Вы находитесь на странице: 1из 139

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И

СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ


ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ
ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
АМУРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко,


С.С. Целуйко, Н.Д. Гоборов

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ
И ЛЕЧЕНИЯ

Благовещенск 2012
УДК
ББК
ISBN

Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., Целуйко С.С.


Гоборов Н.Д.
Множественная миелома. Современные принципы диагностики
и лечения.
Благовещенск. 2012. – 140 с.

Монография посвящена одному из наиболее распространенных ге-


мобластозов – множественной миеломе. В работе изложены современные
представления об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагности-
ке этого заболевания. Подробно обсуждены вопросы патогенетического и
симптоматического лечения миеломной болезни. Большое место в моно-
графии уделено результатам исследований патологии бронхолегочной си-
стемы у пациентов с множественной миеломой проведенных сотрудника-
ми Амурской государственной медицинской академии. Приводятся данные
о клинико-эпидемиологических особенностях миеломной болезни в Амур-
ской области.
Книга предназначена для гематологов, онкологов, терапевтов, кли-
нических ординаторов и студентов старших курсов медицинских ВУЗов.

Рецензент: ведущий научный сотрудник отделения высокодозной химио-


терапии и трансплантации костного мозга Гематологического научного
центра Минздравсоцразвития России (Москва), доктор медицинских наук
Михайлова Елена Алексеевна

© Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., Целуйко С.С.,


Гоборов Н.Д.
© ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздравсоцразвития России

2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ПРЕДИСЛОВИЕ …………………………………………………………4
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ .…………………………...…………....5
КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ
МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ …………………………………….7
ДИАГНОСТИКА МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ ……………..19
КЛАССИФИКАЦИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ …..…...23
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ……….………………………..28
ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ
МИЕЛОМЕ………………………………………...……………………...32
Поражение бронхолегочной системы……………………...32
Поражение сердечно-сосудистой системы………………...63
Поражение печени, селезенки и желудочно-кишечного
тракта………………………………………………………….65
Поражение почек ………..…………………………………..68
Поражение нервной системы……………………………….72
ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ…………………………………..73
ЛЕЧЕНИЕ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ……………………..74
Лечение множественной миеломы в историческом
аспекте………………………………………………………...74
Современная патогенетическая и сопроводительная
симптоматическая терапия множественной миеломы…80
КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ В АМУРСКОЙ
ОБЛАСТИ………………………………………………………………..121
ЛИТЕРАТУРА. ………..………………………………………………...127

3
ПРЕДИСЛОВИЕ
Множественная миелома (ММ) это один из самых распространенных гемобла-
стозов. ММ диагностируется у людей всех рас и на всех континентах, но люди желтой
расы болеют значительно реже, а черной значительно чаще, чем белой [37]. Частота
ММ в странах Европы колеблется от 3 до 5 на 100000 населения в год, в Америке 3 – 4
для белых и более 10 для выходцев из Африки, в странах Азии она значительно мень-
ше, около 1 на 100000 в год [11]. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, заболева-
емость ММ в России в 2000 г. составляла 1,24 на 100000 населения, а в Москве 1,9 на
100000 населения [37]. Заболеваемость ММ в последние годы постоянно увеличивает-
ся, что лишь частично связано с увеличением продолжительности жизни этих больных
[10, 11].
Первое сообщение о больной Saran Newburу с необычными множественными
переломами и деформациями скелета сделал S. Solly в 1844 г. W. Macintyre в 1945 году
у пациента с сильными болями в спине исследовал мочу и обнаружил странный осадок,
который выпадал при нагревании, исчезал при кипячении и вновь появлялся при охла-
ждении. H. Bence-Jones, исследовав осадок мочи этого пациента, выявил в нем белок и
пришел к выводу, что он является «гидратированным оксидом альбумина». Впослед-
ствии этот белок получил название белка Бенс-Джонса. В 1873 г. О.А. Рустицкий,
работавший под руководством von Recklinghauseh, впервые предложил термин «мно-
жественная миелома». В 1889 г. O. Kahler связал миелому Рустицкого с протеинурией
Бенс-Джонса. Первым описание плазматических клеток дал R. Cajal в 1890 г., а в 1895
г. T. Marshalko детально описал эти клетки. В 1900 г. Wright при морфологическом ис-
следовании показал, что у больных множественной миеломой опухоль состоит из плаз-
матических клеток. Следующим этапом в диагностике и изучении ММ стало введение в
1929 г. М.И. Аринкиным метода стернальной пункции. При исследовании костного
мозга у этих больных была выявлена плазмоклеточная инфильтрация. Впервые диагноз
ММ на основании данных стернальной пункции был поставлен в 1931 г. S. Zadek и L.
Lichtenstein, а в нашей стране – в 1936 г. А.Ф. Коровниковым и Г.А. Алексеевым. В
1937 г. введен электрофорез для разделения белков сыворотки крови. Узкий и высокий
пик в зоне γ-глобулинов оказался характерным для больных множественной миеломой.
В 1953 г. Grabar P. и Williams C.A. предложили метод иммуноэлектрофореза, который
был использован для идентификации легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов. Этот
метод позволил установить опухолевую природу иммуноглобулинов. В 1956 г. Korn-
gold и Lipari показали взаимоотношение между протеином Бенс-Джонса и сывороточ-
ным протеином множественной миеломы; в честь этих ученых, два больших класса
протеина Бенс-Джонса были названы κ (каппа) и λ (лямбда). В конце 70-х годов про-
шлого столетия L. Kubagawa et al. доказали В-клеточную природу плазматических кле-
ток. В последние два десятилетия было установлено, что плазматические клетки явля-
ются последней стадией дифференцировки В-лимфоцитов.
Термин «множественная миелома» предложенный Рустицким широко использу-
ется за рубежом. Название «миеломная болезнь» было дано Г.А. Алексеевым, который
впервые описал это заболевание в нашей стране в 1949 г. Другие названия этого забо-
левания – «болезнь Рустицкого-Калера», «генерализованная плазмоцитома» в настоя-
щее время используются редко.
Болеют ММ преимущественно пациенты в возрасте старше 40 лет, средний воз-
раст на момент диагностики заболевания – 62 года [22, 23]. Доля лиц моложе 40 лет – 2
- 3%, описаны лишь единичные случаи заболеваемости пациентов моложе 30 лет, а со-
общений о заболеваемости детей нет. Мужчины болеют данным гемобластозом не-
сколько чаще, чем женщины: 4,7/3,2 на 100000 населения [22, 23].

4
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Множественная миелома (ММ) – злокачественное лимфопролифера-


тивное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга
плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина
в сыворотке крови и/или моче и остеолитическими поражениями костей
[37]. Субстратом опухоли при множественной миеломе являются плазма-
тические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин.
Плазмоклеточная инфильтрация выявляется при исследовании костного
мозга, при биопсии костей и мягких тканей. Поражение костного мозга
может носить как очаговый, так и диффузный характер.
В этиологии ММ имеют значение воздействие ионизирующей ради-
ации и химических мутагенов (асбест, производные бензола, инсектеци-
ды). Определенную роль может играть длительная антигенная стимуляция,
что доказывается повышенной частотой ММ у больных с хроническими
воспалительными заболеваниями. Более частое развитие ММ у близких
родственников и однояйцовых близнецов свидетельствует о значении ге-
нетических факторов и наследственной предрасположенности. [24].
Клональный характер заболевания подтверждается накоплением в
костном мозге плазматических клеток, которые характерезуются идентич-
ной реаранжировкой генов иммуноглобулинов и продуцируют монокло-
нальный протеин. Клеткой-мишенью для злокачественной трансформации
являются периферические B-лимфоциты или ранние клетки - предше-
ственницы В-лимфопоэза. [37].
В патогенезе ММ важное значение имеют цитокины. Наиболее зна-
чимым является ИЛ-6, который играет основную роль в стимуляции про-
лиферации миеломных клеток и их предшественниц. Высокая концентра-
ция ИЛ-6 отмечается при агрессивном течении и прогрессировании ММ.
Пролиферацию плазматических клеток могут стимулировать и другие ци-
токины (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ). Развитие генерализованного осте-
опороза, очагов костной деструкции и гаперкальциемии обусловлено про-
дукцией миеломными и стромальными клетками цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1,
ИЛ-6, М-КСФ), которые стимулируют стромальные клетки и остеокласты
и способствуют резорбции костной ткани. Цитокины ИФН-γ и α, ИЛ-4,
ИЛ-2, напротив, ингибируют пролиферацию миеломных клеток. [24, 60].
При цитологическом исследовании костного мозга не представляет-
ся возможным определить какие-либо специфические отличия миеломных
клеток от нормальных плазматических. Наиболее важными маркерами, по
которым опухолевые миеломные клетки, вероятно, можно отличить от
нормальных плазматических клеток костного мозга, являются экспрессия
CD138 в комбинации с высокой экспрессией CD38 и отсутствием экспрес-
сии CD19 (CD138+++, CD38+++, CD19-). [24, 60].
Молекулярный патогенез ММ носит многоступенчатый характер.
Первоначально развивается транслокация генов тяжелых цепей Ig H, в ко-
5
торую вовлечены пять онкогенов: 11q13 (циклин D1), 6p21 (циклин D3),
4p16 (рецептор роста фибробластов), 6q23 (c-maf) и 20q11 (mafB). Развива-
ется нестабильность кариотипа (в частности, делеция 13q), соматические
мутации (ras). На фазе сформировавшегося заболевания выявляются вто-
ричные транслокации гена Ig и вторичные мутации генов (c-myc, p53 и
др.). [24, 60].
Клинические проявления ММ возникают, когда масса опухоли со-
ставляет около 1012 клеток. При положительном ответе на химиотерапию
количество миеломных клеток уменьшается на 1-2 порядка и стабилизиру-
ется на этом уровне (фаза «плато»). Характер течения заболевания в значи-
тельной степени зависит от цитокинетических особенностей опухолевого
клона: чем ниже пролиферативная активность плазматических клеток, тем
больше продолжительность фазы «плато» и длительность жизни больного.
При прогрессировании ММ, которое неизбежно происходит при использо-
вании стандартной химиотерапии, возникают новые опухолевые клоны, и
заболевание переходит в терминальную фазу. [37, 40]. (Рис. 1).

Рис. 1. Фазы развития множественной миеломы


(О.М. Вотякова, Е.А. Демина, 2007)

6
КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ
СИНДРОМЫ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
При классическом течении множественной миеломы заболевание
дебютирует повышением СОЭ и общего белка (гиперпротеинемия) в анализах
крови. Ускорение СОЭ часто определяется за много лет до развития клиниче-
ских проявлений заболевания. В последствии появляются боли в костях. Опу-
холь в начале не прорастает пределы костного мозга (на рентгенограммах
можно выявить диффузный остеопороз). По мере развития опухолевого про-
цесса, нарастает разрушение костей с прорастанием в мягкие ткани, появля-
ются метастазы во внутренних органах, развиваются анемия, тромбоцитопе-
ния, гранулоцитопения, появляется лихорадка, потливость, истощение. По-
чечная недостаточность может развиться на любом этапе опухолевой про-
грессии.

1. Поражение скелета.

Большинство вариантов ММ отличаются выраженной тенденцией к


очаговому опухолевому росту. Пролиферирующие в костном мозге миелом-
ные (опухолевые плазматические) клетки синтезируют остеокластактивиру-
ющий фактор (интерлейкин – 1-β) активность которого усиливают лимфоток-
син, фактор некроза опухоли-β, интерлейкин-6, что приводит к разрушению
костного вещества.
В первую очередь, деструктивные процессы развиваются в плоских
костях и позвоночнике, но возможно остеолитическое поражение трубчатых
костей. Боли в костях (оссалгии) являются ведущим клиническим признаком
ММ и наблюдаются у 80 – 90% больных. Вначале боли в костях неинтнсив-
ные, чаще всего локализуются в области пораженных костей и быстро стиха-
ют при соблюдении постельного режима (в отличие от болей при метастазах
рака в кости). В процессе опухолевой прогрессии боли в костях становятся
интенсивными, мучительными, усиливаются при движениях. Поражение ске-
лета может сопровождаться деформациями черепа, ребер, грудины, позвонков
и других костей (рис. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8). Часто миеломную опухоль удается
пропальпировать, пальпируемые припухлости костей могут быть различных
размеров. Со временем развивается триада Калера – болевой синдром в ко-
стях, остеодеструкции, спонтанные переломы. Переломы пораженных костей
легко возникают даже под влиянием небольшого физического воздействия,
неловкого движения, надавливания на кости. Переломы ребер и грудины мо-
гут приводить к значительной деформации грудной клетки. Характерным
признаком является уменьшение роста больного в связи с уплощением тел и
компрессионными переломами позвонков. Компрессия спинного мозга может
быть и результатом прорастания опухоли, исходящей из позвонков, в эпи-
дуральное пространство. Клинически наблюдаются боли, чаще по типу ради-
кулярных, мышечная слабость, потеря чувствительности, а в далеко зашед-
7
ших случаях обнаруживаются нарушение функции тазовых органов, парезы и
параплегии нижних конечностей. В терминальной стадии заболевания и при
агрессивно текущей миеломе возможно прорастание опухоли в мягкие ткани.
Цитологическое и гистологическое исследование костного мозга выявляет
специфическую картину миеломноклеточной пролиферации.
Рентгенологическая картина зависит от морфологического варианта
плазмоцитомы. На ранних стадиях развития болезни и при диффузной мор-
фологической форме заболевания рентгенологические признаки поражения
костей могут отсутствовать. При диффузной форме заболевания на рентгено-
граммах часто регистрируется диффузный остеопороз. Однако в большинстве
случаев на рентгенограммах определяются остеолитические очаги деструкций
округлой формы различного диаметра (от нескольких миллиметров до 2 – 5
см и больше). Особенно демонстративны очаги деструкций на рентгенограм-
мах черепа – «дырявый череп», «симптом пробойника» (рис. 4). Деструктив-
но-остеопоротический процесс в позвонках приводит к их уплощению, изме-
нению формы (клиновидная, чечевицеподобная, «рыбьи позвонки») и к пато-
логическим переломам. Часто очаги деструкций и остеолизиса выявляются в
ребрах. Опухоли ребер, вторично поражающие респираторный аппарат или
сдавливающие соответствующие зоны легочной ткани, могут исходить из
любого ребра, обычно разрушая его, при этом они сдавливают находящиеся
рядом зоны легочной ткани и создают рентгенологический эффект «опухоли
легких» (рис. 7 и 8). Провести дифференциальный диагноз с опухолью легко-
го в данных ситуациях помогает компьютерная томография.
Для диагностики миеломной болезни наиболее информативны рент-
геновские снимки черепа, ребер, тазовых костей и позвоночника. В ряде слу-
чаев для диагностики костных деструкций при ММ приходится прибегать к
таким методам исследования как компьютерная томография, магнитно-
резонансная томография, микрорадиографическое исследование костей.
КТ и МРТ способны выявлять истончение и деструкцию костных
трабекул, при отсутствии каких либо изменений при рутинном рентгенологи-
ческом исследовании. При компьютерной томографии на краниограммах не-
редко регистрируются изменения структуры костей свода черепа за счет
множественных сливающихся зон просветления различных размеров и округ-
лой формы. Реже определяется вовлечение в патологический процесс трубча-
тых костей (рис. 6), причем, обычно очаги деструкции обнаруживаются в
проксимальных отделах (плечевые, бедренные кости), иногда с истончением
кортикального слоя и возникновением патологических переломов.
Однако необходимо помнить, что специфических изменений костей
скелета, характерных для ММ, нет, подобная рентгенологическая картина
может наблюдаться, например, при раке простаты с метастатическим пораже-
нием костей скелета. Поэтому отсутствие остедеструктивного процесса не
исключает ММ, а его обнаружения явно не достаточно для постановки диа-
гноза. Иногда заболевание протекает с развитием очагового или диффузного
остеосклероза.
8
Рис. 2. Миеломная опухоль, исходящая из теменной кости.

Рис. 3. Больной Н., 64 лет. Диагноз: Множественная миелома


синтезирующая РIgG, диффузно-очаговая форма, IIIА стадия.
Миеломная опухоль исходящая из нижней челюсти справа.
9
Рис. 4. Рентгенограммы че-
репа больных ММ: опреде-
ляются остеолитические
очаги деструкции округлой
формы - «дырявый череп»,
«симптом пробойника».

10
Рис. 5. Компрессионный перелом без смещения позвонка L3 у больной
множественной миеломой. Компьютерная томография.

Рис. 6. Больной Т., 62 лет.


Диагноз:
Множественная миелома,
Несекретирующая, множе-
ственно-очаговая форма,
IIIA стадия.
Патологический перелом
верхней трети плечевой
кости. «Триада Калера» -
боль, опухоль, патологиче-
ский перелом.

11
Рис. 7. Рентгенограмма больного ММ IIIA стадии
в прямой проекции. Множественные деструкции ребер.
«Опухоли» исходящие из ребер.

Рис. 8. Рентгенограмма больного М., 50 лет


в прямой проекции. Диагноз: ММ,cинтезирующая PigG,
диффузно-очаговая форма,IIIВ стадия.
«Опухоль» исходящая из 6 ребра справа.
12
2. Висцеральные поражения.

У 5-13% выявляют гепато- и спленомегалию [11]. Приблизительно у


половины из них увеличение связано со специфической миеломноклеточной
пролиферацией, у остальных цитологический состав пунктатов определяет
смешанную миеломно-миелоидную или чисто миелоидную трехосновую про-
лиферацию. Реже поражаются лимфатические узлы [41, 106]. Опухолевые
плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться практически во всех
внутренних органах и в коже (рис. 9, 10).

Рис. 9. Миеломная опухоль


исходящая из мягких тканей
в области шеи справа.

Рис. 10. Компьютерная томография. Миеломная опухоль, исходящая из


плевры.

13
3. Синдром белковой патологии.

Этот синдром обусловлен гиперпродукцией плазматическими (мие-


ломными) клетками парапротеинов – патологических иммуноглобулинов или
белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов).
Клинико-лабораторные проявления синдрома белковой патологии:
- гиперпротеинемия – содержание в крови общего белка возрастает до 90 –
100 г/л и выше. Гиперпротеинемия обусловлена гиперглобулинемией, коли-
чество альбуминов в сыворотке крови снижается. Следствием гиперпротеи-
немии являются жажда, сухость кожного покрова и слизистых оболочек, рез-
кое увеличение СОЭ, спонтанная агглютинация эритроцитов.
- снижение содержания в крови нормального γ-глобулина.
- наличие М-компонента (градиента) на электрофореграмме белков сыво-
ротки крови в виде четкой интенсивной гомогенной полосы, располагающей-
ся в области γ-, β-, α2-глобулиновой фракции; при миеломе Бенс-Джонса М-
градиент обычно отсутствует. Для количественного определения класса сы-
вороточного иммуноглобулина исспользуются методы иммуноферментного
анализа и иммунофиксации.
В типичных случаях ММ увеличен уровень какого-либо одного клас-
са иммуноглобулинов и в то же время снижено содержание иммуноглобули-
нов других классов. При снижении содержания в сыворотке крови имму-
ноглобулинов G, А, M и одновременном присутствии М-градиента в моче и
отсутствии его на электрофореграмме белков сыворотки крови следует ду-
мать о миеломе Бенс-Джонса (болезни легких цепей).
Легкие цепи обнаруживаются в моче с помощью теплового теста.
Моча мутнеет при подогревании до 60˚С за счет белка, при дальнейшем подо-
гревании помутнение исчезает. Тепловая проба имеет низкую чувствитель-
ность и позволяет определить белок Бенс-Джонса при уровне экскреции лег-
ких цепей выше 1 г. в сутки. Поэтому для достоверного выявления белка
Бенс-Джонса необходимо производить электрофорез белков мочи и сравни-
вать полученные данные с электрофореграммой белков сыворотки крови. При
наличии белка Бенс-Джонса на электрофореграмме мочи появляется гомоген-
ная полоса (М-компонент), не совпадающая с М-градиентом сыворотки кро-
ви. Для определения типа белка Бенс-Джонса производится иммуноэлектро-
форетическое исследование.
Необходимо учитывать, что легкие цепи иммуноглобулинов в не-
большом количестве могут быть обнаружены в моче при туберкулезе, вто-
ричном амилоидозе, системных аутоиммунных заболеваниях. Однако при
этой патологии в моче присутствуют одновременно легкие цепи обоих типов
κ и λ, в то время как при ММ – только моноклональные легкие цепи κ или λ.
При парапротеинемических вариантах заболеваниях значительно
увеличивается СОЭ, достигая иногда 80 – 90 мм/ч. Резкое увеличение СОЭ-
классический лабораторный признак ММ. Нередко ускорение оседания эрит-
роцитов позволяет заподозрить ММ еще до развития основной симптоматики.
14
Хотя этот признак не является специфичным, его выраженность, чатота и ста-
бильность могут служить весомым аргументом в пользу ММ. Кроме того, как
установлено в исследованиях M.G.Alexandrakis и соавт. (2003), СОЭ является
независимым фактором прогноза, отчетливо связанным с выживаемостью
больных ММ. Скорость оседания эритроцитов зависит от многих факторов,
нередко коррелируя с тяжестью заболевания и выраженностью анемического
синдрома. Однако основное влияние на ускорение СОЭ при ММ оказывают
качественные и количественные изменения в белках крови, особенно наруше-
ние отношения альбумины/глобулины и уровень фибриногена.

4. Поражение почек (миеломная нефропатия).

Миеломная нефропатия наиболее частое и серьезное проявление па-


рапротеинемии. Почечная недостаточность занимает одно из первых мест
среди причин смерти больных. В основе почечной недостаточности лежит
восходящий нефросклероз, причиной которого является реадсорбция белка
Бенс - Джонса (представляет собой фильтрующиеся в почечных клубочках
свободные легкие цепи иммуноглобулина). Дополнительную роль играют
такие факторы, как выпадение в канальцах микромолекулярного парапротеи-
на с развитием очагов внутрипочечного нефрогидроза, кальциноз почек, ами-
лоидоз стромы. Клиника миеломной нефропатии складывается из упорной
протеинурии и постепенно развивающейся почечной недостаточности. При
этом отсутствуют классические признаки нефротического синдрома: отеки,
гипопротеинемия, гиперхолестеринемия, нет симптомов сосудистых почеч-
ных поражений – гипертонии, ретинопатии. В большинстве случаев имеет
место хроническое поражение почек с медленным развитием обычно необра-
тимой хронической почечной недостаточности (ХПН). Этапы развития ХПН
следующие: протеинурия → снижение концентрационной функции почек →
олигурия → азотемия → уремия [13]. ХПН характеризуется нарастанием
симптомов общей интоксикации (слабость, анорексия, головные боли, тошно-
та), гипоизостенурией, азотемией, анемией. Артериальная гипертензия обыч-
но не развивается. Финалом хронической почечной недостаточности является
уремическая кома.
Реже встречается острая почечная недостаточность (ОПН), причиной
которой может являться дегидротация больных и падение артериального дав-
ления в различных стрессовых ситуациях (боль, острая инфекция, внутривен-
ное введение рентгенконтрастных средств и т.д.) [22, 70].
Почечная недостаточность может развиться на любом этапе опухо-
левой прогрессии и является крайне неблагоприятным прогностическим фак-
тором.

15
5. Амилоидоз.

Амилоидоз выявляется у 15% больных миеломной болезнью


[11]. По современным представлениям амилоидоз при ММ относится к груп-
пе «вторичных» форм L-амилоидоза с периколлагеновым типом распределе-
ния белковых отложений. В отличии от классического вторичного А-
амилоидоза, в первую очередь поражаются органы богатые коллагеном: ад-
вентиция сосудов, мышцы (сердце, язык), дерма, сухожилия и суставы, нервы.
Поражение печени и селезенки в большинстве случаев бывает бессимптом-
ным, но может сопровождаться значительным увеличением органов. Пораже-
ние почек амилоидозом, как правило, не приводит к нарушению их функции
[84]. Возможно поражение сердца, языка, кишечника, кожи, склер, суставов.

6. Синдром NAMIDD.

Неамилоидное отложение в тканях моноклональных L- и Н- цепей


или целых молекул Ig впервые было описано О.В. Войно-Ясенецкой в 1976 г.
как тканевой парапротеиноз. В отличие от амилоидоза при NAMIDD отложе-
ния имеют аморфный нефибриллярный состав и не выявляются гистологиче-
скими методами, принятыми для диагностики амилоидоза. Поражаются глав-
ным образом почки (нефротический синдром), сердце (нарушение ритма и
проводимости, снижение сократительной способности миокарда), мышцы
(рабдомиолиз), желудочно-кишечный тракт (нарушение всасывания, диарея),
легкие (диспноэ), верхние дыхательные пути (эндобронхит), печень (гепато-
мегалия, портальная гипертензия), кожа, суставы, слюнные железы [11].

7. Иммунодефицит и синдром недостаточности антител.

Характерным симптомом ММ является резкое снижение уровня


нормальных иммуноглобулинов (Ig). В связи с чем, при ММ развивается вы-
раженный вторичный иммунодефицит. По данным О.А. Рукавицина и Г.И.
Сидоровича (2006) на момент диагностики ММ чаще всего отмечается пора-
жение органов дыхания и инфекции мочеполовых путей, обычно они вызы-
ваются S. Pneumoniae и H. Influenzae, в последствии в высевах начинают пре-
обладать стафилококки и грамотрицательная флора; высокодозная химиоте-
рапия, сопровождающаяся длительной нейтропенией, и лечение стероидами
способствуют развитию грибковой инфекции [70, 71]. В различные периоды
ММ риск развития бактериальных инфекций не одинаков: в начальной фазе
заболевания он в 4 раза выше, чем в ремиссии; а в первые два месяца химио-
терапии в 2 раза выше, чем в остальное время [70, 71]. Больные ММ, как и все
пациенты с хроническими лимфопролиферативными опухолями, подвержены
повторным респираторным инфекциям, особенно пневмониям, которые слу-
жат одной из основных причин летальности при этой патологии [5, 75]. Забо-
леваемость пневмониями у больных ММ связана со снижением функции гу-
16
морального и клеточного иммунитета. Кроме этого, восприимчивость боль-
ных ММ к инфекциям обусловлена активизацией эндогенной инфекции, рас-
ширением входных ворот для микроорганизмов вследствие повреждения ко-
жи, слизистых оболочек, длительной катетеризации центральных вен [22, 23,
68, 75]. Особенно такие осложнения наблюдаются при проведении высокодо-
зной химиотерапии или после трансплантации костного мозга, когда орга-
низм ослаблен как за счѐт опухолевого заболевания, так и за счѐт использова-
ния агрессивных программ химиотерапии [22, 23, 68, 75]. У больных с хрони-
ческой почечной недостаточностью (ХПН) вероятность присоединения ин-
фекционных осложнений возрастает. В то же время любая инфекция при ММ
может привести к развитию острой почечной недостаточности [22, 70, 75].

8. Синдром повышенной вязкости крови.

Синдром повышенной вязкости крови представляет собой наруше-


ние микроциркуляции вследствие высокой протеинемии. Чаще всего этот
синдром встречается у пациентов с миеломой А. Основные проявления ги-
первискозного синдрома: неврологические симптомы вплоть до парапротеи-
немической комы, нарушение периферического кровотока в руках и ногах с
трофическими изменениями кожи, парестезии, синдром Рейно. Вследствие
гиперпротеинемии и парапротеинемии развивается геморрагический синдром,
т.к. парапротеины «окутывают» тромбоциты и нарушают их функциональную
активность.

9. Гиперкальциемия.

Встречается у 20-40% больных. Ее патогенетическая связь с миелом-


ным остеолизом доказывается эффективностью терапии цитостатиками, по-
давляющими опухолевую плазмоклеточную пролиферацию. Большую роль в
развитии гиперкальциемии играет нарушение функции почек. Клинические
проявления гиперкальциемии: потеря аппетита, тошнота, рвота, сонливость,
гипотония; в тяжело зашедших случаях – мышечная слабость, потеря ориен-
тации, судороги, спутанность сознания, кома. На ЭКГ наблюдаются ушире-
ние комплекса QRS и зубца Т, укорочение интервала QТ и SТ, замедление
атриовентрикулярной проводимости вплоть до блокады, иногда - мерцание
предсердий.
10. Геморрагический синдром.

Геморрагический синдром при ММ развивается вследствие тромбо-


цитопении и гиперпротеинемии. «Окутывание тромбоцитов муфтой белка»
приводит к их функциональной неполноценности. Избыток Ig ингибирует
коагуляционный гемостаз на разных этапах его развития, подавляя различные
факторы свертывания или выступая в роли антикоагулянта. Могут отмечаться
как мелкоточечные подкожные и внутрикожные кровоизлияния, так и гема-
17
томы и тяжелые полостные кровотечения. В терминальной стадии ММ, при
наличии ХПН и уремии, геморрагический синдром может быть значительно
выраженным (рис. 11).

Рис. 11. Больная Д., 66 лет. Диагноз: Множественная


миелома, синтезирующая РIg А, диффузно-очаговая
форма, IIIБ стадия. Осл.: миеломная нефропатия,
хроническая почечная недостаточность. Количество
тромбоцитов в периферической крови - 20×109/л.
Выраженный геморрагический синдром на коже.

11. Анемический синдром.

Анемия у больных ММ обусловлена сокращением красного крове-


творного ростка за счет плазмоклеточной (миеломной) пролиферации, а так
же токсическим воздействием продуктов азотного обмена при наличии мие-
ломной нефропатии с развитием ХПН. Анемия проявляется выраженной
бледностью кожи и видимых слизистых оболочек, одышкой, тахикардией,

12. Периферическая сенсорная нейропатия.

Периферическая сенсорная нейропатия встречается у 5 – 10% больных [4]. Ее


клинические проявления: нарушения тактильной и болевой чувствительности,
парестезии, мышечная слабость, онемение конечностей, боль.

18
ДИАГНОСТИКА МНОЖЕСТВЕННОЙ
МИЕЛОМЫ

В соответствии с рекомендациями Научного Совета Международной


Группы по изучению множественной миеломы (Scientific Advisors of the In-
ternational Myeloma Foundation), опубликованными в The Hematology Jour-
nal, 2003, 4, 379-398, диагноз множественной миеломы устанавливает-
ся при наличии трех диагностических критериев:
1. Более 10% плазматических клеток в костном мозге и/или наличие
плазмоцитомы, доказанной биопсией (рис. 12, 13);
2. Сывороточный парапротеин более 35 г/л (для IgG) или более 20 г/л
(для IgA) и/или протеинурия Бенс-Джонса более 1 г/24 часа.
Для несекретирующей миеломы содержание плазматических
клеток в костном мозге должно превышать 30%.
3. Связанные с миеломой нарушения (1 или более):
а) превышение нормального уровня кальция сыворотки крови,
б) почечная недостаточность (креатинин сыворотки > 180 мкмоль/л),
в) снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л,
г) остеолитические очаги или остеопороз.

Необходимый объем исследований при установлении диагноза ММ:


Обязательное исследование:
1. Рентгенография костей скелета: череп, кости таза, ребра, лопатки, клю-
чицы, грудина, все отделы позвоночника, проксимальные отделы пле-
чевых и бедренных костей.
2. Определение общего белка и кальция в сыворотке крови.
3. Определение количества парапротеина (М – компонент) в сыворотке
крови и суточном количестве мочи методом электрофореза (денсито-
метрия).
4. Исследование уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.
5. Определение класса и типа моноклонового иммуноглобулина в сыво-
ротке крови и суточном количестве мочи методом радиальной иммуно-
диффузии и иммунофиксации с моноклональными сыворотками.
6. Морфологическое исследование костного мозга, а в отсутствие его по-
ражения – опухолевой ткани.
7. Полный общий анализ крови с подсчетом формулы крови и тромбоци-
тов.
8. Общий анализ мочи, исследование мочи по Зимницкому.
9. Биохимический анализ крови с определением уровня креатинина, моче-
вой кислоты, печеночных проб.

19
А

Рис. 12 (А, Б). Миеломная болезнь. Костный мозг.


Типичные миеломные плазматические клетки.
20
Рис. 13. Гистологическая картина миеломной опухоли
исходящей из ребра (материал операционной биопсии).
Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение × 400.

Желательные исследования:
1. Определение в сыворотке b2–микроглобулина,С-реактивного белка, ЛДГ.
2. Определение пролиферативного индекса (LI) и количества Ki-67 – поло-
жительных плазматических клеток.
3. Магнитно-резонансная томография при подозрении на сдавление спинного
мозга.
4. Цитогенетические исследования с использованием FISH-метода.
5. Иммунофенотипирование опухолевых плазматических клеток.
У больных с множественно-очаговой формой ММ или с солитарной
миеломой пункция костного мозга не является информативной. В этих случа-
ях необходимо проводить биопсию остеолитического очага с последующим
гистологическим исследованием.

Цитогенетика.

Ввиду низкой митотической активности миеломных клеток и их


большого содержания в костном мозге обследуемых больных использование
стандартных методов цитогенетического исследования выявляло патологию
хромосом лишь 20% больных. В то же время с помощью современного FISH –
21
метода (флюоресцентной in sity гибридизации), дополненного одновремен-
ным подкрашиванием цитоплазматических иммуноглобулинов (FICTION)
повреждение хромосом обнаруживаются у подавляющего числа пациентов.
Среди неслучайных структурных изменений кариотипа заслуживают внима-
ния транслокации t(11;14)(q13;q32), t(14;16)(q32;q22), t(6;14)(p25;q32) и
t(6;14)(p21;q32), связанные с повреждением генов тяжелых цепей иммуногло-
булинов в локусе 14q32. Из других хромосомных изменений заслуживают
внимания транслокации, затрагивающий локус 11q13, в котором расположен
ген CCND1, кодирующий циклин D1, вовлечение в поломки локуса 4р16 с
расположенным здесь рецептором фактора роста фибробластов, а также деле-
нии 17р. Как показано с помощью иммуноцитохимии, D1 – циклин выявляет-
ся у трети больных с ММ. Его концентрация коррелирует с наличием в клет-
ках транслокации t(11;14)(q13;q32) и со степенью зрелости миеломных кле-
ток. [39, 60].
Анализ полученного материала показал, что самая распространенная
перестройка локуса Ig H при MM связана с транслокацией t(11;14)(q13;q32). С
помощью FISH – метода она обнаруживается у 20 % больных ММ, в 15 %
случаев моноклоновой гаммапатии нераспознанной важности и в 30 – 35 %
случаев плазмоклеточной лейкемий. Эта транслокация характерна также для
клеток лимфомы зоны мантии, однако молекулярные механизмы поломки
разные. При лимфоме из клеток мантийной зоны точкой разрыва в локусе
14q32 является область VDJ (вариабельного) региона IgH, в то время как при
ММ ломается switch – регион IgH. В результате реципрокной транслокации
энхансеры в IgH разделяются и находятся на дериватах 11 и 14 – й хромосом,
что приводит к нарушению регуляции сразу двух протоонкогенов. Этими
протоонкогенами являются CCND1 (PRAD1, Bcl) на деривате 14 – й хромо-
сомы, а также потенциальный онкоген Myeov (myeloma overexpressed gene) на
деривате 11 – й хромосомы. В итоге этой транслокации происходит экспрес-
сия или гиперэкспрессия D1 – циклина, являющегося ключевым регулятором
клеточного цикла на этапе G1-S [60]. Интересно, что больные с транслокаци-
ей t(11:14) значительно моложе пациентов с другими изменениями кариотипа.
У них ниже содержание моноклонового протеина (менее 10 г/л) и реже разви-
ваются экстрамедуллярные плазмоцитомы [93]. В то же время средняя выжи-
ваемость достоверно не отличается от таковой у остальных больных с ММ. С
другой стороны, прогностически неблагоприятными при ММ считается нали-
чие в кариотипе опухолевых элементов неслучайных нарушений хромосом
13-й пары [93, 111].

Иммунофенотип.

Наиболее важным маркером миеломных клеток является CD138


(синдекан – 1), сочетающийся с высокой экспрессией CD38 и отсутствием
экспрессии CD19. В большинстве наблюдений миеломные клетки обнаружи-
вают также высокую экспрессию антигена CD56 (N-CAM), которая нормаль-
22
ным плазматическим клеткам не свойственна. В условиях прогрессии заболе-
вания и рецидивов, особенно экстрамедуллярных, миеломные клетки начи-
нают активно экспрессировать маркер CD28. В итоге в костном мозге боль-
ных с ММ могут выявляться два варианта плазматических клеток, различаю-
щихся по уровню экспрессии антигена CD56. Первый вариант имеет иммуно-
фенотип CD138+, CD38+, CD56+, CD40± и CD19 –. Второй вариант - CD138+,
CD38+, CD40+ и CD19 –, но CD56±. По мере же прогрессирования заболева-
ния нарастает экспрессия антигена CD28. Экстрамедуллярные опухолевые
элементы имеют фенотип CD138+, CD38+, CD56+, CD28+, CD19 – при
CD56+. Что касается фенотипа клеток при плазмоклеточной лейкемии, он
следующий: CD20+, CD28+, CD56 –. [11, 60, 90].

КЛАССИФИКАЦИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ
МИЕЛОМЫ
Клинико – анатомическая классификация основана на данных рентге-
нологического исследования скелета и морфологическом анализе пунктатов и
трепанатов костей.
1. Диффузно – очаговая (60%).
2. Диффузная (24%).
3. Множественно – очаговая (15%).
4. Редкие формы (солитарная, склеротическая, преимущественно висце-
ральная ) – 1%.
Диагностика диффузно-очаговой (диффузное поражение костного
мозга опухолевыми плазматическими клетками и наличие костных деструк-
ций на рентгенограммах и/или определяемых пальпаторно) и диффузной
(диффузное поражение костного мозга без остеодеструкций) форм ММ за-
труднений не представляет. Диагноз в данной ситуации может быть легко
подтвержден пункцией любой плоской кости или трепанобиопсией. При
множественно-очаговых формах, когда диффузного поражения костного моз-
га нет, миелограмма может оставаться нормальной. В этом случае при подо-
зрении на миелому необходимо производить повторные проколы грудины в
различных участках, производить пункцию или трепанобиопсию подвздош-
ной кости. При отрицательных результатах этих исследований необходимо
проводить пункционное исследование остеолитических дефектов или кост-
ных опухолей и резецировать пораженный участок кости (ребро, лопатку и
т.д.)
Склерозирующая миелома – чрезвычайно редкая форма болезни, ко-
торая характеризуется либо диффузным остеосклеротическим процессом,
либо выраженным остеосклерозом вокруг миеломных очагов, и у половины
больных сопровождается периферической нейропатией. При оперативном
удалении одиночного очага или успешной химиотерапии симптомы нейропа-
тии купируются. Нередко наблюдается сочетание периферической нейропа-
23
тии с остеосклеротическим типом ММ, а иногда и с органомегалией, эндо-
кринопатией (гиперпигментация, гипертрихоз, гинекомастия, гирсутизм и
т.д.) и изменениями кожи, что обозначается как POEMS- синдром. Однако
необходимо помнить, что склерозирующая форма – крайне редкая форма
ММ; в большинстве случаев, когда на рентгенограммах определяется
остеосклероз, или очаги остеосклероза в сочетании с очагами остеодеструк-
ций, в первую очередь необходимо исключить метастатический процесс по
остеосклеротическому типу, особенно при его локализации в пояснично-
крестцовом отделе позвоночника и тазовых костях. Наиболее часто метастазы
в кости по остеосклеротическому варианту дают у мужчин – опухоль проста-
ты, у женщин – новообразования органов малого таза.
В настоящее время больше используется иммунологическая класси-
фикация множественной миеломы (таблица 1).
Таблица 1
Иммунохимические варианты множественной миеломы
Название P Ig сыворотки P Ig мочи (белок Частота, %
варианта Бенс – Джонса)
G-миелома Gκ κ
G  55-65
Gκ или G -
A-миелома Aκ
A  20-25
Aκ или A -
D-миелома Dκ κ
D  2-5
Dκ или D -
E-миелома Eκ κ
E  ?
Ex или E -
Болезнь легких Нет κ 12-20
цепей (миелома
Бенс – Джонса) Нет 
Несекретирующая Нет Нет 1-4
миелома
Диклональные Разные соотно-
миеломы шения двух и бо- κ или  1-2
лее P Ig
M-миелома Мκ κ
M  0,5
Мκ или M -
Примечание: P Ig – моноклональный Ig

24
Классификация по стадиям предложенная Б. Дюри и С. Салмоном
основана на представлениях об опухолевой прогрессии (таблица 2).
После внедрения в клиническую практику более чувствительных
рентгенологических методов исследования (таких как магнитно-резонансная
томография – МРТ), в классификацию Durie-Salmon были внесены некоторые
дополнения. Так, стадии заболевания определялись в зависимости от количе-
ства обнаруженных с помощью МРТ очагов остеодеструкций (I стадия – ме-
нее 5 очагов, II стадия – от 5 до 20 и III стадия – более 20 очагов). Кроме того,
в классификации было учтено отсутствие (подстадия “а”) или наличие (под-
стадия ”b”) экстрамедуллярных очагов поражения. Дополненная система ста-
дирования получила название Durie-Salmon PLUS.
Указанные критерии идентифицируют I B, II A/B, III A/B стадии
ММ по Durie-Salmon. Стадия I А расценивается как индолентная миелома.

