Основы общей иммунологии

Учебно-методическое пособие для студентов медицинских вузов

Под редакцией Л.В. Ганковской, Л.С. Намазовой-Барановой, Р.Я. Мешковой

Москва
ПедиатрЪ
2014
 Учебно-методическая комиссия по клинической иммунологии
Учебно-методического объединения по медицинскому
и фармацевтическому образованию вузов России
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский
университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет
им. И.М. Сеченова» Минздрава России
ФГБНУ «Научный центр здоровья детей»

ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Учебное пособие для студентов медицинских вузов
Под редакцией Л.В. Ганковской, Л.С. Намазовой-Барановой, Р.Я. Мешковой

Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому

образованию вузов России в качестве учебного пособия для обучающихся по основным профес­
сиональным образовательным программам высшего образования – программам специалитета
по специальностям: Лечебное дело, Педиатрия, Стоматология

Москва
ПедиатрЪ
2014
УДК 612.017(075.8)
ББК 52.54я73-2
О-75

Основы общей иммунологии: Учеб. пособие для студентов мед. вузов / [Ганковская Л.В.
и др.]; под ред. Л.В. Ганковской, Л.С. Намазовой-Барановой, Р.Я. Мешковой ; Учеб.-метод.
комис. по клинич. иммунологии Учеб.-метод. об-ния по мед. и фармацевт. образованию
вузов России [и др.]. – М.: ПедиатрЪ, 2014. – 124 с.

Авторы:
Ганковская Л.В., Намазова-Баранова Л.С., Мешкова Р.Я., Астафьева Н.Г., Греченко В.В.,
Хорева М.В., Соколова Е.В., Карташов Д.Д., Русанова К.В., Юдина С.М., Белан Э.Б.,
Куличенко T.В., Алексеева A.A.

Рецензенты:
Цибулькина В.Н., д.м.н., проф., заведующая кафедрой клинической иммунологии и ал-
лергологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»
Гришина Т.И., д.м.н., проф. кафедры клинической аллергологии и иммунологии
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет
им. А.И. Евдокимова» Минздрава РФ

ISBN 978-5-906332-39-4

В учебном пособии подробно освещены основы общей иммунологии: структурa

и функции иммунной системы, формирование иммунного ответа в норме и при патологии,
врожденный и приобретенный иммунитет. Отдельные главы посвящены характеристике
клеток иммунной системы, описанию различных антигенов, маркеров и рецепторов, про-
цессам дифференцировки Т- и В-лимфоцитов, механизмам клеточной цитотоксичности,
структуре и функциям антител, системе цитокинов. Рассматриваются строение и функции
главного комплекса гистосовместимости человека. В пособии приведены перечень воп-
росов для самоконтроля, тестовые задания. Предложенная структура пособия поможет
студентам выделить принципиальные аспекты изучаемых процессов, организовать и кон-
кретизировать изучение дисциплины.
Учебное пособие «Основы общей иммунологии», подготовлено по дисциплине «Имму-
нология» в соответствии с Федеральным государственным образовательным стандартом
высшего профессионального образования и предназначено для студентов, обучающихся
по специальностям Лечебное дело, Педиатрия и Стоматология.
© Коллектив авторов
© Издательство «ПедиатрЪ»
 КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ

КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ

Ганковская Л.В. – д.м.н., проф., заведующая кафедрой иммунологии медико-

биологического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Намазова-Баранова Л.С. – член-корр. РАН, д.м.н., проф., заведующая кафедрой
факультетской педиатрии №1 педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова,
директор НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД,
заведующая кафедрой аллергологии и клинической иммунологии педиатрического
факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Мешкова Р.Я. – д.м.н., проф., заведующая кафедрой клинической иммунологии и 
аллергологии Смоленской ГМА
Астафьева Н.Г. – д.м.н., проф., заведующая кафедрой клинической иммунологии и 
аллергологии Саратовского ГМУ
Греченко В.В. – к.м.н., старший преподаватель кафедры иммунологии медико-
биологического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Хорева М.В. – д.м.н., проф. кафедры иммунологии медико-биологического факультета
РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Соколова Е.В. – к.б.н., доцент кафедры иммунологии медико-биологического факультета
РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Карташов Д.Д. – к.м.н., доцент кафедры иммунологии медико-биологического
факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Русанова К.В. – ассистент кафедры иммунологии медико-биологического факультета
РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Юдина С.М. – д.м.н., проф., заведующая кафедрой клинической иммунологии
и аллергологии Курского ГМУ
Белан Э.Б. – д.м.н., проф., заведующая кафедрой аллергологии и иммунологии
ВолгоградскогоГМУ
Куличенко T.В. – д.м.н., доцент кафедры аллергологии и клинической иммунологии
педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, заведующая отделением
неотложной педиатрии с группой анестезиологии-реанимации НИИ ПП и ВЛ НЦЗД
Алексеева A.A. – к.м.н., ассистент кафедры аллергологии и клинической
иммунологии педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова,
заведующая отделением восстановительного лечения детей с аллергическими
болезнями НИИ ПП и ВЛ НЦЗД
3
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — антиген
АЗКЦ — антителозависимая клеточная цитотоксичность
АПК — антигенпрезентирующие клетки
АТ — антитело
АТФ — аденозинтрифосфат
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ГКГС — главный комплекс гистосовместимости
ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ГТФ — гуанозинтрифосфат
ДК — дендритная клетка
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ИЛ — интерлейкин
ИФН — интерферон
ЛПС — липополисахарид
ЛТ — лимфотоксин
М-КСФ — макрофагальный колониестимулирующий фактор
МФ — макрофаг
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РНК — рибонуклеиновая кислота
СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита
ТКР — T-клеточный рецептор
ТФР — трансформирующий фактор роста
ФДК — фолликулярные дендритные клетки
ФНО — фактор некроза опухоли
ФСК — фактор стволовых клеток
ЦНС — центральная нервная система
ЦТЛ — цитотоксические Т-лимфоциты

BAFF (англ. B-cell Activating Factor) — фактор активации В-клеток

BCR (B-Cell Receptor) — B-клеточный рецептор
CD (англ. Cluster of Differentiation — кластер дифференцировки) — единая система номен-
клатуры антигенных маркеров (мембранных белков) клеток иммунной системы
CLIP (англ. Class II associated invariant chain peptide) — пептид инвариантной цепи, ассоци-
ированный со II классом HLA
4
 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CLP (англ. Common Lymphoid Progenitor) — общий лимфоидный предшественник

CR (англ. Complement Receptor) — рецептор комплемента
DD (англ. Death Domain) — домен смерти
DN (англ. Double Negative) — двойной негативный тимоцит
DP (англ. Double Positive) — двойной позитивный тимоцит
Fab (англ. Fragment antigen-binding) — антигенсвязывающий фрагмент
FADD (англ. Fas-Associated Death Domain) — домен смерти, ассоциированный с Fas
Fc (англ. Fragment cristallizable) — фрагмент кристаллизации
FOXP3 (англ. Fork head Box Protein 3) — фактор транскрипции, содержащий forkhead-домен
GATA — семейство транскрипционных факторов, характеризующихся способностью со-
единяться с последовательностью нуклеотидов ДНК
HLA (англ. Human Leukocyte Antigens) — человеческий лейкоцитарный антиген
ICAM (англ. Intercellular Adhesion Molecule) — молекула межклеточной адгезии
IFN (англ. Interferon) — интерферон
Ig (англ. Immunoglobulin) — иммуноглобулин
IKK (англ. inhibitor of kappa B kinase) — ингибитор киназы каппа В IRAK (англ. Interleukin-1
Receptor-Associated Kinase) — киназа, участвующая в передаче сигнала от рецептора интер-
лейкина-1
IRAK (англ. Interleukin-1 receptor-Associated Kinase-like) — киназоподобный белок, ассоци-
ированный с рецептором интерлейкина-1
IRF (англ. Interferon Regulatory Factor) — интерферон-регуляторный транскрипционный фактор
ITAM (англ. Immunoreceptor-Tyrosin-based Activation Motif) — тирозинсодержащие акти-
вационные последовательности аминокислот в иммунорецепторах
JAK (англ. Janus Kinase) — тирозинкиназа семейства Янус
KIR (англ. Killer Immunoglobulin-like Receptor) — иммуноглобулиноподобный рецептор
клеток-киллеров
LFA (англ. Lymphocyte Function-Associated antigen) — антиген, ассоциированный с функ-
цией лимфоцитов
LMP (англ. Large Multifunctional Protease) — большая многофункциональная протеаза
MHC (англ. Major Histocompability Complex) — главный комплекс гистосовместимости
MLC (англ. Mixed Lymphocytes Culture) — смешанная культура лимфоцитов
MyD88 (англ. Myeloid differentiation primary response gene 88) — ген миелоидной дифферен-
цировки первичного ответа 88
NF-kB (англ. Nuclear Factor of k-chain B-lymphocytes) — ядерный фактор каппа-цепи В-лим-
фоцитов
5
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

NKT-клетки — естественные киллерные Т-лимфоциты

NK-клетки (англ. natural killer cells) — естественные (натуральные) киллеры
NLR (англ. NOD- Like Receptors) — NOD-подобный(е) рецептор(ы)
PAMP (англ. Pathogen-Associated Molecular Pattern) — патоген-ассоциированный молеку-
лярный паттерн
PRR (англ. Pattern Recognition Receptor)— паттерн-распознающий(е) рецептор(ы)
RAG (англ. Recombinase Activation Gene) — активирующий рекомбинацию ген
ROR (англ. Retinoic Acid Receptor (RAR)-related orphan receptors) — отдельные рецепторы,
родственные рецепторам ретиноевой кислоты
SCF (англ. Stem Cell Factor) — фактор стволовых клеток
SP (англ. Singe Positive) — моноположительный тимоцит
STAT (англ. Signal Transducers and Activators of Transcription) — проводники сигналов и ак-
тиваторы транскрипции
TAP (англ. Transporter associated with Antigen Processing) — транспортный белок, ассоци-
ированный с процессингом антигена
TCR (англ. T-cell receptor) — Т-клеточный рецептор
Tfh-клетки (T-follicular helper) — Т-фолликулярный(е) хелпер(ы)
TGF (англ. Transforming Growth Factor) — трансформирующий фактор роста
TIR (англ. Toll-Interleukin-1 Receptor domain) — домен Toll-интерлейкин-1 рецепторов
TIRAP (англ. Toll-Interleukin-1 Receptor (TIR)-domain containing Adaptor Protein) — адап-
терный белок, содержащий TIR-домен
Tk (англ. T-killer) — Т-киллер(ы)
TLR (англ. Toll-Like Receptors) — Toll-подобный(е) рецептор(ы)
TNF (англ. Tumor Necrosis Factor) — фактор некроза опухоли
TRADD (англ. TNF Receptor type 1-Associated Death Domain protein) — белок домена смер-
ти, ассоциированный с рецептором ФНО 1-го типа
TRAF (англ. TNF Receptor Associated Factors) — семейство факторов, ассоциированных
с рецептором ФНО
TRAM (англ. Thyroid hormone Receptor Activator Molecule) — активаторная молекула рецеп-
тора тиреоидного гормона
Treg (англ. regulatory T cells) — Т-регуляторные лимфоциты
TRIF (англ. TIR-domain-containing adapter-Inducing Interferon-β) — адаптерный белок, ин-
дуцирующий интерферон-β, содержащий TIR-домен
ТdТ (англ. deoxyribonucleotides transferases) — дезоксирибонуклеотидилтрансфераза
Тh (англ. Т-helper) — Т-хелпер(ы)
6
 ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение .....................................................................................................................................................................9

Глава 1. Иммунитет. Иммунная система и ее структурно-функциональная организация............11

1.1. Общие представления об иммунной системе ...................................................................................11

1.2. Структура иммунной системы..............................................................................................................13
1.3. Понятие о врожденном и адаптивном иммунитете ........................................................................14
1.4. Характеристика клеток иммунной системы......................................................................................16
Тестовые задания .............................................................................................................................................22
Ответы к тестовым заданиям .......................................................................................................................23
Глава 2. Антигены ..................................................................................................................................................24

2.1. Определение понятия антиген, основные свойства антигенов ....................................................24

2.2. Виды антигенов.........................................................................................................................................26
Тестовые задания .............................................................................................................................................28
Ответы к тестовым заданиям .......................................................................................................................29
Глава 3. Антитела ...................................................................................................................................................30

3.1. Общая характеристика и строение молекулы антитела .................................................................30

3.2. Механизмы взаимодействия антигенов и антител ..........................................................................32
3.3. Свойства и функции антител ................................................................................................................33
3.4. Характеристика основных классов иммуноглобулинов.................................................................35
Тестовые задания .............................................................................................................................................37
Ответы к тестовым заданиям .......................................................................................................................38
Глава 4. Врожденный иммунитет .....................................................................................................................39

4.1. Понятие врожденного иммунитета и его отличительные свойства............................................39

4.2. Распознающие рецепторы врожденного иммунитета ....................................................................40
4.3. Характеристика гуморальных факторов врожденного иммунитета
и механизма их действия ...............................................................................................................................43
4.4. Клеточные элементы врожденного иммунитета .............................................................................45
4.5. Фагоциты и фагоцитоз ............................................................................................................................45
Тестовые задания .............................................................................................................................................48
Ответы к тестовым заданиям .......................................................................................................................49

7
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Глава 5. Главный комплекс гистосовместимости.........................................................................................50

5.1. История открытия....................................................................................................................................50
5.2. Генетическая карта главного комплекса гистосовместимости человека....................................51
5.3. Особенности МНС ...................................................................................................................................51
5.4. МНС I класса .............................................................................................................................................52
5.5. МНС II класса ............................................................................................................................................53
5.6. Процессинг эндогенных антигенов (рис. 5.3А).................................................................................54
5.7. Процессинг экзогенных антигенов (рис. 5.3 Б).................................................................................56
Тестовые задания .............................................................................................................................................57
Ответы к тестовым заданиям .......................................................................................................................59
Глава 6. Адаптивный иммунитет ......................................................................................................................60
6.1. T-лимфоциты: дифференцировка, субпопуляции, функциональная активность ...................61
6.2. В-лимфоциты. Дифференцировка, субпопуляции, функциональная активность ..................74
6.2.1. Характеристика В-лимфоцитов ........................................................................................................74
Тестовые задания .......................................................................................................................................72, 83
Ответы к тестовым заданиям .................................................................................................................73, 84
Глава 7. Система цитокинов ...............................................................................................................................85
7.1. Классификация цитокинов ....................................................................................................................85
7.2. Основные свойства цитокинов, понятие о цитокиновой сети .....................................................86
7.3. Система цитокинов ..................................................................................................................................87
7.4. Цитокины и воспаление, локальные и системные эффекты цитокинов ...................................99
Тестовые задания ...........................................................................................................................................102
Ответы к тестовым заданиям .....................................................................................................................103
Глава 8. Иммунный ответ ..................................................................................................................................104
8.1. Взаимосвязь врожденного и адаптивного иммунного ответа ....................................................104
8.2. Индуктивная и эффекторная стадия иммунного ответа .............................................................105
8.3. Типы иммунного ответа и факторы, определяющие его развитие ............................................105
8.4. Клеточно-опосредованная цитотоксичность..................................................................................107
8.5. Тh1-опосредованный воспалительный ответ .................................................................................110
8.6. Гуморальный иммунный ответ ...........................................................................................................112
Тестовые задания ...........................................................................................................................................116
Ответы к тестовым заданиям .....................................................................................................................117
Предметный указатель .................................................................................................................................118
Рекомендуемая литература .........................................................................................................................120

8

ВВЕДЕНИЕ
Иммунология в настоящее время стала
одной из  ключевых дисциплин современ-
ной биологии и медицины. Это обусловлено
рядом причин. Во-первых, более 80% насе-
ления Земли страдает аллергией и другими
иммуноопосредованными заболеваниями,
среди которых иммунодефициты, аутоим-
мунная патология, синдром приобретенно-
го иммунодефицита (СПИД), хронические
воспалительные заболевания, лимфопроли-
феративные заболевания и многие другие.
Во-вторых, в клиническую практику актив-
но внедряются новые иммунодиагностичес-
кие технологии и  новые методы иммуно-
терапии. И наконец иммунные механизмы
лежат в основе патогенеза практически всех
заболеваний человека.
Опыт практической медицины пока-
зывает, что будущие врачи должны быть
подготовлены по базисным основам фунда-
ментальной и  клинической иммунологии.
Во  многих случаях именно врачи общей
практики вынуждены оказывать помощь
больным с аллергией и иммунопатологией,
в том числе в ургентных ситуациях. Совер-
шенно очевидно, что знание основ общей
и клинической иммунологии с аллергологи-
ей значительно увеличивает возможности
оказания полноценной медицинской помо-
щи.
Специалисты ведущих российских им-
мунологических школ, имеющие опыт пре-
подавания дисциплины в  медицинских
вузах страны, а также мировые тенденции
изменили взгляд на место иммунологии как
дисциплины в  образовательных програм-
9
ВВЕДЕНИЕ
мах специализированных учреждений вы-
сшего звена. В 2012 г. иммунология как са-
мостоятельная дисциплина впервые вошла
в новый Федеральный государственный об-
разовательный стандарт. В настоящее вре-
мя преподавание иммунологии проводится
на  2-м и  3-м курсах лечебного, педиатри-
ческого и стоматологического факультетов,
а также на 4-м курсе медико-биологического
факультета.
Гарантии высокого качества единого об-
разовательного процесса по  иммунологии
связаны с современным учебно-методичес-
ким и учебно-информационным обеспече-
нием. Данное учебное пособие по основам
общей иммунологии позволяет подойти
к  решению задачи стандартизации обуче-
ния дисциплине иммунологии в рамках но-
вого Федерального государственного обра-
зовательного стандарта.
В основу учебного пособия положен мно-
голетний опыт преподавания современной
общей и  клинической иммунологии на  ка-
федре иммунологии (с 1971 г.) Российского
национального исследовательского меди-
цинского университета им. Н.И.  Пирогова
(ранее 2-й Московский медицинский инсти-
тут им. Н.И. Пирогова) и кафедрах клини-
ческой иммунологии и аллергологии других
вузов — Первого МГМУ им И.М. Сеченова,
Смоленской медицинской академии, Курско-
го государственного медицинского универ-
ситета, Казанской государственной меди-
цинской академии и др.
Методология дисциплины выстроена
в соответствии с современными представ-
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
лениями об иммунной системе организма,
ее структурно-функциональных особен-
ностях. В связи с этим основное внимание
уделяется изложению ключевых вопросов
общей иммунологии, дающих представ-
ление о  структуре и  функциях иммунной
системы, ее врожденном и приобретенном
компонентах. Отдельные главы посвящены
характеристике клеток иммунной системы,
маркерам и рецепторам, процессам диффе-
ренцировки Т- и В-лимфоцитов, развитию
иммунного ответа, механизмам клеточной
цитотоксичности, структуре и функции ан-
тител, системе цитокинов. Рассматривают-
ся строение и функции главного комплекса
гистосовместимости человека.
10
Многочисленные иллюстрации и  схе-
мы способствуют лучшему представлению
и  восприятию процессов, происходящих
в иммунной системе.
Изложение материала построено по об-
щему принципу. В начале каждого разде-
ла обозначены цель, краткий перечень
рассматриваемых вопросов, основные
понятия, затем идет изложение основно-
го материала. В конце главы представлен
перечень контрольных вопросов, а также
тестовые задания для проверки усвоения
материала.
Любые предложения и замечания будут
с благодарностью приняты авторами данно-
го пособия и учтены при его переиздании.
 ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ
ГЛАВА 1. ИММУНИТЕТ. ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ
СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ
Цель изучения темы: познакомиться
с  современным понятием иммунной сис-
темы и  иммунитета, а  также изучить ос-
новные структурно-функциональные осо-
бенности и  свойства иммунной системы,
получить общие представления о врожден-
ном и адаптивном иммунитете.
Требования к уровню подготовки сту-
дентов: для успешного изучения раздела
необходимо иметь основные знания по гис-
тологии и анатомии.
Основные вопросы темы:
1. Современное определение иммунитета.
2. Структурно-функциональная организа-
ция иммунной системы.
3. Понятие о  врожденном и  адаптивном
иммунитете.
4. Характеристика клеток иммунной сис-
темы.
4.1. Лимфоциты — клетки адаптивного
иммунитета.
4.2. Клетки врожденного иммунитета.
4.3. Промежуточные клетки.
Основные понятия и термины:
Иммунитет – способ защиты организма
от живых тел и веществ, несущих признаки
генетически чужеродной информации (вклю-
чая микроорганизмы, чужеродные клетки,
ткани или генетически изменившиеся соб-
ственные клетки, в том числе опухолевые).
Иммунная система – специализирован-
ная система органов и тканей, обеспечива-
ющая иммунитет.
11
1.1. Общие представления об иммунной
системе
На  заре становления иммунологии  —
в  начале XX века  — феномен иммунитета
рассматривали в  основном в  связи с  ин-
фекционными процессами и подразумева-
ли под этим понятием невосприимчивость
организма к инфекционным заболеваниям.
Однако дальнейшие исследования — с се-
редины ХХ века  — позволили по-новому
взглянуть на  иммунную систему. Извест-
ный австралийский ученый, Нобелевский
лауреат Ф. Бернет в 50-е гг. прошлого столе-
тия выдвинул концепцию об иммунологи-
ческом надзоре, согласно которой главная
функция иммунной системы стала рассмат-
риваться с позиции распознавания «своего»
и «чужого». Эта точка зрения существенно
расширила границы иммунологии и доми-
нирует в настоящее время.
С позиции современной науки, иммун-
ная система участвует в  реализации про-
тивоопухолевого, трансплантационного
иммунитета, иммунных взаимоотношений
мать–плод, ликвидации пострадиационных
последствий, неблагоприятных воздействий
экологических факторов и многого другого.
Таким образом, уникальность иммунной
системы заключается в контроле генетичес-
кого постоянства организма на протяжении
жизни. Все генетически чужеродное для
конкретного организма элиминируется при
участии его иммунной системы. Основная
функция иммунной системы связана с рас-
познаванием огромного количества разно-
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
образных структур (например, белковых),
поступающих в  организм. Естественно,
что среди них преобладают структуры, так
или иначе связанные с патогенными и не-
патогенными микроорганизмами. Все эти
чужеродные по отношению к конкретному
организму вещества объединены таким по-
нятием, как антиген.
Иммунная система обладает целым ря-
дом уникальных свойств:
◆ высокая специфичность — проявляет-
ся избирательным связыванием антител
или клеток с  конкретным антигеном.
Например, лимфоциты с помощью анти-
генспецифических рецепторов распоз-
нают антигенные молекулы, различаю-
щиеся 1–2 аминокислотными остатками,
и удаляют их из организма;
◆ высокая чувствительность  — клетки
иммунной системы, такие как лимфо-
циты, распознают антигены на  уровне
отдельных молекул. Взаимодействие
антиген–антитело  — одна из  наиболее
высокочувствительных биологических
реакций;
◆ иммунологическая индивидуаль-
ность — для каждого организма харак-
терен свой генетически контролируе-
мый тип иммунного ответа. Основной
постулат иммуногенетики  — конкрет-
ность иммунного ответа;
◆ клональный принцип организации
лимфоцитов, проявляющийся в способ-
ности всех клеток в пределах отдельного
клона отвечать только на один антиген
(антигенную детерминанту). Согласно
клонально-селекционной теории Ф. Бер-
нета, в иммунной системе формируются
клоны лимфоцитов, способные распоз-
12
навать огромное количество (109–1011)
вариантов антигенных молекул, состав-
ляющих так называемый антигенный
репертуар;
◆ иммунологическая память  — способ-
ность иммунной системы (клеток па-
мяти) отвечать ускоренно и  усиленно
на повторное введение антигена (напри-
мер, при инфекции или вакцинации);
◆ иммунная толерантность — специфи-
ческая невосприимчивость некоторых
антигенов, в том числе антигенов собст-
венного организма (аутоантигенов).
Нарушение этого свойства приводит
к  срыву толерантности и  формирова-
нию аутоиммунной патологии;
◆ способность клеток иммунной систе-
мы к  рециркуляции  — перемещение
клеток через кровеносную и лимфати-
ческую систему обеспечивает единст-
во и  целостность иммунной системы.
Лимфоциты, моноциты, нейтрофилы
и другие клетки способны мигрировать
через эндотелий кровеносных и лимфа-
тических сосудов в центральные и пери-
ферические органы и ткани иммунной
системы, а также в другие ткани в норме
и при патологии (чаще при воспалении).
В циркуляции могут находиться практи-
чески все клеточные элементы иммун-
ной системы, в том числе гемопоэтичес-
кие стволовые клетки;
◆ двойное распознавание антигена
Т-лимфоцитами  — уникальная спо-
собность Т-лимфоцита распознавать
чужеродные антигенные пептиды в ас-
социации с собственными молекулами
главного комплекса гистосовмести-
мости;
 ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ
◆ регуляторное действие на  другие сис-
темы организма  — иммунная система
через прямые межклеточные контакты
и, опосредованно, через огромное коли-
чество медиаторных молекул (цитоки-
ны, хемокины, гормоны тимуса и  др.),
оказывает регуляторное воздействие
практически на все системы организма.
Нарушение иммунных регуляторных
механизмов лежит в  основе многих за-
болеваний человека, часто с поражением
органов и  тканей, формально не  вклю-
чаемых в иммунную систему (например,
поражение суставов, печени, кожи, ЦНС
и  др.). От  того, насколько полноценно
функционирует иммунная система, за-
висят многие процессы нормальной жиз-
недеятельности организма. Современная
иммунология большое внимание уделяет
изучению роли цитокинов в межсистем-
ных регуляторных процессах.
Таким образом, наряду с нервной и эн-
докринной иммунная система служит одной
из интегрирующих систем регуляции, дейст-
вующих на уровне целого организма.
1.2. Структура иммунной системы
Иммунная система включает централь-
ные и периферические органы.
К центральным органам относят крас-
ный костный мозг и тимус. В центральных
органах иммунной системы происходят про-
цессы антигеннезависимой дифференциров-
ки (созревания) лимфоцитов (иммунопоэз).
Красный костный мозг, расположенный
в губчатых костях и эпифизах трубчатых кос-
тей, является местом, где формируются все
клетки крови (гемопоэз), в том числе клет-
ки иммунной системы. В красном костном
13
мозге присутствуют гемопоэтические ство-
ловые клетки, способные к дифференциров-
ке в различные клеточные элементы, в том
числе предшественники миелоидных и лим-
фоидных клеток. Все клетки иммунной сис-
темы, за исключением Т-лимфоцитов, фор-
мируются в красном костном мозге.
Тимус расположен в переднем верхнем
средостении за грудиной. Часть лимфоид-
ных предшественников на  ранних этапах
развития покидает красный костный мозг,
мигрирует в тимус, где проходят дальней-
шие этапы их дифференцировки. В резуль-
тате в тимусе образуются Т-лимфоциты.
В ходе антигеннезависимой дифференци-
ровки в тимусе и в костном мозге формиру-
ется репертуар специфических антигенрас-
познающих рецепторов Т- и В-лимфоцитов,
соответственно, и  элиминируются ауто-
агрессивные клоны лимфоцитов.
В  периферических органах иммунной
системы (лимфатические узлы, селезенка,
миндалины, пейеровы бляшки, лимфоидная
ткань, ассоциированная с кожей и слизистыми
оболочками, и т.д.) происходит антигензави-
симая дифференцировка лимфоцитов — им-
мунный ответ (иммуногенез). Расположение
периферических органов иммунной систе-
мы отражает основные пути проникновения
и распространения антигенов.
Лимфоидная ткань, ассоциированная
со  слизистыми оболочками, включает груп-
повые лимфатические фолликулы (глоточ-
ные, нёбные и язычные миндалины, пейеровы
бляшки, аппендикс), а также диффузно распре-
деленные лимфоидные и миелоидные клетки.
Все эти структуры являются барьером на пути
экзогенного проникновения антигенов. Се-
лезенка обеспечивает развитие иммунного
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
ответа при попадании антигенов в кровоток.
Многочисленные регионарные лимфатические
узлы (брыжеечные, паховые, подмышечные,
подчелюстные и  др.) расположены по  ходу
лимфатических сосудов, собирающих ткане-
вую жидкость (лимфу) от всех органов и тка-
ней организма. С током лимфы обычно рас-
пространяются эндогенные антигены, такие
как опухолевые клетки, а также вирусы.
Кроме того, отдельные клетки иммун-
ной системы рассеяны по всему организму;
макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты
присутствуют во всех органах и тканях.
Кровь и лимфа объединяют отдельные
разобщенные компоненты иммунной сис-
темы в  единое целое. Они обеспечивают
рециркуляцию лимфоцитов и  миграцию
клеток из центральных органов в перифе-
рические по мере их созревания.
Благодаря такой организации иммунной
системы реализуется целый ряд свойств:
◆ высокая мобильность  — перемещение
клеток иммунной системы по кровенос-
ной и лимфатической системам, мигра-
ция из  сосудистого русла в  различные
ткани и органы;
◆ непрерывное обновление — постоянное
образование новых клеток из  костно-
мозговых предшественников;
◆ интеграция — иммунная система тесно
взаимодействует с  другими система-
ми организма, оказывает регуляторное
влияние через межклеточные контакты
и систему цитокинов.
1.3. Понятие о врожденном и адаптивном
иммунитете
Различают врожденный и  адаптивный
(или приобретенный) иммунитет. Врож-
14
денный иммунитет эволюционно более
древний: примеры врожденной защиты
встречаются еще у  беспозвоночных. Так,
фагоцитоз — один из ключевых механизмов
врожденного иммунитета  — был открыт
И.И. Мечниковым при наблюдении за ли-
чинкой морской звезды.
Врожденный иммунитет — наследствен-
но закрепленная система защиты многокле-
точных организмов от любых патогенных/не-
патогенных микробов, а также эндогенных
продуктов тканевой деструкции.
Все компоненты врожденного иммуни-
тета — и клеточные, и гуморальные — пе-
редаются по наследству, кодируются генами
зародышевой линии и не меняются в тече-
ние жизни. Клетки врожденного иммуните-
та не образуют клонов, клеток-памяти и не
подвергаются селекции.
Факторы врожденного иммунитета
обеспечивают защиту немедленно, в первые
несколько минут или часов после проник-
новения антигена, в то время как для вклю-
чения адаптивного иммунитета требуется
более длительное время.
Клетки врожденного иммунитета обла-
дают набором рецепторов, позволяющих
осуществлять первичное распознавание па-
тогенов. Одни из наиболее значимых — это
Toll-подобные рецепторы (TLR). Впервые
они были обнаружены у дрозофил. Эти ре-
цепторы позволяют клеткам распознавать
консервативные структуры микроорганиз-
мов, такие как, например, липополисаха-
риды, пептидогликаны клеточной стенки
бактерий, липотейхоевые кислоты, флагел-
лин жгутиков бактерий, зимозан грибов
и т.д. Другие рецепторы, например рецеп-
торы-мусорщики, позволяют распознавать
 ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

компоненты апоптировавших клеток орга- Т- и  В-лимфоцитах. Этот процесс позво-

низма. ляет иммунной системе адаптироваться
Адаптивный иммунитет  — эволюци- к многообразию антигенов, существующих
онно более позднее приобретение. Клет- в природе. Сравнительная характеристика
ками, реализующими адаптивный им- врожденного и  адаптивного иммунитета
мунитет, являются Т- и  В-лимфоциты, представлена в табл. 1.1.
и  ключевую роль здесь играют их анти- Однако процесс рекомбинации зароды-
генраспознающие рецепторы (TCR и BCR, шевых генов несет и  ряд опасностей. Так,
соответственно). Эти уникальные структу- могут образовываться аутореактивные кло-
ры образуются в результате рекомбинации ны лимфоцитов, способные реагировать
генов зародышевой линии. Теоретически на  антигены собственного организма, по-
TCR и BCR готовы к распознаванию любо- этому Т- и В-лимфоциты подвергаются се-
го антигена благодаря генетической реком- лекции в тимусе и красном костном мозге
бинации, проходящей в  формирующихся для отбраковки опасных клеток.
Таблица 1.1. Сравнительная характеристика врожденного и адаптивного иммунитета
Врожденный Адаптивный
Клетки-эффекторы
Моноциты/макрофаги, дендритные клетки, грануло- Различные субпопуляции Т- и В-лимфоцитов
циты, NK-клетки, эозинофилы, тучные клетки, NKT,
В1-лимфоциты
Гуморальные факторы
Комплемент, естественные антитела, катионные Антитела различных изотипов:
противомикробные пептиды, провоспалительные
цитокины, интерфероны типа 1, белки острой фазы,
белки теплового шока, лектины и др.
IgM, IgG, IgA, IgE, IgD
Распознающие структуры
Паттерн-распознающие рецепторы (PRR): Т-клеточный рецептор (TCR)
Toll, NOD, RIG и др. (консервативны, наследственно В-клеточный рецептор (BCR) (высокоспецифичны,
закреплены) подвергаются рекомбинации, уникальны для каждого
клона лимфоцитов, не наследуются)
Время для осуществления реакции на антиген
Клетки готовы к ответу, требуется только распозна- Требуется значительное время для подготовки им-
вание (минуты, часы) мунного ответа (7−10 дней)
Иммунная память
Отсутствует Формируется
Основные функции
Распознавание патогенов, прямое противомикробное Развитие иммунного ответа клеточного или гумо-
действие, поддержание микробиоценоза, развитие рального типа, формирование иммунной памяти,
воспаления, индукция адаптивного иммунитета и др. иммунной толерантности и др.

15
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Врожденный и адаптивный иммунитет 1.4.1. Лимфоциты — клетки адаптивного

функционируют сообща. Активация врож- иммунитета
денного иммунитета, как правило, запус- Лимфоцит — основной клеточный эле-
кает механизмы адаптивного иммунитета, мент иммунной системы, обеспечивающий
а те в свою очередь стимулируют факторы развитие реакций адаптивного иммуните-
врожденного иммунитета. Примеры взаи- та. Лимфоциты — неоднородная популяция
модействия врожденного и адаптивного им- клеток, участвующих в реакциях адаптивно-
мунитета приведены ниже: го (Т- и В-лимфоциты и их многочисленные
◆ дендритные клетки и макрофаги презен- субпопуляции) и врожденного (NK-, NKT-
тируют антигены Т-лимфоцитам; клетки, В1-лимфоциты и др.) иммунитета.
◆ цитокины, вырабатываемые клетками Лимфоциты циркулируют в крови и лим-
врожденного иммунитета, определяют фе, накапливаются в различных лимфоид-
направление дифференцировки Т-хел- ных органах, межтканевых пространствах;
перов и тип развития иммунного ответа; обладают уникальной способностью прони-
◆ запуск системы комплемента по класси- кать через высокий эндотелий венул, не на-
ческому пути происходит при образова- рушая их целостности.
нии комплекса антиген−антитело; В периферической крови взрослого че-
◆ фагоциты и натуральные киллеры рас- ловека при общем количестве лейкоцитов
познают опсонизированные антителами 4500–9500/мкл абсолютное содержание
мишени с помощью Fc-рецепторов к им- лимфоцитов составляет 800–1860/мкл, а от-
муноглобулинам. носительный показатель — 18–38%. Уровень
лимфоцитов в крови подвержен значитель-
1.4. Характеристика клеток иммунной ному влиянию целого ряда экзогенных и эн-
системы догенных факторов, в частности возраста.
Гемопоэтические стволовые клетки дают У новорожденных число лимфоцитов может
начало подавляющему большинству клеток составлять около 10% от уровня взрослого
иммунной системы. В период эмбриогенеза человека, но  к 15–16 годам их количество
они созревают в печени, а после рождения — соответствует уровню взрослого человека.
в  красном костном мозге. Т-лимфоциты Морфологически лимфоциты пред-
дифференцируются в  тимусе. Созревание ставляют собой клетки с  крупным ядром,
и дифференцировка клеток происходит под занимающим практически всю (малые лим-
влиянием цитокинов и межклеточных взаи- фоциты) или большую (средние и большие
модействий. лимфоциты) часть цитоплазмы, и  отли-
К клеткам иммунной системы относятся:   чаются значительным разнообразием как
◆ клетки адаптивного иммунитета (Т- и по  морфологическим, так и  по функцио-
В-лимфоциты);   нальным признакам (рис. 1.1).
◆ клетки врожденного иммунитета;   Отличительная особенность Т- и В-лим-
◆ промежуточные клетки, которым при- фоцитов состоит в том, что они являются ис-
сущи свойства обеих групп. тинными иммунокомпетентными клетками.

