболочке
участки изъязвления, дно которых образовано грануляционной тканью, собственная
мышечная пластинка в этой зоне замещается соединительной тканью, подслизистая
основа утолщена, местами склерозирована с участками развития жировой ткани.
Воспалительная инфильтрация носит очаговый слабовыраженный характер. Можно
встретить сосуды с организованными тромбами. В мышечном слое определяются
участки грануляционной и соединительной ткани. При ишемических стриктурах в про­
цесс вовлекается и серозная оболочка с развитием выраженного спаечного процесса
вокруг суженного участка кишки.
При исследовании биоптатов на этой стадии заболевания характерной чертой
является склероз собственной пластинки слизистой оболочки с раздвиганием
крипт друг от друга, полнокровием капилляров.
В заключение следует отметить, что патогенез ишемического колита не всег­
да бывает ясен. В большинстве случаев играют роль сразу несколько факторов:
снижение артериального давления, плохо выраженное коллатеральное кровооб­
ращение, нарушение реологических свойств крови и др. Отмечается также и роль
вторичного инфицирования.
Важнейшими диагностическими признаками для патологоанатома являются
частая локализация процесса в левом (селезеночном) изгибе [104, 41, 32], по-
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 91

Таблица 1
Факторы, приводящие к ишемии толстой кишки (по Talbot I.C. и Price А.В.)
Артериальная окклюзия Тромбоз или атероматоз верхней брыжеечной
артерии. Повреждение нижней брыжеечной
артерии во время операции
Заболевания мелких сосудов Диабет
Амилоидоз
Облучение
Артерииты
Пересадка почки (подавление иммунитета)
Венозная окклюзия Тромбоз:
идиопатический при портальной гипертонии при
остром панкреатите состояние гиперкоагуляции.
Механическое сдавление
Неокклюзивные факторы Шок
Дегидратация
Воздействие лекарств
Повышение внутрикишечного давления
(обструкция толстой кишки) опухолью при
болезни Гиршпрунга при завороте, странгуля­
ции при дивертикулярной болезни

верхностный некроз слизистой оболочки с сохранением эпителия крипт в донных


отделах, наличие тромбов в мелких артериях, макрофаги, нагруженные гемоси-
дерином, замещение собственной мышечной пластинки слизистой оболочки и
участков мышечного слоя грануляционной или соединительной тканью. Прямая
кишка вовлекается в процесс только в 4-16% случаев [133].

ПСЕВДОМЕМБРАНОЗНЫЙ КОЛИТ

Это заболевание характеризуется повреждением слизистой оболочки с оча­


говыми или диффузными фибринозными наложениями в толстой и/или тонкой
кишке, изредка в желудке и пищеводе [118].
Первый случай описан J.M. Finney в 1893 г. Во время вскрытия умершего
больного, оперированного по поводу язвы желудка, автор обнаружил язвенный
энтерит с дифтеритическими мембранами. Термин «дифтеритический колит (эн­
терит)» использовался затем на протяжении многих лет. Однако в последующем,
он был заменен на термин «псевдомембранозный энтероколит», который получил
широкое распространение в литературе.
В прошлые годы псевдомембранозный колит описывали как редкое заболевание.
В эру развития антибиотикотерапии отмечается усиление интереса к псевдомемб-
ранозному колиту, который стал рассматриваться как осложнение этого лечения.
По статистике E.J. Birbige и E.D. Milligan (1975), частота этого заболевания в после­
операционном периоде при массивном применении антибиотиков достигает 10%.
Однако, поданным C.M.Pesce и соавт. (1984), проанализировавших 997 вскрытий,
псевдомембранозный колит составил лишь 2,7%.
По мере расширения использования антибиотиков количество описаний слу­
чаев такого энтероколита стало нарастать. Среди применявшихся препаратов
встречается множество названий, но чаще всего упоминались антибиотики тет-
рациклинового ряда, обладающие широким спектром действия [21].
92 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

В связи с применением антибиотиков отдельные авторы высказывали


предположение о том, что эти препараты вызывают значительные изменения
кишечной микрофлоры, в частности, было установлено появление антибиотико-
резистентных штаммов стафилококка, оказывающих токсическое действие на
слизистую оболочку. В связи с этим появился новый термин «стафилококковый
энтероколит». Однако в последующем было установлено, что стафилококк у
этих больных выделяется только в 10-20% случаев, что не подтверждает его
этиологичесуюй роль.
Новый этап в изучении псевдомембранозного колита начался с 1977-1978 гг.
в связи с выделением из кала больных Clostridium difficile-строго анаэробной
грамположительной палочки. Заражение хомячков этой культурой в сочетании с
введением антибиотика вызывало у них развитие псевдомембранозного колита
со смертельным исходом. Таким образом, было установлено инфекционное
происхождение псевдомембранозного колита, а роль антибиотиков сводилась к
подавлению основной микрофлоры и созданию условий для развития С. difficile,
обладающей в большинстве случаев устойчивостью к некоторым антибиотикам
[92,128]. У больных этим колитом корреляция с положительными микробиоло­
гическими находками С. difficile или его токсина составляет 90%. В настоящее
время установлено, что С. difficile продуцируют 4 токсина. Из них токсины А и В
играют ведущую роль в развитии поражений кишечника [109, 91, 126]. Инфек­
ционная природа заболевания подтверждается выявлением отдельных случаев
внутрибольничной инфекции или заражением при исследовании их эндоскопом
[43,8]. По данным V.H. Lohrs (1984), псевдомембранозный колит может развиться
при уремии, у больных, получающих цитостатики, при кишечной непроходимости,
а также на фоне ЯК и БК [131 ].

Макроскопические изменения
Патологоанатомические изменения при псевдомембранозном колите были
описаны В.И. Левинсоном и соавт. в 1958 г., А. Кау и соавт. (1958), а также SJ.M.
Goulston и V. Govern (1965) и др. Чаще всего при этом заболевании на слизистой
оболочке кишки обнаруживаются желтовато-зеленоватые бляшки фибрина, плотно
связанные с подлежащими тканями. Их диаметр может колебаться от нескольких
миллиметров до нескольких сантиметров (рис. 40), слизистая оболочка между ними
сохраняет обычный вид. В отдельных случаях вся слизистая оболочка может быть
покрыта толстым слоем наложений, плотно с ней связанных. Иногда вследствие
гнойного расплавления пленки могут отторгаться, обнажая изъязвленную поверх­
ность. Эти своеобразные изменения не встречаются при ЯК и БК и могут служить
одним из критериев диагностики. Следует, однако, сказать, что такое поражение
характерно лишь для тяжелых и среднетяжелых форм псевдомембранозного ко­
лита. При легком же его течении обнаруживаются лишь признаки катарального
колита в виде полнокровия и отека слизистой оболочки.

Микроскопические изменения
Микроскопические признаки заболевания в зависимости от степени выражен­
ности процесса по предложению А.В. Price и D.R.D. Devis (1977) подразделяют
на три типа.
I тип характеризуется мелкими эрозиями поверхностного эпителия между
отдельными криптами. В этих небольших участках, выявляемых при исследова-
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 93

нии ступенчатых срезов, отмечаются очаговые наложения фибрина со слизью,


инфильтрированные полиморфноядерными лейкоцитами (рис. 41). В соответс­
твующих участках слизистой оболочки число бокаловидных клеток уменьшено,
в собственной пластинке-отек, полнокровие капилляров и очаговые небольшие
скопления сегментоядерных лейкоцитов.
II тип повреждения встречается наиболее часто и характеризуется образованием
бляшковидных наложений на слизистой оболочке. При этом обнаруживаются мно­
жественные участки, включающие площадь нескольких крипт, с некрозом эпителия
их верхних отделов, покрытых толстым слоем фибрина со слизью, содержащим
слущенные эпителиальные клетки и полиморфно-ядерные лейкоциты. Однако и
на этих участках эпителий нижних отделов крипт сохранен, а их просвет расширен
вследствие закупорки их фибринной пленкой. В прилежащих отделах слизистой
оболочки и подслизистой основе-очаговые скопления лейкоцитов, отек и расшире­
ние капилляров.
III тип поражения сопровождается появлением крупных бляшек в зоне некроти-
зированной слизистой оболочки. Изредка среди некротизированной ткани можно
обнаружить сохранившиеся небольшие участки донных отделов крипт. Бляшки
образованы наложениями фибрина, густо инфильтрированными полиморфноядер­
ными лейкоцитами. Язвы мало отличаются от таковых при язвенном или ишеми-
ческом колите. Для дифференциальной диагностики очень важно найти участки
сохранившейся слизистой оболочки с типичными повреждениями верхних отделов
крипт. Диагностические трудности могут быть связаны также и с тем, что в сосудах
дна язв иногда обнаруживаются тромбы. Однако при ишемическом колите они
располагаются и за пределами язвы.
Диагноз псевдомембранозного колита базируется на четырех основных признаках:
возникновение диареи после приема антибиотиков, обнаружение в кале больного
Clostridium difficile или соответствующего токсина, своеобразная макроскопи­
ческая картина слизистой оболочки и поверхностные очаговые или сливающиеся
некрозы, покрытые фибрином и слизью с сохранившимися нижними отделами
крипт, обнаруживаемые при микроскопическом исследовании.

КОЛЛАГЕНОВЫЙ КОЛИТ

Это своеобразное заболевание характеризуется хронической водянистой


диареей, болями в животе и значительным утолщением коллагеновой базальной
мембраны поверхностного эпителия 145]. В собственной пластинке слизистой
оболочки наблюдаются явления хронического воспаления и увеличение числа
интраэпителиальных лимфоцитов.
Первое описание этого колита принадлежит С.G. Lindstrom (1976). В настоящее
время количество подобных случаев в литературе превысило 320. Частота колла-
генового колита колеблется от 0,3% до 5% среди больных хронической диареей.
Поданным большинства авторов среди больных преобладают женщины (до 90%)
в возрасте от 60 до 70 лет, однако встречаются и пациентки среднего возраста.
Стул у этих больных наблюдается от 5 до 10 раз в сутки при сравнительно хорошем
общем самочувствии. Заболевание длится от нескольких месяцев до нескольких
лет. У части больных наблюдается лекарственная аллергия, заболевания суставов,
тиреоидит. Рентгенологическими методами обследования изменений в толстой
кишке не обнаруживают. При эндоскопическом осмотре отмечают умеренное
94 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

полнокровие и дрябловатость слизистой оболочки, в части наблюдений она не


изменена [64].
Диагноз устанавливается, главным образом, по результатам морфологического
исследования биоптатов слизистой оболочки прямой или ободочной кишки при обна­
ружении утолщения коллагеновой базальной мембраны поверхностного эпителия (в
области крипт мембрана не изменена). По данным W.V. Bogomoletz et al. (1980), в
норме эта пластинка имеет толщину 3-7 мкм, а при коллагеновом колите от 7 до
60 мкм и даже до 90 мкм [149]. A. Glidhill и F.M. Cole (1984) считают, что диагноз
не вызывает сомнений, если толщина этой пластинки не менее 10 мкм. Следует
иметь в виду, что утолщение базальной мембраны может иметь место в гипер­
пластических полипах [63].
Необходимо помнить и об артифициальном утолщении базальной мембраны
на тангенциальных срезах.
В собственной пластинке слизистой оболочки при коллагеновом колите часто
определяется плазмоклеточная и лимфоцитарная инфильтрация. Отличительным
признаком является увеличение числа интраэпителиальных лимфоцитов [74].
Утолщение базальной мембраны может быть разной степени выраженности
в различных отделах толстой кишки, а в прямой кишке может отсутствовать.
Учитывая это обстоятельство, следует брать множественные биопсии с разных
уровней, в том числе проксимальнее ректосигмоидного отдела [150].
Коллагеновая пластинка окрашивается по методу ван Гизон и не воспринимает
окраску на амилоид. При электронно-микроскопическом исследовании коллагеновая
природа этой пластинки хорошо документируется наличием типичных коллагеновых
волокон [63].
Возникновение значительного утолщения коллагеновой пластинки связывают
с нарушением функции фибробластов под влиянием инфекционных или других
факторов. В норме фибробласты окружают крипты и продуцируют небольшое
количество коллагена, идущего на построение базальной мембраны [120]. Утол­
щение этой пластинки отмечается чаще в толстой кишке. Однако аналогичные
изменения были описаны еще раньше в тонкой кишке и названы коллагеновой
спру, но при этом утолщение пластинки ограничивается пределами тонкой
кишки.
Попытки связать развитие диареи с нарушением всасывания воды и электро­
литов с утолщением коллагеновой мембраны не находят достаточного подтверж­
дения. Появились сообщения об обратном развитии изменений при коллагеновом
колите под влиянием терапии [124].
Сейчас трудно сказать с определенностью, можно ли выделить коллагеновый
колит в самостоятельное заболевание или отнести его к своеобразной патоло­
гии, обусловленной идиопатическим воспалительным заболеванием толстой
кишки.

ЛИМФОЦИТАРНЫЙ КОЛИТ

Этот вид колита имеет сходные клинические проявления с коллагеновым


колитом. Обычно наблюдается водянистый стул 5 раз в сутки. Заболевание про­
текает в среднем до 3 лет. Больные отмечают нерезкую боль по всему животу.
Не установлено связи с вирусными заболеваниями, диетой или лекарственными
препаратами. Обычно заболевают лица среднего возраста. В отличие от коллаге-
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 95

нового колита одинаково часто болеют мужчины и женщины. При эндоскопическом


и рентгенологическом исследовании слизистая оболочка не изменена (Gardiello
F.M. et al., 1989, 1994).
При микроскопическом исследовании биоптатов слизистой оболочки наблюда­
ется увеличение числа интраэпителиальных лимфоцитов до 20-60 на 100 эпители­
альных клеток при норме - 5 лимфоцитов, повреждение поверхностного эпителия
и усиление лимфоцитарной инфильтрации собственной пластинки. Не отмечается
утолщение коллагеновой мембраны поверхностного эпителия.
HochterW. et al. (1982) при гистологическом исследовании биоптатов у больных
лимфоцитарным колитом в двух наблюдениях доказали переход этого колита в
коллагеновый.

МИКРОСКОПИЧЕСКИЙ колит
Этот термин был введен N.W. Read с соавт. (1980) на основании исследования
больных с хронической диареей неясного генеза, у которых при неизмененной
слизистой оболочке при эндоскопическом исследовании в биоптате отмечались
изменения по типу хронического воспаления. В части случаев при пересмотре био-
псийного материала обнаружен коллагеновый колит. F.M. Gardiello и A.J.Lazenby
(1994) относятся к этому термину отрицательно, поскольку для этого колита нет
характерных гистологических или клинических проявлений, а обнаруживаемые
изменения могут носить вторичный характер. Однако другие авторы полагают,
что под маской микроскопического колита могут существовать коллагеновый и
лимфоцитарный колиты [119].

РАДИАЦИОННЫЙ КОЛИТ

Широкое распространение лучевой терапии для лечения различных опухолей


в малом тазу или брюшной полости иногда сопровождается интенсивным облуче­
нием рядом расположенных органов, в частности толстой кишки. Это осложнение
может проявиться сразу после облучения или спустя некоторое время.
После облучения возникают некротические язвы, кровотечения, воспаление
слизистой оболочки [106, 33].

Макроскопические изменения
Поверхность слизистой оболочки в зоне повреждения имеет зернистый вид с мно­
жественными кровоизлияниями, встречаются также множественные лучевые язвы,
покрытые желтовато-беловатым напетом [106]. Могут встретиться участки кишки с
узким просветом.

Микроскопические изменения
В слизистой оболочке на большом протяжении или на отдельном участке
обнаруживается картина острого или хронического воспаления. Встречаются
крипт-абсцессы на фоне отека и воспалительной инфильтрации собственной
пластинки, иногда с выраженной примесью эозинофилов. Количество митозов
и количество бокаловидных клеток уменьшается, крипты деформированы. По­
верхностный эпителий слущивается. Отмечается значительное полнокровие
капилляров. Характерным признаком считается появление в собственной плас-
96 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

тинке и в подслизистой основе небольших участков гиалиноза. Наряду с этим


отмечаются скопления фибробластов и наличие эндартериита в мелких артериях
и артериолах.
Появление участков гиалиноза обычно предшествует развитию стриктуры и
может сочетаться с образованием новых язв. В части случаев в слизистой оболочке
и подслизистой основе обнаруживаются участки склероза. Изменения, наблюдае­
мые при лучевом колите, имеют определенное сходство с изменениями при ише-
мическом колите, за исключением участков гиалиноза [77]. Можно допустить, что
в их патогенезе существенную роль играет значительное повреждение сосудов,
вызванное облучением.
Интенсивность изменений при лучевом колите зависит от дозы облучения и
времени его проведения. Кроме того, существенную роль играют такие сопутс­
твующие заболевания, как диабет, гипертоническая болезнь и др. [56].
При постановке диагноза следует ориентироваться на наличие участка ги­
алиноза в собственной пластинке слизистой оболочки и подслизистой основе,
эктазии капилляров, иногда с гиалинозом стенок, наличие облитерирующего
эндартериита в подслизистой основе со скоплением в ней фибробластов. Более
подробное описание изменений при лучевом колите представлено в обзоре М.
Berthrong и L.F. Fajardo (1981).

ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ колит
Это заболевание встречается редко, часто оно сочетается с поражением тон­
кой кишки.
Само название заставляет предполагать, что в его основе лежит аллерги­
ческая реакция. Действительно, у детей было установлено, что она связана с
белком коровьего молока. У детей старше 6 месяцев отмечались ректальные
кровотечения. В слизистой оболочке в инфильтрате преобладали эозинофилы.
После отмены молока изменения исчезали. У взрослых слизистая оболочка с
небольшими признаками воспаления. Эозинофильная инфильтрация обнаружи­
валась преимущественно в глубоких отделах слизистой оболочки и сочеталась
со значительным отеком подслизистой основы. В зоне инфильтрата формиру­
ются полиповидные утолщения слизистой оболочки как в тонкой, так и в толстой
кишках [113, 116].
A.R. Naylor и J.E. Pollet (1985) собрали по литературным данным описание 27
случаев эозинофильного колита. Возраст больных колебался от 15 до 87 лет.
Чаще всего процесс локализовался в области слепой и восходящей кишок (13 и
9 соответственно). Описано несколько случаев диффузного поражения, и только
у одного больного была поражена прямая кишка. Изредка процесс носил муль-
тилокулярный характер.
В большинстве наблюдений возникновение колита можно было связать с аллер­
гией. Так, в части случаев она была обусловлена приемом лекарственных препа­
ратов или пищевыми аллергенами, у многих больных обнаруживались паразиты.
Обращало на себя внимание нередкое отсутствие эозинофилии в периферической
крови. Продолжительность заболевания колебалась от 3 до 48 месяцев.
Следует напомнить, что значительное количество эозинофилов в инфильтрате
может присутствовать при ЯК, БК и др.
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 97

СИНДРОМ БЕХЧЕТА

Этот синдром, названный по имени описавшего его турецкого дерматолога, ха­


рактеризуется вовлечением многих органов, с изъязвлением слизистой оболочкк
щек, гениталий, поражением глаз, кожи, толстой и тонкой кишок. Поражение толстой
кишки носит распространенный характер, что вызывает трудности при диффе­
ренциальной диагностике, поскольку имеется значительное сходство с ЯК и БК, а
характерных изменений в стенке кишки не отмечается. Исключить ЯК позволяют
прерывистость поражения и вовлечение в процесс тонкой кишки. Однако сходство
с БК усугубляется наличием в отдельных случаях гранулем [34, 90, 139, 140].
R.G. Lee (1986) отмечает, что при синдроме Бехчета в области кожных пора­
жений и рядом с язвами в толстой кишке определяется васкулит со скоплением
лимфоцитов вокруг венул, чего не наблюдается при БК.

КОЛИТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПРИЕМОМ АЛКОГОЛЯ И ЛЕКАРСТВЕН­


НЫХ ПРЕПАРАТОВ

Колит алкоголиков характеризуется уменьшением в криптах числа бокало­


видных клеток и наличием интенсивной диффузной инфильтрацией собственной
пластинки слизистой оболочки лимфоцитами и плазматическими клетками [44].
При электронно-микроскопическом исследовании в эпителиальных клетках
отмечают увеличение и повреждение митохондрий, дилатацию эндоплазма-
тического ретикулума и аппарата Гольджи, исчезновение микроворсинок. Эти
изменения могут быть обусловлены действием алкоголя как из просвета кишки,
так и алкоголем, содержащимся в крови.
При исследовании биоптатов следует принимать во внимание тот факт, что
некоторые лекарственные препараты могут вызывать активный колит.
Даже очистительные клизмы и слабительные могут быть причиной слабо-
выраженного острого воспаления и нередко сопровождаться десквамацией
эпителия. Воздействие антибиотиков, сопровождающихся иногда псевдомемб-
ранозным колитом, также необходимо учитывать (см. выше). При применении
цитостатиков эффект воздействия на слизистую оболочку приближается к луче­
вому повреждению, иногда проявляется как геморрагический колит. Препараты
солей золота могут привести к развитию молниеносного колита. У больных,
лечившихся нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВСП)
по поводу ревматоидного артрита, иногда возникало поражение терминального
отдела подвздошной кишки с изъявлением и стриктурой, очень сходное с БК
(Coutrot S. et al., 1978; White R.F., Gabor A.C., 1984). Антигипертензивные препа­
раты иногда могут приводить к развитию ишемического колита (см. выше).
Некоторые слабительные препараты при длительном применении могут приво­
дить к дистрофическим процессам в нейронах кишечно-мышечного сплетения или
сопровождаться отложением бурого пигмента в слизистой оболочке (меланоз).

ЛИТЕРАТУРА

1. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. «Морфологическая диагностика болезней


желудка и кишечника». // Изд. «Триада-Х»-Москва-1998, 483 с.
98 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

2. Балтайтис Ю.В. с соавт. «Неспецифический язвенный колит.» // Киев, «Здоровье».-


1986-189 стр.
3. Бейлис T.M., Ярдли Д.Я. «Риск развития рака толстой кишки при язвенном колите.»//
«Гастроэнтерология», Москва, Медицина.-1985-т.З (перев. с англ.).
4. Белоусова Е.А. «Язвенный колит и болезнь Крона». // Москва-«Триада»-2002, -127 с.
5. Жельман В.А. «Роль сосудистого фактора в патогенезе, диагностике и лечении не­
специфического язвенного колита». // Автореферат дисс. к.м.н., Киев.-1980-27 стр.
6. Ильинский Ю.А., Куликова Е.А., Борисов В.А. и др. «Микроциркуляторные нарушения
при неспецифическом язвенном колите». // Сов.медицина.-1988-№1-с. 9-23.
7. Калитеевский П.Ф. «Болезни червеобразного отростка».//Москва, Медицина-1970-
202 стр.
8. Калиниченко Н.Ф., Старобанская З.Г., Исаева С.Я. «Эпидемиология колитов, обус­
ловленная Clostr. difficile». // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиоло-
гии.-1989-№5-с. 85-90.
9. Капуллер Л.Л. «Заболевания толстой кишки». // Москва-«Геотар-Мед» - Патология,
руководство-гл.12-с.350-365
10. Капуллер Л.Л., Маринушкин A.M., Костенко Н.В. «Морфологические особенности
раневых опухолей, возникающих на фоне хронического неспецифического язвенно­
го колита». // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии-2003-
№4-с.58-62
11. Киркин Б.В., Капуллер Л.Л., Маят К.Е., Веселов В.В., Мушникова В.Н. «Рак толстой
кишки у больных неспецифическим колитом». // Клин, медицина. - 1988- № 9 - с.
108-113.
12. Коган Е.А. «Опухолевый рост». // Москва-2002 - «Геобар-Мед.» - Патология, руко-
водство-гл.7-с162-179
13. Когой Т.Ф., Юдин И.Ю. «Токсическое расширение толстой кишки при неспецифическом
язвенном колите». // Клин.медицина. - 1972 - №11 - т. 0 - с. 84-89.
14. Левенсон В.И., Волгарев М.Н., Райхман H.T. «Псевдомембр. колит при лечении био­
мицином». // Клин.медицина. - 1958 - №2 - с. 61.
15. Левитан М.Х., Абасов И.Т., Капуллер Л.Л. «Болезнь Крона». // Баку. - 1 9 7 4 -
238 стр.
16. Левитан М.Х., Федоров В.Д., Капуллер Л.Л. «Неспецифические колиты». // Москва,
Медицина. - 1980 - 280 стр.
17. Маржатка 3. «Практическая гастроэнтерология». // Прага. - 1967.
18. Мельман Е.П., Дацун И.Г. «Функциональная морфология прямой кишки и структурные
основы патогенеза геморроя». // Москва, Медицина. - 1986 - 175 стр.
19. Новикова А.В., Щербаков ИТ., Ольшанский Я.О. и др. «Особенности воспаления
слизистой оболочки толстой кишки при неспецифическом язвенном колите и болез­
ни Крона». // Архив патологии. - 1982 - №9 - с. 32-39.
20. Пауков B.C., Соловьева И.П. «Воспаление». // Москва-2002-«Геотар-Мед.» - Пато­
логия, руководство-гл.4-с.89-127
21. Планельес Х.Х., Харитонова A.M. «Побочные явления при антибиотикотерапии бак­
териальных инфекций». // Москва, Медицина. - 1965 - 430 стр.
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 99

22. Сапин М.Р. «Иммунные структуры пищеварительной системы». // Москва. - 1987 -


227 стр.
23. Саркисов Д.С. «Регенерация и ее клиническое значение». // Москва, Медицина.-
1970-281 стр.
24. Седов В.М. «Клиническая классификация ишемической болезни органов пищеваре­
ния». // Клин.медицина. 1987 - №5 - с. 81-85.
25. Струков А.И., Кауфман О.Я. «Гранулематозные воспаления и гранулематозные бо­
лезни». // Москва, Медицина. -1989 - 179 стр.
26. Федоров В.Д. (редактор) «Рак прямой кишки». // Москва, Медицина-1979
27. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника». // Москва-
2004-«Миклош» - 88 стр.
28. Щербаков И.Г. «Патоморфология слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта
при острых бактериальных вирусно-кишечных инфекциях и хронических колитах». //
Докт. диссерт. Москва. - 1996.
29. Адлер Г. «Болезнь Крона и язвенный колит». // Москва-2001-«геобар-Мед.» - 527 стр.
30. Allan D.J., Warren G.H., Greene LW. etal. «Search of a specific marker of mucosal dysplasia
in chronic ulcerative colitis». // Gastroenterology-1987-vol.93-p.1346-1355
31. Allen D.C. and Biggart J.D. «Misplaced epithelium in ulcerative colitis and Crohn's disease
of the colon and its relationship to malignant mucosal changes". //Histopathology. - 1986 -
1 9 - p. 37-52.
32. Alschibaja T. and Morson B.C. «lschaemic bowel disease». //J.Clin. Pathol. - 1977-30 -
11 - p.68-77.
33. Ashbaugh D.G., Owens J.C. «lntestinal complications of irradiation damage to the bowel».
// Aust. N. ZJ.Surg. - 1963 - 36 - p.33.
34. Baba S., Maruta M., Ando K. et al. «lntestinal Behcet's disease: report of five cases». // Dis.
Col. Rectum. - 1976 - 19 - p.428-431.
35. Balars M. «lschamische Kolitis». // Zbl.allg.Pathol.® pathol.Anat.-1980 - 1 2 4 - p.459-
465.
36. Bargen J.A. «Chronic ulcerative colitis associated-with malignant disease». // Archs.Surg.
Chicago. - 1928 - 17 - p.561.
37. Bernstein C.N., Shanahan F., Anton P.A. Patchiness of mucosal inflammation in treated
ulcerative colitis: a prospective study. // Gastrointest.Endosc.-1995-42-p.332-337
38. Bernstein C.N., Shanahan F., Weinstein W.M. Histological pachiness and sparing of the
rectum in ulcerative colitis: refuting the dogma. // J.CIin.Pathol.-1997-50-p. 354-355
39. Berthrong M. and Fajardo LP. «Radiation injury in surgical pathology. Part II. Alimentary
tract». //Am.J.Surg. Pathol. - 1981 - 5 - p.153-178.
40. Bidner V., Langholz E., Mundholm P. Intestinal cancer risk in patients with inflammatory
bowel disease. // Kluwer Academic Publishers-1995-р. 101-104
41. Binns J.C, Isaacson P. Age-related changes in colonic blood supply. Their relevance to
ischaemic colitis. // Gut-1978-19-p.384-390
42. Bogomoletz W.V., Adnet J.J., Birembant P., Feydy P. and Dupont P. "Collagenous colitis
an unrecognized entity». //Gut. - 1980-21 - p.164-168.
100 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