Таблица 2
Стадии множественной миеломы (Durie B.G.M., Salmon S.E., 1975)

Стадии Критерии Опухолевая Примечания


масса•(кг/м)
I Совокупность следующих призна- До 0,6 (низ-
ков: кая)
-Уровень Hb>100 г/л А – креати-
-Нормальный уровень Ca в сыворот- нин сыворот-
ке ки - нормален
-Отсутствие остеолиза или солитар-
ный костный очаг
-Низкий уровень компонента Б – креати-
-Ig G<50 г/л нин сыворот-
Ig A<30 г/л ки - повышен
белок BJ в моче<4г/24 часа
II Показатели средние между I и III 0,6 – 1,2
стадиями (средняя)
III Один или более из следующих при- Более 1,2
знаков (высокая)
-Уровень Hb<85 г/л
-Уровень Ca сыворотки выше нормы
-Выраженный остеодеструктивный
процесс
-Высокий уровень М-компонента
-Ig G>70 г\л
Ig A>50 г/л
белок BJ в моче>12г/24 часа
Примечание: 10¹² клеток опухоли приблизительно составляют 1 кг

25
В последнее десятилетие было выполнено несколько исследований,
направленных на создание максимально четкой и информативной классифи-
кации ММ, которую можно было бы использовать для оценки прогноза забо-
левания. В 2005 году Международной Группой по изучению множественной
миеломы (IMF) была опубликована система стадирования, базировавшаяся на
сочетании таких показателей как сывороточный β2-микроглобулин и сыворо-
точный альбумин (Таблица 3). Эта система стадирования получила название
Международной - International Staging System for multiple myeloma (ISS), и
была признана адекватной и эффективной для любой возрастной категории
больных (моложе и старше 65 лет), для химиотерапии любой интенсивности и
жителей любого географического региона. [Greipp R., San Miguel J., Durie B.,
et al., J. Clin. Onc. 2005; 23: 3412-3420]. Международную систему стадирова-
ния ММ (ISS) рекомендуется использовать в качестве альтернативы или па-
раллельно с общепринятой системой Durie-Salmon, особенно при проведении
многоцентровых исследований.

Таблица 3.
Международная система стадирования ММ (ISS, 2005 г.)
Стадия % паци- Медиана общей
ММ ентов Лабораторные показатели выживаемости
(месяцы)
β2-микроглобулин <3,5 мг/л
I 28 альбумин >35 г/л 62
β2-микроглобулин <3.5 мг/л
II 33 альбумин <35 г/л 44
или β2-микроглобулин от 3,5 до
5.5 мг/л
III 39 β2-микроглобулин >5,5 мг/л 29

Диагностика индолентной миеломы основана на сочетании трех кри-


териев:
- моноклональный протеин присутствует в сыворотке и /или моче,
- плазматические клетки присутствуют в костном мозге и/или в дру-
гом тканевом биоптате,
- отсутствуют критерии, характерные для множественной миеломы,
моноклональной гаммапатии неясного генеза, солитарной плазмоци-
томы.

Миелома Бенс-Джонса не относится к редким формам множествен-


ной миеломы, но ее клиническая картина и лабораторные признаки имеют
некоторые особенности. Заболевание характеризуется отсутствием М-
компонента в сыворотке крови и наличием белка Бенс-Джонса в моче. В
связи с отсутствием парапротеина в сыворотке крови отмечается нормаль-
26
ное содержание сывороточного белка и отсутствие симптомов, обуслов-
ленных гиперпротеинемией. В подобных случаях выполнение иммунохи-
мического анализа мочи следует считать обязательным диагностическим
исследованием.

Несекретирующая миелома не сопровождается парапротеинемией,


моноклональные иммуноглобулины обнаруживаются только в клетках
опухоли. Гипогаммаглобулинемия, возникающая вследствие снижения
нормальных иммуноглобулинов, регистрируется непостоянно (у 60%
больных). Доказательством плазмоклеточной природы опухоли служит
обнаружение парапротеинов внутри клеток методом проточной цитофлю-
ориметрии с моноклональными антителами против тяжелых и легких це-
пей иммуноглобулинов или данные электронно-микроскопического иссле-
дования опухолевых клеток. При этом содержание плазматических клеток
в костном мозге должно превышать 30%, а в случае плазмоцитомы необ-
ходимо ее гистологическое подтверждение в биопсийном материале.

Моноклональную гаммапатию неясного генеза (МГНГ) считают


доброкачественной стадией ММ.
В отличие от развернутой ММ при МГНГ:
- содержание плазматических клеток в костном мозге менее 10%,
- низкий уровень патологического парапротеина: в сыворотке IgG
менее 30 г/л, IgA менее 20 г/л, в моче белок BJ менее 1 г/24 часа,
- клинические симптомы заболевания (анемия, гиперкальциемия,
почечная недостаточность, поражение костей) отсутствуют,
- нет клинических и лабораторных признаков амилоидоза или болез-
ни легких цепей.
Длительное наблюдение за группой из 241 пациента с МГНГ, прове-
денное R. Kyle и соавторами показало, что трансформация МГНГ в множе-
ственную миелому через 10 лет произошла у 16% больных, а через 25 лет –
в 40% случаев. [Kyle R.A., Child J.A., Durie B.G.M., Br. J. Haematol. 2003;
121: 749-757]. Поскольку возраст абсолютного большинства больных с па-
рапротеинемией старше 40-50 лет, то весьма вероятно во многих случаях
моноклональные гаммапатии неясного генеза не успевают подвергнуться
злокачественной трансформации.

Солитарная плазмоцитома - редкий тип плазмоклеточной пролифе-


рации, частота ее не превышает 5%. Может быть разделена на 2 группы:
солитарная плазмоцитома кости и экстрамедуллярная плазмоцитома. При
этой форме болезни
- в костном мозге определяется менее 10% плазматических клеток,
- продукция парапротеина отсутствует, либо его количество
незначительно: IgG менее 35 г/л, IgA менее 20 г/л, парапротеинурия
k или λ менее 1 г/сутки,
27
- плазмоцитарная инфильтрация очага подтверждается биопсийным
материалом. Рентгенография, МРТ и/или РЭТ – документируют
единственный первичный очаг,
- отсутствуют какие-либо другие органные дисфункции.
В течение 3 лет у 30% больных плазмоцитомой развивается ММ, че-
рез 10 лет эта цифра достигает 60%.

Плазмоклеточный лейкоз выделяют как самостоятельную нозологи-


ческую форму, отличающуюся от ММ быстро прогрессирующим течени-
ем, наличием значительного количества плазматических клеток в крови,
тромбоцитопенией с выраженным геморрагическим синдромом, анемией,
инфильтрацией костного мозга, как зрелыми формами плазматических
клеток, так и плазмобластами. Различают две формы плазмоклеточного
лейкоза: первичный и вторичный, когда лейкемизация наступает при про-
грессировании заболевания, в продвинутой стадии ММ. Плазмоклеточный
лейкоз не включен ни в FAB-, ни в ВОЗ классификацию острых лейкозов.
Как и другие плазмоклеточные заболевания, он отнесен к В-клеточным
лимфоидным опухолям. Согласно клинической классификации лимфоид-
ных опухолей, острый плазмоклеточный лейкоз рассматривается в каче-
стве одного из вариантов очень агрессивных В-клеточных лимфом [105].
Считается, что диагноз плазмоклеточного лейкоза не вызывает сомнений в
том случае, если содержание циркулирующих плазматических клеток в
крови более 20%, а абсолютное их количество превышает 2 х109 /л. Его ча-
стота колеблется от 2 до 4,4%. Первичный плазмоклеточный лейкоз встре-
чается в более молодом возрасте, чаще у женщин (62%), характеризуется
болями в костях (40%), кровотечениями (54%), увеличением селезенки
(21%), печени (25%), иногда обнаруживается лимфаденопатия. В опухоле-
вый процесс могут вовлекаться сердце, легкие, яички, нервная система и
другие органы и ткани. У 56% больных обнаруживается почечная недоста-
точность с высоким уровнем креатинина в сыворотке крови. Часто наблю-
дается гиперкальциемия, которая ухудшает прогноз заболевания.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Дифференциальный диагноз ММ необходимо проводить со следующими
заболеваниями:
1. Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ):
Под термином «макроглобулинемия» объединены клинические со-
стояния с наличием моноклонального макроглобулина, который продуциру-
ется В-лимфоидными элементами, ответственными в норме за синтез М-
глобулина. МВ встречается в 10 раз реже, чем множественная миелома, чаще
у мужчин. Возраст больных от 30 до 90 лет, средний возраст около 60 лет.
Генетическая предрасположенность к МВ подтверждается случаями семейной
макроглобулинемии, иммуноглобулиновых аномалий у некоторых родствен-
28
ников больных макроглобулинемией. Обсуждается роль воспалительных
процессов и неоплазм в развитии макроглобулинемии. МВ встречается изо-
лированно и в сочетании со злокачественными лимфомами, неопластически-
ми процессами, некоторыми инфекционными и воспалительными заболева-
ниями, а также как стабильная серологическая аномалия при отсутствии при-
знаков злокачественного или другого заболевания (так называемая доброка-
чественная моноклональная гаммапатия).
Клиническая картина МВ. Задолго до появления выраженных кли-
нических симптомов больные отмечают недомогание, слабость, похудание,
нередко у них повышена СОЭ. По мере прогрессирования заболевания разви-
ваются гепато- и спленомегалия, увеличиваются лимфатические узлы. В па-
тологический процесс вовлекаются легкие, почки, центральная нервная си-
стема, стенка кишечника; костные боли не являются доминирующим симпто-
мом, диффузный остеопороз чаще служит отражением возраста больных.
Может развиваться мочекислая нефропатия и окклюзия гломерулярных ка-
пилляров. Амилоидоз первоначально обнаруживается в печени и селезенке,
описана амилоидная артропатия. Иммунодефицитный синдром клинически
проявляется повышенной наклонностью больных к инфекционным заболева-
ниям. Синдром, обусловленный повышенной вязкостью сыворотки крови,
наблюдающийся у 1/3 больных, характеризуется церебропатией, ретинопати-
ей и кровоточивостью. Геморрагический синдром в виде носовых, десневых,
кишечных кровотечений и петехий на коже является следствием повышенной
концентрации макроглобулина, который покрывает поверхность тромбоци-
тов, изменяя активность 3-го фактора тромбоцитов, а также результатом обра-
зования комплексов между макроглобулином и VIII фактором свертывания. В
стадии прогрессирования заболевания развивается анемия, наблюдается
нейтропения, панцитопения. В гемограмме у части больных увеличивается
процент лимфоцитов. В 50% случаев выявляется тромбоцитопения. Может
наблюдаться гиперурикемия. Лимфоцитоз в пунктатах костного мозга отме-
чается у 90% больных. Основной клеточный субстрат МВ представлен малы-
ми лимфоцитами, имеющими узкую зону цитоплазмы, чаще базофильной.
Морфологические и лабораторные данные. Гистологическая картина
костного мозга и лимфатических узлов характеризуется диффузной или узло-
ватой пролиферацией лимфоидных клеток и наличием белковых, PAS-
положительных флоккулятов в цитоплазме клеток, межклеточных простран-
ствах, пропитыванием белковыми массами стромы и стенок сосудов. Одним
из первых лабораторных признаков белковых нарушений является увеличе-
ние скорости оседания эритроцитов и образование «монетных столбиков».
При электрофорезе белков сыворотки крови выявляется гомогенный пик (М-
градиент) с электрофоретической подвижностью в зоне бета или гамма. Диа-
гноз подтверждается иммуноэлектрофорезом, при котором устанавливается
IgM-природа парапротеина. Макроглобулин содержит легкие цепи. Ультра-
центрифугирование обнаруживает гомогенный IgM с константой седимента-
ции 19S. IgM составляет от 20 до 70% общего белка плазмы. Моноклональ-
29
ный IgM выявляют иммунофлюоресцентными методами в цитоплазме проду-
цирующих клеток и на поверхности большей части лимфоидных элементов.
Мочевой протеин Бенс-Джонса выявляется 1/3 больных и идентифицируется
как легкие цепи М-компонента.
Диагностические критерии для постановки диагноза МВ:
1. Морфологическое исследование костного мозга – данные получе-
ные при трепанобиопсии более информативны чем результаты исследования
стернального пунктата – количество лимфоцитов в костном мозге более 20-
30% и плазматических клеток более 10-15%.
2. Синтез моноклонального иммуноглобулина (макроглобулина) М
более 30 г/л, и/или его нарастание при динамическом наблюдении.

2. Сенильный остеопороз - остеопороз лиц старческого возраста, в


патогензе которого, важную роль играет снижение всасываемости кальция в
кишечнике, чему также способствует дефицит витамина D, вызванный
уменьшением поступления его спищей, замедлением образования его в коже
из провитамина D. Наибольшее значение в патогенезе сенильного остеопоро-
за имеет дефицит активных метаболитов витамина D вследствие снижения
его синтеза в почках. При сенильном остеопорозе определенную роль играет
развитие резистентности к витамину D - т.е. дефицит рецепторов 1,25(ОН)2D.
Указанные факторы вызывают развитие транзиторной гипокальциемии, что
приводит к усилению продукции паратиреоидного гормона. В результате вто-
ричного гиперпаратиреоза усиливается резорбция костной ткани, в то время
как костеообразование к старости снижено. Процесс развития остеопороза
характеризуется медленным нарастанием потери костной массы и деформа-
ции позвонков и длительное время может протекать бессимптомно. Острая
интенсивная боль в пораженном отделе позвоночника связана с компрессией
тел одного или нескольких позвонков, резко ограничивает объем движений и
вызывает мучительные страдания, порой приводя больных к тяжелому де-
прессивному состоянию. Для остеопороза характерны переломы ребер, про-
текающие с болями в грудной клетке. Болевой синдром при остеопорозе объ-
ясняют мелкими костными микропереломами и раздражением периоста. При
развитии асептического некроза головок бедренных костей, характерных для
остеопороза, у больных нарушается походка, которая носит название утиная.
Характерным для остеопороза также является уменьшение роста взрослых
больных на 2-3 см, а при длительном течении заболевания до 10-15 см. При
этом увеличивается грудной кифоз и происходит наклон таза кпереди. Наибо-
лее распространенным методом диагностики остеопенического синдрома яв-
ляется визуальная оценка рентгенограмм различных отделов скелета. По
рентгенологическим признакам выделяют небольшой, умеренный и резко
выраженный остеопороз. Небольшой остеопороз характеризуется снижением
костной плотности, когда имеется повышение прозрачности рентгенологиче-
ской тени и грубая исчерченность вертикальных трабекул позвонков. При
умеренном остеопорозе имеется выраженное снижение костной плотности,
30
характеризующееся двояковогнутостью площадок тел позвонков и клиновид-
ной деформацией одного позвонка. При тяжелой степени остеопороза наблю-
дается резкое повышение прозрачности, так называемые стеклянные позвонки
и клиновидная деформация нескольких позвонков. При помощи рентгеноло-
гических данных диагноз остеопороза может быть поставлен, когда потеряно
до 20-30% костной массы. В значительной степени установление диагноза
при этих условиях зависит от квалификации рентгенолога. Дифференциаль-
ный диагноз с множественной миеломой позволяют провести стернальная
пункция и исследование содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови
(или белка Бенс-Джонса в моче).

3. Реактивные плазмоцитозы встречаются при раке, гепатите, рев-


матических заболеваниях, гаптеновом агранулоцитозе, парциальной красно-
клеточной аплазии. Количество плазматических клеток при реактивных плаз-
моцитозах редко достигает 10-15%, хотя описаны случаи увеличения плазма-
тических клеток до 40% при ряде заболеваний. От миеломной болезни реак-
тивные плазмоцитозы отличаются следующими признаками: 1) отсутствием
моноклоновости гамма-глобулина (если даже и определяется М-градиент,
обычно отсутствует моноклоновость белка, определяемая с помощью имму-
носпектрофореза); 2) процент плазматических клеток в костном мозге менее
10, 3) отсутствием остеолитических поражений костей. В редких случаях
хронического гепатита, хронического нефрита, аутоиммунной гемолитиче-
ской анемии, генерализованного васкулита может иметь место и истинная
моноклоновость того или иного иммуноглобулина. Если речь идет о мо-
ноклоновости IgM, то можно подозревать макроглобулинемию Вальденстре-
ма, при моноклоновости других белков – миеломную болезнь. ММ должна
быть во всех случаях подтверждена нахождением в костном мозге высокого
процента плазматических клеток. МВ подтверждается высоким процентом
лимфоцитов (реже - плазматических клеток или и тех, и других) в костном
мозге. При обоих видах лейкоза обычно снижается уровень нормальных им-
муноглобупинов в сыворотке крови. Появление плазматических клеток в пе-
риферической крови более характерно для реактивных плазмоцитозов. При
миеломной болезни появление плазматических клеток в периферической кро-
ви является неблагоприятным прогностическим фактором, а при их количе-
стве более 20% говорят о лейкемической стадии миеломы – плазмоклеточном
лейкозе [11].

4. Метастазы злокачественных опухолей в кости, костный мозг.


Рентгенологические изменения в костях при ММ не являются спе-
цифическими. Необходимо проводить дифференциальный диагноз с метаста-
зами злокачественных опухолей в костный мозг. Метастазы солидной опухо-
ли в костном мозге чаще всего встречаются при раке предстательной железы
и яичек, опухолях органов малого таза (у женщин), легкого, молочной, щито-
видной желез и гипернефроме. Но в кости могут метастазировать опухоли
31
толстого кишечника, желудка, поджелудочной железы и т.д. В этих случаях в
клинической картине могут преобладать «гематологические» проявления:
анемический, геморрагический, «апластический» синдромы, оссалгии, кото-
рые симулируют системные заболевания крови (апластическую анемию,
аутоиммунную тромбоцитопению, острый лейкоз, хронический миелолейкоз,
сублейкемический миелоз). Лейкемоидные реакции крови на рак бывают двух
типов: нейтрофильный лейкоцитоз и тромбоцитоз, реже эритроцитоз (гипер-
нефрома, гепатома, опухоли надпочечников и гипофиза), умеренное омоло-
жение состава лейкоцитов или миелемия – выход в кровь большого количе-
ства эритрокариоцитов разной степени зрелости как следствие милиарных
метастазов рака в костный мозг. Кроме того, могут встречаться панцитопе-
ния, изолированная тромбоцитопения, анемия с нормоцитозом. При метаста-
зах в зависимости от степени вытеснения нормального кроветворения число
лейкоцитов может колебаться от лейкопении до небольшого лейкоцитоза, но
в крови, как правило, обнаруживаются метамиелоциты и миелоциты. Число
тромбоцитов чаще уменьшено, обычно имеется и анемия. Нормоцитоз и рети-
кулоцитоз в периферической крови – характерные гематологические призна-
ки метастазов солидной опухоли в костном мозге. Различают две формы ме-
тастатического поражения костной ткани: остеолитическую и остеосклероти-
ческую. Диагностика последней нередко представляет значительные трудно-
сти, в особенности при невыявленной локализации первичной опухоли. Ре-
зультаты исследования миелограммы зависят от степени выраженности «ра-
кового» миелофиброза (остеосклероза): при умеренном склерозе аспират
костного мозга нормоклеточный, при значительном – гипоклеточный, либо
его не удается получить. Особенностями опухолевых клеток, которые обна-
руживаются в миелограмме в среднем у 20% больных, являются: а) располо-
жение скоплениями, пластами; б) характерная морфология (большие много-
ядерные клетки с интенсивной окраской хроматина и крупными ядрышками в
ядре). Диагноз помогает поставить исследование миелограммы, трепанобио-
птата подвздошной кости или гистологическое исследование остеолитическо-
го очага. У больных с множественно-очаговой формой миеломы, при от-
сутствии изменений в белковой картине сыворотки крови и мочи, очень
часто ставится диагноз метастатического поражения костного мозга
даже при отсутствии первичного опухолевого очага, а нормальные пока-
затели стернального пунктата «подтверждают» это предположение.
Для диагностики в таких случаях единственным методом остается
биопсия кости в участке поражения, где бы он ни локализовался.

ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ


МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ
ПОРАЖЕНИЕ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ

32
На фоне современной терапии продолжительность жизни больных
ММ постоянно увеличивается. В то же время успех в лечении этих паци-
ентов часто определяется возможностями профилактики и лечения инфек-
ционных осложнений, прежде всего со стороны бронхолегочной системы.
Среди инфекционных осложнений ММ диагностируются острые бронхи-
ты, пневмонии, постпневмонические абсцессы [22, 32, 70]. Лейкемические
поражения дыхательной системы у больных ММ достаточно изучены.
Склонность к возникновению респираторных инфекций объясняется вы-
раженным вторичным иммунодефицитом (в первую очередь гипоимму-
ноглобулинемией), нейтропенией, проводимой химиотерапией, специфи-
ческими бронхолегочными проявлениями ММ – лимфоидной и плазмокле-
точной инфильтрацией, парапротеинозом легких, амилоидозом, локализа-
цией миеломных узлов в ребрах, ткани легких и бронхов [22, 26, 45, 46].

Рентгенологические исследования бронхолегочной системы


у больных множественной миеломой.

123 пациентам с множественной миеломой были проведены рентге-


нологические исследования. Исследование начиналось с традиционной
рентгенографии легких в двух проекциях или крупнокадровой флюоро-
графии органов грудной клетки, в дальнейшем при выявлении патологиче-
ских изменений в легких проводились ЭРТГ и КТ.
В большинстве случаев (72 человека – 58,5%) при проведении тра-
диционной рентгенографии выявлялись интерстициальные изменения:
усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз и эмфизема (таблица 4).
Рентгенологические признаки поражения межуточной ткани легких чаще
регистрировали у больных в III стадии заболевания, особенно при наличии
миеломной нефропатии и ХПН. Очень редко интерстициальные изменения
удавалось выявить на ранних этапах опухолевой прогрессии (IA, IIA ста-
дии по классификации В.Durie и S.Salmon, 1975г). Усиление и деформация
легочного рисунка при ММ объясняется застоем крови в мелких сосудах и
развитием пневмосклероза, поскольку в связи с повышенной вязкостью
плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров. Анализируя
группу больных ММ с интерстициальными изменениями в легких, устано-
вили, что в большинстве случаев это были пациенты в возрасте старше 50
лет (52 человека – 72,2% от общего количества больных с интерстициаль-
ными изменениями в легких), с выраженной моноклональной секрецией (G
или А) и высоким содержанием общего белка в сыворотке крови (45 чело-
век – 62,5%). У 25 больных с интерстициальными изменениями в легких
была диагностирована почечная недостаточность (34,7%).
У больных в III стадии заболевания имели место характерные для
ММ множественные деструкции ребер, патологические переломы ребер. У
7 пациентов отмечены опухоли, исходящие из ребер, сдавливающие соот-
ветствующие зоны легочной ткани и создававшие эффект опухоли легких
33
(рис. 7, 8). Впоследствие после аутопсии при гистологическом исследова-
нии опухолей, исходящих из ребер, регистрировали характерные миелом-
ноклеточные разрастания.
Наличие воспалительных инфильтратов было диагностировано у 33
пациентов (в 44 случаях с учетом повторных пневмоний). В большинстве
случаев, пневмонии были выявлены у больных ММ на поздних этапах
опухолевой прогрессии с деформацией грудной клетки и почечной недо-
статочностью.

Таблица 4
Рентгенологические изменения в легких у больных ММ
Рентгенологические изменения Количество больных
в абс. числах % от общего
числа
Изменения отсутствуют 45 36,6
Интерстициальный тип 78 63,4
Опухоли, исходящие из ребра и сдав- 7 5,7
ливающие соответствующие зоны ле-
гочной ткани
Воспалительные инфильтраты 33 26,8
Жидкость в плевральных полостях 47 38,2
Нефрогенный отек легких 52 42,3
Кальциноз легких 1 0,8

Жидкость в плевральных полостях была обнаружена у 47 больных


(38,2%). Впоследствии при проведении плевральной пункции или на
аутопсии была установлена этиология плеврального выпота. В 8 случаях
имел место специфический плеврит, вследствие миеломной инфильтрации
плевры; в 11 случаях инфекционный плеврит как осложнение пневмонии;
у 28 человек диагностирован транссудат (плевральное проявление
почечной недостаточности).
У 52 больных ММ (42,3%), осложнившейся миеломной
нефропатией и почечной недостаточностью, был выявлен нефрогенный
отек легких I, II и III степеней по классификации В.М. Перельмана и соавт.
(1964). Основной диагностический признак нефрогенного отека легких –
это облаковидное затемнение в центральных отделах на рентгенограмме
грудной клетки в прямой проекции (рис. 14). Форма его напоминала
34
бабочку благодаря свободной периферической зоне шириной 2-4 см.
Затемнение состояло из нерезко очерченных округлых очагов, размер
которых зависел от количества заполненных транссудатом альвеол. При
накоплении в интерстициальных пространствах и плевральных щелях
отечной жидкости были видны полосы затемнения лучеобразно отходящие
от центральной части бабочки (26 пациентов – 50% от общего количества
больных с нефрогенным отеком). Однако у 26 больных (50%) затемнение
было односторонним, сегментарным, располагалось преимущественно в
нижних отделах, сочеталось с гидротораксом. Клинические проявления
нефрогенного отека легких у больных ММ описаны в главе IV.1.
Только у одного пациента при рентгенологическом исследовании
удалось выявить кальциноз в легких (рис. 14). Депозиты кальция имеют
очень маленькие размеры, и обнаружить их при рентгенологическом
исследовании в подавляющем большинстве случаев не представляется
возможным.

Рис. 14. Рентгенограмма грудной


клетки в прямой проекции боль-
ного Д. 68 лет. Диагноз: ММ с
секрециецией патологического
IgG, IIIB стадия. Длительность
заболевания 8 лет (ХПН, дли-
тельностью 16 мес.). Альвео-
лярный "нефрогеный отек лег-
ких" (мелкоочаговая диссемина-
ция, микрокальциноз паренхимы
легких, систолическая перегрузка
правого желудочка).

У двух больных рентгенологически была выявлена опухоль


средостения, которая впоследствии на аутопсии оказалась
экстрамедуллярным очагом кроветворения в клетчатке средостения.
Большие возможности диагностики бронхолегочных проявлений
множественной миеломы появляются при использовании компьютерной
томографии (КТ). КТ органов грудной полости проводили больным ММ в
тех случаях, когда традиционное рентгенологическое исследование не поз-
воляло установить точный диагноз, а также при противоречиях между ним
и клинической картиной. Основная задача КТ – уточнение характера и ло-
кализации патологического процесса, его протяженности и распространен-
ности на соседние органы. При ММ КТ оказывала значительную помощь в
35
диагностике опухолей исходящих из ребер, сдавливающих легкие и при
традиционном рентгенологическом исследовании создававших эффект
«опухоли легких». В данном исследовании зарегистрировано 7 таких па-
циентов. При традиционном рентгенологическом исследовании рентгено-
логами высказывалось мнение о наличии у этих больных периферического
рака легких. Зная особенности остеодеструктивного процесса ММ, выпол-
няли КТ грудной полости. КТ имеет более высокую разрешающую спо-
собность по контрастности, чем обычные методики, и позволяет четко вы-
явить органные структуры. При проведении КТ у этих пациентов удалось
установить, что «опухоль» является разрушенной тканью ребра, исходит
из него и вызывает компрессию прилежащего участка легочной ткани. Пе-
риферический рак легкого был исключен.
В качестве примера приводим краткую выписку из истории болезни
№ 45019 . Больной М. 1953 г.р. Наблюдался в гематологическом отделении
Амурской областной клинической больницы с 1998 по 2003 гг. с диагнозом:
множественная миелома, диффузно-очаговая форма, синтезирующая PIg
G, IIIА стадия. В 2003 г констатировано развитие хронической почечной
недостаточности. С 1998 по 2003 гг. на рентгенограммах грудной клетки
определялись характерные для ММ деструкции ребер. В 2003 г. при прове-
дении обзорного снимка легких справа в области 6 ребра обнаружено «об-
разование», которое первоначально рентгенологом было расценено как
периферический рак легкого (рис. 8). При выполнении КТ было установле-
но, что данная опухоль исходит из 6 ребра справа. Эти данные впослед-
ствии были подтверждены результатами аутопсии. В средней трети 6
ребра справа обнаружено образование размерами 10×8 см, которое и да-
вало тень на рентгенограмме. При гистологическом исследовании выявле-
на характерная картина миеломной опухоли.
КТ оказало значительную помощь в диагностике миеломатозного
поражения плевры. По данным гистологического исследования после
аутопсии специфическая миеломная инфильтрация плевры отмечена у 8
пациентов. У 6 из них миеломатозное поражение удалось заподозрить при
проведении КТ. Плевра у этих больных была утолщена. В двух случаях
выявили очаговую, в шести случаях диффузную инфильтрацию.
В качестве примера приводим краткую выписку из истории болезни
№ 392. Больной Н. 1951 г.р. диагноз Множественная миелома, синтезиру-
ющая РIgG, выставлен в 2002 г. При первичном поступлении получал лече-
ние по протоколу М2-VBMCP, достигнута фаза плато, которая сохраня-
лась до 2007 г. Проводилась поддерживающая терапия по данному про-
токолу. В январе 2007 г. рецидив заболевания: вновь появился выраженный
болевой синдром в грудной клетке и позвоночнике, множественные кост-
ные деструкции на рентгенограммах черепа, ребер, тазовых костей, по-
звоночника. Проведено лечение по протоколу РАD. Клинического эффекта
не отмечено. С июня 2007 г. на КТ грудной полости определяется опухоле-
видное образование плевры слева, значительно увеличившеесяся в размерах
36
к октябрю 2007 г. (рис. 10). При гистологическом исследовании материа-
ла пункционной биопсии «опухоли» плевры обнаружены плазматические
клетки. В настоящее время больному проводится курс лучевой терапии на
область поражения плевры.

При выполнении КТ с большей степенью достоверности удается ди-


агностировать интерстициальные изменения в легких у больных ММ: де-
формацию легочно-сосудистого рисунка, пневмофиброз, эмфизему легких.
У больных ММ даже при отсутствии сопутствующего бронхообструктив-
ного процесса определяется большой процент эмфизематозно трансфор-
мированной ткани легких. По мере опухолевой прогрессии процент эмфи-
земы увеличивается. Это удалось установить с помощью метода выявления
эмфиземы при выполнении КТ с использованием программы Level Detect
компьютерного томографа «Hitachi W-800», которая предусматривает
выделение заданных КТ-плотностей в зоне интереса и анализ
фиксированных диапазонов плотностей в процентах на единицу площади
аксиального томографического среза [59]. По данным КТ у больных с IА и
IIА стадиями заболевания (I группа) процент эмфизематозной ткани на ед.
площади в среднем составил 25,14±0,22; у больных с IIIА стадией (II
группа) – 41,7 ±0,28%; в IIIВ стадии заболевания (III группа) –
42,21±0,22%.

А Б
Рис. 15 . КТ грудной клетки инспираторно-экспираторная проба, аксиальный
срез на уровне бифуркации трахеи. А – сканирование на максимальном вдохе, Б –
сканирование на максимальном выдохе – "Уремическое легкое" больного, стра-
дающего ММ Бенс-Джонса, ХПН. Облаковидная и очаговая инфильтрация пре-
имущественно левого легкого. Усиленный, деформированный легочный рисунок.
Обширные зоны гиперпневматоза. Резкое снижение ВФЛ. В правом легком на
выдохе (Б) гиперпневматоз сохраняется.

Компьютерная томография является верифицирующей методикой


37
лучевого обследования органов грудной полости у больных ММ, ослож-
нившейся ХПН. Чувствительность КТ в выявлении легочных изменений у
больных ХПН значительно повышается. При выполнении КТ появляется
возможность диагностировать не только структурные, но и функциональ-
ные изменения в легких у больных ММ с наличием почечной недостаточ-
ности (рис. 15).
Компьютерная томография оказывает значительную помощь в диа-
гностике пневмоний у больных ММ, развившихся на фоне агранулоцитоза
после цитостатического лечения. Вследствие дефицита нейтрофилов у
этих больных очень редко удается выявить четкий воспалительный фокус
при проведении стандартного рентгенологического исследования. При КТ
у большинства таких больных все же удавалось определить наличие ин-
фильтрации.
Резюмируя сказанное выше, можно сделать следующее заключение:
1. Основными рентгенологическими проявлениями легочных осложне-
ний множественной миеломы являются: интерстициальный тип изменений
(усиление легочного рисунка, эмфизема, пневмосклероз), наличие де-
струкций и опухолей ребер, воспалительных инфильтратов, нефрогенный
отек легких, жидкость в плевральных полостях.
2. Компьютерная томография является наиболее эффективным мето-
дом выявления локальных патологических процессов в легких при ММ.
КТ является ведущим методом рентгенологической диагностики пневмо-
ний присоединившихся на фоне агранулоцитоза.
3. При использовании методики количественной оценки
рентгенологических данных при КТ у больных ММ, по мере опухолевой
прогрессии выявлено увеличение процента эмфизематозной ткани.

Клинико-функциональное и морфологическое исследования


бронхолегочной системы у больных множественной миеломой

Обследованы 103 больных ММ, находившиеся на лечении в гемато-


логическом отделении Амурской областной клинической больницы, без
сопутствующего пульмонологического заболевания и не злоупотребляв-
ших курением, и 20 здоровых людей, аналогичных по полу и возрасту
больным ММ (контрольная группа). Больные ММ были разделены на три
группы в соответствии с классификацией B. Durie и S. Salmon (1975). В I
группу включено 38 больных ММ в стадиях IА и IIА (средний возраст
56±4,6 лет), II группу составили 42 больных в стадии IIIА (средний возраст
58±6,5 лет) и III группу 23 больных в стадии IIIВ (с наличием хронической
почечной недостаточности – ХПН) (средний возраст 57±6,6 лет).
Функцию внешнего дыхания (ФВД) оценивали на спирографе «Fu-
kuda» (Япония). ФВД методом спирографии исследована у 70 пациентов
ММ, без сопутствующей ХОБЛ. У половины больных (35 человек) нару-
шений ВФЛ не было выявлено. Это больные из I и II групп, с длительно-
38
стью заболевания – 1-2 года, у которых при рентгенологическом исследо-
вании легких изменений не выявлено. У 35 пациентов были диагностиро-
ваны умеренные нарушения ВФЛ: у 10 больных по рестриктивному, и у 25
по смешанному типам. Это пациенты II группы, диагноз ММ которым был
выставлен более двух лет назад, и пациенты из III группы. У всех, при
проведении рентгенологического исследования легких, были выявлены
изменения по интерстициальному типу (усиление сосудистого рисунка,
пневмосклероз и эмфизема). Среди больных с нарушением ВФЛ по дан-
ным спирографии оказалось 19 больных с миеломой G, 10 с миеломой А, 1
с несекретирующей миеломой и 5 человек с миеломой Бенс-Джонса, из
них у 15 пациентов имела место ХПН. У большинства таких больных диа-
гностирована небольшая редукция легочных объемов. Снижение ЖЕЛ ди-
агностировано у всех 35 больных (68,4±2,0%Д; Р<0,001). У 25 пациентов
отмечено умеренное снижение ОФВ1 (72,9±2,1; Р<0,001).
Уменьшение ЖЕЛ свидетельствует о потере легкими эластичности и
развитии рестриктивного типа дыхательной недостаточности (ДН). Повы-
шенная вязкость плазмы, наличие белковых внутрисосудистых стазов, по-
вышенная инфильтрация белка в альвеолы приводят к лизису эластическо-
го каркаса легких. Дистрофии эластического каркаса и развитию эмфизе-
мы способствует нарушение кровообращения в легких у данных больных.
Заполнение части альвеол парапротеином при ММ приводит к выключе-
нию этих альвеол из вентиляции и развитию эмфиземы, которая в данном
случае носит еще и компенсаторный характер. [57]. В пользу этого рас-
суждения говорит и большое количество пациентов с миеломой А, у кото-
рых отмечено нарушение ВФЛ, т.к. при миеломе А имеет место более вы-
раженный гипервискозный синдром [209]. Способствовать развитию ре-
стриктивного типа ДН может специфическая лимфоидная и плазмоклеточ-
ная инфильтрация легких. При ХПН важной причиной развития рестрик-
тивного типа ДН является наличие уремических изменений в легких –
уремического отека легких, уремического пневмонита и кальциноза. Сни-
жение показателя ОФВ1 сочетанное с уменьшением ЖЕЛ свидетельствует
о развитии смешанного типа ДН. При проведении рентгенологических (в
том числе ЭРТГ и КТ) и бронхоскопических исследований ни у одного па-
циента не отмечено интрабронхиального роста миеломы. Поэтому сниже-
ние ОФВ1 можно объяснить отеком, специфической лимфоидной и плаз-
моклеточной инфильтрацией, склеротическими изменениями слизистой
бронхов, при присоединении ХПН уремическими поражениями – нефро-
генным отеком и уремическим бронхитом. Вышеперечисленные измене-
ния более выражены на поздних этапах опухолевой прогрессии ММ. По-
этому не выявлено у больных с IА, IIА, а также IIIА стадией миеломы с
небольшой длительностью опухоли каких-либо нарушений ВФЛ, реги-
стрируемых методом спирографии.
Показатели пикфлоуметрии больных, с нормальными показателями
спирограммы, не отличались от аналогичных в контрольной группе и
39
находились в пределах 95% от должных величин утром и 100% вечером,
суточные колебания составляли в среднем, до 5% исходной величины.
Данные ПСВ пациентов, у которых при проведении спирографии отмеча-
лось умеренное снижение ОФВ1, были ниже, чем в контрольной группе,
составляя в среднем 65%Д в утренние часы и 75%Д в вечерние. Суточные
изменения ПСВ на протяжении всего исследования не менялись и находи-
лись в пределах 10%.
Пневмотахография проводилась для определения величины бронхи-
ального сопротивления с использованием пневмотахографа Казанского
научно-производстенного объединения «Мединструмент». У пациентов I
группы величина бронхиального сопротивления (Raw) на вдохе (2,78±0,1
см.вод.ст/л/с) и на выдохе (3,06±0,08 см.вод.ст/л/с) достоверно не отлича-
лась от аналогичных показателей в контрольной группе (2,8±0,1 и 3,0±0,06
см.вод.ст/л/с соответственно; Р>0,05). Во II группе величина бронхиально-
го сопротивления на вдохе (3,1±0,2 см.вод.ст/л/с) не изменялось (Р>0,05),
Raw на выдохе было повышено (3,9±0,2 см.вод.ст/л/с; Р<0,001). У больных
III группы отмечено значительное повышение бронхиального сопротивле-
ния: Raw на вдохе – 4,2±0,15 см.вод.ст/л/с и Raw на выдохе – 4,5±0,26
см.вод.ст/л/с (Р<0,001). У больных II группы уже имеют место плазмокле-
точная и лимфоидная инфильтрация бронхов, отек и склероз слизистой
бронхов. Ведущей причиной выраженного увеличения бронхиального со-
противления у больных III группы является нефрогенный отек легких и
слизистой бронхов, как проявление почечной недостаточности.
Диагностическая фибробронхоскопия (ФБС) проводилась с исполь-
зованием фибробронхоскопа «Olympus» (Япония). Эндобронхиальная ла-
зерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) проведилась на лазерном анали-
заторе капиллярного кровотока ЛАКК-02 («ЛАЗМА», г. Москва). После
визуального осмотра бронхиального дерева световодный зонд прибора с
длинной волны лазерного излучения 0,63 мкм проводили через биопсий-
ный канал фибробронхоскопа и под контролем зрения устанавливали на
слизистой оболочке на 1,5 см дистальнее шпоры правого верхнедолевого
бронха (рис. 16). Производили запись допплерограмм в течение 3 минут
при помощи прикладной компьютерной программы (LDF версия 2.20.0
507WL). Оценивали показатели: параметр микрогемоциркуляции (ПМ); –
среднее квадратичное отклонение ПМ (σ); коэффициент вариации (Кv);
амплитуды колебаний в эндотелиальном, нейрогенном, миогенном, дыха-
тельном, кардиальном диапазонах, рассчитываемых с помощью непрерыв-
ного Вейвлет-преобразования. [28, 32, 67].
У 50% больных ММ IIIА стадии (II группа) и у 60% больных с
ХПН (III группа), при проведении ФБС, диагностирован двухсторонний
диффузный атрофический эндобронхит (40% от общего количества боль-
ных).
Эндобронхиальная биопсия выполнена 10 пациентам I группы, 10
больным II группы и 5 больным III группы. У больных II и III групп при
40
гистологическом исследовании биоптатов определяли отек, атрофию сли-
зистой оболочки бронхов, у части больных под базальной мембраной лим-
фоцитарную и плазмоклеточную инфильтрацию разной степени выражен-
ности. У больных II и III групп в некоторых сосудах микроциркуляторного
русла отмечалось скопление белковых масс, выраженное в большей степе-
ни у пациентов с ХПН.

А Б

В Г

Рис. 16. Лазерная допплеровская флоуметрия. А - лазерный анализатор


капиллярного кровотока ЛАКК-02 (НПП «Лазма», г. Москва), Б- Введе-
ние световода в биопсийный канал фибробронхоскопа, В-Г –Установка
световода на слизистой оболочке правого верхнедолевого бронха.

