Вы находитесь на странице: 1из 122

Основы общей иммунологии

Учебно-методическое пособие для студентов медицинских вузов


Под редакцией Л.В. Ганковской, Л.С. Намазовой-Барановой, Р.Я. Мешковой

Москва
ПедиатрЪ
2014
Учебно-методическая комиссия по клинической иммунологии
Учебно-методического объединения по медицинскому
и фармацевтическому образованию вузов России
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский
университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет
им. И.М. Сеченова» Минздрава России
ФГБНУ «Научный центр здоровья детей»

ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ


Учебное пособие для студентов медицинских вузов
Под редакцией Л.В. Ганковской, Л.С. Намазовой-Барановой, Р.Я. Мешковой

Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому


образованию вузов России в качестве учебного пособия для обучающихся по основным профес­
сиональным образовательным программам высшего образования – программам специалитета
по специальностям: Лечебное дело, Педиатрия, Стоматология

Москва
ПедиатрЪ
2014
УДК 612.017(075.8)
ББК 52.54я73-2
О-75

Основы общей иммунологии: Учеб. пособие для студентов мед. вузов / [Ганковская Л.В.
и др.]; под ред. Л.В. Ганковской, Л.С. Намазовой-Барановой, Р.Я. Мешковой ; Учеб.-метод.
комис. по клинич. иммунологии Учеб.-метод. об-ния по мед. и фармацевт. образованию
вузов России [и др.]. – М.: ПедиатрЪ, 2014. – 124 с.

Авторы:
Ганковская Л.В., Намазова-Баранова Л.С., Мешкова Р.Я., Астафьева Н.Г., Греченко В.В.,
Хорева М.В., Соколова Е.В., Карташов Д.Д., Русанова К.В., Юдина С.М., Белан Э.Б.,
Куличенко T.В., Алексеева A.A.

Рецензенты:
Цибулькина В.Н., д.м.н., проф., заведующая кафедрой клинической иммунологии и ал-
лергологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»
Гришина Т.И., д.м.н., проф. кафедры клинической аллергологии и иммунологии
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет
им. А.И. Евдокимова» Минздрава РФ

ISBN 978-5-906332-39-4

В учебном пособии подробно освещены основы общей иммунологии: структурa


и функции иммунной системы, формирование иммунного ответа в норме и при патологии,
врожденный и приобретенный иммунитет. Отдельные главы посвящены характеристике
клеток иммунной системы, описанию различных антигенов, маркеров и рецепторов, про-
цессам дифференцировки Т- и В-лимфоцитов, механизмам клеточной цитотоксичности,
структуре и функциям антител, системе цитокинов. Рассматриваются строение и функции
главного комплекса гистосовместимости человека. В пособии приведены перечень воп-
росов для самоконтроля, тестовые задания. Предложенная структура пособия поможет
студентам выделить принципиальные аспекты изучаемых процессов, организовать и кон-
кретизировать изучение дисциплины.
Учебное пособие «Основы общей иммунологии», подготовлено по дисциплине «Имму-
нология» в соответствии с Федеральным государственным образовательным стандартом
высшего профессионального образования и предназначено для студентов, обучающихся
по специальностям Лечебное дело, Педиатрия и Стоматология.
© Коллектив авторов
© Издательство «ПедиатрЪ»
КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ

КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ

Ганковская Л.В. – д.м.н., проф., заведующая кафедрой иммунологии медико-


биологического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Намазова-Баранова Л.С. – член-корр. РАН, д.м.н., проф., заведующая кафедрой
факультетской педиатрии №1 педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова,
директор НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД,
заведующая кафедрой аллергологии и клинической иммунологии педиатрического
факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Мешкова Р.Я. – д.м.н., проф., заведующая кафедрой клинической иммунологии и 
аллергологии Смоленской ГМА
Астафьева Н.Г. – д.м.н., проф., заведующая кафедрой клинической иммунологии и 
аллергологии Саратовского ГМУ
Греченко В.В. – к.м.н., старший преподаватель кафедры иммунологии медико-
биологического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Хорева М.В. – д.м.н., проф. кафедры иммунологии медико-биологического факультета
РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Соколова Е.В. – к.б.н., доцент кафедры иммунологии медико-биологического факультета
РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Карташов Д.Д. – к.м.н., доцент кафедры иммунологии медико-биологического
факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Русанова К.В. – ассистент кафедры иммунологии медико-биологического факультета
РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Юдина С.М. – д.м.н., проф., заведующая кафедрой клинической иммунологии
и аллергологии Курского ГМУ
Белан Э.Б. – д.м.н., проф., заведующая кафедрой аллергологии и иммунологии
ВолгоградскогоГМУ
Куличенко T.В. – д.м.н., доцент кафедры аллергологии и клинической иммунологии
педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, заведующая отделением
неотложной педиатрии с группой анестезиологии-реанимации НИИ ПП и ВЛ НЦЗД
Алексеева A.A. – к.м.н., ассистент кафедры аллергологии и клинической
иммунологии педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова,
заведующая отделением восстановительного лечения детей с аллергическими
болезнями НИИ ПП и ВЛ НЦЗД
3
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — антиген
АЗКЦ — антителозависимая клеточная цитотоксичность
АПК — антигенпрезентирующие клетки
АТ — антитело
АТФ — аденозинтрифосфат
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ГКГС — главный комплекс гистосовместимости
ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ГТФ — гуанозинтрифосфат
ДК — дендритная клетка
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ИЛ — интерлейкин
ИФН — интерферон
ЛПС — липополисахарид
ЛТ — лимфотоксин
М-КСФ — макрофагальный колониестимулирующий фактор
МФ — макрофаг
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РНК — рибонуклеиновая кислота
СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита
ТКР — T-клеточный рецептор
ТФР — трансформирующий фактор роста
ФДК — фолликулярные дендритные клетки
ФНО — фактор некроза опухоли
ФСК — фактор стволовых клеток
ЦНС — центральная нервная система
ЦТЛ — цитотоксические Т-лимфоциты

BAFF (англ. B-cell Activating Factor) — фактор активации В-клеток


BCR (B-Cell Receptor) — B-клеточный рецептор
CD (англ. Cluster of Differentiation — кластер дифференцировки) — единая система номен-
клатуры антигенных маркеров (мембранных белков) клеток иммунной системы
CLIP (англ. Class II associated invariant chain peptide) — пептид инвариантной цепи, ассоци-
ированный со II классом HLA
4
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CLP (англ. Common Lymphoid Progenitor) — общий лимфоидный предшественник


CR (англ. Complement Receptor) — рецептор комплемента
DD (англ. Death Domain) — домен смерти
DN (англ. Double Negative) — двойной негативный тимоцит
DP (англ. Double Positive) — двойной позитивный тимоцит
Fab (англ. Fragment antigen-binding) — антигенсвязывающий фрагмент
FADD (англ. Fas-Associated Death Domain) — домен смерти, ассоциированный с Fas
Fc (англ. Fragment cristallizable) — фрагмент кристаллизации
FOXP3 (англ. Fork head Box Protein 3) — фактор транскрипции, содержащий forkhead-домен
GATA — семейство транскрипционных факторов, характеризующихся способностью со-
единяться с последовательностью нуклеотидов ДНК
HLA (англ. Human Leukocyte Antigens) — человеческий лейкоцитарный антиген
ICAM (англ. Intercellular Adhesion Molecule) — молекула межклеточной адгезии
IFN (англ. Interferon) — интерферон
Ig (англ. Immunoglobulin) — иммуноглобулин
IKK (англ. inhibitor of kappa B kinase) — ингибитор киназы каппа В IRAK (англ. Interleukin-1
Receptor-Associated Kinase) — киназа, участвующая в передаче сигнала от рецептора интер-
лейкина-1
IRAK (англ. Interleukin-1 receptor-Associated Kinase-like) — киназоподобный белок, ассоци-
ированный с рецептором интерлейкина-1
IRF (англ. Interferon Regulatory Factor) — интерферон-регуляторный транскрипционный фактор
ITAM (англ. Immunoreceptor-Tyrosin-based Activation Motif) — тирозинсодержащие акти-
вационные последовательности аминокислот в иммунорецепторах
JAK (англ. Janus Kinase) — тирозинкиназа семейства Янус
KIR (англ. Killer Immunoglobulin-like Receptor) — иммуноглобулиноподобный рецептор
клеток-киллеров
LFA (англ. Lymphocyte Function-Associated antigen) — антиген, ассоциированный с функ-
цией лимфоцитов
LMP (англ. Large Multifunctional Protease) — большая многофункциональная протеаза
MHC (англ. Major Histocompability Complex) — главный комплекс гистосовместимости
MLC (англ. Mixed Lymphocytes Culture) — смешанная культура лимфоцитов
MyD88 (англ. Myeloid differentiation primary response gene 88) — ген миелоидной дифферен-
цировки первичного ответа 88
NF-kB (англ. Nuclear Factor of k-chain B-lymphocytes) — ядерный фактор каппа-цепи В-лим-
фоцитов
5
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

NKT-клетки — естественные киллерные Т-лимфоциты


NK-клетки (англ. natural killer cells) — естественные (натуральные) киллеры
NLR (англ. NOD- Like Receptors) — NOD-подобный(е) рецептор(ы)
PAMP (англ. Pathogen-Associated Molecular Pattern) — патоген-ассоциированный молеку-
лярный паттерн
PRR (англ. Pattern Recognition Receptor)— паттерн-распознающий(е) рецептор(ы)
RAG (англ. Recombinase Activation Gene) — активирующий рекомбинацию ген
ROR (англ. Retinoic Acid Receptor (RAR)-related orphan receptors) — отдельные рецепторы,
родственные рецепторам ретиноевой кислоты
SCF (англ. Stem Cell Factor) — фактор стволовых клеток
SP (англ. Singe Positive) — моноположительный тимоцит
STAT (англ. Signal Transducers and Activators of Transcription) — проводники сигналов и ак-
тиваторы транскрипции
TAP (англ. Transporter associated with Antigen Processing) — транспортный белок, ассоци-
ированный с процессингом антигена
TCR (англ. T-cell receptor) — Т-клеточный рецептор
Tfh-клетки (T-follicular helper) — Т-фолликулярный(е) хелпер(ы)
TGF (англ. Transforming Growth Factor) — трансформирующий фактор роста
TIR (англ. Toll-Interleukin-1 Receptor domain) — домен Toll-интерлейкин-1 рецепторов
TIRAP (англ. Toll-Interleukin-1 Receptor (TIR)-domain containing Adaptor Protein) — адап-
терный белок, содержащий TIR-домен
Tk (англ. T-killer) — Т-киллер(ы)
TLR (англ. Toll-Like Receptors) — Toll-подобный(е) рецептор(ы)
TNF (англ. Tumor Necrosis Factor) — фактор некроза опухоли
TRADD (англ. TNF Receptor type 1-Associated Death Domain protein) — белок домена смер-
ти, ассоциированный с рецептором ФНО 1-го типа
TRAF (англ. TNF Receptor Associated Factors) — семейство факторов, ассоциированных
с рецептором ФНО
TRAM (англ. Thyroid hormone Receptor Activator Molecule) — активаторная молекула рецеп-
тора тиреоидного гормона
Treg (англ. regulatory T cells) — Т-регуляторные лимфоциты
TRIF (англ. TIR-domain-containing adapter-Inducing Interferon-β) — адаптерный белок, ин-
дуцирующий интерферон-β, содержащий TIR-домен
ТdТ (англ. deoxyribonucleotides transferases) — дезоксирибонуклеотидилтрансфераза
Тh (англ. Т-helper) — Т-хелпер(ы)
6
ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение .....................................................................................................................................................................9

Глава 1. Иммунитет. Иммунная система и ее структурно-функциональная организация............11

1.1. Общие представления об иммунной системе ...................................................................................11


1.2. Структура иммунной системы..............................................................................................................13
1.3. Понятие о врожденном и адаптивном иммунитете ........................................................................14
1.4. Характеристика клеток иммунной системы......................................................................................16
Тестовые задания .............................................................................................................................................22
Ответы к тестовым заданиям .......................................................................................................................23
Глава 2. Антигены ..................................................................................................................................................24

2.1. Определение понятия антиген, основные свойства антигенов ....................................................24


2.2. Виды антигенов.........................................................................................................................................26
Тестовые задания .............................................................................................................................................28
Ответы к тестовым заданиям .......................................................................................................................29
Глава 3. Антитела ...................................................................................................................................................30

3.1. Общая характеристика и строение молекулы антитела .................................................................30


3.2. Механизмы взаимодействия антигенов и антител ..........................................................................32
3.3. Свойства и функции антител ................................................................................................................33
3.4. Характеристика основных классов иммуноглобулинов.................................................................35
Тестовые задания .............................................................................................................................................37
Ответы к тестовым заданиям .......................................................................................................................38
Глава 4. Врожденный иммунитет .....................................................................................................................39

4.1. Понятие врожденного иммунитета и его отличительные свойства............................................39


4.2. Распознающие рецепторы врожденного иммунитета ....................................................................40
4.3. Характеристика гуморальных факторов врожденного иммунитета
и механизма их действия ...............................................................................................................................43
4.4. Клеточные элементы врожденного иммунитета .............................................................................45
4.5. Фагоциты и фагоцитоз ............................................................................................................................45
Тестовые задания .............................................................................................................................................48
Ответы к тестовым заданиям .......................................................................................................................49

7
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Глава 5. Главный комплекс гистосовместимости.........................................................................................50


5.1. История открытия....................................................................................................................................50
5.2. Генетическая карта главного комплекса гистосовместимости человека....................................51
5.3. Особенности МНС ...................................................................................................................................51
5.4. МНС I класса .............................................................................................................................................52
5.5. МНС II класса ............................................................................................................................................53
5.6. Процессинг эндогенных антигенов (рис. 5.3А).................................................................................54
5.7. Процессинг экзогенных антигенов (рис. 5.3 Б).................................................................................56
Тестовые задания .............................................................................................................................................57
Ответы к тестовым заданиям .......................................................................................................................59
Глава 6. Адаптивный иммунитет ......................................................................................................................60
6.1. T-лимфоциты: дифференцировка, субпопуляции, функциональная активность ...................61
6.2. В-лимфоциты. Дифференцировка, субпопуляции, функциональная активность ..................74
6.2.1. Характеристика В-лимфоцитов ........................................................................................................74
Тестовые задания .......................................................................................................................................72, 83
Ответы к тестовым заданиям .................................................................................................................73, 84
Глава 7. Система цитокинов ...............................................................................................................................85
7.1. Классификация цитокинов ....................................................................................................................85
7.2. Основные свойства цитокинов, понятие о цитокиновой сети .....................................................86
7.3. Система цитокинов ..................................................................................................................................87
7.4. Цитокины и воспаление, локальные и системные эффекты цитокинов ...................................99
Тестовые задания ...........................................................................................................................................102
Ответы к тестовым заданиям .....................................................................................................................103
Глава 8. Иммунный ответ ..................................................................................................................................104
8.1. Взаимосвязь врожденного и адаптивного иммунного ответа ....................................................104
8.2. Индуктивная и эффекторная стадия иммунного ответа .............................................................105
8.3. Типы иммунного ответа и факторы, определяющие его развитие ............................................105
8.4. Клеточно-опосредованная цитотоксичность..................................................................................107
8.5. Тh1-опосредованный воспалительный ответ .................................................................................110
8.6. Гуморальный иммунный ответ ...........................................................................................................112
Тестовые задания ...........................................................................................................................................116
Ответы к тестовым заданиям .....................................................................................................................117
Предметный указатель .................................................................................................................................118
Рекомендуемая литература .........................................................................................................................120

8
ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Иммунология в настоящее время стала мах специализированных учреждений вы-


одной из  ключевых дисциплин современ- сшего звена. В 2012 г. иммунология как са-
ной биологии и медицины. Это обусловлено мостоятельная дисциплина впервые вошла
рядом причин. Во-первых, более 80% насе- в новый Федеральный государственный об-
ления Земли страдает аллергией и другими разовательный стандарт. В настоящее вре-
иммуноопосредованными заболеваниями, мя преподавание иммунологии проводится
среди которых иммунодефициты, аутоим- на  2-м и  3-м курсах лечебного, педиатри-
мунная патология, синдром приобретенно- ческого и стоматологического факультетов,
го иммунодефицита (СПИД), хронические а также на 4-м курсе медико-биологического
воспалительные заболевания, лимфопроли- факультета.
феративные заболевания и многие другие. Гарантии высокого качества единого об-
Во-вторых, в клиническую практику актив- разовательного процесса по  иммунологии
но внедряются новые иммунодиагностичес- связаны с современным учебно-методичес-
кие технологии и  новые методы иммуно- ким и учебно-информационным обеспече-
терапии. И наконец иммунные механизмы нием. Данное учебное пособие по основам
лежат в основе патогенеза практически всех общей иммунологии позволяет подойти
заболеваний человека. к  решению задачи стандартизации обуче-
Опыт практической медицины пока- ния дисциплине иммунологии в рамках но-
зывает, что будущие врачи должны быть вого Федерального государственного обра-
подготовлены по базисным основам фунда- зовательного стандарта.
ментальной и  клинической иммунологии. В основу учебного пособия положен мно-
Во  многих случаях именно врачи общей голетний опыт преподавания современной
практики вынуждены оказывать помощь общей и  клинической иммунологии на  ка-
больным с аллергией и иммунопатологией, федре иммунологии (с 1971 г.) Российского
в том числе в ургентных ситуациях. Совер- национального исследовательского меди-
шенно очевидно, что знание основ общей цинского университета им. Н.И.  Пирогова
и клинической иммунологии с аллергологи- (ранее 2-й Московский медицинский инсти-
ей значительно увеличивает возможности тут им. Н.И. Пирогова) и кафедрах клини-
оказания полноценной медицинской помо- ческой иммунологии и аллергологии других
щи. вузов — Первого МГМУ им И.М. Сеченова,
Специалисты ведущих российских им- Смоленской медицинской академии, Курско-
мунологических школ, имеющие опыт пре- го государственного медицинского универ-
подавания дисциплины в  медицинских ситета, Казанской государственной меди-
вузах страны, а также мировые тенденции цинской академии и др.
изменили взгляд на место иммунологии как Методология дисциплины выстроена
дисциплины в  образовательных програм- в соответствии с современными представ-

9
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

лениями об иммунной системе организма, Многочисленные иллюстрации и  схе-


ее структурно-функциональных особен- мы способствуют лучшему представлению
ностях. В связи с этим основное внимание и  восприятию процессов, происходящих
уделяется изложению ключевых вопросов в иммунной системе.
общей иммунологии, дающих представ- Изложение материала построено по об-
ление о  структуре и  функциях иммунной щему принципу. В начале каждого разде-
системы, ее врожденном и приобретенном ла обозначены цель, краткий перечень
компонентах. Отдельные главы посвящены рассматриваемых вопросов, основные
характеристике клеток иммунной системы, понятия, затем идет изложение основно-
маркерам и рецепторам, процессам диффе- го материала. В конце главы представлен
ренцировки Т- и В-лимфоцитов, развитию перечень контрольных вопросов, а также
иммунного ответа, механизмам клеточной тестовые задания для проверки усвоения
цитотоксичности, структуре и функции ан- материала.
тител, системе цитокинов. Рассматривают- Любые предложения и замечания будут
ся строение и функции главного комплекса с благодарностью приняты авторами данно-
гистосовместимости человека. го пособия и учтены при его переиздании.

10
ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

ГЛАВА 1. ИММУНИТЕТ. ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ


СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ
Цель изучения темы: познакомиться 1.1. Общие представления об иммунной
с  современным понятием иммунной сис- системе
темы и  иммунитета, а  также изучить ос- На  заре становления иммунологии  —
новные структурно-функциональные осо- в  начале XX века  — феномен иммунитета
бенности и  свойства иммунной системы, рассматривали в  основном в  связи с  ин-
получить общие представления о врожден- фекционными процессами и подразумева-
ном и адаптивном иммунитете. ли под этим понятием невосприимчивость
Требования к уровню подготовки сту- организма к инфекционным заболеваниям.
дентов: для успешного изучения раздела Однако дальнейшие исследования — с се-
необходимо иметь основные знания по гис- редины ХХ века  — позволили по-новому
тологии и анатомии. взглянуть на  иммунную систему. Извест-
ный австралийский ученый, Нобелевский
Основные вопросы темы: лауреат Ф. Бернет в 50-е гг. прошлого столе-
1. Современное определение иммунитета. тия выдвинул концепцию об иммунологи-
2. Структурно-функциональная организа- ческом надзоре, согласно которой главная
ция иммунной системы. функция иммунной системы стала рассмат-
3. Понятие о  врожденном и  адаптивном риваться с позиции распознавания «своего»
иммунитете. и «чужого». Эта точка зрения существенно
4. Характеристика клеток иммунной сис- расширила границы иммунологии и доми-
темы. нирует в настоящее время.
4.1. Лимфоциты — клетки адаптивного С позиции современной науки, иммун-
иммунитета. ная система участвует в  реализации про-
4.2. Клетки врожденного иммунитета. тивоопухолевого, трансплантационного
4.3. Промежуточные клетки. иммунитета, иммунных взаимоотношений
мать–плод, ликвидации пострадиационных
Основные понятия и термины: последствий, неблагоприятных воздействий
Иммунитет – способ защиты организма экологических факторов и многого другого.
от живых тел и веществ, несущих признаки Таким образом, уникальность иммунной
генетически чужеродной информации (вклю- системы заключается в контроле генетичес-
чая микроорганизмы, чужеродные клетки, кого постоянства организма на протяжении
ткани или генетически изменившиеся соб- жизни. Все генетически чужеродное для
ственные клетки, в том числе опухолевые). конкретного организма элиминируется при
Иммунная система – специализирован- участии его иммунной системы. Основная
ная система органов и тканей, обеспечива- функция иммунной системы связана с рас-
ющая иммунитет. познаванием огромного количества разно-

11
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

образных структур (например, белковых), навать огромное количество (109–1011)


поступающих в  организм. Естественно, вариантов антигенных молекул, состав-
что среди них преобладают структуры, так ляющих так называемый антигенный
или иначе связанные с патогенными и не- репертуар;
патогенными микроорганизмами. Все эти ◆ иммунологическая память  — способ-
чужеродные по отношению к конкретному ность иммунной системы (клеток па-
организму вещества объединены таким по- мяти) отвечать ускоренно и  усиленно
нятием, как антиген. на повторное введение антигена (напри-
Иммунная система обладает целым ря- мер, при инфекции или вакцинации);
дом уникальных свойств: ◆ иммунная толерантность — специфи-
◆ высокая специфичность — проявляет- ческая невосприимчивость некоторых
ся избирательным связыванием антител антигенов, в том числе антигенов собст-
или клеток с  конкретным антигеном. венного организма (аутоантигенов).
Например, лимфоциты с помощью анти- Нарушение этого свойства приводит
генспецифических рецепторов распоз- к  срыву толерантности и  формирова-
нают антигенные молекулы, различаю- нию аутоиммунной патологии;
щиеся 1–2 аминокислотными остатками, ◆ способность клеток иммунной систе-
и удаляют их из организма; мы к  рециркуляции  — перемещение
◆ высокая чувствительность  — клетки клеток через кровеносную и лимфати-
иммунной системы, такие как лимфо- ческую систему обеспечивает единст-
циты, распознают антигены на  уровне во и  целостность иммунной системы.
отдельных молекул. Взаимодействие Лимфоциты, моноциты, нейтрофилы
антиген–антитело  — одна из  наиболее и другие клетки способны мигрировать
высокочувствительных биологических через эндотелий кровеносных и лимфа-
реакций; тических сосудов в центральные и пери-
◆ иммунологическая индивидуаль- ферические органы и ткани иммунной
ность — для каждого организма харак- системы, а также в другие ткани в норме
терен свой генетически контролируе- и при патологии (чаще при воспалении).
мый тип иммунного ответа. Основной В циркуляции могут находиться практи-
постулат иммуногенетики  — конкрет- чески все клеточные элементы иммун-
ность иммунного ответа; ной системы, в том числе гемопоэтичес-
◆ клональный принцип организации кие стволовые клетки;
лимфоцитов, проявляющийся в способ- ◆ двойное распознавание антигена
ности всех клеток в пределах отдельного Т-лимфоцитами  — уникальная спо-
клона отвечать только на один антиген собность Т-лимфоцита распознавать
(антигенную детерминанту). Согласно чужеродные антигенные пептиды в ас-
клонально-селекционной теории Ф. Бер- социации с собственными молекулами
нета, в иммунной системе формируются главного комплекса гистосовмести-
клоны лимфоцитов, способные распоз- мости;

12
ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

◆ регуляторное действие на  другие сис- мозге присутствуют гемопоэтические ство-


темы организма  — иммунная система ловые клетки, способные к дифференциров-
через прямые межклеточные контакты ке в различные клеточные элементы, в том
и, опосредованно, через огромное коли- числе предшественники миелоидных и лим-
чество медиаторных молекул (цитоки- фоидных клеток. Все клетки иммунной сис-
ны, хемокины, гормоны тимуса и  др.), темы, за исключением Т-лимфоцитов, фор-
оказывает регуляторное воздействие мируются в красном костном мозге.
практически на все системы организма. Тимус расположен в переднем верхнем
Нарушение иммунных регуляторных средостении за грудиной. Часть лимфоид-
механизмов лежит в  основе многих за- ных предшественников на  ранних этапах
болеваний человека, часто с поражением развития покидает красный костный мозг,
органов и  тканей, формально не  вклю- мигрирует в тимус, где проходят дальней-
чаемых в иммунную систему (например, шие этапы их дифференцировки. В резуль-
поражение суставов, печени, кожи, ЦНС тате в тимусе образуются Т-лимфоциты.
и  др.). От  того, насколько полноценно В ходе антигеннезависимой дифференци-
функционирует иммунная система, за- ровки в тимусе и в костном мозге формиру-
висят многие процессы нормальной жиз- ется репертуар специфических антигенрас-
недеятельности организма. Современная познающих рецепторов Т- и В-лимфоцитов,
иммунология большое внимание уделяет соответственно, и  элиминируются ауто-
изучению роли цитокинов в межсистем- агрессивные клоны лимфоцитов.
ных регуляторных процессах. В  периферических органах иммунной
Таким образом, наряду с нервной и эн- системы (лимфатические узлы, селезенка,
докринной иммунная система служит одной миндалины, пейеровы бляшки, лимфоидная
из интегрирующих систем регуляции, дейст- ткань, ассоциированная с кожей и слизистыми
вующих на уровне целого организма. оболочками, и т.д.) происходит антигензави-
симая дифференцировка лимфоцитов — им-
1.2. Структура иммунной системы мунный ответ (иммуногенез). Расположение
Иммунная система включает централь- периферических органов иммунной систе-
ные и периферические органы. мы отражает основные пути проникновения
К центральным органам относят крас- и распространения антигенов.
ный костный мозг и тимус. В центральных Лимфоидная ткань, ассоциированная
органах иммунной системы происходят про- со  слизистыми оболочками, включает груп-
цессы антигеннезависимой дифференциров- повые лимфатические фолликулы (глоточ-
ки (созревания) лимфоцитов (иммунопоэз). ные, нёбные и язычные миндалины, пейеровы
Красный костный мозг, расположенный бляшки, аппендикс), а также диффузно распре-
в губчатых костях и эпифизах трубчатых кос- деленные лимфоидные и миелоидные клетки.
тей, является местом, где формируются все Все эти структуры являются барьером на пути
клетки крови (гемопоэз), в том числе клет- экзогенного проникновения антигенов. Се-
ки иммунной системы. В красном костном лезенка обеспечивает развитие иммунного

13
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ответа при попадании антигенов в кровоток. денный иммунитет эволюционно более


Многочисленные регионарные лимфатические древний: примеры врожденной защиты
узлы (брыжеечные, паховые, подмышечные, встречаются еще у  беспозвоночных. Так,
подчелюстные и  др.) расположены по  ходу фагоцитоз — один из ключевых механизмов
лимфатических сосудов, собирающих ткане- врожденного иммунитета  — был открыт
вую жидкость (лимфу) от всех органов и тка- И.И. Мечниковым при наблюдении за ли-
ней организма. С током лимфы обычно рас- чинкой морской звезды.
пространяются эндогенные антигены, такие Врожденный иммунитет — наследствен-
как опухолевые клетки, а также вирусы. но закрепленная система защиты многокле-
Кроме того, отдельные клетки иммун- точных организмов от любых патогенных/не-
ной системы рассеяны по всему организму; патогенных микробов, а также эндогенных
макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты продуктов тканевой деструкции.
присутствуют во всех органах и тканях. Все компоненты врожденного иммуни-
Кровь и лимфа объединяют отдельные тета — и клеточные, и гуморальные — пе-
разобщенные компоненты иммунной сис- редаются по наследству, кодируются генами
темы в  единое целое. Они обеспечивают зародышевой линии и не меняются в тече-
рециркуляцию лимфоцитов и  миграцию ние жизни. Клетки врожденного иммуните-
клеток из центральных органов в перифе- та не образуют клонов, клеток-памяти и не
рические по мере их созревания. подвергаются селекции.
Благодаря такой организации иммунной Факторы врожденного иммунитета
системы реализуется целый ряд свойств: обеспечивают защиту немедленно, в первые
◆ высокая мобильность  — перемещение несколько минут или часов после проник-
клеток иммунной системы по кровенос- новения антигена, в то время как для вклю-
ной и лимфатической системам, мигра- чения адаптивного иммунитета требуется
ция из  сосудистого русла в  различные более длительное время.
ткани и органы; Клетки врожденного иммунитета обла-
◆ непрерывное обновление — постоянное дают набором рецепторов, позволяющих
образование новых клеток из  костно- осуществлять первичное распознавание па-
мозговых предшественников; тогенов. Одни из наиболее значимых — это
◆ интеграция — иммунная система тесно Toll-подобные рецепторы (TLR). Впервые
взаимодействует с  другими система- они были обнаружены у дрозофил. Эти ре-
ми организма, оказывает регуляторное цепторы позволяют клеткам распознавать
влияние через межклеточные контакты консервативные структуры микроорганиз-
и систему цитокинов. мов, такие как, например, липополисаха-
риды, пептидогликаны клеточной стенки
1.3. Понятие о врожденном и адаптивном бактерий, липотейхоевые кислоты, флагел-
иммунитете лин жгутиков бактерий, зимозан грибов
Различают врожденный и  адаптивный и т.д. Другие рецепторы, например рецеп-
(или приобретенный) иммунитет. Врож- торы-мусорщики, позволяют распознавать

14
ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

компоненты апоптировавших клеток орга- Т- и  В-лимфоцитах. Этот процесс позво-


низма. ляет иммунной системе адаптироваться
Адаптивный иммунитет  — эволюци- к многообразию антигенов, существующих
онно более позднее приобретение. Клет- в природе. Сравнительная характеристика
ками, реализующими адаптивный им- врожденного и  адаптивного иммунитета
мунитет, являются Т- и  В-лимфоциты, представлена в табл. 1.1.
и  ключевую роль здесь играют их анти- Однако процесс рекомбинации зароды-
генраспознающие рецепторы (TCR и BCR, шевых генов несет и  ряд опасностей. Так,
соответственно). Эти уникальные структу- могут образовываться аутореактивные кло-
ры образуются в результате рекомбинации ны лимфоцитов, способные реагировать
генов зародышевой линии. Теоретически на  антигены собственного организма, по-
TCR и BCR готовы к распознаванию любо- этому Т- и В-лимфоциты подвергаются се-
го антигена благодаря генетической реком- лекции в тимусе и красном костном мозге
бинации, проходящей в  формирующихся для отбраковки опасных клеток.
Таблица 1.1. Сравнительная характеристика врожденного и адаптивного иммунитета
Врожденный Адаптивный
Клетки-эффекторы
Моноциты/макрофаги, дендритные клетки, грануло- Различные субпопуляции Т- и В-лимфоцитов
циты, NK-клетки, эозинофилы, тучные клетки, NKT,
В1-лимфоциты
Гуморальные факторы
Комплемент, естественные антитела, катионные Антитела различных изотипов:
противомикробные пептиды, провоспалительные
цитокины, интерфероны типа 1, белки острой фазы,
белки теплового шока, лектины и др.
IgM, IgG, IgA, IgE, IgD
Распознающие структуры
Паттерн-распознающие рецепторы (PRR): Т-клеточный рецептор (TCR)
Toll, NOD, RIG и др. (консервативны, наследственно В-клеточный рецептор (BCR) (высокоспецифичны,
закреплены) подвергаются рекомбинации, уникальны для каждого
клона лимфоцитов, не наследуются)
Время для осуществления реакции на антиген
Клетки готовы к ответу, требуется только распозна- Требуется значительное время для подготовки им-
вание (минуты, часы) мунного ответа (7−10 дней)
Иммунная память
Отсутствует Формируется
Основные функции
Распознавание патогенов, прямое противомикробное Развитие иммунного ответа клеточного или гумо-
действие, поддержание микробиоценоза, развитие рального типа, формирование иммунной памяти,
воспаления, индукция адаптивного иммунитета и др. иммунной толерантности и др.

15
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Врожденный и адаптивный иммунитет 1.4.1. Лимфоциты — клетки адаптивного


функционируют сообща. Активация врож- иммунитета
денного иммунитета, как правило, запус- Лимфоцит — основной клеточный эле-
кает механизмы адаптивного иммунитета, мент иммунной системы, обеспечивающий
а те в свою очередь стимулируют факторы развитие реакций адаптивного иммуните-
врожденного иммунитета. Примеры взаи- та. Лимфоциты — неоднородная популяция
модействия врожденного и адаптивного им- клеток, участвующих в реакциях адаптивно-
мунитета приведены ниже: го (Т- и В-лимфоциты и их многочисленные
◆ дендритные клетки и макрофаги презен- субпопуляции) и врожденного (NK-, NKT-
тируют антигены Т-лимфоцитам; клетки, В1-лимфоциты и др.) иммунитета.
◆ цитокины, вырабатываемые клетками Лимфоциты циркулируют в крови и лим-
врожденного иммунитета, определяют фе, накапливаются в различных лимфоид-
направление дифференцировки Т-хел- ных органах, межтканевых пространствах;
перов и тип развития иммунного ответа; обладают уникальной способностью прони-
◆ запуск системы комплемента по класси- кать через высокий эндотелий венул, не на-
ческому пути происходит при образова- рушая их целостности.
нии комплекса антиген−антитело; В периферической крови взрослого че-
◆ фагоциты и натуральные киллеры рас- ловека при общем количестве лейкоцитов
познают опсонизированные антителами 4500–9500/мкл абсолютное содержание
мишени с помощью Fc-рецепторов к им- лимфоцитов составляет 800–1860/мкл, а от-
муноглобулинам. носительный показатель — 18–38%. Уровень
лимфоцитов в крови подвержен значитель-
1.4. Характеристика клеток иммунной ному влиянию целого ряда экзогенных и эн-
системы догенных факторов, в частности возраста.
Гемопоэтические стволовые клетки дают У новорожденных число лимфоцитов может
начало подавляющему большинству клеток составлять около 10% от уровня взрослого
иммунной системы. В период эмбриогенеза человека, но  к 15–16 годам их количество
они созревают в печени, а после рождения — соответствует уровню взрослого человека.
в  красном костном мозге. Т-лимфоциты Морфологически лимфоциты пред-
дифференцируются в  тимусе. Созревание ставляют собой клетки с  крупным ядром,
и дифференцировка клеток происходит под занимающим практически всю (малые лим-
влиянием цитокинов и межклеточных взаи- фоциты) или большую (средние и большие
модействий. лимфоциты) часть цитоплазмы, и  отли-
К клеткам иммунной системы относятся:   чаются значительным разнообразием как
◆ клетки адаптивного иммунитета (Т- и по  морфологическим, так и  по функцио-
В-лимфоциты);   нальным признакам (рис. 1.1).
◆ клетки врожденного иммунитета;   Отличительная особенность Т- и В-лим-
◆ промежуточные клетки, которым при- фоцитов состоит в том, что они являются ис-
сущи свойства обеих групп. тинными иммунокомпетентными клетками.

