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ARTÍCULO
ENRIQUE RUIZ MORI
ORIGINAL
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
Una serie de estímulos pueden generar la activación Cuando la Plaqueta se activa suceden tres fenómenos:
plaquetaria (Tabla N° 1) y reaccionan mediante tres 1) la plaqueta se contrae y cambia de forma, 2) secreta el
respuestas características: cambia de forma, secreta contenido de sus gránulos y 3) activa el receptor IIb/IIIa
sustancias y se agregan. con el cual una plaqueta activada se une a otra plaqueta
activa generando la Agregación Plaquetaria.
Tabla N° 1: Factores de activación plaquetaria 1) La Contracción plaquetaria: el calcio liberado
en presencia de calmodulina, activa la kinasa de la
Colágeno Adenosina Difosfato (ADP) miosina, fosforilando así a la miosina, que es la única
Trombina Adrenalina forma para que la miosina se una a la actina, lo que se
Serotonina Shear stress denomina actomiosina plaquetaria o “Trombostenina”.
Factor de activación plaquetario (PAF) Esta reacción determina la contracción de la plaqueta,
transformándola de su forma discoidea (plaqueta
inactiva) en una con presencia de protrusiones 3. La tercera vía: en la que interviene el ácido
citoplasmáticas o pseudópodos (plaqueta activada). araquidónico generando TX A2, poderoso activador
2) El calcio y la Proteinkinasa C (PK-C) actúan en forma plaquetario. La activación Plaquetaria por el TX A2 es
sinérgica para promover la degranulación plaquetaria antagonizado en presencia de un endotelio intacto por
(Tabla N° 2). Los gránulos densos contienen Adenosin la Prostaciclina, la cual es sintetizada a nivel endotelial
Difosfato (ADP), mediador que interviene en los ejerciendo dos funciones: antiagregante plaquetario y
fenómenos de hemostasia como un potente inductor vasodilatador.
de la agregación plaquetaria; el ADP promueve a que
el calcio facilite la activación del receptor GP IIb/IIIa
de la membrana, paso importante para la agregación
plaquetaria, y en segundo lugar el ADP ejerce un efecto
de activación de otras plaquetas, promoviendo una
cascada de activación de plaquetas, denominando a esta
reacción Reclutamiento. El TX A2 amplifica el proceso
de degranulación y liberación de ADP.7,8
AGREGACION PLAQUETARIA
el Triflusal, el Ditazol y el Indobufeno. metaboliza en el hígado y se excreta por vía renal tanto
por filtración glomerular como por secreción tubular.
ASPIRINA: Mecanismo de Acción: L a Aspirina inhibe
La Aspirina es uno de los fármacos más maduros del irreversiblemente la actividad de la Ciclooxigenasa por
arsenal terapéutico, ya Hipócrates de Cos, el padre de acetilación del grupo hidroxilo de dicha enzima, por lo
la profesión médica, que hace 2500 años prescribía tanto no se puede producir Tromboxano A2. Una dosis
un remedio natural cuyo componente principal era única de 325mg logra una tasa de inactivación enzimática
una versión antigua, químicamente no refinada, de la cercana al 90%. Las plaquetas al ser anucleadas no
Aspirina, y es en 1897 cuando un químico de Bayer tienen la capacidad de reponer la actividad enzimática,
llamado Felix Hoffmann transformó el ácido salicílico por tanto el efecto de la Aspirina se mantiene durante
que generaba marcados y severos efectos irritantes toda la vida de la plaqueta (de 4 a 7días). Una dosis
gástricos, en Acido Acetilsalicílico, generando así de 50 mgs de Aspirina mantiene su efecto inhibidor
una molécula que tiene más de cien años de uso y enzimático hasta 3 días después. La Aspirina a mayores
que sigue asombrando con nuevas aplicaciones e dosis puede inhibir a la COX-1 del endotelio vascular
innovaciones. evitando la formación de Prostaciclina, sin embargo las
El farmacólogo británico Sir John R. Vane en 1971 células endoteliales a diferencia de las plaquetas, pueden
describe el mecanismo de acción de la Aspirina al inhibir recuperar su función en un corto período de tiempo.15
la producción de las prostaglandinas intensificadoras del La Aspirina inhibe la producción de Diacilglicerol
dolor. Posteriormente investigadores norteamericanos plaquetario, de tal forma que puede inhibir la agregación
demostraron que la Aspirina en la sangre inhibe la secundaria inducida por la trombina, colágeno o ADP,
Agregación Plaquetaria evitando la formación de aunque este efecto es menos duradero y dependiente
trombos, que eran los responsables del infarto agudo de dosis. También otro efecto menos importante es que
del miocardio o del ictus. En 1978, un neurólogo evita la secreción de los gránulos densos plaquetarios.