16
 ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ
А Б
Рис. 1.1. Лимфоцит (A – световая микроскопия,
Б – схематическое изображение).
Только Т- и В-лимфоциты способны:
◆ высокоизбирательно (специфически)
распознавать антиген с  помощью кло-
нально экспрессированных TCR и BCR;
◆ развивать антигенспецифические им-
мунные реакции, направленные на эли-
минацию антигена;
◆ создавать клоны себе подобных клеток
после стимуляции антигеном;
◆ формировать иммунную память;
◆ развивать иммунную толерантность.
Клональный принцип организации по-
пуляций Т- и  В-лимфоцитов означает, что
каждая клетка экспрессирует уникальный
по специфичности антигенраспознающий ре-
цептор. В процессе пролиферации она форми-
рует клон лимфоцитов, способных распознать
именно этот единственный антиген. Популя-
ция лимфоцитов в целом способна распознать
всю совокупность антигенных эпитопов. При
дифференцировке лимфоцитов формируется
полный набор рецепторов, так называемый
антигенраспознающий репертуар.
Другие клетки иммунной системы
не  способны реализовать полный набор
свойств иммунокомпетентных клеток, хотя
им присущи отдельные из вышеперечислен-
ных характеристик.
17
В-лимфоциты отвечают за развитие гумо-
рального иммунного ответа, направленного
преимущественно на элиминацию внеклеточ-
ных инфекционных агентов. При связыва-
нии специфического антигена В-лимфоциты
взаимодействуют с  Т-лимфоцитами-хелпе-
рами, пролиферируют/дифференцируются
в плазматические клетки, секретирующие ан-
титела, и клетки памяти. Антиген вызывает
селекцию клонов В-лимфоцитов, экспресси-
рующих специфичные к нему BCR.
Т-лимфоциты занимают особое место
в иммунной системе и служат главной попу-
ляцией в развитии клеточно-опосредован-
ного иммунного ответа. Развитие Т-лим-
фоцитов зависит от тимуса, хотя выделяют
также зоны внетимического развития таких
клеток. Среди Т-лимфоцитов выделяют сле-
дующие основные субпопуляции:
◆ Т-клетки-хелперы (Тh0, Th1, Th2, Th17,
Tfh);
◆ регуляторные Т-клетки (Тreg, Тr1, Th3);
◆ цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ).
Т-хелперы  — функциональная субпо-
пуляция Т-клеток, которые продуцируют
различные цитокины и  участвуют в  рас-
познавании антигенного пептида в составе
главного комплекса гистосовместимости
II класса (MHC II) на антигенпрезентирую-
щей клетке, в генерации ЦТЛ, в межклеточ-
ной кооперации с В-клетками, направляя
их дифференцировку по  пути плазмати-
ческих клеток, синтезирующих антитела,
а  также в  некоторых вариантах цитоток-
сичности.
ЦТЛ  — клетки-киллеры, способные
уничтожать инфицированные вирусом
клетки-мишени, опухолевые клетки, клетки
трансплантата. ЦТЛ распознают антигенные
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
пептиды в комплексе с главным комплексом
гистосовместимости I класса – МНС I.
Регуляторные Т-лимфоциты (Treg) под-
разделяются на природные (естественные),
развивающиеся в тимусе, и индуцирован-
ные на периферии из Th-клеток. Основные
функции природных Treg-клеток — подав-
ление (супрессия) аутоагрессивных клонов
Т-лимфоцитов и формирование толерант-
ности к пищевым антигенам и комменсалам.
Тr1 и  Th3 подавляют ответ эффекторных
клеток адаптивного иммунитета, регулируя
развитие иммунных реакций.
1.4.2. Клетки врожденного иммунитета
Моноциты  — крупные одноядерные
лейкоциты диаметром 18−20 мкм с эксцен-
трично расположенным ядром, имеющим
рыхлую хроматиновую сеть, и азурофильной
зернистостью в цитоплазме. Как и лимфоци-
ты, моноциты имеют несегментированное
ядро. Клетки овальной формы с  крупным
бобовидным, богатым хроматином ядром
(что позволяет отличать их от лимфоцитов,
имеющих округлое темное ядро) и большим
количеством цитоплазмы, в которой имеется
множество лизосом (рис. 1.2).
А Б
Рис. 1.2. Моноцит (А – световая микроскопия,
Б – схематическое изображение).
18
В  норме моноциты составляют 3−11%
общего количества лейкоцитов крови.
Абсолютное их содержание в  перифери-
ческой крови составляет приблизительно
450 клеток/мкл. Помимо крови эти клет-
ки присутствуют в больших количествах
в  лимфатических узлах, стенках альвеол
и  синусах печени, селезенки и  костного
мозга.
Моноциты образуются в красном кост-
ном мозге. Рост и  созревание моноцитар-
но-макрофагального ростка кроветворения
усиливаются такими цитокинами, как гра-
нулоцитарно-моноцитарный колониест-
имулирующий фактoр (ГМ-КСФ) и  моно-
цитарнo-колониестимулирующий фактор
(М-КСФ), тормозится глюкокортикоидами.
При стрессе, шоке, терапии экзогенными
глюкокортикоидами отмечается снижение
количества моноцитов.
Моноциты способны к  хемотаксису
(миграции в места воспаления или повреж-
дения тканей), миграции за пределы крове-
носного русла. Они обладают выраженной
фагоцитарной функцией. Моноциты спо-
собны поглощать относительно крупные
частицы и клетки или большое количество
мелких частиц и, как правило, не погибают
после фагоцитирования. Этим они отли-
чаются от нейтрофилов, способных погло-
щать лишь относительно небольшие части-
цы и погибающих после фагоцитирования.
Также моноциты секретируют цитокины,
оказывающие воздействие на функциони-
рование других звеньев иммунной систе-
мы.
Моноциты являются не  окончательно
созревшими клетками. Они циркулируют
в крови 2−3 дня, затем выходят в окружа-
 ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ
ющие ткани, где превращаются в тканевые
макрофаги и миелоидные дентритные клет-
ки (ДК).
Макрофаги морфологически представ-
ляют собой крупные полиморфные клет-
ки. Ядра макрофагов небольшого размера,
округлые, бобовидные или неправильной
формы. В них содержатся крупные глыбки
хроматина. Цитоплазма базофильна, богата
лизосомами, фагосомами (их отличитель-
ный признак) и пиноцитозными пузырька-
ми, содержит умеренное количество мито-
хондрий, гранулярную эндоплазматическую
сеть, аппарат Гольджи, включения гликоге-
на, липидов и т.д. (рис. 1.3).
А Б
Рис. 1.3. Макрофаг (А – световая микроскопия,
Б – схематическое изображение).
В цитоплазме макрофагов выделяют так
называемую клеточную периферию, обес-
печивающую макрофагу способность пере-
двигаться, втягивать микровыросты цито-
плазмы, осуществлять эндо- и экзоцитоз.
Макрофаги располагаются во  всех
тканях и  органах: в  рыхлой соединитель-
ной (гистиоциты), костной (остеокласты)
и  нервной тканях (микроглия), в  печени
(клетки Купфера), легких (альвеолярные
макрофаги), коже, селезенке, лимфатичес-
ких узлах и т.д.
19
Макрофаги обладают ярко выражен-
ной фагоцитарной активностью. Они
поглощают и  расщепляют чужеродные
объекты и удаляют из организма апопти-
ровавшие клетки. Для реализации этих
целей они синтезируют большой спектр
различных ферментов, необходимых для
внутри- и внеклеточного разрушения ми-
шеней (протеазы, кислые гидролазы, лизо-
цим и т.д.).
Макрофаги способны оказывать цито-
токсическое действие на клетки. Они выра-
батывают свободные радикалы кислорода
(супероксид, перекись водорода, гидрок-
сильный радикал и т.д.).
Кроме того, макрофаги не только фаго-
цитируют чужеродный материал, но и пре-
зентируют переработанные антигены акти-
вированным Т-лимфоцитам.
Вырабатывая цитокины и  хемотакси-
ческие факторы, макрофаги осуществляют
регуляторную деятельность, влияя на функ-
ционирование других клеток иммунной
системы.
Дендритные клетки бывают как лимфо-
идного, так и миелоидного происхождения.
Это антигенпрезентирующие клетки. Они
распределены по всему организму, наиболее
многочисленны в коже и слизистых оболоч-
ках (входные ворота для антигенов), а также
в органах иммунной системы (места презен-
тации антигена). Обладают подвижностью,
а  также способны переноситься с  током
крови и лимфы. Наиболее известны среди
них клетки Лангерганса, локализующиеся
в коже. Они захватывают антиген, перера-
батывают его и  мигрируют в  ближайший
лимфатический узел для презентации этого
антигена Т-лимфоцитам (рис. 1.4).
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
А Б
Рис. 1.4. Дендритные клетки (А – световая мик-
роскопия, Б – схематическое изображение).
Нейтрофилы образуются из  миелоид-
ного ростка кроветворения и  относятся
к  группе гранулоцитов. Они составляют
самую многочисленную популяцию среди
лейкоцитов крови — 65−75% от общего чис-
ла, или приблизительно 3000−7000 клеток/
мкл. Это короткоживущие клетки, в сред-
нем срок их жизни составляет 3−4 дня. При
этом они являются самыми мобильными
клетками, которые первыми мигрируют
в очаг воспаления и составляют там боль-
шинство в первые 24 ч (рис. 1.5). Нейтро-
филы обладают мощным биоагрессивным
потенциалом, который реализуется путем
фагоцитоза с последующием уничтожением
и перевариванием источника антигенов.
А Б
Рис. 1.5. Нейтрофилы (А – световая микроско-
пия, Б – схематическое изображение).
20
Эозинофилы также являются видом
гранулоцитов (рис. 1.6). Их доля от общего
числа лейкоцитов составляет 2−5%. Зрелые
эозинофилы несколько часов циркулиру-
ют в крови, а затем выселяются в ткани, где
живут несколько суток. Эозинофилы, как
и нейтрофилы, способны к фагоцитозу.
А Б
Рис. 1.6. Эозинофил (А – световая микроско-
пия, Б – схематическое изображение).
Кроме того, эозинофилы осуществляют
внеклеточный цитолиз. Они обладают ци-
тотоксической активностью в  отношении
простейших и гельминтов, играют важную
роль в защите организма от паразитарных
инвазий. В  таких случаях крупные разме-
ры объекта не  позволяют переварить его
внутриклеточно, поэтому эозинофилы,
содержащие большое количество гранул
с  биоцидными веществами (эозинофиль-
ный катионный белок, пероксидаза, кислая
фосфатаза и т.д.), являются наиболее при-
емлемыми эффекторами. Кроме того, эози-
нофилы участвуют в аллергических реакци-
ях (поздняя стадия гиперчувствительности
немедленного типа и т.д.).
Базофилы — самая малочисленная груп-
па лейкоцитов и  гранулоцитов (рис.  1.7).
Они составляют до 1% от общего числа лей-
 ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ
коцитов. Мигрировавшие в ткани базофи-
лы называются тучными клетками (рис. 1.7
В, Г). Они несут на своей поверхности ре-
цепторы к IgE и принимают участие в ал-
лергических реакциях (гиперчувствитель-
ность немедленного типа и  т.д.). Гранулы
этих клеток содержат различные вещества:
гистамин, гепарин, серотонин, дофамин,
хондроитин сульфат, ферменты (протеазы,
пероксидазы), хемотаксические факторы
эозинофилов и нейтрофилов и т.д.
NK-клетки — естественные (натураль-
ные) киллеры (англ. natural killer cells)  —
большие гранулярные лимфоцитопо-
добные клетки. В  гранулах содержатся
перфорин, гранзимы и  другие вещества.
А Б
В Г
Рис. 1.7. Базофил (А – световая микроскопия,
Б – схематическое изображение), тучные клетки
(B – световая микроскопия, Г– схематическое
изображение).
21
NK-клетки отличаются от  лимфоцитов
наличием маркеров CD16 и CD56 и отсут-
ствием антигенраспознающих рецепторов.
Они обладают противовирусной и проти-
воопухолевой активностью. Распознавать
и уничтожать клетки-мишени им позволя-
ет система активирующих и  ингибирую-
щих рецепторов. Цитотоксический эффект
обусловлен действием перфорин-гранзи-
мового механизма, запускающего апоптоз
в клетках-мишенях.
1.4.3. Промежуточные клетки
γδТ-лимфоциты участвуют в  защите
от ряда антигенов, которые способны рас-
познавать без предварительной сенсибили-
зации (микобактерии, токсоплазмы и т.д.).
Также они вырабатывают большое коли-
чество цитокинов, выполняют иммунорегу-
ляторные функции.
В1-лимфоциты синтезируют спонтанно
(без предварительной активации) естест-
венные иммуноглобулины класса М (IgM),
которые обладают низкой специфичнос-
тью и  способны перекрестно реагировать
со множеством антигенов.
NКТ-лимфоциты несут на своей поверх-
ности маркеры CD16 и CD56, как NК-клетки,
и антигенраспознающий рецептор, способ-
ный распознавать гликолипидные антигены.
NКТ-лимфоциты осуществляют регулятор-
ную функцию, синтезируя цитокины.
ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
1. Перечислите и охарактеризуйте основные
клеточные элементы иммунной системы.
2. Какие клетки являются иммунокомпетент-
ными? Назовите их, перечислите основ-
ные свойства.
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

3. Перечислите основные популяции и суб- 2) Иммунный ответ.

популяции лимфоцитов, дайте их крат- 3) Антигеннезависимая
кую характеристику, опишите их распре- дифференцировка лимфоцитов.
деление в организме. 4) Антигензависимая
4. Перечислите основные клеточные эле- дифференцировка лимфоцитов.
менты врожденного иммунитета, укажи- 5) Активация системы комплемента.
те их основные функции.
5. Как организована иммунная система? От- 4. В ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ОРГАНАХ
вет поясните. ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРОХОДИТ
6. Перечислите основные функции перифе- 1) Антигеннезависимая
рических лимфоидных органов. дифференцировка лимфоцитов.
7. Перечислите основные функции цент- 2) Антигензависимая
ральных лимфоидных органов. дифференцировка лимфоцитов.
3) Образование стволовых клеток.
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 4) Пролиферация клонов лимфоцитов.
Выберите один или несколько правильных 5) Активация системы комплемента.
ответов.
5. К ПРОФЕССИОНАЛЬНЫМ
1. К ЦЕНТРАЛЬНЫМ ОРГАНАМ АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИМ
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ КЛЕТКАМ ОТНОСЯТСЯ
ОТНОСЯТСЯ 1) Т-лимфоциты.
1) Селезенка. 2) Макрофаги.
2) Печень. 3) Гепатоциты.
3) Красный костный мозг. 4) NK-клетки.
4) Щитовидная железа. 5) Дендритные клетки.
5) Тимус.
6. К КЛЕТОЧНЫМ ФАКТОРАМ
2. К ПЕРИФЕРИЧЕСКИМ ОРГАНАМ СИСТЕМЫ ВРОЖДЕННОГО
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА ОТНОСЯТСЯ
ОТНОСЯТСЯ 1) В-лимфоциты.
1) Селезенка. 2) Макрофаги.
2) Печень. 3) Т-киллеры.
3) Лимфатические узлы. 4) Тромбоциты.
4) Щитовидная железа. 5) NK-клетки.
5) Тимус.
7. Т-ЛИМФОЦИТЫ МОГУТ
3. В ЦЕНТРАЛЬНЫХ ОРГАНАХ РАСПОЗНАВАТЬ
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРОХОДИТ 1) Опсонизированные антителами
1) Распознавание антигена. антигены.

22
 ГЛАВА 1. ИMMУНИТЕТ.
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

2) Антигены в составе 10. ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ

молекул главного комплекса ЯВЛЯЮТСЯ
гистосовместимости. 1) Антителообразующими клетками.
3) Фагоцитированные 2) Профессиональными
антигены. антигенпрезентирующими
4) Антигены в чистом виде. клетками.
5) Бактериальные компоненты. 3) Непрофессиональными
антигенпрезентирующими
8. АНТИГЕНЗАВИСИМАЯ клетками.
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА 4) Активными фагоцитами
ЛИМФОЦИТОВ ПРОХОДИТ В 5) Клетками — регуляторами
1) Красном костном мозге. иммунного ответа.
2) Печени.
3) Лимфатических узлах. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
4) Селезенке. 1 – 3, 5.
5) Тимусе. 2 – 1, 3.
3 – 3.
9. ПОПУЛЯЦИЯМИ
4 – 2, 4.
ЛИМФОЦИТОВ
5 – 2, 5.
ЯВЛЯЮТСЯ
6 – 2, 5.
1) Т-лимфоциты.
2) NK-клетки. 7 – 2.
3) Дендритные клетки. 8 – 3, 4.
4) Моноциты. 9 – 1, 5.
5) В-лимфоциты. 10 – 2, 4.

23
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
ГЛАВА 2. АНТИГЕНЫ
Цель изучения темы: познакомить с по-
нятием антигена, получить представление
о свойствах и видах антигенов.
Требования к уровню подготовки сту-
дентов: необходимо иметь общие представ-
ление о структуре и функциях иммунной сис-
темы. Иметь базовые знания по биохимии.
Основные вопросы темы:
1. Определение антигена, основные свойст-
ва антигенов.
2. Виды антигенов.
Основные понятия и термины:
Антигены  — это вещества, несущие
признаки генетически чужеродной инфор-
мации, которые при попадании в организм
способны вызывать иммунный ответ, на-
правленный на их удаление.
Эпитоп, или антигенная детерминан-
та — участок молекулы антигена, распозна-
ваемый иммунной системой, специфически
связывающийся с антигенраспознающими
рецепторами клеток иммунной системы
и антителами.
2.1. Определение понятия антиген, основные
свойства антигенов
Основная задача иммунной системы
связана с поддержанием генетического пос-
тоянства организма хозяина. Любые объек-
ты, несущие чужерожный генетический код,
будут распознаваться иммунной системой
и вызывать иммунный ответ, направленный
на их элиминацию. Иными словами, такие
вещества будут являться антигенами.
24
Антигенами в  простейшем случае мо-
гут выступать белки другого организма, так
как белок — основной продукт считывания
генетического кода. Минимальный размер
пептидной молекулы, способной быть ан-
тигеном, — 8−10 аминокислотных остатков;
молекулярная масса — от 10 кДа. В качест-
ве антигенов также будут выступать соеди-
нения белков с  остатками жирных кислот
(липопротеиды), сахарами (гликопротеины)
и др. Антигены могут быть сложными, со-
стоящими из множества компонентов бел-
ковой и небелковой природы: вирусные час-
тицы, бактериальные клетки, клетки других
животных или растений.
В зависимости от конкретных условий
свойствами антигенов могут обладать поли-
сахариды, фосфолипиды и некоторые дру-
гие молекулы.
Любой объект, выступающий в качест-
ве антигена, должен обладать следующими
свойствами: 
◆ чужеродностью; 
◆ специфичностью; 
◆ антигенностью; 
◆ иммуногенностью.
Чужеродность  — свойство антигена,
рассматриваемое по отношению к тому ор-
ганизму, в который антиген попадает. В свя-
зи с этим по чужеродности выделяют следу-
ющие антигены:
◆ ксеноантигены (ксеногенные, или ге-
терологичные антигены)  — антигены
других биологических видов. Посколь-
ку различные биологические виды мо-
гут очень сильно отличаться по своему

генетическому составу, ксеноантигены
обладают наибольшей чужеродностью;
◆ аллоантигены (аллогенные, или гомоло-
гичные антигены)  — антигены, харак-
терные для разных особей одного био-
логического вида. Особи одного вида
отличаются друг от друга за счет внут-
ривидового разнообразия. Внутри вида
могут встречаться особи как схожие, так
и очень разные по своему генетическому
составу, поэтому и чужеродность антиге-
нов в этом случае может быть различной;
◆ изоантигены (сингенные, или изологичные
антигены) — антигены, характерные для
особей с одинаковым генетическим кодом.
Примером таких особей могут служить од-
нояйцевые близнецы. В исследовательской
практике часто используются генетически
однородные (чистые) линии мышей, ко-
торые также будут являться сингенными
животными. Изоантигены, как правило,
не вызывают иммунный ответ, т.к. воспри-
ниматются иммунной системой как компо-
ненты собственного организма;
◆ аутоантигены (аутологичные, или соб-
ственные антигены)  — компоненты
собственного организма. В  норме они
не воспринимаются иммунной системой
как антигены. Вместе с тем существуют
ситуации, когда аутоантигены могут вы-
зывать иммунный ответ, например, при
аутоиммунных заболеваниях.
Специфичность — одно из наиболее важ-
ных свойств антигена, которое определяется
структурными особенностями антигена, при-
дающими ему уникальность и отличающими
его от других антигенов. Специфичность за-
ключена в химической структуре молекулы
антигена (определенные последовательности
25
ГЛАВА 2. АНТИГЕНЫ
аминокислотных остатков, присоединенные
группы, конформация третичной структуры
белка). Именно эти особенности распозна-
ет иммунная система, и в итоге на них будет
развиваться иммунный ответ. В связи с этим
возникло понятие антигенной детерминан-
ты, или эпитопа. Антигенная детерминанта
(эпитоп) — это участок молекулы антигена,
определяющий его специфичность, связыва-
ющийся с антигенраспознающими рецепто-
рами Т- и В-лимфоцитов, а также антителами
(рис. 2.1).
Различные
антигенные
детерминанты
Антиген
Рис. 2.1. Условное изображение антигена с не-
сколькими антигенными детерминантами.
Практически любая молекула антигена
имеет несколько антигенных детерминант.
Эпитопы бывают:
◆ линейными (в этом случае они представ-
ляют собой последовательность первич-
ной структуры белка из нескольких ами-
нокислотных остатков);
◆ конформационными (являются обра-
зованиями третичной структуры бел-
ка; зачастую могут быть отдаленными
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
участками белковой молекулы антигена,
сближающимися при образовании тре-
тичной структуры; рис. 2.2).
(Amit et al., Science 233: 747, 1986)
Рис. 2.2. Компьютерная 3D-модель лизоцима
куриного яйца (пример конформационного
эпитопа: отмечено красным цветом).
Антигенность  — свойство антигена,
определяющее его способность вызывать
иммунный ответ в данном организме. Раз-
личные антигены вызывают разный по силе
и направленности иммунный ответ. В пер-
вую очередь антигенность будет зависеть
от количества и разнообразия антигенных
детерминант, что, в свою очередь, опреде-
ляет природа антигена, его чужеродность,
размер молекулы, вторичная и  третичная
структура и т.д.
Иммуногенность — способность анти-
гена формировать иммунитет, или имму-
нологическую память. Это свойство важно
для антигенов патогенных микроорганиз-
мов, являющихся возбудителями инфекци-
онных заболеваний человека. В этом случае
иммуногенность будет определять невос-
приимчивость к данной инфекции после пе-
ренесенного заболевания или вакцинации.
Иммуногенность зависит от многих факто-
ров, в некоторых случаях ее можно усилить
за  счет присоединения к  антигену имму-
ностимулирующих компонентов. Вещест-
26
ва, неспецифически повышающие иммуно-
генность антигена называют адъювантами
(от лат. adiuvare — помогать). Их использу-
ют, например, для усиления иммуногеннос-
ти вакцин.
2.2. Виды антигенов
По физико-химическим свойствам анти-
гены можно разделить на растворимые и кор-
пускулярные. Корпускулярные антигены, как
правило, являются сложными структурами,
несущими множество простых эпитопов.
К таким антигенам можно отнести частицы
вирусов, бактериальные клетки, пыльцу рас-
тений и  т.д. Растворимые антигены  — это,
например, бактериальные токсины, зооток-
сины и другие вещества, способные раство-
ряться в биологических жидкостях.
Некоторые антигены — толерагены —
способны вызывать развитие иммунной то-
лерантности (т.е. анергии, неотвечаемости).
Как правило, это антигены с низкой моле-
кулярной массой, не образующие агрегатов.
Их  не захватывают антигенпрезентирую-
щие клетки, вследствие чего процесс пре-
зентации антигена не проходит, и иммун-
ный ответ не развивается.
Особым видом антигенов являют-
ся гаптены. Гаптены (от  греч. ἅπτω, гап-
тейн — прикреплять) представляют собой
низкомолекулярные химические вещества,
которые могут вступать во взаимодействие
с антителами. Гаптены вызывают иммунный
ответ лишь после соединения с более круп-
ным носителем. В качестве носителя могут
выступать собственные белки или клетки
организма. В  результате этого иммунный
ответ против гаптенов может повреждать
и собственные структуры. В качестве гапте-

нов могут выступать нуклеиновые кислоты
(ДНК, РНК), лекарственные вещества (пе-
нициллин), некоторые неорганические мо-
лекулы (бром, никель) и др.
Аллергены  — антигены, вызывающие
выработку IgE, опосредующего развитие
аллергических реакций. Обычно аллергены
не  несут угрозы и  являются безвредными
белками. Однако, у  некоторых людей они
вызывают развитие аллергических реакций,
в некоторых случаях даже угрожающих жиз-
ни. До настоящего времени четкой характе-
ристики вещества как аллергена не создано.
В  зависимости от  способности вовле-
кать в  иммунный ответ Т-лимфоциты ан-
тигены подразделяют на  тимусзависимые
и тимуснезависимые.
Тимусзависимые антигены — антиге-
ны, иммунный ответ на  которые развива-
ется с обязательным участием Т-хелперов.
Большинство природных антигенов явля-
ется тимусзависимыми. Иммунный ответ
на  них запускается в  результате взаимо-
действия Т- и В-лимфоцитов.
Тимуснезависимые антигены способны
запускать иммунный ответ за счет актива-
ции В-лимфоцитов без участия Т-хелперов.
Примером таких антигенов может служить
липополисахарид (ЛПС) клеточной стенки
грамотрицательных бактерий, а также другие
крупные полисахаридные молекулы с повто-
ряющимися антигенными детерминантами
(например, декстран, флагеллин бактерий).
Они вызывают перекрестное «сшивание»
антигенраспознающих рецепторов В-лимфо-
цитов и активацию этих клеток.
Другим важным видом антигенов явля-
ются суперантигены. Суперантигены спо-
собны неспецифически (вне антигенсвя-
27
ГЛАВА 2. АНТИГЕНЫ
зывающего центра) взаимодействовать
с  антигенраспознающими рецепторами
лимфоцитов и вызывать поликлональную
активацию этих клеток. В результате уси-
ленной пролиферации множества клонов
и резкого повышения продукции цитоки-
нов может развиваться тяжелая системная
реакция с признаками шока и полиорган-
ной недостаточности. Кроме того, избы-
точная активация лимфоцитов приводит
к их апоптозу, что в конечном счете может
приводить к иммунодефициту (феномен,
индуцированный активацией клеточной
смерти). Свойствами суперантигенов обла-
дают в основном бактериальные продукты,
в частности, стафилококковые энтероток-
сины, скарлатинозный пирогенный токсин
стрептококка и др. С действием суперан-
тигенов может быть связано развитие ряда
аутоиммунных заболеваний.
Клетки врожденного иммунитета рас-
познают совершенно другие структуры, об-
щие для многих классов микроорганизмов,
так называемые патоген-ассоциированные
молекулярные паттерны (образы) — РАМР
(англ. pathogen-associated molecular patterns).
Главными особенностями РАМР являются
чужеродность, связь с патогенностью, кон-
сервативность. Примерами РАМР могут слу-
жить бактериальный ЛПС, пептидогликан,
молекулы РНК, неметилированные СрG-
последовательности ДНК, флагеллин. В ре-
зультате распознавания РАМР происходит
активация клеток врожденного иммунитета.
Известны эндогенные сигналы биоло-
гической опасности — DAMP (англ. danger
associated molecular patterns), или алармины.
К ним относят, например, белки теплового
шока (HSP20, HSP40, НSP60, HSP70,HSP90),
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

соли мочевой кислоты, бактерицидные бел- 1) Специфичность.

ки (дефенсины и  др.). В  условиях стресса 2) Реактивность.
алармины взаимодействуют с TLR и запус- 3) Антигенность.
кают активацию клеток врожденного имму- 4) Иммуногенность.
нитета (воспаление и адаптивный иммуни- 5) Чужеродность.
тет).
3. НАИБОЛЬШЕЙ ЧУЖЕРОДНОСТЬЮ
ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ ОБЛАДАЮТ
1. Дайте определение понятию антиген. 1) Изоантигены.
2. Каковы основные свойства 2) Аутоантигены.
антигенов? 3) Ксеноантигены.
3. Что такое антигенная детерминанта? 4) Аллоантигены.
4. Перечислите основные виды антигенов, 5) Толерагены.
отличающихся по чужеродности.
5. В чем отличие между тимусзависимыми 4. СВОЙСТВО АНТИГЕНА,
и тимуснезависимыми антигенами? ОПРЕДЕЛЯЮЩЕЕ ЕГО
6. Чем опасны суперантигены? СПОСОБНОСТЬ ФОРМИРОВАТЬ
7. Охарактеризуйте структуры, активирую- ИММУННУЮ ПАМЯТЬ
щие клетки врожденного иммунитета. 1) Специфичность.
2) Реактивность.
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 3) Антигенность.
Выберите один или несколько правильных 4) Иммуногенность.
ответов. 5) Чужеродность.

1. АНТИГЕНЫ — ЭТО 5. НАИМЕНЬШЕЙ ЧУЖЕРОДНОСТЬЮ

1) Компоненты патогенных ОБЛАДАЮТ
микроорганизмов. 1) Изоантигены.
2) Бактериальные токсины. 2) Ксеноантигены.
3) Вещества и объекты, поступающие 3) Аллоантигены.
в организм из внешней среды. 4) Аутоантигены.
4) Вещества и объекты, имеющие 5) Толерагены.
признаки генетической
чужеродности. 6. СПЕЦИФИЧНОСТЬ АНТИГЕНА
5) Болезнетворные факторы. ОПРЕДЕЛЯЕТ
1) Антигенная детерминанта (эпитоп).
2. СВОЙСТВАМИ АНТИГЕНОВ, 2) Степень гликозилирования.
ОПРЕДЕЛЯЮЩИМИ СИЛУ 3) Молекулярная масса.
ИММУННОГО ОТВЕТА, 4) Видовая принадлежность.
ЯВЛЯЮТСЯ 5) Фиксация на поверхности клетки.

28
 ГЛАВА 2. АНТИГЕНЫ

7. МОЛЕКУЛА ПЕНИЦИЛЛИНА 10. РАСПОЗНАВАНИЕ

ОБЛАДАЕТ МАЛОЙ ТИМУСЗАВИСИМЫХ АНТИГЕНОВ
МОЛЕКУЛЯРНОЙ МАССОЙ ПРОИСХОДИТ
И НЕ СПОСОБНА ВЫЗЫВАТЬ 1) В красном костном мозге.
ВЫРАБОТКУ АНТИТЕЛ, 2) С обязательным участием
ОДНАКО ПРИ СОЕДИНЕНИИ Т-хелперов.
С СЫВОРОТОЧНЫМИ БЕЛКАМИ 3) С участием цитотоксических
ОНА ОБРАЗУЕТ КОМПЛЕКС, Т-лимфоцитов.
КОТОРЫЙ СПОСОБЕН 4) В тимусе.
У НЕКОТОРЫХ ЛЮДЕЙ ВЫЗЫВАТЬ 5) С участием В-лимфоцитов.
ОБРАЗОВАНИЕ АНТИТЕЛ,
ПРИВОДЯ К РАЗВИТИЮ ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ.
1 – 1–5.
ПЕНИЦИЛЛИН
ЯВЛЯЕТСЯ 2 – 4.
1) Полноценным антигеном. 3 – 3.
2) Гаптеном. 4 – 4.
3) Иммуногеном. 5 – 1.
4) Аллергеном. 6 – 1.
5) Антигеном и иммуногеном. 7 – 2.
8 – 1.
8. ГАПТЕН ПРИОБРЕТАЕТ 9 – 4.
СВОЙСТВА ПОЛНОЦЕННОГО 10 – 2.
АНТИГЕНА ПРИ СВЯЗЫВАНИИ:
1) С высокомолекулярной молекулой
носителя.
2) Антителом.
3) Fc-рецептором.
4) T-клеточным рецептором.
5) В-клеточным рецептором.

9. С АНТИТЕЛАМИ
И РЕЦЕПТОРАМИ ЛИМФОЦИТОВ
ВЗАИМОДЕЙСТВУЕТ
1) Паратоп.
2) Fc-фрагмент.
3) С-домен.
4) Антигенная детерминанта (эпитоп).
5) V-домен.

29
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
ГЛАВА 3. АНТИТЕЛА
Цель изучения темы: познакомиться
со строением антител, получить представ-
ление об их классах и основных функциях.
Требования к уровню подготовки сту-
дентов: необходимо иметь представление
об иммунокомпетентных клетках, их роли
в реализации иммунных процессов. Иметь
базовые знания по биохимии.
Основные вопросы темы:
1. Общая характеристика и строение моле-
кулы антитела.
2. Механизмы взаимодействия антигенов
и антител.
3. Свойства и эффекторные функции ан-
тител.
4. Характеристика основных классов анти-
тел.
Основные понятия и термины:
Паратоп — участок молекулы антитела,
образованный вариабельными доменами,
комплементарный определенному участку
(эпитопу) молекулы антигена и способный
специфически с ним связываться.
Аффинность, или аффинитет (англ. af-
finity — сродство) — прочность взаимодейст-
вия антигена и антитела. Это показатель силы
связи между эпитопом и паратопом.
Авидность (англ. avidity — жадность) —
функциональная аффинность целой мо-
лекулы антитела, определяемая числом
антигенсвязывающих участков и  их спо-
собностью взаимодействовать с эпитопами.
Чем больше антитело связывает эпитопов,
тем выше его авидность.
30
Изотипы  — детерминанты, определя-
ющие структурные особенности констант-
ных областей тяжелых цепей иммуногло-
булинов, т.е. изотип определяется типом
тяжелых цепей. Изотипы одинаковы у всех
особей одного вида. В зависимости от изо-
типа выделяют классы и субклассы иммуно-
глобулинов.
Аллотипы  — индивидуальные аллель-
ные варианты иммунглобулинов в пределах
одного изотипа, обусловленные внутривидо-
вой вариабельностью константных доменов
или каркасных участков вариабельных доме-
нов.
Идиотипы  — детерминанты, локали-
зованные в вариабельных доменах, опреде-
ляющие специфичность молекулы имму-
ноглобулина. В  зависимости от  идиотипа
иммуноглобулины отличаются по антиген-
ной специфичности, то есть имеют различ-
ное строение вариабельных доменов.
3.1. Общая характеристика и строение
молекулы антитела
Антитела представляют собой гли-
копротеиновые молекулы, относящиеся
к  семейству иммуноглобулинов (англ. im-
munoglobulins, Ig), способные специфически
связываться с  антигенами. Термины «ан-
титела» и  «иммуноглобулины» являются
синонимами в  том смысле, что антитела
можно рассматривать как специфические
иммуноглобулины, избирательно реаги-
рующие с эпитопами антигенов. Антитела
являются основными эффекторами адап-
тивного гуморального иммунного ответа.
 ГЛАВА 3. АНТИТЕЛА

Антигенсвязывающие
участки менами, причем один из них также является
вариабельным (VН), а  остальные  — конс-
тантными (СН1−СН4). Пространственное
V V сочетание вариабельных доменов L- и H-це-
V V
пей формирует два активных центра — ан-
А Легкая (Light) тигенсвязывающие участки иммуноглобу-
C C цепь лина (паратопы). При обработке ферментом
папаином молекула иммуноглобулина рас-
C C
щепляется на  три фрагмента. Два из  них
Тяжелая (Heavy)
цепь
имеют одинаковую молекулярную массу
(45 кДа) и связывают антигены, поэтому их
называют Fab-фрагментами (англ. fragment
antigen-binding). Третий фрагмент массой 55
кДа обладает способностью легко кристал-
лизоваться, в связи с чем он получил назва-
ние Fc-фрагмент (англ. fragment cristallizable)
(рис. 3.2).
Б Вариабельные домены, отличаясь ис-
ключительно высоким разнообразием
внутри каждого организма (что отражено
в их названии), формируют огромное мно-
жество иммуноглобулинов, комплементар-
ных различным антигенам, т.е. с различной
антигенной специфичностью — идиотипы
Рис. 3.1. А. Принципиальная схема строения им-
муноглобулина Б. 3D-модель молекулы иммуно- иммуноглобулинов. Другими словами, раз-
глобулина (материал с сайта visualscience.ru). личные идиотипы отличаются между собой

Их  классическая четвертичная структура

-S

S-
—

—
S-

-S

включает 4 полипептидные цепи: две легкие

-S

S-
—

—
S-

-S
Fab

S-
-S

—
—

-S

S-
-S
S-

L-цепи (от англ. Light — легкий) и две тя-

—

—
S-

-S
-S

S-

-S
—

—
-S

S-
S-

S-
-S

S-
—

—
S-

-S

-S

желые H-цепи (от англ. Heavy — тяжелый).

