Вы находитесь на странице: 1из 18

Карботоксичность - вредные эффекты углеводов

Ссылки авторов открывают панель наложенияГвидо Кремер 1 2 3 4 5 6 7Карлос Лопес-


Отин 8 9Франк Мадео 10 11Рафаэль де Кабо 12

Показать больше
Добавить в Mendeley
доля
Cite
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.044Получите права и контент
По пользовательской лицензии Elsevier
открытый архив
Современное питание часто характеризуется чрезмерным потреблением
различных типов углеводов, от легкоусвояемых полисахаридов до
рафинированных сахаров, которые в совокупности опосредуют вредное
воздействие на здоровье человека, явление, которое мы называем
«карботоксичностью». Эпидемиологические и экспериментальные данные в
сочетании с клиническими исследованиями подчеркивают негативное
влияние чрезмерного потребления углеводов, а также положительные
эффекты сокращения углеводов в рационе. Мы обсуждаем молекулярные,
клеточные и нейроэндокринные механизмы, которые связывают чрезмерное
потребление углеводов с болезнями и ускоренным старением, а также
описываем диетические и фармакологические стратегии борьбы с
карбокситоксичностью.
 Предыдущая статья в выпуске
 Следующая статья в номере
Ключевые слова
сахарный диабет
долголетие
метаболизм
ожирение
сахар
старение
питание
здоровье
рацион питания
ограничение
Основной текст
Качественные пищевые подсказки играют важную роль в определении
физической формы и физического состояния. Это относится к
микронутриентам, которые могут иметь положительное влияние на здоровье
человека (например, минимально необходимые дозы витаминов и других
микронутриентов, включая олигоэлементы и полиамины) ( Madeo et al.,
2018 ) или токсическим эффектам, как показано для транс- ненасыщенных
жирных кислот ( Hadj Ahmed et al., 2018 ) и чрезмерные дозы соли ( Lanaspa
et al., 2018 ). Кроме того, пропорция макроэлементов, то есть углеводов,
жиров и белков, может влиять на метаболизм всего тела, поскольку они не
полностью взаимопревращаются на метаболическом уровне. Таким образом,
любое потребление калорий может привести к получению жирных кислот
и стеролов.(которые синтезируются из центрального промежуточного
метаболического соединения ацетил-КоА), в отличие от того факта, что
жирные кислоты не могут быть преобразованы в глюкозу или другие сахара
( Pietrocola et al., 2015 ). Человеческий организм способен синтезировать
большинство аминокислот из углеводов или липидов, но не способен
производить незаменимые аминокислоты . В результате вариации в
поступлении трех макроэлементов, углеводов, жира и белка, оказывают
краткосрочное воздействие на системный метаболизм, а также долгосрочное
воздействие на состав тела.
Избыток липидов (или определенных классов липидов) давно известен как
токсический эффект, что привело к появлению выражения
«липотоксичность». Однако, как ни странно, слово «карботоксичность» не
было введено в биохимический и медицинский словарь . Это может
показаться неожиданным, учитывая неопровержимые доказательства того,
что чрезмерное употребление в пищу различных классов углеводов, будь
то моносахариды (например, глюкоза и фруктоза), дисахариды (например,
сахароза) или полисахариды.(например, крахмал и гликоген), подрывает
здоровье человека и в конечном итоге способствует развитию
метаболического синдрома, диабета, ожирения и их множественных
сопутствующих заболеваний. Эта перспектива будет посвящена
механистическому исследованию карботоксичности.
Углеводы в питании человека: история и эпидемиология
(До) история человечества отмечена тремя этапами, которые привели к
неуклонному росту ежедневного потребления углеводов во всех
промышленно развитых и большинстве развивающихся стран мира.
Первое серьезное изменение в составе пищевых продуктов связано с
переходом от примитивного питания охотников-собирателей к сельскому
хозяйству с упором на ряд злаков (в Европе), рис (в Азии), кукурузу (в
Мезоамерике) и картофель (на юге страны). Америка), связанный с ростом
распространенности кариеса ( Forshaw, 2014). Предсельскохозяйственное
питание, состоящее в потреблении животных (мяса, рыбы, насекомых и т. Д.)
И ряда растительных продуктов (фруктов, семян, клубней, орехов, корней,
луковиц и т. Д.), Заметно различается по среднесуточному потреблению
углеводов. в зависимости от экологической среды и, следовательно,
географической широты. Таким образом, этнографический анализ привел к
оценке, что углеводы составляют одну треть общей энергии в широком
диапазоне широт (11–40 ° к северу или югу от экватора). Однако с
увеличением широты потребление углеводов заметно снизилось на 15% для
охотников-собирателей, живущих в тундре и северных хвойных лесах
( Ströhle and Hahn, 2011). Таким образом, диапазон потребления энергии из
углеводов в рационах большинства обществ охотников-собирателей был
намного ниже, чем количества, рекомендованные в настоящее время для
питания человека (45–65% по данным Совета по пищевым продуктам и
питанию Института медицины Национальных академий США). США)
( https://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/ ).
