Вы находитесь на странице: 1из 1174

Кеннет Мерфи ● Кейси Уивер

Kenneth Murphy ● Casey Weaver

ИММУНОБИОЛОГИЯ
по Джанвэю
В учебнике «Иммунобиология по Джанвэю»
подробно рассмотрены различные вопросы
иммунологии, в частности аутоиммунитет,
иммунодефициты, аллергии, отторжение
трансплантата, а также новые подходы
к иммунотерапии опухолей.
Материал основан на новейших представлениях
о взаимодействии макроорганизма с патогенами
и микроорганизмами и полностью переработан
в соответствии с результатами исследований,
особенно в области врожденного иммунитета.
Большое количество цветных иллюстраций
и таблиц поможет читателю изучить и понять
сложные процессы, происходящие в организме,
в том числе в ответ на инфекции.
Данный учебник рассчитан на студентов,
аспирантов и выпускников медицинских вузов,
а также может быть полезен стажерам
и практикующим иммунологам для углубленного
изучения иммунологии.
Условные обозначения, используемые в книге
Кеннет Мерфи ● Кейси Уивер
Kenneth Murphy ● Casey Weaver

ИММУНОБИОЛОГИЯ
по Джанвэю
JANEWAY’S

IMMUNO
­BIOLOGY
9th EDITION

Kenneth Murphy
Washington University School of Medicine, St. Louis
Casey Weaver
University of Alabama at Birmingham, School of Medicine

With contributions by:


Allan Mowat
University of Glasgow
Leslie Berg
University of Massachusetts Medical School
David Chaplin
University of Alabama at Birmingham, School of Medicine

With acknowledgment to:


Charles A. Janeway Jr.
Paul Travers
MRC Centre for Regenerative Medicine, Edinburgh
Mark Walport

Garland Science
Taylor &. Francis Group
NEW YORK AND LONDON
Кеннет Мерфи ● Кейси Уивер
Kenneth Murphy ● Casey Weaver

ИММУНОБИОЛОГИЯ
по Джанвэю

Перевод с английского

Москва
Логосфера
2020
УДК 615.37 Данное издание представляет собой перевод с английского оригинального издания
Janeway’s immunobiology, 9th edition, авторы Kenneth Murphy, Casey Weaver.
ББК 28.074 Перевод опубликован по контракту с издательством Garland Science.
М-527 Издательство Garland Science не несет ответственности за перевод,
выполненный издательством «Логосфера»

Научное редактирование перевода


Игнатьева Галина Алексеевна, доктор медицинских наук,
профессор кафедры иммунологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России
Свитич Оксана Анатольевна, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук,
директор ФГБНУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова
Дьяков Илья Николаевич, кандидат биологических наук,
заведующий лабораторией биосинтеза иммуноглобулинов
ФГБНУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова

Перевод с английского
Андронова Н.В. (глава 14), Быстрицкая Е.П. (главы 6, 9, 12, 15), Дьяков И.Н. (глава 8),
Жигалкина П.В. (главы 6, 16), Игнатьева Г.А. (главы 1, 12, 13, приложение I),
Кукина П.И. (главы 7, 16), Линник Е.В. (глава 11), Никенина Е.В. (главы 2, 12, приложения II-IV),
Снегирева Н.А. (главы 4, 5, 10), Филина А.Б. (глава 3)

М-527 Мерфи, К.
Иммунобиология по Джанвэю / К. Мерфи, К. Уивер; пер. с англ.; под
ред. Г.А. Игнатьевой, О.А. Свитич, И.Н. Дьякова. — М.: Логосфера, 2020. —
1184 с.: ил.: 21,3 см.
ISBN 978-5-98657-070-9
В учебнике «Иммунобиология по Джанвэю» подробно рассмотрены различные
вопросы иммунологии, в частности аутоиммунитет, иммунодефициты, аллергии,
отторжение трансплантата, а также новые подходы к иммунотерапии опухолей.
Материал основан на новейших представлениях о взаимодействии макроорганизма
с патогенами и микроорганизмами и полностью переработан в соответствии с ре­
зультатами исследований, особенно в области врожденного иммунитета. Большое
количество цветных иллюстраций и таблиц поможет читателю изучить и понять
сложные процессы, происходящие в организме, в том числе в ответ на инфекции.
Данный учебник рассчитан на студентов, аспирантов и выпускников медицин­
ских вузов, а также может быть полезен стажерам и практикующим иммунологам
для углубленного изучения иммунологии.
УДК 615.37
ББК 28.074

Предупреждение. Знания и практика в этой области медицины по­ ность несет лечащий врач. Согласно законодательству, даже при
стоянно совершенствуются. По мере того как новые исследования соблюдении условий опубликования информации, ни издатель,
и опыт расширяют наши возможности, могут измениться методы ни авторы, ни редакторы не несут ответственности за любой вред
лечения. Практикующие врачи всегда должны полагаться на соб­ и/или ущерб, нанесенный лицам либо имуществу после примене­
ственный опыт и знания при использовании любой информации ния методов и препаратов, указанных в данном издании.
из этого издания и помнить о своей безопасности и безопасности Все права защищены. Ни одна часть этой публикации не может
других лиц. Следует проверять информацию о процедурах и пре­ быть воспроизведена, размещена в поисковых системах или пере­
паратах, рекомендуемых дозах, способах и длительности введения, дана в какой-либо форме либо электронными или механическими
а также противопоказаниях. За постановку диагноза, определение способами, включая фотокопирование, запись или любую систему
дозы препарата, выбор наилучшего метода лечения пациента и хранения и извлечения информации, без письменного разрешения
принятие всех соответствующих мер безопасности ответствен­ владельца авторских прав.

© 2017 by Garland Science,


Taylor & Francis Group, LLC
ISBN 978-5-98657-070-9 (рус.) © ООО «Логосфера», перевод,
ISBN 978-0-8153-4505-3 (англ.) оформление русского издания, 2020
Содержание

Предисловие...........................................................................................................................................................vii
Благодарности......................................................................................................................................................... ix
Список сокращений............................................................................................................................................... xi

ЧАСТЬ I ВВЕДЕНИЕ В ИММУНОБИОЛОГИЮ И ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

Глава 1 Основные концепции в иммунологии..............................................................................................1


Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты...................................................................... 49
Глава 3 Индуцированные врожденные иммунные ответы...................................................................... 95
ЧАСТЬ II РАСПОЗНАВАНИЕ АНТИГЕНА

Глава 4 Распознавание антигена B-клеточными и T-клеточными рецепторами................................ 173


Глава 5 Формирование рецепторов лимфоцитов для антигенов.........................................................213
Глава 6 Презентирование антигена Т-лимфоцитам................................................................................ 259

ЧАСТЬ III ФОРМИРОВАНИЕ РЕПЕРТУАРА РЕЦЕПТОРОВ ЗРЕЛЫХ ЛИМФОЦИТОВ

Глава 7 Сигнальный путь рецептора лимфоцита..................................................................................... 313


Глава 8 Развитие T-лимфоцитов и B-лимфоцитов................................................................................... 359

ЧАСТЬ IV АДАПТИВНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Глава 9 T-клеточно-опосредованный иммунный ответ......................................................................... 423


Глава 10 Гуморальный иммунный ответ...................................................................................................... 495
Глава 11 Взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета.................................................... 553
Глава 12 Иммунная система слизистых оболочек..................................................................................... 613

ЧАСТЬ V ИММУННАЯ СИСТЕМА В ЗДОРОВОМ ОРГАНИЗМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

Глава 13 Несостоятельность защитных механизмов организма............................................................ 665


Глава 14 Аллергия и аллергические заболевания..................................................................................... 759
Глава 15 Аутоиммунные реакции и трансплантация................................................................................ 813
Глава 16 Манипулирование иммунным ответом....................................................................................... 883

ПРИЛОЖЕНИЯ
I Иммунологические методы.......................................................................................................... 945
II CD-маркеры................................................................................................................................... 1001
III Цитокины и рецепторы для цитокинов.................................................................................... 1031
IV Хемокины и рецепторы для хемокинов................................................................................... 1039
Биографии......................................................................................................................................................... 1043
Иллюстрации...................................................................................................................................................... 1045
Словарь терминов............................................................................................................................................ 1047
Предметный указатель..................................................................................................................................... 1103
vii

Предисловие

Данный учебник «Иммунобиология по Джанвэю» обеспечивающими переключение изотипов им­


рассчитан на студентов, аспирантов и выпускни­ муноглобулинов и возрастание аффинности ан­
ков медицинских вузов. Также он может быть по­ тител по мере развития иммунного ответа (гла­
лезен стажерам и практикующим иммунологам ва 10). В главе 11 показана взаимосвязь врожден­
для углубленного изучения иммунологии. ного иммунного ответа и адаптивного иммунного
Изложение материала в этой книге ориенти­ ответа на патогены с точки зрения концепции эф­
ровано на процессы, происходящие в организме, фекторных модулей, а также приведена новая
в том числе в ответ на инфекции. Этим иммуно­ информация о T-клетках памяти, локализован­
логия отличается от микробиологии. В учебни­ ных в тканях. В главе 12 рассмотрены и обновле­
ке подробно рассмотрены такие аспекты имму­ ны данные из области иммунологии, изучающей
нологии, как аутоиммунитет, иммунодефициты, иммунную систему слизистых оболочек.
аллергии, отторжение трансплантата, новые под­ В части V (главы 13-16), посвященной пер­
ходы к иммунотерапии опухолей. Эти аспекты вичным и вторичным иммунодефицитам, мы су­
мы описываем также в нашей книге «Клиническая щественно обновили материал, включая инфор­
иммунология» (Case Studies in Immunology), где мацию о терапии инфекционных заболеваний
приводим примеры иммуноопосредованных за­ при «уклонении» патогена от иммунного ответа,
болеваний. В данном учебнике специальные сим­ а также информацию о ВИЧ-инфекции и СПИДе
волы на полях указывают связь концепций фун­ (глава 13). В главе 14 более детально рассмотре­
даментальной иммунологии с клиническими слу­ ны аллергии и аллергические заболевания, в гла­
чаями. ве 15 — аутоиммунные заболевания и иммунные
В 9-м издании мы сохранили структуру пре­ аспекты трансплантации. В главе 16 приведены
дыдущих изданий: 5 частей и 16 глав, содержа­ данные о недавних открытиях в области методов
ние которых существенно обновили, удалив из­ иммунотерапии опухолей, включая блокаду им­
быточный материал и добавив 100 дополнитель­ мунных контрольных точек и конструирование
ных рисунков. химерных рецепторов для антигенов на поверх­
В части I (главы 1-3) изложена современная ности T-лимфоцита для терапии.
информация о механизмах распознавания пато­ В приложении I «Иммунологические методы»
генов врожденным иммунитетом, приведены дан­ мы добавили описание таких новых технологий,
ные о врожденных лимфоидных клетках и сфор­ как СШЗРН/СазЭ, масс-спектрометрия и проте­
мулирована концепция иммунных эффекторных омика.
модулей. Существенно обновлен материал по ци­ Новым в работе над этим изданием стала прак­
токинам (главы 3 и И). тика интерактивного взаимодействия со студен­
В части II (главы 4-6) добавлена новая ин­ тами, слушающими наши лекции и/или прохо­
формация о механизмах распознавания антиге­ дящими специальную практику по иммунологии.
нов yöT-лимфоцитами и об участии фермента ин­ Мы учли их критические замечания в планиро­
дуцируемой активацией цитидиндезаминазы в вании ряда глав и приложений П-ГУ и надеемся,
переключении изотипов иммуноглобулинов. что 9-е издание продолжит вдохновлять студен­
В части III (главы 7 и 8) существенно обнов­ тов к изучению трудных вопросов в области им­
лен материал об участии интегринов в активации мунологии.
клеток, механизмов реорганизации цитоскелета Мы будем благодарны читателям, которые по­
и проведении сигналов с участием молекул Akt и делятся с нами своим мнением об учебнике, и при­
mTOR. глашаем к дискуссии, которая может оказаться по­
В части IV (главы 9-12) мы обновили мате­ лезной для всех, кому интересна иммунология.
риал по субпопуляциям T-лимфоцитов CD4+ Полезного всем чтения!
(глава 9), включили данные по фолликулярным
хелперным T-лимфоцитам (TFH-лимфоцитам),
которые взаимодействуют с B-лимфоцитами, Кеннет Мерфи, Кейси Уивер
Благодарности

Мы признательны экспертам, которые прочли Medicine; Juan Carlos Zuniga-Pflücker, University


предыдущее издание учебника и поделились с of Toronto.
нами бесценными советами, пригодившимися в Глава 9: Francis Carbone, University of Mel­
работе над 9-м изданием. bourne; Shane Crotty, La Jolla Institute of Allergy
Глава 2: Teizo Fujita, Fukushima Prefectural Gen­ and Immunology; Bill Heath, University of Mel­
eral Hygiene Institute; Thad Stappenbeck, Washing­ bourne, Victoria; Marc Jenkins, University of Min­
ton University; Andrea J. Tenner, University of Cal­ nesota; Alexander Rudensky, Memorial Sloan Ket­
ifornia, Irvine. tering Cancer Center; Shimon Sakaguchi, Osaka
Глава 3: Shizuo Akira, Osaka University; Mary University.
Dinauer, Washington University in St. Louis; Lewis Глава 10: Michael Cancro, University of Pennsyl­
Lanier, University of California, San Francisco; Ga­ vania School of Medicine; Ann Haberman, Yale Uni­
briel Nunez, University of Michigan Medical School; versity School of Medicine; John Kearney, Univer­
David Raulet, University of California, Berkeley; sity of Alabama at Birmingham; Troy Randall, Uni­
Caetano Reis e Sousa, Cancer Research UK; Ta- versity of Alabama at Birmingham; Jeffrey Ravetch,
datsugu Taniguchi, University of Tokyo; Eric Vivier, Rockefeller University; Haley Tucker, University of
Université de la Méditerranée Campus de Luminy; Texas at Austin.
Wayne Yokoyama, Washington University. Глава 11: Susan Kaech, Yale University School of
Глава 4: Chris Garcia, Stanford University; Ellis Medicine; Stephen McSorley, University of Califor­
Reinherz, Harvard Medical School; Robyn Stanfield, nia, Davis.
The Scripps Research Institute; Ian Wilson, The Глава 12: Nadine Cerf-Bensussan, Université
Scripps Research Institute. Paris Descartes-Sorbonne, Paris; Thomas MacDon­
Глава 5: Michael Lieber, University of Southern ald, Barts and London School of Medicine and Den­
California Norris Cancer Center; Michel Neuberger, tistry; Maria Rescigno, European Institute of On­
University of Cambridge; David Schatz, Yale Uni­ cology; Michael Russell, University at Buffalo; Thad
versity School of Medicine; Barry Sleckman, Wash­ Stappenbeck, Washington University.
ington University School of Medicine, St. Louis; Глава 13: Mary Collins, University College Lon­
Philip Tucker, University of Texas, Austin. don; Paul Goepfert, University of Alabama at Bir­
Глава 6: Sebastian Amigorena, Institut Curie; Si- mingham; Paul Klenerman, University of Oxford;
amak Bahram, Centre de Recherche d’immunologie Warren Leonard, National Heart, Lung, and Blood
et d’Hematologie; Peter Cresswell, Yale University Institute, NIH; Luigi Notarangelo, Boston Children’s
School of Medicine; Mitchell Kronenberg, La Jolla In­ Hospital; Sarah Rowland-Jones, Oxford University;
stitute for Allergy & Immunology; Philippa Marrack, Harry Schroeder, University of Alabama at Birming­
National Jewish Health; Hans-Georg Rammensee, ham.
University of Tuebingen, Germany,Jose Villadangos, Глава 14: Cezmi A. Akdis, Swiss Institute of Aller­
University of Melbourne; Ian Wilson, The Scripps gy and Asthma Research; Larry Borish, University of
Research Institute. Virginia Health System; Barry Kay, National Heart
Глава 7: Oreste Acuto, University of Oxford; and Lung Institute; Harald Renz, Philipps Univer­
Francis Chan, University of Massachusetts Medical sity Marburg; Robert Schleimer, Northwestern Uni­
School; Vigo Heissmeyer, Helmholtz Center Munich; versity; Dale Umetsu, Genentech.
Steve Jameson, University of Minnesota; Pamela L. Глава 15: Anne Davidson, The Feinstein Institute
Schwartzberg, NIH; Art Weiss, University of Califor­ for Medical Research; Robert Fairchild, Cleveland
nia, San Francisco. Clinic; Rikard Holmdahl, Karolinska Institute; Fadi
Глава 8: Michael Cancro, University of Pennsyl­ Lakkis, University of Pittsburgh; Ann Marshak-Roth­
vania School of Medicine; Robert Carter, University stein, University of Massachusetts Medical School;
of Alabama; Ian Crispe, University of Washington; Carson Moseley, University of Alabama at Birming­
Kris Hogquist, University of Minnesota; Eric Huse- ham; Luigi Notarangelo, Boston Children’s Hospital;
by, University of Massachusetts Medical School; Noel Rose, Johns Hopkins Bloomberg School of Pub­
Joonsoo Kang, University of Massachusetts Med­ lic Health; Warren Shlomchik, University of Pitts­
ical School; Ellen Robey, University of California, burgh School of Medicine; Laurence Turka, Harvard
Berkeley; Nancy Ruddle, Yale University School of Medical School.
X Благодарности

Глава 16: James Crowe, Vanderbilt Universi­ Silberger, University of Alabama at Birmingham;Je/-
ty; Glenn Dranoff, Dana-Farber Cancer Institute; frey Singer, University of Alabama at Birmingham;
Thomas Gajewski, University of Chicago; Carson Deepica Stephen, University of Manchester; Mayra
Moseley, University of Alabama at Birmingham; Cruz Tleugabulova, University of Toronto.
Caetano Reis e Sousa, Cancer Research UK. Мы рады, что работали с группой редакторов
Приложение I: Lawrence Stem, University of из издательства Garland Science и нашли с ни­
Massachusetts Medical School. ми полное взаимопонимание. Особая благодар­
Мы благодарны Allan Mowat за профессио­ ность главному редактору Monica Toledo, которая
нальную экспертизу главы 12. координировала весь проект и направляла на­
В работе над этой книгой принимали участие шу совместную работу в нужном направлении.
также два новых автора — David Chaplin и Leslie Мы благодарны ее помощникам Allie Bochicchio
Berg. D. Chaplin существенно улучшил главу 14, и Claudia Acevedo-Quinones. Наша большая бла­
проанализировав соответствие клинической и годарность издателю Denise Schanck, которая уча­
фундаментальной иммунологии в освещаемых ствовала в продвижении проекта.
вопросах. L. Berg на экспертном уровне прорабо­ Как и в предыдущих изданиях, MattMcClements
тала данные по передаче сигнала, приведенные в со свойственными ему гениальностью и терпени­
главах 7 и 8, а также приложение I. ем преобразовывал наши авторские схемы в пре­
Мы признательны и студентам: Alina Petris, красные иллюстрации.
University of Manchester; Carlos Briseno, Washing­ Мы благодарим нашего нового редактора Eliz­
ton University in St. Louis; Daniel DiToro, Univer­ abeth Zayetz, которая заменила редактора Eleanor
sity of Alabama at Birmingham; Vivek Durai, Wash­ Lawrence и прекрасно справилась со своей рабо­
ington University in St. Louis; Wilfredo Garcia, той. Мы благодарны также их коллегам Teresa и
Harvard University; Nichole Escalante, University Cindy Lou.
of Toronto; Kate Jackson, University of Manchester; Мы благодарим Adam Sendroff, который обе­
Isil Mirzanli, University of Manchester; Carson Mo­ спечивал распространение информации о данной
seley, University of Alabama at Birmingham; Daniel книге среди иммунологов по всему миру.
Список сокращений

В алфавитном порядке английского языка


6-TG 6-thioguanine 6-тиогуанин
7-AAD 7-aminoactinomycin D 7-аминоактиномицин D
α-GalCer α-galactoceramide α-галактоцерамид
АВС ATP-binding cassette АТФ-связывающая «кассета»
ADCC antibody-dependent cellmediated cytotoxicity антителозависимая клеточная цитотоксичность
ADRP adipose differentiation related protein белок, связанный с адипозной дифференцировкой
AGM aorta-gonad-mesonephros аорта-гонад-мезонефрос
AhR aryl hydrocarbon receptor арил-гидрокарбоновый рецептор
AID activation-induced cytidine deaminase индуцируемая активацией цитидиндезаминаза
AIDS acquired immunodeficiency syndrome синдром приобретенного иммунодефицита
AIM2 (protein) absent in melanoma 2 (белок) 2, отсутствующий при меланоме
AIRE autoimmune regulator аутоиммунный регулятор
AMP adenosine monophosphate аденозинмонофосфат
AP-1 activator protein 1 белок-активатор 1
Apaf-1 apoptotic protease activating factor 1 фактор активации апоптотической протеазы 1
APAR agnathan paired receptors resembling Ag спаренные рецепторы бесчелюстных, напоминающие
receptors рецепторы для антигенов
APC antigenpresenting cell антигенпредставляющая клетка
APECED autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis- аутоиммунная полиэндокринопатия, кандидоз,
ectodermal dystrophy эктодермальная дистрофия
APL altered peptide ligand измененный пептидный лиганд
APOBEC-1 apolipoprotein B mRNA editing catalytic каталитический полипептид-1, «редактирующий»
polypeptide 1 мРНК аполипопротеина
APRIL a proliferation-inducing ligand индуцирующий пролиферацию лиганд
ATM ataxia telangiectasia mutated атаксия-телеангиэктазия, обусловленная мутациями
ATC antigen transporting cell антигенприносящая клетка
ATP adenosine triphosphate аденозинтрифосфат
ATPasa adenosine triphosphatase аденозинтрифосфатаза
BAFF B-cell activating factor belonging to the TNF фактор семейства TNF, активирующий B-лимфоциты
family
BALT bronchus-associated lymphoid tissues лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой
оболочкой бронхов
BCG bacille Calmette-Guérin бацилла Кальметта-Герена
BCMA B-cell maturation antigen B-клеточный антиген созревания
BCR B-cell receptor B-клеточный рецептор
BDCA-2 blood dendritic cell antigen 2 антиген 2 дендритных клеток
bir baculoviral inhibitory repeat бакуловирусный ингибирующий повтор
BLC B-lymphocyte chemokine хемокин B-лимфоцитов
BLNK B-cell linker protein линкерный белок B-лимфоцитов
BLyS B-lymphocyte stimulator стимулятор B-лимфоцитов
BM basement membrane базальная мембрана
ВМZ-лимфоцит marginal zone B cell B-лимфоцит маргинальной зоны
BSAP B-cell specific activator protein специфический белок-активатор B-лимфоцитов
BST2 bone marrow stromal antigen стромальный антиген костного мозга
Btk Bruton’s tyrosine kinase тирозинкиназа Брутона
BTLA B and T lymphocyte attenuator аттенюатор B- и T-лимфоцитов
C-домен constant Ig domain константный домен
XII Список сокращений

C-конец carboxy terminus карбоксиконец


C-область constant region константная область
C1INH C1 inhibitor ингибитор C1
C4BP C4b-binding protein белок, связывающий C4b
CAD caspase-activated DNase ДНКаза, активированная каспазой
CAM cell-adhesion molecule молекула клеточной адгезии
cAMP cyclic adenosine monophosphate циклический аденозинмонофосфат
CAR chimeric antigen receptor химерный рецептор для антигенов
CARD caspase activation and recruitment domain домен активации и рекрутирования каспазы
CCL2 C-C motif ligand 2 лиганд 2 мотива C-C
CCP complement control protein белок, контролирующий систему комплемента
CD62E E-selectin E-селектин
CD62L L-selectin L-селектин
CD62P P-selectin P-селектин
CDA cytidine deaminase activity цитидиндезаминазная активность
cDC conventional (or classical) dendritic cell обычная (или классическая) дендритная клетка
c-di-AMP cyclic diadenylate monophosphate циклический диаденилатмонофосфат
c-di-GMP cyclic diguanylate monophosphate циклический дигуанилатмонофосфат
CDN cyclic dinucleotides циклический динуклеотид
cDNA complementary DNA комплементарная ДНК
CDR complementarity-determining region регион, определяющий комплементарность
CEA carcinoembryonic antigen карциноэмбриональный антиген
CFSE carboxyfluorescein succinimidyl ester карбоксифлюоресцеин сукцинимидиловый эфир
cGAMP cyclic guanosine monophosphate-adenosine циклический гуанозинмонофосфат-
monophosphate аденозинмонофосфат
CGD chronic granulomatous disease хроническая гранулематозная болезнь
CGRP calcitonin gene-related peptide пептид, родственный гену кальцитонина
cIAPl cellular inhibitor of apoptosis 1 клеточный ингибитор апоптоза 1
CIITA MHC class II transactivator трансактиватор MHC класса II
CIIV MHC class II vesicle везикула MHC класса II
CINCA chronic infantile neurologic cutaneous and хронический детский синдром с неврологическими,
articular syndrome кожными и суставными симптомами
CK2 casein kinase 2 казеинкиназа 2
CLA cutaneous lymphocyte antigen кожный лимфоцитарный антиген
CLIP class II-associated invariant chain peptide класс II-ассоциированная инвариантная пептидная цепь
CLP common lymphoid progenitor общая лимфоидная клетка-предшественник
cSMAC central supramolecular activation complex центральный надмолекулярный комплекс активации
CMC chronic mucocutaneous candidiasis хронический кожно-слизистый кандидоз
CML chronic myeloid leukemia хроническая миелоцитарная лейкемия
CMP common myeloid progenitor общая миелоидная клетка-предшественник
CMV cytomegalovirus цитомегаловирус
CNS central nervous system центральная нервная система
CpG cytosine-phosphate-guanine цитозин-фосфат-гуанин
CPN carboxypeptidase N карбоксипептидаза N
CR complement receptor рецептор для компонентов системы комплемента
CRAC calcium release-activated calcium channel активируемый кальцием кальциевый канал
CRD carbohydrate-recognition domain углеводраспознающий домен
CRISPR cluster regularly interspaced palindromic короткие палиндромные повторы нуклеотидов,
repeates собранные в регулярные кластеры
CRP C-reactive protein C-реактивный белок
CsA cyclosporin A циклоспорин A
Csk C-terminal Src kinase C-концевая киназа Src
CSP circumsporozoite antigen антиген циркумспорозоита
Список сокращений

CstF cleavage stimulation factor фактор стимуляции расщепления


cTEC epithelial cell of the thymic cortex эпителиальная клетка кортикального вещества тимуса
CTL cytotoxic T-lymphocyte цитотоксический T-лимфоцит
CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 белок 4, ассоциированный с цитотоксическими
T-лимфоцитами
CTLD C-type lectin domain домен лектина типа C
CVID common variable immunodeficiency общий вариабельный иммунодефицит
DAF decay-accelerating factor фактор, ускоряющий распад
DAG diacylglycerol диацилглицерин
DAMP damage-associated molecular pattern молекулярный паттерн, ассоциированный
с повреждением
DC-SIGN dendritic cell-specific ICAM3-grabbing non- молекула лектина на мембране дендритных клеток,
integrin связывающаяся с высокой аффинностью с ICAM-3
DD death domain домен смерти
DDX41 DEAD box polypeptide 41 полипептид 41 DEAD бокса
DED death effector domain эффекторный домен смерти
dETC dendritic epidermal T-cell дендритный эпидермальный T-лимфоцит
DISC death-inducing signaling complex сигнальный комплекс, индуцирующий гибель клетки
DLI donor lymphocyte infusion инфузия донорских лимфоцитов
DN double-negative cell дважды негативная клетка
DNA deoxyribonucleic acid дезоксирибонуклеиновая кислота
DNA-PK DNA-dependent protein kinase ДНК-зависимая протеинкиназа
DNA-PKcs DNA protein-kinase catalytic subunit каталитическая субъединица протеинкиназы ДНК
DNase deoxyribonuclease дезоксирибонуклеаза
DNFB dinitrofluorobenzene динитрофлюоробензен
dNTP limiting the intracellular pool of лимитирование внутриклеточного пула
deoxynucleotides дезоксинуклеотидов
defective ribosomal product дефектный рибосомальный продукт
DSBR double-strand break repair репарация двухцепочечного разрыва
Dscam Down syndrome cell adhesion molecule молекула клеточной адгезии, связанная с синдромом
Дауна
Dsg-3 desmoglein-3 десмоглеин 3
dsRNA double-stranded RNA двухцепочечная РНК
DTP diphtheria, pertussis and tetanus комбинированная вакцина против дифтерии, столбняка
и коклюша
EAE experimental autoimmune encephalomyelitis экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит
EBF early B-cell factor ранний B-клеточный фактор
EBNA-1 Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 нуклеарный антиген 1 вируса Эпштейна-Барр
EBV Epstein-Barr virus вирус Эпштейна-Барр
EC epithelial cells эпителиальные клетки
EGF epidermal growth factor эпидермальный фактор роста
eGFP enhanced GFP усиленный зеленый флуоресцентный белок
eIF eukaryotic initiation factor эукариотический фактор инициации
ELISA enzyme-linked immunosorbent assay иммуноферментный анализ
ELISPOT enzyme-linked immunosorbent spots метод иммуноферментных «пятен»
EPCR endothelial protein C receptor эндотелиальный рецептор белка C
Epo erythropoietin эритропоэтин
ER endoplasmic reticulum эндоплазматический ретикулум
ERAAP endoplasmic reticulum aminopeptidase аминопептидаза эндоплазматического ретикулума,
associated with antigen processing ассоциированная с процессингом антигенов
ERAD endoplasmic reticulum-associated protein разрушение белка в эндоплазматическом ретикулуме
degradation
Erk extracellular signal-related kinase внеклеточная сигнально-регулируемая киназа
ES embryonic stem cell эмбриональная стволовая клетка
xiv Список сокращений

Fab fragment antigen binding антигенсвязывающий фрагмент


FACS fluorescence-activated cell sorter проточная микроцитофлюорометрия
FAD flavin adenin dinucleotide флавинадениндинуклеотид
FADD Fas-associated protein via death domain Fas-ассоциированный белок, содержащий домен смерти
FasL Fas ligand Fas-лиганд
Fc fragment crystallizable константная область (кристаллизующийся фрагмент)
FCAS familial cold autoinflammatory syndrome семейный аутовоспалительный холодовой синдром
FcR Fc receptor Fc-рецептор
FcRn neonatal Fc receptor неонатальный Fc-рецептор
FcyRIII Fc receptor specific for IgG Fc-рецептор, специфичный к IgG
FcεRI Fc receptors specific for IgE Fc-рецептор, специфичный к IgE
FDA Food and Drug Administration Управление по санитарному надзору за пищевыми
продуктами и медикаментами
FDC follicular dendritic cell фолликулярная дендритная клетка
fHbp factor H binding protein белок, связывающий фактор H
FHL familial hemophagocytic lymphohistiocytosis семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
FITC fluorescein isothiocyanate флюоресцеин изотиоцианат
FKBP FK-binding protein FK-связывающий белок
FMF familial mediterranean fever семейная средиземноморская лихорадка
FR framework region каркасный участок
FREP fibrinogen-related protein фибриногеноподобный белок
FSCS fluorescence-activated cell sorter активированный флуоресценцией сортер клеток
GA Golgi apparatus аппарат Гольджи
GAD glutamic acid decarboxylase глутаматдекарбоксилаза
GALT gut-associated lymphoid tissue лимфоидная ткань, ассоциированная с желудочно-
кишечным трактом
GTPase-activating protein белок, активирующий GTP-азу
GC germinal center зародышевый центр
G-CSF granulocyte colony-stimulating factor гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
GDP guanosine diphosphate гуанозиндифосфат
GEF guanine-nucleotide exchange factor фактор обмена гуанинового нуклеотида
GFP green fluorescent protein зеленый флюоресцирующий белок
GILT IFN-γ-induced lysosomal thiol reductase IFN-γ-индуцированная лизосомальная тиол-редуктаза
GM-CSF granulocyte-macrophage colony stimulating гранулоцитарно-макрофагальный
factor колониестимулирующий фактор
GNBP gram-negative binding protein белок, связывающий грамотрицательные бактерии
GPCR G-protein-coupled receptor G-белок-связанный рецептор
GPI glycosylphosphatidylinositol гликозилфосфатидилинозитол
gRNA guide RNA молекула РНК, получившая название «гида»
GSK3 glycogen synthase kinase 3 гликогенсинтаза киназа 3
GTP guanosine triphosphate гуанозинтрифосфат
GWAS genom-wide association study исследование полногеномных ассоциаций
H-l/2 histocompatibility 1/2 гистосовместимость 1/2
HAART highly active antiretroviral therapy высокоактивная антиретровирусная терапия
HAE hereditary angioedema наследственный ангионевротический отек
HBV virus hepatitis B вирус гепатита B
H-цепь heavy chain тяжелая цепь
hcIgG heavy-chain-only IgG иммуноглобулин, состоящий только из тяжелых цепей
HCMV human cytomegalovirus цитомегаловирус человека
HCV virus hepatitis C вирус гепатита C
HDAC histone deacetylase деацетилаза гистонов
HEL hen egg-white lysozyme лизоцим белка куриного яйца
HEV high endothelial venules венулы с высоким эндотелием
Список сокращений

HGPRT enzyme hypoxanthine:guanine phosphoribosyl фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозил­


transferase трансферазы
HHV8 human herpesvirus 8 вирус герпеса человека 8-го типа
HIES hyper-IgE syndrome гипер-IgE синдром
HIP/PAP hepatocarcinoma intestine-pancreas/ гепатокарцинома-кишечно-поджелудочный/
pancreatitis-associated protein панкреатитсвязанный белок
HIV human immunodeficiency virus вирус иммунодефицита человека
HLA human leukocyte antigen антиген лейкоцитов человека
HLH hemophagocytic lymphohistiocytic syndrome гемофагоцитарный лимфогистиоцитарный синдром
HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzyme A 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A
HPV human papilloma virus вирус папилломы человека
HSA heat stable antigen термостабильный антиген
HSCT hematopoietic stem-cell transplantation трансплантация донорских стволовых кроветворных
клеток
HSV herpes simplex virus вирус простого герпеса
HV hypervariable region гипервариабельный участок
HVEM herpesvirus entry molecule молекула, обеспечивающая проникновение
герпесвирусов
IBD inflammatory bowel disease воспалительное заболевание кишечника
ICAD inhibitor of caspase-activated DNase ингибитор ДНКазы, активированной каспазой
ICAM intercellular adhesion molecule молекула межклеточной адгезии
ICOS inducible co-stimulator индуцибельный костимулятор
ICOSL ICOS ligand лиганд ICOS
IDO indoleamine 2,3-dioxygenase индоламин 2,3-диоксигеназа
iE-DAP γ-glutamyl diaminopimelic acid γ-глутамилдиаминопимелиновая кислота
IEL intraepithelial lymphocyte интраэпителиальный лимфоцит
IFI16 interferon inducible protein 16 IFN-индуцируемый белок 16
IFIT IFN-induced protein with tetratricoid repeats IFN-индуцируемый белок с тетратрикоидными
повторами
IFITM interferon-induced transmembrane protein трансмембранный белок,
индуцируемый интерфероном
IFN interferon интерферон
Ig immunoglobulin иммуноглобулин
Ig-подобный immunoglobulin-like domain иммуноглобулиноподобный домен
домен
IgNAR immunoglobulin new antigen receptor новый рецептор иммуноглобулинов для антигенов
IKK inhibitor of κB kinase ингибитор κB киназы
IL interleukin интерлейкин
IL-7R IL-7 receptor рецептор для IL-7
IL-7Rα α subunit of the IL-7 receptor α-субъединица рецептора для IL-7
ILC innate lymphoid cell врожденная лимфоидная клетка
iNKT invariant NKT cell инвариантная NKT-клетка
IP3 inositol trisphosphate инозитолтрифосфат
IPC interferon-producing cell клетка, продуцирующая интерферон
IPEX immune dysregulation, polyendocrinopathy, сцепленная с X-хромосомой иммунная дисрегуляция,
enteropathy, X-linked полиэндокринопатия, энтеропатия
IPV inactivated poliovirus vaccine инактивированная полиовирусная вакцина
Ir immune response иммунный ответ
IRES internal ribosome entry site сайт внутренней посадки рибосомы
IRF interferon regulatory factor интерферон-регуляторный фактор
IRGM3 immunity-related GTPase family M protein 3 связанный с иммунитетом белок 3 семейства GTP-аз M
ISCOM immune stimulatory complex иммуностимуляторный комплекс
ITAM immunoreceptor tyrosine-based activation motif мотив активации иммунного рецептора на основе
тирозина
XVI Список сокращений

ITIM immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif мотив ингибирования иммунного рецептора на основе
тирозина
iTreg induced regulatory T cells индуцированные регуляторные T-лимфоциты
ITSM immunoreceptor tyrosine-based switch motif мотив переключения иммунного рецептора на основе
тирозина
IVIG intravenous immunoglobulin внутривенный иммуноглобулин
JAK Janus kinase янус-киназа
JAK1 Janus-associated kinase 1 янус-ассоциированная киназа 1
JNK c-Jun N-terminal kinase c-Jun N-концевая киназа
KIR killer cell immunoglobulin-like receptor иммуноглобулиноподобный рецептор киллерной
клетки
KLR killer cell lectin-like receptor лектиноподобный рецептор киллерной клетки
KSHV Kaposi sarcoma herpesvirus герпесвирус саркомы Капоши
KSR kinase suppressor of Ras супрессор киназы Ras
LAD leukocyte adhesion deficiency дефицит адгезии лейкоцитов
LAIR leukocyte-associated immunoglobulin-like иммуноглобулиноподобный рецептор, связанный
receptor с лейкоцитами
LAMP lysosome-associated membrane protein лизосома-ассоциированный мембранный белок
LAT linker for activated T cells линкер для активированных T-лимфоцитов
L-цепь light chain легкая цепь
LCMV lymphocytic choriomeningitis virus вирус лимфоцитарного хориоменингита
LFA leukocyte functional antigen лейкоцитарный функциональный антиген
li invariant chain инвариантная цепь
LILRB1 leukocyte immunoglobulin-like receptor лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный
subfamily B member 1 рецептор B-1
LIP22 leupeptin-induced peptide 22 лейпептин-индуцированный пептид 22
LIR leukocyte inhibitory receptor ингибирующий рецептор лейкоцитов
LLO listeriolysin O листериолизин O
LP lamina propria собственная пластинка
LPAM-1 lymphocyte Peyer’s patch adhesion molecule молекула адгезии лимфоцитов пейеровой бляшки
LPS lipopolysaccharide липополисахарид
LRC leukocyte receptor complex рецепторный комплекс лейкоцитов
LRR leucine-rich repeat богатый лейцином повтор
LT lymphotoxin лимфотоксин
LTi lymphoid tissue inducer индуктор лимфоидной ткани
LTR long terminal repeat длинный концевой повтор
M cells microfold cell микроскладчатая клетка
mAb monoclonal antibody моноклональное антитело
MAC membrane-attack complex мембраноатакующий комплекс
MAdCAM-1 mucosal cell-adhesion molecule-1 молекула клеточной адгезии 1 слизистых оболочек
MAGE melanoma-associated antigen меланома-ассоциированный антиген
MAIT mucosal associated invariant T cell инвариантный T-лимфоцит слизистых оболочек
MALT mucosa-associated lymphoid tissue лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми
оболочками
MAMP microbe-associated molecular pattern микроб-ассоциированный молекулярный паттерн
MAPK mitogen-activated protein kinase митоген-активированная протеинкиназа
MARCH-1 membrane-associated ring finger (C3HC4) 1 мембрана-ассоциированный кольцевой «пальчик» 1
MASP MBL-associated serine protease MBL-связанная сериновая протеаза
MAVS mitochondrial antiviral signaling protein митохондриальный противовирусный сигнальный
белок
MBL mannose binding lectine маннозосвязывающий лектин
MBP myelin basic protein основный белок миелина
MCC mucosal mast cell тучная клетка слизистых оболочек
MCCT connective tissue mast cell соединительнотканная тучная клетка
Список сокращений xvii

MCP membrane cofactor of proteolysis мембранный кофактор протеолиза


M-CSF macrophage-colony stimulating factor макрофагально-колониестимулирующий фактор
MDA-5 melanoma differentiation-associated 5 антиген 5, связанный с дифференцировкой меланомы
MDP muramyl dipeptide мурамилдипептид
MDSC myeloid-derived suppressor cell миелоидная супрессорная клетка
MEC mucosal epithelial chemokine хемокин, ассоциированный с эпителием слизистых
оболочек
MEP cell with erythroid potential клетка с эритроидным потенциалом
MHC major histocompatibility complex главный комплекс гистосовместимости
mlg membrane immunoglobulin мембранная форма иммуноглобулина
MIIC MHC class II compartment компартмент MHC класса II
Ml minor lymphocyte минорный лимфоцит
MLR mixed lymphocyte reaction смешанная реакция лимфоцитов
Mls minor lymphocyte stimulating минорный антиген, стимулирующий лимфоцит
MMCP-1 mucosal mast cell protease протеаза мукозальных тучных клеток
MMP matrix metalloproteinase матриксная металлопротеиназа
MMR measles, mumps, rubella корь, эпидемический паротит, краснуха (вакцина)
MPM mannosyl-β1 -phosphomycoketide маннозил-β1 -фосфомикокетид
MPO myeloperoxidase миелопероксидаза
MPP multipotent progenitor мультипотентная клетка-предшественник
MR mannose receptor рецептор для маннозы
MRE11A meitotic recombination 11 homolog a гомолог 11а мейотической рекомбинации
mRNA messenger RNA матричная рибонуклеиновая кислота
MS mass spectrometer масс-спектрометр
MTase 2’-O- methyltransferase 2’-O-метилтрансфераза
Mtb Mycobacterium tuberculosis микобактерия туберкулеза
MTOC microtubule-organizing center центр, организующий микротрубочки
mTOR mammalian target of rapamycin мишень рапамицина в клетках млекопитающих
MZ marginal zone маргинальная зона
N amino terminus аминоконец
NADPH nicotinamide adenine dinucleotide phosphate никотинамидадениндинуклеотидфосфат
NALT nasal-associated lymphoid tissue лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой
оболочкой носа
NBD N-terminal nonamer binding domain N-концевой нонамер-связывающий домен
NBT nitroblue tetrazolium нитросиний тетразолий
NCR natural cytotoxicity receptor рецептор нормальной цитотоксичности
NEMO nuclear factor-kappa B essential modulator эссенциальный модулятор ядерного фактора каппа В
NET neutrophil extracellular trap внеклеточная ловушка нейтрофилов
NFAT nuclear factor of activated T cells ядерный фактор активированных T-лимфоцитов
NFκB nuclear factor-kappa B ядерный фактор каппа B
NHEJ nonhomologous end joining соединение негомологичных концов ДНК
NIK NFκB-inducing kinase NFκB-индуцирующая киназа
NK-клетка natural killer cell нормальная киллерная клетка
NKC NK receptor complex рецепторный комплекс NK-клетки
NKT-клетка natural killer T cell T-лимфоцит с функцией NK-клетки
NLR NOD-like receptor NOD-подобный рецептор
NO nitric oxide оксид азота
NOD nucleotide-binding oligomerization domain нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации
NOS NO synthase NO синтаза
NP nucleoprotein нуклеопротеин
NS1 nonstructural protein 1 неструктурный белок 1
NT N-terminal N-концевой
nTreg-лимфоцит natural regulatory T cell нормальный регуляторный T-лимфоцит
XVIII Список сокращений

NY-ESO-1 New York esophageal squamous cell carcinoma 1 нью-йоркская плоскоклеточная карцинома пищевода 1
pA polyadenylation полиаденилирование
PAF3 platelet-activating factor фактор активации тромбоцитов
PAGE polyacrylamide gel electrophoresis электрофорез в полиакриламидном геле
PALS periarteriolar lymphoid sheath периартериолярная лимфоидная муфта
PAM protospacer adjacent motif последовательность, прилегающая к протоспейсеру
PAMP pathogen-associated molecular pattern патоген-ассоциированный молекулярный паттерн
PAP prostatic acid phosphatase простатическая фракция кислой фосфатазы
PAPA pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and пиогенный артрит, гангренозная пиодермия и акне
acne
PBMC peripheral blood mononuclear cell мононуклеарная клетка
PD-1 programmed death-1 запрограммированная гибель 1
pDC plasmacytoid dendritic cell плазмоцитоидная дендритная клетка
PDK1 phosphoinositide-dependent protein фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1
kinase-1
PD-L1 programmed death ligand-1 лиганд-1 запрограммированной гибели 1
PD-L2 programmed death ligand-2 лиганд-2 запрограммированной гибели
PE phycoerythrin фикоэритрин
PEFR peak expiratory flow rate пиковая скорость выдоха
PerCP peridinin chlorophyll protein комплекс перидинин-хлорофилл-белок
Pgp1 phagocytic glycoprotein-1 гликопротеин 1 фагоцитов
PGRP peptidoglycan-recognition protein белок, распознающий пептидогликаны
PH pleckstrin homology гомология плекстрина
PI propidium iodide пропидия йодид
PI3K phosphatidylinositol 3-kinase фосфатидилинозитол-3-киназа
PIAS protein inhibitor of activated STAT ингибиторный белок активированных STAT
pIgR polymeric immunoglobulin receptor рецептор для полимерных форм иммуноглобулинов
PIP2 phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат
PIP3 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат
PKC-θ protein kinase C-θ протеинкиназа C-θ
PLC peptide-loading complex насыщенный пептидами комплекс
PLC-γ phospholipase C-γ фосфолипаза C-γ
PML progressive multifocal leukoencephalopathy прогрессирующая мультифокальная
лейкоэнцефалопатия
PMN polymorphonuclear leukocyte полиморфноядерный лейкоцит
PNP purine nucleotide phosphorylase фосфорилаза пуриновых нуклеотидов
pre-BCR pre-B-cell receptor пре-B-клеточный рецептор
PrEP ' pre-exposure prophylaxis «профилактика перед контактом»
pre-TCR pre-T-cell receptor пре-T-клеточный рецептор
PRR pattern recognition receptor паттернраспознающий рецептор
PS phosphatidylserine фосфатидилсерин
PSA polysaccharide A полисахарид A
PSGL-1 P-selectin glycoprotein ligand-1 P-селектиновый гликопротеиновый лиганд-1
pSMAC peripheral supermolecular activation complex периферический надмолекулярный комплекс
активации
PTGDR prostaglandin D2 receptor рецептор для простагландина 2
PWM pokeweed mitogen митоген лаконоса американского
Qdm Qa-1 determinant modifiers определяющие модификаторы Qa-1
RA rheumatoid arthritis ревматоидный артрит
RANK receptor activator of nuclear factor kappa B активирующий рецептор ядерного фактора каппа B
RANKL RANK ligand лиганд для RANK
rBCG recombinant BCG рекомбинантная вакцина BCG
Rh rhesus резус-антиген
Список сокращений XIX

RIA radioimmunoassay радиоиммуноанализ


RIAM Rap1-GTP-interacting adaptor molecule адаптерная молекула, взаимодействующая с Rap1-GTP
RIG-I retinoic acid-inducible gene I ген I, индуцируемый ретиноевой кислотой
RISC RNA-induced silencing complex индуцируемый РНК комплекс, ингибирующий
трансляцию
RLR RIG-I-like receptor RIG-I-подобный рецептор
RNA ribonucleic acid рибонуклеиновая кислота
RNAi RNA interference РНК-интерференция
ROS reactive oxygen species реактивные формы кислорода
RSS recombination signal sequence рекомбинационная сигнальная последовательность
RS-SCID radiation-sensitive severe combined тяжелый комбинированный иммунодефицит
immunodeficiency с повышенной радиочувствительностью
RSV respiratory syncytial virus респираторно-синцитиальный вирус
S1P sphingosine 1-phosphate сфингозин-1-фосфат
S1PR1 sphingosine 1-phosphate receptor 1 сфингозин-1-фосфатный рецептор 1
SAA serum amyloid A сывороточный амилоид A
SAK staphylokinase стафилокиназа
SAP serum amyloid protein сывороточный амилоидный белок
SAP SLAM-associated protein SLAM-ассоциированный белок
SARS severe acute respiratory syndrome тяжелый острый респираторный синдром
SC secretory component секреторный компонент
SCF stem-cell factor фактор стволовых клеток
SCFA short-chain fatty acids короткоцепочечные жирные кислоты
SCID severe combined immunodeficiency тяжелый комбинированный иммунодефицит
SCIN staphylococcal complement inhibitor стафилококковый ингибитор системы комплемента
SCN severe congenital neutropenia тяжелая врожденная нейтропения
SCR short consensus repeat короткий консенсусный повтор
SCS subcapsular sinus субкапсулярный синус
SDF-1 stromal cell-derived factor 1 фактор 1 стромальных клеток
SDS sodium dodecyl sulfate додецилсульфат натрия
SE staphylococcal enterotoxins стафилококковые энтеротоксины
SFB segmented filamentous bacteria сегментированная филаментная бактерия
SGL-1 P-selectin glycoprotein ligand-1 P-селектиновый гликопротеиновый лиганд-1
ship SH2-containing inositol phosphatase инозитолфосфатаза, содержащая домен SH2
shRNA short hairpin RNA небольшие молекулы РНК, имеющие форму
«шпильки»
sIg surface immunoglobulin поверхностный иммуноглобулин
SIgA secretory IgA секреторный IgA
SIGLEC sialic acid-binding Ig-like lectins Ig-подобные лектины, связывающие сиаловую кислоту
siRNA small interfering RNA малые интерферирующие РНК
SIV simian immunodeficiency virus вирус иммунодефицита обезьян
SLAM signaling lymphocyte activation molecule сигнальная молекула активации лимфоцитов
SLC secondary lymphoid chemokine вторичный лимфоидный хемокин
SLE systemic lupus erythematosus системная красная волчанка
sLex sialyl Lewisx сиалил Lewisx
SMAC supramolecular activation complex надмолекулярный комплекс активации
SNARE soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor растворимый N-этилмалеимид-чувствительный фактор
accessory protein receptor добавочного белка к рецептору
SNP single nuclear polymorphism однонуклеотидный полиморфизм
SOCS suppressor of cytokine signaling супрессор сигнала от цитокинов
SOD superoxide dismutase супероксиддисмутаза
SP signal peptide сигнальный пептид
Spa staphylococcal protein A стафилококковый белок A
XX Список сокращений

SP-A surfactant protein A сурфактантный белок A


SP-D surfactant protein D сурфактантный белок D
SPR surface plasmon resonance поверхностный плазмонный резонанс
SRE serum response element элемент ответа на сыворотку
SRF serum response factor фактор ответа на сыворотку
ssRNA single-stranded RNA одноцепочечная РНК
STAT signal transducers and activators of сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции
transcription
STING stimulator of interferon genes стимулятор генов интерферона
TACE TNF-α-converting enzyme TNF-α-превращающий фермент
TACI transmembrane activator and calcium modulator трансмембранный активатор и модулятор кальция и
and cyclophilin ligand interactor партнер лиганда циклофилина
TAP transporters associated with antigen processing
транспортные белки, ассоциированные с процессингом
антигенов
Тс-лимфоцит cytotoxic T cell цитотоксический T-лимфоцит
TCF1 T-cell factor-1 T-клеточный фактор 1
TCP T-complex polypeptide 1 T-полипептидный комплекс 1
TCR T-cell receptor T-клеточный рецептор
TD thymus-dependent тимус-зависимый
TDM glycolipid trehalose dimycolate гликолипид димиколат трегалозы
TdT terminal deoxynucleotidyl transferase терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза
TED thioester-containing domain тиоэфирсодержащий домен
TEP thioester protein тиоэфирный белок
TFH-лимфоцит follicular helper T cell фолликулярный хелперный T-лимфоцит
TGF transforming growth factor трансформирующий фактор роста
TH-лимфоцит T helper lymphocyte хелперный T-лимфоцит
TI thymus-independent тимус-независимый
TIM T cell, immunoglobulin domain, and mucin T-лимфоциты, иммуноглобулиновый домен
domain и муциновый домен
TIR-домен Toll-IL-1 receptor domain домен TLR и рецептора для IL-1
TLA thymus leukemia antigen лейкемический антиген тимуса
TLR Toll-like receptor Toll-подобный рецептор
TNF tumor necrosis factor фактор некроза опухолей
TNFR TNF receptor рецептор для фактора некроза опухолей
TRAF TNF-receptor-associated factor фактор, ассоциированный с рецептором для TNF
TRAIL tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing лиганд TNF, индуцирующий апоптоз
ligand
TRAPS TNF-receptor associated periodic syndrome синдром периодической лихорадки, ассоциированный
с рецепторами для фактора некроза опухолей
TREC T-cell receptor excision circles эксцизионные кольца рецепторов T-лимфоцитов
для антигенов
Treg-лимфоцит regulatory T cell регуляторный T-лимфоцит
TRiC TCP-1 ring complex кольцевой комплекс TCP-1
TRIM21 tripartite motif-containing (protein) 21 трехсторонний мотивсодержащий (белок) 21
TRM tissue-resident memory T cell тканевая резидентная T-клетка памяти
trx thioredoxin тиоредоксин
TSH thyroid-stimulating hormone тиреотропный гормон
TSLP thymic stromal lymphopoietin тимусный стромальный лимфопоэтин
TSST 1 toxic shock syndrome toxin-1 токсин 1 синдрома токсического шока
tTG tissue transglutaminase тканевая трансглутаминаза
TUNEL TdT-dependent dUTP-biotin nick end labeling зависящее от терминальной дезоксирибонуклеатидил­
staining трансферазы мечение биотином разрывов нуклеиновых
кислот по дезоксиуридинтрифосфатам
TXNIP thioredoxin-interacting protein тиоредоксин-взаимодействующий белок
Список сокращений XXI

ULBP UL16-binding protein UL16-связывающий белок


UNG uracil-DNA glycosylase урацил-ДНК-гликозилаза
UPS ubiquitin-proteasome system убиквитин-протеасомная система
UV ultraviolet ультрафиолетовый
V-домен variable domain вариабельный домен
V-область variable region вариабельная область
VCAM vascular cell adhesion molecule молекула адгезии сосудистого эндотелия
VEGF vascular endothelial growth factor сосудистый эндотелиальный фактор роста
VH heavy-chain variable region вариабельный домен тяжелой цепи
VL light-chain variable region вариабельный домен легкой цепи
VLA very late activation antigen антиген очень поздней активации
VLP noninfectious “viruslike particles” неинфекционные «частицы вируса»
VLR variable lymphocyte receptor вариабельный рецептор лимфоцитов
VSG variant-specific glycoprotein гликопротеин, специфичный для разных штаммов
VSV vesicular stomatitis virus вирус везикулярного стоматита
WAS Wiskott-Aldrich syndrome синдром Вискотта-Олдрича
WASp Wiskott-Aldrich syndrome protein белок синдрома Вискотта-Олдрича
XBP1 X-box binding protein 1 X-box-связывающий белок 1
XIAP X-linked inhibitor of apoptosis protein сцепленный с X-хромосомой ингибитор белка апоптоза
xid X-linked immunodeficiency сцепленный с X-хромосомой иммунодефицит
XLA X-linked agammaglobulinemia сцепленная с X-хромосомой агаммаглобулинемия
XLP X-linked lymphoproliferative syndrome сцепленный с X-хромосомой лимфопролиферативный
синдром
XSCID X-linked severe combined immunodeficiency сцепленный с X-хромосомой тяжелый
комбинированный иммунодефицит

В алфавитном порядке русского языка


АПК антигенпредставляющая клетка
АПЭКЭД аутоиммунная полиэндокринопатия — кандидоз —
эктодермальная дистрофия
АТФ аденозинтрифосфат
АТФаза аденозинтрифосфатаза
БМ базальная мембрана
БТПХ болезнь «трансплантат против хозяина»
ВЗК воспалительное заболевание кишечника
ВИЧ вирус иммунодефицита человека
ВЛК врожденная лимфоидная клетка
ВЛХ вирус лимфоцитарного хориоменингита
ВПГ вирус простого герпеса
ВПЧ вирус папилломы человека
ВТК тирозинкиназа Брутона
ВЭБ вирус Эпштейна-Барр
XXII Список сокращений

ГДФ гуанозиндифосфат
ГМ-КСФ гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий
фактор
ГТФ гуанозинтрифосфат
ДГ диацилглицерин
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
ДНКаза дезоксирибонуклеаза
ДНК-ПК ДНК-зависимая протеинкиназа
ИЛ интерлейкин
ИФ3 инозитол трифосфат
ИФА иммуноферментный анализ
ИФН интерферон
кДНК комплементарная ДНК
КЭА карциноэмбриональный антиген
ЛПС липополисахарид
ЛТ лимфотоксин
МДП мурамилдипептид
M-клетка микроскладчатая клетка
мРНК матричная рибонуклеиновая кислота
НАДФ никотинамидадениндинуклеотидфосфат
НДО не страдающие диабетическим ожирением
ОБМ основный белок миелина
ОВИД общий вариабельный иммунодефицит
ПАМП микроб-ассоциированный молекулярный паттерн
ПМЛ прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Пре-BCR пре-B-клеточный рецептор
Пре-TCR пре-T-клеточный рецептор
РИА радиоиммуноанализ
РНК рибонуклеиновая кислота
РС рассеянный склероз
PCB респираторно-синцитиальный вирус
СКВ системная красная волчанка
СКК стволовая кроветворная клетка
СПИД синдром приобретенного иммунодефицита
СРЛ смешанная реакция лимфоцитов
СФБ сегментированные филаментные бактерии
ТЗ тимус-зависимый
ТКИД тяжелый комбинированный иммунодефицит
TH тимус-независимый
ТТГ тиреотропный гормон
ТФР трансформирующий фактор роста
УФ ультрафиолетовый
ФАТ фактор активации тромбоцитов
ФИ3К фосфатидилинозитол-3-киназа
ФИТЦ флюоресцеин изотиоцианат
ФИФ2 фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат
ФИФ3 фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат
ФНО фактор некроза опухолей
ХГБ хроническая гранулематозная болезнь
ХМЛ хроническая миелоцитарная лейкемия
цАМФ циклический аденозинмонофосфат
цГАМФ циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат
ЦДА цитидиндезаминаза
Список сокращений XXIII

ЦДН циклический динуклеотид


цикло-диАМФ циклический диаденилатмонофосфат
цикло-диГМФ циклический дигуанилатмонофосфат
ЦМГ цитомегаловирус
ЦНС центральная нервная система
ЦТЛ цитотоксический T-лимфоцит
ЭАЭ экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит
ЭПР эндоплазматический ретикулум
ЧАСТЬ I
ВВЕДЕНИЕ В ИММУНОБИОЛОГИЮ
И ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ
1 Основные концепции в иммунологии
2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты
3 Индуцированные врожденные иммунные ответы

Основные концепции
в иммунологии

В ЭТОЙ ГЛАВЕ
1
Иммунология — это наука о защите организма от инфекций1. Мы
постоянно контактируем с микроорганизмами, многие из кото­ Происхождение клеток
рых болезнетворны, однако заболеваем не всегда. Как же наш ор­ иммунной системы
ганизм защищает себя? Как в случае инфицирования ему удается
Закономерности врожденного
элиминировать патогены (микроорганизмы, вызывающие заболе­
иммунитета
вания)? Каким образом развивается иммунитет ко многим инфек­
ционным болезням, которыми мы переболели? Поиском ответов Закономерности адаптивного
на эти вопросы и изучением механизмов защиты от инфекций на иммунитета
клеточном и молекулярном уровнях занимается иммунология. Эффекторные механизмы
Появление иммунологии как науки обычно связывают с име­ иммунитета
нем Эдварда Дженнера (Edvard Jenner) и его работами в конце
XVIII в. (рис. 1.1). Однако упоминание об иммунитете встреча­
ется в свидетельствах со времен античной Греции, где термин im-
munitas применяли к людям, выжившим после заразной болезни
и невосприимчивым к повторному заболеванию той же болезнью.
Вариоляцию (вдыхание или внесение путем скарификации в по­
верхностные ранки на коже материала из оспенных пустул) прак­
тиковали уже с 1400-х гг. на Среднем Востоке и в Китае с целью за­
щиты от заболевания оспой. Э. Дженнер знал о таких практиках.
Кроме того, он наблюдал относительно легкие формы заболевания
коровьей оспой (vaccinia) у людей и заметил, что люди, переболев­
шие коровьей оспой, были в какой-то мере защищены от заболева­
ния черной оспой (smallpox), нередко фатальной.

