ВВ ПОМОЩЬ
ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ
ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ ВРАЧУ
Вопросы антиретровирусной
терапии и терапии хронического
гепатита С у больных
с ВИЧ-инфекцией
А.В. Кравченко1, 1
ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва
2
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический
С.Л. Максимов2
университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Современные режимы антиретровирусной тера-
пии позволяют существенно повысить продолжи-
тельность и качество жизни больных с инфекцией
ВИЧ/ВГС, поэтому при назначении терапии ВИЧ-
инфекции и хронического гепатита С следует учи-
тывать вероятность межлекарственных взаимодей-
ствий препаратов, а также половые и возрастные
Antiretroviral therapy and therapy of chronic hepatitis С in HIV-infected patients
A.V. Kravchenko1, S.L. Maximov2 2
Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov
Modern regimens of antiretroviral therapy can
significantly improve the lifetime and quality of life
of patients with co-infection HIV/HCV. Therefore, the
appointment of the treatment of HIV infection and
chronic hepatitis C should consider the likelihood
drug-drug interactions, sex and age characteristics
риблизительно у трети пациентов, инфицирован-
П ных вирусом гепатита С (ВГС), менее чем за 20 лет
развивается цирроз печени. Прогрессирование
к циррозу печени идет быстрее у мужчин, в пожилом
возрасте, на фоне алкоголизма и при коинфекции ви-
русом иммунодефицита человека (ВИЧ). По данным
C.S. Graham и соавт., у больных с коинфекцией риск про-
грессирования до цирроза или декомпенсации стадии
цирроза печени в 3 раза выше, чем у моноинфициро-
ванных ВГС [16]. Особенно быстро усугубляется состоя-
ние коинфицированных больных с низким количеством
CD4+-лимфоцитов. Антиретровирусная терапия (АРВТ)
замедляет прогрессирование гепатита при коинфекции,
однако в ряде исследований было показано, что некро-
воспалительные процессы все равно протекают быстрее,
чем в отсутствие ВИЧ-инфекции. Так, R. Weber и соавт.
проанализировали 23 441 больного с ВИЧ-инфекцией.
Из 1246 смертей 14,5% были вызваны патологией печени
70 70
особенности пациентов и сопутствующие заболе- Ключевые слова:
вания. Имеющиеся в арсенале врача препараты по- ВИЧ-инфекция,
зволяют не только учитывать особенности и риски хронический
развития нежелательных явлений у конкретного па-
гепатит С,
циента, но и свести к минимуму гепатотоксические,
нефротоксические и, возможно, нейротоксические
антиретровирусная
эффекты препаратов. терапия,
гепатотоксичность
1
Central Research Institute of Epidemiology, Moscow
of the patients and the presence of comorbidities. Key words:
Available drugs in the arsenal of the physician can not HIV infection,
only take into account the characteristics and the risks chronic
of developing of adverse events for a patient, but also hepatitis С,
to minimize hepatotoxic, nephrotoxic and possibly antiretroviral
neurotoxic effects of drugs.
therapy,
hepatotoxicity
(ВГВ – 16,9%; ВГС – 66,1%; ВГВ+ВГС – 7,1%). Пораже-
ние печени стало ведущей причиной смерти коинфици-
рованных больных (помимо смертей, ассоциированных
собственно с ВИЧ) [43]. В то же время неизвестно, уско-
ряет ли ВГС течение и прогрессирование ВИЧ-инфекции,
повышает ли риск развития оппортунистических инфек-
ций или смерти пациента. Если такая связь и есть, то ее
в ряде случаев приходится отделять от состояний, раз-
вившихся в результате внутривенного приема психоак-
тивных веществ, использование которых тесно связано
с инфицированием ВГС. Несомненно, эти больные нуж-
даются в активном лечении.
В другом крупном ретроспективном исследовании
изучили информацию о 17 517 ВИЧ-инфицированных, по-
лучавших АРВТ с 1996 по 2005 г. После анализа данных о
количестве СD4+-лимфоцитов на момент начала терапии
выделили 2 группы. 1-я группа начала получать терапию
при количестве СD4+-лимфоцитов выше 351 клетки/мкл,
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2014

ВОПРОСЫ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ И ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У БОЛЬНЫХ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
2-я группа – уже после уменьшения их ниже этого предела.
В этой группе пациентов риск смерти оказался на 69%
выше [ОР 1,69, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,26–
2,26, p=0,001], чем у лиц 1-й группы [21]. Следовательно,
начало терапии ВИЧ-инфекции должно быть своевремен-
ным. Одна из основных сложностей ведения таких боль-
ных состоит в потенциальном гепатотоксическом действии
многих антиретровирусных препаратов, которое наклады-
вается на уже имеющееся поражение печени ВГС [36].
Таким образом, лечение больных с инфекцией ВИЧ/ВГС
должно быть комплексным, своевременным и максимально
безопасным. Оптимальной будет схема, подобранная для
больного с учетом трех ключевых факторов: гепатотоксич-
ности, сопутствующих заболеваний и возраста пациента.
СВОЕВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА
ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ
В выборе схемы АРВТ у больных с коинфекцией зна-
чительную роль играет оценка выраженности стадии фи-
броза. Точная характеристика процесса дает возможность
прогнозировать течение заболевания и ответ на терапию.
