Вы находитесь на странице: 1из 634

лекарственой зависимости: психическая (психологическая) - развивается ко

всем наркотикам и физическая (физиологическая) -к опиоидам, барбитурата*


и другим депрессантам Ц Н С (см. главу XV). Стимуляторы Ц НС (кокай!
амфетамин и др.), галлюциногены (LSD и др.), каннабис (марихуан|
вызывают только психическую зависимость. Препараты, вызывающие толы
психическую зависимость, отменяют сразу, а физическую -постепенно. П{
назначении любых лекарств должен учитываться риск возможного развит!
токсикомании или наркомании.
Средства, влияющие на афферентную ин: 33

Раздел 2

Частная фармакология.

Глава I.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию.
II» афферентным нервам передаются сигналы от рецепторов периферических
Iканей в ЦНС.
Классификация.
Средства, понижающие активность афферентной иннервации:
1. Местные анестетики;
2. Вяжущие средства;
3. Обволакивающие средства;
4. Адсорбирующие средства.
Средства, повышающие активность афферентной иннервации:
1. Раздражающие средства;
2. Отхаркивающие средства рефлекторного типа действия*;
3. Слабительные средства*;
Примечание: * см. главы X V II и X X V , соответственно.

Средства, понижающие активность афферентной иннервации

1. МЕСТНЫ Е АНЕСТЕТИКИ.

1.1. Местные анестетики — это вещества, обратимо блокирующие проведение


потенциала действия (т. е. нервную проводимость) и вызывающие временную,
строго локализованную анестезию (утрату болевой чувствительности) в срав­
нительно небольшой области тела без существенного влияния на ЦНС.
1.2. Механизм действия связан с блокадой натриевых каналов в мембране аксо­
на. Из-за этого нарушается возникновение потенциала действия и тормозится
проведение болевых импульсов по нервным волокнам из периферических тканей в
ЦНС. Блокада натриевых каналов осуществляется за счёт связывания местных
анестетиков с рецепторами, расположенными вблизи внутриклеточного оконча­
ния этих каналов (см. рис. 9). Молекулы местных анестетиков всегда присутству­
ют в организме в двух формах: а) незаряженного основания и б) заряженной
формы (катионная, ионизированная форма). Неионизированная (щелочная) фор­
ма липофильна и проникает через мембрану нервного волокна. Ионизированная
(кислотная) форма осуществляет блокирование натриевых каналов внутренней
сгороны мембраны нервного волокна и, следовательно, препятствует возникно-
нснию или проведению потенциала действия (боли). Преобладание той или иной фор­
мы зависит от pH среды организма и рКа местных анестетиков. Обычно в жидкостях человече­
Средства, влияющие на афферентную иннервацию з4

ского тела преобладает катионная форма (80-95%). При воспалении местные анестетики сил
но ионизированы из-за низкого pH, поэтому плохо проникают в нервное волокно, следовател
но, не оказывают обезболивающего действия.

..йоана нервной ifn

<*... - - - ......- - — i
и м н + ------------- НМ А
b = d

Рис. 9. Механизм действия местных анестетиков. Неионизированный местный ак.


стетик (Н М А ) проникает через мембрану аксона и превращается в ионизированный местнь
анестетик (И М А +), который взаимодействует с рецепторами (-) натриевых каналов [по
р.55].

Ш Химическая структура местных анестетиков включает в себя липофильнос


ароматическое кольцо, связанное углеродной (промежуточной) цепочкой с гид­
рофильной аминной группой. П о характеру хищнической связи в молекуле ме­
стные анестетики подразделяются на: 1) эфиры: 2) амиды. К сложным эфирам?
парааминобензойной кислоты относятся: прокаин (новокаин), хлорпрокаин,
тетракаин (дикаин), кокаин, бензокаин (анестезин) и др. Между этими груп-!
пами есть два основных отличия: 1) в скорости метаболизма после попадания в]
кровь и 2) в риске аллергических реакций. После всасывания в общий кровоток
эфиры быстро гидролизуются эстеразами плазмы и, поэтому, действуют более
кратковременно, чем амиды, которые сравнительно медленно метаболизируются
в печени. К замещённым амидам относятся: лидокаин, бупивакаин, прилокаин,
ропивакаин, этидокаин, артикаин и др. Существует различие в вероятности ал­
лергии на местные анестетики. У эфиров она значительно выше, чем у амидов,]
поэтому пациентам со склонностью к аллергии следует назначать только амид- j
ные местные анестетики.
Ш Основные эффекты местных анестетиков.
Местные анестетики влияют на нервные волокна (местное действие). Местное j
действие (обезболивание) является желательным фармакологическим эффек­
том, а все резорбтивные (системные) эффекты при проведении обезболивания —\
побочными или (в больших дозах) токсическими. Резорбтивное действие проявля­
ется в изменении функций Ц НС и сердечно-сосудистой системы (см. ниже). Ме­
стные анестетики вначале блокируют симпатические нервы, затем нервы, прово­
дящие болевую, температурную, тактильную чувствительность, проприорецеп-
цию и, наконец, двигательные нервы. Наиболее чувствительны к местным анестетикам!
волокна малого диаметра с большой частотой деполяризаций (т. е. волокна, проводящие боль). \
При одинаковом диаметре нервов первыми блокируются миелинизированные.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 35

Фармакокинетика.
Намывание. Всасывание в кровь м естны х анестетиков, в отличие от большинст-
Ин других фармакологических средств, нежелательно. П р и всасывании м е с т н ы х
а нестети ков в кровь их м е с т н о а н е с т е зи р у ю щ е е дей ствие пр ек ра щ а ется . Ско-
|Мм м. и полнота всасывания зависит от ряда факторов: дозы, концентрации, физико-химических
| монете местных анестетиков, способа их назначения и кровотока в месте их назначения. На­
пример, при анестезии слизистой оболочки трахеи уровень местного анестетика в крови значи-
ичи.но больше, чем при местной анестезии подкожной жировой клетчатки. Уровень в крови ме-
I ИП.1Х анестетиков при регионарной анестезии крупных нервов уменьшается в такой последо-
щнсльности: межреберная (максимальный) > каудальная > эпидуральная > плечевое сплетение
седалищный нерв. П р и добавлении к растворам м естны х анестетиков сосудосужи-
ннющих средств (эпинеф рина) снижается кровоток в области введения этого рас-
I нора. П р и этом замедляется их всасывание в кровь, удлиняется действие и
уменьшаются системны е "побочны е эф ф екты м естны х анестетиков. Однако эпинеф-
|>||и сам оказывает резорбтивное (системное) действие при всех видах местной анестезии, кроме
номинальной (при этом виде он не используется) и спинальной (не всасывается в кровь из спи-
иомозговой жидкости). Оно выражается в Р-адреномиметическом действии (тахикардия, увели­
чите минутного объёма сердца, снижение общего периферического сопротивления), а в боль­
ших дозах эпинефрина (>400мкг) может проявиться а-адреномиметическое действие (спазм пе­
риферических сосудов и резкая гипертензия). При тяжёлой сердечной патологии и при анестё-
нш областей, лишённых коллатерального кровообращения (пальцы, уши, нос, пенис), добавле­
ние адреналина к растворам местных анестетиков противопоказано.
I'm пределение. Эфирные местные анестетики настолько быстро разрушаются в плазме крови,
м т их распределение в тканях не изучено. Амидные местные анестетики распределяются во
иссх тканях организма, но в самом большом количестве они определяются в жировой ткани.
Амидные местные анестетики на 55-95% связываются с белками плазмы крови, особенно с ом -
кислыми гликопротеинами, различные факторы, повышающие концентрацию этого белка (на­
пример, рак, травма, курение, инфаркт миокарда, уремия) или уменьшающие её (пероральные
контрацептивы, детский возраст) будут, соответственно, уменьшать или повышать их систем­
ную токсичность.
Метаболизм и выделение. Местные анестетики группы эфиров при всасывании в кровь очень
оыстро гидролизуются псевдохолинэстеразой плазмы крови (например, 1 0,5 прокаина < 1 мин).
Амидные местные анестетики метаболизируются микросомальными ферментами печени -сис-
II-мой цитохрома Р45о (деалкилирование, гидролиз). П о убыванию скорости печёночного мета-
Гюлязма амидные анестетики распределяются в следующем порядке: прилокаин (наиболее бы­
стро) > этидокаин > лидокаин > мепивакаин > бупивакаин, ропивакаин > левобупивакаин. При
шГюлеваниях печени или снижении печёночного кровотока (галотановый наркоз) метаболизм
имидных анестетиков замедляется и пропорционально степени уменьшения метаболизма уве­
личивается риск токсических реакций.
Показания к применению.
М естн ы е а н е с т е т и к и использую тся для предупреж дени я боли, возникаю щ ей при
небольших оп ер а ти в ны х в м еш а те л ь ст в а х (например, в стоматологии, оториноларинго­
логии, наложении швов на рану, удалении некрупных новообразований). О н и применяю тся
также для обезболивания бол езненны х диагностических процедур, родов и в дер­
матологии для облегчения зуда к ож и , слизистых оболочек (см. таб. 1). Сущест-
иуют следую щ ие виды м е с т н о й а н е с т е з и и : п о в е р х н о с т н а я (терм и на л ьна я ); 2)
п п ф и л ь т р а ц и о н н а я : 3 ) р еги она р на я (проводниковая; эпидуральная; сп и нном оз­
говая). Разновидностью проводниковой является внутривенная регионарная анестезия (блока­
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 36

да Бира) при которой на конечность накладывается жгут и ниже места его наложения в в е н
вводится местный анестетик. I
£ 5 Противопоказания. Абсолютные противопоказания - аллергические реакции, острая сеЛ
дечная недостаточность, блокады сердца. Относительные противопоказания - заболевания п Я
чени и почек.
1 .8 . Нежелательные реакции местных анестетиков.
Нежелательные реакции местных анестетиков (побочные и токсические) связан*
с их всасыванием в кровь с места назначения. Чем быстрее идёт всасывание, теш
большая доза их попадает в кровь и, тем больше выражены нежелательные р с а »
ции. Нежелательные реакции местных анестетиков проявляются: 1) со сторож
ны ЦНС, 2) сердечно-сосудистой системы, 3) в виде аллергических реакций. И Я
редка отмечаются также нейротоксичность и нарушения со стороны крови. I
Изменения Ц Н С зависят от концентрации местных анестетиков в крови и условие
делятся на три стадии.
■ Для первой стадии (начальной стимуляции) характерны беспокойство, дезорм
ентация, звон в ушах, головокружение, нарушения зрения, тошнота, рвота, го*
ловная боль, тремор.
■ Во второй стадии (выраженной стимуляции) наблюдаются клонико-1
тонические судороги.
* Третья стадия {стадия угнетения) проявляется параличом скелетной мускула®
туры и угнетением всех рефлексов. В конце этой стадии развивается к ом а и н а Я
ступает смерть. В течение первых двух стадий дыхание у ча щ ено, а в третьей -I
угнетено (дыхательная недостаточность). Для профилактики судорог надо стремить*
ся назначать минимальные дозы местных анестетиков и перед их назначением ввести проЯ
тивосудорожное средство - диазепам. При появлении судорог проводится коррекция гиЯ
поксии и ацидоза, внутривенно назначаются противосудорожные средства [13, р. 425]: диа-1
зепам (0.1 мг/кг), реже -тиопентал-натрий (1 -2 мг/кг), пропофол (0.5-1 мг/кг). При очень]
сильных судорогах может возникнуть необходимость во введении миорелаксантов короте
кого действия - суксаметония (дитилина: 0.5-1 мг/кг в/в) и в искусственной вентиляция
лёгких (ИВЛ).
Сердечно-сосудистые эффекты местных анестетиков обусловлены как прямыш
воздействием их на миокард и гладкие мышцы сосудов, так и влиянием на вегета-1
тивные нервы. Из-за блокады натриевых каналов мембран клеток миокарда угне-1
таются все функции сердца (автоматизм, возбудимость, проводимость и сократи-!
мость сердца). Все местные анестетики (кроме кокаина) вызывают расслабление!
артериол. В результате снижается АД (вплоть до коллапса и угрозы смерти)!
иногда даже от небольших доз местных анестетиков при проведении инфильтра-1
ционной анестезии. Исключением является кокаин, который не обладает подоб-1
ными эффектами и резко отличается по действию на сердечно-сосудистую систе-|
му от всех других местных анестетиков. Он блокирует обратный нейрональный!
захват норадреналина, что повышает его количество в синапсах симпатической]
нервной системы. Это приводит к спазму сосудов и повышению АД, аритмиям]
сердца. Спазм сосудов при хроническом использовании (вдыхании через нос) ко-|
каина наркоманами приводит к ишемии слизистой носа, её изъязвлению и даже к]
перфорации носовой перегородки.
Аллергические реакции обычно наблюдаются при применении местных анестети-■ '
ков группы эфиров, т. к. они метаболизируются в производные парааминобензой-j
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 37