1 Такое представление об иммунитете является распространенным, но расширительным: защи­


ту от инфекций осуществляет не только иммунная система (анатомический синоним — лим­ Рис. 1.1 Эдвард Дженнер. Портрет
фоидная система), свой вклад вносят и нервная система, и биологические факторы (например, работы Джона Рафаэля Смита (John
соляная кислота желудочного сока). Однако защита от инфекций — не единственная функция Raphael Smith) (с разрешения Йель­
иммунной системы, у нее как минимум 4 функции: обеспечение доминантной иммунной толе­ ского университета из работы Harvey
рантности к множеству эндогенных и экзогенных веществ; цитотоксичность; клиренс внутрен­ Cushing и John Нау, медицинская биб­
ней среды от продуктов распада тканей; прорегенеративная функция. — Прим. науч. ред. пер. лиотека Уитни).
1
2 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

В Í796 г. Э. Дженнер провел эксперимент, который показал, что


умышленная инокуляция соскоба из пустул коровьей оспы защи­
щает человека от черной оспы. В его эксперименте люди, которым
инокулировали этот материал, через 2 мес добровольно соглаша­
лись на инокуляцию материала черной оспы.
Такой эксперимент стал оригинальным вкладом Э. Дженнера в
медицинскую практику. Проведенную процедуру Э. Дженнер на­
звал вакцинацией. Этот термин используют и в настоящее время
для обозначения процедуры введения в организм здоровых людей
ослабленных, или аттенуированных, штаммов болезнетворных
микроорганизмов с целью индуцировать защиту от болезней. Хо­
тя дерзкий эксперимент Э. Дженнера был успешным, прошло при­
мерно два столетия, прежде чем вакцинация против оспы полу­
чила широкое распространение. В 1979 г. Всемирная организация
здравоохранения объявила об исчезновении заболевания оспой
(рис. 1.2), что некоторые люди считают самым большим успехом
современной медицины.
Стратегия вакцинации Э. Дженнера получила развитие в кон­
це XIX в. благодаря открытиям известных микробиологов. Роберт
Кох (Robert Koch) доказал, что инфекционное заболевание вызы­
вает специфический микроорганизм. Луи Пастер (Louis Pasteur) в
1880-х гг. получил вакцины от куриной холеры и бешенства. Вак­
цину от бешенства Л. Пастер публично испытал на мальчике, ко­
Рис. 1.2 Эрадикация оспы в резуль­
тате вакцинации. В 1979 г. Всемирная торого укусила предположительно бешеная собака.
организация здравоохранения объяви­ Эти практические успехи побудили к изучению механизмов
ла об исчезновении заболевания оспой протективного эффекта вакцинации и обусловили развитие имму­
на основании того, что в течение пре­ нологии. В начале 1890-х гг. Эмиль фон Беринг (Emil von Behring)
дыдущих 3 лет не было зарегистриро­ и Сибасабуро Китасато (Shibasaburo Kitasato) сделали откры­
вано ни одного случая этого заболева­
ния. (А) Вакцинация против оспы была тие: в сыворотке животных, иммунизированных к дифтерии или
прекращена, но некоторое количество столбняку, содержится специфическая «антитоксическая актив­
вируса сохранили в ряде лабораторий. ность», которая может обеспечить кратковременную защиту че­
С этим связаны опасения возвращения ловека от дифтерийной или столбнячной интоксикации. Позднее
вируса из этих источников. (Б) Послед­
установили, что эту активность проявляют белки, которые назы­
ним больным оспой стал Али Маоу
Маалин из Сомали (1977). Он выздо­ вают антителами. Антитела связываются с токсинами и нейтрали­
ровел (Б — предоставлено J. Weisfeld). зуют их токсичность. Факт, что именно антитела играют критиче­
скую роль в иммунитете, получил дополнительные доказательства
в работах Жюля Борде (Jules Bordet), открывшего в 1899 г. в сы­
воротке крови систему комплемента как нечто, совместно с анти­
телами разрушающее бактерии.
Специфический ответ на инфицирование потенциальным па­
тогеном, например продукция антител к определенному патогену,
называют адаптивным иммунитетом, поскольку он развивается в
течение жизни индивидуума как реакция адаптации к инфициро­
ванию данным патогеном.
Адаптивный иммунитет отличается от врожденного иммуни­
тета, который уже был известен к тому времени, когда Э. фон Бе­
ринг разработал сывороточную терапию дифтерии. Представле­
ния о врожденном иммунитете стали складываться главным об­
разом благодаря работам известного русского иммунолога Ильи
Ильича Мечникова, открывшего процессы поглощения и разру­
шения многих микроорганизмов особыми клетками, которые всег­
да в наличии, готовы к действию и осуществляют неспецифиче­
скую защиту от инфекций. Эти клетки И.И. Мечников назвал по­
жирающими клетками (макрофагами). Адаптивный иммунитет
является высокоспецифичным, но для его развития нужно время.
Вскоре установили, что специфические антитела можно получить
Происхождение клеток иммунной системы 3

к многим веществам, которые назвали антигенами. Этот термин


образован начальными слогами двух слов: aniibody Generation. В
настоящее время термин антиген используют для обозначения
любых веществ, распознаваемых адаптивным иммунитетом.
Пауль Эрлих (Paul Ehrlich) усовершенствовал методы полу­
чения антисывороток и стандартизации их для использования
в терапии дифтерии. Антигенами, как правило, являются белки,
гликопротеины и полисахариды патогенов, а иногда и металлы
(например, никель), лекарственные препараты (например, пени­
циллин), органические вещества типа урушиола (смесь пентаде-
цилкатехолов, или вытяжка из листьев ядовитого плюща).
В 1908 г. И.И. Мечников и П. Эрлих получили Нобелевскую
премию за выдающиеся работы в изучении иммунитета.
В этой главе читатель узнает о закономерностях врожденно­
го иммунитета и адаптивного иммунитета, клетках иммунной си­
стемы, органах и тканях, в которых клетки дифференцируются и
между которыми рециркулируют. Мы опишем специализирован­
ные функции клеток различных типов, посредством которых они
элиминируют патогены.

Происхождение клеток
иммунной системы
Организм защищен от инфекционных агентов и их токсинов раз­
ными эффекторными клетками и молекулами, вместе состав­
ляющими иммунную систему. Врожденный иммунный ответ и
адаптивный иммунный ответ осуществляют белые клетки кро­
ви, т.е. лейкоциты. Большинство клеток иммунной системы име­
ет костномозговое происхождение. Многие из них в костном моз­
ге и созревают.
Однако некоторые клетки, особенно тканеспецифичные макро­
фаги (например, микроглия в центральной нервной системе), про­
исходят из эмбриональных гемопоэтических клеток желточного
мешка или эмбриональной печени и заселяют органы в эмбрио­
нальный период и до рождения, а в постнатальном периоде не за­
висят от стволовых кроветворных клеток (СКК) костного моз­
га. Численность клеток, происходящих из эмбриональных гемопо­
этических клеток желточного мешка или эмбриональной печени,
поддерживается собственными митозами (self-renewing populati­
ons). Зрелые клетки иммунной системы заселяют периферические
ткани и циркулируют в крови и лимфатических сосудах. По лим­
фатическим сосудам дренируется тканевая жидкость, вместе с ко­
торой клетки иммунной системы в составе лимфы возвращаются
из тканей в кровь.
Все клетки крови (эритроциты, переносящие кислород, тром­
боциты, инициирующие свертывание крови при повреждениях
тканей, и лейкоциты) дифференцируются из СКК костного моз­
га. Поскольку из СКК дифференцируются разные клетки крови,
ее еще называют полипотентной СКК. Из СКК сначала образуют­
ся клетки-предшественники с ограниченным потенциалом диф­
ференцировки: эритроидной, мегакариоцитарной, миелоидной и
лимфоидной.
Различные типы клеток крови и их принадлежность к линиям
дифференцировки показаны на рис. 1.3.
Глава 1 Основные концепции в иммунологии

Рис. 1.3 Все клетки крови, включая клетки иммунной системы, происходят из полипотентной СКК костного мозга. Эта
клетка делится и образует два типа клеток. Из общей лимфоидной клетки-предшественника дифференцируются все лим­
фоциты и, возможно, некоторые дендритные клетки, из общей миелоидной клетки-предшественника — миелоидные клетки
(моноциты, некоторые дендритные клетки, тучные клетки, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы). Эритроциты и мегакарио­
циты (тромбоциты) развиваются из общей клетки-предшественника. После взаимодействия с антигеном B-лимфоциты диф­
ференцируются в антителосекретирующие плазматические клетки, а T-лимфоциты — в эффекторные T-лимфоциты. Нейтро­
филы, эозинофилы и базофилы имеют групповое название «гранулоциты», поскольку содержат в цитоплазме окрашиваемые
и хорошо различимые под световым микроскопом гранулы. Гранулоциты также называют полиморфноядерными из-за раз­
нообразной формы их ядер. Незрелые дендритные клетки являются фагоцитами, способными проникать в ткани. Эти клетки
созревают после того, как поглотят потенциальный патоген. Некоторые дендритные клетки дифференцируются из общей ми­
елоидной клетки-предшественника, другие — из общей лимфоидной клетки-предшественника. Моноциты после поступле­
ния в ткани дифференцируются в макрофаги или дендритные клетки. Тучные клетки тоже поступают в ткани, где завершают
свою дифференцировку.
Закономерности врожденного иммунитета 5

Закономерности врожденного иммунитета


В этом разделе мы опишем молекулы и клетки, обеспечивающие
врожденный иммунитет, т.е. неспецифическую защиту от инвазии
патогенов. Для активации лимфоцитов необходимо участие меха­
низмов врожденного иммунитета. При адаптивном иммунном от­
вете и врожденном иммунном ответе для элиминации инфекцион­
ных микроорганизмов задействованы во многом одни и те же де­
структивные механизмы.

1.1 Комменсальные микроорганизмы вызывают


незначительные повреждения тканей макроорганизма
в отличие от патогенов, существенно повреждающих ткани
многими способами

Выделяют четыре большие категории патогенов: вирусы, бакте­


рии, включая археи {arched), грибы и одно- или многоклеточные
эукариоты, обозначаемые собирательным термином «паразиты»
(рис. 1.4). Эти микроорганизмы существенно различаются по раз­
мерам, образу жизни и способам повреждения тканей макроорга­
низма. Самые маленькие из них — вирусы (имеют размеры от 5 нм
до нескольких сотен нанометров). Вирусы — это облигатные вну­
триклеточные патогены. Некоторые вирусы оказывают прямое
цитопатогенное действие, вызывая лизис клеток, в которых виру­
сы реплицируются. Внутриклеточные бактерии, в том числе мико­
бактерии, несколько больше по размеру. Внутриклеточные бакте­
рии могут вызывать гибель клеток напрямую, размножаясь в них
или вырабатывая (экзо)токсины. Многие внутриклеточные одно­
клеточные паразиты (например, из рода Plasmodium, вызывающие
малярию) также напрямую разрушают инфицированные клетки.
Внеклеточные патогенные бактерии и грибы могут продуцировать
токсины, которые попадают в системную циркуляцию и вызыва­
ют клинические симптомы сепсиса, вплоть до септического шока.

Рис. 1.4 Патогены существенно отличаются по размерам, образу жизни и способам повреждения тканей макроорга­
низма. К внутриклеточным патогенам относят вирусы, например вирус простого герпеса (А), а также различные бактерии, на­
пример Listeria monocytogenes (Б). Многие бактерии, в частности Staphylococcus aureus, некоторые археи и простейшие (В),
а также грибы, например Aspergillus fumigates (Г), могут размножаться во внеклеточных пространствах и проникать в тка­
ни. Многие паразиты, в частности нематоды Strongyloides stercoralis (Д), являются крупными многоклеточными организмами,
которые способны жить и перемещаться в макроорганизме, претерпевая сложные фазы жизненного процесса (Б — предо­
ставлено D. Portnoy; Д — предоставлено J. Lock).
6 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

Крупные патогены, а именно гельминты (паразитические черви),


слишком велики, чтобы инфицировать клетки организма-хозяина,
но повреждают его ткани, образуя в них цисты, а также индуцируя
такой ответ организма, который оказывает повреждающее дей­
ствие на собственные ткани, в которых обосновались гельминты.
Не все микроорганизмы являются патогенами. Многие ткани,
особенно кожа, слизистая оболочка рта, конъюнктива и желудоч­
но-кишечный тракт, заселены «на постоянной основе» большим
количеством микроорганизмов, включая археев (агскеа), бактерии
и грибы, которые не повреждают ткани макроорганизма. Все эти
микроорганизмы обозначают термином «микробном» или «ми­
кробиота», а также называют комменсальными, поскольку они
являются симбиотами по отношению к макроорганизму. Некото­
рые комменсальные микроорганизмы выполняют полезные функ­
ции для макроорганизма, например бактерии в желудке жвачных
животных осуществляют катаболизм целлюлозы. Различие меж­
ду комменсальными микроорганизмами и патогенами заключа­
ется только в их неспособности или способности повреждать тка­
ни макроорганизма. Огромное количество микроорганизмов в ки­
шечнике локализуется в пристеночном пространстве слизистых
оболочек и не проникает через защитный слой слизистого секре­
та, поэтому не повреждает ткани. Патогенные бактерии проника­
ют через защитный слой слизи, повреждают эпителий кишечника
и проникают в подлежащие ткани, т.е. во внутреннюю среду.

1.2 Анатомические и химические барьеры являются


первой линией защиты от патогенов

Макроорганизм в отношении микроорганизмов реализует три


стратегии: избегание, резистентность, толерантность.
Механизмы избегания — это механизмы недопущения контак­
тов с микроорганизмами. Такую защиту обеспечивают анатомиче­
ские и химические барьеры, а также гигиенические правила пове­
дения человека.
Если инфицирование произошло, включаются механизмы рез
истентности к инфекции. Они либо ограничивают размножение
микроорганизмов, либо обеспечивают их элиминацию. Для защи­
ты от огромного разнообразия микроорганизмов в иммунной си­
стеме есть множество особых молекул и клеточных механизмов —
медиаторы и эффекторные механизмы. Резистентность к разным
категориям патогенов обеспечивают различные медиаторы и эф­
фекторные механизмы.
Толерантностью к болезни называют ответные реакции макро­
Рис. 1.5 Защита от патогенов осу­
ществляется на нескольких уров­ организма, повышающие устойчивость тканей к повреждающим
нях. Первый уровень — анатомические воздействиям микроорганизмов. Термин «толерантность» в этом
барьеры в виде эпителиальных покров­ значении чаще используют в отношении растений, чем животных.
ных тканей. Второй уровень — различ­ Например, общим механизмом толерантности у растений являет­
ные химические и ферментативные си­ ся усиленный рост «молчащих» до повреждения недифференци­
стемы, включая систему комплемен­
та, которые проявляют антимикробные рованных клеток меристемы, из которых развиваются новые части
свойства в непосредственной близости организма растения. Толерантность к болезни следует отличать от
от эпителиальных барьеров. В эпите­ иммунной толерантности, под которой понимают механизмы пре­
лии инкорпорированы различные ILC, дотвращения иммунного ответа против собственных тканей орга­
которые организуют быстрый ответ. Ес­ низма и микроорганизмов.
ли патоген преодолевает перечислен­
ные барьеры, подключается медленно Анатомические и химические барьеры обеспечивают первона­
развивающийся адаптивный иммунный чальную защиту от инфекций (рис. 1.5). Кожа и слизистые обо­
ответ. лочки предотвращают попадание микроорганизмов во внутрен­
Закономерности врожденного иммунитета 7

нюю среду организма. В большинстве анатомических барьеров


существуют дополнительные механизмы резистентности. Напри­
мер, в слизистых секретах содержится множество антимикробных
пептидов, которые действуют как природные антибиотики и пре­
дотвращают проникновение микроорганизмов в макроорганизм.
Если анатомические барьеры повреждены или проницаемы для
каких-то патогенов, то к реагированию немедленно могут быть
привлечены другие компоненты врожденного иммунитета. Мы
уже упоминали об открытии Ж. Борде системы комплемента, ко­
торая во взаимодействии с антителами способна лизировать бак­
терии. Система комплемента является одним из наиболее важных
эффекторных механизмов в сыворотке крови и интерстициальных
тканях. Система комплемента состоит из примерно 30 белков плаз­
мы крови2, действующих совместно. Компоненты системы ком­
племента могут не только действовать в комплексах с антителами,
но и воздействовать на чужеродные микроорганизмы в отсутствие
антител. Таким образом, система комплемента принимает участие
как во врожденном иммунном ответе, так и в адаптивном иммун­
ном ответе. Более детально анатомические барьеры, антимикроб­
ные пептиды и система комплемента описаны в главе 2.

1.3 Иммунная система активируется индукторами воспаления,


свидетельствующими о наличии в организме патогенов
или повреждения тканей

Патогены, преодолевшие анатомические и химические барьеры


организма-хозяина, сталкиваются с врожденными механизмами
защиты. Клеточно-опосредованный иммунный ответ иницииру­
ется, когда индукторы воспаления активируют сенсорные клет­
ки (рис. 1.6).
Сенсорными клетками являются многие типы клеток, на кото­
рых экспрессируется множество врожденных рецепторов распо­
знавания (innate recognition receptors, IRR), лигандами которых
служат медиаторы воспаления. Врожденные рецепторы распо­ Рис. 1.6 Развитие иммунного ответа
знавания кодируются относительно малым количеством консер­ проходит несколько стадий. Индук­
торы воспаления представляют собой
вативных генов. Индукторами воспаления, которые воспринима­ химические структуры, свидетельству­
ют эти рецепторы, являются молекулы, характерные для бактерий ющие о наличии в организме пато­
или вирусов, например липополисахариды бактерий. Триггерами генов или повреждения тканей. Сен­
воспаления также могут быть вещества типа аденозинтрифосфата, сорные клетки улавливают индукторы
которых в норме нет во внеклеточном пространстве. воспаления благодаря экспрессии на
этих клетках различных врожденных
Связывание врожденных рецепторов распознавания может рецепторов распознавания таких ли­
привести к активации клеток врожденного иммунитета, в резуль­ гандов. В ответ сенсорные клетки про­
тате эти клетки начинают продуцировать медиаторы, способные дуцируют разные медиаторы, которые
либо непосредственно разрушать микроорганизмы, либо действо­ либо сами выполняют защитные функ­
вать на другие клетки для прогрессирования иммунного ответа. ции, либо способствуют дальнейшему
развитию иммунного ответа. К таким
Например, макрофаги могут фагоцитировать микроорганизмы и медиаторам относят множество ци­
продуцировать токсичные продукты, в частности ферменты агрес­ токинов, действующих на многие тка­
сивной деградации или реактивные формы кислорода, уничто­ ни-мишени, например эпителиальные,
жающие микроорганизмы. Дендритные клетки могут продуциро­ индуцируя в них синтез антимикроб­
вать различные цитокины, в том числе такие, которые активируют ных пептидов и факторов, ограничи­
вающих размножение вирусов в клет­
клетки иммунной системы в тканях-мишенях, например эпители­ ках. Цитокины действуют и на другие
клетки иммунной системы, такие как
врожденные лимфоидные клетки, ко­
торые, в свою очередь, продуцируют
другие цитокины, амплифицирующие
2 Компонентами системы комплемента также являются белки мембран клетки, например CR1 иммунный ответ. АТФ — аденозинтри­
(CD35), CD46, CD55, CD59. — Прим. науч. ред. пер. фосфат.
8 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

альные клетки3 или лимфоидные и миелоидные клетки. В резуль­


тате установление резистентности к микроорганизмам или их эли­
минация происходит более эффективно. Далее мы кратко обсудим
перечисленные рецепторы и медиаторы, но более детально опишем
в главе 3.
Врожденный иммунный ответ на инфекционный патоген осу­
ществляется быстро, а на развитие адаптивного иммунного отве­
та нужны скорее дни, чем часы (табл. 1.1). Однако адаптивный
иммунитет способен элиминировать патогены более эффектив­
но благодаря исключительной специфичности в распознавании
антигена лимфоцитами. В отличие от ограниченного репертуа­
ра врожденных рецепторов распознавания на клетках врожден­
ного иммунитета лимфоциты экспрессируют огромное множе­
ство высокоспецифичных рецепторов для антигенов. Это позво­
ляет адаптивному иммунитету отвечать на множество патогенов
и эффективно направлять ресурсы на их элиминацию, если пато­
гены избежали или преодолели реакции врожденного иммуните­
та. Компоненты адаптивного иммунитета взаимодействуют с ком­
понентами врожденного иммунитета и опираются на них в своем
функционировании. В следующих подразделах мы охарактеризу­
ем главные компоненты врожденного иммунитета, что подготовит
читателя к изучению адаптивного иммунитета.

3 В русскоязычной иммунологии и гистологии эпителиальные клетки не относят к специализиро­


ванным клеткам иммунной системы. Выделяют особенные эпителиальные клетки стромы тиму­
са— TECc и TECm, но они не имеют отношения к врожденному иммунитету. В данном контексте
речь идет не о них. — Прим. науч. ред. пер.

ТАБЛИЦА 1.1 Фазы иммунного ответа


Типичное время
после инфицирования Продолжительность
Ответ Процессы до начала ответа ответа
Врожденный иммунный Воспаление, активация системы комплемента, фагоцитоз Минуты Дни
ответ и разрушение патогена
Адаптивный иммунный Взаимодействие антигенпредставляющих дендритных клеток Часы Дни
ответ с антиген-специфичными T-лимфоцитами: распознавание
антигена, адгезия, костимуляция, пролиферация T-лимфоцитов
и их дифференцировка
Активация антиген-специфичных B-лимфоцитов Часы Дни
Дифференцировка эффекторных T-лимфоцитов и T-клеток памяти Дни Недели
Взаимодействие T-лимфоцитов с B-лимфоцитами, формирование Дни Недели
герминативных центров. Дифференцировка эффекторных B-лим­
фоцитов (плазматических клеток) и B-клеток памяти. Продукция
антител
Выход эффекторных лимфоцитов из периферических лимфоидных Несколько дней Недели
органов
Элиминация патогена эффекторными клетками и антителами Несколько дней Недели
Иммунная память Поддержание жизнеспособности B-лимфоцитов и T-клеток памяти, Дни/недели Возможно, всю жизнь
а также высоких концентраций антител в сыворотке и на слизистых
оболочках. Защита от повторной инфекции

Примечание. Оттенки зеленого цвета означают различную продолжительность развития иммунного ответа.
Закономерности врожденного иммунитета 9

1.4 Большинство клеток врожденного иммунитета


принадлежит к миелоидной линии дифференцировки

Из общей миелоидной клетки-предшественника (common mye­


loid progenitor, CMP) дифференцируются макрофаги, гранулоци­
ты (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы), тучные клетки и ден­
дритные клетки. Макрофаги, гранулоциты и дендритные клетки
представляют собой три типа фагоцитов иммунной системы4. Из
общей миелоидной клетки-предшественника дифференцируются
также мегакариоциты и эритроциты. Клетки миелоидной линии
дифференцировки показаны на рис. 1.7.
Макрофаги присутствуют почти во всех тканях. Многие тка­
невые макрофаги5 происходят из эмбриональных гемопоэтиче­
ских клеток, но некоторые макрофаги дифференцируются из СКК
костного мозга. Клетки-предшественники макрофагов циркули­
руют в крови в виде моноцитов, которые постоянно мигрируют
из крови в ткани, где и дифференцируются в макрофаги. Макро­
фаги — относительно долгоживущие клетки, которые выполняют
ряд функций во врожденном иммунном ответе и в последующем
адаптивном иммунном ответе. Одной из функций макрофагов
является поглощение и разрушение микроорганизмов. Фагоци­
тоз — один из первых защитных процессов врожденного иммуни­
тета. Макрофаги фагоцитируют также патогены и инфицирован­
ные клетки, бывшие сначала мишенью адаптивного иммунитета.
Поскольку большинство инфекций локализуются в тканях, имен­
но на тканевые макрофаги ложится основная нагрузка по фагоци­
тозу. Дополнительные и весьма значимые функции макрофагов —
организация иммунного ответа: макрофаги участвуют в индук­
ции воспаления, которое, как мы увидим, является предпосылкой

4 Более принятым является иное представление о фагоцитах: к профессиональным фагоцитам


относят только нейтрофилы и макрофаги. Дендритные клетки обладают уникальным свой­
ством макроэндоцитоза. Эозинофилы и базофилы, как и все живые клетки, питаются по меха­
низму эндоцитоза, но фагоцитами все-таки не являются. — Прим. науч. ред. пер.
5 Автономизация макрофагов в эмбриональном периоде описана только для макрофагов печени
(клетки Купфера) и макрофагов мозга (микроглии). — Прим. науч. ред. пер.

Рис. 1.7 Клетки миелоидной линии дифференцировки врожденного имму­


нитета и их участие в адаптивном иммунном ответе. Макрофаги и нейтрофи­
лы являются профессиональными фагоцитами. Они поглощают патогены и разру­
шают их во внутриклеточных везикулах. Эти функции макрофаги выполняют как
при врожденном иммунном ответе, так и при адаптивном иммунном ответе. Ден­
дритные клетки фагоцитируют, только будучи незрелыми. После созревания они
функционируют как специализированные антигенпредставляющие клетки для
T-лимфоцитов — это единственная форма антигенов, распознаваемая T-лимфо­
цитами. T-лимфоциты при этом активируются, и начинается развитие адаптивно­
го иммунного ответа. Макрофаги также могут представлять антиген T-лимфоци-
там и активировать их. Другие миелоидные клетки являются в первую очередь се­
креторными клетками, которые высвобождают содержимое своих гранул после
активации с участием антител — продуктов адаптивного иммунного ответа. По­
лагают, что эозинофилы атакуют покрытых антителами крупных паразитов, на­
пример гельминтов, и что в антипаразитарный иммунный ответ вовлечены и ба­
зофилы. Тучные клетки — это тканевые клетки, которые инициируют локальный
воспалительный ответ на антиген путем высвобождения медиаторов, действую­
щих на кровеносные сосуды. Тучные клетки, эозинофилы и базофилы являются
также участниками аллергических реакций (микрофотографии предоставлены
N. Rooney, R. Steinman, D. Friend).
10 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

успешного иммунного ответа. Макрофаги продуцируют множе­


ство медиаторов воспаления, которые активируют другие клетки
иммунной системы и вовлекают их в иммунный ответ.
Активированная система комплемента индуцирует локальное
воспаление и фагоцитоз макрофагами бактерий. Поверхностные
компоненты стенок бактерий могут активировать систему компле­
мента, инициируя каскад протеолитических реакций. Определен­
ные фрагменты белков этой системы связываются непосредствен­
но с клетками микроорганизмов. Микроорганизмы, покрытые
компонентами системы комплемента, связываются со специаль­
ными рецепторами для компонентов системы комплемента на ма­
крофагах и нейтрофилах, которые и фагоцитируют эти микроор­
ганизмы. Кроме участия в иммунном ответе, макрофаги являют­
ся в организме главными клетками-«мусорщиками», фагоцитируя
погибшие клетки и клеточный дебрис.
Гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы) полу­
чили свое название из-за наличия в их цитоплазме гранул, хоро­
шо окрашиваемых на гистологических препаратах. Синонимом
термина «гранулоциты» является термин «полиморфноядерные
лейкоциты» из-за разнообразной формы их ядер. Три типа грану­
лоцитов различают по окрашиваемости их цитоплазматических
гранул разными красителями6. Гранулоциты отличаются также
своими функциями. Гранулоциты являются короткоживущими
клетками: их время жизни всего несколько дней. Созревают гра­
нулоциты в костном мозге. Их продукция увеличивается во вре­
мя развития иммунного ответа, при котором они мигрируют в очаг
инфекции или область воспаления. Нейтрофилы — это професси­
ональные фагоциты и наиболее многочисленные и важные клет­
ки врожденного иммунитета: они фагоцитируют и разрушают раз­
нообразные микроорганизмы, поскольку в гранулах нейтрофилов
содержатся активные ферменты катаболизма и другие антими­
кробные вещества. Наследственные нарушения функционирова­
ния нейтрофилов приводят к повышенной чувствительности ор­
ганизма к бактериальным инфекциям, которые без лечения могут
стать фатальными. Роль нейтрофилов мы еще обсудим в главе 3.
Эозинофилы и базофилы малочисленное нейтрофилов. В сво­
их гранулах эозинофилы и базофилы содержат несколько фермен­
тов и белковых токсинов, которые высвобождаются при актива­
ции этих клеток. Некоторые исследователи полагают, что эози­
нофилы и базофилы наиболее важны в защите против паразитов,
которые великоваты, чтобы быть фагоцитированными макрофага­
ми или нейтрофилами. Эозинофилы и базофилы участвуют также
в аллергических воспалительных реакциях, при которых их роль
скорее повреждающая, чем защитная.
Тучные клетки развиваются в костном мозге, откуда в виде
незрелых форм мигрируют в периферические ткани, особенно в
кожу, кишечник и слизистые оболочки дыхательной системы, где
и созревают. В гранулах тучных клеток содержится множество та­
ких медиаторов воспаления, как гистамин и различные протеа­
зы. На слизистых оболочках эти медиаторы выполняют защитные
функции в отношении разных патогенов, включая гельминты.

6 Следует сказать, что анилиновые красители, позволяющие отличить эти три типа гранулоцитов,
подобрал П. Эрлих в 1880 г. и ввел соответствующие термины «нейтрофилы», «эозинофилы»
и «базофилы». — Прим. науч. ред. пер.
Закономерности врожденного иммунитета 11

Мы подробнее рассмотрим функции эозинофилов, базофилов


и тучных клеток и их роль в аллергических воспалительных про­
цессах в главах 10, 14.
Дендритные клетки были открыты в 1970-х гг. Ральфом Штейн-
маном (Ralph Steinman)7, за что в 2011 г. он получил Нобелевскую
премию. Дендритные клетки являются третьим типом фагоци­
тов и продуктом нескольких линий дифференцировки. Функци­
ональные различия дендритных клеток еще предстоит выяснить.
Большинство дендритных клеток образуют мембранные отрост­
ки, напоминающие дендриты нервных клеток. Незрелые дендрит­
ные клетки мигрируют из костного мозга с периферической кро­
вью и проникают в различные ткани. Незрелые дендритные клет­
ки поглощают партикулярные частицы, а также большие объемы
внеклеточной жидкости с растворенными в ней веществами в хо­
де процесса, получившего название макропиноцитоза. Дендрит­
ные клетки являются главными сенсорными клетками. Восприя­
тие ими патогена индуцирует продукцию дендритными клетками
таких медиаторов, которые активируют другие клетки иммунной
системы. Дендритные клетки были открыты благодаря обнаруже­
нию их участия в активации T-лимфоцитов — клеток адаптивно­
го иммунитета. Мы вернемся к обсуждению этой роли дендрит­
ных клеток в подразделе 1.15, где разберем процессы активации
T-лимфоцитов. Дендритные клетки и их медиаторы играют кри­
тическую роль в контроле врожденного иммунного ответа.

1.5 Паттернраспознающие рецепторы на сенсорных клетках


первыми отличают «чужое» от «своего»

Задолго до открытия врожденных механизмов распознавания бы­


ло известно, что очищенные антигены, например белки, при экс­
периментальных иммунизациях часто не вызывают иммунный от­
вет, т.е. очищенные антигены не иммуногенны. Чтобы получить
выраженный иммунный ответ на очищенные белки, во вводимый
животному для иммунизации препарат нужно добавлять компо­
ненты микроорганизма, например убитые бактерии или бактери­
альные экстракты. Чарльз Джанвэй (Charles Janeway) вошел в
историю иммунологии благодаря тому, что привлек внимание к
этому «маленькому грязному секрету иммунологов»8 (см. прило­
жение I, разделы А1-А4). Эти «добавки» к заданным антигенам
назвали адъювантами (от лат. adjuvare — помогать). В настоящее
время мы знаем, что одним из свойств адъювантов является акти­
вация через врожденные рецепторы распознавания разных типов
сенсорных клеток, которые затем активируют T-лимфоциты.

7 Впервые дендритные клетки кожи (белые отростчатые эпидермоциты) описал военный врач
и патологоанатом Пауль Лангерганс (Paul Langerhans, 1849-1888) в XIX в. В настоящее время
известны разнообразные варианты дендритных клеток, но единого мнения относительно кле­
ток-предшественников и линий дифференцировки разных субпопуляций дендритных клеток до
сих пор нет. — Прим. науч. ред. пер.
8 Именно Ч. Джанвэй сформулировал как концепцию то, что давно наблюдали многие иммуно­
логи в экспериментах: распознают «чужое» не рецепторы лимфоцитов для антигенов, а некие
другие рецепторы. Ч. Джанвэй постулировал и назвал их в своей первой публикации «первич­
ными рецепторами для патогенов» (primary pathogen receptors, PPR). Его нетривиальная идея
очень быстро получила фактическое подтверждение. В дальнейшем аббревиатура PPR превра­
тилась в PRR (pattern recognition receptors). Чуть позже выявили факты, что эти же рецепторы
связывают не только микробные продукты, но и эндогенные. — Прим. науч. ред. пер.
12 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

Макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки — важные сен­


сорные клетки, первыми реагирующие на инфекцию и в даль­
нейшем инициирующие иммунный ответ посредством продук­
ции провоспалительных медиаторов. Однако те же функции
могут выполнять и другие клетки, даже клетки адаптивного им­
мунитета (т.е. лимфоциты). Как мы указывали в подразделе 1.3,
сенсорные клетки экспрессируют немногочисленные инвари­
антные врожденные рецепторы распознавания, которые способ­
ны связываться с патогенами или продуктами повреждения тка­
ней. Врожденные рецепторы распознавания называют также пат-
тернраспознающими рецепторами9 (pattern recognition receptors,
PRR). Данные рецепторы распознают (т.е. связывают) простые
молекулы и патоген-ассоциированные молекулярные паттерны
(pathogen-associated molecular patterns, РАМР). Такие структуры
есть у микроорганизмов, но не на клетках организма-хозяина. К
РАМР относят вещества, характерные для многих патогенов: ман­
Рис. 1.8 Макрофаги экспрессируют
разнообразные рецепторы, распо­ нозосодержащие олигосахариды, пептидогликаны, липополисаха­
знающие разные патогены. Каждый риды оболочек бактерий, неметилированные последовательности
из рецепторов способен распознавать нуклеотидов ДНК, содержащие динуклеотид цитозин-фосфат-гу-
специфические компоненты микроор­ анозин (CpG). Эти компоненты микроорганизмов консервативны
ганизмов. Некоторые рецепторы, на­
в эволюции, что объясняет «природный выбор» их в качестве ми­
пример рецепторы для маннозы и глю­
кана, а также рецепторы-«мусорщи­ шеней для распознавания микроорганизмов (рис. 1.8).
ки», связывают углеводы клеточных Некоторые PRR являются трансмембранными белками, напри­
стенок бактерий и грибов. Toll-подоб- мер Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLR). Эти ре­
ные рецепторы (TLR) представляют со­ цепторы связывают РАМР внеклеточных бактерий и фагоцитиро­
бой семейство важных паттернраспо­
знающих рецепторов. TLR экспресси­
ванных бактерий. Роль Toll-рецепторов в иммунитете впервые бы­
руются на макрофагах, дендритных ла установлена у плодовых мушек Drosophila melanogaster Жюлем
клетках и других клетках иммунной си­ Хоффманном (Jules Hoffmann)10. В дальнейшем гомологи муши­
стемы и распознают различные компо­ ных Toll-рецепторов, т.е. TLR, были найдены Ч. Джанвэем и Брю­
ненты микроорганизмов. Например, сом Бойтлером (Bruce Beutler) у мышей. В 2011 г. Ж. Хоффманн
гетеродимер TLR-1:TLR-2 связывает
определенные липопептиды грампо­
и Б. Бойтлер получили Нобелевскую премию за свои работы по
ложительных бактерий, a TLR-4 — ли­ исследованию механизмов активации врожденного иммунитета
пополисахариды грамотрицательных (см. подраздел 1.4). Существуют также PRR, представляющие со­
бактерий и липотейхоевую кислоту бой цитоплазматические белки, распознающие проникшие внутрь
грамположительных бактерий. NOD — клетки бактерии. Примером таких рецепторов являются NOD-no-
домен, инициирующий олигомериза­
цию нуклеотидов.
добные рецепторы (NOD-like receptors, NLR). Другие цитоплаз­
матические рецепторы распознают вирусные инфекции, посколь­
ку связывают вирусные РНК, но не клеточные. Вирусные РНК от­
личаются от клеточных структурой и локализацией. У сенсорных
клеток есть также рецепторы, распознающие продукты поврежде­
ния собственных тканей.

9 Паттерн (от англ. pattern) в данном контексте — это рисунок из повторяющихся однотипных мо­
лекулярных структур на поверхности клеточных стенок бактерий или иных компонентов патоге­
нов. Однако данный термин употребляют не только по отношению к бактериям, но и к иным по­
вторяющимся структурам. — Прим. науч. ред. пер.
10 Термин «Toll-рецептор» (нем. Toll — ура, наконец-то) ввела энтомолог Кристина Нюссляйн-
Фольхард (Christiane Nusslein-Volhard), обнаружив на клетках дорсальной поверхности эмбри­
онов плодовых мушек Drosophila melanogaster определенный рецептор, над поиском которого
она работала около 10 лет. Связывание этих рецепторов со своим лигандом инициирует пере­
мещение клеток на вентральную сторону эмбриона. Ж. Хоффманн и соавт. выявили гомологию
аминокислотных последовательностей во внутриклеточных частях Toll-рецепторов дрозофил и
рецептора для IL-1 в клетках мыши, что стало поводом для поиска эволюционных гомологов
Toll-рецепторов у млекопитающих, включая человека. Гомологи нашли и назвали их Toll-подоб­
ными рецепторами. — Прим. науч. ред. пер.
Закономерности врожденного иммунитета 13

В последние 15 лет знания о врожденных рецепторах распозна­


вания и механизмах реагирования только накапливаются, и актив­
ные исследования в этой области еще продолжаются. Мы вернем­
ся к описанию врожденного распознавания в главе 3, а использова­
ние адъювантов в составе вакцинных препаратов будем обсуждать
в главе 16.

1.6 Сенсорные клетки индуцируют воспалительный ответ


путем продукции медиаторов и цитокинов

Активация таких сенсорных клеток, как макрофаги и нейтрофи­


лы, через PRR может прямо приводить к индукции эффекторных
функций этих клеток — фагоцитозу и разрушению поглощенных
бактерий. Кроме того, сенсорные клетки, продуцируя провоспа-
лительные медиаторы, усиливают иммунный ответ. Провоспали-
тельные медиаторы — цитокины и хемокины — являются секрети­
руемыми белками и действуют подобно гормонам, посылая важ­
ные сигналы другим клеткам иммунной системы.
Термином «цитокин» обозначают любой белок, секретируемый
клетками иммунной системы и действующий на соседние клетки,
экспрессирующие рецепторы для данного цитокина. Из анализа
результатов расшифровки полной последовательности генома че­
ловека и ряда млекопитающих следует, что цитокинов может быть
не менее 300. Какие-то из них продуцируют множество различных
типов клеток, другие — небольшое количество типов клеток. Не­
которые цитокины воздействуют на многие типы клеток, тогда как
другие лишь на отдельные, что зависит от того, на каких клетках
экспрессируются рецепторы для того или иного цитокина. Ответ
клеток-мишеней на воздействие цитокина, как правило, связан с
усилением эффекторных механизмов в клетках-мишенях11 (см.
подраздел 1.7).
Мы охарактеризуем каждый цитокин по месту его действия
в конкретных клеточных иммунных ответах, а в приложении III
приведем список цитокинов, их клеток-продуцентов, клеток-ми­
шеней и основные эффекты.
Хемокины представляют собой специализированную подгруп­
пу секретируемых белков, действующих как хемоаттрактанты на
клетки, экспрессирующие рецепторы для хемокинов. Например,
хемокины рекрутируют нейтрофилы и моноциты из циркулирую­
щей крови в инфицированные ткани (рис. 1.9). Кроме этого, хемо­
кины выполняют организующую роль, формируя из клеток опре­
деленные структуры в отдельных областях лимфоидных тканей,
где развивается тот или иной вариант ответа. Существует около
50 различных хемокинов, структурно гомологичных. Тем не менее
выделяют 2 класса хемокинов (см. приложение IV). Мы охаракте­
ризуем конкретные цитокины при описании их участия в опреде­
ленных процессах развития клеточно-опосредованных иммунных
ответов.
Цитокины и хемокины, секретируемые активированными ма­
крофагами, рекрутируют клетки из циркулирующей крови в ин­
фицированные ткани. Этот процесс, известный как воспаление,

11 Известны эффекты цитокинов, представляющие собой ингибицию эффекторных механизмов


клеток-мишеней, например эффекты TGFβ — на пролиферацию лимфоцитов или эффекты
IL-10 — на эффекторные функции макрофагов, лимфоцитов, а возможно, и других лейкоци­
тов. — Прим. науч. ред. пер.
14 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

Рис. 1.9 Инфекция вызывает воспа­


лительный ответ. (А) Макрофаги, по­
глотившие бактерии или другие микро­
организмы, начинают продуцировать
цитокины. (Б) Цитокины увеличивают
проницаемость кровеносных сосудов,
в результате жидкость и белки выхо­
дят из крови в ткани. Макрофаги так­
же продуцируют хемокины, которые
направляют миграцию нейтрофилов
в очаг инфекции. Изменяется и лип­
кость эндотелия кровеносных сосудов,
в результате клетки иммунной систе­
мы в циркулирующей крови начинают
прилипать к стенке сосудов и претер­
певать экстравазацию. (В) Первыми
из крови через стенку сосудов в тка­
ни выходят нейтрофилы, затем моно­
циты. Накопление жидкости и клеток в
очаге инфекции приводит к покрасне­
нию, отеку, повышению температуры
и ощущению боли. Совокупность этих
симптомов и называют воспалением. помогает разрушить патоген. При воспалении усиливается ток
Нейтрофилы и макрофаги — одни из
эффекторных клеток воспаления. Поз­
лимфы, которая содержит микроорганизмы или клетки, несу­
же, по мере развития иммунного отве­ щие антигены микроорганизмов, из инфицированных тканей в
та, в воспалении примут участие акти­ регионарные лимфоидные органы, где может быть инициирован
вированные лимфоциты. адаптивный иммунный ответ. После его развития в область воспа­
ления рекрутируются иммунные лимфоциты.
Клинически воспаление характеризуется четырьмя симптома­
ми: rubor, tumor, calor, dolor, что в переводе с латинского означает
покраснение, отек, повышение температуры и боль соответствен­
но12. Каждый из этих симптомов отражает воздействие цитокинов
и других медиаторов воспаления на локальные кровеносные со­
суды. Повышение температуры, покраснение и отек являются рез
ультатом расширения кровеносных сосудов и повышения их про­
ницаемости в области воспаления. Это приводит к увеличению
объема кровотока в области воспаления и к выходу жидкости и
белков крови в ткани. Цитокины и фрагменты компонентов систе­
мы комплемента оказывают на сосудистый эндотелий существен­
ное действие, в результате эндотелиальные клетки сами начина­
ют продуцировать цитокины в ответ на инфекцию. Это приводит
к изменению адгезивных свойств эндотелия, прилипанию лейко­
цитов из циркулирующей крови к эндотелиальным клеткам и экс-
травазации лейкоцитов в очаг инфекции в ткани между эндотели­
альными клетками. Миграция в ткани лейкоцитов и их локальное
действие и вызывают боль.
В начальных стадиях развития воспалительного ответа уча­
ствуют макрофаги и нейтрофилы, поэтому их называют клетками
воспаления. Нейтрофилы рекрутируются в большом количестве
в область воспаления. Через короткое время вслед за инфлюксом
нейтрофилов в ткани приходят моноциты и быстро дифферен­
цируются в макрофаги, что усиливает и поддерживает врожден­
ный иммунный ответ. Затем, если воспалительный процесс не за­
кончился, в область воспаления мигрируют эозинофилы, которые
присоединяются к процессу разрушения патогенов.

12 В отечественной медицине используют и пятый симптом воспаления — functia laesae (наруше­


ние функции). — Прим. науч. ред. пер.
Закономерности врожденного иммунитета 15

1.7 Нормальные киллерные клетки и врожденные лимфоидные


клетки — это эффекторные клетки, частично напоминающие
лимфоциты адаптивного иммунитета

Из общей лимфоидной клетки-предшественника (common lym­


phoid progenitor, CLP) дифференцируются как антиген-специфич­
ные лимфоциты (T- и B-лимфоциты), так и несколько линий так
называемых врожденных лимфоидных клеток (innate lymphoid
cells, ILC), т.е. лимфоидных клеток, не имеющих рецепторов для
антигенов13. ILC локализуются в периферических тканях, напри­
мер в кишечнике, где служат источником медиаторов воспаления.
T- и B-лимфоциты адаптивного иммунитета были открыты в Рис. 1.10 NK-клетки — крупные гра­
1960-х гг., а нормальные, или натуральные, киллерные клетки нулярные лимфоцитоподобные клет­
(natural killer cells, NK-клетки) (рис. 1.10) врожденного иммуни­ ки. Играют важную роль во врожден­
ном иммунитете, особенно в защите
тета были описаны только в 1970-х гг. NK-клетки представляют от внутриклеточных инфекций, но спо­
собой крупные лимфоцитоподобные клетки, содержащие в цито­ собны уничтожать и неинфицирован­
плазме хорошо различимые гранулы. NK-клетки были идентифи­ ные клетки. В отличие от T- и B-лимфо-
цированы как клетки, способные разрушать некоторые опухоле­ цитов NK-клетки не имеют рецепто­
вые клетки и клетки, инфицированные герпес-вирусами. Понача­ ров для антигенов (микрофотография
предоставлена B. Smith).
лу было неясно, отличаются ли NK-клетки от T-лимфоцитов. В
дальнейшем стало понятно, что NK-клетки — это отдельная ли­
ния клеток, дифференцирующихся из общей лимфоидной клет­
ки-предшественника в костном мозге. У NK-клеток нет рецепто­
ров для антигенов, какие есть у антиген-специфичных лимфоци­
тов адаптивного иммунитета. На NK-клетках экспрессируются
другие рецепторы, относимые к нескольким семействам рецеп­
торов, воспринимающих сигналы стресса и инфицирования кле­
ток весьма специфичными вирусами. NK-клетки играют заметную
роль в раннем врожденном иммунном ответе на вирусные инфек­
ции (до того как разовьется адаптивный иммунный ответ). Функ­
ции NK-клеток и других ILC мы обсудим в главе 3.

