Вы находитесь на странице: 1из 6

Медицинская Иммунология

2008, Т. 10, № 4-5, стр. 347-352 Оригинальные статьи


© 2008, СПб РО РААКИ

РОЛЬ ПРОАНГИОГЕННЫХ
И АНТИАНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ
В РАЗВИТИИ ПЛАЦЕНТЫ
Соколов Д.И., Колобов А.В., Лесничия М.В., Костючек И.Н.,  
Боля К.В., Аржанова О.Н., Кветной И.М., Сельков С.А.
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург

Резюме. Сосудистая сеть плаценты обладает пластичностью и динамически изменяется в течение


беременности. Развитие плаценты находится под контролем различных цитокинов и ростовых фак-
торов, соотношение которых изменяется в процессе беременности. Целью настоящего исследования
была оценка экспрессии и  секреции тканью плаценты проангиогенных и  антиангиогенных факто-
ров на ранних (первый триместр) и поздних (третий триместр) этапах физиологически протекающей
беременности. Установлено что на ранних этапах развития, по сравнению c третьим триместром бе-
ременности, ткань плаценты продуцировала большее количество проангиогенных факторов VEGF,
PDGF, IL-8, MMP-2. К  третьему триместру снижалась экспрессия VEGF-R3 и  секреция клетками
плаценты bFGF, но  увеличивалась продукция ангиогенина. Отмечено снижение продукции анти-
ангиогенных факторов TSP-1 и  TGFβ и  экспрессии рецепторов TGFβ-R1, CD105 тканью плацен-
ты к третьему триместру беременности. В непрерывно развивающейся ткани плаценты наблюдается
преобладание ангиогенных факторов, в то же время антиангиогенные факторы играют существенную
роль в формировании ткани плаценты, обеспечивая торможение ангиогенеза.
Работа поддержана грантами Президента РФ  № НШ-1066.2008.7, МК-1355.2007.7 и  грантом
РФФИ № 070400155-а.
Ключевые слова: ангиогенез, VEGF, VEGF-R1, bFGF, MMP-2, IL-8, PDGF, TSP-1, TGFβ, TGFβ-R1, CD105.

Sokolov D.I., Kolobov A.V., Lesnichija M.V., Kostiouchek I.N., Bolya K.V., Arzhanova O.N., Kvetnoy I.M.,


Selkov S.A.
ROLE OF PRO- AND ANTIANGIOGENIC FACTORS IN PLACENTAL DEVELOPMENT
Abstract. Vascular network of  placenta exhibits plasticity, and undergoes various dynamic changes in  the
course of pregnancy. Placental development is controlled by various cytokines and growth factors, and their ratios
show strong fluctuations during pregnancy. The purpose of present study was to evaluate expression and secretion
of proangiogenic and antiangiogenic factors by placental tissue at early stages (1st trimester) and late terms (3rd
trimester) of  normally proceeding pregnancy. It  was established that at  earlier stages (1st trimester), placental
tissue produced larger quantities of proangiogenic factors (VEGF, PDGF, IL-8, MMP-2), in comparison to the
3rd trimester of pregnancy. By the 3rd trimester, VEGF-R3 expression and bFGF secretion by placental cells
was also decreased, accompanied by  increased production of  angiogenin. Moreover, a suppressed production
of antiangiogenic factors TSP-1 and TGFβ and expression of TGFβ-R1, CD105 receptors by placenta tissue was
registered by the 3rd trimester of pregnancy. In permanently evolving placental tissue, an excess of angiogenic
factors is observed. Meanwhile, antiangiogenic factors also seem to play an essential role in formation of placental
tissue, thus providing angiogenesis inhibition.
The study was supported by  Presidential grants of  Russian Federation N НШ-1066.2008.7, МК-
1355.2007.7, and by a grant of Russian Foundation for Basic Research № 070400155. (Med. Immunol., vol. 10,
N 4-5, pp 347-352)

Развитие плаценты – сложный многоэтапный


Адрес для переписки: процесс, контролируемый различными цито-
199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, 3. кинами и  ростовыми факторами. Имплантация
Тел./факс: (812) 328-98-50, 328-98-37. зародыша, инвазия трофобласта в стенку матки,
E-mail: corbie@hotmail.ru трансформация материнских спиральных арте-