43. Brandes J.W., Schmitz-Moormann P., Littmann K.P., Praetsch О. «1st die pseudomembranose
Kolitis infektos?» // Z.Gastroenterologie. - 1981 - 19 - p.377-383.
44. Brozinsky S., Fani K. Grosbery S.J., Wapnick S. «Alcohol ingestion-induced changes in the
human rectal mucosa: light and electron microskopic studies». // Dis. Col.Rectum. -1978 -
21 - p. 329-335.
45. Burbige E.J., Milligan F.D. "Pseudomembranous colitis». // J.Amer.med. Ass. - 1 9 7 5 -
231 - p . l 157-1158.
46. Butl J.H., Lennard-Jones J.E. and Ritchie J.K. «A practical approach to the risk of cancer
in inflammatory bowel disease». // Med. Clin. N.Am. - 1980 - 64 - 6 - p. 1203-1220.
47. Clarke A.W. et al. «lschemic colitis in young adults». // Br.Med.J.-1972-4- p.70-72
48. Connel W., Lennard-Jones J. «Factor affecting the out cone of endoscopic surveillance for
cancer in ulcerative colitis». // Gastroenterology 1994-v.107-p.934
49. Cohen W.H. «Gastric involvement in Crohn's disease». // Am. J.Roentg. - 1 9 6 7 - 101 -
p. 425.
50. Cook M.G. and Dixon M.F. «An analysis of the reliability of defection and diagnostic value
of various pathological features in Crohn's disease and ulcerative colitis». // Cut. - 1973 -
1 4 - p . 255-262.
51. Cortina G. and Lewin K. «Pathology of inflammatory bowel disease: a critical appraisal in
diagnosis and management". // Inflammatory bowel disease: form bench to bedside-2003-
p. 337-356
52. Crohn B.B., Ginzburg I., Oppenheimer G.D. «Regional ileitis: a pathologic and clinical entity».
// J.Am.Mes.Assos.-1932-99-p.1323-1329
53. Crohn B.B., Rosenberg H. «Thesigmoidoscopic picture of ulcerative colitis*. //Amer.J.Med.
Sci.-1925-vol.170-p.220
54. Davison A.M., Dixon M.F. «The appendix as «skip lesion» in ulcerative colitis». //
Histopathology-1990-16-p.93-95
55. Dawson M.A., Schaefer J.W. «The clinical course of reversible ischaemic colitis - observations
on the progression of sigmoidoscopic and histological changes*. // Gastroenterology. -
1971 - 6 0 - p . 577-580.
56. De Cosse J.J., Rhodes R.S., Wentz W.B., Reagan J.W., Dwferken GJ. and Holden W.D.
«The natural history and management of radiation indused injury of the gastrointestinal
tract*. // Am. Surg. - 1969 - 170 - p. 369-384.
57. De Dombal F.T, Walts M.K., Watkinson G. and Goligher J.C. «Local complications of
ulcerative colitis: Stricture, pseudopolyposis and carcinoma of colon and rectum*. // Br.Med.
J . - 1 9 6 6 - 1 -p.1442-1447.
58. De Dombal F.T, Walts M.K., Watkinson G. and Goligher J.C. "Intraperitoneal perforation of
the colon in ulcerative colitis*. // Proc. Roy.Soc.Med. - 1965 - 58 - p. 713.
59. Devroede G.J. «Risk of cancer in inflammatory bowel diseas, in Colorectal Cancer*. // Paver.
Press N.Y.-1980
60. Devroede G.J., Taylor W.F., Saner W.C. at al. «Сапсег risk and life expectancy of children
with ulcerative colitis*. // New England J. at Medicine-1971-v.285 - p.17-21
61. Dyer N.H., Cook P.L., Kemp Harper R.A. «Esophagal stricture associated with Crohn's
disease*. // Cut. - 1969 - 10 - p. 549.
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 101

62. Fahimi H.D. et al. Gastroenterology.-1963-45-p.161


63. Flejon J.E., Grumand J.A., Molas G., Baviera E. and Potet F. "Collagenous colitis». // Arch.
Pathol. Lab. Med. - 1984 - 108 - p. 977-982.
64. Foergter A. And Fansa O. "Collagenous Colitis». // Path. Ros. Pract.-1985- 1 8 0 - p.
99-104.
65. Gatch W.D., Gulbertson C.G. «Circulatory disturbances cancer by intestinal obstruction".
// Ann.Surg.-1935-102-p.619
66. Geller S.A. «Pathology of inflammatory Bowel Disease». // Inflammatory Bowel Disease. -
1994-chap.23.
67. Gledhill A. and Cole F.M. "Significance of basement membrane thickening in the human
colon». // Gut. - 1984 - 25 - p. 1085-1088.
68. Goldman H. and Antonioli D.A. «Mucosal biopsy of the rectum, colon, and distal ileum». //
Human Pathol. - 1982 - 13 - 11 nov. - p.981-1012.
69. Goligher J.C. «Ulcerative Colitis». // London. - 1972.
70. Goligher J.C. «Moderator. Symposium: Crohn's Disease". // Dis.Colon @ Rectum. -1975 -
1 8 - 2 - p . 191-209.
71. Goulston S.J.M. and McGovem V.J. "Pseudomembranous colitis». // Gut. - 1965 - 6 - p.
207-212.
72. Grimley J. Evans «The Epidemiology of Crohn's Diseas». // Clinics in Gastroenterology. -
1 9 7 2 - 1 - 2 - p . 335-348.
73. Grisham M.B., Laroux F.S., Granger D.N. «Role of the microcirculation in chronic gut
inflammation". // Inflammatory bowel disease from bench to bedside-Edit. Targan S.R.,
Shanahan F., Karp LC.-2003-8-p.177-196
74. Guarda L.A., Nelson R.S., Strochlein, Korinek J.K., Raymond A.K. "Collagenous colitis,
case reports". // Amer. Society of Climac Pathologiats. - 1983 - 80 - 4 - p. 503-507.
75. Hadfield G. «The primary histological lesion of regional ileitis". // Lancet. - 1939 - p. 773.
76. Hamilton S.R., BussyHJ.R. and Morson B.C. «ln face histologic technique to demonstrate
mucosal inflammatory lesions in macroscopically uninvolved colon of Crohn's disease
resection specimens". // Lab. Invest. - 1980 - 42 - p. 121.
77. Hasleton P.S., Carr N. and Schotfield P.F. "Vascular changes in radiation bowel disease". //
Histopathology. - 1985 - 9 - p. 517-534.
78. Heatley R. V., James P.D. "Eosinophils in the rectal mucoa». //Gut. - 1978 - 2 0 - p.
787-791.
79. Hollings R.M. «Crohn's disease of the appendix". // Med. J.Austr. - 1964 - I - p. 639.
80. IliffeG.D. and Owen D.A. «Rectal biopsi in Crohn's disease".//Dig. Dis. Sci. -1981 - 2 6 -
p. 321-324.
81. Jain S.K., Peppersorn M.A. "Inflammatory bowel disease and colon cancer: a review». //
Dig. Dis. Sci.-1997-vol.15-p.243-252
82. Janowitz H. «Research frontiers in inflammatory bowel disease". // Bowel Disease. Ed.by
KorelitzB.- 1 9 8 5 - р . 51-56.
83. Jass J.R., England J., Miller K. «Value of mucin histochemistry in follow up survoillance of
patients with long standing ulcerative colitis». // J.Clin. Pathol. - 1986 - 39 - p. 393-398.
102 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

84. Jenkins D., Coodall A., Drew К., Scott В.В. «What's colitis? Statistical approach to
distinguishing clinically important biopsy specimens*. // J.Clin. Pathol. - 1 9 8 8 - 41 -
p. 72-79.
85. Johnson O.A., Hoskins D.W., Thorbjarnarson B. «Crohn's disease of the stomach*. //
Gastroenterology. - 1966 - 50 - p. 571-578.
86. Jones J.H. «Colonic cancer and Crohn's disease*. // Gut. - 1969 - 10 - p. 651.
87. Kirsner J.B. and Spencer J.A. «Familial occurrences of ulcerative colitis, regional enteritis and
ileocolitis*.//Annals of Jnternal Medicine. - 1963 - 59 - p. 133-144.
88. Kleer C.G., Appelman H.D. Ulcerative colitis: patterns of involvement in colorectal biopsies
and changes with time. //Am.J.Surg.Pathol.-1998-22-p.983-989
89. KorelitzB. «Carcinoma of the intestinal tract in Crohn's disease*.//Amer. J.Gastroenterol. -
1 9 8 3 - 7 8 - 1 - p. 44-48.
90. Lakhanpal S., Tani K., Jie J.T., Katoh K., Ishigatsubo V. and Ohokubo T. «Pathologic features
of Behcet's syndrom. A review of Japanese Autopsy Registry*. // Human Pathol. - 1985 -
16 - p. 790-795.
91. Larson H.E. and Price A.B. "Pseudomembranous colitis: presence of clostridial toxin*. //
Lancet. - 1977- II - p. 1312-1314.
92. Larson H.E., Price A.B., Honour P., Borriello S.P. "Clostridium dificille and the etiology of
pseudomembranous colitis*. // Lancet. - 1978 - I - p. 1063-1066.
93. Lee R.G. «The colitis of Bechet syndrome*. // Am.J.Surg Pathol.-1986 - 1 0 -
p. 888-893.
94. Lee K.S., Medina A., Shockey S. «lndeterminate colitis in the spectrum of inflammatory
bowel disease*. //Arch.Pathol.Lab.Med.-1979-103-p.173-176
95. Lennard-Jones J.E., Morson B.C. «Changing concepts in Crohn's disease*. // Year book
medical publishers. Chicago. - 1969.
96. Lennard-Jones J.E. "Differentiation between Crohn's Disease, Ulcerative Colitis and
Diverticulitis*. // Climes in Gastroenterology. - 1972 - 1 - 2 - p. 367-376.
97. Levine T.S., Tzardi M., Mitchell S., Sowter C.I., Price A.B. "Diagnostic difficulty arising from
rectal recovery in ulcerative colitis*. //J.Clin.Pathol. 1996-49-p.319-323
98. Lewis M. «Reversible Jschemic Colitis*. // Dis. Colon. Rectum. - 1 9 7 3 - 1 6 - 2-
p. 121-126.
99. Lindstrom C.G. "Collagenous colitis «with watery diarrhea - a new entity?*// Pathologia
Europea. - 1976 - 11 - p. 87-89.
100. Lockhart-Mummery H.E., Morson B.C. "Crohn's disease (regional enteritis) of the large intestine
and its distinction from ulcerative colitis*. // Gut. - 1960 - 1 - p. 87.
101. Lockhart-Mummery H.E. «Anal Lesions of Crohn's Disease*. // Clinics in Gastroentrology. -
1972-1 - 2 - p . 377-382.
102. Lumb G., Protheroe R.H.B. "Ulcerative colitis: a pathologic study of 152 surgical specimens*.
// Gastroenterology. - 1958 - 34 - p. 381.
103. MaratkaZ. et al. «Am J. Proctol.* - 1968- 12 - 2 - p . 115.
104. MarstonA. «Basic structure and function of the intestinal circulation*.//Clin. Gastoenterol. -
1 9 7 2 - 1 ( 3 ) - p . 539-546.
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 103

105. Marston A., Pheils М.Т., Lea Thomas М. and Morson B.C. «lschaemic colitis». // Gut. -
1 9 6 6 - 7 - p . 1-15.
106. May J., Loewenthal J. «lrradiation injury to the colon». //Gut. - 1965 - 6 - p. 444.
107. McConnell B.M. «Genetics of Crohn's Disease». //Clinic in Gastroenterology. - 1972 - 1 -
2 - p . 321-334.
108. McGoverm V.J. and Goulston S.J.M. «Crohn's disease of the colon». // Gut. -1968 - 9 - p.
164-176.
109. Mitchell T.J., Ketiey J.M., Haslam S.C., Stephen J., Burdon D.W., Candy D.C.F., Daniel R.
«Effect of toxin A and В of Clostridium difficile on rabbit ileum and colon». // Gut. - 1986 -
27 - p. 78-85.
110. Morowitz D.A., Block G.E., Kirsner J.B. "Adenocarcinoma of the ileum complicating chronic
regional enteritis». // Gastroenterology-1968-55-p.397
111. Morson B.C. «Pathology of Crohn's Disease". // Clinics in gastroenterology. - 1972 - 1-
2 - p. 265-278.
112. Morson B.C. «Ргесапсег and cancer in inflammatory bowel disease». //Pathology. -1985 -
1 7 - 2 - p . 173-180.
113. Morson B.C. and Dawson I.M.P. «Gastrointestinal pathology».//Oxford, London. - 1 9 7 2 -
p. 676.
114. Morson B.C., Lockhert-Mummery. «Anal lesions in Crohn's disease». // Lancet-1959-
p. 1122.
115. Morson B.C. and Pang L.G. «Rectalbiopsy as an aid to cancer control in ulcerative colitis».
// Gut. - 1967 - 8 - p. 423-434.
116. Naylor A.R., Pallet J.E. "Eosinophilic colitis». // Dis. Col.Rectum. - 1985 -28 -
p. 615-618.
117. Neutra M.R. and Padykula H.A. «Modern concepts of Gastrointestinal Histology". // Elsevier,
New York, Amsterdam and Oxford. - 1984 - p. 696-706.
118. O'Connor M.W. "Pseudomembranous enterocolitis: a historical and Clinical review». // Dis.
Col. @ Rect. - 1981 - 24 - 6 - p.445-448.
119. O'Donoghue D., Sheahan K. «Microscopic colitis: collagenous and lymphocytic colitis». //
Inflammatory bowel disease: from bench to bedside-2003-р.791-798
120. Pascal R.R., Kaye G.I. and Lane N. «Colonic pericryptal fibroblast sheath: replication,
migration and cytodiffefentiation of a mesenchymal cell system in aduly tissue». //
Gastroenterology. - 1968 - 54 - p.835-851.
121. Paoluzi P. et al. "Tissue eosinophils count in ulcerative colitis». // Ital.J.Gastroenterol.-
1984-v.16-N2-p.99-101
122. Pereira B.J.J., Kochar R., Mehta S.R. «Familial ulcerative colitis in the elderly». // J.Ass.
Phys. Ind. - 1978 - 35 - 7 - p. 518-519.
123. Pesce C.M., Colacino R., Martelli M. «Autopsy study of pseudomembranous colitis». //Acta
Gastro-Enterologica Belgica. - 1984 - J.-Feb. - p.58-63.
124. Picterse A.S., Hecker R., Rowland R. "Collagenous colitis». //J.Clin. Pathol. - 1982 - 3 5 -
p. 338-340.
125. Pino G. et al. «Patologia de la colitis ulcerosa idiopatica». // Gas.med.Bilbao-1987-v.84-
N1-2-p.23-33
104 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

126. Pokomey В.Н. and Nichols T.W. "Pseudomembranous Colitis». //AmJ.Gastoenterology. -


1981 - 7 6 - p . 374-376.
127. Price A.B. «Overlap in the spectrum of non-specific inflammatory bowel disease-«colitis
indeterminate*. //J.Clin.Pathol.-1978-31-p.567-577
128. Price A.B. and Davies D.R.D. "Pseudomembranous colitis*.//J.Clin. Pathol. - 1 9 7 7 - 3 0 -
p. 1-12.
129. Prior P., Gyde S.N., Me Cartney J.C, Thompson H., Waterhouse J.A.H., Allan R.M. «Сапсег
morbility in ulcerative colitis*. // Gut. - 1982 - 23 - p. 490-497.
130. Ranso H.D.F., Riddel R.H. and Levin B. «Ulcerative colitis and colonic cancer. Problems in
assessing the diagnostic usefulness of mucosal dysplasia*. // Dis. Col. Rectum. - 1985,
28 - p. 383-388.
131. Rauch G. et al. "Clostridium difficile - enterocolitis als nosokomiales problem*. //Helv. Chir.
Acta. - 1983, - 49 - №6 - p.849-852.
132. Read N.W. et al. «Chronic diarrhea of unknown origin*. // Gastroenterology-1980-78-
p.264-271
133. Reederc J.W.A.J., Tutgat G.N.J., Rosenbusch G. and Gratama S. "Ischaemic Colitis*. //
Boston.-1984-p. 341.
134. Riddel R.H. «Displasia and carcinoma in ulcerative colitis: a soluble problem?* //Scand. J.
Gastroenterol.-1984-19-Suppl. 104-p.137-149
135. Riddel R.H. and Morson B.C. «Value of sigmoidoscopy and biopsy in detection of carcinoma
and premalignant change in ulcerative colitis*. // Gut-1979-20-p.575-580
136. Rokitansky K.F. Handbuch der pathologischen Anatomie. //Wien. Braumuller und Leidel-p.
1842-1846
137. Schachter K, Goldstein M.J., Kirsner J.B. «Toxic dilatation complicating Crohn's disease of
the Colon*. // Gastroenterology. - 1967 - 53 - p. 136-142.
138. Schachter H., Kirsner J.B. "Crohn's disease of the gastrointestinal tract*. // London. -
1981.
139. Smith G.E., Kime L.R. and Fetches J.L. «The colitis of Behcet's Disease: a separate entity?
Colonoscopic findings and literature review*. // AmJ.Dig.Dis. - 1973 - 18 - p. 987-999.
140. Smith A.N., Ruckley C.V. «Disease of the colon*. // Scottish Medical Journal. -1971 - 16 -
p. 130-140.
141. Schmitz-Moormann P., Malchow K, Pittner P.M. "Endoscopic and bioptic study of the upper
gastrointestinal tract in Grohn's disease patients*. //Pathol. Res. And Pract. -1984 -179 -
3 - p. 377-387.

142. Skinner J.M., Whitehead R. And Piris J. "Argentaffin cells in ulcerative colitis*. // Gut. 1971
12 p. 636-638.

143. Sonnenberg A. "Mortality from Crohn's disease and ulcerative colitis in England-Wales and
the US from 1950 to 1983». // Dis. Colon Rectum. - 1986 - 29 - 10 - p. 624-629.

144. Spiliadis C.A., Lennard-Jones J.E. "Ulcerative colitis with relative rectal sparing of the
rectum. Clinical features, histology and prognosis". // Dis. Colon Rectum-1987-30-p.334-
336
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА 105

145. SylwestrowiczT., Kelly J.К., Hwang W.S., Shaffer Е.A. "Collagenous colitis and Microscopic
colitis: the watery diarrhea-colitis syndrome». //Am.J. Gastroenterology. - 1989 - 84 - 7 -
p. 763-768.
146. Talbot I.C. and Price A.B. "Biopsy Pathology in colorectal disease». // London. Chapman
and Hall. - 1 9 8 7 - p . 394.
147. Targan S.R., Shanahan F. "Inflammatory Bowel Disease». // Baltimore. - 1994.
148. Targan S.R., Shanahan F., Karp LC. "Inflammatory bowel disease: from Bench to bedside».
2nd Edition. // Kluwer Academic Publishers-2003.
149. Van den Oord J.J., Ceboes K., Desmet V.J. "Collagenous colitis: an abnormal collagen
table? Two new cases and review of the literature". //Am.J.Gastroenterol. - 1982 - 77 - p.
377-381.
150. Wang K.K., Perrault J., Carpenter H.A., Schroeder K.W., Tremaine W.J. "Collagenous
Colitis: a clinico-pathologic correlation". // Mayo Clin. Proc. - 1987 - 62 - p. 665-671
151. Warren S., Sommers S.C. «Pathology of regional ileitis and ulcerative colitis». //Jama.-
1954- 1 5 4 - p . 189-193.
152. Watson AJ. and Roy A.D, «Paneth cells in the large intestine in ulcerative colitis». //J.Pathol.
Bact. - 1960 - 80 - p. 309-316.
153. Welch C.E., Hedberg C.E. «Colonic cancer in ulcerative colitis and idiopathic colonic сапсег».
// J.Amer.Med.Assoc.-1965-vol.191-p.815-844
154. Whitehead R. «The pathology of ischaemia of the intestines». // Pathol.Ann. - 1976 - 1 1 -
p. 1-52.
155. Yardley J.H., BaylessT.M., Diamond M.P. «Сапсег in ulcerative colitis».//Gastroenterology-
1979-vol.76-p.221-225
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА
ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ
И БОЛЕЗНИ КРОНА
Корнева Т.К.

В настоящее время почти до постулата доведено представление о том, что в


процессе эволюции человека сформировалась микроэкологическая система, ха­
рактеризующаяся сложным динамическим равновесием между физиологическим
статусом макроорганизма и микробными популяциями, его заселяющими.
Под термином «микроэкологическая система» подразумевается совокуп­
ность совместно обитающих микроорганизмов и условий их существования,
находящихся в закономерной взаимосвязи друг с другом. Микроэкосистема
характеризуется определенным видовым составом, численностью входящих в
нее организмов, биомассой, соотношением отдельных трофических групп, интен­
сивностью процессов продуцирования и деструкции органических веществ.
Сложная разветвленная система кооперации между популяциями микроор­
ганизмов особенно наглядно проявляется на примере кишечной экосистемы.
В процессе эволюции постоянные представители нормальной микрофлоры
превращались во все более взаимосвязанное целое [112]. Одновременно для
достижения большей эффективности происходили специализация и интеграция
функций различных видов микроорганизмов. Фактически совокупность микро­
бных популяций человека, в том числе населяющих желудочно-кишечный тракт,
в настоящее время справедливо рассматривают как экстракорпоральный орган,
количество клеток в котором в сотни раз превышает общее число эукариотических
клеток всех тканей и органов [2, 3, 62, 64, 79, 102].
Изучение корреляционных связей между отдельными семействами, родами,
видами микроорганизмов, заселяющих желудочно-кишечный тракт человека,
привело исследователей к обнаружению так называемой биопленки [9, 56,
58, 38]. Биопленка, как перчатка, покрывает слизистую оболочку различных от­
делов желудочно-кишечного тракта человека и состоит, помимо микроколоний
микроорганизмов, из экзополисахаридов микробного происхождения и муцина,
продуцируемого бокаловидными клетками слизистых оболочек [11, 14, 40].
Биопленка регулирует взаимоотношение между макроорганизмом и окружа­
ющей средой [38, 70, 71, 73].
Установлено, что нормальная микрофлора и продукты ее метаболической
активности участвуют:
• в регуляции газового состава кишечника и других полостей,
• в метаболизме белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот,
• в водно-солевом обмене,
• в обеспечении колонизационной резистентности,
• в детоксикации экзогенных и эндогенных субстратов,
• обладают морфокинетическим действием,
• выполняют иммуногенную и мутагенную (антимутагенную) функцию,
• служат источником энергии для клеток хозяина.
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 107

Таким образом, микробные сообщества желудочно-кишечного тракта спра­


ведливо рассматривают [3, 2] как структуру, первой вовлекаемую в процесс
распознавания, метаболизации, абсорбции и транслокации как полезных, так
и потенциально вредных агентов [5, 88, 68, 71]. Нормальная микрофлора - тот
первичный неспецифический барьер, лишь после прорыва которого включаются
последующие иммунные и биохимические механизмы макроорганизма [64, 65].
Микробную экологическую систему желудочно-кишечного тракта человека мож­
но уподобить работе биохимической лаборатории, осуществляющей многие сотни
биохимических процессов [65].
Схематически взаимосвязь микрофлоры с желудочно-кишечным трактом и
всем организмом человека в целом можно представить следующим образом
(рис.1) [60, 71].

Рис. 1. Гастроинтестинальная микроэкология

К фундаментальным представлениям относятся данные о том, что биомасса


микробов, заселяющих кишечник взрослого человека, составляет 2,5-3 кг и вклю­
чает 450-500 видов бактерий. В процессе изучения микробиоценозов кишечника
сложились представления о следующих биотопах: ротовая полость, желудок,
тонкая кишка и толстая кишка [65].
Уже в первом из названных локусов - ротовой полости отмечается огромное
число видов (до 300), суммарное, количественное содержание которых составляет
на слизистой оболочке и зубах-до 109/мл. Аэробы преобладают над анаэробами в
108 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Таблица 1
Содержание различных групп микробов в слепой кишке и фекалиях (в IgW)
Группа микробов Слепая кишка Фекалии
Анаэробы 8,0 10,4
Бифидобактерии 6,7 8,9
Бактероиды 7,4 8,9
Факультативно-анаэробные виды 7,4 7,8

соотношении 10:1. Видовое разнообразие представлено кокками, нейссериями, ко-


ринебактериями, энтеробактериями, актиномицетами, эубактериями, арахниями,
лактобациллами, бифидобактериями, пропионовыми бактериями, бактероидами,
фузобактериями, лептотрихиями, микоплазмами, грибами. Таким образом, уже в
самом начале желудочно-кишечного тракта сформирован спектр видов микробов,
которые затем обнаруживаются во многих его отделах [5, 6, 11, 41].
В желудке с очень низким рН количество микроорганизмов резко сокращается
до 103/мл. В этом органе микрофлору формируют аэробные и анаэробные кокки,
лактобациллы, грибы, бактероиды, вейлонеллы.
Невысоким до104/мл остается количество микробов в тонкой кишке. В основном
это аэробные и анаэробные грамположительные кокки, лактобациллы, бифидо­
бактерии. Реже встречаются энтеробактерии, бактероиды, вейлонеллы.
Количество микробов увеличивается по мере приближения к слепой кишке.
Грамположительная флора сменяется на грамотрицательную. Облигатные анаэ­
робные виды преобладают над аэробами.
Наиболее обильной и разнообразной по видовому составу является микро­
флора толстой кишки. Количество видов превышает 400, содержание клеток
микробов в 1 мл доходит до 1012. К микроорганизмам присоединяются простей­
шие (до 8 различных видов). Количество микробов в слепой кишке и фекалиях
различно (табл. 1) [64, 65].
Микрофлора толстой кишки обнаруживается уже с первых часов жизни челове­
ка и продолжает формироваться в течение жизни, претерпевая различного рода
изменения в зависимости от меняющихся факторов как эндогенной, так и экзоген­
ной природы. Облигатная микрофлора достаточно стабильна. Это обеспечивается
как взаимосвязью метаболических процессов, проходящих в микроэкосистеме,
так и физическими условиями: иммобилизацией микробов, их способностью к
адгезии. Постоянные микробы толстой кишки, как уже говорилось, формируют
на ее поверхности биопленку. Процесс формирования этой пленки начинается со
случайной фиксации незначительного числа микробных клеток. На втором этапе
на слизистой появляются ленточные виды, на третьем - к ним присоединяются
палочковые формы и на четвертом - формируется собственно биопленка, состоя­
щая из множества разнообразных по морфологии типов бактерий. Представители
этой аутохтонной флоры адгезируют за счет строго определенных рецепторов
слизистой оболочки [9, 14, 58, 73].
При подобной специфичности микроорганизмы пищеварительного тракта могут
быть распределены на три группы в зависимости от того, где они локализуются [64].
I группа-спиралевидные, расположенные в глубоких слоях слизистой оболочки
подвздошной, слепой и ободочной кишок.
II группа-достаточно многочисленные, но не оптимальные по видовому составу,
заселяют поверхность эпителиальных клеток.
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 109