Второе важное изменение в потреблении углеводов связано с массовым
производством и потреблением рафинированного сахара. История сахара
тесно связана с трудоемким выращиванием и добычей сахарного тростника,
сначала в тропической Юго-Восточной Азии, позже в средневековом
исламском мире и, наконец, в Вест-Индии и тропических частях Америки,
связанных с историей современное рабство. Это только в 19- м и 20- м
гг.
столетия назад сахароза массово производилась в Европе из свеклы менее
трудоемкими методами. До того, как сахар стал дешевым товаром,
избыточный вес и ожирение были привилегией аристократии. Тем не менее,
Англия стала первой европейской страной , в которой ожирение стало
эндемическим через большие слои населения, соотнося с массовым ввозом
либо дешевым тростниковым сахаром из 18 - го века ( Джонсон и др., 2017
г. ). Действительно, доступность сахара изменила пищевые привычки
европейцев, поскольку они начали потреблять джемы, конфеты,
подслащенный чай или кофе, какао, полуфабрикаты и другие сладкие
продукты.
Третий и наиболее важный скачок в потреблении углеводов связан с
увеличением потребления продуктов питания, подвергнутых
ультрафиолетовой обработке, произведенных пищевой промышленностью
после Второй мировой войны, а также газированных напитков, сначала в
Соединенных Штатах, а затем распространившихся по остальной части
страны. Мир. Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (HFSC),
изобретение в Северной Америке, появилось после 1975 года и в настоящее
время потребляется в количестве 27,5 кг на душу населения в Соединенных
Штатах ( Johnson et al., 2007 ). В пересчете на вес и калорию сахар в его
различных формах, а также углеводы из злаков или кукурузы намного
дешевле, чем белок или жиры, что способствует их включению в массовые
продукты, которые максимизируют прибыль ( Fiolet et al., 2018 ).
Большой анализ диетических моделей привел к выводу, что высокое
потребление углеводов связано с более высоким риском общей смертности,
тогда как общее количество жиров и отдельные типы жиров (насыщенные ,
мононенасыщенные или полиненасыщенные) были связаны с более низкой
общей смертностью, как показано, например, в проспективном когортном
исследовании, в котором приняли участие 135 335 человек со всего мира
( Dehghan et al., 2017 ). Таким образом, в отличие от того, что предполагалось
на протяжении десятилетий, кажется, что легкоусвояемые углеводы более
токсичны, чем липиды. Напротив, общее потребление клетчатки, которая в
основном состоит из неперевариваемых углеводов, связано со здоровьем
сердечно-сосудистой системы, а также со снижением общей смертности
( Veronese et al., 2018 ).
В то время как общее потребление углеводов достигло своего пика примерно
в 2000 году в Европе и Соединенных Штатах, количество добавленного
сахара, в основном сахарозы и HFSC, увеличивалось в большинстве стран
мира. Потребление свободного сахара на человека в год составляет около 49
кг в Соединенных Штатах и 35 кг в Европе, что, по оценкам,
увеличивает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 2–3 раза по
сравнению с людьми, потребляющими <9,1 кг сахара. в год, как
рекомендовано Всемирной организацией здравоохранения ( Yang et al.,
2014 ). Повышенное потребление добавленного сахара, в частности, в виде
подслащенных напитков, связано с увеличением веса за
счет депо висцерального жира ( Maersk et al., 2012 ), диабета 2 типа (Siegel et
al., 2012 ), дислипидемия , неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)
( Zelber-Sagi et al., 2007 ), артериальное давление, смертность от сердечно-
сосудистых заболеваний ( Te Morenga et al., 2014 ) и ревматоидный
артрит ( Hu et al., 2014 ), а также прогрессирование возрастной дегенерации
желтого пятна ( Chiu et al., 2007 ).
Механизмы карботоксичности
Было идентифицировано несколько предполагаемых токсичных метаболитов
глюкозы. К ним относятся дигидроксиацетонфосфат (DHAP)
и метилглиоксаль, которые способствуют образованию конечных продуктов
гликирования (AGE) (Weimer et al., 2014 ). DHAP, образующийся во
время гликолиза, является одним из двух продуктов распада фруктозо-1,6-
бисфосфата , наряду с глицеральдегид-3-фосфатом . Глицерин-3-
фосфатдегидрогеназа (GPDH) катализирует превращение глицерин-3-
фосфата в DHAP. DHAP быстро и обратимо изомеризуется
триозофосфат- изомеразой.(TPI) в безвредный глицеральдегид-3-
фосфат. Семейный дефицит ТПИ приводит к трудноизлечимому
прогрессирующему заболеванию, которое приводит к нервно-
мышечной недостаточности, гемолитической анемии, восприимчивости к
инфекции и преждевременной смерти пациентов. Важно отметить,
что модель мутации потери функции TPI у дрозофилыпоказала, что фенотип
заболевания может быть связан не сбиоэнергетическимдефицитом, а скорее с
накоплением DHAP (Celotto et al., 2006) или, возможно, с его аномальным
превращением в метилглиоксаль ( MG) (Гнерер и др.,
2006). Дигидроксиацетони метилглиоксаль реагируют со свободными
аминогруппами лизина и аргинина и с тиолом.группы цистеина,
содержащиеся в белках, приводящие к производству AGE. Такие AGE
вовлечены в патогенез множества хронических дегенеративных процессов,
вызванных старением, ожирением и диабетом ( Frimat et al., 2017 ).