347
Соколов Д.И. и др. Медицинская Иммунология

рий миометрия, формирование первых феталь- лось, как правило, без иммуногистохимического


ных капилляров посредством васкулогенеза, пре- подтверждения наличия или  отсутствия иссле-
вращение примитивной сосудистой сети в зрелую дуемых факторов в плаценте.
путем формирования новых сосудов и  ремоде- Исходя из  изложенного, целью настоящего
лирования существующих сосудов путем ангио- исследования было изучение экспрессии и  се-
генеза, развитие ворсин хориона, стабилизация креции тканью плаценты проангиогенных и  ан-
и сохранение сосудистого русла – все эти стадии тиангиогенных факторов на  ранних (первый
развития плаценты контролируются различны- триместр) и  поздних (третий триместр) этапах
ми цитокинами и  ростовыми факторами, обра- физиологически протекающей беременности.
зующими цитокиновую сеть плаценты. Плацента
растет быстро и постоянно должна удовлетворять Материалы и методы
увеличивающиеся метаболические потребности Обследовано 15 плацент, полученных при  ис-
растущего плода, поэтому сосудистая сеть пла- кусственном аборте у женщин с физиологическим
центы обладает пластичностью и  динамически течением беременности на сроке 9-11 недель. Так-
изменяется в процессе беременности. же обследовано 10 плацент женщин, у  которых
Особенности цитокиновых профилей на  раз- беременность протекала без осложнений на сроке
ных этапах формирования плаценты и  клеточное 38-39 недель. Родоразрешение проводилось путем
микроокружение определяют варианты стратегии кесарева сечения. Кусочки плацент фиксировали
развития ткани плаценты. Так, в конце третьей не- в  10% нейтральном формалине для  последующе-
дели гестации начинаются процессы васкулогенеза, го иммуногистохимического анализа на  серий-
контролируемые в основном VEGF (фактор роста ных срезах экспрессии VEGF, VEGF-R1, bFGF,
эндотелия сосудов) и bFGF (фактор роста фибро- тромбоцитарного ростового фактора (PDGF),
бластов) и их рецепторов VEGF-R и FGF-R, а так- металлопротеиназы матрикса-2 (MMP-2), транс-
же ангиопоэтинов Ang-1 и  Ang-2, действующих формирующего ростового фактора-β (TGFβ) и его
на  эндотелиальные клетки через рецепторы Tie-1 рецептора (TGFβ-R), CD105, тромбоспондина-1
и  Tie-2. Дальнейшее формирование сосудистой (TSP-1). Кусочки этих же плацент культивировали
сети плаценты идет путем ангиогенеза, различные в  питательной среде DMEM\F12 с  добавлением
этапы которого контролируются проангиогенны- 10% эмбриональной телячьей сыворотки в течение
ми и антиангиогенными факторами [8, 9, 19]. 24 часов, после чего кусочки плацент взвешивали,
Источниками указанных цитокинов в плацен- а  кондиционированные среды собирали и  замо-
те являются клетки трофобласта, эндотелиальные раживали при  температуре –20°С. В  полученных
клетки, клетки стромы, плацентарные макрофа- кондиционированных средах определяли содер-
ги. На  начальных этапах развития плаценты на- жание VEGF, bFGF, ангиогенина, IL-8 при помо-
блюдается преобладание неразветвляющего ан- щи проточной цитофлуориметрии с  использова-
гиогенеза, который затем сменяется процессами нием тест-систем BD Cytometric Bead Array («BD»,
разветвляющего ангиогенеза. На конечных этапах США) и  проточного цитофлюориметра FACScan
существования плаценты сосудистая сеть разви- («BD», США). Концентрации цитокинов в конди-
вается благодаря балансу между разветвляющим ционированных средах выражали в  пикограммах
и  неразветвляющим ангиогенезом. Следствием на 1 мл и в пикограммах в пересчете на 1 мг ткани
нарушения такого баланса является патологиче- плаценты.
ская выраженность одного из механизмов ангио- Иммуногистохимический анализ проводи-
генеза, что приводит к  нарушению нормального ли с  использованием моноклональных мыши-
строения сосудистой сети плаценты, недостаточ- ных антител к  bFGF (1 : 100, «BD Biosciences
ной оксигенации клеток плаценты [1, 4, 14, 17]. Pharmingen»), PDGF (1 : 150, «BD  Biosciences
Причинами таких нарушений может быть измене- Pharmingen») согласно одноэтапному протоко-
ние цитокинового и клеточного микроокружения лу, а VEGF (1 : 20, «BD Biosciences Pharmingen»),
в ткани плаценты. Наряду с процессами ангиоге- VEGF-R3 MMP-2, TGFβ, TGFβ-R, CD105, TSP-1
неза в плаценте идут процессы апоптоза, обеспе- (1 : 50, Novocastra)  – одноэтапному протоко-
чивающие торможение ангиогенеза, поскольку лу с  демаскировкой антигена (высокотемпера-
чрезмерный ангиогенез может привести к  нару- турной обработкой ткани) в  0,01 М  цитратном
шению строения ткани плаценты [2, 15, 18]. буфере рН  7,6. В  качестве вторых антител ис-
На  сегодняшний день в  литературе представ- пользовали универсальный набор, содержащий
лены достаточно разрозненные данные о локали- биотинилированные анти-мышиные и  анти-
зации различных ростовых факторов в  плацен- кроличьи иммуноглобулины (Novocastra). Визуа-
те на  ранних и  поздних этапах физиологически лизацию проводили с  применением комплекса
протекающей беременности. Изучение секреции авидина с  биотинилированной пероксидазой
тканью плаценты ростовых факторов проводи- (ABC-kit), с  последующим проявлением перок-