Ill группа - оптимальные в количественном и видовом отношении микроорга­


низмы, представленные по всей толщине слизистой оболочки пищеварительного
тракта.
Видовая и морфологическая специфичность процесса адгезии аутохтонной
микрофлоры чрезвычайно велика. Однако процесс специфической адгезии
может блокироваться присутствием секреторных иммуноглобулинов, лизоцима,
отсутствием ионов железа и др.
Очень важны для поддержания состава микрофлоры защитные свойства слизистого
барьера. Они являются результатом совместной деятельности собственно организма и
микрофлоры. В результате именно слизистый барьер является подчас непреодолимым
препятствием для проникновения патогенных микроорганизмов во внутреннюю среду
макроорганизма. В слизистой оболочке кишки, в слое слизи (гликокаликса), постоянно
действует многокомпонентная система защиты. Она включает в себя как неспе­
цифические факторы (физико-химические: рН, редокс-потенциал, вязкость слизи,
движение ворсинок), так и специфические (нейтрофилы, макрофаги, иммуногло­
булины, лизоцим, цитокины, низкомолекулярные антибактериальные белки). Их
совместное действие препятствует колонизации и последующему проникновению
во внутреннюю среду микробных патогенов, чуждых и враждебных организму
человека [2, 3, 85, 91].
Микробиоценоз толстой кишки имеет достаточно устойчивую иерархическую
структуру, определяемую характером составляющих групп, специфичностью их
распределения по поверхности кишки, выраженностью адгезивных и контагиозных
свойств постоянных видов микробов [11, 13, 14, 26, 56].
Необходимым фактором стабильности являются также колониеобразующие
свойства бактерий и открытые в последние годы возможности микроорганизмов
формировать смешанные колонии, в которых несколько видов бактерий, защищен­
ные общим покровом, могут осуществлять межклеточную связь, адгезию, защиту
от неблагоприятных факторов внешней среды. Это и есть та самая биопленка, о
которой говорилось выше [17].
Хотя вопрос о составе микрофлоры толстой кишки и ее роли в организме в ус­
ловиях нормы возник еще во времена Л. Пастера и И.И. Мечникова, только успехи
в ее изучении за последние 30-35 лет, убедительно продемонстрировали важное
значение нормального микробного состава для жизнедеятельности организма.
Выяснение механизмов защитного действия нормальной кишечной микрофло­
ры показало, что ее антагонистическое действие по отношению к «чужим» видам
есть комплексный процесс, включающий ингибирующее действие субстанций
метаболизма нормальной микрофлоры [35, 61, 96, 97]. Наиболее активными со­
единениями в данном случае являются жирные кислоты (масляная, пропионовая,
уксусная).
Чрезвычайно важными являются также взаимоотношения между представителями
нормальной микрофлоры и иммунной системой организма [64, 85, 95, 96].
На основании данных, полученных в последние десятилетия с помощью все
более совершенствуемых методов исследования микрофлоры, постулированы
следующие положения.
В микрофлоре кишечника взрослых людей анаэробные бактерии (бифидобак-
терии, бактероиды, различные споровые формы) составляют 96-99% общего ко­
личества микробов. Аэробная микрофлора представлена кишечными палочками,
лактобактериями, стрептококками, энтерококками и составляет в среднем 1-4%.
110 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Таблица 2
Состав микрофлоры кала у здоровых взрослых людей европейского типа питания
Виды Lg2/10 Частота
обнаружения в %
Бифидобактерии 8,6+0,1 100
Лактобактерии 6,9±0,1 100
Кишечная палочка 7,2+0,1 100
Стрептококки 7,0+0,1 100
Стафилококки 3,6±0,1 47
Спороносные анаэробы:
палочки 4,2±0,1 72
дрожжи 3,3+0,1 56
протей 3,1+0,1 100
Энтерококки 6,2+0,1
Бактероиды 9,2±0,1 93,2
Анаэробы (общее количество) 9,4+0,1
Анаэробы (общее количество) 7,7+0,1

Так называемая остаточная микрофлора представлена стафилококками, клостри-


диями, протеем, дрожжами и составляет менее 0,01-0,001% общего количества.
Лактобациллы можно рассматривать как представителей пристеночной флоры
кишечника, так как они чрезвычайно тесно ассоциированы со слизистой обо­
лочкой, и этот контакт не нарушается при воздействии детергентов и трипсина.
«Чужие» штаммы лактобактерии и бифидобактерии также могут приживляться
на слизистой кишечника, причем этот процесс возрастает при пассировании их
через организм хозяина [94,108, 80].
Особый интерес представляют бифидобактерии. Глубоко изучена их по­
ложительная роль в поддержании здоровья человека, регуляции работы
желудочно-кишечного тракта, энтеральном синтезе витаминов, образовании необ­
ходимых кислот [110]. Благодаря этому бифидобактерии участвуют в поддержании
рН в кишечнике, подавлении гнилостной флоры, метаболизме микроэлементов,
нормализации моторики [30, 64, 94, 88].
Показано, что бифидо- и лактофлора сопровождают человека с первого дня
рождения на протяжении всей последующей жизни [106]. Однако по мере взрос­
ления человека происходит смена видов [108]. При этом бифидофлора более
стабильна, в то время как лактобациллы подвержены большим колебаниям как
в видовом составе [101], так и в количественном содержании [111]. В качестве
примера можно привести работу по наблюдению за бифидо- и лактобактериями
у двух пациентов на протяжении одного года. Установлено, что число бифидо­
бактерии было стабильно на протяжении всего периода наблюдений. Число же
лактобактерии менялось. Удалось выявить индивидуальные различия между па­
циентами в видовом составе: у одного из них в течение всего года присутствовало
пять видов бифидобактерии с количественным превалированием одного из них, у
второго - отмечалась комбинация из 5-6 видов данного микроорганизма. Среди
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 111

лактобацилл в обоих случаях доминировал один и тот же штамм. Во всех других


случаях отмечалось отсутствие общих штаммов как бифидо-, так и лактобактерий.
Показано также, что на протяжении жизни человека при переходе от среднего
возраста (30-40 лет) к пожилому (<70 лет) изменяется состав бифидобактерий
и, что особенно важно, их способность к адгезии. Штаммы, изолированные от
30-40-летних лиц, лучше сорбируются на слизистой, чем такие штаммы от по­
жилых людей. В результате в интестинальной флоре пожилых людей уровень
бифидобактерий заметно снижен [85, 98, 105].
Данные о кишечной микрофлоре и, в частности, о микробиоценозе толстой
кишки, представленные выше, базируются, главным образом, на методе прямо­
го бактериологического посева содержимого кишки или смывов с поверхности
слизистой оболочки.
Однако нельзя обойти вниманием появившиеся в последние годы интересней­
шие публикации о составе микрофлоры в слизистой оболочке кишечника человека
и сравнении ее с микробиоценозом кала.
Для изучения видового состава биоптатов слизистой оболочки то­
щей, подвздошной и ободочной кишок у больных СРК использован метод
хромато-масспектрометрии (ГХ-МС). Этот метод позволяет анализировать хими­
ческие маркеры (135 вариантов) и на основании их анализа определять 170 так­
сонов микроорганизмов, характеризуя как видовой состав, так и количество этих
видов в исследуемом материале.
Возможности детектирования микроорганизмов методом ГХ-МС в области
практической медицины и клинической микробиологии мало изучены. В то же
время данные, представленные в публикациях [40, 41, 42, 43] чрезвычайно ин­
тересны.
Установлено, что общая численность микроорганизмов кишечной стенки имеет
величину порядка 1x1010 кл/г. Плотность заселения стенки кишечника в дисталь-
ном направлении меняется мало: в подвздошной кишке она в 2 раза меньше, а в
толстой - в 1,5 раза больше, чем в тощей. Пристеночная микрофлора оказывается
существенно более концентрированной, чем просветная, которая в тонкой кишке
на шесть порядков ниже по численности (105 кл/мл). Для подвздошной кишки
определенных данных пока нет, в ободочной кишке концентрация микробов по
порядку величины соответствует таковой в ее содержимом, а их видовой состав
- известным представлениям о компонентах кишечной микрофлоры [41, 42, 43].
Совершенно новые данные получены с помощью метода ГХ-МС о видовом
составе. Установлено, что основную долю (около половины биомассы) составляют
актиномицеты. Далее по численности следуют аэробные кокки (стафилококки,
стрептококки, энтерококки) и коринеформные бактерии. Бифидо- и лактобактерий
составляют примерно 1/3 (от 20 до 30%).
Меньшинство составляют такие анаэробы, как пептострептококки, бактеро­
иды, клостридии, пропионовые бактерии. Их численность в общей биомассе не
превышает 10% в тонкой и 20% в толстой кишке. На долю энтеробактерий при­
ходится 1% от суммарной микрофлоры слизистой оболочки, причем основную
долю составляют клебсиеллы (90%).
Анализируя результаты обследования больных СРК, Г.А. Осипов и др. [40, 43]
приходят к выводу, что признаками дисбактериоза являются:
• увеличение Eubacterium (в 30 раз) - (в методах прямых бактериологических
посевов эти микроорганизмы не учитываются), стрептококков (в 25 раз), энте-
112 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

рококков (в 10 раз), кандид (в 15 раз), появление Acinetobacter, не характерных


для здорового микроценоза;
• уменьшение (от 2 до 30 раз) количества большинства анаэробов, актиноми-
цетов, клебсиелл.
Таким образом, метод ГХ-МС открывает новый этап в изучении проблемы
микробиоценозов и диагностике дисбактериозов кишечника.
Г.А. Осипов и др. [40,41 ] изучили химические маркеры 170 таксонов микробов
не только в биоптате слизистой оболочки различных отделов толстой кишки, но
и в крови.
Наличие маркеров микробов в крови теоретически обусловлено механизмом
иммунного ответа на возбудителя. Фагоцитирующие клетки организма чело­
века адсорбируют и переваривают антигены микроорганизмов, в том числе и
целые клетки. Продукты лизиса выводятся в лимфу и кровеносную систему.
Можно представить, что поток лимфы, постоянно омывающий ткани, стенки,
эпителий кишечника, забирает антигены микроорганизмов. Компоненты мик­
робных клеток попадают в кровь и могут быть определены чувствительным
аналитическим методом, каковым является метод ГХ-МС. Таким образом, по­
казано, что анализировать состав кишечной флоры можно не только исследуя
прямой материал (слизистую оболочку), но и кровь [120, 121].
Сравнение данных о составе и количестве микробов на слизистой оболочке и
кале выявило резкие отличия. Вновь подтверждается точка зрения о различиях
«пристеночной» и «просветной» микрофлоры, а также делается вывод о том, что
микрофлора фекалий не отражает те микробиологические процессы, которые
происходят на слизистой оболочке.
Тем не менее новые данные, полученные с помощью современных методов ис­
следования, безусловно, нуждаются в осмыслении. Новый путь познания, конечно,
опирается на те фундаментальные сведения, которые уже накоплены к настоящему
времени.
Переходя к характеристике микрофлоры больных ЯК и БК, мы считаем необ­
ходимым еще раз резюмировать важнейшие сведения о кишечной микрофлоре
человека:
1. Кишечная микрофлора является совокупностью микробиоценозов
(популяций), занимающих определенные экологические ниши по всему
желудочно-кишечному тракту.
2. Наиболее сложной в видовом отношении (400-500 видов) и массивной
(до 1,5-2,5 кг) является микрофлора толстой кишки.
3. В микробных ценозах (популяциях) имеются постоянно обитающие виды
и транзиторные, случайные.
4. Число характерных постоянных видов сравнительно невелико, но коли­
чественно они представлены наиболее обильно.
5. Микроорганизмы, присутствующие в организме хозяина (человека)
находятся между собой и окружающей средой в разнообразных взаимоот­
ношениях (нейтрализм, синергизм, комменсализм, паразитизм). Недостаток
или избыток того или иного субстрата (метаболита) служит сигналом для
изменений физиологической стабильности микроэкологической системы.
6. Основу нормальной кишечной микрофлоры человека составляют
облигатно-анаэробные бактерии. В толстой кишке это соотношение составляет
1000:1 и более.
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 113

7. Наиболее важными физиологическими функциями микрофлоры кишеч­


ника являются:
• трофическая,
• морфокинетическая,
• защитная (обеспечение колонизационной резистентности),
• участие в общем метаболизме организма,
• стимуляция синтеза цитокинов в слизистой оболочке кишечника и иммуног­
лобулинов.
8. Отдельно необходимо подчеркнуть роль микрофлоры в обеспечении
мембранного пищеварения (регуляция всасывания, проницаемости, обеспечение
барьерной функции, моторики) Особенно хорошо эти вопросы изучены на примере
физиологии бифидо- и лактобактерий.
9. Для осуществления своей полноценной функции нормальная микрофлора
имеет собственные механизмы защиты от нежелательных микробных вторжений,
которые нарушали бы устоявшиеся отношения с микроокружением кишечника.
К ним, в частности, относятся: формирование общей биопленки для нескольких
видов резидентных микробов, предотвращение адгезии чужеродных микробов в
результате конкурентной блокады соответствующих рецепторов, конкуренция за
пищевые субстраты, продукция лизоцима и органических кислот.

МИКРОФЛОРА ТОЛСТОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ и


БОЛЕЗНЬЮ КРОНА

Язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) - заболевания, с которыми в


первую очередь, связано становление исследований кишечной микрофлоры и
ее изменений (дисбактериоза) в клинической практике. Публикации 60-70 го­
дов XX века, среди которых прекрасные работы О.П. Марко [37], выполненные
в Центре колопроктологии, быстро привлекли внимание гастроэнтерологов,
колопроктологов и других специалистов и перевели проблему дисбактериоза из
лабораторной практики в сферу интересов клиницистов [10, 18, 48, 25, 32].
Термин «дисбактериоз» в последние годы подвергается критике как не вполне
раскрывающий специфику явления. На наш взгляд в спорах, нужен ли этот термин,
есть элемент схоластики. Независимо от того, будет ли существовать название
«дисбактериоз» или от него откажутся исследователи и практические медики, это
не окажет никакого влияния на сам факт существования кишечной микрофлоры и
проблем, с ней связанных [10, 21, 22, 23, 27, 40].
Роль микрофлоры толстой кишки у больных ЯК и БК может быть понята и
оценена наиболее глубоко в сравнении с микрофлорой здоровых людей. И это
сравнение должно быть проведено по тем же критериям, которые используются
при описании микрофлоры здоровых лиц.
При перечислении функций нормальной микрофлоры на первое место следу­
ет поставить трофическую, т.е. способность микробов к разложению пищевого
субстрата, не переваренного в верхних отделах ЖКТ.
Нарушения в микроэкологии при ЯК и БК не могут не отражаться на состоянии
микрофлоры [24, 76, 83].
С клинической точки зрения ЯК и БК характеризуются выраженным воспали­
тельным процессом, степень которого может иметь различную выраженность,
а по глубине - затрагивать только слизистую оболочку или все слои кишечной
стенки [44, 70].
114 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

При подобных нарушениях слизистой оболочки, толстая кишка перестает быть


нормальной зоной обитания микробов и барьером для различных антигенов.
Известно, что при ЯК почти полностью отсутствует один из специфических
для слизистой оболочки гликопротеин [44, 54, 71], снижается уровень угле­
водных компонентов, выполняющих защитную функцию от вредных продуктов
обмена в кишке. Поврежденный слизистый слой лишается способности высту­
пать барьером для проникновения бактерий во внутреннюю среду организма.
Происходит локальная антигенная стимуляция лимфоцитов слизистой и под­
слизистой, активация системы комплемента, развивается реакция гиперчувс­
твительности немедленного типа [96]. Перегрузка местной иммунной системы
толстой кишки ведет к локальной недостаточности секреторных иммуноглобу­
линов А. Подобные многофакторные нарушения слизистого барьера являются
одной из существенных причин развития острого заболевания. Нарушения
в слизистом барьере наблюдаются даже в период ремиссии, что позволяет
патологическому процессу рецидивировать [12, 50, 92, 97].
Таковы принципиальные изменения места обитания (биотопа) микрофлоры
при ЯК и БК по сравнению с нормой.
Помимо условий, создаваемых биотопом (в данном случае слизистой
оболочкой), существеннейшим фактором, определяющим жизнедеятельность
и структуру микробных популяций, являются пищевые ресурсы, характери­
зующиеся химическим составом и скоростью поступления в толстую кишку.
Следовательно, эти показатели теснейшим образом связаны с верхним
отделом желудочно-кишечного тракта и тонкой кишкой [18, 57, 68].
Одной из причин нарушения пищеварения и, соответственно, трофологичес-
кого статуса ЖКТ является нарушение гидролиза в тонкой кишке. У больных ЯК
и БК по мере прогрессирования тяжести течения и длительности заболевания
формируется комплекс клинических симптомов и морфофункциональных изме­
нений в тонкой кишке, которые обуславливают развитие вторичной энтеральной
недостаточности [18, 76, 113].
Глубокие изменения в процессах переваривания в тонкой кишке приводят к
патологическому изменению содержимого толстой кишки [34,70], являющегося пи­
щевым субстратом для микроорганизмов. Проявлениями такой патологии являются:
незавершенность переваривания, изменение рН [35], изменение консистенции пе­
ревариваемых продуктов на жидкую или кашицеобразную, изменение ее химичес­
кого состава. Скорость движения по кишке пищевого субстрата также нарушается
(при ЯК, например, число дефекаций в день может доходить до 30 раз).
Итак, биотоп и пищевые ресурсы у больных ЯК и БК в экосистеме толстой кишки
резко нарушены и совершенно иные по сравнению со здоровыми людьми.
Эти основополагающие факторы кишечной экосистемы определяют и характер
микробных популяций, как толстой кишки, так и других отделов ЖКТ у больных
ЯКи БК[18, 114, 115, 99].
Существующая в таких патологических условиях микрофлора не может не
изменяться [83]. Формируется микробный ценоз, характеризуемый термином
«дисбактериоз». Возникнув и развившись, патологически измененная микрофло­
ра, в свою очередь, начинает активно воздействовать на толстую кишку и другие
отделы желудочно-кишечного тракта больных ЯК и БК [19].
При изменении микробного состава меняется и количество слизи, ее распределение
по стенке толстой кишки, нарушается форма эпителиоцитов, распределение ядер,
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 115

развиваются дистрофические явления в эпителии, увеличивается число межэпите­


лиальных лимфоцитов, снижается число бокаловидных клеток в криптах [86].
Сходство патологических изменений при ЯК и БК с инфекционными заболе­
ваниями уже более 30 лет не позволяет окончательно снять вопрос о некоторых
микроорганизмах, как триггерных факторах ЯК и БК. В качестве таких факторов
рассматривались классические инфекционные, инвазивные микроорганизмы:
сальмонеллы, кампилобактерии, шигеллы, иерсинии, микобактерии. Вторую груп­
пу «подозреваемых» составили токсигенные микроорганизмы: Е. coli и Clostridium
difficile [36]. В последние годы внимание уделяется трансмиттерам из половых
органов: Chlamidia trachomatis, Herpes simplex, Treponema pallidum, Neisseria
gonorrheae. Совершенствование диагностических тестов выдвинуло для обсуж­
дения новую группу возбудителей инфекционных заболеваний: Histoplasma,
Mycobacterium avium [82], а также различных вирусов: герпетических, ротави-
русов, аденовирусов, Норволк-вирусов и др.
Микробиологическая этиология в возникновении ЯК и БК продолжает обсуждаться
и в настоящее время [1,2,4,44, 55, 31, 90, 97, 100].
Наши наблюдения, проводимые в клинике ГНЦ колопроктологии, показыва­
ют, что классические инфекционные энтеробактерии: шигеллы и сальмонеллы
ни разу не были обнаружены у больных ЯК и БК. В то же время так называемые
шигеллоиды, т.е. энтеробактерии, по своим биохимическим характеристикам
напоминающие истинных шигелл и относимые к видам A. dispar и Plesiomonas,
обнаруживались в содержимом толстой кишки в 0,07% случаев, a Salmonella
spp. по современной классификации относимые к условно-патогенным энтеро-
бактериям, в 0,05% анализов. Гораздо чаще высевались такие внутриклеточные
микроорганизмы, как Campilobacter. Частота их, по нашим данным, составила у
больных ЯК и БК 33,3% и была достоверно выше, чем у больных СРК. При этом
определено, что среди больных ЯК и БК, инвазированных кампилобактериями,
преобладали пациенты с тяжелой формой и тотальным распространением язвен­
ного процесса в толстой кишке.
Однако этот показатель с точки зрения доказательной медицины не дает ос­
нования рассматривать кампилобактерии в качестве пускового фактора развития
ВЗК. Скорее, он указывает на явления дисбактериоза. Известно, что кампилобак­
терии обладают высокой тропностью к слизистой, относятся к внутриклеточным
патогенам и чаще атакуют уже поврежденную слизистую оболочку, теряющую
свои резистентные свойства.
Частота высева иерсиний не превышала 4,3%. В основном иерсинии были
представлены Y. enterocolitica.
Энтеротоксигенные штаммы Е. coli весьма характерны для микробных ценозов
больных ЯК и БК. Однако наша точка зрения заключается в том, что эти виды энте­
робактерии не являются этиологическим или триггерным фактором. Они занимают
свое важное место в биотопе толстой кишки больных ЯК и БК. На фоне развившегося
микроэкологического стресса и дисбактериоза эти микроорганизмы получают возмож­
ность атаковать слизистую оболочку, в норме не являющуюся их микробиотопом [117].
Эта агрессия осуществляется через процессы адгезии, колонизации и пенетрации,
приводящие к деструктивным изменениям слизистой оболочки [81, 31, 47].
Одним из давно обсуждаемых видов в патологии желудочно-кишечного тракта
являются микробы Clostridium difficile [36]. Этот вид прочно связан с псевдомем-
бранозным энтероколитом. Появившиеся в последние годы простые и в то же
116 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

время точные, информативные методы обнаружения этих видов позволили нам


провести анализ частоты обнаружения Cl.difficile в фекалиях больных ЯК и БК.
Основанные на обнаружении токсинов А и В, эти методы выявили присутствие
CLdifficile у 13,3% среди 140 обследованных больных. Причем присутствие этих
видов в кале у 7,6% было стабильным. Cl.difficile выявлялись на протяжении
нескольких месяцев наблюдений.
В качестве триггерных факторов в последние десятилетия рассматриваются
также вирусы. Среди них ДНК-содержащие вирусы: герпес-вирусы, ЦМВ (ци-
томегаловирус), аденовирусы, а также РНК-содержащие вирусы, ротавирусы,
энтеровирусы, вирусы Коксаки. Среди не классифицированных вирусов могут
быть упомянуты астровирусы и Норволк-вирусы [4,107,122].
Эти микроорганизмы вызывают заболевания желудочно-кишечного тракта, при
которых клинические проявления (функциональные и морфологические сдвиги)
сходны с ЯК.
В последние годы, благодаря внедрению иммуноферментных анализов, выпол­
няемых с использованием тест-систем на основе моноклональных антител, стало
возможным проводить скрининговые исследования на носительство вирусов.
В ГНЦ колопроктологии частота обнаружения вирусов вышеперечисленных
видов определена у 119 больных ЯК. Из них у 59 - антигены ротавирусов и адено­
вирусов и у 60 больных - антитела к цитомегаловирусам (пабл. 3). Исследование
проводили с использованием тест-систем иммуноферментного анализа для вирус­
ных инфекций фирмы «R-Biopharm» Германия (рота- и аденовирусы). Антитела к
цитомегаловирусу у 60 больных определяли на иммуноферментном анализаторе
«Vidas» фирмы «Биомерье», Франция.

Таблица 3
Частота обнаружения вирусов у больных ЯК
Вирусы Всего больных Частота обнаружения (п/%)
Ротавирус (антиген) 59 (5/8,47)
Аденовирус (антиген) 59 (12/20,3)
Цитомегаловирус (антитела) 60 (50/83,3)
Ротавирус 59 (3/5,08)
(антиген)+аденовирус (анти­
ген)

По нашим наблюдениям ротавирусы сравнительно редко присутствуют в фека­


лиях больных ЯК. Достоверно чаще обнаружены аденовирусы (20,3%). Антитела
к цитомегаловирусам выявлены у подавляющего большинства (83,3%) обследо­
ванных больных (пабл. 3).
Однако клинически значимые титры антител определены только у 10
(20,0%) из 50 больных, имеющих антитела к ЦМВ.
Исследования, касающиеся других вышеперечисленных видов вирусов,
включая Норволк-вирус, Коксаки-вирус, энтеровирусы еще не закончены. По
данным литературы [4] особеннозначимымГ становится НдрЪоШ*Шрус~,сЖ6тдфым
связывают 85% инфекций желудочно-кишечного тракта, клиническая картина
которых сходна с таковой, развивающейся при ЯК. Проведенные нами иссле-
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 117

дования пока не дают однозначного ответа, являются ли вирусы триггерным


фактором или входят в вирус-бактериальные сообщества желудочно-кишечного
тракта больных ЯК.

СОСТОЯНИЕ МИКРОФЛОРЫ ТОЛСТОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ ЯК И БК

I. Общая характеристика микробиоценозов

Наши многолетние наблюдения и данные литературы [10, 18, 37, 44, 45, 46]
позволяют утверждать, что дисбиотические нарушения характерны практически
для всех больных ЯК и БК.
При ЯК среди представителей нормальной микрофлоры редуцированы по­
пуляции бифидобактерии (с 18,5% до 7,5%), лактобактерии (с 12,6% до 5,4%),
клостридий (с 9,4% до 6,7%) и фекальных стрептококков (с 11,1% до 6,1%).
В то же время весьма близки к нормальным значениям частота обнаружения и
количество бактероидов (16,6% и 12,4%, соответственно) и анаэробных кокков
(16,6% и 13,1%, соответственно). Сокращены по сравнению с нормой популяции
клостридий (6,7% по сравнению с 9,4%). Соответствует норме объем популяций
кишечных палочек, значительно редуцировано количество фекальных стрепто­
кокков (до 6,1% с 11,1% в норме). Условно-патогенные виды обнаруживаются у
подавляющего большинства (89,3%) обследованных больных и представлены
различными энтеробактериями (55,8%), протеями (30,3%), гемолитическими
кокками (16,6%), гемолитическими энтеробактериями (17,0%).
При БК среди представителей нормальной микрофлоры наблюдаются изме­
нения, сходные с ЯК. Сокращены популяции бифидобактерии (с 18,5% до 9,8%),
лактобактерии (с 12,6% до 7,3%), клостридий (с 9,4% до 5,3%), фекальных стреп­
тококков (с 11,1% до 2,9%). Условно-патогенные виды обнаружены у 85,5% об­
следованных больных и представлены гемолитической флорой (51,2%), протеями
(33,3%), условно-патогенными энтеробактериями (46,6%).
Мы провели сравнение микрофлоры и морфобиохимического анализа содержи­
мого толстой кишки (копрограммы), выделяя группы больных с полуоформленным
кашицеобразным калом и жидким содержимым, а также с нарушением желчеот­
деления, с нарушением внешнесекреторной функции поджелудочной железы, с
нарушением всасывания в тонкой кишке.
Сравнение 2 групп с полуоформленным и жидким калом выявило особенно
резкое снижение бифидобактерии во второй группе. В частоте и плотности ос­
тальных популяций микроорганизмов: лактобацилл, бактероидов, эубактерий,
клостридий, эшерихий - различий не выявлено. В то же время в неоформленном
жидком содержимом чаще, чем в кашицеобразном, обнаруживались анаэробные
кокки, энтерококки, условно-патогенные энтеробактерии, гемолитические вари­
анты различных видов.
При секреторных изменениях в копрограмме была выявлена следующая картина. На­
ибольшие сдвиги в содержании бифидобактерии, лактобактерии, условно-патогенных
видов констатированы при нарушении всасывания в тонкой кишке.
Объем популяций условно-патогенных видов у больных ЯК и БК составляет
в среднем 46,3% по отношению к общему количеству микроорганизмов. Их
персистирование происходит на фоне уменьшенной плотности резидентных
популяций.
118 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

II. Состояние популяций основных видов кишечной микрофлоры

/. Бифидобактерии
По нашим данным (табл. 4) в частоте обнаружения бифидобактерии на протя­
жении многих лет наблюдения отмечены колебания. При среднем значении 57,3%
и 51,2% при ЯК и БК в некоторые годы, например, 1992, частота бифидобактерии
составила всего 26,6%, а в 2002 году - 73,3% у больных ЯК. При БК колебания
также весьма значительны: от 40,0% в 1992 году до 75,0% в 1999 году.
Видовой спектр редуцирован до 1 вида, в то время как в кале здоровых людей
бифидобактерии насчитывают 4-5 видов [78, 80].
Снижение уровня бифидобактерии является важным патогенетическим факто­
ром [94], осложняющим течение ЯК и БК. Это - индикатор нарушений микроэкологи­
ческого статуса желудочно-кишечного тракта [72,57,109]. Дефицит бифидофлоры
объясняется как состоянием слизевого слоя и всей слизистой оболочки толстой
кишки в целом, так и глубокими метаболическими сдвигами в организме больных,
которые приводят к изменению химического состава и рН содержимого кишки,
служащего трофическим субстратом для этих видов [91, 19, 40, 49].
Снижение концентрации бифидобактерии у больных ЯК и БК, безусловно, сказы­
вается на метаболизме белков. Ферментируя азотсодержащие соединения, бифи­
добактерии сами по себе могут служить источником белка и энергии для организма
хозяина. Подобный процесс описан у новорожденных детей, находящихся на грудном
вскармливании [72]. Их фекальная микрофлора почти на 100% состоит из бифидофло­
ры. Подвергаясь воздействию лизоцима, в большом количестве присутствующего
в толстой кишке детей, бифидобактерии лизируются, высвобождая значительные
количества белка, способного сорбироваться из кишечного тракта.
Дефицит ведущих микробов биопленки приводит к дестабилизации микробио­
ценоза в целом. Стенка кишки теряет барьерную функцию, становится доступной
для несвойственных видов. Нарушается колонизационная резистентность. Организм
больного не получает витаминов, синтезируемых бифидобактериями и другой нор­
мальной флорой: тиамина, рибофлавина, пиридоксина, витамина К, никотиновой,
фолиевой и др. кислот. Возникает дефицит летучих жирных кислот, что приводит
к нарушению моторики кишки и энергетики организма в целом [79, 92, 97].