Было показано, что назначение в схему АРВТ комбинации
лопинавира/ритонавира (LPV/r) в ряде случаев позволя-
ет обратить вспять фиброз печени [34]. То же показано и
для фосампренавира (FPV/r) [17]. «Золотым стандартом»
в диагностике стадии фиброза и цирроза печени остается
пункционная биопсия печени. Она необходима для вери-
фикации активности и стадии процесса в ткани, особенно
после трансплантации [9]. При этом биопсия печени не
только трудоемка, она создает риск для пациента, поэтому
ее рутинное применение далеко не всегда обоснованно.
Существует достаточно много неинвазивных методов
диагностики поражения печени. Лабораторные методы
используют активность аланинаминотрансферазы (АЛТ)
и аспартатаминотрансферазы (АСТ), а также ряд других
биохимических маркеров в рамках фиксированных ком-
мерческих тест-систем. К сожалению, лабораторная ди-
агностика у больных с коинфекцией ВИЧ/ВГС часто дает
искаженные результаты. Так, первичная рутинная оцен-
ка АЛТ и АСТ в 30% случаев неинформативна: у пациента
может быть выраженная стадия фиброза при умеренных
отклонениях биохимических показателей [24]. Кроме
того, у пациентов, уже получающих АРВТ и нуждающихся
в смене схемы терапии, могут наблюдаться повышения
уровней трансаминаз, вызванные потенциальным гепа-
тотоксическим действием того или иного препарата или
просто особенностями его метаболизма в печени.
Среди методов неинвазивной диагностики особое ме-
сто занимает эластометрия печени (фибросканирование)
[7]. Этот метод построен на основе компьютерного ана-
лиза ультразвуковых характеристик вибрационных волн.
Эластометрия обладает такими преимуществами, как
воспроизводимость, больший, чем при биопсии (в 100–
200 раз), оцениваемый объем ткани печени, быстрота и
удобство применения (обследование занимает в среднем
5 мин), немедленный ответ, возможность оценки эффек-
тивности терапии, возможность обследования детей.
Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей
А.В. Кравченко, С.Л. Максимов
Эластометрия является достаточно точным методом
неинвазивной диагностики, позволяющим решать задачи
по уточнению степени поражения печени для своевре-
менного назначения АРВТ.
ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ
ДЛЯ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ
ТЕРАПИИ
1. АРВТ для пациентов, не получающих лечение по по-
воду гепатита С
Значительное количество пациентов с инфекцией
ВИЧ/ВГС и удовлетворительным течением гепатита не
нуждаются в терапии, направленной против ВГС. В этом
случае основным параметром безопасности является
риск развития гепатотоксичности конкретного препара-
та, назначаемого в схеме АРВТ. Рекомендации различных
регулирующих организаций могут различаться, поэтому
клиницист должен опираться на имеющиеся исследова-
ния и клинический опыт.
Невирапин (nevirapine, NVP) следует осторожно при-
менять у больных с инфекцией ВИЧ/ВГС. В ряде случаев
у больных развивались тяжелые поражения печени по-
сле первичного назначения АРВТ. У остальных пациен-
тов, помимо повышения трансаминаз, часто возникают
кожный зуд и симптом лихорадки. Не исключено раз-
витие печеночной недостаточности. Известно, что риск
возникновения таких явлений выше у пациентов с более
высоким количеством CD4+-лимфоцитов (>250 клеток/
мкл у женщин и >400 клеток/мкл у мужчин). До назна-
чения NVP у этих больных не отмечались признаки пато-
логии печени [4]. Существует гипотеза, что токсичность
NVP обусловлена тем, что его метаболиты в организме
человека связываются с белками и иммунная система
воспринимает эти комплексы, как чужеродные [10].
Эфавиренз (efavirenz, EFV) у пациентов с факторами
риска развития гепатотоксичности следует применять с
осторожностью. В целом повышение трансаминаз (вплоть
до 5-кратного) встречается в 1–8% случаев назначения
эфавиренза. Описан ряд случаев развития гепатотоксич-
ности иммуноаллергического характера в течение первых
2 мес терапии [40]. Тяжесть повреждения печени варьиру-
ет от транзиторного повышения аминотрансфераз вплоть
до появления желтухи, фульминантого гепатита и смерти.
Обычно улучшение наступает в течение нескольких дней
после отмены EFV, а полное восстановление занимает от
2 до 8 нед. Повторного назначения EFV нужно избегать.
Установлено, что по мере прогрессирования фиброза
риск развития гепатотоксического действия эфавиренза
повышается [2]. В другом исследовании показано, что
злоупотребление алкоголем, женский пол и наличие ко-
инфекции повышают риск развития гепатотоксичности
при приеме NVР и EFV [23].
Ритонавир (ritonavir, RTV) был утвержден FDA в 1996 г. и
вначале его применяли в полной дозе (600 мг 2 раза в сут-
ки). В настоящее время RTV применяется преимуществен-
но в качестве бустера для других ингибиторов протеазы
(ИП) в дозах от 100 или 200 мг в день. Полная доза RTV
71
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
связана с гепатотоксичностью, механизм которой известен
не до конца. Препарат метаболизируется CYP3A4 и одновре-
менно ингибирует его, что может приводить к накоплению
токсичных метаболитов. По данным J.R. Arribas и соавт., у
10 из 141 пациента, получавшего полную дозу ритонавира,
развился гепатит. 9 из них были коинфицированы [3]. Не-
которые комбинированные препараты также следует на-
значать с осторожностью. Среди ИП типранавир/ритонавир
(tipranavir/ritonavir, TPV/r) является одной из наиболее
частых причин развития гепатотоксичности. По данным
J. Macias и соавт., вираж аминотрансфераз развился у 12
(8%) из 150 пациентов, получавших TPV/r, среди которых
были коинфицированные [22]. Согласно рекомендациям
DHHS, больным с печеночной недостаточностью до класса A
по Чайлд–Пью TPV/r следует применять с осторожностью, а
при классе B и С он противопоказан [DHHS, 2013].