Эндобронхиальная ЛДФ проведена 30 больным ММ (по 10 человек


из каждой группы). Метод ЛДФ основан на зондировании ткани лазерным
41
излучением и последующей обработке отраженного от ткани излучения в
соответствии с допплеровским эффектом. Амплитуда сигнала формируется
в результате отражения излучения от эритроцитов, движущихся с различ-
ной скоростью и по-разному количественно распределенных в артериолах,
капиллярах, венулах и артериолярно-венулярных анастомозах [56]. При
ММ нарушение микрогемоциркуляции в легких и в слизистой бронхов
обусловлено повышенной вязкостью крови и анемическим синдромом.
Чтобы максимально снизить влияние анемии на показатели ПМ, у больных
ММ II и III групп анемический синдром был купирован до проведения ис-
следования. Уровень гемоглобина при проведении ЛДФ был не ниже 100
г/л, содержание эритроцитов не ниже 3×1012/л. Таким образом, попытались
установить снижение скорости движения эритроцитов в микрососудах, что
при ММ, в первую очередь, обусловлено синдромом повышенной вязкости
крови. Показатель параметра микроциркуляции (ПМ), характеризующий
состояние перфузии тканей, достоверно уменьшался по мере прогрессиро-
вания ММ (таблица 5). Установлена достоверная обратная корреляционная
связь между повышением уровня сывороточного парапротеина и снижени-
ем ПМ (r = - 0,8, Р<0,01), между длительностью заболевания ММ и сниже-
нием ПМ (r = - 0,64, Р<0,05), между повышением уровня креатинина крови
и снижением ПМ (r = - 0,5, Р<0,05). Значения среднего квадратичного от-
клонения ПМ, отражающего сохранность механизмов регуляции кровотока
в микроциркуляторном русле, у больных I и II групп не имели достовер-
ных различий по сравнению с контролем, и уменьшались в III группе (таб-
лица 4). Коэффициент вариации, характеризующий зависимость перфузии
ткани от модуляции кровотока, повышался в процессе опухолевой про-
грессии и во всех группах значительно превышал контроль (таблица 5).
Диагностировано снижение колебаний в эндотелиальном диапазоне
у больных II и III групп, что свидетельствует об эндотелиальной дисфунк-
ции и снижении выработки оксида азота у больных ММ на поздних этапах
опухолевой прогрессии (таблица 5). Снижение эндотелиальных колебаний
коррелировало со стадией заболевания (r = - 0,72, Р<0,01), уровнем пара-
протеина (r = - 0,56, Р<0,05) и креатинина крови (r = - 0,56, Р<0,05). Мож-
но предположить, что при ММ важными факторами развития эндотели-
альной дисфункции являются парапротеинемия, диспротеинемия и уреми-
ческая интоксикация [33]. У больных ММ не выявлено достоверного из-
менения колебаний в нейрогенном (обусловленном симпатическими влия-
ниями на гладкомышечные клетки артериол и артериоловенулярных ана-
стомозов), миогенном (характеризующем состояние мышечного тонуса
прекапилляров), дыхательном (характеризующем отток крови в венулы)
диапазонах (таблица 5). Амплитуды колебаний в сердечном диапазоне у
больных ММ уменьшались в процессе опухолевой прогрессии, что свиде-
тельствует о снижении притока артериальной крови в микроциркуляторное
русло вследствие развития синдрома повышенной вязкости крови (таблица
5). По данным эндобронхиальной биопсии, у больных III группы белковые
42
стазы выражены в большей степени, чем у больных II группы, поэтому
при наличии ХПН зарегистрированы наименьшие показатели амплитуд
колебаний в данном диапазоне [33]. Выявлены обратные корреляционные
связи между снижением колебаний в кардиальном диапазоне и уровнем
парапротеина крови (r = - 0,7, Р<0,01), длительностью заболевания ММ (r =
- 0,58, Р<0,05), уровнем креатинина крови (r = - 0,5, Р<0,05).
Очевидно, что аналогичные нарушения микрогемоциркуляции име-
ют место и в легких. Так у значительного количества больных ММ II и III
групп, при проведении рентгенологических методов исследования, выяв-
ляется усиление и деформация легочного рисунка, что обусловлено засто-
ем крови в мелких сосудах с развитием пневмосклероза, так как в связи с
повышенной вязкостью плазмы замедляется кровоток в системе легочных
капилляров [27].
Нарушение микрогемоциркуляции способствует ухудшению трофи-
ки тканей, развитию тканевой гипоксии, угнетению обмена веществ в
клетках слизистой оболочки бронхов. Следствием этого, являются атрофи-
ческие изменения слизистой бронхов диагностированные у 40% больных
ММ при ФБС [27, 35].

Таблица 5.
Сравнительная характеристика показателей ЛДФ в проксимальных
отделах бронхов у здоровых лиц и больных ММ

Показате- Контроль I группа II группа III группа


ли (n=20) (n=10) (n=10) (n=10)
ПМ, ПЕ 82,3±5,3 69,6±5 42,51±3,1*** 17,85±2,2***
σ, ПЕ 10,7±0,5 10±0,4 12,22±2,0 5,85±0,2***
Кv, % 13,8±1,2 12,6±1,1 26±3,0*** 32,75±4,7***
Аэ, ПЕ 3,9±0,4 3,7±0,2 2,5±0,13** 2,3±0,18***
Ан, ПЕ 3,2±0,7 2,9±0,5 2,7±0,26 2,0±0,16
Ам, ПЕ 3,6±0,8 3,4±0,5 5,4±0,8 2,77±0,2
Ад, ПЕ 3,7±0,5 3,7±0,4 4,4±0,5 2,63±0,16
Ас, ПЕ 3,4±0,4 3,2±0,3 2,5±0,13* 1,46±0,13***
Примечание: ПМ – параметр микрогемоциркуляции, σ – среднее квадра-
тичное отклонение ПМ; Кv – коэффициент вариации, А – амплитуды ко-
лебаний: Аэ в эндотелиальном, Ан в нейрогенном, Ам в миогенном, Ад в
дыхательном, Ас в сердечном диапазонах; Достоверность различий по
сравнению с контролем *<0,05; **<0,01; ***<0,001.

43
Изучалось влияние цитостатической терапии на показатели микро-
гемоциркуляции у больных ММ. В тех случаях, когда после проведения
цитостатического лечения удавалось достичь полной или частичной ре-
миссии заболевания больным ММ повторно проводили эндобронхиальную
ЛДФ. У всех отмечалось увеличение показателей ПМ, но ни в одном слу-
чае показатели ПМ полностью не нормализовались. Отмечалось улучше-
ние амплитуд колебаний в эндотелиальном и сердечном диапазонах. (Таб-
лица 6).
Сохранение нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции у
больных ММ, после достижения полной или частичной ремиссии объяс-
няется многофакторностью нарушений функционирования микроциркуля-
торного русла. Кроме синдрома повышенной вязкости крови и анемии на
снижение показателей микрогемоциркуляции оказывают влияние наруше-
ния тромбоцитарного и плазменного гемостаза, состояние эндотелия сосу-
дов, регуляция тканевого сосудистого тонуса, показатели рН крови и рО2,
гормональный фон и многие другие факторы [56]. У большинства больных
ММ при достижении частичной ремиссии сохраняется минимальная про-
дукция моноклонального иммуноглобулина. [33, 35].

Таблица 6.
ЛДФ–показатели в проксимальных отделах бронхов больных ММ с вы-
соким исходным содержанием парапротеина в крови, после достиже-
ния полной или частичной ремиссии заболевания (М±m)

Показа- Контроль До лечения После достижения полной или


тели (n=20) (n = 10) частичной ремиссии (n = 10)
Пм, ПЕ 82,3±5,3 43,2±2,8; Р1<0,001 65,2±5,8; Р1<0,05; Р2<0,001
σ, ПЕ 10,7±0,5 11,4±1,8; Р1>0,05 8,7±0,7; Р1<0,05; Р2>0,05
Кv, % 13,8±1,2 27,2±3,8; Р1<0,001 18,7±1,5; Р1<0,05; Р2<0,05
Аэ, ПЕ 3,9±0,4 2,35±0,17; Р1<0,01 2,9±0,2; Р1<0,05; Р2<0,05
Ан, ПЕ 3,2±0,4 2,7±0,24; Р1>0,05 2,9±0,38; Р1>0,05; Р2>0,05
Ам, ПЕ 3,6±0,8 3,42±0,25; Р1>0,05 3,4±0,3; Р1>0,05; Р2>0,05
Ад, ПЕ 3,7±0,5 4,4±0,6; Р1>0,05 3,8±0,5; Р1>0,05; Р2>0,05
Ас, ПЕ 3,4±0,4 2,3±0,26; Р1<0,05 3,15±0,2; Р1>0,05; Р2<0,05
Примечание: ПМ – параметр микрогемоциркуляции, σ – среднее квадра-
тичное отклонение ПМ; Кv – коэффициент вариации, А – амплитуды ко-
лебаний: Аэ в эндотелиальном, Ан в нейрогенном, Ам в миогенном, Ад в
дыхательном, Ас в сердечном диапазонах; Р1 – достоверность различий

44
по сравнению с контролем; Р2 - достоверность различия между показа-
телями ЛДФ, до и после достижения ремиссии.

Другой важной причиной заболеваемости респираторными инфекци-


ями больных ММ является нарушение сократительной способности диа-
фрагмы. Ультразвуковое исследование сердца и диафрагмы проводили на
аппаратах «Shimadzu» SDU 500 A и «Aloka» 650SSD (Япония). Функцио-
нальное состояние диафрагмы исследовали по методу О.Н. Сивяковой и
О.А. Мажаровой [28, 32, 66]. Определение КЩС и газового состава крови
проводилось при помощи автоматического газового анализатора EasyStat
(США). При ультразвуковом исследовании диафрагмы у пациентов с вы-
раженным остеодеструктивным процессом грудной клетки (II группа) и с
почечной недостаточностью (III группа) отмечено значительное снижение
ее экскурсии при спокойном и форсированном дыхании (таблица 7).
У больных I группы показатель pО2 (86,5±5,0 мм.рт.ст., 11504±665
Па) не отличался от аналогичного в контрольной группе (88±4,0 мм.рт.ст.,
11704±532 Па; Р>0,05). Снижение рО2 у больных II (78,5±2,5 мм.рт.ст.,
10363±332 Па; Р<0,05) и III (66±3,2 мм.рт.ст., 8778±425 Па; Р<0,001) групп
объясняется прогрессированием нарушений регионарной вентиляции у
этих больных. У больных ММ, осолжнившейся ХПН, диагностирован аци-
доз (показатель рН крови у больных III группы в среднем составил
7,24±0,03).

Таблица 7
Показатели ультразвукового сканирования диафрагмы у больных ММ

Показатель Контроль I группа II группа III группа


(n=30) (n=12) (n=27) (n=11)
ТД (мм) 5,8±0,5 5,8±0,3 5,7±0,2 5,7±0,18
ЭДс (мм) 20,6±1,36 19,0±1,7 10,28±0,7*** 9,75±0,35***
ЭДф (мм) 80,2±4,5 70,1±5,0 24±1,4*** 22±0,8***
Примечание: ТД – толщина диафрагмы, ЭДс – экскурсия диафрагмы при
спокойном дыхании, ЭДф – экскурсия диафрагмы при форсированном ды-
хании; Достоверность различий по сравнению с контролем * <0,05;
**<0,01; ***<0,001;

ЭХОКГ и ИДКГ были проведены 50 больным ММ в возрасте от 33


до 70 лет, без сопутствующих ХОБЛ, артериальной гипертензии и пороков
сердца (12 больных из I, 27 из II и 11 из III групп). Среднее давление в ле-
гочной артерии (СрДЛА) рассчитывали по формуле А. Кitabatake et. al. Ле-
гочная гипертензия (ЛГ) была диагностирована у 26 больных (52%). Пока-
затель СрДЛА у этих больных в среднем составил 23 ± 0,9 мм.рт.ст. Все
45
пациенты с ЛГ принадлежали II и III группам (17 и 9 человек соответ-
ственно). Больные ММ, у которых, по данным эхокардиографических ис-
следований, диагностировано повышение СрДЛА, это пациенты с выра-
женным деструктивным процессом в костях, в том числе ребер, грудины,
грудного отдела позвоночника. У части из них отмечена значительная де-
формация грудной клетки. У больных с ХПН отмечены наиболее высокие
показатели СрДЛА. У 24 пациентов (48%) показатель СрДЛА в условиях
покоя не превышал 20 мм. рт. ст. Из них у 17 человек он находился в пре-
делах 9 - 16 мм. рт. ст. и у 7 – 17 - 20 мм. рт. ст. (таблица 11).
Проведено морфологическое исследование легких, бронхов, плевры
65 умерших от ММ. У 38 пациентов (58%) диагностирован парапротеиноз
легких: белковые массы, заполняющие легочные альвеолы, создавали кар-
тину белкового отека легких, импрегнировали утолщенные, гиалинизиро-
ванные межальвеолярные перегородки и заполняли сосуды различного ка-
либра (рис. 17 – 19). Проявления амилоидоза в данном исследовании выяв-
лены только у 9 пациентов (13,8% от всех умерших), у этих больных отме-
чалось отложение белковых масс в межальвеолярных пространствах, пери-
васкулярно, перибронхиально, а также в стенках кровеносных сосудов
(рис. 20). У 26 человек (40%) имела место лимфоидная и плазмоклеточная
инфильтрация в виде тяжей или узлов в межальвеолярных перегородках,
по ходу сосудистого адвентиция, в подслизистой оболочке бронхов и в пе-
рибронхиальных пространствах (рис. 21). У 8 (12,3%) пациентов диагно-
стирована плазмоклеточная и лимфоидная инфильтрация плевры (рис. 22).
У больных умерших при наличии ХПН (52 пациента - 80%) диагностиро-
вали нефрогенный отек легких (80%), уремический пневмонит (28%),
кальциноз (25%) (рис. 23, 24). Межальвеолярные перегородки были утол-
щены за счет их инфильтрации плазматическими клетками и/или лимфо-
цитами, а у больных умерших при явлениях ХПН еще и за счет отека.
Уменьшение площади части альвеол у больных ММ связано с утолщением
и отеком межальвеоллярных перегородок, проявлениями парапротеиноза,
изменениями со стороны бронхов и сосудов. У больных умерших при яв-
лениях ХПН изменения в пораженных альвеолах были выражены в боль-
шей степени. В сохранившихся участках легкого имело место компенса-
торное расширение альвеол. Эмфизема и пневмосклероз диагностированы
у 78,5% умерших от ММ, миеломатозное поражение плевры у 6,5%.
У больных ММ в IIIА стадии и при наличии почечной недостаточно-
сти в диафрагме отмечено преобладание миоцитов средних размеров
(площадь поперечного сечения 608,9±20 мкм2; 45,5 ±0,5%), но диагности-
ровано увеличение миоцитов большого (1920±34 мкм2; 17,3±0,3%) и мало-
го (287±14 мкм2; 35,5±0,5%) размеров. У этих же больных выявлено значи-
тельное разрастание стромы вокруг сосудов, в межмышечном простран-
стве (27,5±0,85%) и большие участки липоматоза. Важную роль в развитии
дистрофии поперечнополосатой мускулатуры диафрагмы играют ее лим-
фоидная и плазмоклеточная инфильтрация, белковые стазы в мелких сосу-
46
дах, приводящие к нарушению микроциркуляции, при наличии почечной
недостаточности – уремическое поражение и отек диафрагмы (рис. 25, 26).

Рис. 17. Больной М., 56 лет. Диагноз: множественная


миелома, синтезирующая РIg G, диффузно-очаговая
форма, IIIВ стадия. Осл.: миеломная нефропатия,
хроническая почечная недостаточность.
Парапротеиноз легких.
Окр. гематоксилином и эозином. Ув. × 400.

Рис. 18. Больной В., 54 года. Диагноз: множественная


миелома, синтезирующая РIg А, диффузно-очаговая
форма, IIIВ стадия. Осл.: миеломная нефропатия,
хроническая почечная недостаточность.
47
Парапротеиноз легких. Белковые массы заполняют
альвеолы и бронхи. Белковый стаз в сосуде.
Окр. гематоксилином и эозином. Ув. × 240.

Рис. 19. Больной В., 54 года. Диагноз:


множественная миелома, синтезирующая РIg А,
диффузно-очаговая форма, IIIВ стадия.
Осл.: миеломная нефропатия, хроническая почечная
недостаточность. Белковые массы заполняют
легочные альвеолы. Межальвеолярные перегородки
инфильтрированы плазматическими
клетками и макрофагами.
Окр. гематоксилином и эозином. Ув. × 400.

Рис. 20. Больной Д., 66 лет.


Диагноз: множественная миелома,
синтезирующая РIg А, диффузно-очаговая форма,
IIIВ стадия. Осл.: миеломная нефропатия,
48
хроническая почечная недостаточность.
Просветы легочных сосудов заполнены
амилоидными массами. Окр. Конго-рот. Ув. × 240.

Рис. 21. Больная Р., 60 лет.


Диагноз: множественная миелома,
синтезирующая РIg G, диффузно-очаговая форма,
IIIА стадия. Диффузная инфильтрация
легких лимфоцитами и плазматическими
клетками с развитием ателектаза.
Окр. гематоксилином и эозином. Ув. × 160.

Рис. 22. Инфильтрация плевры плазматическими


49
клетками у больного множественной миеломой.
Окр. гематоксилином и эозином. Ув. × 240.

Рис. 23. Уремический пневмонит.


Окр. гематоксилином и эозином. Ув 160.

Рис. 24. Больной В., 54 года. Диагноз:


множественная миелома,синтезирующая РIg А,
диффузно-очаговаяформа, IIIВ стадия.
Осл.: Миеломная нефропатия, хроническая
почечная недостаточность.Кальциноз
50
в легких с развитием пневмофиброза.
Окр. гематоксилином и эозином. Ув. × 160.

Рис. 25. Диафрагма больной миеломой G


(длительность заболевания 9 лет).
Дистрофические изменения мышечных волокон
с лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией.
Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 280.

Рис. 26. Диафрагма больной Г. ,


Основное заболевание: миелома Бенс-Джонса
(длительность заболевания 4 года). Осложнение:
хроническая почечная недостаточность.
Дистрофически измененные мышечные волокна
51
с полями склероза и очаговой лимфоидно-
плазмоклеточной инфильтрацией.
Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 280.
Проанализированы и сопоставлены показатели общей и регионарной
вентиляции с морфологическими изменениями в легких у больных ММ. У
пациентов II группы (IIIА стадия) имеют место парапротеиноз легких,
лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация лѐгких, бронхов и диафраг-
мы, реже амилоидоз лѐгких и миеломатозное поражение плевры с развити-
ем экссудативного плеврита, значительно снижена микрогемоциркуляция
вследствие гипервискозности плазмы и наличия белковых стазов в сосудах
микроциркуляторного русла. Грудная клетка у большинства таких боль-
ных деформирована, следовательно, нарушена экскурсия лѐгких при дыха-
нии. Развиваются атрофические изменения в диафрагме вследствие ее ми-
еломатозного поражения и нарушения сократительной способности (у па-
циентов с выраженным деструктивным процессом грудной клетки). Эта
патология оказывает значительное влияние на снижение вентиляционной
функции лѐгких у пациентов II группы. Повышенная вязкость плазмы,
наличие белковых внутрисосудистых стазов, повышенная фильтрация бел-
ка в альвеолы, нарушение кровообращения в легких приводят к лизису
эластического каркаса легких [25, 26]. Развитию рестриктивного типа ДН
может способствовать специфическая плазмоклеточная и лимфоидная ин-
фильтрация легких [7, 86]. С развитием почечной недостаточности (III
группа) присоединяются уремические поражения – уремический пневмо-
нит и кальциноз. На поздних стадиях ХПН развивается нефрогенный отѐк
лѐгких. Поэтому показатели вентиляционной функции легких у больных
III группы продолжают снижаться. Ни у одного пациента в данном иссле-
довании не диагностировано интрабронхиального роста миеломы, поэтому
снижение ОФВ1 следует объяснить отеком, специфической плазмоклеточ-
ной и лимфоидной инфильтрацией, склеротическими изменениями слизи-
стой оболочки бронхов, при присоединении ХПН уремическими пораже-
ниями – нефрогенным отеком и уремическим бронхитом. Можно сделать
заключение о том, что развитию легочной гипертензии у 52% больных ММ
способствуют: 1) гипоксемия вследствие нарушения экскурсии грудной
клетки и диафрагмы, тяжелого течения воспалительных и специфических
парапротеинемических и уремических процессов в легких, нарушения рео-
логии крови в сосудах МКК, 2) дисфункция эндотелия, 3) дистрофия мио-
карда, 4) ацидоз при наличии почечной недостаточности.
Выявленные клинические, морфологические и функциональные из-
менения бронхолегочной системы, наряду с выраженным вторичным им-
мунодефицитом, способствуют возникновению бронхолегочных инфек-
ций при ММ, их тяжелому и затяжному течению.

Особенности течения пневмоний у больных ММ

52
С выявленными морфологическими и функциональными изменени-
ями бронхолегочной системы связано тяжелое и затяжное течение бронхо-
легочных инфекций у этих больных, наиболее серьезным из которых яв-
ляются пневмонии. Пневмонии при ММ чаще возникают у пациентов с
деформацией грудной клетки вследствие наличия костных деструкций. В
43% случаев пневмонии являются непосредственной причиной смерти
больных ММ. Из 123 обследованных пневмонии были зарегистрированы
у 33 человек (26,8%). В большинстве случаев пневмонии диагностировали
у пациентов с почечной недостаточностью (III группа) – 28 человек. Во II
группе пневмонии зарегистрированы у 5 человек. У пациентов I группы
пневмоний не зарегистрировано. В большинстве случаев воспалительный
процесс в лѐгких возникал у больных с уремией и со значительной дефор-
мацией грудной клетки. Рецидивирующее течение пневмоний отмечено у 6
пациентов III группы и у 3 пациентов II группы. Всего у 33 больных ММ
зарегистрировано 44 случая возникновения пневмонии. У всех больных с
почечной недостаточностью констатирован летальный исход. В подавля-
ющем большинстве случаев выявлена нижнедолевая локализация воспали-
тельного процесса в лѐгких.
Нозокомиальные пневмонии (НП) диагностированы у 13 человек в
17 случаях. Это пациенты, находившиеся в тяжелом состоянии из-за выра-
женного остеодеструктивного процесса и/или ХПН. Большинство госпи-
тальных пневмоний у больных ММ возникает при наличии почечной недо-
статочности. Этому способствуют, кроме нарушения экскурсии легких
вследствие деформации грудной клетки, миеломатозной инфильтрации
легких и легочного парапротеиноза, специфические легочные проявления
уремии – нефрогенный отек, уремический пневмонит и кальциноз а также
выраженные нарушения микрогемоциркуляции и легочной перфузии.
Внебольничные пневмонии были диагностированы у 20 больных
ММ и отмечались в основном в зимнее время, в большинстве случаев по-
сле переохлаждения.
Микроорганизмы выделенные из мокроты и БАЛ у больных ММ,
при присоединении пневмонии представлены в таблице 8.
Диагностика НП часто была затруднена. У больных с пневмониями,
присоединившимися на фоне ХПН, на первое место выступали клиниче-
ские проявления уремии. На фоне выраженной слабости, анорексии, тош-
ноты, рвоты, сухости кожного покрова и склер, артериальной гипертензии,
тахикардии появлялась лихорадка. Только у двух третей больных ММ,
осложнившейся ХПН, отмечались кашель и характерный болевой синдром
в грудной клетке. Выслушать характерную для пневмонии, аускультатив-
ную картину в лѐгких, в данных ситуациях, удавалось не всегда, из-за лѐ-
гочных проявлений уремии (жесткое дыхание, влажные хрипы в нижних
отделах лѐгких, могут быть проявлением уремического отѐка лѐгких и не-
достаточности кровообращения). Ускорение СОЭ характерно для боль-
шинства больных ММ, поэтому при диагностике пневмонии нельзя ориен-
53
тироваться на этот показатель. У обездвиженных, вследствие остеоде-
структивного процесса, больных ММ в нижних отделах лѐгких выслуши-
вались влажные хрипы, как проявление недостаточности кровообращения
по малому кругу. Этому способствовали деформация грудной клетки,
вследствие деструкции рѐбер и позвоночника, дистрофия миокарда и
нарушение экскурсии диафрагмы у обездвиженных больных. Поэтому
аускультативная картина присоединившейся пневмонии в большинстве
случаев была не чѐткой. Болевой синдром в грудной клетке у пациентов
ММ с выраженными деструкциями грудины, рѐбер и позвоночника при-
сутствует всегда, что также затрудняет своевременную диагностику пнев-
монии.
Таблица 8
Микроорганизмы выделенные из мокроты и БАЛ у больных ММ,
при присоединении пневмонии
Возбудитель Нозокомиальные Внебольничные
пневмонии (n=17) пневмонии (n=27)
Моноин- Ассоци- Моноин- Ассоци-
фекции ация фекции ации
S. pneumoniae 4 7 4 4
S. aureus 2 - 2 -
Escherichia coli 2 3 - -
Enterobakter spp. 1
H. influenzae 1 - -
P. aeruginosa 1 1 - -
К. pneumoniae 2 2 - 1
Neisseria - 5 1
Дрожжеподоб- - 7 2
ные грибы
Возбудитель не 13 - - -
установлен

Особого внимания заслуживали пневмонии, присоединившиеся на


фоне агранулоцитоза (10 случаев). Для всех пациентов характерным явля-
лось преобладание внелегочных проявлений пневмонии над легочными.
Во всех случаях, пневмония начиналась с повышения температуры тела, от
38 до 40˚С. У всех больных отмечалось тахипноэ: в среднем частота дыха-
ния составляла 31,8 ± 6,4 в 1 минуту. Только у двух пациентов в период
агранулоцитоза удалось выслушать мелкопузырчатые хрипы в зоне пора-
жения. В остальных случаях при аускультации легких в зоне поражения
выслушивалось только ослабленное дыхание. У большинства пациентов
определялось притупление легочного звука над очагом поражения. Ни у
одного из этих больных, в период снижения количества лейкоцитов менее
1,0 × 109/л, при традиционном рентгенологическом исследовании не уда-
54
лось выявить инфильтративных или очаговых изменений. В диагностике
пневмоний, протекающих на фоне нейтропении, значительную помощь
оказывала КТ. При проведении КТ удавалось диагностировать инфильтра-
ты даже очень маленьких размеров. У таких больных при наличии лихо-
радки следует выполнять КТ легких независимо от аускультативной кар-
тины и без предварительной рентгенографии, тем более что при агрануло-
цитозе необходимо ограничивать лучевую нагрузку. При отсутствии воз-
можности выполнить КТ диагноз пневмонии выставляли только по клини-
ческим проявлениям. У пяти пациентов воспалительный процесс в легких
дебютировал развернутой клинической картиной бактериально-
токсического шока. В лечении, кроме антибиотиков широкого спектра
действия, противовоспалительной и дезинтоксикационной терапии, ис-
пользовали препараты гранулоцитарного и гранулоцитарно-
макрофагального колониестимулирующих факторов. При повышении
уровня лейкоцитов более 1,0 × 109/л состояние больных улучшалось: ку-
пировалась лихорадка, становились менее выраженными симптомы инток-
сикации, начинала отделяться мокрота и т.д. В тоже время, в данный пери-
од, в легких начинала появляться классическая аускультативная картина
пневмонии (жесткое дыхание, влажные разнокалиберные хрипы) и опре-
делялась полисегментарная инфильтрация на традиционных рентгено-
граммах. Это объясняется значительным снижением количества нейтро-
филов в период агранулоцитоза, в результате чего в легких не формируется
плотный воспалительный фокус, дающий четкую физикальную и рентге-
нологическую картину [50, 54]. При увеличении количества нейтрофилов,
в легких формируются проявления воспалительной клеточной реакции, в
результате чего появляется характерная аускультативная и рентгенологи-
ческая картина пневмонии [50, 54].
У большинства пациентов с миеломой пневмонии имели тяжѐлое те-
чение (21 больной – 61%). Среди лѐгочных осложнений пневмонии диа-
гностировали: острую дыхательную недостаточность, парапневмонический
плеврит, деструкцию лѐгкого, абсцедирование. Среди внелегочных ослож-
нений регистрировали: инфекционно-токсический шок, сепсис.
Факторами, предрасполагающими к тяжѐлому, затяжному и атипич-
ному течению пневмоний при ММ являются гранулоцитопения, вторич-
ный иммунодефицит, который усугубляется при проведении химиотера-
пии, почечная недостаточность, выраженные нарушения микрогемоцирку-
ляции, регионарной вентиляции и перфузии, пожилой возраст большин-
ства больных, наличие сопутствующей патологии у лиц пожилого возраста
(ИБС, нарушения сердечного ритма, сахарный диабет, артериальная гипер-
тензия, ХОБЛ и т.д.) [48, 49, 52].
Во всех случаях возникновения пневмонии у больных ММ, пытались
определить еѐ этиологию. До установления этиологического диагноза и в
случаях невозможности выявления возбудителя применяли эмпирическую

55
антибактериальную терапию, с учетом условий возникновения пневмонии
(внебольничная или госпитальная), возраста больного, тяжести пневмонии.
Динамика основных клинических проявлений пневмонии у больных
ММ сопоставлялась с динамикой аналогичных симптомов у пациентов 2-й
контрольной группы. У больных ММ отмечались достоверные различия,
по сравнению с больными 2-й контрольной группы (аналогичные по полу
и возрасту пациенты, без ММ), в разрешении кашля, повышения темпера-
туры, тахикардии, значительно была замедлена рентгенологическая дина-
мика (таблица 9). Учитывая, что при ММ в анализах крови имеет место
ускорение СОЭ, этот показатель для оценки регрессии проявлений пнев-
монии не учитывался.
Таблица 9
Динамика клинических проявлений пневмонии у больных ММ
и в контрольной группе
№ Клинические Основная 2-я контрольная
проявления группа (n=16) группа (n= 25)
1 Кашель 16±3,1* 7,3±2,0
2 Одышка 10,2±2,5 5,2±1,5
3 Выделение мокроты 12,3±2,3 9±1,1
4 Притупление легочного звука 12±1,1 10±1,2
5 Хрипы 15,2±2,8 7,3±1,3
6 Лихорадка 16,5±3,5** 6±0,5
7 Цианоз 10±2,4 5±0,8
8 Тахикардия 17,3±3,5* 9,0±1,0
9 Гипотония 5,9±1,1 3±0,4
10 Рентгенологическая динамика 35±6,1* 17,5±3,2
Примечание: - достоверность различий по сравнению с контролем *
<0,05, **<0,01, ***<0,001

Отмечается высокая устойчивость пневмококка к гентамицину, це-


фалексину, оксациллину. У половины больных пневмококк сохраняет чув-
ствительность к пенициллину, эритромицину, линкомицину, цефазолину,
цефатоксиму. Гемофильная палочка сохраняет минимальную резистент-
ность к линкомицину, эритромицину, амоксициллину, оксациллину, цефа-
золину, цефатоксиму; отмечается значительная устойчивость к гентамици-
ну, пенициллину. Золотистый стафилококк сохраняет высокую резистент-
ность к метициллину, пенициллину, линкомицину, карбенициллину. Среди
грамотрицательных микроорганизмов встречается высокая резистентность
к гентамицину, пенициллину, амоксициллину. Отмечается высокая чув-
ствительность к ципрофлоксацину, цефатоксиму. Большинство грамотри-
цательных и грамположительных возбудителей оказались чувствительны-
ми к меропенему, фортуму, цефепиму, метициллину. В соответствии с
фактом возникновения пневмонии в стационаре или вне стационара, пред-
полагаемым возбудителем, клинической ситуацией и наличием фоновых
56
заболеваний, составлен алгоритм эмпирического лечения пневмоний у
больных ММ, в период до выявления возбудителя и определения его чув-
ствительности к антибиотикам, а также для тех ситуаций, когда установить
этиологический диагноз пневмонии не представляется возможным (табли-
ца 10) [28].
Таблица 10.
Эмпирическая антибактериальная терапия пневмонии у больных ММ
Особен- Наиболее акту- Препараты выбора Альтернативные
ности альные возбу- препараты
нозологии дители
Внеболь- S. pneumoniae, Амоксициллин/клавуланат, Це- Цефатоксим, Це-
ничные фуроксим, Кларитромицин, Азит- фтриаксон, Лево-
пневмонии ромицин, Спирамицин, Докси- флоксацин,
у больных циклин, Клиндамицин Моксифлоксацин
ММ, без
сопутству-
ющих забо-
леваний
Внеболь- S. pneumoniae, Цефалоспорины III поколения 1) Амоксициллин/
ничные S. aureus, (цефотаксим или цефтриаксон) в клавуланат в соче-
пневмонии H. influenzae, комбинации с макролидами (кла- тании с макролида-
в сочетании M. catarrhalis ритромицин, спирамицин, азит- ми; 2) Респиратор-
с ХОБЛ, ромицин, ровамицин) ные фторхинолоны
у куриль- (левофлоксацин,
щиков, моксифлоксацин)
Внеболь- S. pneumoniae, Цефалоспорины III – IV поколе- Респираторные
ничные K. pneumoniae, ний (лучше цефтриаксон, цефопе- фторхинолоны (Ле-
пневмонии E. coli, разон) при необходимости в соче- вофлоксацин,
у больных Enterobakter, тании с макролидами (кларитро- Моксифлоксацин);
ММ, с по- H. influenzae, мицин, спирамицин, азитроми- При наличии
чечной не- P. aeruginosa, цин, ровамицин); При наличии дрожжеподобных
достаточ- Дрожжеподоб- дрожжеподобных грибов – анти- грибов – антими-
ностью ные грибы, микотические препараты. котические препа-
раты.
Госпиталь- S. aureus, 1) Цефалоспорины III поколения При подозрении на
ные пнев- K. pneumoniae, (цефотаксим или цефтриаксон ) в P. aeruginosa – ан-
монии E. coli, комбинации с аминогликозидами типсевдомонадный
Enterobakter (амикацин, тобрамицин, нетил- β-лактам (цефтази-
spp., мицин); 2) Респираторные дим, цефепим, ими-
H. influenzae, фторхинолоны (левофлоксацин, пенем, меропенем,
P. aeruginosa, моксифлоксацин) ± аминоглико- дорипенем) в соче-
S. pneumoniae, зиды; тании с ципрофлок-
Дрожжеподоб- 3) Цефалоспорины IV поколения сацином или ами-
ные (цефепим, цефоперазон/ сульбак- ногликозидом;
грибы, там) или защищенные цефалос- При наличии де-
порины в комбинации с ами- струкции и абсце-
ногликозидами (при отсутствии дирования – 1) за-
ХПН) или фторхинолонами (ци- щищенный пени-
профлоксацин, левофлоксацин, циллин (амокси-
моксифлоксацин); 4) Амоксицил- циллин /клавуланат,
лин / клавуланат в сочетании с тикарциллин
57
фторхинолонами (ципрофлокса- /Клаву-ланат, пипе-
цин, левофлоксацин, моксифлок- рациллин / тазобак-
сацин); При наличии дрожжепо- там) в сочетании
добных грибов – антимикотиче- фторхинолоном ±
ские препараты (амфотерицин В, ванкомицин; 2)
флуконазол, вариконазол) Цефоперазон/ суль-
бактам ± ванкоми-
цин;
Таблица 10 (продолжение)
Госпиталь- S. pneumoniae, 1. Монотерапия: карбапенемы При ухудшении со-
ные пнев- S. aureus или цефоперазон/сульбактам стояния больного
монии у K. pneumoniae, 2. Комбинированная терапия: или появлении но-
больных E. coli, Цефалоспорины III-IV поколе- вых очагов на рент-
ММ на Enterobakter ний (цефтазидим, цефоперазон, генограммах –
фоне агра- spp., цефтриаксон, цефепим, цефопе- дополнительно
нулоцитоза H. influenzae, разон/сульбактам) в комбина- назначение ванко-
P. aureginosa, ции с аминогликозидами (ами- мицина, амфотери-
Дрожжеподоб- кацин, тобрамицин, нетилми- цина В или флуко-
ные грибы, цин) (при отсутствии ХПН) или назола.
часто возбудите- респираторные фторхинолоны
ля выявить не (левофлоксацин, моксифлокса-
удается цин);
Препараты ГКС и ГМКС фак-
торов;
При наличии дрожжеподобных
грибов – антимикотические
препараты (амфотерицин В,
флуконазол, вариконазол)

В последнее время серьѐзной проблемой у гематологических боль-


ных являются инвазивные микозы. В подавляющем большинстве случаев
это кандидоз и аспергиллез. Реже инвазивные микозы могут быть вызваны
другими микромицетами. Г.А. Клясова и соавт. предложили алгоритм ле-
чения и профилактики кандидоза, аспергиллеза и других инвазивных ми-
козов у взрослых с заболеваниями системы крови [47, 51, 53, 55].
На аутопсии ткань легких при наличии пневмонии содержала разно-
го размера очаги уплотнения, чаще в нижних долях. Гистологическое ис-
следование легких больных умерших с нормальным количеством лейко-
цитов в периферической крови выявляло чередование участков острой и
хронической эмфиземы, ателектазов с группами альвеол, содержащими за-
стойно-воспалительное содержимое (сегментоядерные, палочкоядерные
нейтрофилы, в большом количестве, альвеолярные макрофаги и слущен-
ный эпителий). На обширных участках просветы альвеол и мелких брон-
хов были заполнены фибрином. Местами отмечены очаги расплавления
легочной ткани с формированием абсцессов. (Рис. 27) В трех наблюдениях
сформировавшиеся полости абсцессов были заполнены грибковым мице-
лием. Другая гистологическая картина диагностирована у больных погиб-
58
ших при явлениях гранулоцитопении. У таких больных в легких преобла-
дала экссудация, без формирования воспалительного вала. В альвеолах вы-
являли содержимое серозного или геморрагического характера в сочетании
с разрастанием колоний микробов, реже мицелия грибов, альвеолярные
макрофаги и очень незначительное количество гранулоцитов (в ряде слу-
чаев гранулоциты вообще отсутствовали). (рис. 28).

Рис. 27. Пневмония у больного ММ, с количеством


лейкоцитов в периферической крови – 5,9×109/л.
Окр. гематоксилином и эозином. Ув. × 240.