2. Лактобактерии
Частота обнаружения лактобактерии (табл. 5), так же как и бифидобактерии,
колеблется в разные годы от 33,3% до 95,0% при ЯК и от 20% до 90,2% при БК.
Средние показатели частоты обнаружения составляют соответственно 51,5% и
57,7%. Число видов не превышает практически одного, тогда как у здоровых людей
оно должно быть не менее 4-5 видов, так же как и бифидобактерии [109, 111].
Лактобактерии, так же как и бифидофлора, относятся к микробам биопленки.
Их дефицит у больных ЯК и БК (видовой и количественный) приводит, в первую
очередь, к нарушению колонизационной резистентности, ибо нарушается бло­
кирование рецепторов клеток слизистой оболочки толстой кишки от адгезинов
патогенных и условно-патогенных микробов. Нарушается метаболизм углеводов,
а следовательно, образование молочной кислоты. Возникает дефицит лизоцима,
лактоцидина, ацидофилина и других веществ [99, 118]. Падает антагонистичес­
кая активность по отношению к таким видам, как псевдомонады, стафилококки,
эшерихии, клебсиеллы, протеи, серации, стрептококки и др. [61, 5, 58].
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 1 1 9

Таблица 4
Частота обнаружения (в различные годы), количественное содержание и число видов би-
фидобактерий у больных ЯК и БК
Бифидобактерий

Частота обнаружения, %
Число наблюде­

Число видов у 1
Сред­
Заболевание

Количество
нее
значе­

больного
1967

2002
1999
1992

1997
ние

1д10/1г
ний

ЯК 328 61,0 26,6 66,4 60,0 73,3 57,3 7,4 1,0


БК 123 40,0 44,0 75,0 50,0 51,2 7,9 1,0

2. Аспорогенные анаэробные микроорганизмы: бактероиды,


эубактерии, кокки и другие микробы в микрофлоре больных ЯК и БК
Данная группа микроорганизмов, так же как бифидо- и лактобактерий, крайне
важна для полноценного функционирования ЖКТ.
В метаболической активности этих микробов преобладает сахаролитический
и протеолитический типы брожения. Утилизация целлюлозы и гемицеллюлозы,
ферментация комплексных полисахаридов, в том числе растительного происхож­
дения, расщепление крахмала - это все аспекты сахаролитической активности
аспорогенных анаэробов. В результате анаэробной трансформации образуется
значительное количество летучих и других органических кислот: уксусной, про-
пионовой, масляной [2,3]. Кроме этого, при расщеплении полисахаридов в кишке
накапливаются С0 2 , Н2, метан, вода, спирты (напр., метанол). Важным аспектом
метаболизма анаэробов является биодеградация муцина. Аспорогенные анаэробы
также активны в переваривании белков. Одним из важнейших промежуточных и
конечных продуктов микробной ферментации углеводов и белков являются ЛЖК
- летучие жирные кислоты. В настоящее время неоспоримо считается [2, 3], что
ЛЖК - один из главных механизмов, поддерживающий водный, электролитный
и кислотно-щелочной баланс микроорганизмов [97, 99]. ЛЖК - важнейший ис­
точник энергии для клеток слизистой оболочки толстой кишки, т.е. «здоровье»
колоноцита зависит от этих веществ [49, 87].
Считается, что бактероиды, фузобактерии, эубактерии, пептококки, пептостреп-
тококки, как и другие анаэробы, используют полисахаридно-гликопротеиновый
слой гликокаликса в качестве места иммобилизации и колонизации. При подобных
характерологических свойствах следовало бы ожидать существенное угнетение
жизнеспособности всей группы анаэробных микроорганизмов при ЯК и БК, как
это наблюдается с бифидо- и лактобактериями. Ниже мы приводим наши данные
о состоянии популяций аспорогенных анаэробов у больных ЯК и БК (табл. 6).
Данные, приведенные в табл. 6, свидетельствуют о том, что частота обнаруже­
ния бактероидов (66,7%) достоверно ниже, чем других анаэробов. Характеристика
метаболических свойств, приведенная ниже, в первую очередь, относится именно
к бактероидам. Эта группа анаэробов необходима в «здоровом» микробном це­
нозе, особенно с точки зрения продукции ЛЖК, хотя аспекты сахаролитической
активности, и в том числе деградация муцина, также весьма важны.
120 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Таблица 5
Частота обнаружения (в разные годы), количественное содержание и число видов у боль­
ных ЯКи БК
Лактобактерии
Частота обнаружения, %
Заболевание

Число видов
наблюдений

у 1 больного
Количество
значение
Среднее
1967

1992

1997

2002
1999

Ig10/1r
Число

ЯК 328 95,0 38,2 52,7 33,3 40,0 51,5 5,6 1,2


БК 123 20,0 47,7 90,2 75,0 57,7 5,9 1,1

Частота обнаружения анаэробных кокков и бактерий достаточно велика


(87,9-90,9%). Что касается концентрации аспорогенных анаэробов, то у бактеро­
идов (6,5) она наиболее низкая по сравнению с другими анаэробами (8,0-8,2).

3. Споровые анаэробы: клостридий в микрофлоре больных ЯК и БК


Напомним, что один из представителей этой группы, а именно Clostridium difficile
(CD) до сих пор рассматривается как возможный триггерный фактор для запуска
патологического процесса в ЖКТ и начале НВЗК. На протяжении многих лет его
рассматривают как основной этиологический фактор антибиотико-ассоциированной
диареи и псевдомембранозного колита. Патогенность CD связана с продуцировани­
ем как минимум трех факторов, потенциально патогенных для человека. Среди них
токсины А и В считаются наиболее важными. Клиническая картина, развивающаяся
при инфекции CD, сходна с таковой, свойственной ЯК и БК [36, 69, 99].
При обследовании 41 пациента с НВЗК (ЯК и БК) и 10 человек с диареей раз­
личного происхождения CD обнаружена у 16,5% больных БК, 10% больных диареей
и ни у одного больного ЯК. При этом токсинообразующие CD были выявлены в
5,2% случаев.
Наши данные о частоте обнаружения CD основаны на иммуноферментном
методе выявления антигена CD по наличию токсина А в фекалиях у 140 больных
ЯК и БК. Токсин А найден в 13,3% случаев как БК, так и ЯК.
У 62 из 140 больных CD определялись также методом бактериологического
посева на селективные питательные среды, инкубируемые в специальных анаэ­
робных условиях (микроанаэростат, специальная газовая среда). Эти микроор­
ганизмы были выявлены у 14 (22,5%) обследованных.
Таким образом, по нашим наблюдениям, токсинообразующие CD регистри­
руются более чем в половине случаев (13,3% из 22,5%), тогда как по данным
литературы в 5,2% из 16,5%.
Остальные виды клостридий, включая CI. perfringens, Cl.bufiricum,
Cl.paraputribicun и др. в настоящее время можно отнести к обычной микрофлоре
толстой кишки. Для этих споровых анаэробов характерны многие черты метабо­
лической активности, которые свойственны и аспорогенным анаэробным микро­
организмам. Поданным литературы [74, 77] заселение кишечника клостридиями
различных видов начинается с первых дней жизни. При этом CI. bufiricum выяв­
лены у 63,7% обследованных новорожденных, CI. perfringens - в 55,5% случаев,
С/, paraputribicun - в 33,3%.
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 121

Таблица 6
Анаэробные микроорганизмы в микрофлоре больных ЯК и БК
Группы микроорганизмов Частота обнаружения (%) Количество в 1 г (lg 10)

Бактероиды 66,7 6,5

Анаэробные кокки 90,9 8,2

Другие анаэробы (эубактерии, 87,9 8,0


фузобактерии)

При исследовании методом ГХ-МС [41,42,43] численность CI. perfringens в фе­


6
калиях доходит до 26133 х 10 /кл/г. Авторы расценивают их как одно из ведущих в
количественном отношении звеньев микробных ценозов. При этом у больных НВЗК
отмечено достоверное снижение концентрации CI. perfringens в тощей и толстой
кишках (в 9 случаях из 12), тогда как для С/, difficile установлено повышение кон­
центрации в 6 случаях из 11 - в тощей кишке и в 3 из 4 случаев - в толстой.
По нашим данным частота обнаружения клостридий составила 66,7% у больных
ЯК и 73,3% - при БК. Число клеток в 1 г содержимого при этом было 2,3 х 104
и 1,0 х 104/г соответственно. По всей вероятности, эта группа микроорганизмов
- необходимое звено в микроценозе кишечника. Однако для оценки ее роли в
каждом конкретном случае необходима видовая и токсигенная характеристика
штаммов клостридий.
Энтеробактерии (сем. Enterobacteriaceae). Это - важнейшая группа микроорга­
низмов, хотя в количественном отношении энтеробактерии составляют лишь около
1 % от анаэробных микроорганизмов. Ниже мы приводим наши данные по частоте об­
наружения и концентрации различных родов этого семейства у больных ЯК и БК.
Группа энтеробактерии, как видно из данных табл. 7, очень широко представ­
лена в микробном ценозе толстой кишки у больных ЯК и БК.
Предваряя обсуждение роли условно-патогенных видов сем. Enterobacteriaceae
в патогенезе НВЗК, отметим, что по данным литературы и собственного опыта
мы не можем поддержать гипотезу об участии патогенных энтеробактерии, та­
ких как шигеллы и сальмонеллы, в развитии ЯК и БК, хотя постдизентерийные
состояния (колиты) по своей патоморфологической характеристике могут быть
весьма сходны с НВЗК [5, 7, 33, 34].
Частота обнаружения других условно-патогенных видов энтеробактерии со­
ставляет 53,7% у больных ЯК и 57,8% - при БК.
При этом иерсинии выявлялись в микробном ценозе очень редко (в 3,7-4,3%).
Однако, следует оговориться, что эти результаты получены с помощью традицион­
ных методов, т.е. бактериологических посевов. При использовании новых техно­
логий: (иммуноблоттинга, ПЦР) [120,121], энтеропатогенные бактерии обнаружи­
вались у большинства проанализированных пациентов. Вероятно, персистируя на
слизистой оболочке больных НВЗК, иерсинии в условиях подавленного иммунного
ответа могут принимать участие в развитии деструктивных изменений [103].
Чувствительность новых технологий, внедренных в микробиологическую прак­
тику, очень высока по сравнению с традиционными методами. Они позволяют
обнаруживать единичные клетки. Однако факты, полученные с использованием
новых методов исследования, не имеют однозначной трактовки с точки зрения
122 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

патогенного действия рассматриваемых энтеробактерии. Сомнения касаются дозы


инфекционного агента, его колонизационных возможностей, характера действия
на макроорганизм. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о
том, что для успешной колонизации субстрата необходимая доза микроорганизмов
4-5
должна составить величину минимум 10 клеток на 1 грамм содержимого. Все
виды энтеробактерии, обнаруживаемые в кале методом посевов у соответствую­
щих больных должны иметь концентрацию Ig10/5-8,9. Только при таком порядке
величин энтеробактерии выступают в качестве «колонизаторов».
У практически здоровых людей эти показатели не превышают в Ig10/3-3,4,
хотя частота обнаружения таких видов, как Klebsiellae, Citrobacter, Enterobacter,
достигает 45% и сравнима с больными НВЗК.
Значительное место в микрофлоре больных ЯК и БК занимают микробы рода
Proteus. Количественное содержание этих микроорганизмов (lg 10/7,0-8,0) ука­
зывает на их высокие колонизационные возможности. Примерно у половины
выделенных культур протеев регистрируется наличие гемолизина.
Увеличение количественного содержания энтеробактерии считается важным
признаком нарушения равновесия в составе кишечной микрофлоры при НВЗК.
Это в первую очередь касается группы эшерихий. Их количество в 1 г кала воз­
растает до Ig10/7,9-8,6, а в слепой кишке до lg 10/9,8, т.е. достигает концентрации
бифидобактерии и различных других анаэробов. Столь резкий популяционный
взрыв обеспечивает эшерихиям возможность колонизировать слизистую оболоч­
ку толстой кишки у больных ЯК и БК, лишенную, как уже отмечалось, защитных
факторов клеточной и микробной природы.
Колонизация слизистой оболочки кишечными палочками и другими энтеро­
бактериями подвергает ее вредному воздействию метаболитов данной группы
микроорганизмов: фенолов, нитритов, спиртов, альдегидов, аммиака и других
продуктов обмена. Деструктивное влияние оказывает также процесс адгезии,
который у этих микробов эффективно преодолевает сопротивление клеток к
колонизации [47, 17, 63, 59].
Думается, что эннтеробактериям принадлежит основная роль в патогенезе НВЗК.
Нами совместно с цитологической группой лаборатории патоморфологии ГНЦ
колопроктологии проведено изучение персистирования энтеробактерии на повер­
хности слизистой оболочки у больных ЯК и СРК. Установлена четкая корреляция
между состоянием слизистой оболочки (воспаление, дистрофия, отсутствие слизи
у больных ЯК и СРК в 82,7% и 81,8% соответственно) и контаминированием ее
энтеробактериями с преобладанием протеев, микробов рода Enterobacter, био-
варов эшерихий с гемолитическими свойствами.
Изменение слизистой оболочки - одно из важнейших условий для возникно­
вения и поддержания дисбактериоза толстой кишки. Процесс осложняется еще
и тем обстоятельством, что колонизация слизистой оболочки энтеробактериями
не вызывает атакующей реакции фагоцитов, а следовательно, такие штаммы
более вирулентны.
В лаборатории микробиологии ГНЦ колопроктологии была предпринята попыт­
ка анализа энтеробактерии на поверхности слизистой оболочки (СО) у 29 больных
ЯК. Группой сравнения служили 15 пациентов с СРК и 18, страдавших геморроем.
С одного и того же участка СО брались отпечатки, как для бактериологического
посева, так и для цитологического исследования. Практически у всех 29 боль­
ных ЯК выявлено выраженное воспаление. При СРК слизистая оболочка более
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 123

Таблица 7
Частота обнаружения и концентрация энтеробактерии в1 г содержимого толстой кишки у
больных ЯК и БК
Микроорганизмы Частота обнаружения (%) Число в 1 г
ЯК БК ЯК БК
Типичные 97,0 98,1 8,6 8,7
эшерихии
Эшерихии с 33,3 40,3 5,6 5,0
измененными
ферментативны­
ми свойствами
Эшерихии с 49,0 47,0 6,0 -
гемолитически­
ми свойствами
Протеи 40,7 43,0 7,0 8,0
Citrobacter 50,3 58,7 5,4 5,8
Klebsiellae 60,7 67,3 5,3 4,9
Enterobacter 59,7 60,1 6,0 5,3
Иерсинии 3,2 4,3 4,2
Другие энтеро­ 11,5 7,9 5,6 5,0
бактерии
Шигеллы - - - -

Сальмонеллы - - - -

сохранна, однако явления дистрофии (нечеткость контуров, цитолиз, кариолиз)


наблюдались так же часто, как и у больных ЯК.
У больных геморроем пробы брали с участков нормальной слизистой оболочки.
Следует отметить, что слизь, как нормальный субстрат для СО, отсутствовала у
93,5% больных ЯК, у 40% больных СРК и у 22,2% больных геморроем.
Сопоставление результатов бактериологического исследования, полученных
в группе сравнения и у больных ЯК и СРК, показывает, что здоровая слизис­
тая оболочка почти в половине случаев (45,5%) свободна от энтеробактерии.
В остальных 55,5% на поверхности слизистой оболочки обнаруживаются типич­
ные по биохимическим свойствам эшерихии, и в 11,1% к ним присоединяются
условно-патогенные виды.
Слизистая оболочка больных ЯК, находящаяся в состоянии выраженного воспа­
ления, лишенная слизи, контаминирована энтеробактериями в 100% случаев. Преоб­
ладают в этой флоре эшерихии. В то же время значительно чаще, чем на здоровой
слизистой оболочке (в 34,4%), у больных ЯК обнаруживаются условно-патогенные
группы: протеи, биовары эшерихии с гемолитическими свойствами.
Количество микробов на поверхности слизистой оболочки также коррелирует
с ее состоянием. Так, при геморрое число клеток на единицу площади составляет
103, а при ЯК-10 6 .
Оценивая результаты, полученные в трех группах больных с разным со­
стоянием слизистой оболочки, мы хотим обратить внимание на корреляцию
между отсутствием слизи и появлением энтеробактерии. Слой слизи со-
124 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

гласно современным представлениям является, с одной стороны, защитой


от условно-патогенных микроорганизмов, а с другой - питательной средой
для сапрофитных видов, в первую очередь бифидо-, лактобактерий и др.
Сапрофиты находятся в сложных метаболических отношениях не только со
слизью, но и с эпителиоцитами. Нарушение равновесия в этих взаимоот­
ношениях приводит к элиминации резидентной микрофлоры с поверхности
слизистой оболочки и замещению ее энтеробактериями. Мы расцениваем это
как неблагоприятный признак, наиболее выраженный в наших наблюдениях
у больных ЯК. Если принять во внимание 4 типа взаимодействия микробов
с кишечным эпителием: адсорбцию, адгезию, колонизацию и инвазию, то
следует сказать, что заключительный тип - «инвазия» - возможен тогда,
когда слой слизи поврежден или отсутствует. Если энтеробактериям удается
инвазировать слизистую оболочку, они, со своей стороны, способны подде­
рживать и усугублять процесс воспаления с повреждением микроворсинок,
их истончением, фрагментацией и отторжением.

V. Факультативно-анаэробные кокки в микрофлоре больных ЯК и БК


(стафилококки, стрептококки, энтерококки)
В этой группе при исследовании микрофлоры толстой кишки рассматриваются
обычно: род Staphylococcus, род Streptococcus и род Enterococcus.
По нашим наблюдениям кокки (табл. 8) высевались у больных ЯК и БК с раз­
личной частотой: от 0,3% до 61,5%. Концентрация их колебалась от 2,7 до 6,3 г
содержимого.
Как видно из табл. 8, стафилококки, в том числе Staphylococcus aureus,
рассматриваемый как условно патогенный, не являются резидентными видами в
микробном ценозе больных ЯК и БК. Количественное их содержание не достигает
уровня колонизационных возможностей.
Среди стрептококков большую часть составляют стрептококки группы D, не
обладающие признаками патогенности (отсутствие гемолизинов, гиалуронидазы,
цитотоксического действия). Обнаружение пиогенных стрептококков (гр. А) и ге­
молитических (гр. В) не превышало в сумме 7,9%, хотя число этих видов, так же
как и других стрептококков, указывает на то, что они колонизируют слизистую
оболочку в тех случаях, когда там обнаруживаются.
Энтерококки, выведенные из группы стрептококков в конце 80-х годов в само­
стоятельный род грамположительных кокков, относятся к ассоциантам нормаль­
ной флоры кишечника. У больных ЯК и БК они высеваются с частотой 61,5% в
количестве Ig10/6,3 в 1 г кала.
По данным литературы частота обнаружения и концентрация различных кокков
в кишечной флоре в норме колеблется в больших диапазонах от 2,2% до 96%
для стафилококков, при количественном содержании от Ig10/1,5 до Ig10/3,13.
Энтерококки выделяются из фекалий здоровых людей в 80-100% случаев и в
количестве 105-107/1 г.
Б.А. Шендеров [64,65] приводит данные о частоте стафилококков: от 100% с
1-го дня жизни до 3 месяцев с концентрацией lg 6,2-6,8 КОЕ/Г, 86-90% - от 4 до
26 лет с уменьшением концентрации до lg 4,0-4,4 КОЕ/Г и 60% при количестве lg
4,3 КОЕ/Г у пожилых людей.
Интересные данные приводит в своих работах Г.А. Осипов с соавт. [41, 42,
43]. Стафило-, стрепто- и энтерококки составляют 5% колонизации тонкой киш-
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 125

ки и только 0,7% колонизации фекалий. При этом среди стафилококков весь­


ма многочисленные S. intermedius, в 11,3 раза превышающие концентрацию
St. epidermidis и в 18,7 раза - число энтерококков. Среди стрептококков авторы
приводят данные об б-стрептококках. По результатам ГХ-МС анализа они обнару­
жены в слизистой оболочке тонкой и толстой кишок и лишь малые количества их
выделяются из фекалий (в 400-500 раз меньше, чем со слизистой оболочки).
Оценивая изменение состава микрофлоры больных СРК по сравнению со здо­
ровыми людьми, Г.А. Осипов с соавт. [42,43] отмечают увеличение б-стрептококков
(до 25 раз).
В работе Ю.В. Лобзина с соавт. [25] стафилококки и стрептококки (включая
энтерококков) рассматриваются в главе: «Основные представители нормальной
микрофлоры». В то же время авторы подчеркивают принадлежность энтерокок­
ков к условно-патогенной микрофлоре (УПМ), отмечая у них наличие факторов
патогенности: коагулазу, гиалуронидазу, фибринолизин, протеиназу. Среди
стафилококков авторы выделяют три вида, экологически связанные с орга­
низмом человека: S. aureus, S. epidermidis, S. saprofhyticus. Относя все эти
виды к УПМ, они особенно выделяют вид S. aureus, способный продуцировать
ряд токсинов и ферментов: б-токсин, лейкоцидин, плазмокоагулазу, лецитиназу,
гиалуронидазу.
Метаболическая роль кокков в кишечнике здоровых и больных людей в лите­
ратуре изучена мало [8, 5, 9, 73].
С нашей точки зрения, основанной на сопоставлении частоты обнаружения и концен­
трации кокков у здоровых и больных людей ЯК и БК, энтерококки могут быть отнесены
к нормальной облигатной флоре, а стафилококки - к транзиторной, способной коло­
низировать слизистую оболочку толстой кишки и фекалии при нарушении нормаль­
ной биопленки. Косвенно о конкуренции за места обитания между основной флорой
(бифидобактериями) и кокками можно судить, изучая динамику заселения кишечника
новорожденных детей [72,119].
Известно, что в 1-е сутки после рождения в кишке преобладают кокки. Они вы­
тесняются к 6-8-му дню, в течение которых происходит становление кишечного
биоценоза с преобладанием бифидофлоры.
Нарушения биопленки у больных ЯК и БК могут приводить к колонизационным
процессам, связанным с кокками.

VI. Грамотрицательные, аэробные и микроаэрофильные палочки в


микрофлоре больных ЯК и БК
Частота обнаружения этих видов микроорганизмов у больных ЯК и БК срав­
нительно низкая. По своим морфологическим и физиологическим признакам они
составляют гетерогенную группу и не объединены в единое семейство (табл. 9).
Физиологические особенности этих микроорганизмов, а именно аэробный тип
дыхания, говорят о том, что они не характерны для биотопов кишечника, в которых
преобладают анаэробные условия.
Их появление свидетельствует о нарушениях в функционировании ЖКТ, т.к.
в норме их присутствие подавляется анаэробной микрофлорой. Предполагается,
что появление (хотя и в небольшом количестве) аэробов связано с изменением
физико-химических параметров слизистого барьера: нарушением кислотно-щелочного
равновесия, редокс-потенциала, ионного состава, вязкости. В норме эти показатели
стабильны. Их изменения приводят к нарушению микробиоценоза.
126 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Таблица 8
Частота обнаружения и количество коков в 1 г фекалий у больных ЯК
Микроорганизмы Частота обнаружения (%) Число в 1 г в lg/10
Стафилококки:

золотистый 23,0 3,5-4,0


сапрофитный 50,0 3,0-3,2
эпидермальный 14,0 2,7-3,5
другие 10,09 3,0
Стрептококки:

Группа D 23,0 5Д
группа А 0,3 5,0
группа В 7,6 4,8
другие 1,4 3,7
Энтерококки 61,5 6,3

VII. Дрожжевые и плесневые грибы в микрофлоре больных ЯК и БК


Дрожжевые грибы высеваются практически у каждого второго пациента с ЯК и
БК в количестве, достаточном для колониеобразования (табл. 10). Такой уровень
колонизации специалисты называют неинвазивным кандидозом толстой кишки
(НКТК) и характеризуют как состояние дисбиоза с повышенной пролиферацией
Candida. В основе патогенного действия НКТК находятся метаболиты грибов,
оказывающие патогенетическое действие. Диагноз НКТК при ЯК и БК устанав­
ливается при наличии в кале более 1000 КОЕ/г и жалобах на неоформленный
стул. Проявлению патологического воздействия грибов способствуют ассоцианты
дисбиотической флоры: золотистый стафилококк, условно-патогенные энтеро­
бактерии, клостридий. Ассоциативный рост грибов в микст-популяциях особенно
характерен для микрофлоры больных ЯК [66, 67].
По мнению М.А. Шевякова [66, 67] Candida spp. не представляют серьезной
угрозы здоровью иммунокомпетентных людей. В то же время на фоне наруше­
ний в системе антимикробной резистентности возникает опасность кандидоза
пищеварительного тракта. У Candida spp. описаны некоторые ферментные
(плазмокоагулаза) и неферментные (эндотоксин) белки. Это -1 -я группа факторов
агрессии и патогенности. Ко 2-й группе относятся их полисахариды, к 3-й группе
- глюкоконъюгаты и свободные липиды.
Агрессивность и патогенность обеспечиваются также способностью к адгезии и
инвазии с последующим цитолизом тканей и лимфоцитогенной диссеминацией.
В последнее время при изучении неинвазивных форм кандидоза показано,
что Candida spp. могут вызывать патологические процессы даже без внедрения
вглубь эпителия [20, 53, 89, 95].
Резорбция в кишечнике продуктов метаболизма грибков рода Candida (его
плазмокоагулаза и эндотоксины) моетт вызывать специфическую интоксикацию
и вторичный иммунодефицит [67, 20].
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 127

Таблица 9
Частота обнаружения и концентрации грамотрицательных аэробных палочек у больных ЯК
и БКв кишечной микрофлоре

Микроорга­ Тип дыхания ЯК ЯК БК БК


низмы (РОД)
Частота (%) Число (1д10/г) Частота (%) Число (1д10/г)
Alcaligenes аэробы 7,6 4,8 6,4 5,3
Moraxella аэробы 2,5 5,7 1,3 4,8
Acinetobacter аэробы в 5,8 5,3 6,0 4,7
основном
Neisseria аэробы 1,2 4,9 0,9 3,7
Pseudomonas аэробы в 2,6 5,6 1,7 4,8
основном
Неидентифи- аэробы 1,3 4,8 2,3 5,0
цированные

Таблица 10
Частота обнаружения и концентрация грибов у больных ЯК и БК
Микроорганизмы ЯК БК
Частота (%) Число (lg/г) Частота(%) Число (Ig/r)
p. Candida 54,0 4,6 48 4,8
Плесневые грибы 28,3 3,0 17,1 3,2

За счет взаимодействия с представителями облигатной нормобиоты и


условно-патогенных бактерий Candida индуцируют дисбиоз и микст-инфекции
слизистых оболочек, в том числе желудочно-кишечного тракта [95].
Таким образом, можно сказать, что при неинвазивном кандидозе нарушена
неспецифическая резистентность в желудочно-кишечном тракте: десквамация
и регенерация эпителиоцитов, мукополисахариды слизи, биопленка слизистой
оболочки (бифидо-, лактобактерии и др.), секреторные IgA, муоцим, функции
фагоцитов. Кандидоз пищеварительного тракта представлен на рис. 2 [67].
Плесневые грибы осторожно обсуждаются в литературе, как ассоцианты ки­
шечной микрофлоры [52, 84]. Вызывает вопрос корректность сбора материала на
преданалитическом этапе, во время которого легко инфицировать собираемый
субстрат повсеместно распространенными спорами плесеней. Однако, по нашим
данным, частота их обнаружения у больных ЯК и БК в 6-8 раз превышает таковую
у здоровых людей, а концентрация клеток при средних значениях 3,0-3,2 может
достигать КОЕ lg 7,0/1 г.
По всей вероятности, и сахаромицеты ( p . Candida и др.) и плесневые грибки
связаны с метаболическими процессами в организме хозяина, с изменениями в
переваривании пищевых веществ, показателями рН среды, морфологическими
особенностями субстрата. Микологи рассматривают обнаружение плесневых
грибков, в частности аспергилл, в тесной связи с состоянием иммунной системы
хозяина. Если аспергиллы высеиваются у иммунокомпетентных пациентов, это
128 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Рис. 2. Патогенез кандидоза пищеварительного тракта