Дарунавир/ритонавир (darunavir/ritonavir, DRV/r)
применяется с 2006 г., поэтому доступной информации о
нем меньше, чем о других ИП. Тем не менее были описа-
ны случаи его токсического воздействия на печень. FDA
выпустило соответствующее обращение, предупреждаю-
щее врачей о возможной гепатотоксичности DRV/r [14].
Препарат был изучен в 2 исследованиях III фазы, однако
его безопасность при коинфекции ВИЧ/ВГС оценили на
выборке больных, получавших АРВТ ранее. Кроме того,
критерием включения в исследование было стабильное
состояние функции печени, не требующее лечения [39].
Вместе с тем прямое сравнение DRV/r и LPV/r в исследо-
вании Artemis показало сопоставимую безопасность обо-
их препаратов [29]. Данных по применению DRV/r при
печеночной недостаточности класса С нет. В целом, учи-
тывая выпущенные предупреждения о гепатотоксичности
и малое количество данных, применять DRV/r у больных с
коинфекцией следует с некоторой осторожностью.
Атаназавир (atanаzavir, ATV) был утвержден FDA в
2003 г. По мере накопления клинического опыта было
установлено, что у 20–60% пациентов, принимающих ATV
или ATV/r, развивается дозозависимое увеличение не-
конъюгированного билирубина. У 10% пациентов это при-
водит к появлению желтухи [5]. Причиной тому служит
ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы. Показано,
что применение ATV/r у пациентов с инфекцией ВИЧ/ВГС
не СС-генотипом интерлейкина 28В достоверно связано
с увеличением вирусной нагрузки по ВГС [33]. Развитие
желтухи на фоне приема атаназавира не связано с нали-
чием вирусной болезни печени у пациента и очень редко
является причиной для отмены АРВТ.
Индинавир (indinavir, IDV) также способен при-
водить к развитию желтухи за счет влияния на УДФ-
глюкуронилтрансферазу. Применение индинавира на фоне
инфекции ВИЧ/ВГС может приводить не только к повыше-
нию АЛТ и билирубина [34], но и к появлению острой боли
с желтухой [8], развитию быстро прогрессирующей пече-
ночной недостаточности [45]. При биопсии печени у таких
пациентов могут обнаруживать признаки цирроза печени.
Требуется дальнейшее изучение безопасности IDV, однако,
вероятно, наличие ВГС является независимым фактором
риска развития гепатотоксических эффектов препарата.
72 72 ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2014
Препарат из класса ингибиторов интегразы ралтегра-
вир (raltegravir, RAL) является достаточно безопасным с
точки зрения гепатотоксичности как таковой. Он не влия-
ет на систему CYP 450, а профили повышения АЛТ сопо-
ставимы с другими препаратами для АРВТ. Однако у ко-
инфицированных больных ситуация более сложная. По
данным E. Vispo и соавт., в течение 2 лет повышение АЛТ
было отмечено у 25% наблюдаемых пациентов (n=218)
[42]. В исследовании BENCHMRK показано, что у боль-
ных гепатитами риск повышения трансаминаз составляет
15,6% по сравнению с 5,4% у больных с моноинфекцией
ВИЧ. Поскольку RAL, по современным представлениям,
является одним из предпочтительных препаратов, сле-
дует уделить особое внимание его применению при ко-
инфекции. Также известно, что RAL связан с риском раз-
вития синдрома иммунной реконструкции, который может
привести к обострению течения гепатита B или С [13].
Таким образом, ингибиторы протеазы и интегразы в
целом безопаснее, чем ненуклеозидные ингибиторы об-
ратной транскриптазы (ННИОТ) с точки зрения развития
гепатотоксичности у больных с инфекцией ВИЧ/ВГС. При
этом ИП различаются по профилю безопасности внутри
своего класса, поэтому после назначения АРВТ необходим
контроль уровней АЛТ и АСТ через 1 мес и далее через каж-
дые 3 мес. Умеренное повышение ферментов без других
признаков поражения печени характерно для этих больных
и не является основанием для изменения схемы лечения.
При существенном повышении АЛТ и/или АСТ требуются
тщательный поиск симптомов печеночной недостаточ-
ности и исключение иных возможных причин поражения
печени: острого вирусного гепатита, алкогольного гепатита
и др. В ряде случаев целесообразна замена препаратов на
другие, сопоставимые по эффективности [37].
В группе ИП лопинавир/ритонавир является одним из
наиболее изученных препаратов при применении у боль-
ных с инфекцией ВИЧ/ВГС. Так, при изучении динамики те-
чения болезни в сроки до 48 нед у 89 коинфицированных
пациентов оказалось, что на фоне приема LPV/r снизилась
степень тяжести фиброза печени. При этом улучшение ста-
дии фиброза произошло в тех случаях, когда его стадия не
превышала IV. В диагностике стадии фиброза использова-
лись индексы APRI и FIB-4. Эти данные еще раз подчерки-
вают важность раннего назначения АРВТ [34].