Фруктоза естественным образом содержится во фруктах, хотя и в
сравнительно низких дозах по сравнению с промышленными продуктами
питания, а потребление фруктов эпидемиологически связано со снижением
ожирения ( Sharma et al., 2016 ). Низкие дозы фруктозы выводятся тонким
кишечником с образованием глюкозы и, следовательно, не
достигают портального кровообращения ( Jang et al., 2018 ), в то время как
высокие дозы фруктозы, присутствующие в добавленных сахарах, таких как
сахароза и кукурузный сироп, могут вызвать проявление все признаки
метаболического синдрома у грызунов и приматов, кроме человека,
сочетаются с повышенным ожирением, и эти эффекты возникают независимо
от чрезмерного потребления энергии, вероятно, из-за снижения физической
активности ( Johnson et al., 2009 , Rendeiro et al., 2015). В сочетании с HFD
фруктоза (но не глюкоза) увеличивает печеночный SREBP1c и гены синтеза
жирных кислот , что приводит к усилению липогенеза и
снижению чувствительности печени к инсулину ( Softic et al., 2017 ). Точно
так же введение людям изокалорийных диет, содержащих глюкозу или
фруктозу, показывает более высокий потенциал фруктозы по индукции
висцерального ожирения и инсулинорезистентности ( Stanhope et al., 2009 ),
усиление липогенеза de novo (что приводит к выработке пальмитиновой
кислоты , основной драйвер атеросклероза), снижение окисления жиров ,
увеличение жира в печени, постпрандиальныйтриглицериды ,
холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП),липопротеины
высокой плотности(ЛПВП) -С иС-реактивный белок(Jameel et al.,
2014). Измерения гипоталамического регионального церебрального
кровотока после приема глюкозы и фруктозы привели к идентификации
различных центральных нервных эффектов обоих моносахаридов на мозг
здоровых взрослых добровольцев (Page et al., 2013), в соответствии с
наблюдением, что определенные области мозг мыши способен кметаболизму
фруктозы(Oppelt et al., 2017). Функциональная магнитно-резонансная
томография мозга здоровых добровольцев показала, что прием фруктозы
увеличивает реактивность мозга на пищевые сигналы в зрительной
коре больше, чем глюкоза, параллельно с наблюдением, что фруктоза
стимулировала больший голод и желание еды, чем глюкоза ( Luo et al.,
2015 ).
Как можно объяснить относительно высокую токсичность фруктозы по
сравнению с глюкозой ( рис. 1 )? Высокие дозы фруктозы попадают в
портальную циркуляцию, а затем в гепатоциты через
переносчики GLUT2 и GLUT5 . Фруктоза
фосфорилируется фруктокиназой до фруктозо-1-фосфата (реакция с
потреблением АТФ), за которым следует метаболизм альдолазы B с
образованием D-глицеральдегида и DHAP ( Lyssiotis and Cantley, 2013 ),
следовательно, образуются те же метаболиты, что и глюкоза. Однако, в
отличие от гликолиза, первые стадии которого регулируются с помощью
обратной связи, препятствующей чрезмерному использованию глюкозы ,
фруктозакатаболизм неограничен, что позволяет без ограничений
использовать углеродные соединения фруктозы для глюконеогенеза ,
производства лактата, синтеза ацетил-КоА и, как следствие, липогенеза ( Lim
et al., 2010 ). Следовательно, фруктоза является очень липогенной, особенно
если она сочетается с поглощением насыщенных жирных кислот ( Chiu et al.,
2018 ). В печени активация фруктокиназы C приводит к образованию
фруктозо-1-фосфата, связанного с кратковременным падением уровня АТФ и
фосфата. Фруктозо-1-фосфат может аллостерически
активировать белок , регулирующий глюкокиназу , тем самым вызывая
перемещение глюкокиназы из ядра в цитоплазму, в конечном итоге
увеличивая поглощение глюкозы.и гликолиз ( Choi et al., 2013 ). Истощение
фосфата косвенно вызывает образование провоспалительного
метаболита мочевой кислоты, вторичного по отношению к активации
аденозинмонофосфат (АМФ) дезаминазы, которая превращает АМФ
в инозинмонофосфат (ИМФ), что приводит к обмену пуриновых
нуклеотидов . Мочевая кислота может стимулировать липогенез печени
путем индукции митохондриального окислительного стресса, который
приводит к ингибированию аконитазы-2 в цикле Кребса , вызывая
накопление цитрата и стимуляцию цитратлиазы АТФ и синтазы жирных
кислот ( Lanaspa et al., 2012a). Этот путь, по-видимому, имеет клиническое
значение, поскольку аллопуринол , ингибитор ксантиноксидазы ,
блокирующий образование мочевой кислоты, снижает жировую дистрофию
печени, вызванную фруктозой ( Lanaspa et al., 2012b ). Опосредованное
фруктокиназой C истощение АТФ и последующая активация AMPK
приводит к временному блоку синтеза белка, индукции окислительного
стресса и митохондриальной дисфункции в гепатоцитах ( Jensen et al.,
2018 ). Фруктоза может стимулировать активацию фактора транскрипции
1 (SREBP-1c), связывающего регуляторный элемент стерола, и белка,
связывающего элемент, отвечающий за углевод.(ChREBP), что приводит к
липогенезу и глюконеогенезу соответственно. Фруктоза также вызывает
увеличение проницаемости тонкого кишечника из-за нарушения плотных
контактов, и этот фенотип не обнаруживается у мышей с дефицитом
фруктокиназы С ( Jensen et al., 2018 ). Следует отметить, что антибиотики
могут предотвратить гепатостеатоз, вызванный диетой с высоким
содержанием фруктозы, поддерживая роль микробных продуктов, таких
как липополисахарид, в портальном кровотоке в процессе этого заболевания
( Bergheim et al., 2008 ). В заключение, существует несколько механизмов,
объясняющих, как чрезмерное количество фруктозы может вызывать
метаболический синдром.