ной кислоты (ПАБК). ПАБК для небольшой части пациентов является сильным
ишергеном. В тоже время ПАБК не образуется при метаболизме амидных мест­
ных анестетиков и аллергические реакции на них наблюдаются крайне редко.
11 очень больших дозах местные анестетики могут повреждать нервную ткань. Отмечено не­
тощ ,ко случаев длительных двигательных и чувствительных нарушений после случайной спи-
ншп.ной анестезии большими количествами раствора х л о р п р о к а и н а . Подобные нарушения от­
мечены и после длительной спинальной анестезии л и д о к а и н о м . Предполагается, что такие на­
рушения обусловлены накоплением большого количества местного анестетика в области кон­
ского хвоста (cauda equina), и они не связаны с избыточной блокадой натриевых каналов. Мет-
Н’ми. юбинемия, вызванная большими дозами (>10 мг/кг) прилокаина при проводниковой
«нсстезии, опасна только у пациентов с сердечно-легочной патологией и требует немедленного
мочения: внутривенно вводится м е т и л е н о в ы й с и н и й и а с к о р б и н о в а я к и с л о т а . Причиной её
мнлиется накопление метаболита прилокаина - ортотолуидина. Последний окисляет гемогло­
бин в метгемоглобин. При развитии выраженной метгемоглобинемии (3-5 мг/дл) пациент ста­
новится цианотичным, а кровь приобретает шоколадный цвет.
L9. Лекарственные взаимодействия местных анестетиков.
Местные анестетики усиливают угнетающее действие на Ц Н С снотворных средств, потенци­
руют эффект деполяризующих миорелаксантов. Опиоидные анальгетики (фентанил и др.) и
кнонидин удлиняют продолжительность действия местных анестетиков, а при добавлении к
ним эпинефрина - усиливают сосудосуживающее и кардиотоксическое действие антидепрес-
i мптов и препаратов спорыньи. В настоящее время сами опиоидные анальгетики ( м о р ф и н ) с
успехом применяются для эпидуральной анестезии. Антихолинэстеразные средства (неостиг­
мин и др.) и циклофосфамид пролонгируют действие эфирных местных анестетиков. Вещества
I руппы эфиров ингибируют действие сульфаниламидных антимикробных средств, т. к. продукт
гидролиза сульфаниламидов - парааминобензойная кислота является конкурентом сульфани­
ламидов.

|,10. Характеристика отдельных веществ.


Кокаин был первым местным анестетиком, введенным в клиническую практику.
11о силе и длительности действия он близок к лидокаину, но при этом значитель­
но токсичнее его. Кокаин блокирует обратный нейрональный захват медиатора
С'НС -норэпинефрина. При этом количество этого медиатора в синаптической
щели возрастает, увеличивается возбуждение адренергических рецепторов, что
ч итоге увеличивает тонус симпатической нервной системы. В результате про­
исходит сужение сосудов (поэтому в растворы кокаина эпинефрин не добавля­
ют) и Т АД. В глазу происходит расширение зрачка (мидриаз). При резорбтивном
действии кокаин возбуждает Ц Н С, человек ощущает прилив сил (психостиму­
лирующее действие), эйфорию, повышается работоспособность, снижается аппе­
тит. Поэтому использование кокаина для резорбтивного действия приводит к ле­
карственной зависимости (психической), одной из самых сильных, какая вообще
встречается при использовании наркотиков. При лечении наркоманов сразу про­
изводят отмену кокаина и проводят общеукрепляющее лечение; Большие дозы
кокаина, достигшие системного кровотока, вызывают острое отравление, иногда
со смертельным исходом. Течение острого отравления быстрое. Вначале наблю­
дается сильное психомоторное возбуждение, переходящее в помрачение сознания
с приступами буйства, клонико-тонических судорог, затем появляется усталость,
сонливость и потеря сознания. Смерть развивается вследствие паралича дыха­
тельного центра продолговатого мозга. В некоторых случаях летальный исход
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 38;

может наступить от инфаркта миокарда, который возникает из-за резкого, внезап-|


ного спазма коронарных артерий, вызванного повышенным тонусом симпатиче-j
ской нервной системы при приёме кокаина. Для лечения отравления рекомендуй
ются большие дозы хлорида кальция в растворе глюкозы или хлорида натрия (ги-4
пертонические растворы) вместе с функциональными антагонистами кокаина, т. e.j
веществами, угнетающими ЦНС. К последним относятся анксиолитики группы!
бензодиазепинов (диазепам), барбитураты (фенобарбитал-натрий и др.). Может]
возникнуть необходимость в искусственном дыхании. Профилактическое назна-1
чение этих веществ перед применением кокаина уменьшает опасность отравле-1
ния. Применяется в некоторых странах Запада (например, в С Ш А ) только для!
терминальной анестезии ротовой полости, уха, горла, носа, носоглотки. Примене-1
ние в офтальмологии считается противопоказанным, т. к. кокаин вызывает по-|
вреждение (слущивание клеток) роговицы.
Прокаин (новокаин) -один из самых известных и прежде (до открытия лидокаи-1
на) - наиболее популярный местный анестетик. Он является эталоном для сравнения!
токсичности и силы обезболивающего действия местных анестетиков. В последние годы он|
вытесняется более эффективными амидными анестетиками. Отличается слабым, \
медленно наступающим и кратковременным действием. Новокаин расширяет]
кровеносные сосуды, подобно всем местным анестетикам, кроме кокаина и, от-1
части, прилокаина. Плохо проникает через слизистые оболочки, поэтому не ис-|
пользуется для терминальной анестезии. При разрушении в организме образует-1
ся пара-аминобензойная кислота (ПАБК), которая является сильным аллергеном!
и, кроме того, ослабляет антимикробное действие сульфаниламидов, которые яв-]
ляются конкурентными антагонистами ПАБК. Несмотря на малотоксичность, при
передозировке прокаин может вызвать отравление (см. ниже). Для прокаина ха-1
рактерна высокая частота аллергических реакций -от кожных сыпей до анафи­
лактического шока. Поэтому перед его применением необходимо провести пробу на гипер-1
чувствительность (внутрикожно вводится 0,1 мл раствора прокаина и наблюдают за больным в
течение часа, проба считается положительной при появлении в месте инъекции отёчности и ги- !
перемии).Применяется для инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой
анестезии. Раньше использовалось в/м введение прокаина в гериатрической практике (препа- j
рат для «омоложения»), но доказана его неэффективность.

Хлопрокаин - это хлорированное производное прокаина, отличающийся более


быстрым и более кратковременным действием. Он наименее токсичен среди всех
инъекционных местных анестетиков. Применяется для проведения инфильтра­
ционной, проводниковой и эпидуральной анестезии.
Бензокаин (анестезин) -слабый анестетик, плохо растворимый в воде. В связи с
этим м ож ет применяться исключительно для поверхностной анестезии, по­
скольку его инъекционное применение невозможно. Всасывание бензокаина с по­
верхности кожи и слизистых оболочек крайне медленное, отсюда его рекордно
низкая токсичность. Применяется в виде мази при ожогах, ранах, зудящих дер­
матозах, в виде крема при солнечных ожогах, а в аэрозоли используется при ту­
беркулёзном поражении горла. Пастилки с этим веществом рассасываются во рту
перед бронхоскопией, ларингоскопией, заболеваниях полости рта. Внутрь анесте-
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 39

mu применяется при язвенной болезни желудка, в ректальных свечах - при ге­


моррое, трещинах заднего прохода.
Таб. 1.
Применение основных местных анестетиков.

Мид анестезии/ место действия Показания Вещества


Гепминальная Для устранения боли во Бензокаин
(поверхностная)', чувствитель­ время диагностических Лидокаин
ные нервные окончания в коже, манипуляций (бронхоско­ Тетракаин
слизистых оболочках. пия и т.д.), операциях на
глазу, JlOP-органах, при
ожогах, ссадинах, зуде
заднего прохода и др.
ПнФилыпраиионная: чувстви­ Зубная практика, неболь­ Артикаин
тельные нервные окончания не­ шие поверхностные опе­ Бупивакаин
большой зоны подкожной клет­ рации. Лидокаин
чатки Прокаин
Пвоводниковая : отдельные Зубная практика, хирургия Бупивакаин
нервы и нервные сплетения. на конечностях, лечение Лидокаин
Для устранения болевой чув­ фантомных болей, каузал- Мепивакаин
ствительности в зоне иннер­ гии, опоясывающего ли­
вации блокируемого нерва. шая.
Блокада Бира (внутривен­
ная регионарная анесте­ .
зия};. нервные стволы и
3 окончания на конечности Хирургические операции Бупивакаин
X
Qu дистальнее наложенного на конечностях Лидокаин
жгута Прилокаин
Й
О
S Эпидхральная. эпидураль-Акушерские и хирургиче­ Бупивакаин
1—
ы ное пространство - воздей­ ские операции. Лидокаин
D-
ствие на спинальные нерв­ Мепивакаин
ные корешки и паравертеб- Ропивакаин
ральные нервы. Хлорпрокаин
Этидокаин
Спинальная (спинномозго­ Более популярна, чем Бупивакаин
вая1'. субарахноидальное эпидуральная, т. к. менее Лидокаин
пространство. сложна технически. Тетракаин

Тетракаин (дикаин) -самый сильный, длительнодействующий и токсичный ме­


стный анестетик из группы эфиров (он примерно в 10 раз токсичнее прокаина).
Применяется для терминальной и спинномозговой анестезии.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 4Q

Лидокаин в настоящее время из-за малотоксичности и универсальности (он!


применяется для всех видов местной анестезии) является самым популярным в\
мире местным анестетиком. По сравнению с прокаином действует примерно в 2|
раза быстрее, сильнее и дольше. Это препарат выбора при аллергии на эфирные]
местные анестетики. Применяется при всех видах местной анестезии, где требу-Г
ется средняя продолжительность действия. При введении в вену Обладает так- ]
ж е противоаритмическим действием при желудочковых тахиаритмиях.
Бупивакаин -очень популярный в клинике из-за длительного (не менее 4 - 6 ч) и\
сильного действия (в 4 раза сильнее лидокаина) амидный анестетик. Эффек
развивается медленнее, чем после применения лидокаина. Особенностью бупиЛ
вакаина является кардиотоксичность, по которой он превосходит этидокаин и|
ропивакаин. Она проявляется снижением сократимости миокарда и желудочковой
аритмией после случайного введения в сосуды большого количества препарата,]
Аритмии вызваны тем, что, в отличие от лидокаина, бупивакаин очень медленно отщепляется j
от заблокированных натриевых каналов в сердце. Кроме того, доказано, что у него есть и ценЛ
тральное действие, так введение небольшого количества бупивакаина в продолговатый мозг!
вызывает злокачественные желудочковые аритмии. Кардиотоксичность усугубляется ацидозом,!
гипоксией и гиперкапнией. Показан для проведения проводниковой, эпидуральной и]
спинальной анестезии. Из-за того, что он не вызывает блокады двигательных!
нервов, расслабления скелетных мышц не наблюдается. Это очень хорошо длящ
обезболивания родов. С помощью постоянного введения через катетер бупивакаин]
может обеспечить длительную (в течение несколько дней) анестезию.
Ропивакаин -по свойствам очень близок к бупивакаину, но менее кардиотокси-Щ
чен и несколько слабее. Показан при проводниковой, эпидуральной и спинномоз­
говой анестезии.
Артикаин -быстродействующий местный анестетик, популярный в стомато-Ш
логии. Эффект возникает через 1-3 мин и продолжается не менее 1ч. Применяется ]
для инфильтрационной анестезии, перед операциями на слизистой оболочке, кос­
тях, при удалении зубов, переломе челюсти
Прилокаин - это наименее токсичный амидный местный анестетик, не вызывающий суще-}
ственного расширения сосудов. Всасывается в кровь медленнее, чем лидокаин, т. к. практиче-1
ски не изменяет сосудистый тонус, но период полувыведения у него короче. Метаболизирует-1
ся в печени, лёгких, почках и выделяется с мочой. Один из метаболитов, ортотолуидин, может I
вызвать метгемоглобинемию. Обычно применяется для проводниковой и внутривенной регио­
нарной анестезии (блокады Бира). Реже используется для инфильтрационной, эпидуральной, 1
спинномозговой и терминальной анестезии. Наиболее частый побочный эффект прилокаина - j
метгемоглобинемия, вероятность которой увеличивается при применении больших доз (> 8 ■
мг/кг) и у новорожденных (у них снижена резистентность гемоглобина к окислению и незре- 5
лость энзимов, превращающих метгемоглобин в гемоглобин). Поэтому прилокаин не рекомен- j
дуется в акушерстве. Лечение метгемоглобинемии: метиленовый синий (1-2 мг/кг).

Мепивакаин по свойствам близок к лидокаину, но его действие более продолжительное. При


этом он неэффективен в качестве средства для терминачьной анестезии. Эффект развивает­
ся в течение 3 - 5 мин, длится до 2 - 2,5 ч. У новорожденных его метаболизм замедлен, поэтому
для них он более токсичен и не должен использоваться в акушерстве. Обычно применяется для
проводниковой и эпидуральной анестезии. Для спинальной анестезии в последние годы прак­
тически не используется.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 41

Днбукаин (совкаин) -самый токсичный амидный местный анестетик. Эффект развивается


Медленно - через 5-10 мин, но он длительный (3-6 ч) и сильный (превосходит прокаин в 20 раз).
IОтменяется только для терминальной анестезии.