348
2008, Т. 10, № 4-5 Ангиогенез и развитие плаценты

сидазы хрена диаминобензидином (Novocastra). в базальной мембране крупных сосудов, клетках


Анализ площади экспрессии маркера в  ткани трофобласта и в фибриноиде (рис. 2).
плаценты, выраженный в процентах от площади Экспрессия TGFβ была достоверно ниже
поля зрения, проводили при помощи микроскопа на  сроке 38-39 недель, чем на  сроке 9-11 недель
Nikon Eclipse 400, компьютерной системы анали- (табл. 1). При этом экспрессия TGFβ на  поздних
за микроскопических изображений и программы (рис. 1) сроках беременности отмечалась преиму-
Морфология 5.0 («Видеотест», Россия). щественно в  мононуклеарных элементах стромы
терминальных ворсин, в  эндотелиальных клетках
Результаты плодовой части плаценты, фибробластах стромы
промежуточных ворсин, а также, в меньшей степе-
При иммуногистохимическом исследовании
ни, в цитоплазме клеток синцитиотрофобласта тер-
гистологических препаратов плаценты установ-
минальных ворсин. На  ранних сроках экспрессия
лено, что экспрессия VEGF и VEGF-R3 клетками
TGFβ (рис. 2) была выражена в цитотрофобласте –
синцитиотрофобласта и эндотелиальными клетка-
как  в  ворсинах, так  и  во  вневорсинчатом компо-
ми сосудов ворсин плацент беременных на сроке
ненте, а также в эндотелиальных клетках плодовой
38-39 недель (рис. 1, III обложка) была достоверно
части плаценты и стромальных элементах ворсин.
ниже (табл. 1), чем экспрессия VEGF и VEGF-R3
Экспрессия TGFβ-R1 была достоверно ниже
клетками трофобласта и  эндотелиальными клет-
на  сроке 38-39 недель, чем на  сроке 9-11 недель
ками сосудов ворсин плацент на сроке 9-11 недель
(табл. 1). При этом экспрессия TGFβ-R1 на сроке
(рис. 2, III обложка).
38-39 недель отмечалась преимущественно в обла-
Показатели экспрессии bFGF в  ткани пла-
сти синцитиокапиллярных мембран клетками син-
центы на ранних и поздних сроках беременности
цитиальных узлов, в меньшей степени – в строме
не  отличались друг от  друга (табл. 1). При этом
ворсин (рис. 1). На сроке 9-11 недель экспрессия
экспрессия bFGF на  ранних (рис. 2) и  поздних
TGFβ-R1 отмечалась в  равной степени в  клетках
(рис. 1) сроках беременности отмечалась преиму­
цитотрофобласта и стромы ворсин (рис. 2).
щественно в  эндотелиальных клетках сосудов
Экспрессия CD105 была достоверно ниже
плодовой части плаценты и  в  клетках стромы.
на  сроке 38-39 недель, чем на  сроке 9-11 недель
