Открыть Электронные книги
Категории
Открыть Аудиокниги
Категории
Открыть Журналы
Категории
Открыть Документы
Категории
25 • № 4
© В. Х. Хавинсон, Б. И. Кузник, Г. А. Рыжак, 2012 Успехи геронтол. 2012. Т. 25. № 4. С. 696–708
УДК 577.156:612.67
ПЕПТИДНЫЕ БИОРЕГУЛЯТОРЫ —
НОВЫЙ КЛАСС ГЕРОПРОТЕКТОРОВ
Сообщение 1. Результаты экспериментальных исследований
1
Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии; 197110 Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3;
e-mail: ibg@gerontology.ru; 2 Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН, 199034 Санкт-Петербург, наб. Макарова, 6;
3
Читинская государственная медицинская академия, 672000 Чита, ул. Горького, 39-а; e-mail: bi_kuznik@mail.ru
В обзоре обобщены результаты многолетних эти соединения влияли на защитные функции ор-
исследований авторов по изучению механизмов
ганизма и органы репродукции. Затем пептидные
старения и эффективности пептидных биорегу-
ляторов в профилактике возрастной патологии у биорегуляторы были выделены из сосудистой стен-
лабораторных животных. Приводятся данные по ки [6, 30], костного мозга [6, 38, 54], разных от-
оценке действия пептидов, полученные с исполь- делов ЦНС [12, 20, 35], сетчатой оболочки глаза
зованием наиболее современных методик в науч- и хрусталика [41, 66, 69], всех желез внутренней
ных учреждениях России и за рубежом. Основное
внимание обращено на способность пептидных
секреции [12, 20, 27, 35], плаценты и её оболочек
биорегуляторов увеличивать продолжительность [28], сердца [27, 28, 49], разных отделов ЖКТ
жизни и тормозить канцерогенез у животных. [27], почек, печени, легких и слизистой оболочки
Ключевые слова: пептиды, биорегуляторы, ци- бронхов [28], хрящей, кости, надкостницы [41],
томедины, цитогены, геропротекторное действие, мочевого пузыря [41], тканей пародонта, подче-
канцерогенез, старение люстной и околоушной желез [27], эритроцитов
[28], лейкоцитов [27, 38], тромбоцитов [28],
Экспериментальные исследования, проводимые плазмы крови [26, 27], лимфы [27] и др.
в Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова Было установлено, что пептидные биорегулято-
с 1973 г., легли в основу формирования новой науч- ры принимают участие в регуляции экспрессии ге-
ной концепции пептидной биорегуляции, которую нов и синтеза белков, что согласуется с выдвинутой
сформулировали В. Г. Морозов и В. Х. Хавинсон И. П. Ашмариным концепцией каскадной пептид-
в 1983 г. [39, 40]. Установлено, что в клетках об- ной регуляции физиологических функций организ-
разуются низкомолекулярные вещества пептидной ма [17, 18]. В результате регуляторных процессов,
природы, которые осуществляют перенос между несмотря на действие патогенетических факторов,
клетками определенной информации, записанной предупреждаются или ослабляются повреждения
с помощью последовательности аминокислот и ДНК, мутации и патологические трансформации и
конформационных модификаций, благодаря чему усиливается течение репаративных процессов, на-
регулируется пролиферация, дифференциация и правленных на восстановление клеточного гомео-
межклеточные взаимодействия. Эти вещества стаза [55].
были выделены из разных тканей и названы пеп- В 1999 г. В. Х. Хавинсон предложил метод
тидными биорегуляторами, или цитомединами (от создания пептидных биорегуляторов, синтезиро-
греч. kitos — клетка и лат. mediator — посредник). ванных на основании анализа аминокислотного
Основная функция цитомединов — оказывать состава пептидных экстрактов, выделенных из
нормализующее влияние на ткани того органа, из тканей животных и состоящих из двух-четырех
которого они выделены, а также заменять или до- аминокислот [68]. Установлено, что синтезиро-
полнять биологически активные соединения, се- ванные короткие пептиды обладают свойствами
кретируемые данной морфологической структурой природных пептидных биорегуляторов [24, 25, 43,
[24, 27, 28, 39, 69]. 61, 85, 88]. Более того, короткие пептиды оказы-
Первоначально пептидные биорегуляторы вают специфическое действие в значительно более
были выделены из тканей эпифиза, тимуса и гипо- низких концентрациях по сравнению с пептидными
таламуса [36, 37]. Кроме воздействий на ЦНС, экстрактами.
696
Успехи геронтологии • 2012 • Т. 25 • № 4
Исследование коротких пептидов с установ- β‑лизинов. Число кариоцитов в тимусе при этом
ленной структурой позволило не только изучить снижалось, а абсолютное количество лейкоцитов
механизм их действия, но и создать новый класс в крови и кариоцитов в селезенке увеличивалось.
пептидных биорегуляторов, получивших наиме- Следовательно, тималин активизировал клеточ-
нование цитогены. Короткие пептиды способны ную популяцию лимфоидных органов и усиливал
вступать во взаимодействие с участками ДНК и миграцию клеток лимфоидной ткани [19, 36, 42].
таким образом оказывать влияние на состояние Введение тималина тимэктомированным живот-
генома и, следовательно, на синтез определённых ным восстанавливало число Т‑лимфоцитов в кро-
белков, в том числе управляющих физиологически- ви, селезенке и лимфатических узлах [19, 37, 42,
ми функциями организма [72, 85, 88]. 62, 63]. При введении тималина мышам с уда-
Установлено, что многие природные и синтети- ленной вилочковой железой сроки отторжения ал-
ческие пептидные биорегуляторы оказывают вы- лотрансплантата у них уменьшались и достигали
раженное геропротекторное и противоопухолевое показателей, характерных для контрольных жи-
действие [2–8, 10–13, 23, 48, 53, 54, 61, 64, 70– вотных [51].
72, 78, 85, 88, 90], а также способствуют устойчи- Введение тималина морским свинкам с индуци-
вости организма к стрессорным воздействиям [31, рованным радиацией иммунодефицитом вызывало
48]. увеличение в крови и тимусе числа Т‑лимфоцитов.
В данном обзоре мы остановимся на свойствах Одновременно при этом наблюдали активацию
наиболее изученных природных и синтетических процессов пролиферации и дифференциации ти-
пептидных биорегуляторов. моцитов и восстановления гистоархитектоники ти-
Все экспериментальные исследования на жи- муса. Тималин усиливал как колониеобразующую,
вотных проводили в соответствии с требования- так и кластерообразующую способность клеток
ми Хельсинкской декларации Всемирной меди- предшественников грануломонопоэза, что свиде-
цинской ассоциации (World Medical Association тельствует о его стимулирующем действии на про-
Declaration of Helsinki) 1964 г. с изменениями от цессы пролиферации и дифференциации стволовых
1975, 1983, 1989, 2000 гг. клеток костного мозга [50].
In vitro тималин оказывал слабое антикоагу-
Тималин
лянтное действие и тормозил фибринолиз, в на-
блюдениях in vivo препарат модулировал реакции
В. Г. Морозов и В. Х. Хавинсон в 1974 г. раз- системы гемостаза, приводя к нормализации свёр-
работали технологию выделения низкомолекуляр- тываемости крови и фибринолиза [27–29].