S-
-S

—
—

-S
S-
-S

S-

-S
—

S- —

Тяжелые и легкие цепи формируют два ан-

S-

-S

S-
— -S—S-
-S
-S—S-
Папаин

-S—S-

тигенсвязывающих участка (рис. 3.1). Связь

-S—S-

цепей друг с другом осуществляется за счет

-S—S-

-S—S-
-S—S-

-S—S-
Fc

многочисленных дисульфидных мостиков.

-S—S-

-S—S-

Третичная структура L-цепей образо-

-S—S-

-S—S-

вана двумя доменами, причем один из них

является вариабельным (VL), а другой кон- Рис. 3.2. Структура иммуноглобулина на при-
стантным (СL). Н-цепи образованы 4−5 до- мере IgG.

31
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
строением вариабельных доменов, образую-
щих антигенсвязывающие участки.
Константные домены обусловливают
структурно-функциональные особенности L-
и H-цепей, определяющие изотип цепей. У че-
ловека существует 2 изотипа L-цепей (κ и λ)
и 5 изотипов H-цепей (μ, δ, γ, ε, α). Изотип
H-цепей определяет соответствующие клас-
сы иммуноглобулинов: IgM, IgD, IgG, IgE, IgA.
Кроме того, дополнительные особенности γ
и α Н-цепей позволяют выделить субклассы
иммуноглобулинов IgG1, IgG2, IgG3, IgG4,
IgA1, IgA2. Структура иммуноглобулинов мо-
жет варьировать от человека к человеку, в за-
висимости от индивидуальных генетических
различий, обычно такие различия невелики
и  характеризуются вариабельностью неко-
торых аминокислотных остатков, входящих
в состав тяжелых и легких цепей.
3.2. Механизмы взаимодействия антигенов
и антител
Основной задачей антител является
специфическое связывание с  молекулами
антигенов. Оно обеспечивается пространст-
венной комплементарностью между па-
ратопом антитела (антигенсвязывающим
участоком, образованным вариабельными
доменами тяжелой и легкой цепей Fab-фраг-
мента) и эпитопом антигена. В этом случае
между молекулами антигена и  антитела
возникают многочисленные нековалентные
связи: электростатические взаимодействия,
силы Ван-дер-Ваальса, водородные связи
и гидрофобные взаимодействия.
Электростатические взаимодействия
образуются между противоположно заряжен-
ными группами атомов антигенов и антител.
По-видимому, основная роль принадлежит
32
связи между фиксированными положитель-
но заряженными аминными (NH3+) и отри-
цательно заряженными карбоксильными
(СОО–) группами. Притяжение между этими
группами имеет большое значение при взаи-
модействии между молекулами белка и может
приводить к изменению их конформации.
Силы Ван-дер-Ваальса являются си-
лами притяжения, возникающими только
на очень близких расстояниях, при перекры-
вании электронных облаков сблизившихся
атомов. Они обусловлены электростатичес-
ким притяжением отрицательно заряжен-
ных электронов одного атома с положитель-
но заряженным ядром другого атома.
Водородные связи устанавливаются
между полярными группами белковых мо-
лекул. Будучи очень слабыми, они возни-
кают на  очень малых расстояниях между
группами. Однако они играют важную роль
во  взаимодействии между биологически-
ми активными макромолекулами, так как
именно они в значительной мере обеспечи-
вают комплементарность поверхностей.
Гидрофобные взаимодействия возни-
кают в результате стремления гидрофобных
групп к взаимной ассоциации, что ослабляет
их связь с молекулами воды и приводит к воз-
никновению сил притяжения между ними.
Все перечисленные силы важны для обес-
печения избирательного взаимодействия ак-
тивного центра антител со  специфической
антигенной детерминантой в реакции анти-
ген−антитело. Чем больше сил задействовано
в этой реакции, тем прочнее будет связь меж-
ду антигеном и антителом. Как было сказано
выше, силу связывания одного эпитопа с од-
ним активным центром иммуноглобулина
называют аффинностью. Поскольку антитела
 ГЛАВА 3. АНТИТЕЛА

имеют не один антигенсвязывающий участок Бактериальные АГ Бактерия

(у IgG есть 2 паратопа, у IgM – 10 паратопов),
наравне с аффинностью существует понятие
авидности, которое отражает общую способ-
ность антитела связывать антигены с учетом
всех имеющихся антигенсвязывающих участ-
ков.

3.3. Свойства и функции антител

Функции антител имеют два направле-
ния. Во-первых, это специфическое связы-
вание антигена за  счет комплементарных IgM
вариабельных участков Fab-фрагмента.
Во-вторых, это эффекторные (вторичные)
функции, реализуемые через константную
часть молекулы антитела – Fc-фрагмент. Рис. 3.3. Агглютинация бактериальных клеток
В результате избирательного связывания молекулами IgM.
антигена ослабляется его патогенное дейст-
вие. Например, вирусные частицы, будучи удаление антигена из  организма. Для эф-
связанными с  антителами, теряют способ- фективного удаления антигена из  орга-
ность проникать в  клетки организма. Ток- низма антитела способны включать ряд
сины, вырабатываемые бактериями или со- защитных механизмов, непосредственно
держащиеся в ядах животных (пауков, змей), обеспечивающих разрушение и  удаление
связываясь с антителами, утрачивают свою антигенов. Эффекторные функции анти-
биологическую активность (т.е. нейтрализу- тел реализуются Fc-фрагментом молекулы.
ются). На этом, в частности, основано лечеб- К ним относятся:
ное действие антитоксических сывороток, Активация системы
комплемента Образование
содержащих антитела против определенного по классическому пути мембраноата-
кующего
токсина. Нейтрализацию может обеспечить комплекса
Нарушение осмотического
агглютинация или преципитация антигена. C1q баланса, поступление воды C5b-9
в клетку
В этом случае антитела за счет наличия не- АТ
АТ
Формирование
скольких антигенсвязывающих участков свя- поры в мембране
Бактериальная
зывают группы антигенов, тем самым снижая клетка
их концентрацию и способность распростра-
няться по организму и проникать в ткани.
Это относится в первую очередь к IgМ, обла- Лизис бактериальной
дающему сразу 10 паратопами (рис. 3.3). клетки

Простое связывание не всегда нейтра- Рис. 3.4. Активация системы комплемента мо-
лизует антигены, а также не обеспечивает лекулами IgG (АТ) на поверхности клетки.

33
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
1) активация комплемента по  класси-
ческому пути и  комплементопосредован-
ный лизис бактериальных клеток (рис. 3.4);
2) связывание комплекса антиген−ан-
титело с  макрофагами и  нейтрофилами,
экспрессирующими на поверхности Fc-ре-
цепторы. В  результате этого происходит
активация фагоцитоза. Также в  этом слу-
чае эффективность фагоцитоза значитель-
Иммунный комплекс (АГ+АТ)
Fc-рецептор
Фагоцитоз
Фагосома
Рис. 3.5. Фагоцитоз комплекса антиген–анти-
тело, опосредованный через Fc рецепторы на
поверхности фагоцитирующей клетки.
но увеличивается, так как фагоцитируются
не единичные антигены, а комплексы агглю-
тинированных антигенов (рис. 3.5);
3) антителозависимая клеточная ци-
тотоксичность. NK-клетки и  другие клет-
ки экспрессируют Fc-γ рецепторы III типа
(СD16). Через эти рецепторы NK-клетки
связывают Fc-фрагменты IgG, прикреплен-
ные к поверхности инфицированных или
опухолевых клеток, и запускают перфорин-
34
Клетка-мишень
Антигены
Антитела
Fc-рецептор
Лизис
клетки-мишени
NK
Рис. 3.6. Антителозависимая клеточная цито-
токсичность, опосредуемая через Fc-рецепторы
на NK-клетке.
гранзимовый механизм цитотоксичности,
уничтожая клетку-мишень (рис. 3.6);
4) связывание комплекса антигена (ал-
лергена) и IgE-антитела тучными клетками
и базофилами через высокоаффинные Fc-ε
рецепторы I типа индуцирует дегрануляцию
этих клеток и высвобождение медиаторов
воспаления (гистамин, лейкотриены, про-
стагландины). Это приводит к  развитию
сосудистых реакций: расширению сосудов,
повышению их проницаемости, возникно-
вению отека, задержке антигена в очаге и за-
медлению его распространения (рис. 3.7).
Таким образом, с  помощью Fc-рецеп-
торов антитела вовлекают клетки врож-
денного иммунитета, такие как макрофа-
ги, нейтрофилы, NK-клетки, эозинофилы
и  тучные клетки, в  деструкцию антигена
и его удаление из организма. Кроме того, Fc-

Аллерген
IgE IgE
Fc-рецептор
Дегрануляция
Тучная клетка
Рис. 3.7. Дегрануляция тучной клетки при
связывании Fc-ε рецепторов с комплексом IgE−
аллерген.
фрагмент IgG обладает доменом, обеспечи-
вающим его трансплацентраную передачу
от матери к плоду во время беременности.
3.4. Характеристика основных классов
иммуноглобулинов
Как было указано выше, существует 5 ос-
новных классов иммуноглобулинов, отдель-
ные из них включают несколько подклассов.
Главное различие между классами состоит
в  структуре константной части тяжелых
цепей, формирующих структуру соответ-
ствующих иммуноглобулинов (рис.  3.8).
Поскольку тяжелые цепи полностью фор-
мируют Fc-фрагмент, отвечающий за  эф-
фекторные функции антитела, различие в их
структуре порождает различия в свойствах
и возможностях реализации различных эф-
фекторных механизмов.
35
ГЛАВА 3. АНТИТЕЛА
IgM. Молекула IgM представляет пен-
тамерный комплекс, образованный из пяти
мономеров-иммуноглобулинов классическо-
го строения, соединенных Fc-фрагментами
с  помощью дисульфидных связей и  J-цепи.
Такой комплекс имеет большую молекуляр-
ную массу (970 кДа), поэтому он плохо про-
никает в ткани. В процессе иммунного ответа
первыми вырабатываются IgM антитела. IgM,
связавшись с антигеном, претерпевает кон-
формационные изменения, после чего при-
обретает наибольшую способность связывать
и активировать белки системы комплемента.
Благодаря форме пентамера, IgM обладает вы-
сокой авидностью, поэтому основная физио-
логическая функция IgM  — нейтрализация
патогенов в кровяном русле. Помимо пента-
мера, IgM в мономерной форме присутствует
на мембране В-лимфоцитов, выполняя роль
антигенраспознающего рецептора (BCR).
IgG IgD IgE
γ γ δ δ ε ε
IgA (димер) IgМ
секреторная форма (пентамер)
μ μ
Секреторный
компонент α α
J-цепь α α J-цепь
Рис. 3.8. Структура иммуноглобулинов разных
классов.
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

IgG. Иммуноглобулины этого изотипа функция IgA  — это обеспечение специ-

имеют классическую мономерную форму
и  составляют большинство антител при
вторичном иммунном ответе. Благодаря
низкой молекулярной массе IgG свобод-
но проникает в  ткани, а  также является
единственным иммуноглобулином, способ-
ным проходить через плацентарный барь-
ер. Существует четыре подкласса IgG: IgG1,
IgG2, IgG3, IgG4; различия в их свойствах
представлены в табл. 3.1. IgG1 и IgG3 спо-
собны активировать систему комплемента,
усиливать фагоцитарную активность и ак-
тивировать клетки-киллеры. IgG2 и  IgG4
участвуют в прямой нейтрализации пато-
генов.
IgA присутствует в крови в виде моно-
мера и участвует в нейтрализации анти-
генов, попавших в кровоток. Но главная
фической защиты на  уровне слизистых
оболочек. В  больших количествах IgA
присутствует во внешних секретах (слю-
на, слезы, пищеварительные соки, моло-
зиво) и  в секретах слизистых оболочек.
Секреторный IgA (sIgA) продуцируется
плазматическими клетками лимфоидных
фолликулов слизистых оболочек. Здесь
он представляет собой димер, состоящий
из  двух молекул иммуноглобулинов, со-
единенных между собой J-цепью. Диме-
ры sIgA путем эндоцитоза захватываются
клетками эпителия, в специальной вези-
куле этот комплекс транспортируется че-
рез клетку и выделяется в составе слизи.
В состав молекулы sIgA входит так назы-
ваемый секреторный компонент, который
защищает ее от действия протеолитичес-

Таблица 3.1. Основные характеристики иммуноглобулинов разных классов

Класс иммуноглобулина
Параметр IgG IgA
IgM IgD IgE
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2
Тяжелая цепь μ γ1 γ2 γ3 γ4 α1 α2 δ ε
Средняя концентрация
0,5–2,0 5,0–12,0 2,0–6,0 0,5–1,0 0,1–1,0 0,5–3,0 0–0,2 0,03 (0–5)×10–5
в сыворотке, г/л
Период полужизни, сут 10 21 20 7 21 6 6 3 2
Активация комплемента ++++ ++ + +++ + – – – –
Проникновение через
– ++ ++ ++ + – – – –
плацентарный барьер
М, Н,
Связывание с Fc-рецепторами М, Н, Н, Тр,
Л Тр, Л Тр, Л, М, Н М, Н – Б, Э, Л, Т
различных клеток Тр, Л, Э Л
Э
Способность нейтрализовать
+ + ++ + ++ + + + – –
вирусы и бактерии
Примечание. Л — лимфоцит, М — моноцит, Н — нейтрофил, Тр — тромбоцит, Э — эозинофил, Б — базофил,
Т — тучная клетка; + — слабо; ++ — умеренно; +++ — хорошо; ++++ — очень хорошо.

36

ких ферментов, присутствующих в секре-
те слизистых. sIgA участвует в формиро-
вании первой линии защиты слизистых.
Он не способен активировать комплемент,
не обладает бактерицидной активностью,
но играет важную роль в нейтрализации
бактериальных токсинов, а  также пре-
пятствует проникновению бактерий и ви-
русов через слизистые.
IgE имеет мономерную форму, способен
связываются через Fc-ε рецепторы с базофи-
лами, тучными клетками и эозинофилами,
вызывая их дегрануляцию. Биологическая
роль IgE состоит в реализации иммунного
ответа против гельминтов и других парази-
тов. Связывание IgЕ с эозинофилами через
Fc-ε рецептор II типа индуцирует образова-
ние и секрецию биоцидных веществ, убива-
ющих гельминтов. Повышенная продукция
IgE в ответ на аллергены приводит к разви-
тию аллергических реакций.
IgD присутствует на  мембране В-лим-
фоцитов, незначительное количество содер-
жится в растворенном виде в крови и лим-
фе, функции его до конца не известны.
ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
1. Какие молекулы являются основными
эффекторами гуморального иммунного
ответа?
2. Охарактеризуйте общую структуру моле-
кулы иммуноглобулина.
3. За счет каких взаимодействий осущест-
вляется связь между антигеном и антите-
лом?
4. Перечислите основные классы иммуно-
глобулинов, в чем состоят различия меж-
ду классами?
5. Перечислите функции антител.
37
ГЛАВА 3. АНТИТЕЛА
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
Выберите один или несколько правильных
ответов.
1. АНТИТЕЛА ОБЛАДАЮТ
СПОСОБНОСТЬЮ
1) Специфически расщеплять антиген.
2) Активировать копмлемент.
3) Специфически связывать антиген.
4) Помогать Т-киллерам распознавать
антиген.
5) Фагоцитировать антиген.
2. СТРУКТУРА АНТИТЕЛА
ВКЛЮЧАЕТ
1) 3 полипептидные цепи (2 Fab и 1 Fc).
2) 4 полисахаридные цепи (2 легких
и 2 тяжелых).
3) От 2 до 5 полипептидных цепей.
4) 4 полипептидные цепи (2 легких
и 2 тяжелых).
5) Вариабельные и константные
домены.
3. К ЭФФЕКТОРНЫМ ФУНКЦИЯМ
АНТИТЕЛ ОТНОСЯТСЯ
1) Активация системы комплемента.
2) Лизис клетки мишени.
3) Представление антегина.
4) Связывание с Fc-рецепторами
на клетках врожденного иммунитета.
5) Привлечение Т-лимфоцитов.
4. ИЗОТИПЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
РАЗДЕЛЯЮТ ПО
1) Строение легких цепей.
2) Строение тяжелых цепей.
3) Способность образовывать
пентамеры и димеры.
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

4) Способность активировать 9. ЧЕРЕЗ ПЛАЦЕНТАРНЫЙ БАРЬЕР

комплемент. МОГУТ ПРОХОДИТЬ
5) Все перечисленное верно. 1) IgM.
2) IgA.
5. КОМПЛЕМЕНТ АКТИВИРУЮТ 3) IgG.
1) IgM. 4) IgE.
2) IgA. 5) IgD.
3) IgG.
4) IgE. 10. ВО ВТОРИЧНОМ ИММУННОМ
5) IgD. ОТВЕТЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО
УЧАСТВУЕТ
6. В ПЕРВИЧНОМ ИММУННОМ ОТВЕТЕ 1) IgM.
ПРЕИМУЩЕСТВЕННО УЧАСТВУЕТ 2) IgA.
1) IgM. 3) IgG.
2) IgA. 4) IgE.
3) IgG. 5) IgD.
4) IgE.
5) IgD. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
1 – 2, 3.
7. ПРИ СВЯЗЫВАНИИ АНТИТЕЛ 2 – 1, 4, 5.
С Fc-РЕЦЕПТОРАМИ НА КЛЕТКАХ 3 – 1, 4.
ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА
4 – 2.
МОЖЕТ ПРОИСХОДИТЬ
5 – 1, 3.
1) Активация системы комплемента.
6 – 1.
2) Запуск цитотоксического действия.
3) Образование поры в клетке. 7 – 2, 4.
4) Усиление фагоцитарной активности. 8 – 2.
5) Привлечение Т-лимфоцитов. 9 – 3.
10 – 3.
8. ПРИНЦИПИАЛЬНОЕ ОТЛИЧИЕ IGG
ОТ IGD ЗАКЛЮЧАЕТСЯ
1) В строении легких цепей.
2) В строении тяжелых цепей.
3) В способности образовывать
полимеры.
4) Способности закрепляться
в мембране B-лимфоцитов.
5) Все перечисленное верно.

38
 ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ
ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ
Цель изучения темы: получить пред-
ставление о системе врожденного иммуни-
тета, ее клеточном составе и гуморальных
факторах, распознающих рецепторах.
Требования к уровню подготовки сту-
дентов: необходимо знать органы и ткани
иммунной системы, клеточный состав им-
мунной системы, основные функции, поня-
тие рецепторов и принципы взаимодейст-
вия лиганд–рецептор.
Основные вопросы темы:
1. Знакомство с  понятием врожденно-
го иммунитета и  его отличительными
свойствами.
2. Изучение распознающих рецепторов
врожденного иммунитета.
3. Характеристика гуморальных факторов
врожденного иммунитета и механизма
их действия.
4. Изучение клеточных элементов врож-
денного иммунитета.
5. Оценка фагоцитоза.
Основные понятия и термины:
Врожденный иммунитет — наследствен-
но закрепленная система защиты организма
от любых патогенных и непатогенных мик-
роорганизмов, а также эндогенных продук-
тов тканевой деструкции.
Паттерн-распознающие рецепторы (TLR
и др.) — рецепторы клеток врожденного им-
мунитета, распознающие консервативные,
общие для многих типов микроорганизмов
структуры, так называемые патоген-ас-
социированные молекулярные паттерны,
39
например ЛПС, пептидогликаны, флагеллин
и т.д.
Система комплемента — система сыво-
роточных белков с каскадным ферментатив-
ным действием.
Противомикробные пептиды — группа
катионных молекул, способных поражать
микроорганизмы за счет разности зарядов.
Фагоциты — клетки, обладающие фаго-
цитарной активностью.
Фагоцитоз — один из механизмов иммун-
ной защиты от биологической агрессии, про-
являющийся в поглощении и переваривании
корпускулярных частиц, в том числе микро-
организмов и погибших эндогенных клеток.
Fс-рецепторы  — специализированные
рецепторы клеток врожденного иммунитета,
взаимодействующие с Fс-фрагментом анти-
тел.
4.1. Понятие врожденного иммунитета и его
отличительные свойства
Как самая ранняя форма иммунной защи-
ты организма, врожденный иммунитет сфор-
мировался на  начальных этапах эволюции
многоклеточных организмов около 1,5 млрд
лет назад. Подтверждением этому служит на-
личие разнообразных генов врожденной защи-
ты у беспозвоночных животных и растений.
Действие факторов врожденного имму-
нитета направлено на защиту от патогенов
и продуктов повреждения тканей.
Система врожденного иммунитета реа-
лизует свои функции:
1) через разнообразные клетки, как прави-
ло, миелоидного происхождения (мак-
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
рофаги, дендритные клетки (ДК), ней-
трофилы, тучные клетки, эозинофилы,
базофилы), а также естественные килле-
ры (NK-клетки) и др.;
2) гуморальные факторы (естественные
антитела, цитокины, комплемент, белки
острой фазы, катионные противомик-
робные пептиды, лизоцим и др.).
Клетки системы врожденного иммуни-
тета:
◆ не образуют клонов;
◆ не подвергаются негативной и позитив-
ной селекции;
◆ участвуют в реакциях фагоцитоза, цито-
лиза, в том числе бактериолиза, нейтра-
лизации, выработки цитокинов и др.
Механизмы врожденного иммунитета
развиваются очень быстро, в  течение не-
скольких минут и часов после проникнове-
ния патогенов.
Активация врожденного иммунитета
не формирует продолжительной иммунной
памяти, но служит обязательным условием
развития адаптивного иммунного ответа.
Факторы врожденного иммунитета кодиру-
ются генами зародышевой линии и не меня-
ются в течение жизни.
Таблица 4.1. Распознавание в системе врожденного иммунитета
Рецепторы и опсонизирующие белки
Мембранные (передают сигнал внутрь клетки)
Внутриклеточные (цитозольные)
Секретируемые
40
4.2. Распознающие рецепторы врожденного
иммунитета
Активация врожденного иммунитета на-
чинается с фазы распознавания антигенных
структур, которое осуществляется с  помо-
щью многочисленных рецепторов. В  табл.
4.1 представлены основные группы рецепто-
ров и опсонизирующих белков врожденного
иммунитета, среди них группа мембранных,
внутриклеточных рецепторов и рецепторов,
присутствующих в жидких средах организма,
так называемых секретируемых рецепторов.
Рецепторы-мусорщики участвуют в по-
глощении апоптировавших клеток, бакте-
риальных лигандов (ЛПС, липотейхоевые
кислоты) и  т.д. Неэффективное удаление
апоптировавших клеток из организма мо-
жет способствовать развитию аутоиммун-
ного заболевания, например, системной
красной волчанки.
Среди лектиновых рецепторов наиболее
изучен маннозный. Бактерии, которые экс-
прессируют структуры, богатые маннозой,
распознаются с помощью этого рецептора.
Эндогенные лиганды маннозного рецеп-
тора — миелопероксидаза, лизосомальные
гидролазы и др.
Toll-подобные (TLR1−10)
С-лектиновые
Рецепторы-мусорщики (Scavenger-рецепторы)
Интегриновые
NOD
RIG
DAI
Пентаксины
Коллектины
Компоненты системы комплемента
Фиколины
 ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ
Особую группу рецепторов врожденно-
го иммунитета составляют так называемые
паттерн-распознающие рецепторы (англ.
pattern-recognition receptor, PRR).
PRR распознают консервативные, об-
щие для многих типов микроорганизмов
структуры, например ЛПС, пептидогли-
каны, флагеллин и т.д. В настоящее время
интенсивно изучают структуру и функции
рецепторов врожденного иммунитета, та-
ких как Toll-подобные рецепторы (TLR),
NOD-1, NОD-2, RIG и др. Рецепторы врож-
денной иммунной системы эволюционно
законсервированы.
Таким образом, врожденную систему
рассматривают как первую линию защиты
против патогенных микроорганизмов. Одна
из целей врожденного иммунитета сводит-
ся к раннему установлению различий между
патогенами и непатогенами, что особенно
важно в  пограничных тканях (слизистые
оболочки пищеварительного тракта, дыха-
тельные пути, кожа и т.д.).
С  эволюционной точки зрения Toll-по-
добные (TLR) и NOD-подобные рецепторы —
одни из наиболее древних семейств, играющих
центральную роль в инициации врожденной
иммунной защиты против патогенов.
Таблица 4.2. Toll-подобные рецепторы человека и их лиганды
TLR Лиганд
TLR1 Липопептиды
TLR2 Пептидогликан, липотейхоевые кислоты, зимозан
TLR3 Двухцепочные РНК
TLR4 Липополисахарид
TLR5 Флагеллин
TLR6 Диациллипопептиды, липотейхоевые кислоты,
зимозан
TLR7 Одноцепочные РНК
41
TLR были впервые выявлены у  дрозо-
фил в 1966 г. Toll-рецепторы млекопитающих
имеют сходную с ними структуру и функции
(рис. 4.1). Рецепторы этого семейства широ-
ко представлены на различных клетках им-
мунной системы (табл.  4.2)  — моноцитах,
макрофагах, нейтрофилах, ДК, лимфоцитах
и др., а также на многих клетках организма —
фибробластах, эндотелии, эпителии и др.
TLR  — трансмембранные гликопро-
теины, состоящие из двух доменов. Внеш-
ний домен содержит большое коли-
чество лейцина и  обеспечивает прямое
TLR
Лейцин-богатые
мотивы (PRRs)
TIR-домен
Рис. 4.1. Строение Toll-подобного рецептора.
Патоген
Грамотрицательные бактерии, микобактерии
Грамположительные бактерии, грибы
Вирусы
Грамотрицательные бактерии
Бактерии
Микробактерии, грамположительные бактерии,
грибы
Вирусы
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
Таблица 4.3. Toll-подобные рецепторы, экспрессируемые иммунными клетками
Клетки иммунной системы
Нейтрофилы
Моноциты/макрофаги
Миелоидные дендритные клетки
Плазмацитоидные дендритные клетки
В-лимфоциты
Т-лимфоциты (Th1/Тh2)
Т-лимфоциты (регуляторные)
взаимодействие рецептора с компонентами
микроорганизмов, внутренний домен (TIR-
домен) осуществляет трансдукцию сигнала
внутрь клетки. В настоящее время у чело-
века идентифицировано 10 Toll-подобных
рецепторов.
В табл. 4.3 представлена экспрессия TLR
клетками иммунной системы.
Экспрессия большинства TLR повыша-
ется при действии провоспалительных ци-
токинов. TLR обеспечивают важную связь
между врожденным и  адаптивным имму-
нитетом, поскольку их активация приводит
к  экспрессии костимулирующих молекул
на фагоцитах, и они превращаются в эффек-
тивные антигенпрезентирующие клетки.
NOD-подобные рецепторы впервые были
выявлены у растений. Это семейство эндоген-
ных рецепторов распознает вещества, кото-
рые образуются при повреждении клеток ор-
ганизма (АТФ, кристаллы мочевой кислоты
и др.), и вызывает развитие воспалительно-
го процесса в основном за счет образования
ИЛ-1, ИЛ-18 и  других провоспалительных
цитокинов. NOD-подобные рецепторы экс-
прессируются в ДК, макрофагах, эпителиаль-
ных клетках слизистых оболочек и др.
42
Toll-подобные рецепторы
TLR 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
TLR 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8
TLR 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10
TLR 1, 6, 7, 9
TLR 1, 3, 6, 7, 9, 10
TLR 2, 3, 5, 9
TLR 2, 5, 8
Особую группу представляют рецеп-
торы, повышающие эффективность фа-
гоцитоза. К  ним относятся рецепторы
комплемента и Fс-рецепторы для иммуно-
глобулинов.
Различают четыре типа рецепторов ком-
племента (СR1, СR2, СR3, СR4), которые
взаимодействуют с С3-компонентом и его
фрагментами. СR1, СR3 и  СR4 участвуют
в активации фагоцитоза, что сопровожда-
ется выработкой провоспалительных цито-
кинов, усилением хемотаксиса и адгезивных
свойств фагоцитов. Через С3аR может быть
простимулирован выброс биологически ак-
тивных медиаторов (гистамина и др.) базо-
филами и тучными клетками, что приводит
к запуску аллергической реакции без учас-
тия IgЕ и аллергена.
Fс-рецепторы для иммуноглобулинов.
Антиген в комплексе с антителом захваты-
ваются клетками врожденного иммунитета
через специализированные Fс-рецепторы
(рис.  4.2), взаимодействующие с  Fс-фраг-
ментом антител. Этот процесс более эффек-
тивен, чем захват несвязанного антигена.
Идентифицированы Fс-рецепторы для Fс-
фрагмента IgG, IgA и IgE. Fс-рецептор состоит
 ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ
из внеклеточных α-, β- и γ-цепей. Fс-фрагмент
иммуноглобулина соединяется с α-цепью ре-
цептора, которая имеет 2−3 домена. Другие
цепи служат для трансдукции сигнала.
4.3. Характеристика гуморальных факторов
врожденного иммунитета и механизма
их действия
Гуморальные факторы врожденного
иммунитета — это белки, присутствующие
в сыворотке крови, секрете слизистых обо-
α буквой «С» (от англ. Complement); различа-
γ γ
ITAM ITAM
P P
P P
Рис. 4.2. Пример строения Fс-рецептора.
43
лочек и некоторых других жидкостях орга-
низма. Они вырабатываются различными
клетками иммунной системы, эпителиаль-
ными клетками, гепатоцитами, тромбоцита-
ми и т.д. Могут оказывать опсонизирующее,
прямое цитолитическое действие на микро-
организмы, выступать в роли хемоаттрак-
тантов и т.д.
Система комплемента — система сыво-
роточных и  мембраносвязывающих бел-
ков с  каскадным ферментативным дей-
ствием.
Компоненты комплемента обозначаются
ют 9 основных белков системы комплемента
(С1, С2, С3 и т.д.), расщепленные пептидные
фрагменты белков обозначают буквами «а»
и «b» (С3а, С3b и т.д.).
Белки системы комплемента синтезиру-
ются клетками печени и фагоцитами.
Активация комплемента. Белки комп-
лемента находятся в кровотоке в неактив-
ном состоянии. Встреча с антигеном служит
стимулом для активации системы компле-
мента, которая носит каскадный характер.
Каждый белок при активации расщепляется
на два и более фрагмента. Один из фрагмен-
тов соединяется с рецептором на клеточной
мембране или с другой структурой, а вто-
рой, обладая ферментативной активностью,
расщепляет следующий компонент комп-
лемента. Таким образом, продукты одной
реакции формируют активный фермент для
следующей реакции.
Активация комплемента приводит
к  сборке мембраноатакующего комплекса
на  поверхности клетки-мишени. Мембра-
ноатакующий комплекс формирует поры
в мембране клетки-мишени, через которые
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
в клетку поступают вода и ионы натрия, что
приводит к лизису клетки.
Существуют три пути активации ком-
племента: классический, альтернативный
и лектиновый.
Классический путь. Стимулом к  ак-
тивации комплемента служит антиген,
связанный с  антителом (с  IgG или IgM).
С1 присоединяется к Fc-фрагменту имму-
ноглобулина в присутствии ионов магния.
Далее в каскад последовательно вовлекают-
ся С4, С2, С3  фрагменты. Присоединение
С3 обеспечивает возможность связывания
комплекса с рецепторами на поверхности
макрофагов.
Процесс заканчивается формированием
мембраноатакующего комплекса с  после-
довательным присоединением С5, С6, С7,
С8 и С9 компонентов комплемента.
Альтернативный путь начинается
с присоединения С3b к липополисахариду
грамотрицательных бактерий. В  присутс-
твии ионов магния к  С3b присоединяется
фактор В сыворотки крови. Образовавший-
ся комплекс стабилизируется белком про-
пердином (Р). Далее каскад реакций про-
должается, как и  при классическом пути,
с  формированием мембраноатакующего
комплекса — С5, С6, С7, С8, С9.
Лектиновый путь. Многие бактерии
имеют на своей поверхности остатки ман-
нозы. Среди белков сыворотки крови со-
держится лектин, связывающий маннозу.
Связывание лектина с маннозой запускает
расщепление белка С4, далее присоединяет-
ся белок С2. Затем активация комплемента
протекает аналогично классическому пути
и  заканчивается формированием мембра-
ноатакующего комплекса.
44
Биологическая роль белков системы
комплемента:
1) цитолиз при помощи мембраноатакую-
щего комплекса;
2) опсонизация, обусловленная фиксацией
С3b компонента комплемента;
3) усиление хемотаксиса под влиянием С3а
и С5а;
4) С3а, С4а и С5а вызывают дегрануляцию
тучных клеток и базофилов.
Противомикробные пептиды — группа
катионных молекул, способных поражать
вирусы, бактерии, грибы и простейшие.
Синтезируются нейтрофилами и эпите-
лиальными клетками слизистых оболочек
и выделяются в межклеточное пространст-
во при взаимодействии антигена с Toll-ре-
цепторами этих клеток. Катионные белки
осуществляют мгновенный иммунитет. Час-
то их называют естественными эндогенны-
ми антибиотиками.
Различают два семейства противомикроб-
ных пептидов: дефенсины и кателицидины.
Механизм действия. Противомикроб-
ные пептиды разрушают наружные мембра-
ны микроорганизмов. Прямое цитолитичес-
кое действие противомикробных пептидов
связано с  тем, что мембраны бактериаль-
ных клеток заряжены отрицательно, а пеп-
тиды  — положительно. Разность зарядов
обеспечивает их взаимодействие, катион-
ные белки встраиваются в мембрану клетки
и проходят сквозь нее, в результате чего на-
рушается целостность мембраны бактерий
и образуются поры. Через образовавшиеся
поры бактериальная клетка теряет жизнен-
но необходимые вещества (ионы калия, ами-
нокислоты и т.д.), а внутрь клетки поступает
вода, клетка погибает.
 ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ
Белки острой фазы продуцируются ге-
патоцитами, моноцитами, макрофагами
и фибробластами.
Синтез белков острой фазы сущест-
венно повышается в  ответ на  инфекцию.
Например, уровень маннозосвязывающе-
го лектина возрастает при инфекции в 2−3
раза, а концентрация С-реактивного белка
может увеличиться в 100 раз. Белки острой
фазы, связываясь с поверхностью бактерий
или вирусов, могут подавлять их проникно-
вение в ткани. Также они способствуют фа-
гоцитозу, активируют систему комплемента.
С-реактивный белок действует как оп-
сонин. Он связывается с фосфорилхолином
на  поверхности бактерий, образующийся
комплекс активирует систему комплемента.
Маннозосвязывающий лектин активи-
рует систему комплемента по лектиновому
пути. Кроме того, он связывается с остатка-
ми маннозы на поверхности микроорганиз-
мов, действуя как опсонин.
Фибриноген прикрепляется к поверхнос-
ти бактериальных клеток и  действует как
опсонин.
Сывороточный амилоид А  выступает
в роли хемоаттрактанта.
Лизоцим  — фермент, содержащийся
в секретах слизистых оболочек глаз, рото-
вой полости, носоглотки, в грудном молоке
и в большинстве тканевых жидкостях.
Вырабатывается моноцитами крови
и тканевыми макрофагами.
Механизм действия: являясь глико-
литическим ферментом, изменяет β-1,4-
гликозидные связи между аминосахарами
пептидогликана, разрушая таким образом
клеточные стенки бактерий, что приводит
к их гибели.
45
4.4. Клеточные элементы врожденного
иммунитета
К  клеткам врожденного иммунитета
относятся макрофаги, моноциты, дендрит-
ные клетки, естественные киллеры, ней-
трофилы, эозинофилы, базофилы и тучные
клетки. Моноциты циркулируют в  крови,
вырабатывают некоторые цитокины, при
попадании в  ткани дифференцируются
в макрофаги или дендритные клетки.
Нейтрофилы обладают высокой мо-
бильностью и являются основными эффек-
торными клетками на ранних стадиях ин-
фекционного процесса.
Эозинофилы содержатся в крови и тка-
нях. Осуществляют антипаразитарную за-
щиту путем внеклеточного цитолиза при
помощи главного основного белка эозино-
филов. Также являются эффекторами позд-
ней фазы гиперчувствительности немедлен-
ного типа.
4.5. Фагоциты и фагоцитоз
Выраженной фагоцитарной актив-
ностью обладают макрофаги, моноциты
и  нейтрофилы. Моноциты развиваются
из  миелоидного ростка кроветворения
в  костном мозге, циркулируют в  крови,
мигрируют в ткани, где функционируют
в течение недель или месяцев в качестве
макрофагов.
Нейтрофилы созревают в костном моз-
ге, выходят на периферию и циркулируют
в кровотоке 8−10 часов до миграции в тка-
ни, где время жизни составляет лишь 2−3-е
суток. В ответ на инфекцию и другие факто-
ры нейтрофилы быстро выходят из костно-
го мозга, что приводит к лейкоцитозу (пока-
затель инфекции, воспаления).
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Функции фагоцитов Фагоцитоз  — один из  механизмов им-

1. Фагоцитарная: захват и внутриклеточ-
ное переваривание микроорганизмов.
2. Антигенпрезентирующая: процессинг
и  презентация антигена Т-лимфоци-
там в комплексе с молекулами главного
комплекса гистосовместимости (МНС).
Этой функцией обладают макрофаги,
которые относятся к  профессиональ-
ным антигенпрезентирующим клет-
кам.
3. Секреторно-регуляторная: синтез и сек-
реция некоторых белков системы ком-
племента, отдельных цитокинов, ли-
зоцима, белков системы свертывания
крови и т.д.
4. Цитотоксическое действие фагоцитов.
мунной защиты от биологической агрессии,
проявляющийся в распознавании, поглоще-
нии и переваривании корпускулярных час-
тиц, в том числе микроорганизмов и погиб-
ших эндогенных клеток.
Связывание патогена фагоцитами мо-
жет быть прямым или опосредованным:
◆ прямое распознавание происходит
с участием поверхностных рецепторов
фагоцитов, распознающих молекулы па-
тогена;
◆ опосредованное распознавание включа-
ет связывание молекул сыворотки на по-
верхности патогена (процесс опсониза-
ции) и их последующее взаимодействие
с рецепторами фагоцита.

