Вы находитесь на странице: 1из 6

Репродукция вируса папилломы человека 16 генотипа и интеграция

вирусной ДНК в измененном цервикальном эпителии


В.А. ЕРШОВ1, А.А. ВЯЗОВАЯ2, Е.В. ИЛЬИНСКАЯ3, А.С. ЛИСЯНСКАЯ1, Д.А. КУЕВДА4, О.Б. ТРОФИМОВА4,
О.Ю. ШИПУЛИНА4, О.В. НАРВСКАЯ2

1
СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» (гл. врач — д-р мед. наук Г.М. Манихас), 2ФГУН «Санкт-
Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера» (дир. — член-корр. РАМН
А.Б. Жебрун) Роспотребнадзора, 3ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа» (дир. — акад. РАМН О.И. Киселев)
Минздрава РФ, Санкт-Петербург; 4ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» (дир. — акад. РАМН
В.И. Покровский) Роспотребнадзора, Москва

Human papillomavirus genotype 16 reproduction and viral DNA integration in the altered cervical
epithelium
V.A. ERSHOV1, A.A. VYAZOVAYA2, E.V. ILYINSKAYA3, A.S. LISYANSKAYA1, D.A. KUEVDA4, O.B. TROFIMOVA4,
O.YU. SHIPULINA4, O.V. NARVSKAYA2

1
Municipal Clinical Oncology Dispensary, Saint Petersburg; 2Saint Petersburg Pasteur Research Institute of Epidemiology and Microbiology,
Russian Inspectorate for the Protection of Consumer Rights and Human Welfare, Saint Petersburg; 3Research Institute of Influenza, Ministry
of Health of Russia, Saint Petersburg; 4Central Research Institute of Epidemiology, Russian Inspectorate for the Protection of Consumer
Rights and Human Welfare, Moscow

Исследованы 57 цервикальных биоптатов эпителиальных неоплазий и смежных с ними участков цитологическим, ги-
стологическим, иммуноморфологическим, электронно-микроскопическим методами и методом полимеразной цепной
реакции. При нарастании тяжести повреждения цервикального эпителия снижалась встречаемость эписомной и низкой
степени интегрированной форм генотипа ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) 16 и экспрессии капсидного белка L1.
Степень интеграции генотипа ДНК ВПЧ 16 более 33% обнаружена только в случаях высокой степени интраэпителиаль-
ного повреждения плоского эпителия и плоскоклеточного рака. Экспрессию капсидного белка L1 наблюдали у женщин с
псевдоэрозией шейки матки и слабой формой дисплазии в дифференцированных клетках плоского и метаплазирован-
ного цервикального эпителия. Продукция капсидного белка L1 ВПЧ 16 атипичными клетками выявлена в 2,3% случаев
HSIL. В остальных случаях HSIL и в случаях плоскоклеточного рака белок L1 продуцировали клетки плоского и метапла-
зированного эпителия смежных с CIN участков и в паратуморальной зоне.
Ключевые слова: капсидный белок L1 вируса папилломы человека 16, экспрессия, шейка матки.

Fifty-seven from human papillomavirus (HPV)-positive cervical epithelial neoplasias and their adjacent sites were studied using
cytology, histology, immunomorphology, electron microscopy, and polymerase chain reaction. The occurrence of episomal
and low-grade integrated forms of HPV 16 DNA and the expression of its L1 capsid protein decreased with the higher grade
of cervical epithelial lesion. More than 33% integration of HPV 16 DNA was found only in cases of high-grade intraepithelial
squamous epithelial lesion (HISEL) and squamous cell carcinoma (SCC). HPV 16 L1 capsid protein production by atypical cells
was detected in 2.3% of HISEL cases. L1 protein was produced by the cells of the squamous and metaplastic epithelium adjacent
to the CIN sites and in the paratumoral zone in the other cases of HISEL and in cases of SCC.
Key words: HPV 16 L1 capsid protein, expression, cervix uteri.