Заключение
Макроорганизм может реагировать на патогены тремя способа­
ми: избеганием, развитием резистентности и развитием толерант­
ности. Анатомические и химические барьеры (например, компо­
ненты системы комплемента и антимикробные пептиды) мож­
но рассматривать как примитивную форму избегания контакта с
инфекцией. Это первая линия защиты внутренней среды от про­
никновения как комменсальных микроорганизмов, так и патоге­
нов. В случае повреждения анатомических и химических барье­
ров иммунный ответ организма позвоночных направлен главным
образом на развитие резистентности. Индукторы воспаления, ко­
торыми могут служить либо уникальные химические структуры
микроорганизмов (например, РАМР), либо химические сигналы
повреждения тканей, воспринимаются рецепторами сенсорных
клеток, информирующими иммунную систему о проникновении
инфекционных патогенов во внутреннюю среду. Сенсорные клет­
ки, в частности макрофаги и дендритные клетки, — это типичные

13 В английском языке для обозначения лимфоидных по морфологии клеток, не имеющих рецеп­


торов для антигенов, используют термин “innate lymphoid cells”. Буквальный перевод слова “in­
nate" — врожденный. Однако другие лимфоциты (т.е. не “innate”) не менее врожденные у всех
макроорганизмов, но не у тех людей, кто родился с тяжелым комбинированным иммунодефи­
цитом (например, алимфоцитозом) и кому ввели донорские гемопоэтические клетки. — Прим.
науч. ред. пер.
16 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

клетки врожденного иммунитета. Сенсорные клетки могут сами


инактивировать патоген, а также продуцировать медиаторы воспа­
ления — цитокины и хемокины, воздействующие на другие клетки,
например на МК-клетки и 1БС. В дальнейшем эти клетки рекрути­
руются в ткани-мишени, где развивают ту или иную эффекторную
активность, например разрушают клетки-мишени или продуциру­
ют цитокины, имеющие прямые противовирусные свойства. Все
это направлено на ограничение размножения или элиминацию ин­
фекционных патогенов. Секретируемые медиаторы активируют в
тканях-мишенях различные клетки воспаления, предназначенные
для элиминации вирусов, внутриклеточных бактерий, внеклеточ­
ных патогенов или паразитов.

Закономерности адаптивного иммунитета


Теперь рассмотрим адаптивный иммунитет, который обеспечива­
ют антиген-специфичные лимфоциты — T-лимфоциты (T-клет-
ки) и B-лимфоциты (B-клетки)14. Они развивают иммунный от­
вет на большое разнообразие антигенов, с которыми сталкивается
макроорганизм в течение жизни. Кроме этого, T- и B-лимфоциты
обеспечивают иммунную память. Разнообразие рецепторов для
антигенов у лимфоцитов беспрецедентно велико. При дифферен­
цировке на каждом T- и B-лимфоците экспрессируется уникаль­
ный вариант рецептора для антигенов. Среди более чем миллиар­
да T- и B-лимфоцитов, циркулирующих в организме в каждый мо­
мент времени, велика вероятность, что всегда найдется рецептор
для распознавания какого-либо чужеродного антигена.
Уникальным свойством адаптивного иммунитета является его
способность формировать иммунную память после того, как орга­
низм однажды контактировал с данным инфекционным агентом.
Иммунная память обеспечивает быстрое развитие и большую ин­
тенсивность иммунного ответа при повторном контакте с тем же
патогеном. В этом случае говорят, что индивидуум имеет протек -
тивный иммунитет к данной инфекции. Поиск методов создания
долгосрочного иммунитета к патогенам, на которые в природе ор­
ганизм не развивает протективный иммунный ответ, является за­
дачей для современных иммунологов.
Рис. 1.11 Большинство T- и B-лимфо­
цитов представляют собой неболь­
шие неактивные клетки. (А) Микро­ 1.8 Связывание антигена с рецептором T- и B-лимфоцитов
фотография под световым микроско­ индуцирует эффекторные функции лимфоцитов
пом малого лимфоцита, окруженного и развитие иммунной памяти
эритроцитами (безъядерными клетка­
ми). Ядро лимфоцита окрашено в пур­ В иммунной системе позвоночных есть 2 типа антиген-специфич­
пурный цвет (окрашивание гематокси­ ных лимфоцитов: T-лимфоциты и B-лимфоциты. Они экспресси­
лином и эозином). Обратите внимание руют различные типы рецепторов для антигенов. В 1960-х гг. бы­
на темно-пурпурные пятна в ядре. Это ло открыто, что T- и B-лимфоциты играют существенно разную
конденсированный хроматин, т.е. хро­
матин с низкой транскрипционной ак­ роль. Большинство T- и B-лимфоцитов, циркулирующих в орга­
тивностью. Цитоплазма у лимфоцита низме, выглядят под микроскопом небольшими клетками с малым
почти отсутствует. (Б) Микрофотогра­ количеством органелл в цитоплазме и конденсированным хрома­
фия под трансмиссионным электрон­ тином, т.е. хроматином с низкой транскрипционной активностью
ным микроскопом малого лимфоцита. (неактивным), в ядре (рис. 1.11). Под микроскопом лимфоциты
Обратите внимание на признаки низ­
кой функциональной активности: кон­ выглядят неактивными клетками, пока не свяжут антиген своим
денсированный хроматин, минимум
цитоплазмы, отсутствие шероховато­
го эндоплазматического ретикулума 14 Далее мы будем использовать термин «лимфоциты» только применительно к антиген-специ­
(предоставлено N. Rooney). фичным лимфоцитам.
Закономерности адаптивного иммунитета 17

рецептором для антигенов. T- и B-лимфоциты, не связавшие свой


антиген, называют неиммунными лимфоцитами. T- и B-лимфоци-
ты, связавшие свой антиген, активируются и дифференцируются
для выполнения эффекторных функций, поэтому такие лимфоци­
ты называют эффекторными лимфоцитами.
T- и B-лимфоциты имеют разные по структуре рецепторы для
антигенов (рис. 1.12). B-клеточный рецептор (B-cell receptor,
BCR), или рецептор B-лимфоцитов для антигенов, кодируется
теми же генами, что и антитела. Поскольку антитела — это бел­
ки, которые называют иммуноглобулинами (immunoglobulin, Ig),
B-клеточный рецептор называют мембранным иммуноглобули­
ном (mlg) или поверхностным иммуноглобулином (sig). T-кле-
точный рецептор (T-cell receptor, TCR), или рецептор T-лимфоци­
тов для антигенов, принадлежит к тому же семейству белков, что и
иммуноглобулины, но имеет существенные отличия по структуре
и распознавательным в отношении антигенов свойствам.
После связывания антигена B-клеточным рецептором B-лим­
фоциты пролиферируют и дифференцируются в плазматические
клетки — эффекторные B-лимфоциты, секретирующие антитела,
которые имеют ту же специфичность по антигену, что и B-клеточ­
ный рецептор на исходном B-лимфоците. Таким образом, антиген,
активировавший B-лимфоцит, становится мишенью для антител,
продуцируемых потомками исходного B-лимфоцита.
После распознавания своего антигена (связывания его T-кле-
точным рецептором) T-лимфоцит пролиферирует и дифференци­
руется в один из нескольких типов эффекторных T-лимфоцитов.
Когда в дальнейшем эффекторные T-лимфоциты вновь свяжут
антиген, они могут проявить три вида функциональной активно­ Рис. 1.12 Структура молекулы анти­
сти: цитотоксические T-лимфоциты уничтожат клетки, инфици­ тела и антигенсвязывающей части
рованные вирусами или иными внутриклеточными патогенами, рецептора T-лимфоцитов для анти­
при условии, что эти клетки экспрессируют на мембране антиге­ генов. (А) Антитело состоит из двух
ны патогенов; хелперные T-лимфоциты сгенерируют сигналы, ча­ одинаковых тяжелых цепей (зеленый
цвет) и двух одинаковых легких цепей
сто в форме тех или иных цитокинов, которые, в свою очередь, ак­ (желтый цвет). Каждая цепь имеет кон­
тивируют функции других клеток, например продукцию антител стантную область (голубой цвет) и ва­
B-лимфоцитами или разрушение фагоцитированных макрофага­ риабельную область (красный цвет).
ми патогенов; регуляторные T-лимфоциты супрессируют актив­ Каждое «плечо» молекулы антитела
ность других лимфоцитов и ограничат повреждающее действие образовано одной легкой цепью и ча­
стью одной тяжелой цепи, вариабель­
иммунного ответа на ткани организма. Мы подробно обсудим ные области которых расположены на­
функции цитотоксических, хелперных и регуляторных T-лимфо­ против друг друга и совместно фор­
цитов в главах 9, 11, 12, 15. мируют антигенсвязывающий центр.
Некоторые активированные антигеном T- и B-лимфоциты мо­ «Хвост» молекулы представлен кон­
гут дифференцироваться в T-клетки памяти и B-клетки памяти стантными областями оставшихся ча­
стей тяжелых цепей. Вариантов «хво­
соответственно. Клетки памяти ответственны за долгосрочный стов» немного. Константные области
иммунитет после перенесенного заболевания или вакцинации. обеспечивают элиминацию антиге­
Клетки памяти находятся в состоянии готовности к быстрой диф­ нов, связанных вариабельными обла­
ференцировке в эффекторные клетки при повторном контакте со стями. (Б) Антигенсвязывающая часть
специфичным антигеном. Иммунную память мы обсудим в гла­ рецептора T-лимфоцитов для антиге­
нов состоит из α-цепи (красный цвет)
ве 11. и β-цепи (фиолетовый цвет). Каждая
из цепей имеет вариабельные и кон­
стантные области. Как и в молекуле
1.9 В структуре антител и T-клеточных рецепторов
антитела, вариабельные области обе­
есть константные и вариабельные области, их цепей формируют антигенсвязыва­
выполняющие разные функции ющий центр. Рецептор T-лимфоцитов
для антигенов не имеет гуморальной
Структуру молекул антител исследовали традиционными биохи­ формы.
мическими методами задолго до появления технологий рекомби­
нантных ДНК, но только с разработкой последних появилась воз-
18 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

можность исследовать структуры мембраносвязанных рецепторов


T- и B-лимфоцитов для антигенов. Из ранних исследований из­
вестно, что молекулы антител состоят из 2 различных областей.
Одну из них называют константной областью (см. рис. 1.12). Био­
химически различимых константных областей только 4 или 515.
Разнообразие аминокислотных последовательностей в вариабель­
ных областях молекул иммуноглобулинов, напротив, велико, что
позволяет антителам распознавать, т.е. связывать, большое коли­
чество разных антигенов. Методом рентгеноструктурного анали­
за Джеральд Эдельман (Gerald Edelman) и Родни Портер (Rod­
ney Porter) установили, что во всех молекулах иммуноглобулинов
диспозиции вариабельных областей относительно константных
областей однотипны. В 1972 г. эти исследователи получили Нобе­
левскую премию за расшифровку структуры молекул иммуногло­
булинов.
Молекулы иммуноглобулинов состоят из 2 одинаковых тяже­
лых (heavy) цепей (H-цепей) и 2 одинаковых легких (light) цепей
(L-цепей). И легкие, и тяжелые цепи имеют вариабельные и кон­
стантные области. Антигенсвязывающий центр, определяющий
специфичность связывания антигена, формируется из вариабель­
ных областей легкой и тяжелой цепей. Таким образом, обе цепи
вносят вклад в формирование специфичности антитела по антиге­
ну. Каждое антитело имеет 2 одинаковые вариабельные области и,
соответственно, 2 одинаковых антигенсвязывающих центра. Эф­
фекторные функции антител определяют константные области,
поскольку именно для них на различных клетках есть специаль­
ные рецепторы — Fc-рецепторы (fragment crystallizable receptor,
FcR), связываясь с которыми, антитела «подводят» антиген к эф­
фекторным клеткам.
T-клеточный рецептор имеет определенное структурное подо­
бие с B-клеточным рецептором (см. рис. 1.12). В состав T-клеточ-
ного рецептора входят две цепи — α и β, прочно встроенные в мем­
брану клетки. Подобно антителам, каждая цепь T-клеточного ре­
цептора имеет вариабельную и константную области. Комбинация
вариабельных областей α- и β-цепей формирует единый центр свя­
зывания антигена. Структура антител и T-клеточных рецепторов
подробно описана в главе 4. Функциональные свойства антител,
определяемые константными областями, мы обсудим в главах 5,10.

1.10 Механизмы распознавания антигенов антителами


и T-клеточным рецептором имеют фундаментальные
Рис. 1.13 Антиген — это молеку­ различия
ла, против которой развивается им­
мунный ответ, а эпитоп — это уча­ Почти любые химические структуры могут быть распознаны
сток молекулы антигена, с которым адаптивным иммунитетом как антигены. Однако обычно при ин­
связывается рецептор для антигена.
Антигены могут быть комплексными фекции антигенами являются белки, гликопротеины и полисаха­
макромолекулами, например белка­ риды патогенов. При этом каждый рецептор для антигена и анти­
ми (желтый цвет). Большинство анти­ тело связываются лишь с малым участком этих больших молекул.
генов крупнее, чем антигенсвязываю­ Такой участок называют эпитопом или антигенной детерминан­
щий центр рецептора для антигенов. той (рис. 1.13). Как правило, белки и гликопротеины имеют мно­
Большие антигены, в том числе белки,
могут иметь несколько эпитопов (один жество различных эпитопов, которые распознают разные антитела
эпитоп обозначен красным цветом, или рецепторы для антигенов.
другой — голубым), и, соответствен­
но, с ними могут связываться несколь­
ко антител. Как правило, антитела свя­ 15 Иммуноглобулины, различающиеся по константным областям, называют изотипами. У млеко­
зываются с эпитопами на поверхности питающих исследованных видов, включая человека, изотипов иммуноглобулинов 9. Уникаль­
молекул антигенов. ные антитела из одной цепи нашли у верблюдов. — Прим. науч. ред. пер.
Закономерности адаптивного иммунитета 19

B-клеточные рецепторы и антитела распознают свои эпитопы


на нативных антигенах в сыворотке или внеклеточных простран­
ствах напрямую. Вполне возможно, что различные антитела свя­
зывают разные эпитопы на одной большой молекуле одновремен­
но, что повышает эффективность нейтрализации и элиминации
антигена.
Итак, антитела способны распознавать практически любые
химические структуры, однако T-клеточные рецепторы обычно
распознают белковые антигены и в существенно ином структур­
ном формате. Эпитопами для T-клеточных рецепторов являются
пептиды — продукты деградации белков внутри клеток, причем не
чистые пептиды, а встроенные внутри клетки в комплексы с опре­
деленными гликопротеинами, называемыми MHC (major histo-
comparibility complex) или главным комплексом гистосовмести­
мости (рис. 1.14). Комплексы «MHC-пептид» экспрессируются
на мембране клетки и в такой форме являются лигандами T-кле-
точного рецептора. MHC представляют собой большое семейство
мембранных гликопротеинов, кодируемых генами из кластера,
имеющего одноименное название — MHC. Таким образом, антиге­
ны, распознаваемые T-лимфоцитами, могут происходить из бел­
ков внутриклеточных патогенов, например вирусов, или из белков
внеклеточных патогенов. T-клеточный рецептор отличается от
иммуноглобулинов еще и тем, что не имеет секретируемой формы,
т.е. всегда является трансмембранной структурой. Следователь­
но, функцией T-клеточного рецептора является только передача
сигнала внутрь лимфоцита о том, что антиген связан. Дальнейшие
иммунные процессы уже зависят от внутриклеточных взаимодей­
ствий. В главе 6 мы изучим механизмы формирования комплек­
сов антигенных пептидных эпитопов с MHC. Реализацию функ­
ций T-лимфоцитов рассмотрим в главе 9.

1.11 Гены, кодирующие рецепторы для антигенов,


формируются в процессе соматической рекомбинации
сегментов ДНК

Врожденный иммунитет воспринимает воспалительные стиму­


лы через относительно малое количество (менее 100) рецепторов
сенсорных клеток (Toll-подобные рецепторы, NOD-подобные ре­
цепторы и др.). Некоторые исследователи полагают, что рецепто-

Рис. 1.14 T-клеточный рецептор свя­


зывает комплекс из собственных
MHC и фрагментов антигенов. (А) В
отличие от большинства антител T-кле­
точный рецептор может распознавать
эпитоп, находящийся внутри структуры
антигена. (Б) Сначала антиген расще­
пляется протеазами. (В) Получившие­
ся в результате расщепления антигена
пептидные эпитопы связываются с соб­
ственными MHC. (Г) Это та форма, ко­
торую распознают T-клеточные рецеп­
торы.
20 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

ры для антигенов адаптивного иммунитета имеют неограниченное


разнообразие, но кодируются вполне ограниченным количеством
генов. Механизмы формирования вариабельности специфично­
стей рецепторов для антигенов были открыты в 1976 г. Сусуму То-
негавой (Susumu Tonegawa), за что в 1987 г. он получил Нобелев­
скую премию. Гены для вариабельной области иммуноглобулинов
представляют собой блок сегментов, каждый из которых кодиру­
ет небольшой участок полипептида вариабельной области. В про­
цессе дифференцировки каждого B-лимфоцита из СКК происхо­
дит необратимая рекомбинация сегментов ДНК, в результате об­
разуется последовательность ДНК для всей вариабельной области
каждой из цепей рецепторов для антигенов. Аналогичный про­
цесс рекомбинации сегментов ДНК вариабельных областей це­
пей T-клеточных рецепторов происходит при дифференцировке
T-лимфоцитов в тимусе.
В результате рекомбинации множества сегментов ДНК образу­
ются многие тысячи кодирующих последовательностей ДНК, и на
них, как на матрице, синтезируются информационные РНК, на ко­
торых транслируется такое же количество различных полипептид-
ных цепей рецепторов для антигенов. Такая комбинаторная ди­
версификация позволяет малому количеству геномной ДНК обе­
спечить кодирование беспрецедентного разнообразия белковых
рецепторов для антигенов. Во время рекомбинации сегментов по
местам их разрывов могут присоединяться дополнительные неко-
дируемые нуклеотиды или отсоединяться некоторое количество
нуклеотидов от геномной ДНК, что обеспечивает дополнительное
разнообразие рецепторов для антигенов. Данный механизм полу­
чил название «разнообразие в местах соединения» (junctional di­
versity). Разнообразие увеличивается и за счет того, что антиген-
связывающий центр рецепторов образуется из вариабельных об­
ластей двух разных цепей, гены которых формируются из разного
набора сегментов ДНК. Мы подробнее опишем процесс реаранжи­
ровки генных сегментов при формировании кодирующей матри­
цы ДНК для вариабельных областей рецепторов для антигенов в
главе 5.

1.12 Лимфоциты, активированные антигеном, дают начало


клонам эффекторных антиген-специфичных лимфоцитов,
обеспечивающих адаптивный иммунный ответ

Лимфоциты обладают двумя уникальными свойствами. Пер­


вое свойство — рекомбинация сегментов ДНК при формирова­
нии кодирующей матрицы, в результате чего каждый лимфоцит
экспрессирует рецептор с уникальной специфичностью по анти­
гену. Таким образом, лимфоциты клонированы по рецептору для
антигенов в отличие от клеток врожденного иммунитета. Клет­
ки врожденного иммунитета экспрессируют совсем другие рецеп­
торы — первичные рецепторы для патогенов, распознающие ти­
повые структуры, общие для многих патогенов. Второе свойство
лимфоцитов — все дочерние клетки, образующиеся при делении
каждого лимфоцита, будут иметь такой же рецептор для антигенов
(поскольку процесс рекомбинации сегментов ДНК в генах рецеп­
торов лимфоцитов необратим), что и характеризует данное мно­
жество клеток как клон.
В каждый момент времени в организме здорового человека на­
ходятся примерно 108 вариантов лимфоцитов, отличающихся по
Закономерности адаптивного иммунитета 21

специфичности рецепторов для антигенов. Множество этих рецеп­


торов называют репертуаром рецепторов лимфоцитов. Лимфоци­
ты постоянно находятся в состоянии, напоминающем естествен­
ный отбор, когда активируются, пролиферируют и дифференци­
руются в эффекторные клетки только лимфоциты, связавшие свой
антиген рецептором для антигенов. Наличие такого селективного
механизма иммунного ответа впервые предположил в 1950 г. Мак­
Фарлейн Бернет (Macfarlane Burnet)16. Он считал, что в организ­
ме есть множество различных клеток (потенциальных продуцен­
тов антител), имеющих на своей поверхности мембраносвязанные
антитела, которые и являются рецепторами для антигенов. Связав
антиген, клетки активируются и начинают делиться, в результате
образуется множество одинаковых клеток-потомков, т.е. клонов.
Это явление назвали экспансией клонов. Клетки одного клона се­
кретируют клонотипные (одинаковые) антитела, специфичность
которых идентична специфичности мембранного рецептора пер­
вой клетки, которая связала антиген и была инициирована к экс­
пансии клона. Процесс продукции антител называют селекцией
клонов (рис. 1.15). Четыре основных постулата этой теории пере­
числены в табл. 1.2. Селекция клонов лимфоцитов — это первая и
наиболее важная закономерность адаптивного иммунитета.

1.13 Лимфоциты с рецепторами для аутоантигенов в процессе


нормальной дифференцировки либо элиминируются, либо
подвергаются функциональной инактивации

Когда М. Бернет формулировал свою теорию, ему ничего не было


известно ни о рецепторах для антигенов, ни о функциях лимфоци­
тов. В начале 1960-х гг. Джеймс Говане (James Gowans) показал,
что удаление из организма крысы малых лимфоцитов (путем по­
стоянного дренажа грудного лимфатического протока) приводило
к утрате всех известных проявлений адаптивного иммунного отве-

16 Первым ученым, предположившим и подтвердившим экспериментально селективную актива­


цию антигеном клеток, несущих рецепторы для данного антигена, был П. Эрлих. В 1906 г. он
ввел термин «рецепторы для антигенов» и постулировал существование клеток с рецепторами
для антигенов до введения антигенов в организм. В 1908 г. П. Эрлиху присудили Нобелевскую
премию, а его работы получили всемирную известность. — Прим. науч. ред. пер.

Рис. 1.15 Дифференцировка лимфоцитов и селекция клонов. Каждая лим­


фоидная клетка-предшественник дает начало большому количеству лимфоци­
тов, каждый из которых имеет особый рецептор для антигена. Лимфоциты с ре­
цепторами, связывающимися с широко распространенными аутоантигенами,
элиминируются до полного созревания, что обеспечивает толерантность к ауто­
антигенам
.
* Когда чужеродный антиген (красный кружок) связывается с рецеп­
тором на зрелом неиммунном лимфоците, клетка активируется и начинает де­
литься, в результате появляется клон идентичных дочерних клеток с одинаковы­
ми рецепторами для антигенов. Антигенная специфичность клона лимфоцитов
сохраняется в процессе пролиферации и дифференцировки в эффекторные клет­
ки. После элиминации антигена эффекторными клетками иммунный ответ оста­
навливается, а некоторые лимфоциты становятся носителями иммунной памяти.
* После открытия Шимоном Сакагучи (Shimon Sakaguchi) в 1995 г. супрессорных лимфоцитов, названных им ре­
гуляторными T-лимфоцитами (Treg-лимфоцитами), и дальнейших исследований в этой области самим Ш. Сака­
гучи, а также А. Руденским и соавт., были выяснены основные механизмы патогенеза аутоиммунных заболева­
ний, включая врожденные синдромы типа IPEX у человека и аналог синдрома IPEX у мышей scurfy. В результа­
те большинство иммунологов разделяет представления о доминантной толерантности, или транс-толерантности,
которую обеспечивают активно функционирующие супрессорные лимфоциты в отношении защиты собственных
тканей от аутоиммунного разрушения собственными эффекторными лимфоцитами. Существование негативной
селекции аутореактивных клонов, по крайней мере в отношении T-лимфоцитов, у многих вызывает сомнение. —
Прим. науч. ред. пер.
22 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

ТАБЛИЦА 1.2 Постулаты теории селекции клонов


Каждый лимфоцит имеет единственный вариант рецептора с уникальной специфичностью
Связывание с высокой аффинностью рецептора лимфоцита с чужеродной молекулой приводит
к активации лимфоцита
Дифференцированные эффекторные клетки, развившиеся из активированных лимфоцитов,
имеют те же рецепторы для антигена, что и родоначальник клона
Лимфоциты с рецепторами для широко распространенных в организме аутоантигенов
элиминируются на ранних стадиях развития лимфоцитов, поэтому отсутствуют среди
зрелых лимфоцитов

та17. Однако если затем лимфоциты вводили в организм «без лим­


фоцитов», то способность к иммунному ответу восстанавливалась.
Стало ясно, что именно лимфоциты являются объектом селекции
клонов. Изучение биологических свойств лимфоцитов стало цен­
тральной темой исследований в области клеточной иммуноло­
гии. С одной стороны, селекция клонов лимфоцитов с различны­
ми рецепторами объясняет закономерности адаптивного иммуни­
тета, но, с другой стороны, имеет существенные концептуальные
проблемы. Среди большого количества рецепторов для антигенов,
образующихся спонтанно в течение жизни организма, могут ока­
заться рецепторы, реагирующие с аутоантигенами организма. Как
предотвращается распознавание и разрушение нативных антиге­
нов собственных тканей организма? В конце 1940-х гг. Рэй Оуэн
(Ray Owen) наблюдал гетерозиготных телят-близнецов, имевших
в эмбриональном периоде общую плаценту и, соответственно, об­
щее кровообращение (парабиоз). После рождения организмы этих
телят не развивали иммунный ответ на ткани друг друга, т.е. имели
взаимную иммунную толерантность. В 1953 г. Питер Медавар (Pe­
ter Medawar) показал на мышах, что в результате контакта эмбриона
с чужеродной тканью у него развивается иммунная толерантность
к той же ткани в постнатальной жизни18. М. Бернет предположил,
что контакт незрелых лимфоцитов с аутоантигенами приводит к
элиминации этих лимфоцитов. Этот процесс назвали делецией
клонов. В 1960 г. П. Медавар и М. Бернет получили Нобелевскую
премию за концепцию иммунной толерантности. Эксперименталь­
но иммунную толерантность исследовали только в конце 1980-х гг.
Те лимфоциты, которые во время дифференцировки получают на
свой рецептор для антигенов либо слишком большой, либо слиш­
ком маленький сигнал, погибают по механизму апоптоза (apopto­
sis, синоним — «программируемая гибель клетки»)19. Были уста­
новлены и другие механизмы развития иммунной толерантности:
путем индукции в клетке ареактивности, что назвали анергией, ли­
бо путем активной супрессии аутореактивных лимфоцитов. В гла­
ве 8 мы разберем закономерности дифференцировки лимфоцитов
и индукции иммунной толерантности, что и формирует репертуар

17 Во времена Д. Гованса термина «адаптивный иммунный ответ» еще не было, а был термин
«иммунный ответ», под которым понимали реакции с участием лимфоцитов (в отличие от не­
специфических реакций организма на повреждения, что в последнее время стали называть
врожденным иммунитетом). — Прим. науч. ред. пер.
18 До П. Медавара такой феномен наблюдал Мирослав Гашек (Miroslav Hasek) в работе с экспери­
ментальным парабиозом во время эмбрионального развития цыплят. — Прим. науч. ред. пер.
19 Словом «апоптоз» в Греции называли листопад.
Закономерности адаптивного иммунитета 23

рецепторов лимфоцитов для антигенов. В главах 14,15 мы обсудим


ситуации срыва иммунной толерантности.

1.14 Лимфоциты дифференцируются в костном мозге


или тимусе, после чего мигрируют в лимфоидные
органы и ткани организма

Лимфоциты циркулируют в крови и лимфе и в большом количе­


стве находятся в лимфоидных органах и тканях, строма которых
структурирована клетками нелимфоидного происхождения. Лим­
фоидные органы классифицируют на центральные (или первич­
ные) и периферические (или вторичные). В центральных лимфо­
идных органах лимфоциты дифференцируются из клеток-предше­
ственников, в периферических лимфоидных органах неиммунные
лимфоциты могут быть инициированы к развитию иммунного от­
вета. К центральным лимфоидным органам относят костный мозг
и тимус (локализован в переднем верхнем средостении). К пери­
ферическим лимфоидным органам относят лимфатические узлы
и селезенку, а также неинкапсулированную лимфоидную ткань
слизистых оболочек кишечника, носа, дыхательных путей, уро­
генитального тракта и других слизистых оболочек. Локализация
лимфоидных тканей схематически показана на рис. 1.16. Подроб­
но периферические лимфоидные органы описаны далее.
Лимфатические узлы связаны между собой системой лимфати­
ческих сосудов, которые дренируют тканевую жидкость из меж­
клеточных пространств. Она проходит через лимфатический узел
и возвращается в системный кровоток.
Клетки-предшественники, дающие начало T- и B-лимфоцитам,
имеют костномозговое происхождение. B-лимфоциты завершают
свою дифференцировку в костном мозге (bone marrow)20. B-лим-
фоциты назвали по первой букве английского термина bursa of Fa­
bricius (сумка Фабрициуса — орган лимфопоэза у цыплят). У мле­
копитающих такого органа нет, но совпадение первой буквы с bone
marrow (органа лимфопоэза у млекопитающих) оказалось кстати.
Клетки-предшественники T-лимфоцитов мигрируют в тимус, «в
честь» которого и названы. В тимусе T-лимфоциты проходят и за­
вершают лимфопоэз. По его завершении лимфоциты обоих ти­
пов выходят в системную циркуляцию в виде зрелых неиммунных
лимфоцитов и рециркулируют по периферическим лимфоидным
органам и тканям.

1.15 Адаптивный иммунный ответ инициируют


антиген и антигенпредставляющие клетки
в периферических лимфоидных органах и тканях

Адаптивный иммунный ответ инициируется, когда T-лимфоциты


и/или B-лимфоциты свяжут антигены, с которыми реагируют их
специфические рецепторы для антигенов, что обеспечивает про-
воспалительные сигналы. Активация T-лимфоцитов происходит в
результате их взаимодействия с дендритными клетками, захватив­
шими антигены в очагах инфекции и мигрировавшими в перифе­
рические лимфоидные органы. Связывание РАМР дендритными

20 Значительное количество или все неокончательно дифференцированные B-лимфоциты мигри­


руют из костного мозга в селезенку, где проходят еще две транзитные стадии дифференциров­
ки —T1 и T2, после чего завершают свой лимфопоэз. Этот факт был открыт в 1995 г. Рита Кар­
сетти (Rita Carsettí). — Прим. науч. ред. пер.
24 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

Рис. 1.16 Локализация лимфоид­


ных тканей в организме. Лимфоциты
происходят из стволовых кроветвор­
ных клеток костного мозга и диффе­
ренцируются в центральных лимфо­
идных органах (желтый цвет): T-лим­
фоциты — в тимусе, B-лимфоциты — в
костном мозге. Из этих органов лим­
фоциты мигрируют в кровь и пери­
ферические лимфоидные органы (го­
лубой цвет). К периферическим лим­
фоидным органам и тканям относят
лимфатические узлы, селезенку, лим­
фоидные ткани в слизистых оболоч­
ках, например, миндалины, пейеро­
вы бляшки, аппендикс. Перифериче­
ские лимфоидные ткани существуют и
в других слизистых оболочках, напри­
мер дыхательной системы. В перифе­
рических лимфоидных органах про­
исходит встреча антигенов с лимфо­
цитами и их активация. Лимфоциты
рециркулируют между кровью и лим­
фоидными тканями, пока не встретят
свой антиген. Лимфатические сосуды
дренируют внеклеточную жидкость из
периферических тканей в лимфати­
ческие узлы и через них — в грудной
лимфатический проток, впадающий в
левую подключичную вену. Лимфа со­
держит дендритные клетки и макро­
фаги, поглотившие антигены, и прино­
сит их в лимфатические узлы. Из них
лимфоциты возвращаются обратно в
системную циркуляцию.

клетками через PRR в очагах инфекции стимулирует дендритные


клетки к поглощению и расщеплению патогена внутри дендрит­
ной клетки. Дендритные клетки по механизму рецептор-независи-
мого макропиноцитоза поглощают также внеклеточный материал,
включая вирусы и бактерии. В результате на поверхности дендрит­
ных клеток экспрессируются комплексы «MHC-пептид». Имен­
но эти комплексы распознают T-клеточные рецепторы. Актива­
ция дендритных клеток через PRR инициирует также экспрессию
на их мембране костимулирующих молекул, которые необходи­
мы для пролиферации T-лимфоцитов и завершения их дефини­
тивной (окончательной) дифференцировки в функционально
полноценное состояние (рис. 1.17). Дендритные клетки, которые
являются антигенпредставляющими клетками (antigen presenting
cells, АРС)/антигенприносящими клетками (antigen transporting
cells, АТС), обеспечивают критически важную облигатную связь
между врожденным иммунным ответом и адаптивным иммунным
ответом (рис. 1.18). В некоторых ситуациях роль антигенпред­
ставляющих клеток могут выполнять макрофаги и B-лимфоциты,
но только дендритные клетки являются единственными специа­
лизированными клетками для инициации адаптивного иммунно­
го ответа. Рецепторы B-лимфоцитов связывают свободные антиге­
ны, но для большинства B-лимфоцитов, чтобы начать продукцию
антител, необходимо взаимодействие с активированными хелпер­
ными T-лимфоцитами. Таким образом, активация неиммунных
T-лимфоцитов является первой и существенной стадией развития
Закономерности адаптивного иммунитета 25

Рис. 1.17 Дендритные клетки ини­


циируют адаптивный иммунный от­
вет. (А) Незрелые дендритные клетки,
находящиеся в периферических тка­
нях, поглощают патогены и их анти­
гены макропиноцитозом или рецеп­
тор-опосредованным эндоцитозом.
(Б) Продукты патогенов стимулируют
дендритные клетки к миграции в лим­
фатические сосуды, а затем — в реги­
онарные лимфатические узлы. (В) Там
дендритные клетки становятся зрелы­
ми клетками, экспрессирующими на
своей мембране антигены и костиму­
лирующие молекулы, необходимые
для активации неиммунных T-лимфо-
цитов, которые распознают свой анти­
ген. Дендритные клетки стимулируют
пролиферацию и дифференцировку
лимфоцитов.

практически любого адаптивного иммунного ответа. В главе 6 мы


вернемся к дендритным клеткам и обсудим процессы расщепле­
ния антигенов в форму, необходимую для распознавания T-лим-
фоцитами. В главах 7, 9 мы обсудим процессы костимуляции и ак­
тивации лимфоцитов, а в главе 10 опишем действия хелперных
T-лимфоцитов в отношении активации B-лимфоцитов.

1.16 Лимфоциты распознают и отвечают на антиген


в периферических лимфоидных органах

Антиген и лимфоциты могут найти и распознать друг друга толь­


ко в периферических лимфоидных органах — лимфатических уз­
лах, селезенке, лимфоидной ткани слизистых оболочек (см. рис.
1.16). Зрелые неиммунные лимфоциты постоянно рециркули­
руют между тканями, в том числе теми, куда дендритные клетки
приносят антигены патогенов из очагов инфекции. Перифериче­
ские лимфоидные органы и ткани являются специализирован­
ными, куда дендритные клетки приносят антигены и где возмож­
на инициация адаптивного иммунного ответа. В периферических
лимфоидных органах и тканях скопления лимфоцитов хорошо
структурированы и расположены на клетках стромы, имеющих
негемопоэтическое происхождение. Клетки стромы обеспечивают
строгую структуру лимфоидных органов и тканей, а также проду­
цируют факторы, поддерживающие жизнеспособность лимфоци­
тов. Среди клеток периферических лимфоидных органов и тканей
есть также резидентные макрофаги и дендритные клетки. Рис. 1.18 Дендритные клетки — клю­
чевой «связной» между врожденным
иммунитетом и адаптивным имму­
нитетом. Подобно другим клеткам
врожденного иммунитета, дендритные
клетки распознают патогены посред­
ством инвариантных рецепторов на
мембране клеток. Распознавание при­
водит к активации дендритных клеток
в ранние сроки после инфицирования.
Дендритные клетки способны к актив­
ному макроэндоцитозу, расщеплению
множества патогенов и экспрессии на
мембране продуктов расщепления па­
тогенов в форме, которую могут рас­
познавать T-лимфоциты.
Глава 1 Основные концепции в иммунологии

Лимфоциты и лимфа Неиммунные При локализации инфекции в таких тканях, как кожа, свобод­
возвращаются лимфоциты ные антигены и дендритные клетки продвигаются по афферентным
в кровь по грудному попадают лимфатическим сосудам из очага инфекции в дренирующие лим­
лимфатическому в лимфатические
протоку узлы из крови фатические узлы (рис. 1.19) — периферические лимфоидные ор­
ганы, где дендритные клетки могут активировать антиген-специ-
фичные лимфоциты. Активированные лимфоциты пролифериру­
ют и дифференцируются в эффекторные лимфоциты, после чего
выходят из лимфатического узла по эфферентному лимфатиче­
скому сосуду и попадают в системный кровоток (см. рис. 1.16).
С кровотоком эффекторные лимфоциты достигают тканей, где
осуществляют свои функции. Этот процесс занимает 4-6 сут от
момента распознавания антигена лимфоцитами. Таким образом,
адаптивный иммунный ответ можно наблюдать не раньше чем
через неделю после первого попадания антигена в организм (см.
табл. 1.1). Неиммунные лимфоциты, которым не довелось встре­
тить свой антиген, также возвращаются в системный кровоток по
эфферентному лимфатическому сосуду и продолжают рецирку­
лировать через лимфоидные органы, пока не встретят свой анти­
ген или не погибнут.
Лимфатические узлы имеют строго организованную морфоло­
гическую структуру и расположены в местах конвергенции лим­
фатических сосудов весьма разветвленной системы, собирающей
внеклеточную жидкость из тканей и возвращающей ее в кровоток
(см. рис. 1.16). Внеклеточную жидкость, которая постоянно обра­
зуется путем фильтрации водорастворимых компонентов крови,
называют лимфой. Постоянная продукция лимфы обусловлива­
Рис. 1.19 Циркулирующие лимфо­ ет ее движение по лимфатическим сосудам из тканей к кровенос­
циты встречаются с антигенами в ным сосудам. В лимфатических сосудах есть клапаны, предотвра­
периферических лимфоидных ор­
щающие обратный ток лимфы. Для правильного движения лимфы
ганах и тканях. Неиммунные лимфо­
циты постоянно рециркулируют через важна согласованная двигательная активность различных частей
периферические лимфоидные ткани. тела.
На рисунке это показано на примере Как мы уже обсуждали, афферентные лимфатические сосуды
подколенного лимфатического узла, дренируют тканевую жидкость и вместе с ней переносят патогены
в который поступает лимфа из обла­
сти нижней конечности ниже колена.
и антигенпредставляющие/антигенприносящие дендритные клет­
В случае инфицирования тканей сто­ ки из инфицированных тканей в лимфатические узлы (рис. 1.20).
пы этот лимфатический узел является Свободные антигены просто диффундируют с внеклеточной жид­
дренирующим. В нем лимфоциты мо­ костью в лимфатические узлы. Дендритные клетки, привлекаемые
гут встретить свои специфические ан­ определенными хемокинами, активно мигрируют в лимфатиче­
тигены и перейти в активное состоя­
ские узлы. Те же хемокины рекрутируют лимфоциты из циркули­
ние. По эфферентным лимфатическим
сосудам активированные и неактиви­ рующей крови. Неиммунные лимфоциты выходят из крови в лим­
рованные лимфоциты возвращаются в фатический узел через стенку особых сосудов — посткапиллярных
системную циркуляцию. венул, называемых венулами с высоким эндотелием (high endo­
thelial venules, HEV). Эндотелий y этих венул высокий и утолщен­
ный, тогда как эндотелий других кровеносных сосудов плоский.
В лимфатических узлах B-лимфоциты локализуются в структу­
рах, называемых фолликулами. Фолликулы располагаются в кор­
ковом веществе лимфатического узла. T-лимфоциты локализу­
ются диффузно в прилегающей паракортикальной зоне (см. рис.
1.20), называемой также глубокой корой или T-клеточной зоной.
Лимфоциты, мигрирующие из крови в лимфатический узел, сна­
чала попадают в паракортикальную зону. Сюда же приходят и ан-
тигенпредставляющие/антиген-приносящие дендритные клетки,
поскольку их движение контролируют те же хемокины, контроли­
рующие миграцию лимфоцитов. Свободные антигены, диффун­
дировавшие в лимфатический узел, поглощаются дендритными
клетками и макрофагами. Такая диспозиция обеспечивает контакт
Закономерности адаптивного иммунитета 27

Рис. 1.20 Структура лимфатического узла. (А) Продольный срез лимфатического узла. Корковое вещество располагается
снаружи, мозговое вещество — внутри. На периферии коркового вещества находятся лимфоидные фолликулы, состоящие из
B-лимфоцитов. Между корковым веществом и мозговым веществом располагается паракортикальная зона, в которой лока­
лизуются преимущественно T-лимфоциты и дендритные клетки. В некоторых фолликулах, получивших название вторичных
лимфоидных фолликулов, во время активного развития иммунного ответа начинает формироваться центральная зона, назы­
ваемая герминативным центром. Это место интенсивной пролиферации B-лимфоцитов. Реакции фолликулов ярко выраже­
ны, но быстро затухают. С дренажной лимфой по афферентным лимфатическим сосудам из межклеточных пространств тка­
ней в лимфатический узел поступают дендритные клетки, поглотившие антигены. Эти клетки из субкапсулярных синусов лим­
фатического узла мигрируют в мозговое вещество. В мозговом веществе есть тяжи из макрофагов и антителосекретирующих
плазматических клеток, называемые мозговыми тяжами. Неиммунные лимфоциты попадают в лимфатический узел из крови
через стенку особых сосудов — венул с высоким эндотелием (не показаны) и покидают лимфатический узел по эфферентно­
му лимфатическому сосуду. (Б) Микрофотография под световым микроскопом (×7) поперечного среза лимфатического уз­
ла: хорошо видны фолликулы с герминативными центрами (предоставлено N. Rooney).

антигенов, антигенпредставляющих клеток и неиммунных T-лим-


фоцитов в паракортикальной зоне лимфатического узла. Здесь
создаются идеальные условия для связывания T-лимфоцитов со
своим специфическим антигеном и их активации.
Как мы уже отмечали ранее, связывания антигена B-клеточным
рецептором, как правило, недостаточно для активации B-лимфо-
цита, необходимо еще взаимодействие B-лимфоцита с активиро­
ванными хелперными T-лимфоцитами21 — одним из типов эф­
фекторных T-лимфоцитов. Локализация T- и B-лимфоцитов в
лимфатическом узле меняется по мере активации лимфоцитов.
Активированные T- и B-лимфоциты22 перемещаются к границе
фолликулов и паракортикальной зоны. Именно здесь T-лимфо­
циты осуществляют первый акт хелперной функции в отношении
B-лимфоцитов. В некоторых фолликулах формируются гермина­
тивные центры, где активированные B-лимфоциты пролифери­
руют и дифференцируются в плазматические клетки. Механизмы
этих событий мы детально опишем в главе 10.

21 В начале 1960-х гг. все T-лимфоциты назвали помощниками B-лимфоцитов (от англ, to help —
помогать). — Прим. науч. ред. пер.
22 И те и другие! — Прим. науч. ред. пер.
28 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

У человека селезенка представляет собой орган массой око­


ло 150 г, расположенный слева и позади желудка (см. рис. 1.16).
Селезенка не имеет прямого сосудистого сообщения с лимфати­
ческой системой. Лимфоциты селезенки воспринимают антиге­
ны из циркулирующей крови. В селезенке может развиваться им­
мунный ответ на патогены, циркулирующие в крови. Лимфоци­
ты приходят в селезенку и уходят из нее по кровеносным сосудам.
В селезенке также аккумулируются стареющие эритроциты. Ги­
стологическая структура лимфоидной ткани в селезенке показа­
на на рис. 1.21. Наибольшее место в селезенке занимает красная
пульпа — место локализации и разрушения эритроцитов. Лимфо-

Рис. 1.21 Структура лимфоидной ткани в селезенке. (А) Красная пульпа (RP) (розовый цвет) — место локализации и разру­
шения эритроцитов. В красной пульпе инкорпорирован лимфоидный компонент — белая пульпа. (Б) На небольшом участке
продольного среза ткани селезенки видны дискретные структуры белой пульпы (желтый цвет и синий цвет) вокруг артериол.
Структуры белой пульпы вокруг артериол называют периартериолярными лимфоидными муфтами (PALS). (В) Микрофото­
графия под световым микроскопом поперечного среза белой пульпы селезенки человека с иммуногистохимическим окра­
шиванием зрелых B-лимфоцитов. Ветви артериол проникают в периартериолярные лимфоидные муфты (красная стрелка),
проходят через фолликул, выходят в маргинальную зону (MZ) (пространство, окружающее фолликулы) и открываются в пе­
рифолликулярной зоне (голубые стрелки). (Г) Поперечный срез белой пульпы. (Д) Продольный срез белой пульпы. Непосред­
ственно к сосуду прилегает зона локализации T-лимфоцитов. Здесь встречаются лимфоциты и нагруженные антигенами ден­
дритные клетки. Лимфоидные фолликулы содержат преимущественно B-лимфоциты. Во вторичных лимфоидных фолликулах
герминативные центры (GC) окружены «короной» из B-лимфоцитов (Co). Во всех участках белой пульпы кровь, несущая лим­
фоциты и растворимые антигены, течет из трабекулярных артерий в артериолы. Из этих артериол мелкие кровеносные сосу­
ды расходятся веером и заканчиваются в зоне, называемой перифолликулярной зоной (PFZ), которая окружает маргинальную
зону. Клетки и антигены проникают в белую пульпу по открытым кровеносным сосудам в перифолликулярной зоне (микрофо­
тография предоставлена N.M. Milicevic).
Закономерности адаптивного иммунитета 29

идный компонент — белая пульпа — располагается вокруг арте­


риол, образующих внутри селезенки сеть. Лимфоциты при этом
организуются в правильные структуры, называемые периартери-
олярными лимфоидными муфтами (periarteriolar lymphoid sheath,
PALS). Периартериолярные лимфоидные муфты содержат много
T-лимфоцитов. По периферии периартериолярных лимфоидных
муфт расположены лимфоидные фолликулы, в которых содер­
жатся преимущественно B-лимфоциты. Пространства вокруг этих
фолликулов получили название маргинальных, или краевых, зон.
В маргинальных зонах присутствуют T-лимфоциты (в малом ко­
личестве), макрофаги (в большом количестве), а также популя­
ция резидентных нециркулирующих B-лимфоцитов, названных
B-лимфоцитами маргинальных зон (BMZ-лимфоциты). Эти лим­
фоциты способны к быстрой активизации продукции низкоаф­
финных антител к полисахаридам стенок бактерий. Данные анти­
тела обеспечивают некоторую степень защиты, пока адаптивный
иммунный ответ не разовьется в полной мере (см. главу 8). Ма­
крофаги и незрелые дендритные клетки в маргинальных зонах пе­
риартериолярных лимфоидных муфт селезенки поглощают цир­
кулирующие в крови микроорганизмы, растворимые антигены и
комплексы «антиген-антитело». Дендритные клетки из перифе­
рических тканей мигрируют в паракортикальные зоны лимфати­
ческих узлов. Дендритные клетки из маргинальных зон периарте­
риолярных лимфоидных муфт селезенки, поглотившие антиген,
мигрируют в паракортикальные зоны этих муфт, где представля­
ют антигены T-лимфоцитам для распознавания.

1.17 В слизистых оболочках есть специализированные


компоненты иммунной системы, которые организуют
ответ макроорганизма на микроорганизмы
из окружающего пространства

Большинство патогенов проникают в организм через слизистые


оболочки. Слизистые оболочки контактируют с огромным коли­
чеством потенциальных антигенов из воздуха, пищи и симбио­
тической микрофлоры. Защиту слизистых оболочек выполняет
мощный компонент лимфоидной ткани, который называют лим­
фоидной тканью, ассоциированной со слизистыми оболочками
(mucosa-associated lymphoid tissues, MALT). По некоторым оцен­
кам, количество лимфоцитов в слизистых оболочках такое же,
как и во всех остальных органах и тканях организма. Лимфоци­
ты слизистых оболочек рециркулируют по иным правилам, чем
лимфоциты других периферических лимфоидных органов. К лим­
фоидной ткани, ассоциированной с желудочно-кишечным трак­
том (gut-associated lymphoid tissues, GALT), относят миндалины,
аденоиды, аппендикс и специализированные структуры в тонкой
кишке, называемые пейеровыми бляшками. Все эти образования
собирают антигены с поверхности эпителия желудочно-кишечно­
го тракта. Наиболее важными являются пейеровы бляшки. Они
имеют строго организованную структуру, и антигены к ним по­
падают через специальные эпителиальные клетки, названные ми-
кроскладчатыми (microfold) клетками (M-клетками) (рис. 1.22).
В центре пейеровой бляшки расположен большой фолликул из
B-лимфоцитов, окруженный по периферии небольшим количе­
ством T-лимфоцитов. Антигены представляют резидентные ден­
дритные клетки T-лимфоцитам. Лимфоциты приходят в пейеро-
30 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

Рис. 1.22 Структура пейеровой бляшки в слизистой оболочке кишечника. Пейеровы бляшки расположены сразу под сло­
ем эпителия, в котором есть специализированные клетки — M-клетки, которые служат входными воротами для многих пато­
генов и иных корпускулярных образований. (А) В пейеровой бляшке содержится несколько B-клеточных фолликулов с герми­
нативными центрами. Области между фолликулами заселены T-лимфоцитами, поэтому названы тимус-зависимыми зонами.
Пространство между фолликулами и кишечным эпителием называют субэпителиальным куполом. В нем содержится много
дендритных клеток, T- и B-лимфоцитов. Пейеровы бляшки не имеют афферентных лимфатических сосудов. Антигены попа­
дают в пейеровы бляшки прямо из кишечника через M-клетки. Хотя пейеровы бляшки мало похожи на другие лимфоидные
органы и ткани, но основные процессы в них протекают, как и в других лимфоидных тканях. Как и в лимфатических узлах,
лимфоциты попадают в пейерову бляшку из крови через стенку венул с высоким эндотелием (не показано) и покидают пей­
ерову бляшку по эфферентному лимфатическому сосуду. (Б) Микрофотография под световым микроскопом среза пейеро­
вой бляшки из стенки кишечника мыши (окрашивание гематоксилином и эозином, ×100). Пейерова бляшка лежит непосред­
ственно под слоем эпителия. (В) Микрофотография под сканирующим электронным микроскопом участка эпителия (рам­
ка на Б), ассоциированного с фолликулами. Показаны M-клетки, не имеющие ворсинок, и слой слизи, покрывающий в норме
эпителиальные клетки (×5000). Каждая M-клетка выглядит углубленной на поверхности стенки кишечника. (Г) Участок (рам­
ка на В) показан под большим увеличением (×23000). Хорошо видна рябая поверхность M-клетки.

вы бляшки по кровеносным сосудам, а покидают — по эфферент­


ным лимфатическим сосудам. Дифференцированные в пейеровых
бляшках эффекторные лимфоциты попадают по лимфатическим
сосудам в системную циркуляцию, откуда вновь возвращаются в
слизистые оболочки уже как иммунные эффекторные лимфоци­
ты.
Подобная, но менее структурно организованная лимфоидная
ткань есть в слизистой оболочке респираторного тракта и иных
слизистых: лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой
оболочкой носа (nasal-associated lymphoid tissue, NALT), лимфо­
идная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой брон­
хов (bronchus-associated lymphoid tissue, BALT). В эти лимфоид­
ные ткани антигены и микроорганизмы, попавшие в дыхательную
систему и прилипшие к слизи, проникают через M-клетки, как и
в пейеровых бляшках. Лимфоидную ткань, ассоциированную со
слизистыми оболочками, мы подробно обсудим в главе 12.
Несмотря на внешние различия, лимфатические узлы, селезен­
ка и неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых имеют
некоторые общие закономерности структурной организации. В ка­
ждом из этих лимфоидных образований антиген поглощают анти-
генпредставляющие клетки и доставляют его для распознавания
лимфоцитами в периферических лимфоидных органах и тканях.
Так происходит индукция адаптивного иммунного ответа. Кроме
того, периферические лимфоидные ткани поддерживают жизне­
способность и способность рециркулировать неиммунных лимфо­
цитов, которые еще не встретили свой антиген.
Закономерности адаптивного иммунитета 31

Поскольку именно в периферических лимфоидных органах и


тканях происходит развитие иммунного ответа, структура этих ор­
ганов и тканей не статична, а существенно меняется в зависимости
от наличия или отсутствия инфекции. В ответ на инфекцию в сли­
зистых оболочках могут появляться диффузные лимфоидные об­
разования, а затем исчезать. Во время ответа на инфекцию неко­
торые изменения происходят и в структуре более организованных
лимфоидных органов, но по окончании ответа эти органы не исчез
ают. Например, вследствие пролиферации B-лимфоцитов в лим­
фатических узлах увеличиваются в размерах фолликулы и в них
формируется герминативный центр (см. рис. 1.20). При этом уве­
личивается в размере и весь лимфатический узел.
Наконец, за пределами организованных лимфоидных органов
и тканей есть специализированные популяции лимфоцитов и 1bС,
которые диссеминированы в различных местах организма. Специ­
ализированные популяции лимфоцитов есть в печени, в собствен­
ной пластинке стенки кишечника и с базальной стороны эпители­
альной выстилки кишечника и репродуктивного тракта. У мышей
(но не у человека) такие лимфоциты есть и с базальной стороны
эпидермиса. Вероятно, эти лимфоциты играют важную роль в за­
щите названных тканей от инфекций (см. главы 8, 12).