ных пептидов из вилочковой железы телят, что по- Введение облученным мышам и крысам ти-
зволило создать первый лекарственный препарат малина в течение 10 сут ежемесячно приводило к
из класса пептидных биорегуляторов — тималин уменьшению числа злокачественных новообразо-
(Рег. № 82/1108/8; приказ МЗ СССР № 1108 ваний в 2 раза. У мышей, подвергнутых фракцион-
от 10.11.1982 г.) [44]. Уже первые наблюдения ному облучению, использование тималина сопро-
показали, что тималин в опытах in vitro усиливал вождалось снижением числа опухолей в 3,5 раза.
экспрессию рецепторов на Т‑ и, в меньшей степе- Частота возникновения опухолей у самок крыс,
ни, — на В‑лимфоцитах. Эффект тималина был которым вводили 7,12-диметилбенз[a]антрацен и
наиболее выражен в тех случаях, когда в опытах тималин, уменьшалась на 24 %, а аденокарцином
использовали лимфоциты больных с вторичными молочной железы — в 3,8 раза [58]. В группе мы-
иммунодефицитами [22, 42]. шей, получавших тималин, ни в одном случае не
Введение тималина морским свинкам оказыва- развился лейкоз, тогда как в контрольной он на-
ло стимулирующее действие как на лимфоидный, блюдался в 13,4 % случаев. У мышей линии SHR,
так и на ретикулоэпителиальный компоненты ви- которым с 4‑го месяца жизни вводили тималин, ча-
лочковой железы. При этом происходили изме- стота развития спонтанных опухолей снижалась до
нения структуры тимуса за счет пролиферации и 40 % по сравнению с 55 % в контрольной группе.
дифференциации лимфоидных элементов и увели- У самок мышей линии C3H/Sn при введении ти-
чения в нем числа зрелых лимфоцитов [62, 63]. малина в течение всей жизни, начиная с 3,5-месяч-
При введении крысам тималина у них уменьшался ного возраста, частота развития спонтанных опухо-
титр комплемента, но увеличивалась бактерицид- лей уменьшилась в 2,8, а аденокарцином молочной
ная активность сыворотки крови и содержание железы — в 2,6 раза [4–6, 10, 45, 58].
697
В. Х. Хавинсон, Б. И. Кузник, Г. А. Рыжак
При введении тималина, начиная с 2,5-ме- наиболее выраженное действие оказывал тимоген.
сячного возраста и в течение всей последующей Под влиянием тимогена в селезенке возрастало ко-
жизни, крысам, подвергшимся во внутриутробном личество антителообразующих клеток, в которых
периоде воздействию N‑нитрозоэтилмочевины, на существенно повышалось содержание циклических
1,5–2,5 мес увеличивался латентный период раз- нуклеотидов. Под воздействием фитогемагглюти-
вития опухолей и на 1/3 уменьшалась частота их по- нина у таких крыс интенсивнее протекала реак-
явления в спинном мозгу [58]. ция бласттрансформации лимфоцитов. В условиях
Установлено, что тималин при воздействии на экспериментально вызванных иммунодефицитов у
предшественники Т‑лимфоцитов или клетки тиму- животных тимоген приводил к нормализации Т‑ и
са повышал в них содержание цАМФ и снижал В‑систем иммунитета.
уровень цГМФ. В то же время, клетки селезенки В основе молекулярных механизмов дей-
реагировали на введение тималина значительным ствия препарата на Т‑лимфоциты лежит актив-
повышением концентрации цГМФ, сопровожда- ность трансмембранного обмена Са2+, а также
ющимся усилением пролиферативной активности перераспределение внутриклеточной концентрации
спленоцитов [33]. Введение тималина кроликам и цАМФ и цГМФ. Вследствие этого происходит
крысам с экспериментальной моделью гиперлипи- изменение процессов репликации, транскрипции и
демии и атеросклероза сопровождалось снижени- репарации ДНК, индуцирующее экспрессию генов
ем уровня холестерина в крови, печени и аорте, а с последующей пролиферацией и дифференциаци-
атеросклеротические изменения в аорте были вы- ей соответствующих популяций лимфоцитов [43].
ражены в значительно меньшей степени, чем в кон- У морских свинок, инфицированных псевдоту-
трольной группе [43]. беркулезом, введение тимогена в течение 6–15 сут
Несомненно, способность тималина уменьшать приводило к нормализации клеточного состава
частоту развития опухолей и атеросклероза, а так- органов иммунитета, функциональной активности
же увеличивать длительность жизни эксперимен- лимфоцитов и нейтрофилов. В разгар заболевания
тальных животных позволяет отнести этот препа- введение препарата уменьшало диссеминацию воз-
рат к геропротекторам. будителя в печени и мезентериальном лимфоузле в
5 раз, а в селезенке — в 10 раз и ускоряло выработ-
Тимоген
ку специфических агглютининов [64]. Применение
тимогена в течение года тормозило у крыс канце-
Установлено, что в экстрактах, выделенных из рогенез, индуцируемый радионуклидами: частота
тимуса телят, содержатся пептиды с молекулярной развития всех опухолей снижалась в 3,3 раза, а
массой менее 1000 Да. Одним из таких веществ аденокарцином молочной железы — в 6 раз. При
оказался дипептид Glu–Trp, получивший наиме- этом наблюдали увеличение продолжительности
нование тимоген [41, 92]. Этот пептид был выде- жизни животных на 14 % [58].
лен из тималина, а затем синтезирован и в настоя- Представленные данные, несомненно, свиде-
щее время применяется в медицине и ветеринарии тельствуют о геропротекторном действии тимогена.
(Рег. № 90/250/1; приказ МЗ СССР № 250 от В последующем был синтезирован дипептид
19.06.1990). Lys–Glu, получивший наименование вилон [68].
В опытах in vitro тимоген усиливал реакцию Введение вилона в концентрациях от 10 нг/л
бласттрансформации лимфоцитов и оказывал мо- до 100 мкг/л животным приводило к увеличе-
дулирующее влияние на уровень провоспалитель- нию уровня внутриклеточного Са2+ в тимоцитах
ных цитокинов — IL‑1α, IL‑8 и TNF‑α [43]. и макрофагах, что является одним из механизмов
У контрольных животных введение тимогена активации клеток. Установлено, что после инку-
в течение 30 сут приводило к увеличению числа бации в течение 5 ч вилон стимулировал синтез
лимфоцитов. При тимэктомии тимоген вызывал мРНК IL‑2 в лимфоцитах селезенки мышей [43].
значительное повышение числа Т‑лимфоцитов. В опытах in vitro вилон значительно повышал экс-
При этом дозы тимогена были в 100–1000 раз прессию рецепторов на Т‑ и В‑лимфоцитах боль-
меньше, чем тималина [75]. При сравнительном ных с вторичными иммунодефицитами, а также
изучении влияния иммуномодулирующих пептид- стимулировал продукцию IL‑1α, IL‑1β, IL‑8 и
ных препаратов — тималина и тимогена — на TNF‑α. Вместе с тем, в культуре астроцитов ви-
интенсивность иммунного ответа у крыс, иммуни- лон снижал продукцию IL‑8, но увеличивал син-
зированных эритроцитами барана, оказалось, что тез IN‑g в лимфоцитах [43]. Вилон в тимоцитах и
698
Успехи геронтологии • 2012 • Т. 25 • № 4
эпителиальных клетках стимулировал экспрессию 4 раза. При этом в 1,7 раза возрастала количе-
аргирофильных белков областей ядрышковых ор- ственная плотность Ig-содержащих клеток. Кроме
ганизаторов (ОЯОР), ответственных за синтез, того, под воздействием вилона наблюдали гипер-
сборку и транспорт рибосом в цитоплазму, предо- плазию тучных клеток в тимусе. Не исключено, что
пределяя интенсивность синтеза белка, происходя- вилон активирует пролиферативную активность
щего в этих структурах. При введении вилона в выживших после γ‑облучения стволовых клеток
культуральную среду наблюдали трансформацию костного мозга, являющихся предшественниками
лимфоцитов в бластные пролиферирующие клетки, Т‑лимфоцитов и тучных клеток [43].
