Б БК 41.8.

8
338
УДК 617.19-006-076

Рецензент К.А. Галахин —заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор медицинских наук, про­
фессор, руководитель отдела патологической анатомии Института онкологии АМ Н Украины

Рекомендовано к печати Ассоциацией патологов Украины (протокол № 14 от 05.06.2007 г.)

Захарцева Л .М . и др.
338 М орфологическая диагностика рака молочной железы / JI.M. Захарцева, М.В. Дятел, A.B. Григорчук. —
К.: М ОРИОН, 2007. - 7 2 с.
ISBN 978-966-7632-97-7

Пособие «Морфологическая диагностика рака молочной железы» рекомендовано для врачей-патологов с ба­
зовым образованием для приобретения специальных знаний по морфологии рака молочной железы. В его
основу легли классификационные критерии и рекомендации ВОЗ, принятые в 2003 г. в Лионе. Изложены
нозологические единицы с соответствующими комментариями, предоставлен оригинальный иллюстратив­
ный материал в виде цветных микрофотографий. Включены методические материалы, позволяющие оце­
нить морфологический статус рака молочной железы не только в вопросах диагностики, но и аспектах про­
гноза и выбора тактики лечения.
Для врачей-патологов и онкологов.
ББК 41.8.8

ISBN 978-966-7632-97-7 © М О РИ О Н , 2007

ОГЛАВЛЕНИЕ

В В Е Д Е Н И Е ................................................................................................................4
ГЛ А В А 1. ЭТИОЛОГИЯ РАКА М ОЛОЧНОЙ Ж Е Л Е З Ы ..........................................................5
ГЛ А В А 2. СТРОЕНИЕ М ОЛОЧНОЙ Ж ЕЛЕЗЫ В РАЗЛИЧНЫ Х ФУНКЦИОНАЛЬНЫ Х
С О С Т О Я Н И Я Х ............................................................................................ 7
ГЛ А В А 3. ДИАГНОСТИКА РАКА МОЛОЧНОЙ Ж Е Л Е ЗЫ ....................................................... 9
ГЛ А В А 4. КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ Ж ЕЛ ЕЗЫ ........................................ 10
Г Л А В А 5. ПРЕДО ПУХОЛЕВАЯ ПАТОЛОГИЯ МОЛОЧНОЙ Ж Е Л Е З Ы ...................................... 12
Г Л А В А 6. НЕИН ВАЗИВН Ы Й РАК М ОЛОЧНОЙ Ж Е Л Е З Ы .................................................... 20
Г Л А В А 7. М И КРО И Н ВАЗИ ВН Ы Й РАК М ОЛОЧНОЙ Ж Е Л Е ЗЫ ..............................................23
ГЛ А В А 8. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ И Н ВАЗИ ВНО ГО РАКА МОЛОЧНОЙ Ж Е Л Е ЗЫ ...... 24
Г Л А В А 9. ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ Д И Ф Ф ЕРЕН Ц И РО ВК А РАКА МОЛОЧНОЙ Ж ЕЛЕЗЫ .............. 46
ГЛ А В А 10. ИЗУЧЕНИЕ КОЛИЧЕСТВА М И ТО ЗО В В О П У Х О Л И ............................................ 49
ГЛ А В А 11. ЗНАЧЕНИЕ РА ЗМ ЕРА ОПУХОЛИ.................................................................... 51
Г Л А В А 12. МЕТАСТАЗЫ РАКА МОЛОЧНОЙ Ж ЕЛЕЗЫ .......................................................52
ГЛ А ВА 13. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТО РОЖ ЕВОГО Л ИМФАТИ Ч ЕС КО ГО У З Л А ...............................54
ГЛ А ВА 14. АНГИОГЕНЕЗ В ОПУХОЛИ И ЕГО КЛИНИЧЕСКОЕ ЗН А Ч Е Н И Е ............................. 56
ГЛ А В А 15. ВНУТРИОПУХОЛЕВАЯ ПЛОТНОСТЬ М И КРОСО СУД О В И ЕЕ КЛИНИЧЕСКОЕ
З Н А Ч Е Н И Е ............................................................................................... 58
ГЛ А В А 16. ЗНАЧЕНИЕ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА, ПРОГЕСТЕРОНА И НЕР-2 БЕЛКА
В КЛЕТКАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. МЕТОДЫ ИХ О П Р ЕД ЕЛ ЕН И Я ................ 59
Г Л А В А 17. СЛОЖ НЫ Е СЛУЧАИ Д И Ф Ф ЕРЕН Ц И А Л Ь Н О Й ДИАГНОСТИКИ
ПАТОЛОГИЧЕСКИХ П Р О Ц Е С С О В В М ОЛОЧНОЙ Ж ЕЛ ЕЗЕ С П О М О Щ ЬЮ
И М М УН О ГИ СТ О ХИ М И ЧЕСК О ГО И С С Л Е Д О В А Н И Я ......................................... 62
С П И С О К Л И Т Е Р А Т У Р Ы ..............................................................................................64
 ВВЕДЕНИЕ
В медицине прежде всего нужны знания, а потом уже
филантропия, без знаний же она — шарлатанство.
А.П. Чехов. «Скукажизни»
Когда смотришь на раковые клетки в микроскоп,
абстрагировавшись от окружающего мира
крохотным полем, ограниченным глазком окуляра,
то ловишь себя на том, что любуешься этой разнообразной,
бурно делящейся, с голубоглазыми нуютеолами стихией,
забывая, что она несет смерть.
Б. Шубин, Ю. Грицман. «Люди против рака»
Обеспечение системы онкологической помощи насе­
лению Украины требует соответствующей адаптации
уровня морфологической диагностики опухолей к со­
временным мировым стандартам.
В основе данного руководства — классификационные
критерии и рекомендации ВОЗ, принятые в 2003 г. в
Лионе. Полагаем, что наш труд поможет успешному
внедрению современной классификации опухолей м о­
лочной железы в патологоанатомическую практику в
Украине.
Главное внимание в пособии уделено вопросу п рак­
тической диагностики рака молочной железы (РМЖ)
с указанием детальной характеристики опухоли. Мы
старались в полной мере отобразить основные теоре­
тические концепции, которые легли в основу методов
диагностики уже применяющихся в практике, и новых,
предложенных в Классификации РМ Ж (ВОЗ, 2003).
Из лавинообразного потока научных публикаций в ру­
ководстве представлены работы, позволяющие читателю
освоить современные стандарты диагностики опухолей
молочной железы, являющ иеся основой для примене­
ния протокольной терапии, значительно улучшающей
прогноз и качество жизни больных.
Конечно, мы понимаем, что эта область исследований
развивается довольно быстро и некоторые положения,
приведенные в книге, могут оказаться недостаточно пол­
ными или устаревшими к тому времени, когда издание
выйдет в свет. Однако считаем необходимым предста­
вить читателям стандарты диагностики РМ Ж , исполь­
зуемые в странах Европы и США, которые существен­
но не изменятся в ближайшее время.
Использование стандартов морфологической диагнос­
тики в практике патологоанатомов является основой
для прим енения современных методов лечения этой
патологии. К ак свидетельствует медицинская практи­
ка, прим енение протокольной терапии значительно
улучшает результаты лечения и уменьшает его побоч­
ное действие.
Два столетия тому Л ионская академия объявила кон­
курс на лучшее и более емкое определение понятия
«рак». Первое место занял Бернар Перилье, который на
вопрос «Что такое рак?» ответил: «Рак — это такое забо­
левание, которое такж е трудно определить (диагности­
ровать), как и вылечить». М ы надеемся, что это пособие
поможет практикующим патологам справляться с труд­
ностями диагностики РМЖ.
В пособие включен оригинальный иллюстративный ма­
териал микропрепаратов, собранных в патологоанато­
мическом отделении Киевской городской онкологичес­
кой больницы. Фотографирование микропрепаратов по­
ведено с помощью оптической техники и программного
обеспечения фирмы «Карл Цейс». Представлены также
методические материалы, позволяющие не только оце­
нить морфологический статус опухоли молочной желе­
зы, но и ориентироваться в аспектах прогноза и выбо­
ра тактики лечения.
М ы признательны всем, кто помогал нам советами
и замечаниями в написании пособия, особая благо­
дарность за помощ ь Е.А. Пекур и лаборан там -гис-
тологам Киевской городской онкологической боль­
ницы Л .С . Л евчук, Л .Н . К рупи н е, В.В. Ш ум ской,
С.В. Хвостенко, И.А. Ш евченко.
Глубокая благодарность рецензенту этой книги, заслу­
женному деятелю науки и техники Украины, доктору
медицинских наук, руководителю отдела патологичес­
кой анатомии Института онкологии АМ Н Украины,
профессору К.А. Галахину за внимательное отношение
и ценные советы.
Надеемся, что пособие позволит читателям ориентиро­
ваться в узкоспециальных вопросах диагностики и при­
менения новых методов исследования онкологической
патологии молочной железы.
Пособие предназначено для врачей-патологов и о н ­
кологов.
Глава 1. ЭТИОЛОГИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
РМ Ж — самая частая злокачественная опухоль у ж ен­
щин большинства стран мира. В отличие от экономи­
чески развитых стран, где РМ Ж составляет 26% обще­
го количества случаев заболевания раком у женщ ин, и
Японии, где этот показатель равен 6%, Украина зани­
мает промежуточное место [1]. В нашей стране РМ Ж
составляет 18% всех случаев рака у женщ ин. В СШ А
ежегодно регистрируют около 200 тыс. новых случа­
ев РМЖ. Около 50 тыс. новых больных РМ Ж ежегодно
выявляют в России и около 15 тыс. в Украине. Это до­
вольно большое количество пациентов и соответствен­
но большой объем исследований в патологоанатомичес­
кой практике. Наверное, нет ни одного патологоанато­
ма, который не сталкивался с этой патологией, работая
не только в онкологической клинике, но и в общей кли­
нической сети.
Наиболее высокий уровень заболеваемости и темпы
прироста показателей отмечены в возрасте 60 лет и стар­
ше. В СШ А в настоящее время каждая девятая женщ и­
на старше 85 лет больна РМЖ. В России показатель за­
болеваемости в целом составляет 38,24 на 100 тыс. насе­
ления, в возрасте 60 лет—64 года — 134,6, а у лиц старше
75 лет - 137,68 [154].
Увеличение заболеваемости отмечено во всех возраст­
ных группах, наиболее высокий темп прироста забо­
леваемости в возрасте старше 60 лет составляет 1,5
(60 лет—64 года) и 1,95 раза (старше 75 лет) по сравнению
с 1991 г. [154]. Д анная тенденция последние 30 лет ха­
рактерна и для Украины. В 1986 г. заболеваемость РМЖ
в Украине составляла 41,6, в 1995 — 50,0, а в 2006 — 64,5
на 100 тыс. женщ ин [156].
Высокий уровень и сохраняющиеся темпы роста забо­
леваемости РМ Ж обусловливают актуальность науч­
ных исследований в этой области. В последнее десяти­
летие наблюдается лавинообразный поток публикаций,
посвященных исследованиям РМЖ.
Появились более глубокие знания в области причин и
молекулярных механизмов возникновения и развития
этого вида рака, новые методы лечения, базирующиеся
на более точной морфологической, генетической и мо­
лекулярной диагностике. Изучены факторы, участвую­
щие в генезе РМЖ.
В качестве причин возникновения РМ Ж специалисты
называют несколько факторов. Прежде всего это пита­
ние (избыточная масса тела, повышенное потребление
калорий), гормональные и репродуктивные факторы, на­
следственная предрасположенность, факторы внешнего
влияния. Следует отметить, что свежие фрукты и овощи
обладают канцеропротекторными свойствами. Малопод­
вижный образ жизни признанно является фактором, по­
вышающим риск развития рака.
Н а основании результатов компьютерной плоидомет-
рии, гистофизических и иммуногистохимических ме­
тодов исследования выделили 3 стадии канцерогенеза
РМЖ: 1-я — появление признаков гиперплазии эпите­
лия и интраэпителиалытой неоплазии первой степени,
2-я — интраэпителиальная неоплазия второй степени,
3-я — инвазивная карцинома [2].
В этиологии РМ Ж имеют значение многие факторы, в
том числе диета, особенности репродуктивной функции
и связанные с этим гормональные нарушения. Более
высокий риск развития рака отмечают у женщ ин с ран­
ним наступлением полового созревания, бездетных или
поздно родивших. Риск заболеваемости РМ Ж сущест­
венно повышается в предменопаузальный период, ког­
да изменяется синтез всех половых гормонов. Считает­
ся, что ведущая роль принадлежит избыточному влия­
нию эстрогена на ткань молочной железы [107]. Второй
по значению является теория о сочетанном влиянии эст­
рогена и прогестерона [108, 109], по ряду наблюдений у
женщин с повышенным уровнем эстрогена и прогесте­
рона в плазме крови больший риск развития РМЖ, чем
у тех, у кого повышен уровень только эстрогена. В под­
тверждение этой теории отмечают существующее в нор­
ме увеличение долек молочной железы во время люте-
иновой фазы менструального цикла. У женщин в пост­
менопаузальный период избыток андрогенов в плазме
крови также ведет к повышенной выработке эстрогенов
жировой тканью. Влияние абортов на развитие РМЖ
продолжает обсуждаться. Следует отметить негативное
влияние сбоя циркадных ритмов у женщ ин, работаю­
щих по ночам [110, 111].
РМ Ж — болезнь богатых обществ с высококалорийной
диетой, перенасыщенной животными белками и насы­
щенными жирами, особенно красным мясом, недостат­
ком физической активности [112]. Избыточная масса тела
(в том числе у женщин, которые никогда не применяли
гормональную терапию), несоответствие калорийности
диеты и энергозатрат являются факторамириска для жен­
щин в менопаузальный период. Остается открытым воп­
рос о кумулятивном эффекте веществ, образующихся в
процессе кулинарной обработки (типа гетероцикличес­
ких аминов), и остатков пестицидов. Некоторые из них
длительное время сохраняются в организме человека и
имеют действие, сходное с таковым гормонов.
Связь между уровнем физической активности и рис­
ком развития РМ Ж не зависит от менопаузального ста­
туса женщин. Заболеваемость среди физически актив­
ных приблизительно на 20—40% ниже, чем у тех, кто не
ведет активный образ жизни, причем поддержание ф и ­
зической активности на протяжении всей жизни спо­
собствует особенно хорошим результатам [113]. Влия­
ние избыточной массы тела и физической активности
на развитие РМ Ж связывают с развитием невосприим­
чивости к инсулину. Повышение уровня инсулина (как
следствие) может приводить к росту выработки половых
стероидов в яичниках и надпочечниках.
Выдвинута и вирусная теория развития РМЖ. В экспе­
риментах на мышах ретровирусы вызывали изменения
в молочной железе. Другой кандидат на роль этиологи­
ческого фактора — вирус Эпштейна — Барр (EBV), хотя
6 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
его роль в развитии РМЖ остается недоказанной. Ис­
следования в этой области продолжаются [1].
Большое значение имеют и другие неблагоприятные
воздействия — радиация, алкоголь, экзогенные гормо­
ны. Поступление в организм извне гормональных пре­
паратов (в виде пероральных контрацептивов или замес­
тительной гормональной терапии в период менопаузы)
несколько повышает риск развития опухоли, однако не
является значительным. Потребление алкоголя, в том
числе в небольш ом количестве, умеренно повышает
риск развития РМ Ж, однако не исключено, что оказы­
вают влияние и параллельный прием гормонов или гене­
тическая предрасположенность [114, 115]. Влияние ку­
рения специалисты продолжают обсуждать, в частности
в ряде публикаций отмечают, что табак как антиэстроген
может оказывать и защитное действие [116, 117].
Что касается воздействия ионизирующего излучения, то
существует лиш ь небольшое количество исследований
в этой области, доступных широкому кругу читателей.
Однако данные долгосрочного наблюдения жительниц
Хиросимы и Нагасаки свидетельствуют о повышении
риска развития РМ Ж, особенно если воздействие про­
изошло в период полового созревания.
В отличие от других новообразований человека, РМЖ
нередко связан с генетическими аномалиями. В 1982 г.
W. Albano и соавторы выделили особую нозологическую
единицу — наследственный РМЖ, в рамках которого воз­
можно существование различных генетически детерми­
нированных форм и синдромов [ 117]. В настоящее время
идентифицированы гены, которые ответственны за воз­
никновение, течение и прогноз семейных форм РМЖ. К
генам с высокой пенетрантностью относят BRCA (Breast
Cancer Associated) 1 и 2. Доля BRCA1- и BRCA2-ассоции­
рованного рака составляет 45 и 35% соответственно. Низ-
копенетрантные гены, такие как PTEN, Р53, ATM, СНЕК2,
FANC, N B SI, ответственны за развитие индивидуальной
и семейной синдромальной патологии в 1—15% случаев
[ 118—120]. BRCA 1является большим геном, состоящим из
22 кодирующих экзонов. Ген представлен белком, состоя­
щим из 1863 аминокислот. Ген ,§ЛС42включаст 26 экзонов
и представляет собой белок из 2329 аминокислот. Белковые
продукты генов BRCA1 и BRCA2 вовлечены в подержание
стабильности генома путем репарации Д Н К [118].
Наследование мутации гена BRCA1 обусловливают 56—
87% риска развития РМЖ в возрасте 70 л ети 33—50% —
50 лет [ 121]. Международная база данных (Breast Cancer
Information Code-BIC date base online) содержит свыше
300 различных вариантов мутаций генов BRCA1/2. Н аи­
более распространенной мутацией гена BRCA1 в странах
Восточной Европы является мутация 5382 insC в 20-м
экзопе. В исследовании, выполненном в Российском
онкологическом научном центре им. H.H. Блохина, в
78,6% случаев наследственный РМЖ был ассоцииро­
ван с мутацией 5382 insCB 20-м экзоне BRCA1 [118]. По­
лагают, что в отношении оценок пенетрантности генов
BRCA1/2 важно этническое происхождение папиентов-
посителей. В некоторых популяциях только несколь­
ко мутаций являются ответственными за генетическую
предрасположенность к РМЖ. Они связаны с эффектом
родоначальника, то есть мутация, возникш ая в одной из
гамет предка, так называемая de novo, впоследствии пе­
редается из поколения в поколение. Среди евреев аш-
кснази «эффект родоначальника» ярко выражен. П ро­
является тремя основными мутациями: гена BRCA1 —
185del AG, 5382 insC, BRCA2 — 6174 delTT, которые
отвечают за 60% случаев рака яичника и 30% — РМЖ,
возникших у женщин в возрасте до 40 лет [ 118]. Предпо­
лагается, что семьи имеют общий наследственный гап-
лотип, который охватывает >850 кБ гена BRCA1, а опре­
деленные внутригенные маркерные аллели наследуют­
ся от общего предка. Так, мутация гена BRCA1 3 0 0 0 T ,
чаше описываемая в Германии, Австрии и Венгрии,
происходит от одного родового случая. А налогично
IVS5+3A>G является частым вариантом среди бельгий­
ских и французских семей, в которых они возникли 3—
4 поколения назад [122].
Однако на первом месте в патогенетическом механиз­
ме стоят стероидные половые гормоны: андроген, эст­
рогены, прогестерон. Четко доказан усиливающий кле­
точную пролиферацию эффект эстрогенов. В постмено­
паузальный период выявлено снижение уровня белка,
называемого «белок, связывающий половые гормоны
(SHBG)», что приводит к увеличению количества сво­
бодных эстрогенов, оказываю щ их «избыточный э ф ­
фект».
С другой стороны, очень важен обмен инсулина, инсу­
линоподобного фактора роста и белка, связывающего
вышеуказанный фактор. Примечательно, что интрана-
тальное влияние этих факторов на плод обусловливает
не только избыточную массу тела при рождении, но и
развитие рака.
Глава 2. СТРОЕНИЕ МОЛОЧНОЙ Ж ЕЛЕЗЫ
В РАЗЛИЧНЫ Х Ф УНКЦИОНАЛЬНЫ Х СОСТОЯНИЯХ

Подобно листьям, которые в зависимости от времени токи и ацинусы принято называть «концевыми прото-
года то вырастают, то опадают, оголяя ветви, дольки ково-дольковыми единицами». Они окружены рыхлой
молочной железы, в .зависимости от гормонального внутридольковой соединительной тканы о, отличаю ­
баланса, то появляются, то исчезают, обнажая прото­ щейся от междольковой стромы. Внутридольковая со­
ки. И это ритмическое развитие новых долек проис­
единительная ткань отечна, бедна коллагеновыми во­
ходит принципиально сходным образом в очень раз­
личные возрастные периоды. локнами. Междольковая строма более плотная, бога­
та грубыми коллагеновы ми волокнами, оксиф ильна
Д. И.Головин (фото 1). В период менструации эти различия стромы
К пониманию морфогенеза РМ Ж следует подходить сглаживаются [2, 3].
с рассмотрения апатомо-физиологических изменений.
М олочная железа по тканевому происхождению им е­
ет эктодермальный источник и эмбриогенетически ее
Субсегментарные
эпителиальны й ком понент является прообразом п о­ протоки
товой железы. Сегментарные
Особенность молочной железы — необычайная струк­ протоки
турная и ф ункциональная изменчивость. В течение
Жировая
жизни она многократно подвергается различным мор­ Ареола
ткань
фологическим перестройкам. М олочные железы ново­
рожденных девочек построены довольно просто, они не
Сосок
имеют долек, а состоят из мелких трубочек, выстлан­
ных двумя слоями клеток: темного апокринизирующе- Концевые
го эпителия и крупного светлого слоя клеток — миоэпи- дольково-
телия. Начиная с возраста 3—4 мес строение молочных протоковые
желез еще более упрощается, что связано с прекраще­ единицы
нием действия материнских гормонов. До полового со­
зревания молочные железы пребывают в состоянии от­
носительного покоя. Млечные
Связка
синусы
Купера
В период полового созревания происходит удлинение и Сегментарные
разветвление мелких протоков, образование солидных протоки
клеточных почек на концах. Сформированные дольки
появляются с началом менструации. Рис. 1. Схема общего строения молочной железы (по материалам
C.W. Elston, I.O. Ellis, The Breast, 1998)
У женщины молочная железа состоит из трех компонен­
тов: кожи, подкожной жировой ткани и функциональ­ Долька
ной ткани, в состав которой входит паренхима и строма. Миоэпителий
Паренхимой является разветвленная железистая сеть из
15—20 сегментов, каждый из которых — самостоятель­ .Эпителий

ная экзокринная железа, протоки которых сходятся к

соску и открываются на его вершине выводными про­ мембрана
токами (рис. 1).
Перед соском у протоков имеются небольшие расш и­
Концевой
рения, называемые молочными синусами. Сегментар­
проток
ные протоки переходят в субсегментарные (междолько-
Субсегментар-
вые) и затем многочисленные концевые (терминальные) ный проток
протоки , переходящ ие в дольки. Д ольки — о сн о в ­
ные морфофункциопальные элементы, появляю щ ие­ Рис. 2. Схема строения концевой протоково-дольковой единицы молоч­
ной железы (по материалам C.W. Elston, I.O. Ellis, The Breast, 1998)
ся с началом менструаций. Они развиваются из терми­
нальных солидных почек, со временем в них возникает Следует отметить, что в течение менструального цикла
просвет. Дольки состоят из мелких ветвящихся прото­
молочная железа подвергается ритмическим изменени­
ков, которые часто называют ацинусами или альвеола­
ям. Так, в период менструации уменьшается количес­
ми (рис. 2).
тво альвеол, утолщается базальная мембрана, миоэпи-
Истинное развитие ацинусов происходит в период бере­ телиальные клетки съеживаются, постепенно темнеют,
менности и лактации. Концевые (терминальные) про­ стихает пролиферация эпителия протоков. Постменс-
8 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
труальпый период характеризуется дальнейшим нарас­
танием регрессивных изменений (фото \a -2 a ). Во вто­
рой фазе менструального цикла увеличивается отечность
внутридольковой соединительной ткани, количество
и размер альвеол, миоэпителиальные клетки становятся
крупными, пузырьковидными, внутренний слой эпите­
лия — темным кубическим, базальная мембрана истон­
Фото 1 . Молочная железа женщины молодого возраста в период
фазы секреции менструального цикла. Хорошо представлена доль­
ка, окруженная волокнистой ф иброзной стромой. Гематоксилин-
эозин, х 100
Фото 1а. Молочная железа женщины молодого возраста в период
фазы менструации. Фиброзная строма вокруг долек рыхлая, нет от­
личий между внутридольковой и междольковой соединительной тка­
нью. Гематоксилин-эозин, х 100
чается. Наибольшего развития эти изменения достига­
ют в предменструальный период [2].
Больш инство случаев РМ Ж возникаю т из эпителия
«концевой протоково-дольковой единицы», то есть
являются однородной гистогенетической популяцией.
Однако исторически сложилось деление РМ Ж на про­
токовый и дольковый.
Фото 2. Молочная железа женщины в менопаузальный период. От-
мечаюся фиброз стромы, единичные кистозно-расширенные прото­
ки и мелкие дольки с функционально неактивным эпителием. Гема­
токсилин-эозин, х 100
Фото 2а. Молочная железа женщины в предменопаузальный период.
Молочная железа представлена жировой тканью, дольки и протоки в
виде очаговых скоплений на фоне фиброзной стромы, отмечаются
участки жирового замещения. Признаки пролиферации и секретор­
ной активности отсутствуют. Гематоксилин-эозин, х 100
Глава 3. ДИАГНОСТИКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
РМЖдовольно частое заболевание средиженщин, смерт­
ность вследствие этого заболевания занимает одно из
первых мест в мире. В Великобритании у каждой 12-й
женщ ины диагностируют РМ Ж , являю щ ийся причи­
ной 5% летальности. В мире проводят большое коли­
чество научных исследований, направленных на реш е­
ние этой глобальной проблемы. Определены два основ­
ных направления повышения эффективности лечения.
Это ранняя диагностика и применение адекватной тера­
пии с учетом индивидуальных особенностей рака. Ран­
няя диагностика РМ Ж повышает эффективность лече­
ния и снижает смертность на 35%. Так, в СШ А пятилет­
няя выживаемость при локализованных формах РМ Ж
достигает 97%, в случаях метастазирования в регионар­
ные лимфатические узлы — немного более 70%, при ге­
матогенных метастазах в органах — 20%.
В Украине также отмечают четкую зависимость вы­
живаемости от стадии РМЖ. В 2006 г. зарегистрирова­
ны 15 323 больных РМЖ. I—II стадия выявлена у 72,4%
обследованных (5-летняя выживаемость в этой группе
составила 80%), II—IV стадия — у 23,9% (5-летняя вы­
живаемость 56%). У 2,3% больных стадия не установ­
лена) [156].
Для ранней диагностики РМ Ж во многих странах мира
разработаны Национальные программы. Одними из пер­
вых успешных скрининговых программ стали програм­
мы, проведенные в СШ А и Ш веции в 70-х годах про­
шлого столетия. В докладе о результатах этих программ
отмечено, что у женщ ин в возрасте старше 50 лет про­
ведение скрининга позволяет на 'Л снизить смертность
вследствие РМ Ж благодаря выявлению опухоли на ран­
ней стадии. В 1992—1993 гг. частота РМ Ж у обследован­
ных женщ ин в возрасте 50 лет—64 года составила в 1-й
год программы 5,7 на 100 тыс. обследованных, а во 2-й —
6,2, а у женщ ин в возрасте старше 65 лет — 14.
М ногим странам, в том числе Украине, пока недоступ­
на реальная широкомасштабная скрининговая програм­
ма, подобная таковым в европейских странах. Д анная
программа включает целый комплекс мероприятий,
состоящих из учета населения региона, организации
его обследования, а также технического, программно­
го и кадрового обеспечения процесса сбора и обработ­
ки информации. Наиболее важным звеном скрининга
является проведение маммографических исследова­
ний, качество которых зависит не только от разрешаю­
щей способности аппаратуры, но и квалификации вра-
чей-рентгенологов, анализирующих результаты мам­
мограф ического и сследования, рентгеилаборантов,
предоставля ющих врачу информацию для анализа. Для
приобретения маммографов и обеспечения расходным
материалом необходимо создание финансируемого го­
сударственного Национального комитета по скринин­
гу, как в странах с успешно действующей скрининговой
программой. Еше одним условием проведения ранней
диагностики является информированность пациентов.
Недавно фонды «Демократические инициативы» и «Здо­
ровье женщ ины» провели в Украине крупное репре­
зентативное социологическое исследование, входе ко ­
торого опрошены 800 женщ ин (90% из них перенесли
РМЖ). Анализ результатов данного исследования под­
твердил недостаточный уровень информированности.
Так, 26,2% пациенток не имели каких-либо сведений
об онкологической патологии до выявления заболева­
ния, 28,9% впервые получили информацию от врача,
27,2% — из газет и журналов, 17,3% — из телевизион­
ных программ [157].
М аммография — один из методов диагностики, тщ а­
тельно апробированный и дающий хорошие результа­
ты. Несколько обширных научных исследований дока­
зали значительную эффективность этого метода. Воз­
никшие сомнения по поводу обоснованности подобных
исследований опровергнуты в результате обсуждения
на экспертном заседании, организованном Междуна­
родным агентством по исследованию рака (IARC) при
ВОЗ в марте 2002 г. Маммографию используют для диа­
гностики РМ Ж у пациенток разного возраста. Орга­
низованная диагностика населения с помощью маммо­
графии введена в некоторых странах Европы с конца
80-х годов XX ст. Обследование женщ ин в возрасте от
50 до 70 лет позволило увеличить количество диагнос­
тирования этого заболевания на ранних стадиях и сни­
зить смертность. М аммографическое исследование в
определенном проценте коррелирует с гистологичес­
ким диагнозом. По данным исследований, проведенных
в Falun Central Hospital (Ш веция), из 1168 случаев с по­
дозрением на рак гистологический диагноз «рак» под­
твержден в 866 случаях. В них маммографическая кар­
тина представлена следующим образом: звездчатый узел
без кальцификатов определяли как рак в 64%, звездча­
тый узел с кальцификатами — в 17%, только кальцифи-
каты —в 20% случаев.
Диагностика молочной железы с помощью маммогра­
фии имеет некоторые ограничения. Чувствительность
метода при выявлении маленькой опухоли снижает­
ся при исследовании груди с плотной фиброзной стро-
мой. Ультразвук не имеет такого ограничения, поэтому
применение этих двух методов повышает точность диа­
гностики. Однако только морфологическое исследова­
ние не позволит установить диагноз «рак молочной же­
лезы». Поэтому в настоящее время широко используют
взятие пункционной биопсии во время ультразвуково­
го и маммографического исследований.
При применении пункционной биопсии можно полу­
чить материал не только для цитологического исследо­
вания, но и гистологического. Это зависит от используе­
мой иглы. В Киевской городской онкологической боль­
нице ш ироко применяю т пункционную биопсию для
получения столбика ткани для гистологического и им-
муногистохимического исследования. Необходимость
в последнем обусловлена получением характеристики
предсказательных факторов РМ Ж для неоадъювант-
ной терапии. Адекватная гормонал ьная и химиотерапия
позволяет уменьшить опухоль и провести радикальную
операцию в последующем.
Глава 4. КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Для унификации терминологии и сопоставимости ре­ Рак с признаками хорионкарциномы
зультатов исследований опухолей важно использовать Рак с меланоцитарными признаками
единую гистологическую классификацию. Всеобъем­ Инвазивный дольковый рак
лю щ ей классиф икации опухолей пока не сущ еству­ Тубулярный рак
ет, поскольку создатели ее наталкиваются на ряд спор­ Инвазивный криброзный рак
ных и нерешенных проблем первостепенной важнос­ Медуллярный рак
ти. Главнейшая проблема — гистогенез опухолей, так Слизснродупирующий рак
как еще нет ясности в отношении происхождения це­ Слизистый рак
лого ряда клеток и тканевых структур (А РиО -система, Цистаденокарцинома
гломусные клетки, перициты и др.). По мере накопле­ и рак со столбчатыми мукопитами
ния научных данных классификации пересматривают­ Перстневидно-клеточный рак
ся, усовершенствуются. Нейроэндокринные опухоли
Солидный нейроэндокринный рак
Изданная ВОЗ в 1959 г. Всеобщая номенклатура опу­
Атипичный карциноид
холей человека основывалась на данных локализации
М елко-/овсяноклеточный рак
опухоли и ее гистологии с учетом клинического тече­
Нейроэндокринный крупноклеточный рак
ния заболевания. Затем была создана в качестве при­
Инвазивный папиллярный рак
ложения к Международной классификации болезней
Инвазивный микропапиллярный рак
(М К Б)-9 расширенная номенклатура опухолей, полу­
Апокриновый рак
чившая дальнейшую детализацию и ставшая исходной
Мстапластический рак
для создания органных классификаций опухолей спе­
Истинный эпителиальный метапластический рак
циальными комиссиями ВОЗ.
Плоскоклеточный рак
Классификации опухолеподобных процессов и опухо­ Адснокарцинома с веретеноклеточной метаплазией
лей молочной железы пересматривались неоднократно. Аденосквамозный рак
Эти пересмотры проводил М еждународный справоч­ М укоэпидермоидный рак
ный центр, работающий под эгидой ВОЗ. Первое изда­ Смешанный эпителиально-мезенхимальный
ние ВОЗ Классификации РМ Ж вышло в 1968 г., вто­ метапластический рак
рое — в 1981 г. [5, 6]. Рак, богатый липидами
В январе и марте 2002 г. в Лионе (Ф ранция) состоялись Секреторный рак
две конф еренции Рабочей группы ВОЗ. Результатом Онкоцитарный рак
этой работы явилась изданная в 2003 г. новая Класси­ Аденоидно-кистозный рак
фикация РМЖ и женских половых органов как отраже­ Рак из ацинарных клеток
ние попыток систематизации знаний и подходов изуче­ Светлоклеточный рак, богатый гликогеном
ния опухолей молочной железы на современном этапе с Сальный (sebaceous) рак
учетом гистологического строения, результатов иммуно- Воспалительный рак
гистохимического и генетического исследований [1]. Дольковая неоплазия
Дольковый рак in situ
Новая классификация отличается от предыдущей тем, Внутрипротоковые пролиферативные изменения
что включает не только вопросы гистологического стро­ Простая протоковая гиперплазия
ения опухоли, но и эпидемиологии, этиологии, клиники Протоковая гиперплазия
и прогноза заболевания. Кроме эпителиальных и мезен­ со слабо выраженной атипией
химальных опухолей, в повой классификации выделяют Атипичная протоковая гиперплазия
группу миоэпителиальных, фиброэпителиальных опухо­ Протоковый рак in situ
лей. В отдельную группу выделены опухоли соска и зло­ М икроинвазивный рак
качественные лимфомы. Лимфомы в свою очередь имеют Внутрипротоковые папиллярные неоплазии
подварианты: диффузная крупноклсточная В-лимфома, Центральная папиллома
лимфома Беркитта, экстранодальная лимфома из клеток Периферическая папиллома
маргинальной зоны, фолликулярная лимфома. Атипичная папиллома
Предопухолевые поражения и опухоли грудной железы Внутрипротоковый папиллярный рак
у мужчин рассматривают отдельно. Внутрикистозный папиллярный рак

