Вы находитесь на странице: 1из 69

Б БК 41.8.

8
338
УДК 617.19-006-076

Рецензент К.А. Галахин —заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор медицинских наук, про­
фессор, руководитель отдела патологической анатомии Института онкологии АМ Н Украины

Рекомендовано к печати Ассоциацией патологов Украины (протокол № 14 от 05.06.2007 г.)

Захарцева Л .М . и др.
338 М орфологическая диагностика рака молочной железы / JI.M. Захарцева, М.В. Дятел, A.B. Григорчук. —
К.: М ОРИОН, 2007. - 7 2 с.
ISBN 978-966-7632-97-7

Пособие «Морфологическая диагностика рака молочной железы» рекомендовано для врачей-патологов с ба­
зовым образованием для приобретения специальных знаний по морфологии рака молочной железы. В его
основу легли классификационные критерии и рекомендации ВОЗ, принятые в 2003 г. в Лионе. Изложены
нозологические единицы с соответствующими комментариями, предоставлен оригинальный иллюстратив­
ный материал в виде цветных микрофотографий. Включены методические материалы, позволяющие оце­
нить морфологический статус рака молочной железы не только в вопросах диагностики, но и аспектах про­
гноза и выбора тактики лечения.
Для врачей-патологов и онкологов.
ББК 41.8.8

ISBN 978-966-7632-97-7 © М О РИ О Н , 2007


ОГЛАВЛЕНИЕ

В В Е Д Е Н И Е ................................................................................................................4
ГЛ А В А 1. ЭТИОЛОГИЯ РАКА М ОЛОЧНОЙ Ж Е Л Е З Ы ..........................................................5
ГЛ А В А 2. СТРОЕНИЕ М ОЛОЧНОЙ Ж ЕЛЕЗЫ В РАЗЛИЧНЫ Х ФУНКЦИОНАЛЬНЫ Х
С О С Т О Я Н И Я Х ............................................................................................ 7
ГЛ А В А 3. ДИАГНОСТИКА РАКА МОЛОЧНОЙ Ж Е Л Е ЗЫ ....................................................... 9
ГЛ А В А 4. КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ Ж ЕЛ ЕЗЫ ........................................ 10
Г Л А В А 5. ПРЕДО ПУХОЛЕВАЯ ПАТОЛОГИЯ МОЛОЧНОЙ Ж Е Л Е З Ы ...................................... 12
Г Л А В А 6. НЕИН ВАЗИВН Ы Й РАК М ОЛОЧНОЙ Ж Е Л Е З Ы .................................................... 20
Г Л А В А 7. М И КРО И Н ВАЗИ ВН Ы Й РАК М ОЛОЧНОЙ Ж Е Л Е ЗЫ ..............................................23
ГЛ А В А 8. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ И Н ВАЗИ ВНО ГО РАКА МОЛОЧНОЙ Ж Е Л Е ЗЫ ...... 24
Г Л А В А 9. ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ Д И Ф Ф ЕРЕН Ц И РО ВК А РАКА МОЛОЧНОЙ Ж ЕЛЕЗЫ .............. 46
ГЛ А В А 10. ИЗУЧЕНИЕ КОЛИЧЕСТВА М И ТО ЗО В В О П У Х О Л И ............................................ 49
ГЛ А В А 11. ЗНАЧЕНИЕ РА ЗМ ЕРА ОПУХОЛИ.................................................................... 51
Г Л А В А 12. МЕТАСТАЗЫ РАКА МОЛОЧНОЙ Ж ЕЛЕЗЫ .......................................................52
ГЛ А ВА 13. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТО РОЖ ЕВОГО Л ИМФАТИ Ч ЕС КО ГО У З Л А ...............................54
ГЛ А ВА 14. АНГИОГЕНЕЗ В ОПУХОЛИ И ЕГО КЛИНИЧЕСКОЕ ЗН А Ч Е Н И Е ............................. 56
ГЛ А В А 15. ВНУТРИОПУХОЛЕВАЯ ПЛОТНОСТЬ М И КРОСО СУД О В И ЕЕ КЛИНИЧЕСКОЕ
З Н А Ч Е Н И Е ............................................................................................... 58
ГЛ А В А 16. ЗНАЧЕНИЕ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА, ПРОГЕСТЕРОНА И НЕР-2 БЕЛКА
В КЛЕТКАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. МЕТОДЫ ИХ О П Р ЕД ЕЛ ЕН И Я ................ 59
Г Л А В А 17. СЛОЖ НЫ Е СЛУЧАИ Д И Ф Ф ЕРЕН Ц И А Л Ь Н О Й ДИАГНОСТИКИ
ПАТОЛОГИЧЕСКИХ П Р О Ц Е С С О В В М ОЛОЧНОЙ Ж ЕЛ ЕЗЕ С П О М О Щ ЬЮ
И М М УН О ГИ СТ О ХИ М И ЧЕСК О ГО И С С Л Е Д О В А Н И Я ......................................... 62
С П И С О К Л И Т Е Р А Т У Р Ы ..............................................................................................64
ВВЕДЕНИЕ

В медицине прежде всего нужны знания, а потом уже Использование стандартов морфологической диагнос­
филантропия, без знаний же она — шарлатанство.
тики в практике патологоанатомов является основой
А.П. Чехов. «Скукажизни» для прим енения современных методов лечения этой
патологии. К ак свидетельствует медицинская практи­
ка, прим енение протокольной терапии значительно
Когда смотришь на раковые клетки в микроскоп,
абстрагировавшись от окружающего мира улучшает результаты лечения и уменьшает его побоч­
крохотным полем, ограниченным глазком окуляра, ное действие.
то ловишь себя на том, что любуешься этой разнообразной,
бурно делящейся, с голубоглазыми нуютеолами стихией, Два столетия тому Л ионская академия объявила кон­
забывая, что она несет смерть. курс на лучшее и более емкое определение понятия
«рак». Первое место занял Бернар Перилье, который на
Б. Шубин, Ю. Грицман. «Люди против рака»
вопрос «Что такое рак?» ответил: «Рак — это такое забо­
левание, которое такж е трудно определить (диагности­
Обеспечение системы онкологической помощи насе­ ровать), как и вылечить». М ы надеемся, что это пособие
лению Украины требует соответствующей адаптации поможет практикующим патологам справляться с труд­
уровня морфологической диагностики опухолей к со­ ностями диагностики РМЖ.
временным мировым стандартам. В пособие включен оригинальный иллюстративный ма­
териал микропрепаратов, собранных в патологоанато­
В основе данного руководства — классификационные
мическом отделении Киевской городской онкологичес­
критерии и рекомендации ВОЗ, принятые в 2003 г. в
кой больницы. Фотографирование микропрепаратов по­
Лионе. Полагаем, что наш труд поможет успешному
ведено с помощью оптической техники и программного
внедрению современной классификации опухолей м о­
обеспечения фирмы «Карл Цейс». Представлены также
лочной железы в патологоанатомическую практику в
методические материалы, позволяющие не только оце­
Украине.
нить морфологический статус опухоли молочной желе­
Главное внимание в пособии уделено вопросу п рак­ зы, но и ориентироваться в аспектах прогноза и выбо­
тической диагностики рака молочной железы (РМЖ) ра тактики лечения.
с указанием детальной характеристики опухоли. Мы
М ы признательны всем, кто помогал нам советами
старались в полной мере отобразить основные теоре­
и замечаниями в написании пособия, особая благо­
тические концепции, которые легли в основу методов
дарность за помощ ь Е.А. Пекур и лаборан там -гис-
диагностики уже применяющихся в практике, и новых,
тологам Киевской городской онкологической боль­
предложенных в Классификации РМ Ж (ВОЗ, 2003).
ницы Л .С . Л евчук, Л .Н . К рупи н е, В.В. Ш ум ской,
Из лавинообразного потока научных публикаций в ру­ С.В. Хвостенко, И.А. Ш евченко.
ководстве представлены работы, позволяющие читателю
Глубокая благодарность рецензенту этой книги, заслу­
освоить современные стандарты диагностики опухолей
женному деятелю науки и техники Украины, доктору
молочной железы, являющ иеся основой для примене­
медицинских наук, руководителю отдела патологичес­
ния протокольной терапии, значительно улучшающей
кой анатомии Института онкологии АМ Н Украины,
прогноз и качество жизни больных.
профессору К.А. Галахину за внимательное отношение
Конечно, мы понимаем, что эта область исследований и ценные советы.
развивается довольно быстро и некоторые положения,
Надеемся, что пособие позволит читателям ориентиро­
приведенные в книге, могут оказаться недостаточно пол­
ваться в узкоспециальных вопросах диагностики и при­
ными или устаревшими к тому времени, когда издание
менения новых методов исследования онкологической
выйдет в свет. Однако считаем необходимым предста­
патологии молочной железы.
вить читателям стандарты диагностики РМ Ж , исполь­
зуемые в странах Европы и США, которые существен­ Пособие предназначено для врачей-патологов и о н ­
но не изменятся в ближайшее время. кологов.
Глава 1. ЭТИОЛОГИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
РМ Ж — самая частая злокачественная опухоль у ж ен­ лия и интраэпителиалытой неоплазии первой степени,
щин большинства стран мира. В отличие от экономи­ 2-я — интраэпителиальная неоплазия второй степени,
чески развитых стран, где РМ Ж составляет 26% обще­ 3-я — инвазивная карцинома [2].
го количества случаев заболевания раком у женщ ин, и
В этиологии РМ Ж имеют значение многие факторы, в
Японии, где этот показатель равен 6%, Украина зани­
том числе диета, особенности репродуктивной функции
мает промежуточное место [1]. В нашей стране РМ Ж
и связанные с этим гормональные нарушения. Более
составляет 18% всех случаев рака у женщ ин. В СШ А
высокий риск развития рака отмечают у женщ ин с ран­
ежегодно регистрируют около 200 тыс. новых случа­
ним наступлением полового созревания, бездетных или
ев РМЖ. Около 50 тыс. новых больных РМ Ж ежегодно
поздно родивших. Риск заболеваемости РМ Ж сущест­
выявляют в России и около 15 тыс. в Украине. Это до­
венно повышается в предменопаузальный период, ког­
вольно большое количество пациентов и соответствен­
да изменяется синтез всех половых гормонов. Считает­
но большой объем исследований в патологоанатомичес­
ся, что ведущая роль принадлежит избыточному влия­
кой практике. Наверное, нет ни одного патологоанато­
нию эстрогена на ткань молочной железы [107]. Второй
ма, который не сталкивался с этой патологией, работая
по значению является теория о сочетанном влиянии эст­
не только в онкологической клинике, но и в общей кли­
рогена и прогестерона [108, 109], по ряду наблюдений у
нической сети.
женщин с повышенным уровнем эстрогена и прогесте­
Наиболее высокий уровень заболеваемости и темпы рона в плазме крови больший риск развития РМЖ, чем
прироста показателей отмечены в возрасте 60 лет и стар­ у тех, у кого повышен уровень только эстрогена. В под­
ше. В СШ А в настоящее время каждая девятая женщ и­ тверждение этой теории отмечают существующее в нор­
на старше 85 лет больна РМЖ. В России показатель за­ ме увеличение долек молочной железы во время люте-
болеваемости в целом составляет 38,24 на 100 тыс. насе­ иновой фазы менструального цикла. У женщин в пост­
ления, в возрасте 60 лет—64 года — 134,6, а у лиц старше менопаузальный период избыток андрогенов в плазме
75 лет - 137,68 [154]. крови также ведет к повышенной выработке эстрогенов
жировой тканью. Влияние абортов на развитие РМЖ
Увеличение заболеваемости отмечено во всех возраст­
продолжает обсуждаться. Следует отметить негативное
ных группах, наиболее высокий темп прироста забо­
влияние сбоя циркадных ритмов у женщ ин, работаю­
леваемости в возрасте старше 60 лет составляет 1,5
щих по ночам [110, 111].
(60 лет—64 года) и 1,95 раза (старше 75 лет) по сравнению
с 1991 г. [154]. Д анная тенденция последние 30 лет ха­ РМ Ж — болезнь богатых обществ с высококалорийной
рактерна и для Украины. В 1986 г. заболеваемость РМЖ диетой, перенасыщенной животными белками и насы­
в Украине составляла 41,6, в 1995 — 50,0, а в 2006 — 64,5 щенными жирами, особенно красным мясом, недостат­
на 100 тыс. женщ ин [156]. ком физической активности [112]. Избыточная масса тела
(в том числе у женщин, которые никогда не применяли
Высокий уровень и сохраняющиеся темпы роста забо­
гормональную терапию), несоответствие калорийности
леваемости РМ Ж обусловливают актуальность науч­
диеты и энергозатрат являются факторамириска для жен­
ных исследований в этой области. В последнее десяти­
щин в менопаузальный период. Остается открытым воп­
летие наблюдается лавинообразный поток публикаций,
рос о кумулятивном эффекте веществ, образующихся в
посвященных исследованиям РМЖ.
процессе кулинарной обработки (типа гетероцикличес­
Появились более глубокие знания в области причин и ких аминов), и остатков пестицидов. Некоторые из них
молекулярных механизмов возникновения и развития длительное время сохраняются в организме человека и
этого вида рака, новые методы лечения, базирующиеся имеют действие, сходное с таковым гормонов.
на более точной морфологической, генетической и мо­
Связь между уровнем физической активности и рис­
лекулярной диагностике. Изучены факторы, участвую­
ком развития РМ Ж не зависит от менопаузального ста­
щие в генезе РМЖ.
туса женщин. Заболеваемость среди физически актив­
В качестве причин возникновения РМ Ж специалисты ных приблизительно на 20—40% ниже, чем у тех, кто не
называют несколько факторов. Прежде всего это пита­ ведет активный образ жизни, причем поддержание ф и ­
ние (избыточная масса тела, повышенное потребление зической активности на протяжении всей жизни спо­
калорий), гормональные и репродуктивные факторы, на­ собствует особенно хорошим результатам [113]. Влия­
следственная предрасположенность, факторы внешнего ние избыточной массы тела и физической активности
влияния. Следует отметить, что свежие фрукты и овощи на развитие РМ Ж связывают с развитием невосприим­
обладают канцеропротекторными свойствами. Малопод­ чивости к инсулину. Повышение уровня инсулина (как
вижный образ жизни признанно является фактором, по­ следствие) может приводить к росту выработки половых
вышающим риск развития рака. стероидов в яичниках и надпочечниках.
Н а основании результатов компьютерной плоидомет- Выдвинута и вирусная теория развития РМЖ. В экспе­
рии, гистофизических и иммуногистохимических ме­ риментах на мышах ретровирусы вызывали изменения
тодов исследования выделили 3 стадии канцерогенеза в молочной железе. Другой кандидат на роль этиологи­
РМЖ: 1-я — появление признаков гиперплазии эпите­ ческого фактора — вирус Эпштейна — Барр (EBV), хотя
6 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

его роль в развитии РМЖ остается недоказанной. Ис­ 50 лет [ 121]. Международная база данных (Breast Cancer
следования в этой области продолжаются [1]. Information Code-BIC date base online) содержит свыше
300 различных вариантов мутаций генов BRCA1/2. Н аи­
Большое значение имеют и другие неблагоприятные
более распространенной мутацией гена BRCA1 в странах
воздействия — радиация, алкоголь, экзогенные гормо­
Восточной Европы является мутация 5382 insC в 20-м
ны. Поступление в организм извне гормональных пре­
экзопе. В исследовании, выполненном в Российском
паратов (в виде пероральных контрацептивов или замес­
онкологическом научном центре им. H.H. Блохина, в
тительной гормональной терапии в период менопаузы)
78,6% случаев наследственный РМЖ был ассоцииро­
несколько повышает риск развития опухоли, однако не
ван с мутацией 5382 insCB 20-м экзоне BRCA1 [118]. По­
является значительным. Потребление алкоголя, в том
лагают, что в отношении оценок пенетрантности генов
числе в небольш ом количестве, умеренно повышает
BRCA1/2 важно этническое происхождение папиентов-
риск развития РМ Ж, однако не исключено, что оказы­
посителей. В некоторых популяциях только несколь­
вают влияние и параллельный прием гормонов или гене­
ко мутаций являются ответственными за генетическую
тическая предрасположенность [114, 115]. Влияние ку­
предрасположенность к РМЖ. Они связаны с эффектом
рения специалисты продолжают обсуждать, в частности
родоначальника, то есть мутация, возникш ая в одной из
в ряде публикаций отмечают, что табак как антиэстроген
гамет предка, так называемая de novo, впоследствии пе­
может оказывать и защитное действие [116, 117].
редается из поколения в поколение. Среди евреев аш-
Что касается воздействия ионизирующего излучения, то кснази «эффект родоначальника» ярко выражен. П ро­
существует лиш ь небольшое количество исследований является тремя основными мутациями: гена BRCA1 —
в этой области, доступных широкому кругу читателей. 185del AG, 5382 insC, BRCA2 — 6174 delTT, которые
Однако данные долгосрочного наблюдения жительниц отвечают за 60% случаев рака яичника и 30% — РМЖ,
Хиросимы и Нагасаки свидетельствуют о повышении возникших у женщин в возрасте до 40 лет [ 118]. Предпо­
риска развития РМ Ж, особенно если воздействие про­ лагается, что семьи имеют общий наследственный гап-
изошло в период полового созревания. лотип, который охватывает >850 кБ гена BRCA1, а опре­
деленные внутригенные маркерные аллели наследуют­
В отличие от других новообразований человека, РМЖ
ся от общего предка. Так, мутация гена BRCA1 3 0 0 0 T ,
нередко связан с генетическими аномалиями. В 1982 г.
чаше описываемая в Германии, Австрии и Венгрии,
W. Albano и соавторы выделили особую нозологическую
происходит от одного родового случая. А налогично
единицу — наследственный РМЖ, в рамках которого воз­
IVS5+3A>G является частым вариантом среди бельгий­
можно существование различных генетически детерми­
нированных форм и синдромов [ 117]. В настоящее время ских и французских семей, в которых они возникли 3—
идентифицированы гены, которые ответственны за воз­ 4 поколения назад [122].
никновение, течение и прогноз семейных форм РМЖ. К Однако на первом месте в патогенетическом механиз­
генам с высокой пенетрантностью относят BRCA (Breast ме стоят стероидные половые гормоны: андроген, эст­
Cancer Associated) 1 и 2. Доля BRCA1- и BRCA2-ассоции­ рогены, прогестерон. Четко доказан усиливающий кле­
рованного рака составляет 45 и 35% соответственно. Низ- точную пролиферацию эффект эстрогенов. В постмено­
копенетрантные гены, такие как PTEN, Р53, ATM, СНЕК2, паузальный период выявлено снижение уровня белка,
FANC, N B SI, ответственны за развитие индивидуальной называемого «белок, связывающий половые гормоны
и семейной синдромальной патологии в 1—15% случаев (SHBG)», что приводит к увеличению количества сво­
[ 118—120]. BRCA 1является большим геном, состоящим из бодных эстрогенов, оказываю щ их «избыточный э ф ­
22 кодирующих экзонов. Ген представлен белком, состоя­ фект».
щим из 1863 аминокислот. Ген ,§ЛС42включаст 26 экзонов
С другой стороны, очень важен обмен инсулина, инсу­
и представляет собой белок из 2329 аминокислот. Белковые
линоподобного фактора роста и белка, связывающего
продукты генов BRCA1 и BRCA2 вовлечены в подержание
вышеуказанный фактор. Примечательно, что интрана-
стабильности генома путем репарации Д Н К [118].
тальное влияние этих факторов на плод обусловливает
Наследование мутации гена BRCA1 обусловливают 56— не только избыточную массу тела при рождении, но и
87% риска развития РМЖ в возрасте 70 л ети 33—50% — развитие рака.
Глава 2. СТРОЕНИЕ МОЛОЧНОЙ Ж ЕЛЕЗЫ
В РАЗЛИЧНЫ Х Ф УНКЦИОНАЛЬНЫ Х СОСТОЯНИЯХ

Подобно листьям, которые в зависимости от времени токи и ацинусы принято называть «концевыми прото-
года то вырастают, то опадают, оголяя ветви, дольки ково-дольковыми единицами». Они окружены рыхлой
молочной железы, в .зависимости от гормонального внутридольковой соединительной тканы о, отличаю ­
баланса, то появляются, то исчезают, обнажая прото­ щейся от междольковой стромы. Внутридольковая со­
ки. И это ритмическое развитие новых долек проис­
единительная ткань отечна, бедна коллагеновыми во­
ходит принципиально сходным образом в очень раз­
личные возрастные периоды. локнами. Междольковая строма более плотная, бога­
та грубыми коллагеновы ми волокнами, оксиф ильна
Д. И.Головин (фото 1). В период менструации эти различия стромы
К пониманию морфогенеза РМ Ж следует подходить сглаживаются [2, 3].
с рассмотрения апатомо-физиологических изменений.
М олочная железа по тканевому происхождению им е­
ет эктодермальный источник и эмбриогенетически ее
Субсегментарные
эпителиальны й ком понент является прообразом п о­ протоки
товой железы. Сегментарные
Особенность молочной железы — необычайная струк­ протоки
турная и ф ункциональная изменчивость. В течение
Жировая
жизни она многократно подвергается различным мор­ Ареола
ткань
фологическим перестройкам. М олочные железы ново­
рожденных девочек построены довольно просто, они не
Сосок
имеют долек, а состоят из мелких трубочек, выстлан­
ных двумя слоями клеток: темного апокринизирующе- Концевые
го эпителия и крупного светлого слоя клеток — миоэпи- дольково-
телия. Начиная с возраста 3—4 мес строение молочных протоковые
желез еще более упрощается, что связано с прекраще­ единицы
нием действия материнских гормонов. До полового со­
зревания молочные железы пребывают в состоянии от­
носительного покоя. Млечные
Связка
синусы
Купера
В период полового созревания происходит удлинение и Сегментарные
разветвление мелких протоков, образование солидных протоки
клеточных почек на концах. Сформированные дольки
появляются с началом менструации. Рис. 1. Схема общего строения молочной железы (по материалам
C.W. Elston, I.O. Ellis, The Breast, 1998)
У женщины молочная железа состоит из трех компонен­
тов: кожи, подкожной жировой ткани и функциональ­ Долька
ной ткани, в состав которой входит паренхима и строма. Миоэпителий
Паренхимой является разветвленная железистая сеть из
15—20 сегментов, каждый из которых — самостоятель­ .Эпителий

ная экзокринная железа, протоки которых сходятся к


соску и открываются на его вершине выводными про­ мембрана
токами (рис. 1).
Перед соском у протоков имеются небольшие расш и­
Концевой
рения, называемые молочными синусами. Сегментар­
проток
ные протоки переходят в субсегментарные (междолько-
Субсегментар-
вые) и затем многочисленные концевые (терминальные) ный проток
протоки , переходящ ие в дольки. Д ольки — о сн о в ­
ные морфофункциопальные элементы, появляю щ ие­ Рис. 2. Схема строения концевой протоково-дольковой единицы молоч­
ной железы (по материалам C.W. Elston, I.O. Ellis, The Breast, 1998)
ся с началом менструаций. Они развиваются из терми­
нальных солидных почек, со временем в них возникает Следует отметить, что в течение менструального цикла
просвет. Дольки состоят из мелких ветвящихся прото­
молочная железа подвергается ритмическим изменени­
ков, которые часто называют ацинусами или альвеола­
ям. Так, в период менструации уменьшается количес­
ми (рис. 2).
тво альвеол, утолщается базальная мембрана, миоэпи-
Истинное развитие ацинусов происходит в период бере­ телиальные клетки съеживаются, постепенно темнеют,
менности и лактации. Концевые (терминальные) про­ стихает пролиферация эпителия протоков. Постменс-
8 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

труальпый период характеризуется дальнейшим нарас­ чается. Наибольшего развития эти изменения достига­
танием регрессивных изменений (фото \a -2 a ). Во вто­ ют в предменструальный период [2].
рой фазе менструального цикла увеличивается отечность Больш инство случаев РМ Ж возникаю т из эпителия
внутридольковой соединительной ткани, количество «концевой протоково-дольковой единицы», то есть
и размер альвеол, миоэпителиальные клетки становятся являются однородной гистогенетической популяцией.
крупными, пузырьковидными, внутренний слой эпите­ Однако исторически сложилось деление РМ Ж на про­
лия — темным кубическим, базальная мембрана истон­ токовый и дольковый.

Фото 1 . Молочная железа женщины молодого возраста в период Фото 2. Молочная железа женщины в менопаузальный период. От-
фазы секреции менструального цикла. Хорошо представлена доль­ мечаюся фиброз стромы, единичные кистозно-расширенные прото­
ка, окруженная волокнистой ф иброзной стромой. Гематоксилин- ки и мелкие дольки с функционально неактивным эпителием. Гема­
эозин, х 100 токсилин-эозин, х 100

Фото 1а. Молочная железа женщины молодого возраста в период Фото 2а. Молочная железа женщины в предменопаузальный период.
фазы менструации. Фиброзная строма вокруг долек рыхлая, нет от­ Молочная железа представлена жировой тканью, дольки и протоки в
личий между внутридольковой и междольковой соединительной тка­ виде очаговых скоплений на фоне фиброзной стромы, отмечаются
нью. Гематоксилин-эозин, х 100 участки жирового замещения. Признаки пролиферации и секретор­
ной активности отсутствуют. Гематоксилин-эозин, х 100
Глава 3. ДИАГНОСТИКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

РМЖдовольно частое заболевание средиженщин, смерт­ зентативное социологическое исследование, входе ко ­


ность вследствие этого заболевания занимает одно из торого опрошены 800 женщ ин (90% из них перенесли
первых мест в мире. В Великобритании у каждой 12-й РМЖ). Анализ результатов данного исследования под­
женщ ины диагностируют РМ Ж , являю щ ийся причи­ твердил недостаточный уровень информированности.
ной 5% летальности. В мире проводят большое коли­ Так, 26,2% пациенток не имели каких-либо сведений
чество научных исследований, направленных на реш е­ об онкологической патологии до выявления заболева­
ние этой глобальной проблемы. Определены два основ­ ния, 28,9% впервые получили информацию от врача,
ных направления повышения эффективности лечения. 27,2% — из газет и журналов, 17,3% — из телевизион­
Это ранняя диагностика и применение адекватной тера­ ных программ [157].
пии с учетом индивидуальных особенностей рака. Ран­
М аммография — один из методов диагностики, тщ а­
няя диагностика РМ Ж повышает эффективность лече­
тельно апробированный и дающий хорошие результа­
ния и снижает смертность на 35%. Так, в СШ А пятилет­
ты. Несколько обширных научных исследований дока­
няя выживаемость при локализованных формах РМ Ж
зали значительную эффективность этого метода. Воз­
достигает 97%, в случаях метастазирования в регионар­
никшие сомнения по поводу обоснованности подобных
ные лимфатические узлы — немного более 70%, при ге­
исследований опровергнуты в результате обсуждения
матогенных метастазах в органах — 20%.
на экспертном заседании, организованном Междуна­
В Украине также отмечают четкую зависимость вы­ родным агентством по исследованию рака (IARC) при
живаемости от стадии РМЖ. В 2006 г. зарегистрирова­ ВОЗ в марте 2002 г. Маммографию используют для диа­
ны 15 323 больных РМЖ. I—II стадия выявлена у 72,4% гностики РМ Ж у пациенток разного возраста. Орга­
обследованных (5-летняя выживаемость в этой группе низованная диагностика населения с помощью маммо­
составила 80%), II—IV стадия — у 23,9% (5-летняя вы­ графии введена в некоторых странах Европы с конца
живаемость 56%). У 2,3% больных стадия не установ­ 80-х годов XX ст. Обследование женщ ин в возрасте от
лена) [156]. 50 до 70 лет позволило увеличить количество диагнос­
тирования этого заболевания на ранних стадиях и сни­
Для ранней диагностики РМ Ж во многих странах мира
зить смертность. М аммографическое исследование в
разработаны Национальные программы. Одними из пер­
определенном проценте коррелирует с гистологичес­
вых успешных скрининговых программ стали програм­
ким диагнозом. По данным исследований, проведенных
мы, проведенные в СШ А и Ш веции в 70-х годах про­
в Falun Central Hospital (Ш веция), из 1168 случаев с по­
шлого столетия. В докладе о результатах этих программ
дозрением на рак гистологический диагноз «рак» под­
отмечено, что у женщ ин в возрасте старше 50 лет про­
твержден в 866 случаях. В них маммографическая кар­
ведение скрининга позволяет на 'Л снизить смертность
тина представлена следующим образом: звездчатый узел
вследствие РМ Ж благодаря выявлению опухоли на ран­
без кальцификатов определяли как рак в 64%, звездча­
ней стадии. В 1992—1993 гг. частота РМ Ж у обследован­
тый узел с кальцификатами — в 17%, только кальцифи-
ных женщ ин в возрасте 50 лет—64 года составила в 1-й
каты —в 20% случаев.
год программы 5,7 на 100 тыс. обследованных, а во 2-й —
6,2, а у женщ ин в возрасте старше 65 лет — 14. Диагностика молочной железы с помощью маммогра­
фии имеет некоторые ограничения. Чувствительность
М ногим странам, в том числе Украине, пока недоступ­
метода при выявлении маленькой опухоли снижает­
на реальная широкомасштабная скрининговая програм­
ся при исследовании груди с плотной фиброзной стро-
ма, подобная таковым в европейских странах. Д анная
мой. Ультразвук не имеет такого ограничения, поэтому
программа включает целый комплекс мероприятий,
применение этих двух методов повышает точность диа­
состоящих из учета населения региона, организации
гностики. Однако только морфологическое исследова­
его обследования, а также технического, программно­
ние не позволит установить диагноз «рак молочной же­
го и кадрового обеспечения процесса сбора и обработ­
лезы». Поэтому в настоящее время широко используют
ки информации. Наиболее важным звеном скрининга
взятие пункционной биопсии во время ультразвуково­
является проведение маммографических исследова­
го и маммографического исследований.
ний, качество которых зависит не только от разрешаю­
щей способности аппаратуры, но и квалификации вра- При применении пункционной биопсии можно полу­
чей-рентгенологов, анализирующих результаты мам­ чить материал не только для цитологического исследо­
мограф ического и сследования, рентгеилаборантов, вания, но и гистологического. Это зависит от используе­
предоставля ющих врачу информацию для анализа. Для мой иглы. В Киевской городской онкологической боль­
приобретения маммографов и обеспечения расходным нице ш ироко применяю т пункционную биопсию для
материалом необходимо создание финансируемого го­ получения столбика ткани для гистологического и им-
сударственного Национального комитета по скринин­ муногистохимического исследования. Необходимость
гу, как в странах с успешно действующей скрининговой в последнем обусловлена получением характеристики
программой. Еше одним условием проведения ранней предсказательных факторов РМ Ж для неоадъювант-
диагностики является информированность пациентов. ной терапии. Адекватная гормонал ьная и химиотерапия
Недавно фонды «Демократические инициативы» и «Здо­ позволяет уменьшить опухоль и провести радикальную
ровье женщ ины» провели в Украине крупное репре­ операцию в последующем.
Глава 4. КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Для унификации терминологии и сопоставимости ре­ Рак с признаками хорионкарциномы
зультатов исследований опухолей важно использовать Рак с меланоцитарными признаками
единую гистологическую классификацию. Всеобъем­ Инвазивный дольковый рак
лю щ ей классиф икации опухолей пока не сущ еству­ Тубулярный рак
ет, поскольку создатели ее наталкиваются на ряд спор­ Инвазивный криброзный рак
ных и нерешенных проблем первостепенной важнос­ Медуллярный рак
ти. Главнейшая проблема — гистогенез опухолей, так Слизснродупирующий рак
как еще нет ясности в отношении происхождения це­ Слизистый рак
лого ряда клеток и тканевых структур (А РиО -система, Цистаденокарцинома
гломусные клетки, перициты и др.). По мере накопле­ и рак со столбчатыми мукопитами
ния научных данных классификации пересматривают­ Перстневидно-клеточный рак
ся, усовершенствуются. Нейроэндокринные опухоли
Солидный нейроэндокринный рак
Изданная ВОЗ в 1959 г. Всеобщая номенклатура опу­
Атипичный карциноид
холей человека основывалась на данных локализации
М елко-/овсяноклеточный рак
опухоли и ее гистологии с учетом клинического тече­
Нейроэндокринный крупноклеточный рак
ния заболевания. Затем была создана в качестве при­
Инвазивный папиллярный рак
ложения к Международной классификации болезней
Инвазивный микропапиллярный рак
(М К Б)-9 расширенная номенклатура опухолей, полу­
Апокриновый рак
чившая дальнейшую детализацию и ставшая исходной
Мстапластический рак
для создания органных классификаций опухолей спе­
Истинный эпителиальный метапластический рак
циальными комиссиями ВОЗ.
Плоскоклеточный рак
Классификации опухолеподобных процессов и опухо­ Адснокарцинома с веретеноклеточной метаплазией
лей молочной железы пересматривались неоднократно. Аденосквамозный рак
Эти пересмотры проводил М еждународный справоч­ М укоэпидермоидный рак
ный центр, работающий под эгидой ВОЗ. Первое изда­ Смешанный эпителиально-мезенхимальный
ние ВОЗ Классификации РМ Ж вышло в 1968 г., вто­ метапластический рак
рое — в 1981 г. [5, 6]. Рак, богатый липидами
В январе и марте 2002 г. в Лионе (Ф ранция) состоялись Секреторный рак
две конф еренции Рабочей группы ВОЗ. Результатом Онкоцитарный рак
этой работы явилась изданная в 2003 г. новая Класси­ Аденоидно-кистозный рак
фикация РМЖ и женских половых органов как отраже­ Рак из ацинарных клеток
ние попыток систематизации знаний и подходов изуче­ Светлоклеточный рак, богатый гликогеном
ния опухолей молочной железы на современном этапе с Сальный (sebaceous) рак
учетом гистологического строения, результатов иммуно- Воспалительный рак
гистохимического и генетического исследований [1]. Дольковая неоплазия
Дольковый рак in situ
Новая классификация отличается от предыдущей тем, Внутрипротоковые пролиферативные изменения
что включает не только вопросы гистологического стро­ Простая протоковая гиперплазия
ения опухоли, но и эпидемиологии, этиологии, клиники Протоковая гиперплазия
и прогноза заболевания. Кроме эпителиальных и мезен­ со слабо выраженной атипией
химальных опухолей, в повой классификации выделяют Атипичная протоковая гиперплазия
группу миоэпителиальных, фиброэпителиальных опухо­ Протоковый рак in situ
лей. В отдельную группу выделены опухоли соска и зло­ М икроинвазивный рак
качественные лимфомы. Лимфомы в свою очередь имеют Внутрипротоковые папиллярные неоплазии
подварианты: диффузная крупноклсточная В-лимфома, Центральная папиллома
лимфома Беркитта, экстранодальная лимфома из клеток Периферическая папиллома
маргинальной зоны, фолликулярная лимфома. Атипичная папиллома
Предопухолевые поражения и опухоли грудной железы Внутрипротоковый папиллярный рак
у мужчин рассматривают отдельно. Внутрикистозный папиллярный рак