На сроке 9-11 недель экспрессия bFGF также от-
(табл. 1). При этом экспрессия CD105 на поздних
мечалась в цитотрофобласте ворсин (рис. 2).
(рис. 1) сроках беременности отмечалась преиму-
Экспрессия PDGF в ткани плаценты была до-
щественно в области синцитиокапиллярных мем-
стоверно ниже на сроке 38-39 недель, чем на сроке
бран клетками синцитиальных узлов, в меньшей
9-11 недель (табл. 1). При этом экспрессия PDGF
степени  – клетками стромы ворсин. На  ранних
на ранних (рис. 2) и поздних (рис. 1) сроках бере-
сроках экспрессия CD105 отмечалась преиму-
менности отмечалась в строме ворсин. На сроке
щественно в цитотрофобласте – как в ворсинах,
9-11 недель экспрессия PDGF также отмечалась
так и во вневорсинчатом компоненте (рис. 2).
в клетках трофобласта ворсин (рис. 1).
При использовании метода проточной цитофлуо-
Экспрессия MMP-2 была достоверно ниже
риметрии в полученных после культивирования ку-
на  сроке 38-39 недель, чем на  сроке 9-11 недель
(табл. 1). При этом экспрессия MMP-2 на сроке
Таблица 1. Экспрессия факторов и рецепторов,
38-39 недель отмечалась в эндотелиальных клет-
контролирующих ангиогенез в ткани плаценты
ках плодовой части плаценты, фибробластах стро-
мы промежуточных ворсин и экстрацеллюлярном на разных этапах ее развития
матриксе (рис. 1). Однако на  сроке 9-11 не­дель Площадь экспрессии маркера
экспрессия MMP-2 отмечалась преимуществен- Цитокины в ткани плаценты
но в  тяжах и  островках цитотрофобласта и  при- в 9-11 недель в 38-39 недель
лежащем к  нему экстрацеллюлярном матриксе
VEGF 21,33±2,7% 3,11±0,49%***
(рис. 2).
Экспрессия TSP-1 была достоверно ниже VEGF-R3 14,43±1,9% 4,88±1,1%**
на  сроке 38-39 недель, чем на  сроке 9-11 недель bFGF 5,39±0,59% 5,2±0,52%
(табл. 1). При этом экспрессия TSP-1 на  сроке PDGF 15,33±2,11% 2,67±0,3%***
38-39 недель была представлена единичными
MMP-2 27,02±6,7% 11,60±0,19%*
положительно окрашенными участками в  стро-
мальных элементах, расположенных вблизи со- TSP-1 1,76±0,24% 0,08±0,01%***
судов промежуточных ворсин (рис. 1); при нали- TGFβ 25,52±5,2% 0,69±0,33%***
чии выраженных инволютивно-дистрофических TGFβ-R1 7,42±2,95% 0,96±0,25%
изменений в  ткани плаценты экспрессия TSP-1
CD105 21,87±4,65% 9,35±0,76,%*
выявлялась в фибриноиде. На сроке 9-11 недель
экспрессия TSP-1 отмечалась преимущественно Примечания. * – р < 0,05; ** – р < 0,01; *** – p < 0,001.