11 идокаин очень похож на бупивакаин (и т о ж е кардиотоксичен), но эффект развивается бы-


I iii/k 'c (уже через 3 мин). В отличие от бупивакаина, вначале блокирует двигательные нервы, а
Hoi ом чувствительные. В итоге снижается тонус скелетной мускулатуры, что полезно при про-
йелении хирургических вмешательств, но вредно при обезболивании родов. Показан при про-
йодниковой и эпидуральной анестезии.

I римекаин -редко используемый (только в странах СНГ) местный анестетик по свойствам


аналогичный лидокаину, однако менее эффективный. Подобно лидокаину может применяться
при желудочковых тахиаритмиях.
Кумекаин (пиромекаин) - редко применяемый местный анестетик для терминальной анесте-
нш. По химическому строению напоминает тримекаин, но значительно токсичнее последнего.

Препараты.

1. А р т и к а и н (Articaine, Septocaine, Ultracain D-S, Ubistesin)$ jf, ► +, НКД +


Лмн. 5 мл (10 мг/ мл); 20 мл (20 мг/мл); 1.7 мл и 2 мл (с адреналином); флаконы по 20 мл (40 мг/
мп) с добавлением адреналина. Макс. разовая доза -500 мг (12.5 мл). При неосложнённом уда-
нении зубов и отсутствии воспаления обычно вводится 1.7 мл в подслизистую щеки. Инъекцию
можно повторить.
2. Б ен зок аи н (Benzocaine, Anaesthesinum, Americaine, Ethoforme)-: В, ► ?, П Е Д
1 '
Iибл. 300 мг; 5 % мазь; 5 и 6 % крем; 6 и 2 0 % гель; 0 .5 % лосьон; 2 0 % аэрозоль: пастилки по 5
мг. Также имеются различные комбинированные препараты, включающие анестезин. На раны
а ожоги - 1-5 % мазь или присыпку. Для рассасывания во рту пастилки по 5 10 мг или офи-
цин. драже Anaesthesin-Menthol (по 1 драже каждый час). Внутрь 200-300 мг или официн.
шбл. Павестезин 2-3 раза в день. Для распыления (1-2 р/д ) в виде аэрозоли на пораженную
поверхность (20% ), аэрозоль Amprovisolum. В прямую кишку (официн. свечи Anaesthesolum)
I ■2 р/д.

Бумекаин (Bumecain, Pyromecainum) $ ? , ► ?, П Е Д ?


Лмп. 0,5; 1; 2 % раствора (10; 30; 50 мл). 5 % мазь (30 г).

Для терминальной анестезии в офтальмологии применяются 0.5-1% растворы; в стоматологии


- 5 % мазь; в оториноларинг ологии - 1-2%; для анестезии уретры - 2 % . Макс. разовая доза - 1 г.

4. Б упивакаи н (BupivacaineBucain, Anecain, Carbostesin, Marcaine) Ж Н В Л С


Р Ф ,? ! ► | П Е Д I (с 12 лет)
Амп. 0.25; 0.5; 0 .7 5 % раствора; такие же растворы выпускаются с добавлением адреналина (1 :
200 000).
Для проводниковой и эпидуральной анестезии используются 0.25 - 0 .7 5 % растворы в дозе не
более2 мг/кг, максимально 200 мг; для спинальной анестезии используются 0.5 и 0 .7 5 % рас­
творы (максимальная доза 20 мг).

5.Д и б у к а и н (Dibucaine, Cinchocaine, Sovcaine, Nupercaine) -, ► ПЕД |


I% мазь (20 и 30 г); jQ.5% крем (4 5 г).

Для обезболивания кожи и слизистых оболочек в виде 1 % мази и 0 .5 % крема. Внимание! Мазь и
крем нельзя использовать в глазной практике.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию

6 . Кокаин ( C o c a in e ) 9 П Е Д - , ► + , П Е Д Р
Порошок; растворимые табл. 135 мг. Применяются 1-10% растворы.

7. Лидокаин (Lidocaine , Xylocain, X v lo d o n t , Lignocainum, Lidocaton) Ж Н В Л С P<5


9 1 , ► |П Е Д |
Растворы для инъекций: 0,5; 1; 1,5; 2; 4; 10; 2 0 % ; растворы с добавлением адреналина (1 : 20
ООО) 0,5; 1; 1,5; 2 % , 1; 2 % раствор с добавлением адреналина (1 : 100 000), 2 % раствор с добщ
лением адреналина (1 : 50 000); мазь 2,5; 5 % ; крем 0 ,5 % ; гель 2 % ; 2; 4; 1 0% растворы для те|
минальной анестезии; аэрозоль 4; 10%.
Для терминальной анестезии (в офтальмологии, оториноларингологии, стоматологии, урол!
гии, акушерстве, эндоскопии) в виде 1 -4 % раствора (максимальная доза 250 мг), 4 или К
аэрозоля; для нанесения на повреждённую кожу или слизистую оболочку глаза, носа, заднеп)
прохода в виде 2 .5 % и 5 % мази, 2 % геля и свечей; для инфильтрационной анестезии: 0.25 - if
растворы вместе или без адреналина (1 : 100 000 или 1 : 200 000); для проводниковой и эпид
ральной анестезии используется 1 - 2 % раствор с адреналином 1 : 200 000 (макс. доза 500 мг|
для спинномозговой анестезии: 5 % р -р (макс. доза 100 мг).

Калгель (Calget) - зубной гель, используемый при прорезывании зубов, содержит 0 .3 3 % лид<|
каина и 0 .1 % цетилпиридиния хлорида. •

8 . Мепивакаин (Mepivacaine, Mecain, Mepidont, C a r b o c a in e , Scandonest) $ ( |, ►j f j


ПЕД |
1 % раствор во флаконах no 30 и 50 мл; 1.5% раствор (30 мл); 2 % раствор во флаконах по 20 и 5<|
мл; 3 % раствор - 50 мл; 2 % раствор с добавлением сосудосуживающего вещества левонорде4
рина 1 : 20 000. 1
Для проводниковой и эпидуральной анестезии применяется 1 - 2 % растворы (не более 25 мл
2 % раствора, т. е. не более 500 мг). Макс. 1 г/д. В стоматологии: 2 - 3 % растворы. |

9. Прилокаин ( P r ilo c a in e , X y lo n e s t, C ita n e s t) 9 $, ► |, НЕД + (с 3 месяцев)


Флаконы 0.5; 1; 2 и 4 % раствор; 0 ,5 % раствор с добавлением адреналина 1 : 250 000; 1; 2 и 4 % |
растворы с добавлением адреналина I : 200 000.
Для проводниковой анестезии применяются 1 -2 % растворы (не более 600 мг, обычно 30 - 100
мг), в стоматологии используется 4 % раствор (0,15 - 5 мл); для инфильтрационной анестезий
используются 1 -2 % растворы (20 - 30 мл); для обезболивания нервных сплетений применяв
ся 20 - 30 мл 2 % раствора или 15 - 20 мл 3 % раствора; для регионарной внутривенной анесте
зии используется 0.25 - 0 .5 % раствор в дозе, не превышающей 600 мг; для спинальной и эпиду­
ральной анестезии применяются 10 - 20 мл 2 % раствора или 8 - 15 мл 3 % раствора (макс. коли­
чество 400 - 600 мг). Внимание! У пожилых людей и детей для инфильтрационной и проводник]
ковой анестезии применяются минимальные дозы.

1 0 . Прокаин (Procaine, Novocain) 9 +, ► +, П Е Д *


Амп. 0 .5 % (2; 5 и 10 мл), 1 % (2 и 10 мл), 2 % (1; 2, 5 и 10 мл), 4 % (2 мл), 10 % раствора; флако- ]
ны 0.25 л 0. 5 % (400 мл).

Для инфильтрационной анестезии предпочтительны менее концентрированные растворы. I


Обычно применяются 0.25 - 0.5 % растворы. Макс. доза - 1 г. Для проводниковой анестезии Г
используется 1 - 2 % раствор, не более 20 мл. Для обезболивания пульпы зуба применяются 4 % |
растворы; для спинномозговой анестезии используются 10 % растворы, разовая доза до 200 мг.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 43

II. 1’опивакаин (Ropivacaine, Naropin) ЖНВЛС РФ,$ +, ► +, ПЕД 4 (с 12 лет)

ШЦ' гноры для инъекций, содержащие 2; 5; 7,5 и 10 мг/ кг.


H im проводниковой анестезии применяются 0.25-0.5% растворы (максимальная разовая доза -
'пн мг; для эпидуральной анестезии используются 0.25-0.75% растворы (максимальная разовая
им и 200 мг); для спинномозговой анестезии применяются 0.5-0.75% растворы (максимальная
|1й юная доза- 20 мг).

\i Тетракаин (Tetracaine, Dicainum, Amethocaine, Pontocaine, Pantocaine) $ +,


► I , П Е Д | (с 10 лет)
(1.5% глазная мазь; 0 .5 % раствор (для глазной практики); 2 % раствор; 1 % крем; амп. 0.01 г
сухого вещества.

11 рминальная анестезия в оториноларингологической практике: 0.5 - 2 % раствор (макс. разо-


... . доза 80 мг); анестезия слизистой оболочки глотки перед эндоскопией: 0 .2 5 % раствор (макс.
N м л ); анестезия уретры: 0 .1 % раствор (макс. - 10 мл); в офтальмологии: 0,1 - 0 ,5 % растворы;
tиннномозговая анестезия: 0 ,5 % раствор (разовая доза: 5 - 2 0 мг).

U. Хлорпрокаин (Chloroprocaine, Nesacaine) ? § j, ► +, ПЕД ч-


'I' шконы с 1, 2, 3 % растворами. Для инфильтрационной анестезии применяется 1 % раствор;
Дп| проводниковой - 2 % ; Для эпидуральной - 2 или 3 % растворы. Макс. доза - 1 г.

14. Эгидокаин (Etidocaine, Duranest) $ В, ► ?, ПЕД +


I"о раствор для инъекций; 1; 1.5% растворы с адреналином (1: 200 000) для инъекций.
IU пользуется в виде 1-1.5% раствора вместе с адреналином или без него. Макс. разовая доза
100 мг.

2. В Я Ж У Щ И Е С Р Е Д С Т В А .

%,1. Вяжущие средства (adstrineentia) — лекарственные вещества с местным действием, вы­


сыпающие при соприкосновении с тканями и жидкостями организма их уплотнение или обра-
ншание плотной защитной плёнки из нерастворимых соединений.
1,2. Механизм действия основан на физико-химических процессах: 1) дегидратации, что при-
КОДит к уплотнению белков мембран клеток, слизи, экссудата; 2) образовании плёнки из альбу-
минатов, которая покрывает раневую поверхность, предохраняя воспалённую ткань от дейст-
иия внешних факторов и затрудняет размножение бактерий, всасывание их токсинов. Кроме то­
го, она механически стягивает (суживает) сосуды, снижает их проницаемость. Это ведёт к
уменьшению воспалительного отёка и гиперемии, к уменьшению раздражения чувствительных
нервных окончаний и снижению чувства боли. Создаются условия для снижения воспаления,
шживления ран.
О . Классификация. Вяжущие средства делятся на органические и неорганические.
Органические - это дубильные вещества очень многих видов растений, хорошо известные и
Популярные преимущественно в народной медицине. Они применяются в виде настоев и отва­
ров. Эти вещества (как и обволакивающие и адсобирующие) не всасываются в кровь, следова­
тельно - не обладают токсичностью (не противопоказаны даже детям, беременным и кормящим
женщинам). Это, например, танин -получается из сумаха (Rhus eoriaria), кора дуба (Quereus),
ромашка (Chamomilla), череда (Bidem ), зверобой (Hypericum ), толокнянка ( Uva u rs i ), горец
шейный (Bistorta), лапчатка ( Tormentilia ), черника (M yrtillu s) и др.
Неорганические - это соли металлов, В малых концентрациях (до 1 % ) соли металлов оказыва­
ют вяжущее действие, в средних (1-5%) - раздражающее действие, а в концентрациях свыше
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 4

5 % -прижигающее. Альбуминатм, образуемые такими металлами, как алюминий, висмут, ш н м


свинец, серебро, железо, характеризуются плотностью и малой растворимостью и, поэтому, о н !
наиболее пригодны для клинического применения. 1
2 Л Применеиие. Вяжущие средства применяются местно при воспалительных процессах и пен
вреждениях кожи, слизистых оболочек -при гастритах и других воспалительных заболевания*
Ж КТ, экземе, трофических язвах, ожогах и др. 1

Препараты.

1. Танин (Tanninum)'. применяется для полоскания рта, носа, зева и др. в виде 1-2% водногИ
раствора; для смазывания при ожогах, язвах, пролежнях-3-10% мази и растворы; j
при отравлении алкалоидами ядовитых растений и солями тяжёлых металлов - 0 ,5 % водный
раствор (не менее 2 л). I
2. Препараты ромашки (Camisan, Kamillosan): флак. (аэрозоль) по 30 мл. Мазь по 2щ
и 40 г. Аэрозоль -в ротовую полость по 2 обрызгивания 3 раза в день. Мазь - наносить на п о !
раженную поверхность 2-3 р/д. |
3. Танальбин (Tannalbinum): таблетки (500мг). При воспалительных заболеваниях Ж К ш
по 1 табл. 3-4 р/д.
4. Кора дуба (Cortex Quercus): для полоскания рта в виде отвара (1: 10); для смазываниЯ
ожогов в виде отвара (1: 20).
5. Висмута нитрат основной (Bismuini subnitras)
Табл. (25 и; 500 мг) — по 250-500 мг на приём 3-4 раза в день до еды. Крайне редко (из-за vroda
зы отравления) применяются (!) мазь (1 0 % ) и присыпка (5-10%).
* Викалин (Vicalinum), Викаир ( Vicairum), Gastro, Gastrin, Gastripan, Roter -j
содержащие висмут таблетки сложного состава, оказывающие вяжущее и антацидное дейст-1
вие. Применяются при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки по 1-2 табл. 3-4 р /Л
после еды. Курс лечения 1-3 месяца.