расценивают как колонизацию. Выделение аспергилл у иммунокомпроментиро-


ванных больных считается аспергиллезом.
Резюмируя данные о микрофлоре толстой кишки у больных ЯК и БК, следует
проанализировать их в том же аспекте, что и нормальный микробный ценоз.
Итак:
1. Популяции микроорганизмов, заселяющих просвет кишки и слизистую
оболочку толстой кишки больных НВЗК, существенно изменены по сравнению
со здоровыми людьми. Эти изменения, прежде всего, касаются концентрации
основополагающих видов: бифидо- и лактофлоры.
2. У больных ЯК и БК в микробном кишечном сообществе много транзи-
торных, случайных видов, что характеризует неустойчивость и нестабильность
популяций микробов в целом.
3. Нестабильность микробного ценоза у больных НВЗК приводит к большему,
чем у здоровых людей видовому разнообразию и транслокации видов в несвойс­
твенные биотопы.
4. Взаимоотношения микроорганизмов просвета кишки и слизистой
оболочки у больных ЯК и БК переходят от нейтрализма, синергизма, коммен­
сализма к паразитизму, агрессивному воздействию продуктами метаболизма
(кислоты, щелочи, спирты) на клетки желудочно-кишечного тракта.
5. Дисбиотические нарушения микрофлоры больных ЯК и БК изменяют такие
функции микробных популяций, как трофическую, морфокинетическую, защитную
иммуностимулирующую и метаболическую.
6. Нарушение структуры биопленки на границе просвета кишки и слизистой
оболочки у больных НВЗК, возникающее из-за депрессии бифидо- и лактофлоры,
изменяет регуляцию всасывания, а также проницаемость кишечной стенки и мо­
торику кишки.
7. Нарушенная кишечная микрофлора у больных ЯК и БК, склонная к видо­
вой нестабильности, формируемая не только облигатными, но и транзиторными
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 129

видами, не может предотвратить адгезию чужеродных микроорганизмов, не спо­


собна поддерживать на должном уровне продукцию таких веществ, как лизоцим
или органические кислоты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Акимов В.Г., Заболотнова Г.И., Антонова Г.К. «Микроэкологические нарушения фло­


ры толстого кишечника у больных гастроэнтерологического профиля». //Дисбакте-
риозы и эубиотики, 1996, с.1
2. Бабин В.Н., Минушкин О.Н., Дубинин А.В., Доморадский И.В., Кондракова О.А., Ар-
датская М.Д. «Молекулярные аспекты симбиоза в системе: хозяин-микрофлора». //
Росс.журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 1998, №6, с.76-81
3. Бабин В.Н., Доморадский И.В., Дубинин А.В., Кондракова О.А. «Биохимические и
молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлора». // Росс, химический
журнал, 1994, т.ХХХ VIII, №6, с.66-76
4. Балкарова Е.О., Чучалин А.Г., Колганова Н.А. «Роль вирусно-бактериального дисби-
оза в поражении органов дыхания и желудочно-кишечного тракта у больных с ато-
пическим синдромом». // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и
иммуннофармакологии, СПб, М., 1998, 594 с.
5. Бондаренко В.М. «Общий анализ представлений о патогенных и условно-патогенных
бактериях». //ЖМЭИ, 1997, №4, с.20-25
6. Бондаренко В.М., Баев Б.В., Лыкова Е.А. «Дисбактериозы желудочно-кишечного
тракта». // Росс.журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 1999, №3,
с.55-60
7. Бондаренко В.М., Шахмарданов М.З. «Шигеллезы. Теория и практика». // М., 2002,
170 с.
8. Бухарин О.В., Билимова СИ., Чертков К.Л. «Механизмы выживания энтерококков в
организме хозяина». //ЖМЭИ, 2002, №3, с.100-106
9. Бухарин О.В., Валышев А.В. «Факторы персистенции кишечной микрофлоры при
дисбиозе». //Вестн.РАМН, М., 1997, №31, с.19-22
10. Воробьев А.А., Абрамов Н.А., Бондаренко В.М. «Дисбактериоз - актуальные пробле­
мы медицины». // Вестн.РАМН, М., 1997, №3, с.4-7
11. Воробьев А.А., Несвижский Ю.В., Буданова Е.В., Иноземцева Л.О. «Популяционно-г
енетические аспекты микробиологического фенотипа кишечника здорового челове­
ка». // Журнал ЖМЭИ, 1995, №4, с.30-35
12. Головко Г.Н., Авдеева И.А., Свидерская Н.С. «Уровень иммуноглобулинов у больных
хроническим колитом, осложненным дисбактериозом толстой кишки». // Сб. «Акту­
альные вопросы гастроэнтерологии», М., 1991, с.71-74
13. Гончаров Г.И., Семенов Л.П., Лянная A.M. «Бифидофлора человека, ее нормализу­
ющие и защитные функции». // Сб. «Антибиотики и медицинские биотехнологии», М.,
1988, №3, с.179-183
14. Горская Е.М. «Адгезия микробов к эпителиальным клеткам кишечника». // Антибио­
тики и микроэкология человека и животных, М., 1988, с.79-82
15. Грачева Н.М. «Клинические особенности различных форм дисбактериоза». // Э.Ле-
чащий врач, 1999, №2-3, с.17-21
130 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

16. Гринблум СЛ., Стейнхард Г.Р., Гринберг Г.Р. «Комбинированное применение ципро-
флоксацина и метронидазола при активной болезни Крона». // Росс.журн. гастроэн­
терологии, гепатологии и колопроктологии, (абстракт), 1998, №4, с.9
17. Гриценко В.А., Дерябин Д.П., Брудастов А.Н. «Биологическое разнообразие эшерихии
и стафилококков в различных экологических нишах». // Дисбактериозы и эубиотики,
М., 1996, с.11
18. Дорофеев А.Е. «Микроэкология хронического неязвенного колита». // Дисбактериозы
и эубиотики, М., 1996, с.14
19. Дорофеев А.Е., Несвижский Ю.В. «Микробиоценоз толстой кишки у больных неспе­
цифическим язвенным колитом». // Ж.Эпидемиологии и инфекцион. болезней, М.,
1997, №2, с.26-29
20. Златкина А.Р., Исаков В.А., Иванников И.О. «Кандидоз кишечника как новая пробле­
ма гастроэнтерологии». // Росс.журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопрокто­
логии, 2001, T . X I , с.31-39
21. Красноголовец В.Д. «Дисбактериоз кишечника». // М., Медицина, 1989
22. Крылов В.П., Кроличенко Т.П., Меньшиков Т.В., Орлов В.Г. «Новый вариант рабочей
классификации дисбактериоза микрофлоры в просвете толстого кишечника». //Журн.
микробиол., 1997, №3, с.103-104
23. Крылов В.П., Орлов В.Г. «Новый вариант рабочей классификации дисбактериоза
просветной микрофлоры толстого кишечника». // Дисбактериозы и эубиотики, М.,
1996, с. 19
24. Кузнецова Г.Г. «О стадиях нарушения биоценоза кишечника при хронических коли­
тах». //Сов. медицина, 1972, №11, с.67
25. Лобзин Ю.В., Макарова В.Г., Коровякова Е.Р., Захаренко ОМ. «дисбактериоз кишеч­
ника» // Санкт-Петербург, Фолиант, 2003, 252 с.
26. Ларионов Г.М., Беляков В.Д. «Стратегия жизни и механизмы саморегуляции популя­
ций возбудителей сапронозов». //Журн.ЖМЭИ, 1990, № 1 , с.13
27. Ленцнер А.А. «социальные и медицинские аспекты проблемы дисбактериоза». //
Дисбактериозы и эубиотики, М., 1996, с.23
28. Ленцнер А.А., Ленцнер Х.П., Микельсаар М.Э. «Лактофлора и колонизационная ре­
зистентность». //Антибиотики и медицинская биотехнология, 1987, №3, с.173-179
29. Летцель X., Хергет Х.Ф. «Управление дисбиозом (лечение больных дисбиозом)». //
Pascoe, 1997, 43 с.
30. Лизько Н.Н., Шилов В.М. «Современные представления о составе кишечной микро­
флоры у здоровых взрослых людей». // ЖМЭИ, М., 1979, №2, с.36-41
31. Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. «Роль эндотоксина грамотрицательных бак­
терий в инфекционной и неинфекционной патологии». //Архив патологии, 1996, т.58,
№2, с.8-13
32. Лобзин Ю.В., Волжанин В.М., Захаренко С М . «Клиника, диагностика и лечение ак­
туальных кишечных инфекций». // СПб, Фолиант, 1999, 187 с.
33. Мавзютов А.Р., Фиалкина С В . , Бондаренко В.М. «Острова» патогенности
условно-патогенных бактерий». // ЖМЭИ, 2002, №6, с.5-9
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 131

34. Мазанкова Л.Н., Запруднов A.M., Горская Е.М., Воротынцева Н.В. «Патогенетическое
значение микробного протеолиза при кишечных инфекциях у детей». // Эпидемиоло­
гия и инфекционные болезни, М., 1997, №3, с.28-32
35. Максимов В.И., Родоман В.Е. «Кислотность кишечника, как защитный фактор орга­
низма хозяина».// ЖМЭИ, 1998, №4, с.96-101
36. Малов В.А., Бондаренко В.М., Пак С.Г. «Clostridium difficile в патологии человека». //
Журн.микробиол., М., 1996, №1, С.91-96
37. Марко О.П., Ключевская Л.А. «Анаэробные аспоргенные грамотрицательные бакте­
рии - представители кишечной микрофлоры человека». // ЖМЭИ, 1974, №9,
с.48-51
38. Микельсаир М.Э. «Формирование и сохранение резидентной микрофлоры
желудочно-кишечного тракта». //Труды ВНИИА, М., 1990, вып.19, с.26
39. Митрохин С.Д., Минаев В.И., Зайцева О.Н. «Факторы персистенции условно патоген­
ных микроорганизмов при дисбактериозе желудочно-кишечного тракта». // Журн.
микробиол., 1997, №4, с.84-87
40. Несвижский Ю.В., Воробьев А.А., Белоносов С.С. «Анализ простых межмикробных
взаимоотношений в микробиоценозе толстой кишки человека». // Вестник РАМН, М.,
1997, №3, с.23-26
41. Осипов Г.А., Парфенов А.И., Богомолов П.О. «сравнительное хромато-масс-спектро
метрическое исследование состава химических маркеров микроорганизмов в крови
и биоптатах слизистой оболочки кишечника». // Вестник РАМН, 1999, №7
42. Осипов Г.А., Баяджан М.Б., Кобаева Т.И., Клоян Ж.А., Мазитова Л .п., Парфенов Г.И.,
Полеско И.В., Текучева Л.В. «К вопросу о нозологической специфичности дисбакте­
риоза». // Сб. «Пробиотики, пребиотики, симбиотики и функциональные продукты
питания», Москва, 2004, с.52-53
43. Осипов Г.А. «Теоретические предпосылки коррекции дисбиоза добавками, модели­
рующими кишечную микробиоту». // Сб. «Пробиотики, пребиотики, симбиотики и
функциональные продукты питания», Москва, 2004, с.51-52
44. Парфенов А.И., Богомолов П.О., Луорт В.М., Тимофеева Н.М., Морозов И.А., Денисов
Н.П. «Морфофункциональные изменения и микробиоценоз тонкой кишки у больных
язвенным колитом». // Росс.журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии,
2000, V, с.55-61
45. Парфенов А.И., Осипов Г.А., Богомолов П.О., «Дисбактериоз кишечника: новые по­
ходы к диагностике и лечению». // Consilium medicum, 2001, т.З, №6, с.270-272
46. Парфенов А.И., Осипов Г.А., Ручкина И.Н. «Теоретические и прикладные вопросы
дисбактериоза кишечника». // Consilium medicum, 2003, т.5, №6, с.328-330
47. Петровская В.Г., Бондаренко В.М. «Адгезины энтеротоксигенных кишечных палочек:
роль в патогенезе диарей и генетический контроль». // ЖМЭИ, М., 1990, №5,
с.110-117
48. Петровская В.Г., Марко О.П. «Микрофлора человека в норме и патологии». // Меди­
цина, М., 1976, 231 с.
49. Петухов В.А., Стернина Л.А., Травкин А.Е. «нарушение функций печени и дисбиоз
при липидном дистерсс-синдроме: современный взгляд на проблему». // Consilium
medicum, 2004, т.06, №6, с.1-10
132 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

50. Пинегин Б.В., Мартынов А.И., Гриневич А.С. «Роль иммунной системы кишечника в
развитии дисбактериоза». // Сб. «Актуальные вопросы иммунологии», М., 1981,
131 с.
51. Пинегин В.В., Мальцев В.Н., Коршунов В.М. «Дисбактериозы кишечника». // М., 1984,
144 с.
52. Потатуркина-Нестерова Н.И. «Воздействие токсических метаболитов микромицетов
Aspergillus Havus на макроорганизм». //Дисс.канд.(автореферат), СПб, 1999, 41 с.
53. Реброва Р.Н. «Грибы рода кандида при заболеваниях негрибковой этиологии». // М.,
Медицина, 1989
54. Румянцев В.Г. «Дисбактериоз кишечника: клиническое значение и принципы лечения».
// Росс.журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии,, 1999, т.VIII,
с.61-63
55. Ряпис Л.А., Липницкий А.В. «Микробиологические и популяционно-генетические
аспекты патогенности бактерий». //Журн.микробиол., 1998, №6, ст.109-113
56. Сытник С И . «Пространственная структура и иерархия экологических групп в кожном
микробиоценозе молочных желез».//ЖМЭИ, 1991, №3, с.21-24
57. Савицкая К.И. «Нарушение микроэкологии желудочно-кишечного тракта и хроничес­
кие болезни кишечника». //Terra Medica, 1998, №2
58. Тарабрина Н.П. «Взаимодействие лактобацилл со слизистой оболочкой кишечника».
//ЖМЭИ, 1980, №2, с.89-93
59. Ташпулитов Р.Ю. «E.coli - показатель состояния микрофлоры и резистентности ор­
ганизма человека». //ЖМЭИ, 1974, №7, с.135-139
60. «Хронические воспалительные заболевания кишечника. Болезнь Крона и неспеци­
фический язвенный колит». // Салофальк, 1996, 107 с.
61. Цой И.Г., Сатаров А.С., Тимофеева И.К. и др. «Иммуностимулирующее действие
лактобактерий на цитотоксичность естественных клеток киллеров и продукцию ин­
терферона». //Журн.микробиол., 1994, №6, с.112-13
62. Чахава О.В. «Гнотобиология, как учение о микрофлоре человека». // Антибиотики и
микроэкология человека и животных, М., 1988, с.75-78
63. Чебуркин А.В. «Дисбактериоз: патогенетически признак или заболевание». // Вопр.
охраны материнства и детства, М., 1991, т.36, №9, с.64-66
64. Шендеров Б.А. «Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья чело­
века». // Росс.журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 1998, № 1 ,
с.61-65
65. Шендеров Б.А. «Медицинская микробная экология и функциональное питание». // М.,
1998, т.1., т.2
66. Шевяков М.А. «Стандартные подходы к диагностике и лечению кандидоза слизистых
оболочке пищеварительного тракта». //Проблемы медицинской микологии, 2000, т.2,
№2, с.53
67. Шевяков М.А. «Кандидоз слизистых оболочке пищеварительного тракта». // Пробле­
мы медицинской микологии, 2000, т.2., №2, с.6-10
68. Шептулин А.А. «Синдром избыточного роста бактерий и «дисбактериоз кишечника»:
их место в современной гастроэнтерологии». // Росс.журн. гастроэнтерологии, гепа­
тологии и колопроктологии, 1999, №3, с.31-35
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 133

69. Шульц Х.И. «Хронические воспалительные заболевания кишечника. Прогресс в диа­


гностике и терапии». // Pharmamedicum, 1995, №3
70. Щербаков И.Т., Грачева Н.М., Аваков А.А. и др. «Патоморфология слизистой оболоч­
ки толстой кишки у больных с острыми кишечными инфекциями до и после лечения
бифидумбактерином форте». // Практикующий врач, 1999, №16, с.2-5
71. Abreu M.T. The pathogenesis of inflammatory bowel disease: translational implications for
clinicals // Cur.gastroenterol.Rep., 2002, 4, p.481-489
72. Aim J.S., Swartz J., Bjorksten В., Engstrand L et al. An antroposophic lifestyle and intestinal
microflora in infancy. // Pediatr.Allery Immunol., 2002, 6, p.402-411
73. Avall-Jaaskelainen S., Lindholm A., Palva A. Surface display of the receptor-binding region
of the Lactobacillus brevis S-Layer protein in Lactococcus lactis provides nonadhesiv
lactococci with the ability to adhere to intestinal epithelial cells. // Appl. environ Microbiol.,
2003, 4, p.2230-2238
74. Bengnark S. Gut microbial ecology in critical illness; is there a role for prebiotics, probiotics
and synbiotics? // Cur. Opin Crit Care, 2002, 2, p.145-151
75. Berke J, Viswanatham V.K., Savkovic S.D., Hecht G. Intestinal epithelial responses to enteric
pathogens: effects on the tight junction barrier, ion transport and inflammation. // Gut, 2003,
52, p.439-451
76. Bernstein C.N., Robert M.E., Eysselein V.E. Rectal substance P concentrations are increased
in ulcerative colitis but not in Crohn's disease. // Am.J.Gastroenterology, 1993, 6,
p.908-913
77. Biancone L., Monteleone J., Del Vecchio Blanco G., Vavassori P., Pallone J. Resident bacterial
flora and immune system. // Dig Liver Dis., 2002, Suppl. 2, p.37-43
78. Biavati В., Castagnoli P., Trovatelli LD. Species of the genus Bifidobacterium in the feces
of human adult. // Microbiologica, 1986, 9, p.39-45
79. Bird A.R., Brown J.L., Topping D.J. Starches, resistant starches, the gut microflora and
human healt. // Cur. Yssues Intest Microbiol., 2000, p.25-37
80. Bourne K.A., Beebe J.L., Lue Y.A. Bacterimia the do Bifidobacterium Eubacterium or
Lactobacillus twenty-one cases and review of the literature. // Yale Journal of Biology and
Medicine, 1978, 51, p.505-512
81. Caradonna L., Amati L., Magrone Т., Pellegrino N.M.Jirillo E., Caccavo T. Enteric bacteria,
lipopolysaccharides and related cytokines in inflammatory bowel disease biological and
clinical significance. // J.Entitixin. Res., 2000, 6, p.205-214
82. Celier c, Debeenhouwer H., Berger A. et al. Mycobacterium paratuberculosis and
Mycobacterium avium subsp. silvaticum DNA cannot by defected by PCR in Crohn's disease
tissue. // Gastroenterologie Clinique and Biologique, 1998, 22(8-9), p.675-678
83. Cummings Y.H., Macfarlane G.T., Macfarlane S. Intestinal bacteria and ulcerative colitis. //
Cur.lssues.lntest.Microbiol., 2003, 4, p.9-20
84. David Steuens A., Virginia L., Kan Marc А. Практические рекомендации по лечению
аспергиллеза. // Clinical Infections Diseases, 2000, 30, p.676-679
85. Evaldson G., Heimdahi A., Kager L, Nord C.F. The normal human anaerobic Microflora. //
Scand.J.Infect. Dis., 1982, v.35, Suppl., p.9-15
86. Farell R.J., La Mont J.T. Microbial factors in inflammatory bowel disease. // Gastroenterology
Clin, North. Aimer., 2002, 31, p.41-62.
134 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

87. Fujiwara S., Seto Y., Kimura A., Hashiba H. Establishment of orally-administrated
Lactobacillus gasseri SBT 2055SR in the gastrointestinal tract of humans and its influence
on intestinal microflora and metabolism. //J.Appl. Microbiol., 2001, 3, p.343-352
88. Garcia-Urkin N., Asensio A.B. at al. Beneficial effects of Bifidobacterium lactis in the
prevention of bacterial translocation in experimental short bowel syndrome. // Cir.Pediatr.,
2002, 4, p. 162-165
89. Ghannoum M.A., Aft M. Candida adherence to epithelial cells. // Boca Raton CRC Pseas, 1990
90. Guarner F., Casellas F., Borruel N., Antolin M., Videla S., Vilaseca J., Malagelada J.R. Role
of microecology in chronic inflammatory bowel diseases. // Eur.J.CIin.Nutr., 2002,56, Suppl.4,
p.34-38
91. Guarner F., Malagelada J.R. Gut flora in health and disease. // Lancet, 2003, 8,
p.512-519
92. Hart A., Kamm M.A. Review article mechanisms of initiation and perpetuation of gut
inflammation by stress. // Aliment.Pharmacol.Ther., 2002, N12, p.2017-2028
93. Hart A., Stagg A.J., Kamm M.A. Use of probiotics in the treatment of inflammatory bowel
disease. //J.Clin.Gastroenterol., 2003, 2, p.111-119
94. He F., Ouwerland A.C., Isolauri E., Hosoda M., Benno Y., Salminen S. Differences in
composition and mucosal adhesion of bifidobactreia isolated from health adults and healthy
seniors. // Gut Microbiol., 2001, 43, p.351-354
95. Heizmann W.R. Candida intestinal tract; immunosystem Allergia. // Hamburg Promedico, 1999
96. Herget H.F. The intestinal immune system and its stimulation by the treatment of dysbiosis.
// Pascoe, 1997, 50 p.
97. Hill M.J. Bacteria and inflammatory bowel disease. //Jn.Microbiol. Metabolism in the Digestive
Tract, 1986, by CRC Press
98. Hopkins M.J., Sharp R., Macfarlane G.T. Variation in human intestinal microbiota with age.
// Dig Liver Dis., 2002, Suppl.2, p.12-18
99. Hori S., Shimoyama T. Faecal bacterial flora and organic acids in patients with ulcerative
colitis. // J.Germfree Life gnotobiol., 1991, v.21, N1
100. Hume G., Padford-Smithe G.L. The pathogenesis of Crohn's disease in the 21st century.
// Pathology, 2002, 6, p.561-567
101. Isenberg D. Lactobacillus infective endocardity. // Proc.R.Soc.Med., 1977, N70,
p.278-281
102. Knight D.J. Gut flpra in health and disease. // Lancet, 2003, 361, p.18-31
103. Kalinovski F., Wassmer A., Hofman M.A., Hamsen D. et al. Частота обнаружения эн-
теропатогенных бактерий у больных с хроническими воспалительными заболева­
ниями кишечника, подвергшихся хирургическому лечению. // Hepatogastroenterology,
1998, 45. р.1552-1558
104. Lorenz-Meyer Н. Laboratory tests and organ manifestations. // Inflammatory Bowel
Disease, Laboratory Diagnostics, 1987, p.17-21
105. Macowiak P.A. The normal microbial flora. // New Engl.J.Med., 1982, N307, p.83-93
106. McCartney A.L., Wenzhi W., Tannock G.W. Molecular analyses of the composition of the
bifidobacteria! and lactobacillus microflora of humans. // Appl.Environ.Microbiol., 1996,
12, p.4608-4613
МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА 135

107. Miyamoto Н., Tamaka Т., Kitamoto N., Fukada Y., Takashi S. «lnfection of immunoreactive
antigen with monoclonae antibody to measles virus, in tissue from patient with Crohn's
disease»K>// J. Gastroenterology, 1995, 30, p.28-33
108. Mitsuoka Т., Hayakawa K., Kimura N. The fecal flora of man.Ill Communication: The
composition of Lactobacillus flora of different age groups (author's transl.). // Zentralbl.
Bacterid., 1975, 4, p.499-511
109. Muller-BeuthowW., Grutte P.K., Haenel H. Changes within Lactobacillus and Bifidobacterian
species. // Machrung, 1987, p.421-425
110. Pergigon G., Maldonado Galdeano G., Valdez I.C., Medici M. Interaction of Lactic acid
bacteria with the gut immune system. // Eur.J.CIin.Nutr., 2002, Suppl. 4, p.21-26
111. Reuter G. The Lactobacillus and Bifidobacterium microflora of the human intestine:
composition and succession. // Cur. Issues Intest.Microbiol., 2001, 2, p.43-53
112. Savage D.C. Microbial biota of the human intestine a tribute to some pioneering scientists.
//Cur. Issues Intestl.Microbiol., 2001, 2, p.1-15
113. Scholmerich J. Early symptoms and differential diagnosis of chronic inflammatory bowel
diseases. // Dr.Falk Pharma, 1997, 20 p.
114. Shanahan F. The host-microbe interface within the gut. // Best.Pract.Res.Clin.
Gastroenterol., 2002, 6, p.915-931
115. Simon G.L., Gorbach S.L. Intestinal flora in heath and disease. //Gastroenterology, 1984,
v.86, p.174-193
116. Simon G.L., Gorbach S.L. Intestinal microflora. // Med.Clin.Nord.Amer., 1982, v.66,
p.557-574
117. Steffen E.K., Berg R.D. Relationship between fecal population levels of indigenous bacteria
and translocation to the mesenteric lumph. nodes. // Infect.Immunol., 1983, v.3,
p.1252-1259
118. Svenson K.S., Grieshop СМ., Flickinger E.A. Fructooligosaccarides and Lactobacillus
acidophilus modify bowel function and protein catabolites excreted by healthy humans. //
J.Nutr., 2002, 1, p.3042-3050
119. Tannock G.W. Analysis of the intestinal microflora: a renaissance. // Antonie Van
Leeuwenhoek, 1999, 76, p.265-278
120. Tannock G.W. Molecular assessment of intestinal microflora. // Ann.J.CIin.Nutr., 2001,
Suppl.2, p.410-414
121. Vanghan E.E., Schut F., Heilig H.G., Zoetendal E.G. etal. A molecular view of the intestinal
ecosystem. //Cur. Issues Intest.Microbiol., 2001, 1, p.1-12
122. Wakefield A.J., Pitilo R.M., Sim R. «Evidence persistent measles virus infection in Crohn's
disease" //J. Med.Virol, 1995, 39, p.345-353
123. Zogai X., Bokranz W., Nintz M., Romling U. Production of cellulose and curti fimbriae by
members of the family Enterobacteriaceoe isolated the human gastrointestinal tract. //
Infect.lmmun., 2003, 71? p.415-418
ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ
КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

Михайлова Т.Л., Халиф И.Л.

ЯК - это хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся на­


личием неспецифического воспаления в ее слизистой оболочке. Основными
диагностическими критериями ЯК являются:
• хронический рецидивирующий или непрерывный характер течения.
• неизвестная этиология.
• наличие геморрагически-гнойного воспаления толстой кишки
Несмотря на то что язвенный колит проявляется преимущественно как пато­
логия толстой кишки, становится все более ясным, что это заболевание носит
системный характер с широким спектром внекишечных манифестаций.
Представленная в МКБ 10 классификация ЯК (табл. 1) в настоящее время
практически не используется, т.к. не соответствует действительности и в боль­
шинстве своем ошибочна.
Современная клиническая классификация ЯК учитывает распространенность
процесса, выраженность клинических проявлений и характер рецидивирования
(табл. 2).
Ответ на стероидную терапию: гормонозависимая и гормонорезистентная
формы
В то же время рабочей группой по изучению НВЗК на Всемирном конгрессе
гастроэнтерологов в Монреале в 2005 г. была предложена так называемая Монре­
альская классификация ЯК. По ней ЯК классифицируется по распространенности
процесса и по тяжести заболевания (табл. 3).
Однако данная классификация пока не нашла поддержки у большинства гастро­
энтерологов и требует дальнейшей доработки.
ЯК всегда начинается с поражения слизистой оболочки прямой кишки и
распространяется в проксимальном направлении [4, 5]. К моменту установле­
ния диагноза приблизительно у 20% пациентов выявляется тотальный колит, у

Таблица 1
МКБ-10 (ВОЗ 1992, на русский язык переведено в 1995 г.)
К51 Язвенный колит
К51.0 Язвенный (хронический) энтероколит
К51.1 Язвенный (хронический) илеоколит
К51.2 Язвенный (хронический) проктит
К51.3 Язвенный (хронический) ректосигмоидит
К51.4 Псевдополипоз ободочной кишки
К51.5 Мукозный проктоколит
К51.8 Другие язвенные колиты
К51.9 Язвенный колит неуточненный
Язвенный энтерит БДУ
ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 137

Таблица 2
Классификация язвенного колита
По распространенности патологического процесса:
• дистальный (проктит и проктосигмоидит)
• левосторонний
• тотальный (в ряде случаев с ретроградным илеитом)
(субтотальный колит)

По тяжести клинических проявлений (активность болезни):


• легкая форма
• среднетяжелая форма
• тяжелая форма

По характеру течения:
• острое (типичное и фульминантное)
• хроническое: рецидивирующее и непрерывное.

30-40% - левостороннее поражение и у 30-50% - проктит или проктосигмоидит


[2]. При этом надо помнить, что ретроградный илеит (воспаление дистальной
части подвздошной кишки) при тотальном колите не является поражением ЯК
тонкой кишки. Это лишь распространение воспалительной реакции на окружа­
ющие ткани, т.к. ЯК никогда не поражает тонкую кишку. Нам представляется,
что дистальная форма - это поражение ЯК прямой и сигмовидной кишки, лево­
сторонний колит - это поражение до середины поперечной ободочной кишки, а
тотальный колит - поражение всей толстой кишки. Важно так же отметить, что
выделение субтотального поражения никоим образом не влияет на тактику как
консервативного, так и хирургического лечения.
Часто отмечается корреляция между протяженностью поражения и степенью
выраженности симптоматики, что, в свою очередь, определяет объем и характер
лечения.

