A INSTRUMENTAÇÃO ANALÍTICA UTILIZADA NA OBTENÇÃO DE

ÁGUA PURIFICADA PARA PRODUÇÃO DE FARMÁCOS: FOCO NA

IMPORTÂNCIA DA CALIBRAÇÃO

Douglas Ivo
douglas.ivo@apsen.com
Apsen farmacêutica

RESUMO
Este artigo tem por objetivo demonstrar o funcionamento de um sistema gerador de água purificada para
o processo de fabricação de farmácos através do método de osmose reversa, focando na importância
da correta calibração dos equipamentos analíticos (pH,Condutividade, ORP)utilizados no controle e
supervisão do processo. Estes equipamentos são de vital importância para se obter os níveis exigidos
pelos órgãos reguladores e garantir a total eficiência na fabricação dos produtos.
Palavras - chaves: Analisadores, pH, Incerteza, Calibração, Água Purificada

ABSTRACT
This article aims to demonstrate the operation of a generator system of purified water to the process of
manufacture of drugs by the method of reverse osmosis, focusing on the importance of correct calibration
of analytical equipment (pH, Conductivity, ORP) used in the control and supervision process. Those
devices of vital importance to achieve the levels required by regulatory bodies and ensure the total
efficiency in the manufacture of products.
Keywords: analyzers, pH, Uncertainty, Calibration, Purify Water.

1. INTRODUÇÂO
A indústria farmacêutica é um caso singular, onde a água requer um tratamento dedicado em sua
composição físico/química e em seu controle bacteriológico, passando por um processo de purificação
onde será removido 99% de partículas orgânicas e até 95% dos contaminantes inorgânicos. Analisadores
instalados ao longo deste processo de purificação serão os responsáveis pelo controle e monitoramento
da qualidade final da água (principal solvente). Uma das maiores dificuldades encontradas por usuários
de sistemas osmose reversa é utilizar a forma adequada para calibração dos instrumentos analíticos
envolvidos no processo de purificação,cujas as variáveis envolvidas estão correlacionadas e sofrem
várias influências externas ao processo.
Este artigo tem por objetivo demonstrar o que pode ser feito para se obter uma medição confiável
considerando todos os fatores que contribuem para uma calibração correta e um melhor desempenho do
sistema estudado. Este trabalho está organizado da seguinte maneira, visando abordar o sistema de
osmose reversa, a instrumentação analítica utilizada no processo, a importância da calibração, Fontes de
incertezas e os benefícios de uma calibração correta.

1.1 O sistema de osmose reversa

Inicialmente definiremos o conceito de osmose reversa como sendo um equipamento que gera água
purificada de qualidade farmacêutica através do princípio de permeabilidade osmótica [ 4 ], ou seja a
água é forçada por uma bomba de alta pressão atraves de uma membrana semipermeável concentrando
os íons e produzindo água purificada livre de sais minerais, do outro lado do permeado. Este sistema é o
coração da industria de farmácos, pois irá produzir o solvente necessário para todas as formulações
fabricadas.
 Figura 1: Detalhe de um equipamento de osmose reversa

Mas antes de seguirmos, é necessário conhecermos alguns parâmetros obrigatórios para o bom
funcionamento deste equipamento que depende muito das condições da água de entrada.

1.2 A água de entrada e seus parâmetros

Como funciona o tratamento?
O conceito de qualidade da água está relacionado as características apresentadas pela água,
determinada pelas substâncias presentes em sua composição. A geração de água purificada depende de
uma serie de fatores, já que ela é gerada a partir da água potável, e para aumentar a confiabilidade e
garantir a qualidade da água produzida, deve passar por um processo de pré tratamento que será
descrito a seguir .
Afim de garantir os parâmetros exigidos pela farmacopéia brasileira (segue a USP – United State
Pharmacy), esta água passa primeiramente por filtros, sejam eles de carvão ativado ou de multicamadas,
juntamente com uma dosagem de cloro que deve estar a uma concentração de 0,5 e 2,0 mg/l para
desinfecção primária e oxidação de agentes ferruginosos. Alguns processos utilizam o gás Ozônio ( O³),
um poderoso agente oxidante de matéria orgânica com concentração de 0,3ppm. Porém a alta dosagem
de cloro pode prejudicar o bom funcionamento do sistema de osmose reversa, danificando as
membranas do permeado, para isto é adicionado ao processo uma dosagem do composto denominado
metabissulfito de sódio[ 8 ], o qual causa a remoção por meio de uma rápida reação, do excesso de
cloro prejudicial as membranas de filtração. Ainda antes de iniciar o processo de purificação, a água
recebe uma dosagem de hidróxido de sódio, substância coagulante que facilita a filtração pelo permeado.
Para que um sistema de osmose reversa produza corretamente água purificada é necessário que a
água de alimentação atinja as seguintes especificações [ 5 ]:
Turbidez < 1 NTU;
Ferro< 0,05ppm;
Dureza<0,1ppm caso contrário, será necessário a instalação de um abrandador para não danificar as
membranas de filtração.
Para o controle microbiológico e oxidação de compostos orgânicos residuais, são instaladas duas
lâmpadas U.V com comprimentos de onda respectivamente de 254 nm( instalada na entrada do sistema
de purificação) e 185nm geralmente instaladas no loop de água purificada [ 4 ].