canadiense, el profesor Henry J.M. Barnett, demostró El ácido salicílico, metabolito de la Aspirina, tiene
que la Aspirina a dosis elevadas reduce notablemente cierto efecto fibrinolítico, debido a su interacción con
la frecuencia de los trastornos circulatorios temporales los neutrófilos y monocitos con liberación de enzimas
en el cerebro, así como el riesgo de sufrir un segundo proteolíticas (catepsina G y elastasa). En el Physicians´
ictus o incluso de fallecer a causa de un ictus. En 1995 Health Study se observó que el beneficio de la Aspirina
la American Food and Drug Administration (FDA), dio a en la prevención del infarto de miocardio era casi
conocer públicamente que, en pacientes que ya habían exclusivamente en personas con niveles elevados de
sufrido un ataque cardiaco y que tomaban Aspirina Proteina C-reactiva, sugiriendo que las ventajas clínicas
a diario, el riesgo de un segundo ataque cardiaco se de la Aspirina pueden deberse al menos en parte a sus
reducía un 20 %, y que en pacientes con angina de efectos antiinflamatorios.16-17 (Fig N° 6).
pecho inestable la reducción del riesgo era todavía
mayor, superior al 50 %. Tres años más tarde se tuvo
que suspender prematuramente el Physicians’ Health
Study13, en el que participaban más de 22.000 médicos,
debido a que los hallazgos señalaban sin lugar a dudas
la existencia de un efecto beneficioso de la Aspirina, por
lo que se consideró éticamente injustificable continuar
privando de este fármaco a los participantes del estudio
que estaban tomando placebo. El número de ataques
cardiacos en los médicos que tomaban Aspirina fue un
44 % menor. El 13 de junio de 1996, la FDA aprobó
la recomendación de administrar de Aspirina como
fármaco de elección en los casos de sospecha de ataque
cardiaco agudo. Los epidemiólogos han calculado que,
sólo con esto, se puede evitar la muerte de unos 50.000 Fig N° 6: Relación de Aspirina y nivel de Proteína C Reactiva.
estadounidenses todos los años.14
Farmacocinética: la Aspirina se absorbe una pequeña Indicaciones:
parte en el estómago y el resto en el intestino delgado, 1. Tratamiento de la fase aguda de los síndromes
alcanzando concentraciones plasmáticas a los 20 a 30 coronarios agudos y del accidente cerebrovascular
minutos de su ingesta y son máximas a los 60 a 120 agudo (ACVA) isquémicos.
minutos. Se une a la albúmina para su transporte y se 2. En prevención secundaria de los pacientes con
cardiopatía isquémica y de aquellos que han sufrido En el 2005 se publicó el Estudio de la Salud de las
un ACVA o un TIA. Mujeres (WHS), que fue diseñado para evaluar si
3. En prevención primaria en los pacientes con alto el tratamiento con Aspirina a dosis baja reducía la
riesgo de enfermedad coronaria, especialmente incidencia de eventos CV importantes en mujeres ≥ 45
diabéticos años de edad, con un seguimiento de 10 años, en el que
4. En fibrilación auricular y que no pueden recibir se incluyeron a 39,876 mujeres, la dosis de Aspirina fue
anticoagulantes. de 100 mg cada tercer día o día de por medio versus
5. En enfermedad de Kawasaki placebo. El estudio mostró una reducción significativa
Dosificación: las dosis de Aspirina en pacientes con (26%) en la presentación de eventos CV importantes
enfermedad cardiovascular varía desde 30 mg/ días por primera vez en mujeres de ≥ 65 años de edad. Sin
hasta 325 mg/día, dependiendo del paciente y su estado embargo no alcanzó significancia para el primer evento
clínico.(Tabla N° 2) mayor cuando se consideró a la población mayor de
45 años.20,21
Efectos Adversos: los más comunes son los
gastrointestinales y suelen ser dosis dependiente, y el
espectro incluye desde dispepsia, dolor epigástrico, hasta
gastritis erosiva o ulceración. Además por la prolongación
del tiempo de sangría puede ocasionar hemorragias, la
más frecuente la hemorragia digestiva alta con una
incidencia de 4%, en segundo lugar la hemorragia
intracraneal (0.8 a 1.6% de incidencia).22,23
Resistencia a la Aspirina: Del estudio HOPE (Herat
Outcomes Prevention Evaluation), Eikelboom midió
un metabolito del Tromboxano A2, lo cual servía para
Tabla N° 2: Dosis de Aspirina en Enfermedad Cardiovascular
evluar la generación del Tromboxano y se determinó
que aquellos que tenían niveles altos de este metabolito
Estudios Clínicos con Aspirina: En prevención secundaria en orina su riesgo de un infarto al miocardio se elevaba
estudios clínicos con más de 200,000 pacientes han al doble en relación a aquellos que tenían valores bajos.