что связано с повышением функциональной актив- Введение вилона мышам линии СВА курсами
ности ОЯОР и локализованных в них рибосом- по 5 сут в течение всей жизни, начиная с 6-месяч-
ных генов и, следовательно, увеличением скорости ного возраста, способствовало увеличению макси-
синтеза рибосомных РНК [70, 75]. Более того, мальной продолжительности их жизни и снижало
под воздействием вилона происходила активация частоту развития спонтанных опухолей в 1,5 раза.
генов, репрессированных в результате гетерохро- Под воздействием вилона у мышей в 2,5 раза реже
матинизации эухроматиновых районов хромосом, развивались аденомы лёгких и уменьшалась ча-
наблюдаемой при старении. Применение вилона у стота развития аденокарцином молочной железы.
крыс, облученных в дозе 6 Гр, повышало их выжи- Число мышей, доживших до возраста 23 мес, в
ваемость, способствовало восстановлению струк- группе, получавшей вилон, было в 2,6 раза боль-
туры тимуса и селезёнки, а также стимулировало шим, чем в контрольной. При этом максимальные
репаративные процессы в облучённом организме сроки продолжительности жизни под воздействи-
[43, 72]. Введение вилона в дозе 0,01 мкг/кг в ем вилона по сравнению с контрольной группой
течение 6 сут мышам линии СВА сопровождалось возрастали почти на 2 мес [56, 57, 64, 72, 79].
увеличением содержания Т‑лимфоцитов в селе- Не подлежит сомнению, что вилон, так же как
зенке. Кроме того, вилон усиливал спонтанную и тималин и тимоген, является геропротектором.
индуцированную способность макрофагов восста-
навливать хемотаксическую и фагоцитарную ак- Эпиталамин
тивность нейтрофилов [43].
Вилон, тималин и тимоген обладают выражен- Комплекс полипептидов, выделенных из эпи-
ными ноотропными эффектами. Установлено, что физа и получивший наименование эпиталамин
тималин улучшал выработку и запоминание актив- (Рег. № 90/250/6; приказ МЗ СССР № 250
ного избегания, тимоген способствовал реакциям от 19.06.1990), способен при введении старым
локомоторного и пассивного избегания, вилон сти- крысам с персистирующим эструсом снижать по-
мулировал реакции пассивного и активного избега- рог чувствительности гипоталамуса к эстрогенам
ния [64]. Введение вилона кроликам с гнойными и восстанавливать у них регулярные эстральные
ранами мягких тканей способствовало увеличе- циклы [12, 14]. Введение эпиталамина сопрово-
нию в периферической крови числа лимфоцитов, ждалось нормализацией иммунного статуса у ста-
повышению активности кислой фосфатазы в ги- рых животных. Более того, введение эпиталамина
стиоцитах (в фазу пролиферации). Одновременно мышам, иммунизированным эритроцитами барана,
наблюдали более быстрое очищение раны от не- приводило к увеличению числа антителообразую-
кротизированных тканей и ускорение эпителиза- щих клеток в селезенке и повышению в крови титра
ции ран [64]. Введение вилона после частичной гемагглютининов и гемолизинов. Под воздействи-
гепатэктомии стимулировало регенерацию печени, ем эпиталамина значительно возрастала выживае-
что проявлялось в усилении митотической актив- мость мышей линии СС57Вr/Mv, инфицирован-
ности гепатоцитов. ных клетками Salmonella tiphimurium, повышалась
Введение вилона облученным в сублетальной фагоцитарная активность лейкоцитов и удлинялись
дозе животным способствовало активации регене- сроки приживления аллотрансплантатов [48].
ративных процессов. При этом в дольках тимуса После эпифизэктомии у крыс наблюдали на-
отчетливо выявлялась дифференциация на корко- рушение пролиферации гранулоцитов и макрофа-
вое и мозговое вещество. В селезёнке крыс, по- гов. При введении эпиталамина эти процессы вос-
лучавших вилон, пролиферативная активность в станавливались до нормы. Эпиталамин повышал
лимфоидных фолликулах увеличивалась в 1,6 раза, у молодых мышей содержание в сыворотке крови
а в экстрамедуллярных зонах кроветворения — в тимических факторов, способствующих росту и со-
699
В. Х. Хавинсон, Б. И. Кузник, Г. А. Рыжак
зреванию популяций Т‑лимфоцитов. Аналогичную, группы. Следовательно, при введении мышам эпи-
но менее выраженную реакцию наблюдали у ста- таламина происходило не только торможение роста
рых мышей, у которых отмечали также увеличение перевиваемой опухоли печени, но и её деструкция с
числа антителообразующих клеток в селезенке. гибелью клеток и замещением их соединительной
У мышей линии AKR, которым в течение дли- тканью [34].
тельного времени вводили эпиталамин, наблюдали Эпиталамин ослаблял метастазирование лим-
быстрое созревание кортикальных лимфоцитов, фосаркомы Плисса и карциномы легкого Льюис
гиперплазию и медуллярную дифференциацию [7]. Он также оказывал сильное противолейкозное
эпителиальных клеток тимуса. действие, подавлял нейросекрецию, что сопрово-
При введении эпиталамина самкам крыс, начи- ждалось уменьшением уровня соматотропного гор-
ная с возраста 15 мес, частота развития всех новооб- мона [34].
разований снижалась в 1,6 раза, а злокачественных Эпиталамин ингибировал радиационный кан-
опухолей — в 2,7 раза. Курсовое введение эпита- церогенез, уменьшая число опухолей у животных
ламина по 5 сут ежемесячно самкам мышей линии в 2,7 раза [11]. При введении эпиталамина сам-
С3Н/Sn, начиная с возраста 3,5 мес, приводило кам крыс ежедневно у них существенно ингиби-
к уменьшению частоты развития всех опухолей в ровался бластоматозный рост, индуцированный
2,1 раза, а аденокарцином молочной железы — в 7,12-диметилбенз(а)-антраценом (в контрольной
2,9 раза [3, 6–8, 11, 70]. Наиболее существенно группе аденокарциномы развивались в 81,1 %
уменьшалось количество злокачественных опухо- случаев, а в опыте — лишь в 25,7 % случаев), и
лей у мышей при совместном введении эпиталами- в 4 раза уменьшалась множественность возник-
на и тималина. новения аденокарцином [8]. Эпиталамин угнетал
Ежедневное введение мышам эпиталамина в канцерогенез, вызванный у самок крыс однократ-
дозе 2 мг на мышь приводило к торможению роста
ным общим рентгеновским облучением. При этом
перевиваемого мелкоальвеолярного рака молочной
частота развития злокачественных образований
железы (штамм РСМ) на 76–88 %, рака шей-
(аденокарциномы молочной железы, опухоли мат-
ки матки (штамм SCС) — на 55–87 %, гепато-
ки, яичников, щитовидной железы и др.) в среднем
мы 22а — на 31–51 %. Одновременно препарат
снижалась в 2,7 раза. Под воздействием эпитала-
увеличивал среднюю продолжительность жизни
мина тормозился трансплацентарный канцероге-
мышей с внутримышечно инокулированным лим-
фолейкозом ЛИО-1 на 31–67 %, но практически нез: частота опухолей спинного мозга уменьшалась
не оказывал влияния на выживаемость мышей с на 28 %, почек — на 25 %, а периферических не-
привитым внутрибрюшинно лейкозом L‑1210, на рвов — на 15 % [20].