1.18 Лимфоциты, активированные антигеном,


пролиферируют в периферических лимфоидных
органах и дифференцируются в эффекторные клетки
и клетки памяти

Большое разнообразие рецепторов для антигенов у лимфоцитов


означает, что практически всегда найдется лимфоцит с подходя­
щим рецептором для любого чужеродного антигена. Недавние экс­
перименты показали, что у одной мыши количества вариантов ре­
цепторов лимфоцитов для антигенов недостаточно для развития
иммунных ответов на множество патогенов. Для генерации эф­
фекторных антиген-специфичных лимфоцитов в достаточном для
борьбы с инфекцией количестве в первую очередь активируются к
пролиферации лимфоциты с подходящей специфичностью рецеп­
торов для антигенов. После образования достаточного по числен­
ности клона идентичных лимфоцитов они претерпевают оконча­
тельную дифференцировку в эффекторные клетки. Этот процесс
занимает от 4 до 5 сут. Это значит, что адаптивный иммунный от­
вет на патоген реализуется только через несколько дней после по­
падания инфекции в организм и распознавания патогена клетками
врожденного иммунитета.
После распознавания специфического антигена, представлен­
ного активированной антигенпредставляющей клеткой, неиммун­
ный лимфоцит перестает мигрировать, объемы его ядра и цито­
плазмы увеличиваются, и происходит синтез новых мРНК (или
иРНК) и новых белков. В течение нескольких часов вид лимфоци­
тов существенно меняется. Новую морфологическую форму лим­
фоцита называют лимфобластом. Численность делящихся лим­
фобластов увеличивается в 2-4 раза каждые 24 час в течение 3-5
сут. Таким образом, каждый неиммунный лимфоцит, будучи ак­
тивирован к иммунному ответу, дает начало формированию кло­
на из примерно 1000 дочерних клеток с рецепторами для антиге­
нов идентичной специфичности. Затем эти клетки дифференци­
руются в эффекторные клетки: B-лимфоциты — в плазматические
32 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

клетки, секретирующие большое количество антител; T-лимфоци­


ты — либо в цитотоксические T-лимфоциты, способные сами не­
посредственно разрушать инфицированные клетки, либо в хел-
перные T-лимфоциты, которые активируют другие клетки иммун­
ной системы {см. подраздел 1.8).
Эффекторные лимфоциты уже не рециркулируют так, как не­
иммунные лимфоциты. Некоторые эффекторные T-лимфоциты
распознают очаги инфекции и мигрируют в них из крови. Дру­
гие эффекторные T-лимфоциты остаются в лимфоидных органах
и тканях, где участвуют в активации B-лимфоцитов. Некоторые
антителосекретирующие плазматические клетки остаются в пери­
ферических лимфоидных органах, но большинство этих плазмати­
ческих клеток, образовавшихся в лимфатических узлах и селезен­
ке, мигрирует в костный мозг, оседает в нем и секретирует боль­
шое количество антител, поступающих в системную циркуляцию
крови. Эффекторные клетки, дифференцирующиеся в лимфоид­
ной ткани слизистых оболочек, как правило, там и остаются. Боль­
шинство лимфоцитов, образовавшихся при экспансии клонов в
процессе развития иммунного ответа, затем погибает. Однако не­
которое количество активированных антиген-специфичных лим­
фоцитов персистирует и после элиминации антигена. Эти клетки
называют клетками памяти. Их реактивация при повторном кон­
такте с антигеном происходит намного быстрее, чем активация не­
иммунных лимфоцитов, что обеспечивает развитие более быстро­
го и эффективного вторичного иммунного ответа на патоген по
сравнению с первичным иммунным ответом. Иммунная память
обеспечивает продолжительную защиту организма от повторного
инфицирования некоторыми патогенами.
Параметры иммунной памяти легко наблюдать, сравнивая от­
вет в виде выработки антител на первичную иммунизацию с от­
ветом в виде выработки антител на вторичную, или добавоч­
ную, иммунизацию тем же антигеном. Как показано на рис. 1.23,
вторичный иммунный ответ развивается после более короткого
лаг-периода, а титр антител достигает более высоких значений,
чем при первичном иммунном ответе. При вторичном иммун­
ном ответе антитела имеют более высокую аффинность благода­
ря процессу, получившему название «созревание аффинности»,
происходящему в герминативных центрах фолликулов {см. под­
раздел 1.16).
Важно, что для реализации процесса созревания аффинности
необходимы хелперные T-лимфоциты, при этом T-клеточный ре­
цептор сам не претерпевает созревания аффинности. По сравне­
нию с неиммунными T-лимфоцитами T-клетки памяти имеют бо­
лее низкий порог активации, но не за счет каких-то изменений в
рецепторе для антигена, а за счет изменения реактивности других
клеточных структур. Мы опишем механизм созревания аффинно­
сти в главах 5, 10.
Клеточной основой иммунной памяти является экспансия кло­
на и дифференцировка клеток клона, специфичных к тому или
иному антигену. В результате иммунная память является анти-
ген-специфичной. Именно благодаря иммунной памяти вакцина­
ция эффективно предотвращает некоторые инфекционные забо­
левания, вызванные такими патогенами, успешная защита от ко­
торых зависит от адаптивного иммунного ответа. В главе 11 мы
вернемся к обсуждению иммунной памяти, которая является наи­
более важным свойством адаптивного иммунитета.
Закономерности адаптивного иммунитета 33

Рис. 1.23 Динамика выработки ан­


тител при первичном и вторичном
иммунных ответах. При первом кон­
такте с антигеном развивается первич­
ный иммунный ответ. Антиген «A»,
введенный в организм в момент вре­
мени «0», встречается с малым коли­
чеством антител в сыворотке. После
лаг-периода (голубой цвет) появляет­
ся определимое количество антител к
антигену «A» (синий цвет). Их концен­
трация достигает плато и постепенно
снижается, что типично для первич­
ного иммунного ответа. Если эту сы­
воротку исследовать на наличие ан­
тител к антигену «B», то таких антител
будет минимальное количество. Если в
дальнейшем этому животному ввести
смесь антигенов «A» и «B», то на анти­
ген «A» разовьется быстрый и интен­
сивный вторичный иммунный ответ,
что свидетельствует о наличии иммун­
ной памяти. Обратите внимание, что
иммунный ответ на антиген «B» напо­
минает первичный иммунный ответ на
антиген «A», поскольку антиген «B»
Заключение введен в организм впервые.
Рецепторы на клетках врожденного иммунитета инвариантны и
распознают общие для разных микроорганизмов структуры, а так­
же структуры поврежденных тканей. Репертуар рецепторов для
антигенов адаптивного иммунитета велик. Эти рецепторы распоз­
нают специфичные структуры конкретных патогенов. Благодаря
этому адаптивный иммунный ответ имеет большую чувствитель­
ность и специфичность, чем врожденный иммунный ответ. Экс­
пансия клонов антиген-специфичных лимфоцитов обеспечивает
иммунную память, которая обеспечивает в будущем защиту от по­
вторного инфицирования тем же патогеном.
Адаптивный иммунитет осуществляют две большие разновид­
ности лимфоцитов. B-лимфоциты созревают в костном мозге и яв­
ляются источником циркулирующих антител. T-лимфоциты диф­
ференцируются в тимусе. T-клеточные рецепторы распознают
пептиды (продукты расщепления белков патогенов в антигенпред-
ставляющих клетках), представленные MHC на мембране инфи­
цированных клеток или на антигенпредставляющих клетках. При
адаптивном иммунном ответе происходит селекция и амплифика­
ция клонов лимфоцитов, несущих рецепторы, распознавшие чу­
жеродный антиген. Селекция клонов позволяет теоретически объ­
яснить и понять все основные свойства адаптивного иммунного
ответа.
Каждый лимфоцит имеет на своей поверхности рецептор с од­
ной специфичностью по антигену. Рецепторы для антигенов ге­
нерируются в результате рекомбинации генных сегментов вари­
абельной области и сочетания двух полипептидных цепей с раз­
личными вариабельными областями: тяжелой и легкой цепей в
иммуноглобулинах и а- и 0-цепей в T-клеточном рецепторе.
Адаптивный иммунный ответ инициируется в тех случаях, ког­
да врожденный иммунный ответ не в состоянии элиминировать
патогены. Активированные антигенпредставляющие клетки (как
правило, это дендритные клетки) несут антигены патогенов и сти­
мулирующие корецепторы. В таком виде активированные анти-
34 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

генпредставляющие клетки мигрируют в дренирующие данную


ткань лимфоидные органы и ткани.
Иммунные ответы инициируются в нескольких видах перифе­
рических лимфоидных органов и тканей. Селезенка выполняет
роль фильтра для инфекций, циркулирующих в крови. Лимфати­
ческие узлы дренируют различные ткани. Лимфоидные ткани, ас­
социированные со слизистыми оболочками, включая ассоцииро­
ванную с желудочно-кишечным трактом, имеют организованные
зоны локализации T- и B-лимфоцитов, которые могут быть эффек­
тивно активированы и антигенпредставляющими клетками, и хел-
перными T-лимфоцитами. Когда рециркулирующие лимфоциты
распознают свой антиген в периферических лимфоидных органах
и тканях, лимфоциты пролиферируют, а их клональные дочерние
клетки дифференцируются в эффекторные T- и B-лимфоциты, ко­
торые могут элиминировать клетки, инфицированные патогеном.
Часть иммунных лимфоцитов после пролиферации дифференци­
руется в клетки памяти, способные к быстрому ответу на тот же
патоген при его повторном попадании в макроорганизм.

Эффекторные механизмы иммунитета


Для того чтобы клетки врожденного иммунитета и адаптивно­
го иммунитета разрушили клетки, инфицированные патогеном, в
клетках иммунной системы должны быть активированы опреде­
ленные эффекторные механизмы, соответствующие конкретным
типам инфекционных патогенов (табл. 1.3). Они имеют различ­
ные характеристики жизненного цикла и вызывают разные ответы
макроорганизма как по способам распознавания, так и по спосо­
бом разрушения. Защиту от патогенов разных типов обеспечива­
ют так называемые эффекторные модули, соответствующие об­
разу жизни патогенов. Эффекторные модули состоят из клеточ­
но-опосредованных и гуморальных механизмов (как врожденных,

ТАБЛИЦА 1.3 Основные типы патогенов, с которыми борется иммунная система,


и некоторые заболевания, вызываемые этими патогенами
Тип Примеры Заболевания
Вирусы Variola Черная оспа
Influenza Грипп
Varicella Ветряная оспа
Внутриклеточные бактерии, простейшие, паразиты Mycobacterium leprae Лепра
Leishmania donovani Лейшманиоз
Plasmodium falciparum Малярия
Toxoplasma gondii Токсоплазмоз
Внеклеточные бактерии, паразиты, грибы Streptococcus pneumoniae Пневмония
Clostridium tetani Столбняк
Trypanosoma brucei Сонная болезнь
Pneumocystis jirovecii Пневмоцистная пневмония
Гельминты Ascaris Аскаридоз
Schistosoma Шистосомоз
Эффекторные механизмы иммунитета 35

так и адаптивных), которые действуют совместно для элимина­


ции патогенов определенных типов. Например, в защите от вне­
клеточных патогенов участвуют и фагоциты, и B-лимфоциты, ко­
торые распознают внеклеточные антигены. B-лимфоциты пре­
вращаются в плазматические клетки и секретируют антитела во
внеклеточную среду. В защите от внутриклеточных патогенов уча­
ствуют и T-лимфоциты, которые распознают пептиды, образую­
щиеся внутри инфицированных клеток. Некоторые эффекторные
T-лимфоциты сами непосредственно уничтожают клетки, инфи­
цированные внутриклеточными патогенами, например вирусами.
Кроме того, активированные T-лимфоциты дифференцируются
в три большие субпопуляции хелперных T-лимфоцитов (см. да­
лее), которые продуцируют различные цитокины. Эти субпопуля­
ции специализируются на защите от патогенов разных типов, как
внутриклеточных, так и внеклеточных (бактерий, грибов и пара­
зитов). T-лимфоциты, участвуя в защите от внеклеточных патоге­
нов, выполняют функции хелперных клеток для B-лимфоцитов,
продуцирующих антитела.
Многие эффекторные механизмы адаптивного иммунного от­
вета на патогены являются теми же, что и при врожденном иммун­
ном ответе, а именно фагоцитоз макрофагами и нейтрофилами,
а также реакции системы комплемента. Вероятно, что механизм
эволюционного происхождения адаптивного иммунитета позво­
ночных представляет собой добавление специфического распоз­
навания к врожденным механизмам защиты, ранее существовав­
шим и существующим до сих пор как у беспозвоночных, так и у
позвоночных. Правильность такого предположения подтвержда­
ет недавнее открытие ILC, которые дифференцируются в разные
субпопуляции цитокинпродуцирующих клеток, подобных субпо­
пуляциям T-лимфоцитов.

1.19 В борьбе против патогенов различных типов


могут участвовать разные эффекторные модули
врожденного иммунитета

Как мы отмечали в подразделе 1.7, врожденный иммунитет обес­


печивают несколько типов клеток, в том числе таких лимфоцитов,
как NK-клетки и ILC, которые подобны лимфоцитам, особенно
T-лимфоцитам. NK-клетки, в отличие от T-лимфоцитов, не име­
ют рецепторов для антигенов, но у NK-клеток есть такой же ме­
ханизм цитотоксичности, как у цитотоксических T-лимфоцитов,
и NK-клетки способны продуцировать некоторые из цитокинов,
продуцирующих эффекторные T-лимфоциты. ILC развиваются из
тех же клеток-предшественников в костном мозге, что и NK-клет-
ки, и также не имеют рецепторов для антигенов. Недавние иссле­
дования показали, что ILC представляют собой клетки несколь­
ких близких линий дифференцировки, отличающихся друг от
друга цитокинами, которые ILC способны продуцировать после
активации. Важно, что цитокины, продуцируемые субпопуляция­
ми ILC, имеют высокую степень подобия цитокинам, продуциру­
емым субпопуляциями хелперных T-лимфоцитов. Возможно, что
субпопуляции ILC являются врожденными гомологами субпопу­
ляций хелперных T-лимфоцитов, а NK-клетки — врожденными
гомологами цитотоксических T-лимфоцитов.
Как мы отмечали в подразделе 1.6, существует большое коли­
чество цитокинов с различными функциями (см. приложение III).
36 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

Каждый цитокин участвует в организации того или иного эффек­


торного модуля, где и реализуется действие любого цитокина. Не­
которые цитокины «обслуживают» развитие иммунного ответа
на внутриклеточные патогены. Один из таких цитокинов — ин­
терферон у (ш1ег£егоп-у, 1РЫ-у), эффекты которого неоднознач­
ны. Известно, что 1РМ-у активирует фагоциты для более эффек­
тивного разрушения внутриклеточных патогенов и индуцирует
в тканях-мишенях резистентность к инфицированию внутрикле­
точными патогенами. Эти реакции называют иммунным ответом
типа 1. IFN-у продуцируют некоторые субпопуляции лимфоцитов
(без рецепторов для антигенов, в частности МК-клетки, и лимфо­
цитов с рецепторами для антигенов). Субпопуляцию 1bС, проду­
цирующую 1РК-у, обозначают ILC1. Другие субпопуляции 1bС —
ILC2 и ILC3 — продуцируют цитокины, поддерживающие иммун­
ные ответы типов 2 и 3. Эти иммунные ответы направлены против
паразитов и внеклеточных патогенов соответственно. Модульную
природу эффекторных иммунных процессов мы будем обсуждать
в этой книге неоднократно. Один из принципов организации им­
мунных процессов заключается в том, что активированные сен­
сорные клетки из множества субпопуляций сенсорных клеток мо­
гут активировать разные клетки врожденного иммунитета и/или
адаптивного иммунитета, которые, в свою очередь, специализиро­
ваны для усиления определенных эффекторных модулей, направ­
ленных против патогенов различного типа (табл. 1.4).

1.20 Антитела выполняют защитные функции


против внеклеточных патогенов
и их токсичных продуктов

Антитела можно обнаружить в плазме (жидком компоненте кро­


ви) и во внеклеточных жидкостях. Поскольку жидкие среды ор­
ганизма принято называть гуморальными, то и иммунный ответ,
опосредованный антителами, называют гуморальным иммунным
ответом.
Антитела представляют собой У-подобные молекулы с двумя
идентичными антигенсвязывающими центрами и одной констант­
ной областью. Как мы отмечали в подразделе 1.9, у иммуноглобу­
линов существует 5 типов константных областей, соответствен­
но существует 5 вариантов иммуноглобулинов, которые называ-

ТАБЛИЦА 1.4 Лимфоциты без рецепторов для антигенов и лимфоциты с рецепторами для антигенов и их функции
Эффекторный модуль Типы лимфоцитов Функции
Цитотоксичность NK-клетки, T-лимфоциты CD8+ Элиминация клеток, инфицированных вирусами,
и клеток, подвергшихся метаболическому стрессу
Иммунный ответ типа 1 (внутриклеточное разрушение) ILC1,TH1-лимфоциты Разрушение внутриклеточных патогенов; активация
макрофагов
Иммунный ответ типа 2 (реализуется, как правило, ILC2, TH2-лимфоциты Элиминация и экспульсия паразитов; рекрутирование
на слизистых оболочках и других барьерных тканях) эозинофилов, базофилов и тучных клеток
Иммунный ответ типа 3 (разрушение внеклеточных ILC3, TH17-лимфоциты Разрушение внеклеточных бактерий и грибов; рекрутирова­
патогенов) ние и активация нейтрофилов

Примечание. Различные эффекторные модули присутствуют в механизмах как врожденного иммунитета, так и адаптивного иммунитета. Для каждого типа
лимфоцитов без рецепторов для антигенов существует соответствующий тип T-лимфоцитов с подобными функциональными характеристиками.
Эффекторные механизмы иммунитета 37

ют классами или изотипами23. Константные области определяют


функциональные свойства антител. Именно через константные
области иммуноглобулины взаимодействуют с эффекторными ме­
ханизмами после того, как вариабельные области связали антиген.
Каждый изотип иммуноглобулинов имеет определенные функции
в зависимости от того, с каким эффекторным механизмом взаимо­
действуют константные области. Мы подробно опишем изотипы
иммуноглобулинов и их функции в главах 5, 10.
Первым и наиболее прямым защитным действием антител от
патогенов и их продуктов является связывание антителами пато­
гена и/или его продукта, что может препятствовать инфицирова­
нию клеток или их разрушению (рис. 1.24). Этот процесс называ­
ют нейтрализацией. Нейтрализация особенно важна для защиты
от вирусных инфекций, поскольку блокирует проникновение ви­
русов в клетки. Существенна роль нейтрализации и в отношении
бактериальных токсинов. Механизм защитного действия боль­
шинства вакцин заключается в выработке в организме нейтрали­
зующих антител.
Однако связывания антителами бактерий недостаточно для
блокирования их размножения. Полезность связывания антител с
бактериями заключается в том, что они в комплексах с антителами
эффективнее поглощаются фагоцитами (макрофагами и нейтро­
филами), внутри которых уже подвергаются разрушению. Многие
бактерии «невидимы» для клеток врожденного иммунитета в силу
того, что имеют внешнюю оболочку, не распознаваемую первич­
ными рецепторами для патогенов. Однако антигены этих внеш­
них оболочек могут быть распознаны антителами. На фагоцитах
есть Ес-рецепторы, связывающие константные области иммуно­
глобулинов, после чего происходит фагоцитоз бактерий в составе
комплексов с антителами (см. рис. 1.24). Связывание с антитела­
ми бактерий и чужеродных частиц, что делает их доступными для
фагоцитоза, называют опсонизацией.
Третьей функцией антител является активация системы ком­
племента. В подразделе 1.2 мы кратко упомянули об открытии
Ж. Борде системы комплемента как некоего компонента сыво­
ротки крови, «дополняющего» активность антител. Система ком­
племента может быть активирована и без антител — непосред­
ственно компонентами стенок бактерий. В результате некоторые
компоненты системы комплемента ковалентно связываются с по­
верхностью бактерий. Если первыми с бактериями свяжутся анти­
тела, то их константные области становятся платформой для более
эффективной активации системы комплемента. Таким образом,
при наличии антител антибактериальная эффективность системы
комплемента существенно выше, чем без антител.
Определенные компоненты системы комплемента, связываю­
щиеся с бактерией, способны непосредственно лизировать мем­
брану некоторых бактерий, но этот противоинфекционный меха­
низм работает только в отношении небольшого количества бакте­
риальных инфекций (см. рис. 1.24). Главная же функция системы
комплемента заключается в том, что только связанные с ее компо-

23 У изученных видов млекопитающих выделяют 5 классов иммуноглобулинов, но это искусствен­


ная классификация на основе подобия структур Fc-фрагментов иммуноглобулинов, и 9 изо­
типов иммуноглобулинов (соответственно природному разнообразию C-генов, которых 9, для
H-цепей иммуноглобулинов). — Прим. науч. ред. пер.
38 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

Рис. 1.24 Антитела участвуют в за­


щите организма тремя главными
способами. В левой части рисунка по­
казано, как антитела связывают и ней­
трализуют бактериальные токсины,
предотвращая их воздействие на клет­
ки макроорганизма и развитие патоло­
гии. Несвязанные бактериальные ток­
сины могут связываться с рецептором
на клетках организма-хозяина, тог­
да как комплекс «токсин-антитело»
нет. Антитела могут связывать и ней­
трализовать (инактивировать) и цель­
ные вирусы, и бактерии. Макрофаги
могут поглощать и расщеплять ком­
плексы «антиген-антитело». Антите­
ла, связавшие антиген, делают его рас­
познаваемым как «чужое» фагоцита­
ми — макрофагами и нейтрофилами,
которые способны поглотить и расще­
пить поглощенное. Процесс «делание
съедобным» для фагоцитов называют
опсонизацией. В средней части рисун­
ка показаны опсонизация и фагоцитоз
бактерий. Сначала антитело своим ан­
тигенсвязывающим центром связыва­
ет антигены (фиолетовый цвет) бакте­
рий. Затем константная область анти­
тела связывается с Fc-рецептором на
макрофагах или других фагоцитах, что
инициирует фагоцитоз. В правой ча­
сти рисунка показана активация систе­
мы комплемента антителами, связан­
ными с бактерией в плазме. Связан­
ные антитела становятся платформой,
на которой происходит активация пер­
вого компонента системы комплемен­
та. В результате каскада реакций бел­
ки откладываются в виде депозитов
на поверхности бактерии. При этом в
некоторых случаях в стенке бактерии
образуются поры, и происходит лизис
бактерии, но чаще компоненты систе­
мы комплемента, связанные со стен­
кой бактерии, распознаются рецепто­
рами для компонентов системы ком­
племента на фагоцитах. Связывание
с этими рецепторами также иниции­
рует фагоцитоз и расщепление бакте­
рий. Таким способом антитела «наво­
дят» фагоциты на патогены и их токси­
ны как на мишень.
нентами бактерии могут быть фагоцитированы и разрушены вну­
три фагоцитов, поскольку без связи с этими компонентами такие
патогены не распознаются фагоцитами как объекты для фагоцито­
за. Большинство фагоцитов экспрессируют рецепторы для тех или
иных компонентов системы комплемента. Эти рецепторы назы­
вают рецепторами для компонентов системы комплемента. Они
связывают компоненты системы комплемента, откладывающие­
ся в виде депозитов на поверхности бактерий, в результате бакте­
рии становятся объектом для фагоцитоза. Некоторые другие ком­
поненты системы комплемента действуют как усилители бакте­
рицидной активности фагоцитов. В итоге патогены и отдельные
молекулы, связанные антителами, эффективнее подвергаются фа­
гоцитозу, расщеплению, деградации и удалению из организма (см.
Эффекторные механизмы иммунитета 39

рис. 1.24). Компоненты системы комплемента и фагоциты не яв­


ляются антиген-специфичными. Их рекрутируют антиген-специ-
фичные антитела, распознающие те или иные частицы как чуже­
родные.

1.21 T-лимфоциты «организуют» клеточно-опосредованный


иммунный ответ и регулируют ответ B-лимфоцитов
на многие антигены

Вирусы и некоторые бактерии и паразиты размножаются внутри


клеток, куда не проникают антитела. Для антител доступны толь­
ко антигены патогенов, находящиеся в крови и во внеклеточных
пространствах. Разрушение внутриклеточных патогенов вместе с
инфицированной ими клеткой является функцией T-лимфоци­
тов, которые ответственны за клеточно-опосредованный иммун­
ный ответ. T-лимфоциты участвуют в иммунном ответе на множе­
ство различных патогенов, включая внеклеточные, играя при этом
регуляторную роль.
Существует несколько типов T-лимфоцитов. Все они диффе­
ренцируются в тимусе. T-лимфоциты различаются по рецепторам
для антигенов и по экспрессии на мембране клетки ряда маркеров.
Например, два больших класса T-лимфоцитов различаются по
экспрессии на мембране клетки белков CD4 и CD8, которые рас­
пределяются между T-лимфоцитами не случайным образом. Эти
белки имеют важные функции, т.к. от этих белков зависят процес­
сы взаимодействия T-лимфоцитов с другими клетками. В подраз­
деле 1.10 мы обсуждали, что T-лимфоциты распознают пептиды —
продукты катаболизма антигенов — только в комплексах с MHC,
находящихся на клеточной поверхности. Белки CD4 и CD8 уча­
ствуют в распознавании антигена путем взаимодействия с различ­
ными вариантами MHC, а также вовлечены в проведение сигна­
ла от T-клеточного рецептора, связавшего свой антиген. В связи
с этим белки CD4 и CD8 получили название корецепторов. Экс­
прессия того или иного из этих корецепторов определяет также
функциональные различия между субпопуляциями T-лимфоци­
тов CD4+ и T-лимфоцитов CD8+.
Выделяют два главных типа MHC — MHC класса I и MHC
класса II. Они отличаются по структуре и функциям, но оба име­
ют протяженную впадинку (cleft) на внешнем контуре (рис. 1.25). Рис. 1.25 MHC представляют пептид
Пептид связывается с MHC в области будущей впадинки еще вну­ (фрагмент антигенов). MHC — это
три клетки в процессе биосинтеза и сборки MHC. Таким образом, белки мембраны клеток, во внекле­
к мембране клетки транспортируется и затем на ней экспресси­ точной части которых есть специаль­
руется комплекс «MHC-пептид». Эти комплексы представляют­ ная структура — впадинка, в которую
погружен пептид. Пептид является
ся для распознавания T-клеточным рецепторам (рис. 1.26). Коре- продуктом внутриклеточной дегра­
цептор CD8 имеет сродство и связывается с определенным местом дации белков (как собственных бел­
MHC класса I, а корецептор CD4 имеет сродство и связывается с ков клетки, так и чужеродных белко­
определенным местом MHC класса II. Таким образом, T-лимфо­ вых антигенов). Связывание пептида с
циты CD8+ распознают пептиды в комплексах с MHC класса I, новосинтезированным MHC происхо­
дит внутри клетки еще до экспрессии
а T-лимфоциты CD4+ распознают пептиды в комплексах с MHC всего комплекса на мембране клетки.
класса II. Эти два вида T-лимфоцитов различаются и функцио­ Существует два класса MHC — MHC
нально. класса I и MHC класса II. Они имеют
Наиболее прямое действие T-лимфоцитов — цитотоксичность. различные структуру и функции. MHC
Цитотоксические T-лимфоциты (Тс-лимфоциты) — это эффек­ класса I и II являются тримерами, т.е.
состоят из двух полипептидных цепей
торные T-лимфоциты, действующие против инфицированных и и третьего компонента — своего или
неинфицированных клеток макроорганизма. Антигены вирусов, не своего пептида (на рисунке не по­
размножающихся внутри инфицированных клеток, представле- казано).
40 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

Рис. 1.26 MHC класса I представляют антигены, происходящие из белков цитозоля. В клетках, инфицированных виру­
сом, вирусные белки синтезируются в цитозоле. Пептиды (фрагменты вирусных белков) попадают в эндоплазматический ре­
тикулум, где связываются с MHC класса I, которые затем транспортируют пептиды на клеточную поверхность.

ны на мембране клетки, где их и распознают своими рецепторами


для антигенов цитотоксические T-лимфоциты. Такие T-лимфоци­
Рис. 1.27 Механизм защиты от ви­ ты могут контролировать инфекционный процесс, уничтожая ин­
русных инфекций. (А) Вирусы завер­ фицированные клетки до того, как вирусы завершат свою репли­
шают свою репликацию внутри клетки,
и дочерние вирионы высвобождают­
кацию и дочерние вирионы высвободятся из клетки (рис. 1.27).
ся. (Б) Цитотоксические T-лимфоци­ Цитотоксические T-лимфоциты — это главным образом T-лимфо­
ты распознают инфицированные ви­ циты СВ8+, которые распознают антигены, представляемые MHC
русами клетки и непосредственно их класса I. MHC класса I экспрессированы на большинстве клеток
уничтожают. В механизме уничтоже­ организма и являются важным компонентом механизма защиты
ния есть этап активации ферментов,
от вирусных инфекций. MHC класса I, несущие вирусные пепти­
называемых каспазами, у которых в ак­
тивном центре присутствует цистеин, ды, распознаются T-лимфоцитами СВ8+, которые и уничтожают
а белок-мишень расщепляется в том инфицированные клетки (рис. 1.28).
месте, где находится аспарагиновая
кислота. Каспазы активируют нуклеа­
зы цитозоля, которые расщепляют как
клеточную, так и вирусную ДНК в ин­
фицированной клетке. (В) Микрофо­
тография плазматической мембраны
перевивных клеток линии CHO (клеток
рака яичника китайского хомячка), ин­
фицированных вирусом гриппа (транс­
миссионный электронный микроскоп).
Видно множество частиц вируса, от­
почковывающихся от клеточной по­
верхности клеток. Некоторые из ча­
стиц вируса помечены конъюгатом мо­
ноклональных антител, специфичных к
белку вируса, с частицами золота. По­
меченные частицы вируса видны на
фото как черные пятнышки. (Г) Микро­
фотография клетки, инфицированной
вирусом и окруженной цитотоксиче­
скими T-лимфоцитами (трансмиссион­
ный электронный микроскоп). Обрати­
те внимание на тесное противостояние
мембран клетки, инфицированной ви­
русом (V), и T-лимфоцита (Т), а также
на концентрацию цитоплазматических
органелл в T-лимфоците в зоне между
его ядром и точкой контакта с клеткой,
инфицированной вирусом (клетка-ми­
шень) (микрофотография слева предо­
ставлена M. Bui и A. Helenius, справа —
N. Rooney).
Эффекторные механизмы иммунитета 41

T-лимфоциты CD4+ распознают комплексы «MHC класса II —


пептид», которые экспрессируются преимущественно на анти-
генпредставляющих клетках: дендритных клетках, макрофагах и
B-лимфоцитах (рис. 1.29). T-лимфоциты CD4+ преимуществен­
но распознают антигены, поглощенные из внеклеточной среды.
T-лимфоциты CD4+ принято называть хелперными T-лимфоци-
тами (TH-лимфоцитами). Они развиваются в различные субпопу­
ляции эффекторных клеток, обозначаемых как хелперные T-лим­
фоциты типа 1 (TH1-лимфоциты), хелперные T-лимфоциты типа
2 (TH2-лимфоциты), хелперные T-лимфоциты типа 17 (TH17-лим-
фоциты) и другие. Хелперные T-лимфоциты продуцируют те же
цитокины, что и субпопуляции ILC. Эти цитокины активируют
эффекторные модули, обеспечивающие защиту от патогенов раз­
ных типов. Субпопуляции хелперных T-лимфоцитов действуют в
местах инфицирования или повреждения периферических тканей.
В лимфоидных органах и тканях функционирует особая субпопу­ Рис. 1.28 T-лимфоциты CD8+ распоз­
ляция T-лимфоцитов CD4+, называемых фолликулярными хел­ нают антиген, представленный MHC
класса I, и уничтожают инфицирован­
перными T-лимфоцитами (TFH-лимфоцитами), которые взаимо­ ную клетку. Комплекс «MHC класса I —
действуют с B-лимфоцитами, регулируя продукцию антител во вирусный пептид» на инфицированной
время развития иммунного ответа. В главе 9 мы подробнее опи­ вирусом клетке распознается антиген-
шем различные субпопуляции хелперных T-лимфоцитов. специфичным цитотоксическим T-лим-
Например, TH1-лимфоциты способствуют контролю над неко­ фоцитом. Цитотоксические T-лимфо­
циты запрограммированы уничтожать
торыми бактериями, которые локализуются внутри мембранных клетки-мишени, которые распознают.
везикул в макрофагах. TH1 -лимфоциты продуцируют тот же ци­
токин, что и ILC1, а именно IFN-y, который активирует макрофа­
ги и усиливает их внутриклеточные деструктивные механизмы,
что приводит к разрушению бактерий. Наиболее значимые инфек­
ции, контролируемые такими механизмами, — туберкулез и лепра,
вызываемые Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium leprae со­
ответственно. Микобактерии способны выживать внутри клеток,
поскольку могут препятствовать слиянию везикул, в которых они
находятся, с лизосомами, содержащими множество ферментов де­
градации и антимикробные вещества (рис. 1.30). Однако на по­
верхности инфицированных макрофагов представлены антигены
микобактерий. Эти антигены могут быть распознаны, например,
активированными антиген-специфичными TH1 -лимфоцитами, ко­
торые секретируют определенные цитокины, способные индуци­
ровать в макрофагах процессы, преодолевающие защиту от слия­
ния везикул. Преимущественно субпопуляции TH2-лимфоцитов
и TH17-лимфоцитов обеспечивают иммунные ответы, направлен-

Рис. 1.29 T-лимфоциты CD4+ рас­


познают антиген, который представ­
ляет MHC класса II. (А) Распознава­
ние хелперными T-лимфоцитами типа
1 (TH1 -лимфоцитами) специфического
антигена на инфицированных макро­
фагах приводит к их активации и раз­
рушению внутриклеточных бактерий.
(Б) Распознавание фолликулярны­
ми хелперными T-лимфоцитами (TFH-
лимфоцитами) антигена на B-лимфо­
цитах приводит к их активации, что
выражается в пролиферации и диф­
ференцировке в антителопродуциру­
ющие плазматические клетки (не по­
казано).
42 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

Рис. 1.30 Механизм защиты орга­


низма от внутриклеточной инфек­
ции микобактериями. (А) Макро­
фаги поглощают микобактерии, но не
разрушают их, т.к. микобактерии на­
ходятся внутри клетки в везикулах, не
сливающихся с лизосомами, содержа­
щими бактерицидные вещества. Та­
ким способом микобактерии защи­
щаются от разрушения. В покоящихся
макрофагах микобактерии не только
персистируют, но могут и размножать­
ся внутри везикул. (Б) Когда TH1-лим­
фоцит распознает и активирует ма­
крофаг, везикулы с находящимися в
них микобактериями начинают сли­
ваться с лизосомами, что может при­
водить к разрушению микобактерий.
TH1-лимфоциты контролируют акти­
вацию макрофагов, что позволяет из­
бежать повреждения тканей и эконо­
мит энергию. (В) На микрофотографии
под световым микроскопом показаны
покоящиеся макрофаги. (Г) Активи­
рованные макрофаги, инфицирован­
ные микобактериями. Клетки окра­
шены быстрым кислым красным кра­
сителем, выявляющим микобактерии.
Окрашенные микобактерии (красные
палочки) хорошо различимы в поко­
ящихся макрофагах, но в активиро­
ванных макрофагах уже не видны (ми­ ные против паразитов, внеклеточных бактерий и грибов. Специа­
крофотографии предоставлены G. Ka­ лизированные субпопуляции T-лимфоцитов СВ4+ играют очень
plan). важную роль в адаптивном иммунитете. Мы неоднократно будем
о них упоминать в главах 8, 9, 11. 12.

1.22 Врожденные и приобретенные нарушения


иммунной системы приводят к повышенной
восприимчивости к инфекциям

Иммунная система здорового человека способна обеспечивать за­


щиту от инфекций в организме и предотвращать повторное ин­
фицирование. Однако у некоторых индивидуумов могут отсут­
ствовать какие-либо компоненты иммунной системы. При наи­
более тяжелых иммунодефицитных заболеваниях адаптивный
иммунитет может отсутствовать полностью. В этом случае чело­
век умирает в раннем детстве от инфекций, несмотря на лечебные
мероприятия. При менее фатальных нарушениях иммунитета ор­
ганизм страдает от рекуррентных инфекций с преобладанием па­
тогенов определенных типов в зависимости от типа иммуноде­
фицита. Много информации о функциях различных компонен­
тов иммунной системы человека клиницисты получили, изучая
иммунодефицитные патологии, обусловленные врожденными ге­
нетическими дефектами. Поскольку для понимания механизмов
врожденных иммунодефицитных заболеваний нужны детальные
знания о нормальной иммунной системе, мы обсудим большин­
ство иммунодефицитных заболеваний в главе 13.
Более 30 лет назад появилась новая форма иммунодефицита —
Синдром приобретенного синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), который
иммунодефицита (СПИД) вызывают вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) и вирус
иммунодефицита человека 2 (ВИЧ-2). При этом заболевании гиб­
нут T-лимфоциты, дендритные клетки и макрофаги, экспрессиру-
Эффекторные механизмы иммунитета 43

ющие молекулу CD4, и организм начинает страдать от инфекций,


вызываемых внутриклеточными бактериями и другими патогена­
ми, которые нормальная иммунная система обычно контролирует.
Эти инфекции и становятся причиной смерти больных СПИДом
(см. главу 13).

1.23 Понимание механизмов иммунного ответа важно


для контроля аллергических заболеваний, аутоиммунных
болезней и отторжения трансплантированных органов

Главной функцией нашей иммунной системы является защита ор­


ганизма от инфекций. Однако многие серьезные заболевания ас­
социируются с нормальным иммунным ответом, но часто направ­
ленным на антиген, не связанный с инфекцией. Иммунный ответ,
направленный на антигены, наблюдается при аллергических за­
болеваниях, когда антигенами выступают безвредные чужерод­
ные вещества. При аутоиммунных заболеваниях иммунный ответ
развивается против аутоантигенов. При отторжении транспланта­
та антигенами становятся клетки донорского органа (см. главу 15).
Главными антигенами, провоцирующими отторжение трансплан­
тата, являются MHC. Каждая полипептидная цепь этого комплек­
са имеет множество аллельных вариантов у разных людей в попу­
ляции, что называют полиморфизмом MHC. Большинство нерод­
ственных друг другу людей отличаются набором экспрессируемых
MHC, что обычно называют тканевым типом. В 1930-х гг. Пи­
тер Горер (Peter Gorer) обнаружил корреляцию между группами
крови у мышей и отторжением либо неотторжением опухолевых
трансплантатов. В 1940-х гг. Джордж Снелл (George Snell) про­
должил исследования по трансплантации тканей. Он идентифи­
цировал генетический локус, который назвал локусом Н2, и вывел
несколько линий мышей, отличающихся друг от друга только по
этому локусу гистосовместимости24. В 1980 г. Дж. Снелл совмест­
но с Барухом Бенацеррафом (Валу Benacerraf) и Жаном Доссе
(Jean Dausset) получил Нобелевскую премию за свои работы по
MHC.
MHC у человека были открыты только во время Второй ми­
ровой войны, когда военные хирурги предпринимали попытки
трансплантации донорской кожи пилотам с ожоговыми пораже­
ниями и лицам, пострадавшим от бомбардировок. Организм паци­
ента отторгал трансплантат, который иммунная система распозна­
вала как чужеродный.
Аллергические заболевания, включая астму, являются распро­
страненной и все возрастающей по частоте причиной недееспо­
собности в западных странах. В настоящее время аутоиммунные
процессы также признают как причину множества заболеваний,

24 В конце 1930-х гг. П. Горер в Англии и Дж. Снелл в США начали экспериментальные исследо­
вания по генетическому контролю опоржения трансплантатов у мышей (на примере трансплан­
татов аллогенных опухолей). В 1937-1938 гг. П. Горер опубликовал результаты своих опытов,
показав корреляцию скорости опоржения трансплантатов с наличием у реципиентов изогемаг­
глютининов 2 (идентифицирующих определенную группу крови у мышей). Дж. Снелл вывел не­
сколько конгенных линий мышей и, экспериментируя на них, к середине 1940-х гг. идентифи­
цировал генетический локус, от которого в наибольшей степени зависела скорость опоржения
аллогенных трансплантатов. Дж. Снелл обозначил этот локус «Н» (от англ, histocompatibility).
Сопоставление данных Дж. Снелла с данными П. Горера показало, что ген, контролирующий
группу крови 2 мышей, локализован в локусе Н. В итоге главный комплекс гистосовместимости
у мышей получил название «Н2». — Прим. науч. ред. пер.
44 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

влияющих на качество жизни человека. Аутоиммунный ответ, на­


правленный против β-клеток поджелудочной железы, является
главной причиной сахарного диабета типа I у юных пациентов.
Сильный защитный механизм адаптивного иммунного ответа при
аллергических и аутоиммунных заболеваниях приводит к серьез­
ным повреждениям тканей организма пациента.
Иммунные ответы организма на безвредные антигены, соб­
ственные ткани или на трансплантированные органы, как и любые
другие иммунные ответы, являются высокоспецифичными. В на­
стоящее время для терапии последствий таких иммунных ответов
назначение иммунодепрессантов, которые подавляют любой им­
мунный ответ, как желательный, так и нежелательный. Если бы
удалось подавлять только клоны лимфоцитов, осуществляющих
нежелательный иммунный ответ, можно было бы лечить аутоим­
мунные и аллергические заболевания, а также предупреждать от­
торжение трансплантированных органов, не затрагивая защитные
иммунные ответы. К сожалению, антиген-специфичная иммуно­
регуляция еще недоступна для клинической практики, хотя уже
есть немало новых препаратов, с помощью которых можно по­
пробовать провести более селективную иммуносупрессию при
аутоиммунных и иных нежелательных иммунных ответах (см.
главу 16). Речь идет о терапевтических высокоспецифичных мо­
ноклональных антителах. За разработку биотехнологии для по­
лучения моноклональных антител Георг Кёлер (Georges Köhler)
и Сезар Милыптейн (César Milstein) получили в 1984 г. Нобе­
левскую премию. В главах 14-16 мы обсудим современное пони­
мание аллергий, аутоиммунных болезней, отторжения трансплан­
татов, а также действие иммунодепрессивных препаратов и мо­
ноклональных антител. В главе 15 мы узнаем новое о механизмах
иммунорегуляции по мере углубленного изучения функциональ­
ных субпопуляций лимфоцитов и регулирующих их цитокинов.
Итак, иммунные ответы могут иметь благоприятные или разру­
шительные для организма последствия в зависимости от природы
антигена (табл. 1.5).

1.24 Вакцинация — наиболее эффективный способ контроля


инфекционных заболеваний

Спустя два столетия после пионерского эксперимента Э. Джен­


нера целенаправленная стимуляция иммунного ответа путем им­
мунизации или вакцинации достигла немалых успехов. Програм­
мы массовой вакцинации привели к эффективной эрадикации
нескольких болезней, ассоциированных со значительной заболе­
ваемостью и смертностью (рис. 1.31). Вакцинацию считают без-

ТАБЛИЦА 1.5 Иммунные ответы и их последствия


Источник антигена Эффекторный цитотоксический иммунный ответ Иммунная толерантность
Инфекционный агент Защитный иммунный ответ Рекуррентная инфекция
Безвредное вещество Аллергия Нет гиперэргического иммунного ответа
Трансплантированный донорский орган Отторжение Нет отторжения
Собственный орган Аутоиммунный процесс Толерантность к своим антигенам
Опухоль Разрушение опухолевых клеток Злокачественная опухоль
Примечание. Благоприятные последствия иммунного ответа — в зеленых ячейках, разрушительные последствия — в красных ячейках. В тех случаях, когда
ответ благоприятный, его отсутствие разрушительно для организма.
Эффекторные механизмы иммунитета 45

Рис. 1.31 Успешные кампании по


вакцинации. В США дифтерия, полио­
миелит, корь и их последствия теоре­
тически ликвидированы. У некоторых
переболевших корью было осложне­
ние— подострый склерозирующий пан­
энцефалит. В последние 15-20 лет та­
кое осложнение уже не наблюдается,
что связывают с вакцинацией против
кори. Однако, поскольку эта инфекция
в мире не исчезла, иммунизацию в дру­
гих странах продолжают.
* Вирус кори был впервые изолирован Джоном
Эндерсом (John F. Enders) и Томасом Пииблсом
(Thomas С. Peebles) в 1954 г. Вакцину лицензиро­
вали в США в 1964 г. С 1964 по 1967 гг. применяли
инактивированную формалином противокоревую
вакцину, которая показала на практике отсутствие
протективного эффекта. С конца 1960-х гг. и до
настоящего времени применяют живую противо­
коревую вакцину. Наиболее эффективный путь ее
введения — подкожные инъекции. Опробованы и
аэрозольные формы (интраназальные и конъюн­
ктивальные), но эффективность такой формы вак­
цинации существенно ниже, чем инъекционной. —
Прим. науч. ред. пер.

опасной и важной процедурой. Во многих штатах США введена


обязательная вакцинация детей против 7 распространенных дет­
ских болезней. Однако в развивающихся странах широкое прове­
дение вакцинации затруднено из-за технических и экономических
проблем, поэтому детская смертность от этих болезней в данных
странах остается высокой.
В разработках новых вакцин и усовершенствовании существу­
ющих могут быть использованы современные технологии имму­
нологии и молекулярной биологии (см. главу 16). К сожалению,
остается еще много заболеваний, от которых нет эффективных
46 Глава 1 Основные концепции в иммунологии

вакцин. Не удается разработать вакцины потому, что патогены


умеют избегать или обращать в свою пользу протективные меха­
низмы адаптивного иммунного ответа. В главе 13 мы обсудим не­
которые «стратегии спасения от иммунного ответа», используе­
мые патогенами. Противодействие наиболее значимым в мировом
масштабе болезням, включая малярию и диарею (основные болез­
ни, приводящие к смерти детей), а также СПИДу, зависит от того,
насколько мы хорошо изучим патогены, вызывающие эти болезни,
и их взаимодействие с клетками иммунной системы.

Заключение
Сенсорные клетки врожденного иммунитета первыми распознают
инфекцию и генерируют медиаторы, активирующие ILC и T-лим­
фоциты, которые, в свою очередь, усиливают иммунный ответ и
активируют различные эффекторные модули. Формируется не­
сколько эффекторных модулей иммунного ответа, направленных
на разные типы патогенов. Описаны разные субпопуляции ILC,
которые продуцируют различные цитокины и активируют раз­
личные эффекторные модули. Известны также два больших клас­
са T-лимфоцитов, различающихся по экспрессии корецепторов
CD8 или CD4. T-лимфоциты CD8+ или T-лимфоциты CD4+ рас­
познают антигены, представляемые в комплексах с MHC класса I
или II соответственно. Эти субпопуляции T-лимфоцитов, подоб­
но ILC (своим прообразам), также активируют различные эффек­
торные модули. NK-клетки и T-лимфоциты CD8+ проявляют ци­
тотоксическую активность в отношении клеток-мишеней, инфи­
цированных внутриклеточными патогенами, например вирусами.
Другие субпопуляции ILC и хелперных T-лимфоцитов могут се­
кретировать медиаторы, активирующие другие эффекторные мо­
дули, каждый из которых направлен против внутриклеточных или
внеклеточных бактерий, грибов или паразитов. T-лимфоциты так­
же генерируют сигналы, регулирующие B-лимфоциты и стимули­
рующие продукцию B-лимфоцитами антител. Специфические ан­
титела осуществляют клиренс и элиминацию растворимых токси­
нов и внеклеточных патогенов. Антитела связываются не только
с токсинами или антигенами микроорганизмов, но и своей кон­
стантной областью связываются с Fc-рецепторами, экспрессиру­
емыми многими клетками. Фагоциты экспрессируют рецепторы к
компонентам системы комплемента, которые откладываются в ви­
де депозитов на поверхности микроорганизмов, особенно при на­
личии антител.
Несостоятельность иммунитета может быть вызвана либо ге­
нетическими дефектами, либо инфекциями, поражающими важ­
ные компоненты иммунной системы. Ошибочно направленный
иммунный ответ может повреждать ткани организма (что и про­
исходит при аутоиммунных и аллергических болезнях), а также
приводить к отторжению донорских органов. Вакцинация все еще
остается наилучшим иммунологическим инструментом в борьбе с
болезнями, но современные разработки, например моноклональ­
ные антитела, становятся новыми инструментами клинического
воздействия, важность которых быстро растет за последние 20 лет.

РЕЗЮМЕ К ГЛАВЕ 1
Иммунная система защищает организм от инфекций. Врожден­
ный иммунитет является первой линией защиты, но у него нет
Литература 47

механизмов распознавания определенных патогенов и обеспече­


ния специфического протективного иммунного ответа, в том чис­
ле для предотвращения повторного инфицирования. Адаптивный
иммунитет основан на селекции клонов из репертуара лимфоци­
тов, несущих большое разнообразие рецепторов для антигенов,
что позволяет иммунной системе распознавать чужеродный ан­
тиген. При адаптивном иммунном ответе антиген-специфичные
лимфоциты пролиферируют и дифференцируются в клоны эф­
фекторных лимфоцитов, которые элиминируют инфицированные
патогеном клетки (фазы иммунного ответа и примерные интер­
валы времени, необходимого для его развития, см. табл. 1.1). Ор­
ганизму нужны.различные системы распознавания и разнообраз­
ные эффекторные механизмы для разрушения патогенов и мест их
обитания в организме. В результате адаптивного иммунного отве­
та не только элиминируются патогены, но и генерируются в про­
цессе селекции клонов дифференцированные клетки памяти, что
обеспечивает более быстрый и эффективный иммунный ответ при
повторной инфекции. Главными задачами исследований в меди­
цинской иммунологии являются поиск способов регуляции им­
мунного ответа в сторону его супрессии, если ответ нежелатель­
ный, и в сторону стимуляции, если иммунный ответ является про-
тективным в отношении инфекционной болезни.

Литература Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, Μ., Scott, M.P., Bretscher, A.,
Ploegh, H., Matsudaira, P. Molecular Cell Biology, 6th ed. New York: W.H. Free­
Источники исторических данных man, 2008.
Burnet, F.M. The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity. London: Lydyard, P., Cole, M, Holton, J, Irving, W, Porakishvili, N.. Venkatesan, P.,
Cambridge University Press, 1959. Ward, K. Case Studies in Infectious Disease. New York: Garland Science, 2009.
Gowans, J.L. The lymphocyte — a disgraceful gap in medical knowledge. Mims, C., Nash, A, Stephen, J. Mims’ Pathogenesis of Infectious Disease,
Immunol. Today 1996,17:288-291. 5th ed. London: Academic Press, 2001.
Landsteiner, K. The Specificity of Serological Reactions, 3rd ed. Boston: Har­ Ryan, K.J. (ed). Medical Microbiology, 3rd ed. East Norwalk, CT: Appleton-
vard University Press, 1964. Lange, 1994.
Metchnikoff, E. Immunity in the Infectious Diseases, 1st ed. New York: Mac­
millan Press, 1905. Современная учебная литература по иммунологии,
Silverstein, A.M. History of Immunology, 1st ed. London: Academic Press, справочники и прочая литература
1989.
Lachmann, P.J., Peters, D.K., Rosen, F.S., Walport, M.J. (eds). Clinical As­
pects of Immunology, 5th ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1993.
Источники биологических данных Mak, T.W., Saunders, M.E. The Immune Response: Basic and Clinical Princi­
Alberts, В., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K, Walter, ples. Burlington: Elsevier/Academic Press, 2006.
P. Molecular Biology of the Cell, 6th ed. New York: Garland Science, 2015. Mak, T.W., Simard, J.J.L. Handbook of Immune Response Genes. New York:
Berg, J.M., Stryer, L, Tymoczko, J.L. Biochemistry, 5th ed. New York: W.H. Plenum Press, 1998.
Freeman, 2002. Paul, W.E. (ed). Fundamental Immunology, 7th ed. New York: Lippincott Wil­
Geha, R.S., Notarangelo, L.D. Case Studies in Immunology: A Clinical Com­ liams & Wilkins, 2012.
panion, 7th ed. New York: Garland Science, 2016. Roitt, I.M., Delves, P.J. (eds). Encyclopedia of Immunology, 2nd ed. (4 vols.).
Harper, D.R. Viruses: Biology, Applications, Control. New York: Garland Sci­ London and San Diego: Academic Press, 1998.
ence, 2012.
Kaufmann, S.E., Sher, A., Ahmed, R. (eds). Immunology of Infectious Diseas­
es. Washington, DC: ASM Press, 2001.
Врожденный иммунитет —
первая линия защиты 2
Как обсуждалось в главе 1, большинство микроорганизмов, про­ В ЭТОЙ ГЛАВЕ
никших в макроорганизм, могут быть обнаружены и разрушены Анатомические барьеры
в первые минуты или часы с помощью защитных механизмов и немедленная защита
врожденного иммунитета микроорганизма, при которых не нужна
Система комплемента
экспансия антиген-специфичных лимфоцитов. Система врожден­
и врожденный иммунитет
ного иммунитета использует определенное количество секретиру­
емых белков и рецепторов, связанных с клетками, для распозна­
вания инфекции и отличия патогенов от клеток микроорганизма.
Такие рецепторы называют рецепторами врожденного иммуните­
та, т.к. они присутствуют с рождения. Эти белки и рецепторы ко­
дируются генами, наследуемыми от родителей человека. Для фор­
мирования белков и рецепторов не нужна реаранжировка генов,
как это происходит с рецепторами лимфоцитов для антигенов (см.
подраздел 1.11). Роль врожденного иммунитета подтверждается
наличием различных иммунодефицитных заболеваний, которые
проявляются в случае нарушений врожденного иммунитета (см.
главу 13), при которых повышается восприимчивость к инфекци­
ям даже при наличии нормального адаптивного иммунитета.
Как показано на рис. 1.5, инфекция начинается, когда патоген
преодолевает один из анатомических барьеров макроорганизма.
Некоторые механизмы врожденного иммунитета начинают дей­
ствовать сразу (рис. 2.1). Такую немедленную защиту обеспечи­
вают различные предсуществующие растворимые молекулы, ко­
торые присутствуют во внеклеточной жидкости, крови и эпители­
альных секретах и могут либо уничтожать патоген, либо ослаблять
его действие. Антимикробные ферменты, например лизоцим, на­
чинают разрушать клеточную стенку бактерий, антимикробные
пептиды, например дефенсины, напрямую лизируют мембра­
ну клеток бактерий, а система белков плазмы, называемая систе­
мой комплемента, помечает патоген для последующего лизиса и
для фагоцитоза клетками врожденного иммунитета, например ма-

Рис. 2.1 Ответ макроорганизма на первичную инфекцию проходит в три фа­


зы: (1) немедленная защита, которую обеспечивают предсуществующие раство­
римые молекулы; (2) ранний индуцированный врожденный иммунный ответ; (3)
адаптивный иммунный ответ. Первые две фазы заключаются в распознавании па­
тогенов рецепторами врожденного иммунитета, кодируемыми генами зароды­
шевой линии, тогда как в адаптивном иммунном ответе задействованы различ­
ные рецепторы для антигенов, которые продуцируются в результате реаранжи­
ровки сегментов генов. Адаптивный иммунный ответ запускается позднее, т.к.
T- и B-лимфоциты, специфичные к внедрившемуся патогену, сначала претерпева­
ют клональную экспансию перед дифференцировкой в эффекторные клетки, ко­
торые мигрируют в очаг инфекции и участвуют в элиминации инфекции. Эффек­
торные механизмы удаления инфекционного агента в каждой фазе одинаковы.
49
50 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

крофагами. Если этот механизм не срабатывает, происходит акти­


вация клеток врожденного иммунитета с помощью паттернрас-
познающих рецепторов (pattern recognition receptors, PRR),
которые связывают типичные для микроорганизмов патоген-
аееоциированные молекулярные паттерны (pathogen-associated
molecular patterns, РАМР) (см. подраздел 1.5). Активированные
клетки иммунной системы могут запускать различные эффектор­
ные механизмы элиминации патогенов. Однако ни растворимые
молекулы, ни клеточные компоненты врожденного иммунитета
сами по себе не формируют долгосрочную протективную иммун­
ную память. Только когда патоген преодолеет две линии защиты,
задействуются механизмы адаптивного иммунного ответа — тре­
тья линия защиты от патогена. Это приводит к экспансии антиген-
специфичных лимфоцитов, нацеленных на патоген, и образова­
нию клеток памяти, которые обеспечивают длительный специфи­
ческий иммунитет.
В этой главе мы рассмотрим первую фазу врожденного иммун­
ного ответа.
Сначала обсудим анатомические барьеры, которые являются
фиксированным препятствием на пути инфекции и защищают от
нее макроорганизм, и немедленную защиту, обеспечиваемую раз­
личными секретируемыми растворимыми белками. Анатомиче­
ские барьеры включают эпителий, покрывающий внутреннюю и
наружную поверхности тела, а также фагоциты, постоянно нахо­
дящиеся под эпителием. Эпителий защищен множеством хими­
ческих факторов, включая антимикробные ферменты и пептиды.
Фагоциты напрямую поглощают и переваривают микроорганиз­
мы, проникшие через анатомические барьеры.
Далее мы опишем систему комплемента, которая напрямую
разрушает некоторые микроорганизмы и связывается с другими
микроорганизмами, обеспечивая их удаление фагоцитами. Систе­
му комплемента наряду с другими циркулирующими растворимы­
ми белками, которые обеспечивают немедленную защиту, иногда
относят к гуморальному иммунному ответу.
Если эти ранние защитные механизмы оказываются неэффек­
тивными, фагоциты способствуют привлечению в область воспа­
ления новых клеток и циркулирующих эффекторных молекул.
Этот процесс называют воспалением (см. главу 3).