demostrado la eficacia de Aspirina es este grupo de Los investigadores concluyeron que la Aspirina generaba
riesgo cardiovascular. Los dos estudios mayores fueron el una supresión incompleta del COX y denominaron a
Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2), el esto Resistencia por Aspirina.24 Hay que considerar
cual incluyó a más de 17,000 pacientes; y el metaanálisis que debido al complejo mecanismo fisiopatológico de
Antiplatelet Trialists´ Collaboration (ATC) que incluyó los eventos isquémicos, en donde intervienen procesos
a más de 100,000 pacientes de 145 estudios clínicos, múltiples: inflamatorios, trombosis, cambios de la
la terapia con Aspirina fue asociado con un amplio biología vascular, etc.; no es tan simple determinar si un
beneficio en pacientes con riesgo de complicaciones de agente farmacológico fracasa en su uso. La presencia de
enfermedad vascular18. Entre los pacientes con infarto la fallas en el tratamiento con Aspirina ha llevado a buscar
incidencia de un evento vascular fue reducido desde un hacia algunos posibles mecanismos: dosis inadecuada,
14% en el grupo placebo a 10% en el grupo de Aspirina. tabaco, interacción con otros fármacos, variaciones de
La terapia con Aspirina redujo significativamente el la estructura de la COX-1, presencia de tromboxano
Infarto miocárdico no fatal en un 34% (2p<0.00001), producido por células no plaquetarias. Están pendientes
y en los pacientes con historia previa de IM, la terapia diversas investigaciones al respecto.25,26,27
antiplaquetaria redujo el riesgo de sufrir otro evento Interacciones Farmacológicas: El uso concomitante
vascular en un 25% (2p<0.00001). con warfarina aumenta el riesgo de hemorragia.
En prevención primaria no hay evidencia que indique Los inhibidores de la ECA tienen efectos opuestos
que la Aspirina sea beneficiosa en pacientes de bajo sobre la hemodinamia renal: la Aspirina inhibe y los
riesgo. La mayoría de los estudios fueron con dosis de IECA promueven la formación de prostaglandinas
165 a 325 mg/d de Aspirina, hay pocos estudios con vasodilatadoras. En relación a los antidiabéticos orales
81 mg/d. En un reciente metaanálisis de estudios en e insulina, ellos pueden aumentar la acción de la
prevención primaria mostró que la Aspirina reduce el Aspirina.
riesgo de IM pero incrementa el riesgote hemorragia
gastrointestinal. Los autores concluyen que el beneficio SULFINPIRAZONA:
neto de la Aspirina en prevención primaria deberá Estructuralmente está relacionado a la Fenilbutazona,
basarse en los factores de riesgo de un paciente en pero su actividad antiinflamatoria es mínima. La
particular.19
inhibición de la COX-1 es competitiva, es una inhibición clopidogrel es no lineal, con una marcada disminución
débil y de forma reversible. Su mayor beneficio es sobre del aclaración luego de la dosificación repetida.33
superficies protésicas o artificiales más que en superficies Indicaciones:
biológicas. No ha demostrado utilidad en angina Indicado en la reducción de episodios ateroscleróticos
inestable o en stroke. La Sulfinpirazona incrementa la (infarto al miocardio, ictus, muerte vascular) en pacientes
sensibilidad a la warfarina, favorece la hipoglicemia con aterosclerosis documentada por un ictus reciente,
cuando se combina con sulfonilureas, exacerba la úlcera infarto de miocardio reciente o con enfermedad arterial
péptica y precipita cuadros clínicos de litiasis por ácido periférica establecida.
úrico. Es poco relevante su uso como antiplaquetario, En síndromes coronarios agudos tanto si se realiza
no ofrece ventajas a los pacientes que ya se encuentran como si no una IPC, con o sin endoprótesis o injerto
recibiendo Aspirina.28 de derivación coronaria.