Классификация РМЖ ВОЗ, Лион, 2003 г. Доброкачественные эпителиальные пролиферации

Адепоз и его варианты
Эпителиальные опухоли Склерозирующий аденоз
Инвазивный протоковый рак Апокриновый аденоз
Рак смешанного типа Аденоз с формированием крупных протоков
Плеоморфпый рак М елкожелезистый аденоз
Рак с гигантскими клетками типа остеокластов Аяеномиоэпителиальный аденоз
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 11

Радиальный рубсц/сложные Остеосаркома

склеротические изменения Лейомиома
Аденомы Л ейом иосарком а
Тубулярная аденома
Фиброэпителиальные опухоли
Лактирующая аденома
Фиброаденома
Аденома с апокринизацией
Филоидная опухоль:
Плеоморфная аденома
Протоковая аденома —доброкачественная
— пограничная
Миоэпителиальные поражения —злокачественная
М иоэпителиоз Перидуктальная етромальная саркома
Аденомиоэпителиальный аденоз низкой степени злокачественности
Аденомиоэпителиома
Злокачественная миоэпителиома Гамартома молочной железы

Мезенхимальные опухоли Опухоли соска молочной железы

Гемангиом а Аденома соска
Ангиоматоз Сирингоматозная аденома
Г ем ангиоперицитом а
Болезнь Педжета соска
Псевдоангиоматозная етромальная гиперплазия
М иофибробластома Злокачественная лимфома
Агрессивный фиброматоз Диффузная крупноклеточная, В-ютеточная лимфома
Воспалительная миофибробластическая опухоль Лимфома Беркитта
Липома Экстранодальная В-клеточная лимфома из марги­
А нгиолипом а нальной зоны (по типу MALT-лимфомы)
Гранулезоклеточная опухоль Фолликулярная лимфома
Нейрофиброма
Метастатические опухоли
Ш ваннома
Ангиосаркома Опухоли молочной железы у мужчин
Липосаркома Гинекомастия
Рабдомиосаркома Рак (инвазивный, in situ)
Глава 5. ПРЕДОПУХОЛЕВАЯ ПАТОЛОГИЯ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Дольковая(лобулярная)неоплазия молочной
железы
Наиболее сложным в патологической анатом ии являет­
ся вопрос дифференциальной диагностики гиперплас-
тических процессов, которые возникают па фоне гор­
мональной стимуляции, прежде всего гиперэстрогении,
и начальных форм РМЖ.
Дольковая неоплазия наиболее часто развивается у жен­
щ ин в предменопаузальны й период (в возрасте 45—
47 лет) и составляет 1—3,8% всех эпителиальных пато­
логических процессов молочной железы. В 0,5—4% ма­
териала биопсий, взятых по поводу доброкачественных
заболеваний молочной железы, выявляют дольковую не-
оплазию разной степени дифференцировки. В 85% слу­
чаев дольковая неоплазия возникает мультицентрично
и в 30—67% — билатерально [1].
Для лобулярной неоплазиихарактерна пролиферация мел­
кого эпителия, расположенного в просвете долек, со сла­
бым межклеточным соединением, с педжетоидной ре­
акцией или без нее. Происходит дольковая неоплазия из
эпителия концевой (терминальной) протоково-долько-
вой единицы молочной железы. Выраженность атипии,
степеньпролиферации, количество атипических митозов
зависят от степени дифференцировки неоплазии. Выделя­
ют два типа клеток дольковой неоплазии: тип А и тип В.
Тип А состоит из мономорфных эпителиальных клеток,
тип В — из крупных полиморфных клеток с выраженны­
ми признаками атипии. Хотя клетки крупные, они гораз­
до мельче эпителия протоков.
Может быть смешанный тип, представленный сочета­
нием в разной пропорции клеток типа А и В.
Термины «атипическая дольковая неоплазия» и «рак
in situ» используют, чтобы подчеркнуть их важное про­
гностическое значение и для указания степени атипии
клеток в очаге поражения. Однако известны публика­
ции, свидетельствующие об отсутствии разницы кли­
нического течения атипической дольковой неоплазии
и рака in situ, а также разницы в прогнозе дальнейшего
развития на их фоне инвазивного рака [123, 124].
Согласно Классификации РМ Ж ВОЗ (2003) рекомен­
дуется пользоваться термином «дольковая неоплазия»,
подразделяя ее на три степени и термин «дольковый
рак in situ» [ 1].
Деление на степени дифференцировки дольковой нео­
плазии происходит в зависимости от выраженности кле­
точного полиморфизма, наличия некрозов, признаков
атипии и количества митозов.
Легкая степень дольковой неоплазии (первая степень
неоплазии) характеризуется сохранением альвеоляр­
ной архитектоники, пролиферацией в одной или н е­
скольких дольках мелких мономорфных эпителиаль­
ных клеток, слабо сцепленных между собой (клетки
типа А). Как правило, клетки в очаге пролиферации
имеют округлое, нечетко отграниченное ядро и скуд­
ную цитоплазму. Некрозы, митозы и кальцинаты ред­
ки. Иногда отмечают очаги пролиферации и полимор­
физма клеток, появляются скопления крупных клеток,
но эти признаки представлены незначительно. В еди­
ничных дольках могут быть признаки апокриновой н е­
оплазии (фото 3).
Умеренная дольковая неоплазия (вторая степень нео­
плазии) характеризуется нарастанием п оли м орф из­
ма эпителия долек, появлением большего количества
крупных клеток с неправильной формой ядра и обиль­
ной цитоплазмой, отмечают единичные митозы и от­
дельные перстневидные клетки. М иоэпителиальные
клетки чаще располагаются вдоль базальной мембра­
ны, но могут вытесняться из обычного места располо­
жения и примешиваться к эпителиальному пролифе-
рату. Базальная мембрана сохранна на всем протяже­
нии (фото 4, 5).
Тяжелая дольковая неоплазия (третья степень неопла­
зии) представлена в основном полиморфными клетка­
ми, заполняю щ ими почти полностью просвет долек,
чаще, чем в предыдущей стадии, выявляют митозы, в том
числе атипические митозы, очаги некроза (фото 6). Д ан­
ную дольковую неоплазию трудно дифференцировать
от рака in situ. Основное отличие тяжелой дольковой не­
оплазии и рака in situ в том, что последний представлен
малигнизированным эпителием, по клеточному соста­
ву не отличается от долькового рака и характеризуется
сохранной базальной мембраной.
Для описания атипической дольковой неоплазии час­
то используют термин «дольковый рак in situ». Все эти
процессы имеют один морфологический код в Между­
народном классификаторе онкологических заболева­
ний — 8520/2.
Рак in situ часто ассоциирован с микроинвазивным ра­
ком в окружающих участках, поэтому его исследование
требует особой ответственности и внимания при уста­
новлении диагноза. Необходимо изучить большое ко­
личество срезов и края резекции. В сложных случаях
для исключения инвазивного рака необходимо иссле­
довать базальную мембрану для выявления ее целост­
ности и доказать отсутствие нарушения миоэпители-
ального слоя и базальной мембраны.
Важным условием диагностики дольковой неоплазии
является отсутствие инвазии опухолевыми клетками ба­
зальной мембраны. Для исключения инвазии применя­
ют антитела, выявляющие коллаген IV типа и гладко­
мышечный актин.
Рецепторы эстрогена по данны м больш инства авто­
ров и наш им наблю дениям выявляют в 60—90% слу­
чаев долькового рака in situ, а рецепторы прогестеро­
на редко. В низкоди ф ф ерен ци рован ном дольковом
раке in situ может быть определена экспрессия H E R 2/
пей и белка р53, однако это нетипично для данной п а­
тологии [9, 10].
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 13

Фото 3. Легкая степень дольковой неоплазии. Общее строение доль­ Фото 6. Тяжелая степень дольковой неоплазии. Дольки расширены,
ки сохранено, однако количество долек значительно увеличено, отме­ просвет полностью заполнен эпителиальными клетками. Гематокси-
чается выработка секрета, эпителий мелкий мономорфный. Гематок- лин-эозин, х 100
силин-эозин, х 100

Фото 4. Умеренная степень дольковой неоплазии. Отмечается про­ Фото 7 . Дольковый рак in situ. Атипичные клетки заполняют просвет
лиферация и формирование многорядного эпителия, очаги секреции. долек. Гематоксилин-эозин, х 100
Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 5. Умеренная степень дольковой неоплазии. Эпителий полиморф­ Ф ото 8. Дольковый рак in situ. Видны микроочаги некроза в опухоле­
ный, формирует сосочки, миоэпителиальные клетки местами вытес­ вом инфильтрате. Гематоксилин-эозин, х 100
няют эпителиальные. Гематоксилин-эозин, х4 0 0
14 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
Типичным для дольковой неоплазии тяжелой степени
и рака in situ является отсутствие экспрессии цитокера­
тина С К 5/7 и E-cadherin.
Но ц и т о к е р а т и н в ы с о к о й м о л е к у л я р н о й м ассы
(HMW С К 34В Е 12) присутствует в цитоплазме клеток
долькового рака in situ. Это является важным диф ф е­
ренциальным признаком для диагностики протоково­
го и долькового рака.
Через довольно длительный промежуток времени у неко­
торых женщин на фоне рака in situ возникают инвазив­
ные форм ы рака, но следует отметить, что дольковый рак
in situ не обязательно является предраком инфильтратив-
ныхформ [1, 15J.
Внутрипротоковые пролиферативные поражения
К ним относят простую протоковую гиперплазию, гипер­
плазию со слабо выраженной пролиферацией эпителия,
атипическую протоковую гиперплазию и протоковый
рак in situ (трех степеней дифференцировки).
Существуют два классификационных подхода к оценке
эпителиальных пролиферативных поражений протоков.
Касательно молочной железы одновременно использу­
ют две классификационные схемы.
Традиционная терминоло­
Терминология DIN
гия (классификация ВОЗ)
Простая протоковая гипер­ Простая протоковая гиперплазия
плазия
Слабо выраженная протоко­ Протоковая интраэпителиальная неоплазия
вая атипия G ra d e lA
Атипическая протоковая Протоковая интраэпителиальная неоплазия
гиперплазия G ra d e lB
Протоковый рак in situ G radel Протоковая интраэпителиальная неоплазия
G radel С
Протоковый рак in situ Grade2 Протоковая интраэпителиальная неоплазия
Grade2
Протоковый рак in situ Grade3 Протоковая интраэпителиальная неоплазия
Grade3
Левый столбик отражает взгляды большинства экспер­
тов ВОЗ, терминологию, представленную справа, и с­
пользуют преимущественно в Северной Америке.
Нам кажется, что классификация ВОЗ более отражает
сущность опухолевой трансформации, кроме того эта
схема более воспроизводима и более наглядна для вос­
приятия в реальных практических условиях.
Традиционно внутрипротоковую пролиферацию раз­
деляют на простую протоковую гиперплазию, атипи­
ческую протоковую гиперплазию и рак in situ. Одна­
ко сложилось так, что группа рак in situ оказалась гете­
рогенной, в нее вошли процессы, имеющие различное
клиническое проявление, различную гистологическую
структуру, различные биологические маркеры и гене­
тические аномалии.
П опуляционный маммологический скрининг требует
выделения патологических состояний, имеющих чрез­
вычайно высокий риск развития инвазивного рака мо­
лочной железы. Результаты дальнейших клинических
исследований показали, что различные внутрипрото­
ковые пролиферации с различной частотой переходят
в рак in situ и инвазивный рак. Так, риск развития и н ­
вазивного РМЖ из простой протоковой гиперплазия со­
ставляет 1,5%, из атипической протоковой гиперплазии
4—5% и рака in situ 8—10% [1].
Термин «интраэпителиальная неоплазия» широко ис­
пользуют для описания патологии не только молочной
железы, но и предстательной железы, ш ейки матки.
При этом независимо от органа поражения очень трудно
провести грань между атипической ги перплазией и раком
in situ. Для этого используют особенности морфологичес­
кого строения, подсчет количества митозов, наличие не­
крозов, но в основном признаки цитологической и ткане­
вой атипии [1, 5, 14, 17J.
Простая (обычная) протоковая гиперплазия часто возни­
кает на фоне мастопатии и выглядит как пролиферация
эпителия с признаками некоторого полиморфизма внут­
ри протоков. Протоки располагаются неравномерно,
их размеры разные. Характерно изменение нормальной
структуры протоков, формирование расширенных, не­
правильной формы протоков вокруг долек нормального
строения. Протоки ветвятся в виде ручейков от центра
участка гиперплазии к периферии. Клеточные пролифе-
раты могут формировать солидные участки, криброз-
ные структуры, мостики [1,21].
Клеточный состав пролифератов полиморфный. П ри­
чем необходимо отметить, что полиморфизм клеток не­
опухолевый. Эпителий протоков, несмотря на различ­
ный размер ядер и разную выраженность цитоплазмы,
имеет зрелый вид. Полиморфизм клеток формируется за
счет наличия эпителия, находящегося в функционально
различном состоянии. В одном протоке могут отмечать
клетки с выраженными признаками секреции (часто эти
клетки находятся в центре протока), а также с призна­
ками пролиферации (чаще возле базальной мембраны).
Эпителиальные клетки могут формировать 2—4 слоя.
Следует отметить, что общее строение протоков сохра­
нено, имеется четкая базальная мембрана, слой мио-
эпителиальных клеток. Возможны очаги апокриновой
метаплазии. Наличие такого разнообразия типов кле­
ток является характерным для этого вида гиперплазии.
Не исключается наличие микрокальцинатов и некрозов.
В случаях отсутствия истинной атипии клеток эти при­
знаки не должны склонить патолога в сторону диагно­
за «атипическая гиперплазия» или «рак in situ». Следует
отметить, что некрозы и микрокальцинаты часто ими­
тируют рак in situ. Решающее значение в установлении
диагноза имеют цитологические признаки истинной
атипии (фото 10).
Критерии простой протоковой
гиперплазии
Цитологические. Вариабельность форм ядер с гипер-
хромными округлыми и овальными ядрышками, асси-
метричными нуклеолами.
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 15

Фото 9. Простая протоковая гиперплазия. Некоторые протоки рас­ Ф ото 12. Протоковая неоплазия со слабо выраженной атипией.
ширены в виде кист, в отдельных протоках видны признаки апокри­ Гематоксилин-эозин, х 200
новой секреции, однако общее строение протоков сохранено. Гема-
токсилин-эозин, х 100

Ф ото 10. Простая протоковая гиперплазия. Участок апокриновой ме­ Ф ото 13. Протоковая неоплазия со слабо выраженной атипией. Э пи­
таплазии. Гематоксилин-эозин, х 100 телий протоков формируют микропапиллярные структуры и сосочки.
Гематоксилин-эозин, х 200

Ф ото 11. Протоковая неоплазия со слабо выраженной атипией. Ге­ Ф ото 14. Атипическая протоковая гиперплазия. Эпителий прото­
матоксилин-эозин, х 100 ков полиморфный с гиперхромными ядрами. Гематоксилин-эозин,
х 200
16 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
Гистологические. Эпителиальные клетки имеют тенден­
цию к беспорядочному расположению в протоках, отме­
чается вариабельность расстояния между ядрами, ори­
ентация клеток нарушена, их цитоплазма нечетко очер­
чена, часто выявляют секрецию.
И нтерцеллюлярные расстояния отличаются по размеру
и форме, часто отмечают щелеподобные структуры.
Иммуногистохимическое исследование подтверждает
мозаичность различных паттернов клеток. Часть клеток
экспрессирует цитокератин высокой молекулярной мас­
сы (С К Н М W), таких как СК 5/10/14. Отмечается высо­
кая экспрессия E-cadherin. Количество клеток, имею­
щих рецептор эстрогена, выше, чем в нормальной ткани
молочной железы. Cyclin D1 выявлен в 11—19% случаев
простой протоковой гиперплазии [1J.
Риск развития инвазивного рака из простой протоко­
вой гиперплазии составляет 2,6% за период наблюде­
ния около 14 лет. Следует отметить, что такой процент
инвазивного рака на фоне атипической протоковой ги­
перплазии формируется за 8,3 года [61 ]. В другом иссле­
довании указывается, что в 4% случаев простая прото­
ковая гиперплазия транформировалась в инвазивный
РМ Ж за 15 лет наблюдения [62]. Однако риск развития
рака на фоне этой гиперплазии значительно ниже, чем
при других вариантах гиперплазий.
Обычная протоковая гиперплазия является одним из
морфологических проявлений гормональных измене­
ний в организме женщины.
М орф офункциональны е изменения, возникаю щ ие в
различные периоды менструального цикла и беремен­
ности, могут симулировать обычную протоковую ги­
перплазию, поэтому патологоанатом должен иметь и н ­
формацию о состоянии женщ ины, ее возрасте, наличии
эндокринных и гинекологических заболеваний. Обяза­
тельно следует выдерживать сроки взятия биопсии или
проведения операции в соответствии с менструальным
циклом.
Протоковая неоплазия со слабо выраженной
атипией
В данном варианте протоковой неоплазии по сравне­
нию с предыдущим более выражена пролиферация эпи­
телия, клетки формируют в протоке от 1 до 3 -5 рядов,
более существенно проявление атипии клеток. Папил­
лярные, криброзные, солидные пролифераты отсутс­
твуют. Часто отмечают секрецию эпителия (цитоплаз­
ма клеток становится обильной светлой пенистой, ядро
расположено ассиметрично, ближе к базальному краю)
и секрет в просвете протоков (фото 12—14). Возможны
микрокальцинаты. Морфологическая картина при этой
патологии соответствует протоковой интраэпителиаль-
ной неоплазии G radel А.
Риск развития инвазивного рака на фоне простой про­
токовой атипии выше, чем на фоне простой протоко­
вой гиперплазии.
Атипическая протоковая гиперплазия
Это заболевание характеризуется более выраженной
пролиферацией эпителия, усилением признаков кле­
точного полиморфизма и появлением атипии разной
степени выраженности. Заболевание характеризуется
умеренным риском развития инвазивного рака молоч­
ной железы.
В протоках отмечают равномерное распределение мо­
номорфных клеток с округлым ядром. Эпителиальные
клетки формируют папиллярные структуры, солидные
группы, пучки, аркады, криброзные структуры внутри
протоков. Морфологическая картина соответствует про­
токовой интраэпителиальной неоплазии Gradel В, мес­
тами протоки похожи на рак in situ G 1. Для атипической
протоковой гиперплазии обязательны участки простой
протоковой гиперплазии. Для исключения рака in situ об­
щим требованием является взятие на исследование тка­
ни через каждый 1 мм и исследование серийных срезов
гистологического блока.
М икрокальцинаты могут отсутствовать, быть представ­
ленными фокально или на большом протяжении. Это не
является ведущим фактором для установления диагно­
за (фото 15-19).
Рецепторы эстрогена и прогестерона выявляют в боль­
шом количестве клеток, белок ERBB2 экспрессируется
крайне редко, экспрессия этого белка более характерна
для рака in situ. Белок р53 не выявляют как в атипичес­
кой протоковой гиперплазии, так и раке in situ. Однако
экспрессия Cyclin D1 выявлена в 27—57% случаев ати­
пической протоковой гиперплазии. Около 90% случаев
атипической протоковой гиперплазии не имеют экспрессии
цитокератина высокого молекулярного веса (СК HMW),
таких как СК 5/10/14, поэтому их можно использовать
для дифференциальной диагностики с простой протоко­
вой гиперплазией [1].
Атипическая протоковая гиперплазия имеет доволь­
но высокий риск развития инвазивного РМЖ. По дан­
ным различных авторов инвазивный рак развивается в
3,7—22% случаев атипической протоковой гиперпла­
зии [66, 67].
Важнейшим отличительным признаком любой формы
протоковой интраэпителиальной неоплазии является на­
личие непрерывной базальной мембраны и слоя миоэпи-
телиальных клеток. В зависи мости от степени протоковой
интраэпителиальной неоплазии количество эпителиаль­
ных клеток отличается.
Наиболее важная и сложная задача патологоанатома —
не пропустить инвазию опухолевыми клетками базаль­
ной мембраны. Эта задача может быть выполнена толь­
ко в результате кропотливого исследования больш о­
го количества срезов, отбора наиболее подозрительных
на малигнизацию участков и проведения дополнитель­
ных методов окраски базальной мембраны и миоэпите-
лиальных клеток. Неоценимую помощь в этом оказы-
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 17

Фото 15. Атипическая протоковая гиперплазия. Некроз и кальцина- Фото 18. Тот же участок. Видны атипичные клетки с гиперхромными
ты в протоках. Гематоксилин-эозин, х 200 ядрами, нет инвазии стромы. Гематоксилин-эозин, х 400

Фото 16. Атипическая протоковая гиперплазия. Эпителий протоков Фото 19. Экспрессия гладкомышечного актина (клон HHF35, произ­
полиморфный с гиперхромны ми ядрами, ф ормирует криброзные водство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система ви­
структуры, слева отмечается очаг некроза, во многих протоках явле­ зуализации EnVision, хромоген DAB. Миоэпителиальные клетки в виде
ния секреции. Гематоксилин-эозин, х 200 непрерывной линии вдоль базальной мембраны, х 200

Фото 17. Атипическая протоковая гиперплазия. Атипичный эпителий Фото 2 0 . Внутрипротоковая папиллома. Гематоксилин-эозин, х 200
в протоках формирует солидные пласты, однако нет инвазии стромы.
Гематоксилин-эозин, х 2 0 0
18 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

вает иммуногистохимический метод исследования. Для Гистологическое строение центральной и периферичес­

маркировки миоэпителиальных клеток мы часто при­
меняем антитела к гладкомышечному актину, которые
дают четкое окрашивание, и реакция легко воспроизво­
дима (фото 19).
Внутрипротоковая папиллома
Эти образования возможны в любом месте в пределах
системы протоков от соска до терминальной дольково-
протоковой единицы. Бывают доброкачественные вари­
анты (внутрипротоковая папиллома), атипические (ати­
пическая папиллома) и злокачественные (внутрипрото-
ковый папиллярный рак) [І].
Среди внутрипротоковых папиллом в зависимости от
локализации выделяют центральные и периферичес­
кие варианты. Центральная внутрипротоковая папил­
лома — это одиночное образование, располагающееся,
как правило, в субареолярной зоне, часто в кистозно­
расширенном протоке. Периферические внутрипрото­
ковые папилломы чаще множественные. Большинство
исследователей считают, что одиночные внутрипрото­
ковые папилломы не имеют тенденции к малигнизации.
Множественные папилломы, особенно в периферичес­
ких отделах дольково-протоковой системы, склонны к
озлокачествлснию . Больш ие затруднения возникаю т
при диагностике центральных внутрипротоковых п а­
пиллом, так как они могут клинически сопровождаться
кровянистыми выделениями из соска [5].
Диагностика папиллом включает обязательно маммо­
графию, ультразвуковое исследование (УЗИ), а также
цитологическое исследование выделений из соска.
Внутрипротоковая папиллома — округлое образова­
ние с четкой границей размером 3—4 см, но возмож­
ны процессы, занимающ ие несколько сантиметров в
диаметре. Внутрипротоковая папиллома представле­
на сосочковыми разрастаниями, состоящими из ф иб­
роваскулярной нож ки, покры той эпителием и мио-
эпителием (фото 20). Часто отмечают апокринизацию
эпителия [5].
Т ермин «папилломатоз» молочной железы эксперты
ВОЗ рекомендуют избегать и использовать термин «мно­
жественные внутрипротоковые папилломы».
кой внутрипротоковой папилломы одинаковое. Однако,
учитывая большие размеры центральной папилломы, в
ней можно отметить участки двух видов: протоковый и
папиллярный. Папиллярные образования представле­
ны фиброваскулярной ножкой, покрытой двумя слоями
эпителия. Протоковый компонент имеет строение опи­
санных выше протоковых гиперплазий. Опухоли, в кото­
рых преобладает протоковый компонент и склероз стро­
мы, обычно называют «сютерозирующая папиллома».
В центральных внутрипротоковых папилломах могут
быть представлены участки пролиферации миоэпите-
лия, апокринизация эпителия, плоскоклеточная, хряще­
вая и костная метаплазия, внутрипротоковая пролифера­
ция эпителия, воспалительная инфильтрация. Отсутствие
клеточной атииии, инвазии стромы позволит диагности­
ровать центральную внутри протоковую папиллому. Осо­
бенно кропотливой работы требуют папилломы с участка­
ми, имитирующими микроинвазию. Большую помощь в
таких случаях оказывает иммуногистохимическое иссле­
дование компонентов базальной мембраны и миоэпите-
лия. Чаше для этих целей применяют антитела, выявля­
ющие коллаген IV типа и гладкомышечный актин.
Периферическая внутрипротоковая
папиллома
В отличие от центральной внутрипротоковой папилло­
мы, эта опухоль развивается у женщ ин более молодого
возраста. Клиническое течение чаще протекает скры­
то. Большие размеры папиллом могут пальпироваться.
М аммография выявляет чаше множественные узловые
образования с четкими контурами, возможны м икро­
кальцинаты.
Характерный мультицентричны й рост периф еричес­
кой внутрипротоковой папилломы может быть на фоне
внутрипротоковой гиперплазии, карциномы in situ или
инвазивного рака.
Термин «микропапиллома» применяют к малым формам
периферической внутрипротоковой папилломы. Часто
микропапилломы выявляют в больших фокусах адено-
за молочной железы.
Атипическая внутрипротоковая папиллома