Бактерии
Захват путем
Фагосома
эндоцитоза Образование
фагосомы

Лизосомы
Слияние фагосомы
Ядро
и лизосомы
Фаголизосома
Макрофаг

MHC класс II

Остатки

Выброс остатков
и презентация
Уничтожение и
антигена
переваривание

Рис. 4.3. Стадии фагоцитоза.

46
 ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ
Стадии фагоцитоза (рис. 4.3)
1. Хемотаксис — активное передвижение
фагоцита в направлении градиента кон-
центрации хемоаттрактантов. В роли хе-
моаттрактантов выступают микробные
клетки, продукты их жизнедеятельнос-
ти, белки комплемента и т.д.
2. Адгезия  — прилипание. Фагоцит при-
крепляется к  клетке-мишени за  счет
электростатических и  гидрофобных
сил. Если к поверхности бактериальной
клетки уже присоединились опсонины
(антитела, белки комплемента и т.д.), то
адгезия происходит при помощи рецеп-
торов на поверхности фагоцита (рецеп-
торы комплемента, Fc-рецепторы, ман-
нозные рецепторы и т.д.).
3. Эндоцитоз — поглощение. Участок плаз-
матической мембраны фагоцита в мес-
те контакта с  мишенью уплотняется,
вытягивается и надвигается на объект,
подобно механизму застежки «молния»,
до тех пор, пока объект не будет полно-
стью поглощен в фагосому.
4. Дегрануляция — слияние фагосомы с ли-
зосомой с образованием фаголизосомы.
5. Выработка активных форм кислорода
и азота.
6. Гибель и  разрушение микроорганизма
гидролазами.
7. Экзоцитоз — удаление продуктов разру-
шения.
8. Восстановление цитоплазматической
мембраны фагоцита.
NK-клетки, или так называемые нулевые
лимфоциты, лишены маркеров Т- и В-клеток
и свойственных им антигенраспознающих
рецепторов. Они нацелены на уничтожение
вирусинфицированных и опухолевых кле-
47
ток. Многие вирусы реплицируются очень
быстро и  способны поражать макроорга-
низм до развития адаптивного иммунного
ответа, т.к. для появления антигенспецифи-
ческих лимфоцитов необходимо несколько
суток. В течение этого времени NK-клетки
особенно важны для ограничения распро-
странения инфекции.
Для реализации цитотоксичности NK-
клетки не требуют предварительной актива-
ции. В цитоплазме этих клеток присутству-
ет большое количество гранул, содержащих
перфорины и гранзимы. При контакте NK-
клетки и клетки-мишени перфорины обра-
зуют поры в мембране клетки-мишени. Че-
рез эти поры в клетку попадают гранзимы,
которые запускают апоптоз, т.е. гибель клет-
ки, вызванную активацией ее собственных
молекулярных механизмов.
Таким образом, система врожденного
иммунитета участвует:
1) в распознавании и элиминации чужерод-
ных агентов, а  также погибших клеток
путем фагоцитоза и бактеориолизиса;
2) в развитии толерантности к комменса-
лам и антигенам пищи;
3) в  инициации адаптивного иммунного
ответа.
В клинической иммунологии в послед-
нее время активно выявляются и  изуча-
ются заболевания с  преимущественными
дефектами компонентов врожденного им-
мунитета, включая патологию рецепторов
врожденного иммунитета, комплемента,
цитокинов и их рецепторов, системы NK-
клеток и многие другие. Чаще всего такие
заболевания проявляются в форме воспа-
ления различного уровня — от системного
до локального.
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ 2. МЕХАНИЗМ АКТИВАЦИИ

1. Охарактеризуйте систему врожденного СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
иммунитета. ПО АЛЬТЕРНАТИВНОМУ ПУТИ
2. Перечислите распознающие рецепторы СВЯЗАН С
клеток врожденного иммунитета. С ка- 1) Участием комплекса антиген−
кими лигандами они взаимодействуют? антитело.
3. Какие вещества выступают в роли гумо- 2) Активацией специфическими
ральных факторов врожденного имму- сахарами бактериальной
нитета? мембраны.
4. Опишите механизм действия системы 3) Активацией продуктами
комплемента. Какова его биологическая фагосом активированных
роль? фагоцитов.
5. Каким образом действуют противомик- 4) Активацией цитокинами
робные пептиды? естественных киллеров.
6. Какова роль белков острой фазы? 5) Активацией каскада каспаз.
7. Перечислите клеточные элементы врож-
денного иммунитета и дайте их краткую 3. КЛЕТКИ ВРОЖДЕННОГО
характеристику. ИММУНИТЕТА НЕ УЧАСТВУЮТ
8. Какие клетки способны осуществлять В РЕАКЦИЯХ
фагоцитоз? 1) Воспаление.
9. Назовите стадии фагоцитоза и охарак- 2) Цитолиз.
теризуйте их. 3) Фагоцитоз.
10. Какие клетки являются мишенью для 4) Клиренс обломков клеток
NK-клеток? и бактерий.
11. Опишите механизм действия NK-клеток. 5) Синтез антител.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 4. ФАГОЦИТАРНУЮ ФУНКЦИЮ

Выберите один или несколько правильных ВЫПОЛНЯЮТ
ответов. 1) Моноцитарно-макрофагальные
клетки.
1. Toll-ПОДОБНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ 2) Нейтрофилы.
ОТНОСЯТСЯ К 3) Тромбоциты.
1) Антигенраспознающим рецепторам 4) NK-клетки.
лимфоцитов. 5) Т-лимфоциты.
2) Рецепторам цитокинов.
3) Рецепторам врожденного 5. ЛИЗИС КЛЕТОК-МИШЕНЕЙ
иммунитета. ПРИ ПОМОЩИ ПЕРФОРИН-
4) Рецепторам гормонов. ГРАНЗИМОВОГО МЕХАНИЗМА
5) Рецепторам хемокинов. ОСУЩЕСТВЛЯЮТ

48
 ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

1) NK-клетки. 1) Фагоцитоз.
2) В-лимфоциты. 2) Лизис, опосредованный выбросом
3) Макрофаги. в клетку-мишень перфорина
4) Т-хелперы. и гранзимов.
5) Эозинофилы. 3) Антителозависимую
клеточноопосредованную
6. АКТИВИРОВАННЫЕ цитотоксичность.
МАКРОФАГИ 4) Опсонизацию.
НЕ ВЫПОЛНЯЮТ ФУНКЦИЮ 5) Комплементзависимый лизис.
1) Фагоцитоза.
2) Хемотаксиса. 10. НЕЙТРОФИЛЬНЫЕ ЛЕЙКОЦИТЫ
3) Синтеза цитокинов. УЧАСТВУЮТ В ИММУННЫХ
4) Синтеза иммуноглобулинов. ПРОЦЕССАХ И ОБЛАДАЮТ В ТОМ
5) Выработки активных форм ЧИСЛЕ ФУНКЦИЕЙ
кислорода. 1) Фагоцитоза.
2) Выработки активных форм
7. В АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ кислорода.
КОМПЛЕМЕНТА 3) Представления антигена
ПО КЛАССИЧЕСКОМУ ПУТИ Т-хелперам.
УЧАСТВУЮТ 4) Антителообразования.
1) IgA и IgD. 5) Специфического распознавания
2) IgA и IgE. антигена.
3) IgA и IgM.
4) IgE и IgG. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
5) IgG и IgM. 1 – 3.
2 – 2.
8. ПРИ АКТИВАЦИИ КОМПЛЕМЕНТА 3 – 5.
ОБРАЗУЮТСЯ
4 – 1, 2.
1) Мембраноатакующий комплекс.
5 – 1.
2) Антитела.
6 – 4.
3) Хемоаттрактанты.
4) Гранзимы. 7 – 5.
5) Опсонины. 8 – 1, 3, 5.
9 – 2.
9. ДЛЯ УНИЧТОЖЕНИЯ 10 – 1, 2.
ЗАРАЖЕННЫХ ВИРУСОМ
И ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК
NK-КЛЕТКИ ИСПОЛЬЗУЮТ
ЭФФЕКТОРНЫЙ МЕХАНИЗМ

49
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
ГЛАВА 5. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
Цель изучения темы: ознакомиться
с главным комплексом гистосовместимости
человека (HLA), классами, строением и функ-
циями его молекул, а также изучить основные
этапы процессинга эндогенных и экзогенных
антигенов, связь HLA с болезнями.
Требования к уровню подготовки сту-
дентов: необходимо иметь представление
о Т-лимфоцитах и их роли в реализации им-
мунных процессов, а также базовые знания
по генетике.
Основные вопросы темы:
1. История открытия.
2. Генетическая карта главного комплекса
гистосовместимости человека.
3. Особенности главного комплекса гисто-
совместимости.
4. Антигены гистосовместимости I класса.
5. Антигены гистосовместимости II класса.
6. Процессинг эндогенных антигенов.
7. Процессинг экзогенных антигенов.
8. HLA-типирование.
Главный комплекс гистосовместимос-
ти (англ. major histocompatibility complex,
МНС) — комплекс тесно сцепленных генети-
ческих локусов и кодируемых ими молекул,
ответственных за развитие и регулирование
иммунного ответа и тканевую совместимость.
Это главный фактор, определяющий иммуно-
логическую индивидуальность организма.
5.1. История открытия
Открытие МНС связано с  исследова-
ниями вопросов внутривидовой пересад-
50
ки тканей. Первые опыты, которые в пос-
ледующем привели к  открытию системы
гистосовместимости, были выполнены еще
в 1901 г. Исследователи работали с японс-
кими вальсирующими мышами (вероятно,
это была одна из первых инбредных линий
животных). Спонтанная опухоль, возник-
шая у одного из животных этой линии, ус-
пешно приживалась у всех особей данной
линии, но отторгалась у белых лаборатор-
ных мышей. Сегодня кажется само собой
разумеющимся, что отторжение аллотран-
сплантата является одной из функций им-
мунной системы. Было потрачено немало
усилий на  то, чтобы доказать иммуноло-
гическую природу реакции отторжения.
С  помощью специально разработанных
методов удалось идентифицировать локус,
ответственный за отторжение чужеродных
тканей, который и получил название глав-
ный комплекс гистосовместимости. В даль-
нейшем было показано, что этот участок
представляет собой группу тесно сцеплен-
ных между собой генов, причем каждый
из них имеет множество аллельных вари-
антов.
У  каждого вида млекопитающих су-
ществует такая система. Область локализа-
ции генов, кодирующих комплекс молекул
MHC мыши, обозначается как H-2 (от англ.
Hystocompatibility  — тканевая совмести-
мость) и  расположена в  17-й хромосоме.
Синонимом МНС человека является сис-
тема HLA (англ. human leukocyte afntigens),
открытая при изучении антигенов лейко-
цитов. Антигены HLA представляют собой
 ГЛАВА 5. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
гликопротеины, находящиеся на  поверх-
ности клеток и кодируемые группой тесно
сцепленных генов 6-й хромосомы. Антиге-
ны HLA играют важнейшую роль в  регу-
ляции иммунного ответа на  чужеродные
антигены и  сами являются сильными ан-
тигенами.
5.2. Генетическая карта главного комплекса
гистосовместимости человека
Комплекс HLA расположен на  корот-
ком плече 6-й хромосомы и  включает бо-
лее 4000  пар оснований. Все гены MHC
делятся на 3 группы, кодирующие соответ-
ствующие классы молекул (рис. 5.1). Синтез
МНС II контролируют гены области HLA-
D, которые кодируют не менее 6 вариантов
α- и 10 вариантов β-цепей. Эти гены занима-
ют три локуса — HLA-DP, HLA-DQ и HLA-
DR. Между генами DP и DQ находятся гены
DMA, DMB, LMP2 и LMP7 (Large Multifunc-
tional Protease — большая многофункцио-
нальная протеаза), TAP1/TAP2 (Transporter
Associated with Antigen Рrocеssing — транс-
портер, связанный с процессингом антиге-
на). Низкомолекулярные белки, контроли-
руемые этими генами, принимают участие
в подготовке чужеродного антигена к пре-
зентации Т-хелперам. В средней части ком-
плекса локализуются гены МНС III класса.
Эти гены кодируют некоторые белки систе-
мы комплемента С2 и С4, фактор некроза
Центромера
Класс II
DPB DPA DQB DQA DRB DRA C4B C4A Bf C2
Рис 5.1. Карта генов главного комплекса гистосовместимости человека.
опухоли, лимфотоксин, белки теплового
шока и др. Гены MHC I наиболее удалены
от центромеры и отличаются высоким по-
лиморфизмом. К классическим генам HLA
I класса относят гены А, В, С. Существуют
также неклассические гены HLA I клас-
са  — HLA-E, F, G, H. Молекулы HLA-G
экспрессируются только на  клетках тро-
фобласта и ингибируют цитотоксическую
активность NK-клеток. HLA-E-молекулы
участвуют в  презентации лидерных пеп-
тидов собственных классических молекул
МНС I класса и также приводят к подавле-
нию активности NK-клеток.
5.3. Особенности МНС
Основными особенностями МНС яв-
ляются ярко выраженный полиморфизм —
наличие многих аллельных форм одного
и того же гена; полигенность — наличие не-
скольких неаллельных близко сцепленных
генов, белковые продукты которых сходны
в  структурном отношении и  выполняют
идентичные функции. Наибольшим поли-
морфизмом отличаются гены МНС I клас-
са. Так, для локуса HLA-В  известно более
780 аллельных вариантов, а для локуса HLA-
А — более 450. Для генов, кодирующих моле-
кулы МНС II класса, наиболее вариабельны
HLA-DR (440 аллельных варианта), HLA-DP
(124 аллельных варианта). Полигенность
и  полиморфизм определяют антигенную
Теломера
Класс III Класс I
TNF B C E A H G F
51
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

индивидуальность особей данного вида. Все с  β2-микроглобулином (12 кДа), который

гены комплекса наследуются кодоминантно.
Комбинация аллелей в каждом HLA-локусе
на одной хромосоме называется гаплотипом,
на двух хромосомах — генотипом, антиген-
ное представительство на клетке определя-
ется как фенотип.
По своей структуре молекулы МНС от-
носятся к суперсемейству иммуноглобули-
ноподобных молекул.
5.4. МНС I класса
Молекулы MHC класса I (HLA-A,
HLA-B, HLA-С) экспрессируются на  кле-
точной поверхности и представляют собой
гетеродимер, состоящий из одной тяжелой
α-цепи (45 кДа), нековалентно связанной
встречается также в  свободной форме
в сыворотке крови. По структуре этот бе-
лок соответствует C-домену иммуноглобу-
линов. Ген β2-микроглобулина находится
вне комплекса гистосовместимости, лока-
лизован в 15-й хромосоме. β2-микробулин
важен для поддержания конформации тя-
желой цепи и  необходим для экспрессии
всех молекул MHC класса I. Методами
рентгеноструктурного анализа определена
пространственная организация молекул
MHC I (рис. 5.2).
Тяжелая цепь состоит из  внеклеточ-
ной части, образующей три домена — α1,
α2 и α3, трансмембранного сегмента и ци-
топлазматического хвостового домена.

Антигенсвязывающая бороздка
(щель Бьоркмана)

АГ АГ

α1 α2 α1 β1
Сайт для связыва- Сайт для связыва-

β2m α3 ния корецептора

CD8 Т-лимфоцитов α2 β2 ния корецептора
CD4 Т-лимфоцитов
(Tk) (Th)

Цитоплазматическая
мембрана

MHC класс I MHC класс II

Рис. 5.2. Строение МНС I и II классов.

52
 ГЛАВА 5. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
Каждый внеклеточный домен содержит
примерно 90  аминокислотных остатков.
Домен α3 гомологичен по аминокислотной
последовательности C-доменам иммуно-
глобулинов.
Трансмембранный сегмент MHC I клас-
са состоит из 25 преимущественно гидро-
фобных аминокислотных остатков. Ци-
топлазматический участок содержит сайты
фосфорилирования, что важно для экспрес-
сии молекул.
Основные свойства молекул I клас-
са  — связывание пептидов (антигенов)
и  представление их в  иммуногенной фор-
ме цитотоксическим Т-лимфоцитам (ЦТЛ,
Т-киллерам). α1- и α2- домены имеют зна-
чительные α-спиральные участки, которые
при взаимодействии между собой образуют
удлиненную полость (щель), служащую мес-
том связывания процессированного анти-
гена.
Молекула МНС I приобретает стабиль-
ную форму и  соответствующую трехмер-
ную конфигурацию только после того, как
в  связывающий «сайт» ее складки между
α1 и α2 встраивается пептид из 8−10 ами-
нокислот. В таком виде молекула способна
мигрировать на  поверхность клетки, где
она выполняет свои функции. Этот комп-
лекс является стабильным, что позволяет
ЦТЛ сканировать собственный пептид.
На α3- домене находится участок, который
взаимодействует с CD8-молекулой на по-
верхности ЦТЛ.
МНС I присутствуют на  поверхности
всех ядросодержащих клеток, кроме эри-
троцитов и  клеток ворсинчатого трофо-
бласта, однако, их количество на  разных
соматических клетках не одинаково. Больше
53
всего молекул МНС I присутствует на клет-
ках (по убывающей) селезенки, кожи, кост-
ного мозга, печени, лимфоцитов, тимуса,
сердца, мозга, соединительной ткани. Плот-
ность МНС I максимальна на поверхности
лимфоцитов — примерно 7000 молекул на
1 клетку. Экспрессия молекул МНС I усили-
вается под влиянием ряда цитокинов, в част-
ности интерферонов.
5.5. МНС II класса
Молекула MHC II класса состоит из
2 полипептидных цепей – α и β – с молеку-
лярной массой 34 и 28 кДа, соответственно
(см. рис. 5.2.). Цепи нековалентно связаны
между собой. Обе цепи сходны по строе-
нию и имеют по 2 домена (α1, α2 и β1, β2),
трансмембранный сегмент (длиной при-
мерно 30 аминокислотных остатков) и ци-
топлазматический домен, содержащий
примерно 10−15 остатков аминокислот.
α-спиральные участки взаимодействую-
щих α- и  β- цепей образуют антигенсвя-
зывающий сайт, или щель Бьоркмана, рас-
положенную между α1- и  β1-доменами.
В структуре молекул МНС II класса анти-
генсвязывающая полость открыта боль-
ше, чем у молекул I класса, поэтому в ней
могут поместиться более длинные пепти-
ды — 15−25 аминокислот. Молекулы МНС
II класса расположены на  мембране про-
фессиональных антигенпрезентирующих
клеток (АПК): дендритных клеток (ДК),
макрофагов, В-лимфоцитов, а также на ак-
тивированных Т-лимфоцитах, фиброблас-
тах, эндотелиальных клетках. Экспрессия
молекул МНС II усиливается при дейс-
твии интерферона-γ. Главная функция
МНС II — презентация пептидного фраг-
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
мента антигена Т-хелперам. Т-хелперы рас-
познают чужеродный антиген лишь после
его переработки АПК, соединения с моле-
кулами МНС II и появления этого комплек-
са на поверхности АПК. На β2-домене мо-
лекулы МНС II имеется участок, который
взаимодействует с CD4 на Т-хелпере.
В 1974 г. Р. Цинкернагель и П. Доэрти по-
казали роль МНС в двойном распознавании:
Т-лимфоциты распознают антигенный пеп-
тид, находящийся в  бороздке собственной
молекулы МНС на  мембране клетки. CD8+
Т-лимфоциты (ЦТЛ) распознают эндоген-
ные антигены в  ассоциации с  молекулами
МНС I класса. Антигены экзогенного про-
исхождения презентируются в  комплексе
с молекулами МНС II класса CD4+ Т-лимфо-
цитам (Т-хелперам). Презентации антигена
обязательно предшествует его процессинг.
Проникшие в  организм антигены подвер-
гаются внутриклеточному расщеплению,
в результате которого образовавшиеся пеп-
тиды связываются с молекулами MHC I или
II класса. Рецепторы T-клеток распознают
аминокислотные последовательности этих
фрагментов. Процессы переработки и пре-
зентации антигенных пептидов в комплексе
с  молекулами МНС различаются в  зависи-
мости от происхождения и природы антиге-
нов — эндогенных (вирусные, опухолевые)
и экзогенных (белки, бактериальные токси-
ны, аллергены и др.).
5.6. Процессинг эндогенных антигенов
(рис. 5.3А)
Комплексированию эндогенных пепти-
дов с молекулами МНС I класса способству-
ют особенности биосинтеза этих молекул.
Для них характерна необычайно высокая
54
скорость синтеза (мембранные молекулы
после их удаления с помощью протеолиза
замещаются через 6 ч). Известно, что в от-
сутствие антигенного пептида, представля-
ющего собой как бы третью цепь молекул
МНС, молекулы нестабильны, поэтому
до присоединения β-цепи и пептида моле-
кула стабилизируется шапероном (сопро-
водителем). Функцию шаперона молекул
МНС I класса выполняет калнексин. Дегра-
дация эндогенных антигенов осуществля-
ется в  протеосомах. Протеосомы состоят
из 14−17 различных субъединиц, образую-
щих бочкообразную структуру. Протеосо-
мы содержат набор эндопептидаз и  обес-
печивают протеолитическую активность
цитозоля. В них денатурированные или ме-
ченные убиквитином белки расщепляются
на пептиды от 5 до 15 аминокислотных ос-
татков. LMP2 и LMP7 кодируют компоненты
протеосом и способствуют доставке пепти-
дов к белкам ТАР1 и ТАР2. ТАР-зависимый
транспорт пептидов в эндоплазматический
ретикулум осуществляется при участии
АТФ. Пептид, перенесенный в просвет эндо-
плазматического ретикулума, встраивается
в  антигенсвязывающий сайт, образуемый
α-цепью МНС I класса. Сродство пептида
к  сайту встраивания невысоко: константа
связывания составляет примерно 10-5 М.
Вскоре после пептида к  комплексу присо-
единяется β2-микроглобулин. После этого
шаперон (калнексин) отделяется от  моле-
кулы. Из эндоплазматического ретикулума
полностью собранная молекула МНС I по-
падает в комплекс Гольджи, а затем в составе
везикулы транспортируется на поверхность
клеточной мембраны и  презентируется
CD8+ Т-лимфоцитам.
 ГЛАВА 5. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

MHC класс I

Транспорт на
поверхность
MHC класс I,
клетки
связанный с

Цитоплазма пептидом

А
α-цепь Калнексин
ЭПР MHC класс I β2-микроглобулин

TAP1 TAP2

Протеин Пептидные
Ядро фрагменты
Протеосома

Ядро

ЭПР MHC класс II Калнексин

Б Инвариантная
Захват АГ путем
эндоцитоза
цепь

АГ
Цитоплазма MHC класс II,
связанный с пептидом

Транспорт на Расщепление АГ до
поверхность пептидных
клетки Встраивание фрагментов
фрагмента АГ в
MHC класс II

MHC класс II

Рис. 5.3. А. Процессинг эндогенных антигенов в комплексе с молекулами МНС. Б. Процессинг

экзогенных антигенов в комплексе с молекулами МНС II.

55
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
5.7. Процессинг экзогенных антигенов
(рис. 5.3 Б)
При подготовке антигена для представ-
ления СD4+-Т-хелперам ситуация сущест-
венно иная, хотя при этом достигаются
сходные конечные результаты. Сначала ан-
тигены поглощаются АПК (по  механизму
эндоцитоза). Начальная фаза этого про-
цесса — адсорбция белков на поверхности
клеток — может осуществляться при низ-
кой температуре и не требует затрат энер-
гии. В  течение часа антиген уже в  значи-
тельной степени перерабатывается внутри
клетки, и его фрагменты экспрессируются
на поверхности в составе молекулы МНС II
класса, хотя для полного завершения это-
го процесса требуется несколько часов (до
10−20 ч). В эндоплазматическом ретикулуме
синтезируются α- и β-цепи молекул МНС II
класса, которые встраиваются в мембрану,
а  образующийся димер стабилизируется
с помощью не только шаперона калнексина,
но и инвариантной цепи Ii с молекулярной
массой 31 000−41 000 Да. Фрагмент инвари-
антной цепи, обозначаемый CLIP (от англ.
Class II associated invariant chain peptide),
встраивается в бороздку молекулы МНС II
класса. Везикулы, которые содержат молеку-
лы МНС II без антигенного пептида, слива-
ются с ранними эндосомами, содержащими
экзогенные белки. Пептидные фрагменты
антигена, имеющие сродство к антигенсвя-
зывающему участку молекулы МНС, встраи-
ваются в щель, при этом происходит отделе-
ние Ii-цепи от образовавшегося комплекса.
В  условиях закисления внутренней среды
эндосом активируются протеиназы, кото-
рые «отстригают» участки белков, не умес-
тившиеся в щель. Важную роль в этом про-
56
цессе играют цепи DM, кодируемые генами,
находящимися в области генов МНС II клас-
са и обладающие сродством к CLIP. В отсут-
ствие DM формируются молекулы II класса,
большая часть которых оказывается запол-
нена молекулами CLIP. Образовавшийся
комплекс выносится на поверхность клетки,
но затем может возвратиться в цитоплазму
в результате эндоцитоза в составе мембран
ранних эндосом, при этом в эндосомах мо-
гут оказаться внеклеточные белки. Сфор-
мировавшиеся комплексы молекул МНС II
класса и  экзогенных пептидов выносятся
на  поверхность клеток и  презентируются
CD4+-Т-лимфоцитам.
C изучением HLA-системы стала воз-
можна разработка новых клеточных техно-
логий, таких как пересадка клеток костного
мозга от добровольцев онкогематологичес-
ким больным и др.
В современных иммуногенетических ис-
следованиях большое внимание уделяется
поискам возможных ассоциаций между ан-
тигенами HLA и различными заболевания-
ми, и к настоящему времени найдено свыше
100 таких ассоциаций.
Связь HLA с заболеваниями базируется
как на генетической детерминированности
(сцепленности), так и на генетической ассо-
циации. В первом случае «патологический»
ген имеет истинное сцепление с HLA-комп-
лексом, то есть локализуется в той же хро-
мосоме. Однако, чаще эта связь проявля-
ется в  форме ассоциаций, которые имеют
различную степень проявления. В этих слу-
чаях можно говорить лишь о предрасполо-
женности к патологии. Причем один и тот
же ген может иметь сильную связь с одним
заболеванием и слабую связь с другим. В на-
 ГЛАВА 5. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

стоящее время установлена большая груп- Ассоциации HLA-комплекса с заболева-

па болезней, в  определенной степени ас- ниями имеют популяционные и этнические
социированных с отдельными антигенами особенности. Например, антигены, пред-
и гаплотипами (набором антигенов) HLA. ставленные во всех расах, в  определенных
Большинство HLA-ассоциированных бо- этнических группах имеют большую или
лезней в  той или иной степени являются меньшую фенотипическую частоту.
иммунопатиями, при которых проявляется
аутоиммунный или иммунодефицитный ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
компонент. Предрасположенность к  этим 1. Дайте определение главного комплекса
заболеваниям увеличивает вероятность гистосовместимости.
сбоя в работе иммунной системы. 2. Назовите основные функции МНС.
Для оценки связи HLA-антигенов и за- 3. Перечислите особенности генов МНС
болеваний используют показатель относи- и их наследования.
тельного риска заболевания, который опре- 4. Охарактеризуйте строение и  функции
деляется как отношение частоты развития молекул МНС I и II класса.
заболевания при наличии данного аллеля 5. Назовите основные этапы процессинга
или его отсутствии (табл. 5.1). эндогенных антигенов.
6. Назовите основные этапы процессинга
Таблица 5.1. Связь между предрасположеннос- экзогенных антигенов.
тью к аутоиммунным заболеваниям и опреде-
ленными гаплотипами HLA
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
Относительный Выберите один или несколько правильных
Заболевание Антиген риск развития
заболевания, в % ответов.
Анкилозирующий
В27 90,0 1. МОЛЕКУЛЫ МНС II УЧАСТВУЮТ
спондилит
В ПРЕДСТАВЛЕНИИ
Болезнь Рейтера В27 37,0
АНТИГЕНА И ПРИСУТСТВУЮТ
Амилоидоз
при ревматоидном В27 8,2
НА ПОВЕРХНОСТИ
артрите 1) Нейронов.
Инсулинзависимый
2) Всех ядросодержащих клеток.
DR3/4 33,0 3) Антигенпрезентирующих клеток.
сахарный диабет
Тиреоидит Хашимото DR5 3,2 4) Гепатоцитов.
5) Тучных клеток.
Ювенильный
DR8 8,1
ревматоидный артрит
2. Т-ЛИМФОЦИТЫ
Рассеянный склероз DR2, DQ6 12,0
РАСПОЗНАЮТ АНТИГЕН,
Язвенный колит ПРЕДСТАВЛЯЕМЫЙ
DR2 ≈10−30
и болезнь Крона
В АССОЦИАЦИИ
Целиакия DR3 21,0 С МОЛЕКУЛАМИ

57
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

1) Цитокинов. 3) Проточную цитофлуориметрию.

2) Главного комплекса 4) Иммуногистохимические
гистосовместимости (HLA). методы.
3) Иммуноглобулинов. 5) Все перечисленные.
4) Белков острой фазы.
5) Комплемента. 7. ОХАРАКТЕРИЗУЙТЕ
HLA-ФЕНОТИП
3. КОРЕЦЕПТОР Т-ЛИМФОЦИТОВ CD8 1) Представлен антигенами главного
СВЯЗЫВАЕТСЯ С комплекса гистосовместимости.
1) CD3. 2) Представлен двумя основными
2) Экзогенным антигенным классами.
пептидом. 3) Различается у разных клонов
3) Молекулой MHC II класса. лимфоцитов.
4) Т-клеточным рецептором. 4) Определяет специфичность
5) Молекулой MHC I класса. антигенных рецепторов
лимфоцитов.
4. С УЧАСТИЕМ МОЛЕКУЛ MHC I 5) Имеет отношение
МОГУТ БЫТЬ ПРЕЗЕНТИРОВАНЫ к интенсивности иммунного
1) Бактериальные антигены. ответа.
2) Гаптены.
3) Опухолевые антигены. 8. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС
4) Тимуснезависимые антигены. ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
5) Вирусные антигены. ВКЛЮЧАЕТ
1) CD-антигены.
5. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ РЕГИОН, 2) Антигенраспознающие рецепторы
ВКЛЮЧАЮЩИЙ ГЕНЫ Т-лимфоцитов.
СИСТЕМЫ MHC У ЧЕЛОВЕКА, 3) МНС/HLA-I.
РАСПОЛОЖЕН В 4) MHC/HLA-II.
1) 14 паре хромосом. 5) MHC/HLA- пептиды
2) 10 паре хромосом. (антигенные пептиды).
3) 6 паре хромосом.
4) 5 паре хромосом. 9. МОЛЕКУЛА MHC I КЛАССА
5) 9 паре хромосом. СОСТОИТ ИЗ
1) 1 полипептидной цепи
6. ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОТИПА (α-цепь).
МНС (ГЕНОТИПИРОВАНИЕ) 2) 1 полипептидной цепи
ИСПОЛЬЗУЮТ (β-цепь).
1) Иммуноферментный анализ. 3) 2 полипептидных цепей
2) Полимеразную цепную реакцию. (α-и β-цепь) одинакового размера.

58
 ГЛАВА 5. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

4) 2 полипептидных цепей ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ

(α-и β-цепь), α-цепь крупнее β-цепи. 1 – 3.
5) 2 полипептидных цепей 2 – 2.
(α-и β-цепь), β-цепь крупнее α-цепи. 3 – 5.
4 – 3, 5.
10. МОЛЕКУЛА MHC II КЛАССА
5 – 3.
СОСТОИТ ИЗ
6 – 2.
1) 2 легких и 2 тяжелых цепей.
2) 4 легких цепей. 7 – 1, 2, 5.
3) α- и β-цепей. 8 – 1, 3.
4) α-, β- и γ-цепей. 9 – 3, 4.
5) 1 полисахаридной цепи. 10 – 3.

59
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

Рассмотренные в  главе 2 функции но обойтись небольшим набором генов,

врожденного иммунитета важны для за-
щиты от  патогенных микроорганизмов
и продуктов тканевого повреждения, но не-
достаточны для поддержания генетичес-
кого постоянства высокоорганизованных
многоклеточных организмов, таких как
позвоночные. Именно у  них 500 млн лет
назад в  процессе эволюции сформирова-
лась иммунная система, главной функцией
которой стал контроль над генетическим
постоянством внутренней среды многокле-
точного организма, осуществляемый Т- и В-
лимфоцитами. Перед иммунной системой
возникла задача распознать и  запомнить
«свое». Все, что антигенно «свое», должно
сохраниться, а все что антигенно «чужое»,
подлежит удалению из организма. В усло-
виях многомиллионного разнообразия чу-
жеродных антигенных структур невозмож-
передаваемых по наследству (так называе-
мых зародышевых генов; англ. germline).
В  связи с  этим в  процессе эволюции
адаптивного иммунитета возникает меха-
низм перестройки генов, кодирующих анти-
генраспознающие рецепторы лимфоцитов.
С  помощью этого механизма из  первона-
чального небольшого набора генов заро-
дышевой линии, в процессе соматической
рекомбинации генных сегментов, кодиру-
ющих молекулы антител или Т-клеточных
рецепторов (TCR), создается огромное раз-
нообразие распознающих рецепторов, кото-
рые охватывают все существующие в при-
роде антигены. После рождения иммунная
система человека потенциально способна
к узнаванию любого антигена.
В табл. 6.1. обобщены основные характе-
ристики адаптивного иммунитета.