Dosificación: La dosis de 75 mg diarios ejerce un
TRIFLUSAL: efecto sostenido a los 4 a 7 días. Por ello cuando se
Es un agente antiplaquetario relacionado estructuralmente requiere un inicio de acción rápida se usa una dosis de
a los salicilatos, inhibe irreversiblemente a la COX-1 carga de 600 mg de clopidogrel con la cual se alcanza la
plaquetaria, y con mínimo efecto sobre la endotelial, de inhibición máxima en 2 hrs, mientras que una dosis de
tal forma que la síntesis de la Prostaciclina no se altera. carga de 300 mg no alcanza la inhibición hasta pasadas
Un segundo mecanismo de Triflusal es que inhibe a la 24 a 48 hrs. No se necesita ajustar la dosis de clopidogrel
fosfodiesterasa plaquetaria lo que favorece un mayor en ancianos ni en enfermos renales34,35.
tiempo de acción del AMPc, el cual es un poderoso Estudios Clínicos con Clopidogrel:
mediador que inhibe la agregación plaquetaria. Hay Clopidogrel ha sido comparado con Aspirina en el
diversos estudios que se están desarrollando en estudio CAPRIE en 19185 pacientes con enfermedad
pacientes coronarios a fin de ser una alternativa a la vascular (infarto al miocardio, stroke o enfermedad
Aspirina.29,30 arterial periférica) y se encontró una reducción de
eventos vasculares en un 8.7% (aunque la significancia
2.b. Antagonistas del receptor de ADP estadística favorecía al Clopidogrel, ésta era marginal:
TICLOPIDINA p = 0.045)(Fig. N° 7)36.
Es una tienopiridina que inhibe selectivamente y de
forma irreversible al receptor plaquetario del ADP: P2Y.
A dosis habituales comienza su acción a las 24 a 48 hrs
de su administración, pero tarda entre 5 a 8 días para
ejercer un efecto clínico, por ello no debe ser usado
cuando se necesita una acción rápida antiagregante.
Así mismo su efecto desaparece lentamente, entre 4
a 6 días luego de suspender la medicación ya que se
requiere una nueva renovación plaquetaria. Los efectos
adversos incluyendo rash dérmico (descrito hasta en un
15%) y sobre todo neutropenia (2.4%) quese presenta
en los primeros tres meses de tratamiento, también se
ha descrito toxicidad hepática (4%) reversibles; todo
ello ha limitado el uso de Ticlopidina.31,32
CLOPIDOGREL
Mecanismo de Acción: Es un antagonista de los
receptores de ADP plaquetarios, interfiere con la Fig N°7: Estudio CAPRIE
activación plaquetaria, la degranulación y evita la
activación del receptor GP IIb/IIIa. Su acción es similar El Clopidogrel ha sido evaluado en combinación con
al de la Ticlopidina, pero teniendo una mayor potencia Aspirina en el estudio CURE, en pacientes con angina
(es 100 veces más potente). inestable o IMA sin elevación segmento ST, y se observó
Farmacocinética: El Clopidogrel es una prodroga, pues que el Clopidogrel además de la terapia estándar
necesita activarse a nivel hepático a través del sistema (incluyendo Aspirina) demuestra un efecto temprano
de la citocromo P-450. La absorción del Clopidogrel (en horas) y un beneficio a largo plazo que se mantiene
es rápida, una hora después de su administración por durante todo el período de 12 meses del estudio.37
vía oral alcanza niveles sanguíneos. La cinética del En el estudio CREDO se evaluó los efectos de una dosis de
carga de 300 mg de clopidogrel antes de una angioplastía antiplaquetaria. El beneficio es para los pacientes que
(PCI) seguido de una dosis de mantenimiento versus van a ser sometidos a una PCI y en pacientes con IM
sólo un tratamiento de mantenimiento. Los resultados sin elevación del segmento ST.
al día 28 mostraron una tendencia favorable para el Si bien los bloqueadores IIb/IIIa (Tabla N° 3) actúan sobre
pretratamiento con clopidogrel RRR=18.5%; p=0.23, este receptor, no todos lo hacen en el mismo segmento
y en segundo lugar los datos sugirieron la importancia del receptor, así el lugar de acción de Abciximab no
del tiempo para PCI (>6h y < 24h); dosis de carga tan interfiere con la acción de Tirofiban o de Eptifibatide.
temprano como sea posible. Los resultados a largo plazo Abciximab tiene una vida media muy corta en el plasma
al primer año demostraron un 27 % RRR (p=0.02) en y una duración de acción prolongada en el receptor,
el punto final combinado de IM, ACV, y muerte en el mientras que Tirofiban y Eptofibatide tienen una vida
grupo de clopidogrel.38 media muy prolongada en plasma y corta en el receptor.