1. Скачать: Скачать изображение в высоком разрешении (601KB)
2. Скачать: Скачать полноразмерное изображение
Рисунок 1 . Метаболизм фруктозы в печени и его сравнение с метаболизмом
глюкозы
Фруктоза попадает в гепатоциты в основном через транспортер GLUT2 , хотя
могут быть задействованы и другие транспортеры. Затем он
фосфорилируется к фруктозо-1-фосфата путем фруктокиназу в реакции
в сочетании с АТФ и фосфата истощения, что косвенно приводит
к образованию мочевой кислоты . Этот метаболит способствует
возникновению временного блока синтеза белка , митохондриальной
дисфункции, воспалению и окислительному стрессу . Фруктозо-1-фосфат
активирует (зеленые линии) или ингибирует (красные линии)
метаболические ферменты и расщепляется с образованием D-
глицеральдегида и дигидроксиацетонфосфата (DHAP), которые затем
используются для глюконеогенеза., производство лактата, синтез ацетил-
КоА и липогенез . Чрезмерный липогенез вызывает стеатоз печени
и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП). DHAP также
превращается в метилглиоксаль,который способствует
образованиюконечных продуктов гликирования(AGE). Хроническое
потребление фруктозы также индуцирует ключевые факторы транскрипции,
такие какбелок, связывающий углевод-чувствительный элемент(ChREBP)
ибелок 1c, связывающий регулирующий стерол элемент(SREBP1c), что
дополнительно приводит к глюконеогенезу и липогенезу,
соответственно. Глюкоза также поступает в гепатоциты посредством
транспорта GLUT2, но - в отличие от неограниченного катаболизма
фруктозы - первые шаги вгликолиз регулируется обратной связью, подавляя
чрезмерное поглощение и утилизацию глюкозы и ограничивая
карботоксичность ( Hannou et al., 2018).
Фруктоза может также действовать как эндогенный метаболит,
опосредующий токсичность глюкозы. Альдозоредуктаза превращает глюкозу
в сорбит , который затем может
метаболизироваться сорбитолдегидрогеназой до фруктозы. Важно отметить,
что мыши, которые не могут вырабатывать фруктозу из-за нокаута
альдозоредуктазы или метаболизировать фруктозу из-за нокаута
фруктокиназы (кетогексокиназы [KHK]), устойчивы к негативному
воздействию добавления в питьевую воду глюкозы (10%). в отношении
повышенного потребления энергии, массы тела, висцерального жира,
гепатостеатоза, гиперинсулинемии и гиперлептинемии ( Lanaspa et al.,
2013 ). Мыши с дефицитом фруктокиназы также защищены от диабетической
нефропатии (Lanaspa et al., 2014 ), ишемическое острое повреждение почек
( Andres-Hernando et al., 2017 ) и старение почек, вызванное высоким
содержанием соли ( Roncal-Jimenez et al., 2016 ). Фруктоза может
способствовать развитию кардиомиопатии в контексте перегрузки
давлением, когда активация фактора, индуцируемого гипоксией (HIF),
индуцирует фактор сплайсинга SF3B1 , тем самым вызывая переключение с
изоформы A фруктокиназы на изоформу C, причем последняя обладает
гораздо более высокой эффективностью. для ускорения поглощения
фруктозы и гипертрофии кардиомиоцитов ( Mirtschink et al., 2015 ). Следует
отметить, что диета с высоким содержанием соли активирует путь
альдозоредуктазы / сорбитолдегидрогеназы в гипоталамусе.и печень, что
увеличивает уровень эндогенной фруктозы ( Lanaspa et al., 2018 ). Дефицит
фруктокиназы защищает мышей от высокой солевой резистентности к
лептину и гиперфагии, которые вызывают метаболический синдром, включая
ожирение печени, трансаминит, инсулинорезистентность, повышенное
кровяное давление и ожирение ( Lanaspa et al., 2018 ).