Для изучения эффективности и безопасности назна-
чения LPV/r у больных с инфекцией ВИЧ/ВГС и ВИЧ/ВГВ
был проведен метаанализ 8 клинических исследований
с участием 819 взрослых пациентов. В группу сравнения
вошли пациенты с моноинфекцией ВИЧ. Больные получа-
ли LPV/r в течение 48 нед. Вирусологическая и иммуно-
логическая эффективность LPV/r в обеих группах не раз-
личалась. Также не было выявлено зависимости от опыта
применения АРВТ. Безопасность оценивали на основании
повышения уровней АЛТ и/или АСТ. За 48 нед наблюде-
ния повышение АСТ до III степени токсичности и выше
было зафиксировано у 4% пациентов с инфекцией ВИЧ/
ВГС. В группе больных только ВИЧ-инфекцией повыше-
ние АСТ было отмечено в 3% случаев (p=0,559). Уровень
АЛТ в группе больных с инфекцией ВИЧ/ВГС повысился у

ВОПРОСЫ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ И ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У БОЛЬНЫХ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
9% больных, а в группе только ВИЧ-инфицированных –
у 4% (p=0,103). Частота побочных эффектов, связанных
с нарушением функции печени, не различалась в обеих
группах и не превышала 2%. Полученные различия между
двумя группами недостоверны, поэтому можно сделать
вывод о том, что наличие гепатита не влияет на безопас-
ность применения LPV/r в составе схем АРВТ [11].
2. АРВТ для пациентов, получающих терапию по пово-
ду гепатита С
Одновременное лечение ВИЧ-инфекции и гепатита С
допустимо, но имеет ряд трудностей: большое количество
таблеток на прием за день, вероятность лекарственного
взаимодействия и перекрестные токсические эффекты.
Основным подходом к лечению ВГС-инфекции остается
применение комбинации пегинтерферона и рибавирина
(PegIFN/RBV).
Рибавирин не следует назначать совместно с дидано-
зином (didanosine, ddI) или ставудином (stavudine, d4T).
В 2002 г. FDA отреагировало на ряд сообщений о случаях
панкреатита, лактат-ацидоза и стеатогепатита у больных
инфекцией ВИЧ/ВГС, получавших рибавирин в сочетании
с ddI или d4T. Был проведен анализ всех описанных слу-
чаев у пациентов (n=85). У 31 из 85 было выявлено 58 не-
желательных явлений, в том числе панкреатит и повы-
шение уровня липазы (21 эпизод), лактат-ацидоз и/или
повышение уровня лактата (20 эпизодов), повышение
уровней печеночных ферментов (8 эпизодов), стеатоге-
патит (6 эпизодов), повышение уровня креатининкиназы
(1 эпизод), нейропатия (1 эпизод) и полиорганная недо-
статочность (1 эпизод). Авторы анализа сделали вывод,
что совместное применение ddI и RBV повышает риск ми-
тохондриальной токсичности, вероятно, за счет того, что
рибавирин активирует фосфорилирование диданозина
до его конечного метаболита [15].
Рибавирин также не следует назначать совместно с
зидовудином (zidovudine, ZDV). D. Alvarez и соавт. срав-
нили данные пациентов с инфекцией ВИЧ/ВГС, прини-
мавших участие в двух клинических исследованиях. Всем
больным был сделан анализ крови на гемоглобин исходно
и через 1 мес лечения по различным схемам. Выяснилось,
что прием ZDV связан с риском развития или усугубления
анемии [1]. Поскольку риск развития анемии дополни-
тельно возрастает на фоне совместного применения ри-
бавирина и PegIFN, ZDV нельзя применять в этой схеме.
Менее однозначны рекомендации по применению
абакавира (abacavir, ABC). В процессе изучения влияния
АРВТ на терапию ВГС было проведено ретроспективное
исследование. В него вошли 493 пациента (78% муж-
чин, средний возраст 41 год, среднее количество CD4+-
лимфоцитов – 561 клетка/мкл). Результаты анализа по-
казали, что абакавир может снижать внутриклеточную
концентрацию рибавирина и уменьшать частоту достиже-
ния устойчивого вирусологического ответа (УВО) при те-
рапии ХГС (при суточной дозе RBV <13,6 мг/кг) [41]. Этих
данных недостаточно, для того чтобы запретить их со-
вместное применение, однако клиницист должен учиты-
вать воможность такого лекарственного взаимодействия.
Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей
А.В. Кравченко, С.Л. Максимов
Абакавир также обладает потенциалом гепатотоксично-
сти, который ассоциирован с гаплотипом HLA-B*57:01.
Препарат связывается напрямую с этой молекулой, изме-
няя ее конформацию и химические свойства [20].
При назначении терапии женщинам необходимо учи-
тывать гендерные особенности лекарственных взаимо-
действий. Так, в метаанализе 3 исследований показано,
что женщины, получающие ННИОТ, были вынуждены пре-
кращать терапию из-за нежелательных явлений чаще,
чем мужчины, когда они получали эфавиренз (женщины
в 38,8% случаев, мужчины в 28,3%). У женщин чаще воз-
никала депрессия. Это согласуется с другими данными,
указывающими на связь повышенной концентрации EFV
в крови у женщин с расстройствами настроения. В целом
нейропсихические последствия совместного применения
EVF и интерферона у женщин более выражены [6].
Наконец, выбор терапии должен опираться на со-
стояние пациента. Препараты из группы нуклеозидных
ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) обладают
высокой токсичностью. Следовательно, у пациентов с не-
определяемой вирусной нагрузкой (РНК ВИЧ <50 копий/
мл) более 6 мес возможно применение схем, не содержа-
щих НИОТ. Это может быть терапия ИП/r+ИИ или моно-
терапия ИП/r.