3. О Б В О Л А К И В А Ю Щ И Е С Р Е Д С Т В А .

3.1. Обволакивающие средства (involventia) - неактивные в химическом отношении (= ин4


дифферентные) вещества растительного происхождения (камеди, слизи), образующие с eodofll
коллоидные растворы, которые покрывают (обволакивают) слизистые оболочки или кожуШ
предохраняя тем самым чувствительные нервные окончания о т воздействия раздражающим
факторов внешней среды. К ним относятся слизь крахмала, корня алтея, семян льна и др.
3.2. Механизм действия. Кроме предохранения от раздражения чувствительных нервных!
окончаний, что уменьшает чувство боли, обволакивающие средства могут задерживать диффуЗ
зию и всасывание веществ, т. е. оказывают также и адсорбирующее действие. Всё это способст!
вует ликвидации местного (кожа, слизистые оболочки) воспалительного процесса.
3.3. Применение такое же, как у вяжущих средств. Кроме того, их используют вместе с други]
ми лекарственными веществами для уменьшения раздражающего действия, смягчения непри«
ятного вкуса и уменьшения всасывания последних из ЖКТ.

Препараты.

1. Семя льна (Semen Lini) - столовая ложка семян заливается стаканом горячей воды и
настаивается в течение 30 мин. Употребляется внутрь в течение дня перед едой.
2. Крахмал пшеничный, рисовый, картофельный (Amylum Tritici, Oryzae,
Solani) - употребляются в виде слизи внутрь и в клизмах.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 45

4. А Д С О Р Б И Р У Ю Щ И Е С Р Е Д С Т В А .

Р Ь Адсорбирующие средства - это химически индифферентные вещества, которые могут


Шк ччцать (адсорбировать) жидкости и вещества. Они оказывают исключительно местное
М и тви и (т. е. в кровь не всасываются). К ним относятся тальк, уголь активированный, по-
шфгиян, глина белая, алюминия гидроокись (два последних вещества обладают также и об-
Кишкивающими свойствами).
Механизм действия. Адсорбирующие средства связывают (адсорбируют) на себе различ­
ные нешества и препятствуют их всасыванию в кровь и воздействию на повреждённый уча-
«№к слизистой оболочки или кожи. Впитывание воспалительного экссудата приводит к подсы-
<11иню раны и ускорению её заживления.
Применение. Эти средства применяются внутрь при метеоризме, отравлениях, поносе, вос-
Нили юльных заболеваниях Ж КТ и наружно - при кожных болезнях.

Препараты.

I А люминия гидроокись (Aluminii hydroxydum) - обладает также вяжущим и анта-


ЦИдным, т. е. нейтрализующим соляную кислоту желудка, действием. Применяется наружно
дг1нм и взрослым для присыпок и внутрь в виде препаратов, наряду с другими солями алюми­
ния '
• Alusal (Alusal S). Табл. по 500 мг. Применяется внутрь по 1-2 табл. Зр/д. за 30 мин. до
слы.
• Л lumen (квасцы ) - для полосканий, промываний, примочек (0.5-1% р-ры).
• Aluphos. Табл. по 500 мг и суспензия во флаконах по 250 мл. Применяется внутрь по 1-2
габл. или 10-15 мл за 30 мин до еды до 6 р/д.
• Alugastrin и Gastrinal. Табл. по 340 мг и суспензия 250 мл. Применяется внутрь по 1-2
гибл, или 10-20 мл суспензии за 30 мин до еды 3-4 р/д.
• kompensan (Aluminii carbonate). Табл. по 340 мг и флаконы (суспензия) по 200 мл.
Применяется по 1-2 табл. или по 5-10 мл за 30 мин до еды 4р/д.
I I липа белая (Bolus alba) применяется наружно в присыпках, мазях, пастах на места
Ожогов, опрелостей, язв или внутрь до 100г (детям до 10 г).
\ И ол и ф е п а н (P o lip h e p a n u m ) — гранулы в пакетах по 10; 100; 250 и 500 г. П о 1 столовой
Л0ЖКС порошка вместе с водой 3- 4 раза в день перед едой.
<1.Тальк (Talcum) - присыпка.
Я, Уюль активированный (Carbo activatus, Carbolenum) - порошок и таблетки по
Д О и 500 мг. Применяется при отравлениях (20-30 г на приём) или при метеоризме и диспеп-
I ни (1-1.5 г 3-4 р/д.)

Средства, повышающие активность афферентной иннервации

1. Р А З Д Р А Ж А Ю Щ И Е С Р Е Д С Т В А .

» Раздражающие средства (irritantia) - это вещества, лечебный эффект которых при нане-
пчнш их на кожу или при вдыхании связан с раздражением рецепторов кожи или слизистых
оОицачек и возбуждением афферентной иннервации (рефлекторный механизм действия).
1.1 Классификация: раздражающие средства можно разделить на: 1) синтетические и 2) рас­
тительные.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию

Препараты раздражающих средств многочисленны, но однотипны по действию, сходны по э(Я


фективности, широко известны и популярны среди населения в качестве средств доврачебной
помощи. I
К синтетическим относятся: раствор аммиака (нашатырный спирт), спирт этиловый ( 4 0 % Щ
муравьиная кислота, метилсалицилат и др. Они применяются, как в чистом виде, так и в вин
де препаратов сложного состава: мази финалгон, Бом-Бенге, линимент “ Санитас” , салини!
мент и др. I
К растительным относятся: эфирные масла растений, некоторые гликозиды, алкалоиды, с а ш Я
нины, получаемые из горчицы, мяты, эвкалипта, сосны, стручкового перца, “чайного” или к а !Н
юпутового дерева, камфорного лавра и многие другие. Из них производятся горчичники, м Д
новазин, мазь эфкамон, аэрозоль камфомен, настойка и экстракт перца стручковогв
(капситрин, линимент перцово - камфорный, перцовый пластырь), скипидар (масло герЯ
пентинное очищенное) и многие другие. -I
Механизм действия. Раздражающие средства обладают рефлекторным типом действи^Л
т.е. действуют на рефлексогенные зоны кожи, раздражают рецепторы, что вызывает ж ж е н ш И
слабую боль и покраснение кожи в месте нанесения раздражающих средств. Обладают д в у м И
эффектами: а) трофическим — на месте раздражения усиливается кровоток, повышается о б м ё И
веществ (за счет повышения выделения гистамина и других биогенных аминов). Во внутренний
органах (в месте проекции нанесения веществ на кожу) также усиливается кровоток и п овы ш ай
ется обмен вёществ, что приводит к ликвидации воспаления за счет кутанно-висцеральнопИ
рефлекса. Афферентным звеном таких рефлексов являются кожные афферентные нервы, а э ф Я
ферентным - симпатические нервы, вводящ ие из спинного мозга. Иногда кутанием
висцеральные рефлексы осуществляются за счёт аксон-рефлекса. *1
б) отвлекающим (обезболивающим) эффектом — поток афферентных импульсов с кожи п о ®
давляет в Ц Н С болевые импульсы с больного органа (вытеснение патологической доминантнИ
в Ц Н С ). В настоящее время преобладает точка зрения, что отвлекающий эффект обусловле^Л
усилением выделения эндогенных обезболивающих веществ в Ц Н С - эндогенных опиопептидоЯ
(эндорфины, энкефалины) из-за раздражения кожных рецепторов (аналогично обезболиваниюЯ
вызываемому иглоукалыванием). 11
l-.4i Применяют эти вещества при миозитах, артритах, радикулитах, воспалительных заболева-Я
ниях органов дыхания и др. любой категории населения. Не допускается лишь нанесение раз-»
дражающих веществ на повреждённую кожу (!). Я
Препараты. I

1. Ментол (Mentholum, Qleum Mentholi) -применяется в виде 1-10% мазей и ж идкостей


Menovasinum, Ung. EfcamonamM
для растираний, обычно в препаратах сложного состава:
Ung. Geucamenum, Pinosol, Bourn -Benge, Ben-Gay и др. I
2. Нашатырный спирт (Sol. Ammonii caustici) - амп. 10% p-pa по 1 мл. На вату дляИ
вдыханий. I
2. Семя горчицы (Semen Sinapis), содержащее горчичное масло, обычно применяется в !
виде горчичников ( Charta Sinapis).
3. Плод перца стручкового (Fructus Capsici) - содержит капсаицин, входящий в рядЯ
широко известных препаратов: настойка перца стручкового ( Tinctura Capsici), Capsitrin,!
Capsigel N, Capsiplex, перцовый пластырь (Emplastrum Capsici), Ung. EspolM
Ung.Capsicam и др. I
4. Масло терпентинное очищенное или скипидар (Oleum Terebenthinaem
rectificatum). I
■ Наружно в виде мазей (Ung. Terebenthinae) и линиментов (20-50%); I
* 10-15 капель скипидара, добавленного в стакан горячей воды, используют для ингаляцийЩ
для облегчения отхождения мокроты при бронхитах и т.д. I
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 47

Р. Препараты камфоры (Sol. Camphorae oleosae ad usum externum, Ung.


I umphoratum, Spiritus Camphoratus) - 1 0 % p-p в флак. 50 мл (Sol. Camphorae
lllt'itsiie); иные препараты - во флак. 50 мл и др. Применяются для растираний.
Ь. Муравьиный спирт (Spiritus Acidiformici) - флак. 50 мл. Для растираний.
7, Фчиалгон (Ung. Finalgon) - мазь по 20; 3

РЕЗЮМЕ

Афферентная иннервация передает информацию от периферических рецепторов в


ЦНС.
((.'ннечфикаиия.
I < рсдства, понижающие активность афферентной иннервации (местные
ппестетики, вяжущие средства, обволакивающие средства, адсорбирующие
средства).
) Средства, повышающие активность афферентной иннервации (раздра-
Жшшцие средства, отхаркивающие средства рефлекторного типа действия, слаби-
цчп.мые средства -ирританты).

М ЕСТНЫ Е АНЕСТЕТИКИ.
%
R Местные анестетики - это вещества, нарушающие нервную проводимость и
иI.пинающие временную, строго локализованную утрату болевой чувствительно-
ВТИ без существенного влияния на ЦНС.
| Механизм действия связан с блокадой натриевых каналов в мембране аксона.
Ili i;i этого нарушается возникновение потенциала действия и тормозится прове-
иоиио болевых импульсов по нервным волокнам из периферических тканей в
ЦНС Безмиелиновые волокна, проводящие боль, наиболее чувствительны к ме-
VI мым анестетикам, а толстые миелиновые (тактильная чувствительность) —
наименее. Молекулы местных анестетиков всегда присутствуют в организме в
диух формах: а) незаряженного основания и б) заряженной формы (катионная,
ионизированная форма). Неионизированная (щелочная) форма липофильна и
ироиикает через мембрану нервного волокна, а ионизированная - блокирует на-
фисиые каналы. При воспалении местные анестетики сильно ионизированы из-за
НИ того pH, поэтому плохо проникают в нервное волокно и не оказывают замет­
ною обезболивания.
В Химическая классификация местных анестетиков. По характеру химиче-
I кои связи в молекуле местные анестетики подразделяются на: 1) эсЬирьк 2)
амиды. К сложным эфирам парааминобензойной кислоты (ПАБК) относятся:
мрокаин (новокаин), хлорпрокаин, тетракаин (дикаин), кокаин, бензокаии
(мнсстезин) и др.Два основных отличия между группами: 1) в скорости метабо-
Пичма после попадания в кровь (эфиры быстро гидролизуются эстеразами плазмы
н действуют более кратковременно, чем амиды, которые метаболизируются в пе­
чени) и 2) в риске аллергических реакций (он высок у эфиров из-за образования
Средства, влияющие на афферентную иннервацию 41 Средства, влияющие на афферентную иннервацию 44