59
Рис. 28. Пневмония у больного ММ, на фоне агранулоцитоза.
Окр. гематоксилином и эозином. Ув. × 240

На основании изучения клинико-морфологических особенностей те-


чения пневмоний у больных ММ, можно сделать заключение:
1. Пневмонии являются частым инфекционным осложнением ММ
(33 пациента из 123 обследованных – 26,8%). В большинстве случаев
пневмонии развиваются при наличии ХПН и/или агранулоцитоза. В 61%
при ММ пневмонии носят тяжелое течение.
2. Диагностика пневмоний у больных ММ, протекающих на фоне
агранулоцитоза, значительно затруднена. Вследствие дефицита гранулоци-
тов у этих пациентов в легких не формируется четкий воспалительный фо-
кус, дающий классическую физикальную и рентгенологическую картину.
В большинстве случаев пневмонии при агранулоцитозе дебютируют кли-
никой бактериально-токсического шока. В диагностике пневмонии значи-
тельную помощь оказывает компьютерная томография.
3. У больных ММ установлен высокий процент возникновения нозо-
комиальных пневмоний (39%).
4. Тяжелому, затяжному и атипичному течению пневмоний у боль-
ных ММ способствуют гранулоцитопения, вторичный иммунодефицит,
значительные нарушения эндобронхиальной микрогемоциркуляции, ле-
гочной вентиляции и перфузии, почечная недостаточность, сопутствующая
патология.
5. В соответствии с фактом возникновения пневмонии в стационаре
или вне стационара, предполагаемым возбудителем, клинико-
патогенетической ситуацией, наличием осложнений и фоновых заболева-
ний составлен алгоритм эмпирической антибиотикотерапии пневмоний у
больных ММ в период до выявления возбудителя и определения его чув-
ствительности к антибиотикам, а также для тех ситуаций, когда установить
этиологический диагноз пневмонии не представляется возможным.
В качестве примера приводим две выписки из архивных историй болезни.
Больная П. 1942 г.р. Диагноз: «множественная миелома, диффузно-
очаговая форма, синтезирующая РIgG, IIIА стадия» – выставлен в 2000 г.
При поступлении в миелограмме 46% плазматических клеток. В иммуно-
грамме повышение IgG до 75 г/л. На рентгенограммах плоских костей
множественные деструкции, патологические переломы ребер. При пер-
вичном поступлении проводилась терапия по протоколу М2 – VBMCP. Со-
стояние и самочувствие улучшились. Достигнута фаза «плато», которая
сохранялась до 2004 г. В 2004 г. рецидив заболевания, дальнейшее лечение
получала по протоколу VMCP/VBAP. Достигнута вторая фаза «плато»,
сохранявшаяся до 2005 г. В 2005 г. второй рецидив – значительно усилился
60
болевой синдром вследствие выраженного остеодеструктивного процес-
са, появилась определяемая визуально деформация грудной клетки. Осенью
2005 г. присоединилась ХПН (заболевание перешло в стадию IIIВ). В даль-
нейшем получала лечение по протоколам, содержащим циклофосфан, и
протоколу VAD. Но стойкого клинического эффекта уже не отмечалось.
Почечная недостаточность прогрессировала (повышение креатинина до
900 мкм/л, мочевины до 30 мкмоль/л). 8 июня 2006 г. поступила в стацио-
нар в тяжелом состоянии. Предъявляла жалобы на кашель со скудным
отделением мокроты, повышение температуры до 39˚С, одышку в покое
и при физической нагрузке, сильную слабость, утомляемость, тошноту,
периодически рвоту, понос, жажду, снижение диуреза. При объективном
осмотре кожный покров сухой, дряблый с геморрагиями различной давно-
сти. Грудная клетка деформирована. Аускультативно в легких жесткое
дыхание, в нижних отделах слева выслушивались влажные разнокалибер-
ные хрипы. Границы сердца расширены, тоны приглушены. Артериальное
давление 180/110 мм.рт.ст. Язык обложен, живот вздут. При рентгено-
графии легких (8.06.2006) выявлены двусторонний гидроторакс, усиление
сосудистого рисунка, пневмосклероз, эмфизема, слева в 10-м сегменте
нижней доли инфильтрация (расцененная как левосторонняя нижнедоле-
вая сегментарная пневмония). Клинический анализ крови: гемоглобин – 57
г/л, эритроциты – 2,0 × 1012/л, тромбоциты – 60 × 109/л, лейкоциты – 9,0
× 109/л, палочкоядерные – 5%, сегментоядерные – 75%, эозинофилы – 2%,
лимфоциты – 16%, моноциты – 2%, СОЭ – 75 мм/ч. Биохимический анализ
крови: общий белок – 65 г/л, креатинин – 950 мкмоль/л, мочевина – 35
мкмоль/л, кальций – 3,2 ммоль/л. В анализе мочи – белок 8 г., при проведе-
нии пробы выявлен белок Бенс-Джонса. В оценке тяжести состояния на
первое место выступали признаки прогрессирования ХПН и пневмония,
которая также была расценена как осложнение почечной недостаточно-
сти. В посевах мокроты возбудителя выявить не удалось, бронхоскопия не
была выполнена ввиду тяжелого состояния больной. Проводилось лечение
почечной недостаточности, были назначены антибиотики широкого
спектра действия, иммуномодулирующая терапия и т.д. Несмотря на
проводимое лечение 15.08.2006. был констатирован летальный исход.
Непосредственной причиной смерти явилось наличие ХПН и ее осложне-
ний, в том числе и пневмонии.
При патологоанатомическом исследовании выявили следующие из-
менения. Масса легких была существенно выше нормы (1800г). Жидкость,
обусловленная гипергидратацией обнаружена в обеих плевральных поло-
стях. Уже при макроскопическом исследовании выявлен отек легких.
Ткань легких на ощупь была тестоватой консистенции, содержала очаги
уплотнения в нижней доле левого легкого. Диагностирована полисегмен-
тарная пневмония в нижней доле левого легкого. Гистологическое иссле-
дование: выявлены лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация в виде
тяжей в межальвеолярных перегородках, по ходу сосудистого адвенти-
61
ция, в подслизистой бронхов и в перибронхиальных пространствах, прояв-
ления легочного парапротеиноза, уремический пневмонит, кальциноз,
пневмосклероз. Гистологическое исследование нижней доли левого легкого
выявило чередование участков острой и хронической эмфиземы, ате-
лектазов с группами альвеол, содержащими застойно-воспалительное со-
держимое (сегментоядерные, палочкоядерные нейтрофилы с примесью
макрофагов и слущенного эпителия). На обширных участках просветы
альвеол и мелких бронхов были заполнены фибрином. Местами отмечены
очаги расплавления легочной ткани с формированием абсцессов.
В данном случае к летальному исходу привело наличие ХПН как
осложнение основного заболевания (ММ) и присоединение пневмонии, ко-
торая является осложнением почечной недостаточности.

Больная Б. 1939 г. Диагноз «множественная миелома, диффузно-


узловая форма, синтезирующая РIgG, IIIА стадия» – выставлен в 2003 г.
Получала лечение по протоколу МР. Была достигнута фаза «плато», ко-
торая сохранялась до 2005 г. В ноябре 2005 г. рецидив заболевания. Прове-
ден один курс лечения по протоколу М2 – VBMCP. Через 3 дня, после окон-
чания курса развился тяжелый агранулоцитоз (15.11.2005). Клинический
анализ крови: гемоглобин – 86 г/л, эритроциты – 2,8 × 1012/л, лейкоциты –
0,2 × 109/л, тромбоциты – 40 × 109/л, СОЭ – 67 мм/ч. Биохимический ана-
лиз крови: общий белок – 85 г/л, креатинин – 100 мкмоль/л, мочевина – 5
мкмоль/л, кальций – 2,5 ммоль/л. Клинический анализ мочи без патологии.
17.11.2005 г. отметила повышение температуры тела до 39-40˚С, сухой
кашель, одышку в покое. При объективном осмотре отмечены бледность
кожного покрова, умеренно выраженный геморрагический синдром. При
перкуссии над правым легким ниже угла лопатки определяется притупле-
ние легочного звука. Тамже отмечено усиление голосового дрожания.
Аускультативно: в нижних отделах правого легкого по задней поверхно-
сти определяется ослабление дыхания, над другими отделами легких ды-
хание везикулярное. Хрипы не выслушивались. Тоны сердца приглушены, на
верхушке выслушивался систолический шум. Тахикардия до 120 ударов в
минуту. Артериальное давление 90 и 50 мм.рт.ст. Диурез положитель-
ный. При проведении традиционного рентгенологического исследования
отмечены эмфизема легких, усиление легочно-сосудистого рисунка, очаго-
вых и инфильтративных теней не выявлено. При КТ диагностировали ин-
фильтрат малых размеров в нижней доле правого легкого. КЩС и газовый
состав крови от 28.05.96г.: рН - 7,323; рСО2 - 48,6 мм.рт.ст.; рО2 - 54,4
мм.рт.ст.; О2 sat -79,3%; О2 cont - 12,7 vol%; АаDO2 - 44,9 mm Hg. Выставлен
диагноз пневмонии с локализацией в нижней доле правого легкого, тяже-
лое течение. Из мокроты выделить возбудителя в патогенном титре не
удалось. Бронхоскопия из-за тяжести состояния не проводилась. Назна-
чены антибиотики широкого спектра действия, проводилась иммуномо-
дулирующая, антимикотическая и дезинтоксикационная терапия. С пер-
62
вого дня диагностики пневмонии был назначен нейпоген. На 3-й день после
начала инъекций нейпогена (21.112005) количество гранулоцитов в пери-
ферической крови стало увеличиваться. 25.11.2005 г. их количество пре-
высило 1×109/л, после чего отмечена нормализация температуры и улуч-
шение состояния больной. Но после 25 ноября в нижних отделах правого
легкого стали выслушиваться влажные хрипы и отделяться мокрота. На
рентгеновском снимке от 30.11.2005 г. диагностирована полисегментар-
ная пневмония с локализацией в нижних отделах правого легкого. Количе-
ство лейкоцитов достигло 3 × 109/л – 5.12.2005г. К концу 4-й недели от
возникновения воспалительного очага в легком основные клинические про-
явления пневмонии были купированы. Но инфильтрация на рентгенограм-
мах разрешилась только к концу 7-й недели.

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Частым осложнением ММ, нередко приводящим к летальному исхо-


ду, является хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Сердечная
недостаточность при ММ развивается на фоне прогрессирования заболева-
ния, трансформации в плазмоклеточную лейкемию, опухолевой инфиль-
трации миокарда, цитостатической кардиомиопатии, гипераммониемии и
патологического обмена аминокислот, нарушения реологических свойств
крови и микроциркуляции, анемии, диффузного и очагового амилоидоза в
тканях и сосудах сердца, развития ХПН [14, 15, 16]. R. Tamir и соавт.
(1985), W. McBride и соавт. (1989) сообщили, что у больных ММ наблю-
даются расширение полостей сердца и значительное увеличение ударного
и минутного объема крови, что предшествует развитию сердечной недо-
статочности. Обнаруженные изменения функции сердца авторы связывают
с инфильтрацией мышцы плазматическими клетками и /или воздействием
продуктов их распада на стенку периферических сосудов и миокард, что
изменяет его сократительную способность. Г.Ф. Бабушкиной (1987), при
изучении функциональной способности миокарда у больных ММ с сопут-
ствующими заболеваниями сердца обнаружено существенное снижение
его сократительной функции у лиц старше 50 лет. Ударный индекс (УИ)
был снижен на 20-40%, сердечный индекс (СИ)- на 25-30% по сравнению с
возрастной нормой. Однако у лиц более молодого возраста указанные ге-
модинамические показатели тоже были снижены: УИ- на 10-20%, СИ- на
10-15%. Таким образом, у больных ММ выявлялись не только выраженные
гемореологические, но и эхокардиографические сдвиги, указывающие на
существенное нарушение функциональной способности ЛЖ с развитием
ХСН [1, 17, 18]. Следует обратить внимание на то, что характерной осо-
бенностью течения ХСН у больных ММ является полиморбидность. Как
показали исследования С.С. Бессмельцева и К.М. Абдулкадырова (2004),
при ММ имеется несколько этиологических факторов, которые приводят к
развитию ХСН: 1. глубокие реологические и гемокоагуляционные рас-
63
стройства, обусловленные парапротеинемией и диспротеинемией; 2. хро-
ническая почечная недостаточность; 3. цитостатическая кардиомиопатия;
4. ишемическая болезнь сердца; 5. плазмоклеточная инфильтрация; 6. ане-
мия. Авторами данной работы исследованы показатели легочной и внут-
рисердечной гемодинамики у 80 пациентов ММ на разных этапах опухоле-
вой прогрессии приведены в таблице 11.
Таблица 11
Показатели легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ММ.
Показатели Контроль I группа II группа III группа
(n=30) (n=12) (n=27) (n=11)
ТМПСПЖд 0,38±0,01 0,383±0,012 0,44±0,015*** 0,48±0,02***
КДРПЖ, см. 2,29±0,14 2,3±0,04 2,6±0,07 3,0±0,03***
КДО ПЖ, мл. 111,7±3,65 108±3,9 112±3,7 124,9±4,8*
КСО ПЖ, мл. 44,5±2,66 41,8±2,0 44,8±2,26 54,7±3,0*
2
УИ ПЖ, мл/м . 40,0±1,8 41,25±1,4 42,7±2,6 43±1,9
СИ ПЖ, 3,0±0,06 2,95±0,056 3,1±0,06 3,4±0,09***
2
л/мин/м .
ФВ ПЖ, (%) 59,7±1,68 59,6±0,02 57,9±1,8 53,8±1,5*
Е ТК, м/с. 0,57±0,02 0,56±0,02 0,5±0,02* 0,48±0,03*
А ТК, м/с. 0,35±0,03 0,39±0,02 0,5±0,03** 0,53±0,03***
Е/А ТК 1,62±0,05 1,44±0,03** 1,0±0,05*** 0,92±0,05***
СрДЛА,
мм. рт. ст. 14,99±0,61 14,67±0,5 18,7±1,0** 22,8±0,5***
Па 1993±81 1951±66,5 2487±133** 3032±66,5***
ТМЗСЛЖд, см. 1,1±0,05 1,28±0,05* 1,38±0,035*** 1,41±0,035***
КДРЛЖ, см. 4,9±0,09 5,0±0,06 5,3±0,19 6,0±0,13***
КСРЛЖ, см. 2,87±0,05 2,9±0,06 3,0±0,06 3,5±0,15***
КДОЛЖ, мл. 124,5±5,0 125,6±6,0 140,5±7,9 149±8*
КСОЛЖ, мл. 45±2,5 46,1±3,0 56±5,0 65±7,5*
УОЛЖ, мл. 80,5±3,1 79,5±3,0 83±4,0 84±3,5
МОЛЖ, л/мин. 4,8±0,5 5,0±0,5 6,4±0,6* 6,9±0,5**
2
УИ ЛЖ, мл/м . 40,5±1,34 41±1,4 42,6±2,0 44±3,0
2
СИЛЖ, л/мин/м 3,01±0,08 3,2±0,09 3,5±0,2* 4,1±0,25***
ФВЛЖ, % 71,1±2,0 71±2,5 66,7±1,5 56±2,5***
Е МК, м/с. 0,6±0,04 0,6±0,05 0,55±0,03 0,52±0,02
А МК, м/с. 0,36±0,03 0,47±0,04* 0,53±0,02*** 0,58±0,02***
Е/А МК 1,66±0,06 1,28±0,09*** 1,04±0,05*** 0,9±0,04***
ТМЖПД, см. 0,97±0,04 1,08±0,04 1,15±0,04** 1,2±0,05***
Примечание: ЛЖ - левый желудочек, ПЖ – правый желудочек, КДР - ко-
нечный диастолический размер, КСР - конечный систолический размер,
КДО - конечно-диастолический объем, КСО-конечно-систолический объем
УО - ударный объем, УИ - ударный индек, ФВ - фракция выброса, МО -
минутный объем кровообращения, СИ - сердечный индекс, ТМД - толщина
миокарда задней стенки ЛЖ в диастолу, ТМПСПЖ – толщина миокарда
64
передней стенки ПЖ в диастолу, ТМЗСЛЖ – толщина миокарда задней
стенки левого желудочка в диастолу, ТМЖПД – толщина межжелудочко-
вой перегородки в диастолу. Достоверность различий по сравнению с
контролем * <0,05; **<0,01; ***<0,001

ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ, СЕЛЕЗЕНКИ


И ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Нередко при ММ наблюдается поражение печени и селезенки, кото-


рое обусловлено, во-первых, плазмоклеточной инфильтрацией, а во-
вторых, токсическим повреждением печеночной паренхимы цитостатиче-
скими препаратами с формированием хронического гепатита. Уже в начале
заболевания у 13-15% больных выявляется умеренное увеличение разме-
ров селезенки, что относится к прогностически неблагоприятным факто-
рам [3]. Гепатоспленомегалия наблюдается у большинства больных с ост-
рым плазмоклеточным лейкозом. Между тем при длительном течении бо-
лезни, спленомегалия регистрируется у 15-30% больных. Наряду с этим у
17-50% больных обнаруживается гепатомегалия [22].
Степень выраженности гепатоспленомегалии зависит от тяжести и
длительности заболевания и объясняется, в первую очередь, опухолевой
инфильтрацией органов, что подтверждается корреляционной взаимосвя-
зью с количеством опухолевых клеток в миелограмме больных и результа-
тами гистологического исследования этих органов. Дополнительным фак-
тором, усугубляющим патологический процесс в печени и селезенке и ве-
дущим к фиброзированию их паренхимы, является токсическое воздей-
ствие цитостатических препаратов с развитием токсического гепатита. При
токсическом поражении печени выявляется прогрессирующее увеличение
еѐ размеров, появление на сонограммах зоны пониженной эхогенности
вдоль контура диафрагмы, иногда вплоть до анэхогенности и «стирания»
печеночного рисунка, воспалительная инфильтрация в области ворот, рас-
ширение общего желчного протока [22].
Из лабораторных признаков токсического гепатита следует отметить
уменьшение протромбинового индекса, активности факторов свѐртывания
V, VII, концентрации фибриногена, увеличение активности аланинамино-
трансферазы (АлАТ), отклонение от нормальных величин белково-
осадочных проб печени (сулемовой, тимоловой, формоловой). В более тя-
желых случаях наблюдается гипербилирубинемия за счет прямой фракции.
Однако даже при тяжелых поражениях печени показатели еѐ функцио-
нального состояния меняются не постоянно и не сразу. В таких ситуациях
необходимо ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, которое позволя-
ет своевременно обнаружить поражение этого органа [17, 18].
При ММ наблюдается поражение слизистой оболочки полости рта.
Как известно, у больных гемобластозами нередко обнаруживаются эрозив-
65
ные и язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, некротиче-
ские изменения, что может быть связано как с присоединением инфекции,
так и с прогрессированием лейкозного процесса. Частота поражений сли-
зистой оболочки полости рта у онкогематологических больных, в том чис-
ле больных гемобластозами, широко варьирует и составляет 19-99% [22].
У больных ММ отмечаются существенные нарушения в иммунной систе-
ме, причем страдает и клеточный, и гуморальный иммунитет. Проведение
у таких больных активных программ химиотерапии сопровождается еще
большей иммунодепрессией, поэтому пораженная слизистая оболочка по-
лости рта может стать «входными воротами» для инфекции.
Специфическое поражение желудка и особенно кишечника при ММ
наблюдается очень редко. Средний возраст больных, у которых находили
поражение желудочно-кишечного тракта миеломными клетками, составил
46,3 года, соотношение мужчин и женщин 1:1 [22]. Однако D. Wendum и
соавт. (1994) описали 60-летнюю женщину с солитарной плазмоцитомой
сигмовидной кишки. Клинические проявления зависят от месторасполо-
жения миеломной опухоли в желудочно-кишечном тракте. Дифференци-
альный диагноз следует проводить с другими злокачественными новообра-
зованиями и воспалительными псевдоопухолями. Необходимо проведение
рентгенологического, радиографического и гистологического исследова-
ний. Единственным методом лечения солитарной плазмоцитомы желудоч-
но-кишечного тракта является хирургическое удаление опухоли.
Одним из самых грозных и до недавнего времени часто смертель-
ных проявлений цитостатической болезни является некротическая энтеро-
патия. В подавляющем числе случаев некротическая энтеропатия развива-
ется на фоне агранулоцитоза. Amromin (1968) отметил, что при лейкозах
частота некротической энтеропатии достигает 25%. Он выделил 4 морфо-
логических типа этого осложнения.
Тип I - ишемический энтероколит (или псевдомембранозная энтеро-
патия) проявляется ограниченным некрозом слизистой оболочки кишечни-
ка, как правило тонкого. Некроз развивается вследствие ишемии, обуслов-
ленной нарушением центральной гемодинамики и микроциркуляторных
расстройств при шоке любого генеза.
Тип II –язвенно-некротическая энтеропатия тонкого и толстого ки-
шечника (как правило, дистального отдела тонкого кишечника и восходя-
щего отдела толстого). Кроме множественных распространенных эрозий
слизистой оболочки, отмечаются значительное утолщение всей стенки ки-
шечника из-за отека (часто гемморогического) и распространение некроза
до серозного слоя, возможны перфорации и перитонит. Особенностью это-
го типа некротической энтеропатии является локализация поражений в от-
делах кишечника с развитым лимфатическим аппаратом. При лейкозах в
основе энтеропатий данного типа может лежать лейкемическая пролифе-
рация в лимфатических структурах кишечника.

66
Тип III – геморрагическая некротическая энтеропатия- кровоизлия-
ние в стенку тонкого и толстого кишечника со вторичным инфицировани-
ем кишечной флорой и развитием язвенно-некротических изменений,
сходных с таковым при энтеропатии типа II.
Тип IV –язвенно-некротические изменения полости рта, глотки, пи-
щевода, прямой кишки, заднего прохода и влагалища. По Amromin, одним
из главных предрасполагающих факторов служит механическое поврежде-
ние слизистой оболочки. Кроме того, эти области наиболее часто поража-
ются грибами.
Распространенная энтеропатия, особенно типа II и III, неизбежно ве-
дет к размножению и расселению кишечной флоры, что у больных аграну-
лоцитозом дает, как правило, грамотрицательную септицемию с развитием
эндотоксинового шока. Клиническая картина некротической энтеропатии в
условиях агранулоцитоза имеет ряд особенностей. Клинические и анато-
мические нарушения не совпадают. Один из первых симптомов – гипер-
термия, затем появляются или понос, или кашицеобразный стул, или за-
пор. Часто отмечаются умеренное вздутие живота и боль, обычно сильная,
схваткообразная, чаще всего в илиоцекальной области, сопровождающаяся
напряжением брюшной стенки и симптомами раздражения брюшины.
Особые трудности в диагностике брюшных катастроф (прежде всего про-
бодений язв кишечника) у больных с некротической энтеропатией возни-
кают тогда, когда они принимают преднизолон, который противопоказан
при цитостатической болезни. На фоне действия преднизолона ранняя диа-
гностика развивающегося перитонита становится невозможной, так как все
болевые симптомы теряют выразительность, и даже перистальтика сохра-
няется довольно долго, хотя и становится вялой. [36]. Объективно началь-
ными признаками некротической энтеропатии являются плеск и урчание
при пальпации илеоцекальной области и болезненность там же. В это вре-
мя язык обложен и суховат. Нарастающие признаки раздражения брюши-
ны, исчезновение перистальтики кишечника, обнаружение выпота в
брюшную полость, появление сухости языка служат показанием к лапаро-
томии (угроза прободения или прободение). Следует подчеркнуть, что вне-
запная резкая боль в животе у таких больных, сопровождающаяся коллап-
сом и появлением симптомов раздражения брюшины, достаточно харак-
терна для прободения язвы кишечника. Продолжительность некротической
энтеропатии в условиях современной терапии не превышает 1 – 1,5
недель. И, как правило, заканчивается выздоровлением. [36].
При развитии некротической энтеропатии немедленно (часто такое
решение должен принимать дежурный ординатор!) назначается полное го-
лодание. К этому назначению необходимо относится как к важнейшему
компоненту терапии этой патологии: с того момента, как в практику лече-
ния некротической энтеропатии был введен голод, смертельных исходов от
этой некогда крайне опасной патологии практически не стало. Даже если
дежурный врач оценил процесс недостаточно точно и назначил полное го-
67
лодание при гипертермии, или принял за нее боли в животе, обусловлен-
ные внекишечной патологией, никакого вреда больному 1-2-дневное голо-
дание принести не может. Напротив, опоздание с назначением полного го-
лодания может способствовать быстрому прогрессированию деструктив-
ного процесса в желудочно-кишечном тракте. [36].
Голодание должно быть полным: ни соки, ни минеральные воды, ни
чай не допустимы. Больному разрешают пить лишь кипяченую воду. Важ-
но, чтобы вода не имела никакого вкуса, чтобы ничто не провоцировало
желудочную, панкреатическую секрецию и отделение желчи. Ни холод,
ни грелки на живот не используют. Никакие медикаменты внутрь в период
голода не назначают, все препараты вводят только внутривенно. Обычно
уже через несколько часов голодания больные отмечают уменьшение боли
в животе и урежение позывов при поносе. Само по себе начало некротиче-
ской энтеропатии практически всегда сопровождается анорексией, поэто-
му назначение голодания не вызывает тягостных ощущений у больных.
Продолжительность голодания ограничивается временем прекращения
всех признаков некротической энтеропатии и обычно не превышает 7-10
дней. В отдельных случаях больные голодают около месяца. [36].
Выход из голодания занимает приблизительно такое же время, как и
сам период голодания; день за днем понемногу увеличивают сначала ча-
стоту приемов пищи, затем ее объем и, наконец, энергетическую ценность.
В первые дни дают только 300-400 мл воды и сыворотки от простокваши, а
также 50-100 г творога или овсяной каши в 2-3 приема. Постепенно коли-
чество каши увеличивают, дают гречневую, манную, добавляют сырую ка-
пусту и морковь в виде салата, белковый омлет, простоквашу. Позже дру-
гих блюд добавляют мясные, сначала фрикадельки, затем паровые котле-
ты. В последнюю очередь больному разрешают хлеб. [36].
Наиболее часто используемыми являются следующие схемы лечения
[54, 68]: 1. сочетание аминогликозидов с беталактамными антибиотиками
(уреидо- и карбоксипенициллинами или цефалоспоринами III-IV поколе-
ний); 2. комбинация из двух беталактамных антибиотиков (уреидо- и кар-
боксипенициллины с цефалоспоринами III-IV поколений); 3. монотерапия
беталактамными антибиотиками.
С.С. Бессмельцев и К.М. Абдулкадыров исследовали состояние под-
желудочной железы при ММ [22]. При сонографии поджелудочной железы
у больных с впервые выявленной ММ изменений обнаружено не было. Но
при длительности болезни ≥4 лет поджелудочная железа, независимо от
возраста пациентов, гомогенно уплотнялась и на сонограммах выглядела
высокоэхогенной. Размеры железы не менялись. Такие изменения, по
мнению авторов, связаны с длительной гормональной терапией больных.

ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК

68
Поражение почек является наиболее частой висцеральной патологи-
ей (50-90%) при ММ и одной из основных причин сокращения продолжи-
тельности жизни больных. Вовлечение почек выявляется у 20-50% боль-
ных к моменту диагностики ММ и включает различные почечные заболе-
вания (таблица 12). Частота почечной недостаточности (ПН) в дебюте ММ
остается постоянной на протяжении последних 20 лет [72]. Для больных
ММ с протеинурией Бенс-Джонса или миеломой IgD характерна более вы-
сокая частота развития ПН.

Таблица 12.
Причины поражения почек при ММ (Салогуб Г.Н. и соавт., 2010)
Причины Патогенез
Цилиндровая нефропатия Внутриканальцевая преципитация ЛЦ и белка
Тамма-Хорсфалла

AL-амилоидоз Отложение амилоидных фибрилл, составленных


из фрагментов ЛЦ (положительные при окраске
конго красным)

БДЛЦ Нодулярный гломерулосклероз с гранулярными де-


позитами (отрицательные при окраске конго
красным) ЛЦ вдоль базальной мембраны

Синдром Фанкони и другие ту- Канальцевая токсичность ЛЦ за счет внутрилизо-


булярные дисфункции сомального накопления моноклональных ЛЦ, кото-
рые агрегируют в кристаллы

Криоглобулинемический гломе- Описывается приблизительно у 20% больных ММ в


рулонефрит момент диагностики, тип I криоглобулинов со-
стоит из моноклональной популяции иммуноглобу-
линов, главным образом IgG и иногда IgM или IgA

Гломерулонефрит с организо- Необычная форма организованных отложений мо-


ванными микротубулярными де- нокланальных иимуноглобулинов, редко встреча-
позитами монокланальных им- ется при миеломе
муноглобулинов

Пролиферативный гломеруло- Гломерулярное отложение монокланального IgG,


нефрит с депозитами монокла- встречается крайне редко
нальных IgG

Сосудистые поражения Отложения ЛЦ обычно в стенке артериол и


артериях малого и среднего калибра

Плазмоклеточная инфильтрация Частая находка на аутопсии, редкая причина по-


почек чечной дисфункции

Гиперкалциемическая нефропа- Гиперкальциемия, вызванная костной резорбцией


тия под влиянием остеокластактивирующих

69
факторов

Мочекислая нефропатия Почечная канальцевая преципитация мочевой кис-


лоты как следствие лизиса опухоли

Обструктивная нефропатия Вторична к различным причинам

Синдром гипервязкости Встречается редко

Радиоконтрастная нефропатия Взаимодействие между ЛЦ


и радиоконтрастными агентами
Наиболее частой формой патологии почек, ассоциированной с ММ,
является цилиндровая нефропатия (cast-nephropathy). Это исключительно
тубулоинтерстициальное повреждение, прочно ассоциируемое с ММ. Ци-
линдровая нефропатия составляет около 90% случаев поражения почек и
часто рассматривается как «миеломная почка». В основе поражения почек
при цилиндровой нефропатии лежит образование цилиндров, состоящих из
моноклональных легких цепей (ЛЦ) и белка Тамма-Хорсфалла, или уро-
модулина с последующей обструкцией канальцев и толстой части восхо-
дящей петли Генле. Это приводит к канальцевой атрофии и тубулоинтер-
стициальному фиброзу. [42, 72].
Присутствие ЛЦ в моче, часто называемое протеинурией Бенс-
Джонса, может быть обусловлено повышенной продукцией ЛЦ, увеличен-
ной фильтрацией или увеличенной проксимальной канальцевой реабсорб-
цией. В зависимости от типа моноклонального иммуноглобулина и ассо-
циированной с ним продукцией ЛЦ миеломными клетками может возни-
кать поражение преимущественно проксимальных канальцев, дистальных
канальцев или клубочков. Проксимальные канальцы вовлекаются наиболее
часто, и первоначальным проявлением их поражения являются едва разли-
чимые нарушения функции, такие как синдром Фанкони. Последние могут
быть результатом токсического действия ЛЦ на клетки канальцев. При по-
ражении почек у больных ММ отмечается значительная вариабельность в
уровне экскреции ЛЦ. У некоторых больных даже небольшой уровень
протеинурии ЛЦ может приводить к тяжелой нефропатии, в то время как у
других протеинурия ЛЦ может достигать 8-9 г в сутки и более, вызывая
при этом минимальную почечную дисфункцию или вообще не вызывая та-
ковой [72]. Клинически миеломная нефропатия проявляется протеинурией
и постепенно развивающейся недостаточностью концентрационной, а за-
тем и азотвыделительной функций почек. При этом отсутствуют классиче-
ские признаки нефротического синдрома - отеки, гипопротеинемия, гипер-
липидемия, ретинопатия.
Неспецифическая потеря белка, главным образом альбумина, чаще
ассоциируется с первичным системным амилоидозом, болезнью депозитов
легких цепей (БДЛЦ) или протеинурией, не связанной с ММ. Преоблада-
ние свободных легких цепей иммуноглобулинов наиболее характерно для
«миеломной почки» [7, 42].
70
У некоторых больных ММ заболевание впервые проявляется острой
олигурической почечной недостаточностью (ОПН), часто ассоциирован-
ной со значительной дегидратацией и с массивными отложениями цилин-
дров как в дистальных, так и в проксимальных канальцах почек [72]. Часто
ОПН наблюдается при введении рентгеноконтрастных препаратов (внут-
ривенная урография, холецистография, коронарография, магнито-
резонансная томография в ангиографическом режиме и пр.) [72]. Гипер-
кальциемия, протеинурия Бенс-Джонса и гиповолемия выявляются у
большинства больных с этим синдромом.
Ведущим симптомом, указывающим на поражение почек при ММ,
является протеинурия различной степени выраженности. В отдельных слу-
чаях протеинурия приводит к глубокой гипопротеинемии (при миеломе
Бенс-Джонса) а при парапротеинемических вариантах заболевания на пер-
вый план выступала гиперпротеинемия (парапротеинемия), сочетающаяся
с высокой СОЭ и/или анемией у ряда больных. У 55% обнаружено сниже-
ние скорости клубочковой фильтрации и минутного диуреза, одновремен-
но у 20% больных зарегистрирована креатининемия, у 40%- высокий уро-
вень мочевины в крови. Показатели пробы Зимницкого свидетельствовали
о «монотонности» плотности мочи, то есть о малой амплитуде колебаний
относительной плотности, что указывает на нарушения концентрационной
способности почек. Наряду с этим у некоторых пациентов была снижена
реабсорбционная функция почек. Выявив уменьшение реабсорбции воды и
концентрационной фильтрации почек, можно утверждать, что у больных
имеется тубуло-интерстициальное поражение почек, характерное для мие-
ломной нефропатии. Этот синдром и определяет обнаруженные у больных
ММ канальцевые дисфункции. У всех больных найдены изменения в
осадке мочи, выражающиеся в лейкоцитурии, микрогематурии и цилин-
друрии. Такие проявления необходимо учитывать и тщательно контроли-
ровать анализы мочи в процессе течения заболевания, так как возможно
присоединение пиелонефрита, который может, в свою очередь, способ-
ствовать развитию ХПН. Корреляционный анализ факторов, предраспола-
гающих к развитию ХПН, показал, что наибольшее значение имеют гипер-
протеинемия (парапротеинемия) и протеинурия (парапротеинурия- нали-
чие белка Бенс-Джонса подтверждено во всех исследованиях). Однако не
удалось доказать значения гиперкальциемии в патогенезе ХПН, хотя в ли-
тературе имеются сообщения о взаимосвязи уровня кальция в сыворотке
крови и частотой поражения почек (De Fronzo et al., 1978). Наиболее глу-
бокие сдвиги функциональных показателей почек зарегистрированы у
больных миеломой Бенса-Джонса, теряющих в сутки более 1,0 г белка.
При УЗИ почек у 40% больных обнаружено увеличение почек в размерах,
наблюдались деформации контуров и чашечного комплекса, расширение
ЧЛС и корреляционное снижение СКВ. [2, 22].
Основные патологические изменения при ММ, как подтвердили сек-
ционные исследования, обнаруживаются в мозговом слое почек, эпителии
71
и строме. Длительный и интенсивный процесс реабсорбции патологиче-
ского белка приводит к дистрофии эпителия канальцев. Позже развивают-
ся склероз, рубцовая деформация анатомических структур почечной ткани
и ее опухолевая инфильтрация. В результате почки не сморщиваются, а
наоборот, увеличиваются в размерах. Уменьшение в размерах почек выяв-
лено лишь у 7% больных. Сморщивание почек при ММ наблюдается
крайне редко и объясняется развитием нефроангиосклероза и вторичного
амилоидоза. Пациенты, у которых было обнаружено резкое уменьшение
размеров почек, находились в тяжелом состоянии, с выраженными призна-
ками ХПН (высокие уровни мочевины, креатинина крови, снижение СКФ
до 6 мл/мин и МД до 0,3 мл/мин). При определении состояния верхних мо-
чевых путей установлено, что более чем у половины больных их функция
нарушена. Такое поражение почек довольно редко встречается при ММ,
поэтому клиническая картина нефротического синдрома не характерна для
«миеломной почки». В связи с этим С.С. Бессмельцев и К.М. Абдулкады-
ров (2004) считают необходимым при установлении диагноза ММ осу-
ществлять УЗИ почек с проведением предложенной авторами фармакоэхо-
графической пробы в динамике течения заболевания для выявления до-
клинической стадии ХПН. Положительный результат такой пробы может
быть зарегистрирован даже у пациентов с нормальными функциональными
параметрами, что, должно быть использовано для раннего скрининга
скрытой почечной недостаточности. Основные ультразвуковые признаки
«миеломной почки» - увеличение размеров почек, деформация их контура
и чашечного комплекса, расширение чашечно-лоханочной системы, руб-
цовая деформация анатомических структур почечной ткани, положитель-
ный результат фармакоэхографической пробы. [2, 22].

ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Поражение нервной системы при множественной миеломе (ММ) яв-


ляется актуальной проблемой для клинической гематологии. Для ММ ха-
рактерно разрушение костей с прорастанием в мягкие ткани. Опухолевые
инфильтраты из позвоночника, ребер могут проникать в спинномозговой
канал, вызывая компрессию спинного мозга. Неврологическая симптома-
тика при ММ с одной стороны обусловлена компрессионно-ишемическим
воздействием на нервную систему, с другой выраженной невротизацией
больных на фоне интоксикационно - астенических проявлений.
Обследовано 115 больных множественной миеломой, находившихся
на лечении в гематологическом отделении Амурской областной клиниче-
ской больницы. У 66 пациентов диагностирования миелома G (57,4% от
общего количества больных ММ), у 26 (22,6%) миелома А, в 10 случаях
миелома Бенс-Джонса (секреция только легких цепей)- 8,7%, несекрети-
рующая миелома отмечена у 13 больных (11, 3%). Диффузно-узловая фор-
ма ММ диагностирована у 74 пациентов (64,4%), диффузная форма у 17
больных (14,8%), множественно-очаговая форма у 15 человек (13%), в 8
72
(6,9%) случаях зарегистрирована солитарная миелома, преимущественно
висцеральная форма ММ отмечена только у 1 пациента (0,9%). При рент-
генологическом исследовании плоских костей у большинства больных
определялись множественные очаги деструкции. У 35 пациентов (30%)
наблюдались компрессионные переломы тел позвонков.
Корешковый синдром выявлен у 75 пациентов (65 % от общего ко-
личества больных ММ). Его проявлениями были выраженные боли в пояс-
ничном, грудном или шейном отделах позвоночника, болезненность ости-
стых отростков при пальпации, положительные симптомы натяжения Ла-
сега, Нери, Дежерина, положительный симптом посадки Минора, псевдо-
менингиальный симптом Кернига. Часто ММ дебютировала болями в по-
звоночнике и корешковой симптоматикой. Полинейропатический синдром
был диагностирован у 18 человек (15%), его клиническими проявлениями
были парастезии (жжение, боли, покалывания, онемение в пальцах рук и
ног). В настоящее время большинство пациентов с ММ получают протоко-
лы химиотерапии, включающие велкейд (бортезомиб), одним из осложне-
ний этого препарата является периферическая сенсорная полинейропатия,
диагностируемая у многих больных. Информация об особенностях лечения
бортезомибом будет изложена ниже, в данной главе речь идет только о тех
больных, у которых полинейропатический синдром является проявлением
заболевания, а не осложнением терапии. Интоксикационно-астенический
синдром отмечен у 30% больных (26%), характеризовался слабостью, го-
ловной болью, потливостью, тошнотой , нарушением сна. Миелитический
синдром диагностирован у 10 пациентов (9%). Для него характерна ком-
прессия нижнегрудного отдела спинного мозга. У этих больных при рент-
генологическом исследовании определялись деструкции нижнегрудного и
пояснично-крестцового отделов позвоночника. Клинически отмечались
нижний спастический парез, нижний вялый парез, нарушение функции та-
зовых органов. Гемипаретический синдром отмечен у 8 больных (6,9%) с
объемными миеломными образованиями в лобной, теменной костях и в
области орбиты. Этот синдром проявляется пирамидной симптоматикой по
гемитипу: слабостью в конечностях одной половины тела, повышением
сухожильных рефлексов, мышечного тонуса, появлением патологических
знаков Бабинского, Россолимо.
У большинства пациентов встречались проявления нескольких
неврологических синдромов. После проведения химиотерапевтического,
хирургического или лучевого лечения (иногда их сочетание) отмечались
ликвидация проявлений корешкового, полинейропатического, интоксика-
ционно-астенического синдромов. Наличие миелитического и гемипарети-
ческого синдромов, в большинстве случаев, являлось крайне неблагопри-
ятным прогностическим фактором для больных ММ.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
73
К факторам высокого риска Н.Е. Андреева и Т.В. Балакирева (2003)
относят следующие лабораторные и клинические показатели перед началом
лечения:
1. выраженная миелодепрессия;
2. быстрый (в течение недель) рост опухоли, определяемый при динамиче-
ском рентгенологическом исследовании костных деструкций или (реже) визу-
ально и пальпаторно;
3. стремительное нарастание уровней сывороточного и (или) мочевого па-
рапротеина;
4. наличие мягкотканых метастазов;
5. плазмоклеточная лейкемия;
6. миелемия (резкий левый сдвиг в лейкоцитарной формуле, эритрокарио-
цитоз);
7. высокий индекс метки опухолевых клеток (L1>1,2%);
8. процент плазматических клеток в S-фазе > 3 (методом проточной цито-
метрии);
9. β2-микроглобулин > 60 мг/л;
10. ЛДГ > 300 ед/л;
11. высокие уровни IL-6 и рецепторов IL-6;
12. низкий уровень IL-2;
13. цитогенетические аномалии:
- делеция или утрата 13 хромосомы;
- делеция короткого плеча 17 хромосомы с утратой или мутацией
антионкогена р53;
- транслокации t (11; 14) (q13;32) и (11; q13);
- гипоплоидия;
- множественные хромосомные аномалии;
- иммунофенотип: CD20+++; CD56(-); CD28++.
Каждый из перечисленных факторов имеет относительное значение,
за исключением цитогенетических аномалий и L1, но их совокупность дей-
ствительно определяет прогноз заболевания. Неблагоприятными прогности-
ческими факторами при ММ также традиционно также считаются иммунохи-
мический вариант с секрецией PIgA, высокие показатели креатинина крови,
диагностика ММ в возрасте старше 70 лет [31, 69, 76].