Другим потенциально токсичным моносахаридом является манноза , которая
либо абсорбируется после переваривания маннозосодержащих
полисахаридов и гликопротеинов, либо может образовываться в виде
эндогенного метаболита из глюкозы. Манноза
фосфорилируется гексокиназой печени до манноза-6-фосфата , превращается
изомеразой фосфоманнозы во фруктозо-6-фосфат, а затем вступает в
гликолитический путь или превращается в глюкозо-6-фосфатдля
глюконеогенеза. Уровни циркулирующей маннозы не подвергаются
значительным колебаниям из-за голодания или постпрандиальных
колебаний, но они хорошо коррелируют с ИМТ, инсулинорезистентностью и
способностью прогнозировать риск нескольких хронических заболеваний,
включая диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и альбуминурию
( Ли et al., 2016 , Mardinoglu et al., 2017 ). Это увеличение уровней маннозы
может быть связано со снижением экспрессии в печени потребляющей
маннозу гексокиназы 1 и 2 ( Lee et al., 2016 ). Еще предстоит
выяснить, нарушает ли повышение уровня
маннозы паттерны гликозилирования белков или вызывает другие, еще не
обнаруженные токсические эффекты.
Введение глюкозосодержащих углеводов приводит к
увеличению постпрандиальной гликемии , тем самым вызывая
высвобождение инсулина β-клетками островков поджелудочной железы,
способствуя поглощению глюкозы многочисленными типами клеток. Когда
этот рефлекс стимулируется быстро усваиваемым сахаром (глюкоза,
сахароза, кукурузный сироп), он может «перескакивать», вызывая падение
гликемии, которое стимулирует аппетит. Помимо этих аспектов, возможно,
что пища, богатая углеводами, приводит к дополнительному ответу,
поскольку это было предположено с помощью нейронной визуализации,
показывающей подавление рецепторов дофамина 2 в среднем мозге людей с
ожирением ( Carter et al., 2016 , Volkow et al. ., 2008). Кажется
правдоподобным, хотя еще предстоит подтвердить, что искусственные
подсластители имеют аналогичный эффект либо посредством эффекта
Павлова кондиционирования, либо посредством действия на рецепторы
сладкого вкуса в пищеварительной системе, что в конечном итоге вызывает
гиперфагию и увеличение веса ( Pepino, 2015 ). Эти данные могут
способствовать объяснению того, что употребление искусственных
подсластителей эпидемиологически связано с абдоминальным ожирением
( Chia et al., 2016 ).
Борьба с карботоксичностью с помощью диет
Существует несколько типов диеты, которая ограничивает потребление
углеводов, например, так называемая низкоуглеводная диета, обычно
составляющая менее 20% калорийности (т.е. значительно ниже официальных
рекомендаций), и безуглеводная диета, которая в основном состоит из
животных исходные продукты. Один из конкретных вариантов диет,
предназначенных для снижения токсичности углеводов, основан на отказе от
продуктов с высоким «гликемическим индексом», который измеряет
скорость, с которой гликемия нарастает после приема пищи, создавая разрыв
между быстро усваиваемыми простыми углеводами, вызывающими быстрое
повышение уровня глюкозы в крови и более медленное переваривание
сложных углеводов, таких как цельное зерно, что приводит к более
медленному повышению уровня глюкозы ( Jenkins et al., 1981). Эта последняя
концепция по-прежнему является основой рекомендаций по питанию для
лечения диабета, хотя в конечном итоге могут возобладать схемы с низким
содержанием углеводов.
Ниже определенного порога нехватка углеводов вместе с ограниченным
поступлением белка вызывает кетогенез , превращая диетический жир и
телесный жир в кетоновые тела , которые используются для подпитки
органов, не окисляющих жирные кислоты для получения энергии, особенно
мозга ( рис. 2 ). . Кетогенез связан с уменьшением инсулина в плазме и
инсулин рост фактора-1 (IGF - 1), увеличение глюкагона ,
печеночном гликогенез и глюконеогенезе, липолиз в жировой ткани ,
повышение свободных жирных кислот , повышение β-окисление,
образование ацетил-КоА и последующее увеличение циркулирующих
кетоновых тел ( Brown-Borg, 2017 ). Некоторым органам и частям мозга по-
прежнему требуется глюкоза, которая может быть произведена из белка, а
именно из глюкогенных аминокислот (все природные аминокислоты,
кроме лейцина и лизина), и из глицерина, полученного при расщеплении
триглицеридов. Жирами рацион состоит из нескольких углеводов (<30-40 г /
день , соответствующий ~5% энергии), с высоким содержанием жира (> 60%
энергии) и соответствующего белка. Кетоновые тела (в частности, β-
гидроксибутират) обладают широким действием, объясняемым их
способностью подавлять гистоновые деацетилазы I класса , тем самым влияя
на эпигенетическую регуляцию (Tognini et al., 2017), чтобы
ингибировать инфламмасому NLRP3 , тем самым прерывая выработку
интерлейкина-1β ( Youm et al., 2015 ), активировать рецепторы, связанные с
G-белком ( Offermanns, 2017 ), и индуцировать ковалентные модификации
гистонов (β-гидроксибутирилирование лизина H3K9), связанные с генами
реакции на голодание ( Xie et al., 2016 ). Кетоновые тела могут также
изменять метаболизм нейротрансмиттеров, таких как глутамат и гамма-
аминомасляная кислота (ГАМК), улучшать функцию митохондрий , снижать
окислительный стресс и активировать рецептор, активируемый
пролифератором пероксисом.(PPAR) и пути AMPK ( Newman et al.,
2017 , Roberts et al., 2017 ).