3. АРВТ для пациентов, получающих терапию ингиби-
торами протеаз по поводу гепатита С
У больных с ВГС 1-го типа без ВИЧ-инфекции добавле-
ние ИП ВГС NS3/4A боцепревира и телапревира положи-
тельно влияет на достижение УВО [31]. Исследования по
применению этих препаратов у больных с коинфекцией
ВИЧ/ВГС активно ведутся в настоящее время. Боцепревир
и телапревир ингибируют CYP 3A4/5. Боцепревир также
метаболизируется альдокеторедуктазой. Следовательно,
врачу необходимо учитывать возможные взаимодействия
с лекарствами, которые метаболизируются этим же путем.
Влияние одновременного применения LPV/r и бо-
цепревира на достижение УВО при терапии гепатита С у
пациентов с инфекцией ВИЧ/ВГС изучено в клиническом
исследовании М. Sulkowski и соавт. Для лечения ВГС па-
циентам назначали PegIFN+RBV и боцепревир. Пациенты
также получали LPV/r. Частоту достижения УВО оценива-
ли через 12 нед после окончания терапии ВГС. Удовлетво-
рительные результаты были получены у 67% пациентов.
Таким образом, по данным представленного клиническо-
го исследования, одновременное применение LPV/r и бо-
цепревира возможно и допустимо [38]. Однако в суще-
ствующих на сегодняшний день рекомендациях указано,
что одновременный прием боцепревира и ИП ВИЧ, в том
числе LPV/r, не рекомендуется.
РИСК РАЗВИТИЯ И ПРОФИЛАКТИКА
СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
У БОЛЬНЫХ С ИНФЕКЦИЕЙ ВИЧ/ВГС
По мере того как подавление репликации ВИЧ и вос-
становление функции иммунной системы позволяют
продлить жизнь пациентам, среди ВИЧ-инфицированных
73
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
становится все больше больных с хроническими заболе-
ваниями, связанными с возрастом. Среди них – диабет,
гипертоническая болезнь, хроническая болезнь почек
(ХБП). В связи с этим особое значение приобретает на-
значение АРВТ, которая не оказывала бы негативного
влияния на функции внутренних органов, в частности
почек. У больных с инфекцией ВИЧ/ВГС течение ХБП со-
пряжено с протеинурией, острым интерстициальным не-
фритом, острым тубулярным некрозом. Механизмы этой
патологии неизвестны. В то же время хорошо изучен мем-
бранопролиферативный гломерулонефрит, возникающий
после стимуляции B-клеток, а также описаны выработка и
отложение криоглобулина в микрососудах почек [28]. В
одном крупном исследовании показано, что ХБП на фоне
коинфекции связана с уменьшением выживаемости паци-
ентов. В небольших исследованиях также было показано,
что риск смерти у коинфицированных выше, чем у моно-
инфицированных ВИЧ или ВГС [30].
Отдельный интерес представляет нефротоксичность
АРВ-препаратов. В нескольких крупных исследованиях по-
казана связь между нарушением почечной функции и на-
значением тенофовира (tenofovir, TDF) или индинавира. В
частности, авторы указывают, что нефротоксическое дей-
ствие TDF проявляется в 1–2% случаев. Важно отметить,
что после отмены препарата полное восстановление функ-
ции почек (оценка проводилась по скорости клубочковой
фильтрации, СКФ) происходило не всегда [44]. Причиной
этого, вероятно, служат специфические полиморфизмы в
генах, кодирующих транспортные белки. Еще один пре-
парат, потенциально обладающий нефротоксичностью, –
RAL. Описаны 3 случая, в которых его применение было
связано с рабдомиолизом и нарушением функции почек
[25]. Несмотря на низкую молекулярную массу, RAL плохо
поддается выведению при помощи гемодиализа у больных
с терминальной стадией ХБП [27]. Таким образом, пациен-
ты с инфекцией ВИЧ/ВГС должны с осторожностью приме-
нять препараты для АРВТ, способные повлиять на функцию
почек. Мониторинг функции почек при помощи оценки
СКФ должен проводиться регулярно, особенно в группах
риска – у женщин и пожилых людей.
С точки зрения врача, АРВТ – это не только подбор
схемы и регулярный контроль показателей эффектив-
ности и безопасности. Большую роль играют отношение
пациента к терапии, индивидуальные особенности тече-
ния заболевания и реакция на препараты. Важнейшей, но
недостаточно изученной является гендерная специфика
в лечении инфекции ВИЧ/ВГС. В одном из исследова-
ний, проведенных в Ванкувере, изучали особенности
клинического, иммунологического и вирусологического
течения заболевания на фоне активной АРВТ [12]. В ис-
следование было включено 144 мужчины и 39 женщин.
В целом исходные характеристики были сопоставимы, од-
нако у женщин количество CD4+-лимфоцитов оказалось
несколько выше, чем у мужчин (375 и 290 клеток/мкл
соответственно). Женщины реже получали терапию, уси-
ленную ритонавиром. Среднее время терапии до преры-
вания или изменения схемы лечения у мужчин составило
10 мес, а у женщин – 4 мес (ОР 1,40, ДИ 95%, 0,95–2,04;
74 74 ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2014
p=0,09). Подавление РНК ВИЧ произошло в 74% случаев,
а количество CD4+-лимфоцитов достигло 400 клеток/мкл
и более спустя 6 мес от начала терапии, независимо от
пола. Причины прерывания терапии в ряде случаев раз-
личались: нарушения со стороны желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ) – 19% мужчин и 25% женщин, плохая при-
верженность терапии – 15% мужчин и 22% женщин, ней-
ропсихические расстройства – 5% мужчин и 19% женщин,
потеря контакта с пациентом – 13% мужчин и 3% женщин.