Классификация РМЖ ВОЗ, Лион, 2003 г. Доброкачественные эпителиальные пролиферации


Адепоз и его варианты
Эпителиальные опухоли Склерозирующий аденоз
Инвазивный протоковый рак Апокриновый аденоз
Рак смешанного типа Аденоз с формированием крупных протоков
Плеоморфпый рак М елкожелезистый аденоз
Рак с гигантскими клетками типа остеокластов Аяеномиоэпителиальный аденоз
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 11

Радиальный рубсц/сложные Остеосаркома


склеротические изменения Лейомиома
Аденомы Л ейом иосарком а
Тубулярная аденома
Фиброэпителиальные опухоли
Лактирующая аденома
Фиброаденома
Аденома с апокринизацией
Филоидная опухоль:
Плеоморфная аденома
Протоковая аденома —доброкачественная
— пограничная
Миоэпителиальные поражения —злокачественная
М иоэпителиоз Перидуктальная етромальная саркома
Аденомиоэпителиальный аденоз низкой степени злокачественности
Аденомиоэпителиома
Злокачественная миоэпителиома Гамартома молочной железы

Мезенхимальные опухоли Опухоли соска молочной железы


Гемангиом а Аденома соска
Ангиоматоз Сирингоматозная аденома
Г ем ангиоперицитом а
Болезнь Педжета соска
Псевдоангиоматозная етромальная гиперплазия
М иофибробластома Злокачественная лимфома
Агрессивный фиброматоз Диффузная крупноклеточная, В-ютеточная лимфома
Воспалительная миофибробластическая опухоль Лимфома Беркитта
Липома Экстранодальная В-клеточная лимфома из марги­
А нгиолипом а нальной зоны (по типу MALT-лимфомы)
Гранулезоклеточная опухоль Фолликулярная лимфома
Нейрофиброма
Метастатические опухоли
Ш ваннома
Ангиосаркома Опухоли молочной железы у мужчин
Липосаркома Гинекомастия
Рабдомиосаркома Рак (инвазивный, in situ)
Глава 5. ПРЕДОПУХОЛЕВАЯ ПАТОЛОГИЯ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Дольковая(лобулярная)неоплазия молочной ную цитоплазму. Некрозы, митозы и кальцинаты ред­
железы ки. Иногда отмечают очаги пролиферации и полимор­
физма клеток, появляются скопления крупных клеток,
Наиболее сложным в патологической анатом ии являет­
но эти признаки представлены незначительно. В еди­
ся вопрос дифференциальной диагностики гиперплас-
ничных дольках могут быть признаки апокриновой н е­
тических процессов, которые возникают па фоне гор­
оплазии (фото 3).
мональной стимуляции, прежде всего гиперэстрогении,
и начальных форм РМЖ. Умеренная дольковая неоплазия (вторая степень нео­
плазии) характеризуется нарастанием п оли м орф из­
Дольковая неоплазия наиболее часто развивается у жен­
ма эпителия долек, появлением большего количества
щ ин в предменопаузальны й период (в возрасте 45—
47 лет) и составляет 1—3,8% всех эпителиальных пато­ крупных клеток с неправильной формой ядра и обиль­
логических процессов молочной железы. В 0,5—4% ма­ ной цитоплазмой, отмечают единичные митозы и от­
териала биопсий, взятых по поводу доброкачественных дельные перстневидные клетки. М иоэпителиальные
заболеваний молочной железы, выявляют дольковую не- клетки чаще располагаются вдоль базальной мембра­
оплазию разной степени дифференцировки. В 85% слу­ ны, но могут вытесняться из обычного места располо­
чаев дольковая неоплазия возникает мультицентрично жения и примешиваться к эпителиальному пролифе-
и в 30—67% — билатерально [1]. рату. Базальная мембрана сохранна на всем протяже­
нии (фото 4, 5).
Для лобулярной неоплазиихарактерна пролиферация мел­
кого эпителия, расположенного в просвете долек, со сла­ Тяжелая дольковая неоплазия (третья степень неопла­
бым межклеточным соединением, с педжетоидной ре­ зии) представлена в основном полиморфными клетка­
акцией или без нее. Происходит дольковая неоплазия из ми, заполняю щ ими почти полностью просвет долек,
эпителия концевой (терминальной) протоково-долько- чаще, чем в предыдущей стадии, выявляют митозы, в том
вой единицы молочной железы. Выраженность атипии, числе атипические митозы, очаги некроза (фото 6). Д ан­
степеньпролиферации, количество атипических митозов ную дольковую неоплазию трудно дифференцировать
зависят от степени дифференцировки неоплазии. Выделя­ от рака in situ. Основное отличие тяжелой дольковой не­
ют два типа клеток дольковой неоплазии: тип А и тип В. оплазии и рака in situ в том, что последний представлен
Тип А состоит из мономорфных эпителиальных клеток, малигнизированным эпителием, по клеточному соста­
тип В — из крупных полиморфных клеток с выраженны­ ву не отличается от долькового рака и характеризуется
ми признаками атипии. Хотя клетки крупные, они гораз­ сохранной базальной мембраной.
до мельче эпителия протоков.
Для описания атипической дольковой неоплазии час­
Может быть смешанный тип, представленный сочета­ то используют термин «дольковый рак in situ». Все эти
нием в разной пропорции клеток типа А и В. процессы имеют один морфологический код в Между­
Термины «атипическая дольковая неоплазия» и «рак народном классификаторе онкологических заболева­
in situ» используют, чтобы подчеркнуть их важное про­ ний — 8520/2.
гностическое значение и для указания степени атипии Рак in situ часто ассоциирован с микроинвазивным ра­
клеток в очаге поражения. Однако известны публика­ ком в окружающих участках, поэтому его исследование
ции, свидетельствующие об отсутствии разницы кли­ требует особой ответственности и внимания при уста­
нического течения атипической дольковой неоплазии новлении диагноза. Необходимо изучить большое ко­
и рака in situ, а также разницы в прогнозе дальнейшего личество срезов и края резекции. В сложных случаях
развития на их фоне инвазивного рака [123, 124]. для исключения инвазивного рака необходимо иссле­
Согласно Классификации РМ Ж ВОЗ (2003) рекомен­ довать базальную мембрану для выявления ее целост­
дуется пользоваться термином «дольковая неоплазия», ности и доказать отсутствие нарушения миоэпители-
подразделяя ее на три степени и термин «дольковый ального слоя и базальной мембраны.
рак in situ» [ 1]. Важным условием диагностики дольковой неоплазии
Деление на степени дифференцировки дольковой нео­ является отсутствие инвазии опухолевыми клетками ба­
плазии происходит в зависимости от выраженности кле­ зальной мембраны. Для исключения инвазии применя­
точного полиморфизма, наличия некрозов, признаков ют антитела, выявляющие коллаген IV типа и гладко­
атипии и количества митозов. мышечный актин.
Легкая степень дольковой неоплазии (первая степень Рецепторы эстрогена по данны м больш инства авто­
неоплазии) характеризуется сохранением альвеоляр­ ров и наш им наблю дениям выявляют в 60—90% слу­
ной архитектоники, пролиферацией в одной или н е­ чаев долькового рака in situ, а рецепторы прогестеро­
скольких дольках мелких мономорфных эпителиаль­ на редко. В низкоди ф ф ерен ци рован ном дольковом
ных клеток, слабо сцепленных между собой (клетки раке in situ может быть определена экспрессия H E R 2/
типа А). Как правило, клетки в очаге пролиферации пей и белка р53, однако это нетипично для данной п а­
имеют округлое, нечетко отграниченное ядро и скуд­ тологии [9, 10].
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 13

Фото 3. Легкая степень дольковой неоплазии. Общее строение доль­ Фото 6. Тяжелая степень дольковой неоплазии. Дольки расширены,
ки сохранено, однако количество долек значительно увеличено, отме­ просвет полностью заполнен эпителиальными клетками. Гематокси-
чается выработка секрета, эпителий мелкий мономорфный. Гематок- лин-эозин, х 100
силин-эозин, х 100

Фото 4. Умеренная степень дольковой неоплазии. Отмечается про­ Фото 7 . Дольковый рак in situ. Атипичные клетки заполняют просвет
лиферация и формирование многорядного эпителия, очаги секреции. долек. Гематоксилин-эозин, х 100
Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 5. Умеренная степень дольковой неоплазии. Эпителий полиморф­ Ф ото 8. Дольковый рак in situ. Видны микроочаги некроза в опухоле­
ный, формирует сосочки, миоэпителиальные клетки местами вытес­ вом инфильтрате. Гематоксилин-эозин, х 100
няют эпителиальные. Гематоксилин-эозин, х4 0 0
14 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

Типичным для дольковой неоплазии тяжелой степени ковые пролиферации с различной частотой переходят
и рака in situ является отсутствие экспрессии цитокера­ в рак in situ и инвазивный рак. Так, риск развития и н ­
тина С К 5/7 и E-cadherin. вазивного РМЖ из простой протоковой гиперплазия со­
ставляет 1,5%, из атипической протоковой гиперплазии
Но ц и т о к е р а т и н в ы с о к о й м о л е к у л я р н о й м ассы
4—5% и рака in situ 8—10% [1].
(HMW С К 34В Е 12) присутствует в цитоплазме клеток
долькового рака in situ. Это является важным диф ф е­ Термин «интраэпителиальная неоплазия» широко ис­
ренциальным признаком для диагностики протоково­ пользуют для описания патологии не только молочной
го и долькового рака. железы, но и предстательной железы, ш ейки матки.
Через довольно длительный промежуток времени у неко­ При этом независимо от органа поражения очень трудно
торых женщин на фоне рака in situ возникают инвазив­ провести грань между атипической ги перплазией и раком
ные форм ы рака, но следует отметить, что дольковый рак in situ. Для этого используют особенности морфологичес­
in situ не обязательно является предраком инфильтратив- кого строения, подсчет количества митозов, наличие не­
ныхформ [1, 15J. крозов, но в основном признаки цитологической и ткане­
вой атипии [1, 5, 14, 17J.
Внутрипротоковые пролиферативные поражения
Простая (обычная) протоковая гиперплазия часто возни­
К ним относят простую протоковую гиперплазию, гипер­
кает на фоне мастопатии и выглядит как пролиферация
плазию со слабо выраженной пролиферацией эпителия,
эпителия с признаками некоторого полиморфизма внут­
атипическую протоковую гиперплазию и протоковый
ри протоков. Протоки располагаются неравномерно,
рак in situ (трех степеней дифференцировки).
их размеры разные. Характерно изменение нормальной
Существуют два классификационных подхода к оценке структуры протоков, формирование расширенных, не­
эпителиальных пролиферативных поражений протоков. правильной формы протоков вокруг долек нормального
Касательно молочной железы одновременно использу­ строения. Протоки ветвятся в виде ручейков от центра
ют две классификационные схемы. участка гиперплазии к периферии. Клеточные пролифе-
Традиционная терминоло­ раты могут формировать солидные участки, криброз-
Терминология DIN
гия (классификация ВОЗ) ные структуры, мостики [1,21].
Простая протоковая гипер­ Простая протоковая гиперплазия
плазия Клеточный состав пролифератов полиморфный. П ри­
Слабо выраженная протоко­ Протоковая интраэпителиальная неоплазия
чем необходимо отметить, что полиморфизм клеток не­
вая атипия G ra d e lA
Атипическая протоковая Протоковая интраэпителиальная неоплазия опухолевый. Эпителий протоков, несмотря на различ­
гиперплазия G ra d e lB ный размер ядер и разную выраженность цитоплазмы,
Протоковый рак in situ G radel Протоковая интраэпителиальная неоплазия
имеет зрелый вид. Полиморфизм клеток формируется за
G radel С
Протоковый рак in situ Grade2 Протоковая интраэпителиальная неоплазия счет наличия эпителия, находящегося в функционально
Grade2 различном состоянии. В одном протоке могут отмечать
Протоковый рак in situ Grade3 Протоковая интраэпителиальная неоплазия
Grade3
клетки с выраженными признаками секреции (часто эти
клетки находятся в центре протока), а также с призна­
Левый столбик отражает взгляды большинства экспер­ ками пролиферации (чаще возле базальной мембраны).
тов ВОЗ, терминологию, представленную справа, и с­ Эпителиальные клетки могут формировать 2—4 слоя.
пользуют преимущественно в Северной Америке. Следует отметить, что общее строение протоков сохра­
Нам кажется, что классификация ВОЗ более отражает нено, имеется четкая базальная мембрана, слой мио-
сущность опухолевой трансформации, кроме того эта эпителиальных клеток. Возможны очаги апокриновой
схема более воспроизводима и более наглядна для вос­ метаплазии. Наличие такого разнообразия типов кле­
приятия в реальных практических условиях. ток является характерным для этого вида гиперплазии.
Не исключается наличие микрокальцинатов и некрозов.
Традиционно внутрипротоковую пролиферацию раз­ В случаях отсутствия истинной атипии клеток эти при­
деляют на простую протоковую гиперплазию, атипи­ знаки не должны склонить патолога в сторону диагно­
ческую протоковую гиперплазию и рак in situ. Одна­ за «атипическая гиперплазия» или «рак in situ». Следует
ко сложилось так, что группа рак in situ оказалась гете­ отметить, что некрозы и микрокальцинаты часто ими­
рогенной, в нее вошли процессы, имеющие различное тируют рак in situ. Решающее значение в установлении
клиническое проявление, различную гистологическую диагноза имеют цитологические признаки истинной
структуру, различные биологические маркеры и гене­ атипии (фото 10).
тические аномалии.
Критерии простой протоковой
П опуляционный маммологический скрининг требует гиперплазии
выделения патологических состояний, имеющих чрез­
вычайно высокий риск развития инвазивного рака мо­ Цитологические. Вариабельность форм ядер с гипер-
лочной железы. Результаты дальнейших клинических хромными округлыми и овальными ядрышками, асси-
исследований показали, что различные внутрипрото­ метричными нуклеолами.
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 15

Фото 9. Простая протоковая гиперплазия. Некоторые протоки рас­ Ф ото 12. Протоковая неоплазия со слабо выраженной атипией.
ширены в виде кист, в отдельных протоках видны признаки апокри­ Гематоксилин-эозин, х 200
новой секреции, однако общее строение протоков сохранено. Гема-
токсилин-эозин, х 100

Ф ото 10. Простая протоковая гиперплазия. Участок апокриновой ме­ Ф ото 13. Протоковая неоплазия со слабо выраженной атипией. Э пи­
таплазии. Гематоксилин-эозин, х 100 телий протоков формируют микропапиллярные структуры и сосочки.
Гематоксилин-эозин, х 200

Ф ото 11. Протоковая неоплазия со слабо выраженной атипией. Ге­ Ф ото 14. Атипическая протоковая гиперплазия. Эпителий прото­
матоксилин-эозин, х 100 ков полиморфный с гиперхромными ядрами. Гематоксилин-эозин,
х 200
16 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

Гистологические. Эпителиальные клетки имеют тенден­ Атипическая протоковая гиперплазия


цию к беспорядочному расположению в протоках, отме­
чается вариабельность расстояния между ядрами, ори­ Это заболевание характеризуется более выраженной
пролиферацией эпителия, усилением признаков кле­
ентация клеток нарушена, их цитоплазма нечетко очер­
точного полиморфизма и появлением атипии разной
чена, часто выявляют секрецию.
степени выраженности. Заболевание характеризуется
И нтерцеллюлярные расстояния отличаются по размеру умеренным риском развития инвазивного рака молоч­
и форме, часто отмечают щелеподобные структуры. ной железы.
Иммуногистохимическое исследование подтверждает В протоках отмечают равномерное распределение мо­
мозаичность различных паттернов клеток. Часть клеток номорфных клеток с округлым ядром. Эпителиальные
экспрессирует цитокератин высокой молекулярной мас­ клетки формируют папиллярные структуры, солидные
сы (С К Н М W), таких как СК 5/10/14. Отмечается высо­ группы, пучки, аркады, криброзные структуры внутри
кая экспрессия E-cadherin. Количество клеток, имею­ протоков. Морфологическая картина соответствует про­
щих рецептор эстрогена, выше, чем в нормальной ткани токовой интраэпителиальной неоплазии Gradel В, мес­
молочной железы. Cyclin D1 выявлен в 11—19% случаев тами протоки похожи на рак in situ G 1. Для атипической
простой протоковой гиперплазии [1J. протоковой гиперплазии обязательны участки простой
Риск развития инвазивного рака из простой протоко­ протоковой гиперплазии. Для исключения рака in situ об­
вой гиперплазии составляет 2,6% за период наблюде­ щим требованием является взятие на исследование тка­
ния около 14 лет. Следует отметить, что такой процент ни через каждый 1 мм и исследование серийных срезов
инвазивного рака на фоне атипической протоковой ги­ гистологического блока.
перплазии формируется за 8,3 года [61 ]. В другом иссле­ М икрокальцинаты могут отсутствовать, быть представ­
довании указывается, что в 4% случаев простая прото­ ленными фокально или на большом протяжении. Это не
ковая гиперплазия транформировалась в инвазивный является ведущим фактором для установления диагно­
РМ Ж за 15 лет наблюдения [62]. Однако риск развития за (фото 15-19).
рака на фоне этой гиперплазии значительно ниже, чем
при других вариантах гиперплазий. Рецепторы эстрогена и прогестерона выявляют в боль­
шом количестве клеток, белок ERBB2 экспрессируется
Обычная протоковая гиперплазия является одним из крайне редко, экспрессия этого белка более характерна
морфологических проявлений гормональных измене­ для рака in situ. Белок р53 не выявляют как в атипичес­
ний в организме женщины. кой протоковой гиперплазии, так и раке in situ. Однако
М орф офункциональны е изменения, возникаю щ ие в экспрессия Cyclin D1 выявлена в 27—57% случаев ати­
различные периоды менструального цикла и беремен­ пической протоковой гиперплазии. Около 90% случаев
ности, могут симулировать обычную протоковую ги­ атипической протоковой гиперплазии не имеют экспрессии
перплазию, поэтому патологоанатом должен иметь и н ­ цитокератина высокого молекулярного веса (СК HMW),
формацию о состоянии женщ ины, ее возрасте, наличии таких как СК 5/10/14, поэтому их можно использовать
эндокринных и гинекологических заболеваний. Обяза­ для дифференциальной диагностики с простой протоко­
тельно следует выдерживать сроки взятия биопсии или вой гиперплазией [1].
проведения операции в соответствии с менструальным Атипическая протоковая гиперплазия имеет доволь­
циклом. но высокий риск развития инвазивного РМЖ. По дан­
ным различных авторов инвазивный рак развивается в
Протоковая неоплазия со слабо выраженной
3,7—22% случаев атипической протоковой гиперпла­
атипией
зии [66, 67].
В данном варианте протоковой неоплазии по сравне­
Важнейшим отличительным признаком любой формы
нию с предыдущим более выражена пролиферация эпи­
протоковой интраэпителиальной неоплазии является на­
телия, клетки формируют в протоке от 1 до 3 -5 рядов,
личие непрерывной базальной мембраны и слоя миоэпи-
более существенно проявление атипии клеток. Папил­
телиальных клеток. В зависи мости от степени протоковой
лярные, криброзные, солидные пролифераты отсутс­
интраэпителиальной неоплазии количество эпителиаль­
твуют. Часто отмечают секрецию эпителия (цитоплаз­
ных клеток отличается.
ма клеток становится обильной светлой пенистой, ядро
расположено ассиметрично, ближе к базальному краю) Наиболее важная и сложная задача патологоанатома —
и секрет в просвете протоков (фото 12—14). Возможны не пропустить инвазию опухолевыми клетками базаль­
микрокальцинаты. Морфологическая картина при этой ной мембраны. Эта задача может быть выполнена толь­
патологии соответствует протоковой интраэпителиаль- ко в результате кропотливого исследования больш о­
ной неоплазии G radel А. го количества срезов, отбора наиболее подозрительных
на малигнизацию участков и проведения дополнитель­
Риск развития инвазивного рака на фоне простой про­
ных методов окраски базальной мембраны и миоэпите-
токовой атипии выше, чем на фоне простой протоко­
лиальных клеток. Неоценимую помощь в этом оказы-
вой гиперплазии.
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 17

Фото 15. Атипическая протоковая гиперплазия. Некроз и кальцина- Фото 18. Тот же участок. Видны атипичные клетки с гиперхромными
ты в протоках. Гематоксилин-эозин, х 200 ядрами, нет инвазии стромы. Гематоксилин-эозин, х 400

Фото 16. Атипическая протоковая гиперплазия. Эпителий протоков Фото 19. Экспрессия гладкомышечного актина (клон HHF35, произ­
полиморфный с гиперхромны ми ядрами, ф ормирует криброзные водство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система ви­
структуры, слева отмечается очаг некроза, во многих протоках явле­ зуализации EnVision, хромоген DAB. Миоэпителиальные клетки в виде
ния секреции. Гематоксилин-эозин, х 200 непрерывной линии вдоль базальной мембраны, х 200

Фото 17. Атипическая протоковая гиперплазия. Атипичный эпителий Фото 2 0 . Внутрипротоковая папиллома. Гематоксилин-эозин, х 200
в протоках формирует солидные пласты, однако нет инвазии стромы.
Гематоксилин-эозин, х 2 0 0
18 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

вает иммуногистохимический метод исследования. Для Гистологическое строение центральной и периферичес­


маркировки миоэпителиальных клеток мы часто при­ кой внутрипротоковой папилломы одинаковое. Однако,
меняем антитела к гладкомышечному актину, которые учитывая большие размеры центральной папилломы, в
дают четкое окрашивание, и реакция легко воспроизво­ ней можно отметить участки двух видов: протоковый и
дима (фото 19). папиллярный. Папиллярные образования представле­
ны фиброваскулярной ножкой, покрытой двумя слоями
Внутрипротоковая папиллома эпителия. Протоковый компонент имеет строение опи­
Эти образования возможны в любом месте в пределах санных выше протоковых гиперплазий. Опухоли, в кото­
системы протоков от соска до терминальной дольково- рых преобладает протоковый компонент и склероз стро­
протоковой единицы. Бывают доброкачественные вари­ мы, обычно называют «сютерозирующая папиллома».
анты (внутрипротоковая папиллома), атипические (ати­ В центральных внутрипротоковых папилломах могут
пическая папиллома) и злокачественные (внутрипрото- быть представлены участки пролиферации миоэпите-
ковый папиллярный рак) [І]. лия, апокринизация эпителия, плоскоклеточная, хряще­
Среди внутрипротоковых папиллом в зависимости от вая и костная метаплазия, внутрипротоковая пролифера­
локализации выделяют центральные и периферичес­ ция эпителия, воспалительная инфильтрация. Отсутствие
кие варианты. Центральная внутрипротоковая папил­ клеточной атииии, инвазии стромы позволит диагности­
лома — это одиночное образование, располагающееся, ровать центральную внутри протоковую папиллому. Осо­
как правило, в субареолярной зоне, часто в кистозно­ бенно кропотливой работы требуют папилломы с участка­
расширенном протоке. Периферические внутрипрото­ ми, имитирующими микроинвазию. Большую помощь в
таких случаях оказывает иммуногистохимическое иссле­
ковые папилломы чаще множественные. Большинство
дование компонентов базальной мембраны и миоэпите-
исследователей считают, что одиночные внутрипрото­
лия. Чаше для этих целей применяют антитела, выявля­
ковые папилломы не имеют тенденции к малигнизации.
ющие коллаген IV типа и гладкомышечный актин.
Множественные папилломы, особенно в периферичес­
ких отделах дольково-протоковой системы, склонны к Периферическая внутрипротоковая
озлокачествлснию . Больш ие затруднения возникаю т папиллома
при диагностике центральных внутрипротоковых п а­
пиллом, так как они могут клинически сопровождаться В отличие от центральной внутрипротоковой папилло­
кровянистыми выделениями из соска [5]. мы, эта опухоль развивается у женщ ин более молодого
возраста. Клиническое течение чаще протекает скры­
Диагностика папиллом включает обязательно маммо­ то. Большие размеры папиллом могут пальпироваться.
графию, ультразвуковое исследование (УЗИ), а также М аммография выявляет чаше множественные узловые
цитологическое исследование выделений из соска. образования с четкими контурами, возможны м икро­
Внутрипротоковая папиллома — округлое образова­ кальцинаты.
ние с четкой границей размером 3—4 см, но возмож­ Характерный мультицентричны й рост периф еричес­
ны процессы, занимающ ие несколько сантиметров в кой внутрипротоковой папилломы может быть на фоне
диаметре. Внутрипротоковая папиллома представле­ внутрипротоковой гиперплазии, карциномы in situ или
на сосочковыми разрастаниями, состоящими из ф иб­ инвазивного рака.
роваскулярной нож ки, покры той эпителием и мио-
эпителием (фото 20). Часто отмечают апокринизацию Термин «микропапиллома» применяют к малым формам
эпителия [5]. периферической внутрипротоковой папилломы. Часто
микропапилломы выявляют в больших фокусах адено-
Т ермин «папилломатоз» молочной железы эксперты за молочной железы.
ВОЗ рекомендуют избегать и использовать термин «мно­
жественные внутрипротоковые папилломы». Атипическая внутрипротоковая папиллома

Все внутрипротоковые папилломы имеют общий мор­ Эта форма внутрипротоковой папилломы выделена из-за
фологический код в Международном классификаторе ее важного прогностического значения, поскольку имен­
онкологических заболеваний — 8503/0. но на фоне атипической внутрипротоковой папилломы
чаще возникают инвазивные карциномы.
Центральная внутрипротоковая папиллома
В отличие от описанных выше папиллом, атипическая
Составляет 10% всех доброкачественных пораж ений внутрипротоковая папиллома характеризуется ядер-
молочной железы. Чаще выявляют у женщин среднего ной атипией, часто многорядностью эпителия, наличи­
возраста (40—50 лет). Пальпаторные поражения — это ем солидных участков с некрозами, могут быть неболь­
округлые образования с четко ограниченными конту­ шие участки высокодифференцированной карциномы
рами, имеется связь с расш иренным крупным прото­ in situ. Если участки рака в папилломе значительные
ком. П ункционная биопсия позволяет получить сероз­ (до 90% площади), то к этой опухоли применим термин
ное содержимое. Размер, как правило, большой, от 3— «внутрипротоковый папиллярный рак». Характерной
4 мм до нескольких сантиметров. особенностью этого рака является отсутствие инвазии
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 19

опухолевых клеток через базальную мембрану в окру­ Внутрипротоковый папиллярный рак лиш ен (почти на
жающую строму. Кроме исследования большого коли­ всем протяжении) миоэпителиального клеточного слоя
чества срезов опухоли, исключить очаги инвазии помо­ и характеризуется пролиферацией атипичного эпителия
гает имуногистохимическое исследование с антителами (фото 24). Часто бывает мультицентричный рост.
к коллагену IV типа и гладкомышечному актину, а так­ Эта опухоль имеет свой морфологический код в М еж­
же отсутствие лимфогистиоцитарной инфильтрации в дународном классификаторе онкологических заболева­
строме вокруг папилломы. ний — 8503/2.