ЛЕЧЕНИЕ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ


ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ В ИСТОРИЧЕСКОМ АСПЕКТЕ

Первым химиотерапевтическим средством, показавшим свою эффек-


тивность в лечении ММ, был уретан. В 1947 году описано исчезновение про-
теинурии и уменьшение количества плазматических клеток в костном мозге у
больного получавшего этот препарат. Однако дальнейшие исследования пока-

74
зали, что терапия уретаном не привела к достоверному увеличению продол-
жительности жизни пациентов.
В 1958 году группа ученых из онкологического центра АМН СССР
Е.Н. Шкодинский, А.С.Хохлов, О.С. Васина под руководством академика
Н.Н. Блохина синтезировали сарколизин (мелфалан). С введением в медицин-
скую практику мелфалана средняя продолжительность жизни больных ММ
достигла 36 месяцев [3, 20, 70]. В течение следующих четырех десятилетий
«золотым стандартом» лечения этого заболевания считалась комбинация
мелфалана с преднизолоном (протол МР). Попытки увеличить продолжитель-
ность жизни больных с помощью различных схем полихимиотерапии не
увенчались успехом [8, 9, 10, 11, 19, 58]. Наиболее эффективным методом
лечения ММ считается высокодозная химиотерапия с последующей пересад-
кой аутологичных стволовых клеток [43, 44, 61, 62, 63]. Применение этого
метода лечения позволило увеличить медиану выживаемости больных мие-
ломой до 55,4 месяцев [44, 124]. Однако, учитывая возрастной состав больных
и осложненный соматический статус, этот метод применим далеко не у всех.
Поэтому для большой когорты больных ММ, даже в экономически развитых
странах, стандартная терапия остается методом выбора [77, 80, 82].
У соматически и гематологически компенсированных больных (ста-
дии IA и IIA), при отсутствии абсолютных показаний к применению цитоста-
тиков (боли, угроза переломов в связи с наличием очагов остеолиза в костях),
применяется выжидательная тактика с ежемесячным контролем показателей
крови и уровня парапротеина. [4, 11, 85].
При наличии симптомов нарастания опухолевой массы (появление
выраженных болей, анемии, роста количества парапротеина), цитостатиче-
ская терапия является обязательной [4, 11, 85]. Главным цитостатическим
препаратом при миеломной болезни на протяжении полувека являлся сарко-
лизин (мелфалан). Основной программой химиотерапии являлось сочетание
сарколизина (мелфалана) с преднизолоном. Вместо сарколизина с 90-х годов
прошлого столетия стали использовать его левовращающий изомер – алкеран.
Другие комбинации химиотерапевтических средств назначались при рези-
стентности к мелфалану и преднизолону, и при непереносимости этих
средств. Приводим схемы цитостатической терапии с использованием этих
препаратов (Андреева Н.Е., Балакирева Т.В., 2003):

А. Пролонгированная терапия умеренными дозами цитостатиков


с поддерживающим лечением ударными прерывистыми курсами:
Показания: Поздно диагностированные случаи болезни (стадия III) без яв-
ных признаков «агрессивности» (медленнопрогрессирующее течение ММ).
1. МР
Алкеран (мелфалан) – 10 мг в день внутрь ежедневно, или через
день в зависимости от исходных показателей уровней лейкоцитов и тромбо-
цитов, и скорости их снижения под влиянием лечения. На курс 200 – 250 мг
алкерана.
75
Преднизолон – 60 мг в день внутрь ежедневно в течении 7 – 10 -
дней, затем медленное снижение (по 5 мг в день) до дозы 15 мг в день кото-
рая сохраняется до конца курса.
Лечение проводится на фоне щадящей диеты с ограничением пова-
ренной соли и сахара (особенно в первые 10 дней) под контролем АД и ди-
уреза (>2л/24 часа).
Желательно использовать анаболические гормоны (ретаболил 50 мг
в/м 1 раз в 10 дней).
У больных моложе 70 лет при удовлетворительных показателях кро-
ви и соматической сохранности лечение можно проводить более интенсивно:
мелфалан в суммарной дозе 1 мг/кг массы тела за 4 дня или за 7 – 10 дней;
доза преднизолона – 60 мг/м2 в течение 4 или 7 – 10 дней.
Перерыв 4 недели. Поддерживающее лечении – по схеме 2 пункт Б.
2. СР
Циклофосфан 400 мг в/в через день; на курс 8 – 10 г.
Преднизолон как в протоколе МР.
Перерыв – 3 – 4 недели, далее поддерживающее лечение по схеме 2 пункт Б.

Б. Ударная прерывистая терапия:


Показания: Стадии I и II миеломной болезни (кроме вялотекущих форм),
поддерживающая терапия после курсового лечения по схемам пункта А.
1. МР
Алкеран (мелфалан) – 15 – 20 мг в день внутрь с первого по четвер-
тый дни.
Преднизолон – 60 мг/м² внутрь с первого по четвертый дни цикла с
постепенным снижением дозы с пятого дня лечения и отменой на девятый
день.
Перерыв – 4-6 недель (от первого дня лечения). У больных преклон-
ного возраста, больных сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка или
12-перстной кишки доза преднизолона может быть снижена в 2 раза.
2. СР
Замена алкерана циклофосфаном – 400 мг в день в/в с 1 по 4-й дни. Пере-
рыв 3 – 4 недели.
3. МСР
Алкеран – 10 мг в день внутрь с 1-го по 7-й или с 1-го по 10-й дни (сум-
марно 1 мг/кг).
Циклофосфан – 800 – 1200 мг в/в в 1-й день.
Преднизолон – 1 мг/кг внутрь с 1-го по 7-й дни, далее равномерное сни-
жение дозы до 21 дня курса; отмена на 22-й день.
Перерыв 3 – 4 недели после отмены преднизолона.

В. Полихимиотерапия резерва:
Показания: быстропрогрессирующая ММ с симптомами плохого прогно-
за, первично и вторично резистентные формы.
76
1. Программа М-2 (VBMCP)
Винкристин – 1,5 – 2 мг в/в в первый день.
BCNU (кармустин) – 1 мг/кг в/в в первый день или CCNU (белустин, ло-
мустин) – 80-120 мг внутрь в первый день.
Циклофосфан – 800-1200 мг в/в в 1 день.
Алкеран (мелфалан) – 10 мг внутрь с первого по седьмой день или с 1 по
10 дни.
Преднизолон – 1 мг/кг внутрь с 1 по 7 день, далее равномерное снижение
дозы до двадцать первого дня курсами, отмена на двадцать второй день.
Перерыв – 3-4 недели (после отмены преднизолона).
2. Программа М2+адриабластин (AVBMCP)
Тоже, что в программе М2+адриабластин в/в в первый день курса
30 – 50 мг/м². При удовлетворительных показателях крови (лейкоцитов боль-
ше 2,5×109/л, тромбоцитов больше 100×109/л), та же доза адриабластина вво-
дится на восьмой и четырнадцатый дни курса. Доза преднизолона в этом кур-
се может быть повышена до 90 – 120 мг в течении первых семи дней, сниже-
ние проводится с восьмого дня по 5 мг до отмены. Длительность перерыва
после курса лечения 3 - 4 недели.
3. Программа СВМР
Циклофосфан – 500 мг/м2 в/в в 1-й день.
BCNU – 30 мг/м² в/в или CCNU 80 мг внутрь в первый день.
Алкеран (мелфалан) – 10 мг внутрь с 1 по 4 дни.
Преднизолон – 60 мг/м² внутрь с 1-го по 4-й дни с последующим сниже-
нием по 10 мг до отмены.
Перерыв 2 – 4 недели после отмены преднизолона.
4. Программа AVMP
Адриабластин - 50 мг в/в в первый день курса.
Винкристин - 1,5 – 2 мг в/в в 1-й и 9-й дни.
Алкеран (мелфалан) – 10 мг внутрь с 1 по 4 дни.
Преднизолон – 60 мг/м² внутрь с 1-го по 4-й дни с последующим сниже-
нием по 10 мг до отмены.
Перерыв 2 – 4 недели после отмены преднизолона.
5. Программа ВСАР
BCNU – 50 мг/м² в/в в 1-й день.
Циклофосфан – 200 мг/м2 в/в сразу после BCNU в 1-й день.
Адриабластин – 30 мг/м2 в/в на 2-й день.
Преднизолон – 60 мг/м2 внутрь с 1 по 5 дни.
Перерыв – 4 недели (от первого дня лечения).
6. Программа РСАВ
2
Преднизолон – 60 мг/м внутрь с 1 по 5 дни.
Циклофосфан – 600 мг/м2 в/в 1-й день.
Адриабластин – 30 мг/м2 в/в в 1-й день.
BCNU – 30 мг/м² в/в в 1-й день.
Перерыв 4 недели после отмены преднизолона.
77
7. Программа ABCMP
Адрибластин – 30 мг/м² в/в в 1-й день 2, 8, 14 и 20 недель.
BCNU – 30 мг/м² в/в в те же дни, что и адриабластин.
Циклофосфан – 100 мг/м² внутрь с 1 по 4-й дни 5-й, 11-й, 17-й недель.
Алкеран (мелфалан) – 6 мг/м² перорально в те же дни, что и
циклофосфан.
Преднизолон – 60 мг/м² внутрь с 1-го по 5-й дни 1-й, 3-й, 5-й, 7-й недель.
Перерыв – 3-4 недели.

8. Программа VMCP/VBAP
(чередование с интервалами в три недели от первого дня лечения).
VMCP:
Винкристин – 1 мг/м² в первый день.
Алкеран (мелфалан) – 5 мг/м² в первый – четвертый дни.
Циклофосфан – 200 мг/м² в первый – четвертый дни.
Преднизолон – 60 мг/м² в первый – четвертый дни.
VBAP:
Винкристин - 1 мг/м² в первый день.
BCNU – 25 мг/м² (или CCNU 80 мг) в первый день.
Адриабластин – 30 мг/м² в первый день.
Преднизолон – 60 мг/м² в первый – четвертый дни.
9. Программа АВСМ:
Адрибластин – 30 мг/м² в первый день.
BCNU – 30 мг/м² в/в в 1-й день.
Циклофосфан – 100 мг в/в с 22 по 25-й дни.
Мелфалан (алкеран) – 6 мг/м2 внутрь натощак с 22 по 25 дни.

Следующие три протокола содержат высокие дозы кортикостерои-


дов (дексаметазон, метилпреднизолон) и быстродествующие циклоактивные
агенты – винкристин и адриабластин. В основе этих программ лежит прото-
кол VAD, широко используемый при резистентности ММ к вышеперечислен-
ным схемам и являющийся методом выбора при агрессивной миеломе и неку-
пирующейся почечной недостаточности.
10. Программа VAD:
Винкристин – 0,4 мг/м² и адрибластин – 9 мг/м² в первый – четвер-
тый дни постоянно в/в через двухходовый катетер при помощи инфузомата.
Дексаметазон – 40 мг внутрь в один прием утром после завтрака в первый –
четвертый дни, девятый – двенадцатый дни, в семнадцатый – двадцатый дни.
11. Программа VAМР
То же, что в программе VAD, но вместо дексаметазона метилпредни-
золон (метипред) – 1 г/м2 внутривенно в течение 5 дней (постоянное введение
через инфузомат); в 1-й день вводится только метипред, а со 2-го дня мети-
пред, адрибластин и винкристин.
78
12. Программа VСAD:
Винкристин – 0,4 мг/м² в первый – четвертый дни постоянно в/в через
двухходовый катетер при помощи инфузомата.
Циклофосфан – 120 мг/м2 в день внутрь с 1-го по 4-й дни.
Адрибластин – 9 мг/м² в первый – четвертый дни постоянно в/в через
двухходовый катетер при помощи инфузомата.
Дексаметазон – 40 мг в день внутрь с 1-го по 4-й дни.
Перерыв 28 дней.
Дозу циклофосфана в программе VСAD иногда существенно увели-
чивают (до 2,0 – 3,0 на курс в течение 7 – 10 дней дробно).
Эффективность программы VAD и ее аналогов предполагает проведе-
ние повторных курсов для предотвращения рецидивов. При этом возникают
трудности в связи с необходимостью повторных пункций подключных вен,
непереносимостью высоких доз кортикостероидных гормонов, кардиотоксич-
ностью и т.д. Поэтому после достижения объективного эффекта после двух
курсов VAD можно прибегнуть к лечению по следующим программам:
Винкристин 1,5 – 2 мг в/в в 1-й день.
Адрибластин – 10 мг в день в/в с 1-го по 7-й дни или с 1-го по 9-й дни.
Преднизолон – 60 мг в день внутрь с 1-го по 7-й дни, затем снижение по 5
мг до отмены.
Или то же, что в предидущей программе + циклофосфан в/в или внутрь –
2,0 – 3,0 г. на курс в течение 7 – 10 дней дробно.

Г. Преодоление резистентности к полихимиотерапии


Резистентность к протоколам VAD, VAМР, VСAD является призна-
ком полирезистентности опухоли к химиопрепаратам. Верапамил при посо-
янном введении через катетер в дозе 10 мг/24 ч в течение 120 ч может помоч в
преодолении резистентности. Однако кардиотоксический эффект ограничива-
ет его применение.
С этой целью пытаются использовать циклоспорин А, тамоксифен,
интерлейкин-2, моноклональные антитела к гликопротеину полирезистентно-
сти Р-170 и к главному ростовому фактору плазмоцитов – IL-6, а так же INFα
и γ.
Короткие эффекты у 20 – 30% VAD-резистентных больных можно
получить, используя следующие протоколы:
1. EDAP
2
Цисплатин – 25 мг/м в день постоянно в/в через инфузомат с 1-го по 4-й
дни.
Этопозид – 100 мг/м2 в день постоянно в/в через инфузомат с 1-го по 4-й
дни (как цисплатин).
Цитозар – 1,0 г в день в/в в течение 2 ч в 5-й день.
Дексаметазон – 40 мг в день внутрь с 1-го по 5-й дни.
G – или GM-KSF – 250 мкм/м2 в день подкожно с 6-го дня курса.
2. DC-IE
79
Дексаметазон – 40 мг в день внутрь с 1-го по 4-й дни.
Циклофосфан – 1000 мг/м2 в/в в 5-й день.
Идарубицин – 5 мг/м2 в день в/в с 8-го по 10-й дни.
Этопозид – 100 мг/м2 в день в/в с 8-го по 10-й дни; постоянное в/в
введение через инфузомат или 200 мг/м2 внутрь в два приема в те же дни.
Иммуноглобулин – 0,4 г/кг в/в на 11-й день.
G – или GM-KSF – 250 мкм/м2 в день подкожно с 12 по 20-й дни курса.
3. CEVAD
2
Циклофосфан – 1000 мг/м в/в в 6-й день.
Этопозид – 50 мг/м2 в день в/в постоянно через инфузомат с 1-го по 4-й
дни (всего 200 мг/м2).
Винкристин – 0,4 мг в день в/в постоянно через инфузомат с 1-го по 4-й
дни (всего 1.6 мг).
Доксорубицин – 9 мг/м2 в день в/в постоянно через инфузомат с 1-го по 4-
й дни (всего 36 мг/м2).
Дексаметазон – 40 мг в день внутрь с 1-го по 4-й дни (всего 160 мг).
4. DCEP
Дексаметазон – 40 мг в день внутрь с 1-го по 4-й дни.
Цисплатин – 15 мг/м2 в день – постоянное в/в введение через инфузомат с
1-го по 4-й дни.
Циклофосфан – 300 мг/м2 в день – постоянное в/в введениие
через инфузомат с 1-го по 4-й дни.
Этопозид – 30 мг/м2 в день – постоянное в/в введение через инфузомат с 1-
го по 4-й дни.
5. VID
Винкристин – 2 мг в/в в 1-й день.
Идарубицин – 10 мг/м2 внутрь с 1-го по 4-й дни.
Дексаметазон – 40 мг внутрь с 1-го по 4-й, с 9 по 12, с 17 по 20 дни.
6. NOP
2
Митоксантрон – 4,0 мг/м в/в (капельно) с 1-го по 4-й дни.
Винкристин – 0,4 мг в день в/в постоянно через инфузомат с 1-го по 4-й
дни.
Преднизолон – 250 мг в день внутрь с 1-го по 4-й, с 17 по 20 дни.
7. Метилпреднизолон
Метилпреднизолон – 2,0 в/в капельно через день в течение 4-х недель,
затем 1-2 раза в неделю.
8. СР
2
Циклофосфан – 600 мг/м в день в/в с 1-го по 4-й дни.
Преднизолон – 50 мг/м2 в день внутрь с 1-го по 4-й дни или дексаметазон
40 мг в день внутрь с 1-го по 4-й дни (как в программе VAD).
9. Пульс-терапия дексаметазоном
Дексаметазон – внутрь в тех же дозах, что и в программе VAD.

80
СОВРЕМЕННАЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ И СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ
СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Серьезной проблемой, стоящей на пути возможного излечения ММ,


является формирование полирезистентности к проводимой
цитостатической терапии [38]. Проблема резистентности опухоли стала
исследоваться после открытия роли протеазом в ее формировании.
Протеазома – это мультикаталитический энзимный комплекс,
присутствующий во всех клетках, который расщепляет многие белки, в
том числе регуляторные, контролирующие клеточный цикл или
необходимые для выживания клетки. Координированная экспрессия и
расщепление этих белков обеспечивают нормальную клеточную функцию.
Протеазома вызывает протеолиз эндогенного ингибитора ядерного
фактора kB (NF-kB) – IkB. Расщепление IkB протеазомами активирует NF-
kB, который, в свою очередь, регулирует транскрипцию белков, что
способствует выживанию клеток, стимулирует их рост и снижает
чувствительность к апоптозу. Активация NF-kB также индуцирует
лекарственную резистентность миеломных клеток и усиливает экспрессию
молекул адгезии, что повышает эту резистентность. Это означает, что
активация NF-kB обеспечивает защиту миеломных клеток от
цитостатического воздействия. Кроме того активация NF-kB модулирует
секрецию цитокинов стромальными клетками костного мозга, которые
стимулируют рост, выживаемость и миграцию миеломных клеток. Таким
образом, протеазома играет центральную роль в регуляции сигнальных
путей клеточного роста путем удаления ключевых сигналов через
расщепление белка. [22, 70, 71].
Препаратом способным ингибировать активность протеазом является
велкейд (бортезомиб). Велкейд – дипептид бороновой кислоты, который
является мощным, избирательным и обратимым ингибитором протеазом.
Он вызывает деградацию белков в клетках, что нарушает их
функционирование, подавляет активность NF-kB в опухолевой клетке,
блокирует ключевые факторы ее роста, ангиогенез в опухоли и оказывает
влияние на апоптоз, восстанавливая в конечном итоге чувствительность
миеломных клеток к химиотерапевтическим препаратам [22, 38, 96]. В
США велкейд был зарегистрирован в 2003 г., в странах ЕЭС в 2004 г. В
России бортезомиб в качестве препарата второй линии терапии (для
лечения резистентных и рецидивирующих форм ММ) был разрешен к
применению в 2005 г., и в качестве препарата первой линии терапии в 2008
г. В настоящее время проходит испытание отечественный дженерик вел-
кейда - миланфор.
Общая эффективность лечения велкейдом больных ММ нелеченных
другими химиопрепаратами составляет 59% [123, 133]. В качестве
монотерапии бортезомиб назначается по следующему протоколу:
начальная доза составляет 1,3 мг/м2 поверхности тела два раза в неделю в
81
течение 2 недель (дни 1, 4, 8, 11), с последующим 10-дневным перерывом
(дни 12 – 21); цикл лечения 21 день; полный курс лечения состоит из 8
циклов. Добавление дексаметазона существенно улучшает результаты
лечения: общий ответ удается достигнуть в 90% [98, 134, 135]. Общая
эффективность лечения при применении протокола РАD (велкейд,
адриабластин и дексаметазон) у нелеченных ранее больных составляет
95%, полная ремиссия 29% [38, 123].
Комбинация велкейда и дексаметазона (Velc+dexa) и протокол РАD
позволяют провести сбор аутологичных столовых гемопоетических клеток
и аутологичную трансплантацию у пациентов в возрасте до 60 – 65 лет
[38, 62, 63, 98]. У пациентов старше 60 – 65 лет в большинстве случаев
применяется протокол VMP (велкейд, мелфалан, преднизолон), общий
ответ при использовании данного протокола удается достигнуть в 86%,
полную ремиссию в 30% [112, 113, 114, 115]. Фаза «плато» регистрирует-
ся в случае, когда максимальный ответ на терапию и отсутствие клиниче-
ских проявлений заболевания наблюдаются в течение четырех и более ме-
сяцев после окончания лечения.
Таблица 13
Система критериев оценки результатов терапии ММ.
Оценка эффективности лечения ММ, согласно критериям Eвропейской
Группы трансплантации костного мозга.
Ответ Критерии ответа

Полная ремиссия - Полное отсутствие М-компонента в сыворотке и белка Бенс-


(ПР), Джонса в моче, выявленное в двух или более анализах, под-
или полный твержденное методом иммунофиксации с интервалом не менее
ответ (ПО) 6 недель;
- Менее 5% плазматических клеток в костном мозге, что под-
тверждено в 2 исследованиях с интервалом не менее 6 недель;
- Отсутствие увеличения размера или количества очагов лити-
ческого поражения костей. Наличие компрессионных перело-
мов не исключает возможность установить ПР;
- Исчезновение мягкотканых плазмоцитом при сроке наблюде-
ния не менее 6 недель

Частичная ремиссия - Уменьшение значения сывороточного моноклонального ком-


(ЧР) или частичный понента более чем на 50% в двух исследованиях, выполненных
ответ (ЧО) с интервалом не менее 6 недель;
- В случае протеинурии Бенс-Джонса: уменьшение суточной
секреции легких цепей более чем на 90% или менее 200 мг/сут в
двух исследованиях с интервалом не менее 6 недель;
- Уменьшение размеров мягкотканых плазмоцитом (физикаль-
ное или рентгенологическое исследование) более чем на 50%
при сроке наблюдения не менее 6 недель;
- Стабилизация остеодеструктивного процесса (если доступно
рентгенологическое исследование костей скелета) Наличие
компрессионных переломов не исключает возможность устано-

82
вить ЧР;

Минимальный ответ - Уменьшение значения сывороточного М-компонента на 25-


(МО) 49% в двух исследованиях с интервалом не менее 6 недель;
- В случае протеинурии Бенс-Джонса: уменьшение суточной
секреции легких цепей на 50-89%, что превышает 200 мг/сут в
двух исследованиях с интервалом не менее 6 недель;
Отсутствие увеличения размеров и числа очагов остеолиза (ес-
ли доступно рентгенологическое исследование костей скелета)
Наличие компрессионных переломов не исключает возмож-
ность установить МО;

Таблица 13 (продолжение)
Отсутствие ответа Несоответствие критериям минимального ответа и прогрессии
(стабильная болезнь) болезни

Прогрессия болезниНаличие одного или более признаков:


(для пациентов, у ко-
- Увеличение значения сывороточного М-компонента более чем
торых не получена на 25%, (обязательно более чем на 5 г/л в абсолютных значени-
ПР) ях), подтвержденное повторным исследованием;
- Увеличение суточной экскреции белка Бенс-Джонса более
чем на 25%, (обязательно более чем на 200 мг/сут в абсолютных
значениях), подтвержденное повторным исследованием;
- Увеличение плазмоклеточной инфильтрации костного мозга
по данным исследования пунктата или трепанобиоптата кост-
ного мозга более чем на 25%, (обязательно более чем на 10% в
абсолютных значениях);
- Доказанное увеличение размеров существующих очагов
остеолиза или мягкотканых плазмоцитом;
- Появление новых очагов остеолиза или новых мягкотканых
плазмоцитом (компрессионные переломы не учитываются);
- Появление гиперкальциемии (коррегированный кальций сы-
воротки более 2,65 ммоль/л), не связанной с другой причиной
Рецидив после до- Наличие хотя бы одного признака:
стигнутой ПР - Выявление вновь появившегося парапротеина в сыворотке
крови или в моче методом иммунофиксации или электрофореза,
подтвержденного хотя бы в одном исследовании, при исключе-
нии олигоклональной секреции при реконституции иммунной
системы;
- ≥5% плазматических клеток по данным исследования пункта-
та или трепанобиоптата костного мозга;
- Появление новых очагов остеолиза или мягкотканых плазмо-
цитом или доказанное увеличение размеров имеющихся очагов
остеолиза (компрессионные переломы не учитываются);
- Появление гиперкальциемии (коррегированный кальций сы-
воротки более 2,65 ммоль/л), не связанной с другой причиной

В связи с появлением в последние годы новых категорий определе-


ния эффективности лечении ММ, с внедрением в клиническую практику
более чувствительных методов мониторинга остаточной болезни, критерии
противоопухолевой эффективности интенсивного лечения ММ постоянно
83
уточняются и дополняются. Так, в 2006 году были опубликованы дополни-
тельные Международные критерии эффективности лечения ММ, уточня-
ющие принятые ранее критерии ЕВМТ. [Durie B.G., Harousseau J.-L. et al.
Leukemia, 2006; 20: 1467-1473].
Для больных с классической секретирующей формой ММ критерии
полного ответа, частичного ответа, прогрессии и рецидива заболевания
остались прежними (таблица 13). В критерии введены дополнительные ка-
тегории - строгий полный ответ и очень хороший частичный ответ. Кате-
гория минимальный ответ исключена, а изменения, характеризовавшие эту
категорию, включены в понятие “стабилизация заболевания”. Кроме того,
исключен обязательный 6-недельный срок ожидания для подтверждения
достигнутого ответа.
- Строгий полный ответ диагностируют у больных ММ в том слу-
чае, если у них не обнаруживают патологический моноклональный имму-
ноглобулин не только методом иммунофиксации, но и методом анализа
свободных легких цепей (FLC), а в костном мозге отсутствуют клетки опу-
холевого клона, определяемые методами иммуногистохимии или иммуно-
флюоресценции.
- Очень хороший частичный ответ констатируют в тех случаях, ко-
гда парапротеин не обнаруживают с помощью электрофореза, но выявляют
при иммунофиксации, или при снижении содержания моноклонального
иммуноглобулина более чем на 90%.

Критерии оценки продолжительности противоопухолевого ответа.

Для количественной оценки (подсчета) длительности ответа на лече-


ние используются различные методики. Некоторые из них, такие как опре-
деление выживаемости без прогрессии, времени до прогрессии и продол-
жительности ответа, могут в какой-то степени предопределять показа-
тель общей выживаемости пациентов.
- Выживаемость без прогрессии (progression-free survival, PFS): вре-
мя от начала терапии до момента прогрессии заболевания или смер-
ти. Этот критерий рассматривается для всех пациентов и считается
суррогатным маркером продолжительности общей выживаемости,
- Бессобытийная выживаемость (event-free survival, EFS): показатель
EFS зависит от того, какое «событие» будет определено в качестве
критерия. В некоторых исследованиях определение EFS аналогично
PFS. Понятие EFS может включать дополнительные «события», ко-
торые (помимо смерти пациента) также являются важными для кон-
кретного исследования, например – серьезная лекарственная токсич-
ность. EFS не рекомендуется использовать в обычном рутинном ис-
следовании из-за возможной путаницы с дополнительными подроб-
ными «событиями». Предпочтение отдается анализу выживаемости
без прогрессии (PFS).
84
- Время до прогрессии (time to progression, TTP): время от начала те-
рапии до прогрессии заболевания; случаи смерти от причин, не свя-
занных с прогрессией заболевания, не учитываются, а цензурируют-
ся. Эта категория используется для оценки продолжительности
успешного лечения.
- Выживаемость без болезни (disease-free survival, DFS): определяется
для пациентов, находящихся в полной ремиссии, и измеряется от
момента достижения ремиссии до времени наступления рецидива.
Этот параметр в настоящее время используется при миеломе с неко-
торыми ограничениями.
- Продолжительность ответа (duration of response, DOR): определяется
для пациентов, у которых удалось индуцировать по крайней мере ча-
стичный ответ (ЧО), и измеряется от момента первого подтвержде-
ния ЧО до момента начала прогрессии заболевания; случаи смерти
от причин, не связанных с прогрессией заболевания, не учитывают-
ся, а цензурируются. Это дополнительный параметр для обсуждения
и оценки эффективности новых лекарственных средств и/или новых
лечебных стратегий.
Дополнительные категории определения эффективности лечения
ММ позволят более четко характеризовать результаты вновь разрабатыва-
емых терапевтических методик, а также оценить роль и значимость новых
биологически направленных лекарственных препаратов.

Единый алгоритм лечения множественной миеломы

Рис. 29. Дизайн единого алгоритма множественной миеломы


Регистрация больного в мо-
мент диагностики ММ

Повторная регистра-
Планируется ция включения в Не планируется
ауто-ТСКК протокол ауто-ТСКК

Индукция
Индукция

Консолидация –
Поддерживающая
мобилизация ауто-СКК, 85 терапия
высокодозый мелфалан,
ауто-трансплантация
Единый алгоритм лечения ММ подготовлен отделением химиотера-
пии гемобластозов и трансплантации костного мозга НИИ трансплантации
костного мозга и молекулярной гематологии Гематологического Научного
Центра РАМН (в настоящее время ГНЦ Минздравсоцразвития РФ), рас-
смотрен и одобрен на заседании Рабочей группы по лечению множествен-
ной миеломы 7 ноября 2008 г. (координатор проекта – ведущий научный
сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и трансплантации
костного мозга ГНЦ РАМН, д.м.н. Л.П. Менделеева).
Единый алгоритм лечения ММ включает в себя два основных лечеб-
ных протокола, отличающихся друг от друга интенсивностью терапевтиче-
ских программ. Основным критерием выбора вида лечебного протокола
является возможность выполнения пациенту высокодозной химиотерапии
и трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови.
Для больных, являющихся кандидатами на выполнение аутологич-
ной трансплантации, предполагается протокол интенсивной индукции и
высокодозной консолидации с последующим применением транспланта-
ции аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови.

Критерии включения больных на лечение по протоколу,


предполагающему выполнение ауто-ТСКК.

На лечение по протоколу включаются больные в возрасте до 60-65


лет с впервые установленным диагнозом ММ (секретирующей и несекре-
тирующей формой.) При определении возрастной границы учитывается
общее состояние больного и его желание лечиться по интенсивным про-
граммам.
В протокол могут быть включены больные плазмоклеточным лейко-
зом, а также пациенты, у которых заболевание дебютировало в виде соли-
тарной плазмоцитомы и к настоящему времени трансформировалось в
ММ.

Противопоказания к принятию на лечение по протоколу,


предполагающему выполнение ауто-ТСКК.

1) физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, кахексия


2) застойная сердечная недостаточность, тяжелые нарушения ритма и про-
водимости, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда;
86
3) тяжелые психические нарушения (бред, тяжелые депрессивные рас-
стройства и др.);
4) декомпенсированный сахарный диабет;
5) печеночная недостаточность, острый гепатит (уровень сывороточного
АСТ или АЛТ не должен превышать норму более чем в 3 раза, уровень би-
лирубина не более 34 мкмоль/л);
6) тяжелые инфекционные осложнения (пневмония, сепсис);
7) угрожающие жизни кровотечения (желудочно-кишечный тракт, крово-
излияние в головной мозг);
8) сопутствующие онкологические заболевания (рак легких, молочной же-
лезы, желудка и др.);
9) моноклональная гаммапатия неясного генеза;
10) моторная или сенсорная периферическая нейропатия 3-4 степени тяже-
сти
Если у больного на момент поступления было одно из состояний
(сепсис, пневмония, кровотечение, диабет, гепатит), но его в результате
интенсивного симптоматического лечения удалось купировать, то больной
может быть включен в исследование по протоколу.
Миеломная нефропатия не является противопоказанием для выпол-
нения протокола, дозы лекарственных препаратов в схемах индукции не
снижаются. Наличие острой почечной недостаточности, диктующей необ-
ходимость проведения гемодиализа, также не является противопоказанием
для включения в протокол, однако в этом случае дозы химиотерапевтиче-
ских препаратов снижаются на 1/3.

План обследования больного перед началом лечения.

1. Общий анализ крови + тромбоциты;


2. Биохимический анализ сыворотки крови с определением:
- общего белка
- альбумина
- креатинина
- мочевой кислоты
- общего билирубина
- аминотрансфераз
- калия
- кальция;
3. Иммунохимический анализ крови и мочи (определение количества и
типа парапротеина):
- электрофорез белков сыворотки крови и мочи
- обязательно – иммунофиксация
- поликлональные иммуноглобулины
- β2-микроглобулин в сыворотке крови;
- криоглобулины
87
4. Пункция костного мозга (подсчет миелогарммы);
5. Трепанобиопсия, (при недостаточной информации – биопсия пора-
женного участка кости, мягкотканного образования);
6. Рентгенография костей скелета (череп, кости таза, ребра, лопатки,
все отделы позвоночника, проксимальные отделы плечевых и бед-
ренных костей), остальные кости – при наличии клинических прояв-
лений;
7. Общий анализ мочи;
8. При наличии протеинурии – определение суточной потери белка с
мочой;
9. Определение концентрационной способности почек по методу Зим-
ницкого;
10. Определение клиренса креатинина (проба Реберга);
11. Коагулограмма;
12. Маркеры вирусов гепатита В и С, герпеса, цитомегалии, ВИЧ, RW;
13. Электрокардиография;
14.УЗИ почек, печени, селезенки;
Дополнительные методы обследования (выполняются по возможности)
15. Цитогенетическое исследование костного мозга (стандартное,
FISH);
16. МРТ головного мозга;
17. УЗИ сердца;

Дизайн протокола лечения больных ММ, являющихся кандидатами на


ауто-ТСКК.

1. Этап индукции.
Индукция ремиссии может проводиться по следующим схемам:
- велкейд+дексаметазон 6-8 курсов, оценка эффекта после 3-го и 6-
го курсов. Если после 6-го курса достигнута полная ремиссия (ПР) или
очень хорошая частичная ремиссия (охЧР), индукция может считаться за-
вершенной. Если после 6-го курса эффект менее охЧР, выполняются еще 2
курса.
- РAD 4 курса. Оценка эффекта после 2-го и 4-го курсов.
Выбор индукционной схемы “велкейд+дексаметазон” или “РAD”
определяется лечащим врачом.
- В случаях, когда велкейд-содержащие курсы по каким-либо при-
чинам не могут быть назначены в ближайшие после диагностики сроки,
индукция может быть выполнена по схеме VAD (4 курса). Оценка эффекта
после 2-го и 4-го курсов. Если после 4-го курса VAD достигнута ПР или
охЧР, индукция может считаться завершенной. Если после 2-го курса эф-
фект менее ЧР, или после 4-го курса эффект менее охЧР, в тактику терапии
включаются курсы “велкейд+дексаметазон”.

88
2. Этап консолидации.
Протокол предполагает выполнение этапа консолидации в тех случа-
ях, когда в результате индукционных курсов лечения достигнуты ПР, охЧР
или ЧР (при условии снижения исходного показателя М-градиента не ме-
нее, чем на 75%). При недостаточном ответе опухоли на индукционные
курсы (снижение исходного показателя М-градиента менее чем на 75%)
больной выбывает из протокола.
Дальнейшая тактика терапии определяется лечащим врачом, высо-
кодозные методы лечения могут быть применены на усмотрение транс-
плантационного центра вне рамок данного протокола.

Этап консолидации включает в себя:


- мобилизацию стволовых гемопоэтических клеток крови с исполь-
зованием циклофосфана в дозе 4 г/м2 и последующим назначением Г-КСФ
в дозе 5 мкг/кг/день. Циклофосфан в данной схеме применяется как с про-
тивоопухолевой целью, так и для усиления эффекта мобилизации.
Интервал от завершения последнего индукционного курса до введе-
ния циклофосфана – не более 4 недель.
- высокие дозы мелфалана (200 мг/м2) с последующей транспланта-
цией аутологичных стволовых гемопоэтических клеток. Интервал от дня
введения циклофосфана до начала предтрансплантационного кондициони-
рования (до дня введения мелфалана) – 4-6 недель. Перед выполнением
ауто-трансплантации необходимо контрольное иммунохимическое иссле-
дование крови и мочи для определения степени ремиссии.
Оценка противоопухолевого эффекта высокодозной химиотерапии
проводится на +60 день (иммунохимическое исследование крови и мочи,
морфологическое исследование костномозгового кроветворения).
Сроки выполнения второй ауто-трансплантации определяются каж-
дым трансплантационным центром самостоятельно в соответствии с науч-
но-клиническим обоснованием, принятом в этом центре.
Обсуждаются 3 возможных варианта выполнения второй аутологич-
ной трансплантации:
1) вторая ауто-трансплантация выполняется вслед за первой с мини-
мальным интервалом времени, необходимым для восстановления крове-
творения – так называемая «тандемная» трансплантация,
2) вторая ауто-трансплантация выполняется через 2,5-5 месяцев по-
сле первой, независимо от степени ремиссии после первой трансплантации
(на фоне ПР, охЧР или ЧР).
Оптимальные сроки для второй трансплантации – 3 месяца после
первой. Причины увеличения интервала до 5 месяцев (но не более) могут
быть следующими:
 Нейтропения и/или тромбоцитопения, длительно сохраняющаяся по-
сле первой аутотрансплантации,
 Острая фаза гепатита (токсического, вирусного),
89
 Инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые),
возникающие через 2 – 3 месяца после первой аутотрансплантации,
 Астенический синдром, сохраняющийся после первой аутотранс-
плантации,
 Обострение хронических заболеваний.
Причинами отказа от выполнения второй аутотрансплантации, кроме
указанных выше, могут явиться:
 Ранний рецидив (прогрессия) ММ,
 Отказ больного,
 Недостаточное для трансплантации количество CD34+ клеток.
Выполнение второй аутотрансплантации откладывается до рецидива.
А именно, в случае достижения ПР в результате первой трансплантации
вторая аутотрансплантация не выполняется. Больному назначается под-
держивающая терапия. Если при тщательном мониторинге удалось зафик-
сировать минимальные начальные признаки рецидива, вторая аутотранс-
плантация может быть выполнена в ближайшие сроки без предваритель-
ной индукционной терапии. Если рецидив очевидный – проводится индук-
ционная терапия с целью достижения второй ремиссии, при этом первой
линией терапии рецидива назначается схема велкейд + дексаметазон +
циклофосфан (в дозе 1 г в день).

3. Этап поддерживающей терапии.


Поддерживающая терапия начинается на +60-65 день после первой
ауто-трансплантации (если не планируется ближайшее выполнение вто-
рой) или на +60-65 день после второй ауто-трансплантации.
Поддерживающая терапия может выполняться по одной из двух пред-
ложенных схем (в зависимости от наличия препаратов):
- Велкейд в дозе 1,3 мг/м2 1 раз в неделю, 4 недели подряд, перерыв 4 не-
дели. Всего выполняется 4 курса. Продолжительность терапии – 7 месяцев.
- Дексаметазон по 20 мг 1 раз в неделю в течение 7 месяцев.
Контрольные иммунохимические исследования крови и мочи в те-
чение первых 2-х лет – 1 раз в 3 месяца, далее – 1 раз в 6 месяцев.

Рекомендации по проведению индукционной и консолидирующей те-


рапии, а также сопроводительной терапии на всех этапах протокола.

Курс VAD
винкристин 0,5 мг/сутки, дни 1-4, постоянная в/в инфузия
доксорубицин 9 мг/м2/сутки дни 1-4, постоянная в/в инфузия
дексаметазон 40 мг /сутки дни 1-4, 9-12, 17-20, энтерально
или в/в струйно

Для проведения курсов VAD требуется установка центрального ве-


нозного катетера. Курсы VAD повторяются с интервалом в 7 дней; то есть,
90
каждый следующий курс начинается на 28-ой день от начала предыдуще-
го. В случае тяжелых инфекционных осложнений допускается удлинение
перерыва между курсами VAD до 2-4 недель.
Дексаметазон назначается в виде таблетированной формы или внут-
ривенно струйно (при наличии язвенной болезни желудка и 12-перстной
кишки в анамнезе, или появлении диспепсических явлений - болей в эпи-
гастрии, тошноты, изжоги, рвоты, диареи). Внутривенное введение препа-
рата осуществляется в виде однократной инфузии утром или двухкратной
инфузии утром и днем (доза препарата при этом остается прежней 40
мг/сутки). Использование высоких доз глюкокортикоидных гормонов тре-
бует постоянного контроля уровня сахара в крови, контроля за АД (при
необходимости - коррекция гликемии инсулином, назначение гипотензив-
ных препаратов), обязательным является назначение блокаторов гистами-
новых H2-рецепторов.
Миеломная нефропатия не является противопоказанием для выпол-
нения курсов VAD, дозы химиотерапевтических препаратов не снижаются.
При развитии уже в дебюте заболевания острой почечной недостаточно-
сти, требующей гемодиализа, химиотерапия по программе VAD выполня-
ется параллельно гемодиализам. Дозы цитостатических препаратов на
фоне продолжающихся процедур гемодиализа снижаются на 1/3.

Профилактика тромбозов (на фоне курсов VAD).

В связи с повышенной тромбогенностью, индуцируемой высокими


дозами дексаметазона, необходима профилактическая терапия гепарином в
виде постоянной инфузии на фоне всего курса, включающего глюкокорти-
коидные гормоны. Скорость инфузии гепарина должна регулироваться по
величине АЧТВ, измеряемого перед началом терапии гепарином и каждые
12-24 часа во время ее проведения. АЧТВ должно превышать норму в 1,5 –
2,0 раза. В случае передозировки гепарина, появления кровоточивости,
необходимости быстро прекратить антикоагулянтное действие гепарина
вводится протамин сульфат, нейтрализующий активность гепарина. Пре-
парат вводят в/в медленно, не более 50 мг в течение 10 минут. Дозу рас-
считывают в соответствии с содержанием свободного гепарина: 1 мг про-
тамина способен нейтрализовать около 100 МЕ гепарина. Если гепарин
вводился в виде постоянной в/в инфузии, дозу протамина рассчитывают
таким образом, чтобы нейтрализовать половину дозы гепарина, введенной
в течение последнего часа. Вместо гепарина в профилактической целью
могут быть использованы фраксипарин или фрагмин.

Курс РAD.
Велкейд 1,3 мг/м2 в/в струйно в 1-ый, 4-ый, 8-ой и 11-ый дни,
Доксорубицин 9 мг/м2 дни 1-4, постоянная в/в инфузия или
ежедневно болюсно,
91
Дексаметазон по 40 мг в/в струйно или энтерально
в 1-ом курсе – в 1-4, 8-11, 15-18 дни
в остальных курсах – только в 1-4 дни.

Курс - Велкейд+Дексаметазон
Велкейд 1,3 мг/м2 в/в струйно в 1-ый, 4-ый, 8-ой и 11-ый дни
Дексаметазон 40 мг в дни 1-4, энтерально или в/в струйно
Курсы, содержащие Велкейд, могут выполняться в амбулаторных
условиях. Перерыв между курсами – 10 дней, то есть следующий курс
должен быть начат на 22-ой день от начала предыдущего.
В случае сохраняющейся гиперкоагуляции профилактика тромбозов
(вместо в/в введения гепарина) может выполняться с использованием под-
кожного введения фраксипарина или фрагмина.
Миеломная нефропатия не является противопоказанием для приме-
нения велкейда, дозы препарата не снижаются.