Все внутрипротоковые папилломы имеют общий мор­ Эта форма внутрипротоковой папилломы выделена из-за
фологический код в Международном классификаторе ее важного прогностического значения, поскольку имен­
онкологических заболеваний — 8503/0. но на фоне атипической внутрипротоковой папилломы
чаще возникают инвазивные карциномы.
Центральная внутрипротоковая папиллома
В отличие от описанных выше папиллом, атипическая
Составляет 10% всех доброкачественных пораж ений внутрипротоковая папиллома характеризуется ядер-
молочной железы. Чаще выявляют у женщин среднего ной атипией, часто многорядностью эпителия, наличи­
возраста (40—50 лет). Пальпаторные поражения — это ем солидных участков с некрозами, могут быть неболь­
округлые образования с четко ограниченными конту­ шие участки высокодифференцированной карциномы
рами, имеется связь с расш иренным крупным прото­ in situ. Если участки рака в папилломе значительные
ком. П ункционная биопсия позволяет получить сероз­ (до 90% площади), то к этой опухоли применим термин
ное содержимое. Размер, как правило, большой, от 3— «внутрипротоковый папиллярный рак». Характерной
4 мм до нескольких сантиметров. особенностью этого рака является отсутствие инвазии
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 19
опухолевых клеток через базальную мембрану в окру­
жающую строму. Кроме исследования большого коли­
чества срезов опухоли, исключить очаги инвазии помо­
гает имуногистохимическое исследование с антителами
к коллагену IV типа и гладкомышечному актину, а так­
же отсутствие лимфогистиоцитарной инфильтрации в
строме вокруг папилломы.
Фото 2 1 . Внутрипротоковая папиллома. Видны отдельные сосочки с
фиброзной стромой и однорядной эпителиальной выстилкой. Гема­
токсилин-эозин, х 200
Ф ото 2 2 . Периферическая внутрипротоковая папиллома. Гемато­
ксилин-эозин, х 200
Внутрипротоковый папиллярный рак лиш ен (почти на
всем протяжении) миоэпителиального клеточного слоя
и характеризуется пролиферацией атипичного эпителия
(фото 24). Часто бывает мультицентричный рост.
Эта опухоль имеет свой морфологический код в М еж­
дународном классификаторе онкологических заболева­
ний — 8503/2.
Фото 2 3 . Атипическая внутрипротоковая папиллома. Сосочки имеют
грубоволокнистую соединительнотканную основу, миоэпителиапьный
компонент и один или несколько слоев эпителиальных клеток с гипер­
хромными ядрами. Гематоксилин-эозин, х 200
Фото 2 4 . Внутрипротоковый папиллярный рак. Часть сосочков не име­
ет соединительной ткани в своей основе и состоит из атипичных эпи­
телиальных клеток. Гематоксилин-эозин, х400
Глава 6. НЕИНВАЗИВНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Внутрипротоковый рак (протоковый рак in situ)
По сути это внутрипротоковая карцинома, которая рас­
сматривается как предвестник инвазивной карцино­
мы. Это не значит, что каждый инвазивный РМЖ про­
ходит стадию рака in situ, однако риск развития инва­
зивных форм на фоне рака in situ высокий. Проведение
оперативной и /и ли лучевой терапии позволяет выле­
чить пациентов. Это та форма рака, которую желатель­
но активно выявлять при маммографических иссле­
дованиях. Улучшение качества скрининга во многих
европейских странах привело к тому, что ежегодный
прирост рака in situ с 1973 по 1983 г. составлял 3,9% , а с
1983 по 1992 г. — 17,5%. Показатель этого заболевания
в 1973 г. составил 2,4 на 100 тыс. женского населения, а
в 1992 г. — 15,8 [1]. Рак in situ часто представлен в виде
отдельных очагов поражения, разделенных прослойка­
ми ткани молочной железы. В зависимости от ядсрной
атипии, полиморфизма клеток, количества атипических
митозов, наличия очагов некроза в протоках, кальцина-
тов и их количества рак in situ разделяют на три степени
дифференцировки. Поэтому в патологоанатомическом
заключении должна быть характеристика опухоли по ни­
жеприведенным параметрам [61].
Патологоанатомическое описание внутрипротоковой кар­
циномы:
• тканевая архитектоника (количество и размеры м ик­
роочагов карциномы и фон, на котором произошло
развитие);
• выраженность атипии ядер;
• наличие некрозов;
• узловое или диффузное поражение (размеры и коли­
чество узлов);
• расстояние очагов карциномы от края резекции;
• наличие микрокальцинатов (их расположение непо­
средственно в очаге карциномы или за пределами).
Внутрипротоковый рак высокой степени
дифференцировки или низкой степени
злокачественности (low grade ductal carcinoma
in situ G 1)
Рак in situ G1 состоит из мелких мономорфных клеток,
растущих в виде папиллярных, криброзных, солидных
структур внутри протоков молочной железы. Ядра по­
лиморфны, некоторые гиперхромные с четкими нук-
леолами, фигуры митоза редки. Пролифераты могут' от­
мечать в одном или нескольких протоках. Между ними
прослойки ткани молочной железы или чаще протоко­
вой неоплазии разной степени дифференцировки. Оча­
ги поражения, как правило, небольшие, максимум до
2 мм в диаметре. М икрокальцинаты, наличие десква-
мированных клеток внутри протоков, некрозы и струк­
туры типа «комедо» для этой стадии дифференцировки
нехарактерны. Наиболее часто отмечают микропапил-
лярные и криброзные структуры (фото 25).
Внутрипротоковый рак умеренной степени
дифференцировки (interm ediate grade ductal
carcinoma in situ G2)
Рак in situ G2 состоит из мелких полиморфных клеток,
растущих внутри протоков молочной железы в виде п а­
пиллярных, криброзных, солидных структур. В отли­
чие от предыдущего варианта, для рака in situ G2 более
характерны солидные структуры, структуры типа «ко­
медо», как при угревидном раке (фото 26). Ядра поли­
морфны, гиперхромные с грубодисперсньтм хромати­
ном, чаще отмечают фигуры митоза. Возможны очаги
некроза, микрокальцинаты, однако эти признаки не­
обязательны. Очаги карциномы небольшие, как и при
раке in situ G 1.
Внутрипротоковый рак низкой степени
дифференцировки (high grade ductal carcinoma
in situ G3)
Рак in situ G3, в отличие от предыдущих вариантов диф ­
ференцировки, имеет более крупные очаги поражения,
часто до 5 мм, но помимо крупных очагов возможны
единичные мелкие, иногда менсс 1 мм. Структура ком­
поновки клеток в протоке такая же, то есть наличие п а­
пиллярных, криброзных и солидных форм роста с пре­
обладанием солидных структур.
В раке in situ G3 клетки более полиморфны, отмеча­
ют много полигональных клеток разного размера. П ре­
обладают клетки большого размера, особенно в оча­
гах пролиферации. Ядра гиперхромные, атипичные,
много фигур митоза. Часто отмечают некрозы и мик­
рокальцинаты, которые могут быть расположены ф о­
кально или диффузно в просвете протоков. Цитологи­
ческая характеристика опухолевых клеток рака in situ G3
близка к характеристике клеток инвазивной карцино­
мы (фото 27—28а).
Основным для верификации рака in situ любой степени
дифференцировки является достоверное определение
отсутствия микроинвазии опухоли в строму. Для этого
необходимо исследовать большое количество срезов и
использовать иммуногистохимический метод для окрас­
ки базальной мембраны и миоэлителиальных кле ток.
Необходимо обратить внимание на изменение структу­
ры стромы, которая реагирует на инвазию опухоли и лим-
фоплазмоцитарную инфильтрацию вокруг очагов инва­
зии опухоли.
Следует отметить, что морфологический код в Между­
народном классификаторе онкологических заболеваний
для рака in situ всех степеней дифференцировки одина­
ков — 8500/2.
Особыми вариантами рака in situ являются верстенокле-
точный, апокриновый, перстневидный, нейроэндок­
ринный, плоскоклеточный и светлоклеточный. Эти ва­
рианты отражены в классификации ВОЗ (2003), однако
выявляются очень редко.
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 21
Ф ото 25. Рак in situ G1. Опухолевые клетки формируют криброзные
внутрипротоковые структуры. Гематоксилин-эозин, х200
Фото 2 6 . Рак/л s/fuG 2. Вучастке рака отмечают десквамацию эпите­
лия, формирование структуры типа «комедо». В ткани, окружающей
внутрипротоковый рак, изменения, характерные для дольково-прото-
ковой гиперплазии молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 200
Фото 27. Рак in situ G3. В поле зрения несколько протоков с раком
in situ, в одном из них — микрокальцинаты, в верхнем протоке — очаг
некроза. Гематоксилин-эозин, х 100
Фото 2 8 . Рак in situ G3. Опухолевые клетки крупные, заполняют про­
свет протоков полностью, формируя солидные структуры. Гематокси­
лин-эозин, х 200
Фото 2 8 а . Протоковый рак in situ. Миоэпителиальный слой сохра­
нен в виде непрерывного слоя (коричневая линия на фото). Э кспрес­
сия гладкомышечного актина (клон HHF35, производство DAKO). Им-
муногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision,
хромоген DAB. Миоэпителиальные клетки в виде непрерывной линии
вдоль базальной мембраны, часть этих клеток вошли в сосочковую
структуру внутри протока, х 200
22 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
Пролиферативную активность в настоящее время час­
то исследуют с помощью антитела Ki 67. В раке in situ
G3 со структурами «комедо» индекс пролиферации со­
ставляет 13%, в раке in situ G1 в среднем 4,5%, а в мик-
ропапиллярном раке высокой степени дифференциров­
ки часто может быть нулевым [22—24, 30, 331.
Д ля диф ф еренциальной диагностики протоковой и
дольковой неоплазии применяю т иммуногистохими-
ческое исследование. E-cadherin всегда экспрессиру­
ется в протоковых неоплазиях, a cytokeratinl/5/10/14
(cion CK34BetaE12) в большинстве случаев дает негатив­
ную реакцию (92%). В лобулярной неоплазии все наобо­
рот. Нет экспрессии E-cadherin, a cytokeratinl/5/10/14
(cion CK34BetaE 12) выявляют почти всегда [31].
Внутрикистозный папиллярный рак
Выявляют чаще у женщ ин пожилого возраста (в сред­
нем 65 лет), составляет 2% всех случаев РМЖ. Разме­
ры опухоли могут быть большие — от 0,4 до 10 см, в
Фото 29. Участок внутрикистозного папиллярного рака о выраженны­
ми признаками секреции. Гематоксилин-эозин, х 100
среднем 2 см. Прежде всего опухоль представлена ки с­
той и папиллярны м раком в виде небольшого участка
в кисте или замещающим почти всю полость кисты.
М орфологическое строение характерно для внутри-
папиллярного рака, то есть представлено фибровас­
кулярными лучиками, лиш енными миоэпителиальной
выстилки и покрытыми неоплазированны м эпители­
ем, соответствующим дифф еренцировке 0 1 . Атипич­
ный эпителий формирует солидные, криброзные, п а­
пиллярны е структуры. М иоэпителиальная выстилка
сохранена только в стейке кисты неопухолевого стро­
ения. Возможна продукция муцина (фото 29). Бывают
участки метаплазии, участки клеток нейроэндокрин­
ной дифф еренцировки [1].
Характерной особенностью является отсутствие инва­
зии опухоли в окружающую строму (фото 30).
Морфологический код в Международном классифика­
торе онкологических заболеваний папиллярного рака
внутри кисты — 8504/2.
Фото 3 0 . Участок стенки кисты внутрикистозного папиллярного рака.
Эпителиальная выстилка кисты малигнизирована и представлена
микрососочковыми структурами. Нет признаков опухолевой инвазии
в фиброзную капсулу кисты. Гематоксилин-эозин, х 100
Глава 7. МИКРОИНВАЗИВНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Термин «м икроинвазивный рак» молочной железы яв­
ляется синонимом старого термина «инфильтрирующий
рак с преобладанием внутри протокового компонента».
Выявляют в 1% всех случаев рака. Желательно в пато­
логоанатомическом заключении описать выраженность
инвазии опухоли в строму и площадь инвазивного учас­
тка. Для выявления участков инвазии необходимо ис­
следовать большую площадь опухоли. М икроинвазив-
ным считается тот рак, в котором размеры инвазивных
участков составляют не более 1 мм. Таких участков и н ­
вазии может быть два и три. К микроинвазивному отно­
сят также те случаи рака, в которых отмечают один фокус
инвазии, но не более 2 мм в диаметре. Ф оном для мик-
Ф о то 3 1 . Микроинвазивный РМЖ. В центрально-расположенном про­
токовом раке виден участок инвазии и дистрофические изменения в
окружающей строме (интенсивного розового цвета очаг гиалиноза) и
вокруг сосудов. Гематоксилин-эозин, х 100
Фото 3 1 а . Экспрессия гладкомышечного актина клон 1А4, произ­
водство Dako. Иммуногистохимическое окрашивание, система ви­
зуализации EnVision, хромоген DAB. Слой миоэпителиальных клеток
представлен в виде фрагментов. В участках отсутствия миоэпителия
отмечается инвазивный рост. Для сравнения: миоэпителий образу­
ет непрерывный слой вокруг нормальных долек и протоков молочной
железы (в нижней части фотографии), х 400
роинвазивного рака может быть как протоковая, так и
лобулярная неоплазия (фото 31, 31а) [1].
Найти фокусы инвазии помогает детальное исследова­
ние стромы. Как правило, вокруг фокусов инвазии отме­
чают лимфоплазмоцитарпую инфильтрацию, изменения
стромы, характерные для инвазивного рака, в виде оча­
гов пролиферации фибробластов или дистрофические
изменения в виде гиалиноза, эластозав перидуктальном
и пери венозном пространстве (фото 32).
М икроинвазивный РМ Ж не имеет морфологического
кода в Международном классификаторе онкологичес­
ких заболеваний.
Фото 3 2 . Низкодифференцированный рак, сформировавшийся на
фоне папиллярного рака. Видны участки фиброзной основы сосочков и
стенка протока. Опухолевые клетки заполнили весь проток, часть кле­
ток в состоянии некроза. Гематоксилин-эозин, х 400
фото 3 3 . Внешний вид опухоли и метастаза в подмышечной облас­
ти. Первичная опухоль и метастаз в виде узла дольчатого строения,
белесоватого цвета о четкими границами
Глава 8. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ИНВАЗИВНОГО РАКА
МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Для РМЖ характерен широкий круг специфических гис­
тологических вариантов, имеющих определенный про­
гноз и клиническую характеристику.
I. Инвазивный (инфильтрирующий)
протоковый РМЖ
Этим термином называют группу злокачественных опухо­
лей из эпителия протоков, которые разрушают базальную
мембрану протоков и образуют очаги роста в окружаю­
щей стромс. Часто, кроме инвазии базальной мембраны,
отмечают инвазию стенки лимфатических и кровеносных
сосудов, что создает условия для образования отдаленных
метастазов. Это наиболее распространенная форма РМЖ.
По разным данным инвазивный протоковый рак состав­
ляет от 40 до 70% всех случаев РМЖ [1,8, 125].
На сегодня полагают, что все эпителиальные опухо­
ли образуются в эпителии концевой протоково-доль-
ковой единицы. Понятие о протоково-дольковой еди­
нице сформировалось в последние годы на основании
результатов исследования гистогенеза эпителиального
компонента молочной железы. Терминальные прото­
ки и ацинусы было принято называть «концевой про­
токово-дольковой единицей». Каждая из них окружена
рыхлой внутридольковой соединительной тканью, от­
личающейся от междольковой стромы.
И нвазивный протоковый рак возникает чаще в левой
молочной железе (соотношение примерно 1,7:1). В 4 0 -
50% случаев опухоль расположена в верхненаружном
квадранте молочной железы, реже — в центральном или
верхневнутреннем и очень редко — в нижненаружном
или нижневнутреннем квадрантах.
Большинство случаев РМ Ж имеет клиническое прояв­
ление и многие женщ ины сами способны прощупать
опухолевое уплотнение в железе. Однако бывают слу­
чаи бессимптомного РМЖ, поэтому введение скринин­
га повышает выявление бессимптомного рака.
Не существует надежных клинических признаков, от­
личающих РМ Ж от доброкачественных процессов. Для
диагностики рака необходимо гистологическое исследо­
вание опухоли. Цитологический метод помогает выявить
большинство морфологических вариантов рака, хотя не
является абсолютно достоверным для всех вариантов и
зависит от качества забора материала.
Оценивая клинические данные, необходимо помнить,
что доброкачественные процессы характерны скорее у
женщ ин молодого возраста. Наиболее частым симпто­
мом является уплотнение в грудной железе, которое м о­
жет сопровождаться или не сопровождаться болью. И з­
менения соска (втяжение, деформация или изъязвление)
отмечают не так часто.
В перечень необходимых исследований входят маммо­
графия, УЗИ, морфологическая верификация. Но на­
чинают исследование с опроса и осмотра пациентки.
Ж елательно выяснить причину и время возникнове­
ния уплотнения, оценить изменение кожи, формы м о­
лочной железы и соска, а также состояние лимфати­
ческих узлов.
Маммография является методом периодического иссле­
дования женщин в возрасте старше 35 лет. Редко целесо­
образна у пациенток молодого возраста, за исключением
случаев серьезного подозрения опухоли или очевидных
признаков рака. Маммографические проявления инва­
зивного протокового РМ Ж различны и включают н а­
личие хорошо обозначенной границы опухоли, очагов
кальцинатов, нарушение структуры паренхимы. Наибо­
лее частым рентгенографическим проявлением РМ Ж
является звездчатая или округлая опухолевая масса без
кальцинатов (64%). В 20% случаев опухоль проявляет­
ся только кальцинатами без прочих видимых измене­
ний паренхимы [158].
Инвазивный протоковый РМ Ж без особенных специ­
фических признаков («not otherwise specified») — наибо­
лее часто выявляемый рак молочной железы. Эта группа
разнородная и включает опухоли, не имеющие специфи­
ческих свойств, позволяющих выделить их в отдельную
группу. Приставка «not otherwise specified» позволяет)
отличить эти типы рака от специфических. В гистоло­
гическом диагнозе это дополнение не является обяза­
тельным, достаточно указать термин «инвазивный про­
токовый рак».
Эпидемиологические признаки протокового РМ Ж оди­
наковы для всех гистологических вариантов инвазив­
ного рака в целом. Протоковый вариант инвазивно­
го РМ Ж поражает преимущественно женщ ин в возрас­
те старше 40 лет.
Известные факторы риска возникновения РМ Ж харак-
терны и для инвазивного протокового рака. Тем не менее
следует отметить, что специфический тубулярный вари­
ант протокового рака и дольковый рак чаще выявляют
на фоне атипической протоковой гиперплазии и доль­
ковой неоплазии [1]. Случаи семейных карцином м о­
лочной железы, связанные с мутациями BRCA1, обычно
проявляются возникновением протокового РМ Ж и име­
ют некоторые морфологические особенности: типич­
ная картина протокового рака комбинируется с наличи­
ем участков медуллярного рака, более высоким уровнем
митотического индекса, более «агрессивных» краев опу­
холи, чем в случаях спорадического рака. Ассоциация с
мутациями BRCA2 характеризуется более низким уров­
нем митозов и слабой тенденцией к формированию ж е­
лезисто-тубулярных структур [204]. Однако морфологи­
ческие, иммунофенотипические и клинические особен­
ности генетически обусловленного РМ Ж требуют более
детального изучения.
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 25
Фото 3 4 . Внешний вид слизистого рака. Опухоль в виде желе серо­
го цвета с мелкими кровоизлияниями и некрозом в центре, с четки­
ми границами
Фото 3 5 . Внешний вид опухоли, возникшей на фоне очаговой масто­
патии. Нет четкой границы между участком мастопатии и рака. Одна­
ко видно, что за счет высокой плотности ткани рак имеет ровную по­
верхность среза и острый край
Фото 3 6 . Инвазивный протоковый РМЖ 61. Структуры рака повто­
ряют строение протоков молочной железы, однако в строме есть от­
дельные комплексы опухолевых клеток, что подтверждает инвазив­
ный тип роста. Отмечается инфильтрация жировой ткани. Гематок­
силин-эозин, х 100
Фото 3 7 . Инвазивный протоковый РМЖ в2 . Солидно-альвеолярный
тип строения, инвазия жировой ткани, гиалиноз стромы. Гематокси­
лин-эозин, х 100
Фото 3 8 . Инвазивный протоковый РМЖ в 2 . Скиррозный тип роста
опухоли: гиалиноз стромы, клетки рака формируют цепочки, мелкие
железистые структуры, небольшие солидные скопления. Гематокси­
лин-эозин, х 200
Фото 3 9 . Инвазивный протоковый рак скиррозного строения. Опу­
холевые клетки ф ормируют цепочки на фоне гиалинизированной
стромы. х 200
26 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
М акроскопический вид инвазивного рака не имеет
специфических признаков, характерных для протоко­
вого варианта. Как правило, на разрезе опухоль в виде
узла различной формы и размера (мснсс 10 мм — более
100 мм). Может иметь неправильную, звездчатую фор­
му или быть четко очерченным узлом (фото 33). В клас­
сических случаях протоковая карцинома плотная при
пальпации или даже твердая, как хрящ. В случаях воз­
никновения рака на фоне предопухолевой патологии
края рака могут быть нечеткими (фото 35).
Характерным признаком опухоли является серый цвет
поверхности разреза.
С овокупность п ризн аков: плотная серая опухоль с
острым краем разреза позволяет с высокой достовер­
ностью определить инвазивный РМЖ. Наиболее слож­
ны случаи диагностики рака на фоне хронического вос­
палительного процесса. Липограиулема, как правило,
тоже может быть плотной и иметь острый край разре­
за. Однако поверхность разреза липогранулемы желтая
с белесоватыми прожилками, переплетающимися меж­
ду собой. Рак на фоне воспалительного процесса край­
не трудно диагностировать.
Гистологическое строение инвазивного протоково­
го рака часто повторяет предсуществующее строение
протоков (фото 36). В случаях высокой гистологичес­
кой диф ф еренцировки опухолевые клетки образуют
преимущественно железистые, тубулярные структуры.
Умеренно дифференцированная протоковая карцинома
молочной железы характеризуется формированием аль­
веолярных структур, тяжей, трабекул (фото 37). В неко­
торых случаях преобладает фиброзная строма, а опухо­
левые клетки представлены отдельными клетками или
цепочками клеток (фото 38, 39).
По мере сн и ж ен и я ди ф ф ерен ц и ровки рака объем ­
ное вклю чение стромы уменьш ается, раковые клет­
ки формируют солидные поля. Иногда преобладают
относительно обособленные железистые комплексы
(фото 40).
Опухолевые клетки протокового рака более крупные,
чем клетки долькового рака, с выраженной цитоплаз­
мой. Клеточный полиморфизм представлен в разной
степени, в зависимости от степени гистологической
дифференцировки (фото 41, 42).
Диагноз «инвазивный протоковый рак молочной желе­
зы» правомочен, когда в более чем 50% площади опухоли
тубулярное, железистое или протоковое строение. Если
в опухоли характерный протоковый компонент занимает
49% и менее, а остальной объем опухоли — другие ф ор­
мы рака, то следует использовать термин «рак смешанно­
го типа». Примерами таких опухолей являются смешан­
ный протоково-дольковый рак (фото 43—45), а к особым
формам рака относят плеоморфный рак, рак с гигантски­
ми клетками типа остеокластов, рак с признаками хорион-
карциномы, рак с меланоцитарной характеристикой.
В случае плеоморфного рака >50% массы опухоли зани­
мают крупные полиморфные, веретеновидные клетки,
а также гигантские многоядерные клетки или клетки с
дифференцировкой плеоморфной рабдомиосаркомы.
Этот вариант всегда оценивают как низкодифферен­
цированный (G3), характеризуется склонностью к аг­
рессивному течению (у 50% пациенток >3 пораженных
лимфатических узлов к моменту установления диагно­
за). Средний возраст пациенток составляет около 50 лет.
Опухоль дает позитивную реакцию на цитокератины,
антиген эпителиальных мембран (ЕМА), негативную
реакцию с рецепторами прогестерона и эстрогена.
Рак с гигантскими клетками типа остеокластов это рсд
кая опухоль с более благоприятным прогнозом, чем про­
токовый рак. Гистологическое строение опухоли похоже
на инвазивный протоковый рак, однако отмечают нали­
чие отдельных многоядерных гигантских клеток или их
скопления в виде очагов (фото 46). Возможны вариан­
ты с другими формами рака, такими как муцинозный,
папиллярный и прочие [127]. Согласно результатам им-
муногистохимического, электронномикроскопическо­
го исследования принято считать, что гигантские клет­
ки происходят из гистиоцитов — макрофагов (в клет­
ках негативная реакция на цитокератины, позитивная
на CD68).
Средний возраст пациентов с этой патологией составляет
51 год. Кроме наличия гигантских клеток в строме отме­
чают признаки воспаления: клеточную инфильтрацию из
лимфоцитов, моноцитов, мононуклеарных и стромаль-
ных гистиоцитов, в том числе двухъядерных, экстравас-
кулярное расположение эритроцитов, а также пролифе­
рацию фибробластов. Гигантские клетки, как правило,
выявляют возле эпителиального компонента или внутри
протоков. Причем такие особенности строения отмечают
в рецидивах и метастазах опухоли. Эпителиальный ком­
понент, как правило, представлен высокодифференци­
рованной инфильтрирующей протоковой карциномой.
Однако возможны криброзные, дольковые, муцинозные,
тубулярные участки карциномы. Пятилетняя выживае­
мость пациентов с этим видом рака несколько выше, чем
у больных инвазивным протоковым раком, и составляет
в среднем 70%. Однако некоторые авторы считают, что
наличие остеокластов в опухоли не имеет прогностичес­
кого значения 1149—1521.
Клетки CD68+, S100- крупные, в них отсутствует экс­
прессия цитокератинов, эпителиальных мембран анти­
гена, гладкомышечного актина, рецепторов эстрогена и
прогестерона [153]. Однако содержится кислая фосфа-
таза, неспецифическая эстераза, лизоцим, а щелочная
фосфатаза отсутствует.
Данные ультраструктурных и иммуногистохимических
исследований показывают, что эти клетки являю тся
гистиоцитами с остеокластической диф ф еренциров­
кой. Результаты исследований in vitro свидетельству­
ют о том, что остеокласты могут происходить непос­
редственно из моноцитов и макрофагов. Это явление
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 27
Фото 4 0 . Инвазивный протоковый РМЖ 63. Строма сохранена в виде
отдельных коллагеновых волокон и клетки рака вытесняют строму,
формируя причудливые ветвистые структуры, местами напоминаю­
щие железы. Гематоксилин-эозин, х 200
Фото 4 1 . Инвазивный протоковый РМЖ 63. Рак состоит из крупных
клеток, утративших характерное для протоков распределение эпите­
лия в виде слоев, но сохранивших тенденцию к адгезии. Вклеткаххо-
рошо видна широкая цитоплазма, ядра полиморфные крупные. Гема­
токсилин-эозин, х400
Фото 42. Инвазивный недифференцированный РМЖ, вероятно из эпи­
телия протоков 64. Клетки рака крупные со светлым большим ядром и
обильной эозинофильной цитоплазмой. Гематоксилин-эозин, х400
фото 4 3 . Инвазивный смешанный дольково-протоковы й РМЖ 62.
В правом верхнем углу участок протокового рака, остальная часть
опухоли представлена дольковым раком скиррозного строения. Ге­
матоксилин-эозин, х 200
Фото 4 4 . Инвазивный смешанный дольково-протоковый РМЖ 62.
В центре три участка протокового (угревидного, комедо-) рака, вокруг
участки долькового рака. Гематоксилин-эозин, х 200
Фото 4 4 э . Инвазивный смешанный дольково-протоковый РМЖ 62.
Гематоксилин-эозин, х 200
 28 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
Фото 4 5 . Плеоморфный РМЖ. Опухоль состоит из клеток разных раз­
меров и формы. Гематоксилин-эозин, х 200
Фото 4 6 . Инвазивный рак с наличием гигантских клеток типа остео­
кластов. Клетки рака — железистые структуры, однако на этом фоне
видны гигантские многоядерные клетки. Гематоксилин-эозин, х 200
Ф ото 4 7 . Рак с меланоцитарной характеристикой. РМЖ инфильтри­
рует эпидермис, создает картину, характерную для меланомы. Сходс­
тво с меланомой усиливается за счет наличия отдельных клеток, со ­
держащих в цитоплазме коричневый пигмент (в правом верхнем углу).
Гематоксилин-эозин, х 200
Фото 4 8 . Раке меланоцитарной характеристикой. Опухоль состоит из
мелких клеток типа меланоцитов. Гематоксилин-эозин, х 200
Ф о то 4 9 . Рак с м е л а н о ц и та р н о й х а р а кт е р и с т и ко й . Э к с п р е с ­
сия Cytokeratin pan (клон АЕ1/АЕЗ, производство DAKO). Иммуно-
гистохим ическое окраш ивание, систем а визуализации EnVision,
хромоген DAB. Окрашивание цитоплазмы опухолевых клеток пози­
тивное, что характерно для оака. а не для меланомы, х 200
Фото 5 0 . Рак с меланоцитарной характеристикой. Экспрессия ре­
цептора эстрогена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногисто-
химическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген
DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток,
что характерно для РМЖ, х 200
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 29
Фото 5 1 . Раке меланоцитарной характеристикой. Экспрессия рецеп­
тора эстрогена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногистохими-
ческое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB.
Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, что ха­
рактерно для РМЖ, х 400
Ф ото 5 2 . Инвазивный дольковый РМЖ С1. Строение опухоли по­
вторяет строение ацинусов молочной железы. Гематоксилин-эозин,
х 200
Фото 5 3 . Инвазивный дольковый РМЖ С2. Опухоль состоит из со­
лидных участков, имеющих тенденцию к формированию долек. Ге­
матоксилин-эозин, х 200
Фото 54. Инвазивный дольковый РМЖ скиррозного строения Є2. Опу­
холь имеет плотную гиалинизированную строму, клетки рака форми­
руют отдельные цепочки и цуги. Гематоксилин-эозин, х 200
Фото 55. Инвазивный дольковый РМЖ скиррозного строения G2. Опу­
холь имеет плотную гиалинизированную строму, клетки рака форми­
руют отдельные цепочки. Имеется инвазия жировой ткани. Гематок­
силин-эозин, х 200
Фото 5 6 . Инвазивный дольковый РМЖ скиррозного строения G2. Пе-
реневральная опухолевая инвазия. Гематоксилин-эозин, х200.
30 | Морфологическая диагностика рака молочной железы
чрезвы чайно важно при метастазировании в кости,
когда опухолеассоциированны е макроф аги, д и ф ф е­
ренцируясь во многоядерные клетки, обусловливают
резорбцию кости.
В строме большое количество сосудов, полиморфная
клеточная инфильтрация с наличием лимфоцитов, мо­
ноцитов, плазматических клеток, гистиоцитов. Вокруг
структур рака большое количество крупных многоядер­
ных клеток типа остеокластов, CD68+, цитокератин-не-
гативных. В ядрах клеток рака выявлены рецепторы эст­
рогена и прогестерона.
Следует отметить, что многоядерные гигантские клет­
ки типа остеокластов выявляют не только при раке, но
злокачественной листовидной опухоли и остеогенной
саркоме молочной железы.
При проведении дифференциальной диагностики этих
опухолей необходимо учитывать следующие признаки.
При злокачественной листовидной опухоли с участками
типа остеогенной саркомы характерна более четкая гра­
ница между опухолью и тканью молочной железы, чем
при остеогенной саркоме, наличие структур листовид­
ной опухоли, часто выявляют другие виды сарком, боль­
ше 10 митозов в одном поле зрения, более благоприят­
ное клиническое течение, как правило, отсутствие эф ­
фекта гормональной терапии.
Остеогенная саркома молочной железы характеризует­
ся инфильтративным типом роста, отсутствием других
видов сарком и эпителиального компонента в опухоли.
Эта опухоль более склонна к гематогенным метастазам,
не имеет рецепторов эстрогена и прогестерона.
В отличие от стромальных опухолей с наличием остео­
генной дифференцировки, в карциноме молочной желе­
зы многоядерные гигантские клетки не опухолевые, а ре-
активные, возможно проявление иммунной реакции.
Прогностическое значение их еще предстоит изучить.
Детальное исследование эпителиального компонента в
опухоли позволяет дифференцировать этот вид карци­
номы от злокачественной листовидной опухоли с нали­
чием остеокластов.
Крайне редким вариантом протокового рака является
рак с признаками хорионкарциномы. При этом варианте
рака выявляют клетки, содержащие (3-хорионический
гонадотропин. В крови таких больных определяют повы­
шенный уровень этого гормона. Гистологическое строе­
ние рака действительно похоже на хорионкарциному.
В единичных сообщениях описывается так называемый
рак с меланоцитарной характеристикой (фото 47, 48). По­
скольку генетический анализ выявил LOH (loss of hetero­
zygosity) в одних и тех же локусах хромосом всех клеток
опухоли, можно сделать вывод о трансформации одного
типа клеток в другие. При диагностике этой формы рака
необходимо исключить первичную меланому кожи мо­
лочной железы (особенно при поражении кожи раком)
(фото 49—51). Также необходимо исключить болезнь Пед-
жета, при которой могут выявлять клетки, содержащие
меланин (фото 88, 89) [127].
II. Инвазивный дольковый рак молочной
железы
И нвазивны й дольковы й рак составляет до 15% всех
форм инвазивного РМЖ. По нашим наблюдениям его
истинная частота выше, особенно с учетом наличия по­
лей долькового рака в опухолях с преобладающим прото­
ковым строением. Последние 20 лет ряд исследователей
отмечают повышение частоты долькового РМ Ж у ж ен­
щин в возрасте младше 50 лет, особенно у применяющих
гормонозаместитсльную терапию [1, 128, 129].
Нет существенных особенностей клинического тече­
ния этого варианта рака, хотя отмечено более частое
вовлечение центральных отделов молочной железы, а
также мультицентричное или билатеральное пораже­
ние [130].
Иногда возникают трудности диагностики этой опу­
холи. Это обусловлено спецификой гистологического
строения долькового рака в отдельных случаях. Прежде
всего это наличие массивных полей фиброза в скирроз-
ных подвариантах опухоли, что не позволяет получить
информативный материал при пункционной биопсии.
Частый мультицентричный тип роста опухоли, состоя­
щей из очень мелких очагов поражения, затрудняет про­
ведение прицельной биопсии.
Для инвазивного долькового рака характерным являет­
ся пролиферация мелких однотипных клеток, в той или
иной степени потерявших способность к адгезии меж­
ду собой (фото 52, 53). Типичной является инфильтра­
ция фиброзной стромы в виде линейных тяжей или кон­
центрических структур вокруг нормальных протоков
(фото 54, 55, 56). Выделяют несколько вариантов рос­
та долькового рака: солидный, альвеолярный и вари­
ант плеоморфного долькового рака. В основе этого рос­
та лежит потеря опухолевыми клетками Е-кадгеринов.
В спорных случаях с целью дифференциальной диагнос­
тики между протоковым и дольковым РМ Ж рекомен­
довано проводить иммуногистохимическое исследова­
ние с антителом против белка Е-кадгерина. Протоковый
рак экспрессирует этот белок, а дольковый рак нет. Ког­
да выявление Е-кадгеринов недоступно, исследователю
может помочь изучение гистологического строения опу­
холи. Если определяют отдельные нормальные протоки,
а рак состоит из мелких мономорфных клеток, форми­
рующих тубулярные и линейные структуры в виде цуг,
радиально расположенных вокруг протоков типа струк­
тур «мишени», то такой рак следует трактовать как и н ­
вазивный дольковый рак [ 1]. В некоторых случаях стро­
ение рака настолько меняется, что его трудно отличить
от крупноклеточной лимфомы (фото 57—59).
В 70—95% инвазивного долькового РМ Ж отмечают пози­
тивную экспрессию рецептора эстрогена, в то время как в
протоковом раке этот рецептор выявляют в 70—80% слу­
чаев (фото 60). Рецептор прогестерона в обоих гистоло-
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 31

Фото 5 7 . Инвазивный дольковый РМЖ вЗ. Опухолевые клетки весь­ Фото 6 0 . Инвазивный дольковый РМЖ. Экспрессия рецептора эстро­
ма похожи налимфоциты, отмечается диффузная инфильтрация. Раз­ гена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногистохимическое окра­
меры клетокразные, однако преобладают мелкие клетки. Гематокси­ шивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. Отмечается
лин-эозин, х 200 позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, х 200

Фото 5 8 . Инвазивный недифференцированный рак, вероятно из кле­ Фото 61 .Тубулярный РМЖ. Опухолевые клетки формируюттрубочки,
ток долек 04. Клетки рака полиморфные, цитоплазма скудная, однако их выстилка однорядная. Гематоксилин-эозин, х 100
они более мелкие, чем в протоковом раке, и располагаются разроз­
ненно. Гематоксилин-эозин, х2 0 0