Фото 2 1 . Внутрипротоковая папиллома. Видны отдельные сосочки с Фото 2 3 . Атипическая внутрипротоковая папиллома. Сосочки имеют
фиброзной стромой и однорядной эпителиальной выстилкой. Гема­ грубоволокнистую соединительнотканную основу, миоэпителиапьный
токсилин-эозин, х 200 компонент и один или несколько слоев эпителиальных клеток с гипер­
хромными ядрами. Гематоксилин-эозин, х 200

Ф ото 2 2 . Периферическая внутрипротоковая папиллома. Гемато­ Фото 2 4 . Внутрипротоковый папиллярный рак. Часть сосочков не име­
ксилин-эозин, х 200 ет соединительной ткани в своей основе и состоит из атипичных эпи­
телиальных клеток. Гематоксилин-эозин, х400
Глава 6. НЕИНВАЗИВНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Внутрипротоковый рак (протоковый рак in situ) Внутрипротоковый рак умеренной степени
дифференцировки (interm ediate grade ductal
По сути это внутрипротоковая карцинома, которая рас­
carcinoma in situ G2)
сматривается как предвестник инвазивной карцино­
мы. Это не значит, что каждый инвазивный РМЖ про­ Рак in situ G2 состоит из мелких полиморфных клеток,
ходит стадию рака in situ, однако риск развития инва­ растущих внутри протоков молочной железы в виде п а­
зивных форм на фоне рака in situ высокий. Проведение пиллярных, криброзных, солидных структур. В отли­
оперативной и /и ли лучевой терапии позволяет выле­ чие от предыдущего варианта, для рака in situ G2 более
чить пациентов. Это та форма рака, которую желатель­ характерны солидные структуры, структуры типа «ко­
но активно выявлять при маммографических иссле­ медо», как при угревидном раке (фото 26). Ядра поли­
дованиях. Улучшение качества скрининга во многих морфны, гиперхромные с грубодисперсньтм хромати­
европейских странах привело к тому, что ежегодный ном, чаще отмечают фигуры митоза. Возможны очаги
прирост рака in situ с 1973 по 1983 г. составлял 3,9% , а с некроза, микрокальцинаты, однако эти признаки не­
1983 по 1992 г. — 17,5%. Показатель этого заболевания обязательны. Очаги карциномы небольшие, как и при
в 1973 г. составил 2,4 на 100 тыс. женского населения, а раке in situ G 1.
в 1992 г. — 15,8 [1]. Рак in situ часто представлен в виде
отдельных очагов поражения, разделенных прослойка­ Внутрипротоковый рак низкой степени
ми ткани молочной железы. В зависимости от ядсрной дифференцировки (high grade ductal carcinoma
атипии, полиморфизма клеток, количества атипических in situ G3)
митозов, наличия очагов некроза в протоках, кальцина-
Рак in situ G3, в отличие от предыдущих вариантов диф ­
тов и их количества рак in situ разделяют на три степени
ференцировки, имеет более крупные очаги поражения,
дифференцировки. Поэтому в патологоанатомическом
часто до 5 мм, но помимо крупных очагов возможны
заключении должна быть характеристика опухоли по ни­
единичные мелкие, иногда менсс 1 мм. Структура ком­
жеприведенным параметрам [61].
поновки клеток в протоке такая же, то есть наличие п а­
Патологоанатомическое описание внутрипротоковой кар­ пиллярных, криброзных и солидных форм роста с пре­
циномы: обладанием солидных структур.
• тканевая архитектоника (количество и размеры м ик­ В раке in situ G3 клетки более полиморфны, отмеча­
роочагов карциномы и фон, на котором произошло ют много полигональных клеток разного размера. П ре­
развитие); обладают клетки большого размера, особенно в оча­
• выраженность атипии ядер; гах пролиферации. Ядра гиперхромные, атипичные,
много фигур митоза. Часто отмечают некрозы и мик­
• наличие некрозов;
рокальцинаты, которые могут быть расположены ф о­
• узловое или диффузное поражение (размеры и коли­ кально или диффузно в просвете протоков. Цитологи­
чество узлов); ческая характеристика опухолевых клеток рака in situ G3
близка к характеристике клеток инвазивной карцино­
• расстояние очагов карциномы от края резекции;
мы (фото 27—28а).
• наличие микрокальцинатов (их расположение непо­
Основным для верификации рака in situ любой степени
средственно в очаге карциномы или за пределами).
дифференцировки является достоверное определение
Внутрипротоковый рак высокой степени отсутствия микроинвазии опухоли в строму. Для этого
дифференцировки или низкой степени необходимо исследовать большое количество срезов и
злокачественности (low grade ductal carcinoma использовать иммуногистохимический метод для окрас­
in situ G 1) ки базальной мембраны и миоэлителиальных кле ток.
Рак in situ G1 состоит из мелких мономорфных клеток, Необходимо обратить внимание на изменение структу­
растущих в виде папиллярных, криброзных, солидных ры стромы, которая реагирует на инвазию опухоли и лим-
структур внутри протоков молочной железы. Ядра по­ фоплазмоцитарную инфильтрацию вокруг очагов инва­
лиморфны, некоторые гиперхромные с четкими нук- зии опухоли.
леолами, фигуры митоза редки. Пролифераты могут' от­
Следует отметить, что морфологический код в Между­
мечать в одном или нескольких протоках. Между ними
народном классификаторе онкологических заболеваний
прослойки ткани молочной железы или чаще протоко­
для рака in situ всех степеней дифференцировки одина­
вой неоплазии разной степени дифференцировки. Оча­
ков — 8500/2.
ги поражения, как правило, небольшие, максимум до
2 мм в диаметре. М икрокальцинаты, наличие десква- Особыми вариантами рака in situ являются верстенокле-
мированных клеток внутри протоков, некрозы и струк­ точный, апокриновый, перстневидный, нейроэндок­
туры типа «комедо» для этой стадии дифференцировки ринный, плоскоклеточный и светлоклеточный. Эти ва­
нехарактерны. Наиболее часто отмечают микропапил- рианты отражены в классификации ВОЗ (2003), однако
лярные и криброзные структуры (фото 25). выявляются очень редко.
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 21

Ф ото 25. Рак in situ G1. Опухолевые клетки формируют криброзные Фото 2 8 . Рак in situ G3. Опухолевые клетки крупные, заполняют про­
внутрипротоковые структуры. Гематоксилин-эозин, х200 свет протоков полностью, формируя солидные структуры. Гематокси­
лин-эозин, х 200

Фото 2 6 . Рак/л s/fuG 2. Вучастке рака отмечают десквамацию эпите­ Фото 2 8 а . Протоковый рак in situ. Миоэпителиальный слой сохра­
лия, формирование структуры типа «комедо». В ткани, окружающей нен в виде непрерывного слоя (коричневая линия на фото). Э кспрес­
внутрипротоковый рак, изменения, характерные для дольково-прото- сия гладкомышечного актина (клон HHF35, производство DAKO). Им-
ковой гиперплазии молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 200 муногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision,
хромоген DAB. Миоэпителиальные клетки в виде непрерывной линии
вдоль базальной мембраны, часть этих клеток вошли в сосочковую
структуру внутри протока, х 200

Фото 27. Рак in situ G3. В поле зрения несколько протоков с раком
in situ, в одном из них — микрокальцинаты, в верхнем протоке — очаг
некроза. Гематоксилин-эозин, х 100
22 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

Пролиферативную активность в настоящее время час­ среднем 2 см. Прежде всего опухоль представлена ки с­
то исследуют с помощью антитела Ki 67. В раке in situ той и папиллярны м раком в виде небольшого участка
G3 со структурами «комедо» индекс пролиферации со­ в кисте или замещающим почти всю полость кисты.
ставляет 13%, в раке in situ G1 в среднем 4,5%, а в мик- М орфологическое строение характерно для внутри-
ропапиллярном раке высокой степени дифференциров­ папиллярного рака, то есть представлено фибровас­
ки часто может быть нулевым [22—24, 30, 331. кулярными лучиками, лиш енными миоэпителиальной
выстилки и покрытыми неоплазированны м эпители­
Д ля диф ф еренциальной диагностики протоковой и ем, соответствующим дифф еренцировке 0 1 . Атипич­
дольковой неоплазии применяю т иммуногистохими- ный эпителий формирует солидные, криброзные, п а­
ческое исследование. E-cadherin всегда экспрессиру­ пиллярны е структуры. М иоэпителиальная выстилка
ется в протоковых неоплазиях, a cytokeratinl/5/10/14 сохранена только в стейке кисты неопухолевого стро­
(cion CK34BetaE12) в большинстве случаев дает негатив­ ения. Возможна продукция муцина (фото 29). Бывают
ную реакцию (92%). В лобулярной неоплазии все наобо­ участки метаплазии, участки клеток нейроэндокрин­
рот. Нет экспрессии E-cadherin, a cytokeratinl/5/10/14 ной дифф еренцировки [1].
(cion CK34BetaE 12) выявляют почти всегда [31].
Характерной особенностью является отсутствие инва­
Внутрикистозный папиллярный рак зии опухоли в окружающую строму (фото 30).

Выявляют чаще у женщ ин пожилого возраста (в сред­ Морфологический код в Международном классифика­
нем 65 лет), составляет 2% всех случаев РМЖ. Разме­ торе онкологических заболеваний папиллярного рака
ры опухоли могут быть большие — от 0,4 до 10 см, в внутри кисты — 8504/2.

Фото 29. Участок внутрикистозного папиллярного рака о выраженны­ Фото 3 0 . Участок стенки кисты внутрикистозного папиллярного рака.
ми признаками секреции. Гематоксилин-эозин, х 100 Эпителиальная выстилка кисты малигнизирована и представлена
микрососочковыми структурами. Нет признаков опухолевой инвазии
в фиброзную капсулу кисты. Гематоксилин-эозин, х 100
Глава 7. МИКРОИНВАЗИВНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Термин «м икроинвазивный рак» молочной железы яв­ роинвазивного рака может быть как протоковая, так и
ляется синонимом старого термина «инфильтрирующий лобулярная неоплазия (фото 31, 31а) [1].
рак с преобладанием внутри протокового компонента».
Найти фокусы инвазии помогает детальное исследова­
Выявляют в 1% всех случаев рака. Желательно в пато­
ние стромы. Как правило, вокруг фокусов инвазии отме­
логоанатомическом заключении описать выраженность чают лимфоплазмоцитарпую инфильтрацию, изменения
инвазии опухоли в строму и площадь инвазивного учас­
стромы, характерные для инвазивного рака, в виде оча­
тка. Для выявления участков инвазии необходимо ис­
гов пролиферации фибробластов или дистрофические
следовать большую площадь опухоли. М икроинвазив-
изменения в виде гиалиноза, эластозав перидуктальном
ным считается тот рак, в котором размеры инвазивных
и пери венозном пространстве (фото 32).
участков составляют не более 1 мм. Таких участков и н ­
вазии может быть два и три. К микроинвазивному отно­ М икроинвазивный РМ Ж не имеет морфологического
сят также те случаи рака, в которых отмечают один фокус кода в Международном классификаторе онкологичес­
инвазии, но не более 2 мм в диаметре. Ф оном для мик- ких заболеваний.

Ф о то 3 1 . Микроинвазивный РМЖ. В центрально-расположенном про­ Фото 3 2 . Низкодифференцированный рак, сформировавшийся на


токовом раке виден участок инвазии и дистрофические изменения в фоне папиллярного рака. Видны участки фиброзной основы сосочков и
окружающей строме (интенсивного розового цвета очаг гиалиноза) и стенка протока. Опухолевые клетки заполнили весь проток, часть кле­
вокруг сосудов. Гематоксилин-эозин, х 100 ток в состоянии некроза. Гематоксилин-эозин, х 400

Фото 3 1 а . Экспрессия гладкомышечного актина клон 1А4, произ­ фото 3 3 . Внешний вид опухоли и метастаза в подмышечной облас­
водство Dako. Иммуногистохимическое окрашивание, система ви­ ти. Первичная опухоль и метастаз в виде узла дольчатого строения,
зуализации EnVision, хромоген DAB. Слой миоэпителиальных клеток белесоватого цвета о четкими границами
представлен в виде фрагментов. В участках отсутствия миоэпителия
отмечается инвазивный рост. Для сравнения: миоэпителий образу­
ет непрерывный слой вокруг нормальных долек и протоков молочной
железы (в нижней части фотографии), х 400
Глава 8. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ИНВАЗИВНОГО РАКА
МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Для РМЖ характерен широкий круг специфических гис­ чинают исследование с опроса и осмотра пациентки.
тологических вариантов, имеющих определенный про­ Ж елательно выяснить причину и время возникнове­
гноз и клиническую характеристику. ния уплотнения, оценить изменение кожи, формы м о­
лочной железы и соска, а также состояние лимфати­
I. Инвазивный (инфильтрирующий)
ческих узлов.
протоковый РМЖ
Маммография является методом периодического иссле­
Этим термином называют группу злокачественных опухо­
дования женщин в возрасте старше 35 лет. Редко целесо­
лей из эпителия протоков, которые разрушают базальную
образна у пациенток молодого возраста, за исключением
мембрану протоков и образуют очаги роста в окружаю­
случаев серьезного подозрения опухоли или очевидных
щей стромс. Часто, кроме инвазии базальной мембраны,
признаков рака. Маммографические проявления инва­
отмечают инвазию стенки лимфатических и кровеносных
зивного протокового РМ Ж различны и включают н а­
сосудов, что создает условия для образования отдаленных
личие хорошо обозначенной границы опухоли, очагов
метастазов. Это наиболее распространенная форма РМЖ.
кальцинатов, нарушение структуры паренхимы. Наибо­
По разным данным инвазивный протоковый рак состав­
лее частым рентгенографическим проявлением РМ Ж
ляет от 40 до 70% всех случаев РМЖ [1,8, 125].
является звездчатая или округлая опухолевая масса без
На сегодня полагают, что все эпителиальные опухо­ кальцинатов (64%). В 20% случаев опухоль проявляет­
ли образуются в эпителии концевой протоково-доль- ся только кальцинатами без прочих видимых измене­
ковой единицы. Понятие о протоково-дольковой еди­ ний паренхимы [158].
нице сформировалось в последние годы на основании
результатов исследования гистогенеза эпителиального Инвазивный протоковый РМ Ж без особенных специ­
компонента молочной железы. Терминальные прото­ фических признаков («not otherwise specified») — наибо­
ки и ацинусы было принято называть «концевой про­ лее часто выявляемый рак молочной железы. Эта группа
токово-дольковой единицей». Каждая из них окружена разнородная и включает опухоли, не имеющие специфи­
рыхлой внутридольковой соединительной тканью, от­ ческих свойств, позволяющих выделить их в отдельную
личающейся от междольковой стромы. группу. Приставка «not otherwise specified» позволяет)
отличить эти типы рака от специфических. В гистоло­
И нвазивный протоковый рак возникает чаще в левой
гическом диагнозе это дополнение не является обяза­
молочной железе (соотношение примерно 1,7:1). В 4 0 -
тельным, достаточно указать термин «инвазивный про­
50% случаев опухоль расположена в верхненаружном
токовый рак».
квадранте молочной железы, реже — в центральном или
верхневнутреннем и очень редко — в нижненаружном Эпидемиологические признаки протокового РМ Ж оди­
или нижневнутреннем квадрантах. наковы для всех гистологических вариантов инвазив­
ного рака в целом. Протоковый вариант инвазивно­
Большинство случаев РМ Ж имеет клиническое прояв­
го РМ Ж поражает преимущественно женщ ин в возрас­
ление и многие женщ ины сами способны прощупать
те старше 40 лет.
опухолевое уплотнение в железе. Однако бывают слу­
чаи бессимптомного РМЖ, поэтому введение скринин­ Известные факторы риска возникновения РМ Ж харак-
га повышает выявление бессимптомного рака. терны и для инвазивного протокового рака. Тем не менее
Не существует надежных клинических признаков, от­ следует отметить, что специфический тубулярный вари­
личающих РМ Ж от доброкачественных процессов. Для ант протокового рака и дольковый рак чаще выявляют
диагностики рака необходимо гистологическое исследо­ на фоне атипической протоковой гиперплазии и доль­
вание опухоли. Цитологический метод помогает выявить ковой неоплазии [1]. Случаи семейных карцином м о­
большинство морфологических вариантов рака, хотя не лочной железы, связанные с мутациями BRCA1, обычно
является абсолютно достоверным для всех вариантов и проявляются возникновением протокового РМ Ж и име­
зависит от качества забора материала. ют некоторые морфологические особенности: типич­
ная картина протокового рака комбинируется с наличи­
Оценивая клинические данные, необходимо помнить, ем участков медуллярного рака, более высоким уровнем
что доброкачественные процессы характерны скорее у митотического индекса, более «агрессивных» краев опу­
женщ ин молодого возраста. Наиболее частым симпто­ холи, чем в случаях спорадического рака. Ассоциация с
мом является уплотнение в грудной железе, которое м о­ мутациями BRCA2 характеризуется более низким уров­
жет сопровождаться или не сопровождаться болью. И з­
нем митозов и слабой тенденцией к формированию ж е­
менения соска (втяжение, деформация или изъязвление)
лезисто-тубулярных структур [204]. Однако морфологи­
отмечают не так часто.
ческие, иммунофенотипические и клинические особен­
В перечень необходимых исследований входят маммо­ ности генетически обусловленного РМ Ж требуют более
графия, УЗИ, морфологическая верификация. Но на­ детального изучения.
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 25

Фото 3 4 . Внешний вид слизистого рака. Опухоль в виде желе серо­ Фото 3 7 . Инвазивный протоковый РМЖ в2 . Солидно-альвеолярный
го цвета с мелкими кровоизлияниями и некрозом в центре, с четки­ тип строения, инвазия жировой ткани, гиалиноз стромы. Гематокси­
ми границами лин-эозин, х 100

Фото 3 5 . Внешний вид опухоли, возникшей на фоне очаговой масто­ Фото 3 8 . Инвазивный протоковый РМЖ в 2 . Скиррозный тип роста
патии. Нет четкой границы между участком мастопатии и рака. Одна­ опухоли: гиалиноз стромы, клетки рака формируют цепочки, мелкие
ко видно, что за счет высокой плотности ткани рак имеет ровную по­ железистые структуры, небольшие солидные скопления. Гематокси­
верхность среза и острый край лин-эозин, х 200

Фото 3 6 . Инвазивный протоковый РМЖ 61. Структуры рака повто­ Фото 3 9 . Инвазивный протоковый рак скиррозного строения. Опу­
ряют строение протоков молочной железы, однако в строме есть от­ холевые клетки ф ормируют цепочки на фоне гиалинизированной
дельные комплексы опухолевых клеток, что подтверждает инвазив­ стромы. х 200
ный тип роста. Отмечается инфильтрация жировой ткани. Гематок­
силин-эозин, х 100
26 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

М акроскопический вид инвазивного рака не имеет В случае плеоморфного рака >50% массы опухоли зани­
специфических признаков, характерных для протоко­ мают крупные полиморфные, веретеновидные клетки,
вого варианта. Как правило, на разрезе опухоль в виде а также гигантские многоядерные клетки или клетки с
узла различной формы и размера (мснсс 10 мм — более дифференцировкой плеоморфной рабдомиосаркомы.
100 мм). Может иметь неправильную, звездчатую фор­ Этот вариант всегда оценивают как низкодифферен­
му или быть четко очерченным узлом (фото 33). В клас­ цированный (G3), характеризуется склонностью к аг­
сических случаях протоковая карцинома плотная при рессивному течению (у 50% пациенток >3 пораженных
пальпации или даже твердая, как хрящ. В случаях воз­ лимфатических узлов к моменту установления диагно­
никновения рака на фоне предопухолевой патологии за). Средний возраст пациенток составляет около 50 лет.
края рака могут быть нечеткими (фото 35). Опухоль дает позитивную реакцию на цитокератины,
антиген эпителиальных мембран (ЕМА), негативную
Характерным признаком опухоли является серый цвет реакцию с рецепторами прогестерона и эстрогена.
поверхности разреза.
Рак с гигантскими клетками типа остеокластов это рсд
С овокупность п ризн аков: плотная серая опухоль с кая опухоль с более благоприятным прогнозом, чем про­
острым краем разреза позволяет с высокой достовер­ токовый рак. Гистологическое строение опухоли похоже
ностью определить инвазивный РМЖ. Наиболее слож­ на инвазивный протоковый рак, однако отмечают нали­
ны случаи диагностики рака на фоне хронического вос­ чие отдельных многоядерных гигантских клеток или их
палительного процесса. Липограиулема, как правило, скопления в виде очагов (фото 46). Возможны вариан­
тоже может быть плотной и иметь острый край разре­ ты с другими формами рака, такими как муцинозный,
за. Однако поверхность разреза липогранулемы желтая папиллярный и прочие [127]. Согласно результатам им-
с белесоватыми прожилками, переплетающимися меж­ муногистохимического, электронномикроскопическо­
ду собой. Рак на фоне воспалительного процесса край­ го исследования принято считать, что гигантские клет­
не трудно диагностировать. ки происходят из гистиоцитов — макрофагов (в клет­
Гистологическое строение инвазивного протоково­ ках негативная реакция на цитокератины, позитивная
на CD68).
го рака часто повторяет предсуществующее строение
протоков (фото 36). В случаях высокой гистологичес­ Средний возраст пациентов с этой патологией составляет
кой диф ф еренцировки опухолевые клетки образуют 51 год. Кроме наличия гигантских клеток в строме отме­
преимущественно железистые, тубулярные структуры. чают признаки воспаления: клеточную инфильтрацию из
Умеренно дифференцированная протоковая карцинома лимфоцитов, моноцитов, мононуклеарных и стромаль-
молочной железы характеризуется формированием аль­ ных гистиоцитов, в том числе двухъядерных, экстравас-
веолярных структур, тяжей, трабекул (фото 37). В неко­ кулярное расположение эритроцитов, а также пролифе­
торых случаях преобладает фиброзная строма, а опухо­ рацию фибробластов. Гигантские клетки, как правило,
левые клетки представлены отдельными клетками или выявляют возле эпителиального компонента или внутри
цепочками клеток (фото 38, 39). протоков. Причем такие особенности строения отмечают
в рецидивах и метастазах опухоли. Эпителиальный ком­
По мере сн и ж ен и я ди ф ф ерен ц и ровки рака объем ­
понент, как правило, представлен высокодифференци­
ное вклю чение стромы уменьш ается, раковые клет­
рованной инфильтрирующей протоковой карциномой.
ки формируют солидные поля. Иногда преобладают
Однако возможны криброзные, дольковые, муцинозные,
относительно обособленные железистые комплексы тубулярные участки карциномы. Пятилетняя выживае­
(фото 40). мость пациентов с этим видом рака несколько выше, чем
Опухолевые клетки протокового рака более крупные, у больных инвазивным протоковым раком, и составляет
чем клетки долькового рака, с выраженной цитоплаз­ в среднем 70%. Однако некоторые авторы считают, что
мой. Клеточный полиморфизм представлен в разной наличие остеокластов в опухоли не имеет прогностичес­
степени, в зависимости от степени гистологической кого значения 1149—1521.
дифференцировки (фото 41, 42). Клетки CD68+, S100- крупные, в них отсутствует экс­
Диагноз «инвазивный протоковый рак молочной желе­ прессия цитокератинов, эпителиальных мембран анти­
зы» правомочен, когда в более чем 50% площади опухоли гена, гладкомышечного актина, рецепторов эстрогена и
тубулярное, железистое или протоковое строение. Если прогестерона [153]. Однако содержится кислая фосфа-
в опухоли характерный протоковый компонент занимает таза, неспецифическая эстераза, лизоцим, а щелочная
49% и менее, а остальной объем опухоли — другие ф ор­ фосфатаза отсутствует.
мы рака, то следует использовать термин «рак смешанно­ Данные ультраструктурных и иммуногистохимических
го типа». Примерами таких опухолей являются смешан­ исследований показывают, что эти клетки являю тся
ный протоково-дольковый рак (фото 43—45), а к особым гистиоцитами с остеокластической диф ф еренциров­
формам рака относят плеоморфный рак, рак с гигантски­ кой. Результаты исследований in vitro свидетельству­
ми клетками типа остеокластов, рак с признаками хорион- ют о том, что остеокласты могут происходить непос­
карциномы, рак с меланоцитарной характеристикой. редственно из моноцитов и макрофагов. Это явление
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 27

Фото 4 0 . Инвазивный протоковый РМЖ 63. Строма сохранена в виде фото 4 3 . Инвазивный смешанный дольково-протоковы й РМЖ 62.
отдельных коллагеновых волокон и клетки рака вытесняют строму, В правом верхнем углу участок протокового рака, остальная часть
формируя причудливые ветвистые структуры, местами напоминаю­ опухоли представлена дольковым раком скиррозного строения. Ге­
щие железы. Гематоксилин-эозин, х 200 матоксилин-эозин, х 200

Фото 4 1 . Инвазивный протоковый РМЖ 63. Рак состоит из крупных Фото 4 4 . Инвазивный смешанный дольково-протоковый РМЖ 62.
клеток, утративших характерное для протоков распределение эпите­ В центре три участка протокового (угревидного, комедо-) рака, вокруг
лия в виде слоев, но сохранивших тенденцию к адгезии. Вклеткаххо- участки долькового рака. Гематоксилин-эозин, х 200
рошо видна широкая цитоплазма, ядра полиморфные крупные. Гема­
токсилин-эозин, х400

Фото 42. Инвазивный недифференцированный РМЖ, вероятно из эпи­ Фото 4 4 э . Инвазивный смешанный дольково-протоковый РМЖ 62.
телия протоков 64. Клетки рака крупные со светлым большим ядром и Гематоксилин-эозин, х 200
обильной эозинофильной цитоплазмой. Гематоксилин-эозин, х400
28 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

Фото 4 5 . Плеоморфный РМЖ. Опухоль состоит из клеток разных раз­ Фото 4 8 . Раке меланоцитарной характеристикой. Опухоль состоит из
меров и формы. Гематоксилин-эозин, х 200 мелких клеток типа меланоцитов. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 4 6 . Инвазивный рак с наличием гигантских клеток типа остео­ Ф о то 4 9 . Рак с м е л а н о ц и та р н о й х а р а кт е р и с т и ко й . Э к с п р е с ­


кластов. Клетки рака — железистые структуры, однако на этом фоне сия Cytokeratin pan (клон АЕ1/АЕЗ, производство DAKO). Иммуно-
видны гигантские многоядерные клетки. Гематоксилин-эозин, х 200 гистохим ическое окраш ивание, систем а визуализации EnVision,
хромоген DAB. Окрашивание цитоплазмы опухолевых клеток пози­
тивное, что характерно для оака. а не для меланомы, х 200

Ф ото 4 7 . Рак с меланоцитарной характеристикой. РМЖ инфильтри­ Фото 5 0 . Рак с меланоцитарной характеристикой. Экспрессия ре­
рует эпидермис, создает картину, характерную для меланомы. Сходс­ цептора эстрогена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногисто-
тво с меланомой усиливается за счет наличия отдельных клеток, со ­ химическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген
держащих в цитоплазме коричневый пигмент (в правом верхнем углу). DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток,
Гематоксилин-эозин, х 200 что характерно для РМЖ, х 200
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 29

Фото 5 1 . Раке меланоцитарной характеристикой. Экспрессия рецеп­ Фото 54. Инвазивный дольковый РМЖ скиррозного строения Є2. Опу­
тора эстрогена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногистохими- холь имеет плотную гиалинизированную строму, клетки рака форми­
ческое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. руют отдельные цепочки и цуги. Гематоксилин-эозин, х 200
Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, что ха­
рактерно для РМЖ, х 400

Ф ото 5 2 . Инвазивный дольковый РМЖ С1. Строение опухоли по­ Фото 55. Инвазивный дольковый РМЖ скиррозного строения G2. Опу­
вторяет строение ацинусов молочной железы. Гематоксилин-эозин, холь имеет плотную гиалинизированную строму, клетки рака форми­
х 200 руют отдельные цепочки. Имеется инвазия жировой ткани. Гематок­
силин-эозин, х 200

Фото 5 3 . Инвазивный дольковый РМЖ С2. Опухоль состоит из со­ Фото 5 6 . Инвазивный дольковый РМЖ скиррозного строения G2. Пе-
лидных участков, имеющих тенденцию к формированию долек. Ге­ реневральная опухолевая инвазия. Гематоксилин-эозин, х200.
матоксилин-эозин, х 200
30 | Морфологическая диагностика рака молочной железы

чрезвы чайно важно при метастазировании в кости, жета, при которой могут выявлять клетки, содержащие
когда опухолеассоциированны е макроф аги, д и ф ф е­ меланин (фото 88, 89) [127].
ренцируясь во многоядерные клетки, обусловливают
II. Инвазивный дольковый рак молочной
резорбцию кости.
железы
В строме большое количество сосудов, полиморфная
клеточная инфильтрация с наличием лимфоцитов, мо­ И нвазивны й дольковы й рак составляет до 15% всех
ноцитов, плазматических клеток, гистиоцитов. Вокруг форм инвазивного РМЖ. По нашим наблюдениям его
структур рака большое количество крупных многоядер­ истинная частота выше, особенно с учетом наличия по­
ных клеток типа остеокластов, CD68+, цитокератин-не- лей долькового рака в опухолях с преобладающим прото­
гативных. В ядрах клеток рака выявлены рецепторы эст­ ковым строением. Последние 20 лет ряд исследователей
рогена и прогестерона. отмечают повышение частоты долькового РМ Ж у ж ен­
щин в возрасте младше 50 лет, особенно у применяющих
Следует отметить, что многоядерные гигантские клет­ гормонозаместитсльную терапию [1, 128, 129].
ки типа остеокластов выявляют не только при раке, но
злокачественной листовидной опухоли и остеогенной Нет существенных особенностей клинического тече­
саркоме молочной железы. ния этого варианта рака, хотя отмечено более частое
вовлечение центральных отделов молочной железы, а
При проведении дифференциальной диагностики этих также мультицентричное или билатеральное пораже­
опухолей необходимо учитывать следующие признаки. ние [130].
При злокачественной листовидной опухоли с участками
типа остеогенной саркомы характерна более четкая гра­ Иногда возникают трудности диагностики этой опу­
ница между опухолью и тканью молочной железы, чем холи. Это обусловлено спецификой гистологического
при остеогенной саркоме, наличие структур листовид­ строения долькового рака в отдельных случаях. Прежде
ной опухоли, часто выявляют другие виды сарком, боль­ всего это наличие массивных полей фиброза в скирроз-
ных подвариантах опухоли, что не позволяет получить
ше 10 митозов в одном поле зрения, более благоприят­
информативный материал при пункционной биопсии.
ное клиническое течение, как правило, отсутствие эф ­
фекта гормональной терапии. Частый мультицентричный тип роста опухоли, состоя­
щей из очень мелких очагов поражения, затрудняет про­
Остеогенная саркома молочной железы характеризует­ ведение прицельной биопсии.
ся инфильтративным типом роста, отсутствием других
видов сарком и эпителиального компонента в опухоли. Для инвазивного долькового рака характерным являет­
ся пролиферация мелких однотипных клеток, в той или
Эта опухоль более склонна к гематогенным метастазам,
иной степени потерявших способность к адгезии меж­
не имеет рецепторов эстрогена и прогестерона.
ду собой (фото 52, 53). Типичной является инфильтра­
В отличие от стромальных опухолей с наличием остео­ ция фиброзной стромы в виде линейных тяжей или кон­
генной дифференцировки, в карциноме молочной желе­ центрических структур вокруг нормальных протоков
зы многоядерные гигантские клетки не опухолевые, а ре- (фото 54, 55, 56). Выделяют несколько вариантов рос­
активные, возможно проявление иммунной реакции. та долькового рака: солидный, альвеолярный и вари­
Прогностическое значение их еще предстоит изучить. ант плеоморфного долькового рака. В основе этого рос­
Детальное исследование эпителиального компонента в та лежит потеря опухолевыми клетками Е-кадгеринов.
В спорных случаях с целью дифференциальной диагнос­
опухоли позволяет дифференцировать этот вид карци­
номы от злокачественной листовидной опухоли с нали­ тики между протоковым и дольковым РМ Ж рекомен­
чием остеокластов. довано проводить иммуногистохимическое исследова­
ние с антителом против белка Е-кадгерина. Протоковый
Крайне редким вариантом протокового рака является рак экспрессирует этот белок, а дольковый рак нет. Ког­
рак с признаками хорионкарциномы. При этом варианте да выявление Е-кадгеринов недоступно, исследователю
рака выявляют клетки, содержащие (3-хорионический может помочь изучение гистологического строения опу­
гонадотропин. В крови таких больных определяют повы­ холи. Если определяют отдельные нормальные протоки,
шенный уровень этого гормона. Гистологическое строе­ а рак состоит из мелких мономорфных клеток, форми­
ние рака действительно похоже на хорионкарциному. рующих тубулярные и линейные структуры в виде цуг,
радиально расположенных вокруг протоков типа струк­
В единичных сообщениях описывается так называемый
тур «мишени», то такой рак следует трактовать как и н ­
рак с меланоцитарной характеристикой (фото 47, 48). По­
вазивный дольковый рак [ 1]. В некоторых случаях стро­
скольку генетический анализ выявил LOH (loss of hetero­
ение рака настолько меняется, что его трудно отличить
zygosity) в одних и тех же локусах хромосом всех клеток
от крупноклеточной лимфомы (фото 57—59).
опухоли, можно сделать вывод о трансформации одного
типа клеток в другие. При диагностике этой формы рака В 70—95% инвазивного долькового РМ Ж отмечают пози­
необходимо исключить первичную меланому кожи мо­ тивную экспрессию рецептора эстрогена, в то время как в
лочной железы (особенно при поражении кожи раком) протоковом раке этот рецептор выявляют в 70—80% слу­
(фото 49—51). Также необходимо исключить болезнь Пед- чаев (фото 60). Рецептор прогестерона в обоих гистоло-
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 31

Фото 5 7 . Инвазивный дольковый РМЖ вЗ. Опухолевые клетки весь­ Фото 6 0 . Инвазивный дольковый РМЖ. Экспрессия рецептора эстро­
ма похожи налимфоциты, отмечается диффузная инфильтрация. Раз­ гена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногистохимическое окра­
меры клетокразные, однако преобладают мелкие клетки. Гематокси­ шивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. Отмечается
лин-эозин, х 200 позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, х 200

Фото 5 8 . Инвазивный недифференцированный рак, вероятно из кле­ Фото 61 .Тубулярный РМЖ. Опухолевые клетки формируюттрубочки,
ток долек 04. Клетки рака полиморфные, цитоплазма скудная, однако их выстилка однорядная. Гематоксилин-эозин, х 100
они более мелкие, чем в протоковом раке, и располагаются разроз­
ненно. Гематоксилин-эозин, х2 0 0

Фото 5 9 . Инвазивный дольковый РМЖ 02. Клетки рака мелкие и фор­ Фото 6 2 . Тубулярный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 200
мируют отдельные цепочки. В строме очаги гиалиноза. Гематокси-
лин-эозин, х 200
32 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

гических вариантах рака определяют с одинаковой час­ булярного РМЖ всегда характерна высокая гистологи­
тотой — 60-70% . В высокодифференцированном доль- ческая дифференцировка.
ковом РМ Ж экспрессия рецептора эстрогена является
Истинный тубулярный рак выявляют в 2% случаев ин­
наиболее высокой доходя до 100%. В плеоморфном ва­
вазивных вариантов РМ Ж. В случаях раннего рака (Т 1)
рианте долькового рака (G3) уровень экспрессии рецеп­
доля тубулярного рака повышается до 7%. По сравнению
торов стероидных гормонов снижается до 10% [ 131]. с типичным протоковым раком тубулярный рак диагнос­
Пролиферативная активность долькового РМ Ж обыч­ тируют у больных пожилого возраста, он меньшего раз­
но более низкая, чем протокового. Гиперэкспрессию мера и редко дает метастазы в лимфатических узлах [1].
онкобелка H ER -2/neu отмечают крайне редко и только Нередко этот вариант рака ассоциирован с радиальным
в плеоморфном подварианте долькового рака [1, 131, рубцом, дольковой неоплазией, внутрипротоковым ра­
132]. ком высокого уровня дифференцировки.