16
ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

В-лимфоциты отвечают за развитие гумо-


рального иммунного ответа, направленного
преимущественно на элиминацию внеклеточ-
ных инфекционных агентов. При связыва-
нии специфического антигена В-лимфоциты
взаимодействуют с  Т-лимфоцитами-хелпе-
рами, пролиферируют/дифференцируются
А Б в плазматические клетки, секретирующие ан-
Рис. 1.1. Лимфоцит (A – световая микроскопия, титела, и клетки памяти. Антиген вызывает
Б – схематическое изображение). селекцию клонов В-лимфоцитов, экспресси-
рующих специфичные к нему BCR.
Только Т- и В-лимфоциты способны: Т-лимфоциты занимают особое место
◆ высокоизбирательно (специфически) в иммунной системе и служат главной попу-
распознавать антиген с  помощью кло- ляцией в развитии клеточно-опосредован-
нально экспрессированных TCR и BCR; ного иммунного ответа. Развитие Т-лим-
◆ развивать антигенспецифические им- фоцитов зависит от тимуса, хотя выделяют
мунные реакции, направленные на эли- также зоны внетимического развития таких
минацию антигена; клеток. Среди Т-лимфоцитов выделяют сле-
◆ создавать клоны себе подобных клеток дующие основные субпопуляции:
после стимуляции антигеном; ◆ Т-клетки-хелперы (Тh0, Th1, Th2, Th17,
◆ формировать иммунную память; Tfh);
◆ развивать иммунную толерантность. ◆ регуляторные Т-клетки (Тreg, Тr1, Th3);
Клональный принцип организации по- ◆ цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ).
пуляций Т- и  В-лимфоцитов означает, что Т-хелперы  — функциональная субпо-
каждая клетка экспрессирует уникальный пуляция Т-клеток, которые продуцируют
по специфичности антигенраспознающий ре- различные цитокины и  участвуют в  рас-
цептор. В процессе пролиферации она форми- познавании антигенного пептида в составе
рует клон лимфоцитов, способных распознать главного комплекса гистосовместимости
именно этот единственный антиген. Популя- II класса (MHC II) на антигенпрезентирую-
ция лимфоцитов в целом способна распознать щей клетке, в генерации ЦТЛ, в межклеточ-
всю совокупность антигенных эпитопов. При ной кооперации с В-клетками, направляя
дифференцировке лимфоцитов формируется их дифференцировку по  пути плазмати-
полный набор рецепторов, так называемый ческих клеток, синтезирующих антитела,
антигенраспознающий репертуар. а  также в  некоторых вариантах цитоток-
Другие клетки иммунной системы сичности.
не  способны реализовать полный набор ЦТЛ  — клетки-киллеры, способные
свойств иммунокомпетентных клеток, хотя уничтожать инфицированные вирусом
им присущи отдельные из вышеперечислен- клетки-мишени, опухолевые клетки, клетки
ных характеристик. трансплантата. ЦТЛ распознают антигенные

17
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

пептиды в комплексе с главным комплексом В  норме моноциты составляют 3−11%


гистосовместимости I класса – МНС I. общего количества лейкоцитов крови.
Регуляторные Т-лимфоциты (Treg) под- Абсолютное их содержание в  перифери-
разделяются на природные (естественные), ческой крови составляет приблизительно
развивающиеся в тимусе, и индуцирован- 450 клеток/мкл. Помимо крови эти клет-
ные на периферии из Th-клеток. Основные ки присутствуют в больших количествах
функции природных Treg-клеток — подав- в  лимфатических узлах, стенках альвеол
ление (супрессия) аутоагрессивных клонов и  синусах печени, селезенки и  костного
Т-лимфоцитов и формирование толерант- мозга.
ности к пищевым антигенам и комменсалам. Моноциты образуются в красном кост-
Тr1 и  Th3 подавляют ответ эффекторных ном мозге. Рост и  созревание моноцитар-
клеток адаптивного иммунитета, регулируя но-макрофагального ростка кроветворения
развитие иммунных реакций. усиливаются такими цитокинами, как гра-
нулоцитарно-моноцитарный колониест-
1.4.2. Клетки врожденного иммунитета имулирующий фактoр (ГМ-КСФ) и  моно-
Моноциты  — крупные одноядерные цитарнo-колониестимулирующий фактор
лейкоциты диаметром 18−20 мкм с эксцен- (М-КСФ), тормозится глюкокортикоидами.
трично расположенным ядром, имеющим При стрессе, шоке, терапии экзогенными
рыхлую хроматиновую сеть, и азурофильной глюкокортикоидами отмечается снижение
зернистостью в цитоплазме. Как и лимфоци- количества моноцитов.
ты, моноциты имеют несегментированное Моноциты способны к  хемотаксису
ядро. Клетки овальной формы с  крупным (миграции в места воспаления или повреж-
бобовидным, богатым хроматином ядром дения тканей), миграции за пределы крове-
(что позволяет отличать их от лимфоцитов, носного русла. Они обладают выраженной
имеющих округлое темное ядро) и большим фагоцитарной функцией. Моноциты спо-
количеством цитоплазмы, в которой имеется собны поглощать относительно крупные
множество лизосом (рис. 1.2). частицы и клетки или большое количество
мелких частиц и, как правило, не погибают
после фагоцитирования. Этим они отли-
чаются от нейтрофилов, способных погло-
щать лишь относительно небольшие части-
цы и погибающих после фагоцитирования.
Также моноциты секретируют цитокины,
оказывающие воздействие на функциони-
рование других звеньев иммунной систе-
мы.
А Б Моноциты являются не  окончательно
Рис. 1.2. Моноцит (А – световая микроскопия, созревшими клетками. Они циркулируют
Б – схематическое изображение). в крови 2−3 дня, затем выходят в окружа-

18
ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

ющие ткани, где превращаются в тканевые Макрофаги обладают ярко выражен-


макрофаги и миелоидные дентритные клет- ной фагоцитарной активностью. Они
ки (ДК). поглощают и  расщепляют чужеродные
Макрофаги морфологически представ- объекты и удаляют из организма апопти-
ляют собой крупные полиморфные клет- ровавшие клетки. Для реализации этих
ки. Ядра макрофагов небольшого размера, целей они синтезируют большой спектр
округлые, бобовидные или неправильной различных ферментов, необходимых для
формы. В них содержатся крупные глыбки внутри- и внеклеточного разрушения ми-
хроматина. Цитоплазма базофильна, богата шеней (протеазы, кислые гидролазы, лизо-
лизосомами, фагосомами (их отличитель- цим и т.д.).
ный признак) и пиноцитозными пузырька- Макрофаги способны оказывать цито-
ми, содержит умеренное количество мито- токсическое действие на клетки. Они выра-
хондрий, гранулярную эндоплазматическую батывают свободные радикалы кислорода
сеть, аппарат Гольджи, включения гликоге- (супероксид, перекись водорода, гидрок-
на, липидов и т.д. (рис. 1.3). сильный радикал и т.д.).
Кроме того, макрофаги не только фаго-
цитируют чужеродный материал, но и пре-
зентируют переработанные антигены акти-
вированным Т-лимфоцитам.
Вырабатывая цитокины и  хемотакси-
ческие факторы, макрофаги осуществляют
регуляторную деятельность, влияя на функ-
ционирование других клеток иммунной
А Б системы.
Рис. 1.3. Макрофаг (А – световая микроскопия, Дендритные клетки бывают как лимфо-
Б – схематическое изображение). идного, так и миелоидного происхождения.
Это антигенпрезентирующие клетки. Они
В цитоплазме макрофагов выделяют так распределены по всему организму, наиболее
называемую клеточную периферию, обес- многочисленны в коже и слизистых оболоч-
печивающую макрофагу способность пере- ках (входные ворота для антигенов), а также
двигаться, втягивать микровыросты цито- в органах иммунной системы (места презен-
плазмы, осуществлять эндо- и экзоцитоз. тации антигена). Обладают подвижностью,
Макрофаги располагаются во  всех а  также способны переноситься с  током
тканях и  органах: в  рыхлой соединитель- крови и лимфы. Наиболее известны среди
ной (гистиоциты), костной (остеокласты) них клетки Лангерганса, локализующиеся
и  нервной тканях (микроглия), в  печени в коже. Они захватывают антиген, перера-
(клетки Купфера), легких (альвеолярные батывают его и  мигрируют в  ближайший
макрофаги), коже, селезенке, лимфатичес- лимфатический узел для презентации этого
ких узлах и т.д. антигена Т-лимфоцитам (рис. 1.4).

19
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Эозинофилы также являются видом


гранулоцитов (рис. 1.6). Их доля от общего
числа лейкоцитов составляет 2−5%. Зрелые
эозинофилы несколько часов циркулиру-
ют в крови, а затем выселяются в ткани, где
живут несколько суток. Эозинофилы, как
и нейтрофилы, способны к фагоцитозу.
А Б
Рис. 1.4. Дендритные клетки (А – световая мик-
роскопия, Б – схематическое изображение).

Нейтрофилы образуются из  миелоид-


ного ростка кроветворения и  относятся
к  группе гранулоцитов. Они составляют
самую многочисленную популяцию среди
лейкоцитов крови — 65−75% от общего чис-
ла, или приблизительно 3000−7000 клеток/ А Б
мкл. Это короткоживущие клетки, в сред- Рис. 1.6. Эозинофил (А – световая микроско-
нем срок их жизни составляет 3−4 дня. При пия, Б – схематическое изображение).
этом они являются самыми мобильными
клетками, которые первыми мигрируют Кроме того, эозинофилы осуществляют
в очаг воспаления и составляют там боль- внеклеточный цитолиз. Они обладают ци-
шинство в первые 24 ч (рис. 1.5). Нейтро- тотоксической активностью в  отношении
филы обладают мощным биоагрессивным простейших и гельминтов, играют важную
потенциалом, который реализуется путем роль в защите организма от паразитарных
фагоцитоза с последующием уничтожением инвазий. В  таких случаях крупные разме-
и перевариванием источника антигенов. ры объекта не  позволяют переварить его
внутриклеточно, поэтому эозинофилы,
содержащие большое количество гранул
с  биоцидными веществами (эозинофиль-
ный катионный белок, пероксидаза, кислая
фосфатаза и т.д.), являются наиболее при-
емлемыми эффекторами. Кроме того, эози-
нофилы участвуют в аллергических реакци-
ях (поздняя стадия гиперчувствительности
немедленного типа и т.д.).
А Б Базофилы — самая малочисленная груп-
Рис. 1.5. Нейтрофилы (А – световая микроско- па лейкоцитов и  гранулоцитов (рис.  1.7).
пия, Б – схематическое изображение). Они составляют до 1% от общего числа лей-

20
ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

коцитов. Мигрировавшие в ткани базофи- NK-клетки отличаются от  лимфоцитов


лы называются тучными клетками (рис. 1.7 наличием маркеров CD16 и CD56 и отсут-
В, Г). Они несут на своей поверхности ре- ствием антигенраспознающих рецепторов.
цепторы к IgE и принимают участие в ал- Они обладают противовирусной и проти-
лергических реакциях (гиперчувствитель- воопухолевой активностью. Распознавать
ность немедленного типа и  т.д.). Гранулы и уничтожать клетки-мишени им позволя-
этих клеток содержат различные вещества: ет система активирующих и  ингибирую-
гистамин, гепарин, серотонин, дофамин, щих рецепторов. Цитотоксический эффект
хондроитин сульфат, ферменты (протеазы, обусловлен действием перфорин-гранзи-
пероксидазы), хемотаксические факторы мового механизма, запускающего апоптоз
эозинофилов и нейтрофилов и т.д. в клетках-мишенях.
NK-клетки — естественные (натураль-
ные) киллеры (англ. natural killer cells)  — 1.4.3. Промежуточные клетки
большие гранулярные лимфоцитопо- γδТ-лимфоциты участвуют в  защите
добные клетки. В  гранулах содержатся от ряда антигенов, которые способны рас-
перфорин, гранзимы и  другие вещества. познавать без предварительной сенсибили-
зации (микобактерии, токсоплазмы и т.д.).
Также они вырабатывают большое коли-
чество цитокинов, выполняют иммунорегу-
ляторные функции.
В1-лимфоциты синтезируют спонтанно
(без предварительной активации) естест-
венные иммуноглобулины класса М (IgM),
которые обладают низкой специфичнос-
тью и  способны перекрестно реагировать
А Б
со множеством антигенов.
NКТ-лимфоциты несут на своей поверх-
ности маркеры CD16 и CD56, как NК-клетки,
и антигенраспознающий рецептор, способ-
ный распознавать гликолипидные антигены.
NКТ-лимфоциты осуществляют регулятор-
ную функцию, синтезируя цитокины.

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ


В Г 1. Перечислите и охарактеризуйте основные
клеточные элементы иммунной системы.
Рис. 1.7. Базофил (А – световая микроскопия, 2. Какие клетки являются иммунокомпетент-
Б – схематическое изображение), тучные клетки
(B – световая микроскопия, Г– схематическое ными? Назовите их, перечислите основ-
изображение). ные свойства.

21
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

3. Перечислите основные популяции и суб- 2) Иммунный ответ.


популяции лимфоцитов, дайте их крат- 3) Антигеннезависимая
кую характеристику, опишите их распре- дифференцировка лимфоцитов.
деление в организме. 4) Антигензависимая
4. Перечислите основные клеточные эле- дифференцировка лимфоцитов.
менты врожденного иммунитета, укажи- 5) Активация системы комплемента.
те их основные функции.
5. Как организована иммунная система? От- 4. В ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ОРГАНАХ
вет поясните. ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРОХОДИТ
6. Перечислите основные функции перифе- 1) Антигеннезависимая
рических лимфоидных органов. дифференцировка лимфоцитов.
7. Перечислите основные функции цент- 2) Антигензависимая
ральных лимфоидных органов. дифференцировка лимфоцитов.
3) Образование стволовых клеток.
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 4) Пролиферация клонов лимфоцитов.
Выберите один или несколько правильных 5) Активация системы комплемента.
ответов.
5. К ПРОФЕССИОНАЛЬНЫМ
1. К ЦЕНТРАЛЬНЫМ ОРГАНАМ АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИМ
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ КЛЕТКАМ ОТНОСЯТСЯ
ОТНОСЯТСЯ 1) Т-лимфоциты.
1) Селезенка. 2) Макрофаги.
2) Печень. 3) Гепатоциты.
3) Красный костный мозг. 4) NK-клетки.
4) Щитовидная железа. 5) Дендритные клетки.
5) Тимус.
6. К КЛЕТОЧНЫМ ФАКТОРАМ
2. К ПЕРИФЕРИЧЕСКИМ ОРГАНАМ СИСТЕМЫ ВРОЖДЕННОГО
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА ОТНОСЯТСЯ
ОТНОСЯТСЯ 1) В-лимфоциты.
1) Селезенка. 2) Макрофаги.
2) Печень. 3) Т-киллеры.
3) Лимфатические узлы. 4) Тромбоциты.
4) Щитовидная железа. 5) NK-клетки.
5) Тимус.
7. Т-ЛИМФОЦИТЫ МОГУТ
3. В ЦЕНТРАЛЬНЫХ ОРГАНАХ РАСПОЗНАВАТЬ
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРОХОДИТ 1) Опсонизированные антителами
1) Распознавание антигена. антигены.

22
ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

2) Антигены в составе 10. ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ


молекул главного комплекса ЯВЛЯЮТСЯ
гистосовместимости. 1) Антителообразующими клетками.
3) Фагоцитированные 2) Профессиональными
антигены. антигенпрезентирующими
4) Антигены в чистом виде. клетками.
5) Бактериальные компоненты. 3) Непрофессиональными
антигенпрезентирующими
8. АНТИГЕНЗАВИСИМАЯ клетками.
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА 4) Активными фагоцитами
ЛИМФОЦИТОВ ПРОХОДИТ В 5) Клетками — регуляторами
1) Красном костном мозге. иммунного ответа.
2) Печени.
3) Лимфатических узлах. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
4) Селезенке. 1 – 3, 5.
5) Тимусе. 2 – 1, 3.
3 – 3.
9. ПОПУЛЯЦИЯМИ
4 – 2, 4.
ЛИМФОЦИТОВ
5 – 2, 5.
ЯВЛЯЮТСЯ
6 – 2, 5.
1) Т-лимфоциты.
2) NK-клетки. 7 – 2.
3) Дендритные клетки. 8 – 3, 4.
4) Моноциты. 9 – 1, 5.
5) В-лимфоциты. 10 – 2, 4.

23
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ГЛАВА 2. АНТИГЕНЫ

Цель изучения темы: познакомить с по- Антигенами в  простейшем случае мо-


нятием антигена, получить представление гут выступать белки другого организма, так
о свойствах и видах антигенов. как белок — основной продукт считывания
Требования к уровню подготовки сту- генетического кода. Минимальный размер
дентов: необходимо иметь общие представ- пептидной молекулы, способной быть ан-
ление о структуре и функциях иммунной сис- тигеном, — 8−10 аминокислотных остатков;
темы. Иметь базовые знания по биохимии. молекулярная масса — от 10 кДа. В качест-
ве антигенов также будут выступать соеди-
Основные вопросы темы: нения белков с  остатками жирных кислот
1. Определение антигена, основные свойст- (липопротеиды), сахарами (гликопротеины)
ва антигенов. и др. Антигены могут быть сложными, со-
2. Виды антигенов. стоящими из множества компонентов бел-
ковой и небелковой природы: вирусные час-
Основные понятия и термины: тицы, бактериальные клетки, клетки других
Антигены  — это вещества, несущие животных или растений.
признаки генетически чужеродной инфор- В зависимости от конкретных условий
мации, которые при попадании в организм свойствами антигенов могут обладать поли-
способны вызывать иммунный ответ, на- сахариды, фосфолипиды и некоторые дру-
правленный на их удаление. гие молекулы.
Эпитоп, или антигенная детерминан- Любой объект, выступающий в качест-
та — участок молекулы антигена, распозна- ве антигена, должен обладать следующими
ваемый иммунной системой, специфически свойствами: 
связывающийся с антигенраспознающими ◆ чужеродностью; 
рецепторами клеток иммунной системы ◆ специфичностью; 
и антителами. ◆ антигенностью; 
◆ иммуногенностью.
2.1. Определение понятия антиген, основные Чужеродность  — свойство антигена,
свойства антигенов рассматриваемое по отношению к тому ор-
Основная задача иммунной системы ганизму, в который антиген попадает. В свя-
связана с поддержанием генетического пос- зи с этим по чужеродности выделяют следу-
тоянства организма хозяина. Любые объек- ющие антигены:
ты, несущие чужерожный генетический код, ◆ ксеноантигены (ксеногенные, или ге-
будут распознаваться иммунной системой терологичные антигены)  — антигены
и вызывать иммунный ответ, направленный других биологических видов. Посколь-
на их элиминацию. Иными словами, такие ку различные биологические виды мо-
вещества будут являться антигенами. гут очень сильно отличаться по своему

24
ГЛАВА 2. АНТИГЕНЫ

генетическому составу, ксеноантигены аминокислотных остатков, присоединенные


обладают наибольшей чужеродностью; группы, конформация третичной структуры
◆ аллоантигены (аллогенные, или гомоло- белка). Именно эти особенности распозна-
гичные антигены)  — антигены, харак- ет иммунная система, и в итоге на них будет
терные для разных особей одного био- развиваться иммунный ответ. В связи с этим
логического вида. Особи одного вида возникло понятие антигенной детерминан-
отличаются друг от друга за счет внут- ты, или эпитопа. Антигенная детерминанта
ривидового разнообразия. Внутри вида (эпитоп) — это участок молекулы антигена,
могут встречаться особи как схожие, так определяющий его специфичность, связыва-
и очень разные по своему генетическому ющийся с антигенраспознающими рецепто-
составу, поэтому и чужеродность антиге- рами Т- и В-лимфоцитов, а также антителами
нов в этом случае может быть различной; (рис. 2.1).
◆ изоантигены (сингенные, или изологичные
антигены) — антигены, характерные для
особей с одинаковым генетическим кодом. Различные
антигенные
Примером таких особей могут служить од- детерминанты
нояйцевые близнецы. В исследовательской
практике часто используются генетически
однородные (чистые) линии мышей, ко-
торые также будут являться сингенными
животными. Изоантигены, как правило,
не вызывают иммунный ответ, т.к. воспри-
ниматются иммунной системой как компо-
ненты собственного организма;
◆ аутоантигены (аутологичные, или соб-
Антиген
ственные антигены)  — компоненты
собственного организма. В  норме они Рис. 2.1. Условное изображение антигена с не-
не воспринимаются иммунной системой сколькими антигенными детерминантами.
как антигены. Вместе с тем существуют
ситуации, когда аутоантигены могут вы- Практически любая молекула антигена
зывать иммунный ответ, например, при имеет несколько антигенных детерминант.
аутоиммунных заболеваниях. Эпитопы бывают:
Специфичность — одно из наиболее важ- ◆ линейными (в этом случае они представ-
ных свойств антигена, которое определяется ляют собой последовательность первич-
структурными особенностями антигена, при- ной структуры белка из нескольких ами-
дающими ему уникальность и отличающими нокислотных остатков);
его от других антигенов. Специфичность за- ◆ конформационными (являются обра-
ключена в химической структуре молекулы зованиями третичной структуры бел-
антигена (определенные последовательности ка; зачастую могут быть отдаленными

25
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

участками белковой молекулы антигена, ва, неспецифически повышающие иммуно-


сближающимися при образовании тре- генность антигена называют адъювантами
тичной структуры; рис. 2.2). (от лат. adiuvare — помогать). Их использу-
ют, например, для усиления иммуногеннос-
(Amit et al., Science 233: 747, 1986)
ти вакцин.

2.2. Виды антигенов


По физико-химическим свойствам анти-
гены можно разделить на растворимые и кор-
пускулярные. Корпускулярные антигены, как
правило, являются сложными структурами,
несущими множество простых эпитопов.
Рис. 2.2. Компьютерная 3D-модель лизоцима
куриного яйца (пример конформационного К таким антигенам можно отнести частицы
эпитопа: отмечено красным цветом). вирусов, бактериальные клетки, пыльцу рас-
тений и  т.д. Растворимые антигены  — это,
Антигенность  — свойство антигена, например, бактериальные токсины, зооток-
определяющее его способность вызывать сины и другие вещества, способные раство-
иммунный ответ в данном организме. Раз- ряться в биологических жидкостях.
личные антигены вызывают разный по силе Некоторые антигены — толерагены —
и направленности иммунный ответ. В пер- способны вызывать развитие иммунной то-
вую очередь антигенность будет зависеть лерантности (т.е. анергии, неотвечаемости).
от количества и разнообразия антигенных Как правило, это антигены с низкой моле-
детерминант, что, в свою очередь, опреде- кулярной массой, не образующие агрегатов.
ляет природа антигена, его чужеродность, Их  не захватывают антигенпрезентирую-
размер молекулы, вторичная и  третичная щие клетки, вследствие чего процесс пре-
структура и т.д. зентации антигена не проходит, и иммун-
Иммуногенность — способность анти- ный ответ не развивается.
гена формировать иммунитет, или имму- Особым видом антигенов являют-
нологическую память. Это свойство важно ся гаптены. Гаптены (от  греч. ἅπτω, гап-
для антигенов патогенных микроорганиз- тейн — прикреплять) представляют собой
мов, являющихся возбудителями инфекци- низкомолекулярные химические вещества,
онных заболеваний человека. В этом случае которые могут вступать во взаимодействие
иммуногенность будет определять невос- с антителами. Гаптены вызывают иммунный
приимчивость к данной инфекции после пе- ответ лишь после соединения с более круп-
ренесенного заболевания или вакцинации. ным носителем. В качестве носителя могут
Иммуногенность зависит от многих факто- выступать собственные белки или клетки
ров, в некоторых случаях ее можно усилить организма. В  результате этого иммунный
за  счет присоединения к  антигену имму- ответ против гаптенов может повреждать
ностимулирующих компонентов. Вещест- и собственные структуры. В качестве гапте-

26
ГЛАВА 2. АНТИГЕНЫ

нов могут выступать нуклеиновые кислоты зывающего центра) взаимодействовать


(ДНК, РНК), лекарственные вещества (пе- с  антигенраспознающими рецепторами
нициллин), некоторые неорганические мо- лимфоцитов и вызывать поликлональную
лекулы (бром, никель) и др. активацию этих клеток. В результате уси-
Аллергены  — антигены, вызывающие ленной пролиферации множества клонов
выработку IgE, опосредующего развитие и резкого повышения продукции цитоки-
аллергических реакций. Обычно аллергены нов может развиваться тяжелая системная
не  несут угрозы и  являются безвредными реакция с признаками шока и полиорган-
белками. Однако, у  некоторых людей они ной недостаточности. Кроме того, избы-
вызывают развитие аллергических реакций, точная активация лимфоцитов приводит
в некоторых случаях даже угрожающих жиз- к их апоптозу, что в конечном счете может
ни. До настоящего времени четкой характе- приводить к иммунодефициту (феномен,
ристики вещества как аллергена не создано. индуцированный активацией клеточной
В  зависимости от  способности вовле- смерти). Свойствами суперантигенов обла-
кать в  иммунный ответ Т-лимфоциты ан- дают в основном бактериальные продукты,
тигены подразделяют на  тимусзависимые в частности, стафилококковые энтероток-
и тимуснезависимые. сины, скарлатинозный пирогенный токсин
Тимусзависимые антигены — антиге- стрептококка и др. С действием суперан-
ны, иммунный ответ на  которые развива- тигенов может быть связано развитие ряда
ется с обязательным участием Т-хелперов. аутоиммунных заболеваний.
Большинство природных антигенов явля- Клетки врожденного иммунитета рас-
ется тимусзависимыми. Иммунный ответ познают совершенно другие структуры, об-
на  них запускается в  результате взаимо- щие для многих классов микроорганизмов,
действия Т- и В-лимфоцитов. так называемые патоген-ассоциированные
Тимуснезависимые антигены способны молекулярные паттерны (образы) — РАМР
запускать иммунный ответ за счет актива- (англ. pathogen-associated molecular patterns).
ции В-лимфоцитов без участия Т-хелперов. Главными особенностями РАМР являются
Примером таких антигенов может служить чужеродность, связь с патогенностью, кон-
липополисахарид (ЛПС) клеточной стенки сервативность. Примерами РАМР могут слу-
грамотрицательных бактерий, а также другие жить бактериальный ЛПС, пептидогликан,
крупные полисахаридные молекулы с повто- молекулы РНК, неметилированные СрG-
ряющимися антигенными детерминантами последовательности ДНК, флагеллин. В ре-
(например, декстран, флагеллин бактерий). зультате распознавания РАМР происходит
Они вызывают перекрестное «сшивание» активация клеток врожденного иммунитета.
антигенраспознающих рецепторов В-лимфо- Известны эндогенные сигналы биоло-
цитов и активацию этих клеток. гической опасности — DAMP (англ. danger
Другим важным видом антигенов явля- associated molecular patterns), или алармины.
ются суперантигены. Суперантигены спо- К ним относят, например, белки теплового
собны неспецифически (вне антигенсвя- шока (HSP20, HSP40, НSP60, HSP70,HSP90),

27
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

соли мочевой кислоты, бактерицидные бел- 1) Специфичность.


ки (дефенсины и  др.). В  условиях стресса 2) Реактивность.
алармины взаимодействуют с TLR и запус- 3) Антигенность.
кают активацию клеток врожденного имму- 4) Иммуногенность.
нитета (воспаление и адаптивный иммуни- 5) Чужеродность.
тет).
3. НАИБОЛЬШЕЙ ЧУЖЕРОДНОСТЬЮ
ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ ОБЛАДАЮТ
1. Дайте определение понятию антиген. 1) Изоантигены.
2. Каковы основные свойства 2) Аутоантигены.
антигенов? 3) Ксеноантигены.
3. Что такое антигенная детерминанта? 4) Аллоантигены.
4. Перечислите основные виды антигенов, 5) Толерагены.
отличающихся по чужеродности.
5. В чем отличие между тимусзависимыми 4. СВОЙСТВО АНТИГЕНА,
и тимуснезависимыми антигенами? ОПРЕДЕЛЯЮЩЕЕ ЕГО
6. Чем опасны суперантигены? СПОСОБНОСТЬ ФОРМИРОВАТЬ
7. Охарактеризуйте структуры, активирую- ИММУННУЮ ПАМЯТЬ
щие клетки врожденного иммунитета. 1) Специфичность.
2) Реактивность.
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 3) Антигенность.
Выберите один или несколько правильных 4) Иммуногенность.
ответов. 5) Чужеродность.

1. АНТИГЕНЫ — ЭТО 5. НАИМЕНЬШЕЙ ЧУЖЕРОДНОСТЬЮ


1) Компоненты патогенных ОБЛАДАЮТ
микроорганизмов. 1) Изоантигены.
2) Бактериальные токсины. 2) Ксеноантигены.
3) Вещества и объекты, поступающие 3) Аллоантигены.
в организм из внешней среды. 4) Аутоантигены.
4) Вещества и объекты, имеющие 5) Толерагены.
признаки генетической
чужеродности. 6. СПЕЦИФИЧНОСТЬ АНТИГЕНА
5) Болезнетворные факторы. ОПРЕДЕЛЯЕТ
1) Антигенная детерминанта (эпитоп).
2. СВОЙСТВАМИ АНТИГЕНОВ, 2) Степень гликозилирования.
ОПРЕДЕЛЯЮЩИМИ СИЛУ 3) Молекулярная масса.
ИММУННОГО ОТВЕТА, 4) Видовая принадлежность.
ЯВЛЯЮТСЯ 5) Фиксация на поверхности клетки.

28
ГЛАВА 2. АНТИГЕНЫ

7. МОЛЕКУЛА ПЕНИЦИЛЛИНА 10. РАСПОЗНАВАНИЕ


ОБЛАДАЕТ МАЛОЙ ТИМУСЗАВИСИМЫХ АНТИГЕНОВ
МОЛЕКУЛЯРНОЙ МАССОЙ ПРОИСХОДИТ
И НЕ СПОСОБНА ВЫЗЫВАТЬ 1) В красном костном мозге.
ВЫРАБОТКУ АНТИТЕЛ, 2) С обязательным участием
ОДНАКО ПРИ СОЕДИНЕНИИ Т-хелперов.
С СЫВОРОТОЧНЫМИ БЕЛКАМИ 3) С участием цитотоксических
ОНА ОБРАЗУЕТ КОМПЛЕКС, Т-лимфоцитов.
КОТОРЫЙ СПОСОБЕН 4) В тимусе.
У НЕКОТОРЫХ ЛЮДЕЙ ВЫЗЫВАТЬ 5) С участием В-лимфоцитов.
ОБРАЗОВАНИЕ АНТИТЕЛ,
ПРИВОДЯ К РАЗВИТИЮ ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ.
1 – 1–5.
ПЕНИЦИЛЛИН
ЯВЛЯЕТСЯ 2 – 4.
1) Полноценным антигеном. 3 – 3.
2) Гаптеном. 4 – 4.
3) Иммуногеном. 5 – 1.
4) Аллергеном. 6 – 1.
5) Антигеном и иммуногеном. 7 – 2.
8 – 1.
8. ГАПТЕН ПРИОБРЕТАЕТ 9 – 4.
СВОЙСТВА ПОЛНОЦЕННОГО 10 – 2.
АНТИГЕНА ПРИ СВЯЗЫВАНИИ:
1) С высокомолекулярной молекулой
носителя.
2) Антителом.
3) Fc-рецептором.
4) T-клеточным рецептором.
5) В-клеточным рецептором.

9. С АНТИТЕЛАМИ
И РЕЦЕПТОРАМИ ЛИМФОЦИТОВ
ВЗАИМОДЕЙСТВУЕТ
1) Паратоп.
2) Fc-фрагмент.
3) С-домен.
4) Антигенная детерминанта (эпитоп).
5) V-домен.

29
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ГЛАВА 3. АНТИТЕЛА

Цель изучения темы: познакомиться Изотипы  — детерминанты, определя-


со строением антител, получить представ- ющие структурные особенности констант-
ление об их классах и основных функциях. ных областей тяжелых цепей иммуногло-
Требования к уровню подготовки сту- булинов, т.е. изотип определяется типом
дентов: необходимо иметь представление тяжелых цепей. Изотипы одинаковы у всех
об иммунокомпетентных клетках, их роли особей одного вида. В зависимости от изо-
в реализации иммунных процессов. Иметь типа выделяют классы и субклассы иммуно-
базовые знания по биохимии. глобулинов.
Аллотипы  — индивидуальные аллель-
Основные вопросы темы: ные варианты иммунглобулинов в пределах
1. Общая характеристика и строение моле- одного изотипа, обусловленные внутривидо-
кулы антитела. вой вариабельностью константных доменов
2. Механизмы взаимодействия антигенов или каркасных участков вариабельных доме-
и антител. нов.
3. Свойства и эффекторные функции ан- Идиотипы  — детерминанты, локали-
тител. зованные в вариабельных доменах, опреде-
4. Характеристика основных классов анти- ляющие специфичность молекулы имму-
тел. ноглобулина. В  зависимости от  идиотипа
иммуноглобулины отличаются по антиген-
Основные понятия и термины: ной специфичности, то есть имеют различ-
Паратоп — участок молекулы антитела, ное строение вариабельных доменов.
образованный вариабельными доменами,
комплементарный определенному участку 3.1. Общая характеристика и строение
(эпитопу) молекулы антигена и способный молекулы антитела
специфически с ним связываться. Антитела представляют собой гли-
Аффинность, или аффинитет (англ. af- копротеиновые молекулы, относящиеся
finity — сродство) — прочность взаимодейст- к  семейству иммуноглобулинов (англ. im-
вия антигена и антитела. Это показатель силы munoglobulins, Ig), способные специфически
связи между эпитопом и паратопом. связываться с  антигенами. Термины «ан-
Авидность (англ. avidity — жадность) — титела» и  «иммуноглобулины» являются
функциональная аффинность целой мо- синонимами в  том смысле, что антитела
лекулы антитела, определяемая числом можно рассматривать как специфические
антигенсвязывающих участков и  их спо- иммуноглобулины, избирательно реаги-
собностью взаимодействовать с эпитопами. рующие с эпитопами антигенов. Антитела
Чем больше антитело связывает эпитопов, являются основными эффекторами адап-
тем выше его авидность. тивного гуморального иммунного ответа.

30
ГЛАВА 3. АНТИТЕЛА

Антигенсвязывающие
участки менами, причем один из них также является
вариабельным (VН), а  остальные  — конс-
тантными (СН1−СН4). Пространственное
V V сочетание вариабельных доменов L- и H-це-
V V
пей формирует два активных центра — ан-
А Легкая (Light) тигенсвязывающие участки иммуноглобу-
C C цепь лина (паратопы). При обработке ферментом
папаином молекула иммуноглобулина рас-
C C
щепляется на  три фрагмента. Два из  них
Тяжелая (Heavy)
цепь
имеют одинаковую молекулярную массу
(45 кДа) и связывают антигены, поэтому их
называют Fab-фрагментами (англ. fragment
antigen-binding). Третий фрагмент массой 55
кДа обладает способностью легко кристал-
лизоваться, в связи с чем он получил назва-
ние Fc-фрагмент (англ. fragment cristallizable)
(рис. 3.2).
Б Вариабельные домены, отличаясь ис-
ключительно высоким разнообразием
внутри каждого организма (что отражено
в их названии), формируют огромное мно-
жество иммуноглобулинов, комплементар-
ных различным антигенам, т.е. с различной
антигенной специфичностью — идиотипы
Рис. 3.1. А. Принципиальная схема строения им-
муноглобулина Б. 3D-модель молекулы иммуно- иммуноглобулинов. Другими словами, раз-
глобулина (материал с сайта visualscience.ru). личные идиотипы отличаются между собой

Их  классическая четвертичная структура


-S

S-


S-

-S

включает 4 полипептидные цепи: две легкие


-S

S-


S-

-S
Fab

S-
-S


-S

S-
-S
S-

L-цепи (от англ. Light — легкий) и две тя-



S-

-S
-S

S-

-S


-S

S-
S-

S-
-S

S-


S-

-S

-S

желые H-цепи (от англ. Heavy — тяжелый).