рост саркомы-180 и меланомы Гардинг–Пасси, а Установлено, что у животных с перевитыми
также на развитие асцитного штамма карциномы опухолями или подвергшихся действию канцеро-
Эрлиха, хотя препятствовал метастазированию ра- генных агентов чувствительность гипоталамуса к
ковых клеток [48]. Эпиталамин значительно уси- эстрогенам значительно снижается. Не исключено,
ливал противоопухолевый эффект циклофосфана что введение эпиталамина в значительной степе-
при плоскоклеточном раке шейки матки у мышей. ни восстанавливает эндокринную регуляцию, что
Введение эпиталамина мышам линии С3НА с сопровождается торможением роста гормонзави-
перевитой подкожно карциномой печени (гепатома симых опухолей [48]. Кроме того, под влиянием
22а), начиная с 8-х суток в течение 9 сут, приво- эпиталамина происходит восстановление нормаль-
дило к уменьшению размера опухоли по сравнению ного уровня белка р53, благодаря чему происходит
с контрольной группой приблизительно в 4 раза. торможение опухолевого роста [70].
Более того, в опухолевой ткани у мышей подо- Известно, что удаление эпифиза приводит к со-
пытной группы можно было наблюдать обширные кращению сроков жизни экспериментальных жи-
очаги некроза, между которыми имелись лишь вотных. При введении эпиталамина в течение 20
островки опухолевых клеток. Среди последних мес 5 раз в неделю самкам крыс, начиная с 3,5-ме-
преобладали клетки с темными ядрами и выра- сячного возраста, продолжительность жизни жи-
женными дистрофическими изменениями. Между вотных возрастала на 25 %. Длительное введение
островками сохранившихся опухолевых клеток на- эпиталамина мышам линии С3Н/Sn, начатое в
ходились обширные разрастания соединительной 3,5-месячном возрасте, способствовало увеличе-
ткани, что не отмечалось у животных контрольной нию на 40 % средней и на 3,5 мес максимальной
700
Успехи геронтологии • 2012 • Т. 25 • № 4
продолжительности жизни животных — до верх- телей поиска правильных условных реакций при
него видового предела [6]. возникновении у животных мотивационного состо-
С возрастом у самок крыс повышается порог яния «страха». Следовательно, эпиталамин отно-
чувствительности гипоталамо-гипофизарного ком- сится к стимуляторам мотивационных механизмов
плекса, регулирующего секрецию гонадотропинов, обучения [28]. Введение эпиталамина уменьшало
к ингибирующему действию эстрогенов, что сопро- ритмический индекс депрессии и удлиняло время
вождается выключением репродуктивной функции. форсированного плавания у крыс [28]. При вну-
При введении эпиталамина старым самкам крыс у тривенном введении препарата собакам наблюдал-
них снижался порог чувствительности гипоталамо- ся седативный эффект, при котором сонное состоя-
гипофизарной системы к торможению гонадотроп- ние длилось 2–3 ч [28].
ной функции эстрогенами и восстанавливались Применение эпиталамина в течение 10 сут у
регулярные эстральные циклы [14]. Более того, в крыс-самцов активировало нейросекреторные эле-
возрасте 16–18 мес почти у 40 % самок крыс на- менты в паравентрикулярном и супраоптическом
блюдали расстройства эстральной функции. У жи- ядрах гипоталамуса и увеличивало накопление ней-
вотных, которым вводили эпиталамин с 3,5-месяч- росекрета в нейрогипофизе [73]. В эпифизе крыс
ного возраста, подобные отклонения встречались в после введения эпиталамина наблюдали стимуля-
5,5 раза реже. У части таких крыс, содержащихся цию активности пинеалоцитов [73]. Однократное
совместно с самцами, развивалась беременность, или ежедневное введение эпиталамина молодым
чего не наблюдалось в контрольной группе [64]. крысам в утренние часы в течение 5 сут приводило
Введение эпиталамина старым крысам-самцам к увеличению в ночное время содержания в эпифи-
приводило к увеличению у них в крови содержания зе серотонина, N‑ацетилсеротонина и мелатонина
лютеинизирующего гормона и тестостерона. Эти [23].
данные свидетельствуют о нормализующем влия- При введении эпиталамина молодым крысам-
нии полипептидов эпифиза на репродуктивную самцам в течение 5 сут происходило увеличение
функцию у старых животных [7, 89]. уровня трийодтиронина и снижение концентрации
Применение эпиталамина существенно (на тироксина в крови. У старых крыс эпиталамин вы-
17 %) увеличивало среднюю продолжительность зывал уменьшение уровня обоих гормонов. Через
жизни и в 2,12 раза уменьшало скорость старе- 1 ч после введения эпиталамина у крыс-самцов
ния самок Drosophila melanogaster линии VES. отмечали увеличение в крови содержания корти-
Кроме того, эпиталамин приводил к значительному костерона и альдостерона, а концентрация адрено-
уменьшению содержания в тканях самок мух конъ- кортикотропного гормона уменьшалась. Введение
югированных гидропероксидов и кетодиенов, ниве- старым мышам линии СВА/Са эпиталамина
лируя половые различия в содержании продуктов в течение 5 сут приводило к снижению в крови
ПОЛ, уровень которых у самок мух по сравнению уровня кортикостерона, а также сопровождалось
с самцами в контрольной группе был существенно восстановлением чувствительности гипоталамо-
увеличен [65, 75, 90]. При введении эпиталамина гипофизарной системы к кортикостероидам [49].
у контрольных животных повышалась активность Введение эпиталамина на протяжении 3 нед кроли-
ферментов, обеспечивающих энергетические про- кам приводило к снижению в крови концентрации
цессы в ЦНС (сукцинат-, α‑кето-глютарат- и пи- инсулина и триглицеридов и увеличивало толерант-
руватдегидрогеназы). ность к глюкозе.
Установлено, что после эпифизэктомии у крыс Установлено, что эпиталамин непосредственно
на 10–30‑е сутки происходит нарушение отдель- воздействует на инсулярный аппарат поджелудоч-
ных форм обучения, возрастает число пробных ной железы. Введение эпиталамина кроликам при-
движений и время поиска необходимого объекта. водило к повышению толерантности к углеводам
Под воздействием эпиталамина эти сдвиги полно- после нагрузки глюкозой и понижению базального
стью нивелировались. На фоне действия эпитала- уровня инсулина. При этом на протяжении 1‑й не-
мина наблюдали ускоренную выработку условной дели отмечали стимуляцию базальной и реактивной
реакции зрительной дифференциации (в среднем инсулинемии, тогда как через 3 нед уровень инсу-
на 39 %) благодаря быстрым упрочениям адап- лина на фоне возрастания периферической утили-
тивных навыков. Кроме того, эпиталамин способ- зации глюкозы снижался [28].