Исследование долькового рака с помощью проточной По гистологическому строению тубулярный РМЖ по­
цитометрии позволило получить данные, свидетельс­ хож на высокодифференцированный протоковый рак.
твующие о том, что около 50% случаев долькового РМ Ж Отличие состоит в том, что опухолевые трубочки по­
являются диплоидными. Другие методы исследования, строены исключительно из одного слоя клеток, при­
такие как цитогенетические или сравнительная геном­ чем клеточный полиморфизм в таких видах рака сла­
ная гибридизация, подтвердили снижение частоты хро­ бо выражен.
мосомных аномалий в дольковом раке по сравнению с Нет единого мнения исследователей в отношении н е­
протоковым. Наиболее частым геномным изменением обходимой минимальной доли участков, имеющих ти­
долькового рака является потеря длинного плеча 16-й пичное тубулярное строение, для установления диагно­
хромосомы (выявляют в 63—87% всех случаев). за «тубулярный рак». Для практических целей принято
Ген, кодирующий Е-кадгерин, находится в локусе 16q22. считать, что 90% всей опухоли должны занимать ту­
Нормальная работа этого гена обусловливает образование булярные структуры. Случаи рака, имеющего от 50 до
белка, обеспечивающего адгезию зрелого эпителия и диф- 90% площади тубулярное строение, следует трактовать
ференцировку клеток. Выявлена четкая корреляция между как смешанный рак.
делецией 16q и потерей экспрессии Е-кадгерина. Данные Структуры склерозирующего аденоза, радиального руб­
иммуногистохимического исследования долькового рака ца и микрогландулярного аденоза весьма сходны с тубу­
свидетельствуют о том, что в 80—100% случаев происхо­ лярным раком. Для дифференциальной диагностики в
дит полная потеря способности к синтезу указанного бел­ этих случаях необходимо провести иммуногистохими­
ка. В тож еврем япри протоковом раке данные изменения ческое исследование. В доброкачественных процессах
отмечают только в 30—60% случаев. Учитывая результаты обязательно выявляют слой миоэпителия вокруг доль-
молекулярного анализа, можно отметить, что отсутствие ковых и протоковых структур.
экспрессии к Е-кадгерину в раковых клетках коррелиру­
ет с мутацией в сочетании с инактивацией аллеля дикого В тубулярном РМЖ почти всегда определяют рецепто­
типа [ 1, 133]. Альтернативные механизмы также могут вы­ ры эстрогена и прогестерона, нет экспрессии H E R -2/
зывать поврежден ие самого белка и/или кадгеринассоци- neu (ERBB2) и EGFR.
ированных белков. Генетические аномалии при этой форме рака определя­
Изучение ранних стадий развития рака выявило потерю ют реже, чем при других вариантах РМЖ. При использо­
гетерозиготности 16q-pernoHa и экспрессию Е-кадгери­ вании методов LOH и C G H наиболее частые изменения
на в смешанном протоково-дольковом раке и дольковом выявлены в локусах I6q (потеря), 1q (усиление), 8р (по­
раке in situ. Это может быть важным для понимания он­ теря), Зр FH IT-локуе, 1lq АТМ-локус. Важно отметить,
что геномные изменения при тубулярном раке и других
когенеза РМ Ж и свидетельствует о реальном предшест­
веннике инвазивного рака. Помимо указанных геном­ вариантах рака, по-видимому, свидетельствуют о гене­
тических отличиях тубулярного рака (фото 61—63).
ных изменений отмечена потеря ряда других, соседних
с 16q, локусов. Прогноз тубулярного РМ Ж благоприятный, продол­
жительность жизни пациенток приближается к про­
III. Тубулярный РМЖ
должительности жизни в популяции. Метастатическое
Этот вид РМ Ж выделяют в отдельный вариант из-за поражение лимфатических узлов диагностируют край­
особенностей клинического течения. Тубулярный РМЖ не редко.
отличается благоприятным прогнозом, почти все паци­
IV. Криброзный рак молочной железы
ентки с этим раком живут 10 лет и более. М орфологи­
ческой отличительной чертой рака является тубулярное Криброзный РМ Ж — редкий гистологический вариант,
строение. Рак состоит из округлых трубочек, выстлан­ составляет от 0,8 до 3,5% всех случаев РМЖ. Этот вари­
ных однорядным мономорфным эпителием, равномер­ ант рака чаще выявляют у пациенток в возрасте 53 го д а-
но расположенных на фоне фиброзной стромы. Для ту­ 58 лет. Криброзный РМ Ж характеризуется благоприят-
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 33

Фото 6 3 . Тубулярный РМЖ. Трубочки разного размера, эпителий пре­ Фото 6 6 . Медуллярный РМЖ. Пласты опухолевых клеток на фоне лим­
имущественно однорядный. Гематоксилин-эозин, х 200 фоцитарной инфильтрации стромы. Гематоксилин-эозин, х 100

фото 6 4 . Криброзный РМЖ. Опухоль в виде сита, преобладают про­ Фото 6 7 . Медуллярный РМЖ. Клетки рака округлой формы со свет­
токовые структуры. Гематоксилин-эозин, х 100 лой цитоплазмой и пузырьковидным ядром, содержащим одно или
несколько ядрышек. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 6 5 . Криброзный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 200 Ф ото 6 8 . Слизистый РМЖ. Комплексы опухолевых клеток среди му­
цина. Гематоксилин-эозин, х 100
34 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

ным клиническим течением и высокими показателями Опухоль хорошо очерчена, мягкая при пальпации. При
10-летней выживаемости (от 90 до 100%). Довольно ти­ маммографии этот вариант карцином может быть при­
пичным признаком криброзного рака является наличие нят за доброкачественное поражение, поскольку имеет
микрокальцинатов, в 20% случаев определяют мульти­ отчетливо округлую форму с четкой границей и мягкую
фокальный тип роста. консистенцию. Цвет опухоли различный: от телесно-ко­
ричневого до серого. Часто отмечают фокусы некроза и
В опухоли преобладает характерный паттерн протоко­
кровоизлияний. Средний диаметр колеблется в преде­
вой карциномы с внутрипротоковыми структурами в
лах от 2,0 до 9,0 см.
виде арок или сита, отмечают очаги инвазии. Некото­
рые протоки имеют вид причудливой решетки, опреде­ Выделяют 5 классических морфологических черт медул­
ляют участки, характерные для внутрипротокового па­ лярной карциномы:
пиллярного рака и сосочкового рака. Данный гистоло­
1) синцитиальные структуры отмечают в более чем в
гический вариант РМ Ж похож на цилиндрому слюнной
75% площади опухолевого среза. Опухолевые клетки
железы, поэтому иногда данный рак называют решетча­
формируют пласты, обычно в четыре-пять и больше сло­
тым раком или цилиндромой молочной железы.
ев клеток, разделенных небольшим количеством соеди­
Опухолевые клетки в основном дифференцированные, нительной ткани. Возможны фокусы некроза и плоско­
с незначительным ядерным полиморфизмом, митозы клеточной дифференцировки;
редки. В строме отмечают реактивную пролиферацию
2) опухолевые клетки не формируют железы и трубоч­
фибробластов.
ки даже в небольшом количестве;
Очаговые криброзны е структуры часто выявляют во
3) обращ ает вни м ани е вы раж ен н ая ли м ф оп лазм о -
внутрипротоковых карциномах. Небольш ие участки
цитарная инфильтрация стромы. Плотность этого и н ­
криброзной карциномы могут быть в структуре тубу­
фильтрата изменяется от случая к случаю, при этом мо-
лярного рака.
нонуклеарные клетки могут быть единичными или н а­
Д ля криброзного рака характерна примесь различных столько многочисленными, что полностью скрывают
гистологических вариантов рака в разном соотнош е­ клетки опухоли. Возможны лимфоидные фолликулы
нии. Диагноз «инвазивный криброзный рак молочной и/или эпителиоидные гранулемы;
железы» правомочен в случаях наличия протоковых
4) клетки опухоли обычно округлой формы с оптичес­
структур с типичным криброзным строением в более
ки пустой цитоплазмой и пузырьковидным ядром, со­
чем 90% объема опухоли. В случаях сочетания участков
держащим одно или несколько ядрышек. Ядерный по­
криброзного и тубулярного морфологического строе­
лиморфизм может быть умеренным или выраженным,
ния диагноз «криброзный рак» устанавливают, если он
что соответствует умеренному или низкому уровню гис­
составляет >50%. В остальных случаях рекомендуется
тологической дифференцировки (С2 или СЗ). М ито­
пользоваться термином «смешанный рак».
зы многочисленны, также возможны атипические ги­
Криброзный рак редко даст метастазы в лимфатичес­ гантские клетки;
ких узлах (до 14,3%).
5) полная гистологическая картина опухоли лучше все­
Клинический прогноз криброзного рака сходен с про­ го представлена при ее изучении на малом увеличении
гнозом для тубулярного РМЖ. микроскопа. Края опухоли могут быть сдавлены за счет
фиброза периферической ткани.
Дифференцировать криброзный РМ Ж необходимо от
аденоидно-кистозного рака и карциноидом. Для пос­ Кроме этих типичных морфологических признаков ме­
леднего характерны внутрицитоплазматические арги- дуллярного РМ Ж в опухоли часто присутствует компо­
рофильные гранулы. Для аденоидно-кистозного рака нент внутрипротокового рака, который расположен в
типичным является сохранность белка ламинина в ба­ окружающих опухоль, не связанных с опухолевой мас­
зальных мембранах, а при криброзном раке отмечают сой, тканях.
участки ее инвазии и соответственно разрушения ц е­
Эти диагностические признаки, особенно состояние
лостности базальной мембраны (фото 64, 65).
краев, иногда трудно оценить на практике, что может
V. Медуллярный рак привести к гиподиагностике медуллярной карциномы.
Синцитиальный вид роста опухолевых клеток, отсутс­
Медуллярный РМ Ж — это хорошо отграниченная опу­ твие трубчатых образований, лимфоплазмоцитарный
холь, построенная из низкодифференцированных кле­ инфильтрат, редкость (менее 25%) некрозов в опухо­
ток, которые формируют крупные пласты без ж еле­ ли являются наиболее явными и характерными черта­
зистых структур, строма скудная с выраженной лимфо- ми медуллярной карциномы.
плазмоцитарной инфильтрацией.
В случаях когда опухоль помимо явно медуллярного стро­
Медуллярный рак выявляют в 1—2% всех карцином мо­ ения имеет и другую гистологическую картину, разные
лочной железы. Средний возраст женщи н, у которых вы­ авторы предлагают различные формулировки диагноза
явлен медуллярный рак, составляет 45 лет—52 года. и 34—136]. При сочетании синцитиального компонента
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 35

с лимфоидным инфильтратом и тубулярного компонента Медуллярная карцинома также характеризуется высо­


предложен термин «атипичный медуллярный рак» [136]. ким уровнем повреждений ТР53. В 39—100% случаев вы­
Однако в связи с отсутствием четких морфологических и являют соматическую мутацию и в 61 -87% мутация свя­
клинических различий между атипичным медуллярным зана с накоплением белка. Это отличает данную форму
РМ Ж и протоковым раком ряд исследователей предлага­ РМ Ж от обычного протокового рака: там повреждения
ют не применять термин «атипичный медуллярный рак», ТР53 определяют в 25—30% случаев. Неспецифическая
а заменить его термином «инвазивный протоковый рак с мутация ТР53 характерна для медуллярной карциномы,
медуллярными характеристиками». сверхэкспрессия белка ТР53 может являться биологичес­
ким маркером вышеуказанной карциномы [141].
Проточная цитометрия и иммуногистохимические и с­
следования показали, что большинство медуллярных Как BRCA1, так и ТР53 вовлечены в процесс репарации
карцином анеуплоидны, имеют высокую пролифератив­ ДНК, и повреждение этих генов (вместе с высоким уров­
ную активность и высокий уровень апоптоза [138]. М е­ нем пролиферации) обусловливает высокую чувстви­
дуллярная карцинома обычно лишена рецепторов эстро­ тельность медуллярной карциномы к радио- и/или хи­
гена и имеет низкий уровень гиперэкспресии HER-2. миотерапии.
Профиль питокератинов типичной и атипичной медул­ Считается, что медуллярный рак имеет более благопри­
лярной карциномы сходен и не имеет значительных от­ ятный прогноз, чем обычная инвазивная протоковая
личий от обычной протоковой карциномы. Опухолевые карцинома молочной железы, однако этот вопрос про­
клетки медуллярного рака имеют высокую адгезию, фор­ должает дискутироваться. В разных источниках прогноз
мируют пласты, что контрастирует с низкодифференци­ оценивают по-разному [142]. 10-летняя выживаемость
рованным видом самих клеток и высоким митотическим пациенток с медуллярной карциномой колеблется от 50
индексом. Для рака характерна экспрессия межклеточных до 90%. Эти колебания могут объяснять различия в диа­
молекул адгезии-1 и Е-кадгерина. Это может считаться гностических критериях. Медуллярная карцинома может
причиной медленного распространения опухоли и позд­ давать метастазы в подмышечных лимфатических узлах,
него поражения подмышечных лимфатических узлов. однако поражение лимфатических узлов выявляют ме­
нее чем в 10% случаев.
Данные иммуногистохимического исследования лим ­
фоидного инфильтрата медуллярной карциномы сви­ VI. Муцин-/слизепродуцирующ ий рак
детельствуют, что в основном он состоит из зрелых
Т-лимфоцитов. Однако в литературе отмечены случаи Эту группу составляют опухоли, в которых выражена вне-
поликлонального В-клеточного лимфоцитарного ин­ или внутриклеточная гиперпродукция слизи. В зависи­
фильтрата в медуллярном раке [1,139]. Определяют плаз­ мости от уровня нарушения метаболизма гликопротеи­
матические кпетки, экспрессирующие IgG или IgA. Уве­ нов, составляющих основной компонент слизи, выделяют
личенное количество активированных цитотоксических слизистый рак, цистаденокарциному, рак из цилиндри­
лимфоцитов подтверждает наличие активной иммунной ческого эпителия со слизепродуцированием (из мукоци-
реакции организма хозяина на опухоль. Экспрессия мо­ тов), перстневидно-клеточный рак.
лекул HLA I и Н LA II в клетках опухоли как следствие Первые два подтипа ассоциированы с протоковым ра­
иммунного ответа считается типичной чертой медул­ ком in situ, а перстневидно-клеточны й рак с долько-
лярной карциномы. вым РМЖ.
М орфология медуллярного рака напоминает лим ф о­ Виды слизепродуцирующего рака составляют 2% в струк­
эпителиальные поражения, ассоциированные с виру­ туре всехтипов РМЖ. Их могут диагностировать в любом
сом Эпштейна — Барр, при этом сам медуллярный рак возрасте, но наиболее часто у женщитт старше 60 лет.
только в очень небольшом количестве случаев экспрес­
Вид опухоли довольно характерный — очень мягкая
сирует антигены вируса Эпштейна — Барр. В то время
(в виде желе), представляет собой четко отграниченный
как протоковый РМ Ж ассоциирован с вирусом Эпш­
от окружающих тканей узел серого цвета, иногда опу­
тейна — Барр в 31—51% случаев.
холь не отграничена (см. фото 34).
Высокий уровень заболеваемости медуллярной карци­
Внешний вид опухоли типичен. При наличии некро­
номой отмечают у больных с мутацией линии BRCA 1.
зов и кровоизлияний диагноз ставят ad oculus. Одна­
М енее часто эту опухоль выявляют у пациенток с му­
ко миксоидная фиброаденома (фиброаденома с мик-
тацией BRCA2 или обеими мутациями. Типичная ме­
соидной трансформацией стромы) может быть очень
дуллярная карцинома составляет 7,8—13% BRCA /-а с ­
сходна с муцинпродуцируютцим раком. Для д иф ф е­
социированных карцином молочной железы, что кон­
ренциальной диагностики нужно учитывать, что по­
трастирует с 2% в группе других карцином . Тем не
менее наличие медуллярных черт определяют в 35—60% верхность разреза фиброаденомы имеет неравномер­
опухолей, возникаю щих у носителей мутации BRCA1 ную окраску, капсулу и кисты, более плотная, сохра­
няет свою форму.
(фото 66, 67) [140].
36 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

Характерной гистологической картиной слизистого рака ным в базальную часть клетки ядром. Включение в ряд
являются обширные поля слизи, в которых находятся типичных клеток вышеуказанного строения клеток с
комплексы мелких клеток. Нежные фиброзные перего­ эозинофильной трансформацией цитоплазмы являет­
родки могут разделять поля слизи на участки. В опухоле­ ся неблагоприятным прогностическим маркером, так
вых клетках слабо выражена цитоплазма, клетки распо­ как инвазия и метастазирование осуществляется в ос­
лагаются какп о отдельности, так и группами, формируя новном за счет клеток именно этого типа. В 2-летних
мелкие тубулярные, редко микропапиллярные комп­ наблюдениях ни у одной из женщ ин не выявлено при­
лексы. В слизистом раке, как правило, нет атипии кле­ знаков рецидива или метастазирования [1].
ток, содержится большое количество митозов, микро-
Перстневидно-клеточный рак имеет два типа роста: в
кал ьцинатов. Внутрицитоплазматический муцин прак­ виде миш ени, как при классическом дольковом раке, и в
тически всегда отсутствует, в то же время внеклеточная виде диффузного роста опухолевых клеток, как при диф­
слизь обильна и хорошо окрашивается муцикармином. фузном перстневидно-клеточном раке желудка. Клетки
Значительная часть слизистых карцином имеет нейро­ рака со светлой обильной цитоплазмой (фото 70, 71).
эндокринную дифференцировку, которая подтвержда­
ется позитивной реакцией с антителами, выявляющи­ Последний тип часто ассоциирован с перстневидно-кле­
ми хромогранин А и синаптофизин [143]. точным вариантом протокового рака in situ.

Некоторые авторы для слизистого рака с нейроэндокрин­ VII. Нейроэндокринные опухоли


ной активностью пред лагают термин «клеточный слизис­
Гистологическое строение опухоли из нейроэндокрин­
тый рак», хотя не существует корреляции между гормо­
ных клеток одинаковое независимо от органа пораже­
нальной активностью рака и клеточностью опухоли.
ния. Они могут иметь типичный карциноидный или н е­
Традиционно типы слизистого РМ Ж разделяют на ис­ дифференцированный вид. В раке недифференцирован­
тинные и смешанные. В смешанных вариантах слизисто­ ного нейроэндокринного типа отмечают способность к
го рака в диагнозе должны быть указаны все типы роста слизепродуцированию, что может затруднить диагнос­
рака в долевом соотношении. Типичным компонентом, тику этого гистологического варианта.
сочетающимся со слизистым раком, является инвазив­ Выявление белков-маркеров, характерных для нейроэн­
ный протоковый рак.
докринной дифференцировки, в отдельных клетках рака
Истинно слизистый рак в свою очередь подразделяют не дает оснований для выделения такого случая в группу
на клеточный и малоклеточный. Как уже упоминалось, нейроэндокринных опухолей. Для постановки диагно­
иногда клетки клеточного подтипа истинного слизис­ за необходимо доказать продукцию нейроэндокринных
того рака содержат внутрицитоплазматический муцин гранул у 50% и выше клеточной популяции рака.
и аргирофильные гранулы (фото 68, 69). Нейроэндокринные опухоли диагностируют у 2—5% па­
Прогноз слизистого РМЖ в целом благоприятный. Сте­ циенток с РМЖ. В клинике нейроэндокринного рака
пень нейроэндокринной активности не коррелирует с крайне редко отмечают проявление синдрома нейро­
прогнозом. Высокая клеточность рака является факто­ эндокринной секреции, в то же время при лаборатор­
ром, ухудшающим прогноз. В случае смешанного типа ных исследованиях определяют повышенный уровень
слизистого рака прогноз менее благоприятный, чем при в крови хромограни на А.
истинном типе. Так, 5-летняя смертность вследствие ис­ В зависимости от вида роста и степени анаплазии кле­
тинного типа составила 10% в отличие от 29% при сме­ ток выделяют солидный нейроэндокринный рак, мел­
шанном типе слизистого рака. Вовлечение аксиллярных ко/овсяноклеточный рак, нейроэндокринный крупно­
лимфатических узлов отмечали в З—15 % случаях истин­ клеточный рак.
ного слизистого рака и в 33—46% — смешанного типа.
С олидны й н ей роэн докри нн ы й рак характеризуется
Описана казуистическая причина смерти у пациентки, сплошным типом роста с гнездными или трабекулярны­
связанная с инфарктом головного мозга вследствие эм ­ ми структурами, с тонкими фиброваскулярными пере­
болии муцином мозговых артерий [144]. городками. Редко можно отметить образование структур
Цистаденокарцинома и рак из цилиндрических мукоци- типа розеток или палисадов. В соседних участках мож­
тов по своему гистологическому строению очень сход­ но видеть внутрипротоковый папиллярный или доль­
ны с раком яичника. Это редкие формы РМ Ж. Так, му- ковый рак. Митотическая активность клеток возраста­
цинозная цистаденокарцинома описана только в четы­ ет в альвеолярных участках рака.
рех наблюдениях, а рак из цилиндрических мукоцитов Мелко/овсяноклеточный РМ Ж по морфологической ха­
в двух [145]. рактеристике и иммунофенотипу неотличим от м елко/
овсяноклеточного рака легкого. Часто отмечают мета­
Гистологическое строение этих опухолей похоже на аде­
стазирование по ходу лимфатических сосудов.
нокарциному яичника. Вид клеток также аналогичен та­
ковы м при раке яичника. Муциноциты — это высокие Н ейроэндокринны й крупноклеточны й рак построен
клетки с оптически пустой цитоплазмой и со смсщен- из крупного или среднего размера клеток, расположен-
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 37

Фото 6 9 . Слизистый РМЖ. Папиллярные структуры раковых клеток Фото 7 2 . Нейроэндокринный (овсяноклеточный) РМЖ из мелких кле­
на фоне муцина. Гематоксилин-эозин, х 100 ток, недифференцированный тип. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 7 0 . Перстневидно-клеточный РМЖ, рост клеток рака в виде м и­ Ф ото 7 3 . И нвазивный папиллярный РМЖ. Г ем атоксил ин-эозин,
шени. Гематоксилин-эозин, х 100 х 100

Фото 7 1 . Перстневидно-клеточный РМЖ, диффузный рост клеток Ф ото 7 4 . И нвазивный папиллярный РМЖ. Гем атоксил ин-эозин,
рака. Гематоксилин-эозин, х400 х 100
38 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

ныххаотично. В опухоли выражен полиморфизм клеток ной цитоплазмой. В Уз случаев выявляют инвазию лим ­
и высокий уровень митотической активности. фатических сосудов. В 23% случаев отмечено вовлече­
ние в опухолевый процесс кожи или соска, но без пед-
Окраска по Гримелиусу выявляет аргирофильные гра­
жетоидной трансформации [146].
нулы, однако при оценке этой реакции необходимо учи­
тывать только клетки с темными гранулами. Доказатель­ Результаты разных исследований отмечают разную вы­
ством нейроэндокринной дифференцировки является живаемость [146,147]. Достоверно прогнозировать кли­
позитивная реакция с антителами, выявляющими хро- ническое течение рака только на основании гистоло­
могранин и синаптофизин. Для низкодифференциро­ гического строения опухоли невозможно, и лиш ь н а­
ванных форм рака характерен хромогранин А, для более личие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах
зрелых опухолей — хромогранин Б. Только 16% случа­ позволяет создать предварительную картину выживае­
ев нейроэндокринного рака дают окраску на синапто­ мости (фото 73—75).
физин. М елкоклеточные варианты в 100% случаев экс­
IX. Инвазивный микропапиллярный рак
прессируют нейронспецифическуто энолазу, но только
в 50% — хромогранин А и синаптофизин, в 20% — сти- Характеризуется наличием мелких гнезд опухолевых кле­
реоидтрансформирутощий фактор-1 (ТТБ-1). ток, лежащих в ячейках светлой стромы. Анализ показы­
Иногда трудно бывает отличить первичную нейроэн­ вает большую склонность к инвазии стенки сосудов.
докринную опухоль молочной железы от метастаза. Для Частота заболеваемости этим видом рака составляет ме­
первичного поражения молочной железы типичным яв­ нее 2%, хотя в 3—6% случаев инвазивного РМ Ж также
ляется позитивная реакция опухолевых клеток к цито­ можно выявить участки микропапиллярного роста.
кератину 7 и негативная к цитокератину 20, также харак­
терно наличие в близлежащих тканях внутрипротоково­ Типичным является расположение мелких желез как
го рака. Важна также информация о наличии рецепторов бы в пустоте, клеточный полиморфизм слабо выражен,
эстрогена и прогестерона в ядрах клеток рака. При ней­ нехарактерны некрозы и лимфоидная инфильтрация
роэндокринных раках в 100% клеток сохраняется экс­ стромы (фото 76). Довольно часто в инвазивном мик-
прессия Е-кадгерина, что позволяет дифференцировать ропапиллярном раке выявляют инвазию стенки сосу­
его от долькового рака [11. дов (60%). В 72—77% первично выявленного рака отме­
чают наличие метастазов в периферических лимф ати­
Прогноз зависит исключительно от степени атипии кле­ ческих узлах (фото 76).
ток, причем следует учитывать, что мелкоклеточные ва­
рианты всегда рассматривают как недифференцирован­ X. Апокриновый рак
ные (фото 72).
При апокриновом раке более 90% опухолевой массы со­
Специфических генных аномалий при нейроэндокрин­ ставляют клетки с признаками апокринизации. Нуж­
ных раках не выявлено. но отметить, что данная форма не имеет практического
значения, а только теоретический интерес. Апокрино­
VIII. Инвазивный папиллярный рак вый рак не имеет особенностей клинического течения
Это форма РМ Ж с более благоприятным прогнозом. и прогноза.
Составляет 1—2% в структуре РМЖ. Термин не следу­ Частота выявления рака зависит от метода исследования.
ет использовать для определения инвазивного РМ Ж , При использовании световой микроскопии колеблется
утратившего папиллярное строение в своем инвазив­ в пределах 0,3-4% , при электронном микроскопичес­
ном компоненте, даже при условии сохранения его в ком исследовании — 0,4%. При использовании имму-
небольших неинвазивных участках рака. Среди паци­ ногистохимического маркера aHTH-GCDFP-15 частота
енток с этим раком преобладают женш ины в постме­ выявления составляет 12—72% [148].
нопаузальный период.
Апокриновый рак может быть представлен двумя типа­
Опухоль характеризуется прежде всего мягкой консис­ ми клеток: А и В. Клетки типа А — крупные, с выражен­
тенцией, но не такой как консистенция медуллярно­ ной монотонной эозинофильной цитоплазмой, их ядра
го рака. Структура опухоли более рыхлая, напомина­ крупные, светлые, похожие на клетки зернисто-клеточ-
ющая рак мочевого пузыря. В случае внутрикистозной ной опухоли. Клетки типа В подобны клеткам гистио-
локализации опухоли можно четко выявить папилляр­ цитарно-макрофагального происхождения и клеткам
ный тип роста. сального (sebaceous) рака. Отличие клеток от рака по­
Характерным микроскопическим признаком данной следнего типа заключается в отсутствии мелких свет­
опухоли является образование сосочковых структур. лых вакуолей липидов, цитоплазма апокринового рака
Это классические папиллярные структуры, более гру­ монотонно светлая.
бые или более нежные в зависимости от степени разви­ Представляет большой интерес иммунопрофиль апокри­
тия стромы. По периферии инвазивного папиллярного нового рака. Позитивная реакция с антителом G C D F P -15
рака отмечают поля солидного роста. У клеток опухоли сочетается с отсутствием рецепторов эстрогена и про­
апокриновый тип строения с более или менее выражен­ гестерона. Хотя ER мРН К в избытке содержится в ядрах
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 39

Ф ото 7 5 . И нвазивный папиллярный РМЖ. Г ем атоксил ин-эозин, Фото 7 8 . Метапластический рак. Опухоль из веретенообразных клеток
х 100 с очагами плоскоклеточной метаплазии. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 7 6 . Инвазивный микропапиллярный РМЖ. Опухолевые клетки с Фото 7 9 . Метапластический рак. Опухоль из веретенообразных кле­
признаками алокринизации. Гематоксилин-эозин, х 200 ток. Гематоксилин-эозин, х 100

Ф ото 7 7 . Метапластический рак. Видны очаги плоскоклеточной ме­ Фото 8 0 . Внешний вид злокачественной листовидной опухоли, со­
таплазии с ороговением. Гематоксилин-эозин, х 100 держащей малигнизированный эпителиальный и стромальный ком­
поненты
40 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

опухолевых клеток, сам белок в большинстве случаев не циномы молочной железы зависит в основном от ядер-
продуцируется. Апокринный рак в 97% случаев имеет ре­ ной атипии.
цепторы андрогенов.
При веретеноклеточном и акантотическом вариантах
XI. Метапластический рак рака необходимо иммуногистохимическое подтверж­
дение их эпителиальной природы. Эпителиальные опу­
Под термином «метапластический рак» объединяют ге­ холевые клетки дают позитивную реакцию с высокомо­
терогенную группу опухолей, для которых характерно лекулярными цитокератинами (СК5 и СК34Ье1аЕ12),
наличие участков опухоли различного строения: аде- но негативную с маркерами сарком. Практически во
нокарциномы, плоскоклеточной карциномы, опухоли всех метапластических карциномах молочной ж еле­
из веретеновидной клетки, участков мезенхимальной зы не выявляют рецепторов эстрогена и прогестерона
дифференцировки. (фото 77-79).
М етапластические карциномы составляют менее 1% Аденокарцинома с веретеноклеточной метаплазией —
всех инвазивных РМ Ж. По имеющимся данным сред­ это инвазивная карцинома с выраженной веретенокле­
ний возраст больных 55 лет. точной трансформ ацией (фото 79). Веретеновидные
Клинические признаки данной опухоли не отличаются клетки скорее всего образуются из железистого эпите­
от инвазивной протоковой карциномы. В большинстве лия. Эту опухоль диагностируют главным образом у жен­
случаев отмечают хорошо отграниченную опухоль раз­ щин в постменопаузальный период.
мером 3—4 см, однако существуют образования более Опухоль состоит из тубулярных структур аденокарцино­
20 см, которые могут смещать сосок и изъязвлять кожу. мы, смешанных с опухолевыми верстеновидными клет­
На маммограмме большинство случаев рака метаплас- ками. Веретеновидные клетки имеют позитивную реак­
тического типа выглядит в виде четко очерченного узла, цию с эпителиальными маркерами, в том числе с цито­
иногда с микрокальцинатами. кератином 7, но не с цитокератинами 5 и 6 или другими
Опухоль плотная на ощупь, хорошо отграничена от маркерами плоскоклеточной и миоэпителиальной диф ­
окружающей ткани. Зоны с плоскоклеточной или хон- ференцировки.
дроидной дифференцировкой на поверхности разреза Аденосквамозная (железисто-плоскоклеточная) карци­
серого цвета, блестящие. В толще больших плоскокле­ нома — инвазивная карцинома с зонами хорошо разви­
точных опухолей может находиться одна большая кис­ тых трубчато-железистых образований и широко рас­
та или несколько мелких (фото 80). пространенными солидными гнездами плоского эпи­
В зависимости от морфологического строения мета1шас- телия.
тические карциномы разделяют на подтипы: плоско­ Участки плоскоклеточной дифференцировки отмеча­
клеточный рак, аденокарцинома с веретеноклеточной ли в 3,7% случаев инвазивной протоковой карциномы
метаплазией, аденосквамозная (железисто-плоскокле- молочной железы, однако большая доля плоскоклеточной
точная) карцинома, смешанная эпителиально/мезен- карциномы в опухолевой массе отмечается редко. Плос­
химальная метапластическая карцинома, высокодиф­ коклеточный компонент, как правило, ороговевающий,
ференцированная железисто-плоскоклеточная карци­ однако зоны с выраженным ороговением могут соседс­
нома и другие. твовать с участками неороговевающего рака.
Метапластическая плоскоклеточная карцинома молоч­ Плоскоклеточный компонент дает отрицательную ре­
ной железы полностью построена из малигнизирован- акцию с антителами, выявляющими рецепторы эстро­
ного плоского эпителия с признаками ороговения или гена и прогестерона, в то время как протоковый компо­
без них. К ак и в других органах, плоскоклеточный рак нент этих опухолей чаще позитивную.
может быть представлен веретенообразными клетками
(фото 77, 78). Однако для установления диагноза необ­ Высокодифференцированнаяжелезисто-плоскоклеточ-
ходимо исключить рак кожи или метастаз плоскокле­ ная карцинома — это вариант метапластической кар­
точного рака. циномы, морфологическое строение которой похоже
на аденосквамозную карциному кожи. Поэтому этот
Плоскоклеточный РМ Ж делят на фенотипы: крупно­ тип рака некоторые авторы классифицировали как си-
клеточный ороговевающий, неороговевающий, вере­ рингоматозную плоскоклеточную опухоль. Другие ав­
теноклеточный и акантотический. Возможны комбина­ торы обозначали ее как инфильтративиую сирингоадс-
ции этих типов. Наиболее высокодифференцированные ному с часто рецидивирующим после локального иссе­
клетки часто ограничивают кистозные полости, в ходе чения течением.
распространения опухолевых клеток в окружающую
Возрастной диапазон заболевания широк. Опухоль, как
строму эти клетки принимают всретеновидную форму
правило, выявляют в виде небольшой пальпируемой
и теряют черты, характерные для плоского эпителия.
массы размером от 5 до 80 мм.
В участках веретеноклеточной карциномы нередко от­
мечают пролиферацию стромальных клеточных элемен­ Д анный тип опухолей состоит из мелких железистых
тов. Степень дифференцировки плоскоклеточной кар­ и солидных структур эпителиальных клеток, располо­
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 41

женных в веретеноклеточном стромальном компонен­ альной опухоли подтверждает негативная реакция с со­
те. Соотношение всех этих компонентов отличается от судистыми эндотелиальными маркерами (СП34, С 031)
случая к случаю. Солидные гнезда клеток могут содер­ и позитивная — с цитокератинами.
жать плоские клетки, роговые «жемчужины» или ки с­
Плоскоклеточную и железисто-плоскоклеточную карци­
тозные образования из плоских клеток.
ному следует отличать от плеоморфной карциномы, для
Строма построена из бледных верететтовидных клеток. которой характерна смесь любого вида роста с большим
Стромальный компонент может содержать значитель­ количеством пршгудливых гигантских клеток; это важно,
ное количество коллагена, быть гиалинизированным, так как плеоморфная карцинома более агрессивна, чем
иметь клеточное строение, изредка выявляю т ф оку­ любая разновидность плоскоклеточной или железисто­
сы хрящевой и костной ткани. Высокодифференциро­ плоскоклеточной карциномы молочной железы.
ванную железисто-плоскоклеточную карциному могут
диагностировать в ассоциации с центральной склеро- Аденокарциному с хондроидной диф ф еренцировкой
зирующей пролиферацией (типа радиального рубца), нужно отличать от плеоморфной аденомьт. Последняя
склерозирующ ими папиллярны ми поражениями или неизменно имеет миоэпителиальный компонент (ко­
склерозирующим аденозом. Частота протоковой аде­ торый иногда может доминировать), растущий вокруг
нокарциномы in situ, ассоциированной с высокодиф­ пространств, ограниченных доброкачественными эп и ­
ференцированной железисто-плоскоклеточной карци­ телиальными клетками. М иоэпителиальные клетки не
номой, вариабельна. Эти опухоли редко экспрессируют определяют в аденокарциномах с хондроидной диф ф е­
рецепторы эстрогена. ренцировкой.