ПАБК). К амидам относятся: лидокаин, бупивакаин, прилокаин, ропивакаин, Ьунивакаин -амидный местный анестетик, очень популярен из-за длительно­
этидокаин, артикаин и др. го действия. Часто используется для обезболивания родов, т. к. не расслабляет
4. Резорбтивное действие местных анестетиков вызывает побочные и токсин* мускулатуру
м\ брюшного
~ пресса и матки. ”Кардиотоксичен, поэтому опасен для
"""
ские реакции со стороны ЦНС, ССС и, поэтому является нежелательным. Д Я больных с нарушениями функций сердца, т. к. снижает АД и ЧСС.
уменьшения всасывания в кровь к растворам местных анестетиков (кроме кокац Прилокаин - амид, действует длительнее лидокаина и менее токсичен. Опасен
на) добавляют сосудосуживающие вещества (например, эпинефрин). лишь в больших дозах (метгемоглобинемия).
Изменения Ц Н С зависят от концентрации местных анестетиков в крови: снач Артикаин (ультракаин)- малотоксичный представитель группы амидов, по-
стимуляиия Ц Н С (беспокойство, дезориентация, головокружение, нарушения з пулярный в стоматологии.
ния, рвота, головная боль, тремор, клонико-тонические судороги), затем - угт
тение Ц Н С (паралич скелетной мускулатуры, угнетении центра дыхания , Применение основных местных анестетиков.
смерть). Сердечно-сосудистые эффекты местных анестетиков связаны с воздей
вием их на миокард, сосуды и влиянием на вегетативные нервы. Все местны! Инд анестезии/ место действия Показания Вещества
анестетики (кроме кокаина) вызывают расслабление артериол. Из-за блокад, 1гпминалышя Для устранения боли во Бензокаин
Na+ каналов мембран клеток миокарда угнетаются все функции сердца (автома 1/поверхностная): чувствитель­ время диагностических Лидокаин
тизм, возбудимость, проводимость и сократимость сердца). В результате (при ий ные нервные окончания в коже, манипуляций (бронхоско­ Тетракаин
фильтрационной анестезии иногда даже от небольших доз местных анестетикоц слизистых оболочках. пия и т.д.), операциях на
снижается А Д (вплоть до коллапса и угрозы смерти). Кокаин -сильный быст глазу, ЛОР-органах, при
действующий местный анестетик для терминальной анестезии, но в настояще ожогах, ссадинах, зуде
время он не применяется. В отличие от других местных анестетиков он блокиру заднего прохода и др.
обратный нейрональный захват норадреналина, что увеличивает тонус СНС. В ре-1 ПшЬильптаииипная. чувстви­ Зубная практика, неболь­ Артикаин
зультате происходит сужение сосудов, повышение артериального давления (АД)| тельные нервные окончания не- шие поверхностные опе­ Бупивакаин
расширение зрачка. Кокаин возбуждает ЦНС, человек ощущает прилив сил, по4 Гишыиой зоны подкожной клет- рации. Лидокаин
вышается работоспособность, резко снижаются аппетит, потребность во сне и] Прокаин
■1.11ки
отдыхе. К кокаину возникает наиболее сильная из известных наркоманий псих.., Проводниковая: отдельные Зубная практика, хирургия Бупивакаин
ческая лекарственная зависимость. Наркоманам сразу отменяют кокаин и назна нервы и нервные сплетения. на конечностях, лечение Лидокаин
чают общеукрепляющее лечение. При передозировке кокаина развивается психоз, Для устранения болевой чув­ фантомных болей, каузал- Мепивакаин
который лечат депрессантами Ц НС (например, вводят диазепам).
ствительности в зоне иннер­ гии, опоясывающего ли­
5. Особенности отдельных веществ. шая.
вации блокируемого нерва.
■ Кокаин —см. выше.
Блокада Бира (внутривен­
■ Бензокаин (анестезин) -плохо растворим в воде, поэтому применяется только ная регионарная анесте­
для терминальной анестезии. Это единственный местный анестетик, которы зия). нервные стволы и
действует снаружи мембраны нервного волокна.
окончания на конечности Хирургические операции Бупивакаин
■ Прокаин (новокаин) малотоксичный местный анестетик группы эфиров, но Лидокаин
по эффективности уступает амидным анестетикам (см. ниже). Часто вызывает^ й дистальнее
жгута
наложенного на конечностях •
Прилокаин
аллергию. Устаревшее вещество для всех видов анестезии (кроме терминаль­
ной).
2
о
г Эпид\ральная\ эпидураль- Акушерские и хирургиче­ Бупивакаин
* Хлорпрокаин -эфир, близок к новокаину, но в два раза сильнее и, одно вре ы ное пространство - воздей­ ские операции. Лидокаин
менно, менее токсичен. Часто используется в гинекологии при кратковремен­ й. Мепивакаин
ствие на спинальные нерв­
ных хирургических вмешательствах; Ропивакаин
ные корешки и паравертеб-
■ Тетракаин -очень токсичен, используется для терминальной и спинномозго Хлорпрокаин
ральные нервы.
вой анестезии. Этидокаин
■ Лидокаин - амид, используется для всех видов местной анестезии. Это наибо, чем Бупивакаин
Спинальная (спинномозго­ Более популярна,
лее часто используемый местный анестетик. Применяется также в кардиологии
вая1'. субарахноидальное эпидуральная, т. к. техни­ Лидокаин
как чрезвычайно эффективный антиаритмик при желудочковых тахиаритмиях. чески более простая. Тетракаин
пространство.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию

на 51

В Я Ж У Щ И Е С Р Е Д С Т В А (препараты растений — танин, отвары и настои ко Глава II


дуба, зверобоя, чая и многих других растений, соли металлов -алюминия, магн:
висмута и др.). Механизм действия вяжущих средств - образование пленки
коагулятов альбуминов слизи или раневого экссудата, которая защищает чувст!
Средства, влияющие на эфферентную иннервацию.
тельные нервные окончания от раздражения (понижение болей), а также споо
ч'нтная иннервация (см. рис.6) обеспечивает передачу сигналов (= потен
ствует заживлению раны.
\Цин'шн действия) от Ц Н С к периферическим тканям, регулируя их функционирова
О Б В О Л А К И В А Ю Щ И Е С Р Е Д С Т В А - неактивные в химическом отношении ((
индифферентные) вещества растительного происхождения (камеди, слизи), об] пш
зующие с водйй коллоидные растворы, которые покрывают (обволакивают) слЛ
зистые оболочки или кожу, предохраняя тем самым чувствительные нервны
окончания от воздействия раздражающих факторов внешней среды. К ним othi
сятся слизь крахмала, корня алтея, семян льна и др. Механизм действия обвол;
кивающих средств схож с вяжущими средствами, но они сами представляют с< НЕРВНАЯ СИСТЕМА
бой защитную пленку из слизи (коллоидного раствора в воде). L
А Д С О Р Б И Р У Ю Щ И Е С Р Е Д С Т В А (уголь активированный, тальк и др.) othcL
сятся к средствам, применяемым при заболеваниях ЖКТ - гастритах, язвенно!
болезни, поносах, отравлениях. Адсорбирующие средства популярны также при
метеоризме и наружно (присыпки). Механизм действия адсорбирующих средств!
связывают (адсорбируют) на себе различные вещества, и препятствуют их всасЫ*
ванию в кровь.
Все эти три группы веществ обладают исключительно местным действием.

Р АЗД РА Ж АЮ Щ И Е СРЕДСТВА

Они представляют собой эфирные масла растений (перца, горчицы, мяты, эвкаЯ
липта, сосны и др.), например, перцовый пластырь, настойка перца, скипидар и'
др..
Раздражающие средства обладают рефлекторным типом действия, т.е. действуй
ют на рефлексогенные зоны кожи, раздражают рецепторы, что вызывает жжение I СОМАТИЧЕСКАЯ I
ВЕГЕТАТИВНАЯ
кожи, слабую боль. Обладают двумя эффектами: а) трофическим -на месте р (А В Т О Н О М Н А Я ) В (Д ВИГАТЕЛ ЬН Ы Е Н Е Р В Ы )!
дражения усиливается кровоток, повышается обмен веществ (за счет повышени:
выделения гистамина и других биогенных аминов). Во внутренних органах (в
месте проекции нанесения веществ на кожу) также усиливается кровоток и повы­
шается обмен веществ, что приводит к ликвидации воспаления за счет кутанно-
висцерального рефлекса (аксон-рефлекса);
б) отвлекающим (обезболивающим) эффектом, который обусловлен усилением!
выделения эндогенных обезболивающих веществ в ЦНС (эндогенных опиопеп-г
тидов, г. е. эндорфинов, энкефалинов) из-за раздражения кожных рецепторов'. Ра-|
нее бытовало мнение, что поток афферентных импульсов с кожи подавляет в 1’ис. 6. Схематическое деление нервной системы.
ЦНС болевые импульсы с больного органа (вытеснение патологической доми-1 I ( 'редства, действующие на эфферентную иннервацию, можно подразделить на:
нанты в ЦНС). Применяют все эти вещества при миозитах, артритах, радикули­
тах, воспалительных заболеваниях органов дыхания и др. Они очень популярны ]
среди населения.
Средства, влияющие на холинергическую иннерващ

■ влияющие на вегетативную (- автономную) нервную систему (ВНС, в свою о ч |


редь, делится на парасимпатическую (П Н С) и симпатическую СНС);
■ влияющие на соматические (двигательные) нервы (эти нервы иннервируют ск|
летную (= поперечнополосатую) мускулатуру).
2. В свою очередь, средства, влияющие на В Н С можно подразделить на:
• средства, влияющие на парасимпатическую нервную систему и иннервацию см
летной мускулатуры (холинергическая иннервация);
• средства, влияющие на симпатическую нервную систему (адренергическая И1
нервация).
3. Средства, влияющие на П Н С , подразделяются на две противоположно дейс-
вующие группы:
- холинергические агонисты (= холиномиметики);
- холинергические антагонисты (= холиноблокаторы).
4. Подобным образом делятся и средства, влияющие на С Н С :
- адренергические агонисты (= адреномиметики или симпатомиметики);
- адренергические антагонисты (= адреноблокаторы).

СРЕДСТВА. В Л И Я Ю Щ И Е Н А Х О Л И Н Е Р Г И Ч Е С К У Ю ИННЕРВАОИ1

Классификация.

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
1) М . Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол.
2) М-холиномиметики: пилокарпин, бетанехол.
3) А нтихолинэстеразные средства (=М, Н-холиномиметики непрямого действиям
физостигмин, неостигмин (прозерин), пиридостигмин, галантамин, эдрофоний]
армии, фосфорорганические яды (ФОС): хлорофос, дихлофос и др.
4) Н-холиномиметики: никотин, лобелии.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ
5) М-холиноблокаторы: атропин, гоматропин, тропикамид, скополам! , плати
филлин, пирензепин, ипратропий (атровент).
Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ :
6) Ганглиоблокаторы: гексаметоний (бензогексоний), азаметоний (пентамин)
пемпидин (пирилен).
7) Курареподобные миорелаксанты: суксаметоний, тубокурарин, атракурий, ве­
куроний, панкуроний, пипекуроний.
• ......................... I IHI 1 И И М | | ^ М _ _
/

Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 53

| симпатическое
( двигательные волокна, f l l /A
иннервирующие ске- i
! нервное волокно ! летную мускулатуру j

ЦЕНТРАЛЬНАЯ
НЕРВНАЯ
I парасимпатическое ,
СИСТЕМА симпатическое
j нервное волокно j нервное волокно

преганглионарное
волокно

преганглионарное
волокно

п о стгганглион арн ое

|*ие. 7. Схематическое расположение рецепторов вегетативной (автономной


| |к| >иit<>it системы.
Ч II, Л -это соответственно, М Н- холинорецепторы и адренорецепторы. Хромаффинная
Имшь надпочечника изображена в виде треугольника, скелетная мускулатура -в виде прямоуголь-
IIHMI с косыми поперечными линиями.

в Аиетилхолин является медиатором парасимпатической нервной системы, во-


Нммш которой выходят из нервных клеток ствола мозга (кранио-) и крестцового от­
дели С П И Н Н О Г О мозга (сакральный отдел). Поэтому анатомически эту часть вегетативной
|{г|н||1ой системы называют краниосакральной. Функция ацетилхолина - передача нервно-
импульса с пресинаптического нервного волокна на холинорецепторы, располо­
женные на постсинаптической мембране синапсов. Это приводит к изменению
функции эффекторных клеток, т. е. вызывает определённые физиологические эф­
фекты. Кроме постсинаптических (эффекторных) рецепторов есть также преси-
шштические (ауторегуляторные) рецепторы. Пресинаптические рецепторы выпол-
Ннют роль своеобразных датчиков (измерителей) количества медиатора в синапсе,
т, е. регулируют количество медиатора в синаптической щели. Ацетилхолин явля-
ется биогенным амином -четвертичным аммониевым соединением. Он образуется в
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию

цитоплазме тел холинергических нейронов из холина и ацетилкоэнзима А под влг^Ш


нием фермента холин -ацетилтрансферазы. Затем он транспортируется в везикв
лы пресинаптических нервных окончаний и депонируется там. Ацетилхолин вы дв
ляется в синаптическую щель под действием нервного импульса (потенциала дейсИ
вия). При этом происходит возбуждение холинорецепторов на пре- и постсинаптичЯ
ской мембране нейронов (см. рис. 8). Затем весь ацетилхолин распадается на х Я
лин и уксусную кислоту под действием фермента ацетилхолинэстеразы I
Ц Холинорецепторы -это рецепторы, чувствительные к ацетилхолину. ХолинорЯ
цепторы подразделяются на мускариновые и никотиновые (см. рис. 7). АцетилхЯ
лин является эндогенным лигандом для обоих типов рецепторов (т. е. возбуждает Я
мускариновые и никотиновые рецепторы). Он присоединяется к рецепторам в двух местами
к четвертичному азоту и к кислороду карбонильной группы. ||
& М-холинорецепторы расположены в: I

■ окончаниях постганглионарных парасимпатических нервных волокон; I


* окончаниях постганглионарных симпатических нервных волокон, иннервирукЯ
щих потовые железы. 9
Н-холинорецепторы расположены в:

■ вегетативных ганглиях (парасимпатических и симпатических); I


* окончаниях двигательных нервов (нейромышечных синапсах); ||
* мозговом слое надпочечников; I
■ каротидных клубочках. I
4. Мускариновые (М-холинорецепторы) - это рецепторы, которые возбуждаются
мускарином (ядом гриба мухомора Amanita muscaria ). Мускариновые рецепторы дед
лятся на пресинаптические и постсинаптические. I
4.1. Пресинаптические М-холинорецепторы выполняют функцию ауторецепторов, т. е. их еозИ
буждение тормозит выделение ацетилхолина в синаптическую щель. Пресинаптические М
холинорецепторы обнаружены также и в постганглионарных симпатических нервных волокн^
(при их возбуждении снижается уровень норадреналина в синаптической щели).
4.2. Постсинаптические мускариновые рецепторы в свою очередь делятся на М]
М 2 и Мз (см. таб.2). Эти рецепторы связаны с G -протеинами, образуя «змеевидный:
(= серпентинный) рецепторный комплекс. Возбуждение мускариновых рецепторов повЫ
ш ает образование вторичных клеточных медиаторов (см. рис. 5). Так, возбуждение мускаринс
вых рецепторов Mi и Мз вызывает увеличение образования инозитолтрифосфата и диацилглицв
рола. Инозитолтрифосфат увеличивает освобождение Са2+ из внутриклеточных депо. Возбужд!
ние мускариновых рецепторов М 2 тормозит активность аденилатциклазы и активирует калиевы
каналы. Расширение сосудов происходит из-за освобождения оксида азота (N 0 ) из эндотелия.