ствовал повышению интенсивности мотивационной У крыс и собак с травматическим и ожоговым
познавательной активности, улучшению показа- шоком эпиталамин приводил к увеличению числа
701
В. Х. Хавинсон, Б. И. Кузник, Г. А. Рыжак
Т‑лимфоцитов и антителообразующих клеток в се- шался в 3 раза и оказывался выше, чем у молодых
лезенке, стимулировал иммунный ответ, повышал обезьян; при этом восстанавливался циркадный
титр гемагглютининов и гемолизинов, значительно ритм уровня кортизола в крови. Подобная реакция
снижал степень выраженности ДВС-синдрома, полностью отсутствовала у молодых обезьян при
нормализовал функции сердечно-сосудистой си- введении эпиталона, что свидетельствует о геро-
стемы и почек, что сопровождалось повышением протекторной активности пептида [23, 70, 83].
выживаемости животных. В механизме противо- Под действием эпиталона в нейросекреторном
шокового действия эпиталамина важная роль при- ядре гипоталамуса (PVH) наблюдали снижение
надлежит активации гипофизарно-адреналовой повышенной экспрессии белка С‑fos, вызванной
системы, а на клеточном уровне — снижению кон- стрессорной ситуацией. При хроническом стрессе
центрации цАМФ и повышению цГМФ [49, 64]. введение эпиталона приводило к увеличению кон-
Введение лактирующим крысам и козам эпи- центрации С‑fos в пинеалоцитах. Следовательно,
таламина приводило к значительному увеличению эпиталон при экстремальных состояниях участвует
секретируемого молока и возрастанию в нем содер- в активации пинеалоцитов [70].
жания лактозы, сывороточных белков и казеина. Под действием эпиталона на 35–40 % снижа-
Этот эффект был наиболее выражен в середине лась частота редко разряжающихся пинеалоцитов
лактационного периода [28]. (0,05–0,01 имп/с) с нерегулярным типом актив-
Установлено, что с возрастом значительно из- ности и на 25 % частота разрядов часто разря-
меняется активность свободнорадикальных про- жающихся клеток (2,0–0,4 имп/с) с регулярным
цессов в организме животных. Применение эпи- типом активности [47]. Интраназальное введение
таламина в 3,4 раза подавляло интенсивность эпиталона приводило к снижению частоты разря-
хемолюминесценции и ПОЛ в сыворотке крови, дов всех типов пинеалоцитов на 30 %.
что выражалось в значительном снижении содер- В эксперименте В. Н. Анисимова и соавт.
жания диеновых конъюгатов (в 4,1 раза), при этом [13, 15] самкам трансгенных мышей FVB, несу-
содержание шиффовых оснований снижалось не- щих ген рака молочной железы HER-2/neu, на-
значительно (на 14,4 %). Введение эпиталамина чиная с 2-месячного возраста, подкожно в течение
способствовало достоверному увеличению на 35 % 5 дней ежемесячно вводили эпиталон в дозе 1 мкг
общей антиоксидантной активности сыворотки на мышь. Установлено угнетающее действие пеп-
крови самцов крыс и на 19,7 % активности СОД тида на развитие новообразований. Максимальный
[67, 77]. размер аденокарцином молочной железы у мышей,
Эпиталамин является одним из наиболее эф- получавших эпиталон, был на 33 % меньше, чем в
фективных геропротекторов, значительно увеличи- контрольной группе. При этом экспрессия мРНК
вающих продолжительность жизни контрольных гена HER-2/neu в опухолях молочной железы мы-
животных и при разных патологических состояни- шей, получавших эпиталон, была в 3,7 раза ниже
ях [9]. по сравнению с контрольной группой. Вероятно,
На основе анализа аминокислотного состава торможение канцерогенеза молочных желез у
эпиталамина был синтезирован тетрапептид Ala– трансгенных мышей обусловлено угнетением экс-
Glu–Asp–Gly, названный эпиталоном [55, 86], прессии онкогена HER-2/neu под действием эпи-
обладающий свойствами, сходными с эпиталами- талона [82].
ном. Эпиталон, как и эпиталамин, in vitro стиму- В исследовании И. А. Виноградовой и соавт.
лировал рост эксплантатов подкорковых структур [21] установлено, что введение крысам в днев-
мозга и в условиях in vivo действовал как биорегу- ное время эпиталона оказывало нормализующее
лятор нейроэндокринной системы. У мышей линий влияние на большинство показателей у живот-
СВА и SHR, получавших эпиталон, по сравнению ных, содержавшихся в условиях постоянного или
с контрольной группой снижались длительность естественного режимов освещения, и приводило
эстральных циклов, температура тела и спонтан- к замедлению процессов старения, торможению
ный канцерогенез, но увеличивалась масса тела и развития у них возрастной патологии, включая но-
средняя и максимальная продолжительность жиз- вообразования, и увеличению продолжительности
ни [80, 81]. При введении эпиталона старым сам- жизни.
кам обезьян (20–26 лет) в течение 10 сут в 21 ч В. Х. Хавинсон и соавт. [61, 70] показали,
уровень мелатонина, сниженный по сравнению с что добавление эпиталона в культуру легочных
молодыми животными (6–8 лет) в 2 раза, повы- фибробластов человека и инкубирование их при
702
Успехи геронтологии • 2012 • Т. 25 • № 4
В опытах на крысах кортексин способствовал животных, кортаген у старых крыс не изменял со-
купированию экспериментально вызванного алко- держания в крови норадреналина и 5‑ОИУК, но
гольного абстинентного синдрома. При этом зна- приводил к нарастанию концентрации адреналина.
чительно улучшалось состояние животных, быстро Кортаген обладает геропротекторным свой-
восстанавливалась обычная программа поведения, ством. У молодых и старых крыс он повышал
стабилизировался ритм сна и бодрствования, нор- устойчивость к иммобилизационному стрессу.
мализовался аппетит. Таким образом, воздействие Предварительное введение кортагена перед поме-
кортексина на животных с алкогольным абсти- щением молодых крыс в условия гипокинезии или
нентным синдромом выражалось в нивелировании гипоксического воздействия способствовало замене
астенического компонента и психотонизирующем стресс-реакции на реакцию спокойной активации.
адаптогенном влиянии [46]. В то же время, введение кортагена старым крысам
Кроме того, было показано антиканцерогенное перед началом ограничения подвижности приводи-
действие кортексина. В результате трансплацен- ло к сохранению пассивной резистентности путём
тарного введения нитрозоэтилмочевины у крыс развития реакции пассивной активации. У молодых
возникали опухоли головного и спинного мозга, крыс кортаген ингибировал образование продуктов
периферической нервной системы и почек. Под ПОЛ. У старых крыс введение кортагена приво-
воздействием кортексина частота развития и мно- дило к повышению активности СОД и каталазы
жественность опухолей значительно уменьшалась, при неизменной активности процесса ПОЛ [31].
что, по-видимому, связано с нормализацией про- Кроме того, кортаген оказывал противотревож-
цессов дифференциации и пролиферации клеток ное и антидепрессантное действие, способствуя
нейроглии [20], а также влиянием на иммунитет и нормализации психоэмоционального состояния у
систему комплемента [27, 28]. Все это свидетель- животных. Эти наблюдения создают научную базу
ствует о том, что кортексин можно отнести к геро- для дальнейшего исследования пептида в качестве
протекторам. потенциального лекарственного средства для лече-
На основании анализа аминокислотного со- ния тревожных и депрессивных состояний, часто
става кортексина был синтезирован тетрапептид встречающихся у людей пожилого и старческого
Ala–Glu–Asp–Pro, обладающий многими свой- возраста.