Анатомические барьеры
и немедленная защита
Микроорганизмы, способные вызвать заболевание и стать при­
чиной повреждения тканей, называют патогенными микроорга­
низмами, или патогенами. Патогены относят к микроорганизмам,
способным преодолевать защиту врожденного иммунитета, по­
скольку защитные механизмы врожденного иммунитета макро­
организма элиминируют большинство микроорганизмов, которые
смогли преодолеть анатомические барьеры. Если инфекция разви­
лась, для элиминации патогена нужен как врожденный иммунный
ответ, так и адаптивный иммунный ответ. Врожденный иммуни­
тет играет важную роль, уменьшая микробную нагрузку в течение
времени, которое необходимо для активации адаптивного имму­
нитета. В первом разделе этой главы мы кратко опишем разные ви­
Анатомические барьеры и немедленная защита 51

ды патогенов и способы их проникновения в организм, затем рас­


смотрим факторы немедленной защиты, которые в большинстве
случаев успешно предотвращают инфицирование.

2.1 Причиной инфекционных заболеваний являются


различные микроорганизмы, размножающиеся
в организме-хозяине

Выделяют 5 групп патогенов, способных вызывать заболева­


ния: вирусы, бактерии, грибы, простейшие и гельминты (черви).
Простейших и гельминтов обычно объединяют в группу парази­
тов. Их изучает паразитология, тогда как вирусы, бактерии и гри­
бы — микробиология. В табл. 2.1 приведены примеры микроорга­
низмов и паразитов различных классов, а также вызываемые ими
заболевания. Характерными чертами каждого патогена являют­
ся способ передачи, способ размножения, механизм патогенеза,
посредством которого патоген вызывает заболевание, а также от­
вет, вызываемый патогеном в организме-хозяине. Особенности
патогенов и их жизненные циклы определяют, какие механизмы

ТАБЛИЦА 2.1 Микроорганизмы и вызываемые ими заболевания


Путь проникновения Способ трансмиссии Патоген Заболевание Вид патогена
Слизистые поверхности
Полость рта Вдыхание или Вирус кори Корь Парамиксовирус
и дыхательные пути проглатывание Вирус гриппа Грипп Ортомиксовирус
инфекционного материала Varicella zoster Ветряная оспа Герпесвирус
(например, капель слюны) Вирус Эпштейна-Барр Мононуклеоз Герпесвирус
Streptococcus pyogenes Тонзиллит Грамположительная бактерия
Haemophilus influenzae Пневмония, менингит Грамотрицательная бактерия
Neisseria meningitidis Менингококковый менингит Грамотрицательная бактерия
Споры Bacillus anthracis Легочная форма сибирской язвы Грамположительная бактерия
Желудочно-кишечный Контаминированная вода Ротавирус Диарея Ротавирус
тракт или пища Гепатит A Желтуха Пикорнавирус
Salmonella enteritidis, Пищевое отравление Грамотрицательная бактерия
S. typhimurium
Vibrio cholerae Холера Грамотрицательная бактерия
Salmonella typhi Брюшной тиф Грамотрицательная бактерия
Trichuris trichiura Трихоцефалез Гельминт
Половой путь и др. Передача половым путем/ Вирус гепатита B Гепатит B Гепаднавирус
зараженная кровь Вирус иммунодефицита Синдром приобретенного Ретровирус
человека иммунодефицита
Передача половым путем Neisseria gonorrhoeae Гонорея Грамотрицательная бактерия
Treponema pallidum Сифилис Бактерия (спирохета)
Условно-патогенные Резидентная микрофлора Candida albicans Кандидоз, кандидозный стоматит Грибы
инфекции
Микрофлора легких Pneumocystis jirovecii Пневмония Грибы
Наружный эпителий
Наружная поверхность Физический контакт Trichophyton Нога атлета Грибы
Раны и ссадины Небольшие царапины Bacillus anthracis Кожная форма сибирской язвы Грамположительная бактерия
Колотые раны Clostridium tetani Столбняк Грамположительная бактерия
Контакт с зараженным Francisella tularensis Туляремия Грамотрицательная бактерия
животным
Укусы насекомого Укусы комара Aedes aegypti Флавивирус Желтая лихорадка Вирус
Укусы черноногого клеща Borrelia burgdorferi Болезнь Лайма Бактерия (спирохета)
Укусы комара Plasmodium spp. Малярия Простейшее
52 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

врожденного иммунитета и адаптивного иммунитета будут задей­


ствованы для разрушения патогенов.
Инфекционные агенты могут развиваться во всех отделах ор­
ганизма (рис. 2.2). Выделяют 2 основные локализации — внекле­
точную и внутриклеточную (см. главу 1). Как при врожденном
иммунном ответе, так и при адаптивном иммунном ответе задей­
ствуются различные способы взаимодействия с патогенами, нахо­
дящимися в этих двух компартментах. Многие бактериальные па­
тогены обитают и размножаются во внеклеточных пространствах
в тканях либо на поверхности эпителия, выстилающего полости
организма. Внеклеточные бактерии обычно чувствительны к раз­
рушению фагоцитами (важной составляющей врожденного имму­
нитета), но некоторые патогены, например виды Staphylococcus и
Streptococcus, имеют полисахаридную капсулу, защищающую их
от поглощения. Подобная защита в определенной степени может
быть преодолена с помощью другого компонента врожденного им­
мунитета — системы комплемента, которая делает бактерии более
восприимчивыми к фагоцитозу. При адаптивном иммунном отве­
те бактерии становятся еще более чувствительными к фагоцитозу
за счет совместного воздействия антител и компонентов системы
комплемента.
Инфекционные заболевания имеют различные симптомы и ис­
ходы в зависимости от того, где в организме развивается патоген
(внутриклеточно или внеклеточно) и какой вред наносит тканям
(рис. 2.3). Внутриклеточные патогены часто повреждают или раз­
рушают инфицированные ими клетки макроорганизма. Облигат­
ные внутриклеточные патогены, например вирусы, для размно­
жения должны проникнуть в клетку макроорганизма. Факуль­
тативные внутриклеточные патогены, например микобактерии,
способны размножаться как внутри, так и вне клетки.

Рис. 2.2 Патогены могут быть в раз­


личных отделах макроорганизма, где
должны включаться разные защит­
ные механизмы. Фактически у всех
патогенов есть внеклеточная фаза раз­
вития, во время которой они воспри­
имчивы к циркулирующим раство­
римым молекулам, клеткам врож­
денного иммунитета и антителам. В
основном все эти защитные механиз­
мы удаляют микроорганизмы благо­
даря инициации поглощения и разру­
шения микроорганизмов фагоцитами
иммунной системы. Другие патоге­
ны, например вирусы, во время вну­
триклеточной фазы развития не под­
вержены влиянию этих факторов. NK-
клетки врожденного иммунитета и
цитотоксические T-лимфоциты адап­
тивного иммунитета атакуют инфи­
цированные клетки. Активация ма­
крофагов в результате деятельно­
сти NK-клеток и T-лимфоцитов может
привести к разрушению патогенов, ко­
торые находятся внутри везикул ма­
крофагов.
Анатомические барьеры и немедленная защита 53

Рис. 2.3 Патогены могут повреждать ткани разнообразными способами. Перечислены механизмы повреждения, харак­
теризующие инфекционные агенты, и связанные с ними заболевания. Экзотоксины, высвобождаемые микроорганизмами,
действуют на клеточной поверхности макроорганизмов, например за счет связывания с рецепторами. Эндотоксины, явля­
ющиеся внутренними компонентами клеток микроорганизмов, стимулируют высвобождение фагоцитами цитокинов, кото­
рые вызывают локальные или системные симптомы. Многие патогены проявляют цитопатический эффект, напрямую повреж­
дая инфицированные ими клетки. Адаптивный иммунный ответ на патоген может приводить к образованию: (1) комплексов
«антиген-антитело», активирующих нейтрофилы и макрофаги; (2) антител, которые могут перекрестно связываться с тканя­
ми организма; (3) T-лимфоцитов, способных уничтожать инфицированные клетки. Все эти механизмы имеют определенный
потенциал повреждения тканей макроорганизма. Кроме того, нейтрофилы, которые в избытке присутствуют в начале инфек­
ции, высвобождают множество белков и низкомолекулярных медиаторов воспаления, контролирующих инфекцию и вызы­
вающих повреждение ткани.

Существует два основных способа защиты от внутриклеточных


патогенов, которые обеспечивает врожденный иммунитет. Пер­
вый способ — разрушение патогенов до инфицирования клеток.
В реализации этого процесса участвуют такие растворимые моле­
кулы, как антимикробные пептиды, которые так же, как фагоци­
ты, могут поглощать и разрушать патогены прежде, чем они ста­
нут внутриклеточными. Второй способ заключается в способно­
сти врожденного иммунитета распознавать и уничтожать клетки,
инфицированные определенными патогенами. Это функция нор­
мальных, или натуральных, киллерных клеток (natural killer cells,
NK-клетки), которые обладают механизмами, ограничивающими
распространение определенных вирусных инфекций до того, как
начнут действовать цитотоксические T-лимфоциты адаптивного
иммунитета.
54 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

Внутриклеточные патогены подразделяют на размножающиеся


в цитоплазме (вирусы и некоторые бактерии, например Chlamyd­
ia, Rickettsia и Listeria) и размножающиеся во внутриклеточных вез
икулах (например, микобактерии). После активации макрофагов
под действием NK-клеток или T-лимфоцитов патогены, развиваю­
щиеся в везикулах макрофагов, могут стать более чувствительны­
ми к уничтожению (см. рис. 2.2).
Многие из наиболее опасных внеклеточных бактериальных па­
тогенов вызывают заболевания, выделяя белковые токсины. Эти
токсины называют экзотоксинами (см. рис. 2.3). Врожденный им­
мунитет имеет слабую защиту против таких токсинов, для нейтра­
лизации их действия необходимы высокоспецифичные антитела,
продуцируемые клетками адаптивного иммунитета (см. рпс. 1.24).
Повреждение, вызываемое конкретным инфекционным агентом,
также зависит от того, где он развивается. Например, Streptococcus
pneumoniae в легких вызывает пневмонию, а в крови — пневмокок­
ковый сепсис (потенциально фатальное системное заболевание).
Несекретируемые составляющие бактериальной структуры,
которые стимулируют выработку фагоцитами цитокинов и прояв­
ляют системное или местное действие, называют эндотоксинами.
Наиболее значимый с медицинской точки зрения эндотоксин —
липополисахарид (ЛПС) мембраны клеток грамотрицательных
бактерий, например Salmonella. Многие клинические симптомы
инфекций, вызванных такими бактериями, включая лихорадку,
боль, сыпь, кровотечение, септический шок, обусловлены преиму­
щественно действием ЛПС.
Большинство болезнетворных микроорганизмов могут преодо­
левать врожденный иммунный ответ и продолжать размножать­
ся, вызывая заболевание. Для элиминации этих микроорганизмов
и предотвращения последующей реинфекции необходим адаптив­
ный иммунный ответ. Некоторые патогены никогда полностью не
элиминируются иммунной системой и персистируют в организме
годами, но большинство патогенов не всегда приводят к леталь­
ному исходу. Патогены, тысячи лет персистирующие в человече­
ской популяции, хорошо приспособлены к использованию чело­
веческого организма и не могут изменить свою патогенность без
нарушения сформированного компромиссного взаимодействия с
иммунной системой человека. Быстрое уничтожение инфициро­
ванного макроорганизма — не в интересах патогена (как и унич­
тожение патогена иммунной системой до того, как он инфицирует
другой макроорганизм).
Люди адаптированы к жизни с множеством микроорганизмов,
а они — к жизни с людьми. Тем не менее недавние события, свя­
занные с высокопатогенными штаммами птичьего гриппа и тяже­
лым острым респираторным синдромом (severe acute respiratory
syndrome, SARS) в 2002-2003 гг., проявляющимся тяжелой пнев­
монией у людей, вызванной коронавирусом летучих мышей, на­
поминают о том, что новые, смертельно опасные инфекции могут
переноситься из животного резервуара к человеку. Например, та­
кая передача произошла при эпидемии вируса Эбола в Западной
Африке в 2014-2015 гг. Подобные инфекции известны как зоо­
нозные.
Синдром приобретенного
Вирус иммунодефицита человека, вызывающий синдром при­
иммунодефицита обретенного иммунодефицита (СПИД) (см. главу 13), служит
предупреждением, что люди остаются уязвимыми и должны быть
готовы к появлению новых патогенов и угроз для здоровья.
Анатомические барьеры и немедленная защита 55

2.2 Поверхности эпителия организма формируют


первый анатомический барьер против инфекции

Поверхность нашего организма защищена эпителием, или кожей,


который создает анатомический барьер между внутренним про­
странством и окружающим пространством, содержащим пато­
гены. Эпителий также выстилает трубчатые структуры организ­
ма — дыхательный, мочеполовой, желудочно-кишечный тракты.
Эпителий в этих местах специализирован для выполнения спе­
цифических функций и имеет особые механизмы врожденного
иммунитета против обычно встречаемых микроорганизмов (табл.
2.2, рис. 2.4).
Эпителиальные клетки соединены между собой плотными кон­
тактами, которые образуют барьер от внешнего окружения. Вну­
тренний эпителий называют слизистым эпителием, потому что он
секретирует вязкую жидкость — слизь, или мукозу. Слизь содер­
жит много гликопротеинов, называемых муцинами, и выполняет
несколько защитных функций. Микроорганизмы, покрытые сли­
зью, могут стать неспособными прикрепиться к эпителию. В ды­
хательном тракте с током слизи, обеспечиваемым сокращениями
ресничек клеток слизистого эпителия, микроорганизмы могут вы­
водиться наружу (рис. 2.5). Важность тока слизи при удалении
инфекции можно оценить, наблюдая пациентов с муковисцидо­
зом (наследственным заболеванием, при котором слой слизи ста­
новится слишком толстым и дегидратированным). Причиной этой
патологии является дефект гена СЕГК, кодирующего канал для C1_
в эпителии. У таких пациентов часто развиваются инфекции лег­
ких, вызываемые бактериями, колонизирующими поверхности
эпителия, но не проникающими через него (см. рис. 2.5). В кишеч­
нике важным механизмом выведения из организма пищи и инфек­
ционных агентов является перистальтика. Ухудшение перисталь­
тики обычно сочетается с избыточным ростом патогенных бакте­
рий в просвете кишечника.
Большинство нормальных поверхностей эпителия также ассо­
циированы с большой популяцией в норме непатогенных бакте­
рий, известных как комменсальные бактерии, которые помогают
постоянно контролировать патогены. Комменсальные бактерии
также способны продуцировать антимикробные вещества, такие
как молочная кислота, продуцируемая лактобактериями влагали­
ща, некоторые штаммы которых также продуцируют бактериоци-
ны (антимикробные пептиды). Комменсальные бактерии также

ТАБЛИЦА 2.2 Барьеры, предотвращающие проникновение патогенов через эпителий и колонизацию тканей
Барьеры Кожа Кишечник Легкие Глаза/нос/полость рта
Механический Эпителиальные клетки, соединенные плотными контактами
Продольный ток воздуха Продольный ток воздуха Перемещение слизи Слезы
или жидкости или жидкости ресничками клеток Носовые реснички
Химический Жирные кислоты Низкий уровень pH Легочный сурфактант Ферменты в слезах и слюне
(лизоцим)
Ферменты (пепсин)
β-Дефенсины α-Дефенсины (криптидины) α-Дефенсины Гистатины
Пластинчатые тельца RegIII (лектицидины) Кателицидины β-Дефенсины
Кателицидин Кателицидин
Микробиологический Нормальная микробиота
56 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

Рис. 2.4 Эпителий образует специа­


лизированные физические и химиче­
ские барьеры, которые обеспечива­
ют врожденную защиту в различных
местах организма. (А) Эпидермис ко­
жи имеет несколько слоев кератиноци­
тов, происходящих из базального слоя
стволовых клеток и находящихся на
различных стадиях дифференциров­
ки. Дифференцированные кератино­
циты в шиповатом слое продуцируют
β-дефенсины и кателицидины, которые
встраиваются в секреторные органел­
лы, называемые пластинчатыми тель­
цами (желтый цвет). (Б) В легких возду­
хоносные пути выстланы реснитчатым
эпителием. Реснички за счет колеба­
ний обеспечивают постоянный ток сли­
зи (зеленый цвет), секретируемой бо­
каловидными клетками. Слизь захва­
тывает и выводит возможные патогены.
Пневмоциты второго порядка в альве­
олах легких (не показаны) также про­
дуцируют и секретируют дефенсины.
(В) В тонкой кишке клетки Панета (спе­
циализированные клетки на дне крипт
эпителия) продуцируют различные ан­
тимикробные пептиды: α-дефенсины
(криптидины) и лектин RegIII.

индуцируют реакции, помогающие усилить барьерные функции


эпителия за счет стимуляции образования эпителиальными клет­
ками антимикробных пептидов. Если под действием антибиоти­
ков комменсальные микроорганизмы погибают, их часто замеща­
ют патогены, вызывая заболевание (см. рис. 12.18). В некоторых
условиях комменсальные микроорганизмы сами могут вызвать
заболевание: если их рост выходит из-под контроля или если им-
Анатомические барьеры и немедленная защита 57

мунная система скомпрометирована. В главе 12 подробно изложе­


на важная роль комменсальных микроорганизмов в формирова­
нии нормального иммунитета, особенно в кишечнике. В главе 15
мы увидим, как эти в норме непатогенные микроорганизмы вызы­
вают заболевание при врожденных иммунодефицитах.

2.3 Для формирования очага инфекции патогены


должны преодолеть защитные механизмы
врожденного иммунитета макроорганизма

Человеческий организм постоянно сталкивается с микроорганиз­


мами, находящимися в окружающем пространстве, в том числе с
инфекционными агентами, распространяемыми другими индиви­
дуумами. Контакт с такими микроорганизмами может осущест­
вляться через внешние или внутренние поверхности эпителия.
Чтобы вызвать инфекцию, микроорганизму необходимо сначала
проникнуть в организм, связавшись с эпителием или пройдя через
него (рис. 2.6). При повреждении эпителиальных покровов, на­
пример при ранении, ожоге или нарушении целостности внутрен­
ней поверхности эпителия организма, инфекция становится глав­
ной причиной заболеваемости и смертности. Организм быстро
восстанавливает поврежденные поверхности эпителия, однако па­
тогены даже без повреждения эпителия могут вызвать инфекцию
за счет специфической адгезии к поверхностям эпителия и их ко­
лонизации, избегая таким образом удаления с поверхности эпите­
лия потоком воздуха или жидкости.
Заболевание развивается, когда микроорганизму удается избе­
жать или преодолеть защитные механизмы врожденного иммуни­
тета макроорганизма, сформировать локальное место инфекции и
затем размножиться в нем с целью дальнейшего распространения
по макроорганизму.
Эпителий, выстилающий дыхательные пути, является входны­
ми воротами для проникновения в ткани микроорганизмов, рас­
пространяющихся воздушно-капельным путем. Эпителий, высти­
лающий пищеварительный тракт, является входными воротами
для микроорганизмов, поглощенных с пищей или водой. Кишеч­
ные патогены Salmonella typhi (вызывает брюшной тиф) и Vibrio
cholera (вызывает холеру) распространяются через контаминиро­
ванную фекалиями пищу или воду соответственно. Укусы насеко­ Рис. 2.5 Мерцательный эпителий
дыхательных путей перемещает по­
мых и раны дают возможность микроорганизмам проникать через крывающий его слой слизи для вы­
кожу и обеспечивать инфицирование других индивидуумов через ведения микроорганизмов, попав­
кожу, желудочно-кишечный тракт и половые пути (см. табл. 2.1). ших из окружающего пространства.
К счастью, инфекционные заболевания встречаются нечасто. (А) Мерцательный эпителий дыхатель­
Большинство микроорганизмов, которым удается проникнуть че­ ных путей покрыт слоем слизи. Реснич­
ки перемещают слизь наружу, помогая
рез эпителий, эффективно удаляются механизмами врожденного предотвращать колонизацию воздухо­
иммунитета, функционирующими в тканях, расположенных под носных путей бактериями. (Б) Легкое
эпителием, что предотвращает развитие инфекции. Как много ин­ пациента с кистозным фиброзом. Спо­
фекций предотвращаются подобным способом, представить труд­ собность ресничек перемещать слой
но, поскольку заболевание протекает без симптомов или в скры­ слизи ухудшается вследствие его деги­
дратации, что приводит к частой коло­
той форме. низации бактериями и воспалению в
Патогенные микроорганизмы отличаются от окружающих нас воздухоносных путях (предоставлено
микроорганизмов наличием особых приспособительных механиз­ J. Ritter).
мов, способствующих уклонению от защиты иммунной системы.
При некоторых заболеваниях, например грибковом заболевании
«стопа атлета», первичная инфекция остается локальной и не яв­
ляется причиной серьезной патологии. При других заболеваниях,
58 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

Рис. 2.6 Развитие инфекции и ответа на нее можно разделить на последовательные этапы. Показано проникновение ин­
фекционного микроорганизма через рану в коже. Сначала он должен прикрепиться к эпителиальной клетке, затем проник­
нуть через эпителий. Местный иммунный ответ может предотвратить развитие инфекции. Если этого не происходит, он по­
могает сдерживать инфекцию, а также доставляет патоген стоком лимфы и в дендритных клетках к регионарным лимфатиче­
скими узлам. Это приводит к запуску адаптивного иммунного ответа и окончательной элиминации инфекции.

например столбняке, бактерии (в данном случае Clostridium tetani)


секретируют мощнейший нейротоксин, и инфекция, распростра­
няясь по кровотоку или с током лимфы, проникает в ткани и раз­
рушает их, нарушая работу всего макроорганизма.
Распространению патогена сначала препятствует воспалитель­
ный ответ, который привлекает эффекторные клетки и молекулы
врожденного иммунитета из крови в ткани, одновременно запу­
ская процесс свертывания в мелких кровеносных сосудах ниже по
кровотоку, за счет чего патогены не могут распространяться с то­
ком крови (см. рис. 2.6). Клеточно-опосредованный врожденный
иммунный ответ действует несколько дней. За это время также
может произойти индукция адаптивного иммунного ответа, если
дендритные клетки доставили антигены патогена в регионарную
лимфоидную ткань (см. подраздел 1.15). Врожденный иммунный
ответ может привести к элиминации некоторых инфекций, а адап­
тивный иммунный ответ действует на отдельные штаммы и вари­
анты патогенов и защищает организм хозяина от повторного ин­
фицирования, используя либо эффекторные T-лимфоциты, либо
антитела для формирования иммунной памяти.

2.4 Эпителиальные клетки и фагоциты продуцируют


несколько вариантов антимикробных пептидов

Поверхностный эпителий тела — больше чем просто анатомиче­


ский барьер для инфекции. Он также продуцирует различные хи­
мические вещества, обладающие бактерицидными или бактерио­
статическими свойствами. Например, кислая pH полости рта,
Анатомические барьеры и немедленная защита 5З

пищеварительные ферменты, соли желчных кислот, жирные кис­


лоты и лизолипиды присутствуют в верхних отделах желудоч­
но-кишечного тракта и создают химический барьер для инфек­
ций (см. табл. 2.2). Одна важная группа антимикробных пептидов
представлена ферментами, которые атакуют химические структу­
ры, являющиеся компонентами клеточной стенки бактерий. Та­
кие антимикробные ферменты включают лизоцим и секреторную
фосфолипазу A2, которые секретируются в слезной жидкости и
слюне, а также фагоцитами.
Лизоцим является гликозидазой, разрушающей специфиче­
ские химические связи в пептидогликане — компоненте клеточ­
ной стенки бактерий. Пептидогликан представляет собой полимер
чередующихся остатков р-1,4-связанного А-ацетилглюкозамина
(О1сЫАс) и А-ацетилмурановой кислоты (МигААс), которые свя­
заны поперечными пептидными мостиками и образуют плотную
трехмерную структуру (рис. 2.7). Лизоцим селективно расщепля­
ет Р-1,4-связь между этими двумя сахарами и более эффективен
в отношении грамположительных бактерий, у которых пептидо­
гликан клеточной стенки не защищен, чем в отношении грам-
отрицательных бактерий, которые имеют наружный липополи­
сахаридный слой, покрывающий пептидогликан. Лизоцим также
продуцируется клетками Панета — специализированными эпи­
телиальными клетками, находящимися в основании крипт тон­
кой кишки. Клетки Панета секретируют в просвет кишечника
множество антимикробных пептидов (см. рис. 2.4), а также про­ Рис. 2.7 Лизоцим разрушает специ­
дуцируют секреторную фосфолипазу A2 — высокоосновный фер­ фические химические связи в пепти­
мент, который может проникать через клеточную стенку бактерии догликане клеточной стенки грампо­
ложительных и грамотрицательных
бактерий. Пептидогликан клеточной
стенки бактерий — полимер из че­
редующихся остатков [3-1,4-связан­
ного N-ацетилглюкозамина (большие
бирюзовые шестиугольники) и N-аце­
тилмурамовой кислоты (фиолетовые
кружки), которые связаны поперечны­
ми пептидными мостиками (красные
полоски) и образуют плотную трех­
мерную структуру. (А) У грамполо­
жительных бактерий пептидогликан
образует наружный слой, в который
встроены другие молекулы — тейхо­
евая кислота и липотейхоевая кисло­
та, связывающие слой пептидоглика­
на с клеточной стенкой бактерии. (Б)
У грамотрицательных бактерий тон­
кий внутренний слой пептидогликана
покрыт наружной мембраной, которая
содержит белки и липополисахариды.
Липополисахарид состоит из липида A
(бирюзовые кружки), к которому при­
крепляется основание полисахарида
(маленькие бирюзовые шестиуголь­
ники). (В) Лизоцим разрушает β-1,4-
связи между N-ацетилглюкозамином
и N-ацетилмурамовой кислотой. В рез
ультате липидный бислой мембраны
клеток подвергается действию дру­
гих антимикробных агентов. Лизоцим
наиболее эффективен против грампо­
ложительных бактерий вследствие от­
носительно большей доступности пеп­
тидогликана.
60 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

и осуществлять гидролиз фосфолипидов мембраны клеток, что


приводит к гибели бактерий.
Вторую группу антимикробных агентов, секретируемых эпите­
лиальными клетками и фагоцитами, составляют антимикробные
пептиды. Они представляют одну из наиболее древних форм за­
щиты от инфекции. Клетки эпителия секретируют такие пептиды
в жидкости, омывающей поверхность слизистых оболочек, тогда
как фагоциты секретируют их в тканях. У млекопитающих суще­
ствует три важных класса антимикробных пептидов: дефенсины,
кателицидины и гистатины.
Дефенсины являются древним, эволюционно консервативным
классом антимикробных пептидов, продуцируемых многими эука­
риотическими организмами, включая млекопитающих, насекомых
и растения (рис. 2.8). Дефенсины представляют собой короткие
катионные пептиды размером 30-40 аминокислот, обычно имею­
щие три дисульфидные связи, которые стабилизируют общую ам­
фипатическую структуру — положительно заряженный участок,
отделенный от гидрофобного участка. Дефенсины за несколь­
ко минут разрушают мембрану клеток бактерий и грибов, а так­
же мембранную оболочку некоторых вирусов. Считается, что ме­
ханизм заключается во внедрении гидрофобного участка в липид­
ный бислой мембраны клеток и образовании поры, что приводит к
проницаемости мембраны (см. рис. 2.8). Большинство многокле­
точных организмов продуцируют множество различных дефенси­
нов. Например, растение Arabidopsis thaliana продуцирует 13 де­
фенсинов, плодовая мушка Drosophila melanogaster — как минимум
15. Клетки Панета у человека продуцируют 21 различный дефен­
син, многие из которых закодированы в кластере генов на хромо­
соме 8.
Известны 3 подсемейства дефенсинов (а, β и 0), которые раз­
личаются аминокислотной последовательностью. Каждое подсе­
мейство объединяет дефенсины с различными видами активно­
сти. Некоторые дефенсины проявляют активность в отношении
грамположительных бактерий, другие — в отношении грамотри-
цательных, тогда как третьи специфичны к патогенам грибов. Все
антимикробные пептиды, включая дефенсины, активируются пу­
тем протеолиза из неактивных пропептидов (рис. 2.9). У челове­
Рис. 2.8 Дефенсины — это амфипа­ ка развивающиеся нейтрофилы продуцируют а-дефенсины путем
тические пептиды, которые повреж­ процессинга исходных пропептидов (размером примерно 90 ами­
дают мембрану клеток патогенов.
(А) Структура β1-дефенсина у челове­
нокислот) клеточными протеазами, в результате чего происходит
ка. β1-Дефенсин состоит из коротких отсоединение анионного проучастка с образованием зрелого ка­
сегментов α-спирали (желтый цвет), тионного дефенсина, накапливающегося в первичных гранулах.
трех цепей антипараллельного β-слоя Первичные гранулы нейтрофилов — специализированные, окру­
(зеленый цвет), генерирующего ам­ женные мембраной везикулы, напоминающие лизосомы. Первич­
фипатический пептид с заряженным
участком и гидрофобными остатками,
ные гранулы нейтрофилов, наряду с дефенсинами, содержат и
находящимися в разных регионах (эти другие антимикробные вещества. В главе 3 мы объясним, как ин­
основные свойства также характер­ дуцируется слияние первичных гранул нейтрофилов с везикула­
ны для дефенсинов растений и насе­ ми фагоцитов (фагосомами) после поглощения патогена клеткой,
комых, что позволяет им взаимодей­ что способствует разрушению микроорганизма. Клетки Панета
ствовать). (Б) Это позволяет дефенси­
нам взаимодействовать с заряженной
кишечника конститутивно продуцируют а-дефенсины, называе­
клеточной поверхностью и встраивать­ мые криптидинами, которые перед секрецией в просвет кишечни­
ся в липидный бислой мембраны кле­ ка процессируются протеазами (металлопротеаза матрилизин у
ток. (В) Встраивание дефенсинов при­ мышей или трипсин у человека). β-Дефенсины не имеют длин­
водит к образованию пор и наруше­ ных проучастков а-дефенсинов и обычно специфически продуци­
нию целостности мембраны клеток
(детали пока не ясны).
руются в ответ на присутствие продуктов патогенов. β-Дефенсины
(и некоторые а-дефенсины) образуются эпителием вне кишечни­
Анатомические барьеры и немедленная защита 61

ка, в основном в респираторном и урогенитальном трактах, коже


и языке. р-Дефенсины продуцируются кератиноцитами в эпидер­
мисе и пневмоцитами типа II в легких и накапливаются в пластин­
чатых тельцах (см. рис. 2.4) — богатых липидами секреторных
органеллах, высвобождающих содержимое в межклеточное про­
странство с образованием на эпидермисе водонепроницаемого ли­
пидного слоя, называемого шиповатым и обладающего антими­
кробной активностью, и слоя сурфактанта в легких. 0-Дефенсины
в результате эволюции появились у приматов, но единственный
ген 0-дефенсина у человека инактивирован вследствие мутации.
Антимикробные пептиды, принадлежащие семейству катели-
цидинов, содержат мало дисульфидных связей, стабилизирующих
дефенсины. У человека и мышей есть один ген кателицидина, но
у некоторых других млекопитающих, например коров и овец, есть
несколько генов. Кателицидины конститутивно продуцируют­
ся нейтрофилами и макрофагами и вырабатываются кератиноци­
тами кожи, эпителиальными клетками легких и кишечника в от­
вет на инфекцию. Кателицидины продуцируются как неактивные
пропептиды, состоящие из двух связанных доменов, и активиру­
ются перед секрецией (см. рис. 2.9). В нейтрофилах неактивные
пропептиды кателицидина хранятся в других типах специализи­
рованных цитоплазматических гранул, называемых вторичными
гранулами. Кателицидин активируется в результате протеолити­
ческого расщепления только при индукции слияния первичных Рис. 2.9 Дефенсины, кателициди­
или вторичных гранул с фагосомами. Там он расщепляется эла­ ны и белки RegIII активируются в
стазой нейтрофилов, которая содержится в их первичных грану­ результате протеолиза с высвобож­
лах. В результате расщепления 2 домена отделяются друг от друга дением амфипатического пепти­
да антимикробного действия. При
и затем либо остаются в фагосоме, либо высвобождаются из ней­
синтезе α- и β-дефенсины содер­
трофилов путем экзоцитоза. Карбокситерминальный пептид яв­ жат сигнальный пептид (не показан),
ляется катионным амфипатическим пептидом, который разруша­ прорегион (серый цвет), который ко­
ет мембраны клеток и проявляет токсичность в отношении многих роче у β-дефенсинов, и амфипати­
микроорганизмов. Аминотерминальный пептид по структуре по­ ческий домен (AMPH). α-Дефенсины
и β-дефенсины также активируются
добен белку кателину, ингибитору катепсина L (лизосомальный
при протеолитическом расщеплении.
фермент, вовлекаемый в процессинг антигенов и разрушение бел­ RegIII содержит лектиновый домен
ков), однако его роль в защите иммунной системы не ясна. Катели­ C-типа (CTLD), также известный как
цидины, подобно Р-дефенсинам, хранятся в кератиноцитах и про­ углеводраспознающий домен. После
цессируются в пластинчатых тельцах. высвобождения сигнального пептида
Класс антимикробных пептидов, которые называют гистатина- дальнейшее протеолитическое расще­
пление RegIII также регулирует его ан­
ми, конститутивно продуцируется в полости рта околоушными, тимикробную активность.
подъязычными и поднижнечелюстными железами. Эти короткие,
богатые гистидином катионные пептиды проявляют активность
в отношении таких патогенных грибов, как Cryptococcus neofor-
mans и Candida albicans. Недавно было установлено, что гистати-
ны ускоряют заживление ран полости рта, однако механизм реа­
лизации этого эффекта пока не ясен.
Лектины, или углеводсвязывающие белки, — другой тип бак­
терицидных белков, продуцируемых эпителием. Лектинам C-типа
необходим кальций для реализации связывающей активности его
углеводраспознающего домена (carbohydrate-recognition doma­
in, CRD), который представляет собой вариабельную поверхность
для связывания углеводных структур. К лектинам C-типа семей­
ства RegIII (лектицидинам) относятся несколько бактерицид­
ных белков, экспрессируемых эпителием тонкой кишки у челове­
ка и мыши. У мышей Reglllγ продуцируется клетками Панета и
секретируется в просвет кишечника. Там он связывается с пепти­
догликанами клеточной стенки бактерий и оказывает прямое бак-
62 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

терицидное действие. Подобно другим бактерицидным пептидам,


ReglIIy продуцируется в неактивной форме, но расщепляется про­
теазой трипсином, который удаляет короткий аминоконец для ак­
тивации бактерицидного действия ReglIIy в просвете кишечни­
ка (см. рис. 2.9). Regllla человека, также называемый гепатокар-
цинома-кишечно-поджелудочный/панкреатитсвязанный белок
(hepatocarcinoma intestine-pancreas/pancreatitis-associated protein,
HIP/PAP), разрушает бактерии, непосредственно образуя в мем­
бране их клеток гексамерную пору (рис. 2.10). Семейство белков
ReglII разрушает в основном грамположительные бактерии, по­
крытые пептидогликаном (см. рис. 2.7). ЛПС грамотрицательных
бактерий ингибирует образование пор Regllla, еще более усили­
вая селективность белков Regí II в отношении грамположитель­
ных бактерий.

Заключение
У млекопитающих иммунный ответ на проникающие микроорга­
низмы реализуется в 3 фазы. Сначала осуществляется немедлен­
ная защита, затем развивается ранний индуцированный врож­
денный иммунный ответ, потом — адаптивный иммунный ответ.
Первую фазу обеспечивают уже сформированные механизмы, го­
товые противостоять патогену в любое время. Поверхности эпите­
лия формируют анатомический барьер против проникновения па­
тогенов, но также есть другие, более специализированные способы
Рис. 2.10 Образование пор RegIIIα защиты. Слизистые поверхности являются слизистым барьер­
у человека. (А) Модель поры соз­ ным слоем. Благодаря особым поверхностно-клеточным взаимо­
дана с помощью докинга структуры
действиям высокодифференцированный эпителий противостоит
про-RegIIIα человека (PDB ID: 1UV0).
Показана в виде фиолетовых и би­ как колонизации, так и инвазии микроорганизмов. Защитные ме­
рюзовых ленточных диаграмм на крио- ханизмы эпителия — предотвращение адгезии патогена, секреция
электронной микроскопической карте антимикробных ферментов и бактерицидных пептидов и ток сли­
филамента RegIIIα. Липополисахарид зи, обеспечиваемый движениями ресничек. Антимикробные пеп­
блокирует порообразующую актив­
тиды и бактерицидные лектины C-типа семейства ReglII проду­
ность RegIIIα что объясняет его селек­
тивную бактерицидную активность про­ цируются как неактивные пропротеины, которым для завершения
тив грамположительных, но не грам­ активации нужен протеолитический этап, после чего они стано­
отрицательных бактерий. (Б) Вид поры вятся способны уничтожать микроорганизмы путем образования
RegIIIα в липидном бислое мембраны пор в мембране их клеток. К эффектам антимикробных ферментов
клеток под электронным микроскопом
и белков, описанных в этом разделе, зачастую относят связывание
(А — предоставлено L. Hooper).
со специфическими гликановыми и углеводными структурами на
бактерии. Таким образом, эти защитные растворимые факторы од­
новременно являются паттернраспознающими рецепторами и эф­
фекторными молекулами и представляют собой простейшую фор­
му врожденного иммунитета.

Система комплемента и врожденный


иммунитет
Когда патоген преодолевает эпителиальные барьеры макроорга­
низма и первичные защитные механизмы, он встречается с глав­
ным компонентом врожденного иммунитета — системой компле­
мента. Система комплемента — это совокупность растворимых
белков, находящихся в крови или других жидкостях макроорга­
низма. Система комплемента была открыта в 1890-х гг. Жюлем
Борде (Jules Bordet) как термолабильная субстанция в нормаль­
ной плазме. Активность этой субстанции может «дополнять» бак-
Система комплемента и врожденный иммунитет 63

терицидную активность иммунной сыворотки. Частью процесса


является опсонизация, которая представляет собой покрытие по­
верхности патогена антителами и/или белками системы компле­
мента, что облегчает поглощение патогена и последующее его раз­
рушение фагоцитами. Изначально систему комплемента считали
эффекторным компонентом гуморального иммунного ответа, обу­
словленного антителами. В настоящее время известно, что систе­
ма комплемента действует как часть врожденного иммунитета по­
средством более древних механизмов активации, обеспечивая за­
щиту от инфекции на ранних этапах (до появления антител).
Система комплемента включает более 30 различных белков
плазмы, образуемых в основном в печени. При отсутствии инфек­
ции эти белки циркулируют в неактивной форме, в присутствии
патогенов или антител, связанных с патогенами, происходит акти­
вация системы комплемента. Определенные белки системы ком­
племента, взаимодействуя друг с другом, формируют несколько
различных путей активации системы комплемента. На конечных
этапах всех путей происходят уничтожение патогена либо напря­
мую, либо в результате облегчения его фагоцитоза, и индукция вос­
палительных реакций, которые помогают в борьбе с инфекцией.
Существует три пути активации системы комплемента. Пер­
вым был открыт классический путь (путь, индуцируемый антите­
лами), затем — альтернативный путь (путь, который может запу­
скать сам патоген). Наиболее поздно был открыт лектиновый путь
(путь, активируемый белками лектинового типа, которые распоз­
нают и связываются с углеводами на поверхности патогенов).
В подразделе 2.4 обсуждалось, что антимикробные пептиды мо­
гут активироваться в результате протеолиза. В системе компле­
мента активация путем протеолиза является неотъемлемой частью
с наличием многих белков системы комплемента, являющихся
протеазами, главным образом расщепляющими и активирующи­
ми друг друга. Протеазы системы комплемента синтезируются
как неактивные проферменты, или зимогены, которые приобрета­
ют ферментативную активность только после протеолитического
расщепления, как правило, другим белком системы комплемента.
Активация системы комплемента по трем путям запускает­
ся белками, действующими как паттернраспознающие рецепто­
ры. В результате такого распознавания активируется иницииру­
ющий зимоген, который запускает каскад протеолитических ре­
акций. При этом зимогены системы комплемента активируются
последовательно и каждый зимоген становится активной протеа­ Рис. 2.11 Система комплемента уча­
зой, которая расщепляет и активирует большое количество моле­ ствует в разных фазах элиминации
патогенов. Белки, которые могут от­
кул следующего в каскаде реакций зимогена, амплифицируя сиг­
личать собственные клетки макроор­
нал по направлению каскада. В результате этого активируются три ганизма от поверхностей микроорга­
обособленных эффекторных процесса, способствующих элимина­ низмов (желтый цвет), амплифициру­
ции патогена: воспаление, фагоцитоз и повреждение мембраны ют каскад протеолитических реакций
клеток (рис. 2.11). Таким образом, распознавание даже небольшо­ (зеленый цвет), завершающийся при­
обретением C3-конвертазой фермен­
го количества патогенов вызывает быстрый ответ, который значи­
тативной активности. Эта активность
тельно усиливается по ходу каскада реакций. является началом активации трех эф­
Номенклатура белков системы комплемента достаточно слож­ фекторных компонентов системы ком­
на, поэтому объясним их названия. Первые открытые белки систе­ племента: (1) воспаление (фиоле­
мы комплемента относятся к классическому пути, их обозначают товый цвет); (2) фагоцитоз (голубой
цвет); (3) повреждение мембраны кле­
буквой “С”. При обозначении таких белков системы комплемента,
ток (розовый). Эта цветная схема бу­
как неактивные зимогены, к букве “С” добавляют цифру (напри­ дет использована в рисунках этой гла­
мер, C1 и C2). К сожалению, белки были названы в порядке их от­ вы для иллюстрации активности бел­
крытия, а не в соответствии с последовательностью их участия в ков системы комплемента.
64 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

ТАБЛИЦА 2.3 Функциональные классы реакциях — C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 и С9 (не все из них яв­
белков системы комплемента ляются протеазами). Продукты реакций распада обозначают, до­
Функциональный класс Белок бавляя к цифре строчную букву. Например, при расщеплении C3
образуется маленький фрагмент C3а и большой фрагмент C3b.
Связывание комплексов C1q
«антиген-антитело»
По принятому соглашению большой фрагмент для других факто­
с поверхностью патогенов ров также обозначают, добавляя букву b (за исключением для C2:
большой фрагмент для C2 был назван его открывателями C2а; та­
Связывание углеводных MBL
структур (манноза или Фиколины кое обозначение было поддержано в литературе, поэтому исполь­
N-ацетилглюкозамин) Пропердины зовано и здесь). Другое исключение — название Clq, C1r и Cis.
на поверхности (фактор P) Они не являются продуктами расщепления C1, но являются бел­
микроорганизмов ками, которые вместе составляют C1.
Активируемые ферменты C1r Белки альтернативного пути были открыты позже. Их обозна­
C1s чают различными заглавными буквами, например фактор В и фак­
C2a* тор D. Продукты их расщепления обозначают также с помощью
Bb
D
строчных букв “а” и “b”. Например, маленький фрагмент фактора
MASP-1 В называют Ва, а большой фрагмент — Bb.
MASP-2 Активированные компоненты системы комплемента иногда
MASP-3 обозначают горизонтальной линией сверху, например C2а. В дан­
Пептидные медиаторы C5a ной книге такое обозначение не использовано. Все компоненты
воспаления CЗa системы комплемента перечислены в табл. 2.3.
C4a Система комплемента также влияет на адаптивный иммунный
Белки и опсонины, C4b ответ. Опсонизация патогенов системой комплемента облегчает
связывающиеся C3b их поглощение антигенпрезентирующими фагоцитами, экспрес­
с поверхностью сирующими рецепторы для компонентов системы комплемента.
микроорганизма
Это активирует презентацию антигенов патогена T-лимфоцитам
Мембраноатакующие белки C5b (см. главу 6). B-лимфоциты также экспрессируют рецепторы для
C6
компонентов системы комплемента, что усиливает ответ на анти­
C7
C8 гены, связанные с системой комплемента (см. главу 10). Отдель­
C9 ные компоненты системы комплемента могут быть вовлечены в
Рецепторы для компонентов CR1
продукцию цитокинов антигенпредставляющими клетками. Та­
системы комплемента CR2 ким образом, эти компоненты влияют на направление и выражен­
CR3 ность последующего адаптивного иммунного ответа (см. главу 11 ).
CR4
CRIg
2.5 Система комплемента распознает признаки
Белки, регулирующие C1INH
систему комплемента C4BP
поверхностей патогенов и отмечает их для деструкции,
CR1/CD35 опсонизируя их C3b
MCP/CD46
DAF/CD55 На рис. 2.12 представлена очень упрощенная схема механизмов ак­
HI тивации системы комплемента и последействий.
Активацию системы комплемента по лектиновому пути иници­
P ируют растворимые белки: маннозосвязывающие лектины (man­
CD59 nose binding lectine, MBL) и фиколины, связывающиеся с особыми
* В этой книге C2a использовано для обозначе­ углеводными структурами на поверхностях микроорганизмов. За­
ния активного большого фрагмента C2. тем MBL-связанные сериновые протеазы (MBL-associated serine
proteases, MASP), ассоциированные с этими распознающими бел­
ками, запускают расщепление белков системы комплемента, и про­
исходит активация системы комплемента по лектиновому пути.
Активация системы комплемента по классическому пути ини­
циируется, когда компонент системы комплемента C1, содержа­
щий распознающий белок Clq, связанный с протеазами С 1г и Cis,
связывается либо непосредственно с поверхностью микроорганиз­
ма, либо с антителами, уже связанными с патогеном.
Активация системы комплемента по альтернативному пути мо­
жет инициироваться спонтанным гидролизом и активацией компо­
нента системы комплемента C3, который затем может связываться
напрямую с поверхностью микроорганизма.
Система комплемента и врожденный иммунитет 65

Рис. 2.12 Система комплемента — это система растворимых паттернраспознающих рецепторов и эффекторных моле­
кул, которые распознают и разрушают патогены. Механизмы распознавания патогенов показаны вместе с компонентами
системы комплемента, участвующими в каскадах протеолитических реакций, ведущих к образованию C3-конвертазы. Бла­
годаря этой ферментативной активности C3 расщепляется на растворимый малый фрагмент C3a и большой фрагмент C3b,
который ковалентно связывается с поверхностью патогена (средний ряд). Активация системы комплемента по лектиновому
пути инициируется связыванием маннозосвязывающего лектина (MBL) или фиколина с углеводными остатками на клеточной
стенке и капсуле бактерии. Инициация по классическому пути запускается при связывании C1 либо с поверхностью патоге­
на, либо с антителом, связанным с патогеном. При альтернативном пути растворимый C3 подвергается спонтанному гидро­
лизу в жидкой фазе с образованием C3(H2O). Гидролиз усиливается при действии факторов B, D и R Все пути активации си­
стемы комплемента конвергируют на этапе прикрепления C3b к патогену и реализуют все эффекторные активности систе­
мы комплемента (нижний ряд). C3a и C5a действуют как хемоаттрактанты и вызывают воспаление (нижний ряд, слева). C3b,
связанный с патогеном, действует как опсонин, позволяя фагоцитам, экспрессирующим рецепторы для C3b, легче погло­
щать опсонизированные системой комплемента микроорганизмы (нижний ряд, в центре). C3b также может связываться с C3-
конвертазами, что активирует C5-конвертазу (не показано), которая расщепляет C5 до C5a и C5b. C5b запускает поздние со­
бытия каскада реакций системы комплемента, в которых терминальные компоненты системы комплемента (от C6 до C9) объ­
единяются в мембраноатакующий комплекс (MAC) (нижний ряд, справа).
66 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

Эти три пути конвергируют на центральном и наиболее важ­


ном этапе активации системы комплемента. Когда по какому-либо
из путей происходит взаимодействие с поверхностью патогена, за­
пускается ферментативная активность C3-конвертазы. В зависи­
мости от пути активации системы комплемента существуют раз­
личные типы C3-конвертазы, однако каждый из них представля­
ет собой мультисубъединичный белок, обладающий протеазной
активностью и расщепляющий компонент системы комплемента
C3. C3-конвертаза ковалентно связывается с поверхностью пато­
гена. Здесь происходит расщепление C3 с образованием большого
количества сзь, основной эффекторной молекулы системы ком­
племента, а также C3а, маленького пептида, который связывается
со специфическими рецепторами и облегчает индукцию воспале­
ния. Расщепление C3 является решающим этапом активации си­
стемы комплемента и напрямую или опосредованно влияет на все
эффекторные реакции системы комплемента (см. рис. 2.12). C3b
ковалентно связывается с поверхностью микроорганизма и дей­
ствует как опсонин, помогая фагоцитам, имеющим рецепторы для
компонентов системы комплемента, захватывать и разрушать бак­
терии, опсонизированные C3b.
Далее будут описаны различные рецепторы для компонентов
системы комплемента, связывающие компонент C3b и вовлечен­
ные в реализацию этой функции системы комплемента, и то, как
C3b разрушается сывороточной протеазой на неактивные малень­
кие фрагменты C3f и C3dg. C3b также может связываться с C3-
конвертазами, продуцируемыми при классическом и лектиновом
путях, и образовывать другой мультисубъединичный белок — C5-
конвертазу. Она расщепляет C5 с высвобождением высокоактив­
ного провоспалительного пептида C5а и образованием C5b. C5b
активирует «поздние» этапы активации системы комплемента, в
которых вспомогательные белки системы комплемента взаимо­
действуют с C5b. В результате на поверхности патогена образу­
ется мембраноатакующий комплекс (membrane-attack complex,
МАС), формирующий в мембране клеток пору, что приводит к ли­
зису клетки (см. рис. 2.12).
Ключевая роль C3b заключается в его способности образовы­
вать ковалентную связь с поверхностью микроорганизмов, кото­
рая позволяет транслировать их распознавание защитными меха­
низмами врожденного иммунитета в эффекторные реакции. Об­
разование ковалентной связи обусловлено высокореактивным
тиоэфирным мостиком, скрытым внутри свернутого белка C3 и не­
доступным для взаимодействия, пока не произойдет расщепление
C3. Когда C3-конвертаза гидролизует C3 с высвобождением фраг­
мента C3а, в C3b происходят значительные конформационные из­
менения, которые способствуют взаимодействию тиоэфирной свя­
зи с гидроксильной группой или аминогруппой на поверхности
близлежащего микроорганизма (рис. 2.13). Если связь не образу­
ется, тиоэфир быстро гидролизуется, инактивируя C3b, что явля­
ется одним из способов ингибирования альтернативного пути ак­
тивации системы комплемента у здоровых индивидуумов. Как мы
увидим далее, некоторые компоненты C3- и C5-конвертазы разли­
чаются при разных путях активации системы комплемента (табл.
.
2.4)
Пути, которые ведут к таким сильным воспалительным и де­
структивным эффектам и которые имеют серии постепенных ам­
плификаций, потенциально опасны и должны подвергаться четкой
Система комплемента и врожденный иммунитет 67

Рис. 2.13 C3-Конвертаза активирует ковалентное связывание C3 с поверхностью микроорганизмов путем его расще­
пления до C3a и C3b и открывая высокореактивную тиоэфирную связь во фрагменте C3b. (А) C3 в плазме состоит из
α-цепи и β-цепи, образованных в результате протеолиза из исходного полипептида C3 и связанных дисульфидными мостика­
ми. Тиоэфир, содержащий домен α-цепи (TED), имеет потенциально высокореактивную тиоэфирную связь (красная точка).
(Б) Расщепление C3-конвертазой (здесь показана конвертаза C4b2a лектинового пути). (В) Высвобождение C3a из аминокон­
ца α-цепи приводит к конформационным изменениям C3b, открывающему тиоэфирную связь. Теперь C3b может взаимодей­
ствовать с гидроксильной группой или аминогруппой молекул поверхности микроорганизма, ковалентно связывая C3b с по­
верхностью. (Г-Е) Схема реакции тиоэфира. Если связывания с поверхностью микроорганизма не происходит, тиоэфир бы­
стро гидролизуется (т.е. расщепляется водой), делая C3b неактивным.