Tabela 01: Padrão de potabilidade da água para consumo humano [ 5 ]

 (1)
PARÂMETRO UNIDADE VMP
Alumínio mg/l 0,2
Amônia (como NH3) Mg/l 1,5
Cloreto mg/l 250
(2)
Cor Aparente Uh 15
Dureza mg/l 500
Etilbenzeno mg/l 0,2
Ferro mg/l 0,3
Manganês mg/l 0,1
Monoclorobenzeno mg/l 0,12
(3)
Odor - Não objetável
(3)
Gosto - Não objetável
Sódio Mg/l 200
Sólidos dissolvidos totais Mg/l 1.000
Sulfato Mg/l 250
Sulfeto de Hidrogênio Mg/l 0,05
Surfactantes Mg/l 0,5
Tolueno Mg/l 0,17
(4)
Turbidez UT 5
Zinco Mg/l 5
Xileno Mg/l 0,3
. NOTAS:
(1) Valor máximo permitido.
(2) Unidade Hazen (mg Pt–Co/L).
(3) critério de referência
(4) Unidade de turbidez

1.3 Parâmetros da água purificada

De acordo com a farmacopéia Americana (USP) a água purificada deve estar de acordo com os
parâmetros descritos no quadro abaixo [ 9 ]:

Valor pH a 25ºC gama inclusiva 5,0 a 7,5

Metais pesados <0,1 ppm
TOC <500 µg/L C
Condutividade
<1,3 µS/cm a 25ºC

Desta forma daremos importância maior, aos analisadores de pH, condutividade e Orp, que determinam
a qualidade da água através do monitoramento contínuo e o controle dos agentes que nela atuam.

2.0 A INSTRUMENTAÇÂO ANAL TICA UTILIZADA NO PROCESSO

Como vimos anteriormente a água purificada para o processo de farmácos exige o cumprimento de
alguns parâmetros para garantir a qualidade e eficiência total dos produtos onde será utilizada. Para isto
os analisadores que monitoram e controlam estes parâmetros são de extrema importância, vejamos
agora as suas funções:

● Analisador de pH

O pH permite quantificar a dosagem de um ácido ou de uma substância alcalina em um determinado

meio. A sigla pH deriva da expressão inglesa " poder Hidrógeno". Esta variável é mensurada em uma
escala que varia de 0 a 14, onde 7 é o ponto de neutralização. O sistema medidor de pH consiste de um
potenciômetro, um eletrodo de vidro e um eletrodo de referência juntamente com um sensor de
compensação de temperatura ( item importante para este estudo). Diversos processos envolvem
soluções aquosas e necessitam do controle e medição do pH, para garantir a qualidade final do produto.
Para o caso da osmose reversa o pH determina as condições da água para determinadas reações.
A maior inimiga das medições de pH é a sujeira que se deposita sobre as membranas e obstrui os
eletrodos de referência, causando sérios erros de medição [ 1 ].
No sensor de pH o bulbo de vidro detecta íons de H+ e gera uma corrente elétrica (59,2 mV por unidade
de pHa25 oC).