1. Скачать: Скачать изображение в высоком разрешении (428KB)
2. Скачать: Скачать полноразмерное изображение
Рисунок 2 . Кетогенез и эффекты кетогенных диет
Диеты с высоким и низким содержанием углеводов вызывают кетогенез и
превращают диетический жир и телесный жир в кетоновые тела , такие как
ацетоацетат и β-гидроксибутират. Хронический кетоз связан с
увеличением разобщающих белков (UCP) и митохондриальной активности,
снижением деацетилаз гистонов , снижением передачи сигналов инсулина,
IGF-1 и mTORC1, ингибированием воспаления NLRP3 и
нарушением возбудимости нейронов . Как следствие, кетогенные диеты
связаны с рядом положительных эффектов для здоровья человека, включая
защиту от окислительного стресса , благоприятные эпигенетические и
эндокринные изменения, уменьшение воспаления, усиление
аутофагии,противоопухолевое действие и нейропротекция .
Перорального приема β-гидроксибутирата достаточно для уменьшения массы
висцерального жира и для уменьшения отношения ЛПНП / ЛПВП у крыс
( Caminhotto et al., 2017 ), что позволяет предположить, что это кетоновое
тело само по себе оказывает благотворное влияние. Внутрибрюшинное
введение β-гидроксибутирата также оказывает противосудорожное действие
при каинат-индуцированной эпилепсии у крыс ( Si et al.,
2017 ). Действительно, кетогенная диета используется для лечения детей
с трудноизлечимой эпилепсией , а также для лечения синдрома дефицита
транспортера глюкозы 1 (GLUT1-DS, IMIM 606777) без каких-либо
серьезных побочных эффектов (кроме замедления роста). ( Heussinger et al.,
2017 ).
Эти результаты подтверждают утверждение о том, что низкоуглеводные
диеты, включая кетогенные, безопасны и совместимы с долгосрочным
здоровьем. Действительно, у мышей постоянная кетогенная диета или ее
периодические циклы через неделю увеличивают среднюю
продолжительность жизни и улучшают продолжительность жизни, избегая
при этом ухудшения памяти, связанного с возрастом ( Newman et al.,
2017 , Roberts et al., 2017 ). Молекулярный механизм, с помощью которого
достигаются эти положительные эффекты, все еще в значительной степени
неясен. Интересно, что кормление мышей кетогенной диетой подавляет
активность MTORC1 в печени ( Roberts et al., 2017 ) и в слизистой оболочке
тонкой кишки ( Wang et al., 2017).), что может привести к индукции
аутофагии в кишечнике, зная, что это важно для долголетия у модельных
организмов ( Gelino et al., 2016 ). Кетогенная диета также вызывает
аутофагию в гиппокампе ( Wang et al., 2018 ), увеличивает расход энергии
и скорость дыхательного обмена , а также улучшает липидный
профиль крови у нескольких различных линий мышей ( Barrington et al.,
2018 ).
Клинические тесты показывают, что взрослые с избыточным весом и
диабетом 2 типа лучше реагируют на низкоуглеводные кетогенные диеты,
чем на умеренно-углеводную и ограниченную по калорийности диету в
отношении HbA1c , потери веса и уменьшения количества лекарств
( Sainsbury et al., 2018 , Saslow et al., 2017 ). Пациенты с НАЖБП хорошо
реагируют на богатую белками диету с ограничением углеводов, которая, как
сообщается, снижаетлипогенез впечени de novo , увеличивает
митохондриальное β-окисление, ведущее к кетогенезу, и провоцирует рост
фолат-продуцирующих  стрептококков в кишечнике, что коррелирует с
повышенным содержанием фолиевой кислоты в сыворотке. концентрации
( Mardinoglu et al., 2018 ).
В целом вышеупомянутые примеры подчеркивают, что диеты с низким
содержанием углеводов, в частности кетогенные диеты, безопасны и могут
использоваться для предотвращения или обращения вспять различных
патологических состояний. Важно отметить, что существуют анекдотические
свидетельства того, что отказ от кетогенной диеты может иметь немедленные
негативные последствия, такие как рецидив эпилептических припадков ( Elia
et al., 2017 ) или мигрень ( Di Lorenzo et al., 2018 ), иллюстрирующие
конкретные случаи острого заболевания. -зависимая карботоксичность.