Аденосквамозный рак, как правило, имеет очень хоро­ Большинство известных метапластических карцином
ший прогноз, но в ряде случаев может давать рециди­ имели размер более 3—4 см. Метастазы в регионарных
вы, что связано с неадекватностью локального иссече­ лимфатических узлах выявляли относительно редко.
ния. Метастатическое поражение лимфатических узлов В подмышечные лифатичсские узлы метастазируют при­
отмечают редко. близительно 10—15% опухоли с плоскоклеточной мета­
плазией, около 19—25% с костно-хрящевой. Отдаленные
Смешанные эпителиально-мезенхимальные метапласти- метастазы отмечены в 21% случаев смешанной эпители-
ческие карциномы (карцинома с остеоидной метаплази­
альпо-мезенхимальной метанластической карциномы.
ей, карцинома с хондроидной метаплазией, карциносар-
кома). Метапластические карциномы в лимфатических узлах
сохраняют кроме участков рака и очаги метаплазии, как
Это большая группа опухолей, для которых характерна
и в первичной опухоли.
смесь инфильтративной карциномы с гетерологически-
ми мезенхимальными элементами в виде участков хря- Карциносаркомы очень агрессивные опухоли. При этом
щеобразования, а также с костной мышечной, жировой, эпителиальный и мезенхимальный компоненты опухо­
фиброзной дифференцировкой. Термин «карциносар- ли могут метастазировать как совместно, так и пооди­
кома» используют в случаях озлокачествления мезенхи­ ночке.
мального компонента. Определение степени злокачест­
5-летняя выживаемость больных карциносаркомами с
венности базируется на ядерных признаках и в меньшей
костно-хрящ евой диф ф еренцировкой составляет 28-
степени на признаках цитоплазмы (фото 80-84).
68%. Выживаемость больных с всретеноклеточной или
Веретсноклеточные элементы часто экспрессируют ци- плоскоклеточной карциномой составляет 5 лет в 63%
токератины, хондроидные элементы белок S -100, одна­ случаев. Вовлечение лимфатических узлов в опухоле­
ко могут отмечать коэкспрессию цитокератинов. Глад­ вый процесс всегда связано с более агрессивным кли­
комышечный актин в этих опухолях не выявляют. Как ническим течением.
правило, рецепторы эстрогена и прогестерона как в участ­
Среди плоскоклеточных карцином акантотический ва­
ках аденокарциномы, так и мезенхимальной дифферен­
риант является самым агрессивным.
цировки отсутствуют.
На сегодня существует недостаточно информации об эф ­
В случаях низкой диф ф еренцировки карциносарком
фективности лечения метапластических карцином.
мезенхимальный компонент теряет любую иммуноре­
активность. XII. Редкие варианты РМЖ
Дифференциальную диагностику между различными ва­ При раке, богатом липидами, 90% клеток опухоли содер­
риантами сарком и карциносаркомой проводят с помо­ жат в цитоплазме нейтральные жиры (фото 85, 86). Их
щью иммуногистохимических исследований. ядра, в отличие от липоцитов, четко определяются и н а­
Ангиосаркома по морфологическому строению похожа ходятся в центре клеток. Существуют разные сообщения
на веретеноклеточную плоскоклеточную карциному, относительно частоты выявляемости этой формы опухо­
однако наличие участков сквамозной дифференциров­ ли: от 1 до 6%, хотя за 12-летний период в А П Р наблю­
ки облегчает диагностику. Наличие участков эпители­ дали только четыре достоверно изученных случая [ 1].
42 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

Фото 8 1 . Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль с участ­ Ф о то 8 4 . К а р ц и н о с а р ко м а м о л очной ж елезы . Г е м а то кс и л и н -


ком рабдоидной дифференцировки. Гематоксилин-эозин, х 100 эозин, х 100

Фото 82. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль, раб- Фото 8 5 . Рак из клеток, богатых липидами. Гематоксилин-эозин,
доидная дифференцировка. Экспрессия Myogenina (клон F5D, произ­ х 100
водство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуа­
лизации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание
ядра опухолевых клеток, что характерно для РМЖ, х 200

Фото 83. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль, участок Ф ото 8 6 . Рак из клеток, богатый липидами. Гематоксилин-эозин,
с остеогенной дифференцировкой. Гематоксилин-эозин, х 100 х 200
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 43

Надо отметить, что в более 75% случаев РМЖ в незна­ У детей и подростков прогноз благоприятный, леталь­
чительной доле клеток выявляют жировые капли, что, ные случаи не описаны. Но клинический прогноз ухуд­
однако, не позволяет поставить диагноз рака с высоким шается по мере увеличения возраста пациенток.
содержанием липидов.
Онкоцитарный рак — это опухоль, состоящ ая на 70%
В типичных случаях диагностируют опухоль высокой из «набухших» клеток с эозинофильной цитоплазмой.
степени злокачественности (0 3 ). Противоречивые дан­ Отличительным признаком этого рака является выра­
ные получены относительно гормонального статуса. женная иммунореактивность с антимитохондриальны­
ми антителами.
Несмотря на позитивную корреляцию между накопле­
нием жиров и низкой степенью дифференцировки опу­ На ультраструктурном уровне выявлено, что 60% цито­
холи, нельзя сказать, что липидсодержащие формы рака плазмы занято митохондриями.
более агрессивны. Однако для оценки прогноза еще не
Клетки онкоцитарного рака имеют четко очерченную
получено недостаточного количества материалов.
цитоплазму с эозинофильны ми зернистыми вклю че­
Секреторный, или ювенильный, рак, — это оригиналь­ ниями.
ная форма рака, выявляемая преимущественно у ж ен­
Заболевание редкое, описаны единичные случаи онко­
щин в возрасте младше 30 лет. Типичной является мор­
цитарного РМ Ж , что не позволяет оценить прогноз за­
фологическая структура рака в виде пчелиных сот, при
болевания. Морфологическая картина этого рака похожа
этом формируются так называемые микрокисты. Час­
на апокриновый рак. Достоверная верификация онко­
тым местом локализации секреторного рака является
цитарного рака возможна только при применении им-
область вблизи соска.
муногистохимических методов исследования.
Не следует использовать термин «секреторный рак» для
Аденоидно-кистозный рак аналогичен раку слюнной же­
иных форм рака, так как это может внести путаницу в
лезы, легких и цервикального канала. Отличается от
понимание сути процесса.
криброзного протокового рака сохранной базальной
Истинный секреторный рак диагностируют не чаще чем мембраной и сохранным слоем миоэпителия.
в 0,15% случаев всех типов рака, описан случай у 3-лет­
Только 0,1% случаев всех типов РМ Ж представлены
него мальчика [ 1]. В 37% случаев поражаются женщины
именно этой формой. В ряде исследований показана
в возрасте младше 20 лет, в 31 % — старше 30 лет.
гипердиагностика аденоидно-кистозного рака, что не­
Опухоль может достигать больших размеров (до 12 см), желательно, так как заболевание в этой форме протека­
особенно у пациенток более старшего возраста. Поверх­ ет более благоприятно о по сравнению с классическим
ность разреза опухоли серо-белого или желтого цвета. протоковым инвазивным раком.
При микроскопическом исследовании часто можно ви­
Обычно в процесс вовлекаются суб- и периареолярные
деть инвазию жировой ткани. Рак может формировать
зоны, размеры опухоли могут достигать 12 см.
три вида морфологических структур:
Выделяют следующие гистологические варианты аде­
• картина, напоминающая щитовидную железу за счет
ноидно-кистозного РМЖ:
формирования микрокист (пчелиные соты), сливаю­
щихся в более крупные фолликулоподобные образо­ • трабекулярно-тубулярный;
вания, содержащие секреторный (молокоподобный) • криброзный;
материал;
• солидный.
• компактно-солидный вид роста;
Криброзные структуры в опухоли могут напоминать
• тубулярный вид роста с элементами секреции. криброзный рак. В одних случаях стромальные тяжи
Клетки, составляющие секреторный рак, представлены как бы вдавливаются в опухолевую паренхиму, созда­
двумя принципиальными типами: вая разные по форме и размеру криброзные структуры.
В таких случаях в строме выявляют миксоматоз с отло­
• тип клеток, имеющих обильную бледную цитоплаз­
жением кислых субстанций, дающих окраску с альциа-
му, иногда пенистую. Ядра вытянутые, с выраженны­
новым синим. Иногда строма гиалинизируется, это со­
ми ядрышками, есть интрацитоплазматическое про­
провождается развитием мелких округлых образований
светление разного размера (что и создает картину пче­
(сферул), по ультраструктурным и иммунологическим
линых сот). Секрет, вырабатываемый клетками рака,
признакам имеющих свойства компонентов базальной
эозинофильный, Ш ИК-позитивный.
мембраны (наличие ламинина и коллагена 4-го типа).
• второй тип клеток имеет тип роста в виде мишени. Другой вид роста представлен комплексами клеток без
М итотический уровень и некрозы редки. Часто экс­ выраженных просветов в железистых структурах, явля­
прессируются антиген эпителиальных мембран, лак- ющихся, по сути, истинными железами с признаками
татальбумин, белок 8100. Рецепторами эстрогена не секреции гранулярного эозинофильного материала, по­
выявляются. зитивного на РАБ-реактив.
44 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

Такая морфология отражает наличие клеток двух типов. явлении гликогена и при исключении метастатичес­
Базалоидные клетки, образующие криброзные струк­ кого происхождения опухоли. Частота возникновения
туры, имеют скудную цитоплазму, округлое ядро. При составляет 1—3% всех типов РМ Ж. Более 90% клеток
электронной микроскопии выявлено наличие тонких опухоли содержат в цитоплазме существенное коли ­
филаментов в цитоплазме с фокальной конденсацией. чество гликогена. В 58% случаев РМЖ выявляют ин-
Отмечена экспрессия белка актиномиозина, что свиде­ трацитоплазматический гликоген, но без светлокле­
тельствует в пользу фенотипического сходства с миоэпи- точного вида роста. Структура опухоли может быть как
телием. Если железистые клетки кубовидной формы, сплошная (солидная), так и с сохранением протоково­
их строение типично секреторное (наличие микровор- го расположения клеток. Рецепторный статус эстроге­
синок), если же веретеновидной формы, в цитоплаз­ на и прогестерона не отличается от такового при прото­
ме выявляют тонофиламенты. Секреторный тип кле­ ковом раке. В литературе есть указания на большую аг­
ток дает позитивную реакцию с цитокератином 7. Ж е­ рессивность этих видов рака, но достоверный прогноз
лезистые клетки харак теризуются более эозинофильной течения заболевания указать сложно вследствие редко­
цитоплазмой. Описан также еще один тип клеток — это сти свстлоклеточного рака (табл. 1).
себацейные клетки или сходные с ними.
Таблица 1
Дифференциальная диагностика форм РМЖ со светлоклеточным видом роста

Рак, богатый Рак, богатый Гистиоцито- . „ _ „ _ Аденомио- Метастаз


Апокриновыи Гидраденома Секреторный
гликогеном липидами идныи рак г г эпителиома из почки
Клеточный тип Один Один Один Один Д ва Один Д ва Один
Ц итоплазма Оптически Пенистая Пенистая Пенистая Оптически Пенистая/ Оптически
пустая пустая пустая/ пустая
зернистая
Ядра G3 G3 G1 G1 G1 G1 G1 G1
PAS + - - + + + + +
P A S - диастаза - - . + + . + / . .
Муцикармин - . + + . + .
Гладкомышечный актин +
S100 . . . . + + + .
G C D F P -1 5 + / . . + + . +

Для аденоидно-кистозного рака нетипично наличие Воспалительный рак


протокового рака in situ по периферии. Иногда отмеча­
Эта форма всегда классифицируется как в 4 , имеющая
ют ассоциацию с аденомиоэпителиомой и зрелой аде-
самый неблагоприятный прогноз из всех форм РМЖ.
носквамозной карциномой. Экспрессия рецепторов эст­
Его главная черта — массивная инвазия лимфатичес­
рогена и прогестерона нехарактерна.
ких сосудов дермы, при этом следует заметить, что тер­
Рак из ацинарных клеток — опухоль, аналогичная опухо­ мин «воспалительный» не имеет никакого отношения
лям околоушной железы, отдаленно напоминает гипер- к истинному воспалению. Обязан своим происхожде­
нефроидный рак почки, хотя цитоплазма не такая свет­ нием внешнему виду молочной железы при данной па­
лая и прозрачная, как в раке паренхимы почки. В литера­ тологии: диффузное покраснение кожи с отеком и н е­
туре описаны 7 наблюдений [ 1]. В цитоплазме выявляют которой болезненностью не сочетается с наличием
слабо выраженную зернистость, митотический уровень опухолевого образования. Частота выявляемое™ ко ­
может достигать 15 на 10 hpf. Результаты иммуногисто- леблется от 1 до 10%, возраст пациенток соответству­
химических исследований свидетельствуют о позитив­ ет типичному возрастному диапазону для протоково­
ной реакции с антителами против амилазы, химотрип- го рака (фото 90, 90а).
сина, эпителиальных мембран антигена. О прогнозе при
Морфологическое исследование биоптата кожи выяв­
данной форме рака говорить с определенностью пока не
ляет комплексы раковых клеток, в большинстве имею­
представляется возможным в связи с 5-летним перио­
щие вид протокового рака в З , их типичная черта — ги­
дом наблюдения (все 7 пациенток живы).
перэкспрессия Н ЕЯ -2/пеи с невысоким уровнем экс­
Светлоклеточный рак, богатый гликогеном, состоит из прессии рецепторов эстрогена, хотя могут отмечать
светлых клеток, неотличимых от рака почки или мезо- медуллярный, папиллярный, слизистый и апокрино­
нефралыюго рака матки. Диагноз правомочен при вы- вый вид роста.
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 45

Фото 8 7 . Рак , богатый гликогеном. Гематоксилин-эозин, х200 Фото 9 0 . Воспалительный рак. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 8 8 . Рак Педжета. Гематоксилин-эозин, х 100 Фото 9 0 а . Воспалительный рак. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 8 9 . Рак Педжета, Гематоксилин-эозин, х2 0 0


Глава 9. ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА РАКА МОЛОЧНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ

Г и сто л о ги ч ес к у ю гр ад ац и ю РМ Ж вп ерн ы е ввел Последующая работа H.J.C. Bloom из Лондона, опуб­


Я. В. Огеепо^1т из Бостона, который в 1925 г. опубли­ ликованная в 1950 г., подтвердила выводы Patey и Scarff
ковал анализ 73 случаев РМ Ж [6]. Несмотря на то что [12, 13]. В классическом труде Bloom — Richardson,
прошло много времени и опубликовано большое ко­ опубликованном в 1957 г., окончательно сформулиро­
личество работ о применении гистологической града­ ваны критерии гистологической градации РМ Ж 1151.
ции РМ Ж, ничего существенного не добавлено в пе­ В своей работе они проанализировали течение болез­
речень морфологических критериев, которые опреде­ ни 1409 пациенток, из которы х 359 прож или более
ляют группы РМ Ж , имеющие клиническое значение 15 лет. Подобно R.B. Greenough, исследователи разде­
[8—111. Работа Я.В. Сгеепоьщй актуальна и сегодня, он лили РМЖ на 3 категории, базируясь на трех показате­
сформулировал прогностически значимые категории лях: 1) относительном количестве тубулярных структур;
инвазивного РМ Ж низкой, средней и вы сокой сте­ 2) наличии вариаций размеров клеток рака; 3)количест-
пени злокачественности. Это деление базируется на ве гиперхромных ядер и фигур митоза. Каждый из этих
5 признаках: 1) тканевой (гистологической) организа­ показателей авторы оценили в баллах ( 1 ,2 или 3 бал­
ции опухоли, то есть способности образовывать доль­ ла). Суммируя количество баллов, получим возможные
ки, протоки и железистоподобпые структуры; 2) степе­ комбинации от 3 до 9. Наименьшее количество баллов
ни секреторной активности, которая подтверждается соответствует наиболее низкой степени злокачествен­
цитоплазматическими вакуолями, капельками муцина ности РМЖ. Авторы разделили шкалу злокачественно­
в просвете желез; 3) клеточной атипии, то есть единооб­ сти на три части: 3, 4 или 5 суммарных баллов — низ­
разии или вариации размеров и формы клеток, соотно­ кая степень злокачественности (grade 1); 6 или 7 сум­
шении размеров ядра и цитоплазмы; 4) наличии гипер- марных баллов — средняя (grade 2); 8 или 9 — высокая
хромных ядер; 5) наличии ядерной атипии и количес­ (grade 3). Эта схема стала наиболее популярной в мире
тва митотических фигур. В соответствии с градациями и называется схема градации РМ Ж по Bloom — Richard­
по СгеепоивЬ типы рака высокой степени злокачест­ son или технология Scarff — Bloom — Richardson, хотя
венности имеют клетки и ядра неправильной формы и должна была называться техникой градации по G ree­
различного размера, без секреторной функции, клет­ nough, в честь человека, впервые опубликовавшего эту
ки расположены столбцами, отмечают гиперхроматоз градацию в 1925 г.
ядер и большое количество атипичных митозов. И н а­
Bloom и Richardson установили, что 26% из 1409 иссле­
оборот, опухоли, состоящие из желез, построенных из
дованных случаев РМЖ имели 1-ю степень гистоло­
единообразных по размеру и строению клеток без гипер-
гической злокачественности, 45% — 2-ю, 29% — 3-ю.
хроматоза, с малым количеством митозов, следует от­
Результаты сравнения гистологических степеней зло­
носить к РМ Ж низкой степени злокачественности. По
качественности первичной опухоли и метастазов в ак-
данным Я.В. СгеепогщЬ, после радикальной мастэкто-
силлярных лимфатических узлах показали, что в 82%
мии пациентки с раком низкой степени злокачествен­
степени совпадали. В 12% случаев степень злокачест­
ности были излечены в 68%, умеренной — в 33% случа­
венности была выше, а в 6% — ниже в метастазе, чем в
ев и нулевым был результат при высокой.
первичной опухоли. Авторы выявили, что степень гис­
В 1928 г. РаГеу и БсагИиз Лондона опубликовали анализ тологической злокачественности, как и статус регионар­
50 случаев РМ Ж. Они изучили корреляцию между гис­ ных лимфатических узлов, дает независимую прогнос­
тологической градацией по О геепо^Ь , статусом лимфа­ тическую информацию [14, 15] (табл. 2).
тических узлов и выживаемостью пациенток. Выявле­ Таблица 2
Выживаемость пациенток с РМЖ в соответствии с градационной
но, что пациентки с раком низкой степени злокачест­
схемой Bloom - Richardson (исследованы 1409 пациенток) [15].
венности после радикальной мастэктомии излечивались 5-летняя выживаемость
в 85%, средней степени — в 45% и высокой — в 23% слу­ Степень гистологи- Без метастазов С метастазами
чаев [7]. Кроме того, авторы отметили, что прогноз те­ ческой градации в лимфоузлах, % в лимфоузлах, %
1 86 66
чения заболевания всегда хороший при отсутствии ме­ 2 68 33
тастазов в лимфатических узлах, изъязвления опухоли 3 64 19

и распространения ее на фасции независимо от гисто­ 10-летняя выживаемость


Степень гистологи- Без метастазов С метастазами
логической степени злокачественности по Огеепои§11.
ческой градации в лимфоузлах, % в лимфоузлах, %
Они также сделали заключение, что в случаях нерас­ 1 61 51
пространенного РМ Ж более продолжительный период 2 47 14
3 42 9
ремиссии, то есть период до появления метастазов или
15-летняя выживаемость
рецидивов после радикальной мастэктомии, у пациен­ Степень гистологи- Без метастазов С метастазами
ток с опухолью низкой степени злокачественности по ческой градации в лимфоузлах, % в лимфоузлах, %
СгеепотщЬ, а в случаях распространенного рака — более 1 49 15
2 29 11
эффективна паллиативная терапия. 3 25 7
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 47

Bloom и Richardson приш ли к выводу, что степень гис­ вали баллы: 1 митоз (х 400) — 1 балл, 2 митоза (х 400) —
тологической злокачественности РМ Ж отражает пред­ 2 балла, 3 и более митозов (х 400) — 3 балла. Используя
полагаемое клиническое течение заболевания и веро­ данную методику, авторы распределили случаи РМ Ж
ятность развития метастазов в дальнейшем, что стало в на 5 групп, которые имели статистически значимый
свое время очень прогрессивным учением. Очевидно, уровень риска возникновения метастазов и рецидивов.
что степень гистологической дифференцировки имеет Соответственно рак 2-й степени злокачественности по
корреляцию с темпами роста опухоли и соответствен­ Bloom и Richardson разделили на 3 группы.
но показателями S-фазы митотического цикла (ЗН-ти-
мидина, Ki67), показателями анеуплоидии, экспрессией Модифицированная схема по Scraff — Bloom —
С-егВ-2, рецепторов эстрогена и прогестерона. Richardson

Важность этого показателя очевидна, однако в ряде пуб­ A. Оценка полиморфизма ядра: 1, 2, 3 балла присваива­
ликаций гистологическое стадирование подвергается ют соответственно схеме Bloom — Richardson
жесткой критике из-за трудности, возникающей при его B. Подсчет количества митотических фигур: изучение
воспроизводимости [16J. Отмечают, что процент рас­ периферии опухоли с целью выявления участков с наи­
хождения в оценке гистологической дифференцировки более высокой митотической активностью, затем под­
иногда составляет 50—60%. Однако когда критерии оцен­ счет количества митотических фигур в 400 полях зрения
ки гистологической степени злокачественности оцени­ микроскопа с увеличением 400 (1 митоз — 1 балл, 2 —
вают профессионально и тщательно, совпадение резуль­ 2 балла, 3 и более — 3).
татов этой оценки составляет 90% [8, 18]. H.F. Frierson
и соавторы прорецензировали патологоанатомические Суммирование баллов по этим двум показателям позво­
заключения 7 патологоанатомов, проводивших исследо­ лит определить градацию рака: G 1 —2 балла, G2 — 3 бал­
вание 75 случаев инвазивного протокового РМЖ. Сов­ ла, G3 — 4 балла, G4 — 5 баллов, G5 — 6 баллов.
падение при оценке гистологической структуры соста­ C. Распределение пациентов на две основные группы
вило 71%, тубулярных структур — 81%, полиморфизма риска возникновения метастазов и рецидива: пациен­
ядер — 64%, митозов — 67% [17]. ты низкого риска — G l, G2, G3, пациенты высокого —
C.W. Elston рекомендует проводить двойное исследо­ G4, G5.
вание [8,9]. Это возможно при проведении исследова­ С. W. Elsston с соавторами в своих исследованиях изучили
ния двумя патологами или одним патологом дважды на прогностическое значение гистологических типов РМ Ж
разных образцах. [8, 9]. Результаты их исследований показали, что «осо­
Следующим недостатком предложенной Bloom и Rich­ бые типы РМЖ» составляют около 25% и большинство
ardson системы градаций РМ Ж стало то, что большая из них относят к G 1. Использование гистологического
часть пациентов относится к 2-й и 3-й степени градации. типа вместе с градациями по Bloom и Richardson помо­
C.W. Elston, используя модифицированную систему гис­ гает более точно прогнозировать поведение опухоли.
тологической градации Bloom и Richardson, исследовал Н. Pereira и соавторы исследовали 2568 больных РМ Ж
РМ Ж у 1831 пациентки с периодом наблюдения 16 лет и установили, что гистологическая градация, статус
и диагностировал 1-ю степень гистологической диф ф е­ лимфатических узлов, размер опухоли и гистологичес­
ренцировки рака в 18%, 2-ю — в 34%, 3-ю — в 47% слу­ кий тип рака являются наиболее важными прогностиче­
чаев. Автором отмечена очень выраженная корреляция скими признаками (табл. 5). Причем гистологический
с клиническим прогнозом. У пациенток с раком 1-й сте­
тип рака имеет самостоятельное значение [11].
пени злокачественности значительно лучшая выживае­ Таблица 3
мость, чем со 2-й и 3-й степенью (р<0,0001). Случаи рака 10-летняя выживаемость больных инвазивным РМЖ
2-й и 3-й степени составили 81%, однако между ними не (Pereira Н. et a l., Histopathol, 1995)
Тип (частота,%) Общая G1 G2 G3
отмечали значительной разницы в общей выживаемос­ Протоковый (50) 46 76 55 39
ти, и особенно безрецидивной выживаемости [9]. Дольковый (6) 53 71 55 38
Смеш анный 41 88 52 31
Для реш ения этой проблемы Doussal с соавторами и з­ (протоковый + дольковый) (5)
менил схему Bloom и Richardson. Авторы провели ана­ Тубулярный (2,4) 90 90 Нет Нет
Тубулолобулярный (1) 91 91 Нет Нет
лиз РМ Ж 1262 пациенток со сроком наблюдения бо­ Смеш анный 64 86 63 18
лее 10 лет (табл. 3). В 55% наблюдений опухоль отнесли (тубулярный + протоковый (15)
М уцинозный (1) 81 86 75 Нет
к 2-й гистологической стадии дифференцировки, что 64 59
Смеш анный 81 55
составляет довольно много. Они предложили более де­ (протоковый + особые типы) (2,5)
тально тестировать эту группу, изучая только количест­ Медуллярный (3) 51 Нет Нет 51
Атипический медуллярный (5) 63 Нет Нет 63
во митотических фигур и полиморфизм ядер. Количес­ Инвазивный папиллярный (0,3) 60 Единицы Единицы Единицы
тво фигур митоза высчитывали в 10 полях зрения на пе­ Инвазивный криброзный (0,8) 90 90 Нет Нет
Солидный дольковый (1,4) 33 Нет 63 18
риферии опухоли, используя среднее увеличение. Затем Альвеолярный дольковый (0,6) 77 Нет 77 Нет
исследовали участок с наибольшим количеством мито­ См еш анный дольковый + особый 48 71 52 43
зов в 400 полях зрения при увеличении 400 и присваи­ тип (6,4)
48 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

Более поздние исследования, представленные в класси­ щади опухоли, то рак оценивают в 1 балл, 10—75% —
фикации ВОЗ (2003), подтверждают выводы Н. Pereira о в 2 балла, а менее 10% — в 3 балла.
самостоятельном прогностическом значении гистоло­
Ядерный полиморфизм оценивают следующим образом.
гических типов рака.
Таблица 4
Если ядро в клетке опухоли относительно маленькое,
Показатель 10-летней выживаемости больных РМЖ все клетки рака имеют однотипные ядра с одинаковым
в зависимости от гистологического типа опухоли рисунком хроматина, незначительно отличающ имся
(поданным Health Organization Classification of Tumors, Lyon, 2003) от ядер клеток доброкачественных протоков, опухоли
10-летняя выживаемость,
Гистологическии тип опухоли, % 0/ присваивается 1 балл. Опухолям, состоящим из клеток
Инвазивный протоковый рак (5 0 -8 0 ) 55 с большими ядрами, средней вариабельности и выра­
Инвазивный дольковый рак (5 -1 5 ) 70 женным хроматином в них, присваивают 2 балла. Опу­
Тубулярный р а к (2) 9 5 -1 0 0
Инвазивный криброзный рак (0 ,8 -3 ,5 ) 9 0 -1 0 0 холевые клетки с очень большими ядрами неправиль­
Медуллярный рак (1 -7 ) 5 0 -9 0 ной, странной формы, разного размера и разным рисун­
Слизистый р а к (2) 80
Инвазивный папиллярный рак (1 -2 ) 7 0 -8 0
ком хроматина оценивают в 3 балла.
Апокринный рак (0 ,3 -4 ) Очень редко
Воспалительный рак (1 -1 0 ) 20 Для определения количества фигур митоза (анафазы,
Нейроэндокринный рак ( 2 -5 ) Очень редко метафазы, телофазы) подсчет проводят в 10 полях зрения
Онкоцитарный рак ?
Рак, богатый липидами ( 1 -6 ) Редко
при большом увеличении по периферии опухоли, в учас­
Секреторный рак (0,15) Редко тках наиболее высокой митотической активности. Оце­
Липидноклеточный рак Редко
нивают количество фигур митоза в баллах в соответствии
Воспалительный рак (1 -1 0 ) 20
Метапластический р а к (1) 20 с количеством клеток, находящихся в состоянии мито­
Аденоидная цисткарцинома (0,1) 90 за на определенной площади гистологического препа­
Ацинарноклеточный рак ?
Рак, богатый гликогеном ( 1 - 3 % ) Редко
рата. Например, если площадь исследуемого тканевого
среза 0,274 мм2, то 0 -9 фигур митоза на ней оценивают
Учитывая, что особые гистологические типы РМ Ж не в 1 балл; 10—19 —в 2 балла; 20 и более — в 3 балла. Пло­
всегда протекаю т клинически благоприятно (табл. 4), щадь 0,152 мм2: 0—5 фигур — 1 балл; 6—10 — 2; 11 и бо­
а клиницисты не всегда знают значение гистологиче­ лее — 3. Площадь 0,312 мм2: 0—11 фигур — 1 балл; 12—
ских типов и предпочитаю т пользоваться разделе­ 22 — 2; 23 и более — 3 балла.
нием опухоли по степени злокачественности, м н о ­
гие и сслед ователи реком ен дую т п ровод и ть о ц е н ­ При этом необходимо учитывать только клетки с четки­
ку всех гистологических типов РМ Ж по схеме Bloom ми митотическими фигурами, не считая клетки с пикно-
и Richardson. тически измененными ядрами или гиперхромными, что
может быть обусловлено апоптозом. Точные и сопоста­
Таким образом в диагнозе патологоанатома кроме гис­ вимые результаты патологоанатом получает только при
тологического типа рака долж на быть указана сте­ соблюдении всех требований.
пень гистологической дифференцировки. C.W. Elston Таблица 5
и I.O. Ellis обобщили существующие сведения и разра­ Полуколичественный метод оценки гистологической
дифференцировки РМЖ (по Elston и Ellis)
ботали практические рекомендации для патологоана­
Признак Балл
томов (табл.5, 6) [8, 9]. Способность к ф ормированию тубулярно-железистых структур
> 7 5 % площади опухоли 1
Методика определения гистологической 1 0 -7 5 % 2
дифференцировки рака молочной железы < 10% 3
Ядерный полиморфизм
В опухоли оценивается наличие тубулярных структур, Мелкие, правильные мономорфные клетки 1
Средне выраженная вариабельность и размер 2
ящерного полиморфизма и количество фигур митоза. Каж­
Выраженные вариации 3
дому из этих показателей присваивается от 1 до 3 бал­ Количество м итозов оцениваю т
лов. Для оценки общей степени дифференцировки ко ­ в зависимости от поля зрения микроскопа 1 -3