После проникновения в базальную клетку много- вирусной ДНК в клеточные хромосомы с формированием
слойного плоского (МПЭ) или резервногенного эпителия цервикальной неоплазии происходят только в делящихся
освободившаяся от капсида ДНК вируса папилломы че- клетках [4].
ловека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) по- Встраивание ВПЧ в клеточный геном сопровождается
ступает в ядро, где поддерживается в виде эписомы. снижением функциональной активности вирусного бел-
В жизненном цикле папилломавируса важнейшую ка Е2, приводящей к повышенной экспрессии вирусных
роль играет «ранний» вирусный белок Е2, который регу- белков Е6 и Е7 [5—8]. Морфологическими признаками
лирует репликацию вирусного генома, его сегрегацию в этого процесса принято считать изменения, характерные
ходе митоза и процессы транскрипции онкогенов E6 и E7 для низкой (LSIL) и высокой (HSIL) степеней интраэпи-
[1—3]. Процессы репродукции ВПЧ или интегрирования
Ершов Владимир Анатольевич — канд. мед. наук, врач патолого-
анатомического отд-ния; 198255 Санкт-Петербург, пр. Ветера-
© Коллектив авторов, 2013 нов, д. 56; e-mail: goronkod@zdrav.spb.ru

ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 1, 2013 21


ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

телиального повреждения плоского эпителия с возмож- клетках морфологического препарата и клетках паратумо-
ным последующим озлокачествлением. ральной зоны.
Признаками репликации и транскрипции вирус- Заключения результатов цитологических исследо-
ной ДНК с последующим формированием вирусных ваний формулировали в соответствии с классифика-
частиц служат наличие в цервикальном эпителии кап- цией «The Bethesda System for reporting cervical cytologic
сидного белка L1 и выявление вирионов при электрон- diagnoses» [12], гистологических исследований — в соот-
ной микроскопии. Отмечено, что связанные с ВПЧ ВКР ветствии с последней редакцией гистологической класси-
L1-отрицательные слабые и умеренные диспластические фикации ВОЗ [13].
поражения цервикального эпителия в 4 раза чаще про- Выявление и генотипирование ДНК ВПЧ в соско-
грессируют в рак, чем L1-положительные неоплазии. Ре- бе цервикального канала проводили методом мульти-
зультаты этих наблюдений предлагаются к практическому плексной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режи-
использованию в качестве прогностического фактора раз- ме реального времени на приборе Rotor Gene («Corbett
вития неоплазии [9, 10], хотя существует и противополож- Research», Австралия) с использованием комплектов ре-
ная точка зрения [11]. агентов ФГУН ЦНИИЭ.
Целью настоящего исследования являлось изучение Физический статус генотипа ДНК ВПЧ 16 оценивали
репродукции генотипа ВПЧ 16 и интеграции вирусной по соотношению количества вирусных генов Е2/Е7 с уче-
ДНК в цервикальном эпителии. том стандартного отклонения и коэффициента вариации
Проведен анализ результатов цитологического, имму- [14—16]. При эписомной форме это соотношение счита-
ноцитохимического, гистологического, иммуногистохи- ли равным 1, при 100% интеграции — 0, при смешанной
мического, электронно-микроскопического и молекуляр- (эписомная + интегрированная) форме — от 0 до 1.
но-генетического методов исследования эпителия шейки Расчет степени интеграции ДНК ВПЧ 16 осуществля-
матки у 57 ВПЧ-инфицированных женщин в возрасте 22— ли по формуле:
61 года, находившихся на лечении по поводу цервикальной (1 – Е2/Е7) ×100%,
интраэпителиальной неоплазии в Санкт-Петербургском где Е2 — число копий гена Е2, Е7 — число копий гена
ГУЗ «Городской клинический онкологический диспан- Е7.
сер» с октября 2010 г. по май 2011 г. включительно. Степень интеграции ДНК ВПЧ 16 определяли как
Материал соскобов с влагалищной части шейки мат- низкую (от 1 до 33%), умеренную (от 34 до 66%), выра-
ки и из цервикального канала для цитологического ис- женную (от 67 до 99%), полную (100%).
следования в течение 10 мин распределяли на предметные Достоверность различий полученных результатов