' ...' ... ' . 1


Средства, влияюшие на холинергическую иннервацию 55

нервный
импульс

везикулы с медиатором

пресинаптическая мем
брана

Г
пресинаптический ре
цептор

синаптическая
щель

постсинаптическии ре
цептор

постсинаптическая мем
брана

Гис. 8. Схема синапса вегетативной нервной системы (треугольником обозна


•It'll медиатор).

| Никотиновые (Н-холинорепепторы) - э т о рец еп тор ы , к о т о р ы е в озбу ж д а ю тся


никотином. Они связаны с ионными каналами, через которые в клетку поступают ионы Na+ и К'.
Вход натрия через эти каналы, в свою очередь, вызывает активацию потенциал зависимых каль-
НИсмых каналов и поступление ионов кальция в клетку.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 5

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ .

1» Эффекты холинергических агонистов (М,Н-холиномиметиков, У


холиномиметиков и антихолинэстеразных средств) похожи, т. к. симптомы N
холиномиметического действия преобладают над симптомами Ь
холиномиметического и Н-холиномиметическое действие незаметно. Следователе
но, несмотря на различия, эти три группы веществ вызывают сходные клиническй
симптомы, которые объясняются возбуждением именно М-холинорецепторов. Чт
касается Н-холиномиметических эффектов, то они становятся заметны или а) пр
накоплении в синапсах большого количества ацетилхолина (антихолинэстеразны
средства) или б) применении большой дозы прямых М,Н-холиномиметиков, ко
гда происходит стимуляция никотиновых рецепторов большими дозами прямых N
Н-холиномиметиков
2. Клинические эффекты возбуждения М-холинорецепторов особенно ярко про
являются при отравлении мускарином и выражаются в:
■ увеличении секреции всех экзокринш-’х желез;
■ повышении тонуса и моторики гладкой мускулатуры внутренних органов;
■ брадикардии и гипотензии.
Это - увеличение потоотделения, саливация, повышение секреции всех пищеварм
тельных желез, повышение тонуса и моторики ЖКТ (рвота, понос), частое непрои^
вольное мочеиспускание (спазм детрузора мочевого пузыря и расслабление сфинк
тера), бронхоспазм и повышение секреции бронхов (удушье). Также наблюдаются
брадикардия (повышение тонуса блуждающего нерва), снижение сократимости мим
карда и вазодилятация (= расширение сосудов). Всё это приводит к снижению tj)
систолического, и диастолического АД. Часто вместо брадикардии наблюдается рефлекто{
ная тахикардия (из-за падения А Д уменьшается активность барорецепторов, что приводит к увеля
чению тонуса эфферентной симпатической нервной системы, иннервирующей сердце). Гла!
(процессы последовательно): а) возбуждение М -холинорецепторов круговой мыш
цы радужки —> сокращение круговой мышцы радужки и сужение зрачка (=миоз) —i
открытие шлеммова канала —+ повышение оттока внутриглазной жидкости —> пони*
жение внутриглазного давления; б) возбуждение М -холинорецепторов цилиарной
мышцы —>сокращение цилиарной мышцы —>расслабление цинновых связок —>уве|
личение кривизны хрусталика —>спазм аккомодации (близорукость).
Щ Побочные эффекты М-холиномиметиков. антихолинэстеразных средств и пря»|
мых М,Н-холиномиметиков - продолжение их фармакологических эффектов, укаИ
занных в п. 2 (могут наблюдаться все вышеописанные эффекты). Чаще всего на­
блюдаются тошнота, рвота, бронхоспазм, покраснение кожи и др.
Средства, влияющие на холииергическую иннервацию 57

I М, Н-холиномиметики.

Лнпилхолин имеет как лекарственное вещество два недостатка:


и! кратковременное действие (вследствие его быстрого разрушения ацетилхолинэ-
Ц'рршой) и б) неселективность действия (возбуждает все холинорецепторы), что оз-
Ийчасг наличие многочисленных побочных эффектов. Поэтому в клинике он приме-
Миекя только местно при глазных операциях (в глазных каплях) для обеспечения
Полною кратковременного (несколько секунд) миоза. Карбахол - это аналог аце-
■Лхолина, устойчивый к действию ацетилхолинэстеразы. Он используется в глаз-
tn.is каплях для лечения повышенного внутриглазного давления (открытоугольной
Iмнукомы, устойчивой к лечению пилокарпином) и при глазных-операциях для обес­
печения полного миоза в течение 3-5 мин (см. также таб. 2).
Таб. 2
• ниц. та ацетилхолина и его аналогов (эфиров холина).

И#шсства Устойчивость к Возбуждение М- Возбуждение Н- Влияние на


ацетилхолинестеразе холинорецепторов холинорецепторов ЖКТ
Ли»-шлхолин нет +++ +++ ++
КирГшхол да ++ +++
1-1ИНСХОЛ да ++ 0 +++
Мгшхолин нет +++ 0 +

Примечание: 0 -не действует; + слабая активность; ++ умеренная активность; +++ сильная актив­
ное н>.

I М-холиномиметики.

U мишномиметики - это вещества, непосредственно стимулирующие только


М \1}пторецепторы.
Фн/такокинетика: М-холиномиметики третичные (пилокарпин) хорошо всасываются в ЖКТ, а
М||Ирм холина -гидрофильны и всасываются плохо. Эти вещества подвергаются гидролизу в
1ИН1МС крови.
• Мускарин (яд гриба мухомора) вызывает все симптомы возбуждения М-
холинорецепторов, описанные выше (см. холинергические антагонисты, п. 2). В
качестве лекарства мускарин не применяется. Он может вызвать смерть из-за ги-
поксии, ведущей к остановке центра дыхания и бронхоспазма с выделением
обильного бронхиального секрета (развивается удушье).Он является четвертич­
ным амином, поэтому в ЦНС не проникает. Антидотом является самый сильный
М-холиноблокатор -атропин вводимый в/в до полного исчезновения симптомов
возбуждения М-холинорецепторов.
• Пилокарпин - од но из основны х средств для лечения глаукомы (открытоуголь­
ной) - пов ы ш ен ного внутриглазного давления. В последнее время он стал применяться
реже, т. к. предпочтение отдаётся назначению менее токсичных и более длительно действую­
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию

щих средств - (5-адреноблокаторов и простагландинов. Иногда применяется внутрь (в табл


ках) при ксеростомии.
■ Бетанехол преимущественно влияет на тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и м
чевого пузыря, хорошо всасывается при приёме внутрь и действует длительн
Чаще всего он применяется при атонии мочевого пузыря и рефлюкс-эзофаги!
Это: 1) нейрогенная атония мочевого пузыря (слабость детрузора мочевого пузыря), приво
щая к переполнению мочевого пузыря (нередка у диабетиков и людей старческого возрас
послеоперационная и послеродовая функциональная (но не обструктивная!) атония мочево
пузыря, рефлюкс-эзофагит (устраняют слабость нижнего пищеводного сфинктера).
* Метахолин, напротив, слабо влияет на ЖКТ, зато сильно - на ССС. Его изредка использу
(ингаляционно) для выявления гиперактивности бронхов (диагностика бронхиальной астмы).
■ Ацеклидин изредка использовался в бывшем СССР и кое-где в Европе при глаукоме (в о
тапьмологии) и парентерально -при послеоперационной атонии мочевого пузыря и матки,
последние годы почти не применяется, поскольку он уступает пилокарпину и бетанехолу i
эффективности и более токсичен. I
■ Цевимелин - применяется при ксеростомии (синдроме Шегрена) для стимуляции выработ^}
слюны.

Препараты. '

1. Ацеклидин (Aceclidinum, Glaucostat, Glaudin) $f, ►?, ПЕД §


Глазная мазь и глазные капли 3 % и 5 % ; амп. 1 мл и 2 мл 0 ,2 % р-ра. В глаз 3-6 р/д. П/к 1-2 мл 3 р/1
(с интервалами в полчаса).
2. Ацетилхолин (Acetylcholine, Miochol-E) ►?, ПЕД|
Порошок для приготовления внутриглазных растворов (1:100), т. е. 10 мг/мл. В переднюю камер|
глаза 0.5-2 мл.
3. Бетанехол (Bethanechol, Urecholine, Vesicholine) ? С, ►!, ПЕД |
Табл. по 5 мг; 10 мг; 25 мг и 50 мг. Амп. 5 мг/мл. При задержке мочи (атония мочевого пузыря\
10-50 мг 4 р/д.; При послеоперационной атонии кишечника', п/к (!) по 2.5-5 мг до 4 р/д (с интервж
лами '/г ч).
4. Карбахол (Carbachol, Carbacholin, lsopto Carbachol) $ § ,► ? , ПЕД-
* При глаукоме -глазные капли 0.75%; 1.5%, 2.25% и 3 % (по 1-2 капли 2-6 р/д).
■ Miostat, Carhastat (0.01% внутриглазной раствор): в переднюю камеру глаза во время one!
рации.
5. Пилокарпин (Pilocarpine, Pilocar, Pilopine HS, lsopto Carpine, Oftan Pilocarpin)
ЖНВЛСРФ, C. ►?, ПГ.Д-
Глазные капли по 0.25%; 0.5% ; 1%; 2 % ; 3 % ; 4 % ; 6 % ; 8 % ; 10%. Глазные плёнки по 2.7 мг, Глазна?
мазь 4 % . Табл. 5 мг. При глаукоме по 1-2 капли 3-4 р/д. Глазная мазь закладывается за веко на
ночь. Глазная плёнка закладывается за край нижнего века один раз в сутки.
■ Occussert РИо: глазная плёнка удлинённого действия (освобождает 20-40 мкг/ч в течение 1
недели).
* Salagel; При ксеростомии внутрь по 5 мг 3 р/д;
Fotil, Fotil Forte (тимолол+ пилокарпин): -комбинированный препарат пилокарпина с
адреноблокатором тимололом: флак. 5 и 10 мл. По 1-2 капли 2 р/д.
6. Цевимелин (Cevimeline, Evoxac) 2 ?, ► ?, ПЕД ?
Капе. 30 мг. При ксеростомии внутрь по 1 капе. 3 р/д;
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 59