Таблица 6.1. Основные характеристики адаптивного иммунитета

Основные свойства адаптивного иммунного ответа
1. Ключевую роль выполняют Т- и В-лимфоциты, имеющие клональный принцип организации
2. Молекулы и рецепторы адаптивного иммунитета закладываются на ранних этапах онтогенеза
из небольшого количества зародышевых генов
3. Соматическая рекомбинация генов распознающих рецепторов создает уникальный репертуар,
способный распознать любой АГ
4. Высочайшая специфичность распознавания (антитела высокоспецифичны и селективно связываются
с антигеном)
5. Высочайшая чувствительность (распознавание на уровне отдельных молекул)
6. Иммунологическая индивидуальность
7. Иммуннологическая память (запоминает ранние контакты с антигеном)
8. Иммунологическая толерантность (специфическая «неотвечаемость» на антиген — «иммунитет наоборот»,
в том числе на «свое»)

60
 ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ
Таким образом, ключевую роль в реак-
циях адаптивного иммунитета выполняют
субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, узнаю-
щие антигены с помощью клональных анти-
генраспознающих рецепторов (TCR и BCR,
соответственно).
В процессе развития центральных орга-
нов иммунной системы изначально форми-
руются клеточные элементы с рецепторами
к любому антигену. При поступлении в ор-
ганизм антиген активирует специфичный
к нему клон лимфоцитов. После этого клет-
ки данного клона пролиферируют и  диф-
ференцируются в эффекторы, элиминиру-
ющие антиген из организма. По окончании
иммунного ответа формируются антиген-
специфические Т- и В- клетки памяти.
В организме млекопитающих врожден-
ный и адаптивный иммунитет, осуществляя
разные задачи, функционируют координи-
рованно. Компоненты врожденного и при-
обретенного иммунитета тесно связаны
по многим параметрам:
◆ ДК, макрофаги и другие клетки врожден-
ного иммунитета презентируют антиген
Т-лимфоцитам;
◆ ДК через различные сочетания TLR
и секретируемые цитокины определяют
направление развития иммунного от-
вета по клеточному или гуморальному
пути;
◆ компоненты комплемента крайне важ-
ны для развития и функционирования
В-лимфоцитов;
◆ цитокины, вырабатываемые Т-клетками,
макрофагами, тучными клетками, оказы-
вают взаиморегулирующее действие;
◆ естественные киллеры (NK-клетки) унич-
тожают в организме клетки, лишившиеся
61
молекул главного комплекса гистосовмес-
тимости класса I (утраченное «свое»).
Ниже рассматриваются основы адап-
тивного иммунитета, Т- и  В-лимфоциты,
этапы дифференцировки, основы распозна-
вания антигенов, развития иммунного от-
вета, эффекторные механизмы элиминации
антигенов.
6.1. T-лимфоциты: дифференцировка,
субпопуляции, функциональная активность
Цель изучения темы: получение пред-
ставлений о развитии, субпопуляциях и функ-
циях T-лимфоцитов, строении и функциях
T-клеточного рецептора.
Требования к  уровню подготовки:
студенты должны знать строение и  функ-
ции органов иммунной системы (костный
мозг, тимус, периферические органы), иметь
представление о роли клеток в реализации
иммунных процессов, иметь представление
об антигене, знать строение и функции мо-
лекул главного комплекса гистосовмести-
мости, иметь понятие о роли презентации
в иммунном ответе.
Основные вопросы темы
1. Характеристика Т-лимфоцитов.
2. Происхождение и развитие Т-клеток.
3. Дифференцировка T-лимфоцитов в ти-
мусе.
3.1. Строение T-клеточного рецептора.
3.2. Формирование вариабельности
антигенраспознающего рецептора.
3.3. Стадии дифференцировки T-лим-
фоцитов.
3.4. Селекция T-клеток.
4. Основные субпопуляции T-лимфоци-
тов, их характеристика и функции.
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
Основные понятия и термины
TCR  — T-клеточный рецептор (высо-
коспецифичный антигенраспознающий ре-
цептор T-лимфоцитов).
CD (от  англ. Cluster Differentiation)  —
единая система номенклатуры антигенных
маркеров (мембранных белков) клеток им-
мунной системы.
MHC — главный комплекс гистосовмес-
тимости; у человека также обозначается как
HLA.
Антигенпрезентирующая клетка (АПК) —
клетка, обладающая способностью представ-
лять T-лимфоцитам фрагменты белковых
антигенов в иммуногенной форме (в комп-
лексе с MHC).
Презентация — процесс представления
антигенного пептида антигенпрезентирую-
щей клеткой для распознавания T-лимфо-
циту.
Феномен двойного распознавания  —
процесс распознавания T-клеточным рецеп-
тором комплекса аутологичной молекулы
MHC и встроенного в нее пептида.
Реаранжировка генов — процесс пере-
стройки генов T- или B-клеточного рецеп-
тора.
Двойная негативная клетка  — стадия
дифференцировки T-лимфоцита, характери-
зующаяся отсутствием маркеров CD4 и CD8.
Двойная позитивная клетка  — стадия
дифференцировки T-лимфоцита, характе-
ризующаяся одновременной экспрессией
маркеров CD4 и CD8.
Селекция — процесс выбраковки созре-
вающих лимфоцитов, направленный на от-
бор способных к распознаванию чужерод-
ных антигенов и толерантных к антигенам
своего организма клеток.
62
6.1.1. Характеристика T-лимфоцитов
T-лимфоциты представляют собой ге-
терогенную группу клеток, различающих-
ся по  своей функциональной активности.
Об особенностях отдельных субпопуляций
T-клеток будет рассказано ниже. T-лимфо-
циты принимают непосредственное участие
в защите организма от различных патогенов
и участвуют в иммунных реакциях в качест-
ве эффекторных и  регуляторных клеток.
T-лимфоциты способны к специфическому
распознаванию антигена при помощи сво-
их рецепторов [TCR (T-cell receptor) или
ТКР (T-клеточный рецептор)] и относятся
к  клеткам адаптивного (приобретенного)
иммунитета.
Общее число лимфоцитов у  взрослого
человека составляет примерно 1012 клеток.
При этом в  крови находится лишь около
1% лимфоцитов, остальные же сосредо-
точены в  тканях и  рециркулируют между
ними. В  кровотоке около 20% лейкоци-
тов представлены лимфоидными клетка-
ми. На долю T-клеток приходится 55−80%
от общего количества лимфоцитов крови,
что в  абсолютном выражении составляет
950−2100×109 клеток в литре крови.
Морфологически T-лимфоциты пред-
ставляют собой относительно небольшие
округлые клетки (диаметр 6−10 мкм) с яд-
ром бобовидной формы. Ядро лимфоцитов
крупное и занимает большую часть клетки,
оставляя небольшое пространство для не-
богатой гранулами цитоплазмы. Морфоло-
гические признаки, однако, не могут быть
надежными критериями для причисления
клетки к  T-лимфоцитам, так как сходной
морфологией обладает и ряд других клеток,
например B-лимфоциты.
 ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ
Для достоверного определения прина-
длежности клетки к T-лимфоцитам исполь-
зуют методы выявления ее поверхностных
и/или внутриклеточных маркеров. Основ-
ным и  специфическим маркером T-клет-
ки является комплекс TCR-CD3, строение
и этапы формирования которого будут рас-
смотрены ниже. Различные субпопуляции
T-лимфоцитов также могут быть идентифи-
цированы по дополнительным, специфич-
ным для них мембранным маркерам.
6.1.2. Происхождение и развитие T-лимфоцитов
T-лимфоциты являются производными
лимфоидного ряда дифференцировки кро-
ветворной стволовой клетки, располагаю-
щейся в  костном мозге (в  эмбриональном
периоде — в желточном мешке и печени).
События, происходящие при антигеннеза-
висимой дифференцировке T-лимфоцитов,
очень сходны с таковыми при созревании
B-клеток и включают образование клеток,
пролиферацию, формирование антигенрас-
познающего рецептора, корецепторов и се-
лекцию лимфоцитов. После завершения
антигеннезависимой дифференцировки
T-лимфоциты мигрируют из тимуса и рассе-
ляются в периферические органы иммунной
системы, где они смогут взаимодействовать
с антигеном и участвовать в формировании
иммунного ответа.
Однако в дифференцировке T- и B-кле-
ток присутствует и  существенное разли-
чие, связанное с тем, что микроокружение,
формируемое костным мозгом, не  может
обеспечить всех необходимых условий для
полноценного развития T-лимфоцитов. Это
связано с тем, что особенности процессов
распознавания с  участием TCR требуют
63
его «тонкой настройки» при образовании.
Антигеннезависимая дифференцировка
T-лимфоцитов длится несколько дольше
(около 20 суток), чем у B-лимфоцитов. Ос-
новные этапы развития T-клеток начина-
ются с миграции общих лимфоидных пред-
шественников (Common Lymphoid Progenitor,
CLP) из костного мозга в тимус, который,
в отличие от костного мозга, содержит эпи-
телиальные клетки, необходимые для нор-
мального созревания T-лимфоцитов. Кроме
того, в тимусе продуцируются особые пеп-
тидные медиаторы — гормоны тимуса (ти-
мулин, тимозины, тимопоэтины), которые
также необходимы для полноценного раз-
вития и функционирования T-лимфоцитов.
Основными маркерами CLP являются CD34
(адгезивная молекула, рассматривается как
основной маркер гемопоэтических стволо-
вых клеток) и CD117 (рецептор для факто-
ра стволовых клеток); также в небольшом
количестве на них обнаруживается маркер
CD4. Помимо упомянутых молекул на мем-
бране этих клеток выявляются CD7, CD38,
CD44 (во  многом определяет миграцию
предшественников T-лимфоцитов в тимус),
CD45RA (CD45  — общий маркер лейко-
цитов, данная молекула участвует в пере-
даче активационных сигналов, изоформа
CD45RA является одним из маркеров наив-
ных T-клеток).
6.1.3. Дифференцировка T-лимфоцитов в тимусе
Строение TCR
В тимусе у созревающих T-лимфоцитов
происходит формирование TCR, который
впоследствии будет обеспечивать распоз-
навание антигеных пептидов, встроенных
в  молекулы главного комплекса гистосов-
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
местимости клеток собственного организ-
ма. На рис. 6.1 представлено схематическое
изображение TCR и входящих в его состав
полипептидных цепей.
Антигенраспознающую функцию вы-
полняет димер, состоящий из α- и β-цепей.
Каждая из  них имеет короткий цитоплаз-
матический фрагмент, трансмембранный
участок и  два внеклеточных домена (кон-
стантный, расположенный ближе к  мемб-
ране, и  вариабельный, располагающийся
дистальнее). α- и β-цепи относятся к супер-
семейству иммуноглобулинов и скреплены
между собой дисульфидной связью, распо-
ложенной достаточно близко к мембране.
В  состав TCR помимо антигенраспоз-
нающих цепей входит комплекс сигналь-
ных молекул, обеспечивающих активацию
CD4
α β
Vα Vβ
CD3 CD3
γ Cα Cβ δ
ε ε
Fyn Fyn
ITAM ζ ζ
ITAM
ITAM
ITAM
ITAM
Рис. 6.1. Рецепторный комплекс TCR и коре-
цепторные молекулы.
T-лимфоцита в  процессе взаимодействия
с  комплексом MHC-антигенный пептид.
Этот комплекс получил название CD3, он
состоит из нескольких консервативных по-
липептидных цепей: γ, δ, ε, ζ. Цепи γ, δ, ε так-
же относятся к суперсемейству иммуногло-
булинов и имеют по одному внеклеточному
домену. Цитоплазматический участок этих
цепей несет тирозинсодержащую актива-
ционную аминокислотную последователь-
ность ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based
Activation Motif). ζ-Цепь не относится к им-
муноглобулиновому суперсемейству; обра-
зует димер, стабилизируемый расположен-
ной над мембраной дисульфидной связью;
ζ-цепь также обозначается как CD247. Каж-
дая субъединица ζ-цепи в цитоплазматичес-
кой части содержит по три активационных
последовательности ITAM, что указыва-
CD8 ет на ее существенный вклад в активацию
клетки.
С  TCR тесно связаны корецепторные
молекулы T-лимфоцитов, способствующие
более эффективному взаимодействию с мо-
лекулами главного комплекса гистосовмес-
тимости, а также участвующие в активации
клетки. CD8 взаимодействует с  участком
α3-домена MHC I, а  CD4  — с  β2-доменом
MHC  II. Такое взаимодействие повышает
сродство TCR к комплексу антигена с моле-
кулой MHC примерно в 100 раз. Оба коре-
Lck Lck
цептора относятся к суперсемейству имму-
ноглобулинов, CD4 имеет 4 внеклеточных
домена, а CD8 — гетеродимер (α- и β-цепь,
по одному внеклеточному домену в каждой).
Формирование вариабельности TCR
В  связи с  чрезвычайным разнообра-
зием антигенов, с которыми может столк-
64

нуться организм, и  высочайшим уровнем
специфичности TCR при взаимодействии
с антигеном возникает необходимость фор-
мирования огромного числа разнообраз-
ных по своему строению, а следовательно,
и  специфичности TCR. Некоторые источ-
ники указывают на то, что вариабельность
TCRαβ достигает 1016−1019 вариантов. Такой
уровень вариабельности белковых молекул
не может быть обеспечен с помощью толь-
ко простого увеличения количества генов,
их кодирующих, так как общее количество
генов у человека не превышает 3×104. Кро-
ме того, такое разнообразие не может быть
реализовано на  уровне одного организма
(у человека насчитывается порядка 1012 лим-
фоидных клеток) и реализуется на популя-
ционном уровне.
Разнообразие антигенраспознающих
рецепторов T-лимфоцитов обеспечивается
в результате процесса перегруппировки (ре-
аранжировки) генов TCR. Гены T- и B-кле-
точного рецептора присутствуют у  всех
клеток организма (исключая, конечно, безъ-
ядерные), однако лишь у лимфоцитов они
подвергаются процессу перегруппировки.
В  процессе формирования зрелого
V-гена β-цепи происходит сближение и со-
единение случайно избранных зародышевых
V-гены
V1 V2 V3 Vn
Зародышевые гены
Перестроенные гены V1 V2
Рис. 6.2. Перегруппировка генов TCR.
ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ
V-, D- и J-сегментов (рис. 6.2, 6.3). Процесс
реаранжировки контролируется эндонук-
леазами, вырезающими неиспользуемые
сегменты. Эти ферменты кодируются гена-
ми RAG1 и  RAG2. Мутации, возникающие
в  этих генах, приводят к  тяжелой комби-
нированной иммунной недостаточности
с практически полным отсутствием у паци-
ента T- и B-лимфоцитов. Еще один фермент,
называемый терминальной дезоксирибо-
нуклеотидилтрансферазой (ТdТ), обеспечи-
вает добавление олигонуклеотидов в местах
рекомбинации. Аналогичным образом про-
исходит перегруппировка генов α-цепи TCR.
Процесс генетической перестройки, со-
пряженный с таким количеством случайных
событий, может приводить к  формирова-
нию дефектного гена, для которого невоз-
можна транскрипция и трансляция (напри-
мер, из-за образования неправильной рамки
считывания). В  таком случае происходит
перегруппировка этих же генов во второй
хромосоме. Если перегруппировка прошла
удачно с  первого раза, то перегруппиров-
ка генов во второй хромосоме блокируется
в результате прекращения экспрессии генов
RAG1 и RAG2. При неудачном завершении
перегруппировки в обеих хромосомах клет-
ка подвергается апоптозу.
D-гены J-гены C-гены
C
V3 D J C
65
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Неперестроенные гены гаметной конфигурации (зародышевой линии)

α-цепи
LVα1 LVαn LVδ1 LVδn Dδ1 Dδ2 Jδ1 Jδ2 Cδ LVδ5 Jδ1 Jδ2 Jαn Cα
5’ 3’

Перестроенные гены LVα1 LVα2 LVα Jα Jαn Cα

α-цепи 5’ 3’

Vα Jα Cα
Белковый продукт
α/β-гетеродимер

S-S
T-клетка
(TKP)
VβDβJβCβ

Перестроенные гены LVβ1 LVβDβJβ Cβ Dβ2 Jβ Cβ2 LVβ14

β-цепи 5’ 3’

LVβ
LVβ LVβn Dβ Jβ Cβ1 Dβ2 Jβ Cβ2 LVβ14
5’ 3’
Гены зародышевой линии β-цепи

Рис. 6.3. Перегруппировка генов TCR и экспрессия их продуктов на мембране.

В табл. 6.1.1 представлены данные об ис- Стадии дифференцировки T-лимфоцитов

точниках формирования разнообразия ан- Мигрировавшие в тимус предшествен-
тигенраспознающих цепей TCR. ники T-лимфоцитов называют тимоцитами.

Таблица 6.1.1. Факторы, определяющие разнообразие TCR

Источник вариабельности α-цепь β-цепь γ-цепь δ-цепь
Число функционирующих V-сегментов 45 41 4-6 3
Число вариантов D-сегментов – 2 – 2
Число вариантов J-сегментов 45 41 3 2
Неточность разрывов/соединений нити ДНК + + + +
Использование 3 рамок считывания D-сегментов – ++ – –
N- (благодаря ферменту TdT) и P- (благодаря разрешению «шпилек»)
+ ++ + ++
нуклеотиды
Число комбинаций V(D)J 103 70
Число комбинаций цепей 1011 106
Всего вариантов 1016 109

66
 ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ
Процессы дифференцировки тимоцитов
(табл. 6.1.2) во многом связаны с корецеп-
торными молекулами T-клеток CD4 и СВ8.
По наличию или отсутствию этих молекул
получили свое название некоторые стадии
развития тимоцитов. После миграции обще-
го лимфоидного предшественника в тимус
на его мембране не выявляются молекулы
CD4 или CD8, поэтому такие клетки получи-
ли название двойных негативных (от англ.
Double Negative, DN); их фенотип обозна-
чается как CD4–CD8–. В некоторых случаях
эти клетки называют трижды негативными,
так как на этой стадии у них еще отсутству-
ет комплекс CD3, соответственно, фенотип
записывается как CD3–CD4–CD8–. По мере
созревания тимоциты начинают экспрес-
сировать сразу оба маркера  — CD4+CD8+.
Соответственно, такие клетки получили
название двойных позитивных (от  англ.
Double Positive, DP). В  процессе дальней-
шей дифференцировки у тимоцита остается
лишь один из этих маркеров. Такие клетки
называются моноположительными (от англ.
Singe Positive, SP). Оставшийся маркер будет
определять принадлежность T-лимфоцита
к субпопуляции хелперных или регулятор-
ных клеток (CD4+) или к цитотоксическим
лимфоцитам (CD8+).
DN-клетки в  процессе созревания про-
ходят несколько подстадий, различающихся
по наличию маркеров CD44 и CD25. Так, са-
мые ранние тимоциты (DN1, CD44+CD25–) об-
наруживаются в перимедуллярной зоне коры
тимуса (внутренний слой коры). На  этом
этапе дифференцировки V-гены TCR имеют
зародышевую конфигурацию. Эти клетки
подвергаются активному делению (до 10 де-
лений), что длится около 10 суток.
67
По  мер е созр ев ания тимоциты
(DN2-клетки, CD44+CD25+) перемещают-
ся в сторону наружных слоев коры тимуса.
Продолжительность развития DN2 состав-
ляет 2 суток.
На стадии DN3 (CD44–CD25+) начинает-
ся процесс перегруппировки V-генов TCR.
В  результате реаранжировки генов T-кле-
точного рецептора на стадии DN3 от основ-
ной популяции T-лимфоцитов, TCR кото-
рых образован α- и  β-цепями, отделяется
минорная (около 5%) популяция T-клеток
(γδ-T-лимфоциты). Ведущим фактором,
обеспечивающим начало перестройки генов
TCR и поддерживающим выживание тимо-
цитов, является интерлейкин-7 (ИЛ-7).
Стадия двойной позитивной (DP) клет-
ки, следующая за  DN3, длится около двух
суток. За это время происходит завершение
перегруппировки V-гена α-цепи и формиро-
вание полноценного комплекса TCR–CD3.
После окончания перестройки генов и экс-
прессии полноценного рецептора на  мем-
бране T-клеток происходит их отбор на ос-
новании способности к распознаванию.
Селекция T-лимфоцитов
Процесс отбора T-лимфоцитов подраз-
деляется на два этапа: сначала происходит
позитивная (положительная), потом нега-
тивная (отрицательная) селекция.
Оба эти процесса направлены на  то,
чтобы из всего сформировавшегося в про-
цессе реаранжировки генов разнообразия
T-лимфоцитов отобрать только те, кото-
рые способны к  распознаванию антигена,
но безопасны для собственного организма.
Необходимость такого отбора диктуется
случайностью процесса формирования спе-
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Таблица 6.1.2. Стадии дифференцировки T-лимфоцитов

SP (Оди-
SP (Одинар-
нарная
ная позитив-
позитивная
Стадия DN1 (Двойная DP (Двойная ная T-клетка;
T-клетка;
негативная DN2 (ПроT) DN3 (ПреT) позитивная CD4+ =>
CD8+ =>
T-клетка) T-клетка) хелперные и
цитотокси-
регуляторные
ческие лим-
лимфоциты)
фоциты)
Миграция Миграция во
Локализация Внутренний Наружный Медулляр- Медуллярный
в наружные внутренние
клетки слой коры слой коры ный слой слой
слои коры слои коры
CD44
Мемб- CD25
ранные
CD3
марке-
ры CD4
CD8
Зародышевая Начало Завершение
Формирова-
конфигурация перестройки перестройки Формирование
Пере- ние субпопу-
Основные генов TCR, гена Vβ TCR, Vα TCR, по- субпопуляции
строй- ляции CD8+,
события диф- пролиферация пролифе- ложительная CD4+, эмиграция
ка гена эмиграция в
ференцировки под действием рация под селекция, от- в периферические
Vβ TCR периферичес-
фактора ство- действием рицательная органы
кие органы
ловых клеток ИЛ-7 селекция
Прото-
Наличие TCR CD3 (в ци- TCR–CD3
рецептор TCR–CD3 TCR–CD3
на мембране топлазме) (low)
преTCRα/β

цифичности антигенраспознающего рецеп- к выживанию, в противном случае T-клетка

тора при перегруппировке TCR.
Позитивная селекция осуществляется
на стадии двойной позитивной клетки, когда
тимоциты наиболее чувствительны к апопто-
зу, а их выживаемость обеспечивается за счет
контактов с эпителиальными клетками коры
тимуса. При миграции тимоцитов от перифе-
рии коры к кортикомедуллярной области они
тесно контактируют с эпителиальными клет-
ками. Если при таком контакте тимоцит с по-
мощью своего TCR взаимодействует с моле-
кулами MHC I или II, то он получает сигнал
подвергается апоптозу (гибнет до 90% всех
CD4+CD8+ тимоцитов).
Негативная селекция выживших после
позитивной селекции тимоцитов происхо-
дит в кортикомедуллярной и медуллярной
зонах тимуса и  осуществляется с  участи-
ем дендритных и  эпителиальных клеток,
презентирующих собственные антигены
организма. Негативная селекция сводится
к элиминации тимоцитов, способных свя-
зывать комплекс MHC-пептид со слишком
высоким сродством, так как выход таких

68
 ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

клеток за  пределы тимуса может индуци-
ровать аутоиммунные процессы. В резуль-
тате выживают только клетки (около 50%
из  прошедших положительную селекцию
клеток), обладающие средним сродством
к аутологичным комплексам MHC–пептид.
Эти клетки после завершения дифферен-
цировки будут покидать тимус, расселять-
ся в периферические органы и участвовать
в антигенспецифическом иммунном ответе.
6.1.4. Основные субпопуляции T-лимфоцитов,
их характеристика и функции
Одновременно с  осуществлением про-
цессов селекции тимоцитов происходит их
разделение на  субпопуляции. В  результате
этого двойная позитивная клетка утрачивает
один из маркеров и продолжает экспресси-
ровать второй. Так происходит разделение
тимоцитов на  2 основные субпопуляции
T-лимфоцитов: популяцию CD4+ (хелперные
и регуляторные T-лимфоциты) и популяцию
СВ8+ (цитотоксические T-лимфоциты, ЦТЛ).
Выбор корецептора, который будет экспрес-
сироваться у T-лимфоцита, осуществляется
в соответствии с тем, с молекулой MHC како-
го класса он взаимодействует. Тимоциты, ре-
агирующие с MHC I, сохраняют экспрессию
CD8, а те, что способны к взаимодействию
с MHC II, сохраняют корецептор CD4. После
этого клетки приобретают соответствующую
функциональную активность.

DN3

αβТ-клетки
γδТ-клетки
85–90%
10–15%

CD8αα
CD4+ CD8+
Т-клетки
Т-клетки T-клетки
8–10%
40–45% 35–40%

NKТ-клетки
3–5%

CD4+
CD4+25– CD8αβ
CD25hi
Т-хелперы ЦТЛ
Тreg
35–40% 25–30%
5–7%

Рис. 6.4. Популяции лимфоцитов, развивающихся в тимусе.

69
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
После завершения процессов селек-
ции и формирования популяций T-клеток
они эмигрируют в периферические органы
иммунной системы. Здесь они будут взаи-
модействовать с  антигеном, подвергаться
дальнейшей дифференцировке и осущест-
влять иммунную защиту.
Основные популяции T-лимфоцитов,
формируемые в  тимусе, представлены
на рис. 6.4. Кратко перечислим особеннос-
ти каждой субпопуляции T-лимфоцитов.
Большинство T-лимфоцитов (85−90%)
несут на своей поверхности TCR, имеющий
в  своем составе α- и  β-цепи. Эти клетки,
как уже было рассмотрено ранее, делятся
на  CD8+, имеющие цитотоксическую на-
правленность против измененных клеток
собственного организма (ЦТЛ), и  CD4 +.
CD4 +-лимфоциты можно разделить еще
на две популяции в зависимости от наличия
на их мембране молекулы CD25: CD25– —
T-хелперы, продуцирующие цитокины,
необходимые для развития полноценного
иммунного ответа и определяющие направ-
ленность его реакций по  клеточному или
гуморальному типу, и  CD25+  — T-регуля-
торные клетки, контролирующие интенсив-
ность иммунных реакций и  участвующие
в поддержании периферической аутотоле-
рантности.
γδT-Клетки в составе TCR несут γ- и δ-цепи
вместо α- и  β-цепей. Образование таких
T-клеток характерно для более ранних
этапов развития организма, они предшес-
твуют αβT-лимфоцитам. Однако с  воз-
растом их образование становится менее
интенсивным (различные источники ука-
зывают цифры от 1 до 15%). Локализуют-
ся γδT-клетки преимущественно в  коже
70
и слизистой оболочке ЖКТ. Данная попу-
ляция может выполнять цитотоксическую
или цитокинпродуцирующую функцию.
От  классических T-лимфоцитов они так-
же отличаются по наличию корецепторов
CD4 и CD8: для них не показана экспрес-
сия CD4, а CD8 присутствует лишь у час-
ти γδT-лимфоцитов в  виде гомодимера
CD8αα (вместо гетеродимерного варианта
CD8αβ). Еще одним существенным отли-
чием этой популяции T-лимфоцитов явля-
ется необязательность предварительного
процессинга и презентации антигена, они
могут распознавать нативные антигенные
структуры и  не только пептидной при-
роды.
Особое место занимает популяция
NKT-клеток. Они несут на своей поверхнос-
ти как молекулы, характерные для NK-кле-
ток (CD56, KIR, CD161), так и рецепторный
комплекс TCR–CD3. Эти клетки выпол-
няют цитотоксическую и  регуляторную
функцию, а также являются продуцентами
ИФН-γ.
Таким образом, основные этапы раз-
вития (антигеннезависимую дифференци-
ровку) T-лимфоциты проходят в  тимусе.
Формирование антигенной специфичнос-
ти T-клеточного рецептора происходит
во время антигеннезависимой дифферен-
цировки в тимусе. Специфичность T-кле-
точного рецептора определяется в процес-
се перегруппировки генов. Корецепторы
обеспечивают проведение дополнитель-
ных активационных сигналов и усилива-
ют взаимодействие с  комплексом MHC–
АГ. Селекция T-лимфоцитов обеспечивает
поддержание жизнеспособности клеток,
распознающих аутологичный комплекс
 ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

MHC–пептид со  средним сродством, что няют метод проточной цитофлуориметрии

обеспечивает отбор клеток, способных
к распознаванию, но не опасных для собст-
венного организма. В тимусе T-лимфоци-
ты подразделяются на  функциональные
субпопуляции: T-хелперы (CD4 +), T-регу-
ляторные клетки (CD4+CD25+) и T-килле-
ры (CD8+).
Практическая часть
Для выявления T-лимфоцитов и их суб-
популяций в клеточных суспензиях приме-
с использованием меченных флюорохром-
ными красителями моноклональных ан-
тител к  специфическим поверхностным
маркерам этих клеток и показателей свето-
рассеяния.
На  гистограммах (рис.  6.5 А−Г), полу-
ченных при анализе клеток периферической
крови человека методом проточной цито-
флуориметрии, отметьте основные популя-
ции T-лимфоцитов. Охарактеризуйте роль
этих клеток в иммунной системе.

А В

Б Г

Рис. 6.5. Гистограммы (А−Г), полученные при анализе клеток периферической крови человека
методом проточной цитофлуориметрии.

71
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ 1) На стадии двойной негативной

1. К чему может привести удаление тимуса клетки.
на ранних этапах развития организма? 2) На стадии двойной позитивной
2. Какова роль тимуса в дифференцировке клетки.
T-лимфоцитов? 3) На стадии одинарной позитивной
3. На что направлена отрицательная и поло- клетки.
жительная селекция? 4) После выхода T-лимфоцита
4. Как формируется разнообразие TCR? из тимуса.
5. Перечислите основные субпопуляции 5) При взаимодействии
T-клеток. Каково их соотношение у здо- с макрофагами.
ровых людей?
6. Какие цепи входят в состав TCR? Опиши- 4. ПРОЦЕСС ПЕРЕГРУППИРОВКИ
те их роль. ГЕНОВ TCR НЕОБХОДИМ
7. Что происходит раньше: формирование 1) Для обеспечения иммунологической
клонов или субпопуляций? толерантности.
2) Устранения последствий ошибок
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ селекции T-клеток.
Выберите один или несколько правильных 3) Создания разнообразия
ответов. антигенраспознающих рецепторов.
4) Разделения T-лимфоцитов
1. АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ на субпопуляции (CD4+, CD8+).
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА 5) Модификации T-клеток во время
T-ЛИМФОЦИТОВ ПРОИСХОДИТ В распознавания антигена.
1) Лимфатических узлах.
2) Селезенке. 5. ОБЩИМ МАРКЕРОМ
3) Гипофизе. T-ЛИМФОЦИТОВ ЯВЛЯЕТСЯ
4) Щитовидной железе. 1) CD3.
5) Тимусе. 2) CD4.
3) CD8.
2. ФУНКЦИЕЙ TCR ЯВЛЯЕТСЯ 4) CD16.
1) Взаимодействие с цитокинами. 5) CD34.
2) Связывание липополисахаридов.
3) Активация комплемента. 6. АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩАЯ ЧАСТЬ
4) Распознавание комплекса TCR СОСТОИТ
MHC−антигенный пептид. 1) Из двух легких и двух тяжелых цепей.
5) Связывание антител. 2) Молекулы MHC I класса и CD8.
3) Молекулы MHC II класса и CD4.
3. СПЕЦИФИЧНОСТЬ TCR 4) α- и β-цепей, имеющих по
ЗАКЛАДЫВАЕТСЯ 2 внеклеточных домена.

72
 ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

5) α- и β-цепей, имеющих по 1) Позитивная селекция.

3 и 1 внеклеточных домена, 2) Формирование
соответственно. антигенраспознающего репертуара
TCR.
7. НЕОБХОДИМОСТЬ ПОЗИТИВНОЙ 3) Антигензависимая активация.
И НЕГАТИВНОЙ СЕЛЕКЦИИ 4) Элиминация аутореактивных
T-ЛИМФОЦИТОВ В ТИМУСЕ клонов.
ВЫЗВАНА 5) Синтез антител.
1) Отсутствием корецепторных
молекул у некоторых тимоцитов. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
2) Случайностью процесса 1 – 5.
перегруппировки генов TCR. 2 – 4.
3) Наличием у некоторых тимоцитов 3 – 1.
BCR.
4 – 3.
4) Позитивная и негативная селекция
5 – 1.
характерна только для B-клеток.
6 – 4.
5) Снижением выработки тимических
гормонов при старении. 7 – 2.
8 – 1.
8. ПЕРЕГРУППИРОВКА ГЕНОВ TCR 9 – 1.
ПРОИСХОДИТ НА СТАДИИ 10 – 1, 2, 4.
1) Двойной негативной клетки.
2) Двойной позитивной клетки.
3) Одинарной позитивной клетки (CD4+).
4) Одинарной позитивной клетки
(CD8+).
5) Постоянно в течение жизни
T-лимфоцита.

9. ДЛЯ T-ХЕЛПЕРОВ
ХАРАКТЕРНЫ МАРКЕРЫ
1) CD3, CD4.
2) CD3, CD8.
3) CD4, CD8.
4) CD16, CD56.
5) CD34, CD117.