регуляции. Важным защитным эффектом является быстрая инак­


тивация активированных ключевых компонентов системы ком­
племента, которые не связаны с поверхностью патогена, иниции­
ровавшего их активацию. На пути активации также есть несколько
точек, в которых действуют регуляторные белки для предотвраще­ ТАБЛИЦА 2.4 C3- и C5-конвертаза
ния активации системы комплемента на поверхности нормальных путей активации системы комплемента
клеток макроорганизма, тем самым защищая их от случайного по­ C3-конвертаза
вреждения. Однако система комплемента может быть активиро­ Пектиновый путь C4b2a
вана погибшими клетками в участках ишемического повреждения
Классический путь C4b2a
или клетками, подвергающимися апоптозу. В этих случаях опсо­
низация системой комплемента помогает фагоцитам ликвидиро­ Альтернативный путь C3bBb
вать погибшие клетки и подвергающиеся апоптозу. Так снижается Жидкая фаза C3(H2O)Bb
риск высвобождения содержимого клетки, запускающего аутоим­ C5-конвертаза
мунный ответ (см. главу 15).
Лектиновый путь C4b2a3b
Сформировав представление о нескольких главных компонен­
тах системы комплемента, можно перейти к более детальному рас­ Классический путь C4b2a3b
смотрению трех путей активации системы комплемента. Для бо­ Альтернативный путь C3b2Bb
лее точного обозначения функций, которые выполняет каждый Примечание. C5-конвертаза альтернативного пу­
из компонентов системы комплемента, использован цветовой код ти состоит из двух субъединиц C3b и одной
(см. рис. 2.11: желтый цвет — распознавание и активация, зеле­ субъединицы Bb.
68 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

ный — амплификация, фиолетовый — воспаление, голубой — фа­


гоцитоз, розовый — повреждение мембраны клеток).

2.6 При активации каскада реакций системы комплемента


по лектиновому пути задействуются растворимые
рецепторы, распознающие паттерны молекулярных
структур на поверхности микроорганизма

Обычно микроорганизмы несут на своей поверхности паттерны


молекулярных структур, известные как РАМР (см. главу 1). На­
пример, клеточные стенки грамположительных и грамотрицатель-
ных бактерий представляют собой матрикс из периодически по­
вторяющегося набора белков, углеводов и липидов (см. рис. 2.7).
Факторы врожденного иммунитета распознают бактерии по липо-
тейхоевой кислоте (в клеточной стенке грамположительных бак­
терий) и ЛПС (снаружи мембраны клеток грамотрицательных
бактерий), поскольку они отсутствуют на клетках животных и че­
ловека. Кроме этого, гликаны белков на поверхности дрожжевых
грибов обычно оканчиваются остатком маннозы, а не остатком си­
аловой кислоты (N-ацетилнейраминовая кислота), которым окан­
чиваются гликаны у позвоночных (рис. 2.14). В лектиновом пути
эти компоненты поверхности микроорганизмов используются для
распознавания патогенов и ответа на них.
Активация системы комплемента по лектиновому пути может
быть запущена каким-либо из четырех паттернраспознающих ре­
цепторов, циркулирующих в крови и внеклеточной жидкости и
распознающих углеводы на поверхности микроорганизмов. Пер­
вым из таких рецепторов был открыт MBL, синтезируемый в пе­
чени (рис. 2.15). MBL является олигомерным белком, образован­
ным из мономера, и содержит на аминоконце коллагеноподобный
домен, а на карбоксиконце — лектиновый домен C-типа (см. под­
раздел 2.4). Белки этого типа называют коллектинами. Мономе­
ры MBL объединяются в тримеры за счет формирования третич-

Рис. 2.14 Боковые углеводородные


цепочки гликопротеинов дрожжевых
грибов и позвоночных оканчивают­
ся различными паттернами сахаров.
(А) N-связанное гликозилирование у
грибов и животных активируется при
добавлении к аспарагиновому остат­
ку прекурсорного олигосахарида Glc3-
Man9-GlcNAc2. (Б) У многих дрожже­
вых грибов это происходит благода­
ря высокоманнозным гликанам. (В) У
позвоночных исходный гликан под­
резается и процессируется, поэтому
N-связанные гликопротеины позвоноч­
ных имеют концевые остатки сиаловой
кислоты.
Система комплемента и врожденный иммунитет 69

Рис. 2.15 Маннозосвязывающий


лектин и фиколины образуют ком­
плексы с сериновыми протеазами
и распознают определенные угле­
воды на поверхности микроорга­
низмов. (А) Маннозосвязывающий
лектин (MBL) является олигомерным
белком, в котором 2-6 пучков угле­
водсвязывающих головок отходят от
центральной ножки, образованной
коллагеноподобными хвостиками мо­
номеров MBL. Мономер MBL состо­
ит из коллагенового участка (красный
цвет), шейки, представленной двой­
ной α-спиралью (синий цвет) и угле­
водраспознающего домена (желтый
цвет). (Б) Три мономера MBL соеди­
няются между собой (вторым и ше­
стым тримерами) с образованием зре­
лой молекулы MBL. MBL связывается с
MBL-связанными сериновыми протеа­
зами (MASP) и с поверхностью патоге­
на, на которой остатки маннозы и фу­
козы расположены особым образом.
(В) Фиколины по структуре подобны
MBL. (Г) Фиколины связаны с MASP-1
и MASP-2 и могут активировать C4
и C2 после связывания с углеводны­
ми молекулами, присутствующими на
поверхности микроорганизмов. Угле­
водраспознающие домены фиколи­
нов являются фибриногеноподобны­
ми доменами.

ной спирали их коллагеноподобными доменами. Затем тримеры


переходят в олигомеры, образуя дисульфидные связи между кол­
лагеноподобными доменами, богатыми цистеином. MBL, находя­
щийся в крови, состоит из 2-6 тримеров. Основные формы MBL
у человека являются тримерами и тетрамерами. Единственный
углеводраспознающий домен MBL имеет низкую аффинность к
остаткам маннозы, фукозы и TV-ацетилглюкозамина, которые ча­
сто встречаются на гликанах микроорганизмов, но не связыва­
ет остатки сиаловой кислоты, которой оканчиваются гликаны по­
звоночных. Таким образом, мультимерный MBL имеет авидность
(высокую общую силу связывания) к периодически повторяю­
щимся углеводным структурам на поверхности разнообразных
микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрица-
тельные бактерии, микобактерии, дрожжевые грибы и некоторые
вирусы и паразиты, но в то же время не взаимодействует с клетка­
ми макроорганизма. MBL присутствует в плазме у большинства
индивидуумов в низких концентрациях, но при попадании инфек­
ции продукция MBL во время реакции острой фазы возрастает.
Это представляет собой этап индуцированного врожденного им­
мунного ответа (см. главу 3).
Три других паттернраспознающих рецептора, задействован­
ные при активации по лектиновому пути, называют фиколинами.
Несмотря на сходство общей формы и функций с MBL, фиколи­
ны вместо лектинового домена C-типа имеют фибриногеноподоб­
Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

ный домен, который прикреплен к коллагеновой ножке (см. рис.


2.15). Фибриногеноподобные домены наделяют фико л ины общей
специфичностью к олигосахаридам, содержащим ацетилирован­
ные сахара, но фиколины не способны связываться с углеводами,
содержащими маннозу. У человека есть 3 фиколина: L-фиколин
(фиколин-2), М-фиколин (фиколин-1) и Н-фиколин (фико-
лин-3). L- и Н-фиколины синтезируются печенью и циркулиру­
ют в крови, М-фиколин синтезируется и секретируется легкими и
клетками крови.
MBL в плазме образует комплексы с MASP: MASP-1, MASP-2
и MASP-3. Они объединяются с MBL как неактивные зимогены.
Когда MBL связывается с поверхностью патогена, в MASP-1 про­
исходят конформационные изменения, что позволяет MASP-1 рас­
щепить и активировать молекулу MASP-2. Затем активированная
молекула MASP-2 может расщеплять компоненты системы ком­
племента C4 и C2 (рис. 2.16). Фиколины также переходят в оли­
гомеры, которые образуют с MASP-1 и MASP-2 комплексы. Затем
эти комплексы активируют систему комплемента для распознава­
ния фиколинами компонентов поверхности микроорганизмов. C4,
подобно C3, содержит скрытую тиоэфирную связь. Когда MASP-2
расщепляет C4, высвобождается C4а, приводящий к дальнейшим
конформационным изменениям C4b. Потом происходит высво­
бождение активного тиоэфира, как это описано для C3b (см. рис.
2.13). Через этот тиоэфир C4b ковалентно связывается с близко
расположенным участком поверхности микроорганизма, где сое­
диняется с одной молекулой C2 (см. рис. 2.16). C2 расщепляет­
ся MASP-2 с высвобождением C2а, активной сериновой протеазы,

Активированный MASP-2, C4b2а является активной


Затем C4b связывает C2, который Одна молекула C4b2а может
связанный с MBL или фиколином, C3-конвертазой, расщепляющей
может расщепиться МА8Р-2 расщепить около 10ОО молекул C3
расщепляет C4 до C4а и C4b, C3 до C3а и C3b, который
до C2а и C2b. Тогда C2а с C4b до C3b. С поверхностью патогена
который связывается связывается с поверхностью
образует комплекс C4b2а связывается много молекул C3b
с поверхностью патогена патогена или с самой конвертазой

C3а Q
C2b
MASP-2
О

C2а
ВC4b C4b2аЗb

C4b2а C4b2а

Рис. 2.16 Действие C3-конвертазы сводится к связыванию большого количества молекул C3b с поверхностью патоге­
на. Связывание MBL или фиколинов с их углеводными лигандами на поверхности микроорганизмов активирует расщепле­
ние MASP-1 и MASP-2. Затем MASP-2 расщепляет C4, освобождая тиоэфирную связь фрагмента C4b, за счет которой он кова­
лентно связывается с поверхностью патогена. Далее C4b связывает C2, облегчая расщепление C2 с помощью MASP-2. Таким
образом, происходит генерация C3-конвертазы C4b2а. C2а является активным компонентом C3-конвертазы и расщепляет
множество молекул C3 с образованием C3b, который остается связанным с поверхностью микроорганизма, и медиатора вос­
паления C3а. Ковалентное связывание C3b и C4b с поверхностью патогена важно для реализации последующей активности
системы комплемента на поверхности патогенов.
Система комплемента и врожденный иммунитет 71

которая остается связанной с C4b, образуя C4b2а. C4b2а являет­


ся C3-конвертазой лектинового пути активации системы компле­
мента (следует помнить, что обозначение C2а — это исключение в
номенклатуре компонентов системы комплемента). Затем C4b2а
расщепляет множество молекул C3 до C3а и C3b. Фрагменты C3b
ковалентно связываются с близко расположенным участком по­
верхности патогена, а C3а инициируют местный воспалительный
ответ. Путь активации системы комплемента, инициируемый фи-
колинами, далее продолжается аналогично лектиновому пути,
инициируемому MBL (см. рис. 2.16).
Индивидуумы с дефицитом MBL или MASP-2 в раннем дет­
стве более подвержены респираторным инфекциям, вызываемым
внеклеточными бактериями, что указывает на важность лектино­
вого пути активации системы комплемента для защиты макроор­
ганизма. Такая восприимчивость свидетельствует о важности за­
щитных механизмов врожденного иммунитета в раннем возрасте,
когда реакции адаптивного иммунитета еще недостаточно сфор­
мированы, но у детей есть материнские антитела, прошедшие че­
рез плаценту и присутствующие в грудном молоке.
Другими представителями семейства коллектинов являют­
ся сурфактантные белки А (SP-А) и D (SP-D), которые присут­
ствуют в жидкости, омывающей поверхности эпителия легких.
Там SP-А и SP-D покрывают поверхность патогенов, делая их бо­
лее подверженными фагоцитозу макрофагами, которые, покинув
субэпителиальные ткани, проникают в альвеолы. SP-А и SP-D не
связаны с MASP и не активируют систему комплемента.
MBL был приведен здесь как некий прототип активатора лек­
тинового пути, однако фиколины встречаются намного чаще,
чем MBL в плазме, и поэтому могут быть на практике более важ­
ны. L-фиколин распознает ацетилированные сахара, такие как
А-ацетилглюкозамин и А-ацетилгалактозамин (GalNAc), и осо­
бенно липотейхоевую кислоту (компонент клеточной стенки грам-
положительных бактерий, содержащих А-ацетилгалактозамин).
Также L-фиколин может активировать систему комплемента по­
сле связывания с различными капсулированными бактерия­
ми. М-фиколин тоже распознает остатки ацетилированных саха­
ров. Н-фиколин имеет более узкую специфичность связывания с
D-фукозой и галактозой и активен только в отношении грамполо-
жительной бактерии Aerococcus ciridans, вызывающей бактериаль­
ный эндокардит.

2.7 Классический путь активации системы комплемента


начинается с активации C1 и протекает
сходно с активацией по лектиновому пути

По своей общей схеме классический путь сходен с лектиновым пу­


тем, за исключением того, что в классическом пути задействована
патогенраспознающая молекула — C1, или комплекс C1. Вслед­
ствие того, что C1 взаимодействует с некоторыми патогенами на­
прямую, а также может взаимодействовать с антителами, актива­
ция системы комплемента по классическому пути реализуется как
при врожденном иммунном ответе (см. ранее), так и при адаптив­
ном иммунном ответе (см. главу 10).
Подобно комплексу МBb-МАЗР, C1 состоит из большой субъ­
единицы C1д, выступающей в качестве сенсора патогенов, и двух
сериновых протеаз С 1г и C18, которые изначально находятся в
72 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

неактивной форме (рис. 2.17). Clq представляет собой гексамер


тримеров, состоящий из мономеров с глобулярным доменом на
аминоконце, и коллагеноподобным доменом на карбоксиконце.
Тримеры объединяются благодаря взаимодействию коллагенопо­
добных доменов. В результате объединения глобулярных доменов
формируется глобулярная головка. Шесть таких тримеров групи-
руются с образованием молекулы Clq, которая имеет шесть гло­
булярных головок, удерживаемых вместе коллагеноподобными
хвостиками. C1r и C1s сходны с MASP-2, чуть менее похожи на
MASP-1 и MASP-3. Все эти пять ферментов имеют общее проис­
хождение вследствие дупликации гена их прекурсора. С 1г и Cis
нековалентно взаимодействуют с образованием тетрамеров.
Шесть глобулярных головок Clq отвечают за распознающую
функцию молекулы C1. При взаимодействии с лигандом двух или
более головок в комплексе Clr:Cls происходят конформационные
изменения, что приводит к активации аутокаталитической фер­
ментативной активности в С 1г. Далее для образования активной
сериновой протеазы активная форма С 1г отсоединяет связанный
с ним Cis. Активированная Cis действует на следующие два ком­
понента классического пути — C4 и C2. Cis расщепляет C4 с об­
разованием C4b, который ковалентно связывается с поверхностью
патогена (как было описано ранее) при активации системы ком­
племента по лектиновому пути (см. рис. 2.16). Затем C4b также
связывает молекулу C2, расщепляющуюся при действии Cis с об­
разованием сериновой протеазы C2а. В результате образуется ак­
Рис. 2.17 Первым белком классиче­
тивная C3-конвертаза C4b2а, которая является C3-конвертазой
ского пути активации системы ком­ при активации системы комплемента как по лектиновому, так и
племента является C1, который пред­ по классическому пути. Однако вследствие того, что изначально
ставляет собой комплекс фрагмен­ эта конвертаза была изучена как один из этапов активации систе­
тов C1q, C1r и C1s и похож на букет мы комплемента по классическому пути, C4b2а более известна как
тюльпанов. C1q состоит из 6 идентич­
C3-конвертаза классического пути (см. табл. 2.4). Белки, вовле­
ных субъединиц с глобулярными го­
ловками (желтый цвет) и коллагенопо­ каемые в классический путь активации, а также их активные фор­
добными хвостиками (красный цвет). мы перечислены в табл. 2.5.
Хвосты объединяются для связывания Clq может самостоятельно атаковать поверхность патогена
с двумя молекулами каждого из фраг­ несколькими различными способами. Один способ — непосред­
ментов C1r и C1s, образуя комплекс
ственное связывание с компонентами поверхности некоторых бак­
C1q:C1r2:C1s2. Головки могут связы­
ваться с константными областями мо­ терий. Эти компоненты представляют собой определенные белки
лекул иммуноглобулинов или напря­ клеточной стенки бактерий и полианионные структуры, например
мую с поверхностью патогена, вызы­ липотейхоевая кислота на грамположительных бактериях. Второй
вая конформационные изменения C1r способ — связывание с C-реактивным белком (белком острой фа­
который затем расщепляет и активи­
зы в плазме человека), который связывает фосфохолиновые остат­
рует фермент C1s (проэнзим). C1 схо­
ден по общей структуре с комплексом ки молекул на поверхности бактерий, например пневмококковый
MBL-MASP. Они имеют идентичные полисахарид С (отсюда название «C-реактивный белок», белки
функции, расщепляя C4 и C2 с образо­ острой фазы будут подробно рассмотрены в главе 3). Основная
ванием C3-конвертазы C4b2a (см. рис. функция Clq в иммунном ответе — взаимодействие с константны­
2.16) (микрофотография ×500000
ми областями антител (см. подраздел 1.9), связанных с патогена­
предоставлена K.B.M. Reid).
ми через их антиген-связывающие вариабельные области. Таким
образом Clq участвует в реализации эффекторных функций си­
стемы комплемента по распознаванию патогена адаптивным им­
мунитетом. Может показаться, что это ограничивает эффекты Clq
в борьбе против патогенов на начальном этапе развития инфекции
(до продукции антител, специфичных к патогену). Однако некото­
рые антитела, называемые натуральными антителами, продуциру­
ются иммунной системой при абсолютном отсутствии инфекции.
Эти антитела имеют низкую аффинность к множеству патогенов,
высокую перекрестную реактивность и распознают общие фраг-
Система комплемента и врожденный иммунитет 73

ТАБЛИЦА 2.5 Белки классического пути активации системы комплемента


Нативный компонент Активная форма Функция активной формы
C1 (C1q:C1r2:C1s2) C1q Связывается непосредственно с поверхностью патогена или опосредованно со связанными антителами,
таким образом запуская аутоактивацию C1r
C1r Расщепляет C1s до активной протеазы
C1s Расщепляет C4 и C2
C4 C4b Ковалентно связывается с патогеном и опсонизирует его. Связывает C2 для его расщепления
с помощью C1s
C4a Пептидный медиатор воспаления (низкая активность)
C2 C2a Активные ферменты классического пути C3- и C5-конвертаза расщепляют C3 и C5
C2b Прекурсор вазоактивного кинина C2
C3 C3b Связывается с поверхностью патогена и действует как опсонин. Инициирует амплификацию
посредством альтернативного пути. Связывает C5 для его расщепления с помощью C2a
C3a Пептидный медиатор воспаления (средняя активность)

менты на мембране клеток, например фосфохолин, и даже некото­


рые антигены собственных клеток организма (т.е. аутоантигены).
Натуральные антитела могут продуцироваться в ответ на ауто­
антигены или комменсальные бактерии, однако, по-видимому, не
играют важной роли в адаптивном иммунном ответе на инфици­
рование патогенами. Большинство натуральных антител имеют
изотип, или класс, известный как IgM (см. подразделы 1.9, 1.20), и
представляют собой значительную часть общего количества IgM,
циркулирующего в крови человека. IgM наиболее значимы для
связывания Clq и способны эффективно активировать систему
комплемента на поверхности микроорганизмов сразу после инфи­
цирования и способствовать удалению таких бактерий, как Strep­
tococcus pneumoniae (пневмококки), прежде чем они станут пред­
ставлять опасность.

2.8 Активация системы комплемента во многом ограничена


поверхностью патогена, на которой она происходит

Как было показано, активация системы комплемента как по лекти-


новому, так и по классическому пути инициируется белками, кото­
рые связываются с поверхностью патогенов. Важно, что во время
последующего триггерного каскада ферментативных реакций эта­
пы активации ограничиваются тем же участком поверхности пато­
гена, и активация C3 происходит на поверхности патогена, а не в
плазме или на поверхности собственных клеток макроорганизма.
Это достигается в основном за счет ковалентного связывания C4b
с поверхностью патогена. При врожденном иммунном ответе рас­
щепление C4 катализируется фиколином или MBL, связанными с
поверхностью патогена. Таким образом, продукт расщепления C4b
может взаимодействовать на поверхности патогена с соседними
белками или углеводами. Если быстрого связывания C4b не про­
исходит, тиоэфирная связь гидролизуется при реакции с водой, и
C4b полностью инактивируется. Это помогает предотвратить диф­
фузию C4b из участка его активации на поверхности микроорга­
низма и прикрепление к собственным нормальным клеткам макро­
организма. После того как C4b свяжет C2, Cis способен расщепить
C2. Таким образом, активная сериновая протеаза C2а ограничива­
74 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

ется тем же участком поверхности патогена, где остается связан­


ной с C4b, образуя C3-конвертазу C4b2а.
Расщепление C3 с образованием C3а и C3b также ограниче­
но близко расположенным участком поверхности патогена. Как и
C4b, C3b инактивируется гидролизом, если его незащищенный тио­
эфир немедленно не вступает во взаимодействие с образованием
ковалентной связи (см. рис. 2.13). Следовательно, C3b опсони­
зирует только ту поверхность, на которой произошла активация
системы комплемента. Опсонизация C3b более эффективна, ес­
ли с поверхностью патогена связаны и антитела, т.к. на фагоци­
тах есть рецепторы для компонентов системы комплемента и Рс-
рецепторы, которые связывают константные области антитела
(см. подразделы 1.20, 10.20). Когда система комплемента активи­
руется связанными антителами, соотношение активных C3b и C4b
пропорционально количеству молекул антител, поскольку актив­
ные формы C3b и C4b способны к образованию ковалентной связи
только с близко расположенным белком или углеводом. Антитела,
перекрестно связанные с компонентом системы комплемента, по-
видимому, наиболее значимы для инициации фагоцитоза.

2.9 Альтернативный путь активации системы комплемента


представляет собой петлю амплификации при образовании
C3b, которая ускоряется пропердином в присутствии
патогенов

Несмотря на то что альтернативный путь активации системы ком­


племента является наиболее древним, он был открыт вторым, по­
сле открытия классического пути. Главная особенность альтерна­
тивного пути заключается в его способности к спонтанной актива­
ции. В активации системы комплемента по альтернативному пути
задействована специальная C3-конвертаза — C3-конвертаза аль­
тернативного пути, которая отличается от конвертазы C4b2а лек-
тинового и классического путей (см. табл. 2.4). C3-конвертаза аль­
тернативного пути состоит из C3b, связанного с Bb (продуктом
расщепления фактора В плазмы). Эта C3-конвертаза, обозначае­
мая C3bBb, играет особую роль в активации системы комплемен­
та, поскольку может активировать саму себя, продуцируя C3b. Это
значит, что если каким-либо способом образовалось некоторое ко­
личество C3b, альтернативный путь может вести себя как петля
амплификации для быстрого увеличения продукции C3b.
Известны два способа активации системы комплемента по аль­
тернативному пути. Первый способ осуществляется при актива­
ции системы комплемента по лектиновому или классическому пу­
ти. C3b, активируемый каким-либо из этих способов и ковалент­
но связанный с поверхностью микроорганизмов, может связывать
фактор В (рис. 2.18). Это приводит к конформационным измене­
ниям фактора В, что дает возможность протеазе плазмы, факто­
ру В, расщеплять фактор В на Ва и Bb. Bb остается прочно свя­
занным с C3b, образуя C3-конвертазу C3bBb. Второй способ акти­
вации системы комплемента — инициация альтернативного пути.
Этот способ называют «холостой» активацией, которая заключа­
ется в спонтанном гидролизе тиоэфирной связи в C3 с образова­
нием C3(Н2О) (рис. 2.19). C3 присутствует в плазме в избытке, и
«холостая» активация вызывает устойчивую продукцию неболь­
шого количества C3(Н2О). C3(Н2О) может связывать фактор В,
который затем расщепляется фактором Э. В результате образу-
Система комплемента и врожденный иммунитет 75

Рис. 2.18 Альтернативный путь активации системы комплемента может усиливать инициацию по классическому или
лектиновому пути с образованием C3-конвертазы альтернативного пути и отложением на патогене большего количе­
ства молекул C3b. C3b, отложившийся при лектиновом или классическом пути активации системы комплемента, может свя­
зывать фактор B, облегчая его расщепление протеазой плазмы фактором D. Комплекс C3bBb является C3-конвертазой аль­
тернативного пути активации системы комплемента. Его действие, подобно действию комплекса C4b2a, выражается в отло­
жении множества молекул C3b на поверхности патогена.

Рис. 2.19 Альтернативный путь ак­


тивации системы комплемента мо­
жет запускаться спонтанной актива­
цией C3. (А) Компонент системы ком­
племента C3 спонтанно гидролизуется
в плазме с образованием C3(H2O), ко­
торый связывает фактор B и способ­
ствует его расщеплению фактором D.
(Б) Получившаяся в результате рас­
творимая C3-конвертаза C3(H2O)Bb
расщепляет C3 с образованием C3a и
C3b, которые могут прикрепляться к
клеткам макроорганизма или поверх­
ностям патогена. (В) C3b, ковалентно
связываясь с поверхностью клетки, в
свою очередь, нековалентно связыва­
ется с фактором B. Фактор B быстро
расщепляется фактором D до свобод­
ного Ba и Bb, который остается свя­
занным с C3b, образуя C3-конвертазу
ется короткоживущая C3-конвертаза C3(H2O)Bb жидкой фазы. C3bBb. Эта конвертаза функциониру­
Хотя при «холостой» активации C3(H2O)Bb жидкой фазы обра­ ет в альтернативном пути так же, как
зуется в очень маленьком количестве, она способна расщеплять C3-конвертаза C4b2a в лектиновом и
много молекул C3 до C3a и C3b. Почти весь C3b инактивирует­ классическом путях (см. табл. 2.4).
ся гидролизом, а некоторое количество прикрепляется ковалент­
но через свою тиоэфирную связь к поверхности некоторых микро­
организмов, находящихся рядом. Образующийся при этом C3b не
отличается от C3b, продуцируемого при активации системы ком­
племента по лектиновому или классическому пути, и связывает
фактор В. Это приводит к образованию C3-конвертазы и посте­
пенному увеличению продукции C3b (см. рис. 2.18).
C3-конвертазы альтернативного пути C3bBb и C3(H2O)Bb яв­
ляются короткоживущими, но стабилизируются благодаря свя­
зыванию с белком плазмы пропердином (фактором P) (рис.
2.20). Пропердин синтезируется нейтрофилами и накапливает­
ся в их вторичных гранулах. Высвобождение пропердина проис­
ходит при активации нейтрофилов в присутствии патогенов. Про­
пердин может обладать определенными особенностями паттерн-
76 Глава 2 Врожденный иммунитет— первая линия защиты

распознающего рецептора, благодаря которым может связываться


с поверхностью некоторых микроорганизмов. Пациенты с дефи­
цитом пропердина очень восприимчивы к инфицированию Neisse­
ria meningitides, основного возбудителя бактериального менинги­
та. Эти патогены могут активировать систему комплемента по аль­
тернативному пути за счет способности пропердина связываться
с поверхностью бактерий, что в итоге способствует их фагоцито­
зу. Пропердин также может связываться с клетками млекопитаю­
щих, которые подлежат апоптозу или были повреждены либо из­
менены вследствие ишемии, вирусной инфекции или при связы­
вании с антителами. Это ведет к отложению C3b на этих клетках
и способствует их фагоцитозу. Специфические компоненты акти­
вации системы комплемента по альтернативному пути перечисле­
ны в табл. 2.6.

2.10 Степень активации системы комплемента определяют


белки мембраны клеток и белки плазмы, которые
регулируют образование и стабильность C3-конвертазы

Существуют определенные механизмы, отвечающие за активацию


системы комплемента только на поверхности патогена или на по­
врежденной клетке макроорганизма, но не на его нормальных клет­
ках и тканях. После запуска активации системы комплемента по
какому-либо пути выраженность амплификации через альтерна­
тивный путь значительно зависит от стабильности C3-конвертазы
C3bBb. Ее стабильность регулируется как положительными, так
Рис. 2.20 Пропердин (фактор P) ста­
и отрицательными регуляторными белками. Действие проперди­
билизирует C3-конвертазу альтерна­ на как положительного регуляторного белка, стабилизирующего
тивного пути на поверхности пато­ C3bBb на поверхности бактерии или поврежденных клеток макро­
гена. На поверхности бактерий белки, организма, было описано ранее.
регулирующие систему комплемента, Некоторые отрицательные регуляторные белки, присутствую­
не экспрессируются, что способствует
связыванию конвертазы C3bBb с про­
щие в плазме и на мембранах клеток, защищают поверхность нор­
пердином, стабилизирущим C3bBb. мальных клеток макроорганизма от повреждающих эффектов не­
Активность конвертазы C3bBb эквива­ надлежащей активации системы комплемента. Это белки, регу­
лентна активности конвертазы C4b2a лирующие систему комплемента. Они взаимодействуют с C3b и
классического пути. Затем C3bBb рас­ либо предотвращают образование конвертазы, либо способствуют
щепляет множество молекул C3, по­
крывающих поверхность патогена свя­
ее быстрой диссоциации (рис. 2.21). Например, прикрепленный к
занным C3b. мембране клеток белок, известный как фактор, ускоряющий рас­
пад (decay-accelerating factor, DAF, или CD55), конкурирует с фак­
тором В за связывание с C3b на клеточной поверхности и может
способствовать отсоединению Bb от уже сформированной конвер­
тазы. Образование конвертазы также может быть предотвращено
расщеплением C3b до неактивной производной — iC3b. Это осу-

ТАБЛИЦА 2.6 Белки альтернативного пути активации системы комплемента


Нативный компонент Активная форма Функция активной формы
C3 C3b Связывается с поверхностью патогена; связывает фактор B для расщепления фактором D;
C3bBb является C3-конвертазой, C3b2Bb — C5-конвертазой
Фактор B Ba Малый фрагмент фактора B (функции не известны)
Bb Bb является активным фрагментом C3-конвертазы C3bBb и C5-конвертазы C3b2Bb
Фактор D D Сериновая протеаза плазмы, расщепляет фактор B на Ba и Bb при связывании с C3b
Пропердин (фактор P) P Белок плазмы, который связывается с поверхностями бактерий и стабилизирует конвертазу C3bBb
Система комплемента и врожденный иммунитет 77

ществляется за счет протеазы плазмы фактора I, соединенного с


белками, связывающими C3b. К ним относится другой белок мем­
браны клеток — мембранный кофактор протеолиза (membrane co­
factor of proteolysis, MCP, или CD46). Белки, связывающиеся C3b,
действуют как кофакторы (см. рис. 2.21). Находящийся на клеточ­
ной поверхности рецептор для компонентов системы комплемен­
та типа 1 (complement receptor 1, CR1, или CD35) реагирует по­
добно DAF и MCP, т.к. ингибирует образование C3-конвертазы и
обеспечивает разрушение C3b до неактивных продуктов, но это
имеет более ограниченное распределение в тканях. Фактор Н —
еще один белок, регулирующий систему комплемента, который
связывает C3b и, подобно CR1, способен конкурировать с факто­
ром В за отсоединение Bb от конвертазы. Фактор Н также являет­
ся кофактором для фактора I. Фактор Н селективно связывается с
прикрепленными к клеткам позвоночных C3b благодаря тому, что
обладает аффинностью к остаткам сиаловой кислоты, находящим­
ся на поверхности этих клеток (см. рис. 2.14). Так осуществляется
работа петли амплификации альтернативного пути активации си­
стемы комплемента на поверхности патогена или поврежденных
клетках макроорганизма, но только не на нормальных клетках или
на тканях, которые экспрессируют эти отрицательные регулятор­
ные белки.
C3-конвертаза классического или лектинового пути C4b2а име­
ет молекулярные отличия от конвертазы альтернативного пути
C3bBb. Понимание системы комплемента упрощается некоторым
представлением о тесном эволюционном родстве различных бел­
ков системы комплемента (табл. 2.7). Так, зимогены системы ком­ Рис. 2.21 Активация системы ком­
племента (фактор В и C2) являются близкородственными белка­ племента не затрагивает клетки ма­
ми, которые кодируют гомологичные гены, расположенные у чело­ кроорганизма, которые защищены
белками, регулирующими систему
века последовательно в главном комплексе гистосовместимости комплемента. Если C3bBb образуется
(major histocompatibility complex, MHC) на хромосоме 6. Более то­ на поверхности клеток макроорганиз­
го, партнеры фактора В и C2 для связывания C3 и C4 имеют тио- ма, C3bBb быстро инактивируют белки,
эфирные связи, благодаря которым C3-конвертаза ковалентно регулирующие систему комплемента,
связывается с поверхностью патогена. которые экспрессируют клетки макро­
организма: рецептор для компонента
Только один компонент альтернативного пути, по-видимому, системы комплемента 1 (CR1), фактор,
абсолютно не имеет отношения к своим функциональным анало­ ускоряющий распад (DAF), и мембран­
гам в классическом и лектиновом путях — фактор D (инициирую­ ный кофактор протеолиза (MCP). По­
щая сериновая протеаза). Фактор D так же, как и другие факторы верхности клеток макроорганизма так­
альтернативного пути, является активационной протеазой, цирку­ же способствуют связыванию фактора
H плазмы. CR1, DAF и фактор H отсое­
лирующей в плазме в качестве активного фермента, а не зимоге­ диняют Bb от C3b. CR1, MCP и фактор
на. Фактор D необходим как для инициации альтернативного пути H катализируют расщепление связан­
(за счет распада фактора В, связанного со спонтанно активирован­ ного C3b протеазным фактором I плаз­
ным C3), так и для защиты собственных клеток макроорганизма. мы с образованием неактивного C3b,
Постоянным субстратом для фактора D является фактор В, свя­ известного как iC3b.
занный с C3b. Благодаря этому фактор D находит свой субстрат
только на поверхности патогенов и в очень низких концентраци­
ях в плазме, где возможна активация системы комплемента по аль­
тернативному пути.

2.11 Система комплемента возникла на раннем этапе


эволюции многоклеточных организмов

Система комплемента первоначально была открыта у позвоноч­


ных, но затем были обнаружены гомологи C3 и фактора B, а также
прототип альтернативного пути у нехордовых беспозвоночных.
Неудивительно, что C3, расщепляемый и активируемый серино-
78 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

ТАБЛИЦА 2.7 Родство между факторами альтернативного, лектинового и классического путей активации системы комплемента
Белок
Этапы Альтернативный путь Лектиновый путь Классический путь Родство
Инициация пути при участии инициирующей D MASP C1s Гомологичное (C1s и MASP)
сериновой протеазы
Ковалентное связывание с поверхностью клетки C3b C4b Гомологичное
Активация C3- и C5-конвертазы Bb C2a Гомологичное
Контроль активации CR1 CR1 Идентичное
H C4BP Гомологичное
Опсонизация C3b Идентичное
Инициация эффекторного пути C5b Идентичное
Местное воспаление C5a, C3a Идентичное
Стабилизация P Никакой Уникальное

Примечание. Большинство факторов либо идентичные, либо гомологичные продукты дуплицировавшихся генов и впоследствии разошедшихся в последова­
тельностях. Компоненты C4 и C3 являются гомологами и имеют нестабильную тиоэфирную связь в больших фрагментах C4b и C3b, посредством которой
ковалентно связываются с мембраной. Гены, кодирующие компонент C2 и фактор B, располагаются рядом в регионе MHC генома и возникли в результате
дупликации гена. Регуляторные белки — фактор H, CR1 и C4BP — имеют повторяющуюся последовательность, общую для многих белков, регулирующих
систему комплемента. Значительное различие между путями активации системы комплемента заключается в способе их инициации. При классическом пути
образовавшийся комплекс связывается либо с определенными патогенами, либо со связанными антителами. В последнем случае связывание антител при­
водит к активации ферментов на специфической поверхности. При лектиновом пути MBL связывается с MASP для реализации сходных функций с комплек­
сом C1r:C1s. В альтернативном пути эту ферментативную активность обеспечивает фактор D.

выми протеазами, эволюционно связан с а2“макРогл°булином,


ингибитором сериновой протеазы, который, вероятно, впервые
появился у предка всех современных позвоночных. Петля ампли­
фикации альтернативного пути также имеет давнее происхожде­
ние, поскольку обнаружена у таких иглокожих, как морские еж
и звезда. В ее основе лежит C3-конвертаза, образованная гомоло­
гами C3 и фактора В иглокожих. Эти факторы экспрессируются
фагоцитами, называемыми амебоидными целомоцитами, кото­
рые находятся в целомической жидкости. В присутствии бакте­
рий экспрессия C3 этими клетками возрастает.
Эта примитивная система комплемента участвует в опсониза­
ции бактериальных клеток и других чужеродных частиц, облег­
чая их захват целомоцитами. Гомологи C3 у беспозвоночных род­
ственны между собой. Все они имеют характерную тиоэфирную
связь и образуют семейство белков, называемых тиоэфирными
белками (thioester proteins, ТЕР). У комаров рода Anopheles в от­
вет на инфекцию инициируется продукция белка ТЕР1. Этот бе­
лок может напрямую взаимодействовать с поверхностями бак­
терий, выступая посредником в фагоцитозе грамотрицательных
бактерий. Некая форма C3, возможно, эволюционно предшество­
вала C3 у животных с билатеральной симметрией (наиболее при­
митивными современными представителями которых являются
плоские черви), поскольку геномные доказательства наличия C3,
фактора В и некоторых поздно реагирующих компонентов систе­
мы комплемента были найдены в геноме класса Anthozoa (корал­
лы и морские актинии).
Система комплемента эволюционировала в направлении раз­
вития новых путей активации, которые позволят точно атаковать
поверхности микроорганизмов. Первой стала активация по фи-
колиновому пути. Этот путь есть как у позвоночных, так и у не­
Система комплемента и врожденный иммунитет 79

которых их беспозвоночных предшественников, например у уро­


хордовых. Эволюционно фиколины, скорее всего, предшествуют
коллектинам, которых обнаружили впервые также у урохордо­
вых. Гомологи MBL и компонента Clq классического пути, как и
коллектины, были обнаружены в геноме асцидий dona семейства
урохордовых (морской шприц). У dona также выявлены два го­
молога MASP млекопитающих. Эти гомологи, по-видимому, спо­
собны расщеплять и активировать C3.
Примитивная система комплемента иглокожих получила даль­
нейшее развитие у урохордовых благодаря вовлечению специфи­
ческой активационной системы, способной регулировать отложе­
ние C3 на поверхности микроорганизмов. Позднее при развитии
защитных механизмов адаптивного иммунитета предшествен­
ники молекул антител стали использовать разнообразные Clq-
подобные коллектины для инициации пути активации системы
комплемента. Так продолжалось развитие путей активации систе­
мы комплемента. Clq-подобные коллектины и связанные с ни­
ми MASP стали инициирующими факторами активации системы
комплемента по классическому пути — Clq, С 1г и Cis.

2.12 C3-конвертаза, связанная с поверхностью микроорганизма,


откладывает на поверхности патогенов большое количество
фрагментов C3b и активирует C5-конвертазу

Возвращаемся к системе комплемента в наши дни. Три пути ак­


тивации системы комплемента сходятся на этапе образования C3-
конвертазы. Конвертаза лектинового и классического путей C4b2а
и конвертаза альтернативного пути C3bBb запускают сходную по­
следовательность событий и расщепляют C3 до C3b и C3а. C3b
ковалентно связывается через свою тиоэфирную связь с близле­
жащими молекулами на поверхности патогена или инактивиру­
ется гидролизом. C3 является наиболее распространенным бел­
ком системы комплемента в плазме, его концентрация составля­
ет 1,2 мг/мл. В непосредственной близости от одной активной
C3-конвертазы могут быть связаны более 1000 молекул C3b (см.
рис. 2.18). Таким образом, основным эффектом активации систе­
мы комплемента является отложение большого количества C3b на
поверхности патогена, где C3b образует ковалентно связанные от­
ложения, которые могут передавать сигнал для немедленного раз­
рушения патогена фагоцитами.
Следующим этапом каскада реакций системы комплемента яв­
ляется активация C5-конвертаз. C5 — компонент того же семей­
ства белков, что и C3, C4, а2-макроглобулин и тиоэфирные бел­
ки у беспозвоночных. Во время синтеза C5 активная тиоэфирная
связь не образуется, но, подобно C3 и C4, C5 расщепляется специ­
фической протеазой на фрагменты C5а и C5b. Затем каждый из
них оказывает специфические эффекты, важные для продолже­
ния каскада реакций системы комплемента. В классическом и лек-
тиновом путях C5-конвертаза образуется в результате связывания
C3b и C4b2а с формированием C4b2a3b. В альтернативном пути
C5-конвертаза является продуктом соединения C3b и конвертазы
C3bBb с формированием C3b2Bb. Эти комплексы C5-конвертазы
захватывают C5 с помощью сайта связывания на C3b. Далее актив­
ная сериновая протеаза C2а или активный Bb расщепляют C5 до
C5а и C5b. Эта реакция имеет больше ограничений, чем расщепле­
ние C3, поскольку C5 может расщепляться только после связыва-
80 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

ния с C3b, который, в свою очередь, связан с C4b2а или C3bBb с


образованием активного комплекса C5-конвертазы.
Таким образом, активизация системы комплемента по любому
из трех путей приводит к связыванию большого количества моле­
кул C3b на поверхности патогена, образованию более ограничен­
ного количества C5b и высвобождению C3а и небольшого количе­
ства C5а (рис. 2.22).

2.13 Поглощение патогенов, покрытых компонентами системы


комплемента, опосредовано рецепторами для компонентов
системы комплемента

Наиболее важным в деятельности системы комплемента является


облегчение захвата и разрушения патогенов фагоцитами. Это реа­
лизуется за счет специфического распознавания связанных ком­
понентов системы комплемента рецепторами для компонентов
системы комплемента (complement receptor, CR) на фагоцитах.
Данные рецепторы связывают патогены, опсонизованные компо­
нентами системы комплемента. Опсонизация патогенов — глав­
ная функция C3b и его протеолитических производных. C4b так­
же действует как опсонин, однако его роль менее важна, в основ­
ном из-за образования значительно меньшего количества C4b, чем
C3b.
В табл. 2.8 перечислены известные рецепторы для компонентов
системы комплемента, а также их функции и распределение. CR1
для C3b, описанный в подразделе 2.10, является отрицательным
регулятором активации системы комплемента (см. рис. 2.21). CR1
экспрессируется на клетках иммунной системы различных типов,
Рис. 2.22 Компонент системы ком­ включая макрофаги и нейтрофилы. Взаимодействие C3b с CR1 са­
племента C5 расщепляется при за­ мо по себе не может запустить фагоцитоз, однако может привести
хвате молекулой C3b, являющейся к фагоцитозу в присутствии других медиаторов иммунной систе­
фрагментом C5-конвертазы. (А) C5-
конвертаза образуется, когда C3b свя­
мы, активирующих макрофаги. Например, малый фрагмент C5а
зывается с C3-конвертазой C4b2a клас­ способен активировать поглощение макрофагами бактерий, свя­
сического или лектинового пути с об­ занных с CR1 (рис. 2.23). C5а связывается с экспрессируемым
разованием C4b2a3b, или с C3-конвер­ макрофагами рецептором для C5а. Рецепторы этого типа пере­
тазой C3bBb для образования C3b2Bb. дают сигналы через внутриклеточные гуанин-нуклеотид-связы-
(Б) В этих комплексах C5 связывается
с C3b. (В) C5 расщепляется активным
вающие белки, называемые G-белками. Эти рецепторы, которые
ферментом C2a или Bb с образовани­ также называют рецепторами, связанными G-белками (G-protein
ем C5b и медиатора воспаления C5a. В coupled receptors, GPCR), будут обсуждены в подразделе 3.2. Экс­
отличие от C3b и C4b, C5b не связыва­ прессируемый нейтрофилами и макрофагами C5L2 (GPR77) яв­
ется ковалентно с поверхностью клет­ ляется несигнальным рецептором, который служит рецептором-
ки. Продукция C5b инициируется вза­
ловушкой для C5а и может регулировать активность рецептора
имодействием терминальных компо­
нентов системы комплемента. C5а. В активации фагоцитов также могут участвовать белки, свя­
занные с внеклеточным матриксом, например фибронектин. Бел­
ки, связанные с внеклеточным матриксом, включаются в процесс
активации фагоцитов, когда они привлекаются в очаг инфекции и
активируются в соединительной ткани.
Четыре других рецептора для компонентов системы компле­
мента — CR2 (CD21), CR3 (CDllb:CD18), CR4 (CDllc:CD18)
и CRIg (рецептор для компонентов системы комплемента семей­
ства иммуноглобулинов) — связываются с фрагментами прикре­
пленного к поверхности патогена C3b, который был расщеплен
фактором I. Как и некоторые другие ключевые компоненты си­
стемы комплемента, C3b при участии регуляторных механизмов
расщепляется на производные, например iC3b, не способный об­
разовывать активную конвертазу. Фактор I и MCP могут расще-
Система комплемента и врожденный иммунитет 81

ТАБЛИЦА 2.8 Распределение и функции рецепторов для компонентов системы комплемента


Рецептор Специфичность Функции Типы клеток
CR1 (CD35) C3b, C4bi Обеспечивает распад C3b и C4b Эритроциты, макрофаги, моноциты,
Стимулирует фагоцитоз (необходим C5a) полиморфноядерные лейкоциты,
Участвует в транспорте иммунных комплексов эритроцитами B-лимфоциты, фолликулярные дендритные
клетки
CR2 (CD21) C3d, iC3b, C3dg Часть корецептора B-лимфоцитов B-лимфоциты, фолликулярные дендритные
Усиливает ответ B-лимфоцитов на антигены, несущие C3d, клетки
iC3b или C3dg
Рецептор вируса Эпштейна-Барр
CR3 (Mac-1) iC3b Стимулирует фагоцитоз Макрофаги, моноциты, полиморфноядерные
(CD11b:CD18) лейкоциты, фолликулярные дендритные
клетки
CR4 (gp150, 95) iC3b Стимулирует фагоцитоз Макрофаги, моноциты, полиморфноядерные
(CD11c:CD18) лейкоциты, дендритные клетки
CRIg C3b, iC3b Участвует в фагоцитозе циркулирующих патогенов Макрофаги, находящиеся в ткани, макрофаги
синусоидов печени
Рецептор C5a Связывает C6a, активирует G-белок Нейтрофилы, макрофаги, эндотелиальные
для C5a (CD88) клетки, тучные клетки
C5L2 (GPR77) C5a Рецептор-ловушка, регулирует рецептор для C5a Нейтрофилы, макрофаги
Рецептор C3a Связывает C3a, активирует G-белок Макрофаги, эндотелиальные клетки, тучные
для C3a клетки

Примечание. Различные рецепторы для компонентов системы комплемента специфичны к связанному C3b и продуктам его распада (iC3b и C3dg). CR1 и CR3
важны для индукции фагоцитоза бактерий, опсонизированных компонентами системы комплемента. CR2 обнаруживается в основном на B-лимфоцитах, где
входит в состав корецепторного комплекса CR1-CR2 и имеет сходные структурные особенности с белками, регулирующими систему комплемента, которые
связывают C3b и C4b. CR3, также называемый Mac-1, и CR4 являются интегринами, состоящими из интегрина β2, объединенного с интегрином αM (CD11b)
или интегрином αX (CD11c) соответственно (см. приложение II). CR3 важен для адгезии и миграции лейкоцитов (см. главу 3), тогда как CR4 участвует только
в фагоцитозе. Рецепторы для C5a и C3a имеют 7 доменов, пронизывающих мембрану, и связаны с G-белками. Фолликулярные дендритные клетки не уча­
ствуют в врожденном иммунном ответе и описаны в следующих главах.

Рис. 2.23 C5a может усиливать фа­


гоцитоз микроорганизмов, опсони­
зированных при врожденном им­
мунном ответе. (А) Активация систе­
мы комплемента ведет к отложению
C3b на поверхности микроорганиз­
мов. (Б) C3b может быть распознан
рецептором для компонентов систе­
мы комплемента CR1 на поверхности
фагоцитов, но сам по себе не способен
индуцировать фагоцитоз. (В) Фагоци­
ты также экспрессируют рецепторы
для C5a. Связывание C5a будет акти­
вировать фагоцитоз клеток микроор­
ганизмов, связанных CR1.

плять связанный с поверхностью микроорганизма C3b для отсо­


единения малого фрагмента C3f, оставляя связанной с поверхно­
стью неактивную форму iC3b (рис. 2.24). iC3b взаимодействует с
CR2, CR3, CR4 и CRIg. Взаимодействия iC3b с CR3 достаточно
для стимуляции фагоцитоза, в отличие от связывания iC3b с CR1.
Фактор I и CR1 расщепляют iC3b с высвобождением C3с, остав­
ляя прикрепленным на патогене C3dg. C3dg распознается только
CR2. CR2 находятся на B-лимфоцитах и являются частью коре­
цепторного комплекса, который способен усиливать полученный
сигнал через иммуноглобулиновый рецептор для антигена. Таким
82 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

Рис. 2.24 Продукты расщепления


C3b распознаются разными рецеп­
торами для компонентов системы
комплемента. После отложения C3b
на поверхности патогенов возможны
различные конформационные изме­
нения, влияющие на взаимодействие с
рецепторами для компонентов систе­
мы комплемента. Фактор I в присут­
ствии MCP может отсоединять фраг­
мент C3f от C3b с образованием iC3b,
который является лигандом для CR2,
CR3 и CR4, но не CR1. Фактор I в при­
сутствии CR1 расщепляет iC3b с вы­
свобождением C3c оставляя связан­
ным C3dg. Затем C3dg распознается
CR2.

образом, B-лимфоцит, рецептор для антигенов которого является


специфическим к антигену патогена, будет получать мощный сиг­
нал при связывании этого антигена, если данный антиген или па­
тоген покрыт C3dg. Так активация системы комплемента может
вносить вклад в формирование сильного ответа антител.
Важность опсонизации C3b и его неактивных фрагментов в
разрушении внеклеточных патогенов наблюдается при дефиците
различных компонентов системы комплемента. Например, у лиц с
дефицитом C3 или молекул, катализирующих образование и опсо­
низацию C3b, отмечается повышенная чувствительность к инфи­
цированию разнообразными внеклеточными бактериями, вклю­
чая пневмококк {Streptococcuspneumoniae). В главе 13 описаны эф­
фекты различных дефектов системы комплемента и заболевания,
связанные с ними.

2.14 Малые фрагменты некоторых компонентов системы


комплемента инициируют местный воспалительный ответ

Малые фрагменты C3а и C5а действуют на специфические рецеп­


торы эндотелиальных и тучных клеток {см. табл. 2.8), иницииру­
ют местный воспалительный ответ. Подобно C5а, C3а также пере­
дает сигнал через рецептор, связанный с G-белком {см. главу 3).
C4а, который образуется при расщеплении C4, не является по­
тенциальным активатором воспалительной реакции, неактивен по
отношению к рецепторам для C3а и C5а и, по-видимому, не имеет
собственного рецептора.
При повышенной продукции или системном введении C3а и
C5а индуцируют генерализованную сосудистую недостаточность,
вызывающую шоковый синдром, подобный системной аллерги­
ческой реакции с вовлечением IgE {см. главу 14). Данную реак­
цию называют анафилактическим шоком, а малые фрагменты C3а
и C5а — анафилатоксинами. C5а обладает высокоспецифичной
биологической активностью. C5а, как и C3а, вызывает сокраще­
ние гладких мышц и повышает сосудистую проницаемость, а так­
же действует на эндотелиальные клетки, выстилающие кровенос­
ные сосуды, индуцируя синтез молекул адгезии. Более того, C3а и
C5а могут активировать тучные клетки, заселяющие подслизистые
ткани, для высвобождения таких молекул воспаления, как гиста­
мин и фактор некроза опухолей a (tumor necrosis factor а, TNF-α),
которые оказывают сходные эффекты. C5а и C3а вызывают изме-
Система комплемента и врожденный иммунитет 83

Рис. 2.25 Малые фрагменты ком­


понентов системы комплемента,
особенно C5a, могут индуцировать
местные воспалительные реакции.
Малые фрагменты компонентов си­
стемы комплемента обладают различ­
ной активностью: C5a более активен,
чем C3a, а C4a мало активен или не­
активен. C5a и C3a вызывают местные
воспалительные реакции, действуя на­
прямую на локальные кровеносные со­
суды, стимулируя увеличение кровото­
ка, проницаемость сосудов и прикре­
пление фагоцитов к эндотелиальным
клеткам. C3a и C5a также активиру­
ют высвобождение тучными клетка­
ми таких медиаторов, как гистамин и
фактор некроза опухолей α, которые
участвуют в воспалительном ответе
(не показано). Увеличение диаметра и
проницаемости сосудов ведет к нако­
плению жидкости и белков в окружаю­
щей ткани. Накопление жидкости уси­
ливает лимфодренаж, что способству­
ет доставке патогенов и их антигенных
компонентов к регионарным лим­
фатическими узлам. Таким образом,
усиливая фагоцитоз, антитела, систе­
ма комплемента и клетки принимают
участие в выведении патогенов. Ма­
лые фрагменты компонентов системы
комплемента также могут напрямую
усиливать активность фагоцитов.