Efectos Adversos: Es más seguro que la Ticlopidina, Abciximab ha demostrado, a diferencia de los otros
tiene un indice bajo de mielotoxicidad (0.8%) y una bloqueadores, alta afinidad por el CD11b/18 (MAC-1) y
incidencia de complicaciones gastrointestinales similares los receptores de Vitronectina en las células endoteliales,
a la Aspirina. dándole ciertas ventajas en su eficacia clínica. Hasta la
Resistencia al Clopidogrel: Varios mecanismos de fecha sólo tres de estos bloqueadores IIb/IIIa han sido
resistencia al clopidogrel se han planteado: Mecanismos aprobados por la FDA en USA. (45,46)
extrínsecos como dosis inapropiada, interacción
farmacológica, incluyendo una posible interacción Tabla N° 3: Bloqueadores IIb/IIIa
entre clopidogrel y atorvastatina 39,40; Mecanismos Droga Tipo Caract. Farmacol. Vía y Dosis
intrínsecos mencionan a variaciones del receptor P2Y, Abciximab Anticuerpo Baja especificidad, I.V. 0.25 mg/k bolo
un incremento del número de receptores, incremento Monoclonal alta afinidad 0.125 ug/k/min x 12 h
de la liberación del ADP, entre otros.41,42 Vida Media: 8-12 h
Eptifibatide Péptido Alta especificidad I.V. 135 ug/k bolo
Sintético Baja afinidad 0.5 ug/k/min x 24 h
2.c. Inhibidores de la Fosfodiesterasa Vida Media: 2-3 h
DIPIRIDAMOL: Tirofiban No peptídico Alta especificidad I.V. 0.4 ug/k/min por
Es un derivado pirimidínico, que actúa inhibiendo a la 30min
Baja afinidad 0.10 ug/k/min x >
fosfodiesterasa plaquetaria, la cual degrada al AMPc. 48h
Inicialmente se usó como vasodilatador coronario Vida Media: 2 h
al tener propiedades similares a la papaverina. La Lamifiban No peptídico Alta especificidad Uso no aprobado
presencia del AMPc asegura un efecto antiagregante Baja afinidad
Vida Media: 2 h
plaquetario pues desactiva el calcio, facilitando su Xemilofiban No peptídico Alta especificidad Oral: Uso no
depósito, al disminuir el calcio en el citosol plaquetario aprobado
disminuye la activación plaquetaria y hay una menor Baja afinidad
degranulación de mediadores. Sin embargo para que Vida Media: 4-14 h
exista este efecto antiplaquetario es necesario usar
dosis muy superiores a las dosis terapéuticas, por Los Bloqueadores de las glicoproteínas IIb/IIIa deberían
ello el dipiridamol tiene una acción muy débil como usarse en los pacientes que van a ser sometidos a
antiagregante plaquetario. Su uso se recomienda en intervencionismo coronario, particularmente aquellos
pacientes de alto riesgo con prótesis valvular cardiaca con síndrome coronario agudo de riesgo alto (angina
o injerto vascular protésico que desarrollan embolismo inestable o cualquier variedad de infarto) y siempre que
sistémico a pesar de tomar cumarínicos, la dosis exista una anatomía de riesgo a juicio del experto en
recomendada es de 225 mg/día.43 hemodinámica.
Los Bloqueadores IIb/IIIa están indicados para reducir
3. Bloqueadores del Receptor IIb/IIIa la incidencia de complicaciones isquémicas en enfermos
La activación del receptor GP IIb/IIIa, hace que sea sometidos a angioplastía o stent. El uso de troponinas
capaz de unirse al fibrinógeno o al factor von Willebrand puede delimitar un grupo especial de pacientes de alto
generando el fenómeno de Agregación Plaquetaria para riesgo que podrían beneficiarse sustancialmente más del
luego formarse el Trombo Blanco que determina la uso de estos fármacos, junto con una estrategia invasiva
isquemia en pacientes con síndrome coronario agudo que incluya la angiografía coronaria temprana.47,48
sin elevación del segmento ST44. Un grupo nuevo de El uso de los bloqueadores IIb/IIIa se puede graficar de
fármacos que bloquean a dicho receptor y evitan el la siguiente forma: (Fig N° 8)
desarrollo del trombo se ha incorporado a la terapia
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