ствами кортексина и получивший наименование
кортаген. Так, кортаген вызывал дифференциацию Ретиналамин
более 45 % полипотентной ткани в эпидермис [55].
Применение кортагена при ишемии головного моз- Ретиналамин — комплекс полипепти-
га способствовало быстрому восстановлению на- дов, выделенных из сетчатки глаза животных
рушенной структуры индивидуального поведения (Рег. № 99/212/7; приказ МЗ РФ № 212
разных по устойчивости к гипоксии крыс, препят- от 01.06.1999). Препарат регулирует процессы
ствовало чрезмерной активации процессов ПОЛ метаболизма в сетчатке, стимулирует функции
и снижению активности антиоксидантных систем клеточных элементов сетчатой оболочки глаза,
в головном мозгу, что обусловливает возможность способствует улучшению функционального взаи-
их использования для повышения эффективности модействия пигментного эпителия и наружных
нейропротекторной терапии последствий хрони- сегментов фоторецепторов, усиливает активность
ческой ишемии головного мозга [25]. Введение ретинальных макрофагов, оказывает нормализую-
кортагена, как и кортексина, на протяжении 7 сут щее влияние на коагуляцию и фибринолитическую
постишемического периода у животных предупре- активность крови [66, 69]. Ретиналамин оказыва-
ждало дезинтеграцию отдельных компонентов це- ет протекторное действие в отношении сосудистого
лостной поведенческой реакции и способствовало эндотелия и коллагеновых волокон периваскуляр-
восстановлению структуры индивидуального по- ной соединительной ткани и способствует восста-
ведения у высоко- и низкоустойчивых к гипоксии новлению нарушенных структур сосудистой стенки
особей. Введение кортагена молодым крысам не [53, 69].
влияло на содержание гистамина и серотонина, но При экспериментальном изучении механиз-
способствовало увеличению содержания адренали- мов действия ретиналамина установлено, что под
на и 5‑оксииндолуксусной кислоты (5‑ОИУК) в действием препарата значительно увеличивалась
крови при одновременном снижении концентрации экспрессия рецепторов на Т- и В‑лимфоцитах, а
дофамина и норадреналина. В отличие от молодых также повышалась фагоцитарная активность ней-
704
Успехи геронтологии • 2012 • Т. 25 • № 4
обусловлен, в первую очередь, способностью пеп- 14. Анисимов В. Н., Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. и др.
Снижение порога чувствительности гипоталамо-гипофизар
тидных биорегуляторов регулировать функцию ге- ной системы к действию эстрогенов под влиянием экстракта
нов. Взаимодействуя с генами, в том числе белков эпифиза у старых самок крыс // Докл. АН СССР. 1973. Т. 213.
№ 2. С. 483–484.
теплового шока, про-, противовоспалительных и 15. Анисимов С. В., Хавинсон В. Х., Анисимов В. Н. Влия
иммунных цитокинов, антиоксидантных белков и ние мелатонина и тетрапептида на экспрессию генов в го-
других молекул, пептиды активируют резервные ловном мозге мышей // Бюл. экспер. биол. 2004. Т. 138. № 11.
С. 570–576.
возможности организма и создают наиболее опти- 16. Анисимов С. В., Бохелер К. Р., Хавинсон В. Х., Ани
мальные условия для увеличения продолжительно- симов В. Н. Изучение действия пептидов вилона и эпиталона
сти и улучшения качества жизни [7, 59, 60, 70, 76, на экспрессию генов в сердце мыши с помощью технологии
на основе микрочипов // Бюл. экспер. биол. 2002. Т. 133. № 3.
84, 85, 87, 88]. С. 340–347.
17. Ашмарин И. П. Перспективы практического приме-
нения и некоторые фундаментальные исследования малых
Литература регуляторных пептидов // Вопр. мед. химии. 1984. Т. 30. Вып.
3. С. 2–7.
1. Аль-Шукри С. Х., Горбачев А. Г., Кузьмин И. В., Ха
винсон В. Х. Введение в биорегулирующую терапию при уро- 18. Ашмарин И. П., Обухова М. Ф. Регуляторные пепти-
логических болезнях. СПб.: Наука, 1996. ды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия.
1986. Т. 51. № 4. С. 531–545.
2. Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические ме-
ханизмы старения: В 2‑х т. СПб.: Наука, 2008. 19. Белокрылов Г. А., Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. и др.
Влияние высокоочищенного фактора тимуса на клеточные и
3. Анисимов В. Н., Хавинсон В. Х. Влияние полипептид-
гуморальные показатели иммунитета у тимэктомированных
ного препарата эпифиза на продолжительность жизни и ча-
мышей // Бюл. экспер. биол. 1978. № 7. С. 51–53.
стоту спонтанных опухолей у старых самок крыс // Докл. АН
СССР. 1991. Т. 319. С. 250–254. 20. Беспалов Г. А., Анисимов В. Н., Морозов В. Г., Ха
винсон В. Х. Влияние полипептидных факторов тимуса, эпи-
4. Анисимов В. Н., Хавинсон В. Х. Применение пептид-
физа, костного мозга и переднего гипоталамуса на реали-
ных биорегуляторов для профилактики рака: Результаты
зацию трансплацентарного канцерогенеза // Экспер. онкол.
35-летних исследований и перспективы // Вопр. онкол. 2009.
1984. Т. 6. № 5. С. 27–30.
Т. 55. № 3. С. 291–304.
21. Виноградова И. А., Букалев А. В., Забежинский М. А.
5. Анисимов В. Н., Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Уве
и др. Влияние пептида Ala–Glu–Asp–Gly на продолжитель-
личение продолжительности жизни и снижение частоты опу-
ность жизни и развитие спонтанных опухолей у самок крыс
холей у мышей С3Н/Sn под влиянием полипептидных факто-
при различных световых режимах // Бюл. экспер. биол. 2007.
ров тимуса и эпифиза // Докл. АН СССР. 1982. Т. 263. № 3.
Т. 144. № 12. С. 676–681.
С. 742–745.
22. Головкин В. И., Анхимова Е. С., Морозов В. Г., Ха
6. Анисимов В. Н., Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Влияние
винсон В. Х. Применение полипептидного препарата тимуса
полипептидных факторов тимуса, костного мозга, эпифиза и
для диагностики и коррекции иммунодефицитного состояния
сосудов на продолжительность жизни и развитие опухолей
при рассеянном склерозе // Журн. невропатол. и психиатр.
у мышей // Докл. АН СССР. 1987. Т. 293. № 4. С. 1000–1004.
1984. Вып. 2. С. 179–182.
7. Анисимов В. Н., Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Роль
23. Гончарова Н. Д., Хавинсон В. Х., Лапин Б. А. Пи
пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 20-летний опыт
неальная железа и возрастная патология (механизмы и кор-
исследования // Успехи соврем. биол. 1993. Т. 113. Вып. 4.
рекция). СПб.: Наука, 2007.
С. 752–762.
24. Закуцкий А. Н., Чалисова Н. И., Рыжак Г. А. и др.
8. Анисимов В. Н., Остроумов М. Н., Дильман В. М. Тор
Тканеспецифическое влияние синтетических биорегулятор-
можение буформином, полипептидным экстрактом эпифиза
ных пептидов в органотипической культуре тканей молодых
и ДОФА бластомогенного эффекта 7,12-диметилбенз(а)ан-
и старых крыс // Успехи геронтол. 2006. Вып. 19. С. 93–96.
трацена у самок крыс // Бюл. экспер. биол. 1980. Т. 88. № 6.