нения, которые привлекают в очаг инфекции антитела, компонен­


ты системы комплемента и фагоциты (рис. 2.25). Усиленный ток
жидкости в тканях ускоряет перемещение антигенпредставляю-
щих клеток, несущих антиген, в регионарные лимфатические уз­
лы, что приводит к немедленной инициации адаптивного иммун­
ного ответа. Кроме этого, C5а действует непосредственно на ней­
трофилы и моноциты, повышая их адгезию к стенкам сосудов,
миграцию к сайтам локализации антигенов и способность к фаго­
цитозу. C5а также увеличивает экспрессию CR1 и CR3 на поверх­
ности нейтрофилов и моноцитов.
Таким образом, C5а и в меньшей степени C3а и C4а действуют
вместе с другими компонентами системы комплемента и ускоряют
деструкцию патогенов фагоцитами.

2.15 Терминальные компоненты каскада реакций системы


комплемента полимеризуются с образованием пор
в мембранах некоторых патогенов, что может приводить
к их гибели

Одним из важных эффектов активации системы комплемента яв­


ляется сборка ее терминальных компонентов (табл. 2.9) с образо­
ванием мембраноатакующего комплекса. Реакции, ведущие к об­
разованию этого комплекса, схематично показаны на рис. 2.26.
Конечный результат — образование в липидном бислое мембраны
84 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

ТАБЛИЦА 2.9 Терминальные компоненты системы комплемента, образующие мембраноатакующий комплекс


Нативный компонент Активная форма Функция активной формы
C5 C5a Маленькие пептидные медиаторы воспаления (высокоактивные)
C5b Инициирует сборку мембраноатакующего комплекса
C6 C6 Связывает C5b; образует акцептор для C7
C7 C7 Связывает C5b6, амфифильный мембраноатакующий комплекс встраивается в липидный бислой
мембраны клеток
C8 C8 Связывает C5b67, инициирует полимеризацию C9
C9 C9n Полимеризует C5b678 с образованием пронизывающей мембрану поры, что приводит к лизису клетки

Рис. 2.26 Сборка мембраноатакующего комплекса приводит к образованию поры в липидном бислое мембраны кле­
ток. На рисунке схематично представлены последовательность этапов и их примерные проявления. C5b запускает сборку
мембраноатакующего комплекса по одной молекуле C6, C7 и C8 друг за другом. C7 и C8 подвергаются конформационным
изменениям, открывая гидрофобные домены, и встраиваются в мембрану. Комплекс C5b678 сам по себе вызывает незначи­
тельное повреждение мембраны и способен индуцировать полимеризацию C9, сопровождающуюся экспозицией гидрофоб­
ного домена. Затем 10-16 молекул C9 объединяются с формированием в мембране поры (диаметр канала 10 нм). На элек­
тронных микрофотографиях показаны мембраны эритроцитов с мембраноатакующими комплексами (стрелки) в двух проек­
циях (фотографии предоставлены S. Bhakdi и J. Tranum-Jensen).
Система комплемента и врожденный иммунитет 85

клеток поры, которая нарушает целостность мембраны. Считает­


ся, что гибель патогена происходит в результате нарушения транс­
мембранного протонового градиента.
Первым этапом образования мембраноатакующего комплекса
является расщепление компонента системы комплемента C5 под
действием C5-конвертазы с высвобождением C5b (см. рис. 2.22).
На следующих этапах (см. рис. 2.26) C5b инициирует сборку бо­
лее поздних компонентов системы комплемента и их встраивание
в мембрану клеток. Процесс начинается, когда одна молекула C5b
связывает одну молекулу C6, затем комплекс C5b6 связывает од­
ну молекулу C7. В результате этого взаимодействия происходит
конформационное изменение составляющих молекул и экспози­
ция гидрофобного домена на C7, который встраивается в липид­
ный бислой. Подобные гидрофобные домены появляются на бо­
лее поздних компонентах C8 и С9, когда они связываются с ком­
плексом C5b67, что позволяет этим белкам также встраиваться в
липидный бислой. C8 состоит из двух белков — C8р и C8ос-у. C8р
связывается с C5b. Связывание C8р с комплексом C5b67, связан­
ным с мембраной, позволяет гидрофобному домену C8а-у встраи­
ваться в липидный бислой мембраны клеток. В итоге C8ос-у вызы­
вает полимеризацию 10-16 молекул С9 в порообразующую струк­
туру — мембраноатакующий комплекс. Мембраноатакующий
комплекс имеет гидрофобную внешнюю поверхность, позволяю­
щую ему взаимодействовать с липидным бислоем, и гидрофиль­
ный внутренний канал. Диаметр этого канала — около 10 нм, что
позволяет электролитам и воде свободно проходить через липид­
ный бислой. Образование поры в липидном бислое ведет к нару­
шению гомеостаза клетки, нарушению трансмембранного прото­
нового градиента, проникновению в клетку таких ферментов, как
лизоцим, и окончательной деструкции патогена.
Несмотря на сильный эффект мембраноатакующего комплекса
(был показан в экспериментах, в которых для запуска каскада ре­
акций системы комплемента использовали антитела к мембранам
эритроцитов), значение перечисленных ранее компонентов для за­
щиты организма, по-видимому, достаточно ограничено. До насто­
ящего времени дефицит компонентов системы комплемента C5- Дефицит компонента
С9 связывали с повышенной чувствительностью исключительно к системы комплемента
виду Neisseria (бактериям, передающимся половым путем и вызы­
вающим гонорею и распространенные формы бактериального ме­
нингита).
Итак, опсонизация и провоспалительное действие ранних ком­
понентов каскада реакций системы комплемента, несомненно, бо­
лее важны для защиты макроорганизма от инфекции, а мембра­
ноатакующий комплекс, вероятно, необходим для уничтожения
лишь некоторых патогенов, хотя может играть главную роль в им­
мунопатологии (см. главу 15).

2.16 Белки, контролирующие систему комплемента,


регулируют все три пути ее активации и защищают
организм от деструктивного действия системы комплемента

Активация системы комплемента обычно начинается на поверх­


ности патогена, и продуцируемые активированные компонен­
ты системы комплемента связываются с близлежащим участком
поверхности патогена или быстро инактивируются гидролизом.
Несмотря на это, в плазме происходит спонтанная активация не­
86 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

большого количества всех компонентов системы комплемента.


Эти активированные компоненты иногда могут связывать белки
на клетках макроорганизма. В подразделе 2.10 были описаны рас­
творимые белки макроорганизма (фактор I и фактор H) и белки,
связывающиеся с мембраной клеток (MCP и DAF), которые ре­
гулируют активацию системы комплемента по альтернативному
пути. Некоторые другие растворимые и связывающиеся с мем­
браной клеток белки, контролирующие систему комплемента,
могут на различных этапах регулировать каскад реакций, защи­
щать нормальные клетки организма и при этом обеспечивать ак­
тивацию системы комплемента на поверхности патогенов (табл.
.
2.10)
Активация C1 контролируется ингибитором Cl (C1INH), или
серийном (ингибитором сериновых протеаз плазмы). C1INH свя­
зывается с активными ферментами C1r и Cis Clr:Cls и вызывает
их отсоединение от Clq, который остается связанным с патогеном
(рис. 2.27). Так C1INH ограничивает время, в течение которого
активный Cis способен расщепить C4 и C2. C1INH также ограни­
чивает спонтанную активацию C1. Значение C1INH подтвержда­
ется заболеванием, ассоциированным с дефицитом C1INH и на­
Наследственный
ангионевротический отек
зываемым наследственный ангионевротический отек (hereditary
angioedema, НАЕ), при котором периодическая спонтанная ак­
тивация системы комплемента приводит к излишней продукции
расщепленных фрагментов C4 и C2. У таких пациентов фрагмент
C4b в плазме быстро гидролизуется и инактивируется, поэтому

ТАБЛИЦА 2.10 Регуляторные белки классического и альтернативного путей активации системы комплемента
Лиганд/фактор
Название связывания Действие Патология при дефекте
Растворимые белки, регулирующие систему комплемента
Ингибитор C1 (C1INH) C1r, C1s(C1q); MASP-2 Отсоединяет C1r, C1s и MASP-2, Наследственный ангионевротический отек
(MBL) ингибирует активацию C1q и MBL
C4-связывающий белок, C4b Отсоединяет C2a, кофактор для фактора I
(C4BP) при расщеплении C4b
CPN1 (карбоксипептидаза N) C3a, C5a Инактивирует C3a и C5a
Фактор H C3b Отсоединяет Bb, кофактор для фактора I Возрастная макулярная дегенерация,
атипичный гемолитико-уремический синдром
Фактор I C3b, C4b Сериновая протеаза, расщепляет C3b Низкий уровень C3, гемолитико-уремический
и C4b синдром
Белок S C5b67 Ингибирует образование
мембраносвязанного комплекса
Мембраносвязанные белки, регулирующие систему комплемента
CRIg C3b, iC3b, C3c Тормозит инициацию альтернативного пути Повышает чувствительность
к гемотрансмиссивным инфекциям
Рецептор для компонентов C3b, C4b Отсоединяет Bb от C3b и C2a от C4b,
системы комплемента 1 кофактор для фактора I
(CR1, CD35)
Фактор, усиливающий C3-конвертаза Отсоединяет Bb от C3b и C2a от C4b Ночная пароксизмальная гемоглобинурия
распад (DAF, CD55)
Мембранный кофакторный C3b, C4b Кофактор для фактора I Атипичная гемолитическая анемия
белок (MCP, CD46)
Протектин (CD59) C8 Ингибирует образование Ночная пароксизмальная гемоглобинурия
мембраносвязанного комплекса
Система комплемента и врожденный иммунитет 87

Рис. 2.27 Этапы регуляции актива­


ции системы комплемента. Актива­
цию регулируют несколько белков,
которые защищают клетки макроор­
ганизма от случайного повреждения.
Белки действуют на разных этапах ка­
скада реакций системы комплемен­
та, расщепляя комплексы или ката­
лизируя ферментативный распад ко­
валентно связанных белков системы
комплемента. C3-конвертаза альтер­
нативного пути регулируется сходным
образом DAF, CR1, MCP и фактором H.
88 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

C3-конвертаза не образуется (в норме активированные большие


фрагменты, образованные в результате расщепления C4 и C2, со­
единяются и образуют C3-конвертазу, поэтому клетки организма
не повреждаются). При этом заболевании брадикинин, имеющий
сходные эффекты с кининами C2, также продуцируется некон­
тролируемым образом в результате нарушения ингибирования
калликреина, другой протеазы плазмы и компонента кининовой
системы (см. подраздел 3.3). Калликреин активируется при по­
вреждении ткани и регулируется C1INH. Наследственный ангио­
невротический отек вполне поддается коррекции заместительной
терапией C1INH.
Сходное и крайне редкое заболевание у человека развивается при
частичном дефиците карбоксипептидазы N (CPN) — металлопро­
теиназы, инактивирующей анафилотоксины C3а и C5а наряду с
брадикинином и калликреином. У людей с частичным дефицитом
CPN периодически возникает ангионевротический отек из-за за­
медленной инактивации в плазме C3а и брадикинина.
Поскольку высокореактивная тиоэфирная связь активирован­
ных C3 и C4 не позволяет различать акцепторные группы на клет­
ке макроорганизма от таковых на поверхности патогена, вовле­
каются механизмы, которые предотвращают активацию системы
комплемента небольшим количеством молекул C3 или C4, при­
крепленных к клеткам макроорганизма. Эти механизмы описаны
при рассмотрении регуляции активации системы комплемента по
альтернативному пути (см. рис. 2.21) и также важны в регуляции
конвертаз классического пути (см. рис. 2.27).
В подразделе 2.10 описаны белки, инактивирующие C3b и
C4b, которые прикрепляются к клеткам макроорганизма. Этими
белками являются мембранный фактор I и его кофакторы MCP и
CR1. Циркулирующий фактор I — это активная сериновая проте­
аза, способная расщеплять C3b и C4b, когда они связаны с MCP
и CR1. Фактор I расщепляет C3b сначала до iC3b, потом до C3dg,
затем полностью инактивирует продукты расщепления. Подоб­
ным образом инактивируется C4b, расщепляясь на C4с и C4d.
На клеточной стенке патогенов MCP и CR1 отсутствуют, поэ­
тому распад C3b и C4b не происходит и они действуют как сай­
ты связывания для фактора В и C2, облегчая активацию систе­
мы комплемента. У людей с генетически детерминированным де­
фицитом фактора I из-за неконтролируемой активации системы
комплемента ее компоненты быстро расходуются, и такие лю­
ди страдают от часто повторяющихся бактериальных инфекций,
особенно вызванных пиогенными бактериями.
Существуют также белки плазмы, обладающие активностью
кофактора для фактора I. Наиболее важным из них является бе­
лок, связывающий C4b (C4ВР) (см. табл. 2.10). Этот белок свя­
зывает C4b и действует в жидкой фазе как регулятор классиче­
ского пути. Другой белок, фактор H, связывает C3b как в жидкой
фазе, так и на мембранах клеток, а также помогает различать C3b,
связанный с клетками макроорганизма, от C3b на поверхности
микроорганизмов. Высокая аффинность фактора Н к остаткам си­
аловой кислоты в гликопротеинах мембран клеток макроорганиз­
ма позволяет этому фактору отсоединять фактор В, связанный с
C3b. C3b на мембранах клеток также связывается кофакторными
белками DAF и MCP. Фактор H, DAF и MCP эффективно кон­
курируют с фактором В за связывание с C3b, прикрепленным на
клетках макроорганизма. В результате этого связанный C3b раз-
Система комплемента и врожденный иммунитет 89

рушается фактором I до iC3b и C3dg, и активация системы ком­


племента прекращается. В противовес этому, фактор В имеет пре­
имущество в связывании C3b на мембранах микроорганизмов, не
имеющих DAF или MCP и у которых отсутствуют остатки сиало­
вой кислоты, к которым прикрепляется фактор H. Значительное
количество фактора В на поверхности микроорганизма стимули­
рует образование большего количества C3-конвертазы C3bBb,
что усиливает активацию системы комплемента.
Критический баланс между ингибированием и активацией си­
стемы комплемента на поверхностях клеток отмечается у лиц, ге­
терозиготных по мутации MCP, фактора I или фактора Н. У таких
лиц концентрация функциональных регуляторных белков сниже­
на, и отклонение баланса в сторону активации системы компле­
мента приводит к предрасположенности к атипичному гемоли­
тико-уремическому синдрому (состоянию, характеризующемуся
повреждением тромбоцитов и эритроцитов, а также воспалением
почек).
С нарушением работы системы комплемента связана и другая
патология — возрастная макулярная дегенерация, являющаяся
причиной слепоты у пожилых пациентов в развитых странах. Эта
патология обусловлена однонуклеотидным полиморфизмом гена
фактора Н. Также были обнаружены полиморфизмы других генов
компонентов системы комплемента, которые при данном заболе­
вании являются либо нежелательными, либо защитными. Таким
образом, даже небольшие изменения в активации или регуляции
этой мощной эффекторной системы могут приводить к развитию
дегенеративных расстройств или воспалительных процессов.
Конкурирование между DAF или MCP и фактором В за свя­
зывание с C3b, прикрепленным к мембране клеток, является дру­
гим механизмом подавления активации системы комплемента на
клетках макроорганизма. При связывании C3b и C4b на поверхно­
сти клетки DAF, MCP и фактор В конкурентно ингибируют свя­
зывание C2 с C4b и фактора В с C3b, прикрепленных к поверх­
ности клетки. Так происходит подавление процесса образования
конвертазы.
DAF и MCP также служат посредниками в защите от компонен­
тов системы комплемента в еще одном механизме подавления ак­
тивации системы комплемента на клетках макроорганизма — по­
вышение диссоциации образовавшихся конвертаз C4b2а и C3bBb.
CR1, как и DAF, является мембранной молекулой клетки ма­
кроорганизма, регулирующей систему комплемента путем сти­
муляции диссоциации конвертаз и проявления кофакторной ак­
тивности. Все белки, которые связывают гомологи молекул C4b и
C3b, имеют одну или несколько копий структурного элемента, на­
зываемого коротким консенсусным повтором (short consensus re­
peat, SCR), или повтором белка, контролирующего систему ком­
племента (complement control protein, ССР), или суши доменом
(особенно в Японии).
Наряду с механизмами предотвращения образования C3-кон-
вертазы и отложения C4 и C3 на мембране клеток, существуют
также механизмы торможения, которые предотвращают ненад­
лежащее прикрепление к мембране клеток мембраноатакующего
комплекса. В подразделе 2.15 было показано, что мембраноатаку­
ющий комплекс полимеризуется на молекулах C5b, образующих­
ся в результате активности C5-конвертазы. Мембраноатакующий
комплекс встраивается в мембраны клеток, расположенных близ­
90 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

ко к C5-конвертазе, т.е. участку активации системы комплемента


на патогене. Однако некоторые несвязанные мембраноатакующие
комплексы могут диффундировать из мест активации системы
комплемента и встраиваться в рядом расположенные мембраны
клеток макроорганизма.
Некоторые белки плазмы, особенно вибронектин (также из­
вестный как белок S), связываются с комплексами C5b67, C5b678
и C5b6789, таким образом ингибируя их случайное прикрепление
к мембранам клеток. Мембраны клеток макроорганизма также со­
держат важный белок CD59, или протектин, который препятству­
ет связыванию C9 с комплексом C5b678 (см. рис. 2.27). CD59 и
DAF прикреплены к поверхности клетки с помощью гликозил-
фосфатидилинозитола (glycosylphosphatidylinositol, GPI), подоб­
но многим другим периферическим белкам мембраны. Один из
ферментов, вовлеченных в синтез остатка GPI, кодируется геном
PIGA на X-хромосоме. У людей с соматической мутацией этого ге­
на в клоне гемопоэтических клеток наблюдается недостаточная
активность как CD59, так и DAF. Это приводит к развитию ноч­
ной пароксизмальной гемоглобинурии, которая характеризуется
эпизодами внутрисосудистого лизиса эритроцитов под действием
системы комплемента. Эритроциты, у которых недостает только
CD59, также чувствительны к повреждению в результате спонтан­
ной активации каскада реакций системы комплемента.

2.17 Бактериальные патогены продуцируют различные


белки, которые могут ингибировать активацию
системы комплемента

Бактериальные патогены используют различные стратегии пре­


дотвращения активации системы комплемента, таким образом из­
бегая элиминации с помощью первой линии защиты (табл. 2.11).
Одна из стратегий заключается в том, что многие патогены под­
ражают поверхностям клеток макроорганизма, прикрепляя к соб­
ственной поверхности вырабатываемые макроорганизмом белки,
регулирующие систему комплемента. Механизм достижения это­
го заключается в экспрессии патогенами поверхностных белков,
которые связываются с растворимыми белками, регулирующи-

ТАБЛИЦА 2.11 Молекулы, продуцируемые различными патогенами и позволяющие им уклониться от действия системы комплемента
Мишень
Патоген Продуцируемая молекула в организме-хозяине Механизм действия
Белки мембраны
Neisseria meningitidis Белок, связывающий фактор H (fHBp) Фактор H Инактивирует связь C3b
Borrelia burgdorferi Белок Е наружной поверхности (OspE) Фактор H Инактивирует связь C3b
Streptococcus pneumoniae Пневмококковый поверхностный белок C (PspC) Фактор H Инактивирует связь C3b
Секретируемые белки
Neisseria meningitidis PorA C4BP Инактивирует связь C3b
Staphylococcus aureus Агглютинирующий фактор A (CIfA) Фактор I Инактивирует связь C3b
Staphylococcus aureus Стафилококковый белок A (Spa) Иммуноглобулин Связывается с константными областями
и препятствует активации C1
Staphylococcus aureus Стафилокиназа (SAK) Иммуноглобулин Расщепляет иммуноглобулины
Staphylococcus aureus Стафилококковый ингибитор системы CЗ-конвертазы C3b2a, C3bBb Ингибирует активность конвертазы
комплемента (SCIN)
Система комплемента и врожденный иммунитет 91

ми систему комплемента, в частности C4ВР и фактор H. Напри­


мер, грамотрицательный патоген Neisseria meningitidis продуциру­
ет белок, связывающий фактор H (fHbp), который рекрутирует
фактор H {см. подраздел 2.10), и периферический белок мембраны
РогА, который связывается с C4ВР. Рекрутируя фактор H и C4ВР
к своей мембране, патоген способен инактивировать C3b, откла­
дывающийся на поверхности патогена, и таким образом избегать
последствий активации системы комплемента.
Система комплемента играет важную роль в защите против ви­
дов Neisseria. Дефицит различных компонентов системы компле­
мента ассоциируется с повышенной чувствительностью к этому
патогену.
Другая стратегия, используемая патогенами, — секреция бел­
ков, напрямую ингибирующих компоненты системы комплемен­
та. Грамположительная бактерия Staphylococcus aureus использу­
ет различные варианты этой стратегии. Стафилококковый бе­
лок A (staphylococcal protein A, Spa) связывается с константной
областью иммуноглобулина и мешает привлечению и актива­
ции C1. Такое специфическое связывание использовали ранее в
биохимических методиках при очистке антител. Стафилокина-
за (staphylococcus aureus kinase, SAK) расщепляет иммуногло­
булины, связанные с мембраной патогена, что предотвращает ак­
тивацию системы комплемента и уклонение от фагоцитоза. Ста­
филококковый ингибитор системы комплемента (staphylococcal
complement inhibitor, SCIN) связывается с C3-конвертазой C4b2a
классического пути активации и C3-конвертазой C3bBb альтерна­
тивного пути активации, что тормозит их активность. Другие эта­
пы активации системы комплемента, включая образование C5-
конвертазы, тормозят белки, продуцируемые этими и другими па­
тогенами.
Регуляция системы комплемента будет рассмотрена в главе 13
при обсуждении случаев ослабления иммунной защиты или ее из­
бегания патогенами.

Заключение
Система комплемента — один из ведущих механизмов, при кото­
ром распознавание патогена переходит в эффективную защиту ор­
ганизма от первичной инфекции. Система комплемента является
системой белков плазмы, которая может быть активирована непо­
средственно патогенами или опосредованно антителами, связан­
ными с патогенами, что приводит к каскаду реакций на поверхно­
сти патогенов, в результате которого образуются активные компо­
ненты с различными эффекторными функциями. Существует три
пути активации системы комплемента: (1) классический путь, ко­
торый запускают непосредственно антитела, связанные с поверх­
ностью патогена; (2) альтернативный путь, который запускается
спонтанно при отложении C3 на поверхности микроорганизмов,
усиливаемый пропердином и поддерживающий петлю амплифи­
кации для классического и лектинового путей; (3) лектиновый
путь, запускаемый паттернраспознающими рецепторами MBL и
фиколинами.
Ранние этапы всех этих путей представляют собой последова­
тельные реакции расщепления, когда большой фрагмент ковалент­
но связывается с поверхностью патогена и участвует в активации
следующего компонента системы комплемента. Пути конвергиру­
92 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

ют на процессе образования C3-конвертазы, которая расщепляет


C3 с образованием активного фрагмента C3b. Связывание боль­
шого количества молекул C3b с патогеном является центральным
событием в активации системы комплемента. Связанные компо­
ненты системы комплемента, особенно фрагменты C3b и его неак­
тивные формы, распознаются специфическими рецепторами для
компонентов системы комплемента на фагоцитах, которые погло­
щают патогены, опсонизированные C3b и его неактивными фор­
мами. Малые фрагменты после расщепления C3 и C5 действуют
на специфические тримерные рецепторы, связанные с C-белком,
для привлечения к очагу инфекции таких фагоцитов, как нейтро­
филы. Все эти процессы вместе обеспечивают захват и разрушение
патогена фагоцитами.
Молекулы C3b, которые связывают C3-конвертазу, сами запу­
скают поздние этапы, связывая C5 и таким образом делая его до­
ступным для расщепления C2а или Bb. Большой фрагмент C5b за­
пускает сборку мембраноатакующего комплекса, что может при­
водить к лизису определенных патогенов. Система растворимых
и связанных с мембраной белков, регулирующих систему ком­
племента, действует как ограничитель активации системы ком­
племента на клетках макроорганизма. Это предотвращает их по­
вреждение в результате случайного связывания активированных
компонентов системы комплемента с клетками макроорганизма
или спонтанной активации системы комплемента в плазме. Мно­
гие патогены продуцируют различные растворимые и связанные
с мембраной белки, которые могут препятствовать активации си­
стемы комплемента и способствовать инфицированию макроорга­
низма микроорганизмами.

РЕЗЮМЕ К ГЛАВЕ 2
В этой главе описаны предсуществующие основные компоненты
врожденного иммунитета. Устойчивым барьером, защищающим
от проникновения патогенов, являются поверхности эпителия ма­
кроорганизма, на которых есть специальные образования — рес­
нички, различные антимикробные молекулы и слизь.
Система комплемента — специализированная система, объеди­
няющая непосредственное распознавание микроорганизмов и ком­
плексную эффекторную систему Из трех путей, по которым может
осуществляться активация системы комплемента, два (лектиновый
и альтернативный) относятся к врожденному иммунитету. Лекти­
новый путь основан на паттернраспознающих рецепторах, кото­
рые выявляют мембраны микроорганизмов, тогда как альтернатив­
ный путь — на спонтанной активации системы комплемента, кото­
рая подавляется молекулами, экспрессируемыми на собственных
клетках макроорганизма. Главное в процессе активации системы
комплемента — накопление C3b на мембранах патогенов. Патоге­
ны распознаются рецепторами для компонентов системы компле­
мента на фагоцитах, что инициирует выведение патогенов клетка­
ми, привлеченными к очагу инфекции с помощью C3а и C5а. Бо­
лее того, C5b активирует мембраноатакующий комплекс, который
способен напрямую лизировать некоторые патогены. Каскад реак­
ций системы комплемента подвергается регуляции, предотвраща­
ющей ее воздействие на собственные ткани организма. Генетиче­
ские вариации регуляции могут приводить к развитию аутоиммун­
ных синдромов и возрастному повреждению тканей.
Литература 93

Литература к подразделам Fujita, T. Evolution of the lectin-complement pathway and its role in innate im­
munity. Nat. Rev. Immunol. 2002,2:346-353.
Gal, P., Harmat, V., Kocsis, A., Bian, T., Barna, L, Ambrus, G., Vegh, B, Bal-
2.1 czer, J, Sim, R.B., Naray-Szabo, G., et al. A true autoactivating enzyme. Structur­
al insight into mannose-binding lectin-associated serine protease-2 activations. J.
Kauffmann, S.H.E., Sher, A., Ahmed, R. Immunology of Infectious Diseases.
Biol. Chem. 2005, 280:33435-33444.
Washington, DC: ASM Press, 2002.
Heja, D., Kocsis, A., Dobo, J., Szilagyi, K., Szasz, R„ Zavodszky, P„ Pal, G.,
Mandell, G.L., Bennett, J.E., Dolin, R. (eds). Principles and Practice of Infec­
Gal, P. Revised mechanism of complement lectin-pathway activation revealing the
tious Diseases, 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 1995.
role of serine protease MASP-1 as the exclusive activator of MASP-2. Proc. Natl
Acad. Sci. USA 2012,109:10498-10503.
Wright, J.R. Immunoregulatory functions of surfactant proteins. Nat. Rev. Im­
2.2 munol. 2005, 5:58-68.

Gallo, R.L., Hooper, L.V. Epithelial antimicrobial defense of the skin and intes­
tine. Nat. Rev. Immunol. 2012,12:503-516.
2.7

McGrath, F.D., Brouwer, M.C., Arlaud, G.J., Daha, M.R., Hack, C.E., Roos, A.
2.3 Evidence that complement protein C1q interacts with C-reactive protein through its
globular head region. J. Immunol. 2006,176:2950—2957.
Gorbach, S.L., Bartlett, J.G., Blacklow, N.R. (eds). Infectious Diseases, 3rd ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
Hornef, M.W., Wick, M.J., Rhen, M., Normark, S. Bacterial strategies for
2.8
overcoming host innate and adaptive immune responses. Nat. Immunol. 2002,
3:1033-1040.
Cicardi, M., Bergamaschini, L, Cugno, M., Beretta, A., Zingale, L.C, Colom­
bo, M, Agostoni, A. Pathogenetic and clinical aspects of C1 inhibitor deficiency.
Immunobiology 1998,199:366-376.
2.4

Cash, H.L., Whitham, C.V., Behrendt, C.L., Hooper, LH. Symbiotic bacteria di­
2.9
rect expression of an intestinal bactericidal lectin. Science 2006,313:1126-1130.
De Smet, K, Contreras, R. Human antimicrobial peptides: defensins, catheli­
Fijen, C.A., van den Bogaard, R, Schipper, M, Mannens, M., Schlesinger, M.,
cidins and histatins. Biotechnol. Lett. 2005,27:1337-1347.
Nordin, F.G., Dankert, J., Daha, M.R., Sjoholm, A.G., Truedsson, L, et al. Proper­
Ganz, T. Defensins: antimicrobial peptides of innate immunity. Nat. Rev. Im­
din deficiency: molecular basis and disease association. Mol. Immunol. 1999,
munol. 2003, 3:710-720.
36:863-867.
Mukherjee, S., Zheng, H., Derebe, M.G., Callenberg, K.M., Partch, C.L., Rol­
Kemper, C., Hourcade, D.E. Properdin: new roles in pattern recognition and
lins, D., Propheter, D.C., Rizo, J., Grabe, M., Jiang, Q.X, Hooper, L.V. Antibac­
target clearance. Mol. Immunol. 2008,45:4048-4056.
terial membrane attack by a pore-forming intestinal C-type lectin. Nature 2014,
Spitzer, D., Mitchell, L.M., Atkinson, J.P., Hourcade, D.E. Properdin can initi­
505:103-107.
ate complement activation by binding specific target surfaces and providing a plat­
Zanetti, M. The role of cathelicidins in the innate host defense of mammals.
form for de novo convertase assembly. J. Immunol. 2007,179:2600-2608.
Curr. Issues Mol. Biol. 2005,7:179-196.
Xu, Y., Narayana, S.V., Volanakis, J.E. Structural biology of the alternative
pathway convertase. Immunol. Rev. 2001,180:123-135.

2.5
2.10
Gros, P., Milder, F.J., Janssen, B.J. Complement driven by conformational
changes. Nat. Rev. Immunol. 2008,8:48-58.
Golay, J., Zaffaroni, L, Vaccari, T, Lazzari, M., Borleri, G.M., Bernasconi, S.,
Janssen, B.J., Christodoulidou, A., McCarthy, A., Lambris, J.D., Gros, P.
Tedesco, F, Rambaldi, A., Introna, M. Biologic response of В lymphoma cells to
Structure of C3b reveals conformational changes that underlie complement activi­
anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in vitro: CD55 and CD59 regulate com­
ty. Nature 2006,444:213-216.
plement-mediated cell lysis. Blood 2000, 95:3900-3908.
Janssen, B.J., Huizinga, E.G., Raaijmakers, H.C., Roos, A, Daha, M.R., Nils-
Spiller, O.B., Criado-Garcia, 0, Rodriguez De Cordoba, S., Morgan, B.P. Cy­
son-Ekdahl, K, Nilsson, B, Gros, P. Structures of complement component C3 pro­
tokine-mediated up-regulation of CD55 and CD59 protects human hepatoma cells
vide insights into the function and evolution of immunity. Nature 2005, 437:505—
from complement attack. Clin. Exp. Immunol. 2000,121:234-241.
511.
Varsano, S., Frolkis, I., Rashkovsky, L, Ophir, D., Fishelson, Z. Protec­
tion of human nasal respiratory epithelium from complement-mediated lysis by
cell-membrane regulators of complement activation. Am. J. Respir. Cell Mol. Bi­
2.6 ol. 1996,15:731-737.

Bohlson, S.S., Fraser, D.A., Tenner, A.J. Complement proteins C1q and MBL
are pattern recognition molecules that signal immediate and long-term protective
immune functions. Mol. Immunol. 2007,44:33-43.
94 Глава 2 Врожденный иммунитет — первая линия защиты

Parker, C.L, Sodetz, J.M. Role of the human C8 subunits in complement-me­


2.11 diated bacterial killing: evidence that C8y is not essential. Mol. Immunol. 2002,
39:453-458.
Fujita, T. Evolution of the lecti п-complement pathway and its role in innate
Scibek, J.J, Plumb, M.E, Sodetz, J.M. Binding of human complement C8
immunity. Nat. Rev. Immunol. 2002,2:346-353. to C9: role of the N-terminal modules in the C8oc subunit. Biochemistry 2002,
41:14546-14551.
Zhang, H, Song, L, Li, C, Zhao, J., Wang, H, Gao, Q„ Xu, W. Molecular
cloning and characterization of a thioester-containing protein from Zhikong scallop
Chlamys farreri. Mol. Immunol. 2007,44:3492-3500.
2.16

Ambati, J, Atkinson, J.P, Gelfand, B.D. Immunology of age-related macular


2.12
degeneration. Nat. Rev. Immunol. 2013,13:438-451.
Atkinson, J.P, Goodship, Т.Н. Complement factor H and the hemolytic uremic
Rawal, N, Pangburn, M.K. Structure/function of C5 convertases of
syndrome. J. Exp. Med. 2007,204:1245-1248.
complement. Int. Immunopharmacol. 2001,1:415-422.
Jiang, H, Wagner, E, Zhang, H, Frank, M.M. Complement 1 inhibitor is a reg­
ulator of the alternative complement pathway. J. Exp. Med. 2001,194:1609-1616.
Miwa, T, Zhou, L, Hilliard, B, Molina, H, Song, W.C. Crry, but not CD59 and
2.13 DAF, is indispensable for murine erythrocyte protection in vivo from spontaneous
complement attack. Blood 2002,99:3707-3716.
Gasque, P. Complement: a unique innate immune sensor for danger signals. Singhrao, S.K, Neal, J.W, Rushmere, N.K, Morgan, B.P, Gasque, P. Spon­
Mol. Immunol. 2004,41:1089-1098. taneous classical pathway activation and deficiency of membrane regulators render
Helmy, K.Y., Katschke, K.J, Jr., Gorgani, N.N., Kljavin, N.M, Elliott, J.M, human neurons susceptible to complement lysis. Am. J. Pathol. 2000,157:905-
Diehl, L, Scales, S.J, Ghilardi, N, van Lookeren Campagne, M. CRIg: a macro­ 918.
phage complement receptor required for phagocytosis of circulating pathogens. Smith, G.P, Smith, R.A. Membrane-targeted complement inhibitors. Mol. Im­
Cell 2006,124:915-927. munol. 2001,38:249-255.
Spencer, K.L., Hauser, M.A, Olson, L.M., Schmidt, S, Scott, W.K, Gallins,
P, Agarwal, A, Postel, E.A, Pericak-Vance, M.A, Haines, J.L. Protective effect of
complement factor В and complement component 2 variants in age-related macu­
2.14 lar degeneration. Hum. Mol. Genet. 2007,16:1986-1992.
Spencer, K.L, Olson, L.M, Anderson, B.M, Schnetz-Boutaud, N, Scott,
Barnum, S.R. C4a: an anaphylatoxin in name only. J. Innate Immun. 2015, W.K, Gallins, P, Agarwal, A, Postel, E.A, Pericak-Vance, M.A, Haines, J.L C3
7:333-9. R102G polymorphism increases risk of age-related macular degeneration. Hum.
Kohl, J. Anaphylatoxins and infectious and noninfectious inflammatory dis­ Mol. Genet. 2008,17:1821-1824.
eases. Mol. Immunol. 2001,38:175-187.
Schraufstatter, LU, Trieu, K, Sikora, L, Sriramarao, P, DiScipio, R. Com­
plement C3a and C5a induce different signal transduction cascades in endothelial
cells. J. Immunol. 2002,169:2102-2110. 2.17

Blom, A.M, Rytkonen, A, Vasquez, P, Lindahl, G, Dahlback, B, Jonsson,


A.B. A novel interaction between type IV pili of Neisseria gonorrhoeae and the hu­
2.15 man complement regulator C4B-binding protein. J. Immunol. 2001, 166:6764—
6770.
Hadders, M.A, Beringer, D.X, Gros, P. Structure of C8a-MACPF reveals Serruto, D, Rappuoli, R, Scarselli, M, Gros, P, van Strijp, J.A. Molecular
mechanism of membrane attack in complement immune defense. Science 2007, mechanisms of complement evasion: learning from staphylococci and meningo­
317:1552-1554. cocci. Nat. Rev. Microbiol. 2010,8:393-399.
Индуцированные
врожденные иммунные
ответы 3
В главе 2 мы рассмотрели механизмы врожденного иммунитета — В ЭТОЙ ГЛАВЕ
эпителиальные барьеры, секретируемые антимикробные пептиды и Распознавание патоген-
систему комплемента, которые действуют немедленно после взаи­ ассоциированных молекулярных
модействия с микроорганизмами, защищая макроорганизм от ин­ паттернов клетками врожденного
фекции. Также мы рассмотрели фагоциты, которые располагаются иммунитета
под эпителиальными барьерами и способны поглощать и перевари­
Индуцированные врожденные
вать микроорганизмы, связанные компонентами системы компле­ иммунные ответы на инфекцию
мента, для разрушения. Эти фагоциты инициируют следующую фа­
зу врожденного иммунного ответа, во время которой активируется
воспалительный ответ, что приводит к привлечению новых фаго­
цитов и циркулирующих эффекторных молекул в очаг инфекции.
В этой главе мы рассмотрим, как фагоциты врожденного им­
мунитета обнаруживают микроорганизмы или вызванное ими по­
вреждение клеток, уничтожают эти патогены и способствуют вос­
палительному ответу, продуцируя цитокины и хемокины (хе­
моаттрактанты). Также рассмотрим другие клетки врожденного
иммунитета — множество специализированных врожденных лим­
фоидных клеток (innate lymphoid cells, ILC), включая нормальные,
или натуральные, киллерные клетки (natural killer cells, NK-клет-
ки), участвующие во врожденном иммунном ответе на вирусы и
другие внутриклеточные патогены. На этой стадии инфекционного
процесса дендритные клетки инициируют адаптивный иммунный
ответ, и, если инфекция не элиминируется после врожденного им­
мунного ответа, начинается развернутый иммунный ответ.

Распознавание патоген-ассоциированных
молекулярных паттернов клетками
врожденного иммунитета
Долгое время высоко оценивали значимость вклада адаптивного
иммунитета в распознавании антигена, тогда как участие факто­
ров врожденного иммунитета в распознавании антигена было от­
крыто не так давно, в 1990-х гг. Первоначально распознавание ан­
тигена факторами врожденного иммунитета рассматривали как
распознавание ограниченного количества некоторых патоген-ас­
социированных молекулярных паттернов (pathogen-associated
molecular patterns, РАМР) (см. главу 2). В последние годы в свя­
зи с открытием большого количества рецепторов врожденного им­
мунитета, способных распознавать некоторые близкородственные
молекулы, мы подошли к осознанию того, что существуют гораздо
более широкие возможности распознавания антигена факторами
врожденного иммунитета, чем предполагалось ранее.
95
96 Глава 3 Индуцированные врожденные иммунные ответы

В первом разделе этой главы рассмотрены клеточные рецепто­


ры, которые «узнают» патогены и инициируют клеточно-опосре­
дованный врожденный иммунный ответ. Консервативные моле­
кулярные паттерны презентируются многими микроорганизма­
ми, но отсутствуют на собственных клетках организма-хозяина.
На макрофагах, нейтрофилах и дендритных клетках экспрессиру­
ются паттернраспознающие рецепторы (pattern recognition recep­
tors, PRR) врожденного иммунитета, которые похожи на такие се­
кретируемые молекулы, как фиколины и гистатины (см. главу 2).
Общие характеристики этих рецепторов контрастируют с рецеп­
торами для антигенов адаптивного иммунитета (табл. 3.1).
Существует другая теория: макроорганизм вырабатывает ауто­
генные молекулы, что сигнализирует о внутриклеточной инфек­
ции, повреждении, стрессе или трансформации. Такие индикатор­
ные молекулы назвали молекулярными паттернами, ассоцииро­
ванными с повреждением (damage-associated molecular patterns,
DAMP). DAMP могут распознаваться некоторыми рецепторами
врожденного иммунитета, а отдельные DAMP могут быть распоз­
наны рецепторами, участвующими в распознавании патогенов, на­
пример Toll-подобными рецепторами (Toll-like receptors, TLR).
Координация врожденного иммунного ответа реализуется че­
рез информацию, полученную от разных типов рецепторов. PRR
можно подразделить на 4 основные группы по расположению и
функциям: (1) растворимые рецепторы в сыворотке, например
фиколины и гистатины (см. главу 2); (2) мембраносвязанные фа­
гоцитарные рецепторы; (3) мембраносвязанные сигнальные ре­
цепторы; (4) цитоплазматические сигнальные рецепторы.
Фагоцитарные рецепторы в основном сигнализируют о фаго­
цитозе микроорганизмов, которых они распознали. Разнообразная
группа рецепторов, включая рецепторы для хемокинов, помогает
клеткам обнаружить очаг инфекции, и другие рецепторы, вклю­
чая PRR и рецепторы для цитокинов, могут контролировать ак­
тивность эффекторных молекул в очаге инфекции.
В этом разделе главы мы сначала рассмотрим свойства фаго­
цитарных рецепторов и сигнальных рецепторов, которые активи­
руют механизмы уничтожения микроорганизмов фагоцитами. Да-

ТАБЛИЦА 3.1 Сравнение характеристик рецепторов распознавания врожденного иммунитета и адаптивного иммунитета
Характеристика рецептора Врожденный иммунитет Адаптивный иммунитет
Специфичность, унаследованная в геноме Да Нет
Экспрессируется всеми клетками определенного типа (например, макрофагами) Вариабельно Нет
Запускает немедленный иммунный ответ Да Нет
Распознает различные классы патогенов Да Нет
Взаимодействует с некоторыми молекулярными структурами определенного типа Да Нет
Закодирован в нескольких сегментах гена Нет Да
Необходима реаранжировка гена Нет Да
Клональное распределение Нет Да
Способность различать даже близкородственные молекулярные структуры Да Да
Примечание. Врожденный иммунитет использует зародышевые кодированные рецепторы, тогда как адаптивный иммунитет использует рецепторы для анти­
генов уникальной специфичности, образованные из неполных сегментов генов во время развития лимфоцитов. Рецепторы для антигенов адаптивного им­
мунитета клонируются в отдельных лимфоцитах и их потомстве. Рецепторы для антигенов врожденного иммунитета экспрессируются, как правило, не кло­
нально, т.е. во всех клетках данного типа. Однако NK-клетки экспрессируют различные комбинации рецепторов NK-клеток из нескольких семейств, в резуль­
тате NK-клетки отличаются друг от друга. Конкретный рецептор NK-клетки не может быть экспрессирован на всех NK-клетках.
Распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов клетками врожденного иммунитета 97

лее будет представлена эволюционно древняя система распозна­


вания патогенов и передачи сигнала от TLR (первая из описанных
врожденных сенсорных систем) и несколько ранее изученных си­
стем, которые распознают внутриклеточные инфекции путем об­
наружения компонентов клеточной стенки клетки патогена, чу­
жих РНК или ДНК.

3.1 После проникновения в ткани большинство


микроорганизмов распознается, поглощается
и уничтожается фагоцитами

Если микроорганизм проникает через эпителиальный барьер и на­


чинает в макроорганизме размножаться, то в большинстве случа­
ев микроорганизм немедленно распознается резидентными фаго­
цитами.
Основные классы фагоцитов врожденного иммунитета — ма­
крофаги, моноциты, гранулоциты и дендритные клетки. Макро­
фаги — главная резидентная популяция фагоцитов в большинстве
тканей. Макрофаги могут образовываться либо из клеток-предше­
ственников, которые могут заселять ткани во время развития эм­
бриона и затем самообновляться в течение жизни, или из циркули­
рующих моноцитов. Исследования показывают, что клетки-пред­
шественники возникают либо из печени плода, либо из желточного
мешка, либо из эмбрионального участка рядом с дорсальной аор­
той, названного аорта-гонад-мезонефрос (aorta-gonad-mesone-
phos, AGM). Однако это еще обсуждается. Макрофаги определя­
ются в больших количествах в соединительной ткани: например,
в субмукозальном слое желудочно-кишечного тракта, в субмуко­
зальном слое бронхов и в интерстиции легких (ткань и межкле­
точное пространство вокруг альвеол), в альвеолах, вдоль некото­
рых сосудов в печени и во всей селезенке, где уничтожают старею­
щие клетки крови. Исторически макрофагам в различных тканях
давали разные названия, например клетки микроглии (в нервной
ткани), клетки Купфера (в печени). Самообновление этих двух
типов клеток зависит от цитокина, названного интерлейкин 34 (in­
terleukin 34, IL-34), который продуцируется этими тканями и дей­
ствует на те же рецепторы, что и макрофагально-колониестиму­
лирующий фактор (macrophage-colony stimulating factor, M-CSF).
В течение инфекции или воспаления макрофаги также мо­
гут образовываться из моноцитов, которые выходят из кровото­
ка в ткани. Моноциты у мышей и человека развиваются в кост­
ном мозге и циркулируют в крови в виде двух главных популяций.
У человека 90% моноцитов — это «классические» моноциты, экс­
прессирующие CD 14, который является корецептором для PRR.
Функция «классических» моноцитов во время инфекции — по­
пасть в ткани и дифференцироваться в активированные моноци­
ты воспаления или макрофаги. У мышей популяция «классиче­
ских» моноцитов экспрессирует высокие уровни поверхностного
маркера Ly6C. Малочисленная популяция моноцитов — «патру­
лирующие» моноциты, которые двигаются вдоль стенки сосуда,
а не свободно циркулируют. У человека «патрулирующие» моно­
циты экспрессируют CD14 и CD16, а также подвид Fc-рецепто-
ра FcyRIII (см. подраздел 10.21). Предполагается, что эти рецеп­
торы необходимы для идентификации повреждения эндотелия, но
не для дифференцировки в тканевые макрофаги. У мышей эти ма­
крофаги экспрессируют высокий уровень Ly6C.
98 Глава 3 Индуцированные врожденные иммунные ответы

Гранулоциты включают нейтрофилы, эозинофилы и базофи­


лы. Из них нейтрофилы обладают наибольшей фагоцитарной ак­
тивностью и являются клетками, которые в наибольшей степе­
ни вовлечены во врожденный иммунный ответ на инфекционные
агенты. Нейтрофилы являются короткоживущими клетками, ко­
торых много в крови, но мало в нормальных тканях. Гранулоциты
также называют полиморфноядерными лейкоцитами (PolyMor-
phoNuclear cells, PMN).
Макрофаги и гранулоциты играют важную роль во врожденном
иммунитете, поскольку могут распознавать, поглощать и уничто­
жать многие патогены без помощи адаптивного иммунитета. Фа­
гоциты, которые уничтожают поступающие патогены, представля­
ют собой древний механизм врожденного иммунитета, поскольку
обнаруживаются как у беспозвоночных, так и у позвоночных жи­
вотных.
Незрелые дендритные клетки находятся в периферических
лимфоидных органах и в тканях. Существует два основных функ­
циональных типа дендритных клеток: обычные, или классиче­
ские, дендритные клетки (conventional or classical dendritic cells,
eDC) и плазмоцитоидные дендритные клетки (plasmacytoid den­
dritic cells, pDC). Оба типа клеток возникают из клеток-предше­
ственников в костном мозге, которые образуются в основном из
клеток миелоидного ряда и мигрируют с кровотоком в ткани всего
тела и в периферические лимфоидные органы. Дендритные клет­
ки тоже поглощают и разрушают микроорганизмы, но путем не­
прямого их уничтожения, в отличие от макрофагов и нейтрофи­
лов. Основная роль обычных дендритных клеток заключается в
обработке поглощенных микроорганизмов с целью получения
пептидных антигенов, которые могут активировать T-лимфоци­
ты и индуцировать адаптивный иммунный ответ. Обычные ден­
дритные клетки в ответ на распознавание микроорганизмов также
продуцируют цитокины, которые активируют другие типы клеток
против инфекции. Таким образом, обычные дендритные клетки
выступают в качестве «моста» между врожденным иммунитетом и
адаптивным иммунитетом. Плазмоцитоидные дендритные клетки
являются основными производителями класса цитокинов, извест­
ных как интерфероны типа I или противовирусные интерфероны,
и считаются факторами врожденного иммунитета (см. далее).
Поскольку большинство микроорганизмов попадают в макро­
организм через слизистые оболочки кишечника и дыхательной
системы, кожу или урогенитальный тракт, макрофаги в подсли­
зистых оболочках являются первыми клетками, которые сталки­
ваются с большинством патогенов. Вскоре в очаг инфекции ми­
грируют большее количество нейтрофилов. Макрофаги и нейтро­
филы распознают патогены с помощью мембранных рецепторов,
которые могут отличать поверхностные молекулы патогенов от
молекул макроорганизма. Макрофаги и нейтрофилы обладают
определенными свойствами и выполняют специфические функ­
ции во врожденном иммунном ответе.
Процесс фагоцитоза инициируется, когда определенные ре­
цепторы на поверхности клеток, обычно на макрофагах, нейтро­
филах или дендритных клетках, взаимодействуют с поверхностью
патогена. Связанный патоген сначала окружается плазматиче­
ской мембраной фагоцита, затем образуется везикула, называе­
мая фагосомой. Фагосома сливается с одной или несколькими
лизосомами для образования фаголизосомы, в которую высво­
Распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов клетками врожденного иммунитета 99

бождается содержание лизосом. В фаголизосоме находятся анти­


микробные пептиды и ферменты, среда в фаголизосоме кислая.
Содержимое фаголизосомы подвергается ферментативным про­
цессам, а также действию высокореактивных супероксидов и ра­
дикалов оксида азота, которые совместно уничтожают микроор­
ганизмы (см. табл. 3.1).
Нейтрофилы являются высокоспециализированными клетка­
ми, которые уничтожают микроорганизмы. Нейтрофилы содер­
жат в цитоплазме первичные и вторичные гранулы (см. подраздел
2.4)
. Эти гранулы сливаются с фагосомами, высвобождая допол­
нительные ферменты и антимикробные пептиды, которые взаи­
модействуют с микроорганизмом. Существует другой процесс, по­
средством которого внеклеточный материал, включая микробный,
может попасть в эндосомальный компартмент клеток и дегради­
ровать, — рецептор-опосредованный эндоцитоз, который не огра­
ничивается фагоцитами. Дендритные клетки и другие фагоциты
могут также поглощать патогены с помощью неспецифического
процесса, называемого макропиноцитозом, при котором внутрь
клетки поступает большое количество внеклеточной жидкости и
ее содержимое.
Макрофаги и нейтрофилы конститутивно экспрессируют на
клеточной поверхности рецепторы, которые стимулируют фагоци­
тоз и внутриклеточное уничтожение связанных с ними микроорга­
низмов, хотя некоторые рецепторы также сигнализируют о других
путях инициации таких реакций, как продукция цитокинов. Эти
рецепторы включают несколько представителей семейства лек­
тинов C-типа (рис. 3.1). Например, дектин-1 в большом количе­
стве экспрессируется макрофагами и нейтрофилами и распознает
р-1,3-связанные глюканы (например, глюкозу), которые являют­
ся общими компонентами стенок клеток, например грибов. Ден­
дритные клетки тоже экспрессируют дектин-1, а также несколь­
ко других лектинов C-типа (см. главу 9), которые захватывают па­
тогены для обработки и представления антигена. Другой лектин
C-типа, рецептор для маннозы (mannose receptor, MR), экспрес­
сируемый макрофагами и дендритными клетками, распознает раз­
личные маннозилированные лиганды, в том числе некоторые из
присутствующих на грибах, бактериях и вирусах. Ранее предпо-

Рис. 3.1 Макрофаги экспрессируют рецепторы, позволяющие поглощать


микроорганизмы путем фагоцитоза. (А) Макрофаги, находящиеся в тканях по
всему телу, относятся к числу первых клеток, которые встречаются с патогенами
и реагируют на них. Макрофаги имеют на клеточной поверхности рецепторы,
которые связываются с различными молекулами на микроорганизмах, в частности
с углеводами и липидами, и вызывают фагоцитоз связанного материала. (Б)
Рецептор для β-глюкана (дектин-1) является членом семейства лектинов C-типа
и образован вокруг одного лектинового домена C-типа (CTLD). Лектины в
целом основаны на углеводраспознающем домене. Макрофагальный рецептор
для маннозы содержит много CTLD, фибронектин-подобный домен и богатый
цистеином участком на его аминоконце. Рецепторы-«мусорщики» класса A (SR-A),
например MARCO (macrophage receptor with a collagenous structure), состоят из
коллагеноподобных доменов и образуют тримеры. CD36 является рецептором-
«мусорщиком» класса B (SR-B), распознающим и интернализирующим липиды.
Различные рецепторы для компонентов системы комплемента связывают и
интернализуют покрытые ими бактерии. (В) Фагоцитоз связанного с рецептором
материала происходит в фагосомах, которые сливаются внутри клетки с
лизосомами с образованием подкисленной фаголизосомы, где поглощенный
материал разрушается лизосомными гидролазами.
100 Глава 3 Индуцированные врожденные иммунные ответы

лагали, что рецептор для маннозы играет важную роль в устойчи­


вости к инфицированию микроорганизмами. Однако эксперимен­
ты с мышами, у которых этот рецептор отсутствует, не подтверди­
ли эту гипотезу Считается, что рецептор для маннозы макрофагов
функционирует в основном как «клиренс»-рецептор для таких
гликопротеинов организма-хозяина, как p-глюкуронидаза и лизо­
сомальные гидролазы, которые имеют маннозосодержащие угле­
водные боковые цепи и внеклеточные концентрации которых по­
вышаются во время воспаления.
Второй тип рецепторов на макрофагах называют рецептора-
ми-«мусорщиками» (scavenger receptor, SR). Они распознают раз­
личные анионные полимеры и ацетилированные липопротеины
низкой плотности. Эти рецепторы являются структурно гетеро­
генными, состоящими по меньшей мере из шести различных моле­
кулярных семейств. SR класса А представляют собой мембранные
белки, состоящие из тримеров коллагеноподобных доменов (см.
рис. 3.1). К этому классу рецепторов относятся SR-A I, SR-A II
и рецептор макрофагов с коллагеновой структурой (macrophage
receptor with a collagenous structure, MARCO), которые связыва­
ют различные компоненты клеточной стенки бактерии и помога­
ют их захватить (хотя основа их специфичности плохо изучена).
SR класса В связывают липопротеины высокой плотности и усва­
ивают липиды. Одним из таких рецепторов является CD36, кото­
рый связывает многие лиганды, включая жирные кислоты с длин­
ной цепью.
Третий тип рецепторов, имеющих решающее значение для фа­
гоцитоза макрофагами и нейтрофилами, — рецепторы для ком­
понентов системы комплемента и Fc-рецепторы (см. главы 1, 2).
Эти рецепторы связываются с клетками, покрытыми компонента­
ми системы комплемента, или с антителами, связанными с поверх­
ностью микроорганизмов, что облегчает их фагоцитоз.