10. ПРИ СОЗРЕВАНИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ

В ТИМУСЕ ПРОИСХОДИТ

73
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
6.2. В-лимфоциты. Дифференцировка,
субпопуляции, функциональная активность
Цель изучения темы: получить пред-
ставление о B-лимфоцитах и их субпопуля-
циях, основных маркерах, этапах дифферен-
цировки и их функциях.
Требования к уровню подготовки сту-
дентов: необходимо знать строение и функ-
ции центральных и  периферических ор-
ганов и  тканей иммунной системы, иметь
представление о роли иммунокомпетентных
клеток в реализации иммунных процессов.
Иметь базовые знания по генетике.
Основные вопросы темы
◆ Характеристика В-лимфоцитов:
→ субпопуляции В-лимфоцитов;
→ строение В-клеточного рецептора;
→ маркеры В-лимфоцитов.
◆ Антигеннезависимая дифференцировка
В-лимфоцитов:
→ формирование В-клеточного рецептора;
→ этапы дифференцировки В-лимфоци-
тов;
→ селекция В-лимфоцитов.
◆ Антигензависимая дифференцировка
В-лимфоцитов.
Основные понятия и термины
BCR (B-Cell Receptor)  — B-клеточный
рецептор  — высокоспецифичный анти-
генраспознающий рецептор B-лимфоцитов.
Иммуноглобулины — класс гликозили-
рованных пептидных молекул, способных
специфически связываться с  антигеном
и выполняющих функции антител.
Изотипы — детерминанты, определяю-
щие структурные особенности константных
областей тяжелых цепей иммуноглобулинов,
74
т.е. изотип определяется типом тяжелых це-
пей. Изотипы одинаковы у всех особей одно-
го вида. В зависимости от изотипа выделяют
классы и субклассы иммуноглобулинов.
Аллотипы — индивидуальные аллельные
варианты иммуноглобулинов в пределах од-
ного изотипа, обусловленные внутривидовой
вариабельностью константных доменов или
каркасных участков вариабельных доменов.
Идиотипы — детерминанты, локализо-
ванные в  вариабельных доменах, опреде-
ляющие специфичность молекулы имму-
ноглобулина. В  зависимости от  идиотипа
разделяют иммуноглобулины, отличающие-
ся по своей антигенной специфичности, т.е.
имеющие различное строение вариабель-
ных доменов.
CD (Cluster of Differentiation) — единая
система номенклатуры антигенных марке-
ров клеток иммунной системы.
Клон лимфоцитов — потомство одного
лимфоцита, имеющее антигенраспознаю-
щий рецептор одной антигенной специфич-
ности.
Реаранжировка генов  — процесс пере-
стройки генов T- или B-клеточного рецептора.
Селекция — процесс выбраковки созре-
вающих лимфоцитов, направленный на от-
бор способных к распознаванию чужерод-
ных антигенов и толерантных к антигенам
своего организма клеток.
6.2.1. Характеристика В-лимфоцитов
В-лимфоциты, как и Т-лимфоциты, яв-
ляются истинными иммунокомпетентным
клетками. Главной отличительной особен-
ностью В-лимфоцитов является наличие
на их поверхности В-клеточных рецепторов
(BCR), за счет которых реализуется способ-
 ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ
ность В-лимфоцитов распознавать антиге-
ны. При этом в отличие от антигенраспоз-
нающих рецепторов Т-лимфоцитов BCR
способен связываться с нативными антиге-
нами. Таким образом, В-лимфоциты не тре-
буют презентации предварительно перера-
ботанного антигена в комплексе с HLA, как
это необходимо Т-лимфоцитам.
Основной задачей В-лимфоцитов явля-
ется реализация гуморального адаптивного
иммунного ответа, направленного преиму-
щественно на поражение внеклеточных ин-
фекционных агентов. После распознавания
антигена В-лимфоциты при кооперативном
взаимодействии с Т-хелперами пролифери-
руют и дифференцируются в плазматические
клетки, являющиеся продуцентами антител,
а также клетки иммунологической памяти,
обеспечивающие более быстрый и  эффек-
тивный иммунный ответ при повторном
контакте с этим же антигеном в будущем.
Благодаря способности взаимодейст-
вовать с  антигенами в  нативной форме
В-лимфоцит может распознать антиген,
захватить его и  в дальнейшем презенти-
ровать Т-хелперу, получая при этом не-
обходимую стимуляцию для выполнения
своих эффекторных функций. Выполнение
роли антигенпрезентирующей клетки для
В-лимфоцитов не менее важно, чем непос-
редственная реализация его эффекторных
функций в гуморальном иммунном ответе.
В некоторых случаях — при контакте с ти-
муснезависимыми антигенами — В-лимфо-
циты могут активироваться без получения
цитокиновой поддержки от Т-хелперов, что
позволяет им в этом случае реализовывать
гуморальный иммунный ответ независимо
от Т-лимфоцитов.
75
Субпопуляции В-лимфоцитов
В настоящее время известны две субпо-
пуляции В-лимфоцитов: B1- и B2-лимфоци-
ты, участвующие в реакциях врожденного
и адаптивного иммунитета.
B1-лимфоциты (СD5+-B1a и  CD5--B1b)
образуются во время эмбриогенеза, локали-
зуются преимущественно в брюшной и плев-
ральной полостях. В1-лимфоциты способны
распознавать тимуснезависимые антигены,
при этом они секретируют в основном IgМ
и не способны к формированию клеток им-
мунологической памяти. B1-лимфоциты
ограничены в  репертуаре распознаваемых
антигенов, поскольку не имеют значитель-
ного разнообразия вариабельных доменов
иммуноглобулинов. Антигены, распозна-
ваемые ими,  — это наиболее распростра-
ненные соединения клеточных стенок бак-
терий. В отличие от других В-лимфоцитов
B1-клетки способны к  самоподдержанию
своей популяции, они играют важную роль
в первичной защите от патогенных микро-
организмов, в связи с чем их относят к клет-
кам системы врожденного иммунитета.
Вторая субпопуляция — B2-лимфоциты
(СD5-) — проходит дифференцировку сна-
чала в  эмбриональном периоде в  печени,
а затем, в постнатальном периоде, — в крас-
ном костном мозге. Антигензависимый этап
дифференцировки этих клеток идет в лим-
фатических фолликулах. B2-лимфоциты
характеризуются широким разнообразием
BCR, распознают главным образом тимус-
зависимые антигены, способные продуци-
ровать иммуноглобулины разных классов,
а  также они могут дифференцироваться
в В-клетки памяти, обеспечивая более эф-
фективный вторичный иммунный ответ.
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
Строение BCR
По  структуре BCR представляет собой
молекулу иммуноглобулина, встроенную
в мембрану В-лимфоцита. Как и любая моно-
мерная молекула иммуноглобулина, BCR со-
стоит из 4 полипептидных цепей: двух легких
L-цепей и двух тяжелых H-цепей (рис. 6.6).
Третичная структура L-цепей образована
двумя доменами, причем один из них явля-
ется вариабельным (VL), а другой — конс-
тантным (СL). Н-цепи образованы 4−5 доме-
нами, причем один из  них также является
вариабельным (VН), а  остальные  — конс-
тантными (СН1−СН4). Вариабельные доме-
ны L- и H-цепей формируют два активных
центра — анигенсвязывающие участки BCR.
Вариабельные домены отличаются высоким
разнообразием внутри каждого организма,
позволяя создавать огромное множество
Рис. 6.6. Структура В-клеточного рецептора.
76
CD21
Антиген
С3
IgM
CD19
CD79 CD79
Igβ Igα
Igα Igβ CD81
ITAM ITAM ITAM P P ITAM P ITAM
P P
B-клеточная активация
Рис. 6.7. Рецепторный комплекс BCR.
BCR с различной антигенной специфичнос-
тью. У  зрелого В-лимфоцита антигенрас-
познающие рецепторы обычно относятся
к классам IgM и IgD, т.е. образованы μ- или
δ-тяжелыми цепями.
Помимо молекулы иммуноглобулина
в состав антигенраспознающего рецепторно-
го комплекса BCR входят две молекулы Igα
и Igβ (CD79a и CD79b), эти корецепторные
молекулы не способны связывать и распоз-
навать антиген, но они участвуют в трансдук-
ции, т.е. передаче активационного сигнала
к ядру клетки.
Маркеры В-лимфоцитов
Активация В-лимфоцитов усиливается
при участии дополнительных корецептор-
ных молекул: CD21 (CR2-рецептор комп-
лемента 2-го типа), CD19 и CD81. Антиген
может дополнительно взаимодействовать
с  CD21 через фрагмент комплемента С3b,
что в свою очередь приводит к фосфорили-
рованию цитоплазматической части СD19,
Igα и Igβ и активации В-лимфоцита (рис. 6.7).
Часть В-лимфоцитов в составе корецептор-
ных комплексов имеет молекулы CD22.
 ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ
Перечисленные корецепторные моле-
кулы являются одновременно и маркерами
В-лимфоцитов. Наиболее важный среди них
CD19, т.к. он является самым ранним панкле-
точным (т.е. присущий всем В-лимфоцитам)
маркером. Именно его используют в лабора-
торной практике для идентификации и опре-
деления количества В-лимфоцитов.
6.2.2. Антигеннезависимая дифференцировка
В-лимфоцитов
Формирование BCR
Развитие В-лимфоцитов в  эмбриональ-
ном периоде проходит в печени (у человека
с  8−9-й недели развития), в  постнатальном
периоде — в красном костном мозге. Основ-
ным процессом дифференцировки В-лимфо-
цитов является формирование полноценного
антигенраспознающего BCR. Главная задача
дифференцировки — создание многообразия
BCR, имеющих различную антигенную специ-
фичность, т.е. различные антигенсвязываю-
щие участки, комплементарные множеству ан-
тигенов, существующих в природе. Популяция
В-лимфоцитов имеет клональную структуру:
антигенраспознающие рецепторы формиру-
ются таким образом, что на  каждой клетке
формируется уникальный по специфичности
рецептор, предающийся дочерним клеткам.
В  результате пролиферации такой клетки
формируется клон лимфоцитов, способный
распознавать единственный антиген, а вся со-
вокупность клонов способна распознавать все
возможные антигены. Таким образом, клоны
лимфоцитов отличаются по специфичности
антигенраспознающих рецепторов. В процес-
се антигеннезависимой дифференцировки
формируется множество клонов В-лимфоци-
тов, образующих антигенный репертуар.
77
Основой формирования многообразия
BCR является реаранжировка (перестройка)
генов, кодирующих строение BCR. В геноме
предшественников В-лимфоцитов отсутс-
твуют в готовом виде гены, кодирующие вари-
абельные домены иммуноглобулинов. Име-
ются несколько групп зародышевых генов,
кодирующих структуру легких и  тяжелых
цепей. Легкие и тяжелые цепи иммуноглобу-
линов кодируются генами, расположенными
на  разных хромосомах. Гены, кодирующие
тяжелую цепь, находятся на  14-й хромо-
соме и включают большую группу V-генов
(с V-, D- и J-сегментами) и С-генов (кодиру-
ют константные домены молекулы иммуно-
глобулина). Гены, кодирующие легкую цепь
κ, картированы на 2-й хромосоме, гены лег-
кой цепи λ — на 22-й хромосоме. Сегменты
V (вариабельный), D (разнообразия) и J (со-
единительный) исходно разделены больши-
ми генетическими расстояниями, в процессе
реаранжировки генов происходит удаление
части генетического материала, разделяю-
щего эти фрагменты. При этом из серии за-
родышевых V-генов в перестройку случай-
ным образом вовлекается только один ген,
что в основном и определяет специфичность
рецептора данной клетки. С-гены, кодиру-
ющие константные домены, перестройке
не подвергаются. Принципиальная схема ре-
аранжировки генов антигенраспознающего
рецептора представлена на рис. 6.8.
Можно подсчитать, как показано
в табл. 6.2.1, что в результате реаранжировки
генов BCR образуется более 2,5 млн вариан-
тов антигенраспознающих рецепторов. Су-
ществуют и другие дополнительные механиз-
мы формирования разнообразия рецепторов,
еще больше увеличивающие количество ва-
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Хромосомы «Молчащая зона» = интрон

(V)n D J C C C3 C1 C1 C2 C4 C C2
14 H

VDJC Итог: Синтез IgMk

Конечным продуктом
(V)n J C является VHCμ, т.е. тяжелая или IgMλ
2 A цепь IgM, содержащая
конкретный вариабельный
VJC участок
(V)n J C
22 M

VJC

Рис. 6.8. Схема перегруппировки генов тяжелой и легких цепей BCR.

риантов, такие как Р- и N-вставки, соматичес- ровка генов тяжелых цепей BCR. На этой
кая гипермутабельность V-генов и др. стадии начинается синтез μ-цепей и  их
Перестройка зародышевых генов и объ- первоначальное появление в цитоплазме
единение сегментов V, D и J осуществляются клетки, а затем и на мембране в форме пре-
специальными ферментами — рекомбина- ВCR, состоящего из полноценной μ-цепи
зами RAG1 и RAG2. и  суррогатной легкой цепи, лишенной
V-региона.
Этапы дифференцировки B-лимфоцитов Важную роль в  развитии и  функцио-
На  стадии ранней про-В-клетки экс- нировании BCR играют субъединицы Igα
прессируются гены, активирующие ре- (CD79a) и  Igβ (CD79b). Обе субъединицы
комбинацию (кодирующие рекомбиназы появляются на поверхности клетки до экс-
RAG1 и  RAG2), происходит реаранжи- прессии тяжелой μ-цепи.
Таблица 6.2.1. Комбинаторное разнообразие антигенсвязывающих участков иммуноглобулинов,
возникающее в результате реаранжировки зародышевых генов тяжелых и легких цепей иммуно-
глобулинов
Тяжелые цепи Легкая цепь κ Легкая цепь λ
Генные сегменты
Количество генных сегментов у человека
V 51 40 30
D 27 – –
J 6 5 4
Комбинаторное разнообразие соединения
51×27×6 = 8262 40×5 = 200 30×4 = 120
V−D−J сегментов
Разнообразие комбинации легких и тяжелых цепей 8262×200×120 = 2,64×106

78
 ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

Последовательность экспрессии и сборки В-лимфоцитом. IgM + В-клетки наиболее

BCR определяет различные стадии развития
В-клеток. В отсутствие экспрессии пре-BCR не-
возможен переход про-В-клеток в пре-В-клет-
ки. Такие клетки подвергаются апоптозу.
Появление пре-ВCR на мембране клетки со-
провождается инактивацией генов RAG и ин-
тенсивной клеточной пролиферацией.
При переходе про-В-клеток в пре-В-клет-
ки CD79 участвует в запуске перегруппиров-
ки генов легкой цепи. В стадии пре-В-клетки
вновь экспрессируются гены RAG1 и RAG2,
что необходимо для перестройки генов легкой
цепи и окончательного формирования BCR.
После перестройки генов легкой цепи
на  В-клетке экспрессируется полноцен-
ный BCR, содержащий легкую (κ- или λ-)
цепь, μ-цепь и Igα–Igβ (CD79) гетеродимер.
Эту стадию развития называют незрелым
чувствительны к развитию толерантности.
В  последней стадии развития зрелого
В-лимфоцита появляется дополнительная
экспрессия IgD (табл. 6.2.2).
Селекция В-лимфоцитов
Поскольку формирование специфич-
ности BCR происходит случайным образом
за  счет перестройки генов иммуноглобу-
линов, среди многообразия клонов В-лим-
фоцитов имеются и  такие, которые могут
распознавать аутоантигены. Подобные ау-
тореактивные клоны представляют угро-
зу для организма, поскольку потенциально
способны реализовывать аутоиммунные ре-
акции. Поэтому перед экспрессией IgD, т.е.
до окончательного созревания, происходит
выбраковка аутоагрессивных клонов В-лим-

Таблица 6.2.2. Стадии дифференцировки В-лимфоцитов

Стадия
Общий лимфоидный Незрелая
Про-В-клетка Пре-B-клетка Зрелая В-клетка
предшественник В-клетка
Локализация
клетки
CD34
Мемб- CD19
ранные
CD20
марке-
ры CD21
CD79
Зародышевая конфи- Перестройка Завершение Формирование
Повышенная
Основные гурация генов BCR, гена VH BCR, перестройки субпопуляций,
экспрессия
события диф- пролиферация под пролиферация VL BCR, от- миграция в
поверхностного
ференцировки действием фактора под действием рицательная периферические
IgM
стволовых клеток ИЛ-7 селекция органы
Наличие BCR
– – пре-BCR BCR: sIgM BCR: sIgM, sIgD
на мембране

79
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
фоцитов, взаимодействующих с высоким аф-
финитетом с аутоантигенами. Этот механизм
называется делецией аутоагрессивных кло-
нов или селекцией В-лимфоцитов. В процессе
селекции незрелые В-клетки (IgM+) взаимо-
действуют с помощью BCR с аутоантигенами
(растворенными и связанными с поверхно-
стью клеток). При отсутствии реакции В-
лимфоцит продолжает нормальное развитие,
в результате которого образуется функцио-
нально полноценный зрелый В-лимфоцит
(IgM+IgD+), с высокой экспрессией мембран-
ного IgM. В  случае распознавания аутоан-
тигена может происходить индукция анер-
гии (т.е. утрата работоспособности клеток),
в  результате которой формируется зрелый
В-лимфоцит с высокой экспрессией мембран-
ного IgD. В некоторых случаях может проис-
ходить дополнительное редактирование V-ге-
нов В-клеточного рецептора, если после этого
аутореактивность не  утрачивается, клетка
подвергается апоптозу. Зрелые В-лимфоциты
с полноценным антигенраспознающим BCR
покидают костный мозг и мигрируют в пери-
ферические органы иммунной системы.
6.2.3. Антигензависимая дифференцировка
В-лимфоцитов
Как таковые В-лимфоциты не выраба-
тывают антител, но они являются предшест-
венниками плазматических клеток, выпол-
няющих эту функцию.
Зрелые В-лимфоциты мигрируют в  пе-
риферические лимфоидные органы (лимфа-
тические узлы, селезенку), где формируют
первичные фолликулы. Здесь В-лимфоци-
ты могут взаимодействовать с антигенами,
попадающими сюда по путям лимфогенно-
го и гематогенного распространения, либо
80
с фолликулярными дендритными клетками,
представляющими на  своей поверхности
через Fc-рецепторы комплексы антиген–ан-
титело. В-лимфоциты распознают антиген
с помощью специфического BCR. Затем BCR
с антигенной молекулой интернализирует-
ся, т.е. перемещается внутрь В-лимфоцита,
подвергается процессингу, и антигенная де-
терминанта, встроенная в молекулу МНС II,
транспортируется на клеточную мембрану.
Для дальнейшей дифференцировки В-клеток
необходимо взаимодействие с Т-хелперами.
В  пролиферирующих центробластах
происходит дополнительный процесс фор-
мирования разнообразия антител в резуль-
тате соматической гипермутации в уже пе-
рестроенных V-генах иммуноглобулинов.
Суть соматической гипермутации заклю-
чается в  возникновении точечных мута-
ций в V-областях генов иммуноглобулинов
(рис. 6.9). Благодаря этому процессу во вре-
мя прохождения иммунного ответа аффин-
ность BCR (соответственно, и антител, ко-
торые будут вырабатываться) к  антигену,
индуцировавшему иммунный ответ, может
многократно возрастать, тем самым повы-
шая эффективность иммунного ответа.
Финальной стадией дифференциров-
ки В-лимфоцитов является плазматичес-
кая клетка. На  мембране плазматической
клетки не  экспрессируются иммуноглобу-
линовые рецепторы, МНС II класса и дру-
гие молекулы, характерные для В-лимфо-
цитов. Плазмоциты активно синтезируют
и секретируют растворимую форму имму-
ноглобулинов  — антитела. Помимо диф-
ференцировки в  плазматические клетки
В-лимфоциты могут формировать пул дол-
гоживущих В-клеток памяти.
 ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ
Увеличение
аффинности к
BCR
АГ
Соматический гипермутагенез
Vatiable D J Constant
Гены, кодирующие строение BCR (Ig)
Рис. 6.9. Соматический гипермутагенез генов,
кодирующих вариабельные участки иммуногло-
булинов.
На  всех этапах дифференцировки
В-лимфоцитов важную роль играют цито-
кины  — гуморальные факторы регуляции
иммунопоэза. Наиболее важными среди них
являются фактор стволовых клеток (ФСК),
ИЛ-2, ИЛ-7, BAFF. ФСК и ИЛ-7, регулиру-
ют процессы ранних этапов пролиферации
и дифференцировки В-лимфоцитов. BAFF
регулирует процессы превращения незре-
лых В-лимфоцитов в зрелые клетки, в том
числе под его контролем находятся процес-
сы селекции, необходимые для выбраковки
аутореактивных клонов В-лимфоцитов. Все
эти колониестимулирующие факторы про-
дуцируются клетками стромы и микроокру-
жения красного костного мозга. На стадии
антигензависимой дифференцировки гумо-
ральная регуляция осуществляется главным
образом цитокинами, вырабатываемыми
Т-хелперами 2-го типа, среди продуктов ко-
торых стоит выделить ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5.
Практическая часть
Для оценки популяций и субпопуляций
В-лимфоцитов необходимо знать их основ-
81
ные поверхностные маркеры, поскольку все
методы, использующиеся для оценки попу-
ляций и субпопуляций лимфоцитов, осно-
ваны на применении моноклональных анти-
тел, специфичных к тому или иному маркеру,
в зависимости от целей исследования.
Одним из  наиболее распространен-
ных методов выявления клеточных мар-
керов считается метод проточной ци-
тофлуориметрии. С  помощью проточной
цитофлуориметрии, используя меченные
флюоресцентной меткой моноклональные
антитела, связывающиеся с  определенны-
ми CD-маркерами, можно определить ко-
личество В-лимфоцитов, а также выделить
различные по функции или стадии разви-
тия субпопуляции. Это позволяет диагно-
стировать некоторые заболевания, оценить
состояние пациента, прогнозировать даль-
нейшее течение болезни.
Принцип проточной цитофлуоримет-
рии заключается в следующем. К клеточной
суспензии, полученной из  периферичес-
кой крови или других тканей, содержащих
изучаемые клетки, добавляются меченные
флюоресцентной меткой моноклональ-
ные антитела, специфичные к одному или
нескольким CD-маркерам лимфоцитов.
Моноклональные антитела связываются
только с теми клетками, на поверхности ко-
торых присутствует соответствующий CD-
антиген. Меченные таким образом клетки
пропускаются через систему проточного
цитофлуориметра, которая включает систе-
му лазеров и фотодетектор. Лазерное излу-
чение возбуждает свечение флюорохрома,
связанного с моноклональными антитела-
ми, свечение которого будет фиксироваться
фотодетектором. Таким образом, подсчи-
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
тывается количество клеток, связавшихся
с  моноклональными антителами. Кроме
того, по светорассеянию лазерного луча оп-
ределяются такие характеристики клеток,
как размер и  гранулярность цитоплазмы,
что позволяет морфологически дифферен-
цировать некоторые клетки.
Наиболее важным маркером для опре-
деления В-лимфоцитов является CD19: он
Рис. 6.10. Гистограмма, полученная с помощью
проточного цитофлуориметра.
Рис. 6.11. Гистограмма, полученная с помощью
проточного цитофлуориметра.
82
определяется на  всех В-лимфоцитах, на-
чиная со  стадии про-В-клеток, поэтому
В-лимфоциты обычно характеризуют как
CD19+-клетки. Маркер CD21 появляется
на поздних стадиях развития пре-В-клеток.
Дифференцировать В-лимфоциты можно
и по наличию В-клеточного рецептора. При
этом незрелые В-лимфоциты экспрессиру-
ют на поверхности только IgM, а зрелые —
IgM и IgD.
Субпопуляции B1 и  В2 можно диффе-
ренцировать по экспрессии на поверхнос-
ти маркера CD5: этот маркер присутствует
только на поверхности В1-лимфоцитов, од-
нако в некоторых случаях (в субпопуляции
В1b) он может и отсутствовать.
Задача 1. На представленной гистограм-
ме (рис. 6.10), полученной с помощью проточ-
ного цитофлуориметра, укажите популяцию
B-лимфоцитов и их относительное количест-
во. Какую еще популяцию лимфоцитов мож-
но оценить по данной гистограмме?
Задача 2. На  представленной гисто-
грамме (рис. 6.11), полученной с помощью
проточного цитофлуориметра, укажите суб-
популяции B1 и В2-лимфоцитов и их отно-
сительное количество.
ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
1. Опишите строение антигенраспознаю-
щего рецептора В-лимфоцитов.
2. Назовите основные мембранные марке-
ры В-лимфоцитов.
3. Каковы основные особенности распоз-
навания антигенов В-лимфоцитами?
4. Назовите и охарактеризуйте субпопуля-
ции В-лимфоцитов.
 ГЛАВА 6. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

5. Назовите основные этапы антигеннезави- 3) Трансмембранный гликопротеин,

симой дифференцировки В-лимфоцитов. состоящий из четырех полипептидных
6. Что является главным процессом ан- цепей и имеющий
тигеннезависимой дифференцировки 2 антигенсвязывающих участка.
В-лимфоцитов? 4) Белок, имеющий в своем составе
7. В чем состоит принцип селекции незре- легкую и тяжелую цепи, связанный
лых В-лимфоцитов? с мембраной нековалентно.
8. Что является предпосылкой для анти- 5) Гетеродимер, состоящий
гензависимой дифференцировки В-лим- из α- и β-цепей.
фоцитов?
9. Какие клетки являются конечной стади- 3. ЗАРОДЫШЕВЫЕ ГЕНЫ ТЯЖЕЛЫХ
ей дифференцировки В-лимфоцитов? ЦЕПЕЙ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
10. Назовите цитокины, принимающие ВКЛЮЧАЮТ РЕГИОНЫ
участие в процессах дифференцировки 1) B.
В-лимфоцитов. 2) DP.
3) V.
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 4) D.
Выберите один или несколько правильных 5) E.
ответов. 6) J.

1. АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ 4. СЕЛЕКЦИЯ В-ЛИМФОЦИТОВ

ДИФФЕРЕНЦИРОВКА ПРЕДСТАВЛЯЕТ
В-ЛИМФОЦИТОВ ПРОИСХОДИТ 1) Отбор жизнеспособных
1) Тимус. лимфоцитов.
2) Пейеровы бляшки. 2) Выбраковка дефектных клеток.
3) Миндалины. 3) Выбраковка аутореактивных клонов
4) Лимфатические узлы. лимфоцитов.
5) Красный костный мозг. 4) Поиск наиболее аффинных клонов
лимфоцитов.
2. В-КЛЕТОЧНЫЙ РЕЦЕПТОР ЭТО 5) Создание новых клонов
1) Трансмембранный гликопротеин, В-лимфоцитов.
состоящий из двух полипептидных
цепей и имеющий 5. ОСНОВНЫМИ МАРКЕРАМИ
антигенсвязывающий участок. В-ЛИМФОЦИТОВ ЯВЛЯЮТСЯ
2) Трансмембранный 1) CD21.
гликопротеин, состоящий из 2) CD19.
четырех полипептидных цепей 3) CD3.
и имеющий антигенсвязывающий 4) TCR.
участок. 5) CD34.

83
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

6. РЕАРАНЖИРОВКА ГЕНОВ, 3) Естественные киллеры.

ПРОХОДЯЩАЯ ВО ВРЕМЯ 4) В1-лимфоциты.
ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ 5) Плазматические клетки.
В-ЛИМФОЦИТОВ,
ЯВЛЯЕТСЯ 10. АНТИТЕЛА ПРОДУЦИРУЮТСЯ
1) Считыванием генов, отвечающих 1) Т-лимфоцитами.
за синтез маркеров В-лимфоцитов. 2) Нейтрофилами.
2) Перестройкой зародышевых генов 3) Плазмоцитами.
тяжелых цепей иммуноглобулинов. 4) В-лимфоцитами.
3) Удалением интронов из цепи ДНК. 5) NK-клетками.
4) Перестройкой зародышевых генов
TCR. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
5) Запуском считывания генов. 1 – 5.
2 – 3.
7. НА ПОВЕРХНОСТИ 3 – 3, 4, 6.
ЗРЕЛЫХ В-ЛИМФОЦИТОВ
4 – 3.
ПРИСУТСТВУЮТ
5 – 1, 2.
1) IgM.
6 – 2.
2) IgG.
3) IgD. 7 – 1,2.
4) CD19. 8 – 1,3.
5) TCR. 9 – 5.
10 – 4.
8. ДЛЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
B-ЛИМФОЦИТОВ НЕОБХОДИМО
ПРИСУТСТВИЕ
1) ФСК.
2) ИЛ-1.
3) ИЛ-7.
4) ИЛ-12.
5) ИЛ-6.

9. КОНЕЧНОЙ СТАДИЕЙ
АНТИГЕНЗАВИСИМОЙ
ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
В-ЛИМФОЦИТОВ
ЯВЛЯЮТСЯ
1) Фолликулярные клетки.
2) Зрелые В-лимфоциты.

84

ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ
Цель изучения темы: получить пред-
ставление о системе цитокинов, классифи-
кации, свойствах, рецепторах, клетках-про-
дуцентах, участии в иммунном ответе.
Требования к уровню подготовки сту-
дентов: необходимо иметь знания о попу-
ляциях клеток врожденного и адаптивного
иммунитета, распознающих рецепторах, ак-
тивации лимфоцитов.
Основные вопросы темы:
1. Классификация цитокинов.
2. Основные свойства цитокинов, понятие
о цитокиновой сети.
3. Система цитокинов.
3.1. Характеристика клеток — проду-
центов цитокинов во врожденном
и адаптивном иммунитете. Понятие
о Тh1, Th2 и Th17 субпопуляциях.
3.2. Характеристика цитокинов и  их
антагонистов.
3.3. Семейства рецепторов цитокинов.
4. Цитокины и  воспаление, системные
и локальные эффекты цитокинов.
Основные понятия и термины
Цитокины — класс полипептидных медиа-
торов межклеточного взаимодействия (от лат.
cytos — клетка), участвующих в развитии им-
мунных реакций при внедрении патогенов,
а также в регуляции важных физиологических
функций (воспаление, гемопоэз, эмбриогенез,
регенерация тканей, ангиогенез и др.).
В настоящее время цитокины рассмат-
ривают как биорегуляторные молекулы,
контролирующие разнообразные этапы
85
ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ
жизненного цикла клеток, включая про-
цессы дифференцировки, пролиферации,
функциональной активации и апоптоза.
Цитокины играют важную роль в осу-
ществлении реакций как врожденного, так
и адаптивного иммунитета, обеспечивают
их взаимосвязь. В настоящее время извест-
но около 200 цитокинов.
7.1. Классификация цитокинов
Существуют различные классификации
цитокинов. На  основе биологических эф-
фектов принято выделять несколько групп
цитокинов.
1. Интерлейкины (ИЛ-1−ИЛ-35) — регу-
ляторные молекулы иммунной системы, обес-
печивающие внутриклеточные медиаторные
взаимодействия и связь иммунной системы
с другими системами организма. Изначально
предполагалось, что вновь открытые медиа-
торы осуществляют взаимодействие между
представителями различных классов и попу-
ляций лейкоцитов — отсюда и термин интер-
лейкины. Соответственно, по  клеточному
происхождению, среди медиаторов выделяют
те, что продуцируются клетками моноцмиар-
но-макрофагального звена — монокины, и те,
что продуцируются лимфоцитами, — лимфо-
кины. Однако, наиболее широким остается,
безусловно, термин «цитокины». Среди ин-
терлейкинов выделяют провоспалительные
цитокины, ростовые факторы лимфоцитов,
регуляторные цитокины.
2. Факторы некроза опухоли — цитоки-
ны с цитотоксическим и регуляторным дей-
ствием: ФНО-α и лимфотоксины (ЛТ).
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
3. Интерфероны  — противовирусные
агенты с  выраженным иммунорегулятор-
ным действием [интерфероны типа I — α, β,
δ, κ, ω, τ; интерфероны типа II — γ; группа
интерфероноподобных цитокинов, ИЛ-28A
(ИФН-λ2), ИЛ-28B (ИФН- λ3), ИЛ-29 (ИФН-
λ3)].
4. Факторы роста гемопоэтических кле-
ток — факторы роста стволовых клеток (Kit-
лиганд, ИЛ-3, ИЛ-7, ИЛ-11, эритропоэтин,
тромбопоэтин, ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ),
регулирующие гемопоэз.
5. Хемокины [СС, СХС (ИЛ-8), СХ3С,
С] регулируют хемотаксис различных клеток.
6. Факторы роста участвуют в  регуля-
ции роста, дифференцировки и  функцио-
нальных свойств клеток различных тканей
(фактор роста фибробластов, фактор рос-
та эндотелиальных клеток, фактор роста
эпидермиса) и трансформирующий фактор
роста (ТФР).
7.2. Основные свойства цитокинов, понятие
о цитокиновой сети
Цитокины  — это гликозилированные
молекулы полипептидов или белков с моле-
кулярной массой от 5 до 50 кДа).
Цитокины не обладают антигенной спе-
цифичностью, но могут стимулировать им-
мунный ответ на конкретные антигены.
Цитокины вырабатываются различ-
ными клетками организма, как правило,
в ответ на активирующий стимул (патоге-
нассоциированные молекулярные паттер-
ны, антигены, цитокины и  др.), но  могут
синтезироваться и конститутивно. Синтез
цитокинов всегда начинается с транскрип-
ции генов. Клетки вырабатывают цитокины
в низкой концентрации (пикограммы).
86
В большинстве случаев цитокины дейст-
вуют кратковременно и короткодистантно
на клетки-мишени.
Биологические эффекты цитокинов
опосредуются через высокоспецифичные
высокоаффинные мембранные рецепторы,
которые представляют трансмембранные
гликопротеины, включающие, как прави-
ло, несколько цепей. Внеклеточная часть
рецепторов отвечает за связывание цито-
кина. Известны рецепторы, устраняющие
избыток цитокинов в патологическом оча-
ге. Это так называемые рецепторы-ловуш-
ки. Растворимые рецепторы являются фер-
ментативно отщепленным внеклеточным
доменом мембранного рецептора. Раство-
римые рецепторы нейтрализуют цитоки-
ны и  участвуют в  выведении их из  орга-
низма.
Избыточность системы цитокинов
проявляется в  том, что любую функцию
конкретного цитокина дублируют другие
молекулы. Поэтому мутация гена одного ци-
токина не вызывает развития иммунодефи-
цита. Дублирование функций обеспечивает
надежность работы системы цитокинов.
Плейотропность проявляется в следую-
щем: один и тот же цитокин может дейст-
вовать на многие клетки-мишени, вызывая
различные эффекты. Так, проявление при-
знаков воспаления обусловлено действием
ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8.
Цитокины формируют цитокиновую
сеть. В  сети цитокины могут действовать
согласованно (синергизм действия). Стиму-
ляция воспалительных реакций ИЛ-1, ИЛ-6
и ФНО-α — пример синергизма цитокинов.
Одни цитокины способны индуциро-
вать синтез других цитокинов (каскад).
 ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

Действие цитокинов может быть антагонис- Такое представление о системе цитоки-

тическим: ИФН-γ тормозит выработку IgE
В-лимфоцитами.
Цитокины действуют на клетки разны-
ми способами: аутокринно, паракринно, эн-
докринно. Провоспалительные цитокины
(ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) могут обладать всеми
тремя механизмами действия.
7.3. Система цитокинов
В настоящее время цитокины рассмат-
ривают как универсальную систему регу-
ляции на  уровне целостного организма,
обеспечивающую развитие иммунных ре-
акций.
В настоящее время сложилось представ-
ление о системе цитокинов, включающей:
1) клетки-продуценты;
2) цитокины и их антагонисты;
3) клетки-мишени, экспрессирующие ре-
цепторы цитокинов (рис. 7.1)
нов особенно важно для клинической прак-
тики. Выявление дефектов в данной системе
важно для правильной постановки диагноза
и назначения адекватного лечения.
Характеристика клеток-продуцентов
во врожденном и адаптивном иммунитете.
Понятие о Th1-, Th2-, Th17-субпопуляциях
I. Основные продуценты цитокинов
в  реакциях врожденного иммунитета  —
клетки миелоидного происхождения.
После взаимодействия микроорганиз-
мов или их компонентов с распознающи-
ми рецепторами врожденного иммунитета
(паттерн-распознающими рецепторами,
PRR) запускается внутриклеточный сиг-
нальный каскад, приводящий к экспрессии
генов двух основных групп цитокинов —
провоспалительных и интерферонов типа I
(рис. 7.2).

1. Клетка-продуцент 3. Клетка-мишень
Антагонисты Растворимые
рецепторов рецепторы
цитокинов цитокинов

Транскрипция генов
цитокинов

Трансляция
Трансдукция
сигнала

Трансдукция
сигнала

2. Растворимые
цитокины Пролиферация
Индукторы Дифференцировка
Хемотаксис
Цитотоксичность
Секреция биологически
активных молекул

Рис. 7.1. Система цитокинов.

87
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

TLR5 TLR1/6 TLR2 TLR4

TIR TIR TIR

TIRAP TIRAP TRAM
MyD88
MyD88 MyD88
TRIF
Эндосома

Эндосома
TLR7/8/9
IRAK1 IRAK4

TRAF6
TLR3

TIR
MyD88

IKK-γ
TIR
IKK-α IKK-β TRIF

IkB
IRF3
p 60 p 65

NF-kB

p 60 p 65 IRF3

ДНК

Синтез провоспалительных циоткинов ИЛ-1, Экспрессия интерферон-индуцибель-

ИЛ-6, ФНО-α ных генов (ИФ-β)

Рис. 7.2. Пути проведения сигнала с Toll-подобных рецепторов и индукция синтеза цитокинов.