Как обсуждалось выше, карботоксичность может быть связана с
повышенным продуцированием AGE. Одним из источников AGE является
употребление в пищу продуктов, содержащих AGE, образующихся при
воздействии высокой температуры. В рандомизированных исследованиях
ограничение AGE (протоколами низкотемпературного приготовления)
снижало уровни холестерина, HDL и CRP у пациентов с преддиабетом ( Di
Pino et al., 2016 ) и улучшало резистентность к инсулину у людей с
ожирением и метаболическим синдромом ( Vlassara et al. , 2016 ). Также
возможно уменьшить абсорбцию AGE с помощью таких агентов,
как севеламер , который был первоначально разработан и одобрен
Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и
медикаментов (FDA) для абсорбции фосфата в кишечнике ( Yubero-Serrano et
al., 2015 ).
Фармакологические стратегии снижения карботоксичности
Существует несколько стратегий снижения карбокситоксичности, которые
основаны на применении фармакологических агентов, а не на простом
избегании чрезмерного употребления углеводов ( рис. 3 ).

1. Скачать: Скачать изображение в высоком разрешении (387KB)


2. Скачать: Скачать полноразмерное изображение
Рисунок 3 . Фармакологические цели для противодействия карботоксичности
Показаны агенты, ингибирующие (ре) всасывание сахара в кишечнике и
почках, агенты, влияющие на превращение глюкозы во фруктозу, а также
агенты, влияющие на метаболизм глюкозы . Подробное обсуждение этих
путей приводится в тексте.
Прием акарбозы снижает всасывание глюкозы в кишечнике за счет
ингибирования высвобождения α-глюкозидазы , фермента, ответственного за
расщепление глюкозы из сложных углеводов. Хроническое введение
акарбозы увеличивает продолжительность жизни мышей ( Harrison et al.,
2014 ). Важно отметить, что клиническая эффективность акарбозы была
связана со сдвигами в микробиоме, вызванными агентом ( Gu et al.,
2017 ). Следует отметить, что бобовые растения содержат естественные
ингибиторы α-глюкозидазы и α-амилазы ( Brewer et al., 2016 ), потенциально
открывая путь для выделения и разработки других ингибиторов абсорбции
углеводов .
Глифлозины, которые являются ингибиторами котранспортера натрия /
глюкозы 2 (SGLT2), препятствуют извлечению глюкозы из клубочкового
фильтрата, тем самым вызывая экскрецию глюкозы с мочой. Ингибиторы
SGLT2, такие как дапаглифлозин , также обладают антигипертензивным
действием и снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у
пациентов с диабетом 2 типа по сравнению с использованием других
сахароснижающих препаратов ( Birkeland et al., 2017 , Zinman et al., 2015 ).
D-глюкозамин, ингибитор гликолиза, продается как безрецептурная пищевая
добавка для лечения остеоартрита , при этом практически отсутствуют
доказательства его эффективности. Добавление к стареющим мышам
C57BL / 6 опосредованного D-глюкозамина увеличения продолжительности
жизни, коррелирующего с индукцией митохондриального биогенеза, а также
снижением уровня глюкозы в крови ( Weimer et al., 2014 ). Более того,
использование D-глюкозамина связано со снижением смертности в
обсервационном популяционном исследовании ( Bell et al., 2012 ) и снижает
уровни CRP в рандомизированном клиническом исследовании ( Navarro et al.,
2015 ).
Митохондриальная изоформа GPDH конкурентно
ингибируется метформином , противодиабетическим средством с
выраженным антивозрастным действием. GPDH катализирует превращение
глицерин-3-фосфата в DHAP, что означает, что ингибирование GPDH
блокирует глюконеогенез в печени. В самом деле, нокаут GPDH у мышей
или нокдаун печеночного GPDH у крыс фенокопирует благотворные
эффекты метформина на метаболизм глюкозы in vivo ( Madiraju et al.,
2014 ). Возникает соблазн предположить, что метформин ингибирует
накопление AGE из-за его способности ингибировать GPDH и,
следовательно, истощать DHAP, а также метилглиоксаль, эффект, который
наблюдался у пациентов с диабетом ( Beisswenger et al., 1999). Однако также
было показано, что метформин увеличивает экспрессию и активность
фермента, который выводит токсины из метилглиоксаля, которым
является глиоксалаза 1 (Glo1) ( Kender et al., 2014 ). Более того, механизм
действия метформина все еще является предметом дискуссий, и существуют
альтернативные гипотезы о его фармакологических мишенях,
включая микробиоту кишечника ( Gupta et al., 2016 ).
Ингибирование фруктокиназы может представлять собой еще одну
стратегию снижения токсичности экзогенной или эндогенной фруктозы,
полученной из глюкозы ( Ishimoto et al., 2013 ). Таким образом, лютеолин , 3
', 4', 5,7-тетрагидроксифлавон, обычный флавоноид, который существует во
многих типах растений, опосредует нефропротективные эффекты в модели
ишемического острого повреждения почек, фенокопируя эффект нокаута
фруктокиназы ( Andres-Hernando и др., 2017 ). Однако неизвестно, объясняет
ли этот способ действия способность лютеолина замедлять возрастное
нейровоспаление и потерю памяти у мышей ( Jang et al., 2010 ).