личество баллов суммируется. Возможное количество Таблица 6


Подсчет фигур митоза для определения баллов
баллов от 3 до 9, где 3—5 баллов соответствуют G 1 или
Д иаметр поля зрения, мм 0,44 0,59 0,63
высокой степени, 6—7 балов — G2 или умеренной сте­ Площадь поля зрения, мм2 0,152 0,274 0,312
пени, 8—9 баллов — G3 или низкой степени гистологи­ Количество митозов
1 балл 0 -5 0 -9 0 -1 1
ческой дифференцировки. 2 балла 6 -1 0 1 0 -1 9 1 2 -2 2
3 балла >11 >20 >23
Для определения тубулярного компонента проводят ска-
нирование всего опухолевого среза и определяют отно- Данные более чем 70-летнего опыта использования сис-
сительный процент площади тубулярных структур. Если темы гистологической градации РМ Ж показали важное
тубулярные структуры составляют более 75% всей пло- значение ее для оценки злокачественности опухоли.
Глава 10. ИЗУЧЕНИЕ КОЛИЧЕСТВА М ИТО ЗО В В ОПУХОЛИ
Количество опухолевых клеток, синтезирующих Д Н К тотической активности приводит к высокой точности
(фракция S-фазы), коррелирует с темпом роста опухо­ исследования.
ли и клиническим прогнозом [20—24]. Фракция S-фазы
Па сегодня установлено, что иммуногистохимичес-
может быть оценена несколькими путями [24]. Это ру­
кое исследование экспрессии ядерного белка Кт-67
тинный подсчет на гистологических срезах клеток с и з­
(клон М1В-1) достоверно определяет клетки, нахо­
мененными ядрами вследствие появления вновь синте­
дящиеся в состоянии митоза, поэтому этот метод все
зированных Д Н К , проточная цитометрия и иммуногис-
чаще применяю т в научной и м едицинской п ракти­
тохимческое определение клеток в состоянии митоза.
ке для оценки пролиферативной активности опухо­
Каждый из перечисленных методов даст важную инфор­
лей различной локализации, в том числе и РМ Ж [27].
мацию, но наиболее часто используют первый. Подсчет
Этот метод более легко воспроизводим, более точен,
митотических фигур с помощью светового микроскопа
поэтому и приобрел популярность (фото 91, 91а, 92).
остается дешевым и эффективным методом. Опухоле­
Но и у него есть недостатки, так как иммунореактив­
вая клетка делится и, пройдя митотический цикл, обра­
ность К ь6 7 во многом зависит от целого ряда методи­
зует две новые клетки. Этот процесс проявляется изме­
ческих параметров, таких как сроки ф иксации образ­
нением структуры клеток и появлением фигур митоза.
ца ткани, условия его обработки и метод демаскировки
В S-фазе ядерная мембрана отсутствует, так как клет­
ка прошла профазу, хромосомы конденсированы, при­ антигена. Запоздалая ф иксация уменьшает количест­
сутствует нитевидный расширенный ядерный матери­ во выявленных митозов в опухоли. Результаты иссле­
ал, который группируется по диаметру клетки (начало дования свидетельствуют, что задержка ф иксации на
метафазы) или в виде отдельных глыб хромосомных аг­ 3 ч уменьшает количество митозов на 10—13%. Серь­
регатов (телофаза). Во время митоза цитоплазма более езной проблемой является значительная гетероген­
выражена. Важно научиться отличать клеточные митозы ность опухоли, которая проявляется в разном количес­
от апоптоза. При апоптозе ядро расширено, однако нет тве митозов в разных участках опухоли. О. УегЬоеуеп и
нитевидных структур хроматина, в центре ядра оптичес­ соавторы сравнили количество митозов в разных учас­
ки пустая зона, вокруг которой сгруппирован хромосом­ тках опухоли и отметили, что на периферии инвазив­
ный материал в виде крута или апоптатических ядерных ного рака клетки имеют более высокую митотическую
сегментов, цитоплазма эозинофильная. Если есть сом­ активность, чем в центре [29].
нения в том, что это митоз, лучше не учитывать клетку Однако преимуществом иммуногистохимического ме­
при подсчете индекса митотической активности. тода является то, что антитела к белкам, участвующим
Хорошо подготовленный патолог может определить в митотическом цикле, позволяют дифференцировать
при просмотре срезов, окраш енны х гем атоксилин- клетки в состоянии митоза и не окрашивают клетки в
эозином, фигуры митоза и вычислить индекс митоти­ состоянии апоптоза.
ческой активности. Многие исследователи считают, Кроме антитела КЛ-67 применяют, хотя еще не очень
что индекс митотической активности является наибо­ широко, другие маркеры клеточной пролиферации, та­
лее важным прогностическим показателем РМ Ж [25]. кие как ДНК-топоизомераза На и различные циклины.
I. Jannink и соавторы утверждают, что классическая тех­ Топоизомераза Па — фермент, участвующий в процессе
ника определения индекса митотической активности клеточного деления, функция которого заключается в
остается быстрым, простым и наиболее точным мето­ сегрегации хромосом. Данную топоизомеразу выявля­
дом. Фигуры митоза подсчитывают в большом количес­ ют в клетках, находящихся преимущественно в 8-фазе
тве клеток по периферии опухоли, в наиболее пролифе­ клеточного цикла. Этот белок более устойчив к повреж­
рирующем участке, избегая зон воспаления, некрозов, дающему воздействию различных фиксаторов и протео-
кальфикации, карцином in situ и крупных сосудов. И н ­ литических ферментов [28].
декс митотической активности определяют подсчетом
митозов в десяти полях зрения, начиная с зон наивыс­ Циклины — это семейство белков — регуляторов кле­
шей их плотности при х 400 с диаметром поля зрения точного цикла, которые осуществляют контроль над
0,45 или 0,16 мм2 [26]. Однако возникаю т сложности его различными фазами. Циклины Б1 и Е регулируют
при изучении опухоли с большим количеством стромы, течение фазы С1, а циклин В контролирует прохожде­
выраженном полиморфизме опухолевых клеток с нали­ ние клеточного цикла от фазы в 2 к фазе М. Циклин А
чием крупных аномальных ядер и опухоли, содержащей наиболее интенсивно экспрессируется в 5-фазе, при­
значительное количество клеток в состоянии апоптоза. чем его экспрессия совпадает с пиком редупликации
Очень сложно подсчитать фигуры митоза в опухоли с ДНК. В связи с этим циклин А рассматривают в качес­
незначительной митотической активностью. Этот ме­ тве наиболее приемлемого маркера для изучения про­
тод подвергался критике в связи с тем, что подобный лиферации клеток в опухоли, хотя точная структура это­
подсчет субъективный. Кроме того, запоздалая ф икса­ го протеина, так же, как и кодирующего гена, пока до
ция может привести к потере митотических фигур [21, конца не установлена. Возрастание экспрессии цикли-
25, 26]. Однако P.J. van Diest и соавторы показали, что на А четко коррелирует со злокачественной прогресси­
жесткое соблюдение критериев подсчета индекса м и­ ей опухолей [29].
50 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

Кроме перечисленных антигенов, следует упомянуть уридином, Кг 67 (М1В-1), величиной фракции Б-фазы,
ядерный антиген пролиферирующих клеток. Изучению определенной с помощью проточной цитометриии. М е­
этого антигена посвящено большое количество работ тод прост в исполнении и дает четкое окрашивание ядер.
и доказана его значимость в качестве показателя актив­ Однако результаты ряда исследований указывают на то,
ности пролиферации клеток. R. Bravo и соавторы иден­ что использование ядерного антигена пролиферирующих
тифицировали его в 1987 г. как добавочный белок де- клеток приводит к окрашиванию большего количества
льта-ДНК-полимеразы, участвующий в синтезе ДН К. Из клеток, что не соответствует пролиферативным потен­
существующих 4 типов антител наиболее широко исполь­ циям ткани [32]. Поэтому мы в своей практике для изу­
зуют клон РС10. Экспрессия ядерного антигена проли­ чения индекса пролиферации используем иммуногисто-
ферирующих клеток коррелирует с другими маркерами химический метод с антителом Ю 67 (М1В-1) и считаем
пролиферации, такими как мечение 5-бром-2-дезокси- этот маркер наиболее оптимальным.

Фото 9 1 . Инфильтрирующий протоковый РМЖ. Отмечена умерен­ Фото 92. Слизистый РМЖ. Отмечена низкая митотическая активность.
ная митотическая активность. Экспрессия КІ67 Protein (клон IVAK-2, Экспрессия Ki67 Protein (клон IVAK-2, производство DAKO). Иммуно­
производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, систе­ гистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хро­
ма визуализации EnVision, хромоген DAB, х4СЮ моген DAB, х400

Ф ото 91 а . Инфильтрирующий протоковый РМЖ. Отмечена высокая


митотическая активность. Экспрессия Ki67 Protein (клон IVAK-2, про­
изводство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система ви­
зуализации EnVision, хромоген DAB, х4 0 0
Глава 11. ЗНАЧЕНИЕ РАЗМЕРА ОПУХОЛИ

Давно установлена взаимосвязь между размером опухоли, Таблица 8

наличием метастазов и прогнозом заболевания. С. L. Carter Частота выявления метастазов в лимфатических узлах
и соавторы исследовали 24 740 случаев РМЖ. Результаты в зависимости от размера РМЖ ( в П у е ^ е т Р.Е. е1 а!., 1994)
этих исследований еще раз подтвердили наличие досто­ Количество Наличие метастазов
Размер опухоли, мм
верной корреляционной зависимости между выживаемос­ пациенток в лимфоузлах, %
тью, размером опухоли и наличием метастаза в лимфати­ Tis 189 0
Т1а (< 5 ) 96 3
ческих узлах. РМЖ без метастазов в лимфатических узлах Т1Ь (6 - 1 0 ) 156 17
размером меньше 1 см в диаметре протекает клиничес­ T1 с (11 — 20) 357 32
T2 (2 1 - 5 0 ) 330 44
ки благоприятно и больным не требуется химиотерапия, Т З (> 5 1 ) 92 60
а опухоли более 3 см в диаметре, как правило, агрессивнее
и пациенты должны получать химиотерапию. Однако ре­ Злокачественные опухоли малых размеров (менее 0,5 см
шение вопроса о необходимости адъювантной химиотера­ в диаметре), к которым относят рак in situ и инвазивный,
пии у больных с опухолями от 1до 3 см в диаметре зависит протекают клинически благоприятно и поэтому явля­
от целого ряда других прогностических факторов, которые ются наиболее предпочтительной формой для скринин­
в этой книге рассмотрены в других разделах. говой диагностики.

В табл. 7 представлены результаты исследования другой В хорошо информированном обществе, при условии
группы ученых. Установили, что размер опухоли стано­ работаю щ ей программы скрининга чаще вы являю т
вится более важным прогностическим фактором в соче­ рак малого размера. Однако, как видно из результатов
тании с оценкой статуса лимфатических узлов. Так, опу­ F.E. Silverstein и соавторов, в редких случаях и такие опу­
холи малого размера в сочетании с метастазами в более холи тоже могут метастазировать. P.P. Rosen и соавторы
4 лимфатических узлах обусловливают довольно низкую проследили 10- и 20-летнюю выживаемость пациентокс
5-летнюю выживаемость. И напротив, опухоли более инвазивным протоковым идольковым раком менее 1 см
5 см в диаметре без метастазов в лимфатических узлах или специфическим — до 3 см в диаметре [78]. Отмече­
в 85% случаев не приводят к смерти. Наиболее низкий но, что 9% больных умирают в течение 10 лет после ле­
показатель выживаемости (46%) отмечают при сочета­ чения и 13% в течение 20 лет. Поэтому, по-видимому,
нии признаков большого размера опухоли и большого целесообразно пациенткам с опухолями малых размеров
количества метастатических узлов [77J. тоже проводить лимфаденэктомию (табл. 9).
Таблица 7 Таблица 9

5-летняя выживаемость больных РМЖ в зависимости от размера Взаимосвязь между размером РМЖ и безрецидивной
опухоли и статуса лимфатических узлов (Nemoto Н. e ta l., 1980) выживаемостью больных (результат исследования 767 пациенток
Без метаста­ Метастазы Метастазы с РМЖ без метастазов в лимфатических узлах
Размер (Rosen P.P. et al., 1993)
зов в лимфо­ в 1 - 3 лимфо­ в >4 лимфо­
опухоли, см 10-летняя 20-летняя
узлах, % узлах, % узлах, %
0 ,1- 0,5 99 95 59 Размер опухоли выживае- выживае­
0 ,6- 1,0 98 94 54 мость, % мость, %
1,1- 2,0 86 87 67 Инвазивный дольковый и протоковый рак < 1 ,0 см 91 87
2 .1 -3 ,0 92 83 63 или специальные гистологические варианты < 3 см
3 .1 -4 ,0 86 79 57 Инвазивный дольковый и протоковый рак > 1 ,0 см 73
4 ,0 -5 ,0 85 70 53 или специальные гистологические варианты > 3 см
>5,0 82 73 46

С учетом N IH Breast Cancer Consensus Conference (1990)


Давно отмечено, что метастазы чаще выявляют у паци­
у больных раком малого размера не рекомендуется про­
енток с большими размерами опухоли. В табл. 8 пред­
водить системную адъювантную терапию, поэтому важ­
ставлены результаты исследования Е Е . в П у е ^ е т и
но в патологоанатомическом заключении указать раз­
соавторов, показывающие прямую корреляционную за­
мер опухоли.
висимость между этими показателями.
Глава 12. МЕТАСТАЗЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Для РМ Ж характерны как лимфогенные, так и гемато­ на группы: 0 метастатических узлов — выживаемость
генные метастазы. 82,8, не более 3 пораженных узлов — 73,0, метастазы
в 4 и более лимфатических узлах — 45,7, при наличии
Для того чтобы попасть в кровяное или лимфатическое
метастазов в 13 и более лимфатических узлах выживае­
русло, опухолевая клетка должна преодолеть ряд ф изи­
мость равна 28,4.
ческих и биохимических барьеров. Обычно выживает 1 Таблица 10
из 100 ООО клеток. Во-первых, опухолевая ткань долж­ 5-летняя выживаемость больных РМЖ в зависимости от количества
на стимулировать апгиогенез, чтобы создать условия метастатических подмышечных лимфатических узлов по материалу
исследования 505 пациенток (Osborne С .К ., 1990)
для проникновения опухолевой клетки в просвет сосу­
да. Первичная опухоль обладает способностью стиму­ Количество метастатических
5-летняя выживаемость
лимфатических узлов
лировать образование новых сосудов, но ее метастазы, 0 82,8
вероятно, будут иметь более высокий уровень ангиоге­ 1 80,1
неза 163, 64]. 2 64,6
3 70.0
4 47.1
Во-вторых, опухолевая клетка должна выжить в кровя­ 5 -6 54.1
ном русле и избежать иммунного ответа макроорганиз­ 7 -1 2 50,0
ма, осесть в микроциркуляторном русле органа мишени
К ак показали результаты исследований ряда авторов,
и начать формирование нового опухолевого узла, сти­
разница в выживаемости между пациентками с РМЖ
мулируя ангиогенез. Этот каскад повторяется в геомет­
без метастазов в лимфатических узлах и с одним метаста­
рической прогрессии.
тическим узлом равна 2,7% при наблюдении 5 лет пос­
Опухолевые клетки редко попадают в кровь без хорошо ле операции. Микрометастазы площадью менее 2 мм в
развитого сосудистого русла. Ь. 1_лоПа и соавторы пока­ гистологическом срезе и одиночные метастазы не вли­
зали, что количество опухолевых клеток в кровяном рус­ яют значительно на общую выживаемость [70]. Одна­
ле увеличивается с ростом размера первичной опухоли и ко при оценке результатов за более длительный период
плотности микрососудов [65]. Доказано, что количест­ наблюдения разница выживаемости у пациенток с мик-
во метастазов в легком непосредственно связано с коли­ рометастазами и без них значительна. Так, М. Trojani
чеством опухолевых клеток, циркулирующих в крови, а и соавторы установили, что 12-летняя выживаемость
интратуморальная плотность микрососудов — с агрес­ больных РМ Ж с микрометастазами и макрометастазами
сивным течением опухолевого процесса. идентична и значительно хуже, чем у пациентов без ме­
тастазов в лимфатических узлах [71]. Однако это касает­
К ак правило, метастатические клетки прежде всего по­
ся только видов инвазивного протокового рака, инвазив­
падают в ближайшие лимфатические сосуды. П оэто­
ный дольковый рак с микрометастазами не ассоцииро­
му очень важно внимательно исследовать подмышеч­
вался с плохим прогнозом. Несмотря на это пациентки
ные, надклю чичные, подклю чичные лимфатические
с микрометастазами часто получают адъювантную поли­
узлы. Как правило, их удаляют во время мастэктомии и
химиотерапию, поэтому юридически важно в патолого-
квадрантэктомии. Наличие или отсутствие метастазов анатомичсском заключении отмечать микрометастазы.
в регионарных лимфатических узлах является важным Микрометастазы выявляют как рутинными методами
прогностическим фактором. Как показали результаты окраски гематоксилин-эозином при серийных срезах,
многочисленных исследований, анализ 10 и больше лим­ так и с помощью иммуногистохимии.
фатических узлов позволяет избежать ошибки в опреде­
лении стадии. Наиболее тщательно следует исследовать Единичные срезы дают недостаточную информацию о на­
первый уровень лимфатических узлов по ходу лимфо- личии метастазов. Исследование серийных срезов позво­
оттока, так как случаи «прыжков» метастазов во второй ляет увеличить количество выявляемых микрометастазов
и третий уровни лимфатических узлов, минуя первый, от 9 до 33% [71]. Наиболее прогрессивный метод выявле­
маловероятны и составляют 1,3—5%. У пациентов с ме­ ния метастазов — применение антител к цитокератинам,
тастазами в лимфатических узлах третьего уровня ниже таким как А Е1/3.1. Nasser и соавторы при изучении лим­
показатели выживаемости, чем у лиц с метастазами в 1- фатических узлов 159 пациенток с РМ Ж node-negative, ис­
2 уровне лимфатических узлов. Однако это не является пользуя серийные срезы, дополнительно нашли микро­
метастазы в 17% случаев и еще в 14% с помощью иммуно-
независимым прогностическим фактором [68].
гистохимического исследования [72]. Это не всегда имеет
В диагностике наиболее важна оценка состояния акси- прогностическое значение. Однако опухоли с метастаза­
лярных лимфатических узлов. ми более 0,2 мм обусловливают худший прогноз по срав­
нению с опухолями без метастазов. Иммуногистохими-
Общая выживаемость пациенток с РМ Ж зависит от ко­
ческий метод помогает выявить скрытые микрометаста­
личества метастатических лимфатических узлов [69]
зы как в лимфатических узлах, так и аспиратах костного
(табл. 10).
мозга. В 38-44% случаев РМЖ в костном мозге выявля­
Показатель 5-летней выживаемости в два раза снижает­ ют опухолевые клетки. С появлением современных ме­
ся в случаях метастаза в 4 и более подмышечных лим ­ тодов молекулярной диагностики чувствительность ме­
фатических узлах. Поэтому важно разделить пациентов тодов выявления метастазов значительно выросла. Д о­
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 53

стижения молекулярной биологии сделали возможным Таким образом, в арсенале патологоанатомов сущест­
распознавание отдельных опухолевых клеток в биологи­ вует большое количество очень чувствительных мето­
ческих образцах. Так, по данным Cote и соавторов мик­ дов, выявляющих отдельные опухолевые клетки и их
рометастазы в костном мозге пациенток с РМ Ж без ме­ комплексы, однако их влияние на выживаемость еще
тастазов в аксиллярных лимфатических узлах выявляли спорное и требует изучения. Во многих онкологичес­
в 27 и 40% случаев РМ Ж с позитивными аксиллярными ких центрах пациенткам с м икрометастазами РМ Ж
лимфатическими узлами, а по данным Di и соавторов в предпочитают проводить адъювантную терапию и про­
30 и 58% случаев соответственно [73]. Cote и соавторы в сят патологов в своем заключении давать информацию
своих исследованиях применяли цитокератин АЕ1 и С26/ о наличии единичных опухолевых клеток в лим ф ати­
Т16-поверхностньтй гликопротеин. АвТоры установили ческих узлах.
корреляцию между выявлением микрометастазов и раз­ Ряд работ посвящ ен изучению циркулирующих опухо­
мером первичной опухоли, статусом лимфатических уз­ левых клеток в кровяном русле. Высказывается предпо­
лов, гистологической дифференцировкой опухоли. Тем ложение о прогностическом значении этого факта. Так,
не менее не отмечена взаимосвязь между наличием ре­ D.N. Krag и соавторы выявили циркуляцию опухолевых
цепторов эстрогена и прогестерона, менопаузой и нали­ клеток у 18 из 19 исследованных пациенток. Количест­
чием локального рецидива. В последнее время широко во циркулирующих клеток рака резко уменьшалось че­
применяют метод выявления опухолевых клеток с помо­ рез 48 ч после операции и определялось у 32% пациен­
щью клеточных сортеров FACSscan, а также иммуномаг- ток, у 30% из них циркуляцию опухолевых клеток отме­
нитной разделительной техники. Недавно апробирована чали и на 14-й день после операции [74]. Эти больные
методика для идентификации биомаркеров, основанная имели худший прогноз. В крови опухолевые клетки вы­
на определении компонентов нуклеиновых кислот. Раз­ являли с помощью проточной цитометрии. Установле­
личные способы применения полимеразной цепной ре­ на корреляция между количеством опухолевых клеток
акции для амплификации геномной Д Н К или с Д Н К поз­ в крови и микрометастазами в костном мозге, которые
воляют определить 1—Юраковые среди 108 нормальных в свою очередь могут являться предвестником гемато­
ядросодержащих клеток [74]. генного метастазирования [75, 76].
Глава 13. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТОРОЖЕВОГО ЛИМ Ф АТИЧЕСКОГО УЗЛА
Определение метастаза РМЖ в лимфатических узлах на грудные, подключичные, надключичные, к тому же не
пути лимфооттока чрезвычайно важно для установления всегда на стороне нахождения опухоли. В 32% случа­
стадии заболевания и назначения адекватного лечения. ев метастазы выявляют во внутригрудных лимфатичес­
Только гистологическое изучение удаленных лимфати­ ких узлах, в 20% — надключичных и подключичных и
ческих узлов позволит выявить в нем метастаз. Ради­ в 85% — аксиллярных [86]. Поэтому использование ра­
кальная мастэктомия и квадрантэктомия всегда сопро­ диоактивной метки более предпочтительно.
вождаются лимфадепэктомией. Но расширенная лим-
Хирург вводит радиоактивное вет i[ество вокруг опухоли
фаденэктомия увеличивает побочные действия после
и ждет от 30 мин до 8 ч в зависимости от метки. Затем
операции и повышает стоимость лечения. Применение
сканирует все потенциальные группы лимфатических
лимфаденэктомии в нужном месте и необходимом объ­
узлов и маркирует их. Небольшие разрезы над горячи­
еме особенно важно в странах с большим удельным ве­
ми пятнами и разделение тупым путем тканей позволя­
сом ранних стадий РМЖ. Так, в США только у 30% п а­
ет выявить сторожевой лимфатический узел.
циенток с РМ Ж выявляют метастазы в лимфатических
узлах. Во многих странах Европы РМ Ж T1N0V0 в по­ Техника использования радиоактивной метки позволяет
следние годы составляет почти 80% всех случаев РМЖ. уменьшить операционный разрез и диссекцию тканей,
Поэтому решение вопроса о целесообразности приме­ в то же время идентифицировать пограничные узлы,
нения лимфодиссекции в каждом конкретном случае расположенные вне обычного бассейна регионарного
актуально. К тому же исследование ближайшего к опу­ лимфооттока.
холи лимфатического узла на пути лимфооттока позво­
Обзор литературы, опубликованной по этому вопросу,
лит патологоанатому фокусировать внимание на деталь­
показывает, что наилучшие результаты получены при ис­
ном исследовании 1—2 узла, выявить микромстастазы и
пользовании радиоактивной метки [86,87]. Уровень удач­
правильно установить стадию заболевания.
но выполненных биопсий сторожевого узла варьирует от
Идея о нахождении лимфатического узла, который пер­ 79 до 98%. Наибольшее количество неудачных операций
вым поражается метастазом, с помощью метки появи­ отмечали у пациенток в возрасте старше 50 лет с меди­
лась в 1930-е годы. В 1960-х годы установили наличие альным расположением РМЖ. Увеличение объема вво­
первого и второго уровней лимфооттока. Результаты ис­ димой метки позволяло снизить вероятность неудачных
следования M.V. Cabanas и соавторов карциномы поло­ операций. В случаях когда горячие точки не определяют­
вого члена (1977) обусловили вывод, что исследование ся, обязательно показана лимфаденэктомия [88].
биопсии первого (сторожевого) лимфатического узла па
В среднем в 6% случаев пограничные лимфатические
пути оттока лимфы от опухол и позволит решить вопрос
узлы выявляют вне подмышечной области и в 8 % — вне
о необходимости лимфодиссекции всей группы лим фа­
первого уровня лимфатических узлов.
тических узлов [84]. Интересно, что в начале исследова­
тели сталкивались с некоторыми трудностями в проведе­ Общая точность предсказания статуса лимфатических
нии операции но выявлению сторожевого лимфатичес­ узлов по исследованию сторожевого узла составляет в
кого узла, и только после популяризации этого метода и среднем 96%, а чувствительность — 93%. Следователь­
многочисленных тренировок подобные операции стали но, около 7% случаев отмечают ложнонегативные по­
традиционными при РМ Ж и меланоме. граничные лимфатические узлы [89].
Пограничные (сторожевые) лимфатические узлы выяв­ Часто только пограничные лимфатические узлы содер­
ляют с помощью красителя, контрастной радиографи­ жат метастазы (48%).
ческой или радиоактивной метки.
D.N. Krag и соавторы опубликовали результаты много­
Техника этой операции состоит в том , что краситель или центрового исследования сторожевого лимфатического
радиоактивная метка с помощью инъекции вводится в узла с помощью радиоактивной метки — 4 мл коллои­
ткань вокруг опухоли на 3, 6, 9, 12 ч. Через несколько да, меченного технецием-99м. Горячее пятно выявляли
минут выполняют разрез в области лимфатических со­ с помощью гамма-датчика. В исследование участвовали
судов и, разъединяя ткани тупым путем, находят окра­ 11 хирургов различных медицинских центров, включая
шенный лимфатический узел, а затем его удаляют [85]. 443 пациентки. У всех больных после биопсии стороже­
Считается, что необходимо выполнить не менее 50 опе­ вого узла проводили лимфаденэктомию. Результаты ис­
раций для 1фиобретения нужного опыта, так как размоз- следования показали, что точность метода сторожевого
жение большого количества тканей в процессе поиска лимфатического узла составила 97%, специфичность —
сторожевого лимфатического узла приведет к наруше­ 100%. В 8% случаев пограничный узел находился вне
нию регионарного лимфатического тока и отеку верх­ подмышечной области и в 11 % — до первого уровня ак­
ней конечности. К тому же краситель не поможет вы­ силлярных лимфатических узлов [86].
явить сторожевой лимфатический узел, находящийся
В условиях все более широкого исследования стороже­
за пределами разреза в подмышечной области. Дренаж вого лимфатического узла с помощью радиоактивной
лимфы от молочной железы осуществляется не только метки возникает вопрос о мерах предосторожности в
в подмышечные лимфатические узлы, но и во внутри- работе патологоанатома, исследующего препарат мо­
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 55