349
Соколов Д.И. и др. Медицинская Иммунология

55 000 плаценты продуцировала большее количество


50 000 проангиогенных факторов VEGF, PDGF, IL-8,
45 000
MMP-2. К  третьему триместру также снижалась
экспрессия VEGF-R3 клетками плаценты. Таким
40 000 образом, на  ранних этапах развития плаценты
35 000 проангиогенный цитокиновый профиль отража-
30 000 ет активацию процессов ангиогенеза и формиро-
25 000
вание сосудистой сети.
Следует отметить, что по  данным иммуноги-
20 000 стохимического анализа ткань плаценты про-
15 000 Median дуцировала VEGF, но  секреции этого фактора
25%-75% в  культуральную среду не  происходило. Кроме
10 000
9-11 недель 38-39 недель Min-Max того, экспрессия тканью плаценты bFGF на ран-
них и поздних сроках развития плаценты остава-
Рисунок 3. Концентрация ангиогенина лась неизменной. Однако секреция этого фактора
в кондиционированных средах, полученных тканью плаценты, выявленная при  культивиро-
при культивировании кусочков плацент первого вании кусочков плацент, снижалась к  третьему
и третьего триместра триместру беременности. Отсутствие секреции
VEGF и незначительная секреция bFGF на позд-
сочков плацент кондиционированных средах опре- них этапах развития плаценты, выявленные нами
деляли содержание VEGF, ангиогенина, bFGF, IL-8. при  культивировании кусочков плацент, свиде-
В полученных надосадочных жидкостях VEGF тельствуют о действии этих факторов на уровне,
не определялся. Ангиогенин определялся в высо- ограниченном микроокружением эндотелиаль-
ких концентрациях как  на  сроке 38-39 недель, ных клеток. С  другой стороны, bFGF способен
так  и  на  сроке 9-11 недель (табл. 2). Следует за- связываться с  белками экстрацеллюлярного ма-
метить, что статистически значимые различия трикса и локально контролировать процессы ан-
секреции ангиогенина между группами не  вы- гиогенеза [3]. Обнаруженная нами повышенная
явлены, тем не  менее, обнаружена тенденция секреция bFGF тканью плаценты в  первом три-
к  повышению секреции ангиогенина клетками местре коррелирует с  повышенной экспрессией
плаценты к  третьему триместру (рис. 3). Кон- MMP-2, активно разрушающей экстрацеллюляр-
центрация bFGF в  кондиционированных средах ный матрикс. Возможно поэтому bFGF не связы-
была значительно ниже концентрации ангиоге- вается с  белками экстрацеллюлярного матрикса
нина. Вместе с тем, концентрация bFGF на сроке и  активно способствует инвазии трофобласта
9-11 недель была в десять раз выше, чем на сроке в  стенку матки, формированию зрелых ворсин
38-39 недель (табл. 2). IL-8 определялся в  высо- и  сосудистой сети плаценты. Очевидно, на  ран-
ких концентрациях как  на  сроке 38-39 недель, них этапах VEGF и bFGF способствуют развитию
так и на сроке 9-11 недель. При этом обнаружено ткани плаценты, контролируя все этапы ангиоге-
достоверное снижение секреции IL-8 клетками неза, а в третьем триместре, когда сосудистая сеть
плаценты к третьему триместру (табл. 2). сформирована, эти факторы обеспечивают защи-
ту эндотелиальных клеток плаценты от апоптоза
Обсуждение и повышают их выживаемость.
Проведенные исследования свидетельствуют Обращает на себя внимание значительное по-
о том, что на ранних этапах развития, по сравне- вышение уровня секреции ангиогенина тканью
нию c  третьим триместром беременности, ткань плаценты к  третьему триместру беременности.
Таблица 2. Секреция тканью плаценты ростовых факторов и цитокинов
Концентрация
Ростовые факторы Концентрация в пикограммах
Группы в пикограммах
и цитокины в 1 мл кондиционированной среды
в пересчете на 1 мг ткани
в 9-11 недель 21754±3243 294,2±67,9
Ангиогенин
в 38-39 недель 29705±2182 276,7±14,3
в 9-11 недель 1309,3±239,1 12,7±1,7
bFGF
в 38-39 недель 655,3±76,5* 5,9±0,5**
в 9-11 недель 17837,9±5345,5 294,3±109,7
IL-8
в 38-39 недель 6445±833* 61,1±7,8*
Примечания. * – р < 0,05; ** – р < 0,01.