Заключительные замечания и перспективы
Обобщенные здесь результаты показывают, что карботоксичность является
основной причиной ожирения и сопутствующих ему заболеваний, что
требует политики, которая сокращает чрезмерное потребление
рафинированных углеводов и добавленного сахара. Существует ряд
вопросов, которые необходимо решить на экспериментальном и клиническом
уровнях, прежде чем можно будет точно предложить общую рекомендацию
по снижению потребления усвояемых сахаров и полисахаридов сверх
определенного порогового значения.

Какая пропорция макроэлементов необходима для оптимизации воздействия
на здоровье в разных возрастных группах? Например, есть свидетельства
того, что ограничение калорийности питания продлевает здоровье и
выживаемость, но теряет такие положительные эффекты, если вводится в
конце жизни ( Longo and Panda, 2016 ). Дополнительный запас глюкозы с
пищей может даже отсрочить преждевременную смерть мышей с дефицитом
теломеразы и фенотипом ускоренного старения ( Missios et al., 2014 ). Таким
образом, взрослым людям молодого, среднего и пожилого возраста могут
быть показаны разные пропорции углеводов, жиров и белков.

Важно отметить, что вариации общего количества и состава рациона
относительно относительной доли макроэлементов, как сообщается, могут
по-разному влиять на продолжительность жизни различных инбредных
линий мышей, а это означает, что конкретная диета может сократить
продолжительность жизни одной линии мышей, но увеличить
продолжительность жизни. таковой другого штамма ( Solon-Biet et al.,
2015 ). Это указывает на возможность того, что диетические рекомендации
будут «персонализированы» для каждого человека.

Хотя генетические различия могут влиять на реакцию на диетические
вмешательства, есть также свидетельства того, что вариации кишечной
микробиоты играют важную роль в индивидуальной реакции на диетическую
нагрузку с углеводами ( Zeevi et al., 2015 ). Существует острая
необходимость в выявлении биомаркеров, специфичных для конкретного
хозяина или микробиоты, которые определяют меры вмешательства в
отношении питания на индивидуальной основе.

Определенные болезненные состояния могут влиять на острую потребность в
углеводах. Например, было показано, что вирусные и бактериальные
инфекции по-разному влияют на их врожденный иммунный ответ за счет
поступления глюкозы из внешнего источника ( Wang et al.,
2016 ). Ограничение белков (но не углеводов) стимулирует
противоопухолевые иммунные ответы у мышей в контексте химиотерапии
( Rubio-Patino et al., 2018 ). Следовательно, необходимо решить вопрос, как
диетические сигналы могут благоприятно влиять на иммунометаболизм,
зная, что каждый подтип иммунных клеток отличается своими
метаболическими потребностями ( Bantug et al., 2018 ).

Для здоровых взрослых, сталкивающихся с особыми проблемами,
требование о конкретном дизайне диет не решено. Хотя краткосрочные
потребности в мышечной активности могут быть стимулированы приемом
углеводов, все еще остается предметом споров, может ли долгосрочная
подготовка спортсменов, занимающихся видами спорта на
выносливость, выиграть от кетогенных диет для увеличения окислительного
фосфорилирования ( McSwiney et al., 2018 ) . Точно так же известно, какая
доля углеводов оптимизирует интеллектуальный результат в краткосрочной
перспективе (например, во время экзамена) или в течение длительного
периода (например, научное творчество). И какой препарат лучше всего
подходит для хирургических вмешательств, просто чтобы привести еще один
пример?
Все эти вопросы необходимо решить с помощью современных молекулярно-
ориентированных и стандартизованных научных методов (а не
наблюдательных исследований, сообщающих о корреляциях), прежде чем
можно будет дать четкие рекомендации по управлению питанием здоровых
людей и пациентов, сталкивающихся с проблемами предотвращения и
обращения болезни, соответственно.
Благодарности
GK поддерживается Ligue contre le Cancer , Agence National de la Recherche
(ANR) , Cancéropôle Ile-de-France , Chancelerie des Universités de Paris (Legs
Poix), пожертвованием Elior , Европейской комиссией (ArtForce), European
Research Зональная сеть по сердечно-сосудистым заболеваниям (ERA-CVD,
MINOTAUR), Fondation Carrefour , Institut National du
Cancer (INCa), Inserm (HTE), LeDucq Foundation , LabEx Immuno-
Oncology , RHU Torino Lumière , Фонд Seerave ,СИРИКИ
СОКРАТ и КАРПЕМ . CL-O. поддерживается грантами от Европейского
исследовательского совета (DeAge), Ministerio де Economía у
Competitividad , Instituto де Salud Карлоса III (Ciberonc) и прогерии Фонда
исследований . FM благодарит Австрийский научный фонд
FWF (Австрия; P23490-B20 , P29262 , P24381 , P29203 и P27893 ) и DKplus
Metabolic and Cardiovascular Diseases ( W1226 ), а также Bundesministerium für
Wissenschaft ,Forschung und Wirtschaft и Университет Карла-Франценса за
гранты « Unkonventionelle Forschung » и « flysleep ». Мы
благодарим NAWI Graz и флагманский проект BioTechMed-Graz «EPIAge» за
поддержку . RdC финансируется Программой очных исследований
Национального института старения NIH .

Вам также может понравиться