С. 723–725. 25. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Кортексин и кортаген
как корректоры функционально-метаболических нарушений
9. Анисимов В. Н., Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Роль
головного мозга при хронической ишемии // Экспер. и клин.
пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: двадцатилетний
фармакол. 2011. № 2. С. 8–15.
опыт исследований // Успехи соврем. биол. 1993. Т. 113. № 6.
С. 752–762. 26. Кузник Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы
регуляции системы гемостаза в норме и патологии. Чита:
10. Анисимов В. Н., Локтионов А. С., Морозов В. Г., Ха
Экспресс-издательство, 2010.
винсон В. Х. Увеличение продолжительности жизни и сниже-
ние частоты опухолей у мышей при введении полипептидных 27. Кузник Б. И., Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Цито
факторов тимуса и эпифиза, начатом в разном возрасте // медины и их роль в регуляции физиологических функций //
Докл. АН СССР. 1988. Т. 302. № 2. С. 473–476. Успехи соврем. биол. 1995. Т. 115. Вып. 3. С. 353–367.
11. Анисимов В. Н., Мирецкий Г. И., Морозов В. Г., Ха 28. Кузник Б. И., Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Цито
винсон В. Х. Влияние полипептидных факторов тимуса и медины. СПб.: Наука, 1998.
эпифиза на радиационный канцерогенез // Бюл. экспер. биол. 29. Кузник Б. И., Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. и др.
1982. Т. 92. № 7. С. 80–82. Влияние тималина на иммуногенез и гемостаз у людей // Фар
12. Анисимов В. Н., Морозов В. Г., Хавинсон В. Х., Диль макол. и токсикол. 1982. № 3. С. 69–71.
ман В. М. Сопоставление противоопухолевой активности 30. Кузник Б. И., Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. и др.
экстрактов эпифиза, гипоталамуса, мелатонина и сигетина у Сосудистая стенка как эфферентный регулятор иммуногене-
мышей с перевивным раком молочной железы // Вопр. онкол. за, гемостаза, калликреин-кининовой системы и регенератор-
1973. № 10. С. 99–101. ных процессов // Физиол. журн. СССР. 1987. № 4. С. 499–505.
13. Анисимов В. Н., Хавинсон В. Х. Алимова И. Н. и др. 31. Лысенко А. В., Арутюнян А. В., Козина Л. С. Пептид
Эпиталон угнетает развитие опухолей и экспрессию онкогена ная регуляция адаптации организма к стрессорным воздей-
HER-2/neu в опухолях молочной железы у трансгенных мы- ствиям. СПб.: ВМедА, 2005.
шей с ускоренным старением // Бюл. экспер. биол. мед. 2002. 32. Максимов И. Б., Нероев В. В., Хавинсон В. Х., Трофи
Т.133. № 2. С.199–203. мова С. В. Биорегулирующая терапия — новое направление
706
Успехи геронтологии • 2012 • Т. 25 • № 4
в современной офтальмологии // Рос. мед. вестн. 2003. № 2. предшественников гранулоцитопоэза полипептидными фак-
С. 17–20. торами тимуса и костного мозга // Бюл. экспер. биол. 1982.
33. Морозов В. Г. Влияние полипептидного фактора ти- № 4. С. 94–95.
муса на систему циклических нуклеотидов иммунокомпетент- 55. Хавинсон В. Х. Молекулярные основы пептидергиче-
ных клеток // Вопр. мед. химии. 1982. № 4. С. 114–118. ской регуляции старения. СПб.: Наука, 2011. С. 174.
34. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Влияние веществ, вы- 56. Хавинсон В. Х., Анисимов В. Н. Синтетический ди-
деленных из гипоталамуса, на иммуногенез и морфологиче- пептид вилон (L–Lys–L–Glu) увеличивает продолжительность
ский состав крови // Экспер. хир. 1973. № 1. С. 19–22. жизни и угнетает развитие спонтанных опухолей у мышей //
35. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Влияние экстракта из Докл. РАН. 2000. Т. 372. № 3. С. 421–423.
эпифиза на течение экспериментальных опухолей и лейко- 57. Хавинсон В. Х., Анисимов В. Н. Синтетический дипеп-
зов // Экспер. хир. 1974. № 1. С. 34–38. тид эпифиза увеличивает продолжительность жизни и угне-
36. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Характеристика и тает развитие опухолей у мышей // Докл. РАН. 2000. Т. 373.
изучение механизма действия фактора тимуса (тимарина) // № 4. С. 567–569.
Докл. АН СССР. 1978. Т. 240. № 4. С. 1004–1007. 58. Хавинсон В. Х., Анисимов В. Н. Пептидные биорегу-
37. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Выделение, очистка и ляторы и старение. СПб.: Наука, 2003.
идентификация иммуномодулирующего полипептида, содер- 59. Хавинсон В. Х., Анисимов В. Н. 35-летний опыт иссле-
жащегося в тимусе телят и человека // Биохимия. 1981. Т. 46. дований пептидной регуляции старения // Успехи геронтол.
Вып. 9. С. 1652–1659. 2009. Т. 22. № 1. С. 11–23.
38. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Выделение из костно- 60. Хавинсон В. Х., Анисимов В. Н. Роль пептидов в ре-
го мозга, лимфоцитов и тимуса полипептидов, регулирующих гуляции старения: результаты и перспективы исследований //
процессы межклеточной кооперации в системе иммунитета // Вестн. РАМН. 2010. № 2. С. 37–45.
Докл. АН СССР. 1981. Т. 261. № 1. C. 235–239. 61. Хавинсон В. Х., Кветная Т. Н. Регуляторные пептиды
39. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Новый класс биологи- и гомеостаз // Рос. хим. журн. 2005. № 1. С. 111–117.
ческих регуляторов многоклеточных систем — цитомедины // 62. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Иммуномодулирующее
Успехи соврем. биол. 1983. Т. 96. Вып. 3 (6). С. 339–352. действие фактора тимуса в патологии // Иммунология. 1981.
40. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Роль клеточных медиа- № 5. С. 28–31.
торов (цитомединов) в регуляции генетической активности // 63. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Экспериментальное и
Изв. АН СССР (Сер. биол. наук). 1985. № 4. С. 581–587. клиническое изучение нового иммунорегулирующего препа-
41. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Пептидные биорегу- рата — тималина // Воен.-мед. журн. 1982. № 5. С. 37–39.
ляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического 64. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Пептиды эпифиза и ти-
изучения). СПб.: Наука, 1996. муса в регуляции старения. СПб.: Фолиант, 2001.
42. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х., Ильин Н. В. Влияние 65. Хавинсон В. Х., Мыльников С. В. Увеличение продол-
низкомолекулярного фактора тимуса на Т-клетки крови че- жительности жизни Drosophila melanogaster при воздействии
ловека // Журн. микробиол. 1978. № 7. С. 61–65. пептида эпифиза // Докл. АН. 2000. Т. 373. № 5. С. 707–709.
43. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х., Малинин В. В. Пептид 66. Хавинсон В. Х., Трофимова С. В. Пептидные биорегу-
ные тимомиметики. СПб.: Наука, 2000. ляторы в офтальмологии. СПб.: Фолиант, 2000.
44. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х., Писарев О. А. Выде 67. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г., Анисимов В. Н. Влия
ление из тимуса и изучение природы фактора, стимулирую- ние эпиталамина на свободнорадикальные процессы у чело-
щего иммуногенез // Докл. АН СССР. 1977. Т. 233. № 3. С. 491– века и животных // Успехи геронтол. 1999. Т. 3. С. 133–142.