Relação pH x miliVolt [ 3 ]

pH mV
0 414
1 355
2 296
3 237
4 177
5 118
6 59
7 0
8 -59
9 -118
10 -177
11 -237
12 -296
13 -355
14 -414
Tabela 02: Relação entre valores de pH e miliVolt

● Analisador de condutividade

Esta grandeza depende da quantidade de sais dissolvidos na água e é diretamente proporcional a sua
quantidade[ 5 ].
A condutividade pode indicar níveis de substâncias indesejadas como o cloro, no processo de purificação
de água através de osmose reversa, portanto esta variável é de extrema importância, pois influencia
diretamente na determinação da pureza da água. Seu princípio de medição se baseia na quantidade de
elétrons transportados entre duas placas condutoras quadradas, confinadas em um cubo lquido,
conectado a um indicador fornecerá uma leitura real da condutividade, mensurada em microSiemens
(μS). Importante ressaltar que uma condutividade muito baixa, influência no sistema de medição do pH,
sendo necessário a utilização de eletrodos especiais.

● Analisador de ORP

São analisadores que medem o potencial de redução das soluções e estão relacionados com a perda e
o recebimento dos elétrons de uma solução. Pelo fato de adicionarmos metabissulfito e hidróxido de
sódio no pré tratamento da água a ser purificada, torna-se necessário o controle das reações . O
processo pode ser medido através da diferença de potencial entre um eletrodo metálico e um eletrodo de
referência similar aos analisadores de pH, e por não existir unidades que mensurem o ORP, este é
indicado através do seu valor em milivolt, em um sistema de água purificada deve-se encontrar uma
leitura entre 200 e 300mV. No sensor de ORP, o metal nobre (platina ou ouro) é usado porque não
interfere nas reações químicas [ 1 ]. O metal, em contato com o meio, transmite uma corrente elétrica lida
pelo indicador que o transforma em mV.

Figura 2: Sensor combinados de pH ou ORP e referência

Podemos citar outros parâmetros que são necessários para o bom funcionamento do sistema, tais como
o TOC (Carbono orgânico total), que deve ser medido em água purificada para fabricação de farmácos
na ordem de partes por bilhão e demanda um estudo dedicado para sua compreensão, a pressão e a
vazão variáveis básicas, e oxigênio dissolvido que devem ser rigorosamente controladas para o perfeito
funcionamento das membranas, mas aqui não estudadas por se tratarem de instrumentos convencionais
ou complexos.

3.0 A IMPORTÂNCIA DA CALIBRAÇÃO

Define-se calibração como sendo um procedimento experimental através do qual são estabelecidas sob
condições específicas, as relações entre os valores indicados por um instrumento de medição ou valores
representados por uma medida materializada e os valores correspondentes a estas grandezas,
estabelecidos por padrões reconhecidos por entidades legalmente credenciadas [ 2 ]. Existem alguns
requisitos que devem ser atendidos nas medições efetuadas, tais como a utilização de padrões
rastreáveis a padrões de trabalho, sejam eles secundários ou terciários e um método analítico
devidamente validado.
O resultado de uma calibração correta, nos permite o estabelecimento dos valores das grandezas
mensuradas para indicações confiáveis, juntamente com a determinação das correções que devem ser
efetuadas.Para o sistema de medição acima mencionado, a calibração torna-se essencial, para se
garantir a confiabilidade das medições e assim assegurar a qualidade final do produto .
Um fator muito importante é a escolha dos padrões, estes devem apresentar erros sensivelmente
menores do que os erros esperados pelo medidor que de será calibrado[ 6 ]. Costuma-se adotar como
padrão, um elemento que nas condições de calibração em cada ponto, apresente uma incerteza não
superior a um décimo da incerteza esperada para o mensurando a calibrar.

3.1 Fatores envolvidos na calibração dos analisadores de pH, Orp e Condutividade

O objetivo fundamental deste artigo é chamar a atenção para os principais fatores que devem ser
considerados na calibração dos analisadores apresentados anteriormente. Por se tratar de variáveis
extremamente críticas para o processo descrito, devemos considerar todas as influências que colaboram
para uma medição confiável, e descrever a correlação guardada entre elas. Partindo deste princípio,
assume-se a natureza de uma medição indireta e a estimativa de incerteza do tipo B[ 2 ].
•Temperatura

Este componente tem uma enorme influência sobre as outras propriedades, pois acelera reações
químicas, reduz a solubilidade de gases e etc.

•Temperatura x pH

A temperatura afeta as medidas de pH de duas maneiras:

- Causando um aumento da inclinação da curva potencial do eletrodo, pois a 0ºC a inclinação é de
54mV/unidade de pH e aumenta 5mV/unidade de pH a cada 25ºC.
- Causando efeitos químicos que alteram facilmente o equilíbrio de soluções tampão utilizadas como
padrão [ 1 ].