S-
-S


-S
S-
-S

S-

-S

S- —

Тяжелые и легкие цепи формируют два ан-


S-

-S

S-
— -S—S-
-S
-S—S-
Папаин

-S—S-

тигенсвязывающих участка (рис. 3.1). Связь


-S—S-

цепей друг с другом осуществляется за счет


-S—S-

-S—S-
-S—S-

-S—S-
Fc

многочисленных дисульфидных мостиков.


-S—S-

-S—S-

Третичная структура L-цепей образо-


-S—S-

-S—S-

вана двумя доменами, причем один из них


является вариабельным (VL), а другой кон- Рис. 3.2. Структура иммуноглобулина на при-
стантным (СL). Н-цепи образованы 4−5 до- мере IgG.

31
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

строением вариабельных доменов, образую- связи между фиксированными положитель-


щих антигенсвязывающие участки. но заряженными аминными (NH3+) и отри-
Константные домены обусловливают цательно заряженными карбоксильными
структурно-функциональные особенности L- (СОО–) группами. Притяжение между этими
и H-цепей, определяющие изотип цепей. У че- группами имеет большое значение при взаи-
ловека существует 2 изотипа L-цепей (κ и λ) модействии между молекулами белка и может
и 5 изотипов H-цепей (μ, δ, γ, ε, α). Изотип приводить к изменению их конформации.
H-цепей определяет соответствующие клас- Силы Ван-дер-Ваальса являются си-
сы иммуноглобулинов: IgM, IgD, IgG, IgE, IgA. лами притяжения, возникающими только
Кроме того, дополнительные особенности γ на очень близких расстояниях, при перекры-
и α Н-цепей позволяют выделить субклассы вании электронных облаков сблизившихся
иммуноглобулинов IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, атомов. Они обусловлены электростатичес-
IgA1, IgA2. Структура иммуноглобулинов мо- ким притяжением отрицательно заряжен-
жет варьировать от человека к человеку, в за- ных электронов одного атома с положитель-
висимости от индивидуальных генетических но заряженным ядром другого атома.
различий, обычно такие различия невелики Водородные связи устанавливаются
и  характеризуются вариабельностью неко- между полярными группами белковых мо-
торых аминокислотных остатков, входящих лекул. Будучи очень слабыми, они возни-
в состав тяжелых и легких цепей. кают на  очень малых расстояниях между
группами. Однако они играют важную роль
3.2. Механизмы взаимодействия антигенов во  взаимодействии между биологически-
и антител ми активными макромолекулами, так как
Основной задачей антител является именно они в значительной мере обеспечи-
специфическое связывание с  молекулами вают комплементарность поверхностей.
антигенов. Оно обеспечивается пространст- Гидрофобные взаимодействия возни-
венной комплементарностью между па- кают в результате стремления гидрофобных
ратопом антитела (антигенсвязывающим групп к взаимной ассоциации, что ослабляет
участоком, образованным вариабельными их связь с молекулами воды и приводит к воз-
доменами тяжелой и легкой цепей Fab-фраг- никновению сил притяжения между ними.
мента) и эпитопом антигена. В этом случае Все перечисленные силы важны для обес-
между молекулами антигена и  антитела печения избирательного взаимодействия ак-
возникают многочисленные нековалентные тивного центра антител со  специфической
связи: электростатические взаимодействия, антигенной детерминантой в реакции анти-
силы Ван-дер-Ваальса, водородные связи ген−антитело. Чем больше сил задействовано
и гидрофобные взаимодействия. в этой реакции, тем прочнее будет связь меж-
Электростатические взаимодействия ду антигеном и антителом. Как было сказано
образуются между противоположно заряжен- выше, силу связывания одного эпитопа с од-
ными группами атомов антигенов и антител. ним активным центром иммуноглобулина
По-видимому, основная роль принадлежит называют аффинностью. Поскольку антитела

32
ГЛАВА 3. АНТИТЕЛА

имеют не один антигенсвязывающий участок Бактериальные АГ Бактерия


(у IgG есть 2 паратопа, у IgM – 10 паратопов),
наравне с аффинностью существует понятие
авидности, которое отражает общую способ-
ность антитела связывать антигены с учетом
всех имеющихся антигенсвязывающих участ-
ков.

3.3. Свойства и функции антител


Функции антител имеют два направле-
ния. Во-первых, это специфическое связы-
вание антигена за  счет комплементарных IgM
вариабельных участков Fab-фрагмента.
Во-вторых, это эффекторные (вторичные)
функции, реализуемые через константную
часть молекулы антитела – Fc-фрагмент. Рис. 3.3. Агглютинация бактериальных клеток
В результате избирательного связывания молекулами IgM.
антигена ослабляется его патогенное дейст-
вие. Например, вирусные частицы, будучи удаление антигена из  организма. Для эф-
связанными с  антителами, теряют способ- фективного удаления антигена из  орга-
ность проникать в  клетки организма. Ток- низма антитела способны включать ряд
сины, вырабатываемые бактериями или со- защитных механизмов, непосредственно
держащиеся в ядах животных (пауков, змей), обеспечивающих разрушение и  удаление
связываясь с антителами, утрачивают свою антигенов. Эффекторные функции анти-
биологическую активность (т.е. нейтрализу- тел реализуются Fc-фрагментом молекулы.
ются). На этом, в частности, основано лечеб- К ним относятся:
ное действие антитоксических сывороток, Активация системы
комплемента Образование
содержащих антитела против определенного по классическому пути мембраноата-
кующего
токсина. Нейтрализацию может обеспечить комплекса
Нарушение осмотического
агглютинация или преципитация антигена. C1q баланса, поступление воды C5b-9
в клетку
В этом случае антитела за счет наличия не- АТ
АТ
Формирование
скольких антигенсвязывающих участков свя- поры в мембране
Бактериальная
зывают группы антигенов, тем самым снижая клетка
их концентрацию и способность распростра-
няться по организму и проникать в ткани.
Это относится в первую очередь к IgМ, обла- Лизис бактериальной
дающему сразу 10 паратопами (рис. 3.3). клетки

Простое связывание не всегда нейтра- Рис. 3.4. Активация системы комплемента мо-
лизует антигены, а также не обеспечивает лекулами IgG (АТ) на поверхности клетки.

33
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

1) активация комплемента по  класси-


ческому пути и  комплементопосредован-
Клетка-мишень
ный лизис бактериальных клеток (рис. 3.4);
2) связывание комплекса антиген−ан-
Антигены
титело с  макрофагами и  нейтрофилами,
экспрессирующими на поверхности Fc-ре-
цепторы. В  результате этого происходит
активация фагоцитоза. Также в  этом слу-
чае эффективность фагоцитоза значитель-
Антитела
Fc-рецептор
Лизис
клетки-мишени
Иммунный комплекс (АГ+АТ)

NK

Fc-рецептор

Рис. 3.6. Антителозависимая клеточная цито-


Фагоцитоз
токсичность, опосредуемая через Fc-рецепторы
на NK-клетке.

гранзимовый механизм цитотоксичности,


уничтожая клетку-мишень (рис. 3.6);
4) связывание комплекса антигена (ал-
лергена) и IgE-антитела тучными клетками
Фагосома и базофилами через высокоаффинные Fc-ε
рецепторы I типа индуцирует дегрануляцию
Рис. 3.5. Фагоцитоз комплекса антиген–анти-
тело, опосредованный через Fc рецепторы на этих клеток и высвобождение медиаторов
поверхности фагоцитирующей клетки. воспаления (гистамин, лейкотриены, про-
стагландины). Это приводит к  развитию
но увеличивается, так как фагоцитируются сосудистых реакций: расширению сосудов,
не единичные антигены, а комплексы агглю- повышению их проницаемости, возникно-
тинированных антигенов (рис. 3.5); вению отека, задержке антигена в очаге и за-
3) антителозависимая клеточная ци- медлению его распространения (рис. 3.7).
тотоксичность. NK-клетки и  другие клет- Таким образом, с  помощью Fc-рецеп-
ки экспрессируют Fc-γ рецепторы III типа торов антитела вовлекают клетки врож-
(СD16). Через эти рецепторы NK-клетки денного иммунитета, такие как макрофа-
связывают Fc-фрагменты IgG, прикреплен- ги, нейтрофилы, NK-клетки, эозинофилы
ные к поверхности инфицированных или и  тучные клетки, в  деструкцию антигена
опухолевых клеток, и запускают перфорин- и его удаление из организма. Кроме того, Fc-

34
ГЛАВА 3. АНТИТЕЛА

Аллерген
IgM. Молекула IgM представляет пен-
тамерный комплекс, образованный из пяти
мономеров-иммуноглобулинов классическо-
го строения, соединенных Fc-фрагментами
IgE IgE с  помощью дисульфидных связей и  J-цепи.
Такой комплекс имеет большую молекуляр-
Fc-рецептор ную массу (970 кДа), поэтому он плохо про-
никает в ткани. В процессе иммунного ответа
первыми вырабатываются IgM антитела. IgM,
Дегрануляция связавшись с антигеном, претерпевает кон-
формационные изменения, после чего при-
обретает наибольшую способность связывать
и активировать белки системы комплемента.
Благодаря форме пентамера, IgM обладает вы-
Тучная клетка сокой авидностью, поэтому основная физио-
логическая функция IgM  — нейтрализация
патогенов в кровяном русле. Помимо пента-
Рис. 3.7. Дегрануляция тучной клетки при
связывании Fc-ε рецепторов с комплексом IgE− мера, IgM в мономерной форме присутствует
аллерген. на мембране В-лимфоцитов, выполняя роль
антигенраспознающего рецептора (BCR).
фрагмент IgG обладает доменом, обеспечи-
вающим его трансплацентраную передачу
от матери к плоду во время беременности. IgG IgD IgE
3.4. Характеристика основных классов
иммуноглобулинов γ γ δ δ ε ε
Как было указано выше, существует 5 ос-
новных классов иммуноглобулинов, отдель-
ные из них включают несколько подклассов. IgA (димер) IgМ
Главное различие между классами состоит секреторная форма (пентамер)
в  структуре константной части тяжелых
цепей, формирующих структуру соответ- μ μ
Секреторный
ствующих иммуноглобулинов (рис.  3.8). компонент α α
Поскольку тяжелые цепи полностью фор- J-цепь α α J-цепь
мируют Fc-фрагмент, отвечающий за  эф-
фекторные функции антитела, различие в их
структуре порождает различия в свойствах
и возможностях реализации различных эф- Рис. 3.8. Структура иммуноглобулинов разных
фекторных механизмов. классов.

35
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

IgG. Иммуноглобулины этого изотипа функция IgA  — это обеспечение специ-


имеют классическую мономерную форму фической защиты на  уровне слизистых
и  составляют большинство антител при оболочек. В  больших количествах IgA
вторичном иммунном ответе. Благодаря присутствует во внешних секретах (слю-
низкой молекулярной массе IgG свобод- на, слезы, пищеварительные соки, моло-
но проникает в  ткани, а  также является зиво) и  в секретах слизистых оболочек.
единственным иммуноглобулином, способ- Секреторный IgA (sIgA) продуцируется
ным проходить через плацентарный барь- плазматическими клетками лимфоидных
ер. Существует четыре подкласса IgG: IgG1, фолликулов слизистых оболочек. Здесь
IgG2, IgG3, IgG4; различия в их свойствах он представляет собой димер, состоящий
представлены в табл. 3.1. IgG1 и IgG3 спо- из  двух молекул иммуноглобулинов, со-
собны активировать систему комплемента, единенных между собой J-цепью. Диме-
усиливать фагоцитарную активность и ак- ры sIgA путем эндоцитоза захватываются
тивировать клетки-киллеры. IgG2 и  IgG4 клетками эпителия, в специальной вези-
участвуют в прямой нейтрализации пато- куле этот комплекс транспортируется че-
генов. рез клетку и выделяется в составе слизи.
IgA присутствует в крови в виде моно- В состав молекулы sIgA входит так назы-
мера и участвует в нейтрализации анти- ваемый секреторный компонент, который
генов, попавших в кровоток. Но главная защищает ее от действия протеолитичес-

Таблица 3.1. Основные характеристики иммуноглобулинов разных классов


Класс иммуноглобулина
Параметр IgG IgA
IgM IgD IgE
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2
Тяжелая цепь μ γ1 γ2 γ3 γ4 α1 α2 δ ε
Средняя концентрация
0,5–2,0 5,0–12,0 2,0–6,0 0,5–1,0 0,1–1,0 0,5–3,0 0–0,2 0,03 (0–5)×10–5
в сыворотке, г/л
Период полужизни, сут 10 21 20 7 21 6 6 3 2
Активация комплемента ++++ ++ + +++ + – – – –
Проникновение через
– ++ ++ ++ + – – – –
плацентарный барьер
М, Н,
Связывание с Fc-рецепторами М, Н, Н, Тр,
Л Тр, Л Тр, Л, М, Н М, Н – Б, Э, Л, Т
различных клеток Тр, Л, Э Л
Э
Способность нейтрализовать
+ + ++ + ++ + + + – –
вирусы и бактерии
Примечание. Л — лимфоцит, М — моноцит, Н — нейтрофил, Тр — тромбоцит, Э — эозинофил, Б — базофил,
Т — тучная клетка; + — слабо; ++ — умеренно; +++ — хорошо; ++++ — очень хорошо.

36
ГЛАВА 3. АНТИТЕЛА

ких ферментов, присутствующих в секре- ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ


те слизистых. sIgA участвует в формиро- Выберите один или несколько правильных
вании первой линии защиты слизистых. ответов.
Он не способен активировать комплемент,
не обладает бактерицидной активностью, 1. АНТИТЕЛА ОБЛАДАЮТ
но играет важную роль в нейтрализации СПОСОБНОСТЬЮ
бактериальных токсинов, а  также пре- 1) Специфически расщеплять антиген.
пятствует проникновению бактерий и ви- 2) Активировать копмлемент.
русов через слизистые. 3) Специфически связывать антиген.
IgE имеет мономерную форму, способен 4) Помогать Т-киллерам распознавать
связываются через Fc-ε рецепторы с базофи- антиген.
лами, тучными клетками и эозинофилами, 5) Фагоцитировать антиген.
вызывая их дегрануляцию. Биологическая
роль IgE состоит в реализации иммунного 2. СТРУКТУРА АНТИТЕЛА
ответа против гельминтов и других парази- ВКЛЮЧАЕТ
тов. Связывание IgЕ с эозинофилами через 1) 3 полипептидные цепи (2 Fab и 1 Fc).
Fc-ε рецептор II типа индуцирует образова- 2) 4 полисахаридные цепи (2 легких
ние и секрецию биоцидных веществ, убива- и 2 тяжелых).
ющих гельминтов. Повышенная продукция 3) От 2 до 5 полипептидных цепей.
IgE в ответ на аллергены приводит к разви- 4) 4 полипептидные цепи (2 легких
тию аллергических реакций. и 2 тяжелых).
IgD присутствует на  мембране В-лим- 5) Вариабельные и константные
фоцитов, незначительное количество содер- домены.
жится в растворенном виде в крови и лим-
фе, функции его до конца не известны. 3. К ЭФФЕКТОРНЫМ ФУНКЦИЯМ
АНТИТЕЛ ОТНОСЯТСЯ
ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ 1) Активация системы комплемента.
1. Какие молекулы являются основными 2) Лизис клетки мишени.
эффекторами гуморального иммунного 3) Представление антегина.
ответа? 4) Связывание с Fc-рецепторами
2. Охарактеризуйте общую структуру моле- на клетках врожденного иммунитета.
кулы иммуноглобулина. 5) Привлечение Т-лимфоцитов.
3. За счет каких взаимодействий осущест-
вляется связь между антигеном и антите- 4. ИЗОТИПЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
лом? РАЗДЕЛЯЮТ ПО
4. Перечислите основные классы иммуно- 1) Строение легких цепей.
глобулинов, в чем состоят различия меж- 2) Строение тяжелых цепей.
ду классами? 3) Способность образовывать
5. Перечислите функции антител. пентамеры и димеры.

37
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

4) Способность активировать 9. ЧЕРЕЗ ПЛАЦЕНТАРНЫЙ БАРЬЕР


комплемент. МОГУТ ПРОХОДИТЬ
5) Все перечисленное верно. 1) IgM.
2) IgA.
5. КОМПЛЕМЕНТ АКТИВИРУЮТ 3) IgG.
1) IgM. 4) IgE.
2) IgA. 5) IgD.
3) IgG.
4) IgE. 10. ВО ВТОРИЧНОМ ИММУННОМ
5) IgD. ОТВЕТЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО
УЧАСТВУЕТ
6. В ПЕРВИЧНОМ ИММУННОМ ОТВЕТЕ 1) IgM.
ПРЕИМУЩЕСТВЕННО УЧАСТВУЕТ 2) IgA.
1) IgM. 3) IgG.
2) IgA. 4) IgE.
3) IgG. 5) IgD.
4) IgE.
5) IgD. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
1 – 2, 3.
7. ПРИ СВЯЗЫВАНИИ АНТИТЕЛ 2 – 1, 4, 5.
С Fc-РЕЦЕПТОРАМИ НА КЛЕТКАХ 3 – 1, 4.
ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА
4 – 2.
МОЖЕТ ПРОИСХОДИТЬ
5 – 1, 3.
1) Активация системы комплемента.
6 – 1.
2) Запуск цитотоксического действия.
3) Образование поры в клетке. 7 – 2, 4.
4) Усиление фагоцитарной активности. 8 – 2.
5) Привлечение Т-лимфоцитов. 9 – 3.
10 – 3.
8. ПРИНЦИПИАЛЬНОЕ ОТЛИЧИЕ IGG
ОТ IGD ЗАКЛЮЧАЕТСЯ
1) В строении легких цепей.
2) В строении тяжелых цепей.
3) В способности образовывать
полимеры.
4) Способности закрепляться
в мембране B-лимфоцитов.
5) Все перечисленное верно.

38
ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

Цель изучения темы: получить пред- например ЛПС, пептидогликаны, флагеллин


ставление о системе врожденного иммуни- и т.д.
тета, ее клеточном составе и гуморальных Система комплемента — система сыво-
факторах, распознающих рецепторах. роточных белков с каскадным ферментатив-
Требования к уровню подготовки сту- ным действием.
дентов: необходимо знать органы и ткани Противомикробные пептиды — группа
иммунной системы, клеточный состав им- катионных молекул, способных поражать
мунной системы, основные функции, поня- микроорганизмы за счет разности зарядов.
тие рецепторов и принципы взаимодейст- Фагоциты — клетки, обладающие фаго-
вия лиганд–рецептор. цитарной активностью.
Фагоцитоз — один из механизмов иммун-
Основные вопросы темы: ной защиты от биологической агрессии, про-
1. Знакомство с  понятием врожденно- являющийся в поглощении и переваривании
го иммунитета и  его отличительными корпускулярных частиц, в том числе микро-
свойствами. организмов и погибших эндогенных клеток.
2. Изучение распознающих рецепторов Fс-рецепторы  — специализированные
врожденного иммунитета. рецепторы клеток врожденного иммунитета,
3. Характеристика гуморальных факторов взаимодействующие с Fс-фрагментом анти-
врожденного иммунитета и механизма тел.
их действия.
4. Изучение клеточных элементов врож- 4.1. Понятие врожденного иммунитета и его
денного иммунитета. отличительные свойства
5. Оценка фагоцитоза. Как самая ранняя форма иммунной защи-
ты организма, врожденный иммунитет сфор-
Основные понятия и термины: мировался на  начальных этапах эволюции
Врожденный иммунитет — наследствен- многоклеточных организмов около 1,5 млрд
но закрепленная система защиты организма лет назад. Подтверждением этому служит на-
от любых патогенных и непатогенных мик- личие разнообразных генов врожденной защи-
роорганизмов, а также эндогенных продук- ты у беспозвоночных животных и растений.
тов тканевой деструкции. Действие факторов врожденного имму-
Паттерн-распознающие рецепторы (TLR нитета направлено на защиту от патогенов
и др.) — рецепторы клеток врожденного им- и продуктов повреждения тканей.
мунитета, распознающие консервативные, Система врожденного иммунитета реа-
общие для многих типов микроорганизмов лизует свои функции:
структуры, так называемые патоген-ас- 1) через разнообразные клетки, как прави-
социированные молекулярные паттерны, ло, миелоидного происхождения (мак-

39
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

рофаги, дендритные клетки (ДК), ней- 4.2. Распознающие рецепторы врожденного


трофилы, тучные клетки, эозинофилы, иммунитета
базофилы), а также естественные килле- Активация врожденного иммунитета на-
ры (NK-клетки) и др.; чинается с фазы распознавания антигенных
2) гуморальные факторы (естественные структур, которое осуществляется с  помо-
антитела, цитокины, комплемент, белки щью многочисленных рецепторов. В  табл.
острой фазы, катионные противомик- 4.1 представлены основные группы рецепто-
робные пептиды, лизоцим и др.). ров и опсонизирующих белков врожденного
Клетки системы врожденного иммуни- иммунитета, среди них группа мембранных,
тета: внутриклеточных рецепторов и рецепторов,
◆ не образуют клонов; присутствующих в жидких средах организма,
◆ не подвергаются негативной и позитив- так называемых секретируемых рецепторов.
ной селекции; Рецепторы-мусорщики участвуют в по-
◆ участвуют в реакциях фагоцитоза, цито- глощении апоптировавших клеток, бакте-
лиза, в том числе бактериолиза, нейтра- риальных лигандов (ЛПС, липотейхоевые
лизации, выработки цитокинов и др. кислоты) и  т.д. Неэффективное удаление
Механизмы врожденного иммунитета апоптировавших клеток из организма мо-
развиваются очень быстро, в  течение не- жет способствовать развитию аутоиммун-
скольких минут и часов после проникнове- ного заболевания, например, системной
ния патогенов. красной волчанки.
Активация врожденного иммунитета Среди лектиновых рецепторов наиболее
не формирует продолжительной иммунной изучен маннозный. Бактерии, которые экс-
памяти, но служит обязательным условием прессируют структуры, богатые маннозой,
развития адаптивного иммунного ответа. распознаются с помощью этого рецептора.
Факторы врожденного иммунитета кодиру- Эндогенные лиганды маннозного рецеп-
ются генами зародышевой линии и не меня- тора — миелопероксидаза, лизосомальные
ются в течение жизни. гидролазы и др.
Таблица 4.1. Распознавание в системе врожденного иммунитета
Рецепторы и опсонизирующие белки
Мембранные (передают сигнал внутрь клетки) Toll-подобные (TLR1−10)
С-лектиновые
Рецепторы-мусорщики (Scavenger-рецепторы)
Интегриновые
Внутриклеточные (цитозольные) NOD
RIG
DAI
Секретируемые Пентаксины
Коллектины
Компоненты системы комплемента
Фиколины

40
ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

Особую группу рецепторов врожденно- TLR были впервые выявлены у  дрозо-


го иммунитета составляют так называемые фил в 1966 г. Toll-рецепторы млекопитающих
паттерн-распознающие рецепторы (англ. имеют сходную с ними структуру и функции
pattern-recognition receptor, PRR). (рис. 4.1). Рецепторы этого семейства широ-
PRR распознают консервативные, об- ко представлены на различных клетках им-
щие для многих типов микроорганизмов мунной системы (табл.  4.2)  — моноцитах,
структуры, например ЛПС, пептидогли- макрофагах, нейтрофилах, ДК, лимфоцитах
каны, флагеллин и т.д. В настоящее время и др., а также на многих клетках организма —
интенсивно изучают структуру и функции фибробластах, эндотелии, эпителии и др.
рецепторов врожденного иммунитета, та- TLR  — трансмембранные гликопро-
ких как Toll-подобные рецепторы (TLR), теины, состоящие из двух доменов. Внеш-
NOD-1, NОD-2, RIG и др. Рецепторы врож- ний домен содержит большое коли-
денной иммунной системы эволюционно чество лейцина и  обеспечивает прямое
законсервированы.
Таким образом, врожденную систему TLR
рассматривают как первую линию защиты
против патогенных микроорганизмов. Одна
из целей врожденного иммунитета сводит- Лейцин-богатые
ся к раннему установлению различий между мотивы (PRRs)
патогенами и непатогенами, что особенно
важно в  пограничных тканях (слизистые
оболочки пищеварительного тракта, дыха-
тельные пути, кожа и т.д.).
С  эволюционной точки зрения Toll-по-
добные (TLR) и NOD-подобные рецепторы — TIR-домен
одни из наиболее древних семейств, играющих
центральную роль в инициации врожденной
иммунной защиты против патогенов. Рис. 4.1. Строение Toll-подобного рецептора.

Таблица 4.2. Toll-подобные рецепторы человека и их лиганды


TLR Лиганд Патоген
TLR1 Липопептиды Грамотрицательные бактерии, микобактерии
TLR2 Пептидогликан, липотейхоевые кислоты, зимозан Грамположительные бактерии, грибы
TLR3 Двухцепочные РНК Вирусы
TLR4 Липополисахарид Грамотрицательные бактерии
TLR5 Флагеллин Бактерии
TLR6 Диациллипопептиды, липотейхоевые кислоты, Микробактерии, грамположительные бактерии,
зимозан грибы
TLR7 Одноцепочные РНК Вирусы

41
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Таблица 4.3. Toll-подобные рецепторы, экспрессируемые иммунными клетками


Клетки иммунной системы Toll-подобные рецепторы
Нейтрофилы TLR 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
Моноциты/макрофаги TLR 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8
Миелоидные дендритные клетки TLR 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10
Плазмацитоидные дендритные клетки TLR 1, 6, 7, 9
В-лимфоциты TLR 1, 3, 6, 7, 9, 10
Т-лимфоциты (Th1/Тh2) TLR 2, 3, 5, 9
Т-лимфоциты (регуляторные) TLR 2, 5, 8

взаимодействие рецептора с компонентами Особую группу представляют рецеп-


микроорганизмов, внутренний домен (TIR- торы, повышающие эффективность фа-
домен) осуществляет трансдукцию сигнала гоцитоза. К  ним относятся рецепторы
внутрь клетки. В настоящее время у чело- комплемента и Fс-рецепторы для иммуно-
века идентифицировано 10 Toll-подобных глобулинов.
рецепторов. Различают четыре типа рецепторов ком-
В табл. 4.3 представлена экспрессия TLR племента (СR1, СR2, СR3, СR4), которые
клетками иммунной системы. взаимодействуют с С3-компонентом и его
Экспрессия большинства TLR повыша- фрагментами. СR1, СR3 и  СR4 участвуют
ется при действии провоспалительных ци- в активации фагоцитоза, что сопровожда-
токинов. TLR обеспечивают важную связь ется выработкой провоспалительных цито-
между врожденным и  адаптивным имму- кинов, усилением хемотаксиса и адгезивных
нитетом, поскольку их активация приводит свойств фагоцитов. Через С3аR может быть
к  экспрессии костимулирующих молекул простимулирован выброс биологически ак-
на фагоцитах, и они превращаются в эффек- тивных медиаторов (гистамина и др.) базо-
тивные антигенпрезентирующие клетки. филами и тучными клетками, что приводит
NOD-подобные рецепторы впервые были к запуску аллергической реакции без учас-
выявлены у растений. Это семейство эндоген- тия IgЕ и аллергена.
ных рецепторов распознает вещества, кото- Fс-рецепторы для иммуноглобулинов.
рые образуются при повреждении клеток ор- Антиген в комплексе с антителом захваты-
ганизма (АТФ, кристаллы мочевой кислоты ваются клетками врожденного иммунитета
и др.), и вызывает развитие воспалительно- через специализированные Fс-рецепторы
го процесса в основном за счет образования (рис.  4.2), взаимодействующие с  Fс-фраг-
ИЛ-1, ИЛ-18 и  других провоспалительных ментом антител. Этот процесс более эффек-
цитокинов. NOD-подобные рецепторы экс- тивен, чем захват несвязанного антигена.
прессируются в ДК, макрофагах, эпителиаль- Идентифицированы Fс-рецепторы для Fс-
ных клетках слизистых оболочек и др. фрагмента IgG, IgA и IgE. Fс-рецептор состоит

42
ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

из внеклеточных α-, β- и γ-цепей. Fс-фрагмент лочек и некоторых других жидкостях орга-


иммуноглобулина соединяется с α-цепью ре- низма. Они вырабатываются различными
цептора, которая имеет 2−3 домена. Другие клетками иммунной системы, эпителиаль-
цепи служат для трансдукции сигнала. ными клетками, гепатоцитами, тромбоцита-
ми и т.д. Могут оказывать опсонизирующее,
4.3. Характеристика гуморальных факторов прямое цитолитическое действие на микро-
врожденного иммунитета и механизма организмы, выступать в роли хемоаттрак-
их действия тантов и т.д.
Гуморальные факторы врожденного Система комплемента — система сыво-
иммунитета — это белки, присутствующие роточных и  мембраносвязывающих бел-
в сыворотке крови, секрете слизистых обо- ков с  каскадным ферментативным дей-
ствием.
Компоненты комплемента обозначаются
α буквой «С» (от англ. Complement); различа-
ют 9 основных белков системы комплемента
(С1, С2, С3 и т.д.), расщепленные пептидные
фрагменты белков обозначают буквами «а»
и «b» (С3а, С3b и т.д.).
Белки системы комплемента синтезиру-
ются клетками печени и фагоцитами.
Активация комплемента. Белки комп-
лемента находятся в кровотоке в неактив-
γ γ ном состоянии. Встреча с антигеном служит
стимулом для активации системы компле-
мента, которая носит каскадный характер.
Каждый белок при активации расщепляется
на два и более фрагмента. Один из фрагмен-
тов соединяется с рецептором на клеточной
мембране или с другой структурой, а вто-
рой, обладая ферментативной активностью,
расщепляет следующий компонент комп-
лемента. Таким образом, продукты одной
реакции формируют активный фермент для
ITAM ITAM следующей реакции.
P P Активация комплемента приводит
P P к  сборке мембраноатакующего комплекса
на  поверхности клетки-мишени. Мембра-
ноатакующий комплекс формирует поры
Рис. 4.2. Пример строения Fс-рецептора. в мембране клетки-мишени, через которые

43
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

в клетку поступают вода и ионы натрия, что Биологическая роль белков системы
приводит к лизису клетки. комплемента:
Существуют три пути активации ком- 1) цитолиз при помощи мембраноатакую-
племента: классический, альтернативный щего комплекса;
и лектиновый. 2) опсонизация, обусловленная фиксацией
Классический путь. Стимулом к  ак- С3b компонента комплемента;
тивации комплемента служит антиген, 3) усиление хемотаксиса под влиянием С3а
связанный с  антителом (с  IgG или IgM). и С5а;
С1 присоединяется к Fc-фрагменту имму- 4) С3а, С4а и С5а вызывают дегрануляцию
ноглобулина в присутствии ионов магния. тучных клеток и базофилов.
Далее в каскад последовательно вовлекают- Противомикробные пептиды — группа
ся С4, С2, С3  фрагменты. Присоединение катионных молекул, способных поражать
С3 обеспечивает возможность связывания вирусы, бактерии, грибы и простейшие.
комплекса с рецепторами на поверхности Синтезируются нейтрофилами и эпите-
макрофагов. лиальными клетками слизистых оболочек
Процесс заканчивается формированием и выделяются в межклеточное пространст-
мембраноатакующего комплекса с  после- во при взаимодействии антигена с Toll-ре-
довательным присоединением С5, С6, С7, цепторами этих клеток. Катионные белки
С8 и С9 компонентов комплемента. осуществляют мгновенный иммунитет. Час-
Альтернативный путь начинается то их называют естественными эндогенны-
с присоединения С3b к липополисахариду ми антибиотиками.
грамотрицательных бактерий. В  присутс- Различают два семейства противомикроб-
твии ионов магния к  С3b присоединяется ных пептидов: дефенсины и кателицидины.
фактор В сыворотки крови. Образовавший- Механизм действия. Противомикроб-
ся комплекс стабилизируется белком про- ные пептиды разрушают наружные мембра-
пердином (Р). Далее каскад реакций про- ны микроорганизмов. Прямое цитолитичес-
должается, как и  при классическом пути, кое действие противомикробных пептидов
с  формированием мембраноатакующего связано с  тем, что мембраны бактериаль-
комплекса — С5, С6, С7, С8, С9. ных клеток заряжены отрицательно, а пеп-
Лектиновый путь. Многие бактерии тиды  — положительно. Разность зарядов
имеют на своей поверхности остатки ман- обеспечивает их взаимодействие, катион-
нозы. Среди белков сыворотки крови со- ные белки встраиваются в мембрану клетки
держится лектин, связывающий маннозу. и проходят сквозь нее, в результате чего на-
Связывание лектина с маннозой запускает рушается целостность мембраны бактерий
расщепление белка С4, далее присоединяет- и образуются поры. Через образовавшиеся
ся белок С2. Затем активация комплемента поры бактериальная клетка теряет жизнен-
протекает аналогично классическому пути но необходимые вещества (ионы калия, ами-
и  заканчивается формированием мембра- нокислоты и т.д.), а внутрь клетки поступает
ноатакующего комплекса. вода, клетка погибает.

44
ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

Белки острой фазы продуцируются ге- 4.4. Клеточные элементы врожденного


патоцитами, моноцитами, макрофагами иммунитета
и фибробластами. К  клеткам врожденного иммунитета
Синтез белков острой фазы сущест- относятся макрофаги, моноциты, дендрит-
венно повышается в  ответ на  инфекцию. ные клетки, естественные киллеры, ней-
Например, уровень маннозосвязывающе- трофилы, эозинофилы, базофилы и тучные
го лектина возрастает при инфекции в 2−3 клетки. Моноциты циркулируют в  крови,
раза, а концентрация С-реактивного белка вырабатывают некоторые цитокины, при
может увеличиться в 100 раз. Белки острой попадании в  ткани дифференцируются
фазы, связываясь с поверхностью бактерий в макрофаги или дендритные клетки.
или вирусов, могут подавлять их проникно- Нейтрофилы обладают высокой мо-
вение в ткани. Также они способствуют фа- бильностью и являются основными эффек-
гоцитозу, активируют систему комплемента. торными клетками на ранних стадиях ин-
С-реактивный белок действует как оп- фекционного процесса.
сонин. Он связывается с фосфорилхолином Эозинофилы содержатся в крови и тка-
на  поверхности бактерий, образующийся нях. Осуществляют антипаразитарную за-
комплекс активирует систему комплемента. щиту путем внеклеточного цитолиза при
Маннозосвязывающий лектин активи- помощи главного основного белка эозино-
рует систему комплемента по лектиновому филов. Также являются эффекторами позд-
пути. Кроме того, он связывается с остатка- ней фазы гиперчувствительности немедлен-
ми маннозы на поверхности микроорганиз- ного типа.
мов, действуя как опсонин.
Фибриноген прикрепляется к поверхнос- 4.5. Фагоциты и фагоцитоз
ти бактериальных клеток и  действует как Выраженной фагоцитарной актив-
опсонин. ностью обладают макрофаги, моноциты
Сывороточный амилоид А  выступает и  нейтрофилы. Моноциты развиваются
в роли хемоаттрактанта. из  миелоидного ростка кроветворения
Лизоцим  — фермент, содержащийся в  костном мозге, циркулируют в  крови,
в секретах слизистых оболочек глаз, рото- мигрируют в ткани, где функционируют
вой полости, носоглотки, в грудном молоке в течение недель или месяцев в качестве
и в большинстве тканевых жидкостях. макрофагов.
Вырабатывается моноцитами крови Нейтрофилы созревают в костном моз-
и тканевыми макрофагами. ге, выходят на периферию и циркулируют
Механизм действия: являясь глико- в кровотоке 8−10 часов до миграции в тка-
литическим ферментом, изменяет β-1,4- ни, где время жизни составляет лишь 2−3-е
гликозидные связи между аминосахарами суток. В ответ на инфекцию и другие факто-
пептидогликана, разрушая таким образом ры нейтрофилы быстро выходят из костно-
клеточные стенки бактерий, что приводит го мозга, что приводит к лейкоцитозу (пока-
к их гибели. затель инфекции, воспаления).