Таблица 3
Монреальская классификация ЯК (проект)
По распространенности патологического процесса:
проктит (Е1) - вовлечена только прямая кишка
левосторонний (Е2) - процесс распространен и ограничен левым изгибом
ободочной кишки
тотальный (ЕЗ) - процесс распространяется проксимальнее левого изгиба
ободочной кишки.

По тяжести заболевания (критерии Truelove и Witts):


ремиссия(SO)
легкая форма (S1)
среднетяжелая форма (S2)
тяжелая форма (S3).
138 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

По клиническому течению выделяют острую типичную форму (первая атака)


и острую фульминантную (молниеносную) форму, как правило, с летальным
исходом. Нужно отметить, что диагноз острой формы ЯК может быть выставлен
только в течение 6 месяцев от начала заболевания, т.к. далее заболевание прини­
мает хронический характер. Хроническая форма подразделяется на хроническую
рецидивирующую (с повторяющимися обострениями, чаще сезонного характера)
и хроническую непрерывную (затянувшееся обострение более 6 месяцев при
условии адекватного лечения).
В последние годы все большее количество клиницистов включают в класси­
фикацию ЯК две формы заболевания, в зависимости от ответа на стероидную
терапию: гормонозависимая и гормонорезистентная формы. На наш взгляд,
такое подразделение является важным и может помочь врачу правильно оценить
тактику лечебных мероприятий у данной категории больных.
Для клинической картины ЯК характерны местные симптомы (главными из
которых являются кишечные кровотечения и диарея, к ним присоединяются боли
в животе, тенезмы и иногда запоры) и общие проявления токсемии (лихорадка,
снижение массы тела, тошнота, рвота, слабость и др.).
Для тяжелого тотального поражения толстой кишки характерна профузная
диарея с примесью значительного количества крови в каловых массах, иног­
да выделение крови сгустками; схваткообразные боли в животе перед актом
дефекации; анемия; симптомы интоксикации (лихорадка, уменьшение массы
тела, выраженная общая слабость). При этом варианте ЯК могут развиваться
осложнения, угрожающие жизни, - токсический мегаколон, перфорация толстой
кишки и массивное кишечное кровотечение. Особенно неблагоприятное течение
ЯК наблюдается у больных с молниеносной формой ЯК. Летальность при тяже­
лой форме ЯК в течение первых 5 лет достигает 40%, и половина этих случаев
приходится на период первой атаки.
При обострении средней тяжести отмечается учащенный стул до 5-6 раз в сут­
ки, с постоянной примесью крови, схваткообразные боли в животе, субфебрильная
температура, быстрая утомляемость. У ряда больных наблюдаются внекишечные
симптомы - артрит, узловатая эритема, увеит и др. Среднетяжелые атаки ЯК в
большинстве случаев успешно поддаются консервативной терапии современными
противовоспалительными средствами, в первую очередь кортикостероидами.
Тяжелые и среднетяжелые обострения ЯК характерны для тотального и, в ряде
случаев, левостороннего поражения толстой кишки. Легкие атаки ЯК при тоталь­
ном поражении проявляются незначительным учащением стула и незначительной
примесью крови в кале.
Диарея является характерным, но необязательным симптомом ЯК. При дис-
тальных формах, о которых будет сказано отдельно, в период обострения встре­
чается запор и ложные позывы к дефекации с выделением свежей крови, слизи и
гноя, а также тенезмы, императивные позывы с небольшим выделением каловых
масс и болевыми ощущениями в прямой кишке. Чаще всего у больных ЯК позы­
вы на дефекацию бывают в ночное и утреннее время. Если через воспаленные
дистальные отделы толстой кишки транзит кишечного содержимого ускорен, то
в проксимальных сегментах наблюдается стаз. С этим патофизиологическим
механизмом связывают запор при дистальном колите. Пациенты могут длитель­
ное время не замечать примесь крови в кале; общее состояние страдает мало,
ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 139

Таблица 4
Критерии тяжести (клинической активности язвенного колита)

Критерии Легкая форма Среднетяжелая Тяжелая форма


форма

Частота стула/сутки Менее 4 4-8 9 и более

Кровь в стуле Небольшая Умеренная Значительная

Лихорадка Отсутствует <380С >380С

Тахикардия Отсутствует <90 в1 мин >90 в 1 мин

Снижение массы тела Отсутствует До 10% 10% и более

Гемоглобин >100 г/л 90-100 г/л <90 г/л

СОЭ Норма <30 мм/час >30 мм/час

Лейкоцитоз Отсутствует Умеренный Высокий

трудоспособность сохраняется. Этот латентный период с момента возникновения


ЯК до установления диагноза может быть очень длительным - иногда составляет
несколько лет.
Каждая атака ЯК должна быть оценена по степени тяжести, которых в насто­
ящее время предложено достаточно много. Большинство из них используется, в
основном, при проведении клинических испытаний различных медикаментозных
средств. В то же время для клинической практики, на наш взгляд, оптимальными
являются критерии, которые были предложены еще в 1955 году Truelove и Witts
[14] и в последующем дополненные проф.М.Х. Левитаном и проф. Е.А. Белоусо-
вой (табл. 4).

Осложнения ЯК
При ЯК наблюдается большое число разнообразных осложнений. Их можно
условно разделить на 2 категории - местные и системные (внекишечные).
Местные осложнения включают перфорацию толстой кишки, острую токсичес­
кую дилатацию толстой кишки (или токсический мегаколон), массивные кишечные
кровотечения, рак толстой кишки.
Острая токсическая дилатация толстой кишки - одно из самых опасных ос­
ложнений ЯК. Она развивается вследствие тяжелого язвенно-некротического
процесса и связанного с ним токсикоза. Токсическая дилатация характеризуется
расширением сегмента или всей пораженной кишки во время тяжелой атаки ЯК.
Больные с токсической дилатацией толстой кишки на начальных стадиях нуждают­
ся в интенсивной консервативной терапии. При ее неэффективности выполняется
оперативное вмешательство.
Перфорация толстой кишки является наиболее частой причиной смерти при
молниеносной форме ЯК, особенно при развитии острой токсической дилатации.
Вследствие обширного язвенно-некротического процесса стенка толстой кишки
истончается, теряет свои барьерные функции и становится проницаемой для
разнообразных токсических продуктов, находящихся в просвете кишки. Помимо
растяжения кишечной стенки решающую роль в возникновении перфорации игра­
ют нарушения микроциркуляции и пролиферация бактериальной флоры, особенно
140 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

кишечной палочки с патогенными свойствами. В хронической стадии заболевания


данное осложнение встречается редко и протекает, в основном, в форме перико-
литического абсцесса. Лечение перфорации - только хирургическое.
Массивные кишечные кровотечения встречаются сравнительно редко и как ос­
ложнение представляют собой менее сложную проблему, чем острая токсическая
дилатация толстой кишки и перфорация. У большинства больных с кровотече­
нием адекватная противовоспалительная и гемостатическая терапия позволяют
избежать операции. При продолжающихся массивных кишечных кровотечениях
у больных ЯК показано хирургическое вмешательство.
Риск развития рака толстой кишки при ЯК резко возрастает при длитель­
ности заболевания свыше 10 лет, а также если колит начался в возрасте моло­
же 18 лет.
Системные осложнения при ЯК иначе называют внекишечными проявлениями.
У больных могут встречаться поражения печени, слизистой оболочки полости
рта, кожи, суставов. Точный генез внекишечных проявлений до конца не изучен.
В их формировании участвуют чужеродные, в том числе токсические агенты,
поступающие в организм из просвета кишки и иммунные механизмы. Узловатая
эритема встречается не только как реакция на прием сульфасалазина (связана с
сульфапиридином), но наблюдается у 2-4% пациентов с ЯК или БК и вне связи с
приемом препарата. Гангренозная пиодермия достаточно редкое осложнение - от­
мечается у 1-2% пациентов.
Заболевания глаз встречаются в 4-10% случаев ЯК и связаны с обострением
процесса. К ним относятся иридоцикпиты, увеиты, склериты и эписклериты. Увеит
может возникать задолго до клинических проявлений ЯК.
Острая артропатия может наблюдаться у 10-15% больных. Артропатия прояв­
ляется асиметричным поражением крупных суставов.
Анкилозирующий спондилит выявляется у 1-2% пациентов. Активность вос­
палительного процесса в толстой кишке не влияет на течение анкилозирующего
спондилоартрита. Часто он сочетается с сакроилеитом, периферическими арт­
ритами, псориазом.
Поражения печени, по нашим данным, наблюдаются у 33,3% больных ЯК и БК,
проявляясь у большинства либо транзиторным повышением уровня трансаминаз
в крови, либо гепатомегалией. Самым характерным серьезным гепатобилиарным
заболеванием при ЯК является первичный склерозирующий холангит, представ­
ляющий собой хроническое стенозирующее воспаление внутри- и внепеченочных
желчных протоков, имеющее прогрессирующее течение с исходом в билиарный
цирроз, а в ряде случаев (до 10%) -холангиокарциному. Он встречается прибли­
зительно у 3% больных ЯК.
Этиология первичного склерозирующего холангита неизвестна, имеются сооб­
щения о генетической предрасположенности и роли иммунных нарушений. Болеют
в основном мужчины молодого и среднего возраста. В начальной стадии харак­
терна симптоматика холангита: лихорадка, кожный зуд, сильные абдоминальные
боли. В развернутой стадии заболевания имеет место холестатическая жел­
туха. При биохимическом исследовании крови отмечается повышение уровня
ферментов холестаза - щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы
(ГГТП), нерезкая гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз
(преимущественно АлАТ). Решающее значение для диагностики заболевания
ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 141

имеет эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ) - вы­


являются множественные стриктуры внутри- и внепеченочных протоков, че­
редование их с участками нормальных или дилятированных ходов. В терапии
первичного склерозирующего холангита применяют антибиотики, препараты
желчных кислот (урсофальк). Методом выбора в лечении остается пересадка
печени. В нашей стране наибольшее количество наблюдений первично склеро­
зирующего холангита при ВЗК имеет профессор Г.А. Григорьева. По ее данным
[3] первичный склерозирующий холангит чаще появляется в течении 5 лет от
начала ВЗК (ЯК - 80,6% больных, БК - 76,5% больных). При этом развитие
поражения печени в течение 1 года от начала заболевания кишечника чаще
происходит при БК, чем при ЯК (29,4% и 19,4% соответственно). Тотальное
поражение толстой кишки при этом заболевании отмечается в 86% случаев
ЯК. Отмечено, что первичный склерозирующий холангит не зависит от степени
активности процесса в кишечнике.
Поражение почек включает острый гломерулонефрит, мочекаменную болезнь
(чаще оксалатные камни), амилоидоз.
В ряде случаев установлено развитие острого панкреатита, что можно рассмат­
ривать, как проявление основного заболевания или осложнение лекарственной
терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты.
Необходимо еще раз отметить, что такие внекишечные проявления, как по­
ражения глаз, кожи, суставов, обычно свидетельствуют о тяжести основного
заболевания и, как правило, исчезают после тотальной колпроктэктомии или
наступления ремиссии процесса.

Диагностика
Диагноз ЯК устанавливается на основании оценки клинической картины
болезни, данных ректороманоскопии, колоноскопии и рентгенологического
методов исследования, а также гистологического изучения препаратов.
По эндоскопической картине (при RRS) выделяют четыре степени активности
воспаления в кишке: минимальная, умеренная, выраженная и резко выражен­
ная.
• I степень (минимальная) характеризуется отеком слизистой оболочки, гипере­
мией, отсутствием сосудистого рисунка, легкой контактной кровоточивостью,
мелкоточечными геморрагиями;
• II (умеренная) степень определяется отеком, гиперемией, зернистостью, кон­
тактной кровоточивостью, наличием эрозий, сливными геморрагиями, фибри­
нозным налетом на стенках;
• III (выраженная) степень характеризуется появлением множественных сливаю­
щихся эрозий и язв на фоне вышеописанных изменений в слизистой оболочке.
В просвете кишки гной и кровь;
• IV (резко выраженная) степень воспалительных изменений в кишке, кроме
перечисленных изменений, определяется формированием воспалительных
полипов (псевдополипы) и кровоточащих грануляций.
В стадии ремиссии слизистая утолщена, сосудистый рисунок восстановлен, но
не полностью, и несколько перестроен. Может сохраняться зернистость слизистой
оболочки, утолщенные складки. Правда, в ряде случаев при ремиссии процесса
слизистая может быть абсолютно идентична нормальной слизистой оболочке.
142 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

В таких случаях бывает сложно доказать существование ЯК, однако анамнез и


гистологическое исследование биоптатов могут помочь в этом вопросе.
Вопросы эндоскопической (колоноскопия) и рентгенологической диагностики
обсуждаются в последующих главах.
В заключение необходимо отметить, что, учитывая возникновение процесса
при ЯК в прямой кишке, контролировать течение заболевания можно по данным
RRS. При этом нужно помнить только одно условие: производить это исследование
лучше в утренние часы и без подготовки кишки. Это, во-первых, позволяет всегда
объективно оценить состояние слизистой оболочки, а вочзторых, избежать возмож­
ного обострения процесса, связанного с подготовкой кишки к исследованию.

Факторы риска рецидивов ЯК


Несмотря на то что клиническая картина и многие аспекты патогенеза ЯК
хорошо изучены, все же не всегда бывает понятно, почему происходит рецидив
заболевания [1 ]. Поэтому любая информация о триггерных факторах может помочь
разработке подходов к профилактике ЯК.
В ГНЦ колопроктологии Л.А. Маят были изучены некоторые факторы риска
рецидивов ЯК. Всего в данную работу вошли 250 больных хроническим рециди­
вирующим ЯК, у которых рецидивы заболевания были в период с 1999 по 2002 гг.
Женщин было 167, мужчин - 83. У 87 больных наблюдалось тотальное поражение
толстой кишки, у 51 - левостороннее и у 112 - дистапьное поражение. Тяжелая форма
была отмечена у 95 больных, среднетяжелая - у 45 и легкая форма - у 110 больных.
Были изучены следующие факторы риска: сезонные обострения, лекарственные
средства, контрацепция, стресс, острые респираторные заболевания, кишечные
инфекции, курение и поддерживающая терапия.

Сезонные изменения гомеостаза организма


В качестве причины сезонных обострений рассматриваются колебания
активности эозинофилов, которые были выявлены у некоторых пациентов
[12]. В слизистой оболочке больных ЯК часто обнаруживают значительное
скопление эозинофилов, а в жидкой фракции кишечного содержимого - вы­
сокую концентрацию продуктов метаболизма эозинофилов [11]. Мы отмети­
ли сезонный характер рецидивирования у 90 пациентов (36%). Сезонность
обострений чаще регистрировалась при тотальном поражении толстой кишки,
по сравнению с левосторонним колитом и дистальным поражением (табл. 5).
Чаще всего сезонный характер обострений наблюдался у женщин, (табл. 6).

Прием лекарственных препаратов


Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) способны вызывать
язвенные поражения желудочно-кишечного тракта за счет влияния на синтез
простагландинов. Простагландины оказывают цитопротективное действие на
слизистую оболочку и уменьшают ее проницаемость [6]. 7 1 % рецидивов были
связаны с приемом НПВС.
Антибиотики могут быть причиной рецидивов ЯК за счет негативного влияния на
кишечную микрофлору. Рецидивы ЯК непосредственно после приема антибиотиков
отмечены у 30% больных (табл. 7). Чаще всего после приема лекарственных пре­
паратов обострения развивались у больных с тотальной формой ЯК (табл. 8).
ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 143

Таблица 5
Распределение больных ЯК с сезонным характером рецидивирования в зависимости от
протяженности поражения толстой кишки

Протяженность поражения Кол-во больных с сезонным характером


обострений (%)

Дистальная форма п=33 37

Левосторонний колит п=14 15

Тотальный колит п=43 48

Всего: 90 больных 100

Таблица 6
Распределение больных с сезонным характером обострений в зависимости от пола

Протяженность поражения Муж. Жен.

Дистальная форма п=33 8 (24,2%) 25 (75,8%)

Левосторонний колит п=14 2(14,3%) 12(85,7%)

Тотальный колит п=43 21 (49,0%) 22(51,0%)

Всего: 90 больных 31 (34%) 59 (66%)

Таблица 7
Лекарственные препараты как фактор риска рецидивов ЯК

Факторы риска Кол-во больных с рецидивом (%)

НПВС п=21 15(71)

• Антибиотики per os n=43 13(30)

Оральные контрацептивы
Они рассматриваются как возможная причина рецидивов у молодых женщин
за счет влияния на микроциркуляцию и способность вызывать микротромбозы
в сосудах, осуществляющих кровоснабжение толстой кишки [7]. В нашей серии
наблюдений оральные контрацептивы использовали 35 женщин с ЯК. За период
приема контрацептивов длительностью до 1 года рецидивы ЯК не развивались
ни у одной.

Психологический стресс
В последние годы вновь усилился интерес к психологическому стрессу, как
возможной причине возникновения ЯК и его рецидивов [13]. Психосоциальные
факторы являются, бесспорно, связанными с возникновением и рецидивами ЯК.
Однако эта связь неоднозначна и противоречива. Установлено, что хронические
заболевания могут провоцировать эмоциональные и психические нарушения.
Имеются комплексные пролонгированные исследования, доказавшие факт
негативного влияния хронических стрессовых расстройств, возникающих после
месяца со времени воздействия острого стресса [ 1 ] . Так, установлено, что при
144 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Таблица 8
Частота рецидивов НЯК после приема антибиотиков и НПВС у больных с различной протя-
женностью поражения толстой кишки
Протяженность поражения Число больных с рецидивом Число больных с рецидивом
после приема антибиотиков после приема НПВС (п=15)
(п=43)
Дистальная форма (п=112) 13(11,6%) 8(7,1%)
Левосторонний колит (п=51) 10(19,6%) 5 (9,8%)
Тотальный колит (п=87) 20 (22,9%) 2 (2,2%)
Всего 250 больных 43(17%) 15(6%)

ЯК стресс в течение короткого периода времени не вызывает обострений, но


хронический стресс длительностью от нескольких месяцев или лет повышает
риск обострения заболевания, особенно у пациентов с высокой стрессовой
нагрузкой за последние 2 года[10]. Таким образом, негативные психосома­
тические последствия стрессовых расстройств зависят от интенсивности и
длительности стрессового события, индивидуальной стрессоустойчивости,
эмоциональной и социальной поддержки больного. По нашим данным стресс
явился фактором риска у 92 пациентов (37%). Чаще всего стресс ассоцииро­
вался с дистальной формой ЯК (44,6%) и легкой атакой колита (50%) (табл. 9,
10). Женщины реагируют чаще, чем мужчины (табл. 11).

Острые респираторные заболевания


Острые респираторные заболевания перед возникновением рецидивов имели
место у 25 больных ЯК, что составило 10%.

Кишечные инфекции
Антигены кишечной микрофлоры за счет образования различных медиаторов
воспаления способны инициировать каскад воспалительных реакций, поэтому
у лиц с генетической предрасположенностью, выражающейся в дефектах им­
мунной системы кишечника, могут развиваться неспецифические ВЗК [8,9].
Существуют несколько причин, по которым бактериальные кишечные инфекции
рассматриваются в связи с неспецифическими ВЗК:
1. В ряде случаев кишечные инфекции Campylobacter jejuni, Shigella,
Escherichia coli 0157-.H7, Salmonella, Yersinia enterocolitica, Aeromonas,
Plesiomonas трудно отличить от ЯК и БК по клиническим, эндоскопическим и
морфологическим признакам.
2. В ряде случаев кишечные инфекции ассоциируются с первой атакой ЯК.
У 120 больных с рецидивами ЯК, которые находились на стационарном и амбу­
латорном лечении в ГНЦ колопроктологии в 2000-2003 гг., определялось содер­
жание следующих патогенных микроорганизмов: Campylobacter jejuni, Shigella,
Salmonella, Yersinia enterocolitica. Данные микроорганизмы выявлялись с по­
мощью методики прямого посева фекалий на специальные среды производства
фирм «БИО-МЕРЬЕ» и «ХАЙ-МЕДИА» с внесением специальных добавок и анти­
бактериальных препаратов, обеспечивающих высокую селективность среды.
ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 145

Таблица 9
Протяженность поражения толстой кишки у больных ЯК с рецидивами после стресса (п=92)
Протяженность поражения Число больных с рецидивом после стресса
Тотальный колит 28 (30,4%)
Левосторонний колит 23 (25 %)
Дистальный колит 41 (44,6%)

Таблица 10
Тяжесть атаки у больных ЯК с рецидивами после стресса (п=92)
Тяжесть атаки Число больных с рецидивом после стресса
Тяжелая форма 13(14%)
Среднетяжелая форма 33 (36%)
Легкая форма 46 (50%)

Таблица 11
Распределение больных с рецидивами ЯК после стресса в зависимости от пола и тяжести
атаки (п=92)
Тяжесть атаки Муж Жен
Тяжелая форма (п=13) 3 (23%) 10(77%)
Среднетяжелая форма (п=33) 18(54%) 15(46%)
Легкая форма (п=46) 15(33%) 31 (67%)
Всего (п=92) 36 (39%) 55 (61%)

Патогенные микроорганизмы были выявлены у 37 (31,6%) из 120 обследован­


ных больных с рецидивами ЯК. Причем были обнаружены исключительно бактерии
Campylobacter jejuni.
К сожалению, мы не в состоянии ответить на вопросы - возникают ли при
обострении хронических ВЗК условия, благоприятствующие росту Campylobacter
jejuni, или же этот возбудитель действительно является причиной развития обост­
рений? Неясно также, почему именно Campylobacter jejuni, а не другие патогенные
микроорганизмы выявлялись при рецидивах ЯК.

Курение
В ретроспективном исследовании мы изучили влияние курения на частоту
рецидивов ЯКу 250 больных с 1994 г. по 1999 г. (табл. 12).
При проспективном изучении было показано, что число рецидивов у больных,
прекративших курение, было выше, чем у курящих и некурящих больных ЯК
(табл. 13).
Таким образом, фактором риска рецидивов ЯК является прекращение курения
после манифестации ЯК. Напротив, курение на протяжении заболевания умень­
шает частоту рецидивов ЯК.
146 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Таблица 12
Частота рецидивов у курящих, некурящих и прекративших курение больных ЯК
Клинические группы по отношению к курению Кол-во рецидивов
Постоянно курящие больные — 67 187
Некурящие больные —183 585
Больные, прекратившие курение — 21 120

Таблица 13
Курение как фактор риска рецидивов ЯК
Фактор риска Число рецидивов на 1 больного (с 1999 г. по
2003 г.)
Курение Курящие — 2,8
Некурящие — 3,2
Прекратившие — курение 5,7

Поддерживающая терапия
Поддерживающее лечение является важнейшим фактором уменьшения числа
рецидивов ЯК.
Мы оценили роль прекращения поддерживающего лечения в качестве фак­
тора риска рецидивов ЯК. У 205 пациентов из 250 больных изучаемой группы
после курса противовоспалительной терапии аминосалицилатами или кортикос-
тероидами была достигнута клинико-эндоскопическая ремиссия. В течение 12
месяцев после наступления ремиссии пациентам 1 группы (п=49) проводилось
поддерживающее лечение аминосалицилатами (сульфасалазин 2,0 в сутки или
салофальк 1,0 в сутки). Пациентам 2 группы (п=94) поддерживающее лечение
проводилось в течение 6 месяцев. Пациенты 3 группы (п=62) не принимали
аминосалицилаты. Через 12 месяцев после начала поддерживающего лечения
была проведена оценка частоты рецидивов в каждой из 3 групп. У пациентов,
которым поддерживающее лечение проводилось в течение 12 месяцев, частота
рецидивов составила 6%, у пациентов, которые прекратили поддерживающее
лечение через 6 месяцев, рецидивы в течение года возникли в 15% случаев.

Таблица 14
Частота рецидивов у больных ЯК в зависимости от длительности поддерживающего лече­
ния
Клинические группы в зависимости от характе­ Кол-во больных с рецидивами в течение 12 мес.
ра поддерживающего лечения
Лечение препаратами 5-ACK 12 мес. (п=49) 3 (6%)
Лечение препаратами 5-ACK 6 мес. (п=94) 14(15%)
Без поддерживающего лечения 29 (47%)
ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 147

Самая высокая частота рецидивов наблюдалась в группе больных, которые не


принимали аминосалицилаты после наступления ремиссии - 4 7 % (табл. 14).
Таким образом, прекращение поддерживающего лечения является важнейшим
фактором риска развития рецидивов ЯК. Аминосалицилаты являются эффек­
тивными лекарственными средствами, которые нивелируют негативное влияние
различных факторов риска на организм.

ЛИТЕРАТУРА

1. Адлер Г. «Болезнь Крона и язвенный колит» (пер.с.нем.). // М., ГЭОТАР-МЕД, 2001


2. Белоусова Е.А. «Язвенный колит и болезнь Крона». // Тверь, Триада, 2002
3. Григореьва Г.А., Мешалкина Н.Ю. «Об алгоритмах диагностики и лечения осложненных
форм неспецифического язвенного колита и болезни Крона». // Тер.архив, 2005, 8,
с.48-55
4. Левитан М.Х., Федоров В.Д., Капуллер Л.Л. «Неспецифические колиты». // М., Меди­
цина, 1980
5. Федоров В.Д., Левитан М.Х. «Воспалительные заболевания толстой кишки». // Т., Меди­
цина, 1982
6. Bjarmason I., Hayllar J., et al. «Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small
and large intestine in humans». // Gastroenterology 1993; 104:1832-47.
7. Boyko E.J., Theis M.K., et al. «lncreased risk of inflammatory bowel disease associated with oral
contraceptive use». //Am. J Epidemiol 1994: 140(3):268-278.
8. Ekbom A., Wakeneld A.L. et al. «Perinatal measles infection and subsequent Crohn's disease».
// Lancet-1994-Vol.334.P.508-510.
9. Kallinowski F., Wassmer A. et al. «A pros pective study of viral and mycoplasma infections in
chronic inflammatory bowel disease». // Gastroenterology 1998;98:549-53.
10. Levenstein S., Pranera C, et al. «Stress and exacerbation in ulcerative colitis: a prospective
study of patients enrolled in remission". //AM. J. Gastroenterol.95: 1213-1220 (2000)
11. Metali A., et al. Eosinophils within the healthy or in flamed human intestine produce substance
P and vasoactive intestinal peptide. //J. Neuroimmunol 1994; 52:69-78.
12. Mourn В., Aadland E., Ekbom A., Vatn M.H. «seasonal variations in the onset of ulcerative colitis».
//Gut, 1996, 38, p.376-378
13. Theis M.K., Boyko E.J. «Patient perceptions of causes of inflammatory bowel disease (letter)».
II km J. Gastroenterol., 1994, 89, p.1920
14. Truelove S.C., Witts L.J. «Cortisone in ulcerative colitis: Final report on a therapeutic trial». //
Br.Med.J., 1955, 2, p.1041-1048
БОЛЕЗНЬ КРОНА.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Михайлова Т.П., Халиф И.Л.

Болезнь Крона (БК) - хроническое рецидивирующее заболевание


желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующееся трансму-
ральным, сегментарным, гранулематозным воспалением с развитием местных и
системных ооложнений.
БК отличается от ЯК как морфологическим, так и клиническим разнообразием.
Клинические симптомы при БК широко варьируют в зависимости от локализации
и протяженности поражения, стадии заболевания, наличия или отсутствия ос­
ложнений. В клинической практике в нашей стране чаще всего пользуются клас­
сификацией, предложенной еще в 70-х годах проф. М.Х. Левитаном, по которой
выделяют илеит, илеоколит, колит и другие локализации с четким их указанием
[1]. БК может протекать как в острой, так и в хронической форме, причем более
характерна хроническая непрерывная форма (табл. 1).
В то же время в 1998 году была предложена Венская классификация БК (табл. 2).
Нужно отметить, что по этой классификации к непенетрирующей подгруппе
относят свищи (внутренние и перианальные), воспалительные инфильтраты
брюшной полости, абсцессы и перианальные изъязвления.
Тем не менее рабочая группа по изучению ВЗК на Всемирном конгрессе гастроэнтеро­
логов (Монреаль, Канада, 2005) сделала дополнение к этой классификации (табл. 3).
Изолированное поражение тонкой кишки наблюдается в 25-30% случаев БК,
илеоколит - в 40-50% и изолированное поражение толстой кишки - у 15-25%
больных. Среди пациентов с БК, у которых имеется поражение тонкой кишки,
терминальный отдел подвздошной кишки вовлечен в процесс почти у 90%. Около
2/3 больных БК отмечают в той или иной степени вовлечение в процесс толстой
кишки. Несмотря на то, что воспаление в прямой кишке выявляется при БКу 11-20%

Таблица 1
Классификация болезни Крона (М.Х. Левитан и др., 1974)
По локализации патологического процесса
Энтерит (илеит)
Энтероколит(илеоколит)
Колит
Верхние отделы желудочно-кишечного тракта

По тяжести клинических проявлений


Легкая форма
Среднетяжелая форма
Тяжелая форма

По течению болезни
Острое
Хроническое (чаще непрерывное)
БОЛЕЗНЬ КРОНА. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 149

Таблица 2
Венская классификация болезни Крона
Т. Возраст к моменту установления диагноза
A ^ 4 0 лет
А2>40 лет
2. Локализация процесса
L, - терминальный отдел подвздошной кишки
L2 - ободочная кишка (колит)
1_3 - илеоколит
1_4 - верхние отделы желудочно-кишечного тракта
3. Характер течения
81 - нестриктурирующий, непенетрирующий
82 - стриктурирующий
В 3 - пенетрирующий

Таблица 3
Монреальская классификация БК
1. Возраст к моменту установления диагноза
А1 - 16 лет или меньше
А 2 - 17-40 лет
А3 - свыше 40 лет
2. Локализация процесса
L1 - терминальный отдел подвздошной кишки
L2 - ободочная кишка (колит)
L3 - илеоколит
L4 - верхние отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
Ц+ L4 - терминальный илеит + верхние отделы ЖКТ
L2+ L 4 - колит + верхние отделы ЖКТ
Ц+ L 4 - илеоколит + верхние отделы ЖКТ
3. Характер течения
81 - нестриктурирующий, непенетрирующий
82 - стриктурирующий
83 - пенетрирующий
В1р - нестриктурирующий, непенетрирующий
+ перианальные поражения
В2р - стриктурирующий + перианальные поражения
В - пенетрирующий + перианальные поражения

больных, аноректальные поражения (анальные трещины, свищи, абсцессы и.т.д.)