88

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1,
ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, хемокины и др.) участ-
вуют в  развитии и  регуляции воспаления
и тем самым защищают организм от бакте-
риальных инфекций.
Синтезируемые интерфероны I типа
обеспечивают противовирусную защиту за
счет:
1) прямого противовирусного действия  —
блокируя репликацию вируса;
2) подавления пролиферации клеток  —
препятствуя тем самым распростране-
нию вируса;
3) активации функции NK-клеток, лизи-
рующих вирусинфицированные клет-
ки;
4) увеличения презентации вирусных ан-
тигенов цитотоксическими Т-лимфо-
цитами путем усиления экспрессии
молекул МНС I класса на  антигенпре-
зентирующих клетках.
Таким образом, ИФН, оказывая плейот-
ропное действие, активирует различные ме-
ханизмы, направленные на удаление вируса
из организма.
II. В адаптивном иммунном ответе ос-
новные продуценты цитокинов  — это
Т-хелперы. Покоящиеся клетки не  секре-
тируют цитокины. При распознавании
антигена происходит взаимодействие ко-
стимулирующих молекул СD28 на  Т-лим-
фоците и D80/86 — на дендритной клетке,
которое передает в Т-лимфоциты сигналы,
индуцирующие выработку цитокинов, и в
первую очередь ИЛ-2.
По  профилю продуцируемых цитоки-
нов выделяют следующие субпопуляции
CD4+ Т-лимфоцитов: Th1, Th2, Th17, Tfh,
Th9 (продуценты ИЛ-9), а  также индуци-
89
ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ
бельные регуляторные Т-клетки (iTreg) —
Tr1 и Th3.
После созревания в  тимусе наивные
CD4+ Т-клетки дифференцируются на  пе-
риферии в эффекторные Th1- и Th2-клетки.
Направление дифференцировки Th1
и Th2 определяют многие факторы, такие
как природа антигена, тип ДК в  тканях,
набор цитокинов. Под влиянием бактери-
альных, вирусных агентов и сигналов опас-
ности активируются TLR на  ДК, которые
индуцируют синтез ИЛ-12. Этот цитокин
в дальнейшем активирует STAT4 и транс-
крипционный фактор Т-bet, который ин-
дуцирует Th1-ответ лимфоцитов (рис. 7.3,
7.4). Дифференцированные Th1-клетки вы-
рабатывают ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-3, ФНО-α, -β,
ГМ-КСФ, усиливающие клеточно-опосре-
дованный иммунный ответ цитотоксичес-
кого типа, направленный против вирусов,
внутриклеточных патогенов и  опухолей.
Избыточная выработка Th1-цитокинов
играет важную роль в патогенезе аутоим-
мунных процессов. В  ряде случаев (при
СПИДе, туберкулезе, малярии, вирусных
инфекциях и др.) нарушается образование
ИЛ-12, что приводит к ослаблению эффек-
торных цитотоксических реакций.
Тh2-клетки дифференцируются глав-
ным образом при действии ИЛ-4, который
может синтезироваться ДК II типа (незре-
лыми), а также тучными клетками и базо-
филами в  ответ на  проникновение аллер-
генов, гельминтов, бактерий. Сам ИЛ-4
является аутокринным фактором роста
Тh2-лимфоцитов. Дифференцировка Тh2-
клеток находится под контролем STAT6
и  транскрипционного фактора GATA-3.
Дифференцированные Th2-клетки выраба-
 Вирусные АГ
Опухолевые АГ Запуск провоспалительного
Внутриклеточные паразиты каскада
Трансплантационные АГ

Мф
ИЛ-2
Tk
преTk
+
ДК ИЛ-2
ИЛ-12
(АПК) ИФН-γ
NK
ИЛ-3
преNK NK
Th1
ИФН-γ

ИФН-γ
ФНО-α

Мф
ИЛ-4, -
Клеточная цитотоксичность,

ИЛ-10 ИФН-γ акт.Мф

ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Th0

90
-
Гиперчувствительность замедленного типа

ИЛ-4
ИЛ-4

ДК ИЛ-5
(АПК) Th2 ПК
ИЛ-6 B

ИЛ-10
ИЛ-13
Антителогенез

+
ИЛ-4
Синтез иммуноглобулинов
Тучная клетка
Гуморальный иммунный ответ

Аллергены
Бактериальные АГ АТ АТ
Растворимые АГ
АГ гельминтов

Рис. 7.3. Участие цитокинов в клеточном и гуморальном иммунном ответе, индуцированном Тh1 и Тh2.
 ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

тывают типичные для них цитокины (ИЛ-4,
5, 6, 9, 10, 13, 21, 23, ГМ-КСФ), индуциру-
ющие развитие гуморального иммунного
ответа (см. рис. 7.3, 7.4). При избытке ИЛ-4,
5, 13 развиваются аллергические реакции.
Тh1- и  Тh2-клетки негативно регулируют
активность друг друга. ИЛ-4 и  ИЛ-10 по-
давляют функцию Тh1, а  ИФН-γ угнетает
биологические эффекты и продукцию ИЛ-4
Тh2-клетками (см. рис. 7.3).
В последние годы обнаружена отдель-
ная линия эффекторных Т-хелперов, селек-
тивно вырабатывающих ИЛ-17. Эти клетки
получили название Th17-лимфоцитов. Они
участвуют в регуляции воспаления и раз-
витии хронических аутоиммунных реак-
ций. ИЛ-1β и ИЛ-23 направляют развитие
Th17 CD4 +-клеток из  наивных предшес-
твенников. Для Th17-клеток характерна
экспрессия фактора транскрипции RORγt
(см. рис. 7.4)
CD4+-Tfh-клетки (T-follicular helper) вы-
полняют хелперную функцию в  отноше-
нии В-клеток и служат одной из наиболее
многочисленных и  важных субпопуляций
эффекторных Т-клеток во вторичных лим-
фоидных тканях. Tfh-клетки локализованы
в В-клеточных фолликулах, вырабатывают
хелперный цитокин ИЛ-21, стимулирую-
щий через рецептор ИЛ-21 развитие В-кле-
ток в антителопродуценты (плазмоциты).
Кроме того, Т-лимфоциты в тимусе мо-
гут дифференцироваться в  естественные
регуляторные Т-клетки (Treg), экспрессиру-
ющие поверхностные маркеры CD4+, CD25+
и  транскрипционный фактор FOXP3. Эти
клетки способны подавлять иммунный от-
вет, опосредуемый Тh1- и  Тh2-клетками,

T-bet Иммунитет к внутриклеточ-

STAT4 Th1-клетка
ным патогенам/опухоли

ИФН-γ

ИЛ-12
GATA3 Th2-клетка Иммунитет к внеклеточным
STAT5 патогенам/аллергия
ИЛ-4
Th0
ИЛ-4

Наивная Индуциро-
Т-клетка ИЛ-10/ТФР-β FOXp3 ванная Регуляция иммунитета
Treg-клетка
ТФР-β
ИЛ-6/ИЛ-21 ИЛ-10/ТФР-β
ИЛ-1
ИЛ-23
RORyt
STAT3 Th17-клетка Воспаление/аутоиммунитет

ИЛ-17
(H. G. Kingston, 2008, c модификацией)
Рис. 7.4. Различные субпопуляции Т-хелперов.

91
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

путем прямого межклеточного контакта III. Клетки соединительной ткани, эпи-

и синтеза ТФР-β и ИЛ-10.
В-лимфоциты и цитотоксические Т-лим-
фоциты являются слабыми продуцентами
цитокинов.
Таким образом, многочисленные субпо-
пуляции CD4+-Т-клеток крайне важны для
запуска и  поддержания иммунного ответа.
Нарушение функции тех или иных субпопу-
ляций Т-хелперов лежит в основе большинст-
ва патологий иммунной системы, включая
иммунодефициты, аутоиммунные и аллерги-
ческие заболевания, ВИЧ-инфекцию и др.
телия, эндотелия спонтанно (без антигенной
стимуляции) конститутивно секретируют
аутокринные факторы роста (фактор роста
фибробластов, эпителиальный фактор рос-
та, ТФР-β и др.) и цитокины, поддержива-
ющие пролиферацию гемопоэтических кле-
ток (ИЛ-7, ИЛ-15).
Характеристика цитокинов и их ан-
тагонистов
В табл. 7.1 представлена характеристика
основных цитокинов.

Таблица 7.1. Характеристика основных цитокинов

Клетки-продуценты
Клетки-ми-
Цитокин В иммунной Вне иммун- шени Биологический эффект
системе ной системы
Интерлейкины (ИЛ, IL)
Интерлейкин-1α Активация лимфоцитов и макро-
(мембраносвязан- фагов, стимуляция пролиферации
Макрофаги,
ный) Эндотелий, T-клеток, усиление адгезивной
B-лимфоци- T-, B-лимфоци-
фиброблас- активности лейкоцитов и эндотелия,
ты, большие ты, макрофаги,
ты, астроци- повышение пролиферативной ак-
Интерлейкин-1β гранулярные эндотелий и др.
ты и др. тивности фибробластов и эндотелия,
(секреторный) лимфоциты
усиление выработки белков острой
фазы, лихорадка
Th1, цито- Активация T-клеток, запуск и поддер-
Интерлейкин-2 токсические T-лимфоциты жание их пролиферации, стимуляция
Т-лимфоциты пролиферации NK- и B-клеток
Полипотент-
Th1, Th2, ные стволовые
двойные Стволовые клетки и пред-
Интерлейкин-3 Гемопоэтический фактор роста
негативные клетки шественники
T-клетки всех ростков
кроветворения
Усиление пролиферации B-лимфоци-
тов, ростовой и дифференцировочный
фактор B-лимфоцитов, селекция изо-
Th2, двойные
T- и B-лимфо- типа IgE, IgG1, противовоспалитель-
Интерлейкин-4 негативные
циты ное действие и  антагонизм ИФН- γ,
T-клетки
усиление экспрессии FcεRII на тучных
клетках, увеличение экспрессии моле-
кул MHC

92
 ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

Таблица 7.1. Характеристика основных цитокинов (продолжение)

Клетки-продуценты
Клетки-ми-
Цитокин В иммунной Вне иммун- шени Биологический эффект
системе ной системы
Рост и дифференцировка B-клеток,
Th2, акти-
B-лимфоциты, секреция IgA, стимуляция пролифе-
Интерлейкин-5 вированные
эозинофилы рации эозинофилов и выброса ими
тучные клетки
основного белка
Th2, макрофа- Фиброблас- B-клетки,
Дифференцировка B-лимфоцитов,
Интерлейкин-6 ги, нейтрофи- ты, эндоте- гепатоциты,
индукция белков острой фазы
лы, B-клетки лий макрофаги
Пре-B-клет-
Стромаль-
ки, двойные
ные клетки
Интерлейкин-7 негативные Пролиферация B- и T-клеток
костного
предшествен-
мозга
ники T-клеток
Фиброблас- Нейтрофилы, Хемотаксис, выброс кислородных
Интерлейкин-8 Макрофаги ты, эпителий, T-клетки, базо- радикалов и содержимого гранул,
гепатоциты филы ангиогенез
T-клетки, туч- T-клеточный фактор роста, актива-
Интерлейкин-9 T-клетки
ные клетки ция тучных клеток
Интерлейкин-10 Th2 Th1 Угнетение синтеза цитокинов
Стромаль-
Колониестимулирующий фактор, сти-
ные клетки Гемопоэтичес-
муляция образования тромбоцитов,
Интерлейкин-11 костного кие клетки,
остеокластов, подавление выработки
мозга, остеокласты
провоспалительных цитокинов
фибробласты
Макрофаги, T-клетки, Индукция Th1, усиление цитотоксич-
Интерлейкин-12
B-клетки NK-клетки ности NK- и T-лимфоцитов
Рост и дифференцировка B-клеток,
B-клетки, мо- подавление продукции провоспали-
Интерлейкин-13 Th2
ноциты тельных цитокинов, переключение
на изотипы IgG4, IgE
Усиление пролиферации активиро-
Интерлейкин-14 T-клетки B-клетки ванных B-лимфоцитов, подавление
выработки Ig
Эпителий, T-клетки, ак-
Пролиферация, усиление роста ин-
Интерлейкин-15 Моноциты мышечные тивированные
траэпителиальных γδT-лимфоцитов
клетки B-клетки
CD8+-T-лим-
Аттрактант и фактор роста Th, моно-
Интерлейкин-16 фоциты, Th
цитов и эозинофилов
эозинофилы
Усиление продукции ИЛ-6, ИЛ-8,
Эндотелий,
Г-КСФ, молекул адгезии, стимуля-
Интерлейкин-17 Th эпителий,
ция фибробластов для поддержания
фибробласты
CD34+-клеток

93
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Таблица 7.1. Характеристика основных цитокинов (окончание)

Клетки-продуценты
Клетки-ми-
Цитокин В иммунной Вне иммун- Биологический эффект
шени
системе ной системы
Гепатоциты,
Клетки селе- Индукция выработки ИФН-γ, акти-
Интерлейкин-18 Макрофаги кератино-
зенки, NK вация NK
циты
T-клетки,
B-клетки,
T-клетки, туч-
Интерлейкин-21 тучные клетки, Индукция реактантов острой фазы
ные клетки
эозинофилы,
гепатоциты
Активирован-
Интерлейкин-22 Th2 Подавление секреции ИЛ-4
ные T-клетки
Интерфероны (ИФ, ИФН, IFN)
Противовирусное и антипролифера-
Интерфероны-α и -β Эпителий, Клетки тканей, тивное действие, усиление экспрессии
Лейкоциты
(1-го типа) фибробласты лейкоциты молекул MHC I, стимуляция NK,
усиление образования ИЛ-12 и Th1
Усиление экспрессии молекул MHC I
Лейкоциты, и II, активация макрофагов, усиление
Интерферон-γ T-клетки, NK-
Th2, клеткиадгезии лейкоцитов к эндотелию,
(2-го типа) клетки
тканей противовирусное и антипролифера-
тивное действие
Факторы некроза опухоли (ФНО)
Макрофаги, Активация макрофагов, гранулоци-
тучные клет- Макрофаги, тов, цитотоксических T-лимфоцитов,
ФНО-α
ки, лимфо- гранулоциты усиление адгезии лейкоцитов к эндо-
циты телию, усиление лихорадки и кахек-
сии, индукция белков острой фазы,
ФНО-β Лимфоциты ангиогенез, увеличение экспрессии
MHC I
Колониестимулирующие факторы (КСФ)
Макрофаги, Эндотелий, Активация пролиферации предшест-
ГМ-КСФ
T-клетки фибробласты венников макрофагов и гранулоцитов

Фиброблас- Стволовые Стимуляция деления и дифференци-

Г-КСФ Макрофаги
ты клетки ровки
Эндотелий, Усиление пролиферации предшест-
М-КСФ Моноциты
фибробласты венников макрофагов
Факторы роста
T-клетки, Большинство Подавление выработки провоспа-
ТФР-β B-клетки, клеток орга- лительных цитокинов, стимуляция
моноциты низма репаративных процессов

94
 ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

Эффекты цитокинов, секретируемых выработку ими провоспалительных цито-

Тh1- и  Тh2-лимфоцитами, на  различные
клетки-мишени представлены на  рис. 7.5
и 7.6.
Многочисленные эффекты Тh1-кле-
ток опосредуются плейотропным действи-
ем ИФН-γ. ИФН-γ усиливает фагоцитоз,
микробиоцидную активность макрофагов,
кинов, усиливает процессинг и  презента-
цию антигенов макрофагами и ДК. ИФН-γ
индуцирует активацию NK-клеток, созре-
вание ЦТЛ и  опсонизацию внеклеточных
патогенов c помощью IgG, синтез которых
усиливается при действии этого цитокина
на В-лимфоциты (см. рис. 7.5).

Th1

ИФН-γ
Индукция
Цитотоксичность Активация опсонизации, АТ

CD8
NK Активация фагоцитоза, B
T-лф
противомикробной
активности,
презентации АГ в ИФН-γ
ИФН-γ
комплексе с HLA

Процессинг АГ

HLA класс II
Комплекс АГ+АТ
FcR

Макрофаг
Рис. 7.5. Действие интерферона-γ на клетки-мишени.

95
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Th2

ИЛ-5
ИЛ-4/ИЛ-13 ИЛ-3/ИЛ-9

Альтернативная Привлечение и Привлечение и

активация макрофагов, увеличение увеличение
продукция IgE выживаемости выживаемости
В-лимфоцитами, эозинофилов, базофилов и тучных
активация продукция IgA клеток
эпителиальных клеток В-лимфоцитами
и гладкомышечных
клеток

Эозинофил Базофил
Макрофаг

IgE
IgA

B-лимфоцит B-лимфоцит Тучная клетка

Эпителий

Гладкомышечная клетка

Рис. 7.6. Действие цитокинов, секретируемых Тh2-клетками.

96

ИЛ-4 и ИЛ-13, секретируемые Th2, спо-
собны стимулировать пролиферацию акти-
вированных антигеном В-лимфоцитов. ИЛ-4
переключает синтез изотипов иммуноглобу-
линов с IgM на IgE и IgG4. Этот цитокин слу-
жит фактором роста для базофилов, тучных
клеток и  эозинофилов. Именно цитокины
ИЛ-4 и  ИЛ-13 участвуют в  иммунопатоге-
незе многих аллергических заболеваний че-
ловека. ИЛ-5 — главный цитокин, отвечаю-
щий за развитие эозинофилии. ИЛ-4, ИЛ-5
и, в основном, ИЛ-13 играют заметную роль
в патогенезе астмы. Избыточное образова-
ние ИЛ-4 и ИЛ-13 может вызвать серьезные
патологические изменения в тканях при па-
разитарных инфекциях (шистосомоз и др.).
Помимо перечисленных эффектов, эти
цитокины вызывают альтернативную ак-
тивацию макрофагов, индуцируя экспрес-
сию маннозного рецептора, дектина, хемо-
кинов.
ИЛ-9 действует также на  кроветвор-
ные клетки-предшественники, преакти-
вированные Т- и В-лимфоциты.
Гиперпродукция провоспалительных
цитокинов не  безобидна для организма
и  может привести к  развитию острофаз-
ного ответа, выраженной воспалительной
реакции.
Выработку провоспалительных цито-
кинов регулируют различные ингибиторы.
Так, для ИЛ-1 описан ряд молекул, неспеци-
фически связывающих цитокин и препятст-
вующих проявлению его биологического
действия (α2-макроглобулин, компонент
комплемента С3, уромодулин). Раствори-
мые рецепторы-ловушки, антитела и рецеп-
торный антагонист ИЛ-1 (IL-1RA) выступа-
ют в качестве специфических ингибиторов
97
ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ
ИЛ-1. При развитии воспаления происхо-
дит усиление экспрессии гена, кодирующего
IL-1RA. В  норме этот антагонист присут-
ствует в циркуляции в высокой концентра-
ции, блокируя действие эндогенного ИЛ-1.
Семейство рецепторов для цитокинов
Цитокины действуют на  клетки-ми-
шени, связываясь со  специфическими ре-
цепторами. Это связывание характеризу-
ется очень высокой аффинностью, причем
отдельные цитокины могут использовать
общие субъединицы рецепторов. Каждый
цитокин взаимодействует со своим специ-
фическим рецептором.
Цитокиновые рецепторы можно раз-
делить как минимум на  пять семейств
(на рис. 7.7. представлены некоторые из них):
1) рецепторы, относящиеся к иммуглобу-
линовому суперcемейству, характеризуются
наличием нескольких Ig-подобных доменов
(рецептор для ИЛ-1, М-КСФ, рецептор для
фактора роста стволовых клеток);
2) рецепторы гемопоэтинового семейства
содержат во внеклеточных доменах 4 консер-
вативных цистеиновых остатка и последова-
тельность триптофан−серин-Х−триптофан−
серин, где Х  — любая аминокислота. Это
наиболее многочисленное семейство вклю-
чает рецепторы для ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5,
ИЛ-7, ИЛ-11, ИЛ-15 и др.;
3) рецепторы семейства ФНО характе-
ризуются высоким содержанием остатков
цистеина во  внеклеточных доменах. При
взаимодействии с лигандом рецепторы три-
меризуются. Характерной особенностью
ФНО-рецепторов I типа является наличие
внутриклеточного домена, так называемо-
го домена смерти (death domain). Передача
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
сигнала от этого рецептора приводит к ак-
тивации каспаз и апоптозу клетки-мишени.
В ряде случаев происходит включение МАР-
каскада, и клетка активируется. Соотноше-
ние апоптотических и антиапоптотических
факторов определяет эффект ФНО на клет-
ку-мишень;
4) рецепторы семейства интерферонов
и  ИЛ-10 имеют 2 внеклеточных домена
с  большим количеством консервативных
цистеинов;
5) рецепторы, связывающие хемоки-
ны,  — родопсиноподобные рецепторы,
представлены трансмембранными белками,
семикратно пронизывающими мембрану.
Сигнальная функция реализуется через ци-
топлазматические G-белки (ГТФ-связываю-
щие сигнальные белки), что приводит к уси-
лению миграции и адгезии клеток.
На  покоящихся клетках рецепторы
представлены в малом количестве. При ак-
тивации число рецепторов возрастает в де-
сятки раз, экспрессируются дополнительные
субъединицы рецепторов. Так, на активиро-
Факторы роста
ИЛ-1 Интерфероны
I и II типа
TIR Jak Jak
SMAD
MyD88
STAT
Рецептор Интерфероно- Рецептор
ИЛ-1 вый рецептор факторов
роста
Рис. 7.7. Основные группы рецепторов для цитокинов.
98
ванных Т-лимфоцитах помимо β- и γ-цепей
экспрессируется α-цепь ИЛ-2Р (СD25).
Существует несколько вариантов про-
явления биологической активности цито-
кинов в  клетках-мишенях в  зависимости
от  участия различных внутриклеточных
систем в  передаче сигнала от  рецептора.
В  клетках-мишенях цитокины могут ин-
дуцировать пролиферацию, дифференци-
ровку, секрецию различных биологических
молекул, индуцировать апоптоз, супрес-
сировать выработку цитокинов. Приведем
наиболее характерный путь передачи сигна-
ла с рецепторов гемопоэтинового семейст-
ва. Взаимодействие цитокина с рецептором
вызывает фосфорилирование связанных
с  рецептором цитоплазматических тиро-
зинкиназ, относящихся к  группе Janus  —
Jak-киназ, которые в свою очередь индуци-
руют фосфорилирование и  димеризацию
цитоплазматических факторов STAT (Signal
transducers and activators of transcription). Ди-
меры STAT мигрируют в ядро, связывают-
ся с промоторными участками и запускают
ФНО
ТФРβ
Хемокины
DD
G-белок
FAD FAD
TRAD TRAD
Рецептор Рецептор Хемокиновый
ТФР-β ФНО рецептор
 ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

транскрипцию определенного спектра генов Рецепторы: ИЛ-1Р I типа и  ИЛ-1Р II

(рис. 7.8). типа.
ИЛ-1Р I типа экспрессируется на боль-
7.4. Цитокины и воспаление, локальные шинстве клеток, содержит внутриклеточ-
и системные эффекты цитокинов ный TIR-домен, структурно идентичный
Цитокины в  зависимости от  действия домену TIR Toll-подобного рецептора. Сиг-
на  воспалительный процесс подразделя- нал от  этого рецептора запускает транс-
ются на две группы — провоспалительные крипцию тех же генов, что и сигналы с TLR
(ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-17 и ИЛ-18) и про- (см. рис.  7.2). В  результате увеличивается
тивовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-β). синтез хемокинов, провоспалительных ци-
Семейство ИЛ-1 включает более 10 моле- токинов, противомикробных пептидов,
кул. Это молекулы цитокинов ИЛ-1α, ИЛ-1β NО-синтазы. ИЛ-1 действует на различные
и рецепторный антагонист ИЛ-1 (ИЛ-1РА), клетки-мишени: эпителиальные клетки, эн-
ИЛ-18, ИЛ-33. дотелий, фибробласты, лейкоциты, клетки
костной и хрящевой ткани. ИЛ-1 является
ключевым медиатором иммунного ответа,
Цитокин воспаления и тканевой деструкции при рев-
α β α β Димеризация матоидном артрите и пародонтите. ИЛ-1Р
рецептора цитокина
II типа не проводит сигнал и является ре-
Тирозинкиназа
P P
Активация цептором-ловушкой ИЛ-1.
JAK-киназы,
ФНО-α и ИЛ-6 — важные провоспали-
P P
семейства JAK
фосфорилирование
рецептора тельные цитокины, они участвуют в индук-
P P
JAK-киназа ции всех проявлений воспалительной реак-
STAT-киназа фосфорилирует ции на локальном и системном уровнях.
STAT по остаткам
тирозина На  локальном уровне при действии
патогенов или повреждающих факторов
формируется типичная воспалительная ре-
P
Димеризация STAT
P акция с  ее классическими проявлениями:
развитием отека, покраснением, появлени-
ем болевого синдрома. Развитие местной
воспалительной реакции опосредуют ней-
P трофилы, моноциты, макрофаги, а  также
P
клетки эндотелия и фибробласты. Первыми
ДНК на внедрение инфекционного агента реаги-
руют ДК и макрофаги. Узнавание патогенов
Транскрипция генов
и  их продуктов макрофагами происходит
при участии TLR. В результате передачи сиг-
Рис. 7.8. Jak-STAT-сигнальный путь гемопоэти- нала индуцируется выработка провоспали-
нового рецептора. тельных цитокинов в макрофагах.

99
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
Основная роль провоспалительных ци-
токинов — это развитие воспаления. Одним
из  ранних эффектов провоспалительных
цитокинов является увеличение экспрес-
сии адгезивных молекул на эндотелиальных
клетках и лейкоцитах, что приводит к уве-
личению цмиграции этих клеток из крови.
В лейкоцитах под действием цитокинов ак-
тивируется выработка кислородных ради-
калов, медиаторов воспаления, цитокинов,
противомикробных пептидов. Усиливаются
фагоцитоз и  механизмы бактерицидности
макрофагов и  нейтрофилов, что в  конеч-
ном итоге вызывает элиминацию патогена
из  организма. В  то же время провоспали-
тельные цитокины активируют метаболизм
соединительной ткани, стимулируют про-
лиферацию фибробластов и клеток эпите-
лия, что чрезвычайно важно для заживле-
ния повреждений. После удаления фактора,
вызвавшего воспалительную реакцию, про-
цесс останавливается.
При избыточной секреции провоспа-
лительных цитокинов и  поступлении их
в кровь проявляются системные эффекты.
Начинается следующий этап воспаления —
системная воспалительная реакция или ос-
трофазный ответ. В этом случае провоспа-
лительные цитокины влияют почти на все
органы и системы организма, вовлеченные
в регуляцию гомеостаза (табл. 7.2).
Действие провоспалительных цитокинов
на  ЦНС. Одно из  первых проявлений сис-
темной воспалительной реакции, связанное
с действием цитокинов на центр терморегу-
ляции гипоталамуса, заключается в повыше-
нии температуры тела. Повышение темпе-
ратуры — одна из эффективных защитных
реакций организма, поскольку при повышен-
100
ной температуре уменьшается способность
ряда бактерий к размножению и, напротив,
усиливается пролиферация лимфоцитов.
Высокие концентрации цитокинов снижают
аппетит и изменяют поведенческие реакции,
направляя их на решение только одной зада-
чи — борьбу с внедрившимся патогеном.
В печени под влиянием цитокинов уси-
ливается синтез белков острой фазы, одно-
временно ослабевает интенсивность синте-
за альбумина.
При развитии системной воспалитель-
ной реакции наблюдается изменение ион-
ного состава плазмы крови. Отмечается
снижение уровня ионов железа, что угне-
тает пролиферацию бактериальных кле-
ток. В то же время для нормальной работы
иммунной системы необходимо увеличе-
ние уровня цинка (в частности это нужно
для образования биологически активного
сывороточного фактора тимуса  — одного
из основных тимических гормонов, обеспе-
чивающих дифференцировку лимфоцитов).
Высокие концентрации цитокинов снижают
концентрацию ионов цинка в плазме крови.
Влияние на кроветворную систему про-
воспалительных цитокинов связано с сущес-
твенной активизацией гемопоэза. Увеличение
количества лейкоцитов и их функциональ-
ной активности оправданно при элиминации
патогена и восполнении потерь нейтрофилов
в очаге гнойного воспаления.
Действие цитокинов на  систему свер-
тывания крови направлено на  усиление
свертываемости, необходимое для останов-
ки кровотечения и прямого блокирования
патогена.
Высокие концентрации цитокинов ока-
зывают влияние на  костную и  мышечную
 ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

системы, вызывая резорбцию костной яние — сепсис, приводящий к шоку с по-

и  хрящевой ткани (что наблюдается при
артрите и пародонтите), а также протеолиз
мышечной ткани.
Агрессивный воспалительный ответ
организма-хозяина при некоторых инфек-
ционных заболеваниях представляет даже
бóльшую проблему, чем сама инфекция.
Так, у пациентов с молниеносной грамот-
рицательной бактериальной инфекцией
развивается тяжелое клиническое состо-
лиорганной недостаточностью и  высокой
смертностью.
В связи с этим исследование регуляции вы-
работки провоспалительных цитокинов,
разработка новых антицитокиновых пре-
паратов имеют большое значение в лечении
воспалительных заболеваний аутоиммун-
ной природы. Начаты исследования по при-
менению антагонистов цитокинов при ал-
лергических болезнях.

Таблица 7.2. Эффекты провоспалительных цитокинов в зависимости от их концентрации

Каскад провоспалительных цитокинов
-

ЛПС микро- ФНО-α ИЛ-1 ИЛ-6, ИЛ-8

организмов + +

Низкие концентрации Средние концентрации Высокие концентрации

Локальное воспаление Системные эффекты Септический шок
Расширение сосудов, отек, Тромбоз сосудов,
Повышение температуры тела
гиперемия гипогликемический шок
Увеличение экспрессии Индукция синтеза белков острой
–
адгезивных молекул на эндотелии фазы воспаления гепатоцитами
Миграция нейтрофилов и Повышение уровня
–
моноцитов из крови в ткани глюкокортикоидов
Резорбция костной и хрящевой
Активация фагоцитоза –
ткани
Генерация активных форм
кислорода и NO-радикалов Протеолиз мышечной ткани –
макрофагами
Увеличение синтеза
Изменение ионного состава
простагландинов и других –
плазмы крови (Fe2:Zn2:Cu2)
цитокинов
Активация T-, B-лимфоцитов, NK Лейкоцитоз –
Индукция прокоагулянтной
– –
активности

101
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ 3. ИЛ-1 ЯВЛЯЕТСЯ

1. Какими свойствами обладают цитокины? 1) Основным медиатором
2. Сформулируйте представление о системе воспалительных реакций.
цитокинов. 2) Противовоспалительным
3. Охарактеризуйте основные клетки, про- цитокином.
дуцирующие цитокины. 3) Фактором некроза опухолевых
4. В чем заключается сетевой принцип орга- клеток.
низации цитокинов? 4) Хемокином.
5. Какие факторы определяют направление 5) Фактором роста нелимфоидных
дифференцировки наивных Т-клеток- тканей.
хелперов?
6. Какую роль играют цитокины в развитии 4. ОСНОВНАЯ ФУНКЦИЯ ТФР-β
клеточного и  гуморального иммунного 1) Регуляция иммунопоэза.
ответа? 2) Регуляция роста и репарации
7. Какую роль играют цитокины в воспале- тканей.
нии? В чем проявляются локальные и сис- 3) Провоспалительное действие.
темные эффекты цитокинов? 4) Хемотаксис нейтрофилов.
8. Объясните роль цитокинов в патогенезе 5) Поддержка роста популяции Тh.
различных заболеваний.
5. ОСНОВНЫМИ
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ИНДУКТОРАМИ
Выберите один или несколько правильных СИНТЕЗА ЦИТОКИНОВ
ответов. КЛЕТКАМИ ВРОЖДЕННОГО
ИММУНИТЕТА ЯВЛЯЮТСЯ
1. ЦИТОКИНЫ ЭТО 1) Комплемент.
1) Цитотоксические клетки. 2) РАМР.
2) Иммунорегуляторные пептиды. 3) Взаимодействие молекул
3) Бактериальные токсины. CD40–CD40L.
4) Циркулирующие иммунные 4) Взаимодействие молекул
комплексы. CD28–CD80/86.
5) Мембранные маркеры. 5) Иммуноглобулины.

2. НЕ ЯВЛЯЕТСЯ 6. ЦИТОКИНЫ ВОЗДЕЙСТВУЮТ

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ НА КЛЕТКУ-МИШЕНЬ ЧЕРЕЗ
1) ИЛ-1. 1) Молекулы MHC I и II классов.
2) ИЛ-6. 2) Антигенраспознающие рецепторы.
3) ФНО-α. 3) Цитоплазматическую мембрану.
4) ИЛ-10. 4) Растворимые рецепторы цитокинов.
5) ИЛ-18. 5) Мембранные рецепторы цитокинов.

102
 ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

7. ОСНОВНЫМИ ЦИТОКИНАМИ 10. ПОНЯТИЕ «ЦИТОКИНОВАЯ СЕТЬ»

ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА СВЯЗАНО СО СЛЕДУЮЩИМИ
ЯВЛЯЮТСЯ СВОЙСТВАМИ ЦИТОКИНОВ
1) ИЛ-2. 1) Полифункциональность.
2) ИЛ-4. 2) Ограниченность эффекта
3) Провоспалительные цитокины. определенной категорией клеток.
4) Интерфероны типа I. 3) Сочетание высокой
5) Белки комплемента. специфичности цитокиновых
рецепторов с возможностью
8. В ИНИЦИАЦИИ их экспрессии на разных типах
ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО клеток.
Т-КЛЕТОЧНОГО 4) Низкая специфичность
ИММУННОГО ОТВЕТА цитокиновых рецепторов.
УЧАСТВУЮТ 5) Эффекты in vivo могут не совпадать
1) ИЛ-4, ИЛ-5. с эффектами in vitro.
2) ИЛ-2, ИФН-γ.
3) Белки острой фазы. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
4) Хемокины. 1 – 2.
5) Иммуноглобулины. 2 – 4.
3 – 1.
9. ОСНОВНЫМИ ЦИТОКИНАМИ,
4 – 2.
ПРОДУЦИРУЕМЫМИ Тh2,
5 – 2.
ЯВЛЯЮТСЯ
6 – 5.
1) ИЛ-2, ИЛ-3, ИФ-γ, ФНО-α.
2) ИЛ-1, ИЛ-12. 7 – 3, 4.
3) ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13. 8 – 2.
4) ИЛ-1, ТФР, КСФ. 9 – 3.
5) ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-17. 10 – 1, 3, 5.

103
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Цель изучения темы: понять механиз-
мы развития иммунного ответа, взаимо-
действие клеток в  иммунном ответе, на-
учиться определять тип иммунной реакции
на введение различных антигенов.
Требования к уровню подготовки сту-
дентов: студент должен знать структурно-
функциональную организацию иммунной
системы, строение органов иммунной сис-
темы, маркеры и  рецепторы лимфоцитов
и АПК, субпопуляции лимфоцитов.
Основные вопросы темы:
1. Взаимосвязь врожденного и адаптивно-
го иммунного ответа.
2. Индуктивная и эффекторная стадия им-
мунного ответа.
3. Типы иммунного ответа и факторы, оп-
ределяющие его развитие.
4. Клеточно-опосредованная цитотоксич-
ность.
5. Тh1-опосредованный воспалительный
ответ.
6. Гуморальный иммунный ответ.
8.1. Взаимосвязь врожденного и адаптивного
иммунного ответа
В системе иммунной защиты организма
выделяют врожденный и адаптивный имму-
нитет, которые взаимодействуют между со-
бой и направлены на обнаружение и удаление
чужеродных агентов. При проникновении
патогена во  внутреннюю среду организма
происходит его взаимодействие с клетками
врожденного иммунитета. Эти клетки с по-
мощью специальных рецепторов распозна-
104
ют патоген-ассоциированные молекулярные
паттерны, активируются и синтезируют ци-
токины, способствующие привлечению дру-
гих клеток врожденного иммунитета. Орга-
низуется миграция лейкоцитов из кровотока
в очаг воспаления. Первыми мигрируют ней-
трофилы, за ними моноциты, дифференци-
рующиеся в  макрофаги. Эти клетки фаго-
цитируют чужеродные агенты; NK-клетки
осуществляют цитотоксическое действие.
Включаются и гуморальные факторы защи-
ты: активируется система комплемента, син-
тезируются белки острой фазы, выделяются
противомикробные пептиды.
Однако не всегда врожденный иммуни-
тет обеспечивает удаление патогена, тогда
подключаются механизмы адаптивного им-
мунитета, рассматриваемые в  этой главе.
Между врожденным и адаптивным иммуни-
тетом существует тесная связь. Активация
врожденного иммунитета служит обязатель-
ным условием развития адаптивного иммун-
ного ответа. Примером этой связи является
функция ДК, которые присутствуют в барь-
ерных тканях, поглощают патогены и мигри-
руют в лимфатические узлы, где презенти-
руют антиген Т-лимфоцитам. Т-лимфоциты
активируются, пролиферируют, формируют
антигенспецифические клоны. В то же вре-
мя эффекторные молекулы гуморального
иммунного ответа — антитела — усиливают
эффективность и направленность эффектор-
ных механизмов врожденного иммунитета,
активируя комплемент-опосредованный
бактериолизис, Fc-рецептор-опосредован-
ный фагоцитоз и др.