45
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Функции фагоцитов Фагоцитоз  — один из  механизмов им-


1. Фагоцитарная: захват и внутриклеточ- мунной защиты от биологической агрессии,
ное переваривание микроорганизмов. проявляющийся в распознавании, поглоще-
2. Антигенпрезентирующая: процессинг нии и переваривании корпускулярных час-
и  презентация антигена Т-лимфоци- тиц, в том числе микроорганизмов и погиб-
там в комплексе с молекулами главного ших эндогенных клеток.
комплекса гистосовместимости (МНС). Связывание патогена фагоцитами мо-
Этой функцией обладают макрофаги, жет быть прямым или опосредованным:
которые относятся к  профессиональ- ◆ прямое распознавание происходит
ным антигенпрезентирующим клет- с участием поверхностных рецепторов
кам. фагоцитов, распознающих молекулы па-
3. Секреторно-регуляторная: синтез и сек- тогена;
реция некоторых белков системы ком- ◆ опосредованное распознавание включа-
племента, отдельных цитокинов, ли- ет связывание молекул сыворотки на по-
зоцима, белков системы свертывания верхности патогена (процесс опсониза-
крови и т.д. ции) и их последующее взаимодействие
4. Цитотоксическое действие фагоцитов. с рецепторами фагоцита.

Бактерии
Захват путем
Фагосома
эндоцитоза Образование
фагосомы

Лизосомы
Слияние фагосомы
Ядро
и лизосомы
Фаголизосома
Макрофаг

MHC класс II

Остатки

Выброс остатков
и презентация
Уничтожение и
антигена
переваривание

Рис. 4.3. Стадии фагоцитоза.

46
ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

Стадии фагоцитоза (рис. 4.3) ток. Многие вирусы реплицируются очень


1. Хемотаксис — активное передвижение быстро и  способны поражать макроорга-
фагоцита в направлении градиента кон- низм до развития адаптивного иммунного
центрации хемоаттрактантов. В роли хе- ответа, т.к. для появления антигенспецифи-
моаттрактантов выступают микробные ческих лимфоцитов необходимо несколько
клетки, продукты их жизнедеятельнос- суток. В течение этого времени NK-клетки
ти, белки комплемента и т.д. особенно важны для ограничения распро-
2. Адгезия  — прилипание. Фагоцит при- странения инфекции.
крепляется к  клетке-мишени за  счет Для реализации цитотоксичности NK-
электростатических и  гидрофобных клетки не требуют предварительной актива-
сил. Если к поверхности бактериальной ции. В цитоплазме этих клеток присутству-
клетки уже присоединились опсонины ет большое количество гранул, содержащих
(антитела, белки комплемента и т.д.), то перфорины и гранзимы. При контакте NK-
адгезия происходит при помощи рецеп- клетки и клетки-мишени перфорины обра-
торов на поверхности фагоцита (рецеп- зуют поры в мембране клетки-мишени. Че-
торы комплемента, Fc-рецепторы, ман- рез эти поры в клетку попадают гранзимы,
нозные рецепторы и т.д.). которые запускают апоптоз, т.е. гибель клет-
3. Эндоцитоз — поглощение. Участок плаз- ки, вызванную активацией ее собственных
матической мембраны фагоцита в мес- молекулярных механизмов.
те контакта с  мишенью уплотняется, Таким образом, система врожденного
вытягивается и надвигается на объект, иммунитета участвует:
подобно механизму застежки «молния», 1) в распознавании и элиминации чужерод-
до тех пор, пока объект не будет полно- ных агентов, а  также погибших клеток
стью поглощен в фагосому. путем фагоцитоза и бактеориолизиса;
4. Дегрануляция — слияние фагосомы с ли- 2) в развитии толерантности к комменса-
зосомой с образованием фаголизосомы. лам и антигенам пищи;
5. Выработка активных форм кислорода 3) в  инициации адаптивного иммунного
и азота. ответа.
6. Гибель и  разрушение микроорганизма В клинической иммунологии в послед-
гидролазами. нее время активно выявляются и  изуча-
7. Экзоцитоз — удаление продуктов разру- ются заболевания с  преимущественными
шения. дефектами компонентов врожденного им-
8. Восстановление цитоплазматической мунитета, включая патологию рецепторов
мембраны фагоцита. врожденного иммунитета, комплемента,
NK-клетки, или так называемые нулевые цитокинов и их рецепторов, системы NK-
лимфоциты, лишены маркеров Т- и В-клеток клеток и многие другие. Чаще всего такие
и свойственных им антигенраспознающих заболевания проявляются в форме воспа-
рецепторов. Они нацелены на уничтожение ления различного уровня — от системного
вирусинфицированных и опухолевых кле- до локального.

47
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ 2. МЕХАНИЗМ АКТИВАЦИИ


1. Охарактеризуйте систему врожденного СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
иммунитета. ПО АЛЬТЕРНАТИВНОМУ ПУТИ
2. Перечислите распознающие рецепторы СВЯЗАН С
клеток врожденного иммунитета. С ка- 1) Участием комплекса антиген−
кими лигандами они взаимодействуют? антитело.
3. Какие вещества выступают в роли гумо- 2) Активацией специфическими
ральных факторов врожденного имму- сахарами бактериальной
нитета? мембраны.
4. Опишите механизм действия системы 3) Активацией продуктами
комплемента. Какова его биологическая фагосом активированных
роль? фагоцитов.
5. Каким образом действуют противомик- 4) Активацией цитокинами
робные пептиды? естественных киллеров.
6. Какова роль белков острой фазы? 5) Активацией каскада каспаз.
7. Перечислите клеточные элементы врож-
денного иммунитета и дайте их краткую 3. КЛЕТКИ ВРОЖДЕННОГО
характеристику. ИММУНИТЕТА НЕ УЧАСТВУЮТ
8. Какие клетки способны осуществлять В РЕАКЦИЯХ
фагоцитоз? 1) Воспаление.
9. Назовите стадии фагоцитоза и охарак- 2) Цитолиз.
теризуйте их. 3) Фагоцитоз.
10. Какие клетки являются мишенью для 4) Клиренс обломков клеток
NK-клеток? и бактерий.
11. Опишите механизм действия NK-клеток. 5) Синтез антител.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 4. ФАГОЦИТАРНУЮ ФУНКЦИЮ


Выберите один или несколько правильных ВЫПОЛНЯЮТ
ответов. 1) Моноцитарно-макрофагальные
клетки.
1. Toll-ПОДОБНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ 2) Нейтрофилы.
ОТНОСЯТСЯ К 3) Тромбоциты.
1) Антигенраспознающим рецепторам 4) NK-клетки.
лимфоцитов. 5) Т-лимфоциты.
2) Рецепторам цитокинов.
3) Рецепторам врожденного 5. ЛИЗИС КЛЕТОК-МИШЕНЕЙ
иммунитета. ПРИ ПОМОЩИ ПЕРФОРИН-
4) Рецепторам гормонов. ГРАНЗИМОВОГО МЕХАНИЗМА
5) Рецепторам хемокинов. ОСУЩЕСТВЛЯЮТ

48
ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

1) NK-клетки. 1) Фагоцитоз.
2) В-лимфоциты. 2) Лизис, опосредованный выбросом
3) Макрофаги. в клетку-мишень перфорина
4) Т-хелперы. и гранзимов.
5) Эозинофилы. 3) Антителозависимую
клеточноопосредованную
6. АКТИВИРОВАННЫЕ цитотоксичность.
МАКРОФАГИ 4) Опсонизацию.
НЕ ВЫПОЛНЯЮТ ФУНКЦИЮ 5) Комплементзависимый лизис.
1) Фагоцитоза.
2) Хемотаксиса. 10. НЕЙТРОФИЛЬНЫЕ ЛЕЙКОЦИТЫ
3) Синтеза цитокинов. УЧАСТВУЮТ В ИММУННЫХ
4) Синтеза иммуноглобулинов. ПРОЦЕССАХ И ОБЛАДАЮТ В ТОМ
5) Выработки активных форм ЧИСЛЕ ФУНКЦИЕЙ
кислорода. 1) Фагоцитоза.
2) Выработки активных форм
7. В АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ кислорода.
КОМПЛЕМЕНТА 3) Представления антигена
ПО КЛАССИЧЕСКОМУ ПУТИ Т-хелперам.
УЧАСТВУЮТ 4) Антителообразования.
1) IgA и IgD. 5) Специфического распознавания
2) IgA и IgE. антигена.
3) IgA и IgM.
4) IgE и IgG. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
5) IgG и IgM. 1 – 3.
2 – 2.
8. ПРИ АКТИВАЦИИ КОМПЛЕМЕНТА 3 – 5.
ОБРАЗУЮТСЯ
4 – 1, 2.
1) Мембраноатакующий комплекс.
5 – 1.
2) Антитела.
6 – 4.
3) Хемоаттрактанты.
4) Гранзимы. 7 – 5.
5) Опсонины. 8 – 1, 3, 5.
9 – 2.
9. ДЛЯ УНИЧТОЖЕНИЯ 10 – 1, 2.
ЗАРАЖЕННЫХ ВИРУСОМ
И ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК
NK-КЛЕТКИ ИСПОЛЬЗУЮТ
ЭФФЕКТОРНЫЙ МЕХАНИЗМ

49
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ГЛАВА 5. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

Цель изучения темы: ознакомиться ки тканей. Первые опыты, которые в пос-


с главным комплексом гистосовместимости ледующем привели к  открытию системы
человека (HLA), классами, строением и функ- гистосовместимости, были выполнены еще
циями его молекул, а также изучить основные в 1901 г. Исследователи работали с японс-
этапы процессинга эндогенных и экзогенных кими вальсирующими мышами (вероятно,
антигенов, связь HLA с болезнями. это была одна из первых инбредных линий
Требования к уровню подготовки сту- животных). Спонтанная опухоль, возник-
дентов: необходимо иметь представление шая у одного из животных этой линии, ус-
о Т-лимфоцитах и их роли в реализации им- пешно приживалась у всех особей данной
мунных процессов, а также базовые знания линии, но отторгалась у белых лаборатор-
по генетике. ных мышей. Сегодня кажется само собой
разумеющимся, что отторжение аллотран-
Основные вопросы темы: сплантата является одной из функций им-
1. История открытия. мунной системы. Было потрачено немало
2. Генетическая карта главного комплекса усилий на  то, чтобы доказать иммуноло-
гистосовместимости человека. гическую природу реакции отторжения.
3. Особенности главного комплекса гисто- С  помощью специально разработанных
совместимости. методов удалось идентифицировать локус,
4. Антигены гистосовместимости I класса. ответственный за отторжение чужеродных
5. Антигены гистосовместимости II класса. тканей, который и получил название глав-
6. Процессинг эндогенных антигенов. ный комплекс гистосовместимости. В даль-
7. Процессинг экзогенных антигенов. нейшем было показано, что этот участок
8. HLA-типирование. представляет собой группу тесно сцеплен-
ных между собой генов, причем каждый
Главный комплекс гистосовместимос- из них имеет множество аллельных вари-
ти (англ. major histocompatibility complex, антов.
МНС) — комплекс тесно сцепленных генети- У  каждого вида млекопитающих су-
ческих локусов и кодируемых ими молекул, ществует такая система. Область локализа-
ответственных за развитие и регулирование ции генов, кодирующих комплекс молекул
иммунного ответа и тканевую совместимость. MHC мыши, обозначается как H-2 (от англ.
Это главный фактор, определяющий иммуно- Hystocompatibility  — тканевая совмести-
логическую индивидуальность организма. мость) и  расположена в  17-й хромосоме.
Синонимом МНС человека является сис-
5.1. История открытия тема HLA (англ. human leukocyte afntigens),
Открытие МНС связано с  исследова- открытая при изучении антигенов лейко-
ниями вопросов внутривидовой пересад- цитов. Антигены HLA представляют собой

50
ГЛАВА 5. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

гликопротеины, находящиеся на  поверх- опухоли, лимфотоксин, белки теплового


ности клеток и кодируемые группой тесно шока и др. Гены MHC I наиболее удалены
сцепленных генов 6-й хромосомы. Антиге- от центромеры и отличаются высоким по-
ны HLA играют важнейшую роль в  регу- лиморфизмом. К классическим генам HLA
ляции иммунного ответа на  чужеродные I класса относят гены А, В, С. Существуют
антигены и  сами являются сильными ан- также неклассические гены HLA I клас-
тигенами. са  — HLA-E, F, G, H. Молекулы HLA-G
экспрессируются только на  клетках тро-
5.2. Генетическая карта главного комплекса фобласта и ингибируют цитотоксическую
гистосовместимости человека активность NK-клеток. HLA-E-молекулы
Комплекс HLA расположен на  корот- участвуют в  презентации лидерных пеп-
ком плече 6-й хромосомы и  включает бо- тидов собственных классических молекул
лее 4000  пар оснований. Все гены MHC МНС I класса и также приводят к подавле-
делятся на 3 группы, кодирующие соответ- нию активности NK-клеток.
ствующие классы молекул (рис. 5.1). Синтез
МНС II контролируют гены области HLA- 5.3. Особенности МНС
D, которые кодируют не менее 6 вариантов Основными особенностями МНС яв-
α- и 10 вариантов β-цепей. Эти гены занима- ляются ярко выраженный полиморфизм —
ют три локуса — HLA-DP, HLA-DQ и HLA- наличие многих аллельных форм одного
DR. Между генами DP и DQ находятся гены и того же гена; полигенность — наличие не-
DMA, DMB, LMP2 и LMP7 (Large Multifunc- скольких неаллельных близко сцепленных
tional Protease — большая многофункцио- генов, белковые продукты которых сходны
нальная протеаза), TAP1/TAP2 (Transporter в  структурном отношении и  выполняют
Associated with Antigen Рrocеssing — транс- идентичные функции. Наибольшим поли-
портер, связанный с процессингом антиге- морфизмом отличаются гены МНС I клас-
на). Низкомолекулярные белки, контроли- са. Так, для локуса HLA-В  известно более
руемые этими генами, принимают участие 780 аллельных вариантов, а для локуса HLA-
в подготовке чужеродного антигена к пре- А — более 450. Для генов, кодирующих моле-
зентации Т-хелперам. В средней части ком- кулы МНС II класса, наиболее вариабельны
плекса локализуются гены МНС III класса. HLA-DR (440 аллельных варианта), HLA-DP
Эти гены кодируют некоторые белки систе- (124 аллельных варианта). Полигенность
мы комплемента С2 и С4, фактор некроза и  полиморфизм определяют антигенную

Центромера Теломера
Класс II Класс III Класс I

DPB DPA DQB DQA DRB DRA C4B C4A Bf C2 TNF B C E A H G F

Рис 5.1. Карта генов главного комплекса гистосовместимости человека.

51
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

индивидуальность особей данного вида. Все с  β2-микроглобулином (12 кДа), который


гены комплекса наследуются кодоминантно. встречается также в  свободной форме
Комбинация аллелей в каждом HLA-локусе в сыворотке крови. По структуре этот бе-
на одной хромосоме называется гаплотипом, лок соответствует C-домену иммуноглобу-
на двух хромосомах — генотипом, антиген- линов. Ген β2-микроглобулина находится
ное представительство на клетке определя- вне комплекса гистосовместимости, лока-
ется как фенотип. лизован в 15-й хромосоме. β2-микробулин
По своей структуре молекулы МНС от- важен для поддержания конформации тя-
носятся к суперсемейству иммуноглобули- желой цепи и  необходим для экспрессии
ноподобных молекул. всех молекул MHC класса I. Методами
рентгеноструктурного анализа определена
5.4. МНС I класса пространственная организация молекул
Молекулы MHC класса I (HLA-A, MHC I (рис. 5.2).
HLA-B, HLA-С) экспрессируются на  кле- Тяжелая цепь состоит из  внеклеточ-
точной поверхности и представляют собой ной части, образующей три домена — α1,
гетеродимер, состоящий из одной тяжелой α2 и α3, трансмембранного сегмента и ци-
α-цепи (45 кДа), нековалентно связанной топлазматического хвостового домена.

Антигенсвязывающая бороздка
(щель Бьоркмана)

АГ АГ

α1 α2 α1 β1
Сайт для связыва- Сайт для связыва-

β2m α3 ния корецептора


CD8 Т-лимфоцитов α2 β2 ния корецептора
CD4 Т-лимфоцитов
(Tk) (Th)

Цитоплазматическая
мембрана

MHC класс I MHC класс II


Рис. 5.2. Строение МНС I и II классов.

52
ГЛАВА 5. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

Каждый внеклеточный домен содержит всего молекул МНС I присутствует на клет-


примерно 90  аминокислотных остатков. ках (по убывающей) селезенки, кожи, кост-
Домен α3 гомологичен по аминокислотной ного мозга, печени, лимфоцитов, тимуса,
последовательности C-доменам иммуно- сердца, мозга, соединительной ткани. Плот-
глобулинов. ность МНС I максимальна на поверхности
Трансмембранный сегмент MHC I клас- лимфоцитов — примерно 7000 молекул на
са состоит из 25 преимущественно гидро- 1 клетку. Экспрессия молекул МНС I усили-
фобных аминокислотных остатков. Ци- вается под влиянием ряда цитокинов, в част-
топлазматический участок содержит сайты ности интерферонов.
фосфорилирования, что важно для экспрес-
сии молекул. 5.5. МНС II класса
Основные свойства молекул I клас- Молекула MHC II класса состоит из
са  — связывание пептидов (антигенов) 2 полипептидных цепей – α и β – с молеку-
и  представление их в  иммуногенной фор- лярной массой 34 и 28 кДа, соответственно
ме цитотоксическим Т-лимфоцитам (ЦТЛ, (см. рис. 5.2.). Цепи нековалентно связаны
Т-киллерам). α1- и α2- домены имеют зна- между собой. Обе цепи сходны по строе-
чительные α-спиральные участки, которые нию и имеют по 2 домена (α1, α2 и β1, β2),
при взаимодействии между собой образуют трансмембранный сегмент (длиной при-
удлиненную полость (щель), служащую мес- мерно 30 аминокислотных остатков) и ци-
том связывания процессированного анти- топлазматический домен, содержащий
гена. примерно 10−15 остатков аминокислот.
Молекула МНС I приобретает стабиль- α-спиральные участки взаимодействую-
ную форму и  соответствующую трехмер- щих α- и  β- цепей образуют антигенсвя-
ную конфигурацию только после того, как зывающий сайт, или щель Бьоркмана, рас-
в  связывающий «сайт» ее складки между положенную между α1- и  β1-доменами.
α1 и α2 встраивается пептид из 8−10 ами- В структуре молекул МНС II класса анти-
нокислот. В таком виде молекула способна генсвязывающая полость открыта боль-
мигрировать на  поверхность клетки, где ше, чем у молекул I класса, поэтому в ней
она выполняет свои функции. Этот комп- могут поместиться более длинные пепти-
лекс является стабильным, что позволяет ды — 15−25 аминокислот. Молекулы МНС
ЦТЛ сканировать собственный пептид. II класса расположены на  мембране про-
На α3- домене находится участок, который фессиональных антигенпрезентирующих
взаимодействует с CD8-молекулой на по- клеток (АПК): дендритных клеток (ДК),
верхности ЦТЛ. макрофагов, В-лимфоцитов, а также на ак-
МНС I присутствуют на  поверхности тивированных Т-лимфоцитах, фиброблас-
всех ядросодержащих клеток, кроме эри- тах, эндотелиальных клетках. Экспрессия
троцитов и  клеток ворсинчатого трофо- молекул МНС II усиливается при дейс-
бласта, однако, их количество на  разных твии интерферона-γ. Главная функция
соматических клетках не одинаково. Больше МНС II — презентация пептидного фраг-

53
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

мента антигена Т-хелперам. Т-хелперы рас- скорость синтеза (мембранные молекулы


познают чужеродный антиген лишь после после их удаления с помощью протеолиза
его переработки АПК, соединения с моле- замещаются через 6 ч). Известно, что в от-
кулами МНС II и появления этого комплек- сутствие антигенного пептида, представля-
са на поверхности АПК. На β2-домене мо- ющего собой как бы третью цепь молекул
лекулы МНС II имеется участок, который МНС, молекулы нестабильны, поэтому
взаимодействует с CD4 на Т-хелпере. до присоединения β-цепи и пептида моле-
В 1974 г. Р. Цинкернагель и П. Доэрти по- кула стабилизируется шапероном (сопро-
казали роль МНС в двойном распознавании: водителем). Функцию шаперона молекул
Т-лимфоциты распознают антигенный пеп- МНС I класса выполняет калнексин. Дегра-
тид, находящийся в  бороздке собственной дация эндогенных антигенов осуществля-
молекулы МНС на  мембране клетки. CD8+ ется в  протеосомах. Протеосомы состоят
Т-лимфоциты (ЦТЛ) распознают эндоген- из 14−17 различных субъединиц, образую-
ные антигены в  ассоциации с  молекулами щих бочкообразную структуру. Протеосо-
МНС I класса. Антигены экзогенного про- мы содержат набор эндопептидаз и  обес-
исхождения презентируются в  комплексе печивают протеолитическую активность
с молекулами МНС II класса CD4+ Т-лимфо- цитозоля. В них денатурированные или ме-
цитам (Т-хелперам). Презентации антигена ченные убиквитином белки расщепляются
обязательно предшествует его процессинг. на пептиды от 5 до 15 аминокислотных ос-
Проникшие в  организм антигены подвер- татков. LMP2 и LMP7 кодируют компоненты
гаются внутриклеточному расщеплению, протеосом и способствуют доставке пепти-
в результате которого образовавшиеся пеп- дов к белкам ТАР1 и ТАР2. ТАР-зависимый
тиды связываются с молекулами MHC I или транспорт пептидов в эндоплазматический
II класса. Рецепторы T-клеток распознают ретикулум осуществляется при участии
аминокислотные последовательности этих АТФ. Пептид, перенесенный в просвет эндо-
фрагментов. Процессы переработки и пре- плазматического ретикулума, встраивается
зентации антигенных пептидов в комплексе в  антигенсвязывающий сайт, образуемый
с  молекулами МНС различаются в  зависи- α-цепью МНС I класса. Сродство пептида
мости от происхождения и природы антиге- к  сайту встраивания невысоко: константа
нов — эндогенных (вирусные, опухолевые) связывания составляет примерно 10-5 М.
и экзогенных (белки, бактериальные токси- Вскоре после пептида к  комплексу присо-
ны, аллергены и др.). единяется β2-микроглобулин. После этого
шаперон (калнексин) отделяется от  моле-
5.6. Процессинг эндогенных антигенов кулы. Из эндоплазматического ретикулума
(рис. 5.3А) полностью собранная молекула МНС I по-
Комплексированию эндогенных пепти- падает в комплекс Гольджи, а затем в составе
дов с молекулами МНС I класса способству- везикулы транспортируется на поверхность
ют особенности биосинтеза этих молекул. клеточной мембраны и  презентируется
Для них характерна необычайно высокая CD8+ Т-лимфоцитам.

54
ГЛАВА 5. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

MHC класс I

Транспорт на
поверхность
MHC класс I,
клетки
связанный с

Цитоплазма пептидом

А
α-цепь Калнексин
ЭПР MHC класс I β2-микроглобулин

TAP1 TAP2

Протеин Пептидные
Ядро фрагменты
Протеосома

Ядро

ЭПР MHC класс II Калнексин

Б Инвариантная
Захват АГ путем
эндоцитоза
цепь

АГ
Цитоплазма MHC класс II,
связанный с пептидом

Транспорт на Расщепление АГ до
поверхность пептидных
клетки Встраивание фрагментов
фрагмента АГ в
MHC класс II

MHC класс II

Рис. 5.3. А. Процессинг эндогенных антигенов в комплексе с молекулами МНС. Б. Процессинг


экзогенных антигенов в комплексе с молекулами МНС II.

55
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

5.7. Процессинг экзогенных антигенов цессе играют цепи DM, кодируемые генами,
(рис. 5.3 Б) находящимися в области генов МНС II клас-
При подготовке антигена для представ- са и обладающие сродством к CLIP. В отсут-
ления СD4+-Т-хелперам ситуация сущест- ствие DM формируются молекулы II класса,
венно иная, хотя при этом достигаются большая часть которых оказывается запол-
сходные конечные результаты. Сначала ан- нена молекулами CLIP. Образовавшийся
тигены поглощаются АПК (по  механизму комплекс выносится на поверхность клетки,
эндоцитоза). Начальная фаза этого про- но затем может возвратиться в цитоплазму
цесса — адсорбция белков на поверхности в результате эндоцитоза в составе мембран
клеток — может осуществляться при низ- ранних эндосом, при этом в эндосомах мо-
кой температуре и не требует затрат энер- гут оказаться внеклеточные белки. Сфор-
гии. В  течение часа антиген уже в  значи- мировавшиеся комплексы молекул МНС II
тельной степени перерабатывается внутри класса и  экзогенных пептидов выносятся
клетки, и его фрагменты экспрессируются на  поверхность клеток и  презентируются
на поверхности в составе молекулы МНС II CD4+-Т-лимфоцитам.
класса, хотя для полного завершения это- C изучением HLA-системы стала воз-
го процесса требуется несколько часов (до можна разработка новых клеточных техно-
10−20 ч). В эндоплазматическом ретикулуме логий, таких как пересадка клеток костного
синтезируются α- и β-цепи молекул МНС II мозга от добровольцев онкогематологичес-
класса, которые встраиваются в мембрану, ким больным и др.
а  образующийся димер стабилизируется В современных иммуногенетических ис-
с помощью не только шаперона калнексина, следованиях большое внимание уделяется
но и инвариантной цепи Ii с молекулярной поискам возможных ассоциаций между ан-
массой 31 000−41 000 Да. Фрагмент инвари- тигенами HLA и различными заболевания-
антной цепи, обозначаемый CLIP (от англ. ми, и к настоящему времени найдено свыше
Class II associated invariant chain peptide), 100 таких ассоциаций.
встраивается в бороздку молекулы МНС II Связь HLA с заболеваниями базируется
класса. Везикулы, которые содержат молеку- как на генетической детерминированности
лы МНС II без антигенного пептида, слива- (сцепленности), так и на генетической ассо-
ются с ранними эндосомами, содержащими циации. В первом случае «патологический»
экзогенные белки. Пептидные фрагменты ген имеет истинное сцепление с HLA-комп-
антигена, имеющие сродство к антигенсвя- лексом, то есть локализуется в той же хро-
зывающему участку молекулы МНС, встраи- мосоме. Однако, чаще эта связь проявля-
ваются в щель, при этом происходит отделе- ется в  форме ассоциаций, которые имеют
ние Ii-цепи от образовавшегося комплекса. различную степень проявления. В этих слу-
В  условиях закисления внутренней среды чаях можно говорить лишь о предрасполо-
эндосом активируются протеиназы, кото- женности к патологии. Причем один и тот
рые «отстригают» участки белков, не умес- же ген может иметь сильную связь с одним
тившиеся в щель. Важную роль в этом про- заболеванием и слабую связь с другим. В на-

56
ГЛАВА 5. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

стоящее время установлена большая груп- Ассоциации HLA-комплекса с заболева-


па болезней, в  определенной степени ас- ниями имеют популяционные и этнические
социированных с отдельными антигенами особенности. Например, антигены, пред-
и гаплотипами (набором антигенов) HLA. ставленные во всех расах, в  определенных
Большинство HLA-ассоциированных бо- этнических группах имеют большую или
лезней в  той или иной степени являются меньшую фенотипическую частоту.
иммунопатиями, при которых проявляется
аутоиммунный или иммунодефицитный ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
компонент. Предрасположенность к  этим 1. Дайте определение главного комплекса
заболеваниям увеличивает вероятность гистосовместимости.
сбоя в работе иммунной системы. 2. Назовите основные функции МНС.
Для оценки связи HLA-антигенов и за- 3. Перечислите особенности генов МНС
болеваний используют показатель относи- и их наследования.
тельного риска заболевания, который опре- 4. Охарактеризуйте строение и  функции
деляется как отношение частоты развития молекул МНС I и II класса.
заболевания при наличии данного аллеля 5. Назовите основные этапы процессинга
или его отсутствии (табл. 5.1). эндогенных антигенов.
6. Назовите основные этапы процессинга
Таблица 5.1. Связь между предрасположеннос- экзогенных антигенов.
тью к аутоиммунным заболеваниям и опреде-
ленными гаплотипами HLA
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
Относительный Выберите один или несколько правильных
Заболевание Антиген риск развития
заболевания, в % ответов.
Анкилозирующий
В27 90,0 1. МОЛЕКУЛЫ МНС II УЧАСТВУЮТ
спондилит
В ПРЕДСТАВЛЕНИИ
Болезнь Рейтера В27 37,0
АНТИГЕНА И ПРИСУТСТВУЮТ
Амилоидоз
при ревматоидном В27 8,2
НА ПОВЕРХНОСТИ
артрите 1) Нейронов.
Инсулинзависимый
2) Всех ядросодержащих клеток.
DR3/4 33,0 3) Антигенпрезентирующих клеток.
сахарный диабет
Тиреоидит Хашимото DR5 3,2 4) Гепатоцитов.
5) Тучных клеток.
Ювенильный
DR8 8,1
ревматоидный артрит
2. Т-ЛИМФОЦИТЫ
Рассеянный склероз DR2, DQ6 12,0
РАСПОЗНАЮТ АНТИГЕН,
Язвенный колит ПРЕДСТАВЛЯЕМЫЙ
DR2 ≈10−30
и болезнь Крона
В АССОЦИАЦИИ
Целиакия DR3 21,0 С МОЛЕКУЛАМИ

57
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

1) Цитокинов. 3) Проточную цитофлуориметрию.


2) Главного комплекса 4) Иммуногистохимические
гистосовместимости (HLA). методы.
3) Иммуноглобулинов. 5) Все перечисленные.
4) Белков острой фазы.
5) Комплемента. 7. ОХАРАКТЕРИЗУЙТЕ
HLA-ФЕНОТИП
3. КОРЕЦЕПТОР Т-ЛИМФОЦИТОВ CD8 1) Представлен антигенами главного
СВЯЗЫВАЕТСЯ С комплекса гистосовместимости.
1) CD3. 2) Представлен двумя основными
2) Экзогенным антигенным классами.
пептидом. 3) Различается у разных клонов
3) Молекулой MHC II класса. лимфоцитов.
4) Т-клеточным рецептором. 4) Определяет специфичность
5) Молекулой MHC I класса. антигенных рецепторов
лимфоцитов.
4. С УЧАСТИЕМ МОЛЕКУЛ MHC I 5) Имеет отношение
МОГУТ БЫТЬ ПРЕЗЕНТИРОВАНЫ к интенсивности иммунного
1) Бактериальные антигены. ответа.
2) Гаптены.
3) Опухолевые антигены. 8. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС
4) Тимуснезависимые антигены. ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
5) Вирусные антигены. ВКЛЮЧАЕТ
1) CD-антигены.
5. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ РЕГИОН, 2) Антигенраспознающие рецепторы
ВКЛЮЧАЮЩИЙ ГЕНЫ Т-лимфоцитов.
СИСТЕМЫ MHC У ЧЕЛОВЕКА, 3) МНС/HLA-I.
РАСПОЛОЖЕН В 4) MHC/HLA-II.
1) 14 паре хромосом. 5) MHC/HLA- пептиды
2) 10 паре хромосом. (антигенные пептиды).
3) 6 паре хромосом.
4) 5 паре хромосом. 9. МОЛЕКУЛА MHC I КЛАССА
5) 9 паре хромосом. СОСТОИТ ИЗ
1) 1 полипептидной цепи
6. ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОТИПА (α-цепь).
МНС (ГЕНОТИПИРОВАНИЕ) 2) 1 полипептидной цепи
ИСПОЛЬЗУЮТ (β-цепь).
1) Иммуноферментный анализ. 3) 2 полипептидных цепей
2) Полимеразную цепную реакцию. (α-и β-цепь) одинакового размера.

58
ГЛАВА 5. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

4) 2 полипептидных цепей ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ


(α-и β-цепь), α-цепь крупнее β-цепи. 1 – 3.
5) 2 полипептидных цепей 2 – 2.
(α-и β-цепь), β-цепь крупнее α-цепи. 3 – 5.
4 – 3, 5.
10. МОЛЕКУЛА MHC II КЛАССА
5 – 3.
СОСТОИТ ИЗ
6 – 2.
1) 2 легких и 2 тяжелых цепей.
2) 4 легких цепей. 7 – 1, 2, 5.
3) α- и β-цепей. 8 – 1, 3.
4) α-, β- и γ-цепей. 9 – 3, 4.
5) 1 полисахаридной цепи. 10 – 3.

59
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

Рассмотренные в  главе 2 функции но обойтись небольшим набором генов,


врожденного иммунитета важны для за- передаваемых по наследству (так называе-
щиты от  патогенных микроорганизмов мых зародышевых генов; англ. germline).
и продуктов тканевого повреждения, но не- В  связи с  этим в  процессе эволюции
достаточны для поддержания генетичес- адаптивного иммунитета возникает меха-
кого постоянства высокоорганизованных низм перестройки генов, кодирующих анти-
многоклеточных организмов, таких как генраспознающие рецепторы лимфоцитов.
позвоночные. Именно у  них 500 млн лет С  помощью этого механизма из  первона-
назад в  процессе эволюции сформирова- чального небольшого набора генов заро-
лась иммунная система, главной функцией дышевой линии, в процессе соматической
которой стал контроль над генетическим рекомбинации генных сегментов, кодиру-
постоянством внутренней среды многокле- ющих молекулы антител или Т-клеточных
точного организма, осуществляемый Т- и В- рецепторов (TCR), создается огромное раз-
лимфоцитами. Перед иммунной системой нообразие распознающих рецепторов, кото-
возникла задача распознать и  запомнить рые охватывают все существующие в при-
«свое». Все, что антигенно «свое», должно роде антигены. После рождения иммунная
сохраниться, а все что антигенно «чужое», система человека потенциально способна
подлежит удалению из организма. В усло- к узнаванию любого антигена.
виях многомиллионного разнообразия чу- В табл. 6.1. обобщены основные характе-
жеродных антигенных структур невозмож- ристики адаптивного иммунитета.