( Дщихолинэстеразные средства (М, Н-холиномиметики непрямого действия)

| Лнтихолиэстеразные средства -это вещества, которые блокируют ацетилхо-


ЦНн ктеразу и за счёт этого повышают уровень ацетилхолина в синаптической
ЩШ1и. Ацетилхолинэстераза - это фермент, разрушающий ацетилхолин в синаптиче-
1 Mill щели. Это своеобразные «консерванты для ацетилхолина». Большинство ве-
Нич г» этой группы блокируют ацетилхолинэстеразу обратимо, некоторые - необра­
тимо (фосфорорганические соединения, или, сокращённо, Ф О С ). При этом, аце-
цмпхолин не разрушается, накапливается в больших количествах и оказывает силь-
Иог М, Н-холиномиметическое действие с преобладанием М-холиномиметического.
Hi hточением является скелетная мускулатура, где присутствуют только Н-
цининорецепторы и отсутствуют М-холинорецепторы. В других тканях Н-
(ишиномиметические эффекты «затеняются» симптомами возбуждения М-
Цолннорецепторов и проявляются в сложном влиянии на сердечно-сосудистую сис­
тему (см. п. 3.3.) и только при применении сравнительно больших доз антихолинэ-
ртг/ианых средств (обычно после отравления ФОС).
| Фипмакокинетика: а) всасывание третичных (например, физостигмин и галантамин) и четвер­
очных аминов (неостигмин и сходные с ним вещества) из Ж КТ различается: первые не заряжены
И, шитому, всасываются хорошо, вторые -наоборот. Кроме того, третичные амины хорошо про-
ннншот через ГЭБ и из-за этого более токсичны, чем четвертичные. Длительность их действия оп-
|«'не-ияется длительностью связывания с ацетилхолинэстеразой, а не процессами элиминации.
П) Ф О С высоко липофильны (кроме эхотиофата, который сильно полярен) и поэтому прекрасно
in исмваются не только из ЖКТ, но и с неповреждённой кожи, слизистых оболочек и т.д. Поэтому
пни боле токсичны, чем другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы.
|, И-холиномиметические эффекты следующие:
I) повышение тонуса скелетной мускулатуры (возбуждение никотиновых рецепто­
ров в окончаниях двигательных нервов). Этот эффект (т. е. повышение тонуса
скелетных мышц) имеет важное практическое значение (лечение миастении
,'равис). При токсических дозах (т. е. отравлении ФОС ) из-за перевозбуждения и
блокады Н-холинорецепторов в окончаниях двигательных нервов (деполяризаии-
онного блока) наблюдается, наоборот, мышечная слабость и даже паралич ды­
хательных мышц.
1) из-за стимуляции Н-холинорецепторов мозгового слоя надпочечников (выброса
эпинефрина в кровь) и усиления проведения сосудосуживающих импульсов в
симпатических ганглиях возможно повышение АД, а не его понижение. Однако,
обычно, всё же преобладают эффекты стимуляции М-холинорецепторов сердца
(= эффекты возбуждения блуждающего нерва) и сосудов, что проявляется сниже­
нием сердечного выброса, брадикардией и, как следствие, снижением АД. При
токсических дозах АД снижается также из-за угнетения сосудодвигательного цен­
тра.
| Ф О С - это высокотоксичные пестициды в сельском хозяйстве (хлорофос, дихло-
фис и др.) и боевые отравляющие вещества (зарин, зоман).
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию (

Клиника отравления ФОС складывается, прежде всего, из симптомов возбужден*


М-холинорецепторов (т. е. напоминает отравление мускарином - см. выше). Первь!
симптомы отравления - глазные (миоз, слезотечение, боль в глазу, нарушение зй
ния и др.). Затем возникают: 1) затруднение дыхания (бронхоспазм + повышенЦ
секреции бронхиальных желез), 2) симптомы со стороны Ж К Т (тошнота, рво^
боли в животе, диарея) и обильное потоотделение. В отличие от мускарина, ФС
липофильны и хорошо проникают через ГЭБ и при отравлении ими наблюдают
симптомы возбуждения Ц Н С . вплоть до галлюцинаций и клонико-тонических с]|
дорог (П. Опасным для жизни отравленного пациента является мышечная сл^
бость, вплоть до паралича скелетной мускулатуры (см. п. 3). При очень тяжёлс!
отравлении всегда наблюдается гипотензия (см. п. 3). Смерть наступает от угн1
тения центра дыхания (гипоксия), бронхоспазма и паралича дыхательной мускулЩ
туры.
Лечение отравления ФОС (пестицидами) заключается в: а) поддержании жизнеЦ|
ных функций организма (прежде всего, коррекция нарушений дыхания); б) декош
минации (снятие загрязнённой одежды и смывание Ф О С с кожи) и в) назначений
антидота (противоядия). Поскольку, rzv. и при отравлении мускарином, ведущим
симптомами являются М-холиномиметические, то антидотом тоже является атр|
пин. Он наиболее сильный из М-холиноблокаторов и хорошо проникает в ЦНС, ус
раняя симптомы отравления со стороны этой системы. Атропин вводится внутри!
венно, повторно - до появления симптомов преобладания симптомов блокады
холинорецепторов (сухость во рту. мидриаз и т. д.). При отравлении Ф О С в качеств
вспомогательных средств используются реактиваторы ацетилхолинэстеразМ
(дипироксим, изонитрозин и пралидоксим). Эти вещества восстанавливают актив
ность ацетилхолинэстеразы, разрушая связь ацетилхолинэстеразы с ФОС . Актив!
ность реактиваторов ацетилхолинэстеразы обусловлена оксимной группой (=NOH)
Они назначаются только в первые часы после отравления. Позднее они неэффек- J
тивны из-за “старения” ацетилхолинэстеразы, т. е. необратимого изменения
структуры. Наиболее известен пралидоксим, хотя у него есть недостаток -из-за положительно
го заряда он не проникает через ГЭБ и, следовательно, н? устраняет симптомы отравления со ста
роны Ц Н С . Кроме того, он не эффективен при отравлении карбаматами [13, р. 116, 964].
5. Антихолинэстеразные средства применяются при:
а) глаукоме (физостигмин, демекарий, эхотиофат, армии);
б) послеоперационной атонии гладкомышечных органов', кишечника, мочевого пузьи
ря, матки (неостигмин). Перед назначением, необходимо убедиться, что нет механической об
струкции органов или рубцов, иначе возможен разрыв этого органа;
в) миастении гравис - т. е. при слабости скелетной мускулатуры (неостигмин, пи-J
ридостигмин, амбеноний). Миастения гравис -аутоиммунное заболевание, при котором 00
разуются антитела, разрушающие мионевральный синапс (нарушается передача нервного импульJ
са с двигательного нерва на скелетную мускулатуру). Ведущим симптомом является слабость ске- J
летной мускулатуры, вплоть до остановки дыхания из-за слабости дыхательной мускулатуры. Ан-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 61

■РНшшестеразные средства - важный компонент лечения миастении гравис, включающего так-


щ Уин пение тимуса и назначение глюкокортикоидов;
I ) отравлении М-холиноблокаторами с целью устранения центральных холинерги-
Цм ких эффектов. Применяются третичные амины (физостигмин, галантамин), т. к.
КИИ хорошо проникают В ЦНС (см. таб. 3). При отравлении трициклическими антидепрес-
ЩшШИми т и вещества противопоказаны из-за угнетения внутрисердечной проводимости и угро-
БГси)орог[13,р. 964](!)
А) передозировке антидеполяризующих миорелаксантов (неостигмин) с целью уст-
рммгмия нейро-мышечного блока.
I) Кроме того, они изредка используются для купирования пароксизмальной предсердной тахи-
М|ции.
| Мпофоний удобен (из-за очень быстрого и кратковременного действия) для ди-
Ммостики миастении гравис (Tensilon test) и для оценки адекватности лечения этого
МОонскания другими антйхОлинэстеразными средствами - при недостаточности до-
рроиок эдрофоний вызовет улучшение, при избыточном — ухудшение (деполяриза-
Имоннмй блок).
• Неостигмин и пиридостигмин, амбеноний, дистигмин являются четвертичны­
ми аминами, поэтому они плохо проникают через ГЭБ. Следовательно, их дейст­
вие проявляется только в периферических тканях. Это миастения гравис и по-
I /(‘операционная атония гладкомышечных органов.
• I илантамин - это, как и физостигмин, третичный амин, хорошо проникающий
через ГЭБ. Оба вещества применяются при отравлении М-холиноблокаторами
(I к. устраняют их эффекты в ЦНС), деменции (галантамин), глаукоме (физо-
пигмин).
• Ипидакрин (нейромидин) является своеобразным представителем третичных
иминов (хорошо проникает в ЦНС) с дополнительным механизмом действия -
усилением выделения ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний (за
1‘чйт активации К + каналов). Ипидакрин уступает по силе действия неостигмину,
к'йствует медленнее его, но более продолжительно. Поэтому он перспективен
для хронического назначения при атониях гладкомышечных органов, миастении
гравис, периферических невритах и нейропатиях, болезни Альцгеймера (является
шменителем такрина) и после инсультов, параличей и невритов центрального
происхождения.
• ' >хотиофат, армин и др. необратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ФОС)
и I за токсичности применяются только местно - для лечения глаукомы (повы­
шенного внутриглазного давления).
■ Гакрин является прототипом ингибиторов ацетилхолинэстеразы для устранения
когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (деменции). Он не эффективен
при тяжёлых формах болезни, кратковременного действия и плохо переносится (в частности,
гешпотоксичен). Вместо него лучше применять донепезил (препарат выбора). Альтернатив­
ные вещества - галантамин, ипидакрин, ривастигмин. Эффективность всех этих средств, в
целом, не высока.
Средства, влияющие на холинергическую иннервации^

Та
Свойства основных антихолинэстеразных средств.

Вещество Длитель­ Основное применение* Примечания


ность дей­
ствия
Амбеноний 4-8 ч Миастения гравис Аналогичен пиридостигмину
Галантамин 1-4 ч Отравление М- Применение связано с его
холиноблокаторами, демен- действием на ЦНС.
ция (б-нь Альцгеймера)
Демекарий 4-6 ч Глаукома (открытоугольная) Если нет результата в тече­
ние суток, то необходимо
прибегнуть к другому ле­
карству.
Дистигмин 24 ч П А Г О , миастения гравис Основное применение - П А ­
ГО.
Ипидакрин 3.5-5 ч Разнообразная неврологиче­ В комбинации с пиридостиг-
ская патология, включая мином позволяет повысить
Ц НС, отчасти - П А Г О и эффективность лечения миа­
миастения гравис стении гравис.
Неостигмин 0.5-2 ч П А Г О , миастения гравис Заменитель бетанехола при
атонии мочевого пузыря.
Пиридостиг- 3-6 ч Миастения гравис Препарат выбора при миа­
мин стении гравис.
Физостигмин 0.5-2 ч Глаукома, отравление М- При лечении глаукомы часто
холиноблокаторами вызывает конъюнктивиты
(при длительном примене­
нии) и аллергию.
Эдрофоний 5-15 мин Диагностика миастении гра­ Применение связано с крат­
вис, паралитический илеус, ковременностью действия.
пароксизмальная суправен-
трикулярная тахикардия
Эхотиофат 100 ч Глаукома Препарат выбора при глау­
коме, когда требуется дли­
тельное действие
Примечание: * П А Г О - послеоперационная атония гладкомышечных органов.

Препараты.

1. Амбеноний (Ambenonium, Oxazylum, Mytelase) § ►§


Табл. 5 и 10 мг. Внутрь взрослым 40-60 мг/д за 4 приёма. П ЕД : в/м -до 3 мж: 0.1-0.15 мг/д;
мж: 0.15-0.2 мг/д; 2-3 года: 0.2-0.25 мг/д; 4-7 лет: 0.2-0.35 мг/д; 8-18 лет: 0.3-0.5 мг.
2.Армин (Arminum) ? | . ► |, ПЕД |
Глазные капли во флак. 0.01% р-ра по 10 мл. По 1-2 капли 2-3 р/д.
Средства, влияющие на холинергическую иннерваций 63

1I II шптамип (Galanthaminum, Nivalin) f Ц ► §


Нми in i I мл 0.1% ; 0.25%; 0 .5 % ; 1 % p-pa (1 мг; 2.5 мг; 5 мг и 10 мг, соответственно). П/к или в/м
B l n *10 мг 1-2 р/д. П Е Д : 1-2 г: 0.25- 0,5 мг; 3-5 лет: 0.5-1 мг; 6-8 лет: 0.75-2 мг; 9-11 лет: 1.25-3
mi , I ' 14 лет: Ь75-5 мг; 15-16 лет: 2-7 мг.