Фото 5 9 . Инвазивный дольковый РМЖ 02. Клетки рака мелкие и фор­ Фото 6 2 . Тубулярный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 200
мируют отдельные цепочки. В строме очаги гиалиноза. Гематокси-
лин-эозин, х 200
32 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
гических вариантах рака определяют с одинаковой час­
тотой — 60-70% . В высокодифференцированном доль-
ковом РМ Ж экспрессия рецептора эстрогена является
наиболее высокой доходя до 100%. В плеоморфном ва­
рианте долькового рака (G3) уровень экспрессии рецеп­
торов стероидных гормонов снижается до 10% [ 131].
Пролиферативная активность долькового РМ Ж обыч­
но более низкая, чем протокового. Гиперэкспрессию
онкобелка H ER -2/neu отмечают крайне редко и только
в плеоморфном подварианте долькового рака [1, 131,
132].
Исследование долькового рака с помощью проточной
цитометрии позволило получить данные, свидетельс­
твующие о том, что около 50% случаев долькового РМ Ж
являются диплоидными. Другие методы исследования,
такие как цитогенетические или сравнительная геном­
ная гибридизация, подтвердили снижение частоты хро­
мосомных аномалий в дольковом раке по сравнению с
протоковым. Наиболее частым геномным изменением
долькового рака является потеря длинного плеча 16-й
хромосомы (выявляют в 63—87% всех случаев).
Ген, кодирующий Е-кадгерин, находится в локусе 16q22.
Нормальная работа этого гена обусловливает образование
белка, обеспечивающего адгезию зрелого эпителия и диф-
ференцировку клеток. Выявлена четкая корреляция между
делецией 16q и потерей экспрессии Е-кадгерина. Данные
иммуногистохимического исследования долькового рака
свидетельствуют о том, что в 80—100% случаев происхо­
дит полная потеря способности к синтезу указанного бел­
ка. В тож еврем япри протоковом раке данные изменения
отмечают только в 30—60% случаев. Учитывая результаты
молекулярного анализа, можно отметить, что отсутствие
экспрессии к Е-кадгерину в раковых клетках коррелиру­
ет с мутацией в сочетании с инактивацией аллеля дикого
типа [ 1, 133]. Альтернативные механизмы также могут вы­
зывать поврежден ие самого белка и/или кадгеринассоци-
ированных белков.
Изучение ранних стадий развития рака выявило потерю
гетерозиготности 16q-pernoHa и экспрессию Е-кадгери­
на в смешанном протоково-дольковом раке и дольковом
раке in situ. Это может быть важным для понимания он­
когенеза РМ Ж и свидетельствует о реальном предшест­
веннике инвазивного рака. Помимо указанных геном­
ных изменений отмечена потеря ряда других, соседних
с 16q, локусов.
III. Тубулярный РМЖ
Этот вид РМ Ж выделяют в отдельный вариант из-за
особенностей клинического течения. Тубулярный РМЖ
отличается благоприятным прогнозом, почти все паци­
ентки с этим раком живут 10 лет и более. М орфологи­
ческой отличительной чертой рака является тубулярное
строение. Рак состоит из округлых трубочек, выстлан­
ных однорядным мономорфным эпителием, равномер­
но расположенных на фоне фиброзной стромы. Для ту­
булярного РМЖ всегда характерна высокая гистологи­
ческая дифференцировка.
Истинный тубулярный рак выявляют в 2% случаев ин­
вазивных вариантов РМ Ж. В случаях раннего рака (Т 1)
доля тубулярного рака повышается до 7%. По сравнению
с типичным протоковым раком тубулярный рак диагнос­
тируют у больных пожилого возраста, он меньшего раз­
мера и редко дает метастазы в лимфатических узлах [1].
Нередко этот вариант рака ассоциирован с радиальным
рубцом, дольковой неоплазией, внутрипротоковым ра­
ком высокого уровня дифференцировки.
По гистологическому строению тубулярный РМЖ по­
хож на высокодифференцированный протоковый рак.
Отличие состоит в том, что опухолевые трубочки по­
строены исключительно из одного слоя клеток, при­
чем клеточный полиморфизм в таких видах рака сла­
бо выражен.
Нет единого мнения исследователей в отношении н е­
обходимой минимальной доли участков, имеющих ти­
пичное тубулярное строение, для установления диагно­
за «тубулярный рак». Для практических целей принято
считать, что 90% всей опухоли должны занимать ту­
булярные структуры. Случаи рака, имеющего от 50 до
90% площади тубулярное строение, следует трактовать
как смешанный рак.
Структуры склерозирующего аденоза, радиального руб­
ца и микрогландулярного аденоза весьма сходны с тубу­
лярным раком. Для дифференциальной диагностики в
этих случаях необходимо провести иммуногистохими­
ческое исследование. В доброкачественных процессах
обязательно выявляют слой миоэпителия вокруг доль-
ковых и протоковых структур.
В тубулярном РМЖ почти всегда определяют рецепто­
ры эстрогена и прогестерона, нет экспрессии H E R -2/
neu (ERBB2) и EGFR.
Генетические аномалии при этой форме рака определя­
ют реже, чем при других вариантах РМЖ. При использо­
вании методов LOH и C G H наиболее частые изменения
выявлены в локусах I6q (потеря), 1q (усиление), 8р (по­
теря), Зр FH IT-локуе, 1lq АТМ-локус. Важно отметить,
что геномные изменения при тубулярном раке и других
вариантах рака, по-видимому, свидетельствуют о гене­
тических отличиях тубулярного рака (фото 61—63).
Прогноз тубулярного РМ Ж благоприятный, продол­
жительность жизни пациенток приближается к про­
должительности жизни в популяции. Метастатическое
поражение лимфатических узлов диагностируют край­
не редко.
IV. Криброзный рак молочной железы
Криброзный РМ Ж — редкий гистологический вариант,
составляет от 0,8 до 3,5% всех случаев РМЖ. Этот вари­
ант рака чаще выявляют у пациенток в возрасте 53 го д а-
58 лет. Криброзный РМ Ж характеризуется благоприят-
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 33

Фото 6 3 . Тубулярный РМЖ. Трубочки разного размера, эпителий пре­ Фото 6 6 . Медуллярный РМЖ. Пласты опухолевых клеток на фоне лим­
имущественно однорядный. Гематоксилин-эозин, х 200 фоцитарной инфильтрации стромы. Гематоксилин-эозин, х 100

фото 6 4 . Криброзный РМЖ. Опухоль в виде сита, преобладают про­ Фото 6 7 . Медуллярный РМЖ. Клетки рака округлой формы со свет­
токовые структуры. Гематоксилин-эозин, х 100 лой цитоплазмой и пузырьковидным ядром, содержащим одно или
несколько ядрышек. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 6 5 . Криброзный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 200 Ф ото 6 8 . Слизистый РМЖ. Комплексы опухолевых клеток среди му­
цина. Гематоксилин-эозин, х 100
34 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
ным клиническим течением и высокими показателями
10-летней выживаемости (от 90 до 100%). Довольно ти­
пичным признаком криброзного рака является наличие
микрокальцинатов, в 20% случаев определяют мульти­
фокальный тип роста.
В опухоли преобладает характерный паттерн протоко­
вой карциномы с внутрипротоковыми структурами в
виде арок или сита, отмечают очаги инвазии. Некото­
рые протоки имеют вид причудливой решетки, опреде­
ляют участки, характерные для внутрипротокового па­
пиллярного рака и сосочкового рака. Данный гистоло­
гический вариант РМ Ж похож на цилиндрому слюнной
железы, поэтому иногда данный рак называют решетча­
тым раком или цилиндромой молочной железы.
Опухолевые клетки в основном дифференцированные,
с незначительным ядерным полиморфизмом, митозы
редки. В строме отмечают реактивную пролиферацию
фибробластов.
Очаговые криброзны е структуры часто выявляют во
внутрипротоковых карциномах. Небольш ие участки
криброзной карциномы могут быть в структуре тубу­
лярного рака.
Д ля криброзного рака характерна примесь различных
гистологических вариантов рака в разном соотнош е­
нии. Диагноз «инвазивный криброзный рак молочной
железы» правомочен в случаях наличия протоковых
структур с типичным криброзным строением в более
чем 90% объема опухоли. В случаях сочетания участков
криброзного и тубулярного морфологического строе­
ния диагноз «криброзный рак» устанавливают, если он
составляет >50%. В остальных случаях рекомендуется
пользоваться термином «смешанный рак».
Криброзный рак редко даст метастазы в лимфатичес­
ких узлах (до 14,3%).
Клинический прогноз криброзного рака сходен с про­
гнозом для тубулярного РМЖ.
Дифференцировать криброзный РМ Ж необходимо от
аденоидно-кистозного рака и карциноидом. Для пос­
леднего характерны внутрицитоплазматические арги-
рофильные гранулы. Для аденоидно-кистозного рака
типичным является сохранность белка ламинина в ба­
зальных мембранах, а при криброзном раке отмечают
участки ее инвазии и соответственно разрушения ц е­
лостности базальной мембраны (фото 64, 65).
V. Медуллярный рак
Медуллярный РМ Ж — это хорошо отграниченная опу­
холь, построенная из низкодифференцированных кле­
ток, которые формируют крупные пласты без ж еле­
зистых структур, строма скудная с выраженной лимфо-
плазмоцитарной инфильтрацией.
Медуллярный рак выявляют в 1—2% всех карцином мо­
лочной железы. Средний возраст женщи н, у которых вы­
явлен медуллярный рак, составляет 45 лет—52 года.
Опухоль хорошо очерчена, мягкая при пальпации. При
маммографии этот вариант карцином может быть при­
нят за доброкачественное поражение, поскольку имеет
отчетливо округлую форму с четкой границей и мягкую
консистенцию. Цвет опухоли различный: от телесно-ко­
ричневого до серого. Часто отмечают фокусы некроза и
кровоизлияний. Средний диаметр колеблется в преде­
лах от 2,0 до 9,0 см.
Выделяют 5 классических морфологических черт медул­
лярной карциномы:
1) синцитиальные структуры отмечают в более чем в
75% площади опухолевого среза. Опухолевые клетки
формируют пласты, обычно в четыре-пять и больше сло­
ев клеток, разделенных небольшим количеством соеди­
нительной ткани. Возможны фокусы некроза и плоско­
клеточной дифференцировки;
2) опухолевые клетки не формируют железы и трубоч­
ки даже в небольшом количестве;
3) обращ ает вни м ани е вы раж ен н ая ли м ф оп лазм о -
цитарная инфильтрация стромы. Плотность этого и н ­
фильтрата изменяется от случая к случаю, при этом мо-
нонуклеарные клетки могут быть единичными или н а­
столько многочисленными, что полностью скрывают
клетки опухоли. Возможны лимфоидные фолликулы
и/или эпителиоидные гранулемы;
4) клетки опухоли обычно округлой формы с оптичес­
ки пустой цитоплазмой и пузырьковидным ядром, со­
держащим одно или несколько ядрышек. Ядерный по­
лиморфизм может быть умеренным или выраженным,
что соответствует умеренному или низкому уровню гис­
тологической дифференцировки (С2 или СЗ). М ито­
зы многочисленны, также возможны атипические ги­
гантские клетки;
5) полная гистологическая картина опухоли лучше все­
го представлена при ее изучении на малом увеличении
микроскопа. Края опухоли могут быть сдавлены за счет
фиброза периферической ткани.
Кроме этих типичных морфологических признаков ме­
дуллярного РМ Ж в опухоли часто присутствует компо­
нент внутрипротокового рака, который расположен в
окружающих опухоль, не связанных с опухолевой мас­
сой, тканях.
Эти диагностические признаки, особенно состояние
краев, иногда трудно оценить на практике, что может
привести к гиподиагностике медуллярной карциномы.
Синцитиальный вид роста опухолевых клеток, отсутс­
твие трубчатых образований, лимфоплазмоцитарный
инфильтрат, редкость (менее 25%) некрозов в опухо­
ли являются наиболее явными и характерными черта­
ми медуллярной карциномы.
В случаях когда опухоль помимо явно медуллярного стро­
ения имеет и другую гистологическую картину, разные
авторы предлагают различные формулировки диагноза
и 34—136]. При сочетании синцитиального компонента
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 35
с лимфоидным инфильтратом и тубулярного компонента
предложен термин «атипичный медуллярный рак» [136].
Однако в связи с отсутствием четких морфологических и
клинических различий между атипичным медуллярным
РМ Ж и протоковым раком ряд исследователей предлага­
ют не применять термин «атипичный медуллярный рак»,
а заменить его термином «инвазивный протоковый рак с
медуллярными характеристиками».
Проточная цитометрия и иммуногистохимические и с­
следования показали, что большинство медуллярных
карцином анеуплоидны, имеют высокую пролифератив­
ную активность и высокий уровень апоптоза [138]. М е­
дуллярная карцинома обычно лишена рецепторов эстро­
гена и имеет низкий уровень гиперэкспресии HER-2.
Профиль питокератинов типичной и атипичной медул­
лярной карциномы сходен и не имеет значительных от­
личий от обычной протоковой карциномы. Опухолевые
клетки медуллярного рака имеют высокую адгезию, фор­
мируют пласты, что контрастирует с низкодифференци­
рованным видом самих клеток и высоким митотическим
индексом. Для рака характерна экспрессия межклеточных
молекул адгезии-1 и Е-кадгерина. Это может считаться
причиной медленного распространения опухоли и позд­
него поражения подмышечных лимфатических узлов.
Данные иммуногистохимического исследования лим ­
фоидного инфильтрата медуллярной карциномы сви­
детельствуют, что в основном он состоит из зрелых
Т-лимфоцитов. Однако в литературе отмечены случаи
поликлонального В-клеточного лимфоцитарного ин­
фильтрата в медуллярном раке [1,139]. Определяют плаз­
матические кпетки, экспрессирующие IgG или IgA. Уве­
личенное количество активированных цитотоксических
лимфоцитов подтверждает наличие активной иммунной
реакции организма хозяина на опухоль. Экспрессия мо­
лекул HLA I и Н LA II в клетках опухоли как следствие
иммунного ответа считается типичной чертой медул­
лярной карциномы.
М орфология медуллярного рака напоминает лим ф о­
эпителиальные поражения, ассоциированные с виру­
сом Эпштейна — Барр, при этом сам медуллярный рак
только в очень небольшом количестве случаев экспрес­
сирует антигены вируса Эпштейна — Барр. В то время
как протоковый РМ Ж ассоциирован с вирусом Эпш­
тейна — Барр в 31—51% случаев.
Высокий уровень заболеваемости медуллярной карци­
номой отмечают у больных с мутацией линии BRCA 1.
М енее часто эту опухоль выявляют у пациенток с му­
тацией BRCA2 или обеими мутациями. Типичная ме­
дуллярная карцинома составляет 7,8—13% BRCA /-а с ­
социированных карцином молочной железы, что кон­
трастирует с 2% в группе других карцином . Тем не
менее наличие медуллярных черт определяют в 35—60%
опухолей, возникаю щих у носителей мутации BRCA1
(фото 66, 67) [140].
Медуллярная карцинома также характеризуется высо­
ким уровнем повреждений ТР53. В 39—100% случаев вы­
являют соматическую мутацию и в 61 -87% мутация свя­
зана с накоплением белка. Это отличает данную форму
РМ Ж от обычного протокового рака: там повреждения
ТР53 определяют в 25—30% случаев. Неспецифическая
мутация ТР53 характерна для медуллярной карциномы,
сверхэкспрессия белка ТР53 может являться биологичес­
ким маркером вышеуказанной карциномы [141].
Как BRCA1, так и ТР53 вовлечены в процесс репарации
ДНК, и повреждение этих генов (вместе с высоким уров­
нем пролиферации) обусловливает высокую чувстви­
тельность медуллярной карциномы к радио- и/или хи­
миотерапии.
Считается, что медуллярный рак имеет более благопри­
ятный прогноз, чем обычная инвазивная протоковая
карцинома молочной железы, однако этот вопрос про­
должает дискутироваться. В разных источниках прогноз
оценивают по-разному [142]. 10-летняя выживаемость
пациенток с медуллярной карциномой колеблется от 50
до 90%. Эти колебания могут объяснять различия в диа­
гностических критериях. Медуллярная карцинома может
давать метастазы в подмышечных лимфатических узлах,
однако поражение лимфатических узлов выявляют ме­
нее чем в 10% случаев.
VI. Муцин-/слизепродуцирующ ий рак
Эту группу составляют опухоли, в которых выражена вне-
или внутриклеточная гиперпродукция слизи. В зависи­
мости от уровня нарушения метаболизма гликопротеи­
нов, составляющих основной компонент слизи, выделяют
слизистый рак, цистаденокарциному, рак из цилиндри­
ческого эпителия со слизепродуцированием (из мукоци-
тов), перстневидно-клеточный рак.
Первые два подтипа ассоциированы с протоковым ра­
ком in situ, а перстневидно-клеточны й рак с долько-
вым РМЖ.
Виды слизепродуцирующего рака составляют 2% в струк­
туре всехтипов РМЖ. Их могут диагностировать в любом
возрасте, но наиболее часто у женщитт старше 60 лет.
Вид опухоли довольно характерный — очень мягкая
(в виде желе), представляет собой четко отграниченный
от окружающих тканей узел серого цвета, иногда опу­
холь не отграничена (см. фото 34).
Внешний вид опухоли типичен. При наличии некро­
зов и кровоизлияний диагноз ставят ad oculus. Одна­
ко миксоидная фиброаденома (фиброаденома с мик-
соидной трансформацией стромы) может быть очень
сходна с муцинпродуцируютцим раком. Для д иф ф е­
ренциальной диагностики нужно учитывать, что по­
верхность разреза фиброаденомы имеет неравномер­
ную окраску, капсулу и кисты, более плотная, сохра­
няет свою форму.
36 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
Характерной гистологической картиной слизистого рака
являются обширные поля слизи, в которых находятся
комплексы мелких клеток. Нежные фиброзные перего­
родки могут разделять поля слизи на участки. В опухоле­
вых клетках слабо выражена цитоплазма, клетки распо­
лагаются какп о отдельности, так и группами, формируя
мелкие тубулярные, редко микропапиллярные комп­
лексы. В слизистом раке, как правило, нет атипии кле­
ток, содержится большое количество митозов, микро-
кал ьцинатов. Внутрицитоплазматический муцин прак­
тически всегда отсутствует, в то же время внеклеточная
слизь обильна и хорошо окрашивается муцикармином.
Значительная часть слизистых карцином имеет нейро­
эндокринную дифференцировку, которая подтвержда­
ется позитивной реакцией с антителами, выявляющи­
ми хромогранин А и синаптофизин [143].
Некоторые авторы для слизистого рака с нейроэндокрин­
ной активностью пред лагают термин «клеточный слизис­
тый рак», хотя не существует корреляции между гормо­
нальной активностью рака и клеточностью опухоли.
Традиционно типы слизистого РМ Ж разделяют на ис­
тинные и смешанные. В смешанных вариантах слизисто­
го рака в диагнозе должны быть указаны все типы роста
рака в долевом соотношении. Типичным компонентом,
сочетающимся со слизистым раком, является инвазив­
ный протоковый рак.
Истинно слизистый рак в свою очередь подразделяют
на клеточный и малоклеточный. Как уже упоминалось,
иногда клетки клеточного подтипа истинного слизис­
того рака содержат внутрицитоплазматический муцин
и аргирофильные гранулы (фото 68, 69).
Прогноз слизистого РМЖ в целом благоприятный. Сте­
пень нейроэндокринной активности не коррелирует с
прогнозом. Высокая клеточность рака является факто­
ром, ухудшающим прогноз. В случае смешанного типа
слизистого рака прогноз менее благоприятный, чем при
истинном типе. Так, 5-летняя смертность вследствие ис­
тинного типа составила 10% в отличие от 29% при сме­
шанном типе слизистого рака. Вовлечение аксиллярных
лимфатических узлов отмечали в З—15 % случаях истин­
ного слизистого рака и в 33—46% — смешанного типа.
Описана казуистическая причина смерти у пациентки,
связанная с инфарктом головного мозга вследствие эм ­
болии муцином мозговых артерий [144].
Цистаденокарцинома и рак из цилиндрических мукоци-
тов по своему гистологическому строению очень сход­
ны с раком яичника. Это редкие формы РМ Ж. Так, му-
цинозная цистаденокарцинома описана только в четы­
рех наблюдениях, а рак из цилиндрических мукоцитов
в двух [145].
Гистологическое строение этих опухолей похоже на аде­
нокарциному яичника. Вид клеток также аналогичен та­
ковы м при раке яичника. Муциноциты — это высокие
клетки с оптически пустой цитоплазмой и со смсщен-
ным в базальную часть клетки ядром. Включение в ряд
типичных клеток вышеуказанного строения клеток с
эозинофильной трансформацией цитоплазмы являет­
ся неблагоприятным прогностическим маркером, так
как инвазия и метастазирование осуществляется в ос­
новном за счет клеток именно этого типа. В 2-летних
наблюдениях ни у одной из женщ ин не выявлено при­
знаков рецидива или метастазирования [1].
Перстневидно-клеточный рак имеет два типа роста: в
виде миш ени, как при классическом дольковом раке, и в
виде диффузного роста опухолевых клеток, как при диф­
фузном перстневидно-клеточном раке желудка. Клетки
рака со светлой обильной цитоплазмой (фото 70, 71).
Последний тип часто ассоциирован с перстневидно-кле­
точным вариантом протокового рака in situ.
VII. Нейроэндокринные опухоли
Гистологическое строение опухоли из нейроэндокрин­
ных клеток одинаковое независимо от органа пораже­
ния. Они могут иметь типичный карциноидный или н е­
дифференцированный вид. В раке недифференцирован­
ного нейроэндокринного типа отмечают способность к
слизепродуцированию, что может затруднить диагнос­
тику этого гистологического варианта.
Выявление белков-маркеров, характерных для нейроэн­
докринной дифференцировки, в отдельных клетках рака
не дает оснований для выделения такого случая в группу
нейроэндокринных опухолей. Для постановки диагно­
за необходимо доказать продукцию нейроэндокринных
гранул у 50% и выше клеточной популяции рака.
Нейроэндокринные опухоли диагностируют у 2—5% па­
циенток с РМЖ. В клинике нейроэндокринного рака
крайне редко отмечают проявление синдрома нейро­
эндокринной секреции, в то же время при лаборатор­
ных исследованиях определяют повышенный уровень
в крови хромограни на А.
В зависимости от вида роста и степени анаплазии кле­
ток выделяют солидный нейроэндокринный рак, мел­
ко/овсяноклеточный рак, нейроэндокринный крупно­
клеточный рак.
С олидны й н ей роэн докри нн ы й рак характеризуется
сплошным типом роста с гнездными или трабекулярны­
ми структурами, с тонкими фиброваскулярными пере­
городками. Редко можно отметить образование структур
типа розеток или палисадов. В соседних участках мож­
но видеть внутрипротоковый папиллярный или доль­
ковый рак. Митотическая активность клеток возраста­
ет в альвеолярных участках рака.
Мелко/овсяноклеточный РМ Ж по морфологической ха­
рактеристике и иммунофенотипу неотличим от м елко/
овсяноклеточного рака легкого. Часто отмечают мета­
стазирование по ходу лимфатических сосудов.
Н ейроэндокринны й крупноклеточны й рак построен
из крупного или среднего размера клеток, расположен-
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 37

Фото 6 9 . Слизистый РМЖ. Папиллярные структуры раковых клеток Фото 7 2 . Нейроэндокринный (овсяноклеточный) РМЖ из мелких кле­
на фоне муцина. Гематоксилин-эозин, х 100 ток, недифференцированный тип. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 7 0 . Перстневидно-клеточный РМЖ, рост клеток рака в виде м и­ Ф ото 7 3 . И нвазивный папиллярный РМЖ. Г ем атоксил ин-эозин,
шени. Гематоксилин-эозин, х 100 х 100

Фото 7 1 . Перстневидно-клеточный РМЖ, диффузный рост клеток Ф ото 7 4 . И нвазивный папиллярный РМЖ. Гем атоксил ин-эозин,
рака. Гематоксилин-эозин, х400 х 100
38 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
ныххаотично. В опухоли выражен полиморфизм клеток
и высокий уровень митотической активности.
Окраска по Гримелиусу выявляет аргирофильные гра­
нулы, однако при оценке этой реакции необходимо учи­
тывать только клетки с темными гранулами. Доказатель­
ством нейроэндокринной дифференцировки является
позитивная реакция с антителами, выявляющими хро-
могранин и синаптофизин. Для низкодифференциро­
ванных форм рака характерен хромогранин А, для более
зрелых опухолей — хромогранин Б. Только 16% случа­
ев нейроэндокринного рака дают окраску на синапто­
физин. М елкоклеточные варианты в 100% случаев экс­
прессируют нейронспецифическуто энолазу, но только
в 50% — хромогранин А и синаптофизин, в 20% — сти-
реоидтрансформирутощий фактор-1 (ТТБ-1).
Иногда трудно бывает отличить первичную нейроэн­
докринную опухоль молочной железы от метастаза. Для
первичного поражения молочной железы типичным яв­
ляется позитивная реакция опухолевых клеток к цито­
кератину 7 и негативная к цитокератину 20, также харак­
терно наличие в близлежащих тканях внутрипротоково­
го рака. Важна также информация о наличии рецепторов
эстрогена и прогестерона в ядрах клеток рака. При ней­
роэндокринных раках в 100% клеток сохраняется экс­
прессия Е-кадгерина, что позволяет дифференцировать
его от долькового рака [11.
Прогноз зависит исключительно от степени атипии кле­
ток, причем следует учитывать, что мелкоклеточные ва­
рианты всегда рассматривают как недифференцирован­
ные (фото 72).
Специфических генных аномалий при нейроэндокрин­
ных раках не выявлено.
VIII. Инвазивный папиллярный рак
Это форма РМ Ж с более благоприятным прогнозом.
Составляет 1—2% в структуре РМЖ. Термин не следу­
ет использовать для определения инвазивного РМ Ж ,
утратившего папиллярное строение в своем инвазив­
ном компоненте, даже при условии сохранения его в
небольших неинвазивных участках рака. Среди паци­
енток с этим раком преобладают женш ины в постме­
нопаузальный период.
Опухоль характеризуется прежде всего мягкой консис­
тенцией, но не такой как консистенция медуллярно­
го рака. Структура опухоли более рыхлая, напомина­
ющая рак мочевого пузыря. В случае внутрикистозной
локализации опухоли можно четко выявить папилляр­
ный тип роста.
Характерным микроскопическим признаком данной
опухоли является образование сосочковых структур.
Это классические папиллярные структуры, более гру­
бые или более нежные в зависимости от степени разви­
тия стромы. По периферии инвазивного папиллярного
рака отмечают поля солидного роста. У клеток опухоли
апокриновый тип строения с более или менее выражен­
ной цитоплазмой. В Уз случаев выявляют инвазию лим ­
фатических сосудов. В 23% случаев отмечено вовлече­
ние в опухолевый процесс кожи или соска, но без пед-
жетоидной трансформации [146].
Результаты разных исследований отмечают разную вы­
живаемость [146,147]. Достоверно прогнозировать кли­
ническое течение рака только на основании гистоло­
гического строения опухоли невозможно, и лиш ь н а­
личие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах
позволяет создать предварительную картину выживае­
мости (фото 73—75).
IX. Инвазивный микропапиллярный рак
Характеризуется наличием мелких гнезд опухолевых кле­
ток, лежащих в ячейках светлой стромы. Анализ показы­
вает большую склонность к инвазии стенки сосудов.
Частота заболеваемости этим видом рака составляет ме­
нее 2%, хотя в 3—6% случаев инвазивного РМ Ж также
можно выявить участки микропапиллярного роста.
Типичным является расположение мелких желез как
бы в пустоте, клеточный полиморфизм слабо выражен,
нехарактерны некрозы и лимфоидная инфильтрация
стромы (фото 76). Довольно часто в инвазивном мик-
ропапиллярном раке выявляют инвазию стенки сосу­
дов (60%). В 72—77% первично выявленного рака отме­
чают наличие метастазов в периферических лимф ати­
ческих узлах (фото 76).
X. Апокриновый рак
При апокриновом раке более 90% опухолевой массы со­
ставляют клетки с признаками апокринизации. Нуж­
но отметить, что данная форма не имеет практического
значения, а только теоретический интерес. Апокрино­
вый рак не имеет особенностей клинического течения
и прогноза.
Частота выявления рака зависит от метода исследования.
При использовании световой микроскопии колеблется
в пределах 0,3-4% , при электронном микроскопичес­
ком исследовании — 0,4%. При использовании имму-
ногистохимического маркера aHTH-GCDFP-15 частота
выявления составляет 12—72% [148].
Апокриновый рак может быть представлен двумя типа­
ми клеток: А и В. Клетки типа А — крупные, с выражен­
ной монотонной эозинофильной цитоплазмой, их ядра
крупные, светлые, похожие на клетки зернисто-клеточ-
ной опухоли. Клетки типа В подобны клеткам гистио-
цитарно-макрофагального происхождения и клеткам
сального (sebaceous) рака. Отличие клеток от рака по­
следнего типа заключается в отсутствии мелких свет­
лых вакуолей липидов, цитоплазма апокринового рака
монотонно светлая.
Представляет большой интерес иммунопрофиль апокри­
нового рака. Позитивная реакция с антителом G C D F P -15
сочетается с отсутствием рецепторов эстрогена и про­
гестерона. Хотя ER мРН К в избытке содержится в ядрах
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 39

Ф ото 7 5 . И нвазивный папиллярный РМЖ. Г ем атоксил ин-эозин, Фото 7 8 . Метапластический рак. Опухоль из веретенообразных клеток
х 100 с очагами плоскоклеточной метаплазии. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 7 6 . Инвазивный микропапиллярный РМЖ. Опухолевые клетки с Фото 7 9 . Метапластический рак. Опухоль из веретенообразных кле­
признаками алокринизации. Гематоксилин-эозин, х 200 ток. Гематоксилин-эозин, х 100