Таблица 6.1. Основные характеристики адаптивного иммунитета


Основные свойства адаптивного иммунного ответа
1. Ключевую роль выполняют Т- и В-лимфоциты, имеющие клональный принцип организации
2. Молекулы и рецепторы адаптивного иммунитета закладываются на ранних этапах онтогенеза
из небольшого количества зародышевых генов
3. Соматическая рекомбинация генов распознающих рецепторов создает уникальный репертуар,
способный распознать любой АГ
4. Высочайшая специфичность распознавания (антитела высокоспецифичны и селективно связываются
с антигеном)
5. Высочайшая чувствительность (распознавание на уровне отдельных молекул)
6. Иммунологическая индивидуальность
7. Иммуннологическая память (запоминает ранние контакты с антигеном)
8. Иммунологическая толерантность (специфическая «неотвечаемость» на антиген — «иммунитет наоборот»,
в том числе на «свое»)

60
ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

Таким образом, ключевую роль в реак- молекул главного комплекса гистосовмес-


циях адаптивного иммунитета выполняют тимости класса I (утраченное «свое»).
субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, узнаю- Ниже рассматриваются основы адап-
щие антигены с помощью клональных анти- тивного иммунитета, Т- и  В-лимфоциты,
генраспознающих рецепторов (TCR и BCR, этапы дифференцировки, основы распозна-
соответственно). вания антигенов, развития иммунного от-
В процессе развития центральных орга- вета, эффекторные механизмы элиминации
нов иммунной системы изначально форми- антигенов.
руются клеточные элементы с рецепторами
к любому антигену. При поступлении в ор- 6.1. T-лимфоциты: дифференцировка,
ганизм антиген активирует специфичный субпопуляции, функциональная активность
к нему клон лимфоцитов. После этого клет- Цель изучения темы: получение пред-
ки данного клона пролиферируют и  диф- ставлений о развитии, субпопуляциях и функ-
ференцируются в эффекторы, элиминиру- циях T-лимфоцитов, строении и функциях
ющие антиген из организма. По окончании T-клеточного рецептора.
иммунного ответа формируются антиген- Требования к  уровню подготовки:
специфические Т- и В- клетки памяти. студенты должны знать строение и  функ-
В организме млекопитающих врожден- ции органов иммунной системы (костный
ный и адаптивный иммунитет, осуществляя мозг, тимус, периферические органы), иметь
разные задачи, функционируют координи- представление о роли клеток в реализации
рованно. Компоненты врожденного и при- иммунных процессов, иметь представление
обретенного иммунитета тесно связаны об антигене, знать строение и функции мо-
по многим параметрам: лекул главного комплекса гистосовмести-
◆ ДК, макрофаги и другие клетки врожден- мости, иметь понятие о роли презентации
ного иммунитета презентируют антиген в иммунном ответе.
Т-лимфоцитам;
◆ ДК через различные сочетания TLR Основные вопросы темы
и секретируемые цитокины определяют 1. Характеристика Т-лимфоцитов.
направление развития иммунного от- 2. Происхождение и развитие Т-клеток.
вета по клеточному или гуморальному 3. Дифференцировка T-лимфоцитов в ти-
пути; мусе.
◆ компоненты комплемента крайне важ- 3.1. Строение T-клеточного рецептора.
ны для развития и функционирования 3.2. Формирование вариабельности
В-лимфоцитов; антигенраспознающего рецептора.
◆ цитокины, вырабатываемые Т-клетками, 3.3. Стадии дифференцировки T-лим-
макрофагами, тучными клетками, оказы- фоцитов.
вают взаиморегулирующее действие; 3.4. Селекция T-клеток.
◆ естественные киллеры (NK-клетки) унич- 4. Основные субпопуляции T-лимфоци-
тожают в организме клетки, лишившиеся тов, их характеристика и функции.

61
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Основные понятия и термины 6.1.1. Характеристика T-лимфоцитов


TCR  — T-клеточный рецептор (высо- T-лимфоциты представляют собой ге-
коспецифичный антигенраспознающий ре- терогенную группу клеток, различающих-
цептор T-лимфоцитов). ся по  своей функциональной активности.
CD (от  англ. Cluster Differentiation)  — Об особенностях отдельных субпопуляций
единая система номенклатуры антигенных T-клеток будет рассказано ниже. T-лимфо-
маркеров (мембранных белков) клеток им- циты принимают непосредственное участие
мунной системы. в защите организма от различных патогенов
MHC — главный комплекс гистосовмес- и участвуют в иммунных реакциях в качест-
тимости; у человека также обозначается как ве эффекторных и  регуляторных клеток.
HLA. T-лимфоциты способны к специфическому
Антигенпрезентирующая клетка (АПК) — распознаванию антигена при помощи сво-
клетка, обладающая способностью представ- их рецепторов [TCR (T-cell receptor) или
лять T-лимфоцитам фрагменты белковых ТКР (T-клеточный рецептор)] и относятся
антигенов в иммуногенной форме (в комп- к  клеткам адаптивного (приобретенного)
лексе с MHC). иммунитета.
Презентация — процесс представления Общее число лимфоцитов у  взрослого
антигенного пептида антигенпрезентирую- человека составляет примерно 1012 клеток.
щей клеткой для распознавания T-лимфо- При этом в  крови находится лишь около
циту. 1% лимфоцитов, остальные же сосредо-
Феномен двойного распознавания  — точены в  тканях и  рециркулируют между
процесс распознавания T-клеточным рецеп- ними. В  кровотоке около 20% лейкоци-
тором комплекса аутологичной молекулы тов представлены лимфоидными клетка-
MHC и встроенного в нее пептида. ми. На долю T-клеток приходится 55−80%
Реаранжировка генов — процесс пере- от общего количества лимфоцитов крови,
стройки генов T- или B-клеточного рецеп- что в  абсолютном выражении составляет
тора. 950−2100×109 клеток в литре крови.
Двойная негативная клетка  — стадия Морфологически T-лимфоциты пред-
дифференцировки T-лимфоцита, характери- ставляют собой относительно небольшие
зующаяся отсутствием маркеров CD4 и CD8. округлые клетки (диаметр 6−10 мкм) с яд-
Двойная позитивная клетка  — стадия ром бобовидной формы. Ядро лимфоцитов
дифференцировки T-лимфоцита, характе- крупное и занимает большую часть клетки,
ризующаяся одновременной экспрессией оставляя небольшое пространство для не-
маркеров CD4 и CD8. богатой гранулами цитоплазмы. Морфоло-
Селекция — процесс выбраковки созре- гические признаки, однако, не могут быть
вающих лимфоцитов, направленный на от- надежными критериями для причисления
бор способных к распознаванию чужерод- клетки к  T-лимфоцитам, так как сходной
ных антигенов и толерантных к антигенам морфологией обладает и ряд других клеток,
своего организма клеток. например B-лимфоциты.

62
ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

Для достоверного определения прина- его «тонкой настройки» при образовании.


длежности клетки к T-лимфоцитам исполь- Антигеннезависимая дифференцировка
зуют методы выявления ее поверхностных T-лимфоцитов длится несколько дольше
и/или внутриклеточных маркеров. Основ- (около 20 суток), чем у B-лимфоцитов. Ос-
ным и  специфическим маркером T-клет- новные этапы развития T-клеток начина-
ки является комплекс TCR-CD3, строение ются с миграции общих лимфоидных пред-
и этапы формирования которого будут рас- шественников (Common Lymphoid Progenitor,
смотрены ниже. Различные субпопуляции CLP) из костного мозга в тимус, который,
T-лимфоцитов также могут быть идентифи- в отличие от костного мозга, содержит эпи-
цированы по дополнительным, специфич- телиальные клетки, необходимые для нор-
ным для них мембранным маркерам. мального созревания T-лимфоцитов. Кроме
того, в тимусе продуцируются особые пеп-
6.1.2. Происхождение и развитие T-лимфоцитов тидные медиаторы — гормоны тимуса (ти-
T-лимфоциты являются производными мулин, тимозины, тимопоэтины), которые
лимфоидного ряда дифференцировки кро- также необходимы для полноценного раз-
ветворной стволовой клетки, располагаю- вития и функционирования T-лимфоцитов.
щейся в  костном мозге (в  эмбриональном Основными маркерами CLP являются CD34
периоде — в желточном мешке и печени). (адгезивная молекула, рассматривается как
События, происходящие при антигеннеза- основной маркер гемопоэтических стволо-
висимой дифференцировке T-лимфоцитов, вых клеток) и CD117 (рецептор для факто-
очень сходны с таковыми при созревании ра стволовых клеток); также в небольшом
B-клеток и включают образование клеток, количестве на них обнаруживается маркер
пролиферацию, формирование антигенрас- CD4. Помимо упомянутых молекул на мем-
познающего рецептора, корецепторов и се- бране этих клеток выявляются CD7, CD38,
лекцию лимфоцитов. После завершения CD44 (во  многом определяет миграцию
антигеннезависимой дифференцировки предшественников T-лимфоцитов в тимус),
T-лимфоциты мигрируют из тимуса и рассе- CD45RA (CD45  — общий маркер лейко-
ляются в периферические органы иммунной цитов, данная молекула участвует в пере-
системы, где они смогут взаимодействовать даче активационных сигналов, изоформа
с антигеном и участвовать в формировании CD45RA является одним из маркеров наив-
иммунного ответа. ных T-клеток).
Однако в дифференцировке T- и B-кле-
ток присутствует и  существенное разли- 6.1.3. Дифференцировка T-лимфоцитов в тимусе
чие, связанное с тем, что микроокружение, Строение TCR
формируемое костным мозгом, не  может В тимусе у созревающих T-лимфоцитов
обеспечить всех необходимых условий для происходит формирование TCR, который
полноценного развития T-лимфоцитов. Это впоследствии будет обеспечивать распоз-
связано с тем, что особенности процессов навание антигеных пептидов, встроенных
распознавания с  участием TCR требуют в  молекулы главного комплекса гистосов-

63
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

местимости клеток собственного организ- T-лимфоцита в  процессе взаимодействия


ма. На рис. 6.1 представлено схематическое с  комплексом MHC-антигенный пептид.
изображение TCR и входящих в его состав Этот комплекс получил название CD3, он
полипептидных цепей. состоит из нескольких консервативных по-
Антигенраспознающую функцию вы- липептидных цепей: γ, δ, ε, ζ. Цепи γ, δ, ε так-
полняет димер, состоящий из α- и β-цепей. же относятся к суперсемейству иммуногло-
Каждая из  них имеет короткий цитоплаз- булинов и имеют по одному внеклеточному
матический фрагмент, трансмембранный домену. Цитоплазматический участок этих
участок и  два внеклеточных домена (кон- цепей несет тирозинсодержащую актива-
стантный, расположенный ближе к  мемб- ционную аминокислотную последователь-
ране, и  вариабельный, располагающийся ность ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based
дистальнее). α- и β-цепи относятся к супер- Activation Motif). ζ-Цепь не относится к им-
семейству иммуноглобулинов и скреплены муноглобулиновому суперсемейству; обра-
между собой дисульфидной связью, распо- зует димер, стабилизируемый расположен-
ложенной достаточно близко к мембране. ной над мембраной дисульфидной связью;
В  состав TCR помимо антигенраспоз- ζ-цепь также обозначается как CD247. Каж-
нающих цепей входит комплекс сигналь- дая субъединица ζ-цепи в цитоплазматичес-
ных молекул, обеспечивающих активацию кой части содержит по три активационных
последовательности ITAM, что указыва-
CD8 ет на ее существенный вклад в активацию
CD4 клетки.
С  TCR тесно связаны корецепторные
молекулы T-лимфоцитов, способствующие
α β более эффективному взаимодействию с мо-
Vα Vβ лекулами главного комплекса гистосовмес-
тимости, а также участвующие в активации
CD3 CD3 клетки. CD8 взаимодействует с  участком
γ Cα Cβ δ α3-домена MHC I, а  CD4  — с  β2-доменом
ε ε
MHC  II. Такое взаимодействие повышает
сродство TCR к комплексу антигена с моле-
кулой MHC примерно в 100 раз. Оба коре-
Fyn Fyn Lck Lck
цептора относятся к суперсемейству имму-
ноглобулинов, CD4 имеет 4 внеклеточных
ITAM ζ ζ домена, а CD8 — гетеродимер (α- и β-цепь,
ITAM по одному внеклеточному домену в каждой).
ITAM
ITAM
ITAM Формирование вариабельности TCR
Рис. 6.1. Рецепторный комплекс TCR и коре- В  связи с  чрезвычайным разнообра-
цепторные молекулы. зием антигенов, с которыми может столк-

64
ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

нуться организм, и  высочайшим уровнем V-, D- и J-сегментов (рис. 6.2, 6.3). Процесс


специфичности TCR при взаимодействии реаранжировки контролируется эндонук-
с антигеном возникает необходимость фор- леазами, вырезающими неиспользуемые
мирования огромного числа разнообраз- сегменты. Эти ферменты кодируются гена-
ных по своему строению, а следовательно, ми RAG1 и  RAG2. Мутации, возникающие
и  специфичности TCR. Некоторые источ- в  этих генах, приводят к  тяжелой комби-
ники указывают на то, что вариабельность нированной иммунной недостаточности
TCRαβ достигает 1016−1019 вариантов. Такой с практически полным отсутствием у паци-
уровень вариабельности белковых молекул ента T- и B-лимфоцитов. Еще один фермент,
не может быть обеспечен с помощью толь- называемый терминальной дезоксирибо-
ко простого увеличения количества генов, нуклеотидилтрансферазой (ТdТ), обеспечи-
их кодирующих, так как общее количество вает добавление олигонуклеотидов в местах
генов у человека не превышает 3×104. Кро- рекомбинации. Аналогичным образом про-
ме того, такое разнообразие не может быть исходит перегруппировка генов α-цепи TCR.
реализовано на  уровне одного организма Процесс генетической перестройки, со-
(у человека насчитывается порядка 1012 лим- пряженный с таким количеством случайных
фоидных клеток) и реализуется на популя- событий, может приводить к  формирова-
ционном уровне. нию дефектного гена, для которого невоз-
Разнообразие антигенраспознающих можна транскрипция и трансляция (напри-
рецепторов T-лимфоцитов обеспечивается мер, из-за образования неправильной рамки
в результате процесса перегруппировки (ре- считывания). В  таком случае происходит
аранжировки) генов TCR. Гены T- и B-кле- перегруппировка этих же генов во второй
точного рецептора присутствуют у  всех хромосоме. Если перегруппировка прошла
клеток организма (исключая, конечно, безъ- удачно с  первого раза, то перегруппиров-
ядерные), однако лишь у лимфоцитов они ка генов во второй хромосоме блокируется
подвергаются процессу перегруппировки. в результате прекращения экспрессии генов
В  процессе формирования зрелого RAG1 и RAG2. При неудачном завершении
V-гена β-цепи происходит сближение и со- перегруппировки в обеих хромосомах клет-
единение случайно избранных зародышевых ка подвергается апоптозу.

V-гены D-гены J-гены C-гены

V1 V2 V3 Vn C

Зародышевые гены

Перестроенные гены V1 V2 V3 D J C

Рис. 6.2. Перегруппировка генов TCR.

65
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Неперестроенные гены гаметной конфигурации (зародышевой линии)


α-цепи
LVα1 LVαn LVδ1 LVδn Dδ1 Dδ2 Jδ1 Jδ2 Cδ LVδ5 Jδ1 Jδ2 Jαn Cα
5’ 3’

Перестроенные гены LVα1 LVα2 LVα Jα Jαn Cα


α-цепи 5’ 3’

Vα Jα Cα
Белковый продукт
α/β-гетеродимер

S-S
T-клетка
(TKP)
VβDβJβCβ

Перестроенные гены LVβ1 LVβDβJβ Cβ Dβ2 Jβ Cβ2 LVβ14


β-цепи 5’ 3’

LVβ
LVβ LVβn Dβ Jβ Cβ1 Dβ2 Jβ Cβ2 LVβ14
5’ 3’
Гены зародышевой линии β-цепи

Рис. 6.3. Перегруппировка генов TCR и экспрессия их продуктов на мембране.

В табл. 6.1.1 представлены данные об ис- Стадии дифференцировки T-лимфоцитов


точниках формирования разнообразия ан- Мигрировавшие в тимус предшествен-
тигенраспознающих цепей TCR. ники T-лимфоцитов называют тимоцитами.

Таблица 6.1.1. Факторы, определяющие разнообразие TCR


Источник вариабельности α-цепь β-цепь γ-цепь δ-цепь
Число функционирующих V-сегментов 45 41 4-6 3
Число вариантов D-сегментов – 2 – 2
Число вариантов J-сегментов 45 41 3 2
Неточность разрывов/соединений нити ДНК + + + +
Использование 3 рамок считывания D-сегментов – ++ – –
N- (благодаря ферменту TdT) и P- (благодаря разрешению «шпилек»)
+ ++ + ++
нуклеотиды
Число комбинаций V(D)J 103 70
Число комбинаций цепей 1011 106
Всего вариантов 1016 109

66
ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

Процессы дифференцировки тимоцитов По  мер е созр ев ания тимоциты


(табл. 6.1.2) во многом связаны с корецеп- (DN2-клетки, CD44+CD25+) перемещают-
торными молекулами T-клеток CD4 и СВ8. ся в сторону наружных слоев коры тимуса.
По наличию или отсутствию этих молекул Продолжительность развития DN2 состав-
получили свое название некоторые стадии ляет 2 суток.
развития тимоцитов. После миграции обще- На стадии DN3 (CD44–CD25+) начинает-
го лимфоидного предшественника в тимус ся процесс перегруппировки V-генов TCR.
на его мембране не выявляются молекулы В  результате реаранжировки генов T-кле-
CD4 или CD8, поэтому такие клетки получи- точного рецептора на стадии DN3 от основ-
ли название двойных негативных (от англ. ной популяции T-лимфоцитов, TCR кото-
Double Negative, DN); их фенотип обозна- рых образован α- и  β-цепями, отделяется
чается как CD4–CD8–. В некоторых случаях минорная (около 5%) популяция T-клеток
эти клетки называют трижды негативными, (γδ-T-лимфоциты). Ведущим фактором,
так как на этой стадии у них еще отсутству- обеспечивающим начало перестройки генов
ет комплекс CD3, соответственно, фенотип TCR и поддерживающим выживание тимо-
записывается как CD3–CD4–CD8–. По мере цитов, является интерлейкин-7 (ИЛ-7).
созревания тимоциты начинают экспрес- Стадия двойной позитивной (DP) клет-
сировать сразу оба маркера  — CD4+CD8+. ки, следующая за  DN3, длится около двух
Соответственно, такие клетки получили суток. За это время происходит завершение
название двойных позитивных (от  англ. перегруппировки V-гена α-цепи и формиро-
Double Positive, DP). В  процессе дальней- вание полноценного комплекса TCR–CD3.
шей дифференцировки у тимоцита остается После окончания перестройки генов и экс-
лишь один из этих маркеров. Такие клетки прессии полноценного рецептора на  мем-
называются моноположительными (от англ. бране T-клеток происходит их отбор на ос-
Singe Positive, SP). Оставшийся маркер будет новании способности к распознаванию.
определять принадлежность T-лимфоцита
к субпопуляции хелперных или регулятор- Селекция T-лимфоцитов
ных клеток (CD4+) или к цитотоксическим Процесс отбора T-лимфоцитов подраз-
лимфоцитам (CD8+). деляется на два этапа: сначала происходит
DN-клетки в  процессе созревания про- позитивная (положительная), потом нега-
ходят несколько подстадий, различающихся тивная (отрицательная) селекция.
по наличию маркеров CD44 и CD25. Так, са- Оба эти процесса направлены на  то,
мые ранние тимоциты (DN1, CD44+CD25–) об- чтобы из всего сформировавшегося в про-
наруживаются в перимедуллярной зоне коры цессе реаранжировки генов разнообразия
тимуса (внутренний слой коры). На  этом T-лимфоцитов отобрать только те, кото-
этапе дифференцировки V-гены TCR имеют рые способны к  распознаванию антигена,
зародышевую конфигурацию. Эти клетки но безопасны для собственного организма.
подвергаются активному делению (до 10 де- Необходимость такого отбора диктуется
лений), что длится около 10 суток. случайностью процесса формирования спе-

67
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Таблица 6.1.2. Стадии дифференцировки T-лимфоцитов

SP (Оди-
SP (Одинар-
нарная
ная позитив-
позитивная
Стадия DN1 (Двойная DP (Двойная ная T-клетка;
T-клетка;
негативная DN2 (ПроT) DN3 (ПреT) позитивная CD4+ =>
CD8+ =>
T-клетка) T-клетка) хелперные и
цитотокси-
регуляторные
ческие лим-
лимфоциты)
фоциты)
Миграция Миграция во
Локализация Внутренний Наружный Медулляр- Медуллярный
в наружные внутренние
клетки слой коры слой коры ный слой слой
слои коры слои коры
CD44
Мемб- CD25
ранные
CD3
марке-
ры CD4
CD8
Зародышевая Начало Завершение
Формирова-
конфигурация перестройки перестройки Формирование
Пере- ние субпопу-
Основные генов TCR, гена Vβ TCR, Vα TCR, по- субпопуляции
строй- ляции CD8+,
события диф- пролиферация пролифе- ложительная CD4+, эмиграция
ка гена эмиграция в
ференцировки под действием рация под селекция, от- в периферические
Vβ TCR периферичес-
фактора ство- действием рицательная органы
кие органы
ловых клеток ИЛ-7 селекция
Прото-
Наличие TCR CD3 (в ци- TCR–CD3
рецептор TCR–CD3 TCR–CD3
на мембране топлазме) (low)
преTCRα/β

цифичности антигенраспознающего рецеп- к выживанию, в противном случае T-клетка


тора при перегруппировке TCR. подвергается апоптозу (гибнет до 90% всех
Позитивная селекция осуществляется CD4+CD8+ тимоцитов).
на стадии двойной позитивной клетки, когда Негативная селекция выживших после
тимоциты наиболее чувствительны к апопто- позитивной селекции тимоцитов происхо-
зу, а их выживаемость обеспечивается за счет дит в кортикомедуллярной и медуллярной
контактов с эпителиальными клетками коры зонах тимуса и  осуществляется с  участи-
тимуса. При миграции тимоцитов от перифе- ем дендритных и  эпителиальных клеток,
рии коры к кортикомедуллярной области они презентирующих собственные антигены
тесно контактируют с эпителиальными клет- организма. Негативная селекция сводится
ками. Если при таком контакте тимоцит с по- к элиминации тимоцитов, способных свя-
мощью своего TCR взаимодействует с моле- зывать комплекс MHC-пептид со слишком
кулами MHC I или II, то он получает сигнал высоким сродством, так как выход таких

68
ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

клеток за  пределы тимуса может индуци- этого двойная позитивная клетка утрачивает
ровать аутоиммунные процессы. В резуль- один из маркеров и продолжает экспресси-
тате выживают только клетки (около 50% ровать второй. Так происходит разделение
из  прошедших положительную селекцию тимоцитов на  2 основные субпопуляции
клеток), обладающие средним сродством T-лимфоцитов: популяцию CD4+ (хелперные
к аутологичным комплексам MHC–пептид. и регуляторные T-лимфоциты) и популяцию
Эти клетки после завершения дифферен- СВ8+ (цитотоксические T-лимфоциты, ЦТЛ).
цировки будут покидать тимус, расселять- Выбор корецептора, который будет экспрес-
ся в периферические органы и участвовать сироваться у T-лимфоцита, осуществляется
в антигенспецифическом иммунном ответе. в соответствии с тем, с молекулой MHC како-
го класса он взаимодействует. Тимоциты, ре-
6.1.4. Основные субпопуляции T-лимфоцитов, агирующие с MHC I, сохраняют экспрессию
их характеристика и функции CD8, а те, что способны к взаимодействию
Одновременно с  осуществлением про- с MHC II, сохраняют корецептор CD4. После
цессов селекции тимоцитов происходит их этого клетки приобретают соответствующую
разделение на  субпопуляции. В  результате функциональную активность.

DN3

αβТ-клетки
γδТ-клетки
85–90%
10–15%

CD8αα
CD4+ CD8+
Т-клетки
Т-клетки T-клетки
8–10%
40–45% 35–40%

NKТ-клетки
3–5%

CD4+
CD4+25– CD8αβ
CD25hi
Т-хелперы ЦТЛ
Тreg
35–40% 25–30%
5–7%

Рис. 6.4. Популяции лимфоцитов, развивающихся в тимусе.

69
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

После завершения процессов селек- и слизистой оболочке ЖКТ. Данная попу-


ции и формирования популяций T-клеток ляция может выполнять цитотоксическую
они эмигрируют в периферические органы или цитокинпродуцирующую функцию.
иммунной системы. Здесь они будут взаи- От  классических T-лимфоцитов они так-
модействовать с  антигеном, подвергаться же отличаются по наличию корецепторов
дальнейшей дифференцировке и осущест- CD4 и CD8: для них не показана экспрес-
влять иммунную защиту. сия CD4, а CD8 присутствует лишь у час-
Основные популяции T-лимфоцитов, ти γδT-лимфоцитов в  виде гомодимера
формируемые в  тимусе, представлены CD8αα (вместо гетеродимерного варианта
на рис. 6.4. Кратко перечислим особеннос- CD8αβ). Еще одним существенным отли-
ти каждой субпопуляции T-лимфоцитов. чием этой популяции T-лимфоцитов явля-
Большинство T-лимфоцитов (85−90%) ется необязательность предварительного
несут на своей поверхности TCR, имеющий процессинга и презентации антигена, они
в  своем составе α- и  β-цепи. Эти клетки, могут распознавать нативные антигенные
как уже было рассмотрено ранее, делятся структуры и  не только пептидной при-
на  CD8+, имеющие цитотоксическую на- роды.
правленность против измененных клеток Особое место занимает популяция
собственного организма (ЦТЛ), и  CD4 +. NKT-клеток. Они несут на своей поверхнос-
CD4 +-лимфоциты можно разделить еще ти как молекулы, характерные для NK-кле-
на две популяции в зависимости от наличия ток (CD56, KIR, CD161), так и рецепторный
на их мембране молекулы CD25: CD25– — комплекс TCR–CD3. Эти клетки выпол-
T-хелперы, продуцирующие цитокины, няют цитотоксическую и  регуляторную
необходимые для развития полноценного функцию, а также являются продуцентами
иммунного ответа и определяющие направ- ИФН-γ.
ленность его реакций по  клеточному или Таким образом, основные этапы раз-
гуморальному типу, и  CD25+  — T-регуля- вития (антигеннезависимую дифференци-
торные клетки, контролирующие интенсив- ровку) T-лимфоциты проходят в  тимусе.
ность иммунных реакций и  участвующие Формирование антигенной специфичнос-
в поддержании периферической аутотоле- ти T-клеточного рецептора происходит
рантности. во время антигеннезависимой дифферен-
γδT-Клетки в составе TCR несут γ- и δ-цепи цировки в тимусе. Специфичность T-кле-
вместо α- и  β-цепей. Образование таких точного рецептора определяется в процес-
T-клеток характерно для более ранних се перегруппировки генов. Корецепторы
этапов развития организма, они предшес- обеспечивают проведение дополнитель-
твуют αβT-лимфоцитам. Однако с  воз- ных активационных сигналов и усилива-
растом их образование становится менее ют взаимодействие с  комплексом MHC–
интенсивным (различные источники ука- АГ. Селекция T-лимфоцитов обеспечивает
зывают цифры от 1 до 15%). Локализуют- поддержание жизнеспособности клеток,
ся γδT-клетки преимущественно в  коже распознающих аутологичный комплекс

70
ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

MHC–пептид со  средним сродством, что няют метод проточной цитофлуориметрии


обеспечивает отбор клеток, способных с использованием меченных флюорохром-
к распознаванию, но не опасных для собст- ными красителями моноклональных ан-
венного организма. В тимусе T-лимфоци- тител к  специфическим поверхностным
ты подразделяются на  функциональные маркерам этих клеток и показателей свето-
субпопуляции: T-хелперы (CD4 +), T-регу- рассеяния.
ляторные клетки (CD4+CD25+) и T-килле- На  гистограммах (рис.  6.5 А−Г), полу-
ры (CD8+). ченных при анализе клеток периферической
крови человека методом проточной цито-
Практическая часть флуориметрии, отметьте основные популя-
Для выявления T-лимфоцитов и их суб- ции T-лимфоцитов. Охарактеризуйте роль
популяций в клеточных суспензиях приме- этих клеток в иммунной системе.

А В

Б Г

Рис. 6.5. Гистограммы (А−Г), полученные при анализе клеток периферической крови человека
методом проточной цитофлуориметрии.

71
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ 1) На стадии двойной негативной


1. К чему может привести удаление тимуса клетки.
на ранних этапах развития организма? 2) На стадии двойной позитивной
2. Какова роль тимуса в дифференцировке клетки.
T-лимфоцитов? 3) На стадии одинарной позитивной
3. На что направлена отрицательная и поло- клетки.
жительная селекция? 4) После выхода T-лимфоцита
4. Как формируется разнообразие TCR? из тимуса.
5. Перечислите основные субпопуляции 5) При взаимодействии
T-клеток. Каково их соотношение у здо- с макрофагами.
ровых людей?
6. Какие цепи входят в состав TCR? Опиши- 4. ПРОЦЕСС ПЕРЕГРУППИРОВКИ
те их роль. ГЕНОВ TCR НЕОБХОДИМ
7. Что происходит раньше: формирование 1) Для обеспечения иммунологической
клонов или субпопуляций? толерантности.
2) Устранения последствий ошибок
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ селекции T-клеток.
Выберите один или несколько правильных 3) Создания разнообразия
ответов. антигенраспознающих рецепторов.
4) Разделения T-лимфоцитов
1. АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ на субпопуляции (CD4+, CD8+).
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА 5) Модификации T-клеток во время
T-ЛИМФОЦИТОВ ПРОИСХОДИТ В распознавания антигена.
1) Лимфатических узлах.
2) Селезенке. 5. ОБЩИМ МАРКЕРОМ
3) Гипофизе. T-ЛИМФОЦИТОВ ЯВЛЯЕТСЯ
4) Щитовидной железе. 1) CD3.
5) Тимусе. 2) CD4.
3) CD8.
2. ФУНКЦИЕЙ TCR ЯВЛЯЕТСЯ 4) CD16.
1) Взаимодействие с цитокинами. 5) CD34.
2) Связывание липополисахаридов.
3) Активация комплемента. 6. АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩАЯ ЧАСТЬ
4) Распознавание комплекса TCR СОСТОИТ
MHC−антигенный пептид. 1) Из двух легких и двух тяжелых цепей.
5) Связывание антител. 2) Молекулы MHC I класса и CD8.
3) Молекулы MHC II класса и CD4.
3. СПЕЦИФИЧНОСТЬ TCR 4) α- и β-цепей, имеющих по
ЗАКЛАДЫВАЕТСЯ 2 внеклеточных домена.

72
ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

5) α- и β-цепей, имеющих по 1) Позитивная селекция.


3 и 1 внеклеточных домена, 2) Формирование
соответственно. антигенраспознающего репертуара
TCR.
7. НЕОБХОДИМОСТЬ ПОЗИТИВНОЙ 3) Антигензависимая активация.
И НЕГАТИВНОЙ СЕЛЕКЦИИ 4) Элиминация аутореактивных
T-ЛИМФОЦИТОВ В ТИМУСЕ клонов.
ВЫЗВАНА 5) Синтез антител.
1) Отсутствием корецепторных
молекул у некоторых тимоцитов. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
2) Случайностью процесса 1 – 5.
перегруппировки генов TCR. 2 – 4.
3) Наличием у некоторых тимоцитов 3 – 1.
BCR.
4 – 3.
4) Позитивная и негативная селекция
5 – 1.
характерна только для B-клеток.
6 – 4.
5) Снижением выработки тимических
гормонов при старении. 7 – 2.
8 – 1.
8. ПЕРЕГРУППИРОВКА ГЕНОВ TCR 9 – 1.
ПРОИСХОДИТ НА СТАДИИ 10 – 1, 2, 4.
1) Двойной негативной клетки.
2) Двойной позитивной клетки.
3) Одинарной позитивной клетки (CD4+).
4) Одинарной позитивной клетки
(CD8+).
5) Постоянно в течение жизни
T-лимфоцита.

9. ДЛЯ T-ХЕЛПЕРОВ
ХАРАКТЕРНЫ МАРКЕРЫ
1) CD3, CD4.
2) CD3, CD8.
3) CD4, CD8.
4) CD16, CD56.
5) CD34, CD117.

10. ПРИ СОЗРЕВАНИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ


В ТИМУСЕ ПРОИСХОДИТ

73
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

6.2. В-лимфоциты. Дифференцировка, т.е. изотип определяется типом тяжелых це-


субпопуляции, функциональная активность пей. Изотипы одинаковы у всех особей одно-
Цель изучения темы: получить пред- го вида. В зависимости от изотипа выделяют
ставление о B-лимфоцитах и их субпопуля- классы и субклассы иммуноглобулинов.
циях, основных маркерах, этапах дифферен- Аллотипы — индивидуальные аллельные
цировки и их функциях. варианты иммуноглобулинов в пределах од-
Требования к уровню подготовки сту- ного изотипа, обусловленные внутривидовой
дентов: необходимо знать строение и функ- вариабельностью константных доменов или
ции центральных и  периферических ор- каркасных участков вариабельных доменов.
ганов и  тканей иммунной системы, иметь Идиотипы — детерминанты, локализо-
представление о роли иммунокомпетентных ванные в  вариабельных доменах, опреде-
клеток в реализации иммунных процессов. ляющие специфичность молекулы имму-
Иметь базовые знания по генетике. ноглобулина. В  зависимости от  идиотипа
разделяют иммуноглобулины, отличающие-
Основные вопросы темы ся по своей антигенной специфичности, т.е.
◆ Характеристика В-лимфоцитов: имеющие различное строение вариабель-
→ субпопуляции В-лимфоцитов; ных доменов.
→ строение В-клеточного рецептора; CD (Cluster of Differentiation) — единая
→ маркеры В-лимфоцитов. система номенклатуры антигенных марке-
◆ Антигеннезависимая дифференцировка ров клеток иммунной системы.
В-лимфоцитов: Клон лимфоцитов — потомство одного
→ формирование В-клеточного рецептора; лимфоцита, имеющее антигенраспознаю-
→ этапы дифференцировки В-лимфоци- щий рецептор одной антигенной специфич-
тов; ности.
→ селекция В-лимфоцитов. Реаранжировка генов  — процесс пере-
◆ Антигензависимая дифференцировка стройки генов T- или B-клеточного рецептора.
В-лимфоцитов. Селекция — процесс выбраковки созре-
вающих лимфоцитов, направленный на от-
Основные понятия и термины бор способных к распознаванию чужерод-
BCR (B-Cell Receptor)  — B-клеточный ных антигенов и толерантных к антигенам
рецептор  — высокоспецифичный анти- своего организма клеток.
генраспознающий рецептор B-лимфоцитов.
Иммуноглобулины — класс гликозили- 6.2.1. Характеристика В-лимфоцитов
рованных пептидных молекул, способных В-лимфоциты, как и Т-лимфоциты, яв-
специфически связываться с  антигеном ляются истинными иммунокомпетентным
и выполняющих функции антител. клетками. Главной отличительной особен-
Изотипы — детерминанты, определяю- ностью В-лимфоцитов является наличие
щие структурные особенности константных на их поверхности В-клеточных рецепторов
областей тяжелых цепей иммуноглобулинов, (BCR), за счет которых реализуется способ-

74
ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

ность В-лимфоцитов распознавать антиге- Субпопуляции В-лимфоцитов


ны. При этом в отличие от антигенраспоз- В настоящее время известны две субпо-
нающих рецепторов Т-лимфоцитов BCR пуляции В-лимфоцитов: B1- и B2-лимфоци-
способен связываться с нативными антиге- ты, участвующие в реакциях врожденного
нами. Таким образом, В-лимфоциты не тре- и адаптивного иммунитета.
буют презентации предварительно перера- B1-лимфоциты (СD5+-B1a и  CD5--B1b)
ботанного антигена в комплексе с HLA, как образуются во время эмбриогенеза, локали-
это необходимо Т-лимфоцитам. зуются преимущественно в брюшной и плев-
Основной задачей В-лимфоцитов явля- ральной полостях. В1-лимфоциты способны
ется реализация гуморального адаптивного распознавать тимуснезависимые антигены,
иммунного ответа, направленного преиму- при этом они секретируют в основном IgМ
щественно на поражение внеклеточных ин- и не способны к формированию клеток им-
фекционных агентов. После распознавания мунологической памяти. B1-лимфоциты
антигена В-лимфоциты при кооперативном ограничены в  репертуаре распознаваемых
взаимодействии с Т-хелперами пролифери- антигенов, поскольку не имеют значитель-
руют и дифференцируются в плазматические ного разнообразия вариабельных доменов
клетки, являющиеся продуцентами антител, иммуноглобулинов. Антигены, распозна-
а также клетки иммунологической памяти, ваемые ими,  — это наиболее распростра-
обеспечивающие более быстрый и  эффек- ненные соединения клеточных стенок бак-
тивный иммунный ответ при повторном терий. В отличие от других В-лимфоцитов
контакте с этим же антигеном в будущем. B1-клетки способны к  самоподдержанию
Благодаря способности взаимодейст- своей популяции, они играют важную роль
вовать с  антигенами в  нативной форме в первичной защите от патогенных микро-
В-лимфоцит может распознать антиген, организмов, в связи с чем их относят к клет-
захватить его и  в дальнейшем презенти- кам системы врожденного иммунитета.
ровать Т-хелперу, получая при этом не- Вторая субпопуляция — B2-лимфоциты
обходимую стимуляцию для выполнения (СD5-) — проходит дифференцировку сна-
своих эффекторных функций. Выполнение чала в  эмбриональном периоде в  печени,
роли антигенпрезентирующей клетки для а затем, в постнатальном периоде, — в крас-
В-лимфоцитов не менее важно, чем непос- ном костном мозге. Антигензависимый этап
редственная реализация его эффекторных дифференцировки этих клеток идет в лим-
функций в гуморальном иммунном ответе. фатических фолликулах. B2-лимфоциты
В некоторых случаях — при контакте с ти- характеризуются широким разнообразием
муснезависимыми антигенами — В-лимфо- BCR, распознают главным образом тимус-
циты могут активироваться без получения зависимые антигены, способные продуци-
цитокиновой поддержки от Т-хелперов, что ровать иммуноглобулины разных классов,
позволяет им в этом случае реализовывать а  также они могут дифференцироваться
гуморальный иммунный ответ независимо в В-клетки памяти, обеспечивая более эф-
от Т-лимфоцитов. фективный вторичный иммунный ответ.