Переносимость велкейда.

Наиболее частыми побочными эффектами велкейда (более 30%) яв-


ляются слабость, повышенная утомляемость, нарушения со стороны желу-
дочно-кишечного тракта (запоры, диарея, потеря аппетита, тошнота, рво-
та), лихорадка, периферическая нейропатия (включая болезненность, чув-
ство онемения и покалывания в руках и ногах, которое может не прохо-
дить после отмены препарата), тромбоцитопения и анемия [30, 148, 149].
К очень частым побочным эффектам велкейда (10-29%) относят
нейтропению, бессонницу, тревогу, зуд и гиперемию кожного покрова, го-
ловную боль, нарушение зрения, изменение вкуса, боль в животе, гриппо-
подобный синдром (озноб, боль в горле, отделяемое из носа), боли в мыш-
цах и суставах, снижение артериального давления, задержку жидкости,
кашель, одышку, инфекции, вызванные herpes zoster.
Частыми побочными эффектами велкейда (частота 1-9%) являются
нарушения сердечного ритма, увеличение степени выраженности сердеч-
ной недостаточности, чувство нехватки воздуха, ортостатическая гипотен-
зия, головокружение, геморрагические и различные инфекционные ослож-
нения, гипо- или гипергликемия, депрессия.
К редким побочным эффектам велкейда (частота менее 1%) относят
нарушение функции печени, кишечную непроходимость, тяжелую сердеч-
ную недостаточность, реакции в месте инъекции (боль, гиперемия, отек),
нарушение слуха, аллергические реакции.
При применении велкейда может наблюдаться периферическая
нейропатия, которая носит кумулятивный характер. При появлении невро-
логической токсичности рекомендуется изменение дозировки препарата
(см. Таблицу 14).

92
С целью профилактики или лечения периферической нейропатии в
течение всего периода лечения (курсы терапии и межкурсовые перерывы)
пациентам рекомендуется терапия пиридоксином (витамин В6) для приема
внутрь (два раза в сутки в дозе 50-100 мг). Пациенты не должны получать
пиридоксин в дозе, превышающей 200 мг в сутки.
Периферическая нейропатия в 70% случаев является обратимой, но
регрессируют симптомы нейропатии длительно, в течение 2-3 месяцев. В
то же время необходимо помнить, что 30% случаев нейропатии остаются
необратимыми, эффективность различных лекарственных средств крайне
низка. В связи с этим, основным профилактическим мероприятием являет-
ся своевременная диагностика ранних признаков нейропатии и корректи-
ровка дозы.
Таблица 14.
Изменение дозы велкейда в зависимости от
cтепени тяжести нейропатии
Тяжесть симптомов и признаков пе- Изменение дозы и режима введения
риферической нейропатии
1 степень (парестезии и потеря ре- Без изменений
флексов) без боли или нарушения
функции
1 степень с болью или 2 степень Снижение дозы Velcade до 1 мг/м2
(есть некоторое нарушение функ-
ции, не ограничивающее повседнев-
ную активность)
2 степень с болью или 3 степень Приостановка терапии Velcade до
(нарушения функции, затрудняющие снижения проявлений токсичности,
повседневную активность) после чего препарат можно вводить
в дозе 0,7 мг/м2 один раз в неделю в
течение 2 недель
4 степень (длительная утрата чув- Отмена Velcade
ствительности, сопровождающаяся
нарушением функции)

Тромбоцитопения – наиболее часто возникает во время 1 и 2 курсов


велкейда. При развитии тромбоцитопении 4 степени (менее 25х109/л) при-
менение препарата следует приостановить. В этом случае при восстанов-
лении количества тромбоцитов более 70х109/л введение велкейда можно
возобновить в 75% от прежней дозы (дозу в 1,3 мг/м2 уменьшить до 1,0
мг/м2, дозу в 1,0 мг/м2 уменьшить до 0,7 мг/м2).

Лечение и профилактика осложнений, возникающих


в период индукции ремиссии.

93
Для устранения осложнений, связанных с гиперурикемией, в первые
7 дней каждого курса всем пациентам назначают аллопуринол в дозе 300-
400 мг в сутки и обильное питье щелочных растворов.
Антибактериальная терапия инфекционных осложнений проводится
по общим правилам под контролем посевов крови, мочи, с подбором анти-
бактериальных препаратов. Кларитромицин и азитромицин, по данным ли-
тературы, усиливают цитостатический эффект химиопрепаратов. Опасно
применение при множественной миеломе антибактериальных средств, об-
ладающих нефротоксическим действием.
При рецидивирующих инфекциях целесообразно применение внутри-
венных иммуноглобулинов в дозе 0,2-0,4 г/кг 1 раз в 3-4 недели.

Роль бисфосфонатов в лечении множественной миеломы

Бисфосфонаты (дифосфонаты) известны химикам с середины XIX


столетия. Данные соединения использовали в машиностроении большей
частью для предупреждения коррозии, а также в текстильной и нефтяной
промышленности в роли удобрения и чистящих средств. Изучение
бисфосфонатов в роли лекарств для лечения болезней костно-мышечной
системы началось только в 70-е годы прошлого столетия. А первое сооб-
щение о биологических характеристиках бисфосфонатов было опублико-
вано в 1968 году. Однако подлинный интерес к разработке лекарственных
средств (ЛС) данной группы возник около 20 лет назад в связи с поисками
фармакологических средств для лечения остеопении. В настоящее время
признана ведущая роль использования бисфосфонатов на практике в про-
филактике и лечении костной патологии при ММ. Они играют также важ-
ную роль в медикаментозном лечении иных заболеваний костно-
мышечной системы с анормальной (очаговой) резорбцией костной ткани.
Хотя бисфосфонаты не оказывают прямого лечебного воздействия в виде
блокирования упомянутых процессов, они эффективны для купирования в
этих условиях болей, уменьшения использования анальгетиков, поддержа-
ния активности пациента и его общего статуса. [65, 99, 108].
Бисфосфонаты вызывают супрессию или блокируют резорбцию ко-
сти остеокластами. Однако, несмотря на то, что используемые в настоящее
время препараты данной группы являются химически сходными – они яв-
ляются химическим аналогом естественного пирофосфата – различные
механизмы действия у них представлены по-разному. Более того, некото-
рые детали их остаются не до конца изученными. В этой связи сохраняется
особый интерес к данным клинических исследований последнего времени.
Бисфосфонаты преимущественно поглощаются остеокластами в участках
активной перестройки кости, в связи с чем эту группу препаратов можно
рассматривать как селективные ЛС. Остеокласты после этого существенно
замедляют свою деятельность, что редуцирует процесс разрушения кости.
Разные препараты в различной степени дополнительно еще:
94
 противодействуют образованию остеокластов;
 делают их саморазрушающимися или рано умирающими;
 изменяют сигнализацию между остеокластами и остеобластами;
 формируют химический барьер между костью и остеокластом.
Химически бисфосфонаты подразделяют на две группы (классы) по со-
держанию в молекуле азотного остатка. Простые бисфосфонаты это –
этидронат (дидронель), тилудронат (скелид), клодронат (бонефос, синдро-
нат, лорон, клодрон). Аминобисфосфонаты – памидронат (аредиа, па-
миред, памидронат, памиредин, памитор, памифос), алендронат (фосамакс,
остеомакс, линдрон, рекостин, фосален, осталон, алендрос-70, фоса-
макс+D). B, ибандронат (бонива, бондронат, бондрон), ризендронат (акто-
нель), золедроновая кислота (зомета, акласта, рекласт, золедроновая кис-
лота). При этом аминобисфосфонаты обладают более выраженным эффек-
том, чем «простые» бисфосфонаты. Это обусловлено тем, что они не усва-
иваются остеокластами и, таким образом, оказывают дополнительное дей-
ствие. В частности, они ингибируют пути обмена мевалоната, блокируя
фермент фамезил-дифосфат синтетазу, который разрушает специфический
белок. Разрушение последнего приводит к накоплению аномалий в остео-
кластах, что ускоряет их апоптоз и приводит к дополнительному сниже-
нию эффекта резорбции кости. Антирезорбтивное действие разных амино-
бисфосфонатов возрастает именно в зависимости от способности препят-
ствовать этому ферментному пути. Помимо этого, в механизме действия
отдельных препаратов играет роль уменьшение геранилгеранил-
дифосфата, который требуется для синтеза обязательных белков остеокла-
стов и регуляции местного кровоснабжения кости. Также уменьшается
биосинтез холестерина, необходимого для мембран вновь образующихся
клеток данного типа. [65, 117].
Осложнения и побочные эффекты. Остеонекроз челюсти отмечался
у пациентов, получавших памидронат, золедроновую кислоту и, гораздо
реже, пероральные бисфосфонаты. Распространенность этого тяжелого
осложнения у онкобольных, которые получают более высокие дозы внут-
ривенных бисфосфонатов по сравнению с леченными от остеопороза и бо-
лее часто (до 10–12 раз) составляет 6–10%. Признанными факторами риска
развития остеонекроза нижней челюсти являются: недавнее удаление зуба,
травма челюсти или активная зубная инфекция. Предполагаемой причиной
является блокирование процессов восстановления костной ткани на фоне
повышенной физиологической нагрузки. Аналогичные объяснения имеет и
отмеченная в литературе повышенная частота перелома шейки бедра.
Практически исключительно все случаи этих двух осложнений были свя-
заны у онкобольных с использованием золедроновой кислоты. В ноябре
2008 года FDA выпустила новую версию обзора безопасности относитель-
но потенциально увеличенного риска фибрилляции предсердий в процессе
лечения бисфосфонатами. Были изучены данные 19687 пациентов, полу-
чавших бисфосфонаты, и 18358 пациентов, принимавших плацебо, кото-
95
рые исследовались в сроки от 6 месяцев до 3 лет. Случаи фибрилляции
предсердий были редки для каждой группы, в большинстве случаев вклю-
чая не более двух таких событий. Во всех исследованиях четкой взаимо-
связи между приемом бисфосфонатов и частотой развития фибрилляции
предсердий не наблюдалось. Увеличение дозы или продолжительности ле-
чения бисфосфонатами также не были взаимосвязаны с ростом частоты
данного осложнения. В то же время обзор содержит вывод о необходимо-
сти четкого соблюдения рекомендованных схем применения препаратов.
Прием каждого из бисфосфонатов предусматривает четкое выполне-
ние соответствующих инструкций, которые лишь незначительно отлича-
ются для каждого из них. Общим для них, на время всего периода лечения,
является достаточное потребление кальция (1000–1500 мг ежедневно) и
витамина D(400 ЕД).
Все пероральные бисфосфонаты очень плохо всасываются из
ЖКТ. Для улучшения всасываемости и профилактики диспептических яв-
лений (чаще всего гастродуоденальный рефлекс и изжога) препараты
необходимо принимать натощак – не менее чем за 30 минут до еды. В этой
же связи противопоказано употребление кальцийсодержащих продуктов в
течение нескольких часов после приема препарата. Тем более кальций не
должен приниматься одновременно с пероральными бисфосфонатами. По-
мимо диспепсии, пероральные бисфосфонаты могут инициировать воспа-
лительные изменения слизистых ЖКТ, эрозии пищевода. Профилактикой
данных эффектов является вертикальное положение пациента в течение
30–60 минут после приема препарата.
Внутривенно используемые бисфосфонаты могут после первого вве-
дения вызывать лихорадку, преходящие мышечные боли и различные
гриппоподобные симптомы. Принято считать, что это является прямым
следствием избыточной активации Т-лимфоцитов. Симптомы обычно не
повторяются с последующими введениями и, в подавляющем большинстве
случаев, не требуют лечения.
Относительным противопоказанием к применению бисфосфонатов в
клинике является почечная недостаточность. В то же время при условии
преобладания ожидаемого позитивного результата лечения над возмож-
ными рисками, согласно рекомендаций FDA, в этом случае может приме-
няться памидронат. Как правило, при этом требуется коррекция дозы в
сторону ее уменьшения, а само внутривенное введение проводится гораздо
медленнее.
При использовании зометы во всех случаях необходимо исследовать
функцию почек перед каждым введением препарата. Рекомендация осно-
вана на недостаточной изученности побочных эффектов препарата на фоне
нарушенной почечной функции.
Авторы единого протокола лечения ММ Рекомендуют использовать
следующие препараты:

96
- клодронат (бонефос) может применяться в виде однократной инфу-
зии по 900-1500 мг в день, также в виде пяти ежедневных инфузий по 300
мг в день, или трех инфузий последовательно в дозе 600, 600, 300 мг в
день. Бонефос разводится в солевых растворах или 5% растворе глюкозы
и, после предварительной гидратации 500 мл физиологического раствора
или 5% раствора глюкозы, вводится в/в медленно (не менее 2-3 часов). При
использовании формы бонефоса для перорального приема суточную дозу
препарата (1600 мг) рекомендуется принимать утром натощак, запивая
стаканом воды, после чего следует воздержаться от приема пищи в течение
2 часов.
- золедронат («Зомета») назначается в дозе разовой дозе 4 мг. Крат-
ность назначения – каждые 3 - 4 недели. В связи с риском развития такого
осложнения как остеонекроз челюсти продолжительность применения зо-
меты рекомендуется ограничивать двумя годами. В случае достижения ПР
или охЧР после трансплантации аутологичных гемопоэтичесчких клетко
от применения зометы следует воздержаться.
Клодронат или золедронат следует вводить в первый день каждого
курса. Согласно рекомендациям Американского общества клинической
онкологии (ASCO) от 2002 г., при поражении почек с уровнем креатинина
менее 265 мкмоль/л изменений дозы, длительности инфузии и интервала
введения золедроновой кислоты не требуется.
При сохраняющихся оссалгиях дополнительно могут быть назначе-
ны нестероидные противовоспалительные препараты и ингибитор остео-
кластов – миакальцик (кальцитонин лосося), который ингибирует резорб-
цию костной ткани, взаимодействуя со специфическими рецепторами на
остеокластах, что приводит к значительному подавлению их активности,
влияет на скорость образования новых остеокластов, уменьшая в результа-
те объем ткани, подвергающейся ремоделированию.

При гиперкальциемии (сывороточный кальций более 2,6 ммоль/л) те-


рапевтические мероприятия включают в себя сочетание гипергидратации
(не менее 3-4 литров жидкости в сутки); для усиления диуреза, с целью ин-
гибирования тубулярной реабсорбции натрия и кальция и увеличения экс-
креции кальция, применяют солевые и щелочные растворы с сочетании с
мочегонными препаратами, немедленное начало системной химиотерапии,
назначение бисфосфонатов [21, 22].
Важно помнить, что дополнительной рекомендацией является сохра-
нение активного образа жизни больных, т.к. длительная неподвижность
обычно усиливает гиперкальциемию.

При синдроме гипервязкости, особенно в случае парапротеинемиче-


ской комы, выполняется плазмаферез.
Показаниями к плазмаферезу являются [6, 22]:
- парапротеинемическая кома,
97
- клинические признаки гипервискозного синдрома (кровоточивость,
повышение АД, нарушение зрения, неврологические расстройства),
- повышение уровня общего белка выше 120 г/л.
Плазмаферез проводится ежедневно или через день. В качестве замещаю-
щих растворов используются растворы кристаллоидов, при гипоальбуми-
немии - растворы альбумина [6, 22].

Высокие дозы циклофосфана с последующим назначением Г-КСФ,


мобилизация и сбор стволовых гемопоэтических клеток крови

Схема мобилизации стволовых гемопоэтических клеток крови (СКК)


при множественной миеломе включает в себя сочетание циклофосфана
(ЦФ) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
Для обеспечения сосудистого доступа всем больным до начала моби-
лизации СКК устанавливают центральный венозный катетер. При необхо-
димости перед началом проведения процедур сбора СКК центральный ве-
нозный катетер меняется на перфузионный.
Мобилизация СКК проводится на фоне постоянного введения гепари-
на с целью профилактики тромботических осложнений. Гепарин вводится
в начальной дозе 12000 Ед в сутки, в дальнейшем доза гепарина корриги-
руется в зависимости от показателей АЧТВ.
После предварительной гидратации в течение 12 часов изотоническим
раствором хлористого натрия в дозе не менее 1л/м2 вводится циклофосфан
в суммарной дозе 4 г/м2 (по 1 г/м2, 4 внутривенных введения в первый
день). Параллельно введению циклофосфана проводится инфузионная те-
рапия изотоническим раствором хлорида натрия и 5% раствором глюкозы.
Общий объем инфузионной терапии в день введения циклофосфана и на
следующий день 3 л/м2, далее – 1,5 литра растворов с сутки.
В первые двое суток мобилизации СКК рекомендуется назначение
мочегонных средств (фуросемид по 20 мг 3 раза в день), далее по показа-
ниям.
Для защиты слизистой оболочки мочевыводящих путей параллельно с
введением циклофосфана вводится уромитексан в дозе 3,6 г/м 2 в 1 день в
виде постоянной инфузии в течение суток.
За сутки до начала введения циклофосфана каждому пациенту назна-
чается аллопуринол в дозе 200 мг/м2, который отменяется при развитии
миелотоксического агранулоцитоза.
Обязательным является назначение противосудорожной терапии
(накануне и в день введения циклофосфана): финлепсин по 100-200 мг 2
раза в день или фенобарбитал по 100 мг 1 раз в сутки или реланиум по 5-10
мг 2 раза в день.
Введение циклофосфана у всех больных должно сопровождаться
назначением противорвотных средств: 1) ондансетрон 8 мг внутривенно
98
или внутрь (максимальная суточная доза 32 мг); 2) церукал 5 мг + димед-
рол 1% - 1,0.
С -1 дня мобилизации рекомендуется назначение препаратов для се-
лективной деконтаминации кишечника. Наиболее приемлемой и доступ-
ной является схема, включающая ципрофлоксацин (250 мг в таблетке, по 1
таблетке 2 раза в день). Препарат принимается до завершения периода
агранулоцитоза.
Противовирусные препараты (ацикловир 800 мг/сут, валацикловир
500 мг/сут) профилактически назначаются в тех случаях, когда в анамнезе
отмечались инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1,2 типов.
При появлении лихорадки выше 38оС в период миелотоксического
агранулоцитоза целесообразно назначение антибактериальных препаратов
I линии – сочетание амикацина (15 мг/кг в сутки) и цефалоспоринов III-IV
поколения. Перед назначением антибактериальных препаратов желательно
проводить забор крови для микробиологического исследования. Модифи-
кация антибактериальной терапии должна проводиться в соответствии с
результатами микробиологических исследований (при наличии стоматита
– посев со слизистой рта, при симптомах инфекции мочевыводящих путей
– посев мочи, при признаках некротической энтеропатии – определение
токсина А Clostridium difficile, микробиологическое исследование кала).
Если проводимые исследования оказываются неинформативными при со-
храняющейся лихорадке, то поэтапно эмпирически добавляются ванкоми-
цин или амфотерицин В, последующим этапом является отмена антибио-
тиков I линии и назначение карбапенемов. Эффективностью антибактери-
альной терапии считается стойкое снижение температуры тела ниже
37,5оС, улучшение клинического состояния больного, регрессия очагов
инфекции.
При снижении тромбоцитов менее 20х109/л с целью предупреждения
геморрагических осложнений следует проводить трансфузии тромбокон-
центратов. При наличии геморрагических осложнений и высокой лихорад-
ки у части больных заместительная терапия тромбоконцентратами прово-
дится и при более высоких показателях тромбоцитов. Трансфузии эритро-
цитной массы рекомендованы при показателях гемоглобина менее 70 г/л и
эритроцитов менее 2х1012/л и при наличии анемических жалоб.
Г-КСФ назначается в дозе 5 мкг/кг/сутки подкожно, начиная с момен-
та снижения числа лейкоцитов периферической крови до 1х10 9 /л. Введе-
ние Г-КСФ продолжается в течение 7-15 (в среднем – 9) дней до заверше-
ния сбора стволовых клеток крови. Сбор СКК начинают после того, как
число лейкоцитов периферической крови достигает уровня 7-8 х109 /л. При
возможности осуществления регулярного мониторинга CD34+ клеток в
крови пациента на фоне мобилизации, целесообразно начинать сбор СКК
при достижении показателя содержания CD34+ клеток в крови 10000/мл и
более.

99
За 1-2 процедуры лейкафереза на сепараторах непрерывного тока кро-
ви обычно удается собрать СКК в количестве 10-20 х106 CD34+ клеток/кг,
что является вполне достаточным для двух трансплантаций.
С целью профилактики гипокальциемии все больные во время прове-
дения лейкоцитаферезов должны получать глюконат кальция (10%-5-10 мл
ежедневно, а при проведении лейкоцитафереза большого объема и выра-
женной гипокальциемии доза может быть увеличена).
В случаях, если к моменту сбора СКК инфекционные осложнения не
удалось полностью купировать, но состояние больного стабильное, не сле-
дует отказываться от проведения процедур лейкафереза.

Трансплантация аутологичных стволовых гемопоэтических клеток.

Все пациенты, которым планируется проведение трансплантации


аутологичных стволовых гемопоэтических клеток, должны быть госпита-
лизированы в отдельные палаты, желательно, оснащенные системой вен-
тиляции с ламинарным потоком воздуха.
С начала предтрансплантационного кондиционирования и до выпис-
ки из стационара пациенты должны соблюдать правила личной гигиены,
обязательно полоскать рот растворами антисептиков (объем растворов до
1,5 литров в сутки).
Для обеспечения сосудистого доступа перед началом предтранс-
плантационного кондиционирования устанавливается центральный веноз-
ный катетер.
В качестве предтрансплантационного кондиционирования при ММ
применяется мелфалан в дозе 200 мг/м2. Мелфалан вводится в дозе 100
мг/м2 в сутки, внутривенно капельно, в течение 1 часа в -3 и -2 дни пред-
трансплантационного кондиционирования.
С целью профилактики тромботических осложнений с – 4 дня про-
водится постоянное введение гепарина. Гепарин вводится в начальной дозе
12000ЕД в сутки, в дальнейшем доза гепарина корригируется в зависимо-
сти от показателей АЧТВ. Гепарин отменяется на +14 день после ауто-
трансплантации.
Для улучшения почечного кровотока с 4 дня рекомендовано введе-
ние допамина 4% - 0,5, который отменяется на +5 день аутотранспланта-
ции.
На этапе предтрансплантационного кондиционирования объем соле-
вых растворов составляет 2 литра в сутки. (состав солевых растворов: 5%
раствор глюкозы 500,0, 4% раствор хлорида калия 30,0, инсулин 4ЕД). в
дальнейшем после трансплантации объем инфузий должен составлять не
менее 1,5 л в сутки.

Таблица 15
Схема предтрансплантационного кондиционирования мелфаланом.
100
дни перед транспланта- - 3 -2 -1 0
цией (-)
день трансплантации (0)
Мелфалан 100 мг/м2 Х Х

В дни кондиционирования рекомендуется назначение мочегонных


средств (лазикс 20 – 40 мг в сутки).
Введение мелфалана у всех больных должно сопровождаться назна-
чением противорвотных средств:
1. Ондансетрон 8 мг внутривенно или внутрь (максимальная су-
точная доза 32 мг);
2. Церукал 5 мг + димедрол 1% - 1,0
В день переливания лейкоконцентрата объем инфузионных раство-
ров возрастает при появлении признаков внутрисосудистого гемолиза. В
таком случае проводится форсированный диурез, осуществляется монито-
ринг биохимических показателей (калий, кальций, натрий, креатинин).
С -4 дня каждому пациенту назначают аллопуринол в дозе 200 мг/м2,
который отменяется в -1 день.
С -4 дня кондиционирования рекомендовано назначение препаратов
для селективной деконтаминации кишечника. Наиболее приемлемой и до-
ступной является схема, включающая ципрофлоксацин (250 мг в таблетке,
по 1 таблетке 2 раза в день). Препараты принимаются до завершения пери-
ода агранулоцитоза (число лейкоцтов >1,0х109/л или гранулоцитов >0,5
х109/л.
Профилактику микозов рекомендуется осуществлять флуконазолом
(начальная доза препарата составляет 200 мг/сут, при назначении систем-
ной антибактериальной терапии дозу увеличивают до 400 мг/сут). Профи-
лактику грибковых инфекций во время первой аутотрансплантации назна-
чают только в тех случаях, когда в анамнезе на предыдущих этапах лече-
ния отмечались инфекции, вызванные Candida albicans. Во время проведе-
ния второй аутотрансплантации профилактировать микозы следует всем
пациентам.
Противовирусные препараты (ацикловир 800 мг/сут, валацикловир
500 мг/сут) профилактически назначаются в тех случаях, когда в анамнезе
отмечались инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1,2 типов.
При появлении лихорадки выше 38оС в период миелотоксического
агранулоцитоза целесообразно назначение антибактериальных препаратов
I линии – сочетание амикацина (15 мг/кг в сутки) и цефалоспоринов III-IV
поколения. Перед назначением антибактериальных препаратов желательно
проводить забор крови для микробиологического исследования. Модифи-
кация антибактериальной терапии должна проводиться в соответствии с
результатами микробиологических исследований (при наличии стоматита
– посев со слизистой рта, при симптомах инфекции мочевыводящих путей
– посев мочи, при признаках некротической энтеропатии – определение
101
токсина А Clostridium difficile, микробиологическое исследование кала).
При некротической энтеропатии исключается энтеральное питание и жела-
тельно назначение парентерального.
При сохраняющейся температуре выше 38оС комплекс микробиоло-
гических исследований повторяется, выполняется компьютерная томогра-
фия легких. Если проводимые исследования оказывались неинформатив-
ными при сохраняющейся лихорадке, то поэтапно эмпирически рекомен-
довано добавить ванкомицин или амфотерицин В, последующим этапом
является отмена антибиотиков I линии и назначение карбапенемов. Эф-
фективностью антибактериальной терапии считается стойкое снижение
температуры тела ниже 37,5оС, улучшение клинического состояния боль-
ного, регрессия очагов инфекции.
Критериями отмены антимикробных препаратов служат: отсутствие
лихорадки в течение 5 дней (максимально допустимая вечерняя темпера-
тура 37,5оС), количество гранулоцитов в гемограмме выше 0,5×109/л, от-
сутствие очага инфекции, отрицательные результаты микробиологических
исследований.
Всем больным независимо от наличия биохимических признаков из-
менения функции почек требуется проводить регулярное исследование
уровня клубочковой фильтрации. При ее снижении – перерасчет доз анти-
биотиков.
При снижении тромбоцитов менее 30×10 9/л с целью предупреждения
геморрагических осложнений следует проводить трансфузии тромбокон-
центратов. При наличии геморрагических осложнений и высокой лихорад-
ки заместительная терапия тромбоконцентратами проводится и при более
высоких показателях тромбоцитов крови. Трансфузии эритроцитной массы
рекомендованы при показатедлях гемоглобина менее 70 г/л и эритроцитов
менее 2×10 12/л и при наличии анемических жалоб.
Вторая аутотрансплантация выполняется через 2,5 – 5 месяцев после
первой (отсчет ведется от даты переливания СКК). Предтрансплантацион-
ное кондиционирование и лечебно-профилактические мероприятия выпол-
няются по той же схеме, что и при первой аутотрансплантации.

Протокол терапии больных ММ, не являющихся кандидатами на


трансплантацию аутологичных гемопоэтических клеток.

Данный протокол применим для больных старшей возрастной кате-


гории, которым по возрасту и соматическому статусу не может быть вы-
полнена высокодозная химиотерапия и трансплантация аутологичных ге-
мопоэтических клеток.

Схема терапии VMP (VISTA)


Циклы 1-4
Бортезомиб 1.3 мг/м2 в 1, 4, 8,11, 22, 25, 29, 32 дни каждого цикла
102
Мелфалан 9 мг/м2 и Преднизолон 60 мг/м2 в 1-4 дни каждого цикла
Перерыв между циклами – 10 дней.

Следует обратить внимание, что на каждый 4-дневный курс МР


(мелфалан+преднизолон) приходится два 11-дневных курса бортезомиба.
Таким образом, 4 представленных выше цикла VMP содержат 8 стандарт-
ных курсов бортезомиба.
Контрольное иммунохимическое исследование крови и мочи целесо-
образно выполнять после 3-го, 5-го и 8-го курса, содержащего борте-
зомиб. В случае достижения полного или очень хорошего частичного отве-
та, применение бортезомиба может быть прекращено.
В качестве поддерживающей терапии рекомендуется применение
дексаметазона в дозе 20 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.
Контрольные иммунохимические исследования целесообразны 1 раз в 3
месяца.
В случае отсутствия полного или хорошего частичного ответа, но
при наличии фазы “плато” возможно продолжение терапии бортезомибом
в поддерживающем режиме (3-4 курса) в сочетании с мелфаланом и пред-
низолоном или циклофосфаном и дексаметазоном.

Бортезомиб 1.3 мг/м2 в 1, 8, 22, 29 дни каждого цикла


Мелфалан 9 мг/м2 и Преднизолон 60 мг/м2 в 1-4 дни каждого цикла
Перерыв – 2 недели.

Бортезомиб 1,3 мг/м2 в 1, 8, 15, 22 дни


Циклофосфан 400 мг в 1, 8, 15 дни
Дексаметазон 20 мг в дни введения бортезомиба.
Перерыв между курсами – 2 недели.

Лечение больных множественной миеломой талидомидом

Использование талидомида при лечении миеломы является новым


терапевтическим подходом. Точный механизм действия препарата при
ММ остается неясным, однако в последнее время талидомид рассматрива-
ется как иммуномодулятор и препарат, подавляющий неоангиогенез. Счи-
тается, что его воздействие на опухолевый субстрат ММ реализуется с по-
мощью пяти фармакологических эффектов.
 Угнетение ангиогенеза. Талидомид подавляет формирование новых
кровеносных сосудов, необходимых для питания опухолевых клеток.
Подобное действие связывают со способностью препарата блокиро-
вать активность ростового фактора фибробластов и ростового фак-
тора эндотелия сосудов.
 Талидомид напрямую тормозит пролиферацию и вызывает апоптоз
клеток костномозговой стромы.
103
 Влияние на продукцию и физиологическую активность некоторых
цитокинов, стимулирующих пролиферацию опухолевых клеток. Та-
лидомид угнетает циклооксигеназу-2, блокирует стимулирующее
влияние на плазмоциты фактора некроза опухоли и интерлейкина-6.
Повышает продукцию интерлейкина-10 и усиливает физиологиче-
ский эффект интерлейкинов 4, 5, 12. Опосредованно, через фактор
некроза опухоли-α, талидомид угнетает синтез интерлейкина-8.
 Талидомид снижает образование молекул адгезии на поверхности
опухолевых миеломных и стволовых клеток костного мозга. Они
необходимы для реализации эффектов многих цитокинов, и их при-
сутствие необходимо для пролиферации плазмоцитов. Кроме того,
молекулы адгезии могут участвовать в формировании лекарственной
резистентности. Талидомид стимулирует активность Т-лимфоцитов,
участвующих в противоопухолевом иммунном ответе.
Препарат может применятся как в виде монотерапии, так и в комби-
нации с кортикостероидами и другими антинеопластическими агентами.
Начальная суточная доза талидомида обычно составляет 100-200 мг. Если
ММ характеризуется присутствием неблагоприятных пргностических фак-
торов или большой опухолевой массой, эта доза может быть выше 200 мг,
а также к лечению может добавляться дексаметазон. Существует мнение,
что при комбинированной терапии максимальная суточная доза талидоми-
да должна составлять – 200 мг, а при монотерапии – 400 мг. У пожилых
больных и лиц, имеющих серьезные сопутствующие заболевания, старто-
вые дозы могут быть ниже. Увеличивать дозу препарата можно на 50 - 100
мг каждые 7 - 14 дней. Средняя терапевтическая доза составляет 200
мг/сут. При хорошей переносимости она может быть увеличена. В то же
время существует положительный опыт применения в клинической прак-
тике значительно меньших доз препарата (50 мг/сут). [91, 103, 126, 150,
151].
Оптимальная продолжительность лечения талидомидом пока не
определена. В настоящее время принято считать, что терапия должна про-
должаться так долго, пока больной способен ее переносить. Примерно че-
рез один месяц приема следует сделать вывод о том, «работает» препарат
или нет. Однако полностью оценить результативность лечения талидоми-
дом можно только через 2 - 3 месяца, а иногда даже позже. У больных, не
ответивших на лечение в течение 3 мес, можно ожидать улучшения от по-
вышенной дозы препарата или от его комбинации с дексаметазоном. После
достижения максимального ответа можно переходить на поддерживаю-
щую дозу препарата. Критерии оценки эффективности лечения талидоми-
дом те же, что и при других способах лечения ММ [130].
Монотерапия талидомидом при рецидивной или рефрактерной ММ
дает ЧО около 30% [97], в комбинации с дексаметазоном этот показатель
увеличивается до 40 – 55%, а при добавлении циклофосфамида, мелфалана
или этопозида до 55 – 76% [96]. При использовании комбинации талидо-
104
мида циклофосфамида и дексаметазона в качестве первой линии терапии
ЧО удалось достичь у 82%, из них ПР у 22% [110, 118].
При использовании талидомида наиболее часто встречаются следу-
ющие побочные реакции: седативный эффект и сонливость (6-77%), сла-
бость (25-67%), запоры (18-86%), головокружение (4-28%), сухость кожи
или кожная сыпь (3-35%), лейкопения (2-26%) и периферическая нейропа-
тия (9-24%). Обычно причиной отмены препарата являются осложнения со
стороны нервной системы: сонливость и нейропатия. Вероятность разви-
тия побочных эффектов талидомида прямо зависит от дозы препарата. Вы-
раженность каждого из перечисленных симптомов может существенно ва-
рьировать. Тяжелые осложнения встречаются редко, и в большинстве слу-
чаев эти явления обратимы. Они, как правило, могут контролироваться
врачом путем уменьшения дозы препарата или с помощью соответствую-
щих терапевтических приемов. В случаях развития серьезных осложнений
возникает необходимость снижения дозы или прекращения терапии до тех
пор, пока состояние больного не стабилизируется.
По прошествии нескольких недель лечения выраженность седатив-
ного эффекта может уменьшаться без каких-либо дополнительных мер.
Кроме того, прием талидомида в вечерние часы (19.00-22.00) может сни-
зить эти негативные последствия. Также рекомендуют разделять суточную
дозу препарата на два приема. Если эти способы не позволяют в достаточ-
ной мере улучшить состояние пациента, необходимо уменьшить дозу или
на короткое время отменить талидомид. Полное прекращение лечения
обычно не рекомендуют. Для профилактики запоров больным следует вы-
пивать достаточное количество жидкости и включать в диету продукты,
богатые растительной клетчаткой. В тяжелых случаях следует принимать
слабительные препараты. При легком головокружении больным не реко-
мендуется резко менять положение тела. В тяжелых случаях желательно
уменьшить дозу препарата.
Использование талидомида может сопровождаться осложнениями в
виде сухости кожи и сыпи различной степени выраженности. На первый
взгляд эти осложнения – последовательные этапы развития одного патоло-
гического процесса. Однако, в отличие от сыпи, сухость кожи может быть
устранена с помощью смягчающего крема. Сыпь проходит только при
прекращении приема препарата. Ослабить интенсивность кожного зуда
можно с помощью антигистаминных препаратов, а также мазей, содержа-
щих кортикостероиды. После отмены препарата, выполненной с целью
устранения кожных осложнений, возобновлять терапию необходимо с
меньшей дозы. Дальнейшее увеличение дозы талидомида должно прово-
диться менее резко и под более внимательным врачебным наблюдением.
При приеме талидомида нередко отмечают явления полинейропатии.
Если ее проявления выражены незначительно и не отмечается прогрессии
неврологической симптоматики, коррекция дозы не требуется. В тяжелых
случаях снижение количества принимаемого препарата может привести к
105
положительному результату. Симптомы полинейропатии, как правило, об-
ратимы. Однако следует упомянуть, что подобная симптоматика у больно-
го ММ может быть обусловлена как самим заболеванием, так и примене-
нием другой противоопухолевой терапии. В таких случаях отмена талидо-
мида или снижение его дозы не приведет к обратному развитию невроло-
гической симптоматики [130].
Прием талидомида во время беременности приводит к тяжелым ано-
малиям развития у плода или его внутриутробной гибели. В связи с этим
женщины репродуктивного возраста перед предполагаемым началом лече-
ния должны проходить тест на беременность.
Кроме перечисленных выше побочных эффектов, талидомид спосо-
бен приводить к снижению функции щитовидной железы. Поэтому необ-
ходимо контролировать уровень тиреоидных горомонов на всем протяже-
нии лечения. При обнаружении гипотиреоза больным показано проведение
заместительной гормональной терапии. Редко талидомид может вызывать
брадикардию, иногда сопровождающуюся обморочными состояниями. В
наиболее тяжелых случаях развитие этого осложнения требует импланта-
ции водителя ритма.
Когда талидомид принимается в комбинации с дексаметазоном, у
больных может развиться тяжелое кожное осложнение, называемое эпи-
дермальным некрозом. Внешне картина такого поражения напоминает тя-
желый ожог. Развитие эпидермального некроза вызывает необходимость
отмены талидомида. Еще одним опасным осложнением лечения может
стать тромбоз глубоких вен. Чаще всего поражаются вены нижних конеч-
ностей и тазовые вены. Иногда подобные явления приводят к тромбоэмбо-
лии легочных артерий.
При лечении ММ талидомид нашел применение как в качестве мо-
нотерапии, так и в комбинации с различными цитостатическими препара-
тами, а также с дексаметазоном. Его эффективность оценивалась как при
устойчивости к стандартным методам лечения, так и в качестве первой ли-
нии терапии. Недавно препарат был использован в качестве поддержива-
ющей терапии после достижения ответа на лечение и для профилактики
прогрессии заболевания у больных, не имеющих клинически значимых
симптомов заболевания.
Первым был изучен опыт применения монотерапии талидомидом
при рефрактерной ММ и рецидивах заболевания. В 1999 году появилось
сообщение о достижении ответа у 32% больных ММ, причем у 20%
наблюдалось снижение содержания парапротеина не менее чем на 50% от
исходного уровня. Эффект лечения оценивался в зависимости от динамики
уровня парапротеина в периферической крови. Результаты последних ис-
следований, посвященных эффективности применения талидомида в каче-
стве второй линии терапии, свидетельствуют о следующем. Снижения со-
держания парапротеина не менее чем на 50% от исходного уровня можно
ожидать у 48% пациентов, то есть почти у половины. Полный ответ на ле-
106
чение регистрируется редко, у 1-8% больных. Объективные признаки
уменьшения опухолевой массы появляются после 4 нед приема препарата.
Медиана срока достижения ответа обычно находится в интервале между 2
и 3 мес. По некоторым данным, для его развития требуется до 9 мес. Су-
ществует мнение, что длительный прием препарата может способствовать
увеличению степени ответа на лечение. Монотерапия талидомидом в слу-
чае достижения ответа на лечение позволяет поддерживать его в среднем
на протяжении 8-11,5 мес. Амплитуда индивидуального варирования
находилась в пределах от 2 до 30 мес. Дозы талидомида, используемого в
качестве второй линии терапии, составляли от 50 до 800 мг в сутки [92,
141].
Как было упомянуто выше, существует достаточный опыт примене-
ния талидомида в комбинации с другими препаратами, активными при ре-
цидивах и первично резистентной ММ. Наиболее эффективным оказалось
его сочетание с дексаметазоном. Примечательно, что на такое лечение
иногда отвечают больные, оказавшиеся рефрактерными к монотерапии та-
лидомидом. На основании доступных в настоящее время данных можно
сделать вывод о том, что использование талидомида и дексаметазона в ка-
честве второй линии терапии приводит к снижению уровня парапротеина
не менее чем наполовину у 48-78% пациентов.
Лица, не ответившие на высокодозную терапию с поддержкой ство-
ловыми клетками кроветворения, составляют наиболее сложную для даль-
нейшего ведения группу ММ. По последним данным, комбинация талидо-
мида с дексаметазоном в подобной ситуации позволяет достичь полного
ответа у 19% больных, частичного ответа у 28% и стабилизации процесса у
35%. В то же время прочие методы «терапии отчаяния» вызывают частич-
ный ответ у 16% больных, стабилизацию величины опухолевой массы у
32%, а у большей части пациентов (53%) традиционная химиотерапия не
способна сдержать дальнейшей прогрессии заболевания. [122, 127].
Сочетание талидомида с цитостатическими препаратами приводит к
взаимному потенцированию противоопухолевого эффекта при ММ. По-
добные комбинации позволяют повысить вероятность ответа на лечение с
30 до 80%. Далее приводятся некоторые наиболее распространенные про-
токолы полихимиотерапии включающие талидомид.