точной железы, и медперсонала. Считается, что такое тических узлов и степени гистологической дифф ерен­
исследование безопасно, так как излучение сопостави­ цировки важны для разделения пациентов на группы
мо с фоновым. Тем не менее беременные сотрудницы хорошего, среднего и плохого клинического прогноза
должны быть отстранены от работы с этими препарата­ заболевания.
ми, а также от ухода за больными. При использовании
Расчет Н оттингем ского прогностического индекса
технеция-99м радиоактивный фон нормализуется в те­
(Н П И ) производят следующим образом (Galea et al.
чение суток. Поэтому необходимо соблюдать следую­
Breast Cancer Res. Treat. 1992; 22: 207—219).
щие меры предосторожности:
Н П И = 0,2 x размер опухоли (см) + стадирование лим­
• обращаться с препаратом молочной железы как мож­
фатических узлов по признаку наличия метастаза (1—
но меньше в первое время доставки в лабораторию;
3 балов) + G (гистологическая дифференцировка рака,
• фиксацию препарата проводить в течение 24 ч в от­ 1—3 балла).
даленном месте;
НПИ менее 3,4 — группахорошего прогноза (около 29%
• обязател ьно мыть тару, в которой был доставлен пре­ всех случаев РМЖ, 15-летняя выживаемость — 80%).
парат.
Н П И 3,4—5,4 — группа среднего прогноза (около 54%
Патологоанатомическое исследование всех случаев РМЖ, 15-летняя выживаемость — 42%).
сторожевого (пограничного) Н П И более 5,4 — группа плохого прогноза (около 17%
лимфатического узла всех случаев РМ Ж , 15-летняя выживаемость —13%).
Сторожевые лимфатические узлы, поступившие на ис­ Стадирование лимфатических узлов по
следование в патологоанатомическую лабораторию , признаку наличия метастаза
должны быть маркированы, в направлении (в целях без­
опасности персонала лаборатории) указывают радиоак­ Существует два способа стадирования статуса лимфати­
тивное вещество, примененное для метки. ческих узлов. Первый способ предложен раньше и счи­
тается классическим.
Пограничный лимфатический узел необходимо иссле­
довать полностью, так как исследование только поло­ К лассический способ стадирования лим фатических
вины лимфатического узла не выявляет 20% метастазов. узлов:
Лимфатический узел разрезают полностью с интервалом метастазы в лим ф атических узлах не определяю т —
2 мм и готовят гистологические препараты. 1 балл
Клиническое значение исследования серийных срезов Выявлены метастазы:
и применение иммуногистохимического исследования
с цитокератинами остается еще недоказанным и не яв­ • в проксимальных аксиллярных лимфатических уз­
ляется обязательным, хотя позволяет выявить микроме­ лах — 2 балла
тастазы. Не рекомендуется также проводить исследова­ • в подключичных, надключичных или внутригруд-
ние замороженного среза с торожевого лимфатического ных — 2 балла
узла, так как считается, что часть ткани будет безвозврат­
но потеряна на ноже криостата. Целесообразней прово­ • в нескольких группах лимфатических узлов — 3 балла
дить цитологическое исследование мазков или отпечат­ • в дистальных аксиллярных лимфатических узлах —
ков срезов лимфатического узла. Цитологическая тех­ 3 балла
ника позволяет определить около 65% метастатических
сторожевых лимфатических узлов. Второй способ более простой и ш ироко используется в
практи ке, так как не всегда хирург маркирует л и мфати-
В патологоанатомическом заключении должно быть ука­ ческие узлы, а исследование немаркированных препа­
зано общее количество исследованных лимфатических ратом лимфатических узлов не позволяет разделить их
узлов, из них — количество лимфатических узлов с ме­ на анатомические группы.
тастазами. Необходимо также отдельно описать состо­
яние сторожевого лимфатического узла. М етастазы в лимфатических узлах не определяю т —
1 балл.
Определение Ноттингемского
При выявлении метастазов:
прогностического индекса
• в 1 -3 лимфатических узлах — 2 балла
Большинство исследователей пришли к выводу, что со­
вокупность данных о размере опухоли, статусе лим ф а­ • в 4 и более — 3 балла.
Глава 14. АНГИОГЕНЕЗ В ОПУХОЛИ И ЕГО КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Благодаря исследованиям последних 25 лет создана тор роста I, фактор роста гепатоцитов (Н О Р), ангиопо-
стройная теория опухолевого ангиогенеза [31]. этин, плацентарный фактор роста (РО Р), связываемый
Зависимость роста опухоли от развития сосудистой сет и гепарином эпидермальный фактор роста (ЕО Р), фактор
роста тромбоцитов, трансформирующий фактор роста
в ней на сегодня установленный факт. Ангиогенез необ­
ходим для снабжения опухоли кислородом, питательны­ (3 (ТО Р- р) [42, 43].
ми веществами, факторами роста, гормонами, фермен­ Наиболее изучены факторы семейства УБОР, к которому
тами и гемостатичеекими факторами, регулирующими относят 6 гликопротеинов: УЕОР-А, УЕОР-В, УЕОР-С,
процессы коагуляции и активность фибринолитичес- У Е в Е -О , У ЕО Р-Е, фактор роста плаценты (РЮ Р) -1 и
кой системы [44]. 2. У ЕОР-А идентифицировали как фактор, индуциру­
Показано, что динамика роста новообразований и их ющий проницаемость сосудов. УЕОР-А является го-
потенция к диссеминации зависит от степени развития модимерным гликопротеином с молекулярной массой
и количества кровеносных сосудов. Выделены в хими­ 45 кДа. Выявлены 4 изоформы, каждый мономер кото­
чески чистом виде факторы ангиогенеза новообразо­ рых состоит из 121, 165, 189, 206 а.о [42]. УЕОР-А121
ваний, продуцируемые клетками опухоли и клетками свободно секретируется, в то время как наиболее круп­
фонового воспалительного инфильтрата. Также синте­ ные изоформы (УЕОР-А145, УЕСР-А206) депонируются
зированы ингибиторы ангиогенеза, действие которых во внеклеточном матриксе. Для их активации необходи­
через редукцию капиллярной сети опухоли приводит к мо расщепление протеазами. Наиболее распространен­
ее регрессу [31, 37]. ная изоформа — УЕСР-А165, представленный в раство­
римой и связанной формах. В ряде солидных опухолей
В условиях отсутствия достаточного кровоснабжения отмечают его гиперэкпрессию. Доказано, что структу­
опухоль получает кислород и питательные вещества пу­
ра экспрессии определенных изоформ УЕО Р тканеспе­
тем диффузии и обычно нс вырастает более 1—2 мм в диа­
цифична [51, 52]. УЕОР-А играет важную роль в разви­
метре. В бессосудистых опухолях темпы клеточного рос­
тии эмбриона, участвуя в формировании васкулогенеза
та равны темпам их гибели, поэтому новообразование не
и сердечно-сосудистой системы. В постнатальный п е­
растет до тех пор, пока в ней не начнется рост кровенос­
риод имеет большое значение при заживлении ран, ову­
ных сосудов из близлежащих капилляров. Этот процесс
ляции, менструации, поддержании уровня артериально­
принято называть ангиогенезом. Начало ангиогенеза ве­
го давления, беременности [53]. Повышая ангиогенез,
дет к формированию новой сети капилляров. Новообра­
У ЕСР-А принимает участие в формировании патоло­
зованные капилляры в опухоли отличаются своим стро­
гических состояний при артрите, псориазе, диабетичес­
ением. Они имеют фрагментированную базальную мем­
кой ретинопатии [54]. У Е С Р-С и У ЕО Р-О принимают
брану, что создает условия для легкого проникновения
участие в эмбриональном и постнатальном лимфоангио-
опухолевых клеток в кровяное русло [38].
генезе. Их значение в ангиогенезе опухоли не установ­
Доказано, что не только опухолевые клетки, но и мак­ лено. У ЕО Р-Е не относится к непосредственному гомо­
рофаги, лимфоциты, тучные клетки передают сигналы логу У Е вР , а является вирусным протеином, который
о необходимости начала ангиогенеза путем секреции кодируется парапоксвирусом ОгГ [55].
ростовых факторов [39].
Лиганды УЕОР осуществляют ангиогенные эффекты по­
Ангиогенез — сложный динам ический процесс, к о ­ средством нескольких рецепторов.'Активация рецепто­
торый регулируется рядом проанги о генных и антиан- ров У Е в Р запускает процесс передачи множества сигна­
гиогенных факторов. Ангиогенное переключение ха­ лов, регулирующих выживание эндотелиальных клеток,
рактеризуется дисбалансом между проангиогенными и их миграцию, инвазию, пролиферацию и дифференци-
антиангиогенными факторами и ведет к стимуляции об­ ровку, а также мобилизацию клеток — предшественниц
разования кровеносных сосудов [451. Повышение вас- эндотелиальных клеток из костного мозга в кровяное
куляризации опухоли и экспрессия опухолью проангио- русло. У ЕС Р повышает проницаемость стенок сосудов,
генных факторов ассоциируется с распространенной что приводит к отложению белков в интерстициальной
стадией опухоли и неблагоприятным прогнозом многих ткани и способствует ангиогенезу. У Е в Р также индуци­
злокачественных новообразований [46, 47]. рует экспрессию генов, связанных с обеспечением про­
Формирование новых сосудов происходит из уже су­ цесса свертывания крови и фибринолиза [50].
ществующих путем пролиферации, миграции, инвазии Два рецептора первоначально определяли на эндотели­
эндотелиальных клеток и формирования из них тубу­
альных клетках, которые характеризуются как специфи­
лярных структур.
ческие рецепторы тирозитткииазьт УЕСР-1, УЕОР-2. До­
Ангиогенттьте факторы выявляют в сыворотке крови и казано, что рецепторы экпрессируются на гемопоэтичес-
в моче больных онкологического профиля [40]. Выра­ ких клетках разных клеточ ных поколений у взрослых. Эти
женное ангиогенное действие оказывают фактор роста рецепторы состоят из 7 внеклеточных иммуноглобулино­
эндотелия сосудов (УЕСР), основной и кислый фактор вых областей, единичного трансмембранного домена и до­
роста фибробластов (Р О Р ), инсулиноподобный ф ак­ мена тирозинкиназы [56]. Недавно открыли еще один ре­
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 57

цептор тирозинкиназы УЕСБ-З, принимающий участие в В-четвертых, УЕОР индуцирует ряд ферментов и бел­
лимфоангиогенезе [57]. ков, участвующих в процессе деградации базальной
мембраны. Это способствует миграции эндотелиаль­
Все изоформы У ЕО Р-А связываю тся с рецепторами
ных клеток.
УЕОР-1 и УЕОР-2, в то время как плацентарный ф ак­
тор роста (Р Ю Б )-! и Р Ю Р -2 , У ЕО Р-В связы ваю т­ У ЕО Р также играет важную роль в эмбриональном
ся только с рецептором У ЕО Р-1, У Е О Р-Е — с рецеп­ кроветворении и васкулогенсзе. Костный мозг содер­
тором У Е в Р -2 , У ЕО Р-С и У Е в Р -О — с рецепторами жит многочисленны е чувствительные к УЕОР клет­
УЕОР-2 и У Е вР -З. ки, среди которых эндотелиальные клетки, стволовые
клетки гемопоэза, остеобласты и остеокласты. Роль
ГиперэкспрессияУЕОР ассоциируется с 011ухолевой про­
клеток — предшественников эндотелиоцитов в васку-
грессией и неблагоприятным клиническим исходом при
ляризации опухоли окончательно не установлена. Од­
многих карциномах, в том числе РМЖ [48,49].
нако известно, что клетки — предшественники эндоте­
УЕОР обладает разнообразной биологической актив­ лиоцитов привлекаются в места ангиогенеза опухоли с
ностью посредством стимуляции соответствующих ре­ помощью У ЕО Р
цепторов, расположенных на эндотелиальных клетках.
В настоящее время существуют коммерческие антитела
Во-первых, он является одним из ключевых индукторов для определения различных рецепторов УЕОР, а также
сосудистой проницаемости, которая в 50 тыс. раз мощ­ разработаны иммуногистохимические методы как на за­
нее гистамина. УЕОР участвует в образовании выпота в мороженных срезах, так и на парафиновых.
брюшной и плевральных полостях при канцероматозе
плевры и брюшины. Точный механизм повышения про­ Учение об ангиогенезе в опухолях практически приме­
ницаемости сосудов не определен. Одни исследователи няют в онкоморфологии. По степени развития крове­
считают, что проникновение макромолекул происходит носных сосудов в резецированной опухоли оказалось
через эндотелий посредством трансэндотелиальных кана­ возможным определить риск развития рецидива и ме­
лов клеток, вовлекающих вези коваскулярные органеллы, тастазов.
индуцированные УЕОР [58]. Другие считают, что УЕОР Следует отметить, что ангиогенез играет важную роль
индуцирует фе| юсграцию эндотелия, что приводит к фор­ в активации дремлющих микрометастазов. К олонии
мированию дополнительного трансклеточного пути [51]. опухолевых клеток, циркулируя в кровяном русле, по­
Есть мнение, что УЕО Р стимулирует путь внутри эндоте­ падают в органы и длительное время могут находиться
лиальных клеток путем открытия синапсов между приле­ в латентном состоянии. Многие такие микроскопичес­
гающими эндотелиальными клетками [58]. кие скопления метастатических клеток погибают пу­
Во-вторых, УЕОР приводит к изменению морфологии тем апоптоза [42]. Однако после активации ангиогене­
эндотелиальных клеток, стимулирует их миграцию и за происходит васкуляризация микрометастазов, кото­
рост. Он повышает экспрессию разнообразных генов рые начинают быстро расти.
эндотелиоцитов, включает прокоагулянтный тканевой Учитывая важное значение ангиогенеза для развития
фактор, фибринолитические белки, мсталлопротеазы опухолевого процесса, подавление его путем блокады
матрикса, интегрины и митогены. УЕО Г является ми- УЕОР довольно перспективный метод лечения. П они­
тогеном эндотелиальных клеток. Пролиферация эндо­ мание системы УЕОР рецептор — лиганд и ее биоло­
телия происходит с вовлечением УЕОР-2, активации гии обусловило разработку различных терапевтических
внеклеточных киназ Егк1/2 и .1N К /5 АР К. подходов, специфически нацеленных на эту систему.
В-третьих, УЕОР угнетает апоптоз путем активации Д анный подход к лечению является новым и чрезвы­
Р13К-А1а пути, антиапоптотических белков и тем самым чайно важным методом терапевтического вмешатель­
способствует повышению выживаемости клеток. ства в онкологии.
Глава 15. ВНУТРИОПУХОЛЕВАЯ ПЛОТНОСТЬ МИКРОСОСУДОВ
И ЕЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

S. Brem и соавторы были первыми, предположившими, 101 и выше, в опухолях с благоприятным клиническим
что количество микрососудов в опухоли может корре­ течением — в среднем 45 (р=0,003). Таким образом в аг­
лировать с гистологическим вариантом рака и его агрес­ рессивных типах РМ Ж плотность микрососудов выше
сивностью |59]. A. Srivastova и соавторы получили под­ на 33%. У всех пациенток с РМ Ж с индексом микросо­
тверждение этому, изучая количество кровеносных сосу­ судов 100 и более выявляли метастазы в течение 33 мес,
дов в 20 случаях меланомы кожи [74,75J. Тканевые срезы в то время как в труппе больных РМ Ж с индексом мик­
опухоли окрашивали специальными красителями, вы­ рососудов менее 33 только у 5%.
являющими сосуды, и визуально изучали их с помощью
Риск метастазирования возрастает на 100% для пациен­
микроскопа. Затем считали плотность сосудов в опухоли.
тов с РМ Ж с индексом микрососудов более 100.
В 10 случаях меланомы с развитием метастазов в дал ьней-
шем плотность сосудов в два раза выше по сравнению с Показатель плотности микрососудов является важным
клинически благоприятно протекающими случаями. прогностическим фактором общей и безрецидивной вы­
живаемости пациентов [60].
В 90-х годах прошлого столетия проведен ряд исследо­
ваний по изучению микрососудов РМ Ж [60]. Доказа­ Некоторые исследователи считают, что в случаях рака
но, что их высокий удельный вес отмечают в опухолях с высокой внутриопухолевой плотностью сосудов бо­
с агрессивным течением. Удельный вес (индекс) микро­ лее эффективна внутриартериальная полихимиотера­
сосудов в РМ Ж — это количество микрососудов в поле пия [76] и лучевая терапия [77].
зрения площадью 0,75 мм2. Во многих патологоанатомических лабораториях при­
Для выявления сосудов не существует идеального мар­ меняют подсчет плотности микрососудов в опухолях,
однако данная методика, как и подсчет митозов, требу­
кера. Чаще изучают эндотелиальные клетки сосудов, ис­
ет навыков и поэтому результаты различных лаборато­
пользуя антитела к VIII фактору свертываемости крови
рий не всегда сопоставимы. М .K. Brawcret и соавторы
(фактор Виллебранда), CD31 и CD34 (фото 94).
попытались автоматизировать процесс подсчета сосу­
Антитела к VIII фактору свертываемости крови (фактор дов [78]. По его мнению автоматизированный подсчет
Виллебранда) не выявляют все сосуды. Более чувствите­ дает более объективные данные, тесно коррелирующие
лен CD31, но это антитело окрашивает плазматические с общей выживаемостью пациентов (р<0,001).
клетки, поэтому в опухолях с воспалительной инфильтра­
Однако некоторые исследователи не установили взаи­
цией его использовать нецелесообразно. CD34 — более мосвязь между плотностью сосудов внутри опухоли и
информативный для выявления кровеносных и лимфати­ выживаемостью пациентов. Возможно, причина не в
ческих сосудов, таккак окрашивает эндотелиальные клет­ корректном подсчете, а в анатомических особенностях
ки всех сосудов. Этот маркер основной во многих патоло­ некоторых органов. Так, D.A. Leedy и соавторы отме­
гоанатомических лабораториях. Его недостаток — выяв­ тили, что такой орган, как язык, изначально содержит
ление перевезикулярных стромальных элементов. большое количество сосудов, поэтому при исследова­
Учитывая гетерогенность опухоли, в начале исследова­ нии рака языка многие ученые не получили прогности­
ния необходимо отобрать участки с наиболее выражен­ ческого значения индекса микрососудов [79]. C. Kainz
ным ангиогенезом. Для этого нужно просмотреть боль­ и соавторы считают, что в раке цервикального канала,
шое количество тонких срезов множественных участков печени, почек, кожи, желудка плотность микрососудов
не имеет прогностического значения [80].
опухоли, окрашенных гематоксилин-эозином.
Важный прогностический признак — также инвазия
N. Weidner и соавторы изучали плотность сосудов с по­
опухолевыми клетками стенки лимфатических и кро­
мощью иммуногистохимического метода окрашивания
веносных сосудов. Однако выявить и объективно до­
эндотелия, используя антитела к VIII фактору свертыва­
казать наличие инвазии сосудистой стенки часто быва­
емости крови (фактор Виллебранда) [60]. При этом участ­
ет очень сложно. Во-первых, в силу того, что не всегда
ки склероза, некроза, ткани нормального строения в ис­ можно выявить участок инвазии, даже используя сов­
следовании не учитывали, а для анализа отбирали участ­ ременные методы визуализации базальной мембраны и
ки опухоли, содержащие наибольшее количество сосудов. эндотелиальных клеток. Необходимо изучать большое
Эти участки могут быть в глубине, но чаще их определяли количество серийных срезов. Во-вторых, высокая веро­
по краю опухоли. Любую группу или цепочку позитивно ятность возникновения артефактов, особенно в случа­
окрашенных клеток, не относящихся к опухоли и стро­ ях рака с большим количеством некрозов и кровоизли­
ме, рассматривали в качестве микрососуда. Результатом яний. Поэтому более доступно изучение наличия инва­
считали самый высокий показатель плотности микро­ зии стенки сосудов вокруг опухоли. Особенно это важно
сосудов после просмотра 200 полей зрения при увеличе­ при опухолевом узле менее I см в диаметре без метастазов,
нии 20x10 окуляр, площадь поля зрения микроскопа — так как наличие инвазии указывает на более высокую ве­
0,74 мм2. Среднее арифметическое не вычисляли. В агрес­ роятность прогрессирования заболевания и необходимость
сивных типах РМ Ж определялии индекс микрососудов проведения адъювантной химиотерапии [81—83].
Глава 16. ЗНАЧЕНИЕ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА, ПРОГЕСТЕРОНА
И НЕП-2 БЕЛКА В КЛЕТКАХ РАКА МОЛОЧНОЙ Ж ЕЛЕЗЫ .
МЕТОДЫ ИХ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона в опу­ Прежде всего правильный подбор моноклонального ан­
холевых клетках РМ Ж коррелирует с гистологической титела для исследования на парафиновом или заморо­
дифференцировкой опухоли и ответом на гормональ­ женном срезе, использование адекватной и высокочув­
ную терапию, особенно у пациенток в постменопау­ ствительной системы визуализации, соблюдение н е­
зальный период [90]. обходимой pH среды, для чего желательно закупать
готовые буферы. Обязательным условием является и с­
S.M. Veronese и соавторы исследовали 257 больных
пользование позитивного и негативного контроля для
РМ Ж и установили, что опухоли с рецептором эстроге­
проверки работы реактивов. Для позитивного контроля
на (3 R + ) протекают более благоприятно с высокой об­
рекоме! 1Д01И1 ю выбирать опухоли с умеренной позитив­
щей и безрецидивной выживаемостью. Однако прогнос­
ностью. Оценивается окрашивание только ядер опухоле­
тическое значение рецептора эстрогена утрачивалось у
вых клеток, окраска цитоплазмы при правильном про­
пациенток, не получающих тамоксифен, а прошедших
ведении реакции должна отсутствовать [ 104—105].
лечение химиотерапией [911-
Как оценивать результат иммуногистохимической реак­
П оданнымлитературыполож итсльиы йэффект гормо­
ции? Н. ВаШ1ога и соавторы установили, что если более
нальной терапии отмечали в 77% случаев РМ Ж 3 R + /
5% опухолевых клеток имеют окрашивание ядер любой
П Р+ (эстрогена ренептор+/прогестерона рсцсптор+),
интенсивности, то реакция считается позитивной [97].
в 27% — с раком 3 R + /IT P —, в 46% — с раком ER—/
Большинство исследователей болсс значимым счита-
П Р + , в 11% — с раком ER—/П Р —. Необходимо отме­
тить, что 33% пациенток с РМ Ж с положительным гор-
мональным статусом не отвечали на гормональную те­
рапию [92—96J. В какой-то степени неожиданный от­
вет на гормональную терапию может быть объяснен
тем, что большая часть данных базируется на иссле­
довании рецепторов эстрогена и прогестерона биохи­
мическим методом, который не позволяет оценить ре­
цепторы гормонов только в клетках опухоли. Этот м е­
тод определяет наличие рецепторов гормонов во всем
тканевом кусочке, в том числе в строме и нормальных
протоках молочной железы. Применение иммуногис-
тохимического метода исследования позволяет избе­
жать этого, так как исследуется тканевой срез с визу­
альной окраской структуры ткани и локализации ре­
цепторов эстрогена и прогестерона. И спользование
моноклональных антител второго поколения, работа­
Фото 93. Экспрессия Estrogen receptor (клон 1D5, производство
ющих на парафиновых срезах, а также антигенвосста- DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализа­
навливающ ей техники демаскировки позволило зна­ ции EnVision, хромоген DAB, х 400
чительно повысить чувствительность метода. Резуль­
таты сравнительных исследований биохимического и
иммуногистохимического методов исследования пока­
зали высокую зависимость между ними и более выра­
женную специфичность последнего метода [97—104].
Тем не менее иммуногистохимический метод исследо­
вания более сложный в выполнении и оценке реакции.
В обзоре литературы АСКО за 1995 г. сделано заклю ­
чение, что рецепторы эстрогена и прогестерона долж­
ны исследоваться не только в первичной опухоли, но
и метастазе, причем результаты исследования метаста­
за более информативны для оценки прогноза отклика
на гормональную терапию [102]. Также отмечено, что
для оценки иммуногистохимической реакции не имеет
значения интенсивность окраски, важен только факт
позитивного окраш ивания (фото 93, 94).
Фото 9 4 . Экспрессия Progesteron receptor (клон 636, производство
Какие же требования необходи мо соблюдать при прове­ DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализа­
дении иммуногистохимического исследования? ции EnVision, хромоген DAB, х 400
60 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

левания. Кроме того, он позволяют прогнозировать эф ­


фективность противоопухолевых препаратов различных
классов. Пациенты с повышенной экспрессией HER-2
характеризуются худшим ответом на гормональную 1401
и цитостатическую терапию, не включающую антрацик-
линовые препараты. С введением в клиническую прак­
тику трастузумаба (Г ерцептина) —высокоэффективного
специфического гуманизированного моноклонального
антитела против H ER-2 корректная оценка статуса ре­
цептора стала ключевым моментом в принятии реше­
ния в тактике ведения пациентки с РМЖ. Назначение
трастузумаба как в виде монотерапии, так и комбинации
с другими противоопухолевыми агентами сопровожда­
ется повышением уровня ответа, удлинением интерва­
ла до прогрессирования заболевания и улучшением об­
щей выживаемости при лечении пациентов с метаста­
Фото 9 5 . Экспрессия HER-2/neu (C-erB-2 Oncoprotein), клон СВ11,
производство ДАКО Progesteron receptor (клон 636, производство тическим H ER -2- позитивным раком [104].
DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализа­
ции EnVision, хромоген DAB, х4 0 0
А м ериканское общ ество кли ни ческой онкологии в
2001 г. рекомендовало оценку статуса H ER -2 в качест­
гот окрашивание 10% опухолевых клеток, при этом не ве рутинной диагностической процедуры для всех боль­
оценивают интенсивность окраски [101]. D.C. Wilbur и ных РМ Ж [104]. В большинстве случаев (до 90%) при­
соавторы предлагают полуколичественный метод оцен­ чиной гиперэкспрессии белка является амплификация
ки реакции — HSCORE-метод. В нем используется фор­ гена HER-2 11051. Усиленная вследствие ам плиф ика­
мула, при расчете которой учитывают процент клеток с ции гена экспрессия H ER-2 на поверхности опухолевой
окрашенными ядрами и интенсивность окрашивания. клетки предопределяет специфичность терапии трас-
тузумабом. Уровень экспрессии белка H ER -2 можно
H SCORE=3 (% клеток с интенсивно окрашенными
определить с помощью Вестерн-блоттинга, техники и м ­
ядрами) = 2 (% клеток с умеренно окрашенными ядрами) +
мунного окраш ивания in situ (иммунофлуоресценции и
1 (% клеток со слабо окрашенными ядрами).
иммуногистохимии). Иммуногистохимию широко при­
В исследовании D.C. Wilbur и соавторов результаты меняют в связи с тем, что метод повседневно использу­
HSCORE считаются позитивными в отношении рецеп­ ется для оценки экспрессии многих других протеинов
торов эстрогена при уровне < 20, а в отношении рецепто­ и может быть выполнен на парафиновых блоках тка­
ра прогестерона равном 5. М ожно использовать различ­ ней, фиксированных формалином (фото 95). Соглас­
ные методы оценки результатов реакции, мы предпочи­ но консенсусу американских патологов и А мериканс­
таем определять процент клеток с окрашенными ядрами кой комиссии по контролю за использованием лекарс­
и указывать интенсивность окраски от одного до трех твенных средств и пищевых продуктов (FDA) система
плюсов (1+ — слабое, 2+ — умеренное, 3+ — выражен­ оценки им м уногистохим ического теста экспрессии
ное окрашивание). Положительной реакция считается HER-2 включает 4 категории (0, 1+, 2+, 3+), а его ре­
при наличии 10% и более опухолевых клеток 1106]. зультат является позитивным (3+), если более 30% кле­
ток инвазивной опухоли демонстрируют равномерное
Кроме рецепторов эстрогена и прогестерона для оцен­
окраш ивание мембраны. При несомненных достоинс­
ки прогноза и адекватного лечения важна информация
твах иммуногистохимии этот метод оценки экспрессии
о мутации гена HER-2 в РМЖ. Ген H ER-2 расположен
H ER -2 имеет и недостатки. Возможны лож нопозитив­
на длинном плече хромосомы 17 (17q 12—q 2 1) и коди­
ные результаты, обусловленные техническим несовер­
рует трансмембранный протеин массой 185 кДа с вы­
шенством метода. Кроме того, гиперэкспрессия проте­
раж енной тирозинкиназной активностью [103]. Б ел­
ина может быть и несвязанной с амплификацией гена
ковый продукт гена относят к семейству рецепторов
HER-2. Возможны и ложноотрицательные результаты
эпидермальных факторов роста, вовлеченных в акти­
теста. В части случаев после заливки в парафин ткани
вацию сложных сигнальных путей регуляции нормаль­
РМ Ж , характеризующиеся амплификацией гена HER-2
ного роста и развития грудной железы. Гиперэкспрес­
и гиперэкспрессией соответствующего белка, могут те­
сия протоонкогена H ER-2 является одним из наиболее
рять рецепторы на поверхности мембраны, а также спо­
распространенных генетических нарушений при РМЖ.
собность специфического окраш ивания при проведе­
В ранних исследованиях аномалия выявленау 30% забо­
нии иммуногистохимии.
левших. Последующими работами, более корректными
в отношении отбора пациентов, частота гиперэкспрес­ Значительно более надежным методом выявления амп­
сии H ER-2 установлена на уровне 20% случаев заболе­ лификации гена H ER-2 является флуоресцентная in situ
вания [105]. Гиперэкспрессию H ER-2 относят к важным гибридизация (FISH), считающаяся золотым стандар­
фактора плохого клинического прогноза течения забо­ том в диагностике H E R -2-позитивности опухолевых
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 61

Фото 9 6 . FISH-метод, негативная реакция, не отмечена амплифика­ Фото 96 а . FISH-метод , позитивная реакция, отмечена амплифика­
ция гена HER-2 (фото д-ра мед. наук С.В. Клименко) ция гена HER-2 (фото д-ра мед. наук С.В. Клименко)

клеток и являю щ аяся обязательной в случаях H ER -2 неравномерное либо слабое окрашивание мембран оче­
2+ (фото 96, 96а). видного радиального характера. Очень редко отмечают
и вариант с интенсивным окрашиванием всей мембра­
По данным лаборатории LabCorp соответствие результа­
ны 30% и менее опухолевых клеток. Эти паттерны, обоз­
тов двух методов отмечали в 82% проанализированных
начаемые как 2+, предполагают проведение дополни­
случаев, амплификацию гена — в 4,2; 6,7 и 89,3% слу­
тельных исследований. Результаты крупных исследова­
чаев, относящихся к гистохимическим категориям 0,1+
ний продемонстрировали, что в некоторых случаях (от
и 3+ соответственно. У 4% больных 3+-позитш ш ость в
12до 24%), относящихся к иммуногистохимической ка­
ИГХ-тесте не подтвердилась результатами FISH. П ри­
тегории 2+, при проведении FISH выявляют амплифи­
емлемой частотой ложной негативности для стандар­
кацию гена. Диагностический поиск амплификаций ге­
тизованной лаборатории считается 5% уровень. Лабо­
на H ER-2 еще более усложнен из-за частой выявляемос-
раториям рекомендуют проводить параллельную оцен­
ти при РМ Ж полисомии хромосомы 17. До 35% случаев
ку статуса HER-2 с использованием иммуногистохими
заболевания характеризуются полисомией 17 опухоле­
и FISH до тех пор, пока менее 5% больных, относящих­
вых клеток низкой степени и до 8% — высокой степе­
ся к иммуногистохимической категории 0/1+, окажутся
ни. Полисомия по определению сопровождается со­
позитивными при проведении FISH -теста.
ответствующим увеличением количества копий генов,
Большую проблему представляет РМЖ, относящийся расположенных на хромосоме и, как правило, повышен­
к категории сомнительных, неясных в отношении экс­ ной экспрессией кодируемых белков. При проведении
прессии HER-2. В 15% случаев 10 и более процентов кле­ ИГХ-оценки статуса H ER -2 это часто приводит к лож­
ток инвазивной опухоли демонстрируют полное, однако нопозитивной интерпретации результатов теста.
ГЛАВА 17. СЛОЖ НЫ Е СЛУЧАИ ДИФ Ф ЕРЕНЦИАЛЬНОЙ
ДИАГНОСТИКИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В МОЛОЧНОЙ
Ж ЕЛ ЕЗЕ С ПОМ ОЩ ЬЮ ИМ М УНОГИСТОХИМ ИЧЕСКОГО
ИССЛЕДОВАНИЯ

В ряде случаев возникают значительные трудности при руглых, разрозненных, лим ф оцитоподобны х клеток
вериф икации патологического процесса в молочной (фото 98). Только иммуногистохимическое исследова­
железе, что может привести как к гипердиагностике ние (а именно позитивная реакция с цитокератином)
РМ Ж , так и неверной трактовке гистологического ва­ позволило установить диагноз низкодиф ф еренциро­
рианта опухоли. В данных случаях необходимо приме­ ванного РМ Ж (фото 99).
нять иммуногистохимию. Приводим несколько кон к­
ретных примеров из собственной практики. 2. Пациентка 1955 г. р. Клинический диагноз «рак ле­
вой молочной железы».
1. Пациентка 1951 г. р. Клинический диагноз «рак пра­
вой молочной железы». У больной выполнена мастэкт- Патологоанатомическое заключение, с которым паци­
мия с лимфаденэктомией. Гистологический диагноз, с ентка поступила в КГОБ на консультацию, был также
которым больная поступила на консультацию в КГОБ, РМЖ. Для верификации процесса в молочной желе­
был «крупноклеточная анапластическая лимфома мо­ зе в КГОБ проведено иммуногистохимическое иссле­
лочной железы и лимфатических узлов». Действитель­ дование, результаты которого позволили утверждать,
но, морфологическое строение опухоли напоминало что у женщ ины хронический мастит. Инфильтрат стро­
крупноклеточную лимфому (фото 97). Опухоль име­ мы, подозрительный на рак, оказался лимфоцитарным
ла нодулярно-дифффузное строение и состояла из ок­ (фото 100, 101, 102).