75
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

CD21
Строение BCR Антиген

По  структуре BCR представляет собой С3


IgM
молекулу иммуноглобулина, встроенную CD19

в мембрану В-лимфоцита. Как и любая моно- CD79 CD79


мерная молекула иммуноглобулина, BCR со-
Igβ Igα
стоит из 4 полипептидных цепей: двух легких Igα Igβ CD81
L-цепей и двух тяжелых H-цепей (рис. 6.6).
Третичная структура L-цепей образована
двумя доменами, причем один из них явля- ITAM ITAM ITAM P P ITAM P ITAM
P P
ется вариабельным (VL), а другой — конс-
тантным (СL). Н-цепи образованы 4−5 доме- B-клеточная активация
нами, причем один из  них также является Рис. 6.7. Рецепторный комплекс BCR.
вариабельным (VН), а  остальные  — конс-
тантными (СН1−СН4). Вариабельные доме- BCR с различной антигенной специфичнос-
ны L- и H-цепей формируют два активных тью. У  зрелого В-лимфоцита антигенрас-
центра — анигенсвязывающие участки BCR. познающие рецепторы обычно относятся
Вариабельные домены отличаются высоким к классам IgM и IgD, т.е. образованы μ- или
разнообразием внутри каждого организма, δ-тяжелыми цепями.
позволяя создавать огромное множество Помимо молекулы иммуноглобулина
в состав антигенраспознающего рецепторно-
го комплекса BCR входят две молекулы Igα
и Igβ (CD79a и CD79b), эти корецепторные
молекулы не способны связывать и распоз-
навать антиген, но они участвуют в трансдук-
ции, т.е. передаче активационного сигнала
к ядру клетки.

Маркеры В-лимфоцитов
Активация В-лимфоцитов усиливается
при участии дополнительных корецептор-
ных молекул: CD21 (CR2-рецептор комп-
лемента 2-го типа), CD19 и CD81. Антиген
может дополнительно взаимодействовать
с  CD21 через фрагмент комплемента С3b,
что в свою очередь приводит к фосфорили-
рованию цитоплазматической части СD19,
Igα и Igβ и активации В-лимфоцита (рис. 6.7).
Часть В-лимфоцитов в составе корецептор-
Рис. 6.6. Структура В-клеточного рецептора. ных комплексов имеет молекулы CD22.

76
ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

Перечисленные корецепторные моле- Основой формирования многообразия


кулы являются одновременно и маркерами BCR является реаранжировка (перестройка)
В-лимфоцитов. Наиболее важный среди них генов, кодирующих строение BCR. В геноме
CD19, т.к. он является самым ранним панкле- предшественников В-лимфоцитов отсутс-
точным (т.е. присущий всем В-лимфоцитам) твуют в готовом виде гены, кодирующие вари-
маркером. Именно его используют в лабора- абельные домены иммуноглобулинов. Име-
торной практике для идентификации и опре- ются несколько групп зародышевых генов,
деления количества В-лимфоцитов. кодирующих структуру легких и  тяжелых
цепей. Легкие и тяжелые цепи иммуноглобу-
6.2.2. Антигеннезависимая дифференцировка линов кодируются генами, расположенными
В-лимфоцитов на  разных хромосомах. Гены, кодирующие
Формирование BCR тяжелую цепь, находятся на  14-й хромо-
Развитие В-лимфоцитов в  эмбриональ- соме и включают большую группу V-генов
ном периоде проходит в печени (у человека (с V-, D- и J-сегментами) и С-генов (кодиру-
с  8−9-й недели развития), в  постнатальном ют константные домены молекулы иммуно-
периоде — в красном костном мозге. Основ- глобулина). Гены, кодирующие легкую цепь
ным процессом дифференцировки В-лимфо- κ, картированы на 2-й хромосоме, гены лег-
цитов является формирование полноценного кой цепи λ — на 22-й хромосоме. Сегменты
антигенраспознающего BCR. Главная задача V (вариабельный), D (разнообразия) и J (со-
дифференцировки — создание многообразия единительный) исходно разделены больши-
BCR, имеющих различную антигенную специ- ми генетическими расстояниями, в процессе
фичность, т.е. различные антигенсвязываю- реаранжировки генов происходит удаление
щие участки, комплементарные множеству ан- части генетического материала, разделяю-
тигенов, существующих в природе. Популяция щего эти фрагменты. При этом из серии за-
В-лимфоцитов имеет клональную структуру: родышевых V-генов в перестройку случай-
антигенраспознающие рецепторы формиру- ным образом вовлекается только один ген,
ются таким образом, что на  каждой клетке что в основном и определяет специфичность
формируется уникальный по специфичности рецептора данной клетки. С-гены, кодиру-
рецептор, предающийся дочерним клеткам. ющие константные домены, перестройке
В  результате пролиферации такой клетки не подвергаются. Принципиальная схема ре-
формируется клон лимфоцитов, способный аранжировки генов антигенраспознающего
распознавать единственный антиген, а вся со- рецептора представлена на рис. 6.8.
вокупность клонов способна распознавать все Можно подсчитать, как показано
возможные антигены. Таким образом, клоны в табл. 6.2.1, что в результате реаранжировки
лимфоцитов отличаются по специфичности генов BCR образуется более 2,5 млн вариан-
антигенраспознающих рецепторов. В процес- тов антигенраспознающих рецепторов. Су-
се антигеннезависимой дифференцировки ществуют и другие дополнительные механиз-
формируется множество клонов В-лимфоци- мы формирования разнообразия рецепторов,
тов, образующих антигенный репертуар. еще больше увеличивающие количество ва-

77
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Хромосомы «Молчащая зона» = интрон

(V)n D J C C C3 C1 C1 C2 C4 C C2
14 H

VDJC Итог: Синтез IgMk


Конечным продуктом
(V)n J C является VHCμ, т.е. тяжелая или IgMλ
2 A цепь IgM, содержащая
конкретный вариабельный
VJC участок
(V)n J C
22 M

VJC

Рис. 6.8. Схема перегруппировки генов тяжелой и легких цепей BCR.

риантов, такие как Р- и N-вставки, соматичес- ровка генов тяжелых цепей BCR. На этой
кая гипермутабельность V-генов и др. стадии начинается синтез μ-цепей и  их
Перестройка зародышевых генов и объ- первоначальное появление в цитоплазме
единение сегментов V, D и J осуществляются клетки, а затем и на мембране в форме пре-
специальными ферментами — рекомбина- ВCR, состоящего из полноценной μ-цепи
зами RAG1 и RAG2. и  суррогатной легкой цепи, лишенной
V-региона.
Этапы дифференцировки B-лимфоцитов Важную роль в  развитии и  функцио-
На  стадии ранней про-В-клетки экс- нировании BCR играют субъединицы Igα
прессируются гены, активирующие ре- (CD79a) и  Igβ (CD79b). Обе субъединицы
комбинацию (кодирующие рекомбиназы появляются на поверхности клетки до экс-
RAG1 и  RAG2), происходит реаранжи- прессии тяжелой μ-цепи.
Таблица 6.2.1. Комбинаторное разнообразие антигенсвязывающих участков иммуноглобулинов,
возникающее в результате реаранжировки зародышевых генов тяжелых и легких цепей иммуно-
глобулинов
Тяжелые цепи Легкая цепь κ Легкая цепь λ
Генные сегменты
Количество генных сегментов у человека
V 51 40 30
D 27 – –
J 6 5 4
Комбинаторное разнообразие соединения
51×27×6 = 8262 40×5 = 200 30×4 = 120
V−D−J сегментов
Разнообразие комбинации легких и тяжелых цепей 8262×200×120 = 2,64×106

78
ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

Последовательность экспрессии и сборки В-лимфоцитом. IgM + В-клетки наиболее


BCR определяет различные стадии развития чувствительны к развитию толерантности.
В-клеток. В отсутствие экспрессии пре-BCR не- В  последней стадии развития зрелого
возможен переход про-В-клеток в пре-В-клет- В-лимфоцита появляется дополнительная
ки. Такие клетки подвергаются апоптозу. экспрессия IgD (табл. 6.2.2).
Появление пре-ВCR на мембране клетки со-
провождается инактивацией генов RAG и ин- Селекция В-лимфоцитов
тенсивной клеточной пролиферацией. Поскольку формирование специфич-
При переходе про-В-клеток в пре-В-клет- ности BCR происходит случайным образом
ки CD79 участвует в запуске перегруппиров- за  счет перестройки генов иммуноглобу-
ки генов легкой цепи. В стадии пре-В-клетки линов, среди многообразия клонов В-лим-
вновь экспрессируются гены RAG1 и RAG2, фоцитов имеются и  такие, которые могут
что необходимо для перестройки генов легкой распознавать аутоантигены. Подобные ау-
цепи и окончательного формирования BCR. тореактивные клоны представляют угро-
После перестройки генов легкой цепи зу для организма, поскольку потенциально
на  В-клетке экспрессируется полноцен- способны реализовывать аутоиммунные ре-
ный BCR, содержащий легкую (κ- или λ-) акции. Поэтому перед экспрессией IgD, т.е.
цепь, μ-цепь и Igα–Igβ (CD79) гетеродимер. до окончательного созревания, происходит
Эту стадию развития называют незрелым выбраковка аутоагрессивных клонов В-лим-

Таблица 6.2.2. Стадии дифференцировки В-лимфоцитов

Стадия
Общий лимфоидный Незрелая
Про-В-клетка Пре-B-клетка Зрелая В-клетка
предшественник В-клетка
Локализация
клетки
CD34
Мемб- CD19
ранные
CD20
марке-
ры CD21
CD79
Зародышевая конфи- Перестройка Завершение Формирование
Повышенная
Основные гурация генов BCR, гена VH BCR, перестройки субпопуляций,
экспрессия
события диф- пролиферация под пролиферация VL BCR, от- миграция в
поверхностного
ференцировки действием фактора под действием рицательная периферические
IgM
стволовых клеток ИЛ-7 селекция органы
Наличие BCR
– – пре-BCR BCR: sIgM BCR: sIgM, sIgD
на мембране

79
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

фоцитов, взаимодействующих с высоким аф- с фолликулярными дендритными клетками,


финитетом с аутоантигенами. Этот механизм представляющими на  своей поверхности
называется делецией аутоагрессивных кло- через Fc-рецепторы комплексы антиген–ан-
нов или селекцией В-лимфоцитов. В процессе титело. В-лимфоциты распознают антиген
селекции незрелые В-клетки (IgM+) взаимо- с помощью специфического BCR. Затем BCR
действуют с помощью BCR с аутоантигенами с антигенной молекулой интернализирует-
(растворенными и связанными с поверхно- ся, т.е. перемещается внутрь В-лимфоцита,
стью клеток). При отсутствии реакции В- подвергается процессингу, и антигенная де-
лимфоцит продолжает нормальное развитие, терминанта, встроенная в молекулу МНС II,
в результате которого образуется функцио- транспортируется на клеточную мембрану.
нально полноценный зрелый В-лимфоцит Для дальнейшей дифференцировки В-клеток
(IgM+IgD+), с высокой экспрессией мембран- необходимо взаимодействие с Т-хелперами.
ного IgM. В  случае распознавания аутоан- В  пролиферирующих центробластах
тигена может происходить индукция анер- происходит дополнительный процесс фор-
гии (т.е. утрата работоспособности клеток), мирования разнообразия антител в резуль-
в  результате которой формируется зрелый тате соматической гипермутации в уже пе-
В-лимфоцит с высокой экспрессией мембран- рестроенных V-генах иммуноглобулинов.
ного IgD. В некоторых случаях может проис- Суть соматической гипермутации заклю-
ходить дополнительное редактирование V-ге- чается в  возникновении точечных мута-
нов В-клеточного рецептора, если после этого ций в V-областях генов иммуноглобулинов
аутореактивность не  утрачивается, клетка (рис. 6.9). Благодаря этому процессу во вре-
подвергается апоптозу. Зрелые В-лимфоциты мя прохождения иммунного ответа аффин-
с полноценным антигенраспознающим BCR ность BCR (соответственно, и антител, ко-
покидают костный мозг и мигрируют в пери- торые будут вырабатываться) к  антигену,
ферические органы иммунной системы. индуцировавшему иммунный ответ, может
многократно возрастать, тем самым повы-
6.2.3. Антигензависимая дифференцировка шая эффективность иммунного ответа.
В-лимфоцитов Финальной стадией дифференциров-
Как таковые В-лимфоциты не выраба- ки В-лимфоцитов является плазматичес-
тывают антител, но они являются предшест- кая клетка. На  мембране плазматической
венниками плазматических клеток, выпол- клетки не  экспрессируются иммуноглобу-
няющих эту функцию. линовые рецепторы, МНС II класса и дру-
Зрелые В-лимфоциты мигрируют в  пе- гие молекулы, характерные для В-лимфо-
риферические лимфоидные органы (лимфа- цитов. Плазмоциты активно синтезируют
тические узлы, селезенку), где формируют и секретируют растворимую форму имму-
первичные фолликулы. Здесь В-лимфоци- ноглобулинов  — антитела. Помимо диф-
ты могут взаимодействовать с антигенами, ференцировки в  плазматические клетки
попадающими сюда по путям лимфогенно- В-лимфоциты могут формировать пул дол-
го и гематогенного распространения, либо гоживущих В-клеток памяти.

80
ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

ные поверхностные маркеры, поскольку все


Увеличение
аффинности к методы, использующиеся для оценки попу-
BCR
АГ
ляций и субпопуляций лимфоцитов, осно-
ваны на применении моноклональных анти-
тел, специфичных к тому или иному маркеру,
в зависимости от целей исследования.
Одним из  наиболее распространен-
Соматический гипермутагенез
Vatiable D J Constant ных методов выявления клеточных мар-
керов считается метод проточной ци-
Гены, кодирующие строение BCR (Ig) тофлуориметрии. С  помощью проточной
цитофлуориметрии, используя меченные
Рис. 6.9. Соматический гипермутагенез генов,
кодирующих вариабельные участки иммуногло- флюоресцентной меткой моноклональные
булинов. антитела, связывающиеся с  определенны-
ми CD-маркерами, можно определить ко-
На  всех этапах дифференцировки личество В-лимфоцитов, а также выделить
В-лимфоцитов важную роль играют цито- различные по функции или стадии разви-
кины  — гуморальные факторы регуляции тия субпопуляции. Это позволяет диагно-
иммунопоэза. Наиболее важными среди них стировать некоторые заболевания, оценить
являются фактор стволовых клеток (ФСК), состояние пациента, прогнозировать даль-
ИЛ-2, ИЛ-7, BAFF. ФСК и ИЛ-7, регулиру- нейшее течение болезни.
ют процессы ранних этапов пролиферации Принцип проточной цитофлуоримет-
и дифференцировки В-лимфоцитов. BAFF рии заключается в следующем. К клеточной
регулирует процессы превращения незре- суспензии, полученной из  периферичес-
лых В-лимфоцитов в зрелые клетки, в том кой крови или других тканей, содержащих
числе под его контролем находятся процес- изучаемые клетки, добавляются меченные
сы селекции, необходимые для выбраковки флюоресцентной меткой моноклональ-
аутореактивных клонов В-лимфоцитов. Все ные антитела, специфичные к одному или
эти колониестимулирующие факторы про- нескольким CD-маркерам лимфоцитов.
дуцируются клетками стромы и микроокру- Моноклональные антитела связываются
жения красного костного мозга. На стадии только с теми клетками, на поверхности ко-
антигензависимой дифференцировки гумо- торых присутствует соответствующий CD-
ральная регуляция осуществляется главным антиген. Меченные таким образом клетки
образом цитокинами, вырабатываемыми пропускаются через систему проточного
Т-хелперами 2-го типа, среди продуктов ко- цитофлуориметра, которая включает систе-
торых стоит выделить ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5. му лазеров и фотодетектор. Лазерное излу-
чение возбуждает свечение флюорохрома,
Практическая часть связанного с моноклональными антитела-
Для оценки популяций и субпопуляций ми, свечение которого будет фиксироваться
В-лимфоцитов необходимо знать их основ- фотодетектором. Таким образом, подсчи-

81
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

тывается количество клеток, связавшихся определяется на  всех В-лимфоцитах, на-


с  моноклональными антителами. Кроме чиная со  стадии про-В-клеток, поэтому
того, по светорассеянию лазерного луча оп- В-лимфоциты обычно характеризуют как
ределяются такие характеристики клеток, CD19+-клетки. Маркер CD21 появляется
как размер и  гранулярность цитоплазмы, на поздних стадиях развития пре-В-клеток.
что позволяет морфологически дифферен- Дифференцировать В-лимфоциты можно
цировать некоторые клетки. и по наличию В-клеточного рецептора. При
Наиболее важным маркером для опре- этом незрелые В-лимфоциты экспрессиру-
деления В-лимфоцитов является CD19: он ют на поверхности только IgM, а зрелые —
IgM и IgD.
Субпопуляции B1 и  В2 можно диффе-
ренцировать по экспрессии на поверхнос-
ти маркера CD5: этот маркер присутствует
только на поверхности В1-лимфоцитов, од-
нако в некоторых случаях (в субпопуляции
В1b) он может и отсутствовать.

Задача 1. На представленной гистограм-


ме (рис. 6.10), полученной с помощью проточ-
ного цитофлуориметра, укажите популяцию
B-лимфоцитов и их относительное количест-
во. Какую еще популяцию лимфоцитов мож-
Рис. 6.10. Гистограмма, полученная с помощью но оценить по данной гистограмме?
проточного цитофлуориметра.
Задача 2. На  представленной гисто-
грамме (рис. 6.11), полученной с помощью
проточного цитофлуориметра, укажите суб-
популяции B1 и В2-лимфоцитов и их отно-
сительное количество.

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ


1. Опишите строение антигенраспознаю-
щего рецептора В-лимфоцитов.
2. Назовите основные мембранные марке-
ры В-лимфоцитов.
3. Каковы основные особенности распоз-
навания антигенов В-лимфоцитами?
Рис. 6.11. Гистограмма, полученная с помощью 4. Назовите и охарактеризуйте субпопуля-
проточного цитофлуориметра. ции В-лимфоцитов.

82
ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

5. Назовите основные этапы антигеннезави- 3) Трансмембранный гликопротеин,


симой дифференцировки В-лимфоцитов. состоящий из четырех полипептидных
6. Что является главным процессом ан- цепей и имеющий
тигеннезависимой дифференцировки 2 антигенсвязывающих участка.
В-лимфоцитов? 4) Белок, имеющий в своем составе
7. В чем состоит принцип селекции незре- легкую и тяжелую цепи, связанный
лых В-лимфоцитов? с мембраной нековалентно.
8. Что является предпосылкой для анти- 5) Гетеродимер, состоящий
гензависимой дифференцировки В-лим- из α- и β-цепей.
фоцитов?
9. Какие клетки являются конечной стади- 3. ЗАРОДЫШЕВЫЕ ГЕНЫ ТЯЖЕЛЫХ
ей дифференцировки В-лимфоцитов? ЦЕПЕЙ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
10. Назовите цитокины, принимающие ВКЛЮЧАЮТ РЕГИОНЫ
участие в процессах дифференцировки 1) B.
В-лимфоцитов. 2) DP.
3) V.
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 4) D.
Выберите один или несколько правильных 5) E.
ответов. 6) J.

1. АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ 4. СЕЛЕКЦИЯ В-ЛИМФОЦИТОВ


ДИФФЕРЕНЦИРОВКА ПРЕДСТАВЛЯЕТ
В-ЛИМФОЦИТОВ ПРОИСХОДИТ 1) Отбор жизнеспособных
1) Тимус. лимфоцитов.
2) Пейеровы бляшки. 2) Выбраковка дефектных клеток.
3) Миндалины. 3) Выбраковка аутореактивных клонов
4) Лимфатические узлы. лимфоцитов.
5) Красный костный мозг. 4) Поиск наиболее аффинных клонов
лимфоцитов.
2. В-КЛЕТОЧНЫЙ РЕЦЕПТОР ЭТО 5) Создание новых клонов
1) Трансмембранный гликопротеин, В-лимфоцитов.
состоящий из двух полипептидных
цепей и имеющий 5. ОСНОВНЫМИ МАРКЕРАМИ
антигенсвязывающий участок. В-ЛИМФОЦИТОВ ЯВЛЯЮТСЯ
2) Трансмембранный 1) CD21.
гликопротеин, состоящий из 2) CD19.
четырех полипептидных цепей 3) CD3.
и имеющий антигенсвязывающий 4) TCR.
участок. 5) CD34.

83
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

6. РЕАРАНЖИРОВКА ГЕНОВ, 3) Естественные киллеры.


ПРОХОДЯЩАЯ ВО ВРЕМЯ 4) В1-лимфоциты.
ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ 5) Плазматические клетки.
В-ЛИМФОЦИТОВ,
ЯВЛЯЕТСЯ 10. АНТИТЕЛА ПРОДУЦИРУЮТСЯ
1) Считыванием генов, отвечающих 1) Т-лимфоцитами.
за синтез маркеров В-лимфоцитов. 2) Нейтрофилами.
2) Перестройкой зародышевых генов 3) Плазмоцитами.
тяжелых цепей иммуноглобулинов. 4) В-лимфоцитами.
3) Удалением интронов из цепи ДНК. 5) NK-клетками.
4) Перестройкой зародышевых генов
TCR. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
5) Запуском считывания генов. 1 – 5.
2 – 3.
7. НА ПОВЕРХНОСТИ 3 – 3, 4, 6.
ЗРЕЛЫХ В-ЛИМФОЦИТОВ
4 – 3.
ПРИСУТСТВУЮТ
5 – 1, 2.
1) IgM.
6 – 2.
2) IgG.
3) IgD. 7 – 1,2.
4) CD19. 8 – 1,3.
5) TCR. 9 – 5.
10 – 4.
8. ДЛЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
B-ЛИМФОЦИТОВ НЕОБХОДИМО
ПРИСУТСТВИЕ
1) ФСК.
2) ИЛ-1.
3) ИЛ-7.
4) ИЛ-12.
5) ИЛ-6.

9. КОНЕЧНОЙ СТАДИЕЙ
АНТИГЕНЗАВИСИМОЙ
ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
В-ЛИМФОЦИТОВ
ЯВЛЯЮТСЯ
1) Фолликулярные клетки.
2) Зрелые В-лимфоциты.

84
ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

Цель изучения темы: получить пред- жизненного цикла клеток, включая про-
ставление о системе цитокинов, классифи- цессы дифференцировки, пролиферации,
кации, свойствах, рецепторах, клетках-про- функциональной активации и апоптоза.
дуцентах, участии в иммунном ответе. Цитокины играют важную роль в осу-
Требования к уровню подготовки сту- ществлении реакций как врожденного, так
дентов: необходимо иметь знания о попу- и адаптивного иммунитета, обеспечивают
ляциях клеток врожденного и адаптивного их взаимосвязь. В настоящее время извест-
иммунитета, распознающих рецепторах, ак- но около 200 цитокинов.
тивации лимфоцитов.
7.1. Классификация цитокинов
Основные вопросы темы: Существуют различные классификации
1. Классификация цитокинов. цитокинов. На  основе биологических эф-
2. Основные свойства цитокинов, понятие фектов принято выделять несколько групп
о цитокиновой сети. цитокинов.
3. Система цитокинов. 1. Интерлейкины (ИЛ-1−ИЛ-35) — регу-
3.1. Характеристика клеток — проду- ляторные молекулы иммунной системы, обес-
центов цитокинов во врожденном печивающие внутриклеточные медиаторные
и адаптивном иммунитете. Понятие взаимодействия и связь иммунной системы
о Тh1, Th2 и Th17 субпопуляциях. с другими системами организма. Изначально
3.2. Характеристика цитокинов и  их предполагалось, что вновь открытые медиа-
антагонистов. торы осуществляют взаимодействие между
3.3. Семейства рецепторов цитокинов. представителями различных классов и попу-
4. Цитокины и  воспаление, системные ляций лейкоцитов — отсюда и термин интер-
и локальные эффекты цитокинов. лейкины. Соответственно, по  клеточному
происхождению, среди медиаторов выделяют
Основные понятия и термины те, что продуцируются клетками моноцмиар-
Цитокины — класс полипептидных медиа- но-макрофагального звена — монокины, и те,
торов межклеточного взаимодействия (от лат. что продуцируются лимфоцитами, — лимфо-
cytos — клетка), участвующих в развитии им- кины. Однако, наиболее широким остается,
мунных реакций при внедрении патогенов, безусловно, термин «цитокины». Среди ин-
а также в регуляции важных физиологических терлейкинов выделяют провоспалительные
функций (воспаление, гемопоэз, эмбриогенез, цитокины, ростовые факторы лимфоцитов,
регенерация тканей, ангиогенез и др.). регуляторные цитокины.
В настоящее время цитокины рассмат- 2. Факторы некроза опухоли — цитоки-
ривают как биорегуляторные молекулы, ны с цитотоксическим и регуляторным дей-
контролирующие разнообразные этапы ствием: ФНО-α и лимфотоксины (ЛТ).

85
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

3. Интерфероны  — противовирусные В большинстве случаев цитокины дейст-


агенты с  выраженным иммунорегулятор- вуют кратковременно и короткодистантно
ным действием [интерфероны типа I — α, β, на клетки-мишени.
δ, κ, ω, τ; интерфероны типа II — γ; группа Биологические эффекты цитокинов
интерфероноподобных цитокинов, ИЛ-28A опосредуются через высокоспецифичные
(ИФН-λ2), ИЛ-28B (ИФН- λ3), ИЛ-29 (ИФН- высокоаффинные мембранные рецепторы,
λ3)]. которые представляют трансмембранные
4. Факторы роста гемопоэтических кле- гликопротеины, включающие, как прави-
ток — факторы роста стволовых клеток (Kit- ло, несколько цепей. Внеклеточная часть
лиганд, ИЛ-3, ИЛ-7, ИЛ-11, эритропоэтин, рецепторов отвечает за связывание цито-
тромбопоэтин, ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ), кина. Известны рецепторы, устраняющие
регулирующие гемопоэз. избыток цитокинов в патологическом оча-
5. Хемокины [СС, СХС (ИЛ-8), СХ3С, ге. Это так называемые рецепторы-ловуш-
С] регулируют хемотаксис различных клеток. ки. Растворимые рецепторы являются фер-
6. Факторы роста участвуют в  регуля- ментативно отщепленным внеклеточным
ции роста, дифференцировки и  функцио- доменом мембранного рецептора. Раство-
нальных свойств клеток различных тканей римые рецепторы нейтрализуют цитоки-
(фактор роста фибробластов, фактор рос- ны и  участвуют в  выведении их из  орга-
та эндотелиальных клеток, фактор роста низма.
эпидермиса) и трансформирующий фактор Избыточность системы цитокинов
роста (ТФР). проявляется в  том, что любую функцию
конкретного цитокина дублируют другие
7.2. Основные свойства цитокинов, понятие молекулы. Поэтому мутация гена одного ци-
о цитокиновой сети токина не вызывает развития иммунодефи-
Цитокины  — это гликозилированные цита. Дублирование функций обеспечивает
молекулы полипептидов или белков с моле- надежность работы системы цитокинов.
кулярной массой от 5 до 50 кДа). Плейотропность проявляется в следую-
Цитокины не обладают антигенной спе- щем: один и тот же цитокин может дейст-
цифичностью, но могут стимулировать им- вовать на многие клетки-мишени, вызывая
мунный ответ на конкретные антигены. различные эффекты. Так, проявление при-
Цитокины вырабатываются различ- знаков воспаления обусловлено действием
ными клетками организма, как правило, ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8.
в ответ на активирующий стимул (патоге- Цитокины формируют цитокиновую
нассоциированные молекулярные паттер- сеть. В  сети цитокины могут действовать
ны, антигены, цитокины и  др.), но  могут согласованно (синергизм действия). Стиму-
синтезироваться и конститутивно. Синтез ляция воспалительных реакций ИЛ-1, ИЛ-6
цитокинов всегда начинается с транскрип- и ФНО-α — пример синергизма цитокинов.
ции генов. Клетки вырабатывают цитокины Одни цитокины способны индуциро-
в низкой концентрации (пикограммы). вать синтез других цитокинов (каскад).

86
ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

Действие цитокинов может быть антагонис- Такое представление о системе цитоки-


тическим: ИФН-γ тормозит выработку IgE нов особенно важно для клинической прак-
В-лимфоцитами. тики. Выявление дефектов в данной системе
Цитокины действуют на клетки разны- важно для правильной постановки диагноза
ми способами: аутокринно, паракринно, эн- и назначения адекватного лечения.
докринно. Провоспалительные цитокины
(ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) могут обладать всеми Характеристика клеток-продуцентов
тремя механизмами действия. во врожденном и адаптивном иммунитете.
Понятие о Th1-, Th2-, Th17-субпопуляциях
7.3. Система цитокинов I. Основные продуценты цитокинов
В настоящее время цитокины рассмат- в  реакциях врожденного иммунитета  —
ривают как универсальную систему регу- клетки миелоидного происхождения.
ляции на  уровне целостного организма, После взаимодействия микроорганиз-
обеспечивающую развитие иммунных ре- мов или их компонентов с распознающи-
акций. ми рецепторами врожденного иммунитета
В настоящее время сложилось представ- (паттерн-распознающими рецепторами,
ление о системе цитокинов, включающей: PRR) запускается внутриклеточный сиг-
1) клетки-продуценты; нальный каскад, приводящий к экспрессии
2) цитокины и их антагонисты; генов двух основных групп цитокинов —
3) клетки-мишени, экспрессирующие ре- провоспалительных и интерферонов типа I
цепторы цитокинов (рис. 7.1) (рис. 7.2).

1. Клетка-продуцент 3. Клетка-мишень
Антагонисты Растворимые
рецепторов рецепторы
цитокинов цитокинов

Транскрипция генов
цитокинов

Трансляция
Трансдукция
сигнала

Трансдукция
сигнала

2. Растворимые
цитокины Пролиферация
Индукторы Дифференцировка
Хемотаксис
Цитотоксичность
Секреция биологически
активных молекул

Рис. 7.1. Система цитокинов.

87
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

TLR5 TLR1/6 TLR2 TLR4

TIR TIR TIR


TIRAP TIRAP TRAM
MyD88
MyD88 MyD88
TRIF
Эндосома

Эндосома
TLR7/8/9
IRAK1 IRAK4

TRAF6
TLR3

TIR
MyD88

IKK-γ
TIR
IKK-α IKK-β TRIF

IkB
IRF3
p 60 p 65

NF-kB

p 60 p 65 IRF3

ДНК

Синтез провоспалительных циоткинов ИЛ-1, Экспрессия интерферон-индуцибель-


ИЛ-6, ФНО-α ных генов (ИФ-β)

Рис. 7.2. Пути проведения сигнала с Toll-подобных рецепторов и индукция синтеза цитокинов.