стекла с помощью центрифуги Rotofix 32A при скорости оценивали на основании критерия Фишера с уровнем
6000 об/мин, фиксировали в течение 5 мин в 95% растворе значимости p<0,05.
этилового спирта и окрашивали по методу Папаниколау. В результате морфологического исследования опера-
Для гистологического исследования использовали ционного материала у 3 женщин 32—50 лет верифициро-
материал, полученный при электроэксцизии шейки мат- вана псевдоэрозия шейки матки, у 54 на ее фоне выявлены
ки, который фиксировали в 10% растворе формалина, изменения МПЭ. Из них у 4 женщин 22—46 лет диагно-
обезвоживали в этиловых спиртах восходящей концен- стирована слабая (CINI, LSIL), у 12 больных 25—54 лет —
трации, заливали в парафиновые блоки, с помощью ми- умеренная (CINII, HSIL), у 24 пациенток 22—60 лет — тя-
кротома готовили срезы толщиной 5—6 мкм, окрашивали желая форма дисплазии (CINIII, HSIL). У 6 женщин 29—61
гематоксилином и эозином. года верифицирован интраэпителиальный рак (CINIII,
Для ультраструктурного исследования использовали carcinoma in situ, HSIL), у 8 пациенток 27—48 лет — плоско-
материал, полученный при электроэксцизии шейки мат- клеточный рак шейки матки (SCC).
ки у больной с тяжелой формой дисплазии. Кусочки ткани Среди женщин 40—49 лет слабая форма дисплазии
измельчали до 1 мм3, фиксировали в 2,5% растворе глюта- выявлена у 2 (50%), интраэпителиальный рак диагности-
ральдегида на 0,1 М какодилатном буфере и в 1% раство- рован у 2 (33,33%) и плоскоклеточный рак — у 4 (50%).
ре четырехокиси осмия на том же буфере, обезвоживали Среди пациенток 30—39 лет выявлена умеренная диспла-
в серии этиловых спиртов восходящей концентрации и зия у 5 (41,67%) и тяжелая — у 10 (41,67%).
заключали в смесь смол эпона и аралдита. Ультратонкие ВПЧ 16 обнаружен в 40 (70,18%) случаях, его соче-
срезы изготавливали на ультратоме LKB-100 (Швеция) и тания с папилломавирусами филогенетической группы
анализировали в просвечивающем электронном микро- (ФГГ) α9 — в 14 (24,46%), с ФГГ α9 и ФГГ α7 — в 1 (1,75%)
скопе JEM-1011 (Япония). и с ФГГ α7 — в 2 (3,51%) случаях.
В 34 случаях проводили иммуноцитохимическое и По результатам ПЦР эписомная форма вирусной
в 23 — иммуногистохимическое исследования с исполь- ДНК (степень интеграции 0) выявлена у 9 (15,79%) па-
зованием системы детекции Ultra Vision LP Detection циенток. Низкая степень интеграции обнаружена у 30
System HRP Polymer & Dab Plus Chromogen (TL-015-HD) (52,63%), умеренная — у 10 (17,54%), выраженная — у 3
производства фирмы «Thermo Scientific» для «Lab Vision (5,27%), полная — у 5 (8,77%) пациенток соответственно
Corporation» (США) и моноклональных антител (разведе- (см. таблицу).
ние 1:100) к капсидному протеину L1 ВПЧ 16 (CAMVIR-1, Капсидный белок L1 выявлен во всех наблюдениях
Mob 394) производства «DBS». Полученные результаты псевдоэрозии шейки матки (см. таблицу). У женщин с
оценивали в цитологических или гистологических пре- эписомной формой ДНК ВПЧ экспрессию L1 наблюда-
паратах полуколичественным способом среди всех ати- ли только в ядрах [17] поверхностных (рис. 1, а) и приле-
пичных клеток, характерных для интраэпителиальной жащих к ним промежуточных (см. рис. 1, б) клеток МПЭ,
неоплазии, в смежных с ними клетках МПЭ и метаплази- что характерно для продуктивного типа жизненного цик-
рованных резервных клетках, а также во всех опухолевых ла папилломавируса [18, 19]. В этих же случаях белок L1

22 ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 1, 2013


Экспрессия капсидного белка L1 и физический статус ДНК ВПЧ 16 в измененном цервикальном эпителии
Степень интеграции ДНК ВПЧ, %
Морфологическая структура L1 Итого
0 1—33 34—66 67—99 100
Псевдоэрозия шейки матки + 2 1 3
– 3
Слабая дисплазия (LSIL, CINI) + 1 2 3
– 1 1 4
Умеренная дисплазия (HSIL, CINII) + 4 2 1 1 8
– 3 1 4 12
Тяжелая дисплазия (HSIL, CINIII) + 1 8 2 1 2 14
– 3 4 2 1 10 24
Carcinoma in situ (HSIL, CINIII) + 1 2 3
– 1 1 1 3 6
Плоскоклеточный рак (SCC) + 2 1 3
– 1 3 1 5 8
Всего 9 30 10 3 5 57

Примечание. + — положительная реакция на антитела к L1; – — отсутствие экспрессии L1.