1) мелфалан – 4 мг/м2, преднизолон – 40 мг/м2 в 1-7 дни цикла; цик-


лы повторяются каждые 4 недели (всего 6 циклов); талидомид - 100 мг в
день непрерывно во время 6 циклов мелфлан+преднизолон, а затем – в ви-
де поддерживающей терапии до рецидива или рефрактерности заболева-
ния;
2) три 21-дневных цикла талидомида (100 мг ежедневно в течение
первых 14 дней и далее 200 мг ежедневно); дексаметазон (40 мг ежедневно
в 8 из первых 12 дней;

107
3) велкейд 1,0 мг/м2 в/в 1, 4, 8, 11 дни цикла; мелфалан 0,15 мг/кг
внутрь 1-4 дни цикла; дексаметазон 12 мг/м2 внутрь или в/в 1 – 4 и 17 – 20
дни цикла; талидомид 100 мг в день внутрь 1 – 4 и 17 – 20 дни цикла; пре-
рыв до 28 дня; всего – 4 – 8 циклов;
4) первые 4 цикла: велкейд - 1,3 мг/м2 в/в 1, 4, 15, 18 дни; доксил – 20
мг/м2 внутрь; перерыв до 28 дня; следующие 4 цикла: велкейд - 1,3 мг/м2
в/в 1, 4, 15, 18 дни; доксил – 20 мг/м2 внутрь + талидомид – 200 мг в сутки
с 1 по 28 дни.
5) велкейд - 1,3 мг/м2 в/в 1, 4, 15, 18 дни; мелфалан – 6 мг/м2 внутрь
1 – 5 дни; преднизолон – 60 мг/м2 внутрь 1 – 5 дни; талидомид – 50 мг в
день 1 – 35 дни; всего 6 циклов.

Успешный опыт применения талидомида при рецидивах ММ позво-


лил перейти к использованию его в качестве первой линии терапии ММ.
Особенно перспективным представляется его применение в этом качестве
в комбинации с дексаметазоном. По имеющимся данным, в отношении ве-
роятности достижения ответа эта схема эффективнее, чем VAD. После 4
мес лечения перед сбором стволовых клеток ответ наблюдался у 76%
больных – против 52% на фоне VAD [122]. Кроме этого, продемонстриро-
вана эффективность комбинаций талидомида с другими противоопухоле-
выми препаратами (MTP, DVd-T, TAD).

Лечение больных множественной миеломой леналидомидом

Леналидомид (Ревлимид, СС-5013) является новым иммуномодули-


рующим лекарственным средством – аналогом талидомида. Леналидомид
применяется в качестве средства комбинированной терапии в сочетании с
дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой, которые уже по-
лучали стандартную терапию. Леналидомид относится к веществам класса
IMiDs®. Эта аббревиатура используется для обозначения иммуномодули-
рующих препаратов, определяя фармацевтические средства, которые могут
модулировать иммунную систему. IMiDs® - это соединения, полученные
из талидомида, которые характеризуются гораздо меньшим числом побоч-
ных эффектов при идентичной или улучшенной эффективности. Ленали-
домид является представителем нового класса иммуномодуляторов
(IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиан-
гиогенными свойствами. Леналидомид ингибирует секрецию провоспали-
тельных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), ин-
терлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-
стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови
(ПМКК). Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного ци-
токина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие чего происхо-
дит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2. Ле-
налидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и
108
интерферона-1γ, а также повышает цитотоксическую активность собствен-
ных клеток-киллеров. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток
различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, кото-
рые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. На модели диффе-
ренциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует
экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34 +
стволовых гемопоэтических клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез,
блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также
миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме
того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндо-
телиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстатель-
ной железы.
На 11 международном конгрессе Европейской гематологической ас-
социации (ЕНА) проходившей в Амстердаме были озвучены результаты
III фазы клинического исследования эффективности комбинации ленали-
домида и дексаметазона. Сочетание леналидомида с дексаметазоном, вво-
димыми внутрь, является эффективным и хорошо переносимым методом
лечения рецидивов и рефрактерной ММ. При длительности исследования
18 мес. медиана времени до прогрессирования в группе больных, полу-
чавших леналидомид с дексаметазоном, составила 13,3 мес, а в группе
больных, леченных дексаметазоном, – 5,1 мес. Общая эффективность ле-
чения была выше у пациентов, получавших леналидомид с дексаметазо-
ном, чем при лечении дексаметазоном в монорежиме (58 и 22% соответ-
ственно). Эффективность леналидомида при рецидивах и рефрактерной
ММ оценена и в сочетании с другими противоопухолевыми средствами,
такими как липосомальный доксорубицин, винкристин и дексаметазон
(ДВД-Р). По предварительным данным, частота достижения полных и ча-
стичных ремиссий составляет 60%. При использовании сочетания ленали-
домида и велкейда в 59% случаев при рецидивах и рефрактерной ММ
можно получить как минимум частичную ремиссию. [127, 135].
Предварительные данные свидетельствуют о высокой эффективно-
сти сочетания леналидомида с дексаметазоном и сочетания леналидомида
с циклофосфомидом и дексаметазоном у первичных больных, частота до-
стижения как минимум частичных ремиссий составила 86 и 91% соответ-
ственно [88, 102, 135, 153]. При применении комбинации леналидомида с
протоколом МР ЧО достигнут у 67% пациентов, ПР у 13% [129]. Предла-
гаются также протоколы включающие комбинацию леналидомида, борте-
зомиба, мелфалана и преднизолона [130]. Наиболее частыми нежелатель-
ными явлениями при лечении леналидомидом являются нейтропения (III
степени в 17–30% случаев) и тромбозы глубоких вен (8–15%).
Леналидомид (Ревлимид) выпускается в твердых желатиновых кап-
сулах. Внутрь, капсулы следует проглатывать целиком, не разламывая или
разжевывая, 1 раз в день в одно и то же время до или после приема пищи,

109
запивая водой. Рекомендуемая начальная доза 25 мг в 1-21 день 28-
дневного цикла.
Дексаметазон в дозе 40 мг принимают 1 раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20
дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем
по 40 мг 1 раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.
При добавлении циклофосфамида его применяют в дозе 300 мг/м2
еженедельно в течение 3 недель.
Вместо циклофосфамида возможно добавить кларитромицин 500 мг
два раза в день с 1 по 21 дни курса.
При возникновении нейтропении, тромбоцитопении или др. видов
токсичности 3 и 4 ст. требуется модификация дозы в ходе лечения или при
его возобновлении: при снижении числа тромбоцитов менее 30 тыс./мкл
лечение приостанавливают, при восстановлении числа тромбоцитов до 30
тыс./мкл и более лечение возобновляют в дозе 15 мг/сут; при каждом по-
следующем снижении числа тромбоцитов менее 30 тыс./мкл лечение при-
останавливают и при восстановлении числа тромбоцитов до 30 тыс./мкл и
более лечение возобновляют в дозе на 5 мг меньше предыдущей дозы (не
используют дозы менее 5 мг/сут); при снижении числа нейтрофилов менее
500/мкл лечение приостанавливают, при восстановлении числа нейтрофи-
лов до 500/мкл и более и, если нейтропения является единственным прояв-
лением токсичности, лечение возобновляют в дозе 25 мг/сут, при восста-
новлении числа нейтрофилов до 500/мкл и более и, если имеются др. про-
явления токсичности, лечение возобновляют в дозе 15 мг/сут; при каждом
последующем снижении числа нейтрофилов менее 500/мкл лечение при-
останавливают и при восстановлении числа нейтрофилов до 500/мкл и бо-
лее лечение возобновляют в дозе на 5 мг меньше предыдущей дозы (не ис-
пользуются дозы менее 5 мг в сутки).
У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется, но дозу препа-
рата подбирают осторожно с контролем функции почек во время лечения,
поскольку вероятность нарушения функции почек и, соответственно, чув-
ствительность к препарату в старшей возрастной группе выше.
При ХПН требуется коррекция дозы препарата в зависимости от по-
казателей клиренса креатинина (КК): при КК 50 мл/мин и более - 25
мг/сут, КК 30-50 мл/мин - 10 мг/сут (доза может быть повышена до 15
мг/сут после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хо-
рошей ее переносимости), КК менее 30 мл/мин (при отсутствии необходи-
мости проведения гемодиализа) - 15 мг/сут через день, КК менее 30 мл/мин
(при необходимости проведения гемодиализа) - 15 мг/сут 3 раза в неделю
после каждого сеанса гемодиализа.
Побочное действие леналидомида:
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения,
тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения,
лейкопения, лимфопения; нечасто - гранулоцитопения, аутоиммунная ге-
молитическая анемия, моноцитопения, лейкоцитоз, лимфоаденопатия.
110
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - фибрилляция
предсердий, сердцебиение, тромбоз глубоких вен, снижение АД, повыше-
ние АД, ортостатическая гипотония, приливы крови к лицу; нечасто - за-
стойная сердечная недостаточность, отек легких, недостаточность клапа-
нов сердца, трепетание предсердий, тригеминия, брадикардия, тахикардия,
удлинение интервала QT на ЭКГ, сосудистый коллапс, тромбоз и/или
тромбофлебит поверхностных или глубоких вен конечностей, постфлеби-
тический синдром.
Со стороны эндокринной системы: часто - синдром Кушинга; неча-
сто - недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз, гирсутизм.
Со стороны органа слуха: часто - головокружение; нечасто - глухо-
та, снижение слуха, звон в ушах, боль или зуд в ушах.
Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприя-
тия, катаракта, снижение остроты зрения, повышение слезоотделения; не-
часто - слепота, атеросклероз сосудов сетчатки, тромбоз вен сетчатки, ке-
ратит, отек века, конъюнктивит, зуд глаз, покраснение глаз, воспаление
глаз, синдром "сухого глаза".
Co стороны пищеварительной системы: очень часто - запор, диарея,
тошнота; часто - рвота, диспепсия, боли в животе, стоматит, сухость во
рту, метеоризм; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, эзофагит,
гастроэзофагеальный рефлюкс, колит, гастродуоденит, отсутствие слюно-
отделения, гастроэнтерит, боли в области пищевода, дисфагия, афтозный
стоматит, обложенный язык, онемение слизистой оболочки полости рта,
боль в языке и других органах полости рта, кровоточивость десен, гин-
гивит, проктит, геморрой.
Инфекции и инвазии: часто - пневмония, инфекции верхних и ниж-
них отделов дыхательных путей, герпетические инфекции, инфекции мо-
чевыводящих путей, синусит, кандидоз и другие грибковые поражения
слизистой оболочки полости рта; нечасто - септический шок, менингит,
сепсис (в т.ч. на фоне нейтропении), подострый эндокардит, пневмоцист-
ная пневмония, атипичная пневмония, вирусное поражение (опоясываю-
щий лишай) глазного нерва, грибковые поражения стоп, бурсит, отит, пу-
стулезная сыпь, бактериемия рода Enterobacter, рожистое воспаление, кан-
дидоз половых органов, пищевода; простатит, воспаление подкожной
клетчатки, бурсит, синусит, фурункулез, вирусные поражения анальной
области.
Лабораторные показатели: часто - гипергликемия, гипокалиемия,
гипокальциемия; нечасто - гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипоальбу-
минемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, удлинение
протромбинового времени, увеличение MHO, удлинение АЧТВ, снижение
уровня мочевины в сыворотке крови, повышение в сыворотке крови ак-
тивности ЩФ, ЛДГ, АЛТ, С-реактивного белка, мочевины и креатинина,
повышение или снижение активности тиреотропного гормона, положи-

111
тельная реакция на цитомегаловирус, приобретенная гипогаммаглобули-
немия, хромосомные аномалии.
Нарушения метаболизма и питания: очень часто - увеличение и
снижение массы тела; часто - анорексия, дегидратация, задержка жидко-
сти; нечасто - метаболический ацидоз, сахарный диабет, дегидратация, ка-
хексия, подагра, повышение аппетита.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные
судороги, мышечная слабость; часто - миопатия (в т.ч. стероидная миопа-
тия), миалгия, артралгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в костях,
боль в грудной клетке; нечасто - остеонекроз, атрофия мышц, мышечные
спазмы, амиотрофия, опухание суставов, скованность в суставах, ночные
судороги, деформация большого пальца стопы, боли в костях и мышцах.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - ин-
сульт, потеря сознания, периферическая невропатия (в т.ч. сенсорная), го-
ловокружение, потеря вкусовой чувствительности, парестезии, головная
боль, тремор, гипестезия, сонливость, снижение памяти; нечасто - внутри-
черепное кровоизлияние, тромбоз венозного синуса, тромботический ин-
сульт, церебральная ишемия, преходящее нарушение мозгового кровооб-
ращения, нейротоксичность, периферическая моторная нейропатия, дизе-
стезия, афония, дисфония, нарушения внимания, атаксия, нарушения рав-
новесия, афония, непроизвольные сокращения мышц, дискинезия, гипере-
стезия, моторная дисфункция, миастенический синдром, парестезии слизи-
стой оболочки полости рта, психомоторная гиперактивность, потеря
обоняния.
Психические расстройства: очень часто - бессонница; часто - гал-
люцинации, депрессия, агрессия, возбуждение, нервозность, раздражи-
тельность, перепады настроения; нечасто - психоз, бред, изменения мен-
тального статуса, обострение депрессии, расстройства сна, подавленное
настроение, аффективная лабильность, апатия, потеря либидо, кошмарные
сновидения, личностные изменения, панические атаки, тревожное состоя-
ние.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недо-
статочность; нечасто - учащение мочеиспускания, почечный тубулярный
некроз, цистит, гематурия, задержка мочи, дизурия, приобретенный син-
дром Фанкони, недержание мочи, полиурия, никтурия.
Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дис-
функция, гинекомастия, метроррагия, боль в сосках.
Со стороны дыхательной системы: часто - тромбоэмболия легоч-
ной артерии, одышка (в т.ч. при физической нагрузке), кашель, бронхит,
охриплость голоса, икота, фарингит, назофарингит; нечасто - бронхиаль-
ная астма, плевральные боли, заложенность носа, заложенность придаточ-
ных пазух носа и болевые ощущения в них, повышение отделяемого из
горла, ларингит, ринорея, чувство сухости в горле.

112
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто -
кожная сыпь; часто - отек лица, сухость кожи, зуд кожи, эритема, фолли-
кулит, гиперпигментация кожи, экзантема, повышенная потливость, ноч-
ные поты, алопеция; нечасто - узловатая эритема, высыпания на коже, в
т.ч. эритематозная сыпь и зудящие высыпания, пигментация губ, экзема,
эритродермия, поверхностные трещины кожи, гиперкератоз, обострение
угревых высыпаний, пролежни, розовые угри, себорейный дерматит, пру-
риго, чувство жжения кожи, десквамация кожи, петехии, фоточувстви-
тельные реакции, депигментация кожи.
Системные реакции: очень часто - слабость, астения, перифериче-
ские отеки; часто - лихорадка, озноб, воспаление слизистых оболочек, сон-
ливость, чувство недомогания; нечасто - повышение температуры, боль в
груди, чувство "заложенности" в груди, неустойчивость походки, жажда,
гриппоподобный синдром, снижение работоспособности, замедление за-
живление ран.
Противопоказания для применения леналидамида
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда воз-
можно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения
от беременности;
- наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нару-
шенное всасывание глюкозы-галактозы, т.к. капсулы ревлимида содержат
лактозу;
- повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам
препарата.

Новые препараты для лечения ММ (Что на горизонте?)

В настоящее время за рубежом проходят клинические испытания не-


сколько новых препаратов для лечения ММ.
Помалидомид, новый иммуномодулятор, в комбинации с малыми до-
зами дексаметазона позволил достичь ЧО у 63% пациентов. При примене-
нии данной комбинации ответ был диагностирован у 60, 37 и 40% пациен-
тов резистентных к бортезомибу, талидомиду и леналидомиду [104]. Ос-
новным видом токсичности является миелосупрессия.
Карфилзомиб – один из ингибиторов пртотеасом, находящихся в
стадии изучения. ЧО на монотерапию этим препаратом составил 45% у
больных не получавших ранее бортезомиб [152] и 18% у пациентов, кото-
рым ранее вводился этот препарат [141].
К другим многообещающим препаратам, проходящим в настоящее
время I – II фазу клинических испытаний, относятся ингибиторы гистонде-
ацетилазы, Hsp90, AKT, mTOR, и антитела к CS1 и интерлейкину-6 [121].

113
Особенности ведения больных с ММ, осложненной
почечной недостаточностью

Развитие почечной недостаточности при ММ значительно затрудня-


ет проведение противоопухолевого лечения и ухудшает прогноз болезни.
Современное лечение ХПН при ММ включает применение противоопухо-
левых препаратов, вызывающих гибель опухолевых клеток, что приводит к
уменьшению концентрации циркулирующих свободных легких цепей
(СЛЦ), плазмообмен для изъятия части СЛЦ из циркуляции, а так же за-
мещение почечной функции при помощи гемодиализа (ГД). В качестве
противоопухолевого лечения при ХПН испльзуются протокол VAD, высо-
кие дозы дексаметазона, комбинация циклофосфамида с высокими дозами
дексаметазона, комбинации бортезомиба, талидамида и леналидомида в
комбинации с дексаметазоном [64]. Применение мелфалана при почечной
недостаточности нежелательно, т.к. этот препарат выводится из организма
через почки и это может ухудшить их функцию. Т.А. Митина и соавт.
(2011) считают, что бортезомибсодержащую терапию с поддержкой гемо-
диализом следует проводить при уровне клубочковой фильтрации 20
мл/мин, при этом 28,5% больных впоследствии могут быть сняты с ГД.
При величине клубочковой фильтрации выше 20 мл/мин восстановление
функции почек может быть получено после химиотерапии без применения
ГД [64].

Локальная лучевая терапия

Локальная дистанционная лучевая терапия – исторически самый


«старый» метод противоопухолевого лечения миеломы. Применяется для
радикального лечения солитарных плазмоцитом, как костных, так и вне-
костных. Кроме того, подобная терапия используется в качестве паллиа-
тивного лечения для снижения интенсивности болевого синдрома и про-
филактики патологических переломов. Большинство авторов склоняется к
мнению, что оптимальной дозой является 4,5 Гр. Меньшие дозы не гаран-
тируют пациента от локального рецидива. Несмотря на то, что основное
место в лечении ММ системная химиотерапия, радиотерапия позволяет
практически излечивать солитарные плазмоцитомы, улучшать качество
жизни при ММ и в итоге увеличивать продолжительность жизни больных
ММ [70, 71].

Лечение анемического синдрома у больных множественной миеломой

У многих больных гемобластозами анемия диагностируется уже во


время постановки диагноза. Частота этого осложнения возрастает в про-
цессе химиотерапии и при прогрессировании заболевания. Проявления
анемического синдрома, их выраженность определяются не только уров-
114
нем гемоглобина крови, но и скоростью снижения его концентрации. Мед-
ленно развивающаяся анемия у молодого человека долго остается клини-
чески незаметной, как правило, до значительного или резкого уменьшения
концентрации гемоглобина или эпизода перегрузки. Для пожилого больно-
го, имеющего несколько сопутствующих заболеваний, даже незначитель-
ное, но быстрое снижение уровня гемоглобина может иметь тяжелые по-
следствия: ухудшение течения ишемической болезни сердца (ИБС), невро-
логические, психические расстройства и т.д. Анемия при хронической сер-
дечной недостаточности является фактором, ухудшающим выживаемость.
Главными причинами развития анемии у больных онкологическими
заболеваниями являются: кровотечение, гемолиз, гиперспленизм, пораже-
ние костного мозга опухолевыми клетками, химиотерапевтическое и луче-
вое лечение, дефицит эндогенного эритропоэтина и кофакторов эндоген-
ного эритропоэтина и т.д. [70, 71, 74]. Эритропоэтин (ЭПО) это гликопро-
теид, состоящий из 165 аминокислот, который является митогенным фак-
тором и гормоном дифференцировки для клеток эритропоэза [70, 71, 74].
У 70% онкогематологических больных отмечено снижение уровня эндо-
генного ЭПО. Это объясняется многими причинами, в первую очередь
дефицитом кофакторов эндогенного ЭПО, прежде всего железа, реже ви-
тамина В12, фолиевой кислоты и т. д. Другой важной причиной снижения
уровня эндогенного ЭПО у онкологических больных является уменьшение
его продукции под воздействием фактора некроза опухоли [29, 31, 74]. У
больных множественной миеломой, кроме вышеперечисленных факторов,
снижение эндогенного ЭПО обусловлено развитием почечной недостаточ-
ности и повышением вязкости крови вследствие гипергаммаглобулинемии
[29, 31, 72]. Некоторые авторы считают, что значение механического вы-
теснения областей эритропоэза в костном мозге в результате инфильтра-
ции клеток миеломы, переоценено, т.к. даже при значительном заселении
костного мозга плазматическими клетками гемограмма может оставаться в
пределах нормы [75, 109, 116].
Ранее для коррекции анемии у больных гемобластозами широко ис-
пользовались трансфузии эритроцитарной массы. Однако положительный
эффект от переливания крови сохраняется недолго, а сама процедура свя-
зана с риском развития различного рода осложнений: иммунизация боль-
ного отсутствующими у него антигенами, отрицательное воздействие на
иммунитет и свертывающую систему, перенос инфекций, перегрузка желе-
зом и т.д. Поэтому в настоящее время показания к гемотрансфузиям огра-
ничены. Трансфузии эритроцитсодержащих сред являются ведущим мето-
дом лечения острой анемии, сопровождающейся тяжелыми клиническими
проявлениями. Но во многих ситуациях у больных гемобластозами имеет
место хроническая анемия с уровнем гемоглобина 80 – 110 г/л, при кото-
рой нет показаний для проведения трансфузии эритроцитарной массы. Од-
нако такая анемия приводит к ухудшению качества жизни, особенно у па-
циентов пожилого возраста, имеющих сопутствующую патологию, и за-
115
трудняет проведение цитостатического лечения. Кроме того, в процессе
проведения химиотерапии анемический синдром прогрессирует. Поэтому,
в настоящее время, для коррекции анемии и предотвращения необходимо-
сти заместительных гемотрансфузий широко используются рекомбинант-
ные эритропоэтины.
Эпоэтин альфа – первый рекомбинантный человеческий эритропоэ-
тин, зарегистрированный в 1993 году для лечения анемии при онкологиче-
ских заболеваниях. Позднее появились препараты рекомбинантного
эритропоэтина бета. В настоящее время существует множество препаратов
рекомбинантного эритропоэтина: эритропоэтин aльфа – эпрекс (Германия,
Швейцария), эпокомб (Аргентина), эпокрин, эральфон (Россия); дарбепоэ-
тин альфа – аранесп (Нидерланды); эритропоэтин бета – рекормон (Герма-
ния, Швейцария), веро-эпоэтин, эритростим (Россия) и др. Данные препа-
раты аналогично эндогенному эритропоэтину стимулируют дифференци-
ровку клеток-предшественников эритроидного ряда, воздействуя на митоз.
Применение рекомбинантных эритропоэтинов позволяет в большинстве
случаев компенсировать дефицит эндогенного эритропоэтина, что в ко-
нечном итоге приводит к увеличению концентрации гемоглобина крови.
В 2007 – 2008 гг авторами данной работы была исследована эффек-
тивность рЭПО в терапии анемии у больных множественной миеломой,
находившихся в то время на лечении в гематологическом отделении Амур-
ской областной клинической больницы. В большинстве случаев использо-
вали препарат эпрекс (epoetin alfa), реже рекормон (epoetin beta). Препарат
был назначен 30 больным с множественной миеломой (ММ), из них у 10
человек имела место хроническая почечная недостаточность. У всех этих
больных уровень гемоглобина, на момент начала терапии, составлял 60 –
100 г/л. У всех больных, которым проводилось лечение рЭПО, был сни-
жен уровень ЭПО в сыворотке крови. Назначался рЭПО в начальной дозе
10000 МЕ 3 раза в неделю, подкожно. Если через 4 недели лечения повы-
шение уровня гемоглобина составляло не менее 10 г/л, по сравнению с ис-
ходным уровнем, доза препарата оставалась прежней. Если же уровень по-
вышения гемоглобина составлял менее 10 г/л, дозу увеличивали до 20000
МЕ 3 раза в неделю. Терапия рЭПО проводилась до достижения уровня
гемоглобина более 120 г/л, в среднем 8 недель. При отсутствии эффекта от
двухмесячного лечения рЭПО препарат отменяли. При снижении сыворо-
точного железа и уровня ферритина в сыворотке крови, дополнительно
назначались препараты железа. У больных, получавших рЭПО в процессе
проведения химиотерапии, лечение этим препаратом продолжалось в тече-
ние месяца после окончания химиотерапии.
Среди пациентов с множественной миеломой отмечено 14 мужчин и
16 женщин. У 20 больных ММ, которым проводилось лечение рЭПО, диа-
гностирована IIIA стадия заболевания, у 10 – IIIВ. Длительность заболева-
ния составила от 1 месяца до 10 лет. Средний возраст – 56±1,6 лет. Миело-
ма G диагностирована у 15 больных, миелома А у 5, миелома Бенс-Джонса
116
у 2, несекретирующая миелома у 2 пациентов. Диффузно-очаговая форма
ММ диагностирована у 19 пациентов, диффузная у 3, множественно-
очаговая у 2 больных. У 16 больных имели место сопутствующие заболе-
вания: ИБС – 12 больных, гипертоническая болезнь – 8 больных, хрониче-
ская обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – двое больных. Все пациенты
с ММ, принятые на лечение рЭПО, отмечали повышенную утомляемость
и слабость. Тахикардия диагностирована в 22 случаях, депрессия и нару-
шение сна у 13 человек, головокружение при резком подъеме у 14 пациен-
тов, снижение способности к умственному труду у 12 больных, 15 пациен-
тов предъявляли жалобы на боли в области сердца. Больные ММ с сопут-
ствующей ХОБЛ при развитии анемического синдрома отмечали усиление
одышки, слабости, потливости.
У 25 пациентов с ММ (83,3%) после 1 – 2 месяцев лечения рЭПО
отмечено повышение гемоглобина более 120 г/л. Прирост уровня гемогло-
бина, у них, был стабильным, ни в одном случае не пришлось увеличивать
дозу препарата. После повышения гемоглобина > 110 г/л больные переста-
вали предъявлять жалобы характерные для анемического синдрома.
У 5 больных ММ (16,7%) препарат оказался неэффективен, несмотря
на повышение его дозы до 20000 МЕ 3 раза в неделю. Это были пациенты
в терминальной стадии заболевания с панцитопенией, прорастанием опу-
холи в мягкие ткани, высокими показателями креатинина. У всех наступил
летальный исход, вследствие прогрессирования заболевания.
Переносимость рЭПО хорошая. Из побочных эффектов диагности-
ровано повышение артериального давления у 4 пациентов, имевших в
анамнезе артериальную гипертензию. У одного больного, в процессе лече-
ния рЭПО, была диагностирована аллергическая реакция по типу крапив-
ницы.
Нормализация показателей красной крови способствовала лучшей
переносимости проводимой цитостатической терапии и улучшению пси-
хологического состояния больных. У больных ММ потребность в проведе-
нии гемотрансфузий уменьшилась на 70%. С началом применения в прак-
тике гематологического отделения Амурской областной клинической
больницы препаратов рЭПО трансфузионная активность отделения снизи-
лась на одну треть.
По результатам исследования было сделано заключение о том, что
рекомбинантный эритропоэтин является эффективным препаратом для ле-
чения анемии у пациентов с ММ. При применении рЭПО у больных ММ,
значительно уменьшились показания к переливанию эритроцитсодержа-
щих сред. У большинства таких больных имеет место анемический син-
дром. Ранее для лечения анемии приходилось применять трансфузии эрит-
роцитарной массы. Постоянные гемотрансфузии способствовали развитию
иммунных осложнений и перегрузке железом. В настоящее время у боль-
ных ММ, при отсутствии тяжелых клинических проявлений анемического
синдрома, рЭПО является препаратом выбора для лечения анемии. Пока-
117
заниями к трансфузиям эритроцитарной массы при ММ, в настоящее вре-
мя является тяжелая анемия с выраженными клиническими проявлениями,
а также ситуации, когда нет возможности выжидать 1 – 2 месяца (проведе-
ние химиотерапии, после которой прогнозируется развитие или усиление
панцитопении, необходимость проведения оперативного вмешательства и
т.д).

Лечение солитарной плазмоцитомы

Солитарная плазмоцитома в настоящее время рассматривается как


начальная (ранняя) стадия множественной миеломы [11, 100, 101]. При по-
становке диагноза солитарной плазмоцитомы необходимо исключить ге-
нерализацию процесса. С этой целью должны быть выполнены следующие
диагностические методики: исследование скелета с использованием тради-
ционной рентгенографии, магнитно-резонансной или компьютерной томо-
графии; морфологическое исследование пунктата грудины и трепанобиоп-
тата подвздошной кости; исследование сывороточных иммуноглобулинов;
определение общего белка, мочевины, креатинина, кальция в сыворотке
крови, клинический анализ мочи. Диагноз солитарной плазмоцитомы пра-
вомочен только при наличии единичного миеломного очага, без признаков
генерализации, моноклональной секреции и почечной недостаточности
[37, 125]. Солитарная плазмоцитома довольно редкая патология. Если
среднегодовая заболеваемость множественной миеломой в странах Европы
и в России составляет 1,2 – 3,2 на 100000 населения, то солитарная плаз-
моцитома составляет не более 7% от общего количества случаев болезни
Рустицкого-Калера [22]. Солитарная плазмоцитома может исходить либо
из кости (костная форма), либо из мягких тканей (внекостная). При лече-
нии солитарной плазмоцитомы химиотерапия, как правило, не назначается,
проводится радикальное хирургическое или/и лучевое лечение. В даль-
нейшем за больными ведется динамическое наблюдение, для исключения
генерализации процесса.

Учитывая редкость заболевания, приводим два случая данной пато-


логии.
Больной Ш. 1942 г.р. В 1995 г. в области верхней трети грудины по-
явилось «опухолевидное» образование, постепенно увеличивающееся в раз-
мерах. В марте 1996 г. обратился в областной онкологический диспансер,
где была выполнена пункция «опухоли» грудины, которая к тому времени
достигла размеров 5×5 см. В пунктате обнаружено большое количество
плазматических клеток. На рентгенограмме грудины в области верхней
трети выявлена деструкция костной ткани размерами 5×5 см. С подо-
зрением на множественную миелому был переведен в гематологическое
118
отделение Амурской областной клинической больницы. В клиническом
анализе крови изменений выявлено не было. Показатели общего белка,
кальция, фосфора, креатинина, мочевины в крови так же в пределах нор-
мы. Клинический анализ мочи без патологии. Ниже «опухолевого» образо-
вания была выполнена стернальная пункция. В миелограмме 1% плазмати-
ческих клеток (норма). Гистологическое исследование трепанобиоптата
подвздошной кости так же не выявило признаков генерализации миелом-
ного процесса. При выполнении рентгенологического исследования и ком-
пьютерной томографии деструкций других плоских костей не обнаруже-
но. Содержание сывороточных иммуноглобулинов не изменено. Таким об-
разом, у больного имеется один единственный миеломный очаг, без мо-
ноклональной секреции – солитарная миелома (плазмоцитома) верхней
трети грудины. Больному был проведен курс лучевой терапии на область
верхней трети грудины, после чего плазмоцитома регрессировала. С 1996
г. за больным постоянно ведется динамическое наблюдение. Ежегодно
выполняются клинический анализ крови и мочи, стернальная пункция, ис-
следование содержания сывороточных иммуноглобулинов, рентгеновские
снимки черепа, ребер, тазовых костей, определяется содержание общего
белка, мочевины, креатинина в крови. Данных за генерализацию миеломы
до настоящего времени нет.

Больной К. 1932 г.р. в 1998 г. в области правой половины шеи появи-


лось опухолевое образование размерами 6×5 см, плотной консистенции.
Обратился к терапевту по участку, «опухоль» была расценена как увели-
чение шейных лимфатических узлов и с подозрением на лимфогранулема-
тоз больной направлен на консультацию к гематологу в областную кон-
сультативную поликлинику. Гематолог, осмотрев пациента, высказал со-
мнение в том, что «опухоль» представляет собой конгломерат увеличен-
ных шейных лимфоузлов. Было высказано предположение, что имеет ме-
сто киста шеи, или какая либо опухоль не связанная с лимфатическими уз-
лами. Рентгенологическое и ультразвуковое исследование «опухоли» пока-
зало, что она не связана с костями и находится в мягких тканях. В отде-
лении челюстно-лицевой хирургии выполнена операция по удалению данно-
го образования. Гистологическое исследование позволило выставить диа-
гноз плазмоцитомы. Больной полностью обследован в плане возможной
генерализации процесса. Проведены стернальная пункция и трепанобиоп-
сия подвздошной кости – данных за генерализованное поражение костно-
го мозга не выявлено. В клиническом анализе крови изменений выявлено не
было. Содержание сывороточных иммуноглобулинов не изменено. При вы-
полнении рентгенологического исследования и компьютерной томографии
деструкций плоских костей не обнаружено. Клинический анализ мочи без
патологии. Показатели общего белка, кальция, фосфора, креатинина, мо-
чевины в крови так же в пределах нормы. Поскольку плазмоцитома при
оперативном вмешательстве была полностью удалена, в дальнейшем ци-
119
тостатическое и лучевое лечение не проводили. За больным велось дина-
мическое наблюдение. Ежегодно выполнялись клинический анализ крови и
мочи, стернальная пункция, исследование содержания сывороточных им-
муноглобулинов, рентгеновские снимки черепа, ребер, тазовых костей,
определялось содержание общего белка, мочевины, креатинина в крови. С
2001 г. больной перестал появляться на приеме у гематолога, и информа-
ции о нем не было до 2005 года.
В июле 2005 г. больной поступил в стационар в тяжелом состоянии.
В правой шейной области определялось «опухолевидное» образование ве-
личиной с голову ребенка, визуально определялась опухоль теменной кости
справа размерами 8×8 см. Из разговора с больным выяснили, что «опухо-
ли» в области шеи и теменной кости появились в 2004 г., но пока они не
достигли столь значительных размеров, больной не придавал этому зна-
чения. Клинический анализ крови: гемоглобин – 67 г/л, эритроциты – 2,5 ×
1012/л, тромбоциты – 90 × 109/л, лейкоциты – 3,0 × 109/л, палочкоядерные
– 2%, сегментоядерные – 75%, эозинофилы – 2%, лимфоциты – 18%, мо-
ноциты – 3%, СОЭ – 75 мм/ч. Биохимический анализ крови: общий белок –
65 г/л, креатинин – 350 мкмоль/л, кальций – 3,2 ммоль/л. В анализе мочи –
белок 6 г., при проведении стандартной пробы выпал белок Бенс-Джонса.
Повышения сывороточных иммуноглобулинов не выявлено. На рентгено-
граммах черепа, ребер – множественные костные деструкции. Рентгено-
логическое и ультразвуковое исследование «опухоли» в шейной области
справа показало, что она не связана с костями и находится в мягких тка-
нях. Проведена операционная биопсия части данного образования. Его ги-
стологическая структура оказалась аналогичной той, что была обнару-
жена 7 лет назад (плазмоцитома). Но, в стернальном пунктате и трепа-
нобиоптате подвздошной кости повышенного процента плазматических
клеток выявлено не было. В данном случае имела место генерализация
плазмоцитомы. По современной классификации больному был выставлен
диагноз: Множественная миелома, множественно-очаговая форма, им-
мунохимический вариант Бенс-Джонса, IIIВ стадия. Осложнение миелом-
ная нефропатия, хроническая почечная недостаточность (ХПН). Пора-
жение почек является крайне неблагоприятным прогностическим факто-
ром у больных миеломой. Лечебная тактика, в данной ситуации была зна-
чительно ограничена. Больному проводилось лечение по протоколам, со-
держащим циклофосфан и симптоматическая терапия. Стойкого лечеб-
ного эффекта не отмечалось. В 2006 г. констатирован летальный исход.
Непосредственной причиной смерти явилось прогрессирование ХПН.

Приведенные случаи солитарной миеломы могут представлять инте-


рес для врачей многих специальностей, поскольку плазмоцитома может
локализоваться в любом анатомическом органе, и при отсутствии генера-
лизации процесса и моноклональной секреции, создавать значительные
трудности в дифференциальной диагностике с другими опухолями. Важ-
120
ная роль в диагностике данной патологии принадлежит опытному морфо-
логу, который должен дать четкую характеристику опухоли по данным ги-
стологического исследования материала после операционной биопсии.

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ
ОСОБЕННОСТИ МНОЖЕСТВЕННОЙ
МИЕЛОМЫ В АМУРСКОЙ ОБЛАСТИ
Структура гемобластозов в Амурской области за 17 лет (1995 – 2011)
представлена в таблице 16. Из таблицы следует, что по распространенно-
сти среди гемобластозов ММ находится на 4-м месте после острых лейко-
зов, хронического лимфолейкоза и лимфогранулематоза. В общей структу-
ре гемобластозов ММ занимает 11%. В Амурской области с середины 90-х
годов отмечается увеличение случаев впервые выявленной ММ (рис. 30).
Если в 1994 г. заболеваемость ММ составляла 0,5 на 100 тыс. населения, то
в 2011 г. она составила 2,2 на 100 тыс. Среднегодовая заболеваемость ММ
за изученный период составила 1,6 на 100 тыс. населения. Рост заболевае-
мости идет за счет активной и агрессивной форм болезни, «тлеющая» мие-
лома встречается реже. Распределение больных ММ по возрасту на момент
заболевания представлено в таблице 17. Наиболее часто заболевание выяв-
ляется в возрастной группе 50-70 лет. Средний возраст больных составил
57 ± 5,8 лет. Отмечено незначительное преобладание мужчин над женщи-
нами - 52 и 48% соответственно.