Ф ото 7 7 . Метапластический рак. Видны очаги плоскоклеточной ме­ Фото 8 0 . Внешний вид злокачественной листовидной опухоли, со­
таплазии с ороговением. Гематоксилин-эозин, х 100 держащей малигнизированный эпителиальный и стромальный ком­
поненты
40 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
опухолевых клеток, сам белок в большинстве случаев не
продуцируется. Апокринный рак в 97% случаев имеет ре­
цепторы андрогенов.
XI. Метапластический рак
Под термином «метапластический рак» объединяют ге­
терогенную группу опухолей, для которых характерно
наличие участков опухоли различного строения: аде-
нокарциномы, плоскоклеточной карциномы, опухоли
из веретеновидной клетки, участков мезенхимальной
дифференцировки.
М етапластические карциномы составляют менее 1%
всех инвазивных РМ Ж. По имеющимся данным сред­
ний возраст больных 55 лет.
Клинические признаки данной опухоли не отличаются
от инвазивной протоковой карциномы. В большинстве
случаев отмечают хорошо отграниченную опухоль раз­
мером 3—4 см, однако существуют образования более
20 см, которые могут смещать сосок и изъязвлять кожу.
На маммограмме большинство случаев рака метаплас-
тического типа выглядит в виде четко очерченного узла,
иногда с микрокальцинатами.
Опухоль плотная на ощупь, хорошо отграничена от
окружающей ткани. Зоны с плоскоклеточной или хон-
дроидной дифференцировкой на поверхности разреза
серого цвета, блестящие. В толще больших плоскокле­
точных опухолей может находиться одна большая кис­
та или несколько мелких (фото 80).
В зависимости от морфологического строения мета1шас-
тические карциномы разделяют на подтипы: плоско­
клеточный рак, аденокарцинома с веретеноклеточной
метаплазией, аденосквамозная (железисто-плоскокле-
точная) карцинома, смешанная эпителиально/мезен-
химальная метапластическая карцинома, высокодиф­
ференцированная железисто-плоскоклеточная карци­
нома и другие.
Метапластическая плоскоклеточная карцинома молоч­
ной железы полностью построена из малигнизирован-
ного плоского эпителия с признаками ороговения или
без них. К ак и в других органах, плоскоклеточный рак
может быть представлен веретенообразными клетками
(фото 77, 78). Однако для установления диагноза необ­
ходимо исключить рак кожи или метастаз плоскокле­
точного рака.
Плоскоклеточный РМ Ж делят на фенотипы: крупно­
клеточный ороговевающий, неороговевающий, вере­
теноклеточный и акантотический. Возможны комбина­
ции этих типов. Наиболее высокодифференцированные
клетки часто ограничивают кистозные полости, в ходе
распространения опухолевых клеток в окружающую
строму эти клетки принимают всретеновидную форму
и теряют черты, характерные для плоского эпителия.
В участках веретеноклеточной карциномы нередко от­
мечают пролиферацию стромальных клеточных элемен­
тов. Степень дифференцировки плоскоклеточной кар­
циномы молочной железы зависит в основном от ядер-
ной атипии.
При веретеноклеточном и акантотическом вариантах
рака необходимо иммуногистохимическое подтверж­
дение их эпителиальной природы. Эпителиальные опу­
холевые клетки дают позитивную реакцию с высокомо­
лекулярными цитокератинами (СК5 и СК34Ье1аЕ12),
но негативную с маркерами сарком. Практически во
всех метапластических карциномах молочной ж еле­
зы не выявляют рецепторов эстрогена и прогестерона
(фото 77-79).
Аденокарцинома с веретеноклеточной метаплазией —
это инвазивная карцинома с выраженной веретенокле­
точной трансформ ацией (фото 79). Веретеновидные
клетки скорее всего образуются из железистого эпите­
лия. Эту опухоль диагностируют главным образом у жен­
щин в постменопаузальный период.
Опухоль состоит из тубулярных структур аденокарцино­
мы, смешанных с опухолевыми верстеновидными клет­
ками. Веретеновидные клетки имеют позитивную реак­
цию с эпителиальными маркерами, в том числе с цито­
кератином 7, но не с цитокератинами 5 и 6 или другими
маркерами плоскоклеточной и миоэпителиальной диф ­
ференцировки.
Аденосквамозная (железисто-плоскоклеточная) карци­
нома — инвазивная карцинома с зонами хорошо разви­
тых трубчато-железистых образований и широко рас­
пространенными солидными гнездами плоского эпи­
телия.
Участки плоскоклеточной дифференцировки отмеча­
ли в 3,7% случаев инвазивной протоковой карциномы
молочной железы, однако большая доля плоскоклеточной
карциномы в опухолевой массе отмечается редко. Плос­
коклеточный компонент, как правило, ороговевающий,
однако зоны с выраженным ороговением могут соседс­
твовать с участками неороговевающего рака.
Плоскоклеточный компонент дает отрицательную ре­
акцию с антителами, выявляющими рецепторы эстро­
гена и прогестерона, в то время как протоковый компо­
нент этих опухолей чаще позитивную.
Высокодифференцированнаяжелезисто-плоскоклеточ-
ная карцинома — это вариант метапластической кар­
циномы, морфологическое строение которой похоже
на аденосквамозную карциному кожи. Поэтому этот
тип рака некоторые авторы классифицировали как си-
рингоматозную плоскоклеточную опухоль. Другие ав­
торы обозначали ее как инфильтративиую сирингоадс-
ному с часто рецидивирующим после локального иссе­
чения течением.
Возрастной диапазон заболевания широк. Опухоль, как
правило, выявляют в виде небольшой пальпируемой
массы размером от 5 до 80 мм.
Д анный тип опухолей состоит из мелких железистых
и солидных структур эпителиальных клеток, располо­
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 41
женных в веретеноклеточном стромальном компонен­
те. Соотношение всех этих компонентов отличается от
случая к случаю. Солидные гнезда клеток могут содер­
жать плоские клетки, роговые «жемчужины» или ки с­
тозные образования из плоских клеток.
Строма построена из бледных верететтовидных клеток.
Стромальный компонент может содержать значитель­
ное количество коллагена, быть гиалинизированным,
иметь клеточное строение, изредка выявляю т ф оку­
сы хрящевой и костной ткани. Высокодифференциро­
ванную железисто-плоскоклеточную карциному могут
диагностировать в ассоциации с центральной склеро-
зирующей пролиферацией (типа радиального рубца),
склерозирующ ими папиллярны ми поражениями или
склерозирующим аденозом. Частота протоковой аде­
нокарциномы in situ, ассоциированной с высокодиф­
ференцированной железисто-плоскоклеточной карци­
номой, вариабельна. Эти опухоли редко экспрессируют
рецепторы эстрогена.
Аденосквамозный рак, как правило, имеет очень хоро­
ший прогноз, но в ряде случаев может давать рециди­
вы, что связано с неадекватностью локального иссече­
ния. Метастатическое поражение лимфатических узлов
отмечают редко.
Смешанные эпителиально-мезенхимальные метапласти-
ческие карциномы (карцинома с остеоидной метаплази­
ей, карцинома с хондроидной метаплазией, карциносар-
кома).
Это большая группа опухолей, для которых характерна
смесь инфильтративной карциномы с гетерологически-
ми мезенхимальными элементами в виде участков хря-
щеобразования, а также с костной мышечной, жировой,
фиброзной дифференцировкой. Термин «карциносар-
кома» используют в случаях озлокачествления мезенхи­
мального компонента. Определение степени злокачест­
венности базируется на ядерных признаках и в меньшей
степени на признаках цитоплазмы (фото 80-84).
Веретсноклеточные элементы часто экспрессируют ци-
токератины, хондроидные элементы белок S -100, одна­
ко могут отмечать коэкспрессию цитокератинов. Глад­
комышечный актин в этих опухолях не выявляют. Как
правило, рецепторы эстрогена и прогестерона как в участ­
ках аденокарциномы, так и мезенхимальной дифферен­
цировки отсутствуют.
В случаях низкой диф ф еренцировки карциносарком
мезенхимальный компонент теряет любую иммуноре­
активность.
Дифференциальную диагностику между различными ва­
риантами сарком и карциносаркомой проводят с помо­
щью иммуногистохимических исследований.
Ангиосаркома по морфологическому строению похожа
на веретеноклеточную плоскоклеточную карциному,
однако наличие участков сквамозной дифференциров­
ки облегчает диагностику. Наличие участков эпители­
альной опухоли подтверждает негативная реакция с со­
судистыми эндотелиальными маркерами (СП34, С 031)
и позитивная — с цитокератинами.
Плоскоклеточную и железисто-плоскоклеточную карци­
ному следует отличать от плеоморфной карциномы, для
которой характерна смесь любого вида роста с большим
количеством пршгудливых гигантских клеток; это важно,
так как плеоморфная карцинома более агрессивна, чем
любая разновидность плоскоклеточной или железисто­
плоскоклеточной карциномы молочной железы.
Аденокарциному с хондроидной диф ф еренцировкой
нужно отличать от плеоморфной аденомьт. Последняя
неизменно имеет миоэпителиальный компонент (ко­
торый иногда может доминировать), растущий вокруг
пространств, ограниченных доброкачественными эп и ­
телиальными клетками. М иоэпителиальные клетки не
определяют в аденокарциномах с хондроидной диф ф е­
ренцировкой.
Большинство известных метапластических карцином
имели размер более 3—4 см. Метастазы в регионарных
лимфатических узлах выявляли относительно редко.
В подмышечные лифатичсские узлы метастазируют при­
близительно 10—15% опухоли с плоскоклеточной мета­
плазией, около 19—25% с костно-хрящевой. Отдаленные
метастазы отмечены в 21% случаев смешанной эпители-
альпо-мезенхимальной метанластической карциномы.
Метапластические карциномы в лимфатических узлах
сохраняют кроме участков рака и очаги метаплазии, как
и в первичной опухоли.
Карциносаркомы очень агрессивные опухоли. При этом
эпителиальный и мезенхимальный компоненты опухо­
ли могут метастазировать как совместно, так и пооди­
ночке.
5-летняя выживаемость больных карциносаркомами с
костно-хрящ евой диф ф еренцировкой составляет 28-
68%. Выживаемость больных с всретеноклеточной или
плоскоклеточной карциномой составляет 5 лет в 63%
случаев. Вовлечение лимфатических узлов в опухоле­
вый процесс всегда связано с более агрессивным кли­
ническим течением.
Среди плоскоклеточных карцином акантотический ва­
риант является самым агрессивным.
На сегодня существует недостаточно информации об эф ­
фективности лечения метапластических карцином.
XII. Редкие варианты РМЖ
При раке, богатом липидами, 90% клеток опухоли содер­
жат в цитоплазме нейтральные жиры (фото 85, 86). Их
ядра, в отличие от липоцитов, четко определяются и н а­
ходятся в центре клеток. Существуют разные сообщения
относительно частоты выявляемости этой формы опухо­
ли: от 1 до 6%, хотя за 12-летний период в А П Р наблю­
дали только четыре достоверно изученных случая [ 1].
42 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

Фото 8 1 . Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль с участ­ Ф о то 8 4 . К а р ц и н о с а р ко м а м о л очной ж елезы . Г е м а то кс и л и н -

ком рабдоидной дифференцировки. Гематоксилин-эозин, х 100 эозин, х 100

Фото 82. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль, раб- Фото 8 5 . Рак из клеток, богатых липидами. Гематоксилин-эозин,
доидная дифференцировка. Экспрессия Myogenina (клон F5D, произ­ х 100
водство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуа­
лизации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание
ядра опухолевых клеток, что характерно для РМЖ, х 200

Фото 83. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль, участок Ф ото 8 6 . Рак из клеток, богатый липидами. Гематоксилин-эозин,
с остеогенной дифференцировкой. Гематоксилин-эозин, х 100 х 200
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 43
Надо отметить, что в более 75% случаев РМЖ в незна­
чительной доле клеток выявляют жировые капли, что,
однако, не позволяет поставить диагноз рака с высоким
содержанием липидов.
В типичных случаях диагностируют опухоль высокой
степени злокачественности (0 3 ). Противоречивые дан­
ные получены относительно гормонального статуса.
Несмотря на позитивную корреляцию между накопле­
нием жиров и низкой степенью дифференцировки опу­
холи, нельзя сказать, что липидсодержащие формы рака
более агрессивны. Однако для оценки прогноза еще не
получено недостаточного количества материалов.
Секреторный, или ювенильный, рак, — это оригиналь­
ная форма рака, выявляемая преимущественно у ж ен­
щин в возрасте младше 30 лет. Типичной является мор­
фологическая структура рака в виде пчелиных сот, при
этом формируются так называемые микрокисты. Час­
тым местом локализации секреторного рака является
область вблизи соска.
Не следует использовать термин «секреторный рак» для
иных форм рака, так как это может внести путаницу в
понимание сути процесса.
Истинный секреторный рак диагностируют не чаще чем
в 0,15% случаев всех типов рака, описан случай у 3-лет­
него мальчика [ 1]. В 37% случаев поражаются женщины
в возрасте младше 20 лет, в 31 % — старше 30 лет.
Опухоль может достигать больших размеров (до 12 см),
особенно у пациенток более старшего возраста. Поверх­
ность разреза опухоли серо-белого или желтого цвета.
При микроскопическом исследовании часто можно ви­
деть инвазию жировой ткани. Рак может формировать
три вида морфологических структур:
• картина, напоминающая щитовидную железу за счет
формирования микрокист (пчелиные соты), сливаю­
щихся в более крупные фолликулоподобные образо­
вания, содержащие секреторный (молокоподобный)
материал;
• компактно-солидный вид роста;
• тубулярный вид роста с элементами секреции.
Клетки, составляющие секреторный рак, представлены
двумя принципиальными типами:
• тип клеток, имеющих обильную бледную цитоплаз­
му, иногда пенистую. Ядра вытянутые, с выраженны­
ми ядрышками, есть интрацитоплазматическое про­
светление разного размера (что и создает картину пче­
линых сот). Секрет, вырабатываемый клетками рака,
эозинофильный, Ш ИК-позитивный.
• второй тип клеток имеет тип роста в виде мишени.
М итотический уровень и некрозы редки. Часто экс­
прессируются антиген эпителиальных мембран, лак-
татальбумин, белок 8100. Рецепторами эстрогена не
выявляются.
У детей и подростков прогноз благоприятный, леталь­
ные случаи не описаны. Но клинический прогноз ухуд­
шается по мере увеличения возраста пациенток.
Онкоцитарный рак — это опухоль, состоящ ая на 70%
из «набухших» клеток с эозинофильной цитоплазмой.
Отличительным признаком этого рака является выра­
женная иммунореактивность с антимитохондриальны­
ми антителами.
На ультраструктурном уровне выявлено, что 60% цито­
плазмы занято митохондриями.
Клетки онкоцитарного рака имеют четко очерченную
цитоплазму с эозинофильны ми зернистыми вклю че­
ниями.
Заболевание редкое, описаны единичные случаи онко­
цитарного РМ Ж , что не позволяет оценить прогноз за­
болевания. Морфологическая картина этого рака похожа
на апокриновый рак. Достоверная верификация онко­
цитарного рака возможна только при применении им-
муногистохимических методов исследования.
Аденоидно-кистозный рак аналогичен раку слюнной же­
лезы, легких и цервикального канала. Отличается от
криброзного протокового рака сохранной базальной
мембраной и сохранным слоем миоэпителия.
Только 0,1% случаев всех типов РМ Ж представлены
именно этой формой. В ряде исследований показана
гипердиагностика аденоидно-кистозного рака, что не­
желательно, так как заболевание в этой форме протека­
ет более благоприятно о по сравнению с классическим
протоковым инвазивным раком.
Обычно в процесс вовлекаются суб- и периареолярные
зоны, размеры опухоли могут достигать 12 см.
Выделяют следующие гистологические варианты аде­
ноидно-кистозного РМЖ:
• трабекулярно-тубулярный;
• криброзный;
• солидный.
Криброзные структуры в опухоли могут напоминать
криброзный рак. В одних случаях стромальные тяжи
как бы вдавливаются в опухолевую паренхиму, созда­
вая разные по форме и размеру криброзные структуры.
В таких случаях в строме выявляют миксоматоз с отло­
жением кислых субстанций, дающих окраску с альциа-
новым синим. Иногда строма гиалинизируется, это со­
провождается развитием мелких округлых образований
(сферул), по ультраструктурным и иммунологическим
признакам имеющих свойства компонентов базальной
мембраны (наличие ламинина и коллагена 4-го типа).
Другой вид роста представлен комплексами клеток без
выраженных просветов в железистых структурах, явля­
ющихся, по сути, истинными железами с признаками
секреции гранулярного эозинофильного материала, по­
зитивного на РАБ-реактив.
44 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

Такая морфология отражает наличие клеток двух типов.
Базалоидные клетки, образующие криброзные струк­
туры, имеют скудную цитоплазму, округлое ядро. При
электронной микроскопии выявлено наличие тонких
филаментов в цитоплазме с фокальной конденсацией.
Отмечена экспрессия белка актиномиозина, что свиде­
тельствует в пользу фенотипического сходства с миоэпи-
телием. Если железистые клетки кубовидной формы,
их строение типично секреторное (наличие микровор-
синок), если же веретеновидной формы, в цитоплаз­
ме выявляют тонофиламенты. Секреторный тип кле­
ток дает позитивную реакцию с цитокератином 7. Ж е­
лезистые клетки харак теризуются более эозинофильной
цитоплазмой. Описан также еще один тип клеток — это
себацейные клетки или сходные с ними.
Дифференциальная диагностика форм РМЖ со светлоклеточным видом роста
явлении гликогена и при исключении метастатичес­
кого происхождения опухоли. Частота возникновения
составляет 1—3% всех типов РМ Ж. Более 90% клеток
опухоли содержат в цитоплазме существенное коли ­
чество гликогена. В 58% случаев РМЖ выявляют ин-
трацитоплазматический гликоген, но без светлокле­
точного вида роста. Структура опухоли может быть как
сплошная (солидная), так и с сохранением протоково­
го расположения клеток. Рецепторный статус эстроге­
на и прогестерона не отличается от такового при прото­
ковом раке. В литературе есть указания на большую аг­
рессивность этих видов рака, но достоверный прогноз
течения заболевания указать сложно вследствие редко­
сти свстлоклеточного рака (табл. 1).
Таблица 1

Рак, богатый Рак, богатый Гистиоцито- . „ _ „ _ Аденомио- Метастаз

Апокриновыи Гидраденома Секреторный
гликогеном липидами идныи рак г г эпителиома из почки
Клеточный тип Один Один Один Один Д ва Один Д ва Один
Ц итоплазма Оптически Пенистая Пенистая Пенистая Оптически Пенистая/ Оптически
пустая пустая пустая/ пустая
зернистая
Ядра G3 G3 G1 G1 G1 G1 G1 G1
PAS + - - + + + + +
P A S - диастаза - - . + + . + / . .
Муцикармин - . + + . + .
Гладкомышечный актин +
S100 . . . . + + + .
G C D F P -1 5 + / . . + + . +

Для аденоидно-кистозного рака нетипично наличие Воспалительный рак

протокового рака in situ по периферии. Иногда отмеча­
ют ассоциацию с аденомиоэпителиомой и зрелой аде-
носквамозной карциномой. Экспрессия рецепторов эст­
рогена и прогестерона нехарактерна.
Рак из ацинарных клеток — опухоль, аналогичная опухо­
лям околоушной железы, отдаленно напоминает гипер-
нефроидный рак почки, хотя цитоплазма не такая свет­
лая и прозрачная, как в раке паренхимы почки. В литера­
туре описаны 7 наблюдений [ 1]. В цитоплазме выявляют
слабо выраженную зернистость, митотический уровень
может достигать 15 на 10 hpf. Результаты иммуногисто-
химических исследований свидетельствуют о позитив­
ной реакции с антителами против амилазы, химотрип-
сина, эпителиальных мембран антигена. О прогнозе при
данной форме рака говорить с определенностью пока не
представляется возможным в связи с 5-летним перио­
дом наблюдения (все 7 пациенток живы).
Светлоклеточный рак, богатый гликогеном, состоит из
светлых клеток, неотличимых от рака почки или мезо-
нефралыюго рака матки. Диагноз правомочен при вы-
Эта форма всегда классифицируется как в 4 , имеющая
самый неблагоприятный прогноз из всех форм РМЖ.
Его главная черта — массивная инвазия лимфатичес­
ких сосудов дермы, при этом следует заметить, что тер­
мин «воспалительный» не имеет никакого отношения
к истинному воспалению. Обязан своим происхожде­
нием внешнему виду молочной железы при данной па­
тологии: диффузное покраснение кожи с отеком и н е­
которой болезненностью не сочетается с наличием
опухолевого образования. Частота выявляемое™ ко ­
леблется от 1 до 10%, возраст пациенток соответству­
ет типичному возрастному диапазону для протоково­
го рака (фото 90, 90а).
Морфологическое исследование биоптата кожи выяв­
ляет комплексы раковых клеток, в большинстве имею­
щие вид протокового рака в З , их типичная черта — ги­
перэкспрессия Н ЕЯ -2/пеи с невысоким уровнем экс­
прессии рецепторов эстрогена, хотя могут отмечать
медуллярный, папиллярный, слизистый и апокрино­
вый вид роста.
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 45

Фото 8 7 . Рак , богатый гликогеном. Гематоксилин-эозин, х200 Фото 9 0 . Воспалительный рак. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 8 8 . Рак Педжета. Гематоксилин-эозин, х 100 Фото 9 0 а . Воспалительный рак. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 8 9 . Рак Педжета, Гематоксилин-эозин, х2 0 0

Глава 9. ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА РАКА МОЛОЧНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ

Г и сто л о ги ч ес к у ю гр ад ац и ю РМ Ж вп ерн ы е ввел Последующая работа H.J.C. Bloom из Лондона, опуб­

Я. В. Огеепо^1т из Бостона, который в 1925 г. опубли­
ковал анализ 73 случаев РМ Ж [6]. Несмотря на то что
прошло много времени и опубликовано большое ко­
личество работ о применении гистологической града­
ции РМ Ж, ничего существенного не добавлено в пе­
речень морфологических критериев, которые опреде­
ляют группы РМ Ж , имеющие клиническое значение
[8—111. Работа Я.В. Сгеепоьщй актуальна и сегодня, он
сформулировал прогностически значимые категории
инвазивного РМ Ж низкой, средней и вы сокой сте­
пени злокачественности. Это деление базируется на
5 признаках: 1) тканевой (гистологической) организа­
ции опухоли, то есть способности образовывать доль­
ки, протоки и железистоподобпые структуры; 2) степе­
ни секреторной активности, которая подтверждается
цитоплазматическими вакуолями, капельками муцина
в просвете желез; 3) клеточной атипии, то есть единооб­
разии или вариации размеров и формы клеток, соотно­
шении размеров ядра и цитоплазмы; 4) наличии гипер-
хромных ядер; 5) наличии ядерной атипии и количес­
тва митотических фигур. В соответствии с градациями
по СгеепоивЬ типы рака высокой степени злокачест­
венности имеют клетки и ядра неправильной формы и
различного размера, без секреторной функции, клет­
ки расположены столбцами, отмечают гиперхроматоз
ядер и большое количество атипичных митозов. И н а­
оборот, опухоли, состоящие из желез, построенных из
единообразных по размеру и строению клеток без гипер-
хроматоза, с малым количеством митозов, следует от­
носить к РМ Ж низкой степени злокачественности. По
данным Я.В. СгеепогщЬ, после радикальной мастэкто-
мии пациентки с раком низкой степени злокачествен­
ности были излечены в 68%, умеренной — в 33% случа­
ев и нулевым был результат при высокой.
В 1928 г. РаГеу и БсагИиз Лондона опубликовали анализ
50 случаев РМ Ж. Они изучили корреляцию между гис­
тологической градацией по О геепо^Ь , статусом лимфа­
тических узлов и выживаемостью пациенток. Выявле­
но, что пациентки с раком низкой степени злокачест­
венности после радикальной мастэктомии излечивались
в 85%, средней степени — в 45% и высокой — в 23% слу­
чаев [7]. Кроме того, авторы отметили, что прогноз те­
чения заболевания всегда хороший при отсутствии ме­
тастазов в лимфатических узлах, изъязвления опухоли
ликованная в 1950 г., подтвердила выводы Patey и Scarff
[12, 13]. В классическом труде Bloom — Richardson,
опубликованном в 1957 г., окончательно сформулиро­
ваны критерии гистологической градации РМ Ж 1151.
В своей работе они проанализировали течение болез­
ни 1409 пациенток, из которы х 359 прож или более
15 лет. Подобно R.B. Greenough, исследователи разде­
лили РМЖ на 3 категории, базируясь на трех показате­
лях: 1) относительном количестве тубулярных структур;
2) наличии вариаций размеров клеток рака; 3)количест-
ве гиперхромных ядер и фигур митоза. Каждый из этих
показателей авторы оценили в баллах ( 1 ,2 или 3 бал­
ла). Суммируя количество баллов, получим возможные
комбинации от 3 до 9. Наименьшее количество баллов
соответствует наиболее низкой степени злокачествен­
ности РМЖ. Авторы разделили шкалу злокачественно­
сти на три части: 3, 4 или 5 суммарных баллов — низ­
кая степень злокачественности (grade 1); 6 или 7 сум­
марных баллов — средняя (grade 2); 8 или 9 — высокая
(grade 3). Эта схема стала наиболее популярной в мире
и называется схема градации РМ Ж по Bloom — Richard­
son или технология Scarff — Bloom — Richardson, хотя
должна была называться техникой градации по G ree­
nough, в честь человека, впервые опубликовавшего эту
градацию в 1925 г.
Bloom и Richardson установили, что 26% из 1409 иссле­
дованных случаев РМЖ имели 1-ю степень гистоло­
гической злокачественности, 45% — 2-ю, 29% — 3-ю.
Результаты сравнения гистологических степеней зло­
качественности первичной опухоли и метастазов в ак-
силлярных лимфатических узлах показали, что в 82%
степени совпадали. В 12% случаев степень злокачест­
венности была выше, а в 6% — ниже в метастазе, чем в
первичной опухоли. Авторы выявили, что степень гис­
тологической злокачественности, как и статус регионар­
ных лимфатических узлов, дает независимую прогнос­
тическую информацию [14, 15] (табл. 2).
Таблица 2
Выживаемость пациенток с РМЖ в соответствии с градационной
схемой Bloom - Richardson (исследованы 1409 пациенток) [15].
5-летняя выживаемость
Степень гистологи- Без метастазов С метастазами
ческой градации в лимфоузлах, % в лимфоузлах, %
1 86 66
2 68 33
3 64 19

и распространения ее на фасции независимо от гисто­ 10-летняя выживаемость

Степень гистологи- Без метастазов С метастазами
логической степени злокачественности по Огеепои§11.
ческой градации в лимфоузлах, % в лимфоузлах, %
Они также сделали заключение, что в случаях нерас­ 1 61 51
пространенного РМ Ж более продолжительный период 2 47 14
3 42 9
ремиссии, то есть период до появления метастазов или
15-летняя выживаемость
рецидивов после радикальной мастэктомии, у пациен­ Степень гистологи- Без метастазов С метастазами
ток с опухолью низкой степени злокачественности по ческой градации в лимфоузлах, % в лимфоузлах, %
СгеепотщЬ, а в случаях распространенного рака — более 1 49 15
2 29 11
эффективна паллиативная терапия. 3 25 7
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 47

Bloom и Richardson приш ли к выводу, что степень гис­
тологической злокачественности РМ Ж отражает пред­
полагаемое клиническое течение заболевания и веро­
ятность развития метастазов в дальнейшем, что стало в
свое время очень прогрессивным учением. Очевидно,
что степень гистологической дифференцировки имеет
корреляцию с темпами роста опухоли и соответствен­
но показателями S-фазы митотического цикла (ЗН-ти-
мидина, Ki67), показателями анеуплоидии, экспрессией
С-егВ-2, рецепторов эстрогена и прогестерона.
вали баллы: 1 митоз (х 400) — 1 балл, 2 митоза (х 400) —
2 балла, 3 и более митозов (х 400) — 3 балла. Используя
данную методику, авторы распределили случаи РМ Ж
на 5 групп, которые имели статистически значимый
уровень риска возникновения метастазов и рецидивов.
Соответственно рак 2-й степени злокачественности по
Bloom и Richardson разделили на 3 группы.
Модифицированная схема по Scraff — Bloom —
Richardson

Важность этого показателя очевидна, однако в ряде пуб­ A. Оценка полиморфизма ядра: 1, 2, 3 балла присваива­
ликаций гистологическое стадирование подвергается ют соответственно схеме Bloom — Richardson
жесткой критике из-за трудности, возникающей при его B. Подсчет количества митотических фигур: изучение
воспроизводимости [16J. Отмечают, что процент рас­ периферии опухоли с целью выявления участков с наи­
хождения в оценке гистологической дифференцировки более высокой митотической активностью, затем под­
иногда составляет 50—60%. Однако когда критерии оцен­ счет количества митотических фигур в 400 полях зрения
ки гистологической степени злокачественности оцени­ микроскопа с увеличением 400 (1 митоз — 1 балл, 2 —
вают профессионально и тщательно, совпадение резуль­ 2 балла, 3 и более — 3).
татов этой оценки составляет 90% [8, 18]. H.F. Frierson
и соавторы прорецензировали патологоанатомические Суммирование баллов по этим двум показателям позво­
заключения 7 патологоанатомов, проводивших исследо­ лит определить градацию рака: G 1 —2 балла, G2 — 3 бал­
вание 75 случаев инвазивного протокового РМЖ. Сов­ ла, G3 — 4 балла, G4 — 5 баллов, G5 — 6 баллов.
падение при оценке гистологической структуры соста­ C. Распределение пациентов на две основные группы
вило 71%, тубулярных структур — 81%, полиморфизма риска возникновения метастазов и рецидива: пациен­
ядер — 64%, митозов — 67% [17]. ты низкого риска — G l, G2, G3, пациенты высокого —
C.W. Elston рекомендует проводить двойное исследо­ G4, G5.
вание [8,9]. Это возможно при проведении исследова­ С. W. Elsston с соавторами в своих исследованиях изучили
ния двумя патологами или одним патологом дважды на прогностическое значение гистологических типов РМ Ж
разных образцах. [8, 9]. Результаты их исследований показали, что «осо­
Следующим недостатком предложенной Bloom и Rich­ бые типы РМЖ» составляют около 25% и большинство
ardson системы градаций РМ Ж стало то, что большая из них относят к G 1. Использование гистологического
часть пациентов относится к 2-й и 3-й степени градации. типа вместе с градациями по Bloom и Richardson помо­
C.W. Elston, используя модифицированную систему гис­ гает более точно прогнозировать поведение опухоли.
тологической градации Bloom и Richardson, исследовал Н. Pereira и соавторы исследовали 2568 больных РМ Ж
РМ Ж у 1831 пациентки с периодом наблюдения 16 лет и установили, что гистологическая градация, статус
и диагностировал 1-ю степень гистологической диф ф е­ лимфатических узлов, размер опухоли и гистологичес­
ренцировки рака в 18%, 2-ю — в 34%, 3-ю — в 47% слу­ кий тип рака являются наиболее важными прогностиче­
чаев. Автором отмечена очень выраженная корреляция скими признаками (табл. 5). Причем гистологический
с клиническим прогнозом. У пациенток с раком 1-й сте­
тип рака имеет самостоятельное значение [11].
пени злокачественности значительно лучшая выживае­ Таблица 3
мость, чем со 2-й и 3-й степенью (р<0,0001). Случаи рака 10-летняя выживаемость больных инвазивным РМЖ
2-й и 3-й степени составили 81%, однако между ними не (Pereira Н. et a l., Histopathol, 1995)
Тип (частота,%) Общая G1 G2 G3
отмечали значительной разницы в общей выживаемос­ Протоковый (50) 46 76 55 39
ти, и особенно безрецидивной выживаемости [9]. Дольковый (6) 53 71 55 38
Смеш анный 41 88 52 31
Для реш ения этой проблемы Doussal с соавторами и з­ (протоковый + дольковый) (5)
менил схему Bloom и Richardson. Авторы провели ана­ Тубулярный (2,4) 90 90 Нет Нет
Тубулолобулярный (1) 91 91 Нет Нет
лиз РМ Ж 1262 пациенток со сроком наблюдения бо­ Смеш анный 64 86 63 18
лее 10 лет (табл. 3). В 55% наблюдений опухоль отнесли (тубулярный + протоковый (15)
М уцинозный (1) 81 86 75 Нет
к 2-й гистологической стадии дифференцировки, что 64 59
Смеш анный 81 55
составляет довольно много. Они предложили более де­ (протоковый + особые типы) (2,5)
тально тестировать эту группу, изучая только количест­ Медуллярный (3) 51 Нет Нет 51
Атипический медуллярный (5) 63 Нет Нет 63
во митотических фигур и полиморфизм ядер. Количес­ Инвазивный папиллярный (0,3) 60 Единицы Единицы Единицы
тво фигур митоза высчитывали в 10 полях зрения на пе­ Инвазивный криброзный (0,8) 90 90 Нет Нет
Солидный дольковый (1,4) 33 Нет 63 18
риферии опухоли, используя среднее увеличение. Затем Альвеолярный дольковый (0,6) 77 Нет 77 Нет
исследовали участок с наибольшим количеством мито­ См еш анный дольковый + особый 48 71 52 43
зов в 400 полях зрения при увеличении 400 и присваи­ тип (6,4)
48 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

Более поздние исследования, представленные в класси­ щади опухоли, то рак оценивают в 1 балл, 10—75% —
фикации ВОЗ (2003), подтверждают выводы Н. Pereira о в 2 балла, а менее 10% — в 3 балла.
самостоятельном прогностическом значении гистоло­
Ядерный полиморфизм оценивают следующим образом.
гических типов рака.
Таблица 4
Если ядро в клетке опухоли относительно маленькое,
Показатель 10-летней выживаемости больных РМЖ все клетки рака имеют однотипные ядра с одинаковым
в зависимости от гистологического типа опухоли рисунком хроматина, незначительно отличающ имся
(поданным Health Organization Classification of Tumors, Lyon, 2003) от ядер клеток доброкачественных протоков, опухоли
10-летняя выживаемость,
Гистологическии тип опухоли, % 0/ присваивается 1 балл. Опухолям, состоящим из клеток
Инвазивный протоковый рак (5 0 -8 0 ) 55 с большими ядрами, средней вариабельности и выра­
Инвазивный дольковый рак (5 -1 5 ) 70 женным хроматином в них, присваивают 2 балла. Опу­
Тубулярный р а к (2) 9 5 -1 0 0
Инвазивный криброзный рак (0 ,8 -3 ,5 ) 9 0 -1 0 0 холевые клетки с очень большими ядрами неправиль­
Медуллярный рак (1 -7 ) 5 0 -9 0 ной, странной формы, разного размера и разным рисун­
Слизистый р а к (2) 80
Инвазивный папиллярный рак (1 -2 ) 7 0 -8 0
ком хроматина оценивают в 3 балла.
Апокринный рак (0 ,3 -4 ) Очень редко
Воспалительный рак (1 -1 0 ) 20 Для определения количества фигур митоза (анафазы,
Нейроэндокринный рак ( 2 -5 ) Очень редко метафазы, телофазы) подсчет проводят в 10 полях зрения
Онкоцитарный рак ?
Рак, богатый липидами ( 1 -6 ) Редко
при большом увеличении по периферии опухоли, в учас­
Секреторный рак (0,15) Редко тках наиболее высокой митотической активности. Оце­
Липидноклеточный рак Редко
нивают количество фигур митоза в баллах в соответствии
Воспалительный рак (1 -1 0 ) 20
Метапластический р а к (1) 20 с количеством клеток, находящихся в состоянии мито­
Аденоидная цисткарцинома (0,1) 90 за на определенной площади гистологического препа­
Ацинарноклеточный рак ?
Рак, богатый гликогеном ( 1 - 3 % ) Редко
рата. Например, если площадь исследуемого тканевого
среза 0,274 мм2, то 0 -9 фигур митоза на ней оценивают
Учитывая, что особые гистологические типы РМ Ж не в 1 балл; 10—19 —в 2 балла; 20 и более — в 3 балла. Пло­
всегда протекаю т клинически благоприятно (табл. 4), щадь 0,152 мм2: 0—5 фигур — 1 балл; 6—10 — 2; 11 и бо­
а клиницисты не всегда знают значение гистологиче­ лее — 3. Площадь 0,312 мм2: 0—11 фигур — 1 балл; 12—
ских типов и предпочитаю т пользоваться разделе­ 22 — 2; 23 и более — 3 балла.
нием опухоли по степени злокачественности, м н о ­
гие и сслед ователи реком ен дую т п ровод и ть о ц е н ­ При этом необходимо учитывать только клетки с четки­
ку всех гистологических типов РМ Ж по схеме Bloom ми митотическими фигурами, не считая клетки с пикно-
и Richardson. тически измененными ядрами или гиперхромными, что
может быть обусловлено апоптозом. Точные и сопоста­
Таким образом в диагнозе патологоанатома кроме гис­ вимые результаты патологоанатом получает только при
тологического типа рака долж на быть указана сте­ соблюдении всех требований.
пень гистологической дифференцировки. C.W. Elston Таблица 5
и I.O. Ellis обобщили существующие сведения и разра­ Полуколичественный метод оценки гистологической
дифференцировки РМЖ (по Elston и Ellis)
ботали практические рекомендации для патологоана­
Признак Балл
томов (табл.5, 6) [8, 9]. Способность к ф ормированию тубулярно-железистых структур
> 7 5 % площади опухоли 1
Методика определения гистологической 1 0 -7 5 % 2
дифференцировки рака молочной железы < 10% 3
Ядерный полиморфизм
В опухоли оценивается наличие тубулярных структур, Мелкие, правильные мономорфные клетки 1
Средне выраженная вариабельность и размер 2
ящерного полиморфизма и количество фигур митоза. Каж­
Выраженные вариации 3
дому из этих показателей присваивается от 1 до 3 бал­ Количество м итозов оцениваю т
лов. Для оценки общей степени дифференцировки ко ­ в зависимости от поля зрения микроскопа 1 -3