3.2 Распознавание микроорганизмов с помощью


G-белок-связанных рецепторов на фагоцитах
связывают с повышенной эффективностью
внутриклеточного уничтожения

Фагоцитоз микроорганизмов макрофагами и нейтрофилами обыч­


но приводит к гибели микроорганизмов внутри фагоцита. Помимо
рецепторов, участвующих в фагоцитозе, макрофаги и нейтрофилы
имеют рецепторы, которые сигнализируют об активации уничто­
жения микроорганизмов. Эти рецепторы относятся к эволюцион­
но-древнему семейству G-белок-связанных рецепторов (G-pro-
tein-coupled receptors, GPCR), которые имеют 7 трансмембран­
ных сегментов. Члены этого семейства рецепторов играют важную
роль в функционировании иммунной системы, поскольку они
инициируют ответ с помощью анафилатоксинов, например фраг­
мента компонента системы комплемента C5а (см. подраздел 2.14),
и многих хемокинов, способствующих миграции фагоцитов в очаг
инфекции и воспалению.
Рецептор для fMet-Leu-Phe (fMLF) — это G-белок-связанный
рецептор, определяющий присутствие бактерий по уникальной
последовательности бактериальных полипептидов. Синтез бел­
ка в бактериях обычно начинается с остатка N-формилметиони-
на (fMet) — аминокислоты, присутствующей у прокариотах, но не
у эукариот. Рецептор для fMLF назван в соответствии со струк­
Распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов клетками врожденного иммунитета 101

турой трипептид формил-метионил-лейцилфенилаланин, к ко­


торому имеет высокое сродство, хотя также связывает и другие
пептидные мотивы. Бактериальные полипептиды, связывающие­
ся с этим рецептором, активируют внутриклеточные сигнальные
пути, которые направляют клетку в область, где наиболее сосредо­
точены эти бактериальные полипептиды. Передача сигнала через
рецептор для fMLF также индуцирует продукцию в фаголизосо­
ме микробицидных реактивных форм кислорода (reactive oxygen
species, ROS). Рецептор для C5а распознает малый фрагмент C5,
образуемый при инициации классического пути (обычно присут­
ствием микроорганизмов) или лектинового пути активации систе­
мы комплемента (см. подраздел 2.14), и имеет сигнальный путь,
схожий с сигнальным путем рецептора для fMLF. Таким образом,
стимуляция рецепторов для C5а и рецепторов для fMLF направит
моноциты и нейтрофилы к очагу инфекции и приведет к усиле­
нию антимикробной активности. Эти реакции клеток могут быть
активированы в результате непосредственного обнаружения уни­
кальных продуктов бактерий или посредством таких мессендже­
ров, как C5а, которые указывают на раннее распознавание микро­
организма.
G-белок-связанные рецепторы названы так потому, что связы­
вание лиганда активирует представитель класса внутриклеточ­
ных GTP-связывающих белков, называемых G-белками или гете-
ротримерными G-белками и отличающихся от семейства малых
GTP-аз, типичных представителей Ras. G-белок-связанные рецеп­
торы состоят из трех субъединиц: Ga, GP и Gy, из которых а-субъ-
единица похожа на малые GTP-азы (рис. 3.2). Активный G-белок
диссоциирует на два компонента: Ga-субъединицу и комплекс, со­
стоящий из GP- и Gy-субъединиц. Каждый из этих компонентов
может взаимодействовать с другими внутриклеточными сигналь­
ными молекулами для передачи и усиления сигнала. G-белки мо­
гут активировать множество внутриклеточных ферментативных
мишеней, таких как аденилатциклаза, которая продуцирует вто­
ричный мессенджер циклический аденозинмонофосфат (cyclic
adenosine monophosphate, сАМР) и фосфолипазу C, активация ко­
торой приводит к появлению вторичного мессенджера — инози-
тол-1,3,5-трифосфата (inositol 1,3,5-trisphosphate, 1Р3) и к высво­
бождению свободного Са2+.
Передача сигнала с помощью рецепторов для fMLF и рецеп­
торов для C5а влияет на подвижность клеток, метаболизм, экс­
прессию генов и деление клеток путем активации нескольких ма­
лых белков семейства Rho GTP-азы. а-Субъединица активиро­
ванного G-белка опосредованно активирует Rac и Rho, тогда как
Ру-субъединица опосредованно активирует небольшую GTP-азу
Cdc42 (см. рис. 3.2). Активация этих GTP-аз контролируется фак­
торами обмена нуклеотидов гуанина (guanine nucleotide exchange
factors, GEF) (см. рис. 7.3), которые превращают GTP в гуанозин­
дифосфат (guanosine diphosphate, GDP), связанный с GTP-азами.
G-белки, активируемые рецептором для fMLF, активируют белок
GEF — фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат-зависимый об­
менный белок Rac 1 (phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-de-
pendent Rac exchanger 1 protein, PREXI), который может непо­
средственно активировать Rac. Другие белки GEF, включая чле­
нов семейства Vav, которые контролируются другими типами
рецепторов (см. подраздел 7.19), также могут активировать Rac, а
их активность суммируется с активностью fMLF и C5а.
102 Глава 3 Индуцированные врожденные иммунные ответы

Рис. 3.2 G-белок-связанные рецепторы сигнализируют путем связывания с внутриклеточными G-белками. (А) C-бе-
лок-связанные рецепторы (GPCR), такие как рецептор для fMet-Leu-Phe (fMLF) и рецепторы для хемокинов, сигнализиру­
ют через GTP-связывающие белки, известные также как G-белки. В неактивном состоянии α-субъединица G-белка связы­
вает GDP и связана с β- и γ-субъединицами. (Б) Связывание лиганда с рецептором индуцирует конформационное изме­
нение, которое позволяет рецептору взаимодействовать с G-белком, что приводит к высвобождению GDP и связыванию GTP
с помощью α-субъединицы. (В) Связывание GTP инициирует диссоциацию G-белка на α-субъединицу и βγ-субъединицу, ка­
ждая из которых может активировать другие белки на внутренней поверхности мембраны клеток. В случае передачи сигна­
лов от рецепторов для fMLF в макрофагах и нейтрофилах α-субъединица активированного G-белка опосредованно активи­
рует GTP-азы Rac и Rho, тогда как βγ-субъединица опосредованно активирует GTP-азу Cdc42. Действия этих белков приводят
к сборке NADPH-оксидазы, что вызывает респираторный взрыв. Передача сигналов от рецепторов для хемокинов действует
аналогичным путем и активирует хемотаксис. (Г) Инициация ответа прекращается, когда собственная активность GTP-
азы α-субъединицы гидролизует GTP до GDF, а α-субъединица и βγ-субъединица восстанавливаются. Скорость гидролиза GTP
α-субъединицами относительно медленная, а передача сигнала регулируется вспомогательными белками, которые активиру­
ют GTP-азу (не показано), которые ускоряют скорость гидролиза GTP

Активация Rae и Rho помогает увеличить микробицидную спо­


собность макрофагов и нейтрофилов, которые поглощают патоге­
ны. В ответ на захваченные микроорганизмы макрофаги и нейтро­
филы продуцируют различные токсичные продукты, которые по­
могают разрушить микроорганизм (табл. 3.2). Наиболее важными
из них являются антимикробные пептиды (см. подраздел 2.4), ви­
ды реактивного азота, например оксид азота (NO), и виды ROS,
например супероксид (О2_) и пероксид водорода (Н2О2). Оксид
азота образуется с помощью индуцибельной синтазы оксида азо­
та 2 (inducible nitric oxide synthase 2, ÍNOS2), экспрессия которой
индуцируется различными стимулами, включая fMLF.
Для образования ROS необходима активация рецепторов для
fMLF и рецепторов для C5а. Супероксид образуется многокомпо­
нентной, связанной с мембраной NADPH-оксидазой, также на­
зываемой фагоцитарной оксидазой. В нестимулированных фа­
гоцитах этот фермент неактивен, поскольку не содержит всех
субъединиц. Один комплекс субъединиц, а именно цитохром b558
(комплекс, состоящий из р22 и gp91), локализуется в плазматиче­
ских мембранах покоящихся макрофагов и нейтрофилов и появ­
ляется в лизосомах после созревания фаголизосом. Другие субъ­
единицы, а именно р40, р47 и р67, находятся в цитозоле. Акти­
вация фагоцитов способствует соединению цитозольных субъ-
Распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов клетками врожденного иммунитета 103

ТАБЛИЦА 3.2 Бактерицидные агенты, продуцируемые или высвобождаемые фагоцитами после поглощения микроорганизмов
Вид антимикробного механизма Продукты макрофагов Продукты нейтрофилов
Кислотность pH ≈ 3,5-4,0
Токсичность продуктов кислорода Супероксид (O2-), пероксид водорода (H2O2), синглетный кислород (1O2*), гидроксильный радикал (*OH),
гипохлорид (OCl-)
Токсичность оксида азота Оксид азота (NO)
Антимикробные пептиды Кателицидины (пептидпроизводные α-Дефенсины (HNP1-4), β-дефенсин HBD4, кателицидин, азуроци­
эластазы макрофага) дин, белок, повышающий проницаемость мембран бактерий, лакто­
феррицин
Энзимы Лизоцим переваривает клеточные стенки некоторых грамположительных бактерий. Кислотные гидролазы
(например, эластаза и другие протеазы) разлагают поглощенные микроорганизмы
Конкуренты Лактоферрицин (секвестры Fe2+), витамин B12-связывающий белок

Примечание. Большинство бактерицидных агентов токсичны для микроорганизмов и могут действовать непосредственно в фаголизосоме. Бактерицидные
агенты также могут быть секретированы во внеклеточную среду. Многие из этих веществ токсичны для клеток макроорганизма. Другие продукты фагоцитов
захватывают необходимые для микроорганизмов питательные вещества во внеклеточной среде, делая их недоступными для микроорганизмов и таким об­
разом препятствуя их росту. Помимо непосредственного бактериостатического или бактерицидного действия, подкисление лизосом активирует многие кис­
лотные гидролазы, которые ухудшают содержимое фаголизосомы.

единиц со связанным с мембраной цитохромом b558 с образовани­


ем полной функциональной NADPH-оксидазы в мембране фаго­
лизосомы (рис. 3.3). Рецепторы для fMLF и рецепторы для C5а
участвуют в этом процессе, активируя Rae, который обеспечива­
ет движение цитозольных компонентов к мембране для сборки ак­
тивной NADPH-оксидазы.
Реакция NADPH-оксидазы приводит к временному увеличе­
нию потребления кислорода клеткой, что называют респиратор­
ным взрывом. В результате в полости фаголизосомы образуется
супероксид, который с помощью фермента супероксиддисмутазы
(superoxide dismutase, SOD) превращается в Н2О2. Дальнейшие
химические и ферментативные реакции продуцируют ряд токсич­
ных форм ROS из Н2О2, включая гидроксильный радикал (ОН-),
гипохлорит (ОC1) и гипобромит (ОВг). Таким образом, прямое
распознавание полипептидов бактерий или предварительное рас­
познавание патогенов компонентами системы комплемента акти­
вирует мощный механизм уничтожения в макрофагах и нейтро­
филах микроорганизмов, которые проникают при участии фаго­
цитарных рецепторов. Однако активация фагоцитов также может
приводить к обширному повреждению ткани, поскольку токсич­
ные для клеток макроорганизма гидролитические ферменты, мем­
браноразрушающие пептиды и ROS могут высвобождаться во вне­
клеточную среду.
Нейтрофилам также свойствен респираторный взрыв при ран­
нем ответе на инфекцию. Нейтрофилы не являются резидентны­
ми клетками тканей. Привлечение нейтрофилов в ткани из крово­
тока к очагу инфекции должно быть индуцировано. Единственная
функция нейтрофилов — поглощение и уничтожение микроорга­
низмов. Хотя при некоторых типах острой инфекции нейтрофилы
присутствуют в значительно большем количестве, чем макрофа­
ги, нейтрофилы быстро погибают после осуществления фагоцито­
за и использования первичных и вторичных гранул. Погибшие и
погибающие нейтрофилы являются основным компонентом гноя,
который образуется при абсцессах и ранах, зараженных некото­
рыми внеклеточными капсулированными бактериями, например
стрептококками и стафилококками, которые называют гноерод-
104 Глава 3 Индуцированные врожденные иммунные ответы

Рис. 3.3 Микробицидный респираторный взрыв в фагоцитах инициируется активацией сборки NADPH-оксидазы. (А)
Нейтрофилы являются высокоспециализированными клетками для поглощения и уничтожения патогенов и содержат пер­
вичные и вторичные гранулы с антимикробными пептидами и ферментами. (Б) В покоящихся нейтрофилах субъединицы ци­
тохрома b558 (gp91 и p22) NADPH-оксидазы локализуются в плазматической мембране. Другие компоненты NADPH-оксида­
зы (p40, p47 и p67) расположены в цитозоле. Передача сигнала от фагоцитарных рецепторов и рецепторов для fMLF или ре­
цепторами для C5a синергизирует активацию Rac2 и индуцирует сборку полной NADPH-оксидазы в мембране фаголизосомы,
которая образуется при слиянии фагосомы с лизосомами и первичными и вторичными гранулами. (В) Активная NADPH-окси­
даза переносит электрон от кофактора FAD к молекулярному кислороду, образуя супероксид O2- (синий цвет) и другие ROS
в просвете фаголизосомы. Затем ионы калия (K+) и водорода (H+) входят в фаголизосому, чтобы нейтрализовать супероксид
и увеличить подкисление содержимого фаголизосомы. Подкисление приводит к диссоциации от матрицы протеогликана та­
ких ферментов гранул, как катепсин G и эластаза (желтые кружки без сегмента), что вызывает их расщепление и активацию
лизосомными протеазами. Супероксид O2- под действием супероксиддисмутазы (SOD) превращается в пероксид водорода
(H2O2), который может уничтожать микроорганизмы. H2O2 может быть превращен миелопероксидазой (гем-содержащим
ферментом) в микробицидный гипохлорит (OCl-), а в ходе химической реакции с железом (Fe2+) — в гидроксильный ради­
кал (*OH).

ными или пиогенными бактериями. Макрофаги, напротив, явля­


ются долгоживущими клетками и продолжают генерировать но­
вые лизосомы.
Хроническая гранулематозная Пациенты с хронической гранулематозной болезнью (ХГБ)
болезнь имеют генетически обусловленный дефицит МАЭРН-оксидазы.
Это означает, что фагоциты в их организме не образуют токсичных
производных кислорода, характерных для респираторного взры­
ва, поэтому менее способны уничтожать поглощенные микроорга­
низмы и элиминировать инфекцию. Наиболее распространенной
формой ХГБ является сцепленное с X-хромосомой наследствен­
ное заболевание, которое возникает из-за инактивирующих мута-
Распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов клетками врожденного иммунитета 105

ций гена, кодирующего gp91 (субъединицу цитохрома b558). Лю­


ди с этой мутацией необычайно восприимчивы к бактериальным
и грибковым инфекциям, особенно в младенчестве. При дефиците
p47phox (аутосомно-рецессивная форма дефицита NADPH-окси-
дазы) обнаруживается очень низкая активность NADPH-оксида-
зы, что в результате вызывает более мягкую форму ХГБ.
Помимо уничтожения микроорганизмов путем фагоцитоза,
нейтрофилы используют еще один механизм разрушения, кото­
рый направлен на внеклеточные патогены. Во время инфекции не­
которые активированные нейтрофилы подвергаются самоуничто­
жению, в процессе которого ядерный хроматин не деградирует, как
это происходит при апоптозе, а высвобождается во внеклеточное
пространство и образует матрицу фибрилл, известную как вне­
клеточные ловушки нейтрофилов (neutrophil extracellular traps,
NET) (рис. 3.4). Внеклеточные ловушки нейтрофилов захватыва­
ют микроорганизмы, которые затем могут быть более эффективно
фагоцитированы другими нейтрофилами или макрофагами. Для
образования внеклеточной ловушки нейтрофилов необходима ге­
нерация ROS. Образование внеклеточных ловушек нейтрофилов
у пациентов с ХГБ снижается, что может способствовать их вос­ Рис. 3.4 Внеклеточные ловушки ней­
трофилов могут захватывать бакте­
приимчивости к микроорганизмам. рии и грибы. Электронная микрофо­
Макрофаги могут фагоцитировать патогены и продуцировать тография активированных нейтрофи­
респираторный взрыв сразу после инфицирования микроорганиз­ лов человека, которые инфицированы
мом, и этого может быть достаточно, чтобы предотвратить распро­ вирулентным штаммом Shigella flex­
странение инфекции. В XIX в. иммунолог И.И. Мечников считал, neri (розовый цвет). Видны внеклеточ­
ные ловушки (синий цвет) и попавшие
что основой врожденной защиты организма является врожден­ в них бактерии (стрелка) (предоставле­
ный иммунитет, в котором задействованы макрофаги. Однако но A. Zychlinsky).
И.И. Мечников изучал беспозвоночных (в частности морскую
звезду), которые имеют только врожденный иммунитет. В связи с
этим его утверждение не относится к человеку и другим позвоноч­
ным в полной мере, хотя врожденный иммунитет, в котором задей­
ствованы макрофаги, действительно обеспечивает важную линию
защиты организма, которая должна быть преодолена в случае ин­
вазии патогена.
Однако патогены способны различным образом уклоняться от
разрушения макрофагами и нейтрофилами. Многие внеклеточные
патогенные бактерии содержат полисахаридную капсулу, которая
не распознается фагоцитарными рецепторами. В таких случаях
система комплемента с помощью рецепторов для ее компонентов
может распознавать поверхность микроорганизмов и связывать их
с C3b, тем самым способствуя фагоцитозу (см. главу 2). Другие па­
тогены, например микобактерии, способны размножаться внутри
фагосом макрофагов путем ингибирования закисления содержи­
мого фагосом и образования фаголизосом. Если микроорганизм
не может уклониться от разрушения, то должен проникнуть в ма­
кроорганизм в достаточном количестве, чтобы подавить его меха­
низмы врожденного иммунитета и образовать очаг инфекции.

3.3 Распознавание микроорганизмов и повреждение тканей


инициирует воспалительный ответ

Важным эффектом взаимодействия микроорганизмов и тканевых


макрофагов является активация макрофагов и других клеток им­
мунной системы с последующей продукцией белков, называемых
цитокинами и хемокинами, и других медиаторов. Все эти белки
вместе индуцируют воспаление в ткани, привлекают в очаг ин­
106 Глава 3 Индуцированные врожденные иммунные ответы

фекции моноциты и нейтрофилы и способствуют проникновению


белков плазмы в ткань. Воспалительный ответ обычно начинается
через несколько часов после заражения или повреждения. Макро­
фаги активируются для секреции провоспалительных цитокинов,
например TNF-α (иногда называемый просто TNF), и хемокинов,
путем взаимодействия между микроорганизмами, их продуктами
и специфическими рецепторами, которые экспрессируются на ма­
крофагах. Далее в этой главе мы рассмотрим, как цитокины вза­
имодействуют с патогенами, но сначала речь пойдет о некоторых
общих аспектах воспаления и о том, как это способствует защите
организма.
Воспаление решает три основные задачи в борьбе с инфекци­
ей: (1) обеспечение разрушения вторгающихся микроорганизмов
дополнительными эффекторными молекулами и клетками, ми­
грировавшими из кровотока в очаг инфекции; (2) индукция мест­
ного свертывания крови, что создает физический барьер для рас­
пространения инфекции в кровотоке; (3) восстановление повре­
жденной ткани.
Воспалительные реакции характеризуются болью, покрасне­
нием, повышением температуры и отеком в очаге инфекции (рис.
,
3.5) отражающим 4 типа изменений, касающихся локальных кро­
веносных сосудов.
Первое изменение — увеличение диаметра сосудов, что приво­
дит к усилению местного кровотока, следовательно, к повышению
температуры и гиперемии, а также к уменьшению скорости крово­
тока, особенно вдоль внутренней поверхности стенок мелких кро­
веносных сосудов.
Второе изменение — активация эндотелиальных клеток, вы­
стилающих кровеносный сосуд, экспрессирующих молекулы ад­
гезии, которые способствуют связыванию циркулирующих лей­
коцитов. Совокупность замедленного кровотока и экспрессии мо­
лекул адгезии позволяет лейкоцитам связываться с эндотелием и

Рис. 3.5 Инфекция стимулирует макрофаги к высвобождению цитокинов и хемокинов, которые инициируют воспа­
лительный ответ. Цитокины, продуцируемые тканевыми макрофагами в очаге инфекции, вызывают расширение локальных
мелких кровеносных сосудов и изменения эндотелиальных клеток их стенок. Эти изменения приводят к экстравазации ней­
трофилов и моноцитов в инфицированную ткань. Экстравазацию направляют хемокины, продуцируемые активированны­
ми макрофагами. Кроме того, кровеносные сосуды становятся более проницаемыми, позволяя белкам и жидкости выходить
в ткани. Все эти изменения сопровождаются характерными признаками воспаления в очаге инфекции: тепло (calor), боль
(dolor), покраснение (rubor) и отечность (tumor).
Распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов клетками врожденного иммунитета 107

мигрировать из сосудов в ткани, что называют экстравазацией.


Все эти изменения инициируются провоспалительными цитоки­
нами и хемокинами, продуцируемыми активированными макро­
фагами и паренхиматозными клетками. После начала воспаления
первыми лейкоцитами, мигрирующими к месту воспаления, явля­
ются нейтрофилы. За ними следуют моноциты (рис. 3.6), которых
после активации называют моноцитами воспаления. Они могут
продуцировать различные провоспалительные цитокины, но от­
личаются от макрофагов отсутствием экспрессии G-белок-связан-
ного рецептора адгезии El, обычно называемого F4/80. Моноциты
также могут способствовать увеличению количества дендритных
клеток в тканях (в зависимости от сигналов, которые они получа­
ют из окружающего пространства). На поздних стадиях воспале­
ния в очаг инфекции также проникают другие лейкоциты (эози­
нофилы и лимфоциты).
Третье и значительное изменение — увеличение проницаемо­
сти кровеносных сосудов, расположенных рядом с очагом инфек­
ции. Между плотно соединенными друг с другом эндотелиальны­
ми клетками, выстилающими стенки кровеносных сосудов, обра­
зуется пространство, что приводит к выходу жидкости и белков из
кровотока и их локальному накоплению в ткани. Этим объясняет­
ся образование отека, или эдемы, и появление боли, а также нако­
пление в тканях белков плазмы, например компонентов системы
комплемента и маннозосвязывающего лектина (mannose-binding
lectin, MBL), которые помогают в защите организма. Изменения,
происходящие в эндотелии в результате воспаления, обычно назы­
вают эндотелиальной активацией.
Четвертое изменение — формирование фибринового сгустка в
мелких сосудах в очаге инфекции, что предотвращает распростра­
нение патогена с кровотоком.
Эти изменения вызваны различными медиаторами воспале­
ния, высвобождаемыми в результате распознавания патогенов ма­
крофагами, а позднее — нейтрофилами и другими лейкоцитами.
Макрофаги и нейтрофилы выделяют следующие медиаторы вос­
паления — простагландины, лейкотриены и фактор активации

Рис. 3.6 Моноциты, циркулирующие


в крови, мигрируют в инфицирован­
ные и воспаленные ткани. Молеку­
лы адгезии на эндотелиальных клет­
ках стенки кровеносного сосуда захва­
тывают моноцит и способствуют его
прилипанию к сосудистому эндотелию.
Затем хемокины, связанные с сосуди­
стым эндотелием, сигнализируют, что
моноцит мигрирует через эндотелий в
подлежащую ткань. Там моноцит диф­
ференцируется в моноцит воспале­
ния и продолжает мигрировать к оча­
гу инфекции под влиянием хемокинов,
высвобождаемых во время воспали­
тельных реакций. Моноциты, выходя­
щие из кровотока, также могут диф­
ференцироваться в дендритные клетки
(не показаны), в зависимости от сигна­
лов, получаемых из окружающего про­
странства.
108 Глава 3 Индуцированные врожденные иммунные ответы

тромбоцитов (platelet-activating factor, PAF), которые быстро про­


дуцируются с помощью ферментативных путей и способствуют
деградации мембранных фосфолипидов. Функция данных медиа­
торов воспаления заключается в активации хемокинов и цитоки­
нов, синтезируемых и секретируемых макрофагами и моноцитами,
участвующими в воспалении, в ответ на патогены. Например, фак­
тор некроза опухолей a (tumor necrosis factor а, TNF-α) является
мощным активатором эндотелиальных клеток (см. подраздел 3.15).
C5а, помимо стимуляции респираторного взрыва в фагоцитах и
действия в качестве хемоаттрактанта для нейтрофилов и моноци­
тов, также способствует воспалению, увеличивая проницаемость
сосудов и вызывая экспрессию определенных молекул адгезии
на эндотелии. Кроме этого, C5а активирует резидентные тучные
клетки (см. подраздел 1.4), которые дегранулируются, что приво­
дит к выбросу гистамина (малой молекулы воспаления), а также
TNF-α и кателицидинов.
Если произошло повреждение, то нарушение целостности кро­
веносных сосудов незамедлительно активирует два защитных
каскада ферментативных реакций. Один каскад таких реакций
обеспечивает кининовая система протеаз плазмы, активируемая
повреждением ткани. При активации этой системы образуются
несколько полипептидов, участвующих в регуляции артериально­
го давления, гемостаза и боли. Мы не будем сейчас полностью опи­
сывать компоненты кининовой системы, упомянем только один
медиатор воспаления — вазоактивный пептид брадикинин, кото­
рый увеличивает проницаемость сосудов, что способствует при­
току белков плазмы к месту повреждения и активирует болевые
рецепторы. Это помогает ограничить распространение инфекции.
Система гемостаза обеспечивает второй каскад ферментативных
реакций, который запускается в крови при повреждении крове­
носных сосудов. Активация системы гемостаза приводит к обра­
зованию фибринового сгустка, что предотвращает кровопотерю
и физически ограничивает распространение микроорганизмов с
кровотоком.
Кинины и система гемостаза также активируются в результате
активации эндотелиальных клеток, поэтому они могут играть важ­
ную роль в воспалительной реакции на патогены, даже если в орга­
низме нет ран или других повреждений.
Таким образом, в течение нескольких минут после проникнове­
ния патогена в ткани воспалительный ответ вызывает приток бел­
ков и клеток, которые могут контролировать инфекцию. В резуль­
тате гемостаза образуется физический барьер в виде сгустков кро­
ви, что ограничивает распространение инфекции.
Повреждение тканей может происходить в отсутствие микро­
организмов, например при физической травме, ишемии, метабо­
лических или аутоиммунных нарушениях. При таком стерильном
воспалении возможны те же изменения, которые происходят при
инфекции, например привлечение нейтрофилов, активация кини­
новой системы и образование сгустка.

3.4 Тоll-подобные рецепторы являются древней системой


распознавания патогенов

В подразделе 1.5 представлены РИН, которые функционируют как


рецепторы для РАМР. Продукция цитокинов и хемокинов макро­
фагами является результатом передачи сигнала от РИИ, вызван-
Распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов клетками врожденного иммунитета 109

ной широким спектром патогенных компонентов. Существование


PRR было предсказано Чарльзом Джанвэем младшим (Charles
Janeway, Jr.) еще до того как стали известны механизмы врожден­
ного распознавания. Жюль Хоффманн (Jules Hoffmann) открыл
первый PRR, за что был награжден Нобелевской премией по фи­
зиологии и медицине в 2011 г.
У плодовой мушки Drosophila melanogaster был обнаружен ген
Toll, контролирующий правильное дорсовентральное формиро­
вание эмбриона. Однако в 1996 г. Ж. Хоффманн обнаружил, что
у взрослой мушки активация передачи сигнала от рецептора Toll
вызывает экспрессию нескольких механизмов иммунной защиты,
включая продукцию таких антимикробных пептидов, как дрозо-
мицин, и имеет решающее значение для защиты от грамположи-
тельных бактерий и грибковых патогенов.
Мутации гена Toll Drosophila или генов сигнальных молекул,
которые активируют рецепторы Toll, снижали продукцию анти­
микробных пептидов и приводили к повышенной восприимчи­
вости взрослой мушки к грибковым инфекциям (рис. 3.7). Впо­
следствии гомологи рецепторов Toll, называемые TLR, были обна­
ружены у других животных, включая млекопитающих, у которых
TLR ассоциируются с устойчивостью к вирусной, бактериальной
и грибковой инфекциям. У растений белки с доменами, сходными
с лигандсвязывающими областями TLR, участвуют в продукции
антимикробных пептидов, что указывает на древнюю связь этих
доменов с иммунной защитой.

3.5 Toll-подобные рецепторы млекопитающих активируются


многими различными патоген-ассоциированными
молекулярными паттернами

Существует 10 генов TLR у человека и 12 — у мыши. Каждый TLR


служит для распознавания определенного набора молекулярных
паттернов, которые не обнаружены в нормальных клетках позво­
ночных. Первоначально эти паттерны назвали патоген-ассоции­
рованными молекулярными паттернами (pathogen-associated mo­
lecular patterns, РАМР), но они являются общими компонентами
как патогенных, так и непатогенных микроорганизмов, поэтому
их иногда называют микробными молекулярными паттернами
(microbial-associated molecular patterns, МАМР). TLR млекопи­
тающих распознают молекулы, характерные для грамотрицатель-
ных и грамположительных бактерий, а также грибов и вирусов.
Среди этих молекул — липотейхоевая кислота клеточных стенок
грамположительных бактерий и липополисахарид (ЛПС) внеш­
ней поверхности грамотрицательных бактерий (см. рис. 2.7). Дру­
гие компоненты микроорганизмов также имеют повторяющуюся
структуру. Например, жгутики бактерий образованы повторяю­
щимися субъединицами флагеллина, а бактериальная ДНК име­
ет многочисленные последовательности неметилированных ди­
нуклеотидов CpG (которые часто метилируются в ДНК у млеко­ Рис. 3.7 Рецептор Toll нужен мушке
питающих). Drosophila для противогрибкового
У многих вирусов двухцепочечная РНК образуется в процес­ ответа. Drosophila с дефицитом рецеп­
се жизненного цикла вируса, и часто РНК вируса имеет модифи­ торов Toll более восприимчивы к гриб­
ковой инфекции, чем мушки дикого ти­
кации, по которым РНК вируса отличают от РНК организма че­
па. На фотографии виден неконтро­
ловека. лируемый рост гиф (стрелка) в норме
TLR млекопитающих и известные лиганды этих рецепторов пе­ слабого патогена Aspergillus fumigatus
речислены в табл. 3.3. Поскольку существует относительно не- (предоставлено J.A. Hoffmann).
110 Глава 3 Индуцированные врожденные иммунные ответы

ТАБЛИЦА 3.3 Распознавание Toll-подобными рецепторами


Toll-подобный рецептор Лиганд Распределение Toll-подобных рецепторов на клетках
Гетеродимер TLR-1:TLR-2 Липоманнаны (микобактерии) Моноциты, дендритные клетки, тучные клетки, эозинофи­
Липопротеины (диацил-липопротеины, триацил-липопро­ лы, базофилы
Гетеродимер TLR-2:TLR-6
теины)
Липотейхоевая кислота (грамположительные бактерии)
Клеточные β-глюканы (бактерии и грибы)
Зимозан (грибы)
TLR-3 Двухцепочечная РНК (вирусы), poly I:C Макрофаги, дендритные клетки, эпителиальные клетки ки­
шечника
TLR-4 (плюс MD-2 и CD14) Липополисахарид (грамотрицательные бактерии) Макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки, эозинофилы
Липотейхоевая кислота (грамположительные бактерии)
TLR-5 Флагеллин (бактерия) Эпителиальные клетки кишечника, макрофаги, дендритные
клетки
TLR-7 Одноцепочечная РНК (вирусы) Плазмоцитоидные дендритные клетки, макрофаги, эозино­
филы, B-лимфоциты
TLR-8 Одноцепочечная РНК (вирусы) Макрофаги, нейтрофилы
TLR-9 ДНК с неметилированным CpG (бактерии и герпесвирусы) Плазмоцитоидные дендритные клетки, эозинофилы, B-лим­
фоциты, базофилы
TLR-10 (только у человека) Неизвестно Плазмоцитоидные дендритные клетки, эозинофилы, B-лим­
фоциты, базофилы
TLR-11 (только у мышей) Профилин и профилиноподобные белки (Toxoplasma gondii, Макрофаги, дендритные клетки, эпителиальные клетки пе­
уропатогенные бактерии) чени, почек и мочевого пузыря
TLR-12 (только у мышей) Профилин (Toxoplasma gondii) Макрофаги, дендритные клетки, эпителиальные клетки пе­
чени, почек и мочевого пузыря
TLR-13 (только мыши) Одноцепочечная РНК (бактериальная рибосомальная РНК) Макрофаги, дендритные клетки

Примечание. Каждый из TLR человека или мыши, специфичность которого известна, распознает один или несколько молекулярных паттернов микроорганиз­
мов, как правило, путем прямого взаимодействия с молекулами на поверхности патогена. Некоторые белки TLR образуют гетеродимеры (например, TLR-
1:TLR-2 и TLR-6:TLR-2).

большое количество генов TLR, TLR имеют ограниченную специ­


фичность по сравнению с рецепторами для антигенов адаптивного
иммунитета. Однако TLR могут распознавать элементы большин­
ства патогенов и экспрессируются многими типами клеток, вклю­
чая макрофаги, дендритные клетки, B-лимфоциты, стромальные
клетки и некоторые эпителиальные клетки, что позволяет иници­
ировать иммунный ответ в тканях.
TLR являются рецепторами для микроорганизмов, присутству­
ющих во внеклеточном пространстве. Некоторые TLR млекопита­
ющих являются поверхностными рецепторами, сходными с рецеп­
торами Toll Drosophila, другие TLR расположены внутри клеток на
мембранах эндосом, где обнаруживают патогены или их компо­
ненты, которые попали в клетку путем фагоцитоза, рецептор-опо-
средуемого эндоцитоза или макропиноцитоза (рис. 3.8).
TLR представляют собой трансмембранные белки с внеклеточ­
ным доменом, состоящим из 18-25 копий богатых лейцином по­
второв (leucine-rich repeat, LRR). Каждый LRR белка TLR состо­
ит из примерно 20-25 аминокислот. Разнообразные LRR форми­
руют подковообразный белковый каркас, который адаптирован
для связывания лигандов и распознавания как на внешней (вы­
пуклой), так и на внутренней (вогнутой) поверхности рецептора.
Передача сигнала от TLR у млекопитающих активируется, ког­
да связывание лиганда индуцирует образование димера или кон-
Распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов клетками врожденного иммунитета 111

Рис. 3.8 Расположение То11-подоб­


ных рецепторов в клетках млеко­
питающих. TLR представляют собой
трансмембранные белки, внеклеточ­
ная область которых содержит 18-
25 копий богатых лейцином повторов
(на рисунке для простоты изображены
только 9). Некоторые TLR расположе­
ны на поверхности дендритных клеток,
макрофагов и других клеток, где спо­
собны обнаруживать молекулы вне­
клеточного патогена. Считается, что
TLR действуют как димеры (TLR, обра­
зующие гетеродимеры на рисунке по­
казаны в димерной форме, остальные
показаны как гомодимеры). TLR, рас­
положенные внутри клеток (в стен­
ках эндосом), могут распознавать та­
кие компоненты микроорганизмов,
как ДНК, которые доступны только по­
сле разрушения микроорганизма. Ди­
ацил-липопептиды и триацил-липо­
пептиды, распознаваемые гетероди­
мерами TLR-2:TLR-6 и TLR-1:TLR-2
соответственно, образованные из ли­
формационные изменения в предварительно сформированном ди­ потейхоевой кислоты грамположи­
тельных бактерий и липопротеинов
мере TLR. Все белки TLR млекопитающих имеют в своем цито­ грамотрицательных бактерий соответ­
плазматическом «хвосте» домен рецептора Toll-IL-1 (Toll-IL-1 ственно.
receptor, TIR). Домен TIR взаимодействует с другими доменами
типа TIR, которые находятся обычно в других сигнальных моле­
кулах, а также в цитоплазматическом «хвосте» рецептора IL-lβ. В
течение многих лет после открытия TLR млекопитающих не было
известно, непосредственно ли TLR контактировали с продуктами
микроорганизмов или обнаруживали присутствие микроорганиз­
мов с помощью посредников. Например, рецептор Toll Drosophi­
la не распознает продукты патогена напрямую, а вместо этого ак­
тивируется, когда связывается с расщепленными частями белка
Spätzle. Drosophila имеет другие рецепторы, распознающие мо­
лекулярные паттерны патогенов непосредственно, что вызывает
каскад протеолитических реакций, заканчивающийся расщепле­
нием белка Spätzle. В этом смысле рецептор Toll не является клас­
сическим паттернраспознающим рецептором. Однако с помощью
рентгеноструктурного анализа установлено, что кристаллические
структуры нескольких димерных TLR млекопитающих связыва­
ют лиганды, т.е. некоторые TLR млекопитающих могут непосред­
ственно контактировать с лигандами микроорганизмов.
TLR-1, TLR-2 и TLR-6 млекопитающих являются поверхност­
ными рецепторами, которые активируются различными лиган­
дами, включая липотейхоевую кислоту и диацил- и триацил-ли-
попептиды грамотрицательных бактерий. TLR-1, TLR-2 и TLR-6
экспрессируются на макрофагах, дендритных клетках, эозинофи­
лах, базофилах и тучных клетках. Связывание лиганда индуци­
рует образование гетеродимера TLR-l:TLR-2 или TLR-2.TLR-6.
Рентгеноструктурный анализ кристаллической структуры синте­
тического триацил-липопептидного лиганда, связанного с TLR-1
и TLR-2, точно показывает, как индуцируется димеризация (рис.
3.9). Две из трех липидных цепей связываются с внешней поверх­
ностью TLR-2, а третья — с внешней поверхностью TLR-1. Диме­
ризация приводит к тому, что цитоплазматические домены TIR
цепей TLR находятся в непосредственной близости друг к другу,
112 Глава 3 Индуцированные врожденные иммунные ответы

Рис. 3.9 Распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов с помощью TLR-1 и TLR-2 индуцирует
димеризацию TLR и передачу сигнала. (A) TLR-1 и TLR-2 расположены на клеточной поверхности, где могут непосред­
ственно распознавать бактериальные триацил-липопептиды. Внешние поверхности TLR-1 и TLR-2 имеют сайты связывания
для липидных боковых цепей триацил-липопептидов. (Б) Связывание TLR-1 и TLR-2 с определенной боковой цепью триа­
цил-липопептида индуцирует димеризацию. (В) Кристаллическая структура синтетического триацил-липопептидного лиган­
да, который может активировать гетеродимер TLR1:TLR2. Лиганд имеет три цепи жирной кислоты, связанные с полипептид­
ной основой: две цепи жирной кислоты связываются с гидрофобным «карманом» на внешней поверхности эктодомена TLR-
2, а третья цепь — с гидрофобным «карманом» на внешней поверхности TLR-1, индуцируя димеризацию двух TLR и сближая
их цитоплазматические домены рецептора Toll-IL-1 (TIR), чтобы инициировать передачу сигнала (предоставлено J.-O. Lee).

что инициирует передачу сигнала. Предполагается, что подобные


взаимодействия происходят, когда диацил-липопептидные лиган­
ды связываются с TLR-2 и TLR-6. SR CD36, который связывает
жирные кислоты с длинной цепью, и дектин-1, который связыва­
ет β-глюканы (см. подраздел 3.1), при распознавании лиганда вза­
имодействуют с TLR-2.
TLR-5 экспрессируется на поверхности макрофагов, дендрит­
ных клеток и эпителиальных клеток кишечника и распознает фла-
геллин — белковую субъединицу жгутиков бактерий. TLR-5 рас­
познает высококонсервативный сайт флагеллина, который скрыт
и недоступен в нити жгутика. Это означает, что рецептор активи­
руется только мономерным флагеллином, который образуется при
разрушении сегментированной филаментной бактерии во внекле­
точном пространстве. У мышей экспрессируются TLR-11 и TLR-
12 (не экспрессируются у человека), которые, так же как TLR-5,
обладают способностью распознавать интактный белок. TLR-11
экспрессируется на макрофагах и дендритных клетках, а также на
эпителиальных клетках печени, почек и мочевого пузыря.
TLR-12 также экспрессируется на макрофагах и дендритных
клетках и более широко, чем TLR-11, — на гемопоэтических клет­
ках, но не экспрессируется эпителиальными клетками, где экс­
прессируется TLR-11. У мышей с дефицитом TLR-11 развива­
ются мочевые инфекции, вызванные уропатогенными штаммами
Escherichia coli, но бактериальный лиганд TLR-11 еще не иденти­
фицирован. TLR-11 и TLR-12 выполняют схожую функцию, по­
скольку оба «узнают» простейших паразитов, таких как Toxoplas­
ma gondii и Plasmodium falciparum. TLR-11 и TLR-12 связываются
с белковыми мотивами, которые есть у простейших в актинсвязы-
вающем белке профилине, но отсутствуют в профилинах млеко­
питающих. TLR-11 и TLR-12 необходимы макрофагам и обычным
дендритным клеткам для активации их профилином Т. gondii, од­
Распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов клетками врожденного иммунитета 113

нако TLR-12 играет более важную роль. У мышей, у которых от­


сутствует TLR-11, наблюдается более тяжелое повреждение тка­
ни при инфицировании токсоплазмой, чем у обычных мышей,
тогда как мыши без TLR-12 быстрее гибнут после инфицирова­
ния. TLR-10 экспрессируется у человека, а у мышей является
псевдогеном. Лиганд TLR-10 и его функция в настоящее время
не известны.
Не все TLR млекопитающих являются поверхностными рецеп­
торами. TLR, которые распознают нуклеиновые кислоты, распо­
ложены на мембранах эндосом, к которым TLR транспортируют­
ся из эндоплазматического ретикулума. TLR-3 экспрессируется
макрофагами, дендритными клетками и эпителиальными клет­
ками кишечника. TLR-3 распознает двухцепочечную РНК (dou­
ble-stranded RNA, dsRNA), которая является репликативным про­
межуточным звеном многих типов вирусов, а не только вирусы с
геномами в виде РНК. Двухцепочечная РНК интернализуется ли­
бо прямым эндоцитозом вирусов с двухцепочечными РНК-гено­
мами, как ротавирус, либо фагоцитозом погибающих клеток, в ко­
торых реплицируются вирусы. Затем двухцепочечная РНК взаи­
модействует с TLR, когда входящая эндоцитарная везикула или
фагосома сливается с эндосомой, на поверхности которой есть
TLR. Рентгеноструктурный анализ показывает, что TLR-3 связы­
вается непосредственно с двухцепочечной РНК. Эктодомен (ли-
гандсвязывающий домен) TLR-3 имеет два сайта связывания с
двухцепочечной РНК: один — на аминоконце, второй— на карбок­
сиконце. Двукратная симметрия двухцепочечной РНК позволяет
ей одновременно связываться с двумя эктодоменами TLR-3, инду­
цируя димеризацию, которая объединяет домены TIR TLR-3 и ак­
тивирует внутриклеточную передачу сигнала. Это можно прове­
рить, используя poly 1:С (синтетический полимер, состоящий из
инозиновой и цитидиловой кислот), чтобы искусственно вызвать
передачу сигнала. Poly 1:С связывается с TLR-3 и функциониру­
ет как аналог двухцепочечной РНК. Poly 1:С часто используют в
экспериментах для инициации пути TLR-3. Мутации эктодоме­
на TLR-3 человека ассоциируют с энцефалитом, который развива­
ется вследствие неспособности макроорганизма контролировать
размножение вируса простого герпеса.
TLR-7, TLR-8 и TLR-9, как TLR-3, являются эндосомальны-
ми нуклеотидными рецепторами, участвующими в распознавании
вирусов. TLR-7 и TLR-9 экспрессируются плазмоцитоидными
дендритными клетками, B-лимфоцитами и эозинофилами, TLR-
8 — в основном моноцитами и макрофагами. TLR-7 и TLR-8 ак­
тивируются одноцепочечной РНК (single-stranded RNA, ssRNA),
которая является компонентом нормальных клеток млекопитаю­
щих, но обычно ограничена ядром и цитоплазмой и не присутству­
ет в эндосомах. Многие геномы вирусов, например ортомиксови-
русы (такие как вирус гриппа) и флавивирусы (такие как вирус
Западного Нила), состоят из одноцепочечной РНК. При эндоци-
тозе макрофагами или дендритными клетками внеклеточные ча­
стицы этих вирусов, поступающие в эндосому и лизосому, кисло­
той не покрыты, что способствует распознаванию TLR-7 генома
одноцепочечной РНК. У мышей без TLR-7 нарушен иммунный
ответ на такие вирусы, как вирус гриппа. При аномальном функ­
ционировании TLR-7 может быть активирован собственной од­
ноцепочечной РНК. Как правило, внеклеточные РНКазы разру­
шают одноцепочечную РНК, которая высвобождается из клеток,
114 Глава 3 Индуцированные врожденные иммунные ответы

подвергшихся апоптозу во время повреждения ткани. Однако на


мышиной модели волчаночного нефрита было обнаружено вос­
паление почек, опосредованное распознаванием TLR-7 собствен­
ной одноцепочечной РНК, способствующим развитию болезни. В
нескольких исследованиях были выявлены полиморфизмы гена
TLR-7 человека, связанные с повышенным риском развития ауто­
иммунной болезни — системной красной волчанки, что указыва­
ет на потенциальную роль TLR-7 в этом заболевании. Роль TLR-8
не была четко определена на мышиных моделях, как роль TLR-7.
TLR-9 распознает неметилированные динуклеотиды CpG. В гено­
мах млекопитающих динуклеотиды CpG ДНК сильно метилиро­
ваны по цитозину ДНК-метилтрансферазами. Однако в геномах
бактерий и многих вирусов динуклеотиды CpG остаются немети-
лированными и представляют собой еще один патоген-ассоцииро-
ванный молекулярный паттерн.
Транспорт TLR-3, TLR-7 и TLR-9 из эндоплазматического ре­
тикулума в эндосому обеспечивается их взаимодействием со спе­
цифичным белком UNC93B1, который состоит из 12 трансмем­
бранных доменов. У мышей без этого белка есть нарушения в пе­
редаче сигнала от этих TLR. Редкие мутации гена UNC93B1 были
идентифицированы у человека как усиливающие восприимчивость
Энцефалит, вызванный вирусом
простого герпеса к энцефалиту, вызванному вирусом простого герпеса, аналогично
дефициту TLR-3, но мутации гена UNC93B1 не снижают иммун­
ный ответ на многие другие вирусные патогены, по-видимому, из-
за существования других рецепторов для вирусов (см. далее).

3.6 TLR-4 распознает бактериальный липополисахарид


при наличии белков MD-2 и CD14

Не все TLR млекопитающих связывают свои лиганды напрямую.


TLR-4 экспрессируется несколькими типами клеток иммунной си­
стемы, включая дендритные клетки и макрофаги, и имеет важное
значение для распознавания и ответа на многочисленные патоге­
ны. TLR-4 распознает ЛПС грамотрицательных бактерий посред­
ством механизма, который является как прямым, так и опосредо­
ванным. Системное введение ЛПС вызывает коллапс циркуля­
торной и дыхательной систем. Это состояние называют шоком.
Коллапс данных систем наблюдается у человека при септическом
шоке, т.е. шоке, вызванном неконтролируемой системной бакте­
риальной инфекцией, или сепсисом. В этом случае ЛПС индуци­
рует повышенную секрецию цитокинов, особенно TNF-α (см. под­
раздел 3.15), что приводит к тотальной проницаемости сосудов
(нежелательный эффект при сдерживании локальных инфекций).
Мыши без TLR-4 устойчивы к индуцированному ЛПС септиче­
скому шоку, но очень чувствительны к патогенам с ЛПС, напри­
мер Salmonella typhimurium, который является естественным па­
тогеном мышей. TLR-4 был идентифицирован как рецептор для
ЛПС путем позиционного клонирования из ЛПC-резистентной
линии мышей C3h/HeJ гена TLR-4, который содержит естествен­
ную мутацию в цитоплазматическом «хвосте» TLR-4, препятству­
ющую способности рецептора сигнализировать. За это открытие
Брюсу Бойтлеру (Bruce Beutler) в 2011 г. была присуждена Нобе­
левская премия по физиологии и медицине.
ЛПС состоит из полисахаридного ядра, прикрепленного к ам­
фипатическому липиду (липид А), с различным количеством це­
пей жирных кислот на каждой молекуле. ЛПС различается по со­
Распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов клетками врожденного иммунитета 115

ставу у разных бактерий. Чтобы распознать ЛПС, эктодомен TLR-


4 использует вспомогательный белок MD-2. MD-2 связывается с
TLR-4 внутри клетки и необходим как для правильного транспор­
та TLR-4 на поверхность клетки, так и для распознавания ЛПС.
MD-2 связывается в центральной части эктодомена TLR-4 с одной
стороны (рис. 3.10). Когда комплекс TLR-4 — MD-2 встречается с
ЛПС, пять ацильных цепей ЛПС связываются с глубоким гидро­
фобным «карманом» MD-2, но не с TLR-4. На поверхности MD-2
остается шестая ацильная цепь. Затем эта цепь и часть полисаха­
ридной основы ЛПС могут связываться с внешней поверхностью
мономера TLR-4, индуцируя димеризацию TLR-4, что активирует
внутриклеточные сигнальные пути.
Активация TLR-4 посредством ЛПС включает еще два других
вспомогательных белка. Известно, что ЛПС обычно является не­
отъемлемым компонентом внешней поверхности грамотрицатель-
ных бактерий, но во время инфекций ЛПС может отсоединяться
от мембраны и образовывать комплекс с ЛПC-связывающим бел­
ком, присутствующим в крови, биологических жидкостях и тканях
организма. ЛПС транспортируются ЛПC-связывающим белком к
белку CD14 на поверхности макрофагов, нейтрофилов и дендрит­
ных клеток. CD 14 сам по себе может действовать как фагоцитар­
ный рецептор, но на макрофагах и дендритных клетках CD 14 так­
же выступает в качестве вспомогательного белка для TLR-4.

3.7 TLR активируют NFκB, AP-1 и IRF, чтобы индуцировать


экспрессию провоспалительных цитокинов
и интерферонов типа I

Передача сигнала от TLR у млекопитающих в различных типах


клеток индуцирует широкий спектр внутриклеточных ответов,
что приводит к образованию провоспалительных цитокинов, хе-
мокинов, антимикробных пептидов и противовирусных цитоки­
нов — интерферона α (interferon a, IFN-α) и интерферона β (in­
terferon β, IFN-β), которые относятся к интерферонам типа I. Пе­
редача сигнала от TLR достигается путем инициации различных
сигнальных путей, каждый из которых активируют разные факто­
ры транскрипции. Как говорилось ранее, лиганд-опосредованная
димеризация двух эктодоменов TLR сближает цитоплазматиче­ ТАБЛИЦА 3.4 TLR млекопитающих
ские домены TIR, позволяя им взаимодействовать с доменами TIR и соответствующие им
цитоплазматического адаптерного белка, что инициирует внутри­ адаптерные белки домена TIR
клеточную передачу сигнала. Существует 4 адаптерных белка, ис­ TLR Адаптерный белок
пользуемых TLR млекопитающих: (1) фактор миелоидной диф­
TLR-2:TLR-1 MyD88/MAL
ференцировки 88 (myeloid differentiation factor 88, MyD88); (2)
МуБ88-подобный адаптерный белок (MyD88 adaptor-like, MAL), TLR-3 TRIF
также известный как TIR-содержащий адаптерный белок (TIR- TLR-4 MyD88/MAL, TRIF/TRAM
containing adaptor protein, TIRAP); (3) адаптерный белок, содер­ TLR-5 MyD88
жащий домен TIR и индуцирующий IFN-p (TIR domain-containing
TLR-2:TLR-6 MyD88/MAL
adaptor-inducing IFN-p, TRIF); (4) адаптерный белок, связанный с
TRIF (TRIF-related adaptor molecule, TRAM). Примечательно, что TLR-7 MyD88
домены TIR различных TLR взаимодействуют с разными комби­ TLR-8 MyD88
нациями этих адаптерных белков (табл. 3.4). Большинство TLR TLR-9 My