350
2008, Т. 10, № 4-5 Ангиогенез и развитие плаценты

Ангиогенин стимулирует пролиферацию эндо- Особо следует отметить локализацию ис-


телиальных клеток и  гладкомышечных клеток, следованных нами факторов в  ткани плаценты
способствуя формированию трубок новых сосу- на разных этапах ее развития (рис. 1, 2). На ран-
дов [20]. Ангиогенин потенцирует ангиогенные них этапах развития клетки плаценты имеют
эффекты aFGF, bFGF, эпидермального ростово- ярко выраженный «инвазивный фенотип», о чем
го фактора (EGF), VEGF [13]. Постоянное при- свидетельствует высокая экспрессия MMP-2
сутствие ангиогенина в  высоких концентрациях в  скоплениях вневорсинчатого цитотрофобла-
в  ткани плаценты и  повышение его секреции ста и  прилежащем к  нему экстрацеллюлярном
тканью плаценты к  концу беременности мож- матриксе. Более того, проангиогенные факторы
но рассматривать как  компенсаторную реакцию VEGF, bFGF, PDGF в  развивающейся плаценте
в ответ на сниженную продукцию других проан- располагаются на  «переднем крае» внедряюще-
гиогенных факторов. С другой стороны, ангиоге- гося в  стенку матки трофобласта, обеспечивая
нин, постоянно влияя на  эндотелиальные клет- ремоделирование ее спиральных артерий и фор-
ки и  гладкомышечные клетки [7], по-видимому, мирование сосудов ворсин (рис. 2). К концу тре-
способствует стабилизации сосудистого русла тьего триместра беременности проангиогенные
плаценты и  обладает протективным действием, факторы преимущественно экспрессируются
повышая жизнеспособность этих клеток. клетками синцитиотрофобласта, стромой ворсин
Нами также отмечены снижение продукции и  эндотелиальными клетками сосудов ворсин,
антиангиогенных факторов TSP-1 и TGFβ и экс- обеспечивая, таким образом, поддержание суще-
прессии рецепторов TGFβ-R1, CD105 тканью ствующего сосудистого русла и увеличивая жиз-
плаценты к  третьему триместру беременности. неспособность клеток плаценты.
На ранних этапах развития плаценты происхо- Локализация антиангиогенных факторов
дит постоянная перестройка и  формирование на ранних сроках также коррелирует с развитием
сосудистого русла. Нормальное развитие сосу- плаценты. На  ранних этапах развития плацен-
дистой сети плаценты регулируется балансом ты (рис. 2) экспрессия TSP-1 и  TGFβ отмечена
проангиогенных и  антиангиогенных факто- как на «переднем крае» трофобласта, так и в ба-
ров, действующих на  эндотелиальные клетки. зальной мембране крупных сосудов, клетках тро-
Изменение баланса определяет выживаемость фобласта, в  эндотелиальных клетках плодовой
или  предрасположенность к  апоптогенным части плаценты и стромальных элементах ворсин.
стимулам эндотелиальных клеток. Апоптоз Это свидетельствует о непосредственном участии
эндотелиальных клеток, индуцируемый анти- антиангиогенных факторов как  в  процессах ин-
ангиогенными факторами, играет важное зна- вазии трофобласта, ремоделирования спираль-
чение при переключении разветвляющего анги- ных артерий матки и формирования сосудистого
огенеза на неразветвляющий [6, 12]. Основным русла, так  и  в  процессах перестройки первично
источником TSP-1 и  TGFβ в  ткани плаценты сформированного сосудистого русла. Напротив,
могут быть плацентарные макрофаги, активно в  плаценте третьего триместра беременности
регулирующие процессы ангиогенеза [10, 16]. TSP-1 и TGFβ представлены единичными поло-
Наличие в  первом триместре в  ткани плацен- жительно окрашенными участками в  стромаль-
ты антиангиогенных факторов свидетельствует ных элементах, расположенных вблизи сосудов
об активном процессе формирования архитек- промежуточных ворсин (рис. 1), в  цитоплазме
тоники сосудистого русла. Снижение секреции клеток синцитиотрофобласта терминальных вор-
антиангиогенных факторов тканью плаценты син, а  при наличии выраженных инволютивно-
в  третьем триместре свидетельствует о  стаби- дистрофических изменений в  ткани плаценты
лизации структуры сосудистого русла. При- экспрессия TSP-1 выявлялась в фибриноиде. Ан-
нимая во  внимание повышенную экспрессию тиангиогенные факторы на  поздних этапах раз-
ангиогенных факторов по  сравнению со  сни- вития плаценты, по-видимому, выполняют роль
женной экспрессией антиангиогенных фак- ограничителей процессов ангиогенеза, посколь-
торов тканью плаценты в  третьем триместре, ку отсутствие такого ограничения может при-
можно предположить, что в  зрелой нормально вести к  чрезмерному ангиогенезу и  нарушению
сформированной плаценте сдвиг в сторону ан- строения сосудистого русла плаценты [5, 12].
гиогенных факторов обеспечивает поддержа- Таким образом, чв непрерывно развивающейся
ние жизнеспособности эндотелиальных кле- ткани плаценты наблюдается преобладание ан-
ток плаценты. Напротив, в  первом триместре гиогенных факторов, контролирующих все этапы
антиангиогенные факторы выполняют важную ангиогенеза и формирование сосудистой сети пла-
роль при формировании сосудистого русла, ин- центы. К  концу беременности проангиогенные
дуцируя апоптоз определенных клеток с целью факторы поддерживают жизнеспособность всех
перестройки ткани плаценты [5, 11]. клеток, включая эндотелиальные клетки. Антиан-