личество баллов суммируется. Возможное количество Таблица 6

Подсчет фигур митоза для определения баллов
баллов от 3 до 9, где 3—5 баллов соответствуют G 1 или
Д иаметр поля зрения, мм 0,44 0,59 0,63
высокой степени, 6—7 балов — G2 или умеренной сте­ Площадь поля зрения, мм2 0,152 0,274 0,312
пени, 8—9 баллов — G3 или низкой степени гистологи­ Количество митозов
1 балл 0 -5 0 -9 0 -1 1
ческой дифференцировки. 2 балла 6 -1 0 1 0 -1 9 1 2 -2 2
3 балла >11 >20 >23
Для определения тубулярного компонента проводят ска-
нирование всего опухолевого среза и определяют отно- Данные более чем 70-летнего опыта использования сис-
сительный процент площади тубулярных структур. Если темы гистологической градации РМ Ж показали важное
тубулярные структуры составляют более 75% всей пло- значение ее для оценки злокачественности опухоли.
Глава 10. ИЗУЧЕНИЕ КОЛИЧЕСТВА М ИТО ЗО В В ОПУХОЛИ
Количество опухолевых клеток, синтезирующих Д Н К
(фракция S-фазы), коррелирует с темпом роста опухо­
ли и клиническим прогнозом [20—24]. Фракция S-фазы
может быть оценена несколькими путями [24]. Это ру­
тинный подсчет на гистологических срезах клеток с и з­
мененными ядрами вследствие появления вновь синте­
зированных Д Н К , проточная цитометрия и иммуногис-
тохимческое определение клеток в состоянии митоза.
Каждый из перечисленных методов даст важную инфор­
мацию, но наиболее часто используют первый. Подсчет
митотических фигур с помощью светового микроскопа
остается дешевым и эффективным методом. Опухоле­
вая клетка делится и, пройдя митотический цикл, обра­
зует две новые клетки. Этот процесс проявляется изме­
нением структуры клеток и появлением фигур митоза.
В S-фазе ядерная мембрана отсутствует, так как клет­
ка прошла профазу, хромосомы конденсированы, при­
сутствует нитевидный расширенный ядерный матери­
ал, который группируется по диаметру клетки (начало
метафазы) или в виде отдельных глыб хромосомных аг­
регатов (телофаза). Во время митоза цитоплазма более
выражена. Важно научиться отличать клеточные митозы
от апоптоза. При апоптозе ядро расширено, однако нет
нитевидных структур хроматина, в центре ядра оптичес­
ки пустая зона, вокруг которой сгруппирован хромосом­
ный материал в виде крута или апоптатических ядерных
сегментов, цитоплазма эозинофильная. Если есть сом­
нения в том, что это митоз, лучше не учитывать клетку
при подсчете индекса митотической активности.
Хорошо подготовленный патолог может определить
при просмотре срезов, окраш енны х гем атоксилин-
эозином, фигуры митоза и вычислить индекс митоти­
ческой активности. Многие исследователи считают,
что индекс митотической активности является наибо­
лее важным прогностическим показателем РМ Ж [25].
I. Jannink и соавторы утверждают, что классическая тех­
ника определения индекса митотической активности
остается быстрым, простым и наиболее точным мето­
дом. Фигуры митоза подсчитывают в большом количес­
тве клеток по периферии опухоли, в наиболее пролифе­
рирующем участке, избегая зон воспаления, некрозов,
кальфикации, карцином in situ и крупных сосудов. И н ­
декс митотической активности определяют подсчетом
митозов в десяти полях зрения, начиная с зон наивыс­
шей их плотности при х 400 с диаметром поля зрения
0,45 или 0,16 мм2 [26]. Однако возникаю т сложности
при изучении опухоли с большим количеством стромы,
выраженном полиморфизме опухолевых клеток с нали­
чием крупных аномальных ядер и опухоли, содержащей
значительное количество клеток в состоянии апоптоза.
Очень сложно подсчитать фигуры митоза в опухоли с
незначительной митотической активностью. Этот ме­
тод подвергался критике в связи с тем, что подобный
подсчет субъективный. Кроме того, запоздалая ф икса­
ция может привести к потере митотических фигур [21,
25, 26]. Однако P.J. van Diest и соавторы показали, что
жесткое соблюдение критериев подсчета индекса м и­
тотической активности приводит к высокой точности
исследования.
Па сегодня установлено, что иммуногистохимичес-
кое исследование экспрессии ядерного белка Кт-67
(клон М1В-1) достоверно определяет клетки, нахо­
дящиеся в состоянии митоза, поэтому этот метод все
чаще применяю т в научной и м едицинской п ракти­
ке для оценки пролиферативной активности опухо­
лей различной локализации, в том числе и РМ Ж [27].
Этот метод более легко воспроизводим, более точен,
поэтому и приобрел популярность (фото 91, 91а, 92).
Но и у него есть недостатки, так как иммунореактив­
ность К ь6 7 во многом зависит от целого ряда методи­
ческих параметров, таких как сроки ф иксации образ­
ца ткани, условия его обработки и метод демаскировки
антигена. Запоздалая ф иксация уменьшает количест­
во выявленных митозов в опухоли. Результаты иссле­
дования свидетельствуют, что задержка ф иксации на
3 ч уменьшает количество митозов на 10—13%. Серь­
езной проблемой является значительная гетероген­
ность опухоли, которая проявляется в разном количес­
тве митозов в разных участках опухоли. О. УегЬоеуеп и
соавторы сравнили количество митозов в разных учас­
тках опухоли и отметили, что на периферии инвазив­
ного рака клетки имеют более высокую митотическую
активность, чем в центре [29].
Однако преимуществом иммуногистохимического ме­
тода является то, что антитела к белкам, участвующим
в митотическом цикле, позволяют дифференцировать
клетки в состоянии митоза и не окрашивают клетки в
состоянии апоптоза.
Кроме антитела КЛ-67 применяют, хотя еще не очень
широко, другие маркеры клеточной пролиферации, та­
кие как ДНК-топоизомераза На и различные циклины.
Топоизомераза Па — фермент, участвующий в процессе
клеточного деления, функция которого заключается в
сегрегации хромосом. Данную топоизомеразу выявля­
ют в клетках, находящихся преимущественно в 8-фазе
клеточного цикла. Этот белок более устойчив к повреж­
дающему воздействию различных фиксаторов и протео-
литических ферментов [28].
Циклины — это семейство белков — регуляторов кле­
точного цикла, которые осуществляют контроль над
его различными фазами. Циклины Б1 и Е регулируют
течение фазы С1, а циклин В контролирует прохожде­
ние клеточного цикла от фазы в 2 к фазе М. Циклин А
наиболее интенсивно экспрессируется в 5-фазе, при­
чем его экспрессия совпадает с пиком редупликации
ДНК. В связи с этим циклин А рассматривают в качес­
тве наиболее приемлемого маркера для изучения про­
лиферации клеток в опухоли, хотя точная структура это­
го протеина, так же, как и кодирующего гена, пока до
конца не установлена. Возрастание экспрессии цикли-
на А четко коррелирует со злокачественной прогресси­
ей опухолей [29].
50 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
Кроме перечисленных антигенов, следует упомянуть
ядерный антиген пролиферирующих клеток. Изучению
этого антигена посвящено большое количество работ
и доказана его значимость в качестве показателя актив­
ности пролиферации клеток. R. Bravo и соавторы иден­
тифицировали его в 1987 г. как добавочный белок де-
льта-ДНК-полимеразы, участвующий в синтезе ДН К. Из
существующих 4 типов антител наиболее широко исполь­
зуют клон РС10. Экспрессия ядерного антигена проли­
ферирующих клеток коррелирует с другими маркерами
пролиферации, такими как мечение 5-бром-2-дезокси-
Фото 9 1 . Инфильтрирующий протоковый РМЖ. Отмечена умерен­
ная митотическая активность. Экспрессия КІ67 Protein (клон IVAK-2,
производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, систе­
ма визуализации EnVision, хромоген DAB, х4СЮ
Ф ото 91 а . Инфильтрирующий протоковый РМЖ. Отмечена высокая
митотическая активность. Экспрессия Ki67 Protein (клон IVAK-2, про­
изводство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система ви­
зуализации EnVision, хромоген DAB, х4 0 0
уридином, Кг 67 (М1В-1), величиной фракции Б-фазы,
определенной с помощью проточной цитометриии. М е­
тод прост в исполнении и дает четкое окрашивание ядер.
Однако результаты ряда исследований указывают на то,
что использование ядерного антигена пролиферирующих
клеток приводит к окрашиванию большего количества
клеток, что не соответствует пролиферативным потен­
циям ткани [32]. Поэтому мы в своей практике для изу­
чения индекса пролиферации используем иммуногисто-
химический метод с антителом Ю 67 (М1В-1) и считаем
этот маркер наиболее оптимальным.
Фото 92. Слизистый РМЖ. Отмечена низкая митотическая активность.
Экспрессия Ki67 Protein (клон IVAK-2, производство DAKO). Иммуно­
гистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хро­
моген DAB, х400
Глава 11. ЗНАЧЕНИЕ РАЗМЕРА ОПУХОЛИ

Давно установлена взаимосвязь между размером опухоли, Таблица 8

наличием метастазов и прогнозом заболевания. С. L. Carter Частота выявления метастазов в лимфатических узлах
и соавторы исследовали 24 740 случаев РМЖ. Результаты в зависимости от размера РМЖ ( в П у е ^ е т Р.Е. е1 а!., 1994)
этих исследований еще раз подтвердили наличие досто­ Количество Наличие метастазов
Размер опухоли, мм
верной корреляционной зависимости между выживаемос­ пациенток в лимфоузлах, %
тью, размером опухоли и наличием метастаза в лимфати­ Tis 189 0
Т1а (< 5 ) 96 3
ческих узлах. РМЖ без метастазов в лимфатических узлах Т1Ь (6 - 1 0 ) 156 17
размером меньше 1 см в диаметре протекает клиничес­ T1 с (11 — 20) 357 32
T2 (2 1 - 5 0 ) 330 44
ки благоприятно и больным не требуется химиотерапия, Т З (> 5 1 ) 92 60
а опухоли более 3 см в диаметре, как правило, агрессивнее
и пациенты должны получать химиотерапию. Однако ре­ Злокачественные опухоли малых размеров (менее 0,5 см
шение вопроса о необходимости адъювантной химиотера­ в диаметре), к которым относят рак in situ и инвазивный,
пии у больных с опухолями от 1до 3 см в диаметре зависит протекают клинически благоприятно и поэтому явля­
от целого ряда других прогностических факторов, которые ются наиболее предпочтительной формой для скринин­
в этой книге рассмотрены в других разделах. говой диагностики.

В табл. 7 представлены результаты исследования другой
группы ученых. Установили, что размер опухоли стано­
вится более важным прогностическим фактором в соче­
тании с оценкой статуса лимфатических узлов. Так, опу­
холи малого размера в сочетании с метастазами в более
4 лимфатических узлах обусловливают довольно низкую
5-летнюю выживаемость. И напротив, опухоли более
5 см в диаметре без метастазов в лимфатических узлах
в 85% случаев не приводят к смерти. Наиболее низкий
показатель выживаемости (46%) отмечают при сочета­
нии признаков большого размера опухоли и большого
количества метастатических узлов [77J.
Таблица 7
В хорошо информированном обществе, при условии
работаю щ ей программы скрининга чаще вы являю т
рак малого размера. Однако, как видно из результатов
F.E. Silverstein и соавторов, в редких случаях и такие опу­
холи тоже могут метастазировать. P.P. Rosen и соавторы
проследили 10- и 20-летнюю выживаемость пациентокс
инвазивным протоковым идольковым раком менее 1 см
или специфическим — до 3 см в диаметре [78]. Отмече­
но, что 9% больных умирают в течение 10 лет после ле­
чения и 13% в течение 20 лет. Поэтому, по-видимому,
целесообразно пациенткам с опухолями малых размеров
тоже проводить лимфаденэктомию (табл. 9).
Таблица 9

5-летняя выживаемость больных РМЖ в зависимости от размера Взаимосвязь между размером РМЖ и безрецидивной
опухоли и статуса лимфатических узлов (Nemoto Н. e ta l., 1980) выживаемостью больных (результат исследования 767 пациенток
Без метаста­ Метастазы Метастазы с РМЖ без метастазов в лимфатических узлах
Размер (Rosen P.P. et al., 1993)
зов в лимфо­ в 1 - 3 лимфо­ в >4 лимфо­
опухоли, см 10-летняя 20-летняя
узлах, % узлах, % узлах, %
0 ,1- 0,5 99 95 59 Размер опухоли выживае- выживае­
0 ,6- 1,0 98 94 54 мость, % мость, %
1,1- 2,0 86 87 67 Инвазивный дольковый и протоковый рак < 1 ,0 см 91 87
2 .1 -3 ,0 92 83 63 или специальные гистологические варианты < 3 см
3 .1 -4 ,0 86 79 57 Инвазивный дольковый и протоковый рак > 1 ,0 см 73
4 ,0 -5 ,0 85 70 53 или специальные гистологические варианты > 3 см
>5,0 82 73 46

С учетом N IH Breast Cancer Consensus Conference (1990)