Осложнения со стороны функций печени стали причиной
отмены терапии только у 7 мужчин. Наконец, частота
смертельного исхода оказалась выше у женщин – 23%, а
не у мужчин (7%) (р=0,09). Таким образом, между мужчи-
нами и женщинами, получающими АРВТ, есть небольшие,
но значимые различия, которые могут повлиять на выбор
терапии. С этими данными хорошо согласуются приведен-
ные выше данные о том, что терапия, включающая EFV, у
женщин чаще приводит к развитию депрессии [6]. Следо-
вательно, клиницисту необходимы соответствующая на-
стороженность и готовность изменить схему АРВТ на бо-
лее безопасный режим, в частности включающий ИП/r.
Среди нарушений, характерных для более взрослой
популяции больных с инфекцией ВИЧ/ВГС, особое ме-
сто занимают когнитивные и другие психологические
отклонения. ВИЧ оказывает негативное воздействие на
нейропсихологическое состояние пациентов. Его тяжесть
варьирует от умеренного дефицита при обработке ин-
формации до выраженной деменции. У больных с ВИЧ-
инфекцией наблюдают нарушения памяти (особенно
забывчивость), моторные и психомоторные нарушения.
Вероятно, ВИЧ приводит к нарушению связей между пре-
фронтальной корой и подкорковыми структурами, что со-
впадает с данными аутопсии [18]. Показано, что отклоне-
ния могут возникнуть даже на фоне адекватного лечения.
Психические нарушения, в том числе депрессия, тревога,
апатия, раздражительность, также часто встречаются на
фоне ВИЧ-инфекции. Безусловно, большую роль в их ге-
незе играют социальные факторы: стигматизация, труд-
нодоступное лечение, финансовые тяготы, однако имеют
место и органические нарушения.
ВГС, вероятно, способен также повреждать связи в го-
ловном мозге. Показано, что треть пациентов с моноин-
фекцией ВГС страдают от когнитивного дефицита. Энце-
фалопатия, возникающая на фоне декомпенсированного
цирроза печени, имеет другую клиническую картину [19].
У взрослых больных с коинфекцией отмечаются наруше-
ния общей когнитивной функции, психомоторной ско-
рости, исполнительной функции. Кроме того, больные с
инфекцией ВИЧ/ВГС более склонны к алкоголизму и нар-
комании. Причиной нейрокогнитивных нарушений могут
быть изменения соотношения холин/креатин в головном
мозге или системное повышение уровней провоспали-
тельных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α [19]. Нейрокогни-
тивные нарушения затрудняют общение врача и пациента,
они могут быть причиной несоблюдения правил безопас-
ности или низкой приверженности терапии. Следова-
тельно, режим терапии для коинфицированных больных
должен быть, по возможности, простым и безопасным,

ВОПРОСЫ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ И ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У БОЛЬНЫХ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
исключающим частую смену лекарственных препаратов.
LPV/r является одним из наиболее изученных препаратов
в своем классе и отвечает этим требованиям.
ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АРВТ
В ВОЗРАСТНОЙ ГРУППЕ ЛИЦ СТАРШЕ
50 ЛЕТ
У больных с коинфекцией ВИЧ/ВГС фиброз и цирроз
развиваются быстрее, чем у лиц с заболеваниями печени
без ВИЧ-инфекции. По данным исследования, в котором
приняли участие 4852 пациента, у 50% коинфицирован-
ных цирроз печени имеется уже в возрасте 52 лет [32].
Кроме того, с возрастом повышается риск лекарствен-
ного поражения печени и стеатоза. Данных по особен-
ностям фармакокинетики АРВ-препаратов в этой воз-
растной группе очень мало. Существует однозначное
указание против назначения TDF из-за его влияния на
функцию почек. К тому же необходимо принимать во
внимание высокую распространенность остеопороза в
этой популяции, особенно у женщин. По данным одно-
го исследования, применение схем с ABC-3TC и TDF-FTC
ведет к значимому снижению минеральной плотности
костной ткани [26].
Следовательно, пациентам старше 50 лет целесообраз-
но назначать схемы с низким риском развития токсично-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Кравченко Алексей Викторович – доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник Специализиро-
ванного научно-исследовательского отдела эпидемиологии и профилактики СПИДа ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Рос-
потребнадзора, Москва
E-mail: kravtchenko@hivrussia.net
Максимов Семен Леонидович – доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемио-
логии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Мин-
здрава России
Е-mail: maximov_S@bk.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Alvarez D. et al. Zidovudine use but not weight-based
ribavirin dosing impacts anaemia during HCV treatment in
HIV-infected persons // J. Viral Hepat. – 2006. – Vol. 13. –
P. 683–689.
2. Aranzabal L. et al. Influence of liver fibrosis on highly
active antiretroviral therapy-associated hepatotoxicity in
patients with HIV and hepatitis C virus coinfection // Clin.
Infect. Dis. – 2005. – Vol. 40. – P. 588–593.