494. 68. Хавинсон В. Х., Серый С. В., Малинин В. В. Средство,
45. Напалков Н. П., Яковлев Г. М., Анисимов В. Н. и др. обладающее иммуномодулирующей активностью. Патент РФ
Перспективы применения препаратов тимуса для профилак- № 2080120. 1997.
тики рака // Вопр. онкол. 1988. Т. 34. С. 515–521. 69. Хавинсон В. Х., Хокканен В. М., Трофимова С. В. Пеп
46. Рыжак Г. А., Малинин В. В., Платонова В. Н. Кортек тидные биорегуляторы в лечении диабетической ретинопа
син и регуляция функций головного мозга. СПб.: Фолиант, тии. СПб.: Фолиант, 1999.
2001. 70. Хавинсон В. Х., Анисимов С. В., Малинин В. В., Ани
47. Сибаров Д. А., Коваленко Р. И., Ноздрачев А. Д. и др. симов В. Н. Пептидная регуляция генома и старения. М.:
Влияние пептидов эпифиза на спонтанную электрическую РАМН, 2005.
активность пианеалоцитов крыс // Докл. АН. 2002. Т. 385. № 4. 71. Хавинсон В. Х., Баринов В. А., Арутюнян А. В., Мали
С. 568–570. нин В. В. Свободнорадикальное окисление и старение. СПб.:
48. Слепушкин В. Д., Анисимов В. Н., Хавинсон В. Х. и Наука, 2003.
др. Эпифиз, иммунитет и рак. Томск: изд-во Томск. ун-та, 72. Хавинсон В. Х., Анисимов В. Н., Заварзина Н. Ю. и
1990. др. Влияние вилона на показатели биологического возрас-
49. Слепушкин В. Д., Павленко В. С., Хавинсон В. Х. и та и продолжительность жизни мышей // Бюл. экспер. биол.
др. Влияние полипептидов, выделенных из сердца, на тече- 2000. № 7. С. 88–91.
ние экспериментального инфаркта миокарда // Бюл. экспер. 73. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г., Гринцевич И. И. и др.
биол. 1987. № 1. С. 26–27. Влияние полипептидов, выделенных из переднего гипотала-
50. Смирнов В. С., Хавинсон В. Х., Яковлев Г. М. и др. муса и эпифиза, на клетки гипоталамо-гипофизарной нейро-
Коррекция радиационных иммунодефицитов. СПб.: Наука, секреторной системы // Арх. анат. 1977. Т. 73. № 10. С. 100–
1992. 104.
51. Софронов Б. Н., Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. и др. 74. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г., Кузник Б. И. и др.
Полипептидный фактор тимуса — тималин в эксперименте и Влияние полипептидов из предстательной железы на систе-
клинике // Физиология человека. 1984. № 2. C. 229–233. му гемостаза // Фармакол. и токсикол. 1985. № 5. С. 69–71.
52. Трофимова С. В., Фихман О. З. Биорегулирующая те- 75. Яковлев Г. М., Новиков В. С., Хавинсон В. Х. и др.
рапия и качество жизни людей старшего поколения с наруше- Механизмы биорегуляции. СПб.: Наука, 1992.
нием функции зрения. СПб.: Falcon Crest, 2008. 76. Anisimov V. N., Khavinson V. Kh. Peptide bioregulation of
53. Трофимова С. В., Хавинсон В. Х. Сетчатка и старе- aging: results and prospects // Biogerontology. 2010. Vol. 11. № 2.
ние // Успехи геронтол. 2002. Вып. 9. С. 79–82. P. 139–149.
54. Филев Л. В., Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. 77. Anisimov V. N., Arutjunyan A. V., Khavinson V. Kh. Effects
Регуляция функциональной активности стволовых клеток- of pineal peptide preparation Epithalamin on free-radical proces
707
В. Х. Хавинсон, Б. И. Кузник, Г. А. Рыжак
ses in humans and animals // Neuroendocr. Lett. 2001. Vol. 22. into the nucleus in HeLa cells and in vitro specific interaction of the
P. 9–18. peptides with deoxyribooligonucleotides and DNA // Biochemistry.
78. Anisimov V. N., Bondarenko L. A., Khavinson V. Kh. 2011. Vol. 76. № 11. P. 1505–1516.
The pineal peptides: interaction with indoles and the role in ag- 85. Khavinson V. Kh. Peptides and Ageing // Neuroendocr.
ing and cancer. Neuroendocrinology: New frontires. London, 1990. Lett. 2002. Vol. 23 (Suppl. 3).
P. 317– 325.
86. Khavinson V. Kh. Tetrapeptide revealing geroprotective ef-
79. Anisimov V. N., Khavinson V. Kh., Morozov V. G.
fect, pharmacological substance on its basis, and the method of its
Immunomodulatory peptide L-Glu-L-Trp slows down aging and in-
application: Patent US 6.727.227. 2004.
hibits spontaneous carcinogenesis in rats // Biogerontology. 2000.
Vol. 1. P. 55–59. 87. Khavinson V. Kh., Fedoreeva L. I., Vanyshin B. F. Short
80. Anisimov V. N., Khavinson V. Kh., Mikhalski A. I., peptides modulate the effect of endonucleases of wheat seedling //
Yashin A. I. Effect of synthetic thymic and pineal peptides on bio- Biochem. Biophys. Molec. Biol. 2011. Vol. 437. № 1. P. 124.
markers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in 88. Khavinson V. Kh., Malinin V. V. Gerontological aspects of
female CBA mice // Mech. Aging Dev. 2001. Vol. 122. №1. P. 41–68. genome peptide regulation. Basel (Switzerland): Karger AG, 2005.
81. Anisimov V. N., Khavinson V. Kh., Popovich I. G. et al. 89. Khavinson V. Kh., Morozov V. G., Anisimov V. N. Expe
Effect of epitalon on biomarkers of aging, life span and sponta- rimental studies of the pineal preparation Epithalamin. Springer-
neous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice // Verlag Belin Heidelberg, 2001. P. 294–306.
Biogerontology. 2003. Vol. 4. P.193–202.
90. Khavinson V. Kh., Izmaylov D. M., Obukhova L. K., Mali
82. Anisimov V. N., Khavinson K. Kh., Provinciali M. et al. nin V. V. Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila
Inhibitory effect of the peptide epitalon on the development of
melanogaster // Mech. Aging Dev. 2000. Vol. 120. P. 141–149.
spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice //
Int. J. Cancer. 2002. Vol. 101. P. 7–10. 91. Khavinson V., Razumovsky M., Trofimova S. et al.
83. Goncharova N. D., Vengerin A. A., Khavinson V. Kh., Pineal-regulating tetrapeptide epitalon improves eye retina con-
Lapin B. A. Pineal peptides restore the age-related disturbances dition in retinitis pigmentosa // Neuroendocr. Lett. 2002. Vol. 23.
in hormonal functions of the pineal gland and the pancreas // Exp. P. 365–368.
Geront. 2005. Vol. 40. P. 51–57. 92. Morozov V. G., Khavinson V. Kh. Natural and sinthetic
84. Fedoreyeva L. I., Kireev I. I., Khavinson V. Kh., thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction // Int. J.
Vanyushin B. F. Penetration of short fluorescence labeled peptides Immunofarmacol. 1997. Vol. 19. № 9/10. P. 501–505.
708