встречаются гораздо чаще - в 30-40% случаев. Редко при БК поражается пищевод,
желудок и двенадцатиперстная кишка - всего у 3-5% больных.
При БК могут поражаться любые участки желудочно-кишечного тракта - от
полости рта до ануса. Тем не менее в подавляющем большинстве случаев БК
вначале возникает в подвздошной кишке и затем распространяется на другие
150 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

отделы желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто поражается илеоцекальный


отдел. Клиническая картина острых илеитов имеет большое сходство с острым
аппендицитом, и поэтому больные обычно подвергаются лапаротомии. В редких
случаях первым проявлением БК илеоцекального отдела является развитие
псоас-абсцесса, связанное с микроперфорацией в забрюшинную клетчатку.
В клинической картине БК можно выделить местные и общие симптомы, а также
внекишечные проявления заболевания.
Местные симптомы включают в себя боли в животе, диарею, кровотечение
и обусловлены поражением желудочно-кишечного тракта. В качестве местных
осложнений БК рассматриваются анальные и перианальные поражения (сви­
щи прямой кишки, абсцессы в параректальной клетчатке, анальные трещины),
стриктуры различных отделов кишечника, инфильтраты и абсцессы в брюшной
полости, наружные и внутренние свищи. К осложнениям, связанным с патологи­
ческим процессом в кишечнике, относят также токсическую дилатацию толстой
кишки, перфорацию и массивное кишечное кровотечение. Осложнения БК, в
основном, обусловлены трансмуральным характером поражения стенки кишки
и анального канала.
Боль в животе является классическим симптомом при БК и встречается у 85-90%
больных. Так как чаще всего воспаление при БК локализуется в терминальном
отделе подвздошной кишки, для этого заболевания характерна рецидивирующая
боль в нижнем правом квадранте живота, причем она может симулировать кар­
тину острого аппендицита или непроходимости кишечника. В то же время многие
больные резких болей не отмечают и основным проявлением болезни является
ощущение дискомфорта, тяжести в животе, вздутия и умеренные по интенсивности
схваткообразные боли, усиливающиеся при нарушении диеты.
При локализации процесса в верхних отделах пищеварительной системы
(особенно при поражении желудка и двенадцатиперстной кишки) боли обычно
локализуются в эпигастральной области и зачастую носят схваткообразный ха­
рактер. Однако наиболее частым симптомом при этой локализации БК является
упорная рвота.
Диарея наблюдается у 90% больных и обычно бывает менее тяжелой, чем при
ЯК. При вовлечении в процесс только тонкой кишки частота стула колеблется от
2 до 5 раз, а в случаях энтероколитов от 3 до 10 раз. Консистенция кала чаще
кашицеобразная, чем жидкая. Однако даже у тех больных, у которых поражение
ограничивается тонкой кишкой, стул может быть жидким или водянистым. Тяжелая
диарея наблюдается у больных с распространенными поражениями, например
при еюноилеитах.
Одной из особенностей диареи у больных с терминальным илеитом является
ее частое сочетание с императивными позывами и с болевым синдромом. Боли
носят схваткообразный характер, усиливающиеся перед стулом и внезапно сти­
хающие после дефекации. При этом часто отмечается метеоризм.
С другой, стороны клиницистам следует помнить, что у ряда больных имеет
место не диарея, а запор. Ложные позывы с выделением слизи и крови, а также
тенезмы, проявляющиеся болевым ощущением и скудным выделением каловых
масс, все же характерны для поражения прямой кишки.
Несомненно, однако, что наиболее характерно для БК сочетание диареи и
болевого синдрома, даже в период стихания воспалительного процесса.
БОЛЕЗНЬ КРОНА. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 151

Анальные и перианальные поражения характеризуются вялотекущими парапро-


ктитами, многочисленными анальными трещинами и свищами. Перианальные
поражения могут встречаться как изолированно, так и в сочетании с поражениями
кишечника, особенно толстой кишки. Анальные трещины при БК отличаются вялым
течением и медленной регенерацией. Обычно - это широкие с подрытыми краями
белесоватые язвы-трещины на фоне отечных, багрово-синюшных перианальных
тканей. Свищи прямой кишки формируются в результате самопроизвольного или
оперативного вскрытия перианальных или ишиоректальных абсцессов.
Иногда перечисленные изменения перианальной области протекают очень
тяжело, распространяются на половые органы, ишиоректальную клетчатку, аналь­
ные мышцы и разрушают всю зону сфинктеров с формированием на их месте
обширной клоаки [2]. Перианальные поражения нередко предшествуют развитию
болезни. У ряда больных этот период может продолжаться десятилетиями.
При БК часто возникают осложнения, которые подразделяются на кишечные
и внекишечные, что значительно утяжеляет течение самого заболевания.

Осложнения
Кишечные кровотечения более характерны для ЯК, чем для БК. Источни­
ком кровотечений при БК являются глубокие язвы-трещины кишечной стенки на
каком-либо ее участке. Массивные кишечные кровотечения, которые рассмат­
риваются как осложнение БК, отмечаются у 1 - 2 % больных. Обычно массивное
кровотечение более характерно для поражения толстой кишки, однако описаны
случаи повторных кровотечений из пораженных БК пищевода, желудка и двенад­
цатиперстной кишки. При наличии продолжающегося массивного кровотечения,
не купирующегося гемотрансфузиями и другими гемостатическими средствами,
желательно выполнить мезентериальную ангиографию для уточнения локализации
источника кровотечения. При наличии мелены требуется исключить обострение
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение из вари-
козно расширенных вен пищевода вследствие портальной гипертензии, опухоли
гастродуоденальной области. При локализации источника кровотечения в толстой
кишке необходимо проводить дифференциальный диагноз с ЯК, ишемическим
колитом, ангиодисплазиями, раком, геморроем.
Перфорация в свободную брюшную полость также более характерное ослож­
нение для ЯК, чем для БК. Симптомы «острого живота» бывают, как правило,
смазаны гормональной терапией. Наличие свободного газа в брюшной полости
на обзорной рентгенограмме определяется не всегда. Диагноз окончательно
подтверждается немедленной лапаротомией. Большинство перфораций распо­
лагается на стороне противоположной брыжеечному краю кишки.
Токсическая дилатация при БК наблюдается крайне редко. Как правило, ее
развитие провоцируется приемом антидиарейных препаратов, ирригоскопией или
колоноскопией, инфекцией или связано с поздней диагностикой заболевания.
Инфильтраты и абсцессы в брюшной полости нередко наблюдаются при БК
с преимущественной локализацией процесса в правых отделах толстой кишки и
илеоцекальной области. Высокая частота данного осложнения диктует необходи­
мость вносить БК в дифференциально-диагностический ряд наряду с аппендику­
лярным инфильтратом, раком и туберкулезом при правосторонней локализации;
раком и дивертикулитом при левостороннем расположении. Даже обнаружение
152 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

абсцедирования и развития внутрикишечных и наружных свищей, подтвержден­


ное рентгенологически, не всегда позволяет высказаться в пользу того или иного
заболевания. В большинстве случаев правильный диагноз удается установить
лишь при эндоскопическом или сочетанном рентгено-эндоскопическом исследо­
вании, обнаруживающем характерные для гранулематозного колита изменения
со стороны слизистой оболочки толстой и тонкой кишок. Значительные трудности
возникают при сочетании инфильтрата со стриктурами, расположенными дисталь-
нее инфильтрата и делающими невозможным дальнейшее проведение эндоскопа.
Но и в этих случаях нельзя пренебрегать колоноскопией, поскольку визуально в
области сужения удается обнаружить афтоподобные или другие изъязвления и
псевдополипы, свидетельствующие о БК, а также провести гистологическое иссле­
дование биоптата. В ряде случаев единственно доступным методом диагностики
является пассаж бария по кишечнику. Что касается так называемой диагности­
ческой лапаротомии при недифференцированных инфильтратах, то именно это
вмешательство является основной причиной развития наружных кишечных свищей
и, как свидетельствует наш опыт, их удается избежать при настойчивом, иногда
повторном рентгенологическом, эндоскопическом и УЗ-исследовании. Диффе­
ренциальный диагноз воспалительного инфильтрата от истинного абсцесса не
всегда возможен. Появление флюктуации достоверно указывает на распад тканей,
однако этот симптом появляется после распространения абсцесса на брюшную
стенку. В известной мере высокая лихорадка и лейкоцитоз позволяют предпола­
гать абсцедирование, а обнаружение пузырьков воздуха в области инфильтрата
на рентгенограмме окончательно верифицирует диагноз.
Среди свищей выделяют два вида: наружные с выходным отверстием на брюш­
ной стенке и внутренние, открывающиеся в петли соседних кишок и полые органы.
Наружные свищи чаще наблюдаются у пациентов после хирургического лечения
(кишечные анастомозы). Однако встречаются они сравнительно редко (1%). Из
внутренних встречаются, в основном, межкишечные, кишечно-вагинальные,
кишечно-пузырные. При БК чаще встречаются илео-илеальные, чем тонкотолс-
токишечные свищи.
Кишечная непроходимость - патогномоничный признак БК, особенно при
локализации изменений в тонкой кишке. Воспаление кишечной стенки, отек,
спазм, а в последующем и развитие фиброза кишки ведут к сужению просвета
и нарушению пассажа кишечного содержимого. Развития полной тонко- или
толстокишечной непроходимости, как правило, не наблюдается, что позволяет
выбрать выжидательную тактику ведения больных. Стриктуры могут встречаться
в любом отделе тонкой и толстой кишок, частота их составляет от 30 до 50%
больных.

Внекишечные или системные проявления


ВЗК относятся к системным страданиям, т.к. имеют широкий спектр внеки-
шечных проявлений. Внекишечные проявления могут возникать при обострении
заболевания, предшествовать ему или развиваться в период ремиссии.
Поражения кожи. Наиболее частыми кожными проявлениями являются узло­
ватая эритема, гангренозная пиодермия, пустулезный дерматоз, гиперкератоз. Эти
изменения часто предшествуют возникновению кишечных симптомов. Поражения
кожи при анальной локализации БК проявляются экземой и изъязвлениями.
БОЛЕЗНЬ КРОНА. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 153

Поражения полости рта, наблюдаемые при БК - афтозный стоматит, язвы и


трещины в области губ, на слизистой оболочке полости рта.
Поражения суставов включают артриты, сакроилеит, анкилозирующий спон­
дилит.
Периферические артриты характеризуются поражением крупных и мелких
суставов конечностей, мигрирующим характером болевого синдрома, отсутс­
твием деструктивных изменений и деформаций суставов, а также отсутствием
антинуклеарного и ревматоидного факторов в крови. Как правило, они появляются
при активном воспалительном процессе в кишечнике. Анкилозирующий спон-
дилоартрит - хроническое прогрессирующее заболевание, имеющее наследс­
твенную предрасположенность, может возникать задолго до начала кишечных
симптомов.
Заболевания глаз встречаются в 4-10% случаев БК. К ним относятся иридо-
циклиты,увеиты,склериты и эписклериты.
Важное клиническое значение имеет поражение печени при БК, которое
можно рассматривать не только как внекишечное проявление, но и как ослож­
нение основного заболевания и его лекарственной терапии. Достаточно часто
наблюдается развитие жирового гепатоза, хронического гепатита с исходом в
цирроз печени.
При БК отмечены довольно частые случаи выявления желчно-каменной
болезни, что связано с повышенной потерей желчных кислот, изменением
холато-холестеринового индекса в сторону повышения последнего.

Общие симптомы при БК возникают вследствие воспалительного процесса


в кишечнике или иммунопатологических реакций. К ним относятся лихорадка,
общая слабость, уменьшение массы тела.
Повышение температуры является основным проявлением БК и регистриру­
ется при обострении заболевания у трети больных. Лихорадка обычно связана с
наличием гнойных процессов (свищи, инфильтраты, абсцессы) или системными
осложнениями токсико-аллергического характера.
Уменьшение массы тела при БК, так же как при ЯК, связано с недостаточным
поступлением питательных веществ из-за отсутствия аппетита и болей в животе,
нарушением процесса их всасывания и усилением катаболизма. Основные нару­
шения обмена веществ включают анемию, стеаторею, гипопротеинемию, авита­
миноз, гипокальциемию, гипомагниемию и дефицит других микроэлементов.
Поражение тонкой кишки приводит к развитию синдрома мальабсорбции,
иногда доминирующего в клинической картине БК. Нарушение всасывания
желчных солей в результате воспаления или резекции сегмента тонкой кишки
приводит к нарушениям в пуле желчных кислот и формированию холестериновых
конкрементов в желчном пузыре. Желчные камни обнаруживаются у 15-30%
больных с локализацией процесса в тонкой кишке. Стеаторея может способс­
твовать повышенной кишечной абсорбции оксалатов и приводить к образова­
нию оксалатных конкрементов в почках. Они выявляются у 5-10% больных БК
тонкой кишки.
Нарушение всасывания витамина D и дефицит кальция может способствовать
развитию остеопороза и остеомаляции. У 10% больных в активной стадии БК в
полости рта выявляются афтозные язвы.
154 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Тяжесть атаки БК чаще всего оценивается в соответствии с критериями ак­


тивности, предложенными в 1976г W.R. Best [3] (табл. 3). Индекс рассчитывается
на основании клинических проявлений в течении 7 дней.
Легкая форма БК соответствует 150-300 баллам, среднетяжелая - 301-450
и тяжелая - более 450 баллам. При клинической ремиссии заболевания индекс
активности составляет менее 150 баллов.
Диагноз БК устанавливается на основании характерной клинической картины
заболевания, результатов эндоскопического, рентгенологического и морфологи­
ческого исследований.
Учитывая, что клиническая симптоматика БК достаточно неспецифична, то
диарея, ректальные кровотечения и боли в животе, а также обменные нарушения
могут встречаться при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.
В связи с этим дифференциальная диагностика БК должна проводиться с целым
рядом нозологических форм, включающих инфекционные, сосудистые, ятроген-
ные, функциональные и злокачественные заболевания.

Таблица 3
Схема определения индекса активности БК (индекс Беста)

Критерии. Оценка в баллах Коэффициент


Количество жидкого или разжиженного стула в течении недели х2
(сумма за 7 дней)

Интенсивность болей в животе (0 — отсутствует, 1 или 2 — незначи­ х5


тельная, 3 — сильная) в течение недели (сумма за 7 дней)

Общее самочувствие (0 — хорошее, 1,2 или 3 — незначительное или х7


умеренное ухудшение, 4 — плохое) в течение недели (сумма за 7
дней)

Количество осложнений:

артралгия или артрит; ирит или увеит; узловатая эритема, или х20
гангренозная пиодермия, или афтозный стоматит; анальная трещина,
свищ или абсцессы; другие свищи

Лихорадка в течение последней недели (-37,8°С) х20

Прием опиатов для купирования диареи (0 — не применяются, 1 — хЗО


применяются)

Инфильтрат в брюшной полости (0 — нет, 2 — сомнительно, 5 — х 10


определяется)

Отклонение гематокрита от нормы (мужчины — минус 47%, женщи­ хб


ны — минус 42%)

Процент отклонения от начального веса (выше или ниже)(1 — х1


фактическая масса тела) х 100 идеальная масса тела

Итого Общее количество баллов


БОЛЕЗНЬ КРОНА. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 155

ЛИТЕРАТУРА

1. Левитан M.X., Абасов ИТ., Капуллер Л.Л. «Болезнь Крона». // Баку, Азернешр,
1974
2. Федоров В.Д., Левитан М.Х. «Воспалительные заболевания толстой кишки». // Т.,
Медицина, 1982
3. Best W.R., Becktel J.M., Singleton J.W. et al. "Development of Crohn's disease activity
index». // National Cooperative Crohn's disease Study, Gastroenterology, 1976, 70,
p.439-444
4. Lamers C. "Extraintestinal manifestations and complications of inflammatory bowel disease».
// In: Inflammatory bowel disease. Clinical diagnosis and management. (Ed.by D.Rampton),
London, Martin Dunitz, 2000, p.295-307
ДИСТАЛЬНАЯ ФОРМА
ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
Халиф И.Л., Малахова Н.С.

Как известно, ЯК всегда начинается с поражения прямой кишки [1, 2,4,11,12].


Эволюция заболевания такова, что у части больных воспаление сразу захватыва­
ет всю толстую кишку, у других - воспаление долго может носить ограниченный
характер. У больных с первично ограниченными формами ЯК (проктит или про-
ктосигмоидит) воспаление может на протяжении жизни локализоваться только
в дистальных отделах, в то время как у других - происходит распространение
воспаления на проксимальные отделы толстой кишки.
В последние годы сложилось мнение, что ЯК является гетерогенным заболева­
нием, включающим разные клинические подгруппы, одной из которых являются
дистальные формы.
Дистальная форма ЯК, несмотря на небольшую площадь поражения толс­
той кишки, обладает всеми негативными свойствами, характерными для ЯК:
ограничение или полная потеря работоспособности, хроническое непрерывное
течение с резистентностью к базисным противовоспалительным препаратам в
25-50% случаев, необходимость в хирургическом лечении у 14-16% больных
из-за неэффективности консервативной терапии и развития жизнеугрожающих
осложнений [1, 3, 15].
В ГНЦ колопроктологии с 1980 по 2003 г.г. наблюдалось 832 пациента с пер­
вичным диагнозом «ЯК, дистальная форма» в возрасте от 15 до 73 лет. Средний
возраст-44±5 лет. У наибольшего числа больных - 600 человек (72,1%) ЯК воз­
ник в возрасте от 20 до 49 лет. Мужчин было 369 (44,4%), женщин 463 (55,6%).
К моменту первого обращения в ГНЦ колопроктологии у 219 (26,3%) больных
был проктит, у 613 (73,6%) - проктосигмоидит. Продолжительность заболевания
колебалась от 3 месяцев до 27 лет. Больше половины больных - 426 человек
(51,2%) имело продолжительность заболевания от 6 месяцев до 10 лет (51,2%),
(средняя продолжительность заболевания - 5,25±1,25 года). Острая форма ЯК
была у 96 человек (11,5%), хронически рецидивирующая у 493 (59,3%), хронически
непрерывная - у 243 больных (29,2%). При проктите преобладало хроническое
непрерывное течение заболевания - 123 больных (56,2%). Хроническое рециди­
вирующее течение было у 73 больных (33,3%), острое течение - у 23 больных
(10,5%). При проктосигмоидите, напротив, преобладал хронически рецидивирую­
щий характер течения -420 больных (68,5%). Хронически непрерывно заболевание
протекало у 120 больных (19,6%). Острое течение было у 73 больных (11,9%). По
тяжести обострений в целом преобладала легкая форма - 498 больных (59,9%),
обострения средней тяжести были у 302 больных (36,3%) и тяжелые обострения - у
32 больных (3,8%).
Мы провели оценку клинической симптоматики заболевания у больных в зави­
симости от степени тяжести обострений. Больные с тяжелой атакой проктосигмои-
дита (32 человека) предъявляли жалобы на общую слабость, постоянные тянущие
боли в животе, усиливающиеся во время позывов на дефекацию, учащенный более
6 р/сут стул небольшими порциями, в том числе и ночью, с примесью слизи, гноя,
алой крови, ложные позывы. При осмотре перианальной области у всех больных
ДИСТАЛЬНАЯ ФОРМА ЯЗВЕННОГО КОЛИТА 157

этой группы отмечены наружные и внутренние воспаленные, а у части больных


тромбированные геморроидальные узлы. При ректороманоскопии слизистая
оболочка прямой кишки визуально отечна, гиперемирована, сосудистый рисунок
отсутствует, множественные сливные эрозии, зернистость, единичные изъязвле­
ния, покрытые налетом фибрина, выраженная контактная кровоточивость. У всех
больных отмечался непостоянный субфебрилитет в основном во второй полови­
не дня. У 8 больных (25%) был дефицит массы тела. Внекишечные проявления:
узловатая эритема, артралгии были у 3 больных (9,3%). В клиническом анализе
крови отмечалось уменьшение количества гемоглобина и числа эритроцитов,
лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига, ускорение СОЭ. У 18 пациентов (56%)
имели место гипопротеинемия, гипокалиемия. При пальпации живота отмечалась
болезненность по ходу левых отделов толстой кишки, а также в нижних отделах
живота, метеоризм.
При ЯК в форме проктосигмоидита средней степени тяжести (206 больных) вы­
явлены следующие клинические и лабораторно-инструментальные изменения.
148 больных (72%) предъявляли жалобы на учащение стула от 4 до 6 раз
в сутки малыми порциями преимущественно в утреннее время сразу после
подъема с постели. Из них у 25 больных (17%) были позывы на дефекацию и
в ночное время. 58 больных (28%) связывали позывы на дефекацию с каждым
приемом пищи. У 167 человек (81%) утренняя дефекация носила многомомент-
ный характер: небольшие порции кала выделялись при 3-4-кратных позывах с
чувством неполного опорожнения после каждой дефекации, а в течение дня они
отмечали стул после каждого приема пищи. При каждой дефекации в каловых
массах у всех больных была примесь крови в основном в виде прожилок, или со
сгустками темной крови, смешанной с калом в первой порции и в виде прожилок
в остальных порциях. В 67% случаев (138 больных) отмечались ложные позывы
от 1 до 4 раз в сутки. Ноющие или схваткообразные боли в нижних или левых
отделах живота перед дефекацией отмечали 119 больных (58%). При наружном
осмотре у 150 больных (73%) выявлялся наружный или внутренний геморрой. При
ректороманоскопии слизистая оболочка прямой кишки отечна, гиперемирована,
сосудистый рисунок отсутствует, множественные эрозии, покрытые налетом
фибрина, мелкозернистость, придающие слизистой оболочке вид «изъеденной
молью» или посыпанной манной крупой. При контакте с ректоскопом слизистая
контактно кровоточит. Дефицита массы тела и гипертермии в этой группе больных
не отмечалось. Гипохромная анемия и гипопротеинемия были у 87 больных (42%).
Лейкоцитоз и ускорение СОЭ было у 80 больных (39%).
При легком обострении ЯК в форме проктосигмоидита (375 больных) общее
состояние больных, как правило, не страдало.
У 218 больных (58%) отмечалось учащение стула не более 4 р/сут с примесью про­
жилок крови в некоторых порциях. У 157 больных (42%) были запоры с примесью
прожилок крови в каловых массах. Из тех больных, у которых отмечалось учащение
стула, у 83 больных (22%) стул был 1-2 раза в сутки, как и до болезни, а при допол­
нительных позывах на дефекацию (2-3 р/сут) кал выделялся малыми порциями
(«ректальные плевки»). У 135 больных (36%) позывы на дефекацию были связаны
с приемами пищи. У них стул был 2-4 р/сут, мягкой консистенции, небольшими
порциями с примесью крови, в основном в утренней порции. 86 больных (23%) не
отмечали изменений при дефекации, кроме примеси крови в кале. У 90 больных
(24%) отмечалось учащение стула до 3-4 р/сут и ложные позывы 1-4 раза в сутки.
158 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

116 больных (31%) отмечали стул 1-2 раза в сутки и при этом от 1 до 6 ложных
позывов, содержащих слизь и кровь, а в ряде случаев - 30 больных (8%) только
гной. При наружном осмотре перианальной области воспаленные наружные или
внутренние геморроидальные узлы выявлены у 180 больных (48%). При ректоро-
маноскопии у всех этих больных слизистая оболочка прямой кишки рыхлая, сосу­
дистый рисунок смазан, а местами отсутствует, пятнистая гиперемия, единичные
эрозии. Незначительная контактная ранимость. Боли в нижних или левых отделах
живота перед дефекацией отмечали 109 больных (29%). Боли в заднем проходе
при позывах на дефекацию отмечали 98 больных (26%). Значимых изменений
гематологических показателей не наблюдалось.
Помимо вышеперечисленных клинических симптомов ЯК у ряда больных были
отмечены перианальные поражения. Анальные трещины к моменту выявления ЯК
в форме проктосигмоидита были у 3 больных (1 больного с тяжелым и у 2 больных
со среднетяжелым течением), у 2 больных со средней степенью тяжести обост­
рения был вскрыт острый парапроктит с последующим образованием неполного
внутреннего свища прямой кишки. Всего перианальные поражения за все время
наблюдения были у 75 (9,01%) из 832 больных. Анальные трещины выявлены у
14 больных (18,66%), параректальный свищ после вскрытия парапроктита у 46 боль­
ных (61,33%), сочетание анальной трещины и свища были у 15 больных (20%).
У больных ЯК в форме проктита не было тяжелых обострений заболевания.
Перианальных поражений: анальных трещин, свищей, острого парапроктита в
этой группе больных также выявлено не было.
При ЯК в форме проктита средней степени тяжести (96 больных) выявлены
следующие клинические и лабораторно-инструментальные изменения:
61 больной (63,5%) предъявляли жалобы на учащение стула от 3 до 5 раз в
сутки малыми порциями преимущественно в утреннее время сразу после подъ­
ема с постели. 25 (26%) больных связывали позывы на дефекацию с каждым
приемом пищи. У 70 человек (72,9%) утром дефекация носила многомомент-
ный характер: небольшие порции кала выделялись при 3-4-кратных позывах с
чувством неполного опорожнения после каждой дефекации. В течение дня эти
больные отмечали стул после каждого приема пищи. При каждой дефекации в
каловых массах у всех больных была примесь крови в виде прожилок, или со
сгустками темной крови, смешанной с калом, в первой порции и в виде прожилок
в остальных порциях. У 59 больных (61%) были ложные позывы от 1 до 4 раз в
сутки. Ноющие или схваткообразные боли в нижних или левых отделах живота
перед дефекацией отмечали 26 больных (27%). При наружном осмотре у 73 больных
(76%) выявлялся наружный или внутренний геморрой. При ректороманоскопии
выявлялось поражение всей или большей части прямой кишки. Слизистая обо­
лочка прямой кишки отечна, гиперемирована, сосудистый рисунок отсутствует,
видны множественные эрозии, покрытые налетом фибрина, мелкозернистость.
При контакте с ректоскопом слизистая контактно кровоточит. Дефицита массы
тела и гипертермии в этой группе больных не отмечалось. Гипохромная анемия
была у 21 (22%) больного. Лейкоцитоз и ускорение СОЭ было у 17 больных (18%).
Необходимо отметить, что у всех этих больных в воспалительный процесс была
вовлечена вся прямая кишка.
При легком обострении ЯК в форме проктита (123 больных) общее состояние
не страдало. У 43 больных (35%) этой группы в воспалительный процесс вовле­
кался только нижнеампулярный отдел прямой кишки.
ДИСТАЛЬНАЯ ФОРМА ЯЗВЕННОГО КОЛИТА 159

У 80 больных (65%) отмечалось учащение стула не более 4 р/сут с примесью про­


жилок крови в некоторых порциях. Из них у 36 больных (29%) стул был 1-2 раза в
сутки, а при дополнительных позывах на дефекацию (2-3 р/сут) кал выделялся
малыми порциями («ректальные плевки»). У 21 больного (17%) позывы на де­
фекацию были связаны с приемами пищи. У них стул был 2-4 р/сут, мягкой или
жидкой консистенции, небольшими порциями с примесью крови в основном в
утренней порции. У 23 больных (19%) отмечалось учащение стула до 3 р/сут и
ложные позывы 1-4 раза в сутки.
У 43 больных (35%) были запоры, длительностью до 2-3 суток. При дефекации
в плотных каловых массах иногда отмечались прожилки крови (у всех у них был
поражен только нижнеампулярный отдел прямой кишки). 34 больных (28%) от­
мечали стул 1-2 раза в сутки и при этом от 1 до 4 ложных позывов, содержащих
слизь, кровь и гной. При наружном осмотре перианальной области воспаленные
наружные или внутренние геморроидальные узлы выявлены у 53 больных (43%).
При ректороманоскопии у всех этих больных слизистая оболочка прямой кишки
рыхлая, сосудистый рисунок смазан, а местами отсутствует, пятнистая гиперемия,
единичные эрозии, незначительная контактная ранимость. Боли в нижних или ле­
вых отделах живота перед дефекацией отмечали 39 больных (32%). Боли в заднем
проходе при позывах на дефекацию или сразу после нее отмечали 57 больных
(47%). Значимых изменений гематологических показателей не наблюдалось.
Астеноневротический синдром независимо от степени тяжести и протяженности
дистальной формы ЯК был у большинства больных - 707 (85%). Он проявился в
виде повышенной утомляемости, сниженной работоспособности, раздражитель­
ности, плаксивости, различных фобий (страх вовремя не найти туалет, и в связи с
этим боязнь покинуть дом, непонимание со стороны окружающих, страх тяжелого,
жизнеугрожающего заболевания).
Трансформация в распространенную форму заболевания произошла у
118 (14,18%) пациентов с первичным диагнозом ЯК дистальная форма (табл. 1).