Давно отмечено, что метастазы чаще выявляют у паци­
у больных раком малого размера не рекомендуется про­
енток с большими размерами опухоли. В табл. 8 пред­
водить системную адъювантную терапию, поэтому важ­
ставлены результаты исследования Е Е . в П у е ^ е т и
но в патологоанатомическом заключении указать раз­
соавторов, показывающие прямую корреляционную за­
мер опухоли.
висимость между этими показателями.
Глава 12. МЕТАСТАЗЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Для РМ Ж характерны как лимфогенные, так и гемато­
генные метастазы.
Для того чтобы попасть в кровяное или лимфатическое
русло, опухолевая клетка должна преодолеть ряд ф изи­
ческих и биохимических барьеров. Обычно выживает 1
из 100 ООО клеток. Во-первых, опухолевая ткань долж­
на стимулировать апгиогенез, чтобы создать условия
для проникновения опухолевой клетки в просвет сосу­
да. Первичная опухоль обладает способностью стиму­
лировать образование новых сосудов, но ее метастазы,
вероятно, будут иметь более высокий уровень ангиоге­
неза 163, 64].
Во-вторых, опухолевая клетка должна выжить в кровя­
ном русле и избежать иммунного ответа макроорганиз­
ма, осесть в микроциркуляторном русле органа мишени
и начать формирование нового опухолевого узла, сти­
мулируя ангиогенез. Этот каскад повторяется в геомет­
рической прогрессии.
Опухолевые клетки редко попадают в кровь без хорошо
развитого сосудистого русла. Ь. 1_лоПа и соавторы пока­
зали, что количество опухолевых клеток в кровяном рус­
ле увеличивается с ростом размера первичной опухоли и
плотности микрососудов [65]. Доказано, что количест­
во метастазов в легком непосредственно связано с коли­
чеством опухолевых клеток, циркулирующих в крови, а
интратуморальная плотность микрососудов — с агрес­
сивным течением опухолевого процесса.
К ак правило, метастатические клетки прежде всего по­
падают в ближайшие лимфатические сосуды. П оэто­
му очень важно внимательно исследовать подмышеч­
ные, надклю чичные, подклю чичные лимфатические
узлы. Как правило, их удаляют во время мастэктомии и
квадрантэктомии. Наличие или отсутствие метастазов
в регионарных лимфатических узлах является важным
прогностическим фактором. Как показали результаты
многочисленных исследований, анализ 10 и больше лим­
фатических узлов позволяет избежать ошибки в опреде­
лении стадии. Наиболее тщательно следует исследовать
первый уровень лимфатических узлов по ходу лимфо-
оттока, так как случаи «прыжков» метастазов во второй
и третий уровни лимфатических узлов, минуя первый,
маловероятны и составляют 1,3—5%. У пациентов с ме­
тастазами в лимфатических узлах третьего уровня ниже
показатели выживаемости, чем у лиц с метастазами в 1-
2 уровне лимфатических узлов. Однако это не является
независимым прогностическим фактором [68].
В диагностике наиболее важна оценка состояния акси-
лярных лимфатических узлов.
Общая выживаемость пациенток с РМ Ж зависит от ко­
личества метастатических лимфатических узлов [69]
(табл. 10).
Показатель 5-летней выживаемости в два раза снижает­
ся в случаях метастаза в 4 и более подмышечных лим ­
фатических узлах. Поэтому важно разделить пациентов
на группы: 0 метастатических узлов — выживаемость
82,8, не более 3 пораженных узлов — 73,0, метастазы
в 4 и более лимфатических узлах — 45,7, при наличии
метастазов в 13 и более лимфатических узлах выживае­
мость равна 28,4.
Таблица 10
5-летняя выживаемость больных РМЖ в зависимости от количества
метастатических подмышечных лимфатических узлов по материалу
исследования 505 пациенток (Osborne С .К ., 1990)
Количество метастатических
5-летняя выживаемость
лимфатических узлов
0 82,8
1 80,1
2 64,6
3 70.0
4 47.1
5 -6 54.1
7 -1 2 50,0
К ак показали результаты исследований ряда авторов,
разница в выживаемости между пациентками с РМЖ
без метастазов в лимфатических узлах и с одним метаста­
тическим узлом равна 2,7% при наблюдении 5 лет пос­
ле операции. Микрометастазы площадью менее 2 мм в
гистологическом срезе и одиночные метастазы не вли­
яют значительно на общую выживаемость [70]. Одна­
ко при оценке результатов за более длительный период
наблюдения разница выживаемости у пациенток с мик-
рометастазами и без них значительна. Так, М. Trojani
и соавторы установили, что 12-летняя выживаемость
больных РМ Ж с микрометастазами и макрометастазами
идентична и значительно хуже, чем у пациентов без ме­
тастазов в лимфатических узлах [71]. Однако это касает­
ся только видов инвазивного протокового рака, инвазив­
ный дольковый рак с микрометастазами не ассоцииро­
вался с плохим прогнозом. Несмотря на это пациентки
с микрометастазами часто получают адъювантную поли­
химиотерапию, поэтому юридически важно в патолого-
анатомичсском заключении отмечать микрометастазы.
Микрометастазы выявляют как рутинными методами
окраски гематоксилин-эозином при серийных срезах,
так и с помощью иммуногистохимии.
Единичные срезы дают недостаточную информацию о на­
личии метастазов. Исследование серийных срезов позво­
ляет увеличить количество выявляемых микрометастазов
от 9 до 33% [71]. Наиболее прогрессивный метод выявле­
ния метастазов — применение антител к цитокератинам,
таким как А Е1/3.1. Nasser и соавторы при изучении лим­
фатических узлов 159 пациенток с РМ Ж node-negative, ис­
пользуя серийные срезы, дополнительно нашли микро­
метастазы в 17% случаев и еще в 14% с помощью иммуно-
гистохимического исследования [72]. Это не всегда имеет
прогностическое значение. Однако опухоли с метастаза­
ми более 0,2 мм обусловливают худший прогноз по срав­
нению с опухолями без метастазов. Иммуногистохими-
ческий метод помогает выявить скрытые микрометаста­
зы как в лимфатических узлах, так и аспиратах костного
мозга. В 38-44% случаев РМЖ в костном мозге выявля­
ют опухолевые клетки. С появлением современных ме­
тодов молекулярной диагностики чувствительность ме­
тодов выявления метастазов значительно выросла. Д о­
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 53
стижения молекулярной биологии сделали возможным
распознавание отдельных опухолевых клеток в биологи­
ческих образцах. Так, по данным Cote и соавторов мик­
рометастазы в костном мозге пациенток с РМ Ж без ме­
тастазов в аксиллярных лимфатических узлах выявляли
в 27 и 40% случаев РМ Ж с позитивными аксиллярными
лимфатическими узлами, а по данным Di и соавторов в
30 и 58% случаев соответственно [73]. Cote и соавторы в
своих исследованиях применяли цитокератин АЕ1 и С26/
Т16-поверхностньтй гликопротеин. АвТоры установили
корреляцию между выявлением микрометастазов и раз­
мером первичной опухоли, статусом лимфатических уз­
лов, гистологической дифференцировкой опухоли. Тем
не менее не отмечена взаимосвязь между наличием ре­
цепторов эстрогена и прогестерона, менопаузой и нали­
чием локального рецидива. В последнее время широко
применяют метод выявления опухолевых клеток с помо­
щью клеточных сортеров FACSscan, а также иммуномаг-
нитной разделительной техники. Недавно апробирована
методика для идентификации биомаркеров, основанная
на определении компонентов нуклеиновых кислот. Раз­
личные способы применения полимеразной цепной ре­
акции для амплификации геномной Д Н К или с Д Н К поз­
воляют определить 1—Юраковые среди 108 нормальных
ядросодержащих клеток [74].
Таким образом, в арсенале патологоанатомов сущест­
вует большое количество очень чувствительных мето­
дов, выявляющих отдельные опухолевые клетки и их
комплексы, однако их влияние на выживаемость еще
спорное и требует изучения. Во многих онкологичес­
ких центрах пациенткам с м икрометастазами РМ Ж
предпочитают проводить адъювантную терапию и про­
сят патологов в своем заключении давать информацию
о наличии единичных опухолевых клеток в лим ф ати­
ческих узлах.
Ряд работ посвящ ен изучению циркулирующих опухо­
левых клеток в кровяном русле. Высказывается предпо­
ложение о прогностическом значении этого факта. Так,
D.N. Krag и соавторы выявили циркуляцию опухолевых
клеток у 18 из 19 исследованных пациенток. Количест­
во циркулирующих клеток рака резко уменьшалось че­
рез 48 ч после операции и определялось у 32% пациен­
ток, у 30% из них циркуляцию опухолевых клеток отме­
чали и на 14-й день после операции [74]. Эти больные
имели худший прогноз. В крови опухолевые клетки вы­
являли с помощью проточной цитометрии. Установле­
на корреляция между количеством опухолевых клеток
в крови и микрометастазами в костном мозге, которые
в свою очередь могут являться предвестником гемато­
генного метастазирования [75, 76].
Глава 13. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТОРОЖЕВОГО ЛИМ Ф АТИЧЕСКОГО УЗЛА
Определение метастаза РМЖ в лимфатических узлах на
пути лимфооттока чрезвычайно важно для установления
стадии заболевания и назначения адекватного лечения.
Только гистологическое изучение удаленных лимфати­
ческих узлов позволит выявить в нем метастаз. Ради­
кальная мастэктомия и квадрантэктомия всегда сопро­
вождаются лимфадепэктомией. Но расширенная лим-
фаденэктомия увеличивает побочные действия после
операции и повышает стоимость лечения. Применение
лимфаденэктомии в нужном месте и необходимом объ­
еме особенно важно в странах с большим удельным ве­
сом ранних стадий РМЖ. Так, в США только у 30% п а­
циенток с РМ Ж выявляют метастазы в лимфатических
узлах. Во многих странах Европы РМ Ж T1N0V0 в по­
следние годы составляет почти 80% всех случаев РМЖ.
Поэтому решение вопроса о целесообразности приме­
нения лимфодиссекции в каждом конкретном случае
актуально. К тому же исследование ближайшего к опу­
холи лимфатического узла на пути лимфооттока позво­
лит патологоанатому фокусировать внимание на деталь­
ном исследовании 1—2 узла, выявить микромстастазы и
правильно установить стадию заболевания.
Идея о нахождении лимфатического узла, который пер­
вым поражается метастазом, с помощью метки появи­
лась в 1930-е годы. В 1960-х годы установили наличие
первого и второго уровней лимфооттока. Результаты ис­
следования M.V. Cabanas и соавторов карциномы поло­
вого члена (1977) обусловили вывод, что исследование
биопсии первого (сторожевого) лимфатического узла па
пути оттока лимфы от опухол и позволит решить вопрос
о необходимости лимфодиссекции всей группы лим фа­
тических узлов [84]. Интересно, что в начале исследова­
тели сталкивались с некоторыми трудностями в проведе­
нии операции но выявлению сторожевого лимфатичес­
кого узла, и только после популяризации этого метода и
многочисленных тренировок подобные операции стали
традиционными при РМ Ж и меланоме.
Пограничные (сторожевые) лимфатические узлы выяв­
ляют с помощью красителя, контрастной радиографи­
ческой или радиоактивной метки.
Техника этой операции состоит в том , что краситель или
радиоактивная метка с помощью инъекции вводится в
ткань вокруг опухоли на 3, 6, 9, 12 ч. Через несколько
минут выполняют разрез в области лимфатических со­
судов и, разъединяя ткани тупым путем, находят окра­
шенный лимфатический узел, а затем его удаляют [85].
Считается, что необходимо выполнить не менее 50 опе­
раций для 1фиобретения нужного опыта, так как размоз-
жение большого количества тканей в процессе поиска
сторожевого лимфатического узла приведет к наруше­
нию регионарного лимфатического тока и отеку верх­
ней конечности. К тому же краситель не поможет вы­
явить сторожевой лимфатический узел, находящийся
за пределами разреза в подмышечной области. Дренаж
лимфы от молочной железы осуществляется не только
в подмышечные лимфатические узлы, но и во внутри-
грудные, подключичные, надключичные, к тому же не
всегда на стороне нахождения опухоли. В 32% случа­
ев метастазы выявляют во внутригрудных лимфатичес­
ких узлах, в 20% — надключичных и подключичных и
в 85% — аксиллярных [86]. Поэтому использование ра­
диоактивной метки более предпочтительно.
Хирург вводит радиоактивное вет i[ество вокруг опухоли
и ждет от 30 мин до 8 ч в зависимости от метки. Затем
сканирует все потенциальные группы лимфатических
узлов и маркирует их. Небольшие разрезы над горячи­
ми пятнами и разделение тупым путем тканей позволя­
ет выявить сторожевой лимфатический узел.
Техника использования радиоактивной метки позволяет
уменьшить операционный разрез и диссекцию тканей,
в то же время идентифицировать пограничные узлы,
расположенные вне обычного бассейна регионарного
лимфооттока.
Обзор литературы, опубликованной по этому вопросу,
показывает, что наилучшие результаты получены при ис­
пользовании радиоактивной метки [86,87]. Уровень удач­
но выполненных биопсий сторожевого узла варьирует от
79 до 98%. Наибольшее количество неудачных операций
отмечали у пациенток в возрасте старше 50 лет с меди­
альным расположением РМЖ. Увеличение объема вво­
димой метки позволяло снизить вероятность неудачных
операций. В случаях когда горячие точки не определяют­
ся, обязательно показана лимфаденэктомия [88].
В среднем в 6% случаев пограничные лимфатические
узлы выявляют вне подмышечной области и в 8 % — вне
первого уровня лимфатических узлов.
Общая точность предсказания статуса лимфатических
узлов по исследованию сторожевого узла составляет в
среднем 96%, а чувствительность — 93%. Следователь­
но, около 7% случаев отмечают ложнонегативные по­
граничные лимфатические узлы [89].
Часто только пограничные лимфатические узлы содер­
жат метастазы (48%).
D.N. Krag и соавторы опубликовали результаты много­
центрового исследования сторожевого лимфатического
узла с помощью радиоактивной метки — 4 мл коллои­
да, меченного технецием-99м. Горячее пятно выявляли
с помощью гамма-датчика. В исследование участвовали
11 хирургов различных медицинских центров, включая
443 пациентки. У всех больных после биопсии стороже­
вого узла проводили лимфаденэктомию. Результаты ис­
следования показали, что точность метода сторожевого
лимфатического узла составила 97%, специфичность —
100%. В 8% случаев пограничный узел находился вне
подмышечной области и в 11 % — до первого уровня ак­
силлярных лимфатических узлов [86].
В условиях все более широкого исследования стороже­
вого лимфатического узла с помощью радиоактивной
метки возникает вопрос о мерах предосторожности в
работе патологоанатома, исследующего препарат мо­
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 55
точной железы, и медперсонала. Считается, что такое
исследование безопасно, так как излучение сопостави­
мо с фоновым. Тем не менее беременные сотрудницы
должны быть отстранены от работы с этими препарата­
ми, а также от ухода за больными. При использовании
технеция-99м радиоактивный фон нормализуется в те­
чение суток. Поэтому необходимо соблюдать следую­
щие меры предосторожности:
• обращаться с препаратом молочной железы как мож­
но меньше в первое время доставки в лабораторию;
• фиксацию препарата проводить в течение 24 ч в от­
даленном месте;
• обязател ьно мыть тару, в которой был доставлен пре­
парат.
Патологоанатомическое исследование
сторожевого (пограничного)
лимфатического узла
Сторожевые лимфатические узлы, поступившие на ис­
следование в патологоанатомическую лабораторию ,
должны быть маркированы, в направлении (в целях без­
опасности персонала лаборатории) указывают радиоак­
тивное вещество, примененное для метки.
Пограничный лимфатический узел необходимо иссле­
довать полностью, так как исследование только поло­
вины лимфатического узла не выявляет 20% метастазов.
Лимфатический узел разрезают полностью с интервалом
2 мм и готовят гистологические препараты.
Клиническое значение исследования серийных срезов
и применение иммуногистохимического исследования
с цитокератинами остается еще недоказанным и не яв­
ляется обязательным, хотя позволяет выявить микроме­
тастазы. Не рекомендуется также проводить исследова­
ние замороженного среза с торожевого лимфатического
узла, так как считается, что часть ткани будет безвозврат­
но потеряна на ноже криостата. Целесообразней прово­
дить цитологическое исследование мазков или отпечат­
ков срезов лимфатического узла. Цитологическая тех­
ника позволяет определить около 65% метастатических
сторожевых лимфатических узлов.
В патологоанатомическом заключении должно быть ука­
зано общее количество исследованных лимфатических
узлов, из них — количество лимфатических узлов с ме­
тастазами. Необходимо также отдельно описать состо­
яние сторожевого лимфатического узла.
Определение Ноттингемского
прогностического индекса
Большинство исследователей пришли к выводу, что со­
вокупность данных о размере опухоли, статусе лим ф а­
тических узлов и степени гистологической дифф ерен­
цировки важны для разделения пациентов на группы
хорошего, среднего и плохого клинического прогноза
заболевания.
Расчет Н оттингем ского прогностического индекса
(Н П И ) производят следующим образом (Galea et al.
Breast Cancer Res. Treat. 1992; 22: 207—219).
Н П И = 0,2 x размер опухоли (см) + стадирование лим­
фатических узлов по признаку наличия метастаза (1—
3 балов) + G (гистологическая дифференцировка рака,
1—3 балла).
НПИ менее 3,4 — группахорошего прогноза (около 29%
всех случаев РМЖ, 15-летняя выживаемость — 80%).
Н П И 3,4—5,4 — группа среднего прогноза (около 54%
всех случаев РМЖ, 15-летняя выживаемость — 42%).
Н П И более 5,4 — группа плохого прогноза (около 17%
всех случаев РМ Ж , 15-летняя выживаемость —13%).
Стадирование лимфатических узлов по
признаку наличия метастаза
Существует два способа стадирования статуса лимфати­
ческих узлов. Первый способ предложен раньше и счи­
тается классическим.
К лассический способ стадирования лим фатических
узлов:
метастазы в лим ф атических узлах не определяю т —
1 балл
Выявлены метастазы:
• в проксимальных аксиллярных лимфатических уз­
лах — 2 балла
• в подключичных, надключичных или внутригруд-
ных — 2 балла
• в нескольких группах лимфатических узлов — 3 балла
• в дистальных аксиллярных лимфатических узлах —
3 балла
Второй способ более простой и ш ироко используется в
практи ке, так как не всегда хирург маркирует л и мфати-
ческие узлы, а исследование немаркированных препа­
ратом лимфатических узлов не позволяет разделить их
на анатомические группы.
М етастазы в лимфатических узлах не определяю т —
1 балл.
При выявлении метастазов:
• в 1 -3 лимфатических узлах — 2 балла
• в 4 и более — 3 балла.
Глава 14. АНГИОГЕНЕЗ В ОПУХОЛИ И ЕГО КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Благодаря исследованиям последних 25 лет создана
стройная теория опухолевого ангиогенеза [31].
Зависимость роста опухоли от развития сосудистой сет и
в ней на сегодня установленный факт. Ангиогенез необ­
ходим для снабжения опухоли кислородом, питательны­
ми веществами, факторами роста, гормонами, фермен­
тами и гемостатичеекими факторами, регулирующими
процессы коагуляции и активность фибринолитичес-
кой системы [44].
Показано, что динамика роста новообразований и их
потенция к диссеминации зависит от степени развития
и количества кровеносных сосудов. Выделены в хими­
чески чистом виде факторы ангиогенеза новообразо­
ваний, продуцируемые клетками опухоли и клетками
фонового воспалительного инфильтрата. Также синте­
зированы ингибиторы ангиогенеза, действие которых
через редукцию капиллярной сети опухоли приводит к
ее регрессу [31, 37].
В условиях отсутствия достаточного кровоснабжения
опухоль получает кислород и питательные вещества пу­
тем диффузии и обычно нс вырастает более 1—2 мм в диа­
метре. В бессосудистых опухолях темпы клеточного рос­
та равны темпам их гибели, поэтому новообразование не
растет до тех пор, пока в ней не начнется рост кровенос­
ных сосудов из близлежащих капилляров. Этот процесс
принято называть ангиогенезом. Начало ангиогенеза ве­
дет к формированию новой сети капилляров. Новообра­
зованные капилляры в опухоли отличаются своим стро­
ением. Они имеют фрагментированную базальную мем­
брану, что создает условия для легкого проникновения
опухолевых клеток в кровяное русло [38].
Доказано, что не только опухолевые клетки, но и мак­
рофаги, лимфоциты, тучные клетки передают сигналы
о необходимости начала ангиогенеза путем секреции
ростовых факторов [39].
Ангиогенез — сложный динам ический процесс, к о ­
торый регулируется рядом проанги о генных и антиан-
гиогенных факторов. Ангиогенное переключение ха­
рактеризуется дисбалансом между проангиогенными и
антиангиогенными факторами и ведет к стимуляции об­
разования кровеносных сосудов [451. Повышение вас-
куляризации опухоли и экспрессия опухолью проангио-
генных факторов ассоциируется с распространенной
стадией опухоли и неблагоприятным прогнозом многих
злокачественных новообразований [46, 47].
Формирование новых сосудов происходит из уже су­
ществующих путем пролиферации, миграции, инвазии
эндотелиальных клеток и формирования из них тубу­
лярных структур.
Ангиогенттьте факторы выявляют в сыворотке крови и
в моче больных онкологического профиля [40]. Выра­
женное ангиогенное действие оказывают фактор роста
эндотелия сосудов (УЕСР), основной и кислый фактор
роста фибробластов (Р О Р ), инсулиноподобный ф ак­
тор роста I, фактор роста гепатоцитов (Н О Р), ангиопо-
этин, плацентарный фактор роста (РО Р), связываемый
гепарином эпидермальный фактор роста (ЕО Р), фактор
роста тромбоцитов, трансформирующий фактор роста
(3 (ТО Р- р) [42, 43].
Наиболее изучены факторы семейства УБОР, к которому
относят 6 гликопротеинов: УЕОР-А, УЕОР-В, УЕОР-С,
У Е в Е -О , У ЕО Р-Е, фактор роста плаценты (РЮ Р) -1 и
2. У ЕОР-А идентифицировали как фактор, индуциру­
ющий проницаемость сосудов. УЕОР-А является го-
модимерным гликопротеином с молекулярной массой
45 кДа. Выявлены 4 изоформы, каждый мономер кото­
рых состоит из 121, 165, 189, 206 а.о [42]. УЕОР-А121
свободно секретируется, в то время как наиболее круп­
ные изоформы (УЕОР-А145, УЕСР-А206) депонируются
во внеклеточном матриксе. Для их активации необходи­
мо расщепление протеазами. Наиболее распространен­
ная изоформа — УЕСР-А165, представленный в раство­
римой и связанной формах. В ряде солидных опухолей
отмечают его гиперэкпрессию. Доказано, что структу­
ра экспрессии определенных изоформ УЕО Р тканеспе­
цифична [51, 52]. УЕОР-А играет важную роль в разви­
тии эмбриона, участвуя в формировании васкулогенеза
и сердечно-сосудистой системы. В постнатальный п е­
риод имеет большое значение при заживлении ран, ову­
ляции, менструации, поддержании уровня артериально­
го давления, беременности [53]. Повышая ангиогенез,
У ЕСР-А принимает участие в формировании патоло­
гических состояний при артрите, псориазе, диабетичес­
кой ретинопатии [54]. У Е С Р-С и У ЕО Р-О принимают
участие в эмбриональном и постнатальном лимфоангио-
генезе. Их значение в ангиогенезе опухоли не установ­
лено. У ЕО Р-Е не относится к непосредственному гомо­
логу У Е вР , а является вирусным протеином, который
кодируется парапоксвирусом ОгГ [55].
Лиганды УЕОР осуществляют ангиогенные эффекты по­
средством нескольких рецепторов.'Активация рецепто­
ров У Е в Р запускает процесс передачи множества сигна­
лов, регулирующих выживание эндотелиальных клеток,
их миграцию, инвазию, пролиферацию и дифференци-
ровку, а также мобилизацию клеток — предшественниц
эндотелиальных клеток из костного мозга в кровяное
русло. У ЕС Р повышает проницаемость стенок сосудов,
что приводит к отложению белков в интерстициальной
ткани и способствует ангиогенезу. У Е в Р также индуци­
рует экспрессию генов, связанных с обеспечением про­
цесса свертывания крови и фибринолиза [50].
Два рецептора первоначально определяли на эндотели­
альных клетках, которые характеризуются как специфи­
ческие рецепторы тирозитткииазьт УЕСР-1, УЕОР-2. До­
казано, что рецепторы экпрессируются на гемопоэтичес-
ких клетках разных клеточ ных поколений у взрослых. Эти
рецепторы состоят из 7 внеклеточных иммуноглобулино­
вых областей, единичного трансмембранного домена и до­
мена тирозинкиназы [56]. Недавно открыли еще один ре­
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 57
цептор тирозинкиназы УЕСБ-З, принимающий участие в
лимфоангиогенезе [57].
Все изоформы У ЕО Р-А связываю тся с рецепторами
УЕОР-1 и УЕОР-2, в то время как плацентарный ф ак­
тор роста (Р Ю Б )-! и Р Ю Р -2 , У ЕО Р-В связы ваю т­
ся только с рецептором У ЕО Р-1, У Е О Р-Е — с рецеп­
тором У Е в Р -2 , У ЕО Р-С и У Е в Р -О — с рецепторами
УЕОР-2 и У Е вР -З.
ГиперэкспрессияУЕОР ассоциируется с 011ухолевой про­
грессией и неблагоприятным клиническим исходом при
многих карциномах, в том числе РМЖ [48,49].
УЕОР обладает разнообразной биологической актив­
ностью посредством стимуляции соответствующих ре­
цепторов, расположенных на эндотелиальных клетках.
Во-первых, он является одним из ключевых индукторов
сосудистой проницаемости, которая в 50 тыс. раз мощ­
нее гистамина. УЕОР участвует в образовании выпота в
брюшной и плевральных полостях при канцероматозе
плевры и брюшины. Точный механизм повышения про­
ницаемости сосудов не определен. Одни исследователи
считают, что проникновение макромолекул происходит
через эндотелий посредством трансэндотелиальных кана­
лов клеток, вовлекающих вези коваскулярные органеллы,
индуцированные УЕОР [58]. Другие считают, что УЕОР
индуцирует фе| юсграцию эндотелия, что приводит к фор­
мированию дополнительного трансклеточного пути [51].
Есть мнение, что УЕО Р стимулирует путь внутри эндоте­
лиальных клеток путем открытия синапсов между приле­
гающими эндотелиальными клетками [58].
Во-вторых, УЕОР приводит к изменению морфологии
эндотелиальных клеток, стимулирует их миграцию и
рост. Он повышает экспрессию разнообразных генов
эндотелиоцитов, включает прокоагулянтный тканевой
фактор, фибринолитические белки, мсталлопротеазы
матрикса, интегрины и митогены. УЕО Г является ми-
тогеном эндотелиальных клеток. Пролиферация эндо­
телия происходит с вовлечением УЕОР-2, активации
внеклеточных киназ Егк1/2 и .1N К /5 АР К.
В-третьих, УЕОР угнетает апоптоз путем активации
Р13К-А1а пути, антиапоптотических белков и тем самым
способствует повышению выживаемости клеток.
В-четвертых, УЕОР индуцирует ряд ферментов и бел­
ков, участвующих в процессе деградации базальной
мембраны. Это способствует миграции эндотелиаль­
ных клеток.
У ЕО Р также играет важную роль в эмбриональном
кроветворении и васкулогенсзе. Костный мозг содер­
жит многочисленны е чувствительные к УЕОР клет­
ки, среди которых эндотелиальные клетки, стволовые
клетки гемопоэза, остеобласты и остеокласты. Роль
клеток — предшественников эндотелиоцитов в васку-
ляризации опухоли окончательно не установлена. Од­
нако известно, что клетки — предшественники эндоте­
лиоцитов привлекаются в места ангиогенеза опухоли с
помощью У ЕО Р
В настоящее время существуют коммерческие антитела
для определения различных рецепторов УЕОР, а также
разработаны иммуногистохимические методы как на за­
мороженных срезах, так и на парафиновых.
Учение об ангиогенезе в опухолях практически приме­
няют в онкоморфологии. По степени развития крове­
носных сосудов в резецированной опухоли оказалось
возможным определить риск развития рецидива и ме­
тастазов.
Следует отметить, что ангиогенез играет важную роль
в активации дремлющих микрометастазов. К олонии
опухолевых клеток, циркулируя в кровяном русле, по­
падают в органы и длительное время могут находиться
в латентном состоянии. Многие такие микроскопичес­
кие скопления метастатических клеток погибают пу­
тем апоптоза [42]. Однако после активации ангиогене­
за происходит васкуляризация микрометастазов, кото­
рые начинают быстро расти.
Учитывая важное значение ангиогенеза для развития
опухолевого процесса, подавление его путем блокады
УЕОР довольно перспективный метод лечения. П они­
мание системы УЕОР рецептор — лиганд и ее биоло­
гии обусловило разработку различных терапевтических
подходов, специфически нацеленных на эту систему.
Д анный подход к лечению является новым и чрезвы­
чайно важным методом терапевтического вмешатель­
ства в онкологии.
Глава 15. ВНУТРИОПУХОЛЕВАЯ ПЛОТНОСТЬ МИКРОСОСУДОВ
И ЕЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
S. Brem и соавторы были первыми, предположившими,
что количество микрососудов в опухоли может корре­
лировать с гистологическим вариантом рака и его агрес­
сивностью |59]. A. Srivastova и соавторы получили под­
тверждение этому, изучая количество кровеносных сосу­
дов в 20 случаях меланомы кожи [74,75J. Тканевые срезы
опухоли окрашивали специальными красителями, вы­
являющими сосуды, и визуально изучали их с помощью
микроскопа. Затем считали плотность сосудов в опухоли.
В 10 случаях меланомы с развитием метастазов в дал ьней-
шем плотность сосудов в два раза выше по сравнению с
клинически благоприятно протекающими случаями.
В 90-х годах прошлого столетия проведен ряд исследо­
ваний по изучению микрососудов РМ Ж [60]. Доказа­
но, что их высокий удельный вес отмечают в опухолях
с агрессивным течением. Удельный вес (индекс) микро­
сосудов в РМ Ж — это количество микрососудов в поле
зрения площадью 0,75 мм2.
Для выявления сосудов не существует идеального мар­
кера. Чаще изучают эндотелиальные клетки сосудов, ис­
пользуя антитела к VIII фактору свертываемости крови
(фактор Виллебранда), CD31 и CD34 (фото 94).
Антитела к VIII фактору свертываемости крови (фактор
Виллебранда) не выявляют все сосуды. Более чувствите­
лен CD31, но это антитело окрашивает плазматические
клетки, поэтому в опухолях с воспалительной инфильтра­
цией его использовать нецелесообразно. CD34 — более
информативный для выявления кровеносных и лимфати­
ческих сосудов, таккак окрашивает эндотелиальные клет­
ки всех сосудов. Этот маркер основной во многих патоло­
гоанатомических лабораториях. Его недостаток — выяв­
ление перевезикулярных стромальных элементов.
Учитывая гетерогенность опухоли, в начале исследова­
ния необходимо отобрать участки с наиболее выражен­
ным ангиогенезом. Для этого нужно просмотреть боль­
шое количество тонких срезов множественных участков
опухоли, окрашенных гематоксилин-эозином.
N. Weidner и соавторы изучали плотность сосудов с по­
мощью иммуногистохимического метода окрашивания
эндотелия, используя антитела к VIII фактору свертыва­
емости крови (фактор Виллебранда) [60]. При этом участ­
ки склероза, некроза, ткани нормального строения в ис­
следовании не учитывали, а для анализа отбирали участ­
ки опухоли, содержащие наибольшее количество сосудов.
Эти участки могут быть в глубине, но чаще их определяли
по краю опухоли. Любую группу или цепочку позитивно
окрашенных клеток, не относящихся к опухоли и стро­
ме, рассматривали в качестве микрососуда. Результатом
считали самый высокий показатель плотности микро­
сосудов после просмотра 200 полей зрения при увеличе­
нии 20x10 окуляр, площадь поля зрения микроскопа —
0,74 мм2. Среднее арифметическое не вычисляли. В агрес­
сивных типах РМ Ж определялии индекс микрососудов
101 и выше, в опухолях с благоприятным клиническим
течением — в среднем 45 (р=0,003). Таким образом в аг­
рессивных типах РМ Ж плотность микрососудов выше
на 33%. У всех пациенток с РМ Ж с индексом микросо­
судов 100 и более выявляли метастазы в течение 33 мес,
в то время как в труппе больных РМ Ж с индексом мик­
рососудов менее 33 только у 5%.
Риск метастазирования возрастает на 100% для пациен­
тов с РМ Ж с индексом микрососудов более 100.
Показатель плотности микрососудов является важным
прогностическим фактором общей и безрецидивной вы­
живаемости пациентов [60].
Некоторые исследователи считают, что в случаях рака
с высокой внутриопухолевой плотностью сосудов бо­
лее эффективна внутриартериальная полихимиотера­
пия [76] и лучевая терапия [77].
Во многих патологоанатомических лабораториях при­
меняют подсчет плотности микрососудов в опухолях,
однако данная методика, как и подсчет митозов, требу­
ет навыков и поэтому результаты различных лаборато­
рий не всегда сопоставимы. М .K. Brawcret и соавторы
попытались автоматизировать процесс подсчета сосу­
дов [78]. По его мнению автоматизированный подсчет
дает более объективные данные, тесно коррелирующие
с общей выживаемостью пациентов (р<0,001).
Однако некоторые исследователи не установили взаи­
мосвязь между плотностью сосудов внутри опухоли и
выживаемостью пациентов. Возможно, причина не в
корректном подсчете, а в анатомических особенностях
некоторых органов. Так, D.A. Leedy и соавторы отме­
тили, что такой орган, как язык, изначально содержит
большое количество сосудов, поэтому при исследова­
нии рака языка многие ученые не получили прогности­
ческого значения индекса микрососудов [79]. C. Kainz
и соавторы считают, что в раке цервикального канала,
печени, почек, кожи, желудка плотность микрососудов
не имеет прогностического значения [80].
Важный прогностический признак — также инвазия
опухолевыми клетками стенки лимфатических и кро­
веносных сосудов. Однако выявить и объективно до­
казать наличие инвазии сосудистой стенки часто быва­
ет очень сложно. Во-первых, в силу того, что не всегда
можно выявить участок инвазии, даже используя сов­
ременные методы визуализации базальной мембраны и
эндотелиальных клеток. Необходимо изучать большое
количество серийных срезов. Во-вторых, высокая веро­
ятность возникновения артефактов, особенно в случа­
ях рака с большим количеством некрозов и кровоизли­
яний. Поэтому более доступно изучение наличия инва­
зии стенки сосудов вокруг опухоли. Особенно это важно
при опухолевом узле менее I см в диаметре без метастазов,
так как наличие инвазии указывает на более высокую ве­
роятность прогрессирования заболевания и необходимость
проведения адъювантной химиотерапии [81—83].
Глава 16. ЗНАЧЕНИЕ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА, ПРОГЕСТЕРОНА
И НЕП-2 БЕЛКА В КЛЕТКАХ РАКА МОЛОЧНОЙ Ж ЕЛЕЗЫ .
МЕТОДЫ ИХ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона в опу­ Прежде всего правильный подбор моноклонального ан­
холевых клетках РМ Ж коррелирует с гистологической титела для исследования на парафиновом или заморо­
дифференцировкой опухоли и ответом на гормональ­ женном срезе, использование адекватной и высокочув­
ную терапию, особенно у пациенток в постменопау­ ствительной системы визуализации, соблюдение н е­
зальный период [90]. обходимой pH среды, для чего желательно закупать
готовые буферы. Обязательным условием является и с­
S.M. Veronese и соавторы исследовали 257 больных
пользование позитивного и негативного контроля для
РМ Ж и установили, что опухоли с рецептором эстроге­
проверки работы реактивов. Для позитивного контроля
на (3 R + ) протекают более благоприятно с высокой об­
рекоме! 1Д01И1 ю выбирать опухоли с умеренной позитив­
щей и безрецидивной выживаемостью. Однако прогнос­
ностью. Оценивается окрашивание только ядер опухоле­
тическое значение рецептора эстрогена утрачивалось у
вых клеток, окраска цитоплазмы при правильном про­
пациенток, не получающих тамоксифен, а прошедших
ведении реакции должна отсутствовать [ 104—105].
лечение химиотерапией [911-
Как оценивать результат иммуногистохимической реак­
П оданнымлитературыполож итсльиы йэффект гормо­
ции? Н. ВаШ1ога и соавторы установили, что если более
нальной терапии отмечали в 77% случаев РМ Ж 3 R + /
5% опухолевых клеток имеют окрашивание ядер любой
П Р+ (эстрогена ренептор+/прогестерона рсцсптор+),
интенсивности, то реакция считается позитивной [97].
в 27% — с раком 3 R + /IT P —, в 46% — с раком ER—/
Большинство исследователей болсс значимым счита-
П Р + , в 11% — с раком ER—/П Р —. Необходимо отме­
тить, что 33% пациенток с РМ Ж с положительным гор-
мональным статусом не отвечали на гормональную те­
рапию [92—96J. В какой-то степени неожиданный от­
вет на гормональную терапию может быть объяснен
тем, что большая часть данных базируется на иссле­
довании рецепторов эстрогена и прогестерона биохи­
мическим методом, который не позволяет оценить ре­
цепторы гормонов только в клетках опухоли. Этот м е­
тод определяет наличие рецепторов гормонов во всем
тканевом кусочке, в том числе в строме и нормальных
протоках молочной железы. Применение иммуногис-
тохимического метода исследования позволяет избе­
жать этого, так как исследуется тканевой срез с визу­
альной окраской структуры ткани и локализации ре­
цепторов эстрогена и прогестерона. И спользование
моноклональных антител второго поколения, работа­
Фото 93. Экспрессия Estrogen receptor (клон 1D5, производство
ющих на парафиновых срезах, а также антигенвосста- DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализа­
навливающ ей техники демаскировки позволило зна­ ции EnVision, хромоген DAB, х 400
чительно повысить чувствительность метода. Резуль­
таты сравнительных исследований биохимического и
иммуногистохимического методов исследования пока­
зали высокую зависимость между ними и более выра­
женную специфичность последнего метода [97—104].
Тем не менее иммуногистохимический метод исследо­
вания более сложный в выполнении и оценке реакции.
В обзоре литературы АСКО за 1995 г. сделано заклю ­
чение, что рецепторы эстрогена и прогестерона долж­
ны исследоваться не только в первичной опухоли, но
и метастазе, причем результаты исследования метаста­
за более информативны для оценки прогноза отклика
на гормональную терапию [102]. Также отмечено, что
для оценки иммуногистохимической реакции не имеет
значения интенсивность окраски, важен только факт
позитивного окраш ивания (фото 93, 94).
Фото 9 4 . Экспрессия Progesteron receptor (клон 636, производство
Какие же требования необходи мо соблюдать при прове­ DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализа­
дении иммуногистохимического исследования? ции EnVision, хромоген DAB, х 400
60 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
Фото 9 5 . Экспрессия HER-2/neu (C-erB-2 Oncoprotein), клон СВ11,
производство ДАКО Progesteron receptor (клон 636, производство
DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализа­
ции EnVision, хромоген DAB, х4 0 0
гот окрашивание 10% опухолевых клеток, при этом не
оценивают интенсивность окраски [101]. D.C. Wilbur и
соавторы предлагают полуколичественный метод оцен­
ки реакции — HSCORE-метод. В нем используется фор­
мула, при расчете которой учитывают процент клеток с
окрашенными ядрами и интенсивность окрашивания.
H SCORE=3 (% клеток с интенсивно окрашенными
ядрами) = 2 (% клеток с умеренно окрашенными ядрами) +
1 (% клеток со слабо окрашенными ядрами).
В исследовании D.C. Wilbur и соавторов результаты
HSCORE считаются позитивными в отношении рецеп­
торов эстрогена при уровне < 20, а в отношении рецепто­
ра прогестерона равном 5. М ожно использовать различ­
ные методы оценки результатов реакции, мы предпочи­
таем определять процент клеток с окрашенными ядрами
и указывать интенсивность окраски от одного до трех
плюсов (1+ — слабое, 2+ — умеренное, 3+ — выражен­
ное окрашивание). Положительной реакция считается
при наличии 10% и более опухолевых клеток 1106].
Кроме рецепторов эстрогена и прогестерона для оцен­
ки прогноза и адекватного лечения важна информация
о мутации гена HER-2 в РМЖ. Ген H ER-2 расположен
на длинном плече хромосомы 17 (17q 12—q 2 1) и коди­
рует трансмембранный протеин массой 185 кДа с вы­
раж енной тирозинкиназной активностью [103]. Б ел­
ковый продукт гена относят к семейству рецепторов
эпидермальных факторов роста, вовлеченных в акти­
вацию сложных сигнальных путей регуляции нормаль­
ного роста и развития грудной железы. Гиперэкспрес­
сия протоонкогена H ER-2 является одним из наиболее
распространенных генетических нарушений при РМЖ.
В ранних исследованиях аномалия выявленау 30% забо­
левших. Последующими работами, более корректными
в отношении отбора пациентов, частота гиперэкспрес­
сии H ER-2 установлена на уровне 20% случаев заболе­
вания [105]. Гиперэкспрессию H ER-2 относят к важным
фактора плохого клинического прогноза течения забо­
левания. Кроме того, он позволяют прогнозировать эф ­
фективность противоопухолевых препаратов различных
классов. Пациенты с повышенной экспрессией HER-2
характеризуются худшим ответом на гормональную 1401
и цитостатическую терапию, не включающую антрацик-
линовые препараты. С введением в клиническую прак­
тику трастузумаба (Г ерцептина) —высокоэффективного
специфического гуманизированного моноклонального
антитела против H ER-2 корректная оценка статуса ре­
цептора стала ключевым моментом в принятии реше­
ния в тактике ведения пациентки с РМЖ. Назначение
трастузумаба как в виде монотерапии, так и комбинации
с другими противоопухолевыми агентами сопровожда­
ется повышением уровня ответа, удлинением интерва­
ла до прогрессирования заболевания и улучшением об­
щей выживаемости при лечении пациентов с метаста­
тическим H ER -2- позитивным раком [104].
А м ериканское общ ество кли ни ческой онкологии в
2001 г. рекомендовало оценку статуса H ER -2 в качест­
ве рутинной диагностической процедуры для всех боль­
ных РМ Ж [104]. В большинстве случаев (до 90%) при­
чиной гиперэкспрессии белка является амплификация
гена HER-2 11051. Усиленная вследствие ам плиф ика­
ции гена экспрессия H ER-2 на поверхности опухолевой
клетки предопределяет специфичность терапии трас-
тузумабом. Уровень экспрессии белка H ER -2 можно
определить с помощью Вестерн-блоттинга, техники и м ­
мунного окраш ивания in situ (иммунофлуоресценции и
иммуногистохимии). Иммуногистохимию широко при­
меняют в связи с тем, что метод повседневно использу­
ется для оценки экспрессии многих других протеинов
и может быть выполнен на парафиновых блоках тка­
ней, фиксированных формалином (фото 95). Соглас­
но консенсусу американских патологов и А мериканс­
кой комиссии по контролю за использованием лекарс­
твенных средств и пищевых продуктов (FDA) система
оценки им м уногистохим ического теста экспрессии
HER-2 включает 4 категории (0, 1+, 2+, 3+), а его ре­
зультат является позитивным (3+), если более 30% кле­
ток инвазивной опухоли демонстрируют равномерное
окраш ивание мембраны. При несомненных достоинс­
твах иммуногистохимии этот метод оценки экспрессии
H ER -2 имеет и недостатки. Возможны лож нопозитив­
ные результаты, обусловленные техническим несовер­
шенством метода. Кроме того, гиперэкспрессия проте­
ина может быть и несвязанной с амплификацией гена
HER-2. Возможны и ложноотрицательные результаты
теста. В части случаев после заливки в парафин ткани
РМ Ж , характеризующиеся амплификацией гена HER-2
и гиперэкспрессией соответствующего белка, могут те­
рять рецепторы на поверхности мембраны, а также спо­
собность специфического окраш ивания при проведе­
нии иммуногистохимии.
Значительно более надежным методом выявления амп­
лификации гена H ER-2 является флуоресцентная in situ
гибридизация (FISH), считающаяся золотым стандар­
том в диагностике H E R -2-позитивности опухолевых
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 61
Фото 9 6 . FISH-метод, негативная реакция, не отмечена амплифика­
ция гена HER-2 (фото д-ра мед. наук С.В. Клименко)
клеток и являю щ аяся обязательной в случаях H ER -2
2+ (фото 96, 96а).
По данным лаборатории LabCorp соответствие результа­
тов двух методов отмечали в 82% проанализированных
случаев, амплификацию гена — в 4,2; 6,7 и 89,3% слу­
чаев, относящихся к гистохимическим категориям 0,1+
и 3+ соответственно. У 4% больных 3+-позитш ш ость в
ИГХ-тесте не подтвердилась результатами FISH. П ри­
емлемой частотой ложной негативности для стандар­
тизованной лаборатории считается 5% уровень. Лабо­
раториям рекомендуют проводить параллельную оцен­
ку статуса HER-2 с использованием иммуногистохими
и FISH до тех пор, пока менее 5% больных, относящих­
ся к иммуногистохимической категории 0/1+, окажутся
позитивными при проведении FISH -теста.
Большую проблему представляет РМЖ, относящийся
к категории сомнительных, неясных в отношении экс­
прессии HER-2. В 15% случаев 10 и более процентов кле­
ток инвазивной опухоли демонстрируют полное, однако
Фото 96 а . FISH-метод , позитивная реакция, отмечена амплифика­
ция гена HER-2 (фото д-ра мед. наук С.В. Клименко)
неравномерное либо слабое окрашивание мембран оче­
видного радиального характера. Очень редко отмечают
и вариант с интенсивным окрашиванием всей мембра­
ны 30% и менее опухолевых клеток. Эти паттерны, обоз­
начаемые как 2+, предполагают проведение дополни­
тельных исследований. Результаты крупных исследова­
ний продемонстрировали, что в некоторых случаях (от
12до 24%), относящихся к иммуногистохимической ка­
тегории 2+, при проведении FISH выявляют амплифи­
кацию гена. Диагностический поиск амплификаций ге­
на H ER-2 еще более усложнен из-за частой выявляемос-
ти при РМ Ж полисомии хромосомы 17. До 35% случаев
заболевания характеризуются полисомией 17 опухоле­
вых клеток низкой степени и до 8% — высокой степе­
ни. Полисомия по определению сопровождается со­
ответствующим увеличением количества копий генов,
расположенных на хромосоме и, как правило, повышен­
ной экспрессией кодируемых белков. При проведении
ИГХ-оценки статуса H ER -2 это часто приводит к лож­
нопозитивной интерпретации результатов теста.
ГЛАВА 17. СЛОЖ НЫ Е СЛУЧАИ ДИФ Ф ЕРЕНЦИАЛЬНОЙ
ДИАГНОСТИКИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В МОЛОЧНОЙ
Ж ЕЛ ЕЗЕ С ПОМ ОЩ ЬЮ ИМ М УНОГИСТОХИМ ИЧЕСКОГО
ИССЛЕДОВАНИЯ
В ряде случаев возникают значительные трудности при
вериф икации патологического процесса в молочной
железе, что может привести как к гипердиагностике
РМ Ж , так и неверной трактовке гистологического ва­
рианта опухоли. В данных случаях необходимо приме­
нять иммуногистохимию. Приводим несколько кон к­
ретных примеров из собственной практики.
1. Пациентка 1951 г. р. Клинический диагноз «рак пра­
вой молочной железы». У больной выполнена мастэкт-
мия с лимфаденэктомией. Гистологический диагноз, с
которым больная поступила на консультацию в КГОБ,
был «крупноклеточная анапластическая лимфома мо­
лочной железы и лимфатических узлов». Действитель­
но, морфологическое строение опухоли напоминало
крупноклеточную лимфому (фото 97). Опухоль име­
ла нодулярно-дифффузное строение и состояла из ок­
Фото 9 7 . Общий вид опухоли. Гематоксилин-эозин, х 100
руглых, разрозненных, лим ф оцитоподобны х клеток
(фото 98). Только иммуногистохимическое исследова­
ние (а именно позитивная реакция с цитокератином)
позволило установить диагноз низкодиф ф еренциро­
ванного РМ Ж (фото 99).
2. Пациентка 1955 г. р. Клинический диагноз «рак ле­
вой молочной железы».
Патологоанатомическое заключение, с которым паци­
ентка поступила в КГОБ на консультацию, был также
РМЖ. Для верификации процесса в молочной желе­
зе в КГОБ проведено иммуногистохимическое иссле­
дование, результаты которого позволили утверждать,
что у женщ ины хронический мастит. Инфильтрат стро­
мы, подозрительный на рак, оказался лимфоцитарным
(фото 100, 101, 102).
Фото 9 8 . Тот же участок опухоли. Гематоксилин-эозин, х 200
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 63

Фото 9 9 . СК pan — положительная реакция в клетках опухоли, х 200 Ф ото 101. Иммуногистохимическое окрашивание цитокератином 7
эпителия протоков, однако реакция негативная в клеточном инфиль­
трате стромы, х 100