выявлен и в просвете дистального отдела цервикального При электронно-микроскопическом исследовании


канала, что иллюстрирует элиминацию вируса из кле- случая тяжелой дисплазии наблюдали эпителиоциты как
ток. У больной с низкой степенью интеграции вирусной вытянутой, так и округлой формы, в которых форма ядер
ДНК капсидный белок обнаружен в ядрах парабазальных повторяла форму клетки. В ядрах, заполненных крупны-
клеток. ми глыбками гетерохроматина, и в околоядерной зоне
В случаях низкой степени интраэпителиального по- цитоплазмы, содержащей тонофиламенты и большое
вреждения плоского эпителия экспрессия L1 отмечена в количество свободных рибосом, а также немногочислен-
3 (75%) наблюдениях (см. таблицу), что в 1,5 раза превы- ные короткие цистерны гладкого и шероховатого эндо-
сило частоту выявления белка L1 в случаях LSIL в других плазматического ретикулума, обнаружены вирусоподоб-
исследованиях [9, 20]. Независимо от физического статуса ные частицы сферической формы размером около 50 нм
генотипа ДНК ВПЧ 16 вирусные частицы, выявляемые с (рис. 2), что соответствует размеру частиц ВПЧ [21] и
помощью антител к белку L1, обнаружены лишь в просве- свидетельствует о репликации и транскрипции вирус-
те цервикального канала, что считают признаком продук- ной ДНК [21—23]. Кроме того, за пределами некоторых
тивной формы папилломавирусной инфекции. из этих клеток также обнаружили подобные частицы. Во
Капсидный белок L1 обнаружили в 8 (66,67%) слу- многих из них различима электронно-темная централь-
чаях умеренной дисплазии (см. таблицу). Его экспрессию ная часть, что считается признаком зрелого вириона [21].
наблюдали у 1 (8,33%) пациентки с умеренной степенью Некоторые вирусоподобные частицы, расположенные
интеграции ДНК ВПЧ 16 в ядрах клеток, характерных внутри- и внеклеточно, имели равномерную электрон-
для HSIL (см. рис. 1, в), что отмечали и другие исследо- ную плотность по всей площади, свидетельствующую об
ватели [9], и у 7 (58,33%) женщин в смежных с очагом отсутствии ДНК вируса внутри капсида. Независимо от
CINII участках эпителия. Из них в 1 случае низкой степе- локализации вирусные частицы располагались раздельно
ни интеграции вирусной ДНК белок L1 выявлен в ядрах или образовывали аморфные скопления без формирова-
поверхностных клеток плоского эпителия, в 3 случаях ния кристаллических фигур, что отмечено и другими ис-
низкой степени и в 1 полной интеграции ДНК ВПЧ — следователями [23, 24].
в метаплазированных резервных клетках (см. рис. 1, г). Во всех L1-положительных случаях интраэпителиаль-
В 1 наблюдении с умеренной степенью и в 1 с выраженной ного рака (50%) независимо от степени интеграции ВПЧ
степенью интеграции ДНК ВПЧ 16 капсидный белок L1 (см. таблицу) экспрессия белка L1 обнаружена в ядрах по-
присутствовал только в просвете дистального отдела цер- верхностных и прилежащих к ним промежуточных клеток
викального канала. паратуморальной зоны, что согласуется с данными лите-
В 14 (58,33%) случаях тяжелой дисплазии (см. табли- ратуры о наличии папилломавирусов в эпителии вокруг
цу) экспрессию L1 наблюдали в участках эпителия, смеж- carcinoma in situ [7]. В одном из этих наблюдений белок L1
ных с очагом CINIII. Из них у 1 пациентки с эписомной также выявлен в пласте метаплазированного резервного
формой вирусной ДНК и у 6 — с разными степенями ее эпителия, перекрывающего выводной проток эндоцерви-
интеграции экспрессия L1 выявлена в ядрах поверхност- кальной железы.
ных и прилежащих к ним промежуточных клеток. Не- В нашем исследовании частота выявления L1 в ати-
зависимо от степени интеграции ДНК ВПЧ в 3 случаях пичных клетках HSIL (2,38%) была в 6—10 раз ниже при-
капсидный белок выявлен в ядрах базальных (см. рис. 1, д) водимой в литературе [9, 20]. Капсидный белок в смежных
и парабазальных (см. рис. 1, е) клеток, в одном — в ядрах с очагами CINII и CINIII участках отмечен в половине
метаплазированных резервных клеток. У 3 пациенток бе- всех наблюдений, что в 1,5 раза реже частоты выявления
лок L1 обнаружен в просвете эндоцервикальных желез папилломавирусов вокруг интраэпителиальной неопла-
участка регенерации пораженного МПЭ, а также в про- зии в наблюдениях других авторов [7].
свете дистального отдела цервикального канала и внутри Положительная реакция на антитела к белку L1 опре-
обнаруженных там же сегментоядерных лейкоцитов. делена у 3 (37,50%) больных плоскоклеточным раком

ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 1, 2013 23


ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

а б

д е ж

Рис. 1. Капсидный белок генотипа L1 ВПЧ 16 в цервикальном эпителии. Иммунопероксидазное окрашивание.


а — внутриядерная экспрессия L1 в поверхностной клетке МПЭ в цитологическом препарате псевдоэрозии шейки матки. ×600;
б — внутриядерная экспрессия L1 в промежуточной клетке МПЭ в цитологическом препарате псевдоэрозии шейки матки. ×600;
в — внутриядерная экспрессия L1 в атипичных клетках в гистологическом препарате умеренной дисплазии шейки матки. ×400;
г — экспрессия L1 в метаплазированном эпителии в цитологическом препарате умеренной дисплазии шейки матки. ×400;
д — внутриядерная экспрессия L1 в базальных клетках МПЭ в гистологическом препарате тяжелой дисплазии шейки матки. ×1000;
е — внутриядерная экспрессия L1 в парабазальных клетках МПЭ в цитологическом препарате тяжелой дисплазии шейки матки. ×1000;
ж — внеклеточные скопления L1 и их фагоцитоз лейкоцитами в просвете цервикального канала в гистологическом препарате пло-
скоклеточного рака шейки матки. ×100.

24 ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 1, 2013


викального канала (см. рис. 1, ж). Отсутствие экспрессии
капсидного белка L1 в клетках плоскоклеточного рака в
наших исследованиях не противоречит наблюдениям дру-
гих авторов [20]. При этом частота обнаружения вирус-
ных частиц в клетках паратуморальной зоны была в 2 раза
ниже таковой в других наблюдениях [7].
Наблюдаемые в гистологических и цитологических
препаратах морфологические критерии поражения ВПЧ
16 атипичных клеток и окружающих их клеток в препа-
ратах LSIL, HSIL и SCC [13, 25] не позволили отличить
L1-отрицательные от L1-положительных случаев без ис-
пользования иммуноморфологических маркеров.
Полученные нами результаты о разнообразии форм
существования ДНК ВПЧ 16 (см. таблицу) при CIN и SCC
не противоречат наблюдениям других авторов [26, 27].
Вместе с тем при прогрессировании повреждения
цервикального эпителия отмечено снижение выявляемо-
сти ДНК ВПЧ 16 в эписомной и низко интегрированной
формах — с 25% при LSIL до 12,5% при SCC и с 75% при
LSIL до 33,3% при carcinoma in situ соответственно. Чис-
ло случаев с умеренной степенью интеграции вирусной
ДНК, наоборот, возрастало с 25% при CINII до 50% при
carcinoma in situ. Показатели встречаемости ДНК ВПЧ с
выраженной и полной интеграцией также повышались с
8,3% при CINII до 12,5% при SCC.