Таблица 1
Частота трансформации дистальной формы ЯК в распространенные
Виды трансформации дисталь­ Количество больных п=118 %
ной формы ЯК
Проктит левосторонний 5 4,23
Проктит тотальный 8 6,77
Проктосигмоидит левосторон­ 45 38,12
ний
Проктосигмоидит тотальный 60 50,84

Следует отметить, что трансформация, в основном, происходила при прокто-


сигмоидите - 105 больных, что составило 89%. При первичном диагнозе «ЯК в
форме проктита», трансформация в распространенное поражение толстой кишки
произошла лишь у 13 больных (11%). Таким образом, выявлены существенные
различия в частоте трансформации ЯК в форме проктита и проктосигмоидита
(р<0,05).
Возраст больных ко времени трансформации составил от 15 до 70 лет, в сред­
нем 43,5±5 лет (табл. 2).
160 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Таблица 2
Распределение больных по возрасту ко времени трансформации дистальной формы ЯК в
распространенные
Возраст на момент трансфор­ Количество больных, п=118 %
мации ЯК
15—19 2 1,69
20—29 22 18,65
30-39 34 28,81
40—49 27 22,89
50—59 18 15,25
60—69 8 6,77
70 лет и старше 7 5,93

Таблица 3
Длительность течения ЯК до трансформации в распространенные формы
Длительность ЯК на момент Количество больных, п=118 %
трансформации процесса
3—6 мес. 2 1,69
6 мес—1 год 18 15,25
1—5 лет 49 41,52
6—10 лет 24 20,33
11—15 лет 12 10,16
16—20 лет 10 8,47
>20 лет 3 2,54

Наибольшее число больных было в возрасте от 20 до 49 лет (34,5±3,5 года).


Эта группа составила 83 больных (70,3%).
Длительность ЯК ко времени трансформации составила от 3 месяцев до 20 лет,
в среднем 10,15+2 года (табл. 3).
Наиболее часто трансформация происходила в сроки от 1 до 5 лет (в среднем
3±0,5 года). Эту группу составили 49 больных (41,5%). Возраст 11 из них (22,4%)
был от 20 до 29 лет (в среднем 24,5±0,5 года). 20 больных (40,81 %) были в возрасте
от 30 до 39 лет (в среднем 34,5±0,5 года). 15 больных (30,61 %) были в возрасте от
40 до 49 лет (в среднем 44,5±0,5 года). 1 больному (2%) было 17 лет, а 2 больных
(4%)находились в возрасте от 60 до 69 лет (в среднем 64,5±0,5 года).
Тяжесть обострения ЯК при первом обращении в ГНЦ колопроктологии у боль­
ных с последующей трансформацией в распространенные формы представлена
в таблице 4.
Тяжесть обострения при трансформации ЯК в распространенные формы из­
менялась в сторону утяжеления (табл. 5).
Таким образом, атака, во время или после которой регистрировалась транс­
формация в распространенные формы ЯК носила среднетяжелый или тяже­
лый характер.
ДИСТАЛЬНАЯ ФОРМА ЯЗВЕННОГО КОЛИТА 161

Таблица 4
Тяжесть обострения ЯК у больных с последующей трансформацией при первом обращении
вГНЦК
Тяжесть обострения ЯК Количество больных п=118 %
Легкая 28 23.7
Средней тяжести 86 72,8
Тяжелая 4 3,5

Таблица 5
Тяжесть обострения ЯК на момент трансформации
Тяжесть на момент трансфор­ Количество больных, п=118 100%
мации процесса

Средней тяжести 69 58,47

Тяжелая 49 41,53

Следует отметить, что у 81,3% больных с перианальными поражениями про­


изошла трансформация в распространенную форму заболевания.
Хотя, по литературным данным, для ЯК не характерны перианальные поражения.
Частота их встречаемости составляет от 3 до 5% [7,14]. При дистальной форме ЯК с
последующей трансформацией в распространенные формы частота встречаемости
перианальных поражений не изучалась. Полученные нами данные о более высо­
кой частоте встречаемости перианальных поражений (9,01 %) в общей структуре
дистальной формы ЯК по сравнению с 3-5% по данным литературы, являются
новыми и заслуживающими внимания. В структуре больных с трансформацией
в распространенные формы ЯК - 118 человек, перианальные поражения были у
61 больного (51,7%). Полученные данные о высокой частоте перианальных пора­
жений у больных с трансформацией в распространенные формы ЯК свидетель­
ствуют в пользу агрессивного патоморфоза дистальной формы ЯК при наличии
перианальных поражений.
Нами проведен сравнительный анализ клинической манифестации в 3 группах
больных.
1 группа - 714 больных, у которых на протяжении всего периода наблюдения
сохранилась дистальная форма ЯК.
2 группа - 74 больных, с трансформацией в распространенные формы, но без
последующего хирургического лечения.
3 группа - 44 больных, с трансформацией в распространенные формы, с пос­
ледующим хирургическим лечением.
В литературе имеются данные [3], что у больных ЯК манифестация заболева­
ния начинается с появления примеси крови в оформленном кале и лишь затем
происходит постепенное учащение стула. Такое начало заболевания коррели­
рует с последующем резистентным, тяжелым его течением. Напротив, начало
заболевания с диареи, с последующим присоединением примеси крови в кале,
162 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Таблица 6
Сравнительный анализ особенностей клинической манифестации заболевания у больных
дистальной формой ЯК

Особенности манифестации 1 группа % 2 % 3 группа %


заболевания (п=714) группа (п=44)
(п=74)
С появления крови в кале 448 62,7 41 55,4 29 65,9
С диареи 266 37,3 33 44,6 15 34,1

чаще встречается при легком, хорошо отвечающим на базисную противовоспа­


лительную терапию течении заболевания. В связи с этим мы решили выделить
симптомы начала заболевания: «наличие крови в кале» и «диарея» и изучить
частоту их встречаемости при дистальной форме ЯК (табл. 6). На основании про­
веденного анализа встречаемости этих 2 симптомов у обследованных больных
выявлено, что наличие крови в оформленном кале и лишь затем постепенное
учащение стула отметили 518 больных, что составило 62,2%. Наличие этого
симптома значимо не отличалось по группам больных и, следовательно, он не
был связан с последующей тяжестью течения заболевания.
Нами проведен сравнительный анализ степени тяжести начала заболевания в
выделенных 3 группах больных при первом обращении в ГНЦ колопроктологии.
При анализе полученных данных выявлено, что в 1 -й группе больных достовер­
но чаще было легкое начало заболевания - 470 больных (65,8%), по сравнению
со 2-й и 3-й группами, в которых легкое течение ЯК при первом обращении в ГНЦ
колопроктологии встретилось в сумме у 28 больных (23,7%). Соответственно во
2-й и 3-й группе больных достоверно чаще (почти в 3 раза) заболевание проте­
кало в среднетяжелой форме - 86 больных (72,8%). В 1-й группе манифестация
заболевания в среднетяжелой форме была у 216 больных (30,2%). Тяжелое на­
чало заболевания было примерно в равной степени во всех 3 группах больных
(от 2,7 до 4,6%).
Заболевание после трансформации в распространенные формы носило сред-
нетяжелый или тяжелый характер с хроническим непрерывным течением. Из
118 больных 44 (37,3%) потребовали хирургического лечения в связи с неэффек­
тивностью лечения и развитием кишечных осложнений заболевания (табл. 7).
Из всей группы больных с первичным диагнозом ЯК в форме проктосигмоидита
(832 больных) после трансформации в распространенные формы хирургическое
лечение потребовалось лишь 44 больным (6,2%). Больным с первичным диагно-

Таблица 7
Показания к операции у больных после трансформации в распространенные формы ЯК
Показания к операции: Количество больных п=44 %

Кишечное кровотечение 14 31,8

Гормональная зависимость 15 34,2


Гормональная резистентность 15 34,2
ДИСТАЛЬНАЯ ФОРМА ЯЗВЕННОГО КОЛИТА 163

зом ЯК в форме проктита ни до, ни после трансформации в распространенные


формы ЯК хирургическое лечение не потребовалось.
При трансформации ЯК в форме проктосигмоидита в тотальное поражение
оперировано 28 человек (63,6%). При трансформации ЯК в форме проктосигмо­
идита в левостороннее поражение оперировано 16 человек (36,4%).
Малигнизации ни у одного из 832 больных не отмечено.
Субстратом заболевания являются патоморфологические изменения в слизис­
той оболочке толстой кишки. Поэтому следующим этапом изучения дистальной
формы ЯК явилось исследование эндоскопических и морфологических особен­
ностей слизистой оболочки толстой кишки.
Микроскопические изменения в кишечной стенке у больных ЯК с распростра­
ненным поражением подробно описаны в литературе [2, 8, 9, 10, 13]. Изучение
морфологического субстрата заболевания продолжает оставаться актуальным
для раннего выявления дисплазии и рака толстой кишки, прогнозирования
течения заболевания. Помимо этого с современных позиций диагноз ЯК счита­
ется достоверным только при его гистологическом подтверждении. Более того,
согласно международным критериям у каждого больного при подозрении на ЯК
во всех случаях необходимо выполнять «ступенчатую» биопсию и производить
забор материала из различных сегментов толстой кишки, в том числе и визуально
не измененных. В клинической практике диагноз «ЯК, дистальное поражение»
ставится только на основании данных эндоскопического исследования. Биоп-
таты берутся лишь из прямой или сигмовидной кишки для морфологического
подтверждения наличия в них признаков ЯК. Учитывая возможность трансфор­
мации дистальных форм ЯК и отсутствие объективных критериев, позволяющих
на доклиническом этапе выявить больных группы риска такого течения заболе­
вания, нами проведено исследование, направленное на оценку необходимости
проведения гистологического исследования биоптатов из всех отделов толстой
кишки, а не только из пораженных отделов (прямой или прямой и сигмовидной
кишки) каждому больному с дистальной формой ЯК. Заключительный диагноз
должен основываться на совокупности клинических данных, рентгенологичес­
ких, эндоскопических признаков и изучении биоптатов, взятых из множества
участков. В ряде случаев (до 16%) дистальная форма ЯК трансформируется в
распространенное поражение [5]. Выявлены клинические критерии повышенного
риска такого течения заболевания: ранний возраст начала ЯК, хроническое непре­
рывное течение заболевания, резистентность к базисной противовоспалительной
терапии [3, 6]. Однако эти критерии охватывают очень большой круг больных ЯК.
Необходима разработка таких методов обследования больных, которые позволили
бы сузить группу риска среди таких больных. Одним из рутинных методов иссле­
дования больных с любой формой ЯК является колоноскопия. Биоптаты, взятые
из каждого анатомически выделяемого отдела толстой кишки, позволят исключить
или выявить признаки воспаления, характерного для ЯК, во внешне неизмененных
отделах толстой кишки.
Для того чтобы оценить необходимость проведения ступенчатой биопсии каж­
дому больному дистальной формой ЯК, мы обследовали 55 больных дистальной
формой ЯК (проктит или проктосигмоидит) и 13 больных с сегментарным пора­
жением: прямой или прямой и сигмовидной и слепой кишки. Им была проведена
тотальная колоноскопия с биопсией из всех отделов толстой кишки. Биоптаты
брались из: слепой, восходящей, поперечной ободочной, нисходящей, сигмо-
164 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

видной и прямой кишки, а также из участка на 5 см проксимальнее визуально


определяемой границы воспаления в кишке. Затем проведено морфологическое
исследование полученных биоптатов и сравнение результатов эндоскопического
и морфологического исследований.
В результате сравнения эндоскопического и морфологического методов об­
следования больных мы выделили 4 типа изменений в толстой кишке:
• изолированное поражение прямой или прямой и сигмовидной кишки с дока­
занным морфологическим отсутствием поражения в проксимальных отделах
толстой кишки - 27 больных (35,5%);
• изолированное поражение прямой или прямой и сигмовидной кишки с морфо­
логическими признаками воспаления во всех отделах толстой кишки - 26 боль­
ных (34,2%);
• сегментарное поражение кишки (дистальные отделы толстой кишки и очаг в
слепой кишке), с морфологическими признаками воспаления во всех отделах
толстой кишки - 18 больных (24,0%);
• изолированное поражение прямой или прямой и сигмовидной кишки с морфо­
логическими признаками воспаления и в слепой кишке - 5 больных (6,3%).
• Таким образом, лишь у 27 больных (35,5%) с дистальным поражением ЯК
морфологически доказано отсутствие воспаления в вышележащих отделах
толстой кишки.
Более чем в половине наблюдений - 4 4 больных (58,2%) при морфологическом
исследовании биоптатов из всех отделов толстой кишки выявлено слабое или
умеренно выраженное воспаление во всех отделах толстой кишки. За прошедшее
время наблюдения, срок которого составил 2 года, у 3 больных (6,8%) с наличием
морфологических изменений в визуально не измененных проксимальных отделах
толстой кишки, возникло клинически выраженное воспаление в них (трансформа­
ция). Это позволяет отнестись к наличию морфологических изменений в визуально
не пораженных отделах толстой кишки, как к объективному групповому критерию
трансформации дистальной формы ЯК в распространенную.
Обращает на себя внимание группа больных с «сегментарным» поражением
толстой кишки (в дистальных отделах и в слепой кишке). Такое поражение является
одним из признаков болезни Крона, однако не является достаточным критерием
для установления этого диагноза. Клинические, эндоскопические и морфологи­
ческие признаки у этих больных более соответствуют диагнозу ЯК. Мы полагаем,
что больных с таким поражением следует отнести к группе недифференцируемого
колита или к одному из возможных ранних признаков последующей трансформа­
ции дистальной формы ЯК.
Проведенное исследование свидетельствует в пользу обязательного проведения
всем больным морфологического исследования биоптатов из всех отделов толстой
кишки при дистальных формах ЯК, так как только на основании комплексного об­
следования больного (колоноскопия и морфологическое исследование биоптатов
из всех отделов толстой кишки) можно определить протяженность патологического
процесса по толстой кишке.
При морфологическом выявлении признаков воспаления, характерного для
ЯК во всех отделах толстой кишки, а не только в визуально измененных, больные
нуждаются в системной и местной базисной терапии и регулярном диспансерном
наблюдении. Именно эту группу больных важно рассматривать как группу риска
возможной трансформации в распространенные формы ЯК.
ДИСТАЛЬНАЯ ФОРМА ЯЗВЕННОГО КОЛИТА 165

ЛИТЕРАТУРА

1. Адлер Г. «Болезнь Крона и язвенный колит». // М, «Гэотар-Мед», 2001. С.220.


2. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. «Морфологическая диагностика болезней
желудка и кишечника». // М., Триада-Х, 1998.- 496 с.
3. Белоусова Е.А. «Резистентные формы воспалительных заболеваний кишечника:
клиническая характеристика и возможности прогнозирования». // Автореферат дис­
сертации доктора медицинских наук.-М.,-1998.-38 с.
4. Белоусова Е.А. «Язвенный колит и болезнь Крона». // Тверь: ООО «Издательство
«Триада», 2002. - 128 с.
5. Карпухин О.Ю., Аношин Ю.И., Томакова В.П., Абдульянов А.В. «Исследование сис­
темного иммунитета при неспецифическом язвенном колите». // «Актуальные про­
блемы колопроктологии» 5 Всероссийская конференция с международным участием,
тезисы докладов, Ростов на Дону, 10-12 октября, 2001 г., с.211
6. Михайлова Т.Л., Халиф И.Л., Малахова Н.С. «Клиническое значение трансформации
дистальных форм НЯК». // «Актуальные вопросы колопроктологии» Сборник тезисов
1-го съезда колопроктологов России. Самара 2003г.- с. 463-465.
7. Халиф И.Л. «Клинико-имммунологические исследования при неспецифическом яз­
венном колите». // Дисс. на соискание ученой степени кандидата мед.наук, Москва,
1982г
8. Щербаков И.Г. «Патоморфология слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта
при острых бактериальных, вирусно-кишечных инфекциях и хронических колитах». //
Докт. диссерт. Москва. - 1996.
9. Farmer RG, Easley КА, Rankin GB. «Clinical patterns, natural history, and progression of
ulcerative colitis. A long-term follow-up of 1116 patients». // Dig Dis Sci 1993;
38:1137-1146.
10. Geboes K. «Histopathology of Crohn's disease and ulcerative colitis». // In Satsangi J,
Sutherland LR (eds). Inflammatory Bowel Diseases. Churchill Livingstone. 2003, p.
255-276
11. Hanauer S.B. "Inflammatory bowel disease". // N Engl J Med. 1996. № 334. P. 841-848.
12. Kirsner J.B. "Inflammatory bowel disease». // ED.by 6-th edition.-2004.-754 p.
13. Seldenrijk CA, Morson ВС, Meuwissen SGM, Schipper NW, Lindeman J, Meijer CJL.
«Histopathological evaluation of colonic mucosal biopsy specimens in chronic inflammatory
bowel disease: diagnostic implications". // Gut 1991; 32: 1514-20.
14. ShivanandaS, Hordijk ML, Ten Kate FJWetal. "Differential diagnosis of inflammatory bowel
disease. A comparision of various diagnostic classifications". // Scand J Gastroenterol 1989;
24 (suppl 170):167-173.
15. Targan S.R., Shanahan F. "Inflammatory bowel diseases from bench to bedside». //
1994.-795 p.
РЕНТГЕНОДИАГНОСТИКА
ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
И БОЛЕЗНИ КРОНА
А.А. Тихонов

ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ

Изучение рентгенологической картины язвенного колита (ЯК) началось в


начале XX века. Первые рентгенологические симптомы ЯК были описаны Sterlin
и соавторами в 1912 году. Тогда же Schwartz и Nivascinski впервые описали
суженную, укороченную ободочную кишку, лишенную гаустр, напоминавшую ри­
гидную трубку (цитата по В.Б. Антонович, 1976). В последующие годы разработка
рентгенодиагностики успешно продолжалась Б.М. Штерном, Н.М. Безчинской,
П.Д. Тарнопольской, G. Forssel, R. Berg, S. Kandranka, и другими рентгенологами.
Наибольший пик, в изучении рентгеносемиотики ЯК, приходится на 70-90 годы
[2, 8, 9, 12, 14, 24,]. Но и до настоящего времени, с учетом появления современ­
ных методов лечения и совершенствовании методик исследования, разработка
рентгеносемиотики этого заболевания остается весьма актуальной.
Основными методами рентгенодиагностики неспецифического ЯК являются:
обзорная рентгенография органов брюшной полости, контрастная бариевая клизма,
традиционная (трехэтапная) ирригоскопия, одномоментное двойное контрастирование
толстой кишки. Значительно реже применяются специальные рентгенологические
методики, такие как ангиография (мезентерикография) и компьютерная томография,
в основном, для диагностики осложнений ЯК [1,13,14,17, 24]. Рентгенологическая
картина ЯК во многом зависит от стадии заболевания, степени выраженности мор­
фологических изменений, глубины поражения стенки кишки, длительности болезни
и наличия различных осложнений язвенного процесса в толстой кишке.
На ранних стадиях заболевания рентгенологическая картина ЯК скудная и
малоспецифичная. Она проявляется выраженной дистонией ободочной кишки
(чаще левой её половины), которая в рентгенологическом отображении выглядит
в виде несимметричности гаустр, наличии стойких спастических сокращений в
ободочной кишке, сменяющихся полным расслаблением кишечной стенки. При­
сутствие в просвете кишки слизи или других патологических примесей, в ряде
случаев, проявляется симптомом «нечеткости контуров» кишечной стенки.
Выявляемые клинически и эндоскопически неглубокие эрозии, как правило, при
ирригоскопии определить не удается. Нечеткость контуров стенки кишки чаще выяв­
ляется в прямой кишке. В этом отделе при изучении «рельефа слизистой оболочки»
можно обнаружить утолщение складок и их неровность (рис. 1). Из-за плохого обма­
зывания стенки кишки в связи с присутствием в просвете патологических примесей
рельеф складок слизистой оболочки может быть нечетким или пятнистым. Все
перечисленные симптомы могут присутствовать и при других заболеваниях, таких,
как неязвенные колиты, синдром раздраженного кишечника. Именно поэтому
все они являются неспецифичными для ЯК и рентгенологическое заключение
формулируется неоднозначно или со ссылкой на клиническую картину и данные
эндоскопического исследования.
РЕНТГЕНОДИАГНОСТИКА ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 167

Рис. 1
Обзорные рентгенограммы толстой кишки с двойным контрастированием и после
частичного опорожнения у больного с начальными проявлениями ЯК. В левой половине
ободочной кишки гаустрация сохранена, сглажена, имеются признаки дистонии. Склад­
ки слизистой оболочки прямой кишки утолщены, на отдельных участках сглажены

Специфические рентгенологические симптомы начинают проявляться при по­


ражении глубоких слоев кишечной стенки. На этой стадии заболевания в прямой
кишке сглаживается ампулярность, сигмо-ректальный переход становится плохо
выраженным, ободочная кишка полностью лишается гаустрации. Это приводит
к тому, что на ирригограммах по форме кишка приобретает вид «равномерной
трубки». Протяженность изменений соответствует распространенности ЯК. Во
всех случаях более выражены изменения в дистальных отделах толстой кишки.
Максимальные изменения обнаруживаются в прямой и сигмовидной кишках. При
субтотальном поражении кишки в восходящей ободочной кишке можно проследить
измененную гаустрацию. Во всех случаях граница изменения в кишке не резкая.
При тотальном поражении изменения распространяются на всю толстую кишку
(рис. 2).
Стенка измененного отдела толстой кишки всегда остается эластичной. Это
подтверждается значительным изменением внутреннего диаметра кишки в момент
ее заполнения бариевой взвесью и после опорожнения. В последнем случае про­
свет кишки спадается до 1-0,5 см. Нормальные складки слизистой оболочки в виде
«танинового рельефа» отсутствуют. На их месте можно проследить продольно
ориентированные «бариевые полосы». В условиях двойного контрастирования,
которое можно выполнять только при нетяжелых формах ЯК или при умеренной
активности язвенного процесса, проявляется специфичный «мраморный» рисунок
кишки («мраморный пневморельеф»).
168 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Рис. 2 Рис. 3
Обзорная рентгенограмма толстой кишки Боковая проктограмма при «тугом заполне­
при «тугом заполнении» у пациента нии» у больного ЯК. Прямая кишка нерав­
с тотальным поражением ЯК. Во всех номерно сужена, лишена ампулярности,
отделах ободочной кишки отсутствует га- пресакральное пространство расширена
устрация. Кишка имеет форму равномер­ до 4 см
ной трубки. Сигмовидная и поперечная
ободочная кишка укорочены. В восходя­
щей ободочной кишке прослеживаются
спастические сокращения, напоминаю­
щие неравномерную гаустрацию

Длительное течение заболевания приводит к укорочению толстой кишки. На


проктограммах прямая кишка полностью теряет ампулярность, укорачивается
и приобретает вид неравномерно суженной трубки. В связи с этим на боковых
рентгенограммах можно обнаружить расширение пресакрального пространства
с 2 см до 4-5 см. (рис. 3). Сигмовидная и поперечная ободочная кишка (отделы,
имеющие собственную брыжейку) укорачиваются и выпрямляются, теряя привыч­
ную петлистость. Изгибы ободочной кишки смещаются книзу, распрямляются, за
счет чего происходит их «сглаживание».
Частым сопутствующим ЯК проявлением является ретроградный илеит.
Рентгенологически он проявляется тем, что при выполнении бариевой клизмы
контрастное вещество свободно поступает в терминальные петли подвздошной
кишки. Баугиниева заслонка остается расширенной в процессе всего исследова­
ния. В петлях подвздошной кишки отмечается гипотония, они расширены и ши­
рина их достигает верхней границы нормы (2-3 см). Складки слизистой оболочки
подвздошной кишки утолщаются, расширяясь до 0,3-0,6 см. Илеоцекальный угол
РЕНТГЕНОДИАГНОСТИКА ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 169

Рис. 4 Рис. 5
Обзорная рентгенограмма толстой кишки при Рентгенограмма левой половины обо­
«тугом заполнении» и частично при «двойном дочной кишки больного ЯК в активной
контрастировании» у пациента тотальным фазе язвенного процесса. Контуры
поражением ЯК. В сигмовидной и поперечной кишки неровные. Множественные
ободочной кишках на фоне «двойного конт­ язвенные дефекты проявляются в виде
растирования» прослеживается «мраморный «спикул» и симптома «шляпок вбитых
пневморельеф». Баугиниевая заслонка расши­ гвоздей»
рена, складки слизистой оболочки терминаль­
ного отдела утолщены - ретроградный илеит

сохраняется. После опорожнения проброс бариевой взвеси в подвздошную кишку


становится более значительным (рис. 4).
Активный язвенный процесс наилучшим образом диагностируется при тугом
заполнении кишки бариевой взвесью. Рентгенологически язвы проявляются в
виде «неровного контура» или «спикулоподобных», реже «нишеподобных» вы­
пячиваний. Высота «спикул» и «ниш» не превышает 1-1,5 мм. Незначительная
их высота объясняется отсутствием выхода изъязвлений за пределы мышечного
слоя. Характерным проявлением язв при ЯК является симптом «шляпок вбитых
гвоздей». Он объясняется затеканием контрастной взвеси через язвенные дефек­
ты и заполнением пространства между изъязвленной стенкой кишки и «островка­
ми» участков отторгнутой слизистой оболочки. Множественность этого симптома
приводит к слиянию рентгенологических очертаний «шляпок» и формирует другой
специфический симптом - симптом «двухконтурности» (рис. 5).
Длительное время считалось, что максимальные изменения при ЯК всегда опре­
деляются в прямой и дистальных отделах сигмовидной кишки. Однако проведение
местного противовоспалительного лечения в ряде случаев приводит к хорошему
170 НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Рис. 6 Рис. 7
Обзорная рентгенограмма органов Обзорная рентгенограмма органов брюшной
брюшной полости в вертикальном по­ полости. На фоне расширенной до 9 см попе­
ложении пациента. Поперечная ободоч­ речной ободочной кишки под правым куполом
ная кишка у левого изгиба заполнена диафрагмы выявляется свободный газ в виде
газом, шириной 9 см. На пневморель- «серпа» - токсическая дилатация, осложнен­
ефе в ободочной кишке отсутствует ная перфорацией
гаустрация, по верхнему контуру выяв­
ляется «зубчатость». Заключение: ток­
сическая дилатация ободочной кишки

терапевтическому эффекту. В этой связи в современных условиях это «правило»


может оказаться неверным. При обследовании таких больных прямая кишка может
иметь обычную форму, размеры и положение, а все изменения обнаруживаться
только в ободочной кишке. В этих случаях необходимо тщательно выяснять анамнез
заболевания и знать о возможностях современного лечения ЯК.
В обследовании больных ЯК особое место занимает диагностика его ослож­
нений. Одним из наиболее грозных осложнений этого заболевания является раз­
витие токсической дилатации толстой кишки и ее перфорация. Во всех случаях
при обострении ЯК следует сделать обзорные рентгенограммы органов брюшной
полости в вертикальном и горизонтальном положении пациента. Следует отме­
тить, что у этой категории больных клиническая картина «острого живота» часто