Адаптивный иммунный ответ  — это
специфическая реакция лимфоцитов на ан-
тиген, направленная на его элиминацию.
8.2. Индуктивная и эффекторная стадия
иммунного ответа
Фазы иммунного ответа
Развитие иммунного ответа включает
2 фазы:
1) индуктивную: реализуется в  течение
5−7  суток после попадания антигена
в  организм; заключается в  формиро-
вании эффекторных лимфоцитарных
клеток и клеток памяти. В индуктивную
фазу происходят следующие процессы:  ного ответа будет зависеть от  следующих
→ переработка и  презентация антиге-
на антигенпрезентирующей клеткой
(АПК);
→ распознавание антигена при взаимо-
действии АПК и Т-лимфоцита;
→ активация и  пролиферация специ-
фического клона лимфоцитов;
→ дифференцировка лимфоцитов, на-
правленная на  формирование эф-
фекторных клеток и клеток памяти;
2) эффекторную: длится в среднем около
двух недель; заключается в реализации
клеточной и гуморальной иммунной за-
щиты, т.е. удалении агента, вызвавшего
реакцию, и формировании иммунологи-
ческой памяти.
8.3. Типы иммунного ответа и факторы,
определяющие его развитие
Известны два типа иммунного ответа:
клеточный и гуморальный.
1. Клеточный иммунный ответ в  зави-
симости от патогенов, их локализации
в клетке может реализоваться в виде:  с участием макрофагов. Активация бакте-
105
ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ
→ клеточно-опосредованной цитотоксич-
ности (эффекторными клетками явля-
ются цитотоксические Т-лимфоциты);
→ Th1-опосредованного воспалитель-
ного ответа (в  основе которого ле-
жит взаимодействие Th1-лимфоци-
тов с  макрофагами и  последующей
активацией их бактерицидности).
3. Гуморальный иммунный ответ реализу-
ется за счет антител, секретируемых плаз-
матическими клетками. Взаимодействие
антитела с антигеном направлено на эли-
минацию антигена из организма.
Реализация того или иного типа иммун-
факторов: 
◆ природы антигена; 
◆ локализации антигена по  отношению
к клетке; 
◆ способа поступления антигена в  орга-
низм, его концентрации;
◆ направления дифференцировки Тh-
лимфоцитов.
На  вирусные, опухолевые, трансплан-
тационные антигены, внутриклеточные
патогены преимущественно формируется
клеточный иммунный ответ; на аллергены,
антигены бактерий и гельминтов — гумо-
ральный иммунный ответ.
Если антиген располагается внутри-
клеточно в  цитозоле, включается клеточ-
ноопосредованный цитотоксический ответ.
Удаление патогена в этом случае будет про-
исходить в результате уничтожения инфи-
цированной клетки.
При локализации антигена внутрикле-
точно в  гранулах, эндосомах будет реали-
зовано Th1-индуцированное воспаление
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

рицидности макрофагов в конечном итоге тельный ответ. На  антигены пищи и  ком-
вызовет гибель патогена. менсалы формируется толерантность. При
Внеклеточные патогены формируют подкожном и внутрикожном поступлении
развитие гуморального иммунного ответа антигена в региональных лимфоузлах раз-
с  участием антител, блокирующих и  ней- вивается иммунный ответ клеточного типа.
трализующих патогены и их токсины, а так- Тип иммунного ответа определяется так-
же вовлекающих эффекторные механизмы же природой Т-хелперов. Направление диф-
врожденного иммунитета (фагоцитоз, бакте- ференцировки Th0 зависит от природы анти-
риолизис). гена и набора цитокинов, вырабатываемых
Ввведение антигена индуцирует раз- ДК. Спектр цитокинов, секретируемых Th1
витие, как правило, иммунного ответа гу- (ИЛ-2 и ИФН-γ), главным образом индуциру-
морального типа. Если антиген поступа- ет развитие цитотоксического Т-клеточного
ет через слизистые оболочки, развивается ответа и Th1-индуцированного воспаления.
гуморальный иммунный ответ с участием Цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13) опреде-
IgA и/или Тh1-индуцированный воспали- ляют развитие антителогенеза (табл. 8.1).
Таблица 8.1. Типы иммунного ответа
Клеточный иммунный ответ
Характеристика Клеточная Воспалительный Гуморальный иммунный ответ
цитотоксичность иммунный ответ
Патогены, Вирусы (в основном); Многие простейшие Бактерии, бактериальные токсины,
против которых некоторые (лейшмании, гельминты, грибы
направлен ответ одноклеточные патогены хламидии),
(лямблии, трихомонады) риккетсии,
различные виды
микобактерий
Локализация Внутриклеточная; Внутриклеточная; Внеклеточная
патогенов локализованы в цитозоле локализованы в
гранулах, эндосомах
АПК Дендритные клетки Дендритные клетки Дендритные клетки
Макрофаги B-лимфоциты
Клетки — Дендритные клетки Дендритные клетки В-лимфоциты в роли АПК и
участницы Th1, ЦТЛ Th1 эффекторных клеток (превращаются в
ответа Макрофаги в плазматические клетки, синтезирующие
роли АПК и антитела)
эффекторных Дендритные клетки
клеток Th0, дифференцирующиеся в Th2
Эффекторные Осуществляют ЦТЛ Провоспалительные Осуществляют специфические антитела
механизмы 1) перфорин- цитокины 1) прямая нейтрализация патогена
гранзимовый механизм и факторы 2) опсонизация и активация фагоцитоза
2) Fas-опосредованный бактерицидности, 3) опсонизация и активация системы
цитолиз выделяемые комплемента
3) цитокиновый макрофагами 4) активация антителозависимой
механизм клеточной цитотоксичности

106
 ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

8.4. Клеточно-опосредованная С током афферентной лимфы ДК попадают

цитотоксичность
Напомним, что клеточная цитотоксич-
ность развивается в качестве реакции на внут-
риклеточные патогены, локализованные
в цитозоле: бактерии, вирусы, микоплазмы.
Эффекторами цитотоксического иммунного
ответа являются ЦТЛ, распознающие анти-
генные пептиды в комплексе молекул МНС
I класса.
Стадии развития цитотоксического
иммунного ответа
1. Индуктивная фаза (рис. 8.1)
Дендритные клетки после взаимодействия
с патогеном и под влиянием хемокинов миг-
рируют в лимфу, где они приобретают форму
вуалевых клеток. Одновременно происходят
процессинг антигена и экспрессия комплекса
антигенный пептид−МНС I на мембране ДК.
в Т-зависимые зоны региональных лимфати-
ческих узлов. В лимфатическом узле дендрит-
ные клетки созревают и превращаются в ин-
тердигитальные ДК. Антигенспецифические
Т-лимфоциты, непрерывно рециркулируя,
с током крови приходят также в Т-зависимые
зоны лимфатических узлов.
В  лимфатическом узле происходит вза-
имодействие дендритных клеток как с  на-
ивными Т-киллерами, так и  с наивными
Th0-лимфоцитами. Между ДК и Т-лимфоци-
том формируется иммунологический синапс
(рис. 8.2), представляющий зону высокоупо-
рядоченных рецепторных и корецепторных
взаимодействий, приводящих к проведению
сигналов и активации клеток. Среди них мож-
но выделить три основных типа контактов.
◆ Антиген-распознающие рецепторные
взаимодействия (взаимодействие Т-кле-

Tк ЦТЛ
TCR TCR

Tк TCR

Tк ЦТЛ
TCR TCR
АПК
CD8
Tк Tk
Активир. TCR
MNC I TCR Наивный
MNC II
CD4 ИФН-γ Tк ЦТЛ
TCR
ИЛ-12 ИЛ-2 TCR TCR
Th0
Tк TCR

Th1
Tк ЦТЛ
TCR TCR
Презентация и
распознавание АГ Активация Пролиферация Дифференцировка
Рис. 8.1. Индуктивная фаза Т-клеточного цитотоксического ответа.

107
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
точного рецепторного комплекса TCR-
CD3 и корецепторов CD8 с комплексом
антигенный пептид−МНС I на ДК) на-
правлены на  распознавание антигена
и активацию Т-клетки.
◆ Костимулирующие взаимодействия:
→ взаимодействие молекулы CD28
на  Т-лимфоците и  CD80 или CD86
на  ДК способствует активации
Т-лимфоцита, индуцирует экспрес-
сию генов ИЛ-2 и  α-цепи ИЛ-2 ре-
цептора, а также других цитокинов.
В  результате этого Т-лимфоциты
начинают сначала пролифериро-
вать, а затем они дифференцируют-
ся в эффекторные клетки и клетки
памяти. Без костимулирующего вза-
имодействия Т-лимфоциты перехо-
дят в состояние анергии;
CD40 CD80/86 MHC II
Vα
АГ
Vβ
CD40L CD28 TCR Cα Cβ CD4
ζ ζ
Корецепторные
взаимодействия взаимодействия
Рис. 8.2. Иммунологический синапс.
→ взаимодействие CD40L на  Т-лимфо-
ците и молекулы CD40 на ДК направ-
лено в основном на активацию АПК
(индуцирует секрецию цитокинов ДК,
например, ИЛ-12, способствующих,
в свою очередь, активации Т-лимфо-
цита. Особенно значимо это взаимо-
действие для В-лимфоцита, выступаю-
щего в роли АПК. Сигнал от молекулы
CD40 вызывает активацию В-лимфо-
цита, ингибирует апоптоз и индуциру-
ет переключение классов (изотипов) Ig.
◆ Адгезивные взаимодействия способст-
вуют образованию тесного контакта
между клетками и тем самым стабили-
зируют синапс. Здесь участвуют молеку-
лы LFA-1 и ICAM; CD2 и CD58 (первыми
указаны молекулы Т-лимфоцита, вторы-
ми — молекулы АПК).
АПК
MHC I CD58
АГ
Vα Vβ
TCR Cα Cβ CD8 CD2
ζ ζ Т-клетка
Рецепторные Адгезивные
взаимодействия
108

Взаимодействие ДК с наивным Т-киллером
С  комплексом антиген−МНС I класса
(представленным на ДК), взаимодействуют
ТCR и корецепторная молекула CD8 на Т-
лимфоците; происходят передача сигнала
внутрь лимфоцита и его активация. Парал-
лельно с  этим экспрессируется рецептор
к ИЛ-2 и начинается секреция этого цитоки-
на самим Т-лимфоцитом, что по механизму
положительной обратной связи продолжает
активировать Т-клетку, которая затем всту-
пает в стадию пролиферации.
Взаимодействие ДК с Тh0
Т-клеточный рецепторный комплекс
взаимодействует с антигеном, встроенным
в молекулу МНС II класса на поверхности
ДК. ДК начинает синтезировать ИЛ-12, ко-
торый вместе c ИФН-γ способствует диффе-
ренцировке Th0- в Th1-лимфоцит. Th1-клет-
ки включают продукцию ИЛ-2, который
действует на Т-киллеры и способствует их
дифференцировке в зрелые ЦТЛ.
Заключительной стадией индуктивной
фазы иммунного ответа является диффе-
ренцировка Т-киллеров с формированием
клона специфических ЦТЛ, которые спо-
собны непосредственно взаимодействовать
с  инфицированными клетками организма
и подвергать их цитолизу.
Эффекторная фаза
Цитолиз инфицированных клеток мо-
жет происходить посредством трех меха-
низмов.
Перфорин-гранзимовый механизм ци-
тотоксичности.
Цитоксическое действие ЦТЛ включает
следующие этапы:
109
ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ
◆ распознавание клетки-мишени;
◆ формирование контакта ЦТЛ и клетки-
мишени с их поляризацией;
◆ экзоцитоз гранул (программирование
лизиса);
◆ индукция гибели клетки-мишени.
ЦТЛ распознает молекулы МНС I клас-
са в  комплексе с  антигеном на  мишенях
(напомним, что МНС I класса экспресси-
руется почти на всех клетках) с формиро-
ванием цитотоксического иммунного си-
напса. Главное отличие его от первичного
иммунного синапса  — отсутствие кости-
мулирующих взаимодействий со стороны
клетки-мишени. Эти взаимодействия при-
водят к  активации ЦТЛ и  экзоцитозу со-
держимого гранул в зону контакта между
клетками.
В цитоплазме ЦТЛ содержатся гранулы
с перфорином и гранзимами.
Перфорин представляет гидрофобный
белок, который встраивается в  мембрану
клетки-мишени (в присутствии ионов Са2+)
и образует канал. Через эти каналы в клетку
проникают гранзимы В-протеазы, индуци-
рующие каскад реакций с участием серино-
вых протеаз, ведущих к  запуску апоптоза
клетки-мишени.
Fas-опосредованный апоптоз
При действии ЦТЛ апоптоз может про-
исходить также с участием Fas-лиганда, экс-
прессируемого Т-клеткой, и Fas-рецептора
клетки-мишени. Экспрессии Fas-рецептора
на клетке-мишени способствует инфициро-
вание ее вирусом.
При взаимодействии лиганд-рецептор че-
рез домены смерти FADD (Fas-associated death
domain) цитоплазматической части рецепто-
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ра активируются внутриклеточные каспазы, 8.5. Тh1-опосредованный воспалительный

приводящие клетку к апоптозу (рис. 8.3).
Цитокиновый механизм цитотоксич-
ности
В этом случае цитолиз обеспечивается
посредством взаимодействия ФНО-α, син-
тезируемого ЦТЛ, с соответствующими ре-
цепторами на клетке-мишени. Сигнал пере-
дается также через домены смерти (TRAD
и  FAD) и  приводит к  развитию апоптоза
по механизму, схожему с таковым при Fas-
цитолизе.
Спустя 7−10 дней после распознавания
антигена ЦТЛ подвергаются апоптозу. Через
2 недели после этого формируется популяция
Т-клеток памяти, способных при повторном
введении антигена становиться ЦТЛ.
Fas-опосредованный механизм Цитокиновый механизм
ответ
Th1-опосредованный воспалительный
клеточный ответ осуществляет защиту
от  внутриклеточных патогенов, локали-
зованных в гранулах фагоцитов (рис. 8.4).
К  таким патогенам относятся микобакте-
рии, многие простейшие, грибы.
В  клеточно-индуцированном воспа-
лении основными клетками являются Th1
и  макрофаги, которые затем выступают
в роли эффекторных клеток.
Данный тип иммунного ответа включает:
◆ презентацию дендритными клетками
антигена CD4+-Т-лимфоцитам, приво-
дящую к их активации;
◆ развитие Тh1 в региональных лимфати-
ческих узлах;
Перфорин-гранзимовый механизм

Гранулы с перфорином и гранзимом

Цитотоксический лимфоцит

FasL ФНО
Гранзим
Рецептор к Перфорин
Fas ФНО Перфориновая пора
Клетка-мишень DD — домены
смерти
FADD FADD FADD FADD
TRADD TRADD

Активация каспаз

Апоптоз
Рис. 8.3. Механизмы цитотоксического действия цитотоксических Т-лимфоцитов на инфициро-
ванную клетку.

110
 ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

◆ взаимодействие Th1 с макрофагами, ко- под действием активационных сигналов

торые презентируют антиген Th1 лим-
фоцитам с  их взаимной активацией
и синтезом цитокинов;
◆ активацию цитолиза в фагосомах мак-
рофагов.
В очаге инфицирования ДК поглощают
патоген или его фрагмент и  транспорти-
руют его в региональный лимфатический
узел, в Т-зависимые зоны, где ДК взаимо-
действуют с  Th0-лимфоцитами. Презен-
тация антигена происходит с  участием
молекул МНС II класса. В  результате Th0
от своего Т-клеточного рецепторного ком-
плекса и цитокинов (ИЛ-12, ИФН-γ) диф-
ференцируются в Th1.
Затем Th1 взаимодействуют с макрофа-
гами, которые несут на своей поверхности
молекулы MHC II с антигенными пептида-
ми. Тh1-клетки активируются и синтезиру-
ют цитокины (ИФН-γ и  ФНО-α), активи-
рующие макрофаг. В результате активации
макрофага экспрессируются многочис-
ленные гены, отвечающие за  активацию
ферментов окислительного метаболизма,

Презентация и распознавание АГ Развитие Th1-клеток

Th0-лимфоцитами
Th1
TCR

MHCII TCR
ДК
Индуктивная CD4
Th0
Th1
Активир.
TCR
фаза CD80/86 CD28
ИФН-γ ИЛ-2
ИЛ-12 Th1
TCR

Миграция в патологический
CD40 CD40L очаг из лимфоузла
MHCII TCR
Мф
Эффекторная CD4
Th1

фаза CD80/86 CD28

Пероксинитрит
ИФН-γ Лизосомальные
ферменты
Мф NO
Активация макрофагов Активир. Активные формы
кислорода
Провоспалительные
цитокины

Выделение макрофагами провоспалительных

цитокинов и факторов бактерицидности

Рис. 8.4. Схема Th1-индуцированного воспалительного ответа.

111
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
повышающие количество молекул МНС
(особенно МНС II) на поверхности клетки.
Активированные макрофаги выделяют фак-
торы бактерицидности — оксид азота (NO),
активные формы кислорода, цитокины
(ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, ИФН-α). Эти вещест-
ва способствуют уничтожению внутрикле-
точных патогенов, но они же вызывают де-
струкцию окружающих тканей.
8.6. Гуморальный иммунный ответ
Гуморальный иммунный ответ направ-
лен на защиту от внеклеточных патогенов
и их токсинов.
Ключевым событием данного типа им-
мунного ответа является образование ан-
тител, специфически взаимодействующих
с антигеном.
В гуморальном ответе можно выделить
следующие этапы:
◆ распознавание антигена В-лимфоцита-
ми и  презентация его предварительно
сформировавшимся Th2-клеткам;
◆ активация и  пролиферация В-клеток
(экспансия клона);
◆ дифференцировка В-клеток в плазмати-
ческие клетки и В-клетки памяти;
◆ осуществление антителами эффектор-
ных реакций, направленных на удаление
антигена.
Антиген способен проникнуть в пери-
фолликулярное пространство лимфати-
ческих узлов и  лимфоидные фолликулы,
где В-лимфоцит способен его распознать.
Антиген связывается с  BCR. Однако сле-
дует помнить, что В-лимфоцит, распозна-
вая антиген, является в то же время и ан-
тигенпрезентирующей клеткой. Комплекс
антиген−антитело интернализуется и про-
112
цессируется, после чего он может быть
презентирован мигрировавшим в  пери-
фолликулярное пространство Th2. Пере-
работанный антиген презентируется в со-
ставе МНС II на  мембране В-лимфоцита.
Следует заметить, что В- и  Т-клеточные
эпитопы антигена различаются, то есть
BCR связывает В-клеточные детерминан-
ты, а  в комплексе с  МНС экспрессируют
Т-клеточные эпитопы, которые способны
распознать Тh2-лимфоциты.
В  Т-зависимых зонах региональных
лимфатических узлов и других вторичных
лимфоидных органов происходит взаимо-
действие ДК с Th0. ДК презентирует анти-
ген наивному Т-лимфоциту в  комплексе
с молекулами МНС II, формируя иммунный
синапс. Посредством рецепторных и кости-
мулирующих взаимодействий происходит
активация Т-лимфоцита, его пролиферация
и дифференцировка в Th2-клетку. На Th2-
лимфоците экспрессируются специфичес-
кие хемокиновые рецепторы (например,
CXCR5), опосредующие миграцию клеток
по направлению в фолликул.
В  перифолликулярном пространстве
В-клетки взаимодействуют с Тh2-лимфоци-
тами (рис. 8.5). Т-клеточный рецепторный
комплекс (TCR–CD3) и  корецептор CD4
взаимодействуют с  антигеном и  МНС II,
вследствие чего в Тh2 передается активаци-
онный сигнал (1Т). Второй активационный
сигнал (2Т) передается через костимулиру-
ющее взаимодействие CD28−CD80/86; эти
сигналы приводят к экспрессии на мембра-
не Т-клетки молекулы CD40L и выработке
цитокинов. В  результате взаимодействия
CD40−CD40L передается второй актива-
ционный сигнал для В-лимфоцитов, ко-
 ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Перифолликулярное пространство Презентация и распознавание АГ Th0-клетками

MHCII TCR
ДК
Th0
Презентация АГ В-лимфоцитами, CD4
их активация
CD80/86 CD28
Развитие Th2-клеток
CD40 CD40L

АГ MHCII TCR

B Th2 Th2
CD4 Миграция Th2
BCR
из Т-зависимой зоны
CD80/86 CD28 ИЛ-4 в перифолликулярное
ИЛ-5 пространство
ИЛ-6

Герминативный центр фолликула

Миграция В-лимфоцитов в гермина-
тивные центры фолликулов
Темная базальная зона
B
Активная пролиферация
B B Переключение изотипов Ig
Соматический гипермутагенез

Светлая базальная зона

B
Отбор В-лимфоцитов с наибольшим
B
сродством к АГ (участвуют ФДК)

АГ BCR АГ BCR
Низкое сродство к АГ Высокое сродство к АГ

ФДК ФДК
Взаимодействие с Tfh — допольнительный
сигнал к выживанию (CD40–CD40L)

CD40L CD40

Апоптоз Tfh B

Дифференцировка в плазматические
клетки и В-клетки памяти

Апикальная зона B-кл. ПК

памяти

Миграция в мозговые шнуры лимфоузлов, красную пульпу селезенки и маргинальную зону

Рис. 8.5. Схема развития гуморального иммунного ответа.

113
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ
торый приводит к экспрессии рецепторов
для цитокинов. Данное взаимодействие
также важно для переключения синтеза Ig
в В-лимфоцитах с IgM на другие изотипы.
Цитокиновый сигнал (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6,
выделяемые Т-лимфоцитом) воспринима-
ется рецепторами на В-клетке и запускает
созревание, дифференцировку и пролифе-
рацию В-клеток.
Результат пролиферации и  дифферен-
цировки В-лимфоцитов зависит от  того,
остаются ли они в  перифолликулярном
пространстве или мигрируют обратно
в  фолликул. В  первом случае В-лимфоци-
ты дифференцируются в короткоживущие
плазматические клетки, синтезирующие
преимущественно IgM. Во  втором случае
В-лимфоциты проходят полноценный цикл
развития в герминативных центрах с фор-
мированием эффекторных клеток (плазма-
тических) и клеток памяти.
В  лимфоидном фолликуле выделяют
базальную (темную и светлую) и апикаль-
ную зоны. В-клетки в  процессе миграции
из  темной базальный зоны в  апикальную
проходят ряд этапов дифференцировки, на-
правленных на формирование пула клеток
с  высоким сродством к  антигену, вызвав-
шему их первичную активацию. На  опре-
деленном этапе своего развития на уровне
темной базальной зоны герминативного
центра В-клетки называются центроблас-
тами. В них происходит переключение изо-
типов тяжелых цепей Ig, данный процесс
способствует формированию многообразия
Ig. Затем в центробластах проходит управ-
ляемый соматический гипермутагенез генов
вариабельных участков Ig, что в конечном
итоге приводит к синтезу молекул Ig с высо-
114
ким сродством к антигену (созревание аф-
финности).
На  уровне светлой базальной зоны
В-лимфоциты называются центроцитами.
Здесь происходит отбор клеток с  высо-
ким сродством к антигену. В этом процес-
се участвуют фолликулярные дендритные
клетки (ФДК). Затем отобранные центро-
циты вступают во взаимодействие с Т-фол-
ликулярными хелперами (Tfh), при этом В-
клетки получают дополнительный сигнал,
поддерживающий их жизнеспособность,
при условии предварительного связывания
В-клеткой антигена и презентации его Tfh.
Данный процесс аналогичен процессу пре-
зентации в межфолликулярном пространст-
ве. Источником поддерживающего сигнала
является взаимодействие CD40−CD40L.
При переходе в апикальную зону В-клет-
ки вновь делятся и  дифференцируются
в двух направлениях — антителообразую-
щие клетки и В-клетки памяти. В этой зоне
зародышевого центра В-лимфоциты назы-
ваются плазмобластами. Они еще способ-
ны к пролиферации, в качестве ростового
фактора выступает ИЛ-6. Затем плазмоб-
ласты приобретают хемокиновый рецептор
CXCR4 и  мигрируют в  мозговые шнуры
лимфатических узлов, маргинальные зоны
и красную пульпу селезенки, где дифферен-
цируются в  антителообразующие клетки.
В костный мозг может мигрировать около
40% плазмобластов, около 30% — в слизис-
тые оболочки, остальные остаются во вто-
ричных лимфоидных органах.
Плазматические клетки не  экспресси-
руют маркеры, присущие В-лимфоцитам.
Основной маркер этих клеток — синдикан
(CD138), осуществляющий взаимодействие
 ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

плазматической клетки и  клеток стромы. тоза, опосредованного через Fc-рецепто-

Одна плазматическая клетка синтезиру- ры фагоцитов (рис. 8.6).
ет и секретирует антитела одного изотипа ◆ Опсонизация, стимулирующая антитело-
и одной специфичности. Цитокины участ- зависимую клеточную цитотоксичность
вуют в  дифференцировке плазматических (рис.  8.7). На  естественных киллерах
клеток, в процессе переключения изотипов (NK-клетках) расположены Fc-рецепто-
иммуноглобулинов и  синтеза IgМ с  мем- ры, которые, взаимодействуя с Fc-фраг-
бранной формы на секретируемую. ментами IgG, стимулируют NK-клетки
При первичном иммунном ответе пер- с последующим цитолизом мишени.
выми секретируются IgM-антитела. Мак-
симальные концентрации IgM-антител Комплекс АГ + АТ
выявляют на 4−5-е сутки, а IgG-антител — Фагоцитоз
Fс-рецептор
на  10–12-е сутки после поступления ан-
тигена. Высокий уровень сывороточных
IgG-антител наблюдается в течение 20 дней,
а затем их содержание в сыворотке снижа-
Фагосома
ется в  течение 2–3 месяцев. При вторич-
ном иммунном ответе среди сывороточных
иммуноглобулинов преобладают антитела Макрофаг
класса IgG.
Плазматические клетки определяются
в лимфатических узлах и селезенке в тече- Рис. 8.6. Фагоцитоз, опосредованный через
ние двух месяцев, в костном мозгу они могут Fc-рецепторы.
сохраняться до десяти лет и более.
В заключение перечислим эффекторные Клетка-мишень
функции антител, т.к. именно эффекторные
молекулы адаптивного иммунитета — анти- Антигены
тела — обеспечивают реализацию механиз-
мов врожденного иммунитета, направлен-
ных на элиминацию патогена.
◆ Нейтрализация микробов и  токсинов
приводит к утрате способности антиге- Fс-рецептор
Цитолиз
нов связываться с клетками-мишенями.
Блокирующий эффект составляет осно-
ву действия IgA-антител. NK
◆ Опсонизация, стимулирующая фагоци-
тоз. Антитела способны опсонизировать
бактерии и различные клетки-мишени, Рис. 8.7. Схема антителозависимой клеточной
делая их более доступными для фагоци- цитотоксичности.

115
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

◆ Комплементзависимый цитолиз. Fc-фраг- 3) Уровень иммуноглобулинов

менты IgМ и IgG, взаимодействуя с компо- в сыворотке.
нентами комплемента, вызывают его ак- 4) Локализация антигена
тивацию. Это приводит к формированию по отношению к клетке.
мембраноатакующего комплекса C5−C9
на мембране клетки-мишени, что вызыва- 2. ИММУННЫЙ ОТВЕТ КЛЕТОЧНОГО
ет ее гибель. ТИПА ИНДУЦИРУЮТ
1) Вирусы.
ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ 2) Гельминты.
1. Охарактеризуйте различные субпопуля- 3) Аллергены.
ции Т-хелперов (Th1, Th2); какие цитоки- 4) Трансплантационные антигены.
ны они вырабатывают? Укажите их роль 5) Бактериальные токсины.
в клеточно-опосредованном и гумораль-
ном иммунитете. 3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
2. На основании изученного материала при- АНТИТЕЛ С ФАГОЦИТАМИ
ведите примеры взаимодействия систем ОПРЕДЕЛЯЮТ
врожденного и приобретенного иммуни- 1) Вариабельные домены антител.
тета (не менее 4). 2) Константные домены антител.
3. Вирус попал в  организм человека через 3) Fab-фрагмент антител.
слизистую оболочку верхних дыхатель- 4) Fс-фрагмент антител.
ных путей. Опишите основные механиз- 5) Fc-рецепторы фагоцитов.
мы иммунного ответа, направленные
на его элиминацию. 4. ПРИ ПЕРВИЧНОМ
4. У больного обнаружили дефект гена, ко- ИММУННОМ ОТВЕТЕ
дирующего CD40L в Т-лимфоцитах. Пред- ПРЕОБЛАДАЮТ
положите, к каким последствиям это при- 1) IgM.
ведет. 2) IgG.
5. Охарактеризуйте механизмы цитолиза, 3) IgD.
осуществляемого ЦТЛ. 4) IgE.
5) IgA.
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
Выберите один или несколько правильных 5. К МЕХАНИЗМАМ ЦИТОЛИЗА ЦТЛ
ответов. ОТНОСЯТСЯ
1) Антителозависимая клеточная
1. ФАКТОРАМИ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИМИ цитотоксичность.
ТИП РАЗВИТИЯ ИММУННОГО 2) Перфорин-гранзимовый механизм.
ОТВЕТА, ЯВЛЯЮТСЯ 3) Взаимодействие FasR-Fas-лиганд.
1) Природа антигена. 4) Продукция ФНО.
2) Тип Тh. 5) Комплементзависимый цитолиз.

116
 ГЛАВА 8. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

6. ФУНКЦИЯМИ АНТИТЕЛ ЯВЛЯЮТСЯ 10. ВИРУСЫ, ЛОКАЛИЗОВАННЫЕ

1) Нейтрализация патогенов. В ЦИТОЗОЛЕ КЛЕТКИ,
2) Активация Т-лимфоцитов. ВЫЗЫВАЮТ
3) Привлечение макрофагов. 1) Развитие цитотоксического.
4) Стимуляция Fc-опосредованного Т-клеточного иммунного ответа
фагоцитоза. 2) Развитие Th1 индуцированного
5) Стимуляция антителозависимой воспаления.
клеточной цитотоксичности. 3) Выработку интерферонов I типа.
4) Секрецию гистамина.
7. ЦИТОКИНЫ УЧАСТВУЮТ В 5) Нейтрализацию его антителами.
1) Переключении изотипов
иммуноглобулинов. ОТВЕТЫ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
2) Механизмах Т-клеточного цитолиза. 1 – 1, 4.
3) Образовании комплекса антиген− 2 – 1, 4.
антитело. 3 – 2, 4, 5.
4) Взаимодействии Тh−дендритная
4 – 1.
клетка.
5 – 1, 2.
5) Комплементопосредованном
6 – 1, 4, 5.
лизисе.
7 – 1, 4.
8. В РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО 8 – 1, 6.
ОТВЕТА УЧАСТВУЮТ 9 – 3.
1) Т-хелперы. 10 – 1, 2, 3.
2) Антитела.
3) Fc-рецепторы.
4) NK-клетки.
5) Цитокины.

9. ЭЛИМИНАЦИЯ ПАТОГЕНА,
ЛОКАЛИЗОВАННОГО
В ВЕЗИКУЛАХ МАКРОФАГОВ,
ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ
1) Антителами.
2) NK-клетками.
3) Активацией механизмов
бактерицидности под действием Th1
цитотоксическими Т-лимфоцитами.
4) Комплементопосредованным
бактериолизисом.

117
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

Рекомендуемая литература

Основная литература
1. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. (учебник). Клиническая иммунология
и аллергология с основами общей иммунологии. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 640 с.
2. Хаитов Р.М. , Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология
(учебник). М.: Медицина, 2010. - 752 с.
3. Хаитов Р.М. Иммунология: структура и функции иммунной системы (учебное
пособие). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 280 с.
4. Черешнев В.А., Шмагель К.В. Иммунология (учебник) — М.: Издательский Дом
"МАГИСТР –ПРЕСС", 2013. – 448 с.

Дополнительная литература
1. Ярилин А.А. Иммунология. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 748 с.
2. Аллергология и иммунология. Национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова,
Н.И. Ильиной. – М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 659 с.
3. Иммунология (практикум). Под ред. Л.В. Ковальчука, Г.А. Игнатьевой,
Л.В. Ганковской. – М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 192 с.
4. Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. Иммунология. Атлас. – М: ГЭОТАР-Медиа,
2011. – 624 с.
5. Buxton B.A. et al. Lippincotts illustrated Q and A rewiew of microbiology and immunology.
1st ed., 2010. – 566 p.
6. Bellanti J. Immunology VI: Clinical applications in Healht and disease. – I Care Press,
2012. – 1064 p.

120
 ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ИММУНОЛОГИИ

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
B1-лимфоцит 75 Антителозависимая клеточная
B2-лимфоцит 75 цитотоксичность 34, 115
B-клеточный рецептор 74 Апоптоз 21, 109
B-лимфоцит 74 Аутоантиген 25
C-реактивный белок 45 Аффинитет 30
Fс-рецептор 39, 42, 43 Аффинность 30
NKT-клетка 70 Базофил 20
NOD-подобный рецептор 15, 40, 41, 42 Белки острой фазы 40
NК-клетки 21 Воспаление 85, 86, 100
Toll-подобный рецептор 44, 88, 99 Врожденный иммунитет 39
T-киллер 53, 107, 109 Гаптен 26
T-клеточный рецептор 62 Главный комплекс
T-лимфоцит 74 гистосовместимости 50, 62
T-регуляторный лимфоцит 68, 69 Гранзим 21
T-хелпер 17 Гранулоцит 20
γδT-клетка 70 Двойная негативная клетка 62
Двойная позитивная клетка 62
Двойное распознавание 62
Авидность 30 Дендритная клетка 19, 107
Агглютинация 33 Дефенсин 28, 44
Адаптивный иммунитет 60 Дифференцировка 13, 63
Адъювант 26 антигензависимая 74
Антигензависимая дифференцировка 74 антигеннезависимая 13, 63
Антигеннезависимая Естественные антитела 40
дифференцировка 13, 63 Естественный киллер 6, 21, 45, 115
Активация комплемента 33, 43 Идиотип 30, 74
Активация лимфоцитов 27, 92 Избыточность 86
Аллерген 27 Изоантиген 25
Аллоантиген 25 Изотип 30
Аллотип 74 Иммунитет 11
Альтернативный путь 44 адаптивный 14
Антагонизм цитокинов 87 врожденный 14, 39
Антиген 24 приобретенный 14
аутологичный 25 Иммунная система 11
тимусзависимый 27 Иммунный ответ 104
тимуснезависимый 27 гуморальный 112
экзогенный 50, 54, 56 Тh1-опосредованный
эндогенный 54 воспалительный 110
Антигенная детерминанта 25 Иммуногенность 26
Антигенность 26 Иммуноглобулин 30
Антигенпрезентирующая клетка 62 Иммунологическая память 12
Антигенраспознающий рецептор 27 Иммунопоэз 13
Антигенсвязывающий сайт 53 Интерлейкин 85
Антитело(а) 30 Интерферон 86
естественные 40 Каскад цитокинов 86
моноклональные 81 Кателицидин 44
118
 ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ

Классический путь 44 комплемента 42

Клетка Купфера 19 лектиновый 40
Клетки памяти 17, 61 маннозный 47
Клеточно-опосредованная мусорщики 14
цитотоксичность 104 паттерн-распознающий 15, 39, 41
Клон лимфоцитов 12 B-клеточный 15
Комплемент 15 Fс 34, 39
Красный костный мозг 13 NOD-подобный 40, 42
Ксеноантиген 24 Toll-подобный 40, 41
Лектиновый путь 44 T-клеточный 62
Лектиновый рецептор 40 Селекция 62
Лизоцим 40 негативная 40, 68
Лимфатический узел 19 отрицательная 67
Лимфоцит 11 положительная 67, 68
цитотоксический 17 В-лимфоцитов 74
B2 75 Т-лимфоцитов 67
В 74 Сеть цитокиновая 86
Т 61 Синапс иммунологический 107
Макрофаг 19 Синергизм цитокинов 86
Маннозный рецептор 47 Система комплемента 39
Маннозосвязывающий лектин 45 Специфичность 12
Моноклональные антитела 81 Суперантиген 27
Моноцит 18 Сывороточный амилоид А 45
Натуральный киллер 16, 21 Тимоцит 66
Нейтрофил 12, 20 Тимус 13
Опсонизация 44 Толероген 26
Паратоп 30 Тучные клетки 21
Патоген-ассоциированный Фагоцит 39
молекулярный паттерн 27 Фагоцитоз 39
Паттерн-распознающий рецептор 15 Фактор некроза опухоли 51
Периферические органы 13 Фактор роста 85, 86
Перфорин 21 Феномен двойного распознавания 62
Перфорин-гранзимовый механизм 21 Фибриноген 45
Плазмоцит 80 Хемокин 86
Плейотропность 86 Хемотаксис 18
Полигенность 51 Центральные органы 13
Полиморфизм 51 Цитокин 85
Презентация 62 Цитокиновая сеть 86
Преципитация 33 Цитотоксический лимфоцит 17
Приобретенный иммунитет 14 Цитотоксичность
Пролиферация 17 антителозависимая клеточная 34
Противомикробные пептиды 39 клеточноопосредованная 107
Проточная цитофлуориметрия 71 Чужеродность 24
Процессинг 50, 54, 56 Щель Бьоркмана 53
Реаранжировка генов 62 Экзогенный антиген 56
Рецептор(ы) Эндогенный антиген 54
антигенраспознающий 15 Эозинофил 20
антигенспецифический 12 Эпитоп 25
119
Основы общей иммунологии
Учебно-методическое пособие для студентов медицинских вузов
Под редакцией Л.В. Ганковской, Л.С. Намазовой-Барановой, Р.Я. Мешковой

Москва
ПедиатрЪ
2014