351
Соколов Д.И. и др. Медицинская Иммунология

гиогенные факторы также играют существенную giopoietin-1 and angiopoietin-2 // J. Clin. Endocrin.
роль в  формировании ткани плаценты, обеспе- Metab. – 2002. – Vol. 87. – P. 4213-4224.
чивая торможение ангиогенеза и  переключение 9. Hildebrandt V.A., Babischkin J.S., Koos R.D.,
разветвляющего ангиогенеза на  неразветвляю- Pepe  G.J., Albrecht ED. Developmental regulation
щий. Благодаря совместному действию проангио- of  vascular growth/permeability factor messenger
генных и  антиангиогенных факторов к  третьему ribonucleic acid levels in  and vascularization of  the
триместру формируется зрелая сосудистая сеть, villous placenta during baboon pregnancy  // Endo-
обеспечивающая потребности плода. На  поздних crin. – 2001. – Vol. 142. – P. 2050-2057.
стадиях развития плаценты ангиогенные факторы 10. Hunt  J.S. Cytokine networks in  the uteropla-
осуществляют поддержание жизнеспособности cental unit: Macrophages as pivotal regulatory cells // 
клеток плаценты, а  антиангиогенные факторы J. Reprod. Immunol. – 1989. – Vol. 16. – P. 1-17.
тормозят процессы ангиогенеза, способствуя ста- 11. Jimenez B., Volpert O.V., Crawford S.E., Feb-
билизации сосудистого русла. braio M., Silverstein R.L., Bouck N. Signals leading
Работа поддержана грантами Президента to apoptosis-dependent inhibition of neovasculariza-
РФ  № НШ-1066.2008.7, МК-1355.2007.7 и  гран- tion by  thrombospondin-1  // Nat. Med.  – 2000.  –
том РФФИ № 070400155-а. Vol. 6. – P. 41-48.
12. Kaufmann  P., Mayhew  T.M. Charnock-
Список литературы Jones D.S. Aspects of Human Fetoplacental Vasculo-
genesis and Angiogenesis. II. Molecular Regulation //
1. Петрищев  Н.Н., Васина  Л.В., Власов  Т.Д.,
Placenta. – 2004. – Vol. 25. – P. 114-126.
Гавришева  Н.А., Меншутина  М.А. Типовые
13. Kishimoto  K., Liu  S., Tsuji  T., Olson  K.A.,
формы дисфункции эндотелия  // Клинико-
Hu  G.F. Endogenous angiogenin in cells is a general
лабораторный консилиум.  – 2007.  – № 18.  – 
requirement for cell proliferation and angiogenesis //
С. 31-35.
Oncogene. – 2005. – Vol. 24, N 3. – P. 445-456.
2. Ashton  S.V., Whitley  G.S., Dash  P.R., Ware-
14. Mayhew  T.M., Charnock-Jones  D.S., Kauf-
ing  M., Crocker  I.P., Baker  P.N., Cartwright  J.E.
mann  P.  Aspects of  human fetoplacental vasculo-
Uterine spiral artery remodeling involves endothelial
genesis and angiogenesis. III. Changes in  Compli-
apoptosis induced by extravillous trophoblasts through
cated Pregnancies // Placenta. – 2004. – Vol. 25. –
Fas/FasL interactions // Arterioscler. Thromb. Vasc.
P. 127-139.
Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 102-108.