88
ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, бельные регуляторные Т-клетки (iTreg) —


ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, хемокины и др.) участ- Tr1 и Th3.
вуют в  развитии и  регуляции воспаления После созревания в  тимусе наивные
и тем самым защищают организм от бакте- CD4+ Т-клетки дифференцируются на  пе-
риальных инфекций. риферии в эффекторные Th1- и Th2-клетки.
Синтезируемые интерфероны I типа Направление дифференцировки Th1
обеспечивают противовирусную защиту за и Th2 определяют многие факторы, такие
счет: как природа антигена, тип ДК в  тканях,
1) прямого противовирусного действия  — набор цитокинов. Под влиянием бактери-
блокируя репликацию вируса; альных, вирусных агентов и сигналов опас-
2) подавления пролиферации клеток  — ности активируются TLR на  ДК, которые
препятствуя тем самым распростране- индуцируют синтез ИЛ-12. Этот цитокин
нию вируса; в дальнейшем активирует STAT4 и транс-
3) активации функции NK-клеток, лизи- крипционный фактор Т-bet, который ин-
рующих вирусинфицированные клет- дуцирует Th1-ответ лимфоцитов (рис. 7.3,
ки; 7.4). Дифференцированные Th1-клетки вы-
4) увеличения презентации вирусных ан- рабатывают ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-3, ФНО-α, -β,
тигенов цитотоксическими Т-лимфо- ГМ-КСФ, усиливающие клеточно-опосре-
цитами путем усиления экспрессии дованный иммунный ответ цитотоксичес-
молекул МНС I класса на  антигенпре- кого типа, направленный против вирусов,
зентирующих клетках. внутриклеточных патогенов и  опухолей.
Таким образом, ИФН, оказывая плейот- Избыточная выработка Th1-цитокинов
ропное действие, активирует различные ме- играет важную роль в патогенезе аутоим-
ханизмы, направленные на удаление вируса мунных процессов. В  ряде случаев (при
из организма. СПИДе, туберкулезе, малярии, вирусных
II. В адаптивном иммунном ответе ос- инфекциях и др.) нарушается образование
новные продуценты цитокинов  — это ИЛ-12, что приводит к ослаблению эффек-
Т-хелперы. Покоящиеся клетки не  секре- торных цитотоксических реакций.
тируют цитокины. При распознавании Тh2-клетки дифференцируются глав-
антигена происходит взаимодействие ко- ным образом при действии ИЛ-4, который
стимулирующих молекул СD28 на  Т-лим- может синтезироваться ДК II типа (незре-
фоците и D80/86 — на дендритной клетке, лыми), а также тучными клетками и базо-
которое передает в Т-лимфоциты сигналы, филами в  ответ на  проникновение аллер-
индуцирующие выработку цитокинов, и в генов, гельминтов, бактерий. Сам ИЛ-4
первую очередь ИЛ-2. является аутокринным фактором роста
По  профилю продуцируемых цитоки- Тh2-лимфоцитов. Дифференцировка Тh2-
нов выделяют следующие субпопуляции клеток находится под контролем STAT6
CD4+ Т-лимфоцитов: Th1, Th2, Th17, Tfh, и  транскрипционного фактора GATA-3.
Th9 (продуценты ИЛ-9), а  также индуци- Дифференцированные Th2-клетки выраба-

89
Вирусные АГ
Опухолевые АГ Запуск провоспалительного
Внутриклеточные паразиты каскада
Трансплантационные АГ

Мф
ИЛ-2
Tk
преTk
+
ДК ИЛ-2
ИЛ-12
(АПК) ИФН-γ
NK
ИЛ-3
преNK NK
Th1
ИФН-γ

ИФН-γ
ФНО-α

Мф
ИЛ-4, -
Клеточная цитотоксичность,

ИЛ-10 ИФН-γ акт.Мф


ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Th0

90
-
Гиперчувствительность замедленного типа

ИЛ-4
ИЛ-4

ДК ИЛ-5
(АПК) Th2 ПК
ИЛ-6 B

ИЛ-10
ИЛ-13
Антителогенез

+
ИЛ-4
Синтез иммуноглобулинов
Тучная клетка
Гуморальный иммунный ответ

Аллергены
Бактериальные АГ АТ АТ
Растворимые АГ
АГ гельминтов

Рис. 7.3. Участие цитокинов в клеточном и гуморальном иммунном ответе, индуцированном Тh1 и Тh2.
ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

тывают типичные для них цитокины (ИЛ-4, экспрессия фактора транскрипции RORγt
5, 6, 9, 10, 13, 21, 23, ГМ-КСФ), индуциру- (см. рис. 7.4)
ющие развитие гуморального иммунного CD4+-Tfh-клетки (T-follicular helper) вы-
ответа (см. рис. 7.3, 7.4). При избытке ИЛ-4, полняют хелперную функцию в  отноше-
5, 13 развиваются аллергические реакции. нии В-клеток и служат одной из наиболее
Тh1- и  Тh2-клетки негативно регулируют многочисленных и  важных субпопуляций
активность друг друга. ИЛ-4 и  ИЛ-10 по- эффекторных Т-клеток во вторичных лим-
давляют функцию Тh1, а  ИФН-γ угнетает фоидных тканях. Tfh-клетки локализованы
биологические эффекты и продукцию ИЛ-4 в В-клеточных фолликулах, вырабатывают
Тh2-клетками (см. рис. 7.3). хелперный цитокин ИЛ-21, стимулирую-
В последние годы обнаружена отдель- щий через рецептор ИЛ-21 развитие В-кле-
ная линия эффекторных Т-хелперов, селек- ток в антителопродуценты (плазмоциты).
тивно вырабатывающих ИЛ-17. Эти клетки Кроме того, Т-лимфоциты в тимусе мо-
получили название Th17-лимфоцитов. Они гут дифференцироваться в  естественные
участвуют в регуляции воспаления и раз- регуляторные Т-клетки (Treg), экспрессиру-
витии хронических аутоиммунных реак- ющие поверхностные маркеры CD4+, CD25+
ций. ИЛ-1β и ИЛ-23 направляют развитие и  транскрипционный фактор FOXP3. Эти
Th17 CD4 +-клеток из  наивных предшес- клетки способны подавлять иммунный от-
твенников. Для Th17-клеток характерна вет, опосредуемый Тh1- и  Тh2-клетками,

T-bet Иммунитет к внутриклеточ-


STAT4 Th1-клетка
ным патогенам/опухоли

ИФН-γ

ИЛ-12
GATA3 Th2-клетка Иммунитет к внеклеточным
STAT5 патогенам/аллергия
ИЛ-4
Th0
ИЛ-4

Наивная Индуциро-
Т-клетка ИЛ-10/ТФР-β FOXp3 ванная Регуляция иммунитета
Treg-клетка
ТФР-β
ИЛ-6/ИЛ-21 ИЛ-10/ТФР-β
ИЛ-1
ИЛ-23
RORyt
STAT3 Th17-клетка Воспаление/аутоиммунитет

ИЛ-17
(H. G. Kingston, 2008, c модификацией)
Рис. 7.4. Различные субпопуляции Т-хелперов.

91
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

путем прямого межклеточного контакта III. Клетки соединительной ткани, эпи-


и синтеза ТФР-β и ИЛ-10. телия, эндотелия спонтанно (без антигенной
В-лимфоциты и цитотоксические Т-лим- стимуляции) конститутивно секретируют
фоциты являются слабыми продуцентами аутокринные факторы роста (фактор роста
цитокинов. фибробластов, эпителиальный фактор рос-
Таким образом, многочисленные субпо- та, ТФР-β и др.) и цитокины, поддержива-
пуляции CD4+-Т-клеток крайне важны для ющие пролиферацию гемопоэтических кле-
запуска и  поддержания иммунного ответа. ток (ИЛ-7, ИЛ-15).
Нарушение функции тех или иных субпопу-
ляций Т-хелперов лежит в основе большинст- Характеристика цитокинов и их ан-
ва патологий иммунной системы, включая тагонистов
иммунодефициты, аутоиммунные и аллерги- В табл. 7.1 представлена характеристика
ческие заболевания, ВИЧ-инфекцию и др. основных цитокинов.

Таблица 7.1. Характеристика основных цитокинов


Клетки-продуценты
Клетки-ми-
Цитокин В иммунной Вне иммун- шени Биологический эффект
системе ной системы
Интерлейкины (ИЛ, IL)
Интерлейкин-1α Активация лимфоцитов и макро-
(мембраносвязан- фагов, стимуляция пролиферации
Макрофаги,
ный) Эндотелий, T-клеток, усиление адгезивной
B-лимфоци- T-, B-лимфоци-
фиброблас- активности лейкоцитов и эндотелия,
ты, большие ты, макрофаги,
ты, астроци- повышение пролиферативной ак-
Интерлейкин-1β гранулярные эндотелий и др.
ты и др. тивности фибробластов и эндотелия,
(секреторный) лимфоциты
усиление выработки белков острой
фазы, лихорадка
Th1, цито- Активация T-клеток, запуск и поддер-
Интерлейкин-2 токсические T-лимфоциты жание их пролиферации, стимуляция
Т-лимфоциты пролиферации NK- и B-клеток
Полипотент-
Th1, Th2, ные стволовые
двойные Стволовые клетки и пред-
Интерлейкин-3 Гемопоэтический фактор роста
негативные клетки шественники
T-клетки всех ростков
кроветворения
Усиление пролиферации B-лимфоци-
тов, ростовой и дифференцировочный
фактор B-лимфоцитов, селекция изо-
Th2, двойные
T- и B-лимфо- типа IgE, IgG1, противовоспалитель-
Интерлейкин-4 негативные
циты ное действие и  антагонизм ИФН- γ,
T-клетки
усиление экспрессии FcεRII на тучных
клетках, увеличение экспрессии моле-
кул MHC

92
ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

Таблица 7.1. Характеристика основных цитокинов (продолжение)


Клетки-продуценты
Клетки-ми-
Цитокин В иммунной Вне иммун- шени Биологический эффект
системе ной системы
Рост и дифференцировка B-клеток,
Th2, акти-
B-лимфоциты, секреция IgA, стимуляция пролифе-
Интерлейкин-5 вированные
эозинофилы рации эозинофилов и выброса ими
тучные клетки
основного белка
Th2, макрофа- Фиброблас- B-клетки,
Дифференцировка B-лимфоцитов,
Интерлейкин-6 ги, нейтрофи- ты, эндоте- гепатоциты,
индукция белков острой фазы
лы, B-клетки лий макрофаги
Пре-B-клет-
Стромаль-
ки, двойные
ные клетки
Интерлейкин-7 негативные Пролиферация B- и T-клеток
костного
предшествен-
мозга
ники T-клеток
Фиброблас- Нейтрофилы, Хемотаксис, выброс кислородных
Интерлейкин-8 Макрофаги ты, эпителий, T-клетки, базо- радикалов и содержимого гранул,
гепатоциты филы ангиогенез
T-клетки, туч- T-клеточный фактор роста, актива-
Интерлейкин-9 T-клетки
ные клетки ция тучных клеток
Интерлейкин-10 Th2 Th1 Угнетение синтеза цитокинов
Стромаль-
Колониестимулирующий фактор, сти-
ные клетки Гемопоэтичес-
муляция образования тромбоцитов,
Интерлейкин-11 костного кие клетки,
остеокластов, подавление выработки
мозга, остеокласты
провоспалительных цитокинов
фибробласты
Макрофаги, T-клетки, Индукция Th1, усиление цитотоксич-
Интерлейкин-12
B-клетки NK-клетки ности NK- и T-лимфоцитов
Рост и дифференцировка B-клеток,
B-клетки, мо- подавление продукции провоспали-
Интерлейкин-13 Th2
ноциты тельных цитокинов, переключение
на изотипы IgG4, IgE
Усиление пролиферации активиро-
Интерлейкин-14 T-клетки B-клетки ванных B-лимфоцитов, подавление
выработки Ig
Эпителий, T-клетки, ак-
Пролиферация, усиление роста ин-
Интерлейкин-15 Моноциты мышечные тивированные
траэпителиальных γδT-лимфоцитов
клетки B-клетки
CD8+-T-лим-
Аттрактант и фактор роста Th, моно-
Интерлейкин-16 фоциты, Th
цитов и эозинофилов
эозинофилы
Усиление продукции ИЛ-6, ИЛ-8,
Эндотелий,
Г-КСФ, молекул адгезии, стимуля-
Интерлейкин-17 Th эпителий,
ция фибробластов для поддержания
фибробласты
CD34+-клеток

93
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Таблица 7.1. Характеристика основных цитокинов (окончание)


Клетки-продуценты
Клетки-ми-
Цитокин В иммунной Вне иммун- Биологический эффект
шени
системе ной системы
Гепатоциты,
Клетки селе- Индукция выработки ИФН-γ, акти-
Интерлейкин-18 Макрофаги кератино-
зенки, NK вация NK
циты
T-клетки,
B-клетки,
T-клетки, туч-
Интерлейкин-21 тучные клетки, Индукция реактантов острой фазы
ные клетки
эозинофилы,
гепатоциты
Активирован-
Интерлейкин-22 Th2 Подавление секреции ИЛ-4
ные T-клетки
Интерфероны (ИФ, ИФН, IFN)
Противовирусное и антипролифера-
Интерфероны-α и -β Эпителий, Клетки тканей, тивное действие, усиление экспрессии
Лейкоциты
(1-го типа) фибробласты лейкоциты молекул MHC I, стимуляция NK,
усиление образования ИЛ-12 и Th1
Усиление экспрессии молекул MHC I
Лейкоциты, и II, активация макрофагов, усиление
Интерферон-γ T-клетки, NK-
Th2, клеткиадгезии лейкоцитов к эндотелию,
(2-го типа) клетки
тканей противовирусное и антипролифера-
тивное действие
Факторы некроза опухоли (ФНО)
Макрофаги, Активация макрофагов, гранулоци-
тучные клет- Макрофаги, тов, цитотоксических T-лимфоцитов,
ФНО-α
ки, лимфо- гранулоциты усиление адгезии лейкоцитов к эндо-
циты телию, усиление лихорадки и кахек-
сии, индукция белков острой фазы,
ФНО-β Лимфоциты ангиогенез, увеличение экспрессии
MHC I
Колониестимулирующие факторы (КСФ)
Макрофаги, Эндотелий, Активация пролиферации предшест-
ГМ-КСФ
T-клетки фибробласты венников макрофагов и гранулоцитов

Фиброблас- Стволовые Стимуляция деления и дифференци-


Г-КСФ Макрофаги
ты клетки ровки
Эндотелий, Усиление пролиферации предшест-
М-КСФ Моноциты
фибробласты венников макрофагов
Факторы роста
T-клетки, Большинство Подавление выработки провоспа-
ТФР-β B-клетки, клеток орга- лительных цитокинов, стимуляция
моноциты низма репаративных процессов

94
ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

Эффекты цитокинов, секретируемых выработку ими провоспалительных цито-


Тh1- и  Тh2-лимфоцитами, на  различные кинов, усиливает процессинг и  презента-
клетки-мишени представлены на  рис. 7.5 цию антигенов макрофагами и ДК. ИФН-γ
и 7.6. индуцирует активацию NK-клеток, созре-
Многочисленные эффекты Тh1-кле- вание ЦТЛ и  опсонизацию внеклеточных
ток опосредуются плейотропным действи- патогенов c помощью IgG, синтез которых
ем ИФН-γ. ИФН-γ усиливает фагоцитоз, усиливается при действии этого цитокина
микробиоцидную активность макрофагов, на В-лимфоциты (см. рис. 7.5).

Th1

ИФН-γ
Индукция
Цитотоксичность Активация опсонизации, АТ

CD8
NK Активация фагоцитоза, B
T-лф
противомикробной
активности,
презентации АГ в ИФН-γ
ИФН-γ
комплексе с HLA

Процессинг АГ

HLA класс II
Комплекс АГ+АТ
FcR

Макрофаг
Рис. 7.5. Действие интерферона-γ на клетки-мишени.

95
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Th2

ИЛ-5
ИЛ-4/ИЛ-13 ИЛ-3/ИЛ-9

Альтернативная Привлечение и Привлечение и


активация макрофагов, увеличение увеличение
продукция IgE выживаемости выживаемости
В-лимфоцитами, эозинофилов, базофилов и тучных
активация продукция IgA клеток
эпителиальных клеток В-лимфоцитами
и гладкомышечных
клеток

Эозинофил Базофил
Макрофаг

IgE
IgA

B-лимфоцит B-лимфоцит Тучная клетка

Эпителий

Гладкомышечная клетка

Рис. 7.6. Действие цитокинов, секретируемых Тh2-клетками.

96
ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

ИЛ-4 и ИЛ-13, секретируемые Th2, спо- ИЛ-1. При развитии воспаления происхо-
собны стимулировать пролиферацию акти- дит усиление экспрессии гена, кодирующего
вированных антигеном В-лимфоцитов. ИЛ-4 IL-1RA. В  норме этот антагонист присут-
переключает синтез изотипов иммуноглобу- ствует в циркуляции в высокой концентра-
линов с IgM на IgE и IgG4. Этот цитокин слу- ции, блокируя действие эндогенного ИЛ-1.
жит фактором роста для базофилов, тучных
клеток и  эозинофилов. Именно цитокины Семейство рецепторов для цитокинов
ИЛ-4 и  ИЛ-13 участвуют в  иммунопатоге- Цитокины действуют на  клетки-ми-
незе многих аллергических заболеваний че- шени, связываясь со  специфическими ре-
ловека. ИЛ-5 — главный цитокин, отвечаю- цепторами. Это связывание характеризу-
щий за развитие эозинофилии. ИЛ-4, ИЛ-5 ется очень высокой аффинностью, причем
и, в основном, ИЛ-13 играют заметную роль отдельные цитокины могут использовать
в патогенезе астмы. Избыточное образова- общие субъединицы рецепторов. Каждый
ние ИЛ-4 и ИЛ-13 может вызвать серьезные цитокин взаимодействует со своим специ-
патологические изменения в тканях при па- фическим рецептором.
разитарных инфекциях (шистосомоз и др.). Цитокиновые рецепторы можно раз-
Помимо перечисленных эффектов, эти делить как минимум на  пять семейств
цитокины вызывают альтернативную ак- (на рис. 7.7. представлены некоторые из них):
тивацию макрофагов, индуцируя экспрес- 1) рецепторы, относящиеся к иммуглобу-
сию маннозного рецептора, дектина, хемо- линовому суперcемейству, характеризуются
кинов. наличием нескольких Ig-подобных доменов
ИЛ-9 действует также на  кроветвор- (рецептор для ИЛ-1, М-КСФ, рецептор для
ные клетки-предшественники, преакти- фактора роста стволовых клеток);
вированные Т- и В-лимфоциты. 2) рецепторы гемопоэтинового семейства
Гиперпродукция провоспалительных содержат во внеклеточных доменах 4 консер-
цитокинов не  безобидна для организма вативных цистеиновых остатка и последова-
и  может привести к  развитию острофаз- тельность триптофан−серин-Х−триптофан−
ного ответа, выраженной воспалительной серин, где Х  — любая аминокислота. Это
реакции. наиболее многочисленное семейство вклю-
Выработку провоспалительных цито- чает рецепторы для ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5,
кинов регулируют различные ингибиторы. ИЛ-7, ИЛ-11, ИЛ-15 и др.;
Так, для ИЛ-1 описан ряд молекул, неспеци- 3) рецепторы семейства ФНО характе-
фически связывающих цитокин и препятст- ризуются высоким содержанием остатков
вующих проявлению его биологического цистеина во  внеклеточных доменах. При
действия (α2-макроглобулин, компонент взаимодействии с лигандом рецепторы три-
комплемента С3, уромодулин). Раствори- меризуются. Характерной особенностью
мые рецепторы-ловушки, антитела и рецеп- ФНО-рецепторов I типа является наличие
торный антагонист ИЛ-1 (IL-1RA) выступа- внутриклеточного домена, так называемо-
ют в качестве специфических ингибиторов го домена смерти (death domain). Передача

97
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

сигнала от этого рецептора приводит к ак- ванных Т-лимфоцитах помимо β- и γ-цепей


тивации каспаз и апоптозу клетки-мишени. экспрессируется α-цепь ИЛ-2Р (СD25).
В ряде случаев происходит включение МАР- Существует несколько вариантов про-
каскада, и клетка активируется. Соотноше- явления биологической активности цито-
ние апоптотических и антиапоптотических кинов в  клетках-мишенях в  зависимости
факторов определяет эффект ФНО на клет- от  участия различных внутриклеточных
ку-мишень; систем в  передаче сигнала от  рецептора.
4) рецепторы семейства интерферонов В  клетках-мишенях цитокины могут ин-
и  ИЛ-10 имеют 2 внеклеточных домена дуцировать пролиферацию, дифференци-
с  большим количеством консервативных ровку, секрецию различных биологических
цистеинов; молекул, индуцировать апоптоз, супрес-
5) рецепторы, связывающие хемоки- сировать выработку цитокинов. Приведем
ны,  — родопсиноподобные рецепторы, наиболее характерный путь передачи сигна-
представлены трансмембранными белками, ла с рецепторов гемопоэтинового семейст-
семикратно пронизывающими мембрану. ва. Взаимодействие цитокина с рецептором
Сигнальная функция реализуется через ци- вызывает фосфорилирование связанных
топлазматические G-белки (ГТФ-связываю- с  рецептором цитоплазматических тиро-
щие сигнальные белки), что приводит к уси- зинкиназ, относящихся к  группе Janus  —
лению миграции и адгезии клеток. Jak-киназ, которые в свою очередь индуци-
На  покоящихся клетках рецепторы руют фосфорилирование и  димеризацию
представлены в малом количестве. При ак- цитоплазматических факторов STAT (Signal
тивации число рецепторов возрастает в де- transducers and activators of transcription). Ди-
сятки раз, экспрессируются дополнительные меры STAT мигрируют в ядро, связывают-
субъединицы рецепторов. Так, на активиро- ся с промоторными участками и запускают

Факторы роста
ФНО
ИЛ-1 Интерфероны
I и II типа ТФРβ
Хемокины

DD
TIR Jak Jak
G-белок
SMAD FAD FAD
MyD88 TRAD TRAD
STAT
Рецептор Интерфероно- Рецептор Рецептор Рецептор Хемокиновый
ИЛ-1 вый рецептор факторов ТФР-β ФНО рецептор
роста
Рис. 7.7. Основные группы рецепторов для цитокинов.

98
ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

транскрипцию определенного спектра генов Рецепторы: ИЛ-1Р I типа и  ИЛ-1Р II


(рис. 7.8). типа.
ИЛ-1Р I типа экспрессируется на боль-
7.4. Цитокины и воспаление, локальные шинстве клеток, содержит внутриклеточ-
и системные эффекты цитокинов ный TIR-домен, структурно идентичный
Цитокины в  зависимости от  действия домену TIR Toll-подобного рецептора. Сиг-
на  воспалительный процесс подразделя- нал от  этого рецептора запускает транс-
ются на две группы — провоспалительные крипцию тех же генов, что и сигналы с TLR
(ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-17 и ИЛ-18) и про- (см. рис.  7.2). В  результате увеличивается
тивовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-β). синтез хемокинов, провоспалительных ци-
Семейство ИЛ-1 включает более 10 моле- токинов, противомикробных пептидов,
кул. Это молекулы цитокинов ИЛ-1α, ИЛ-1β NО-синтазы. ИЛ-1 действует на различные
и рецепторный антагонист ИЛ-1 (ИЛ-1РА), клетки-мишени: эпителиальные клетки, эн-
ИЛ-18, ИЛ-33. дотелий, фибробласты, лейкоциты, клетки
костной и хрящевой ткани. ИЛ-1 является
ключевым медиатором иммунного ответа,
Цитокин воспаления и тканевой деструкции при рев-
α β α β Димеризация матоидном артрите и пародонтите. ИЛ-1Р
рецептора цитокина
II типа не проводит сигнал и является ре-
Тирозинкиназа
P P
Активация цептором-ловушкой ИЛ-1.
JAK-киназы,
ФНО-α и ИЛ-6 — важные провоспали-
P P
семейства JAK
фосфорилирование
рецептора тельные цитокины, они участвуют в индук-
P P
JAK-киназа ции всех проявлений воспалительной реак-
STAT-киназа фосфорилирует ции на локальном и системном уровнях.
STAT по остаткам
тирозина На  локальном уровне при действии
патогенов или повреждающих факторов
формируется типичная воспалительная ре-
P
Димеризация STAT
P акция с  ее классическими проявлениями:
развитием отека, покраснением, появлени-
ем болевого синдрома. Развитие местной
воспалительной реакции опосредуют ней-
P трофилы, моноциты, макрофаги, а  также
P
клетки эндотелия и фибробласты. Первыми
ДНК на внедрение инфекционного агента реаги-
руют ДК и макрофаги. Узнавание патогенов
Транскрипция генов
и  их продуктов макрофагами происходит
при участии TLR. В результате передачи сиг-
Рис. 7.8. Jak-STAT-сигнальный путь гемопоэти- нала индуцируется выработка провоспали-
нового рецептора. тельных цитокинов в макрофагах.

99
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Основная роль провоспалительных ци- ной температуре уменьшается способность


токинов — это развитие воспаления. Одним ряда бактерий к размножению и, напротив,
из  ранних эффектов провоспалительных усиливается пролиферация лимфоцитов.
цитокинов является увеличение экспрес- Высокие концентрации цитокинов снижают
сии адгезивных молекул на эндотелиальных аппетит и изменяют поведенческие реакции,
клетках и лейкоцитах, что приводит к уве- направляя их на решение только одной зада-
личению цмиграции этих клеток из крови. чи — борьбу с внедрившимся патогеном.
В лейкоцитах под действием цитокинов ак- В печени под влиянием цитокинов уси-
тивируется выработка кислородных ради- ливается синтез белков острой фазы, одно-
калов, медиаторов воспаления, цитокинов, временно ослабевает интенсивность синте-
противомикробных пептидов. Усиливаются за альбумина.
фагоцитоз и  механизмы бактерицидности При развитии системной воспалитель-
макрофагов и  нейтрофилов, что в  конеч- ной реакции наблюдается изменение ион-
ном итоге вызывает элиминацию патогена ного состава плазмы крови. Отмечается
из  организма. В  то же время провоспали- снижение уровня ионов железа, что угне-
тельные цитокины активируют метаболизм тает пролиферацию бактериальных кле-
соединительной ткани, стимулируют про- ток. В то же время для нормальной работы
лиферацию фибробластов и клеток эпите- иммунной системы необходимо увеличе-
лия, что чрезвычайно важно для заживле- ние уровня цинка (в частности это нужно
ния повреждений. После удаления фактора, для образования биологически активного
вызвавшего воспалительную реакцию, про- сывороточного фактора тимуса  — одного
цесс останавливается. из основных тимических гормонов, обеспе-
При избыточной секреции провоспа- чивающих дифференцировку лимфоцитов).
лительных цитокинов и  поступлении их Высокие концентрации цитокинов снижают
в кровь проявляются системные эффекты. концентрацию ионов цинка в плазме крови.
Начинается следующий этап воспаления — Влияние на кроветворную систему про-
системная воспалительная реакция или ос- воспалительных цитокинов связано с сущес-
трофазный ответ. В этом случае провоспа- твенной активизацией гемопоэза. Увеличение
лительные цитокины влияют почти на все количества лейкоцитов и их функциональ-
органы и системы организма, вовлеченные ной активности оправданно при элиминации
в регуляцию гомеостаза (табл. 7.2). патогена и восполнении потерь нейтрофилов
Действие провоспалительных цитокинов в очаге гнойного воспаления.
на  ЦНС. Одно из  первых проявлений сис- Действие цитокинов на  систему свер-
темной воспалительной реакции, связанное тывания крови направлено на  усиление
с действием цитокинов на центр терморегу- свертываемости, необходимое для останов-
ляции гипоталамуса, заключается в повыше- ки кровотечения и прямого блокирования
нии температуры тела. Повышение темпе- патогена.
ратуры — одна из эффективных защитных Высокие концентрации цитокинов ока-
реакций организма, поскольку при повышен- зывают влияние на  костную и  мышечную

100
ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

системы, вызывая резорбцию костной яние — сепсис, приводящий к шоку с по-


и  хрящевой ткани (что наблюдается при лиорганной недостаточностью и  высокой
артрите и пародонтите), а также протеолиз смертностью.
мышечной ткани. В связи с этим исследование регуляции вы-
Агрессивный воспалительный ответ работки провоспалительных цитокинов,
организма-хозяина при некоторых инфек- разработка новых антицитокиновых пре-
ционных заболеваниях представляет даже паратов имеют большое значение в лечении
бóльшую проблему, чем сама инфекция. воспалительных заболеваний аутоиммун-
Так, у пациентов с молниеносной грамот- ной природы. Начаты исследования по при-
рицательной бактериальной инфекцией менению антагонистов цитокинов при ал-
развивается тяжелое клиническое состо- лергических болезнях.

Таблица 7.2. Эффекты провоспалительных цитокинов в зависимости от их концентрации


Каскад провоспалительных цитокинов
-

ЛПС микро- ФНО-α ИЛ-1 ИЛ-6, ИЛ-8


организмов + +

Низкие концентрации Средние концентрации Высокие концентрации


Локальное воспаление Системные эффекты Септический шок
Расширение сосудов, отек, Тромбоз сосудов,
Повышение температуры тела
гиперемия гипогликемический шок
Увеличение экспрессии Индукция синтеза белков острой

адгезивных молекул на эндотелии фазы воспаления гепатоцитами
Миграция нейтрофилов и Повышение уровня

моноцитов из крови в ткани глюкокортикоидов
Резорбция костной и хрящевой
Активация фагоцитоза –
ткани
Генерация активных форм
кислорода и NO-радикалов Протеолиз мышечной ткани –
макрофагами
Увеличение синтеза
Изменение ионного состава
простагландинов и других –
плазмы крови (Fe2:Zn2:Cu2)
цитокинов
Активация T-, B-лимфоцитов, NK Лейкоцитоз –
Индукция прокоагулянтной
– –
активности

101
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ 3. ИЛ-1 ЯВЛЯЕТСЯ


1. Какими свойствами обладают цитокины? 1) Основным медиатором
2. Сформулируйте представление о системе воспалительных реакций.
цитокинов. 2) Противовоспалительным
3. Охарактеризуйте основные клетки, про- цитокином.
дуцирующие цитокины. 3) Фактором некроза опухолевых
4. В чем заключается сетевой принцип орга- клеток.
низации цитокинов? 4) Хемокином.
5. Какие факторы определяют направление 5) Фактором роста нелимфоидных
дифференцировки наивных Т-клеток- тканей.
хелперов?
6. Какую роль играют цитокины в развитии 4. ОСНОВНАЯ ФУНКЦИЯ ТФР-β
клеточного и  гуморального иммунного 1) Регуляция иммунопоэза.
ответа? 2) Регуляция роста и репарации
7. Какую роль играют цитокины в воспале- тканей.
нии? В чем проявляются локальные и сис- 3) Провоспалительное действие.
темные эффекты цитокинов? 4) Хемотаксис нейтрофилов.
8. Объясните роль цитокинов в патогенезе 5) Поддержка роста популяции Тh.
различных заболеваний.
5. ОСНОВНЫМИ
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ИНДУКТОРАМИ
Выберите один или несколько правильных СИНТЕЗА ЦИТОКИНОВ
ответов. КЛЕТКАМИ ВРОЖДЕННОГО
ИММУНИТЕТА ЯВЛЯЮТСЯ
1. ЦИТОКИНЫ ЭТО 1) Комплемент.
1) Цитотоксические клетки. 2) РАМР.
2) Иммунорегуляторные пептиды. 3) Взаимодействие молекул
3) Бактериальные токсины. CD40–CD40L.
4) Циркулирующие иммунные 4) Взаимодействие молекул
комплексы. CD28–CD80/86.
5) Мембранные маркеры. 5) Иммуноглобулины.

2. НЕ ЯВЛЯЕТСЯ 6. ЦИТОКИНЫ ВОЗДЕЙСТВУЮТ


ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ НА КЛЕТКУ-МИШЕНЬ ЧЕРЕЗ
1) ИЛ-1. 1) Молекулы MHC I и II классов.
2) ИЛ-6. 2) Антигенраспознающие рецепторы.
3) ФНО-α. 3) Цитоплазматическую мембрану.
4) ИЛ-10. 4) Растворимые рецепторы цитокинов.
5) ИЛ-18. 5) Мембранные рецепторы цитокинов.

102
ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

7. ОСНОВНЫМИ ЦИТОКИНАМИ 10. ПОНЯТИЕ «ЦИТОКИНОВАЯ СЕТЬ»


ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА СВЯЗАНО СО СЛЕДУЮЩИМИ
ЯВЛЯЮТСЯ СВОЙСТВАМИ ЦИТОКИНОВ
1) ИЛ-2. 1) Полифункциональность.
2) ИЛ-4. 2) Ограниченность эффекта
3) Провоспалительные цитокины. определенной категорией клеток.
4) Интерфероны типа I. 3) Сочетание высокой
5) Белки комплемента. специфичности цитокиновых
рецепторов с возможностью
8. В ИНИЦИАЦИИ их экспрессии на разных типах
ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО клеток.
Т-КЛЕТОЧНОГО 4) Низкая специфичность
ИММУННОГО ОТВЕТА цитокиновых рецепторов.
УЧАСТВУЮТ 5) Эффекты in vivo могут не совпадать
1) ИЛ-4, ИЛ-5. с эффектами in vitro.
2) ИЛ-2, ИФН-γ.
3) Белки острой фазы. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
4) Хемокины. 1 – 2.
5) Иммуноглобулины. 2 – 4.
3 – 1.
9. ОСНОВНЫМИ ЦИТОКИНАМИ,
4 – 2.
ПРОДУЦИРУЕМЫМИ Тh2,
5 – 2.
ЯВЛЯЮТСЯ
6 – 5.
1) ИЛ-2, ИЛ-3, ИФ-γ, ФНО-α.
2) ИЛ-1, ИЛ-12. 7 – 3, 4.
3) ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13. 8 – 2.
4) ИЛ-1, ТФР, КСФ. 9 – 3.
5) ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-17. 10 – 1, 3, 5.

103
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Цель изучения темы: понять механиз- ют патоген-ассоциированные молекулярные


мы развития иммунного ответа, взаимо- паттерны, активируются и синтезируют ци-
действие клеток в  иммунном ответе, на- токины, способствующие привлечению дру-
учиться определять тип иммунной реакции гих клеток врожденного иммунитета. Орга-
на введение различных антигенов. низуется миграция лейкоцитов из кровотока
Требования к уровню подготовки сту- в очаг воспаления. Первыми мигрируют ней-
дентов: студент должен знать структурно- трофилы, за ними моноциты, дифференци-
функциональную организацию иммунной рующиеся в  макрофаги. Эти клетки фаго-
системы, строение органов иммунной сис- цитируют чужеродные агенты; NK-клетки
темы, маркеры и  рецепторы лимфоцитов осуществляют цитотоксическое действие.
и АПК, субпопуляции лимфоцитов. Включаются и гуморальные факторы защи-
ты: активируется система комплемента, син-
Основные вопросы темы: тезируются белки острой фазы, выделяются
1. Взаимосвязь врожденного и адаптивно- противомикробные пептиды.
го иммунного ответа. Однако не всегда врожденный иммуни-
2. Индуктивная и эффекторная стадия им- тет обеспечивает удаление патогена, тогда
мунного ответа. подключаются механизмы адаптивного им-
3. Типы иммунного ответа и факторы, оп- мунитета, рассматриваемые в  этой главе.
ределяющие его развитие. Между врожденным и адаптивным иммуни-
4. Клеточно-опосредованная цитотоксич- тетом существует тесная связь. Активация
ность. врожденного иммунитета служит обязатель-
5. Тh1-опосредованный воспалительный ным условием развития адаптивного иммун-
ответ. ного ответа. Примером этой связи является
6. Гуморальный иммунный ответ. функция ДК, которые присутствуют в барь-
ерных тканях, поглощают патогены и мигри-
8.1. Взаимосвязь врожденного и адаптивного руют в лимфатические узлы, где презенти-
иммунного ответа руют антиген Т-лимфоцитам. Т-лимфоциты
В системе иммунной защиты организма активируются, пролиферируют, формируют
выделяют врожденный и адаптивный имму- антигенспецифические клоны. В то же вре-
нитет, которые взаимодействуют между со- мя эффекторные молекулы гуморального
бой и направлены на обнаружение и удаление иммунного ответа — антитела — усиливают
чужеродных агентов. При проникновении эффективность и направленность эффектор-
патогена во  внутреннюю среду организма ных механизмов врожденного иммунитета,
происходит его взаимодействие с клетками активируя комплемент-опосредованный
врожденного иммунитета. Эти клетки с по- бактериолизис, Fc-рецептор-опосредован-
мощью специальных рецепторов распозна- ный фагоцитоз и др.