3. Arribas J.R. et al. Acute hepatitis in HIV-infected
patients during ritonavir treatment // AIDS. – 1998. –
Vol. 12. – P. 1722–1724.
4. Baylor M.S., Johann-Liang R. Hepatotoxicity associat-
ed with nevirapine use // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. –
2004. – Vol. 35. – P. 538–539.
5. Bentue-Ferrer D. et al. Clinical pharmacology, efficacy
and safety of atazanavir: a review // Expert Opin. Drug Me-
tab. Toxicol. – 2009. – Vol. 5. – P. 1455–1468.
6. Bhattacharya D. et al. Women experience higher rates
of adverse events during hepatitis C virus therapy in HIV
infection: a meta-analysis // J. Acquir. Immune Defic.
Syndr. – 2010. – Vol. 55. – P. 170–175.
Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей
А.В. Кравченко, С.Л. Максимов
сти. К ним могут относиться комбинации ИП/r+ИИ или
использование ИП/r в виде монотерапии для упрощения
режима АРВТ при наличии у пациентов неопределяемой
вирусной нагрузки (РНК ВИЧ <50 копий/мл) в течение
не менее 6 мес. Вместе с тем следует учитывать, что при-
менение некоторых ИП приводит к повышению уровней
холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглице-
ридов, которое может быть причиной увеличения риска
развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных
старшей возрастной категории.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Современные режимы АРВТ позволяют существенно
повысить продолжительность и качество жизни больных
с инфекцией ВИЧ/ВГС. Однако на фоне нормализации
вирусологических и иммунологических показателей на
первый план выходят метаболические заболевания, име-
ющие свою гендерную и возрастную специфику, поэтому
задача врача не сводится исключительно к подбору схемы
лечения, исходя из особенностей коинфекции как тако-
вой. На самом деле современные схемы АРВТ учитывают
особенности и риски развития нежелательных явлений у
конкретного пациента и позволяют свести к минимуму ге-
патотоксические, нефротоксические и, возможно, нейро-
токсические эффекты препаратов.
7. Boursier J. et al. Reproducibility of liver stiffness mea-
surement by ultrasonographic elastometry // Clin. Gastro-
enterol. Hepatol. – 2008. – Vol. 6. – P. 1263–1269.
8. Brau N., Leaf H.L., Wieczorek R.L., Margolis D.M. Severe
hepatitis in three AIDS patients treated with indinavir //
Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 924–925.
9. Bravo A.A., Sheth S.G., Chopra S. Liver biopsy //
N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 495–500.
10. Caixas U. et al. Evidence for nevirapine bioactivation
in man: searching for the first step in the mechanism of nevi-
rapine toxicity // Toxicology. – 2012. – Vol. 301. – P. 33–39.
11. da Silva B., King M., Cernohous P., Brun S. Lopinavir/
ritonavir (LPV/r) Safety, Tolerability and Efficacy in Hepati-
tis C and/or Hepatitis B-infected Patients: Review of Clinical
Trials. XV International AIDS Conference. Bangkok, Thailand,
11–16 July 2004. abstract MoPeB3285.
12. Emery J., Pick N., Mills E.J., Cooper C.L. Gender differ-
ences in clinical, immunological, and virological outcomes
in highly active antiretroviral-treated HIV-HCV coinfected
patients // Patient Preference and Adherence. – 2010. –
Vol. 4. – P. 97–103.
75
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
13. Eron J.J. et al. Efficacy and safety of raltegravir for
treatment of HIV for 5 years in the BENCHMRK studies: final
results of two randomised, placebo-controlled trials // Lan-
cet Infect. Dis. – 2013. – Vol. 13. – P. 587–596.
14. FDA alerts doctors to Prezista’s possible link to liver
damage, deaths // AIDS Read. – 2008. – Vol. 18. – P. 235.
15. Fleischer R., Boxwell D., Sherman K.E. Nucleoside
Analogues and Mitochondrial Toxicity // Clin. Infect. Dis. –
2004. – Vol. 38. – P. e79–e80.
16. Graham C.S. et al. Influence of human immunode-
ficiency virus infection on the course of hepatitis C virus
infection: a meta-analysis // Clin. Infect. Dis. – 2001. –
Vol. 33. – P. 562–569.
17. Han S.H. et al. Abnormal Liver Stiffness Assessed Us-
ing Transient Elastography (Fibroscan(R)) in HIV-Infected
Patients without HBV/HCV Coinfection Receiving Combined
Antiretroviral Treatment // PLoS One. – 2013. – Vol. 8,
N 1. – P. e52720.
18. Hestad K. et al. Regional brain atrophy in HIV-1 infec-
tion: association with specific neuropsychological test perfor-
mance // Acta Neurol. Scand. – 1993. – Vol. 88. – P. 112–118.
19. Hinkin C.H. et al. Neurocognition in individuals co-
infected with HIV and hepatitis C // J. Addict. Dis. – 2008. –
Vol. 27. – P. 11–17.
20. Illing P.T. et al. Immune self-reactivity triggered by
drug-modified HLA-peptide repertoire // Nature. – 2012. –
Vol. 486. – P. 554–558.
21. Kitahata M.M. et al. Effect of early versus deferred an-
tiretroviral therapy for HIV on survival // N. Engl. J. Med. –
2009. – Vol. 360. – P. 1815–1826.
22. Macias J. et al. Hepatic safety of tipranavir plus rito-
navir (TPV/r)-based antiretroviral combinations: effect of
hepatitis virus co-infection and pre-existing fibrosis // J.