•Temperatura x Condutividade

De acordo com COHN [ 1 ], a condutividade aumenta gradativamente com a temperatura , pois há um

acréscimo de energia ao equilíbrio químico provocando o aumento da dissociação iônica, que para
águas em geral é de +/- 2% por ºC, esta observação se torna extremamente importante para não se obter
uma medição falsa. Em alguns condutivímetros esta compensação de temperatura é feita
eletronicamente.

Limite da
Temperatura (ºC) condutividade(µS/cm)
0 0.6
5 0.8
10 0.9
15 1.0
20 1.1
25 1.3
30 1.4
35 1.5
40 1.7
45 1.8
50 1.9
55 2.1
60 2.2
65 2.4
70 2.5
75 2.7
80 2.7
85 2.7
90 2.7
95 2.9
100 3.1
Tabela 03:Limites de Condutividade em Função de Temperatura USP <645> [ 7 ]

•Condutividade x pH
 Condutividade x pH

14
pH 7

0
Condutividade

Grafico 01 : Relação pH x condutividade

O gráfico demonstra que na região de neutralização de pH a condutividade é mínima a medida que a

solução varia o seu potencial de pH para ácida ou álcali, a tendência da condutividade é subir de valor,
isto se deve ao fato de íons salinos resultantes da ralação estequiométrica entre acido e álcali que se
sobressaem na recepção do ponto de neutralização terem menor mobilidade que os íons H+ e OH -.

4. A INCERTEZA DA MEDIÇÂO NA CALIBRAÇÃO

A Incerteza da mediação segundo o Vocabulário Internacional de Metrologia é o parâmetro associado
aos resultados de uma medição, caracterizando a dispersão dos valores mensurados podendo ser
fundamentalmente atribuídos ao objeto mensurado[ 6 ]. Para sua caracterização são necessários dois
valores fundamentais: O intervalo e o nível de confiança, este último estabelece o quão próximo estamos
de uma medição confiável, garantindo que o valor verdadeiro encontra-se neste intervalo.Como vimos, as
medições das variáveis até aqui apresentadas estão inter-relacionadas e vários fatores influenciam para
uma medição e conseqüentemente para uma calibração correta.Para identificarmos as inúmeras fontes
de incerteza em uma calibração, é necessário conhecermos bem o processo de medição, pois estas
fontes estão contidas, nos métodos de medição utilizados ,no ambiente onde estão sendo realizadas
( temperatura, umidade), nos acessórios e dispositivos utilizados e no técnico, que constitui também uma
considerável fonte de incerteza (erro de paralaxe, arredondamentos e etc.).
Fundamentalmente, dois parâmetros devem ser estimados para cada fonte de incerteza: a incerteza
padrão ( u ) e a correção (c ). A incerteza padrão de uma fonte de incertezas é a faixa de dispersão em
torno do valor principal tornando-se equivalente a um desvio padrão [ 2 ].
Para o caso da calibração das variáveis aqui estudadas, torna-se necessário utilizarmos a incerteza
padrão combinada, que corresponde ao desvio padrão resultante da ação combinada das várias fontes
de incertezas consideradas ( fatores ambientais, soluções padrões, operador ). Para estas aplicações é
comum trabalhar com um nível de confiança de 95% para uma distribuição normal das amostras. A
correta determinação das incertezas é imprescindível para a declaração final da incerteza da calibração
que deve constar obrigatoriamente no certificado de calibração do equipamento. Veja abaixo um
exemplo, sobre algumas fontes de incerteza consideradas na medição de pH realizada em uma solução
com um instrumento de resolução de 0,0001 [ 7 ].
Grafico 2: Contribuições de incertezas para medição de uma solução pH
Fonte: Revista Banas Metrologia
*MRC – Material de Referência Certificado