Выводы
1. При нарастании тяжести повреждения цервикаль-
ного эпителия снижается встречаемость эписомной и
низкой степени интегрированной форм генотипа ДНК
Рис. 2. Электронограмма клетки цервикального эпителия. ВПЧ 16 и выявляемость его капсидного белка L1.
Частицы ВПЧ указаны стрелками. ЭК — эпителиальная клетка; 2. Степень интеграции генотипа ДНК ВПЧ 16 более
Я — ядро. 33% обнаружена только в случаях высокой степени интра-
эпителиального повреждения плоского эпителия и пло-
скоклеточного рака.
шейки матки (см. таблицу). У 1 больной с полностью ин- 3. Экспрессию капсидного белка L1 ВПЧ 16 наблюда-
тегрированной формой ДНК ВПЧ экспрессия L1 обна- ли у женщин с псевдоэрозией шейки матки и слабой фор-
ружена в атипичных клетках типа клеток парабазального мой дисплазии только в дифференцированных клетках
и базального слоев МПЭ участка паратуморальной зоны плоского и метаплазированного цервикального эпителия.
с характерными для слабой дисплазии изменениями и 4. Продукция капсидного белка L1 ВПЧ 16 атипичны-
в просвете цервикального канала. У 2 больных с низкой ми клетками выявлена в 2,3% случаев HSIL. В остальных
степенью интеграции вирусной ДНК капсидный белок случаях HSIL и плоскоклеточного рака белок L1 экспрес-
наблюдали в метаплазированном резервном эпителии па- сировали клетки плоского и метаплазированного эпите-
ратуморальной зоны и в просвете дистального отдела цер- лия смежных с CIN участков и паратуморальных зон.

ЛИТЕРАТУРА
1. Mole S., McFarlane M., Chuen-Im T., Milligan S.G., Millan D., 5. Вязовая А.А., Куевда Д.А., Трофимова О.Б., Ершов В.А., Нарв-
Graham S.V. RNA splicing factors regulated by HPV16 during cer- ская О.В. Интеграция ДНК вируса папилломы человека 16
vical tumour progression. J. Pathol. 2009; 219 (3): 383—91. генотипа в геном клеток цервикального эпителия при фо-
2. Ramírez-Salazar E., Centeno F., Nieto K., Valencia-Hernández A., новых процессах и неоплазии шейки матки. В кн.: Папил-
Salcedo M., Garrido E. HPV16 E2 could act as down-regulator in ломавирусная инфекция и рак. Интегрированная система
cellular genes implicated in apoptosis,proliferation and cell differ- надзора и профилактики. Материалы II симпозиума с меж-
entiation. Virol. J. 2011; 20 (8): 247. дународным участием. СПб.: НИИЭМ им. Пастера; 2011:
3. Xue Y., Bellanger S., Zhang W., Lim D., Low J., Lunny D., Thi- 12—4.
erry F. HPV16 E2 is an immediate early marker of viral infection, 6. Киселева В.И., Крикунова Л.И., Любина Л.В., Безяева Г.П.,
preceding E7 expression in precursor structures of cervical carci- Панарина Л.В., Куевда Д.А. и др. Интеграция ДНК ВПЧ-16 в
noma. Cancer Res. 2010; 70 (13): 5316—25. клеточный геном и прогноз рака шейки матки. В кн.: Моле-
4. Pyeon D., Pearce S.M., Lank S.M., Ahlquist P., Lambert P.F. Es- кулярная диагностика — 2010: Сборник трудов VII Всерос-
tablishment of human papillomavirus infection requires cell cycle сийской научно-практической конференции с международ-
progression. PloS. Pathog. 2009; 5 (2): e1000318. ным участием. М.; 2010; т. 3: 371—3.

ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 1, 2013 25


ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

7. Badaracco G., Venuti A. Physical status of HPV types 16 and 18 17. McMurray H.R., Nguyen D., Westbrook T.F., Mcance D.J. Biology
in topographically different areas of genital tumours and in paired of human papillomavirus. Int. J. Pathol. 2001; 82: 13—33.
tumour-free mucosa. Int. J. Oncol. 2005; 27 (1): 161—7. 18. Cumming S.A., Cheun-Im T., Milligan S.G., Graham S.V. Human
8. Doorbar J. The papillomavirus life cycle. J. Clin. Virol. 2005; 32 papillomavirus type 16 late gene expression is regulated by cellular
(Suppl. 1): 7—15. RNA processing factors in response to epithelial differentiation.
9. Griesser H., Sander H., Walczak C., Hilfrich R.A. HPV vaccine Biochem. Soc. Trans. 2008; 36 (3): 522—4.
protein L1 predicts disease outcome of high-risk HPV+ early 19. Kukimoto I., Mori S., Sato H., Takeuchi T., Kanda T. Transcription
squamous dysplastic lesions. Am. J. Clin. Pathol. 2009; 132 (6): factor human Skn-1a enhances replication of human papilloma-
840—5. virus DNA through the direct binding to two sites near the viral
10. Stemberger-Papić S., Vrdoljak-Mozetic D., Ostojić D.V., Rubesa- replication origin. FEBS J. 2008; 275 (12): 3123—35.
Mihaliyevic R., Manestar M. Evaluation of the HPV L1 capsid 20. Ungureanu C., Socolov D., Anton G., Mihailovici M.S., Teleman S.
protein in prognosis of mild and moderate dysplasia of the cervix Immunocytochemical expression of p16INK4a and HPV L1 capsid
uteri. Coll. Anthropol. 2010; 34 (2): 419—23. proteins as predictive markers of the cervical lesions progression
11. Kösel S., Burggraf S., Engelhardt W., Olgemöller B. Correlation risk. Rom. J. Morphol. Embryol. 2010; 51 (3): 497—503.
of HPV16 L1 capsid protein expression in cervical dysplasia with 21. Karageosov I., Dimova R., Makaveeva V. Electron microscopic de-
HPV16 DNA concentration, HPV16 E6*I mRNA and histologic tection of viruses in cervix papilloma. Zentralbl. Gynäkol. 1985;
outcome. Acta Cytol. 2009; 53 (4): 396—401. 107 (3): 187—91.
12. Apgar B.S., Zoschnick L., Wright T.C. Jr. The 2001 Bethesda sys- 22. Multhaupt H.A., Rafferty P.A., Warhol M.J. Ultrastructural local-
tem terminology. Am. Fam. Physician. 2003; 68 (15): 1992—8. ization of human papilloma virus by nonradioactive in situ hybrid-
13. In: Tavassoli F.A., Devilee P., eds. Pathology and genetics of tu- ization on tissue of human cervical intraepithelial neoplasia. Lab.
mours of the breast and female genital organs. WHO classification Invest. 1992; 67 (4): 512—8.
of tumours. Lyon: IARC Press; 2003. 432 p. 23. Sato S., Chiba H., Shikano K. Ultrastructural observationof hu-
14. Куевда Д.А., Ермакова Н.В., Шипулина О.Ю., Минкина Г.Н., man papillomavirus particles in the uterine cervix intraepithelial
Киселева В.И., Шинкаркина А.П. Высокая вирусная нагруз- neoplasia. Gan No Rinsho. 1988; 34 (8): 993—1000.
ка и интеграция ВПЧ в геном человека как молекулярные 24. Wang H.-K., Duffy A.A., Broker T.R., Chow L.T. Robust produc-
маркеры диспластических изменений шейки матки. В кн.: tion and passaging of infectious HPV in sguamous epithelium of
Покровский В.И., ред. Генодиагностика инфекционных бо- primary human keratinocytes. Genes Dev. 2009; 23: 181—94.
лезней — 2007: Сборник трудов. М.: Университетская книга; 25. Ершов В.А., Нарвская О.В. Фоновые процессы и неоплазия
Паис; 2007; т. 3: 430. эпителия шейки матки. СПб.: Человек; 2007. 80 с.
15. Andersson S., Safari H., Mints M., Lewensohn-Fuchs I., Gyllensten 26. Badaracco G., Venuti A., Sedati A., Mareante M.L. HPV 16 and
U., Johansson B. Type distribution, viral load and integration sta- HPV 18 in genital tumors: significantly different levels of viral inte-
tus of high-risk human papillomaviruses in pre-stages of cervical gration and correlation to tumor invasiveness. J. Med. Virol. 2002;
cancer (CIN). Br. J. Cancer. 2005; 92: 2195—200. 67: 574—82.
16. Jiang M., Baseman J., Koutsky L., Feng Q., Mao C., Kiviat N., Fu 27. Pirami L., Giache V., Becciolini A. Analysis of HPV 16, 18, 31 and
L. Sequence variation of human papillomavirus type 16 and mea- 35 DNA in preinvasive and invasive lesions of the uterine cervix. J.
surement of viral integration by quantitative PCR. J. Clin. Micro- Clin. Pathol. 1997; 50: 600—4.
biol. 2009; 47 (3): 521—6.
Поступила 06.12.2011

26 ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 1, 2013

Вам также может понравиться