Antimicrob. Chemother. – 2009. – Vol. 63. – P. 178–183.
23. Martin-Carbonero L., Nunez M., Gonzalez-Lahoz J.,
Soriano V. Incidence of liver injury after beginning antiret-
roviral therapy with efavirenz or nevirapine // HIV Clin. Tri-
als. – 2003. – Vol. 46. – P. 115–120.
24. Martin-Carbonero L. et al. Liver fibrosis in patients
with chronic hepatitis C and persistently normal liver en-
zymes: influence of HIV infection // J. Viral Hepat. –
2009. – Vol. 16. – P. 790–795.
25. Masia M., Enriquez R., Sirvent A., Gutierrez F. Severe
acute renal failure associated with rhabdomyolysis during
treatment with raltegravir. A call for caution // J. Infect.
Dis. – 2010. – Vol. 61. – P. 189–190.
26. McComsey G.A. et al. Bone mineral density and frac-
tures in antiretroviral-naive persons randomized to receive
abacavir-lamivudine or tenofovir disoproxil fumarate-
emtricitabine along with efavirenz or atazanavir-ritonavir:
Aids Clinical Trials Group A5224s, a substudy of ACTG A5202 //
J. Infect. Dis. – 2011. – Vol. 203. – P. 1791–1801.
27. Molto J. et al. Minimal removal of raltegravir by he-
modialysis in HIV-infected patients with end-stage renal
disease // Antimicrob. Agents Chemother. – 2010. – Vol. 54.
P. 3047–3048.
28. Operskalski E.A., Kovacs A. HIV/HCV co-infection:
pathogenesis, clinical complications, treatment, and new
therapeutic technologies // Curr. HIV/AIDS Rep. – 2011. –
Vol. 8. – P. 12–22.
76 76 ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2014
29. Orkin С. et al. Final 192-week efficacy and safety of
once-daily darunavir/ritonavir compared with lopinavir/rito-
navir in HIV-1-infected treatment-na ve patients in the AR-
TEMIS trial // HIV Medicine. – 2013. – Vol. 14. – P. 49–59.
30. Phair J., Palella F. Renal disease in HIV-infected individ-
uals // Curr. Opin. HIV AIDS. – 2011. – Vol. 6. – P. 285–289.
31. Poordad F. et al. Boceprevir for untreated chronic
HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. – 2011. –
Vol. 364. – P. 1195–1206.
32. Poynard T. et al. A comparison of fibrosis progression
in chronic liver diseases // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 38. –
P. 257–265.
33. Rivero-Juarez A. et al. Short communication: ata-
zanavir-based therapy is associated with higher hepatitis
C viral load in HIV type 1-infected subjects with untreat-
ed hepatitis C // AIDS Res. Hum. Retroviruses. – 2013. –
Vol. 29. – P. 223–225.
34. Saiz de la Hoya Zamacola P. et al. The progression of
liver fibrosis in prison inmates co-infected by HIV and HCV
who started on boosted protease inhibitor therapy // Rev.
Esp. Sanid. Penit. – 2013. – Vol. 15. – P. 54–62.
35. Sulkowski M.S., Thomas D.L., Chaisson R.E., Moore
R.D. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy
in adults infected with human immunodeficiency virus and
the role of hepatitis C or B virus infection // JAMA. – 2000. –
Vol. 283. – P. 74–80.
36. Sulkowski M.S. et al. Hepatotoxicity associated with
nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy:
role of hepatitis C and B infections // Hepatology. – 2002. –
Vol. 35. – P. 182–189.
37. Sulkowski M.S., Thomas D.L. Hepatitis C in the
HIV-infected patient // Clin. Liver Dis. – 2003. – Vol. 7. –
P. 179–194.
38. Sulkowski M.S. et al. Boceprevir Plus Peginterferon/
Ribavirin for the Treatment of HCV/HIV Co-Infected Pa-
tients. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections. Seattle, WA, March 5–8, 2012.
39. Surgers L., Lacombe K. Hepatoxicity of new antiretro-
virals: a systematic review // Clin. Res. Hepatol. Gastroen-
terol. – 2013. – Vol. 37. – P. 126–133.
40. Verdon R., Six M., Rousselot P., Bazin C. Efavirenz-in-
duced acute eosinophilic hepatitis // J. Hepatol. – 2001. –
Vol. 34. – P. 783–785.
41. Vispo E. et al. Low response to pegylated inter-
feron plus ribavirin in HIV-infected patients with chronic
hepatitis C treated with abacavir // Antivir. Ther. – 2008. –
Vol. 13. – P. 429–437.
42. Vispo E. et al. Hepatic safety profile of raltegravir in
HIV-infected patients with chronic hepatitis C // J. Antimi-
crob. Chemother. – 2010. – Vol. 65. – P. 543–547.
43. Weber R. et al. Liver-related deaths in persons infected
with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study //
Arch. Intern. Med. – 2006. – Vol. 166. – P. 1632–1641.
44. Wever K., van Agtmael M.A., Carr A. Incomplete reversibil-
ity of tenofovir-related renal toxicity in HIV-infected men // J.
Acquir. Immune Defic. Syndr. – 2010. – Vol. 55. – P. 78–81.
45. Zylberberg H. et al. Rapidly evolving hepatitis C vi-
rus-related cirrhosis in a human immunodeficiency virus-
infected patient receiving triple antiretroviral therapy //
Clin. Infect. Dis. – 1998. – Vol. 27. – P. 1255–1258.