4.1 Aspectos gerais para uma boa calibração

Neste tópico abordaremos alguns procedimentos de calibração para estes analisadores onde é possível
diminuir as influencias externas do meio, e conseqüentemente as fontes de incertezas.
Primeiramente e necessario avaliar criteriosamente os padrões ou seja, para este caso obter soluções
tamponadas com valores definidos, verificando a garantia de rastreabilidade junto aos órgãos legalmente
credenciados ( RBC ou laboratórios acreditados da rede) e o condicionamento destes padrões aos
efeitos da temperatura, portanto recomenda-se a imersão destes padrões em um banho termostático,
para garantir a mínima variação de temperatura possível, obtendo uma calibração segura e com
reprodutibilidade[ 9 ].
Após a estabilização da temperatura, lavar os eletrodos com água deionizada e imergí-los na solução
padrão até a estabilização da leitura, descartando a solução após o uso, evitando contaminações. E
recomendavel, obter de três a cinco leituras para cada ponto da escala de calibração, observando-se o
critério da repetitividade. Outro item a ser observado é a freqüência de calibração, que deve ser definida
pela criticidade do processo, sempre que um equipamento novo for instalado, ou quando houver
desconfiança dos valores mensurados. Recomenda–se utilizar um procedimento de calibração
documentado de acordo com as exigências das normas NBR/ ISO. Para o caso dos analisadores de pH e
ORP é possivel realizar a calibração dos indicadores separadamente através de uma fonte de tensão
( mV) seguindo valores tabelados, já para o condutivimetro pode-se utilizar uma década resistiva
padrão observando o valor do coeficiente K da sonda e dividindo este valor pelo inverso de sua
resistividade.
Exemplo: Uma sonda possui um fator K = 0,01, deseja-se saber o valor de resiatência a ser aplicada para
uma indicação de 1 Siemens.
Resolução: k= 0,01/ 0,000001Siemens = 10000
Portanto o valor da resistência a ser aplicada é de 10k
Visto que a maioria dos analisadores aqui apresentados, sofrem forte influência sob a variação da
temperatura possuindo um circuito compensador interno, geralmente utilizando um sensor do tipo
pt1000, é de extrema importância a calibração destes sensores para uma boa medição.
5. CONCLUSÃO
A indústria farmacêutica é um caso específico no mundo da instrumentação, pois requer cuidados
especiais com os equipamentos e uma precisão próxima da perfeição. E com base nos conceitos citados
neste artigo, torna-se possível uma calibração segura e abrangente dos analisadores apresentados,
considerando todas as variáveis envolvidas em um processo de medição crítico e voláti,l como o
sistema de água purificada para fabricação de medicamentos.Todavia é necessario o cumprimento de
todos os passos rigorasamente, de acordo com um procedimento regulamentado, uma mão de obra
especilizada e padrões rastreáveis que aumentem a confiabilidade dos valores mensurados, garantindo
a qualidade total do produto final.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[ 1 ] COHN, Pedro Estéfano. Analisadores industriais. Editora Interciência:IBP, 2006. 1ª Ed. Rio de Janeiro Págs. 211 a
247

[ 2 ] GUIA PARA EXPRESSÃO DA INCERTEZA DE MEDIÇÂO. 3ª Ed. revisada, INMETRO. Rio de Janeiro, 2003.

[ 3 ] MAIA, Francisco José de Oliveira. Estudo da estabilidade e de outras características de um dispositivo eletrônico
para calibração de eletrodos de medição de pH. ENQUALAB 2005- Encontro para a Qualidade de Laboratorios.Rede
Metrologica do estado de São Paulo.São Paulo, 2005.

[ 4 ] NASCIMENTO, Alberto.Tire suas dúvidas sobre osmose reversa. Revista Controle de contaminação, São Paulo,
ed. 86, Junho 2006. Págs. 12 a 20

[ 5 ]RICHTER, Carlos A. e NETTO, José M de Azevedo. Tratamento de água. Editora Edgard Blucher, 1ª Ed.São
Paulo, 1991.Págs. 24 a 38

[ 6 ] Apostila de metrologia básica. Disponível em :

<< http://www.labmetro.ufsc.br/Disciplinas/EMC5222/metrologia_1.pdf >>Acesso em : 18/04/2009

[ 7 ] As fontes de incerteza em química analítica quantitativa. Disponível em :

<< http:/www./banasmetrologia,com.br>>Acesso em : 18/04/2009 * Por Elcio Cruz de Oliveira

[ 8 ] O metabissulfito como agente redutor. Disponível em : <<www.pluryquimica.com.br/.../Metabissulfito >>Acesso

em : 27/05/2009

[ 9 ] Sistema de geraçcão e distribuição de água purificada na indústria farmacêutica. Disponível em :

<<www.racine.com.br/download.asp?idarquivobanco=5131 >>Acesso em : 03/05/2009

Dados do autor
DouglasOlegario Ivo Técnico em Instrumentação/Tecnólogo Elétrica

Tel: 11 5645-5204 / 11 9992-1591

Email:douglas.ivo@apsen.com.br
douglasivo@gmail.com
Empresa: Apsen Farmacêutica