Таблица 16.
Структура гемобластозов в Амурской области (1995 – 2011)

Нозологическая единица Количество Процент Среднегодовой


в абсолют- от обще- показатель забо-
ных величи- го числа леваемости на
нах 100000 населения
Острые лейкозы 448 28 3,2
Хронический лимфолейкоз 268 17 2,0
Лимфогранулематоз 200 13 1,75
Множественная миелома 174 11 1,6
Неходжкинские лимфомы 165 10 1,5
Истинная полицитемия 120 7,6 1,1
121
Хронический миелолейкоз 110 7 1,0
Сублейкемический миелоз 76 5 0,7
Волосатоклеточный лейкоз 6 0,4 0,03
Эссенциальная 12 0,8 0,06
тромбоцитемия
Болезнь Вальденстрема 3 0,2 0,025
Всего 1582 100 12,965

30

25

20

15

10 число человек

0
1994
1992
1993

1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011

Рис. 30. Заболеваемость множественной миеломой


в Амурской области

Таблица 17.
Распределение больных по возрасту на момент диагностики ММ

Возраст 30 – 39 40 – 49 50 – 59 60 – 69 70 и старше
(лет)

Кол-во больных
В абсолютных 4 25 61 49 35
122
числах
% от общего чис- 2 14 36 28 20
ла больных

Анализируя иммунохимические варианты ММ отмечено, что наибо-


лее часто регистрируется миелома G - 102 человека (59% от общего коли-
чества больных ММ), реже миелома А - 35 человек (20%), миелома Бенс-
Джонса - 20 человек (11%), несекретирующая миелома - 17 пациентов –
(10%).
Исследование клинико-анатомических особенностей миеломы
показало, что наиболее часто встречаются диффузно-очаговая (115 человек
-66%,) диффузная (30 человек – 17,5%) и множественно-очаговая (19
человек – 10,5%) формы ММ. Солитарная миелома диагностирована у 9
(5,5%) больных. Диагноз преимущественно висцеральной формы ММ вы-
ставлен 1 пациенту (0,5%).
На момент выявления заболевания у 32 пациента (18%) была диагно-
стирована IА стадия, у 15 (9%) - IIА стадия, у 87 (50%) - IIIА стадия. У 40
больных на момент постановки диагноза была выявлена миеломная
нефропатия, осложнившаяся хронической почечной недостаточностью: IВ
стадия диагностирована у 3 (2%), IIВ - у 5 (3%), IIIВ - у 32 (18%) пациен-
тов. Стадирование проводилось по классификации В. Durie и S. Salmon.
На момент постановки диагноза типичные деструктивные изменения
в плоских костях выявлены у 115 пациентов (66% от общего количества
больных ММ), остеопороз у 28 (16%), повышенное содержание белка в
сыворотке крови отмечено у 125 пациентов (72%),
гипергаммаглобулинемия у 125 человек (72%), ускорение СОЭ у 158
человек (90%), гиперкальциемия диагностирована у 60 больных (34%),
висцеральные поражения выявлены 20 случаях (11%), у 120 больных в
анализах крови имела место анемия различной степени тяжести (69%),
лейкоцитоз выявлен у 25 больных (14%), лейкопения у 55 пациентов
(31%). Таким образом, наиболее частым симптомом, наблюдавшимся у
больных ММ, было ускоренное СОЭ, нередко это был первый признак
заболевания, выявленный при случайном иследовании крови.
Для лечения солитарной миеломы применяли радикальное хирурги-
ческое или лучевое лечение (иногда сочетание обоих методов), химиотера-
пия в данной ситуации не проводилась. В дальнейшем у 5 пациентов отме-
чена генерализация солитарной миеломы. Четверо больных находятся на
диспансерном учете, и каких либо данных за возможную генерализацию
плазмоцитомы, в настоящее время, у них нет.
У 20 пациентов с “тлеющей” миеломой (11,5% от общего числа
больных ММ), длительно преобладала выжидательная тактика. При появ-
лении признаков нарастания опухолевой массы (нарастание сывороточно-
го и/или мочевого парапротеина, появление анемии и т.д.) назначалась ци-

123
тостатическая терапия. Продолжительность жизни больных с “тлеющей”
миеломой составляла от 10 до 17 лет.
Среди пациентов, лечение которых при первичной диагностике ММ
было начато по протоколу МР у 60 % была достигнута фаза “плато”. С
назначения курсов полихимиотерапии 1-й линии (М2-VBMCP, AVBMCP,
VMCP/VBAP, СВМР, AVMP, АВСМР, АВСМ) начиналось лечение боль-
ных с первично диагностированной ММ, при наличии у них патологиче-
ских переломов, массивных опухолевых разрастаний, значительного огра-
ничения движений. Полихимиотерапия 1-й линии проводилась всем паци-
ентам с первичной и вторичной резистентностью к протоколу МР. Фазу
“плато” удалось достичь у 68% пациентов взятых на лечение первично, у
59% больных с первичной и у 50% пациентов с вторичной резистентно-
стью к протоколу МР. При отсутствии эффекта от вышеуказанных прото-
колов или при вторичной резистентности к ним лечение проводилось по
протоколам полихимиотерапии резерва (VAD, VAMP, VCAD, CEVAD,
пульс-терапия дексаметазоном).
Для пациентов с IА стадией медиана выживаемости равнялась 79
месяцам. В группе пациентов со IIА стадией медиана выживаемости со-
ставила: для больных леченных по протоколу МР – 47,6 месяцев, для
больных леченных по протоколам полихимиотерапии 1-й линии – 53 ме-
сяца. В группе пациентов с IIIА стадией медиана выживаемости составила:
для больных леченных по протоколу МР – 33,9 месяцев, для больных ле-
ченных по протоколам полихимиотерапии 1-й линии – 50 месяцев. Так как
протоколы полихимиотерапии резерва проводились больным с агрессив-
ным течением ММ, больным с первичной и вторичной резистентностью к
другим протоколам, выживаемость таких больных редко превышала 36
месяцев.
С весны 2006 г. для лечения рецидивирующих и резистентных форм
ММ велкейд стал использоваться в гематологическом отделении Амурской
областной клинической больницы. В качестве второй линии терапии лече-
ние этим препаратом было проведено 20 пациентам с ММ. В 13 случаях
имел место рецидив заболевания, у 7 пациентов констатирована первичная
резистентность к проводимой терапии. Миелома G диагностирована у 12
больных, миелома А у 5, миелома Бенс-Джонса у 1, несекретирующая ми-
елома у 2 пациентов. В 17 случаях имела место IIIА, в 3 случаях IIIB ста-
дия (по классификации B. Durie и S. Salmon, 1975). Продолжительность за-
болевания пациентов взятых на лечение бортезомибом составила от семи
лет до шести месяцев. В зависимости от возраста и соматического статуса
больных, велкейд назначался как в качестве монотерапии, так и в комби-
нации с другими цитостатиками (протоколы VMP, Velc+dexa, PAD). У 4
пациентов констатирован летальный исход, вследствие прогрессирования
основного заболевания. У 10 больных удалось достигнуть фазы «плато». У
6 пациентов достигнута полная ремиссия заболевания. Особенно обнаде-
живало то, что полную ремиссию удалось добиться у больных с длитель-
124
ностью заболевания более 5 и 7 лет. Комбинированная терапия оказалась
гораздо более эффективной, чем монотерапия бортезомибом. Из 6 пациен-
тов, у которых удалось добиться полной ремиссии, четырем проводилась
комбинированная терапия.
С июня 2008 г. в гематологическом отделении Амурской областной
клинической больницы велкейд используется в качестве первой линии те-
рапии в комбинации с другими препаратами (протоколы VMP, Velc+dexa,
PAD). По этим протоколам пролечено 50 больных с ММ впервые выявлен-
ной в 2008 – 2011 гг. Миелома G диагностирована у 30, А у 10, миелома
Бенс-Джонса у 6 и несекретирующая миелома у 4 пациентов. 43 пациента в
подстадии А и 7 с наличием хронической почечной недостаточности. Пол-
ная ремиссия достигнута у 18 и частичная ремиссия у 20 человек, мини-
мальный ответ у пяти больных. У четырех пациентов поступивших в отде-
ление с признаками ХПН отмечена прогрессия заболевания. Троим паци-
ентам, на момент написания данной работы, тольк начата терапия по бор-
тезомиб-содержащим протоколам. Таким образом, у 38 больных (76%) по-
лучавших протоколы содержащие бортезомиб в качестве первой линии те-
рапии отмечена полная либо частичная ремиссия заболевания, что являет-
ся очень хорошим результатом по сравнению с эпохой «до велкейда». По-
скольку лечение по протоколам, содержащим велкейд, в качестве первой
терапии мы проводим с 2008 г, медиана общей выживаемости в этой груп-
пе еще не достигнута.
У всех больных отмечено два побочных действия бортезомиба: пе-
риферическая сенсорная нейропатия 2-й и 3-й степеней и тромбоцитопе-
ния. Развитие периферической сенсорной нейропатии 2-й степени требова-
ло снижения дозы препарата и проведения специфической терапии. Пери-
ферическая нейропатия 3-й степени встречалась гораздо реже, в этом слу-
чае введение велкейда приостанавливалось, проводилась необходимая те-
рапия, после исчезновения симптомов токсичности возобновлялось лече-
ние с учетом коррекции дозы бортезомиба. Тромбоцитопения не сопро-
вождалась опасными для жизни кровотечениями и не требовала трансфу-
зии концентрата тромбоцитов. Реже были диагностированы: парез кишеч-
ника, обострение хронического панкреатита, снижение остроты зрения. У
всех пациентов отмечены общие побочные эффекты химиотерапии – сла-
бость, снижение аппетита, повышенная утомляемость. Необходимо отме-
тить, что все вышеперечисленные осложнения поддавались коррекции, и
была возможность продолжить терапию велкейдом.
В данном исследовании не зарегистрировано худшей переносимости
протоколов полихимиотерапии по сравнению с монотерапией велкейдом.
При этом пациентам с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой си-
стемы и сахарным диабетом протоколы, содержащие высокие дозы декса-
метазона (PAD, Velc+dexa) не назначались, не зависимо от возраста.
В качестве симптоматической терапии при лечении ММ использова-
ли: при высоком содержании белка в сыворотке крови – плазмоферез; с
125
целью лечения и профилактики инфекционных осложнений – антибиотики
и иммуномодуляторы; при глубокой анемии – трансфузии эритроцитарной
массы, эритропоэтины. Локальная лучевая терапия проводилась при нали-
чии ограниченных опухолевых узлов в костях, выраженном компрессион-
ном синдроме, угрозе патологических переломов. Для предупреждения и
лечения гиперкальциемии, улучшения репарации костных деструкций
применяли бисфосфонаты. Лечение почечной недостаточности проводи-
лось по соответствующей программе.
Существенной проблемой является отсутствие возможности прове-
дения АутоТСК в Амурской области и на всем Дальнем Востоке. В Азиат-
ской части России ТСК выполняется только в Новосибирске (все осталь-
ные центры трансплантации находятся в Европейской части России), что
конечно недостаточно для большого количества пациентов с ММ, прожи-
вающих в Сибири и на Дальнем Востоке. Другой проблемой является вы-
сокая стоимость талидомида и ленолидамида и отсутствие федеральных
программ по обеспечению ими пациентов ММ с первичной или вторичной
резистентностью.
Ретроспективный анализ медицинской документации не выявил за-
висимости по продолжительности жизни между различными иммунохими-
ческими вариантами ММ. Не установлено различий общей выживаемости
в возрастных группах моложе 70 лет. Не выявлено статистически значи-
мых различий выживаемости между мужчинами и женщинами. Продолжи-
тельность жизни больных в первую очередь зависит от чувствительности к
химиотерапии и от стадии на момент выявления заболевания.
Крайне неблагоприятными прогностическими факторами являлись
миеломная нефропатия осложнившаяся хронической почечной недоста-
точностью. Медиана выживаемости больных с хронической почечной не-
достаточностью составила 16 месяцев. Отмечена значительно меньшая
выживаемость пациентов у которых на момент постановки диагноза отме-
чался высокий плазмоцитоз (> 40%) в костном мозге при незрелой плаз-
мобластной морфологии плазматических клеток. Неблагоприятными про-
гностическими факторами являлись тяжелая панцитопения и миелемия
(резкий левый сдвиг в лейкоцитарной формуле) диагностированные в де-
бюте заболевания. В данном исследовании миелемия в дебюте заболевания
диагностирована у 8 пациентов (7%), у этих больных была отмечена поли-
резистентность опухоли ко всем протоколам цитостатической терапии.
Выживаемость таких пациентов не превышала 12 месяцев. К неблагопри-
ятным прогностическим факторам мы отнесли возраст больных старше 70
лет. Лечение пациентов в этой возрастной группе значительно затруднено
из-за тяжелой сопутствующей патологии, плохой переносимости курсов
полихимиотерапии; у половины удавалось достичь фазы “плато”, но она
была непродолжительной. Выживаемость редко превышала 36 месяцев.
Анализируя данные различных лабораторных показателей, плохой прогноз
имели пациенты с высоким уровнем лактатдегидрогеназы (> 300 МЕ/л), β 2
126
– микроглобулина (> 60 мг/л) в сыворотке крови.
Основной причиной смерти, в большинстве случаев, являлось нали-
чие миеломной нефропатии и хронической почечной недостаточности. Ре-
же смерть наступала вследствие присоединения инфекционных осложне-
ний, геморрагического, анемического синдромов, наличия у больных ММ
сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Любимова Н.Ю. Иммуноло-


гические и реологические нарушения у больных множественной ми-
еломой // Тер. архив. – 1991. – № 7. – С. 122–126.
2. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Основные механизмы разви-
тия почечной недостаточности и методы ее коррекции при множе-
ственной миеломе // Тер. архив. – 1992. – № 6. – С. 85–89.
3. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Сравнительная оценка эф-
фективности программ моно- и полихимиотерапии больных мно-
жественной миеломой // Клин. медицина. – 1992. – № 9/10. – С. 57–
60.
4. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Полихимиотерапия больных
множественной миеломой // Вопр. онкологии. – 1992. – № 1/3. – С.
345–351.
5. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Характеристика иммунологи-
ческих показателей при множественной миеломе в процессе поли-
химиотерапии // Врачеб. дело. – 1995. – № 3/4. – С. 75–80.
6. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Сопроводительная терапия
(терапия «поддержки») у больных гемобластозами // Актуальные во-
просы гематологии и трансфузиологии : материалы науч.-практ.
конф. – СПб., 2000. – С. 13–23.
7. Алексеев Г.А., Андреева Н.Е. Миеломная болезнь. – М. : Медицина,
1966. – 245 с.
8. Андреева Н.Е., Балакирева Т.В. Парапротеинемические гемобласто-
зы: множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема,
болезни тяжелых цепей. – Тверь : Триада, 2003. – 88 с.
9. Андреева Н.Е. Множественная миелома (прошлое, настоящее, буду-
щее) // Гематология и трансфузиология. – 1998. – № 3. – С. 4–11.
10. Андреева Н.Е., Ильяшенко Е.Ю., Сариди Э.Ю. Ретроспективный
анализ цитостатической терапии пациентов с множественной мие-
ломой // Проблемы гематологии и переливания крови. – 2002. – № 3.
– С. 7–11.

127
11. Андреева Н.Е, Балакирева Т.В. Парапротеинемические гемобласто-
зы // Руководство по гематологии / под ред. А. И. Воробьева. – 3-е
изд., перераб. и доп. – М., 2003. – Т. 2. – С. 151–184.
12. Бабушкина Г.Ф. Клинико-морфологические изменения в легких и
сердце при парапротеинемических гемобластозах : дис. … канд. мед.
наук. – М., 1987. – 184 с.
13. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Поражение почек при мно-
жественной миеломе // Врачеб. дело. – 1990. – № 11. – С. 66–70.
14. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Поражение сердца при мно-
жественной миеломе по данным эхокардиографии // Врачеб. дело. –
1991. – № 7. – С. 49–52.
15. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Недостаточность кровооб-
ращения и методы ее коррекции при множественной миеломе // Тер.
архив. – 1992. – № 7. – С. 62–66.
16. Бессмельцев С.С. Функциональное состояние миокарда и реологи-
ческие свойства крови при множественной миеломе // Гематология и
трансфузиология. – 1992. – № 1. – С. 22–25.
17. Бессмельцев С.С. Сонография в диагностике, оценке течения и эф-
фективности лечения заболеваний системы крови : дис. … д-ра
мед. наук. – СПб., 1992. – 315 с.
18. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Ультразвуковая диагностика
в гематологической практике. – СПб. : Изд-во «КN», 1997. – 176 с.
19. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Альфа-2а-интерферон (Реа-
ферон) в лечении больных множественной миеломой // Вопр. онко-
логии. – 1999. – № 4. – С. 393–397.
20. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Современная химиотерапия
множественной миеломы // Актуальные вопросы гематологии и
трансфузиологии : материалы науч.-практ. конф. – СПб., 2000. – С.
30–38.
21. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Токсемический синдром при
злокачественных новообразованиях и методы борьбы с ним // Эффе-
рент. терапия. – 2002. – № 1. – С. 3–13.
22. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. –
СПб. : Диалект, 2004. – 446 с.
23. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома //
Гематология, новейший справочник /под. ред. К.М. Абдулкадырова.
– М.: ЭКСМО, СПб.: «Сова», 2004. – С. 593 – 666.
24. Богданов А.Н., Мазуров В.И. Клиническая гематология. – СПб. :
Фолиант, 2008. – 484 с.
25. Войно-Ясенецкая О. В. Легочно-альвеолярный парапротеиноз у
больных миеломной болезнью // Проблемы гематологии. – 1975. – №
10. – С. 32–35.
26. Войно-Ясенецкая О.В. Актуальные вопросы клинической морфоло-
гии миеломной болезни : дис. … канд. мед. наук. – М., 1976. – 192 с.
128
27. Войцеховский В.В., Григоренко А.А., Рабинович Б.А. Морфологи-
ческая характеристика бронхолегочной системы у больных множе-
ственной миеломой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания.
Выпуск 26. – 2007. – С. 72 – 76.
28. Войцеховский В.В. Клинические и морфо-функциональные особен-
ности заболеваний бронхолегочной системы при хроническом лим-
фолейкозе и множественной миеломе. Автореф. дисс. док. мед. наук.
– Благовещенск. – 2009. – 46 с.
29. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Есенин В.В. и др. Применение
рекомбининтных эритропоэтинов для лечения анемии у больных ге-
мобластозами // Дальневосточный медицинский журнал. – 2009. – №
3 – С. 27 – 30.
30. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Есенин В.В. и др. Лечение
множественной миеломы препаратом велкейд // Дальневосточный
медицинский журнал. – 2009. – № 4 – С. 63 – 66.
31. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С. Лечение анемии у больных ге-
мобластозами // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости,
№3, 2009. – с.
32. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А. Бронхоле-
гочные осложнения хронического лимфолейкоза и множественной
миеломы. – Благовещенск. : ОАО «ПКИ «Зея», 2010. – 260 с.
33. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А. Морфо-
функциональное состояние бронхолегочной системы у больных
множественной миеломой // Пульмонология. – 2010. - №4 – С. 49-
53.
34. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Ландышев С.Ю., и др. Осо-
бенности диагностики и лечения пневмонии у онкогематологических
больных при агранулоцитозе // Дальневосточный медицинский жур-
нал. – 2010. – № 2 – С. 27 – 30.
35. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Ткачева С.И., и др. Нарушение
эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных множественной
миеломой // Дальневосточный медицинский журнал. – 2010. – № 2 –
С. 30 – 33.
36. Воробьев А.И. Цитостатическая болезнь // Руководство по гемато-
логии, 3-е. изд., перераб. и доп. – М.: Ньюдиамед, 2003. – Т.2. – С.
206 – 209.
37. Вотякова О.М., Демина Е.А. Множественная миелома // Клиниче-
ская онкогематология /под редакцией М.А. Волковой, издание вто-
рое переработанное и дополненное. М, 2007., с. 847-871.
38. Вотякова О.М., Османов Д.Ш., Демина Е.А. и др. Использование
велкейда при множественной миеломе // Терапевтический архив. –
2007. – №7. – С. 70 -73.

129
39. Гапонова Т.В. Современные молекулярно-биологические характе-
ристики множественной миеломы // Гематология и трансфузиология.
– 2009. – № 6. – С. 38–44.
40. Голенков А.К., Шабалин В.Н. Множественная миелома. – СПб. :
Гиппократ, 1995. – 144 с.
41. Городецкий В.Р., Пробатова Н.А., Васильев В.И. Первичная плаз-
мацитома лимфатических узлов // Гематология и трансфузиоогия. –
2006. – № 5. – С. 3–8.
42. Горчакова С.В., Рехтина И.Г. Современные представления о пато-
генезе миеломной нефропатии // Гематология и трансфузиология. –
2008. – № 4. – С. 20–24.
43. Дарская Е.И., Алексеев С.М., Рудницкая Ю.В. и др. Роль трансплан-
тации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток в терапии
пациентов страдающих множественной миеломой. Обзор литерату-
ры и результаты работы одного центра // Клиническая онкогематоло-
гия. – 2010. – № 1. – С. 14 – 20.
44. Змачинский В.А., Усс А.Л., Миланович Н.Ф. Лечение множествен-
ной миеломы. Опыт Белорусского центра гематологии и трансплан-
тации костного мозга // Гематология и трансфузиология. – 2005. – №
6. – С. 45–48.
45. Илькович М.М., Кокосова А.Н., Новикова Л.Н. Поражения легких
при болезнях крови // Руководство по пульмонологии / под ред. Н. В.
Путова, Г. Б. Федосеева. – СПб., 1984. – С. 373–376.
46. Илькович М.М. Альвеолярный протеиноз // Респираторная медици-
на : рук. для врачей / под. ред. А.Г. Чучалина. – М.: ГЭОТАР-Медиа,
2007. Т.2. – С. 311 – 317.
47. Клясова Г.А. Инвазивные микозы в онкогематологии: современное
состояние проблемы // Соврем. онкология. – 2001. – № 2. – С. 61–65.
48. Клясова Г.А. Протокол антибиотической терапии у больных гемо-
бластозами // Программное лечение лейкозов. – М., 2002. – С. 224–
237.
49. Клясова Г.А. Профилактика и лечение инфекционных осложнений //
Руководство по гематологии / под ред. А. И. Воробьева. – 3-е изд.,
перераб. и доп. – М., 2003. – Т. 2. – С. 210–230.
50. Клясова Г.А. Практические рекомендации по антибактериальной те-
рапии инфекций у пациентов с нейтропенией // Клиническая микро-
биология и антимикробная терапия. – 2003. – Т. 5, № 1. – 73 с.
51. Клясова Г.А., Петрова Н.А., Галстян Г.М. Инвазивный аспергиллез
у иммуноскомпрометированных больных // Тер. архив. – 2003. – №
7. – С. 58–63.
52. Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова А.В. Возбудители сепси-
са у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы
антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследо-
вания) // Гематология и трансфузиология. – 2007. – № 1. – С. 11–18.
130
53. Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н., Галстян Г.М. Алгоритмы лече-
ния и профилактики кандидоза и аспергиллеза у взрослых больных
лимфомами, лейкозами и депрессиями кроветворения) // Гематоло-
гия и трансфузиология. – 2007. – № 4. – С. 3–8.
54. Клясова Г.А. Протокол антибиотической терапии у больных гемо-
бластозами // Программное лечение лейкозов / под ред. В.Г. Савчен-
ко. – М., 2008. – Т. 1. – С. 400 – 424.
55. Клясова Г.А. Протокол лечения и профилактики кандидоза и аспер-
гиллеза у взрослых больных лейкозами, лимфомами и депрессиями
кроветворения // Программное лечение лейкозов / под ред. В.Г. Са-
вченко. – М., 2008. – Т. 1. – С. 425 – 435.
56. Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Методические аспекты диагностики
состояния микроциркуляции крови // Лазерная допплеровская фло-
уметрия микроциркуляции крови. – М.: Медицина, 2005. – С. 9 – 135.
57. Ландышев Ю.С., Леншин А.В. Руководство по пульмонологии. –
Благовещенск : РИО, 2003. – 183 с.
58. Ландышев Ю.С., Войцеховский В.В. Современные аспекты диагно-
стики и лечения множественной миеломы // Новые Санкт-
Петербургские врачебные ведомости. – 2006. – № 4. – С. 18–22.
59. Леншин А.В. Клиническое обоснование методов этапной диагно-
стики регионарной вентиляции легких при заболеваниях органов
дыхания : дис. … д-ра мед. наук. – Благовещенск, 2004. – 338 с
60. Мамаев Н.Н., Рябов С.И. Гематология. – СПб. : СпецЛит, – 2008. –
543 с.
61. Мелкова К.А. Осложнения высокодозной терапии у больных мно-
жественной миеломой : дис. ... канд. мед. наук. – М., 2004. – 217 с.
62. Менделеева Л.П., Покровская Л.П. Протокол мобилизации гемопоэ-
тических стволовых клеток // Программное лечение лейкозов / под
ред. В.Г. Савченко. – М., 2008. – Т. 1. – С. 343 – 357
63. Менделеева Л.П., Покровская Л.П. Миеломная болезнь // Про-
граммное лечение лейкозов / под ред. В.Г. Савченко. – М., 2008. – Т.
1. – С. 359 – 399.
64. Митина Т.А., Голенков А.К., Луцкая Т.Д., и др. Эффективность ле-
чения больных множественной миеломой, осложненной почечной
недостаточностью бортезомибсодержащими программами в сочета-
нии с гемодиализом // Гематология и трансфузиология. – 2011. – №4.
– С. 12 – 16.
65. Мороз В.А. Бисфосфонаты в современной клинической практике //
Провизор. – 2009. – №8.
66. Пат. 2140768 Российская Федерация. Способ определения толщины
и экскурсии диафрагмы с помощью ультразвукового сканирования
для диагностики утомления диафрагмальной мышцы / Сивякова
О.Н., Мажарова О.А.; заявитель и патентообладатель Амурская гос-

131
ударственная медицинская академия. – № 96113301/14; заявл.
04.07.1996; опубл. 10.11.1999, Бюл. № 31 (II ч) – С. 247.
67. Пат. 2281684 Российская Федерация. Способ диагностики микро-
циркуляторных расстройств в слизистой оболочке бронхов у боль-
ных бронхиальной астмой / Ландышев Ю.С., Красавина Н.П., Кравец
Е.С., Ткачева С.И., Каленбет Л.И., Ким Гын Ен; заявитель и патенто-
обладатель Амурская государственная медицинская академия. – №
2005117772/14; заявл. 08. 06. 2005.; опубл. 20. 08. 2006, Бюл. № 23 (II
ч) – С. 4.
68. Птушкин В.В. Инфекционные осложнения у больных с онкогемато-
логическими заболеваниями // Клиническая онкогематология / под
ред. М. А. Волковой. – М., 2007. – С. 1001–1024.
69. Римашевская Е.В., Андреева Н.Е. Множественная миелома с секре-
цией иммуноглобулина А: особенности течения, прогноза и ответа
на терапию // Гематология и трансфузиология. – 2005. – № 4. – С.
21–26.
70. Рукавицин О.А., Сидорович Г.И. Множественная миелома и род-
ственные заболевания – М. : БИНОМ, 2006. – 212 с.
71. Рукавицин О.А., Сидорович Г.И. Парапротеинемические гемобла-
стозы – М. ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 304 с.
72. Салогуб Г.Н., Степанова Н.В., Подгаецкая О.Ю. Поражение почек
при множественной миеломе // Гематология и трансфузиология. –
2010. – №3. – С. 25 – 33.
73. Самойлова О.С., Гришунина М.Е., Расторгуев Г.Г. Опыт длительной
терапии множественной миеломы леналидомидом // Гематология и
трансфузиология. – 2011. – №6. – С. 40 – 42.
74. Сараева Н.О., Потрачкова Т.Г., Белов А.Ю. Эритропоэтин: лечение
анемии и качество жизни у больных множественной миеломой и
хроническим миелолейкозом // Гематология и трансфузиология. –
2006. – № 3. – С. 28–31.
75. Сараева Н.О. Механизмы развития анемии при гемобластозах // Ге-
матология и трансфузиология. – 2007. – № 1. – С. 31–37.
76. Соколов А.Н., Г.М. Галстян, Савченко В.Г. Гематологические забо-
левания // Респираторная медицина : рук. для врачей / под ред. А.Г.
Чучалина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – Т.2. – С. 605 – 619.
77. Сидорович Г.И., Рукавицин О.А. Особенности течения множествен-
ной миеломы на фоне стандартной терапии // Гематология и транс-
фузиология. – 2002. – № 6. – С. 7–12.
78. Терновой С.К. Компьютерная и магнитно-резонансная томография в
гематологии // Руководство по гематологии / под ред. А. И. Во-
робьева. – 3-е изд., перераб. и доп. – М., 2002. – Т. 1. – С. 81–88
79. Anderson K.C., Kyle R.A. Recent advances in the biology and treatment
of multiple myeloma // Amer. Soc. Hematol. – 1998. – 1999. – P. 63–88.

132
80. Anderson K.S. Targeted therapy for multiple myeloma // Semin. Haema-
tol. – 2001. – Vol. 38. – P. 289–294.
81. Anderson K.S. Novel therapies. Revimid (CC-5031) // Myeloma Focus.
Neus-litter of the Multiple myeloma research Foundation. – 2002. – Vol.
4. – P. 3.
82. Attal M., Harousseau J.L. Standard therapy versus autologous transplan-
tation in multiple myeloma // Hematol. / Oncology. Clin. N. Amer. –
1997. – N 11. – Р. 133–144.
83. Multiple myeloma with pleural involvement / P. Badrinas [et al.] //
Amer. Rev. Resp. Dis. – 1974. – Vol. 110, N 1. – P. 82–87.
84. Bayer-Garner I. B., Smoller B.R. Al amyloidosis is not present as an in-
cidental finding in cutaneous biopsies of patients with multiple mie-
loma // Clin. Exp. Dermatol. – 2002. – Vol. 27. – P. 240–242.
85. Brenner H, Gondos A, Pulte D. Recent major improvement in long-term
survival of younger patients with multiple myeloma. Blood. 2008;
111:2521-2526.
86. Callerame M.L., Madel M. Prunmocystic carinii pneumonia in two adults
with multiple mieloma // Amer. J. Clin. Path. – 1966. – Vol. 45, N 3. – P.
258–263.
87. Dierlamm T., Laack E., Dierlamm J. Ig M myeloma: a report of four
cases // Ann. Hematol. – 2002. – Vol. 81. – P. 136–139.
88. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus dexame-
thasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med.
2007:357:2123-2132
89. Durie B. G. M., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple
myeloma: Correlation of measured myeloma cell mass with presenting
clinical features, response to treatment and survival // Cancer. – 1975. –
Vol. 36, N 3. – P. 842–854.
90. Ely S.A. Diagnosis and management of multiple myeloma // Br. J. Hae-
matol. – 2002. – Vol. 118. – P. 1194–1195.
91. Facon T, Mary J.Y., Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus tha-
lidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity au-
tologous stem cell transplantations in elderly patients with multiple mye-
loma ( IFM 99-06): a randomized trial. Lancet. 2007; 370:1209-1218.
92. Fermand JP, Jaccard A. Macro M, et al. A randomized comparison of
dexamethasone + thalidomide (Dex/Thal) vs dex + placebo (Dex/P) in
patients (pts) with relapsing multiple myeloma (MM). Ash Annual Meet-
eng Abstracts. 20064108:3563.
93. Fonseaca R., Blood E., Rue M. Clinical and biologic implications of re-
current genomic aberrations in myeloma // Blood. – 2003. – P. 4569 –
4575.
94. Friedenberg W. R., Craham D., Greipp P. The treatment of multiple mye-
loma with docetaxel (an ECOG study) // Leuk. Res. – 2003. – Vol. 27. –
P. 751–754.
133
95. Gale K. Intensive Therapy Improves Survival in Patients With Multiple
Myeloma // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 348. – P. 1875–1883.
96. Garcia-Sanz R, Gonzalez-Porras JR, Hernandez JM, et al. The oral com-
bination of thalidomide, cyclophosphamide and dexamethasone (That-
CyDex) is effective in relapsed/ refractory multiple mueloma. Leuremia.
2004;18:856-863.
97. Glasmacher A, Hahn C, Hoffmann F, et al. A systematic review of phase-
II trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory
multiple myeloma. Br J Haematol.2006;132:584-593.
98. Jagannath S., Durie B.G.M., Wolf L.J. et al. Long-term follow-up of
patients treated with bortezomib alone and combination with
dexamethasone as frontline therapy for multiple myeloma. Blood. – 2006.
– № 108 (11). – P. 796.
99. Kraj M., Poglod R., Maj S. Comparative evaluation of safety and effica-
cy of pa-midronate and zoledronic acid in multiple myeloma patients
(single center experience) // Acta Pol. Pharm. – 2002. – Vol. 59. – P. 478–
482.
100. Kumar S., Fonseca R., Dispenzieri A. Prognostic value of angio-
genesis in olitary bone plasmacytoma // Blood. – 2003. – Vol. 101. – P.
1715–1717.
101. Kumar S.K., Rajkumar S.V., Dispenzieri A, et al. Improved sur-
vival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood.
2008; 111:2516-2520.
102. Kumar S, Flin IW, Hari РN,et al. Novel Ihree-and four-drug com-
binations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphmide, and lenalid-
omide, for newly diagnosed multiple myeloma: encouraging results from
the multi-center, randomized, phase 2 EVOLUTION study.ASH Annual
Meeteng Abstracts.2009;114:127.
103. Hulin C, Facon T, Rodon P, et al. Efficaci of melphalan and pred-
nisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly diag-
nosed multiple myeloma: IFM 01/01 trial. J Clin Oncol. 2009; 27: 3664-
3670.
104. Lacy MQ. Hayman SR, Gertz MA, et al. Pomalidomide (CC4047)
plus low-dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma. J
Clin Oncol. 2009;27:5008-5014.
105. Lee C.K., Ma E.S., Shek T.W. Plasmablastic transformation of
multiple myeloma // Hum. Pathol. – 2003. – Vol. 34, N 7. – P. 710–714.
106. Lim Y., Park S.R., Oh H.S. A case of primary plasmacytoma of
lymph nodes // J. Intern. Med. – 2005. – Vol. 20, N 2. – P. 183–186.
107. Lindsley H., Teller D., Nonnan B. Hyperviscosity syndrome in
multiple myeloma. A reversille, concentration – dependent aggregation of
the myeloma protein // Amer. J. M. et al. – 1973. – Vol. 54, N 5. – P.
682–688.

134
108. Lipton А., Small E., Saad F. he new bisphosphonate, Zometa
(zoledronic acid), decreases skeletal complications in both osteolytic and
osteoblastic lesion: a comparison to pamidronate // Cancer Invest. – 2002.
– Vol. 20, Supl. 2. – P. 45–54.
109. Ludwig H., Fritz E., Kotzmann H. et al. Erуthropoietin treatment of
anemia associated with multiple myeloma // N. Engl. J. Med. – 1990. –
Vol. 332, № 24. – P. 1693 – 1699.
110. Ludwig H, Hajek R, Tothova E, et al. Thalidomide – dexame-
thasone compared with melphalan – prednisolone in elderly patients with
multiple myeloma. Blood. 2009; 113:3435-3442.
111. Maisnar V., Touskova M., Maly J. Importance of selected laborato-
ry indicators in the differential diagnosis and monitoring of multiple mye-
loma // Vnitr. Lek. – 2002. – Vol. 48. – P. 209–297.
112. Mateos M.V., Hernandez M., Mediavilla J.D. et al. A phase I/II
national, multicenter, open-label study of bortezomib plus melphalan (V-
MP) in elderly untreated multiple myeloma (MM) patients. Blood. –
2005. – № 206 (11). – P.786.
113. Mateos MV, Herna. Ndez MT, et al. Bortezomib plus melphalan
and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma: up-
dated time-to-events results and prognostic factors for time to progres-
sion. Haematologica. 2008;93:560-565
114. Mateos MV, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus mel-
phalan – prednisone versus melphalan – prednisone in previously untreat-
ed multiple myeloma: updated follow – up and impact of subsequent
therapy in the phase 3 VISTA trial. J Clin Oncol. 2009; In press.
115. Mateos M -V, Oriol A, Matrinez J, et al. A prospective, multicenter,
randomized trial of bortezomib/melphalan/prednisone (VMP) versus
bortezomib/thalidomide/prednisone (VTP) as induction therapy followed
by maintenance treatment with bortezomib/thalidomide (VT) versus
bortezomib/prednisone (VP) in elderly untreated patients with multiple
myeloma older than 65 years. ASH Annual Meeting Adstracts.
2009;114:3.
116. Meharchand J. M. Management of haematological complications of
myeloma // Myeloma Biology and Management / Eds. J. Malpas et al. –
Oxford: Oxford University Press; 1995. – P. 353 – 374.
117. Menssen H.D., Sacalova A., Fontana A. Effects of long-term intra-
venous ibandronate therapy on skeletal-related events, survival, and bone
resorption markers in patients with advanced multiple myeloma // J. Clin.
Oncol. – 2002. – Vol. 20. – P. 2353–2359.
118. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. The addition of thalid-
omide to the induction treatment of newly presenting myeloma patients
increases the CR rate which is likely to translate into improved PFS and
OS. ASH Annual Meeting Adstracts. 2009; 114:352.

135
119. Mozzaffari E., Mupparpu M., Otis L. Undiagnosed multiple mye-
loma causing extensite dental bleeding: report of a case and review // Oral
Surg. Oral. Med. Oral. Radiol. Endod. – 2002. – Vol. 94. – P. 448–453.
120. Muller P.S., Terrell C.L., Gertz M.A. Fever of unknown origin
caused by multiple myeloma: a report of 9 cases // Arch. Intern. Med. –
2002. – Vol. 162. – P. 1305–1309.
121. Ocio EM, Mateos MV, Maiso P, et al. New drugs in multiple mye-
loma: mechanisms of action and phase I/II clinical findings. Lancet On-
col. 2008;9:1157-1165.
122. Offidani M, Corvatta L, Piersantelli MN, et al. Thalidomide, dexa-
methasone, and pegylated liposomal doxorubicin (ThaDD) for patients
older than 65 years with newly diagnosed multiple myeloma. Blood.
2006;108:2159-2164
123. Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, et al. Randomized phase III
study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with
bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combina-
tion therapy improves time to progression. J Clin Oncol. 2007;25:3892-
3901
124. Osserman E.F., Di Re L.B. Identical twin marrow transplantation in
multiple myeloma // Acta Hematol. – 1982. – Vol. 68. – P. 215–223.
125. Pahor A. L. Plasmacytoma of the Larynz // J. Laryng. – 1978. –
Vol. 92, N 3. – P. 225–232.
126. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. Oral melphalan and
prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and
prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomized
controlled trial. Lancet. 2006; 367:825-831.
127. Palumbo A, Falco P, Corradini P, et al. Melphalan, prednisone, and
Lenalidomide treatment for newly diagnosed myeloma: a report from the
GIMEMA – Italian Multiple Myeloma Network. J Clin Oncol. 2007;
25:4459-4465.
128. Palumbo A, Bringhen S, Liberati AM, et al. Oral melphalan, pred-
nisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updat-
ed results of a randomized controlled trial. Blood. 2008;112:3107-3114
129. Palumbo A, Dimopoulos MA, Delforge M, et al. A phase III study
to determine the efficacy and safety of lenalidomide in combination with
melphalan and prednisone (MRP) in elderly patients with newly diag-
nosed multiple myeloma. ASH Annual Meeting Adstracts. 2009;
114:613.
130. Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, et al. Bortezomib, melphalan,
prednisone and thalidomide (VMPT) followed by maintenance with
bortezomib and thalidomide for initial treatment of elderly multiple mye-
loma patients. ASH Annual Meeting Adstracts. 2009; 114:128.
131. Acute leukemia of plasmablastic type as terminal phase of multiple
myeloma / L. Piccinini [et al.] // Haematologica. – 2002. – Vol. 87. – P. 4.
136
132. Rajkumar S.V., Hauman S., Gertz M.A. Combination therapy with
thalidomide plus dexamethasone fo newly diagnosed myeloma // J. Clin.
Oncol. – 2002. – P. – 4319 – 4323.
133. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, et al. Lenalidomide plus
high – dose dexamethasone versus Lenalidomide plus low – dose dexa-
methasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an
open – label randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2009.
134. Richardson P., Chanan-Khossman A., Schlossman R., et al. A
multicenter phase II trial of bortezomib in patients with previously
untreated multiple myeloma: Efficacy with manageable toxicity in
patients with unexpectely high rates of baseline perifheral neuropathy.
Blood. – 2005. – № 106 (11). – P. 2548.
135. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or
high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma N Engl J Med.
2005:352:2487-2498
136. Richardson P, Jagannah S, Hussein M, et al. Safety and efficacy of
singleagent lenalidomide in patiens with relapsed and refractory multiple
myeloma. Blood. 2009;114:772-778.
137. Sadek S.A. Plasmacytoma of the nasopharynx // J. Laryngol otol. –
1985. – Vol. 99, N 12. – P. 1289–1292.
138. Santra M.A., Zhan F., Tian E. Subsect of multiple myeloma har-
boring the t(4; 14) (p16; q32) translocation lacks FGFR3 expression but
maintains an IGH/MMSET fusion transcript // Blood. – 2003. – Vol. 101.
– P. 2374–2376.
139. Farnesyltransferase Inhibitors and Their Role in the Treatment of
Multiple Myeloma / R Santucci [et al.] // Cancer Control. – 2003. – Vol.
10. – P. 384–388.
140. Sanz L., Blade J., Olondo M. Contribution of magnetic resonance
to the differential diagnosis of a collapsed vertebra in a patient with mul-
tiple myeloma // Sangre (Bark). – 1998. – Vol. 43. – P. 77–81.
141. Siegel D, Wang L, Ortowski RZ, et al. PX-171-004, An ongoing
open-label, phase II study of single-agent carfizomib (CRF) in patients
with relapsed or refractory myeloma (MM); updated results from the
bortezomib-treated cohort. ASH Annual Meeting Abstracts. 2009;114:303
142. Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalido-
mide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 1999; 341:1565-
1571.
143. Singhal S. Hight-dose therapi and autologous transplantation //
Myeloma. – 2002. – 2002. – P. 327 – 347.
144. Sekulich M., Pandola A. Solitary pulmonary mass multiple myelo-
ma // Dis. chest. – 1965. – Vol. 48, N 1. – P. 100–103.
145. Spicka I., Klener P. Multiple Myeloma – clinical symptoms, diag-
nosis, prognosis, therapy // Cas. Lek. Cesk. – 2000. – Vol. 139. – P. 391–
395.
137
146. Spicka I., Cieslar P., Prochazka B. Prognostic factors and marcers
of activity in multiple myeloma (results of the Cooperative Group for Di-
agnosis and treatment of Multiple Myeloma) // Cas. Lek. Cesk. – 2000. –
Vol. 139. – P. 208–212.
147. Tuddenham E.G.D., Whittaker J.A., Bradley J. Hyperviscosity
syndrome in IgA multiple myeloma // Brit. J. Haematol. – 1974. – Vol.
27, N 1. – P. 65–76.
148. Voytsekhovskiy V.V. Experience of usage the Velcade medicament
in the hematological department of the Amur regional clinical hospital for
treatment of patients suffering from the relapsing and resistant forms of
multiple myeloma // Abstrakts: IV Russia and China International Phar-
maceutical Forum. – 2007. – P. 110 – 114. (Благовещенск).
149. Voytsekhovskiy V.V. Features of clinical current, diagnostics and
treatment of pneumonias at sick of a multiple myeloma // Abstrakts: IV
Russia and China International Pharmaceutical Forum. – 2008. – P. 320 –
325.
150. Wijermans P, Schaafsma M, van Norden Y, et al. Melphalan pred-
nisone versus melphalan prednisone thalidomide in induction therapy for
multiple myeloma in elderly patients: final analysis of the Dutch Coopera-
tive Group HOVON 49 study. ASH Annual Meeting Abstracts. 2007;
110:78.
151. Waage A, Gimsing P, Juliusson G, et al. Melphalan – prednisone
thalidomide to newly diagnosed patients with multiple myeloma: a place-
bo controlled randomized phase 3 trial. ASH Annual Meeting Abstracts.
2008; 112:649.
152. Wang L, Siegel D, Kaufman JL, et al. Updated results of borte-
zomib-naïve patients in PX – 171-004, an ongoing open-label, phase II
study of single-agent carfizomib (CFZ) in patients with relapsed or refrac-
tory myeloma (MM). ASH Annual Meeting Abstracts. 2009;114:302
153. Weber D.M., Chen C., Niesvizky R., et al. Lenalidomide plus dex-
amethasone for relapsed multiple in North America. N Engl J Med. 2007;
357:2133-2142.
154. Zham F., Hardin J., Kordsmeier B. Global gene expression profil-
ing of multiple myeloma, monoclonal gammapathy of indeterminet signif-
icance, and normal bone marrow plasma cels // Blood. – 2002. – P. 1745
– 1757
155. Zomas A., Dimopoulos M.A Conventional treatment of myeloma
// Myeloma. Eds. Mehta J. and Singhal S. London: Martin Dunitz. – 2002.
– P. – 313 – 326.

138
139

Вам также может понравиться