15. Mayhew  T.M., Leach  L., McGee  R., Is-
3. Brewster  L.P., Washington  C., Brey  E.M.,
mail W.W., Myklebust R., Lammiman M.J. Prolifera-
Gassman A., Subramanian A., Calceterra J., Wolf W.,
tion, differentiation and apoptosis in  villous tropho-
Hall C.L., Velander W.H., Burgess W.H., Greisler H.P.
blast at 13–41 weeks of gestation (including observa-
Construction and characterization of  a  thrombin-
tions on annulate lamellae and nuclear pore complex-
resistant designer FGF-based collagen binding do-
es) // Placenta. – 1999. – Vol. 20. – P. 407-422.
main angiogen  // Biomaterials.  – 2008.  – Vol.  29,
16. Reister F., Frank H.G., Heyl W., Kosanke G.,
N 3. – P. 327-336.
Huppertz B., Schr der W., Kaufmann P., Rath W. The
4. Brosens  I.A., Robertson  W.B., Dixon  H.G.
distribution of macrophages in spiral arteries of the pla-
The role of  the spiral arteries in  the pathogenesis
cental bed in pre-eclampsia differs from that in healthy
of preeclampsia // Obstet. Gynecol. Ann. – 1972. –
patients // Placenta. – 1999. – Vol. 20. – P. 229-233.
Vol. 1. – P. 177-191.
17. Roberts  J.M., Gammill  H.S. Preeclamp-
5. Charnock-Jones  D.S., Kaufmann  P., May-
sia: Recent Insights  // Hypertension.  – 2005.  –
hew T.M. Aspects of Human Fetoplacental Vasculo-
Vol. 46. – P. 1243-1249.
genesis and Angiogenesis. I. Molecular Regulation //
18. Smith S.C., Baker P.N., Symonds E.M. Placen-
Placenta. – 2004. – Vol. 25. – P. 103-113.
tal apoptosis in  normal human pregnancy  // Am.  J.
6. Dimmeler  S., Zeiher  A.M. Endothelial cell
Obstet. Gynecol. – 1997. – Vol. 177. – P. 57-65.
apoptosis in  angiogenesis and vessel regression  //
19. Wulff C., Dickson S.E., Wilson H., Wiegand S.J.
Circ. Res. – 2000. – Vol. 87. – P. 434-439.
Hemochorial placentation in the primate: expression
7. Distler  J.H., Hirth  A., Kurowska-Stolar-
of  vascular endothelial growth factor, angio-poietins
ska M., Gay R.E., Gay S., Distler O. Angiogenic and
and their receptors throughout pregnancy // Biol. Re-
angiostatic factors in  the molecular control of  an-
prod. – 2002. – Vol. 66. – P. 802-812.
giogenesis  //  Q.  J. Nucl. Med.  – 2003.  – Vol.  47,
20. Xu  Z., Monti  D.M., Hu  G. Angiogenin acti-
N 3. – P. 149-161.
vates human umbilical artery smooth muscle cells //
8. Geva  E., Ginzinger  D.G., Zaloudek  C.J.,
Biochem. Bioph. Res. Com.  – 2001.  – Vol.  285,
Moore D.H., Byrne A., Jaffe R.B. Human placental
N 4. – P. 909-914.
vascular development: vasculogenic and angiogenic
(branching and nonbranching) transformation is  re­ поступила в редакцию 10.04.2008
gulated by vascular endothelial growth factor-A, an- принята к печати 16.04.2008

352

Вам также может понравиться