Фото 102. Иммуногистохимическое окрашивание с С045 в клеточ­

Ф ото 1 0 0 . В молочной железе строма инфильтрирована м елки­
ном инфильтрате стромы, что указывает на лимфоцитарное его про­
ми клетками, формирующими местами структуры, похожие на скир-
розный рак, протоки деф ормированы , сдавлены. Гем атоксилин- исхождение, х 100
эозин, х 100
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Tumor of the Breast and female genital organs. World Health
Organization Classification of Tumours/edit. By FA Tavassoli,
P Devilee. Lyon: 1ARC Press, 2003.432 c.
2. Золотарева EH, Доросевич AE. Современные аспекты мор­
фогенеза рака молочной железы. Арх. Пат. 2004; 1:51—53.
3. Дисгормональные гиперплазии молочных желез/Под ред.
ДИ Головина. Ленинград: Медицина, Ленинградское отде­
ление, 1969. 111 с.
4. Білинський ВТ, Шпарик ЯВ. Сучасні проблеми медикамен­
тозної терапії раку грудної залози. Львів: Галицька видавни­
ча спілка, 2001. 156 с.
5. Патолого-анатомическая диагностика опухолей чело­
века. Руководство для врай /П од ред. НА Краевского,
АС Смольянникова, ДС Саркисова. Москва: Медицина,
1993. 687 с.
6. Greenough RB. Varying degrees of malignancy in cancer of the
breast. J Cancer Res. 1925; 9:452—463.
7. Patey DH, Scarff RW. The position of histology in the prognosiso
carcinoma of the breast. Lancet 1928:1; 801—804.
8. Elston CW. Grading of invasive carcinoma of the breast. In:
Page DL, Anderson TJ, eds. Disgnostic Histopathology of the
Breast. Edinburgh: Churchill Livingstone. 1987; 300—311.
9. Elston CW, Ellis Ю. Pathological prognostic factors in breast can­
cer. 1. The value of histological grade in breast cancer: experience
from a large study with long-term follow-up. Histopathology 1991;
19:403-410.
10. Simpson JF, Page DL. Status of breast cancer prognostication based
on histopathologic data. Am J Clin. Pathol. 1994; 102 (Suppl 1):
53-58.
11. Pereira H, Pinder SE, Sibberin DM, Galea MH, Elston CW,
Blarney RW, Robertson JR., Ellis IO. Pathological prognostic fac­
tors in breast carcinoma. IV: shouldyou be a typer or a grader? A
comparative study of two histologic prognostic features in opera­
ble breast carcinoma. Histopathol 1995; 27:219-226.
12. Bloom HJG. Prognosis in carcinoma оГ the breast. Br J Cancer
1950; 4: 259-288.
13. Bloom HJG. Further studies on prognosis of breast carcinoma.
Br Cancer 1950; 4:347-367.
14. Bloom HJG, Field JR. Impact of tumor grade and host resistance
on survival of women and breast cancer. Cancer 1971; 28: 1580—
1589.
15. Bloom HJG, Richardson WW. H istological grading and prognosis
in breast cancer. Br J Cancer 1957; 11: 359—377.
16. Stenkvist B, Westman-Naeser S, Vegelius J, Holmquist J, Nordine
B, Bengtysson E, Ericksson O. Analysis of reproducibility of sub­
jective grading systems for breast carcinoma. J Clin Pathol 1979;
32:979-985.
17. Frierson HF, Wolber RA, Berean KW, Franquemont DW, Gaffey MJ,
Boyd JC, Wilbur DC. Interobserver reproducibility of the Notting­
ham modification of the Boom and Richardson histologic grading
scheme for infiltrating ductal carcinoma. Am J Clin Pathol 1995;
103:195-198.
18. Fiisher CW, Redmond C, Fisher B. Histologic grading ofbreast can­
cer. Path Annu 1980; 15:239-251.
19. Doussal LE, Tubiana-Hulin M, Friedman S, Hacene K, Spyratos F,
Brunet M. Prognostic value ofhistologic grade nuclear components
of Scarff-Вloom-Richardson (SBR). An improved score modifi­
cation based on multivariate analysis of 1262 invasive ductal breast
carcinomas. Cancer 1989; 64:1914-1921.
20. Benner SE, Clark GM, McGuire WL. Steroid reccptors, cellular
kinetics and lymph node status as prognostic factors in breast can­
cer. Am J Med Sci 1988; 296:59—66.
21. Collan Y, Haapasalo H. The value of mitotic counting in the as­
sessment of prognosis and proliferation in human tumors. J Pathol
1991; 163:361-364.
22. Frierson HF (Ed).The need for improvement in flow cytomet­
ric analysis of ploidy and S-phase fractin. Am I Clin Pathol
1991; 95: 439-441.
23. Linden MD, Torres FX, Kubus J, Zarbo RJ. Clinical application of
morphologic and immunocytochemical assessments of cell prolif­
eration. Am I Clin Pathol 1992; 97:4—13.
24. WeinbergDS. Proliferation indices in solid tumors. Adv Pathol Lab
Med 1992; 5:163-191.
25. Diest PJ, Baak JPA. The norphometric prognostic index is the
strongest prognosticator in premenopausal lymph node-nega-
tive and lymph node-positive breast cancer patients. Hum Pathl
1991;22:326-330.
26. Jannink I, van Diest PJ, Baak JPA. Comparison of the prognostic
value offour methods to assess mitotic activity in 186 invasive breast
cancer patients: classical and random mitotic activity assessments
with correction fo volume percentage of epithelium. Hum Pathol
1995; 26: 1086-1092.
27. Kreipe H, Aim P, Olsson H, Hauberg M, Fischer L, Parwareseh MR.
Prognosticsignificance ofa formalin-resistant nuclear proliferation
antigen in mammary carcinomas as determined by the monoclo­
nal antibody KI-SI. AmerJ Pathol 1993; 142(2): 651.
28. Bakshi RP, Galande S, Muniyappa K. Functional and regulatory
characteristics of eukaryotic type ГІ DNAtopoisomerase (review).
Crit Rev BiochemMol Biol 2001; 36:1—37.
29. Verhoeven D, Bourgeois N, Derde MP, Kaulman L, Buyssens N.
Comparison of cell growth in different parts ofbreast cancers. Hi-
topathology 1990; 17: 505—9.
30. УпоровАВ, ЦырлинаАВ, Пожарисский KM. Иммуногистохи­
мическое изучение прол иферативной активност и клеток рака
молочной железы по экспрессии ядерного антигена проли­
ферирующих клеток (PCNA). Вопр. онкол. 1998; 44 (1): 49-
53.
31. Руководство по иммуногистохимической диашостике опухолей
человека /Под ред. СВ Петрова и НТ Райхлина. Казань, 2004.
456 с.
32. Упоров АВ, Семиглазов ВФ, Пожарисский КМ. Иммуногис­
тохимическое изучение клеток рака молочной железы с ис­
пользованием различных маркеров пролиферации. Арх. Пат.
2000; 2:26-30.
33. Pietilainen Т, Lipponen Р, Aalotomaa S et al. The important prog­
nostic value of Ki-67 expression as determined by image in breast
cancer. J. Cancer Res. CHn. Oncol 1996:122: 687-692.
34. Ohtani M, Isozaki H, Fujii К et al. Impact of the expression of cy-
clin-dependent kinase inhibitor p27Kipl and apoptosis in tumor
cells on the overall survival of patients with non-carly stage gastric
carcinoma. Cancer 1999; 85:1711—1718.
35. Tan P, Cady B, Wanner M et al. The cell cycle inhibitor p27 is an
independent prognostic marker in small (Tla,b) invasive breast car­
cinoma. Cancer Res. 1997; vol. 57:1259—1263.
36. Paul J van Diest, Johannes S de Jong, Jan PA Baak, Rob JAM
Michalides, Elsker van der Wall. Prognostic value of proliferation
and apoptosis in breast cancer//Prognostic and predictive factor in
 Морфологическая диагностика рака молочной железы | 65
breast cancer/Eds: Walker RA London: Martin Duitz, 2003: 57—
85.
37. Folkman J. Tumorangiogenesis//The molecular Basis of Cancer/
Eds: J Mendelsohn, PM Howley, MA [srael, Liotta. Philadelphia:
Saunders, 1995:206-232.
38. Nagy JA, Brown LF, Senger DR, Lanir N, Van de Water L, Dvor­
ak AM, Dvorak HF. Pathogenesis of tumor stroma generation: a
critical role for leaky blood vessels and fibrin deposition. Biochim.
Biophys. Acta. 1989; 948:305-326.
39. Zetter BR. Angiogenesis and tumor metastasis. Annu Rev Med
1998;49:409-424.
40. Endocrine therapy ofbreast cancer. Edited by Robertson J, Nichol­
son R, Haves D, 2002, London, 284 p.
41. Nguyen M, Watanabe H, Budson AE et al. Elevated levels of an an­
giogenic peptide, basis fibroblast growth factor, in the urine of pa­
tients witha wide spectrum ofcancers. J Natl Cancer Inst 1994; 86:
356-361.
42. Фильченков AA. Молекулярные механизмы метастазирова-
ния опухолей. Онкология. 1999; 2:122—135.
43. Isner JM,Asahara Т. Therapeutic angiogenesis. FrontBiosci 1998;
3:46-69.
44. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl
J Med 1971; 286:1182-1186.
45. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks ofcancer. Cell 2000:100;
67-70.
46. Brown LF, Detmar M, Claffey К et al. Vascular permeability fac­
tor/vascular endothelial growth factor: a multifunctional angiogen­
ic cytokine. EXS 1997; 79:233—269.
47. Reinmuth N, Parikh AA, Ahmad SA et al. Biology of angiogen­
esis in tumors of the gastrointestinal tract. Microso Res Tach
2003; 60: 199-207.
48. Berns EM, Klijn JG, Look MP ct al. Combined vascular endo­
thelial growth factor and TP53 status predicts pool response to
tamoxifen therapy in estrogen receptor-positive advanced breast
cancer. Clin Cacer Res 2003; 9: 1263—1268.
49. Manders P, Beex LV, Tjan-Heijnen VC ct al. The prognostic value
of vascular endothelial growth factor in 674 node-negative breast
cancer patients who did not receive adjuvant systemic therapy. Br
J Cancer 2002; 87:772-778.
50. Brown LE, Dermar M, Claffey К et al. Vascular permeability fac­
tor/vascular endothelial growth factor: a multifunctional angiogen­
ic cytokine. EXS 1997; 79:233-269.
51. Ferrara N. Volecular and biological propertiesofvascularendothe-
lial growth factor. J Mol Mad 1999; 77:527—543.
52. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor and the regulation of
angiogenesis. Recent Prog Horm Res 2000; 55:15-36.
53. Brown LF,VeoKT,Berse Beta!. Expression ofvascular permeabil­
ity factor (vascular endothelial growth factor) by epidermal kerati-
nocytes during wound healing. J Exp Med 1992; 176:1375—1379.
54. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF an its
receptors. Nat Med 2003; 9:669—676.
55. Ogaws S, Oku A, Sawano A et al. A novel type of vascular endo­
thelial growth factor,VEGF-E, (NZ7 VEG), preferentially utiliz­
es K.DR/Fik-1 receptor and carries a potent mitotic actvit without
heparin-biding domain. J Biol Chem 1998; 273: 31273—31282.
56. Terman B. Identification of a new endothelial cell growth factor re-
ccptor tyrosine kinase. Oncogene 1991; 6: 1677—1683.
57. Pfsvonen K, Puolakkainen P, Jussils L et al. Vascular endothelial
growth factor receptor-3 in lymphangiogenesis in wound haling.
Am J Pathol 2000; 156: 1499-1504.
58. Dvorak HF. Vascular permeability factor /vascular endothelial
growth factor: A critical cytokine in tumor angiogenesis an a poten­
tial target for diagnosis and therapy. J Clin Oncol 2002; 20:4368—
4380.
59. Brem S, Cotran R, Folkman J. Tumor angiogenesis: a quantitative
method for histologic grading. J Natl Cancer Inst 1972; 48: 347—
56.
60. WeidnerN, Semple JP, Welch WR, Folcman J. Tumor angiogenesis
and metastasis —correlation in invasive breast carcinoma. N Enl J
Med 1991; 324:1-8.
61. Tavassoly FA, Norris HJ. A comparison of the results of long-term
follow-up for atypical intraductal hyperplasia and intraductal hy­
perplasia of the breast. Cancer 1990; 65: 518—529.
62. Dupont WO, Page DL. Risk factors for breast cancer in wom­
en with proglifrative breast disease. N Engl J Med 1985; 321:
146-51.
63. Fidier IJ, Gersten MD, Hart IR. The biology of cancer invasion
and metastasis. Adv Cancer Res 1978; 28:149—250.
64. Nicolson G. Cancer metastasis. Sei Am 1979; 240: 66—76.
65. liotta L, Saidel G, Kleinerman J. The significance of hematogenous
tumor cell clumps in the metastatic process. Cancer Res 1976; 36:
889-894.
66. Bodian CA, Perzin KH, Lattes R, Hoffman P. Abernathy. Prognos­
tic significance ofbeningn proliferative breast disease. Cancer 1993;
71:3896-3907.
67. Dupont WD, Page DL. Breast cancer risk associated with
proliferative disease, age at first birth, and a family history ofbreast
cancer. Am J Epidmiol 1987; 125: 769—779.
68. Barth RJ, Danforth DN, Venson DJ, Straus KL, Teresa
d’Angelo, Marino MJ, Gerber L. Level of axillary involvement
o lymph node metastases from breast cancer is not an indepen­
dent predictor of survival. Arch Surg 1991; 126: 574—577.
69. Osborne CK. Prognostic factors in breast cancer. Priciples Pract
Oncol 1990; 4:1-11.
70. Rosen PP, Groshen S. Factors influencing survival and prognosis
in early breast carcinoma (TIN0M0—T1N1M0). Assessment of
644 patients with median follow-up of 18 years. Surg Clin North
Am 1990; 70:937-962.
7 1. Trojani M, de Mascarell, Bonichon F, Coindre JM , Delsol G.
Micrometastases to axillary lymph nodes from carcinoma of
breast: detection by immunohistochemistry and prognostic
significance. Br J Cancerl987; 55: 303—306.
72. Nasser IA, Lee AK, Bossari S, Saganich R, Heatley G, Silver­
man Ml. Occult axilary lymph node metastases in «nod — nega­
tive» breast carcinoma. Hum Pathol 193; 24: 950—957.
73. ScarffTW, Handley RS. Prognosis in carcinoma ofthe breast. Lan­
cet 1938; 1: 582-583.
74. Srivastova A, Laidler P, Hughes LE, Woodcock J, Shedden EJ. Neo­
vascularization in human cutaneous melanoma: a quantitative mor-
phlogical and Doppler ultrasound stady. Eur J Cancer Clin Oncol
1986; 22:1205-1209.
75. Srivastova A, Laidler P, Davies R, Hughes K, Hughes LE. The
prognostic significance oftumor vascularity in interm ediate-thick-
ness (0,76-4,0 mm thick) skin melanoma. Am J Pathol 1988; 133:
419-23.
66 I Морфологическая диагностика рака молочной железы
76. Kohno Y, Iwanari O, Kitao M. Prognostic importance ofhistolog-
ic vascular density in cervical cancer treated with hypertensive in-
traarlcrial chemotherapy. Cancer 1993; 72:2394—2400.
77. Zatterstrom UK, Bran E, Willen R, Kjellen E, Wennerberg J. Tu­
mor angiogenesis and prognosis in squamous cell carcinoma ofthe
head and neck. Head & Neck 1995; 17: 312—318.
78. Brawer MK, Deering RE, Brown M, Preston SD, Bigler SA. Pre­
dictors of pathologic stage in prostate carcinoma. Cancer 1994; 73:
678-687.
79. Leedv DA, Trane DR, Kronz JD, Weidner N, Cohen JI. Tumor an­
giogenesis, the p53 antigen and cervical metastasis in squamous car­
cinoma. Otolaryngol Head Neck Surg 1994; III: 417-422.
80. Kainz C, Speises P, Wanner C, Obermair A, Temrfer C, Sliutz G,
ReinthallerA, Breitenecker G. Prognostic value oftumor microves­
sel density in cancer of the uterine cervix stage IB to IIB. Antican­
cer Res 1995; 15: 1549-1551.
81. Fox SB, LeekAK, De Lellis RA. Tumor angiogenesis in node-neg­
ative breast carcinomas: relationship with epidermal growth factor,
estrogen receptor and survival. Breast Can Res Treat 1994; 29:109—
116.
82. Fox SB, Leek RD, Weeks RM, Gatterm KC, Harris AL. Quanti­
tation and prognostic value ofbreast cancer angiogenesis: compar­
ison of microvessel density, Chalkley count and computer image
analysis. J Pathol 1995; 177:275—283.
83. Gasparini G, Barbareschi M, Boracchi P, Bevilacqua P, Verde-
rio P, Dalla Parma P, Menard S. 67-kDa laminin-receptor
expression adds prognostic information to intra-tumoral mi­
crovessel density in node-negative breast cancer. Int J Cancer
1995; 60: 7604-7610.
84. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma.
Cancer 1977; 39:456-466.
85. Uren RF, Hjwman-Giles RB, Thompson JF, Malouf D, Ramsey-
Stewart G, Niesche FW, Renwick SB. Mammary lymphoscintig­
raphy in breast cancer. J Nucl Med 19995; 36: 1775-1780.
86. Krag D, Weaver D, Ashikaga T, Moffatt F, Klimberg VS, Shriver C,
Feldman S, Kusminsky R, Gadd M, Kuhn J, Hsrlow S, Beitsch P.
The sentinel node in breast cancer-a multicenter validation study.
N Engl J Med 1998; 339:941-946.
87. Smith RAF, Krag DN, Weaver DL. Decreased histologic accu-
racyof detecting axillary node metastases may follow submis­
sion of nodal tissue for ancillary studies. Mod Pathol 1998; 11:
28A
88. Jannink I, Fan M, Nagy S, Rayudu G, Dowlatshahi K. Serial sec­
tioning of nodes in patients with breast cancer: a pilot study. Ann
Surg Oncol 1998; 5: 310-314.
89. Guenther JM, Krishnamoorthy M, Tan LR. Sentinel lymphadenec-
tomy for breast cancer in a community managed care setting. Can­
cer JSci Am 1997; 3:336- 340.
90. McGuire WL, Clark GM. Prognostic factors and treat­
ment decisions in axillary node-negative breast cancer.
NEJM1992; 326: 1756-176*1.
91. Veronese SM, Barbareschi M, Morelli L, Aldovini D, Mauri FA,
Caffo O, Gambacorta M, Palma PD. Predictive value of ER1D5
antibody immunostaining in breast cancer. A paraffin-based retro­
spective study of 257 cases. Appl immunohistochem 1995; 3: 85—
90.
92. Courdi A, Hery M, Dahan E, Gioanni J, Abbes M, Monticelli J, Et-
tore F, Mol JL, Namer M. Factors affecting relapse in node-nega­
tive breast cancer. A multivariate analysis including labeling index.
Eur J Clin Oncol 1989; 25: 351-356.
93. Butler JL, Bretsky S, Mendex-Botet C, Kinne DW. Estrogen re­
ceptor protein ofbreast cancer as a predictor of recurrence. Can­
cer 1985; 55: 1178-1181.
94. Mohammed RH, Lakatua DJ, Haus E, Yasmmeh WJ. Estrogen and
progesterone receptors in human cancer: correlation with histologic
subtype abd degree of differention. Cancer 1986; 58: 1076—1081.
95. McCarty KS Jr, Barton TK, Fetter BF, Woodard BH, Mossier JA,
Reeves W, Daly J, Wilkinson WE, McCarty KS Sr. Correlation of
estrogen and progesterone receptors with histologic differentiatio-
nin mammary carcinoma. Cancer 1980; 46:2851—2858.
96. Osborne CK, Yochmowitz MG, Knight TIIWA, McGuire WL. The
value of estrogen and progesterone receptors in the treatment ofthe
breast cancer. Cancer 1980; 46:2884-2888.
97. Battifora H, Mehta P, Ahn C, Esteban JM. ER immunohistochem-
istry assay in paraffin-embedded tissue. Abetter gold slandart? App
Immunohistochemistry 1993; 1:39—45.
98. Andersen J et al. The prognostic value of immunohistochemical
ER analisis in paraffin-embedded and frozen sections versus that
of steroid-binding assays. Eur J Cancer 1990; 26:442—449
99. Pertschuk LP, Eisenberg KB, Carter AC, Feldman JG.
Immunohistologic localisazation of estrogen receptors in breast
cancer with monoclonal antibodies. Correlation with biochimistry
and clinical endocrine response. Cancer 1985; 55: 1513—1518.
100. Jonat W, Maass HM, Stegner HE. Immunohistochemical
measurement of estrogen receptors in breast cancer tissue. Cancer
Res (Suppl.) 1986; 46:4296s.
101. Pertschuk LP, Kim DS, Nayer K, Feldman JG, Eisenberg KB,
Carter AC, Rong ZT, Thelmo WL, Fleisher J, Greene GL.
Immunohistochemical estrogen and progesterone receptors assays
in breast cancer with monoclonal antibodies. Cancer 1990; 66:
1663-1670.
102. Mascarel I, Soubeyran I, MacGrogan G, Wafflart J, Bonichon F,
Durand M, Avril A, Mauriac L, Trojani M, Coindre JM.
Immunohistochemical analisis of estrogen receptors in 938 breast
carcinomas. Concordance with biochimical assay and prognostic
sighificance. Appl Immunohistochem 1995; 3:222—231.
103. Akiyama T, Sudo C, Ogawara H et al. The product of the human
c-erbB-2 gene: a 185-kilodalton glycoprotein with tyrosine
kinase activity. Science 1986; 232: 1644—1646.
104. Bast RCJr, Ravdin P, Hayes DF et al. 2000 update of
recommendations for the use of tumor markers in breast and
colorectal cancer: Clinical practice guidelines of the American
Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001; 19:1865-1878.
105. Brison O. Gene amplification and tumor progression. Biochim
BiophysActa 1993,1155: 25—41.
106. Wilbur DC, Willis J, Mooney RA, Fallon MA, Moynes R, di
sant’Agnese PA. Estrogen and progesterone receptors detection
in archival formalin-fixed, paraffin-embedded tissue from breast
carcinomas: A comparison of immunohistochemical with the
dcxtran-coated charcol assay. Mod Pathol 1992; 5:79—84.
107. Key TJ, Pike MC.The role of oestrogens and progestegens in the
epidemiology and prevention ofbreast cancer. Eur J Cancer Clin
Oncol 1988; 24: 29-43.
108. Bernstein L, Ross RK. Endogenous hormones and breast cancer
risk. Epidemiol Rev 1993; 15:48—65.
109. KeyTJ. Serum oestradiol and breast cancer risk 1999; 6: 175—
180.
110. Davis S, Mirick DK, Stevens RG. Night shift work, light at night,
and risk ofbreast cancer. J Natl Cancer inst 2001; 93: 1557—
1562.
 Морфологическая диагностика рака молочной железы ] 67
111. Schemhammer ES, Laden F, Speizr FE, Willett WC, Hunter DJ,
Kawachi I, Colditz GA. Rotating night shifts and risk ofbreast cancer
in women participating in the nurses’ health study. J Natl Cancer
Inst 2001; 93:1563-1568.
112. Winkler B, Alvarez S, Richart RM, Crum CP. Pitfalls in the diagnosis
of endometrial neoplasia. Obstet gynecol 1984; 64:185—194.
113. International Agency for Research on Cancer. IARC Handbooks of
Cancer Prevention. Weight Control and Physical Activity 2002;Vol.
6: IARC Press: Lyon.
114. Smith-Wamer SA, Spiegelman D, Yaun SS, vander Brandt PA,
Folsom AR, Goldbohm RA, Graham S, Holmberg L, Howe GR,
Marshll JR, Miller AB, Potter JD, SpeizerFE, Willett WC, WolkA,
Hunter DJ. Alcohol and breast cancer in women: a pooled analysis
of cohort studies. JAMA 1998; 279: 535—540.
115. Longnecker MP. Alcoholic beverage consumption in relation to risk
of beast cancer: meta-analysis an review. CancerCauses Control
1994; 5:73-82.
116. End C, Parsons R. Cowden syndrome. In: The Genetic Basis of
Human Cance. В Vogelstein, К Kinzler (Eds) 1998; New Vork:
MgGraw-Hil: 519-526.
117. Albano W. Recabaren J. Lynch H. Natural history of hereditary
cancer of the breast and colon. Cancer 1982; 50:360—363.
118. Любченко Л.Н. Тарькавцева Р.Ф. Клинико-генетическая ге­
терогенность семейного рака молочной железы. Современ­
ная онкология 2004; 6:1—6.
119. Gorski В, DebniakT, Masoje В. Gremlin 657de 15 mutation in the
NBSI gene in breast cancer patients. BCLC Familial Canccr 2003;
2: 214-215.
120. Liaw D, Marsh D, Ij J. Сjermline mutations of the PTEN gene in
Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome.
Nat Genet 1997; 16:64.
121. Ford D, Easton D, Stratton M. Genetic heterogeneity and pene­
trance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer
families. Am J Hum Genet 1998; 62: 676—689.
122. Abeliovich D, Kaduri L, Lerer I. The founder mutations 185 del
AG and 5382 insCin BRCAl and 26174 deLT in BRCA2 appear
in 60% of ovarian cancer and 30% of early-onset breast cancer pa­
tients among Ashkenazi women. Am J Hum Genet 1997; 60:505.
123. Haagensen CD, Lan N, Lattes R, Bodian C. Lobular neoplasia (so-
called lobular card noma in situ) ofthe breast. Cancer 1978; 42:737—
769.
124. Rosen PP, Emsbergcr D. Mammary fibromatosis. A benign spin-
dle-cell tumor with significant risk for local recurrence. Cancer
1989; 63:1363-1369.
125. Elston CW. Ellis IO. Classification of malignant breast disease. In:
The Breast Systemic Pathology. CW Elston and IO Ellis (Eds.)
3rd ed. Churchill Livingstone 1998: Edinburgh,p. 239—247.
126. Lakhani SR, Jacquemier J, Sloane JP, Gusterson BA, Anderson TJ,
Van de Vijver MJ, Farid LM, Venter D, Antoniou Aet al. Multifac­
torial analysis of differences between sporadic breast cancers and
cancers involving BRCAl and BRCA2 mutations. J Natl Canccr
Inst 1998; 90:1138-1145.
127. Захарцева Л, Tащієв P, Олійниченко Г, Петрухін В, Нейман A.
Методи дослідження рецепторів естрогену і прогестерону в
раках молочної залози. Ліки України 2004; 35: 26—28.
128. Bonnier Р, Romain S, Giacalone PL, Laffargue F, Martin MP, Pi-
ane L. Clinical an biologic prognostic factors in breast cancer di­
agnosed during post-menopausal hormone replacement therapy.
Obstet Gynecol 1995; 85: 11—17.
129. Li CL, Weiss NS, Stanford JL, Dating JR. Hormone replacement
therapy in relation to risk of lobular and ductal breast carcinoma in
middle-aged women. Cancer 2000; 88: 2570—2577.
130. DeCostranzo D, Rosen PP, Gareen I, Franklin S, Lesser M. Prog­
nosis in infiltrating lobular carcinoma. An analysisof«classical» and
variant tumors. Am J Surg Phatol 1990; 14:12—23.
131. Олшниченко ГП, Захарцева ЛМ, Дроздов ВМ, Нейман AM,
Катеринич АА, Петрухин ВИ. Клиническое значение рецеп­
торов эстрогена, прогестерона и онкобелка Her-2/neu в клет­
ках рака молочной железы. Онкология (Oncology) 2002; 4—1:
33-36.
132. Захарцева ЛМ, Лобанова ОЕ, Григорук AB, Чешук BE, Ще-
потин ИБ. Дифференциальная диагностика злокачествен­
ных опухолей молочной железы, содержащих остеокласты.
Онкология (Oncology) 2004; 6—4: 262—264.
133. Вегх G, Cleton-JansenAM, Nollet F, de LeeuwWJ,van deVijvet M,
Comelisse C, van Roy F. E-cadherin is a tumor/invasion suppres­
sor gene mutated in lobularbreast cancer. EMBO J 1995; 14:6107—
6115.
134. Gaffey MJ, Mills SE, Frierson HF, Zarbo RJ, Boyd LC, Simp­
son JF, Weiss LM. Medullary carcinoma ofthe breast: interob-
server variability in histopathologic diagnosis. Mod Pathol 1995 ;
8:31-38.
135. Pedersen L, Lasen JK, Christensen IJ, Lykkesfeldt A, Hoick S,
Schiodt T. DNAloidy and S-phase fraction in medullary carcino­
ma of the breast —a flow cytometric analysis using archival mate­
rial. Breast Cancer Res Treat 1994; 29:297—306.
136. Jensen ML, Kiaer H, Andersen J, Jensen V, Meisen F. Prognos­
tic comparison of three classifications for medullary carcinomas
ofthe breast. Histopathology 1997; 30: 523—532.
137. Ridoffi RL, Rosen PP, Port A, Kinne D, Mike V. Medullary carci­
noma of the breast: a clinicopathologic study with 10 year follow-
up. Cancer 1977; 40:1365—1385.
138. Kajiwara M, Toyoshima S, Yao T, Tanaka M, Tsuneyoshi M. Apo-
tosis and ocell proliferation in medullary carcinoma of the breast:
a comparative study between medullary and non-medullary car­
cinoma using the TUNEL method and immunohistochemistry.
J Surg Oncol 1999; 70: 209-216.
139. Kotlan B, Gruel N, Zafrani B, Furedi G, Foldi J, Petranyi G, Frid­
man W, Teilaud J. Immunoglobulin variable regions usage by B-
lymphocytes infiltrating ahuman breast medullary carcinoma. Im-
monology Letters 1999; 65:43—151.
140. Eisinger F, Jacquemier J, Charpin C, Stoppa-Lyonnel D, Bressac-
de Pafflerets B, Peyrat JP, Longy M, Giunebretiere JM, Sauvan R,
Nogushi T, Birnbaum D, Sobol H. Mutation at BRCA 1: the medul­
lary breast carcinoma revisited. Cancer Res 1998; 58:1588—1592.
141. de Cremoux P, Salomon AV, Liva S, Dendale R, Bouchind’homme
B, Martin E, Sastre-Garau X, Magdelenat H, Fourquet A, Sous-
si T. p53 mutation as a genetic trait of typical medullary breast car­
cinoma. JNatl Cancer Inst 1999; 91:641—643.
142. Jensen ML, Kiaer H, Anderson J, Jensen V, Meisen F. Prognostic
comparison of three classification for medullary carcinoma of the
breast. Histopatology 1997; 30: 523—532.
143. Azzopardi JG, Eusebi V. Melanocyte colonization and pigmenta­
tion of breast carcinoma. Histopatology 1977; 1:21—30.
144. Towfighi J, Simmonds MA, Davidson EA. Mucin and fat emboli
in mucinous carcinomas. Cause of hemorrhagic cerebral infarcts.
Arch Pathol Lab Med 1983; 170:646-649.
145. Koenin C, Tavassoli FA. Mucinous cystadenocarcinoma of the
breast. Am J Surg Pathol 2000; 8: 303—315.
68 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

146. Fisher ER, Palecar AS, Redmond C, Barton B, Fisher B. Patho­
logic finding from the National Surgical Adjuvant Breast Project
(protocol no. 4). VI. Invasive papillary cancer. Am J Surg Pathol
1980; 73: 313-322.
147. Fisher ER, Anderson S, Redmond C, Fisher B. Pathologic find­
ing from the National Surgical Adjuvant Breast Project proto­
col B-06. 10-year pathologic and clinical prognostic discrimi­
nants. Canccr 1993; 71: 2507-2514.
148. Mazoujian G, PincusGS, Davis S, Haagensen DE Je. Immunohis-
tochemistry of a gross cystic disease fluid protein (GCDFP-15) of
the breast. A marcer of apocrine epithelium and breast carcinomas
with apocrine features. Am J Surg Pathol 1997; 110: 105—112.
149. Iacocca MV, Maia DM. Bilateral infiltrating lobular carcinoma
of the Breast with osteoclast-like giant cells. Breast J. 2001; 7:60—
65.
150. Ng WK. Fine needle aspiration cytology of invasive cribrifonn car­
cinoma of the breast with osteoclastic giant cells: a case report. Acta
Cytol.2001; 45: 593-598.
151. Tavassoli FA. Carcinoma with osteoclastic giant cells. Pathology of
the breast, Appleton and Lange: 1992, Norwalk, Connecticut.
152. Wargotz ES, Norris HJ. Metaplastic carcinoma of the Breast:
V. Metaplastic carcinoma with osteoclastic giant cells. Hum Pathol
1990; 21:1142-1150.
153. Tumors of the Breast and Female genital organs (Pathology and
Genetics). World Health Organization Classification of Tu­
mors, Lyon, 2003, 432.
154. Летягин В.И. Органосохраняющие методы лечения боль­
ных первичным раком молочной железы (состоян ие и пер­
спективы развития). Матер VIII Российского онкологи­
ческого конгресса. М; издат. группа РОНД им. Н. Блохи­
на РАМН. 2004: 16-22.
155. Emoto М, Iwasaki Н, Kawarabayashi Т, Egami D, Voshitake Н,
Kikuchi М, Shirakawa К. Primary osteosarcoma of the uterus:
report of a case with immunohistochemical analysis. Gynecol
Oncol 1994; 54: 385-388.
156. Рак в Україні 2005—2006. Бюлетень Національного канцер-
реєстру України, № 8, Київ, 2007.
157. Рак молочной железы: как обеспечить в Украине надлежа­
щее качество диагностики и лечения? Здоров’я України 2007;
6(163): 56-57.

Посібник
Захарцева Любов Михайлівна
Дятел Михайло Віталійович
Григорчук Олександр Вікторович

Морфологічна діагностика раку молочної залози

(російською мовою)

Редактори O.K. Радченко, М.В. Матвійчук

Коректор В. Б. Іллічевська
Виконавець комп’ютерної верстки М.Ю. Левченко
Дизайн обкладинки О.І. Цоколенка

Посібник «Морфологічна діагностика раку молочної залози» рекомендований для лікарів-пато-

логів з базовою освітою для отримання спеціальних знань з онкоморфології молочної залози. В його
основу лягли класифікаційні критерії та рекомендовації ВОЗ, прийняті в 2003 р. в Ліоні. Викладені
нозологічні одиниці з відповідними коментарями, наведено оригінальний ілюстрований матеріал у
вигляді кольорових мікрофотографій. Включені методичні матеріали, що дозволяють оцінити мор­
фологічний статус раку молочної залози не тільки у питаннях діагностики, а й аспектах прогнозу і ви­
бору тактики лікування.
Для лікарів-патологів та онкологів.

Підписано до друку з оригінал-макета 15.08.2007 р.

Формат 6 0 х90'/8
Ум. др. арк. 9,0. Обл.-вид. арк. 10,04.
Зам. № 7-559. Наклад 1000 прим.

Видавець ТОВ «МОРІОН»

Свідоцтво суб’єкта видавничої справи Д К № 642 від 22.10.2001 р.
02140, Київ, просп. Бажана, 10А
Видрукувано в ПП «Видавництво Фенікс»
03680, Київ, вул. Шутова, 13Б