104
ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Адаптивный иммунный ответ  — это → клеточно-опосредованной цитотоксич-


специфическая реакция лимфоцитов на ан- ности (эффекторными клетками явля-
тиген, направленная на его элиминацию. ются цитотоксические Т-лимфоциты);
→ Th1-опосредованного воспалитель-
8.2. Индуктивная и эффекторная стадия ного ответа (в  основе которого ле-
иммунного ответа жит взаимодействие Th1-лимфоци-
Фазы иммунного ответа тов с  макрофагами и  последующей
Развитие иммунного ответа включает активацией их бактерицидности).
2 фазы: 3. Гуморальный иммунный ответ реализу-
1) индуктивную: реализуется в  течение ется за счет антител, секретируемых плаз-
5−7  суток после попадания антигена матическими клетками. Взаимодействие
в  организм; заключается в  формиро- антитела с антигеном направлено на эли-
вании эффекторных лимфоцитарных минацию антигена из организма.
клеток и клеток памяти. В индуктивную Реализация того или иного типа иммун-
фазу происходят следующие процессы:  ного ответа будет зависеть от  следующих
→ переработка и  презентация антиге- факторов: 
на антигенпрезентирующей клеткой ◆ природы антигена; 
(АПК); ◆ локализации антигена по  отношению
→ распознавание антигена при взаимо- к клетке; 
действии АПК и Т-лимфоцита; ◆ способа поступления антигена в  орга-
→ активация и  пролиферация специ- низм, его концентрации;
фического клона лимфоцитов; ◆ направления дифференцировки Тh-
→ дифференцировка лимфоцитов, на- лимфоцитов.
правленная на  формирование эф- На  вирусные, опухолевые, трансплан-
фекторных клеток и клеток памяти; тационные антигены, внутриклеточные
2) эффекторную: длится в среднем около патогены преимущественно формируется
двух недель; заключается в реализации клеточный иммунный ответ; на аллергены,
клеточной и гуморальной иммунной за- антигены бактерий и гельминтов — гумо-
щиты, т.е. удалении агента, вызвавшего ральный иммунный ответ.
реакцию, и формировании иммунологи- Если антиген располагается внутри-
ческой памяти. клеточно в  цитозоле, включается клеточ-
ноопосредованный цитотоксический ответ.
8.3. Типы иммунного ответа и факторы, Удаление патогена в этом случае будет про-
определяющие его развитие исходить в результате уничтожения инфи-
Известны два типа иммунного ответа: цированной клетки.
клеточный и гуморальный. При локализации антигена внутрикле-
1. Клеточный иммунный ответ в  зави- точно в  гранулах, эндосомах будет реали-
симости от патогенов, их локализации зовано Th1-индуцированное воспаление
в клетке может реализоваться в виде:  с участием макрофагов. Активация бакте-

105
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

рицидности макрофагов в конечном итоге тельный ответ. На  антигены пищи и  ком-
вызовет гибель патогена. менсалы формируется толерантность. При
Внеклеточные патогены формируют подкожном и внутрикожном поступлении
развитие гуморального иммунного ответа антигена в региональных лимфоузлах раз-
с  участием антител, блокирующих и  ней- вивается иммунный ответ клеточного типа.
трализующих патогены и их токсины, а так- Тип иммунного ответа определяется так-
же вовлекающих эффекторные механизмы же природой Т-хелперов. Направление диф-
врожденного иммунитета (фагоцитоз, бакте- ференцировки Th0 зависит от природы анти-
риолизис). гена и набора цитокинов, вырабатываемых
Ввведение антигена индуцирует раз- ДК. Спектр цитокинов, секретируемых Th1
витие, как правило, иммунного ответа гу- (ИЛ-2 и ИФН-γ), главным образом индуциру-
морального типа. Если антиген поступа- ет развитие цитотоксического Т-клеточного
ет через слизистые оболочки, развивается ответа и Th1-индуцированного воспаления.
гуморальный иммунный ответ с участием Цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13) опреде-
IgA и/или Тh1-индуцированный воспали- ляют развитие антителогенеза (табл. 8.1).
Таблица 8.1. Типы иммунного ответа
Клеточный иммунный ответ
Характеристика Клеточная Воспалительный Гуморальный иммунный ответ
цитотоксичность иммунный ответ
Патогены, Вирусы (в основном); Многие простейшие Бактерии, бактериальные токсины,
против которых некоторые (лейшмании, гельминты, грибы
направлен ответ одноклеточные патогены хламидии),
(лямблии, трихомонады) риккетсии,
различные виды
микобактерий
Локализация Внутриклеточная; Внутриклеточная; Внеклеточная
патогенов локализованы в цитозоле локализованы в
гранулах, эндосомах
АПК Дендритные клетки Дендритные клетки Дендритные клетки
Макрофаги B-лимфоциты
Клетки — Дендритные клетки Дендритные клетки В-лимфоциты в роли АПК и
участницы Th1, ЦТЛ Th1 эффекторных клеток (превращаются в
ответа Макрофаги в плазматические клетки, синтезирующие
роли АПК и антитела)
эффекторных Дендритные клетки
клеток Th0, дифференцирующиеся в Th2
Эффекторные Осуществляют ЦТЛ Провоспалительные Осуществляют специфические антитела
механизмы 1) перфорин- цитокины 1) прямая нейтрализация патогена
гранзимовый механизм и факторы 2) опсонизация и активация фагоцитоза
2) Fas-опосредованный бактерицидности, 3) опсонизация и активация системы
цитолиз выделяемые комплемента
3) цитокиновый макрофагами 4) активация антителозависимой
механизм клеточной цитотоксичности

106
ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

8.4. Клеточно-опосредованная С током афферентной лимфы ДК попадают


цитотоксичность в Т-зависимые зоны региональных лимфати-
Напомним, что клеточная цитотоксич- ческих узлов. В лимфатическом узле дендрит-
ность развивается в качестве реакции на внут- ные клетки созревают и превращаются в ин-
риклеточные патогены, локализованные тердигитальные ДК. Антигенспецифические
в цитозоле: бактерии, вирусы, микоплазмы. Т-лимфоциты, непрерывно рециркулируя,
Эффекторами цитотоксического иммунного с током крови приходят также в Т-зависимые
ответа являются ЦТЛ, распознающие анти- зоны лимфатических узлов.
генные пептиды в комплексе молекул МНС В  лимфатическом узле происходит вза-
I класса. имодействие дендритных клеток как с  на-
ивными Т-киллерами, так и  с наивными
Стадии развития цитотоксического Th0-лимфоцитами. Между ДК и Т-лимфоци-
иммунного ответа том формируется иммунологический синапс
1. Индуктивная фаза (рис. 8.1) (рис. 8.2), представляющий зону высокоупо-
Дендритные клетки после взаимодействия рядоченных рецепторных и корецепторных
с патогеном и под влиянием хемокинов миг- взаимодействий, приводящих к проведению
рируют в лимфу, где они приобретают форму сигналов и активации клеток. Среди них мож-
вуалевых клеток. Одновременно происходят но выделить три основных типа контактов.
процессинг антигена и экспрессия комплекса ◆ Антиген-распознающие рецепторные
антигенный пептид−МНС I на мембране ДК. взаимодействия (взаимодействие Т-кле-

Tк ЦТЛ
TCR TCR

Tк TCR

Tк ЦТЛ
TCR TCR
АПК
CD8
Tк Tk
Активир. TCR
MNC I TCR Наивный
MNC II
CD4 ИФН-γ Tк ЦТЛ
TCR
ИЛ-12 ИЛ-2 TCR TCR
Th0
Tк TCR

Th1
Tк ЦТЛ
TCR TCR
Презентация и
распознавание АГ Активация Пролиферация Дифференцировка
Рис. 8.1. Индуктивная фаза Т-клеточного цитотоксического ответа.

107
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

точного рецепторного комплекса TCR- → взаимодействие CD40L на  Т-лимфо-


CD3 и корецепторов CD8 с комплексом ците и молекулы CD40 на ДК направ-
антигенный пептид−МНС I на ДК) на- лено в основном на активацию АПК
правлены на  распознавание антигена (индуцирует секрецию цитокинов ДК,
и активацию Т-клетки. например, ИЛ-12, способствующих,
◆ Костимулирующие взаимодействия: в свою очередь, активации Т-лимфо-
→ взаимодействие молекулы CD28 цита. Особенно значимо это взаимо-
на  Т-лимфоците и  CD80 или CD86 действие для В-лимфоцита, выступаю-
на  ДК способствует активации щего в роли АПК. Сигнал от молекулы
Т-лимфоцита, индуцирует экспрес- CD40 вызывает активацию В-лимфо-
сию генов ИЛ-2 и  α-цепи ИЛ-2 ре- цита, ингибирует апоптоз и индуциру-
цептора, а также других цитокинов. ет переключение классов (изотипов) Ig.
В  результате этого Т-лимфоциты ◆ Адгезивные взаимодействия способст-
начинают сначала пролифериро- вуют образованию тесного контакта
вать, а затем они дифференцируют- между клетками и тем самым стабили-
ся в эффекторные клетки и клетки зируют синапс. Здесь участвуют молеку-
памяти. Без костимулирующего вза- лы LFA-1 и ICAM; CD2 и CD58 (первыми
имодействия Т-лимфоциты перехо- указаны молекулы Т-лимфоцита, вторы-
дят в состояние анергии; ми — молекулы АПК).

АПК

CD40 CD80/86 MHC II MHC I CD58


АГ АГ
Vβ Vα Vβ

CD40L CD28 TCR Cα Cβ CD4 TCR Cα Cβ CD8 CD2

ζ ζ ζ ζ Т-клетка

Корецепторные Рецепторные Адгезивные


взаимодействия взаимодействия взаимодействия
Рис. 8.2. Иммунологический синапс.

108
ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Взаимодействие ДК с наивным Т-киллером ◆ распознавание клетки-мишени;


С  комплексом антиген−МНС I класса ◆ формирование контакта ЦТЛ и клетки-
(представленным на ДК), взаимодействуют мишени с их поляризацией;
ТCR и корецепторная молекула CD8 на Т- ◆ экзоцитоз гранул (программирование
лимфоците; происходят передача сигнала лизиса);
внутрь лимфоцита и его активация. Парал- ◆ индукция гибели клетки-мишени.
лельно с  этим экспрессируется рецептор ЦТЛ распознает молекулы МНС I клас-
к ИЛ-2 и начинается секреция этого цитоки- са в  комплексе с  антигеном на  мишенях
на самим Т-лимфоцитом, что по механизму (напомним, что МНС I класса экспресси-
положительной обратной связи продолжает руется почти на всех клетках) с формиро-
активировать Т-клетку, которая затем всту- ванием цитотоксического иммунного си-
пает в стадию пролиферации. напса. Главное отличие его от первичного
иммунного синапса  — отсутствие кости-
Взаимодействие ДК с Тh0 мулирующих взаимодействий со стороны
Т-клеточный рецепторный комплекс клетки-мишени. Эти взаимодействия при-
взаимодействует с антигеном, встроенным водят к  активации ЦТЛ и  экзоцитозу со-
в молекулу МНС II класса на поверхности держимого гранул в зону контакта между
ДК. ДК начинает синтезировать ИЛ-12, ко- клетками.
торый вместе c ИФН-γ способствует диффе- В цитоплазме ЦТЛ содержатся гранулы
ренцировке Th0- в Th1-лимфоцит. Th1-клет- с перфорином и гранзимами.
ки включают продукцию ИЛ-2, который Перфорин представляет гидрофобный
действует на Т-киллеры и способствует их белок, который встраивается в  мембрану
дифференцировке в зрелые ЦТЛ. клетки-мишени (в присутствии ионов Са2+)
Заключительной стадией индуктивной и образует канал. Через эти каналы в клетку
фазы иммунного ответа является диффе- проникают гранзимы В-протеазы, индуци-
ренцировка Т-киллеров с формированием рующие каскад реакций с участием серино-
клона специфических ЦТЛ, которые спо- вых протеаз, ведущих к  запуску апоптоза
собны непосредственно взаимодействовать клетки-мишени.
с  инфицированными клетками организма
и подвергать их цитолизу. Fas-опосредованный апоптоз
При действии ЦТЛ апоптоз может про-
Эффекторная фаза исходить также с участием Fas-лиганда, экс-
Цитолиз инфицированных клеток мо- прессируемого Т-клеткой, и Fas-рецептора
жет происходить посредством трех меха- клетки-мишени. Экспрессии Fas-рецептора
низмов. на клетке-мишени способствует инфициро-
Перфорин-гранзимовый механизм ци- вание ее вирусом.
тотоксичности. При взаимодействии лиганд-рецептор че-
Цитоксическое действие ЦТЛ включает рез домены смерти FADD (Fas-associated death
следующие этапы: domain) цитоплазматической части рецепто-

109
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ра активируются внутриклеточные каспазы, 8.5. Тh1-опосредованный воспалительный


приводящие клетку к апоптозу (рис. 8.3). ответ
Th1-опосредованный воспалительный
Цитокиновый механизм цитотоксич- клеточный ответ осуществляет защиту
ности от  внутриклеточных патогенов, локали-
В этом случае цитолиз обеспечивается зованных в гранулах фагоцитов (рис. 8.4).
посредством взаимодействия ФНО-α, син- К  таким патогенам относятся микобакте-
тезируемого ЦТЛ, с соответствующими ре- рии, многие простейшие, грибы.
цепторами на клетке-мишени. Сигнал пере- В  клеточно-индуцированном воспа-
дается также через домены смерти (TRAD лении основными клетками являются Th1
и  FAD) и  приводит к  развитию апоптоза и  макрофаги, которые затем выступают
по механизму, схожему с таковым при Fas- в роли эффекторных клеток.
цитолизе. Данный тип иммунного ответа включает:
Спустя 7−10 дней после распознавания ◆ презентацию дендритными клетками
антигена ЦТЛ подвергаются апоптозу. Через антигена CD4+-Т-лимфоцитам, приво-
2 недели после этого формируется популяция дящую к их активации;
Т-клеток памяти, способных при повторном ◆ развитие Тh1 в региональных лимфати-
введении антигена становиться ЦТЛ. ческих узлах;
Fas-опосредованный механизм Цитокиновый механизм Перфорин-гранзимовый механизм

Гранулы с перфорином и гранзимом

Цитотоксический лимфоцит

FasL ФНО
Гранзим
Рецептор к Перфорин
Fas ФНО Перфориновая пора
Клетка-мишень DD — домены
смерти
FADD FADD FADD FADD
TRADD TRADD

Активация каспаз

Апоптоз
Рис. 8.3. Механизмы цитотоксического действия цитотоксических Т-лимфоцитов на инфициро-
ванную клетку.

110
ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

◆ взаимодействие Th1 с макрофагами, ко- под действием активационных сигналов


торые презентируют антиген Th1 лим- от своего Т-клеточного рецепторного ком-
фоцитам с  их взаимной активацией плекса и цитокинов (ИЛ-12, ИФН-γ) диф-
и синтезом цитокинов; ференцируются в Th1.
◆ активацию цитолиза в фагосомах мак- Затем Th1 взаимодействуют с макрофа-
рофагов. гами, которые несут на своей поверхности
В очаге инфицирования ДК поглощают молекулы MHC II с антигенными пептида-
патоген или его фрагмент и  транспорти- ми. Тh1-клетки активируются и синтезиру-
руют его в региональный лимфатический ют цитокины (ИФН-γ и  ФНО-α), активи-
узел, в Т-зависимые зоны, где ДК взаимо- рующие макрофаг. В результате активации
действуют с  Th0-лимфоцитами. Презен- макрофага экспрессируются многочис-
тация антигена происходит с  участием ленные гены, отвечающие за  активацию
молекул МНС II класса. В  результате Th0 ферментов окислительного метаболизма,

Презентация и распознавание АГ Развитие Th1-клеток


Th0-лимфоцитами
Th1
TCR

MHCII TCR
ДК
Индуктивная CD4
Th0
Th1
Активир.
TCR
фаза CD80/86 CD28
ИФН-γ ИЛ-2
ИЛ-12 Th1
TCR

Миграция в патологический
CD40 CD40L очаг из лимфоузла
MHCII TCR
Мф
Эффекторная CD4
Th1

фаза CD80/86 CD28


Пероксинитрит
ИФН-γ Лизосомальные
ферменты
Мф NO
Активация макрофагов Активир. Активные формы
кислорода
Провоспалительные
цитокины

Выделение макрофагами провоспалительных


цитокинов и факторов бактерицидности

Рис. 8.4. Схема Th1-индуцированного воспалительного ответа.

111
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

повышающие количество молекул МНС цессируется, после чего он может быть


(особенно МНС II) на поверхности клетки. презентирован мигрировавшим в  пери-
Активированные макрофаги выделяют фак- фолликулярное пространство Th2. Пере-
торы бактерицидности — оксид азота (NO), работанный антиген презентируется в со-
активные формы кислорода, цитокины ставе МНС II на  мембране В-лимфоцита.
(ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, ИФН-α). Эти вещест- Следует заметить, что В- и  Т-клеточные
ва способствуют уничтожению внутрикле- эпитопы антигена различаются, то есть
точных патогенов, но они же вызывают де- BCR связывает В-клеточные детерминан-
струкцию окружающих тканей. ты, а  в комплексе с  МНС экспрессируют
Т-клеточные эпитопы, которые способны
8.6. Гуморальный иммунный ответ распознать Тh2-лимфоциты.
Гуморальный иммунный ответ направ- В  Т-зависимых зонах региональных
лен на защиту от внеклеточных патогенов лимфатических узлов и других вторичных
и их токсинов. лимфоидных органов происходит взаимо-
Ключевым событием данного типа им- действие ДК с Th0. ДК презентирует анти-
мунного ответа является образование ан- ген наивному Т-лимфоциту в  комплексе
тител, специфически взаимодействующих с молекулами МНС II, формируя иммунный
с антигеном. синапс. Посредством рецепторных и кости-
В гуморальном ответе можно выделить мулирующих взаимодействий происходит
следующие этапы: активация Т-лимфоцита, его пролиферация
◆ распознавание антигена В-лимфоцита- и дифференцировка в Th2-клетку. На Th2-
ми и  презентация его предварительно лимфоците экспрессируются специфичес-
сформировавшимся Th2-клеткам; кие хемокиновые рецепторы (например,
◆ активация и  пролиферация В-клеток CXCR5), опосредующие миграцию клеток
(экспансия клона); по направлению в фолликул.
◆ дифференцировка В-клеток в плазмати- В  перифолликулярном пространстве
ческие клетки и В-клетки памяти; В-клетки взаимодействуют с Тh2-лимфоци-
◆ осуществление антителами эффектор- тами (рис. 8.5). Т-клеточный рецепторный
ных реакций, направленных на удаление комплекс (TCR–CD3) и  корецептор CD4
антигена. взаимодействуют с  антигеном и  МНС II,
Антиген способен проникнуть в пери- вследствие чего в Тh2 передается активаци-
фолликулярное пространство лимфати- онный сигнал (1Т). Второй активационный
ческих узлов и  лимфоидные фолликулы, сигнал (2Т) передается через костимулиру-
где В-лимфоцит способен его распознать. ющее взаимодействие CD28−CD80/86; эти
Антиген связывается с  BCR. Однако сле- сигналы приводят к экспрессии на мембра-
дует помнить, что В-лимфоцит, распозна- не Т-клетки молекулы CD40L и выработке
вая антиген, является в то же время и ан- цитокинов. В  результате взаимодействия
тигенпрезентирующей клеткой. Комплекс CD40−CD40L передается второй актива-
антиген−антитело интернализуется и про- ционный сигнал для В-лимфоцитов, ко-

112
ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Перифолликулярное пространство Презентация и распознавание АГ Th0-клетками

MHCII TCR
ДК
Th0
Презентация АГ В-лимфоцитами, CD4
их активация
CD80/86 CD28
Развитие Th2-клеток
CD40 CD40L

АГ MHCII TCR

B Th2 Th2
CD4 Миграция Th2
BCR
из Т-зависимой зоны
CD80/86 CD28 ИЛ-4 в перифолликулярное
ИЛ-5 пространство
ИЛ-6

Герминативный центр фолликула


B
Миграция В-лимфоцитов в гермина-
тивные центры фолликулов
Активная пролиферация
Темная базальная зона B B Переключение изотипов Ig
Соматический гипермутагенез

Светлая базальная зона

B
Отбор В-лимфоцитов с наибольшим
B
сродством к АГ (участвуют ФДК)

АГ BCR АГ BCR
Низкое сродство к АГ Высокое сродство к АГ

ФДК ФДК
Взаимодействие с Tfh — допольнительный
сигнал к выживанию (CD40–CD40L)

CD40L CD40

Апоптоз Tfh B

Дифференцировка в плазматические
клетки и В-клетки памяти

Апикальная зона B-кл. ПК


памяти

Миграция в мозговые шнуры лимфоузлов, красную пульпу селезенки и маргинальную зону

Рис. 8.5. Схема развития гуморального иммунного ответа.

113
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

торый приводит к экспрессии рецепторов ким сродством к антигену (созревание аф-


для цитокинов. Данное взаимодействие финности).
также важно для переключения синтеза Ig На  уровне светлой базальной зоны
в В-лимфоцитах с IgM на другие изотипы. В-лимфоциты называются центроцитами.
Цитокиновый сигнал (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, Здесь происходит отбор клеток с  высо-
выделяемые Т-лимфоцитом) воспринима- ким сродством к антигену. В этом процес-
ется рецепторами на В-клетке и запускает се участвуют фолликулярные дендритные
созревание, дифференцировку и пролифе- клетки (ФДК). Затем отобранные центро-
рацию В-клеток. циты вступают во взаимодействие с Т-фол-
Результат пролиферации и  дифферен- ликулярными хелперами (Tfh), при этом В-
цировки В-лимфоцитов зависит от  того, клетки получают дополнительный сигнал,
остаются ли они в  перифолликулярном поддерживающий их жизнеспособность,
пространстве или мигрируют обратно при условии предварительного связывания
в  фолликул. В  первом случае В-лимфоци- В-клеткой антигена и презентации его Tfh.
ты дифференцируются в короткоживущие Данный процесс аналогичен процессу пре-
плазматические клетки, синтезирующие зентации в межфолликулярном пространст-
преимущественно IgM. Во  втором случае ве. Источником поддерживающего сигнала
В-лимфоциты проходят полноценный цикл является взаимодействие CD40−CD40L.
развития в герминативных центрах с фор- При переходе в апикальную зону В-клет-
мированием эффекторных клеток (плазма- ки вновь делятся и  дифференцируются
тических) и клеток памяти. в двух направлениях — антителообразую-
В  лимфоидном фолликуле выделяют щие клетки и В-клетки памяти. В этой зоне
базальную (темную и светлую) и апикаль- зародышевого центра В-лимфоциты назы-
ную зоны. В-клетки в  процессе миграции ваются плазмобластами. Они еще способ-
из  темной базальный зоны в  апикальную ны к пролиферации, в качестве ростового
проходят ряд этапов дифференцировки, на- фактора выступает ИЛ-6. Затем плазмоб-
правленных на формирование пула клеток ласты приобретают хемокиновый рецептор
с  высоким сродством к  антигену, вызвав- CXCR4 и  мигрируют в  мозговые шнуры
шему их первичную активацию. На  опре- лимфатических узлов, маргинальные зоны
деленном этапе своего развития на уровне и красную пульпу селезенки, где дифферен-
темной базальной зоны герминативного цируются в  антителообразующие клетки.
центра В-клетки называются центроблас- В костный мозг может мигрировать около
тами. В них происходит переключение изо- 40% плазмобластов, около 30% — в слизис-
типов тяжелых цепей Ig, данный процесс тые оболочки, остальные остаются во вто-
способствует формированию многообразия ричных лимфоидных органах.
Ig. Затем в центробластах проходит управ- Плазматические клетки не  экспресси-
ляемый соматический гипермутагенез генов руют маркеры, присущие В-лимфоцитам.
вариабельных участков Ig, что в конечном Основной маркер этих клеток — синдикан
итоге приводит к синтезу молекул Ig с высо- (CD138), осуществляющий взаимодействие

114
ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

плазматической клетки и  клеток стромы. тоза, опосредованного через Fc-рецепто-


Одна плазматическая клетка синтезиру- ры фагоцитов (рис. 8.6).
ет и секретирует антитела одного изотипа ◆ Опсонизация, стимулирующая антитело-
и одной специфичности. Цитокины участ- зависимую клеточную цитотоксичность
вуют в  дифференцировке плазматических (рис.  8.7). На  естественных киллерах
клеток, в процессе переключения изотипов (NK-клетках) расположены Fc-рецепто-
иммуноглобулинов и  синтеза IgМ с  мем- ры, которые, взаимодействуя с Fc-фраг-
бранной формы на секретируемую. ментами IgG, стимулируют NK-клетки
При первичном иммунном ответе пер- с последующим цитолизом мишени.
выми секретируются IgM-антитела. Мак-
симальные концентрации IgM-антител Комплекс АГ + АТ
выявляют на 4−5-е сутки, а IgG-антител — Фагоцитоз
Fс-рецептор
на  10–12-е сутки после поступления ан-
тигена. Высокий уровень сывороточных
IgG-антител наблюдается в течение 20 дней,
а затем их содержание в сыворотке снижа-
Фагосома
ется в  течение 2–3 месяцев. При вторич-
ном иммунном ответе среди сывороточных
иммуноглобулинов преобладают антитела Макрофаг
класса IgG.
Плазматические клетки определяются
в лимфатических узлах и селезенке в тече- Рис. 8.6. Фагоцитоз, опосредованный через
ние двух месяцев, в костном мозгу они могут Fc-рецепторы.
сохраняться до десяти лет и более.
В заключение перечислим эффекторные Клетка-мишень
функции антител, т.к. именно эффекторные
молекулы адаптивного иммунитета — анти- Антигены
тела — обеспечивают реализацию механиз-
мов врожденного иммунитета, направлен-
ных на элиминацию патогена.
◆ Нейтрализация микробов и  токсинов
приводит к утрате способности антиге- Fс-рецептор
Цитолиз
нов связываться с клетками-мишенями.
Блокирующий эффект составляет осно-
ву действия IgA-антител. NK
◆ Опсонизация, стимулирующая фагоци-
тоз. Антитела способны опсонизировать
бактерии и различные клетки-мишени, Рис. 8.7. Схема антителозависимой клеточной
делая их более доступными для фагоци- цитотоксичности.

115
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

◆ Комплементзависимый цитолиз. Fc-фраг- 3) Уровень иммуноглобулинов


менты IgМ и IgG, взаимодействуя с компо- в сыворотке.
нентами комплемента, вызывают его ак- 4) Локализация антигена
тивацию. Это приводит к формированию по отношению к клетке.
мембраноатакующего комплекса C5−C9
на мембране клетки-мишени, что вызыва- 2. ИММУННЫЙ ОТВЕТ КЛЕТОЧНОГО
ет ее гибель. ТИПА ИНДУЦИРУЮТ
1) Вирусы.
ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ 2) Гельминты.
1. Охарактеризуйте различные субпопуля- 3) Аллергены.
ции Т-хелперов (Th1, Th2); какие цитоки- 4) Трансплантационные антигены.
ны они вырабатывают? Укажите их роль 5) Бактериальные токсины.
в клеточно-опосредованном и гумораль-
ном иммунитете. 3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
2. На основании изученного материала при- АНТИТЕЛ С ФАГОЦИТАМИ
ведите примеры взаимодействия систем ОПРЕДЕЛЯЮТ
врожденного и приобретенного иммуни- 1) Вариабельные домены антител.
тета (не менее 4). 2) Константные домены антител.
3. Вирус попал в  организм человека через 3) Fab-фрагмент антител.
слизистую оболочку верхних дыхатель- 4) Fс-фрагмент антител.
ных путей. Опишите основные механиз- 5) Fc-рецепторы фагоцитов.
мы иммунного ответа, направленные
на его элиминацию. 4. ПРИ ПЕРВИЧНОМ
4. У больного обнаружили дефект гена, ко- ИММУННОМ ОТВЕТЕ
дирующего CD40L в Т-лимфоцитах. Пред- ПРЕОБЛАДАЮТ
положите, к каким последствиям это при- 1) IgM.
ведет. 2) IgG.
5. Охарактеризуйте механизмы цитолиза, 3) IgD.
осуществляемого ЦТЛ. 4) IgE.
5) IgA.
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
Выберите один или несколько правильных 5. К МЕХАНИЗМАМ ЦИТОЛИЗА ЦТЛ
ответов. ОТНОСЯТСЯ
1) Антителозависимая клеточная
1. ФАКТОРАМИ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИМИ цитотоксичность.
ТИП РАЗВИТИЯ ИММУННОГО 2) Перфорин-гранзимовый механизм.
ОТВЕТА, ЯВЛЯЮТСЯ 3) Взаимодействие FasR-Fas-лиганд.
1) Природа антигена. 4) Продукция ФНО.
2) Тип Тh. 5) Комплементзависимый цитолиз.

116
ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

6. ФУНКЦИЯМИ АНТИТЕЛ ЯВЛЯЮТСЯ 10. ВИРУСЫ, ЛОКАЛИЗОВАННЫЕ


1) Нейтрализация патогенов. В ЦИТОЗОЛЕ КЛЕТКИ,
2) Активация Т-лимфоцитов. ВЫЗЫВАЮТ
3) Привлечение макрофагов. 1) Развитие цитотоксического.
4) Стимуляция Fc-опосредованного Т-клеточного иммунного ответа
фагоцитоза. 2) Развитие Th1 индуцированного
5) Стимуляция антителозависимой воспаления.
клеточной цитотоксичности. 3) Выработку интерферонов I типа.
4) Секрецию гистамина.
7. ЦИТОКИНЫ УЧАСТВУЮТ В 5) Нейтрализацию его антителами.
1) Переключении изотипов
иммуноглобулинов. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
2) Механизмах Т-клеточного цитолиза. 1 – 1, 4.
3) Образовании комплекса антиген− 2 – 1, 4.
антитело. 3 – 2, 4, 5.
4) Взаимодействии Тh−дендритная
4 – 1.
клетка.
5 – 1, 2.
5) Комплементопосредованном
6 – 1, 4, 5.
лизисе.
7 – 1, 4.
8. В РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО 8 – 1, 6.
ОТВЕТА УЧАСТВУЮТ 9 – 3.
1) Т-хелперы. 10 – 1, 2, 3.
2) Антитела.
3) Fc-рецепторы.
4) NK-клетки.
5) Цитокины.

9. ЭЛИМИНАЦИЯ ПАТОГЕНА,
ЛОКАЛИЗОВАННОГО
В ВЕЗИКУЛАХ МАКРОФАГОВ,
ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ
1) Антителами.
2) NK-клетками.
3) Активацией механизмов
бактерицидности под действием Th1
цитотоксическими Т-лимфоцитами.
4) Комплементопосредованным
бактериолизисом.

117
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Рекомендуемая литература

Основная литература
1. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. (учебник). Клиническая иммунология
и аллергология с основами общей иммунологии. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 640 с.
2. Хаитов Р.М. , Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология
(учебник). М.: Медицина, 2010. - 752 с.
3. Хаитов Р.М. Иммунология: структура и функции иммунной системы (учебное
пособие). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 280 с.
4. Черешнев В.А., Шмагель К.В. Иммунология (учебник) — М.: Издательский Дом
"МАГИСТР –ПРЕСС", 2013. – 448 с.

Дополнительная литература
1. Ярилин А.А. Иммунология. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 748 с.
2. Аллергология и иммунология. Национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова,
Н.И. Ильиной. – М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 659 с.
3. Иммунология (практикум). Под ред. Л.В. Ковальчука, Г.А. Игнатьевой,
Л.В. Ганковской. – М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 192 с.
4. Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. Иммунология. Атлас. – М: ГЭОТАР-Медиа,
2011. – 624 с.
5. Buxton B.A. et al. Lippincotts illustrated Q and A rewiew of microbiology and immunology.
1st ed., 2010. – 566 p.
6. Bellanti J. Immunology VI: Clinical applications in Healht and disease. – I Care Press,
2012. – 1064 p.

120
ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
B1-лимфоцит 75 Антителозависимая клеточная
B2-лимфоцит 75 цитотоксичность 34, 115
B-клеточный рецептор 74 Апоптоз 21, 109
B-лимфоцит 74 Аутоантиген 25
C-реактивный белок 45 Аффинитет 30
Fс-рецептор 39, 42, 43 Аффинность 30
NKT-клетка 70 Базофил 20
NOD-подобный рецептор 15, 40, 41, 42 Белки острой фазы 40
NК-клетки 21 Воспаление 85, 86, 100
Toll-подобный рецептор 44, 88, 99 Врожденный иммунитет 39
T-киллер 53, 107, 109 Гаптен 26
T-клеточный рецептор 62 Главный комплекс
T-лимфоцит 74 гистосовместимости 50, 62
T-регуляторный лимфоцит 68, 69 Гранзим 21
T-хелпер 17 Гранулоцит 20
γδT-клетка 70 Двойная негативная клетка 62
Двойная позитивная клетка 62
Двойное распознавание 62
Авидность 30 Дендритная клетка 19, 107
Агглютинация 33 Дефенсин 28, 44
Адаптивный иммунитет 60 Дифференцировка 13, 63
Адъювант 26 антигензависимая 74
Антигензависимая дифференцировка 74 антигеннезависимая 13, 63
Антигеннезависимая Естественные антитела 40
дифференцировка 13, 63 Естественный киллер 6, 21, 45, 115
Активация комплемента 33, 43 Идиотип 30, 74
Активация лимфоцитов 27, 92 Избыточность 86
Аллерген 27 Изоантиген 25
Аллоантиген 25 Изотип 30
Аллотип 74 Иммунитет 11
Альтернативный путь 44 адаптивный 14
Антагонизм цитокинов 87 врожденный 14, 39
Антиген 24 приобретенный 14
аутологичный 25 Иммунная система 11
тимусзависимый 27 Иммунный ответ 104
тимуснезависимый 27 гуморальный 112
экзогенный 50, 54, 56 Тh1-опосредованный
эндогенный 54 воспалительный 110
Антигенная детерминанта 25 Иммуногенность 26
Антигенность 26 Иммуноглобулин 30
Антигенпрезентирующая клетка 62 Иммунологическая память 12
Антигенраспознающий рецептор 27 Иммунопоэз 13
Антигенсвязывающий сайт 53 Интерлейкин 85
Антитело(а) 30 Интерферон 86
естественные 40 Каскад цитокинов 86
моноклональные 81 Кателицидин 44
118
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ

Классический путь 44 комплемента 42


Клетка Купфера 19 лектиновый 40
Клетки памяти 17, 61 маннозный 47
Клеточно-опосредованная мусорщики 14
цитотоксичность 104 паттерн-распознающий 15, 39, 41
Клон лимфоцитов 12 B-клеточный 15
Комплемент 15 Fс 34, 39
Красный костный мозг 13 NOD-подобный 40, 42
Ксеноантиген 24 Toll-подобный 40, 41
Лектиновый путь 44 T-клеточный 62
Лектиновый рецептор 40 Селекция 62
Лизоцим 40 негативная 40, 68
Лимфатический узел 19 отрицательная 67
Лимфоцит 11 положительная 67, 68
цитотоксический 17 В-лимфоцитов 74
B2 75 Т-лимфоцитов 67
В 74 Сеть цитокиновая 86
Т 61 Синапс иммунологический 107
Макрофаг 19 Синергизм цитокинов 86
Маннозный рецептор 47 Система комплемента 39
Маннозосвязывающий лектин 45 Специфичность 12
Моноклональные антитела 81 Суперантиген 27
Моноцит 18 Сывороточный амилоид А 45
Натуральный киллер 16, 21 Тимоцит 66
Нейтрофил 12, 20 Тимус 13
Опсонизация 44 Толероген 26
Паратоп 30 Тучные клетки 21
Патоген-ассоциированный Фагоцит 39
молекулярный паттерн 27 Фагоцитоз 39
Паттерн-распознающий рецептор 15 Фактор некроза опухоли 51
Периферические органы 13 Фактор роста 85, 86
Перфорин 21 Феномен двойного распознавания 62
Перфорин-гранзимовый механизм 21 Фибриноген 45
Плазмоцит 80 Хемокин 86
Плейотропность 86 Хемотаксис 18
Полигенность 51 Центральные органы 13
Полиморфизм 51 Цитокин 85
Презентация 62 Цитокиновая сеть 86
Преципитация 33 Цитотоксический лимфоцит 17
Приобретенный иммунитет 14 Цитотоксичность
Пролиферация 17 антителозависимая клеточная 34
Противомикробные пептиды 39 клеточноопосредованная 107
Проточная цитофлуориметрия 71 Чужеродность 24
Процессинг 50, 54, 56 Щель Бьоркмана 53
Реаранжировка генов 62 Экзогенный антиген 56
Рецептор(ы) Эндогенный антиген 54
антигенраспознающий 15 Эозинофил 20
антигенспецифический 12 Эпитоп 25
119
Основы общей иммунологии
Учебно-методическое пособие для студентов медицинских вузов
Под редакцией Л.В. Ганковской, Л.С. Намазовой-Барановой, Р.Я. Мешковой

Москва
ПедиатрЪ
2014

Вам также может понравиться