Фото 9 8 . Тот же участок опухоли. Гематоксилин-эозин, х 200


Фото 9 7 . Общий вид опухоли. Гематоксилин-эозин, х 100
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 63

Фото 9 9 . СК pan — положительная реакция в клетках опухоли, х 200 Ф ото 101. Иммуногистохимическое окрашивание цитокератином 7
эпителия протоков, однако реакция негативная в клеточном инфиль­
трате стромы, х 100

Фото 102. Иммуногистохимическое окрашивание с С045 в клеточ­


Ф ото 1 0 0 . В молочной железе строма инфильтрирована м елки­
ном инфильтрате стромы, что указывает на лимфоцитарное его про­
ми клетками, формирующими местами структуры, похожие на скир-
розный рак, протоки деф ормированы , сдавлены. Гем атоксилин- исхождение, х 100
эозин, х 100
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ cation based on multivariate analysis of 1262 invasive ductal breast
carcinomas. Cancer 1989; 64:1914-1921.
1. Tumor of the Breast and female genital organs. World Health 20. Benner SE, Clark GM, McGuire WL. Steroid reccptors, cellular
Organization Classification of Tumours/edit. By FA Tavassoli, kinetics and lymph node status as prognostic factors in breast can­
P Devilee. Lyon: 1ARC Press, 2003.432 c. cer. Am J Med Sci 1988; 296:59—66.
2. Золотарева EH, Доросевич AE. Современные аспекты мор­ 21. Collan Y, Haapasalo H. The value of mitotic counting in the as­
фогенеза рака молочной железы. Арх. Пат. 2004; 1:51—53. sessment of prognosis and proliferation in human tumors. J Pathol
3. Дисгормональные гиперплазии молочных желез/Под ред. 1991; 163:361-364.
ДИ Головина. Ленинград: Медицина, Ленинградское отде­ 22. Frierson HF (Ed).The need for improvement in flow cytomet­
ление, 1969. 111 с. ric analysis of ploidy and S-phase fractin. Am I Clin Pathol
4. Білинський ВТ, Шпарик ЯВ. Сучасні проблеми медикамен­ 1991; 95: 439-441.
тозної терапії раку грудної залози. Львів: Галицька видавни­ 23. Linden MD, Torres FX, Kubus J, Zarbo RJ. Clinical application of
ча спілка, 2001. 156 с. morphologic and immunocytochemical assessments of cell prolif­
5. Патолого-анатомическая диагностика опухолей чело­ eration. Am I Clin Pathol 1992; 97:4—13.
века. Руководство для врай /П од ред. НА Краевского, 24. WeinbergDS. Proliferation indices in solid tumors. Adv Pathol Lab
АС Смольянникова, ДС Саркисова. Москва: Медицина, Med 1992; 5:163-191.
1993. 687 с. 25. Diest PJ, Baak JPA. The norphometric prognostic index is the
6. Greenough RB. Varying degrees of malignancy in cancer of the strongest prognosticator in premenopausal lymph node-nega-
breast. J Cancer Res. 1925; 9:452—463. tive and lymph node-positive breast cancer patients. Hum Pathl
7. Patey DH, Scarff RW. The position of histology in the prognosiso 1991;22:326-330.
carcinoma of the breast. Lancet 1928:1; 801—804. 26. Jannink I, van Diest PJ, Baak JPA. Comparison of the prognostic
8. Elston CW. Grading of invasive carcinoma of the breast. In: value offour methods to assess mitotic activity in 186 invasive breast
Page DL, Anderson TJ, eds. Disgnostic Histopathology of the cancer patients: classical and random mitotic activity assessments
Breast. Edinburgh: Churchill Livingstone. 1987; 300—311. with correction fo volume percentage of epithelium. Hum Pathol
1995; 26: 1086-1092.
9. Elston CW, Ellis Ю. Pathological prognostic factors in breast can­
cer. 1. The value of histological grade in breast cancer: experience 27. Kreipe H, Aim P, Olsson H, Hauberg M, Fischer L, Parwareseh MR.
from a large study with long-term follow-up. Histopathology 1991; Prognosticsignificance ofa formalin-resistant nuclear proliferation
19:403-410. antigen in mammary carcinomas as determined by the monoclo­
nal antibody KI-SI. AmerJ Pathol 1993; 142(2): 651.
10. Simpson JF, Page DL. Status of breast cancer prognostication based
on histopathologic data. Am J Clin. Pathol. 1994; 102 (Suppl 1): 28. Bakshi RP, Galande S, Muniyappa K. Functional and regulatory
53-58. characteristics of eukaryotic type ГІ DNAtopoisomerase (review).
Crit Rev BiochemMol Biol 2001; 36:1—37.
11. Pereira H, Pinder SE, Sibberin DM, Galea MH, Elston CW,
Blarney RW, Robertson JR., Ellis IO. Pathological prognostic fac­ 29. Verhoeven D, Bourgeois N, Derde MP, Kaulman L, Buyssens N.
tors in breast carcinoma. IV: shouldyou be a typer or a grader? A Comparison of cell growth in different parts ofbreast cancers. Hi-
comparative study of two histologic prognostic features in opera­ topathology 1990; 17: 505—9.
ble breast carcinoma. Histopathol 1995; 27:219-226. 30. УпоровАВ, ЦырлинаАВ, Пожарисский KM. Иммуногистохи­
12. Bloom HJG. Prognosis in carcinoma оГ the breast. Br J Cancer мическое изучение прол иферативной активност и клеток рака
1950; 4: 259-288. молочной железы по экспрессии ядерного антигена проли­
ферирующих клеток (PCNA). Вопр. онкол. 1998; 44 (1): 49-
13. Bloom HJG. Further studies on prognosis of breast carcinoma.
53.
Br Cancer 1950; 4:347-367.
31. Руководство по иммуногистохимической диашостике опухолей
14. Bloom HJG, Field JR. Impact of tumor grade and host resistance
человека /Под ред. СВ Петрова и НТ Райхлина. Казань, 2004.
on survival of women and breast cancer. Cancer 1971; 28: 1580—
456 с.
1589.
32. Упоров АВ, Семиглазов ВФ, Пожарисский КМ. Иммуногис­
15. Bloom HJG, Richardson WW. H istological grading and prognosis
тохимическое изучение клеток рака молочной железы с ис­
in breast cancer. Br J Cancer 1957; 11: 359—377.
пользованием различных маркеров пролиферации. Арх. Пат.
16. Stenkvist B, Westman-Naeser S, Vegelius J, Holmquist J, Nordine 2000; 2:26-30.
B, Bengtysson E, Ericksson O. Analysis of reproducibility of sub­
33. Pietilainen Т, Lipponen Р, Aalotomaa S et al. The important prog­
jective grading systems for breast carcinoma. J Clin Pathol 1979;
nostic value of Ki-67 expression as determined by image in breast
32:979-985.
cancer. J. Cancer Res. CHn. Oncol 1996:122: 687-692.
17. Frierson HF, Wolber RA, Berean KW, Franquemont DW, Gaffey MJ,
34. Ohtani M, Isozaki H, Fujii К et al. Impact of the expression of cy-
Boyd JC, Wilbur DC. Interobserver reproducibility of the Notting­
clin-dependent kinase inhibitor p27Kipl and apoptosis in tumor
ham modification of the Boom and Richardson histologic grading cells on the overall survival of patients with non-carly stage gastric
scheme for infiltrating ductal carcinoma. Am J Clin Pathol 1995;
carcinoma. Cancer 1999; 85:1711—1718.
103:195-198.
35. Tan P, Cady B, Wanner M et al. The cell cycle inhibitor p27 is an
18. Fiisher CW, Redmond C, Fisher B. Histologic grading ofbreast can­
independent prognostic marker in small (Tla,b) invasive breast car­
cer. Path Annu 1980; 15:239-251.
cinoma. Cancer Res. 1997; vol. 57:1259—1263.
19. Doussal LE, Tubiana-Hulin M, Friedman S, Hacene K, Spyratos F,
36. Paul J van Diest, Johannes S de Jong, Jan PA Baak, Rob JAM
Brunet M. Prognostic value ofhistologic grade nuclear components Michalides, Elsker van der Wall. Prognostic value of proliferation
of Scarff-Вloom-Richardson (SBR). An improved score modifi­ and apoptosis in breast cancer//Prognostic and predictive factor in
Морфологическая диагностика рака молочной железы | 65

breast cancer/Eds: Walker RA London: Martin Duitz, 2003: 57— 57. Pfsvonen K, Puolakkainen P, Jussils L et al. Vascular endothelial
85. growth factor receptor-3 in lymphangiogenesis in wound haling.
37. Folkman J. Tumorangiogenesis//The molecular Basis of Cancer/ Am J Pathol 2000; 156: 1499-1504.
Eds: J Mendelsohn, PM Howley, MA [srael, Liotta. Philadelphia: 58. Dvorak HF. Vascular permeability factor /vascular endothelial
Saunders, 1995:206-232. growth factor: A critical cytokine in tumor angiogenesis an a poten­
38. Nagy JA, Brown LF, Senger DR, Lanir N, Van de Water L, Dvor­ tial target for diagnosis and therapy. J Clin Oncol 2002; 20:4368—
ak AM, Dvorak HF. Pathogenesis of tumor stroma generation: a 4380.
critical role for leaky blood vessels and fibrin deposition. Biochim. 59. Brem S, Cotran R, Folkman J. Tumor angiogenesis: a quantitative
Biophys. Acta. 1989; 948:305-326. method for histologic grading. J Natl Cancer Inst 1972; 48: 347—
39. Zetter BR. Angiogenesis and tumor metastasis. Annu Rev Med 56.
1998;49:409-424. 60. WeidnerN, Semple JP, Welch WR, Folcman J. Tumor angiogenesis
40. Endocrine therapy ofbreast cancer. Edited by Robertson J, Nichol­ and metastasis —correlation in invasive breast carcinoma. N Enl J
son R, Haves D, 2002, London, 284 p. Med 1991; 324:1-8.
41. Nguyen M, Watanabe H, Budson AE et al. Elevated levels of an an­ 61. Tavassoly FA, Norris HJ. A comparison of the results of long-term
giogenic peptide, basis fibroblast growth factor, in the urine of pa­ follow-up for atypical intraductal hyperplasia and intraductal hy­
tients witha wide spectrum ofcancers. J Natl Cancer Inst 1994; 86: perplasia of the breast. Cancer 1990; 65: 518—529.
356-361. 62. Dupont WO, Page DL. Risk factors for breast cancer in wom­
42. Фильченков AA. Молекулярные механизмы метастазирова- en with proglifrative breast disease. N Engl J Med 1985; 321:
ния опухолей. Онкология. 1999; 2:122—135. 146-51.
43. Isner JM,Asahara Т. Therapeutic angiogenesis. FrontBiosci 1998; 63. Fidier IJ, Gersten MD, Hart IR. The biology of cancer invasion
3:46-69. and metastasis. Adv Cancer Res 1978; 28:149—250.
44. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl 64. Nicolson G. Cancer metastasis. Sei Am 1979; 240: 66—76.
J Med 1971; 286:1182-1186. 65. liotta L, Saidel G, Kleinerman J. The significance of hematogenous
45. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks ofcancer. Cell 2000:100; tumor cell clumps in the metastatic process. Cancer Res 1976; 36:
67-70. 889-894.
46. Brown LF, Detmar M, Claffey К et al. Vascular permeability fac­ 66. Bodian CA, Perzin KH, Lattes R, Hoffman P. Abernathy. Prognos­
tor/vascular endothelial growth factor: a multifunctional angiogen­ tic significance ofbeningn proliferative breast disease. Cancer 1993;
ic cytokine. EXS 1997; 79:233—269. 71:3896-3907.
47. Reinmuth N, Parikh AA, Ahmad SA et al. Biology of angiogen­ 67. Dupont WD, Page DL. Breast cancer risk associated with
esis in tumors of the gastrointestinal tract. Microso Res Tach proliferative disease, age at first birth, and a family history ofbreast
2003; 60: 199-207. cancer. Am J Epidmiol 1987; 125: 769—779.
48. Berns EM, Klijn JG, Look MP ct al. Combined vascular endo­ 68. Barth RJ, Danforth DN, Venson DJ, Straus KL, Teresa
thelial growth factor and TP53 status predicts pool response to d’Angelo, Marino MJ, Gerber L. Level of axillary involvement
tamoxifen therapy in estrogen receptor-positive advanced breast o lymph node metastases from breast cancer is not an indepen­
cancer. Clin Cacer Res 2003; 9: 1263—1268. dent predictor of survival. Arch Surg 1991; 126: 574—577.
49. Manders P, Beex LV, Tjan-Heijnen VC ct al. The prognostic value 69. Osborne CK. Prognostic factors in breast cancer. Priciples Pract
of vascular endothelial growth factor in 674 node-negative breast Oncol 1990; 4:1-11.
cancer patients who did not receive adjuvant systemic therapy. Br 70. Rosen PP, Groshen S. Factors influencing survival and prognosis
J Cancer 2002; 87:772-778. in early breast carcinoma (TIN0M0—T1N1M0). Assessment of
50. Brown LE, Dermar M, Claffey К et al. Vascular permeability fac­ 644 patients with median follow-up of 18 years. Surg Clin North
tor/vascular endothelial growth factor: a multifunctional angiogen­ Am 1990; 70:937-962.
ic cytokine. EXS 1997; 79:233-269. 7 1. Trojani M, de Mascarell, Bonichon F, Coindre JM , Delsol G.
51. Ferrara N. Volecular and biological propertiesofvascularendothe- Micrometastases to axillary lymph nodes from carcinoma of
lial growth factor. J Mol Mad 1999; 77:527—543. breast: detection by immunohistochemistry and prognostic
significance. Br J Cancerl987; 55: 303—306.
52. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor and the regulation of
angiogenesis. Recent Prog Horm Res 2000; 55:15-36. 72. Nasser IA, Lee AK, Bossari S, Saganich R, Heatley G, Silver­
man Ml. Occult axilary lymph node metastases in «nod — nega­
53. Brown LF,VeoKT,Berse Beta!. Expression ofvascular permeabil­
tive» breast carcinoma. Hum Pathol 193; 24: 950—957.
ity factor (vascular endothelial growth factor) by epidermal kerati-
nocytes during wound healing. J Exp Med 1992; 176:1375—1379. 73. ScarffTW, Handley RS. Prognosis in carcinoma ofthe breast. Lan­
cet 1938; 1: 582-583.
54. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF an its
receptors. Nat Med 2003; 9:669—676. 74. Srivastova A, Laidler P, Hughes LE, Woodcock J, Shedden EJ. Neo­
vascularization in human cutaneous melanoma: a quantitative mor-
55. Ogaws S, Oku A, Sawano A et al. A novel type of vascular endo­
phlogical and Doppler ultrasound stady. Eur J Cancer Clin Oncol
thelial growth factor,VEGF-E, (NZ7 VEG), preferentially utiliz­
1986; 22:1205-1209.
es K.DR/Fik-1 receptor and carries a potent mitotic actvit without
heparin-biding domain. J Biol Chem 1998; 273: 31273—31282. 75. Srivastova A, Laidler P, Davies R, Hughes K, Hughes LE. The
prognostic significance oftumor vascularity in interm ediate-thick-
56. Terman B. Identification of a new endothelial cell growth factor re-
ness (0,76-4,0 mm thick) skin melanoma. Am J Pathol 1988; 133:
ccptor tyrosine kinase. Oncogene 1991; 6: 1677—1683.
419-23.
66 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

76. Kohno Y, Iwanari O, Kitao M. Prognostic importance ofhistolog- 93. Butler JL, Bretsky S, Mendex-Botet C, Kinne DW. Estrogen re­
ic vascular density in cervical cancer treated with hypertensive in- ceptor protein ofbreast cancer as a predictor of recurrence. Can­
traarlcrial chemotherapy. Cancer 1993; 72:2394—2400. cer 1985; 55: 1178-1181.
77. Zatterstrom UK, Bran E, Willen R, Kjellen E, Wennerberg J. Tu­ 94. Mohammed RH, Lakatua DJ, Haus E, Yasmmeh WJ. Estrogen and
mor angiogenesis and prognosis in squamous cell carcinoma ofthe progesterone receptors in human cancer: correlation with histologic
head and neck. Head & Neck 1995; 17: 312—318. subtype abd degree of differention. Cancer 1986; 58: 1076—1081.
78. Brawer MK, Deering RE, Brown M, Preston SD, Bigler SA. Pre­ 95. McCarty KS Jr, Barton TK, Fetter BF, Woodard BH, Mossier JA,
dictors of pathologic stage in prostate carcinoma. Cancer 1994; 73: Reeves W, Daly J, Wilkinson WE, McCarty KS Sr. Correlation of
678-687. estrogen and progesterone receptors with histologic differentiatio-
79. Leedv DA, Trane DR, Kronz JD, Weidner N, Cohen JI. Tumor an­ nin mammary carcinoma. Cancer 1980; 46:2851—2858.
giogenesis, the p53 antigen and cervical metastasis in squamous car­ 96. Osborne CK, Yochmowitz MG, Knight TIIWA, McGuire WL. The
cinoma. Otolaryngol Head Neck Surg 1994; III: 417-422. value of estrogen and progesterone receptors in the treatment ofthe
80. Kainz C, Speises P, Wanner C, Obermair A, Temrfer C, Sliutz G, breast cancer. Cancer 1980; 46:2884-2888.
ReinthallerA, Breitenecker G. Prognostic value oftumor microves­ 97. Battifora H, Mehta P, Ahn C, Esteban JM. ER immunohistochem-
sel density in cancer of the uterine cervix stage IB to IIB. Antican­ istry assay in paraffin-embedded tissue. Abetter gold slandart? App
cer Res 1995; 15: 1549-1551. Immunohistochemistry 1993; 1:39—45.
81. Fox SB, LeekAK, De Lellis RA. Tumor angiogenesis in node-neg­ 98. Andersen J et al. The prognostic value of immunohistochemical
ative breast carcinomas: relationship with epidermal growth factor, ER analisis in paraffin-embedded and frozen sections versus that
estrogen receptor and survival. Breast Can Res Treat 1994; 29:109— of steroid-binding assays. Eur J Cancer 1990; 26:442—449
116. 99. Pertschuk LP, Eisenberg KB, Carter AC, Feldman JG.
82. Fox SB, Leek RD, Weeks RM, Gatterm KC, Harris AL. Quanti­ Immunohistologic localisazation of estrogen receptors in breast
tation and prognostic value ofbreast cancer angiogenesis: compar­ cancer with monoclonal antibodies. Correlation with biochimistry
ison of microvessel density, Chalkley count and computer image and clinical endocrine response. Cancer 1985; 55: 1513—1518.
analysis. J Pathol 1995; 177:275—283. 100. Jonat W, Maass HM, Stegner HE. Immunohistochemical
83. Gasparini G, Barbareschi M, Boracchi P, Bevilacqua P, Verde- measurement of estrogen receptors in breast cancer tissue. Cancer
rio P, Dalla Parma P, Menard S. 67-kDa laminin-receptor Res (Suppl.) 1986; 46:4296s.
expression adds prognostic information to intra-tumoral mi­ 101. Pertschuk LP, Kim DS, Nayer K, Feldman JG, Eisenberg KB,
crovessel density in node-negative breast cancer. Int J Cancer Carter AC, Rong ZT, Thelmo WL, Fleisher J, Greene GL.
1995; 60: 7604-7610. Immunohistochemical estrogen and progesterone receptors assays
84. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. in breast cancer with monoclonal antibodies. Cancer 1990; 66:
Cancer 1977; 39:456-466. 1663-1670.
85. Uren RF, Hjwman-Giles RB, Thompson JF, Malouf D, Ramsey- 102. Mascarel I, Soubeyran I, MacGrogan G, Wafflart J, Bonichon F,
Stewart G, Niesche FW, Renwick SB. Mammary lymphoscintig­ Durand M, Avril A, Mauriac L, Trojani M, Coindre JM.
raphy in breast cancer. J Nucl Med 19995; 36: 1775-1780. Immunohistochemical analisis of estrogen receptors in 938 breast
86. Krag D, Weaver D, Ashikaga T, Moffatt F, Klimberg VS, Shriver C, carcinomas. Concordance with biochimical assay and prognostic
Feldman S, Kusminsky R, Gadd M, Kuhn J, Hsrlow S, Beitsch P. sighificance. Appl Immunohistochem 1995; 3:222—231.
The sentinel node in breast cancer-a multicenter validation study. 103. Akiyama T, Sudo C, Ogawara H et al. The product of the human
N Engl J Med 1998; 339:941-946. c-erbB-2 gene: a 185-kilodalton glycoprotein with tyrosine
87. Smith RAF, Krag DN, Weaver DL. Decreased histologic accu- kinase activity. Science 1986; 232: 1644—1646.
racyof detecting axillary node metastases may follow submis­ 104. Bast RCJr, Ravdin P, Hayes DF et al. 2000 update of
sion of nodal tissue for ancillary studies. Mod Pathol 1998; 11: recommendations for the use of tumor markers in breast and
28A colorectal cancer: Clinical practice guidelines of the American
88. Jannink I, Fan M, Nagy S, Rayudu G, Dowlatshahi K. Serial sec­ Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001; 19:1865-1878.
tioning of nodes in patients with breast cancer: a pilot study. Ann 105. Brison O. Gene amplification and tumor progression. Biochim
Surg Oncol 1998; 5: 310-314. BiophysActa 1993,1155: 25—41.
89. Guenther JM, Krishnamoorthy M, Tan LR. Sentinel lymphadenec- 106. Wilbur DC, Willis J, Mooney RA, Fallon MA, Moynes R, di
tomy for breast cancer in a community managed care setting. Can­ sant’Agnese PA. Estrogen and progesterone receptors detection
cer JSci Am 1997; 3:336- 340. in archival formalin-fixed, paraffin-embedded tissue from breast
90. McGuire WL, Clark GM. Prognostic factors and treat­
carcinomas: A comparison of immunohistochemical with the
dcxtran-coated charcol assay. Mod Pathol 1992; 5:79—84.
ment decisions in axillary node-negative breast cancer.
NEJM1992; 326: 1756-176*1. 107. Key TJ, Pike MC.The role of oestrogens and progestegens in the
epidemiology and prevention ofbreast cancer. Eur J Cancer Clin
91. Veronese SM, Barbareschi M, Morelli L, Aldovini D, Mauri FA,
Oncol 1988; 24: 29-43.
Caffo O, Gambacorta M, Palma PD. Predictive value of ER1D5
antibody immunostaining in breast cancer. A paraffin-based retro­ 108. Bernstein L, Ross RK. Endogenous hormones and breast cancer
spective study of 257 cases. Appl immunohistochem 1995; 3: 85— risk. Epidemiol Rev 1993; 15:48—65.
90. 109. KeyTJ. Serum oestradiol and breast cancer risk 1999; 6: 175—
92. Courdi A, Hery M, Dahan E, Gioanni J, Abbes M, Monticelli J, Et- 180.
tore F, Mol JL, Namer M. Factors affecting relapse in node-nega­ 110. Davis S, Mirick DK, Stevens RG. Night shift work, light at night,
tive breast cancer. A multivariate analysis including labeling index. and risk ofbreast cancer. J Natl Cancer inst 2001; 93: 1557—
Eur J Clin Oncol 1989; 25: 351-356. 1562.
Морфологическая диагностика рака молочной железы ] 67

111. Schemhammer ES, Laden F, Speizr FE, Willett WC, Hunter DJ, 129. Li CL, Weiss NS, Stanford JL, Dating JR. Hormone replacement
Kawachi I, Colditz GA. Rotating night shifts and risk ofbreast cancer therapy in relation to risk of lobular and ductal breast carcinoma in
in women participating in the nurses’ health study. J Natl Cancer middle-aged women. Cancer 2000; 88: 2570—2577.
Inst 2001; 93:1563-1568. 130. DeCostranzo D, Rosen PP, Gareen I, Franklin S, Lesser M. Prog­
112. Winkler B, Alvarez S, Richart RM, Crum CP. Pitfalls in the diagnosis nosis in infiltrating lobular carcinoma. An analysisof«classical» and
of endometrial neoplasia. Obstet gynecol 1984; 64:185—194. variant tumors. Am J Surg Phatol 1990; 14:12—23.
113. International Agency for Research on Cancer. IARC Handbooks of 131. Олшниченко ГП, Захарцева ЛМ, Дроздов ВМ, Нейман AM,
Cancer Prevention. Weight Control and Physical Activity 2002;Vol. Катеринич АА, Петрухин ВИ. Клиническое значение рецеп­
6: IARC Press: Lyon. торов эстрогена, прогестерона и онкобелка Her-2/neu в клет­
114. Smith-Wamer SA, Spiegelman D, Yaun SS, vander Brandt PA, ках рака молочной железы. Онкология (Oncology) 2002; 4—1:
Folsom AR, Goldbohm RA, Graham S, Holmberg L, Howe GR,
33-36.
Marshll JR, Miller AB, Potter JD, SpeizerFE, Willett WC, WolkA, 132. Захарцева ЛМ, Лобанова ОЕ, Григорук AB, Чешук BE, Ще-
Hunter DJ. Alcohol and breast cancer in women: a pooled analysis потин ИБ. Дифференциальная диагностика злокачествен­
of cohort studies. JAMA 1998; 279: 535—540. ных опухолей молочной железы, содержащих остеокласты.
Онкология (Oncology) 2004; 6—4: 262—264.
115. Longnecker MP. Alcoholic beverage consumption in relation to risk
of beast cancer: meta-analysis an review. CancerCauses Control 133. Вегх G, Cleton-JansenAM, Nollet F, de LeeuwWJ,van deVijvet M,
1994; 5:73-82. Comelisse C, van Roy F. E-cadherin is a tumor/invasion suppres­
sor gene mutated in lobularbreast cancer. EMBO J 1995; 14:6107—
116. End C, Parsons R. Cowden syndrome. In: The Genetic Basis of
6115.
Human Cance. В Vogelstein, К Kinzler (Eds) 1998; New Vork:
MgGraw-Hil: 519-526. 134. Gaffey MJ, Mills SE, Frierson HF, Zarbo RJ, Boyd LC, Simp­
son JF, Weiss LM. Medullary carcinoma ofthe breast: interob-
117. Albano W. Recabaren J. Lynch H. Natural history of hereditary
server variability in histopathologic diagnosis. Mod Pathol 1995 ;
cancer of the breast and colon. Cancer 1982; 50:360—363.
8:31-38.
118. Любченко Л.Н. Тарькавцева Р.Ф. Клинико-генетическая ге­
135. Pedersen L, Lasen JK, Christensen IJ, Lykkesfeldt A, Hoick S,
терогенность семейного рака молочной железы. Современ­ Schiodt T. DNAloidy and S-phase fraction in medullary carcino­
ная онкология 2004; 6:1—6.
ma of the breast —a flow cytometric analysis using archival mate­
119. Gorski В, DebniakT, Masoje В. Gremlin 657de 15 mutation in the rial. Breast Cancer Res Treat 1994; 29:297—306.
NBSI gene in breast cancer patients. BCLC Familial Canccr 2003; 136. Jensen ML, Kiaer H, Andersen J, Jensen V, Meisen F. Prognos­
2: 214-215. tic comparison of three classifications for medullary carcinomas
120. Liaw D, Marsh D, Ij J. Сjermline mutations of the PTEN gene in ofthe breast. Histopathology 1997; 30: 523—532.
Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. 137. Ridoffi RL, Rosen PP, Port A, Kinne D, Mike V. Medullary carci­
Nat Genet 1997; 16:64. noma of the breast: a clinicopathologic study with 10 year follow-
121. Ford D, Easton D, Stratton M. Genetic heterogeneity and pene­ up. Cancer 1977; 40:1365—1385.
trance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer 138. Kajiwara M, Toyoshima S, Yao T, Tanaka M, Tsuneyoshi M. Apo-
families. Am J Hum Genet 1998; 62: 676—689. tosis and ocell proliferation in medullary carcinoma of the breast:
122. Abeliovich D, Kaduri L, Lerer I. The founder mutations 185 del a comparative study between medullary and non-medullary car­
AG and 5382 insCin BRCAl and 26174 deLT in BRCA2 appear cinoma using the TUNEL method and immunohistochemistry.
in 60% of ovarian cancer and 30% of early-onset breast cancer pa­ J Surg Oncol 1999; 70: 209-216.
tients among Ashkenazi women. Am J Hum Genet 1997; 60:505. 139. Kotlan B, Gruel N, Zafrani B, Furedi G, Foldi J, Petranyi G, Frid­
123. Haagensen CD, Lan N, Lattes R, Bodian C. Lobular neoplasia (so- man W, Teilaud J. Immunoglobulin variable regions usage by B-
called lobular card noma in situ) ofthe breast. Cancer 1978; 42:737— lymphocytes infiltrating ahuman breast medullary carcinoma. Im-
769. monology Letters 1999; 65:43—151.
124. Rosen PP, Emsbergcr D. Mammary fibromatosis. A benign spin- 140. Eisinger F, Jacquemier J, Charpin C, Stoppa-Lyonnel D, Bressac-
dle-cell tumor with significant risk for local recurrence. Cancer de Pafflerets B, Peyrat JP, Longy M, Giunebretiere JM, Sauvan R,
1989; 63:1363-1369. Nogushi T, Birnbaum D, Sobol H. Mutation at BRCA 1: the medul­
lary breast carcinoma revisited. Cancer Res 1998; 58:1588—1592.
125. Elston CW. Ellis IO. Classification of malignant breast disease. In:
The Breast Systemic Pathology. CW Elston and IO Ellis (Eds.) 141. de Cremoux P, Salomon AV, Liva S, Dendale R, Bouchind’homme
3rd ed. Churchill Livingstone 1998: Edinburgh,p. 239—247. B, Martin E, Sastre-Garau X, Magdelenat H, Fourquet A, Sous-
si T. p53 mutation as a genetic trait of typical medullary breast car­
126. Lakhani SR, Jacquemier J, Sloane JP, Gusterson BA, Anderson TJ,
cinoma. JNatl Cancer Inst 1999; 91:641—643.
Van de Vijver MJ, Farid LM, Venter D, Antoniou Aet al. Multifac­
torial analysis of differences between sporadic breast cancers and 142. Jensen ML, Kiaer H, Anderson J, Jensen V, Meisen F. Prognostic
cancers involving BRCAl and BRCA2 mutations. J Natl Canccr comparison of three classification for medullary carcinoma of the
Inst 1998; 90:1138-1145. breast. Histopatology 1997; 30: 523—532.
127. Захарцева Л, Tащієв P, Олійниченко Г, Петрухін В, Нейман A. 143. Azzopardi JG, Eusebi V. Melanocyte colonization and pigmenta­
Методи дослідження рецепторів естрогену і прогестерону в tion of breast carcinoma. Histopatology 1977; 1:21—30.
раках молочної залози. Ліки України 2004; 35: 26—28. 144. Towfighi J, Simmonds MA, Davidson EA. Mucin and fat emboli
128. Bonnier Р, Romain S, Giacalone PL, Laffargue F, Martin MP, Pi- in mucinous carcinomas. Cause of hemorrhagic cerebral infarcts.
ane L. Clinical an biologic prognostic factors in breast cancer di­ Arch Pathol Lab Med 1983; 170:646-649.
agnosed during post-menopausal hormone replacement therapy. 145. Koenin C, Tavassoli FA. Mucinous cystadenocarcinoma of the
Obstet Gynecol 1995; 85: 11—17. breast. Am J Surg Pathol 2000; 8: 303—315.
68 I Морфологическая диагностика рака молочной железы

146. Fisher ER, Palecar AS, Redmond C, Barton B, Fisher B. Patho­ 152. Wargotz ES, Norris HJ. Metaplastic carcinoma of the Breast:
logic finding from the National Surgical Adjuvant Breast Project V. Metaplastic carcinoma with osteoclastic giant cells. Hum Pathol
(protocol no. 4). VI. Invasive papillary cancer. Am J Surg Pathol 1990; 21:1142-1150.
1980; 73: 313-322. 153. Tumors of the Breast and Female genital organs (Pathology and
147. Fisher ER, Anderson S, Redmond C, Fisher B. Pathologic find­ Genetics). World Health Organization Classification of Tu­
ing from the National Surgical Adjuvant Breast Project proto­ mors, Lyon, 2003, 432.
col B-06. 10-year pathologic and clinical prognostic discrimi­ 154. Летягин В.И. Органосохраняющие методы лечения боль­
nants. Canccr 1993; 71: 2507-2514. ных первичным раком молочной железы (состоян ие и пер­
148. Mazoujian G, PincusGS, Davis S, Haagensen DE Je. Immunohis- спективы развития). Матер VIII Российского онкологи­
tochemistry of a gross cystic disease fluid protein (GCDFP-15) of ческого конгресса. М; издат. группа РОНД им. Н. Блохи­
the breast. A marcer of apocrine epithelium and breast carcinomas на РАМН. 2004: 16-22.
with apocrine features. Am J Surg Pathol 1997; 110: 105—112. 155. Emoto М, Iwasaki Н, Kawarabayashi Т, Egami D, Voshitake Н,
149. Iacocca MV, Maia DM. Bilateral infiltrating lobular carcinoma Kikuchi М, Shirakawa К. Primary osteosarcoma of the uterus:
of the Breast with osteoclast-like giant cells. Breast J. 2001; 7:60— report of a case with immunohistochemical analysis. Gynecol
65. Oncol 1994; 54: 385-388.
150. Ng WK. Fine needle aspiration cytology of invasive cribrifonn car­ 156. Рак в Україні 2005—2006. Бюлетень Національного канцер-
cinoma of the breast with osteoclastic giant cells: a case report. Acta реєстру України, № 8, Київ, 2007.
Cytol.2001; 45: 593-598. 157. Рак молочной железы: как обеспечить в Украине надлежа­
151. Tavassoli FA. Carcinoma with osteoclastic giant cells. Pathology of щее качество диагностики и лечения? Здоров’я України 2007;
the breast, Appleton and Lange: 1992, Norwalk, Connecticut. 6(163): 56-57.

Посібник
Захарцева Любов Михайлівна
Дятел Михайло Віталійович
Григорчук Олександр Вікторович

Морфологічна діагностика раку молочної залози


(російською мовою)

Редактори O.K. Радченко, М.В. Матвійчук


Коректор В. Б. Іллічевська
Виконавець комп’ютерної верстки М.Ю. Левченко
Дизайн обкладинки О.І. Цоколенка

Посібник «Морфологічна діагностика раку молочної залози» рекомендований для лікарів-пато-


логів з базовою освітою для отримання спеціальних знань з онкоморфології молочної залози. В його
основу лягли класифікаційні критерії та рекомендовації ВОЗ, прийняті в 2003 р. в Ліоні. Викладені
нозологічні одиниці з відповідними коментарями, наведено оригінальний ілюстрований матеріал у
вигляді кольорових мікрофотографій. Включені методичні матеріали, що дозволяють оцінити мор­
фологічний статус раку молочної залози не тільки у питаннях діагностики, а й аспектах прогнозу і ви­
бору тактики лікування.
Для лікарів-патологів та онкологів.

Підписано до друку з оригінал-макета 15.08.2007 р.


Формат 6 0 х90'/8
Ум. др. арк. 9,0. Обл.-вид. арк. 10,04.
Зам. № 7-559. Наклад 1000 прим.

Видавець ТОВ «МОРІОН»


Свідоцтво суб’єкта видавничої справи Д К № 642 від 22.10.2001 р.
02140, Київ, просп. Бажана, 10А
Видрукувано в ПП «Видавництво Фенікс»
03680, Київ, вул. Шутова, 13Б

Вам также может понравиться