( (гмскарий (Demecarium, Humorsol. Reminyl) ? С , ► f


Aitnii.il- капли во флак. 0.125% и 0.2 5 % р-ра:
lilt I (детям) и 2 капли (взрослым) через 12-84 ч.
I.1 н м и р о к с и м (Dipiroximum, Trimedoxime) $ ij, ► |, П Е Д Ц
A m h i 15%-1 мл. П/к, в/м, в/в по 1-3 мл (до 10 мл).
А Iистигмин (Distigmine, Ubretid) Ж Н В Л С Р Ф , $ |, ► |
fdflii 5 мг. Амп. 0.0 5 % и 0.01% - 1 мл (т. е. 0.5 и 0.1 мг, соответственно). При послеоперационной
Щи пт и .'.падкомышечных органов: внутрь перед едой по 5 мг 1 р/д , затем (после улучшения) 1 раз
П дни. Можно назначать в/м 0.5 мг в день через 12 ч после операции, инъекции можно повторять
■ИИ) каждые 24 ч.
ЩШ миастения гравис: начиная с 0.5 мг внутрь! раз в 3 дня. Максимально 20 мг/д (у детей - 10
Мг/л),
I (онепезил (Donepez.il, Aricept) $ Щ, ►§, П Е Д ~
■вл. 5 и 10 мг. По 5-10 мг 1 р/д.
N II т м и т р о з и н (Isonitrosinum) $ | , ► § , П Е Д Я
Амн 40%-3 мл. В/м, в/в по 1-3 мл (до 10 мл).
<*, Ппидакрин (Ipidacrinum, Neiromidinum, Amiridinum) $ §, ► §, П Е Д |
■All. 20 мг. Амп. 0 .5 % и 1.5 % - 1мл (т. е. 5 и 15 мг, соответственно).
///hi атонии кишечника-, внутрь перед едой по 20 мг 2-3 р/д в течение 1-2 недель;
///Hi миастения гравис и заболеваниях периферической нервной системы: 20 мг внутрь 1-3 р/д или
J .h mi в/м; п/к 1-2 р/д. Курс лечения 1-2 месяца. Через 1-2 месяца курс можно повторить несколь-
р*ч.
1ш и пн, Альцгеймера и другие формы старческого слабоумия: 20-200 мг в течение 1-12 месяцев.
Ill Пеостигмин ( Neostigmine, Proserinum, Prostigmin) Ж Н В Л С Р Ф ,,? Ц ► f
1йГи|, 15 мг. Амп. 0.0 5 % -1 мл (т. е. 0.5 мг).
Ill'll п т ■/еоперационной атонии гладкомышечных органов', по 0.25 - 0.5 мг внутрь, п/к или в/м 4-6
||/ц
11)14 миастения гравис: в/м по 15 мг 3-6 р/д, возможно постепенное повышение дозы до достиже­
нии |ффекта - до' 375 мг/д. П Е Д : 7.5-15 мг внутрь 3-4 р/д и л и 0.03 мг/кг через 3 ч.
Ill'll передозировке антидеполяризующих миорелаксантов: в/в 0.5 -2 мг вместе с атропином.
II. Чиридостигмин (Pyridostigmine, Kalymin, Mestinon, Regonol) Ж Н В Л С Р Ф , $ Ц
k I
ТйОн. 60 мг. Амп. 0 .5 % -1 мл (т. е. 5 мг).
Ill'll миастения гравис: п/к; в/м или внутрь 600 мг/д за 3-4 приёма, возможно постепенное повы-
ttiiчип- дозы до достижения эффекта - до 1500 мг/д. П Е Д : неонатальная миастения гравис: 5-15
М1‘
11. Иралидоксим (Pralidoxime, Protopam) $ Ц ► |, П Е Д |
Фник по 1 г. В/в (медленно!); в/м; п/к 200 мг, затем через 30 мин ещё 200 мг и по 200 мг через ка-
* ш.1в 4-6 ч.
I ' Рнвастигмин (Rivastigmine, Exelon) 2 В» ► ?, П Е Д 4
Мне. 1.5; 3; 4.5 и 6 мг.
||п (>-12 мг/д (начиная с 1.5 мг 2 р/д; дозу можно повышать каждые 2 недели) за 2 приёма внутрь
Ли еды 4 р/д (максимально -160 мг/д)
Средства, влияющие на холи н ерги ческую иннервацию 6

14. Такрин (Tacrine, Cognex) $ j§, ► |, П Е Д |


Капе. 10; 20; 30 и 40 мг.
По 10-40 мг внутрь до еды 4 р/д (максимально -Г60 мг/д)
15. Физостигмин (Physostigmine, Eserine, Antiliriumj) ? Р» ^ '■
Амп. 1 мг/мл (по 2 мл). Порошок. Глаз, мазь 0.25%.
При отравлении М-холиноблокаторами с целью устранения цеентРальнь1Х холинергических эффек1
тов: в/в; в/м 2 мг. При необходимости вводить повторно каждДые 20 мин. П ЕД : 0.01-0.03 мг/кг ми
в/в через каждые 15-30 мин до общей дозы (при необходимости11) 2 мг.
При глаукоме: в полость конъюнктивы по 1-2 капли 0.25% -1 % ° Р‘Ра Р^Д- I
16. Эдрофоний (Edrophonium, Tensilon, Reversol) $ |t> * ?
Амп. 10 мг/1 мл. Для диагностики миастения гравис, в/в 2 мг.'- ^ Р и отсутствии эффекта через 451
сек вводить повторно 8 мг (при передозировке в/в назначают (р-6-1,2 мг атропина). П ЕД : при м т Я
34 кг 1 мг в/в (тестовая доза), затем 1 мг в/в каждые 30 сек (маккс-д03а ^ мг)^ ПРИ мт кг 2 мг в Л
(тестовая доза), затем 2 мг в/в каждые 30 сек (макс. доза 10 мг). •
При передозировке антидеполяризующих миорелаксантов'. вмессге с атропином в/в 10 мг медлешга
(> бОсек), затем повторять каждые 5-10 мин (максимальная доза^О м^-
17. Эхотиофат (Echothiophate, Phospholine iodide) ? |Е* ?
Флак. 0.03%; 0.06%; 0.125%; 0.03%; 0.25%. По 1 капле 0.03% р°-Ра и 2 Р7Д> затем можно применят!
более концентрированные растворы. ПЕД: при аккомодативнеизотропии - для диагностики*
капля (0.125%) в оба глаза перед сном в течение 3 нед. Для лечгения _ то же с постепенным снижв
нием до самой возможно низкой концентрации. Макс. доза: 1 каапля 0-125% р -pa 1 р/д.

4. Н-холиномиметики.

Ц Никотин -это основной представитель группы. Он1 имеет важное токсикояогичм


ское значение в связи с распространённостью табакок}УРения и возможностью остро!
го отравления никотином (прежде всего, у детей). Нш^отин хорошо всасывается в рото!
вой полости из табачного дыма сигар и при курении трубки (# этих случаях он не ионизирован)!
Никотин сигаретного дыма, напротив, ионизирован и может всгасываться только в лёгких (т. к. они
имеют большую поверхность всасывания). После всасывани1Я в КР°ВЬ никотин быстро ме-1
таболизируется в печени. Он индуцирует микросомаль>ные ферменты печени, что ус-1
коряет метаболизм других лекарств. Характерная особенность никотина - двухт
фазное действие на все никотиновые рецепторы: сн1ачала возбуждение (малые и
средние дозы), затем (большие дозы) - блокада. Одна)ко последнее (блокада) ветре*
чается редко. Никотин:
- стимулирует рецепторы ЦНС и вызывает улучшений настроения, прилив сил, что
ведет к развитию сильной психической и физической лекарственной зависимости
(при табакокурении);
- стимулирует дыхание (за счёт стимуляция Н-холиг10РецептоРов синокаротиднф*
зоны и дыхательного центра). Токсические дозы ни!котина вызывают стимуляциш
ЦНС с судорогами, а в очень больших дозах - ком/ и паралич дыхательного цен-1
тра;
- повышает тонус скелетных мышц (стимуляция Н-Х(°ЛИН0Ре11ег1Т0Р0В мионевраль4
ного синапса), а в токсических дозах - вызывает1-деполяризационную блокад)!
1ства, влияющие на холинергическую иннервацию 65
I (расслабляется скелетная мускулатура, возможна остановка дыхания из-за рас­
ти! тения дыхательных мышц);
моиышает АД (сосудосуживающее действие из-за стимуляции Н-
мшинорецепторов симпатических ганглиев и выброса адреналина надпочечни­
ким, также могут возникнуть тахиаритмии);
i увеличивает тонус и моторику ЖКТ, повышает кислотность желудочного сока
В (и I за стимуляции Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев).
| Ц мышление никотином. При остром отравлении никотином необходима ис-
Н н Iпсиная вентиляция лёгких, противосудорожные средства (диазепам), гипотен-
...... .и* и противоаритмические средства (Р-адреноблокаторы) и М-холиноблокаторы
(Й1 |н1нин). При хроническом поступлении никотина в организм (табакокурение) на-
рЮднются заболевания ССС (ИБС, гипертония), нарушение периферического кро-
цюбращения (эндартериит и др.) и желудка (язвенная болезнь желудка). Кроме того,
*У|нчше - это главная причина ХОБЛ (табачный дым снижает активность мерца-
Iv m i.iio i o эпителия бронхов, способствует накоплению мокроты и её инфицирова-
Ию) и резко повышает риск рака лёгких.
| Препараты никотина (никотрол, никоретте, никодерм и др.) в виде накож ного
■Мсгыря, жевательной резинки или ингаляционно используется для облегчения от-
КЫкнпия от курения. П р и этом доза никотина постепенно уменьшается вплоть до
ПОЛНОЙ отмены . Аналогичное действие и применение имеют в С Н Г Н- холиномиметики анаба-
1Им. лобелии (табл.«Лобесил») или цитизин (табл. «Табекс»). Лобелии и цититон раньше ре­
комендовались для внутривенных введений при рефлекторной остановке дыхания, т. к. они стиму-
AM|<VHvi никотиновые рецепторы каротидных клубочков. В последнее время практически не при­
менится из-за кратковременности действия, технической трудности внутривенного введения при
иниипике дыхания и необходимости точного диагноза именно «рефлекторная остановка дыха­
нии».

Преп а р аты .

I 11и к о т и н (Nicotine) $ § (вместо курения), ► I П Е Д |


• Микодерм (Nicoderm CQ): накожные пластыри по 7 мг/24 ч; 14 мг/24 ч; 21 мг/24 ч. Один
шшстырь носят по 16 ч в день в течение 6 недель, затем постепенно отменяют.
> Никоретте (Nicorette): жевательная резинка по 2 мг и 4 мг. Жевать каждые 2 ч в течение 6
Недель, затем жевать каждые 4 ч в течение 3 недель, затем жевать каждые 8 ч в течение 3 не-
Пснь и постепенно отменить.
• Никотрол (Nicotrol Inhaler): картридж, содержащий 10 мг никотина. Применяется по 6-12
кпртриджей ингаляционно в день в течение 12 недель, затем в течение следующих 12 недель
дозу постепенно снижают и отменяют.

М-холиноблокаторы.

| М-холиноблокаторы -это вещества, блокирующие мускариновые рецепторы.


Ни пому, понятно, что вызываемые ими симптомы противоположны эффектам М-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 6fl

холиномиметиков. Многие нейролептики, антидепрессанты и антигистаминные средства таю^В


обладают сильным М-холиноблокирующим действием, I
Ш Фармакокинетика: М-холиноблокаторы разделяют на 1) третичные и 2) чегщ
вертичные амины. Первые слабо заряжены, поэтому, х о р о ш о проникают как в п е р Я
ферические ткани, так и в ЦНС. Вторые практически не , проникают в ЦНС, т. к|
СИЛЬНО заряжены. М-холиноблокаторы частично метаболизируются в печени путём гидролиш
и конъюгирования. Выводятся преимущественно в виде метаболитов (например, платифиллиИ
ипратропий) и в неизмененном виде (например, большая часть атропина и гастрозепина) с мочойИ
3; Эффекты М-холиноблокатовов выражаются в сниж ении:
- потоотделения, что ведет к повышению температуры тела; I
- секреции всех экзокринных желез (ЖКТ, слюнных, бронхиальных);
-тонуса и двигательной активности ЖКТ (это приводит к запорам); I
- тонуса бронхов (расслабляют бронхи);
- тонуса детрузора мочевого пузыря (это приводит к задержке мочеотделения).
Кроме того, они вызывают тахикардию, а в токсических дозах третичные; аминШ
(атропин) возбуждают Ц Н С - возникают симптомы психоза (делирия), которыЯ
сопровождается галлюцинациями. I
4. Отравление атропином сопровождается всеми симптомами, изложенными вы«
ше (п. 5.3). Оно особенно опасно у детей (смерть может наступить даже от 2 мЯ
атропина) вследствие гипертермии. Лечение отравления - симптоматическое (т. ел
устранение отдельных симптомов отравления), а именно: I
-для устранения симптомов со стороны ЦНС внутривенно вводят третичные аминД
(они проникают в ЦНС) из группы антихолинэстеразных средств (физостигмин). в!
последнее время, однако, это делают редко, т. к. антихолинэстеразные вещества тоже высоко токИ
сичны [13, р. 118];
-больного помещают в прохладное (т. к. возможна гипертермия), темное (т. к. расИ
ширение зрачка сопровождается светобоязнью) помещение. Иногда (особенно детиЯ
требуют мер для искусственного охлаждения тела (пузыри со льдом и т. д.);
-отравленным пациентам дают 1 ) успокаивающие/прогивосудорожные (диазепам) и!
2) сердечно-сосудистые средства (бета-адреноблокаторы). Первые снимают возбу-Я
ждение и судороги, вторые -замедляют ЧСС.
5. Применение М-холииоблокаторов очень разнообразно (в скобках - препаратьи
выбора):
■ премедикация -для снижения слюноотделения и профилактики вагусной оста* I
новки сердца при хирургических операциях (атропин). В некоторых случаях I
может быть более предпочтителен скополамин из-за вызываемой им ретрограде
ной амнезии (больной не помнит событий, связанных с операцией или родами); 1
■ лечение нетяжёлой диареи - для устранения повышенной моторики ЖКТ {про-Ц
пантелин), устранение спазма гладкой мускулатуры в комплексном лечении киЩ
шечной, почечной и печеночной колики (атропин, платифиллин, прифиний). I
Однако при коликах эффективность М-холиноблокаторов невелика [13, р. 115]. При тяжелой I
диарее применяется комбинация М-холиноблокаторов с опиоидами (например, «Л омотил »)Я

*
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 67

Но предотвращает развитие опиоидной наркомании из-за проявления неприятного для паци-


• мI« М-холиноблокирующего действия; ,"
I мшенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки -для снижения секреции
соляной кислоты париетальными клетками желудка и устранения спастических
болей (пирензепин). Однако по соотношению эффективность/токсичность М-
Колиноблокаторы уступают другим противоязвенным средствам и применяются
I редко [13, р. 115];
I симптоматическое лечение дизурии - учащенных позывов к мочеиспусканию при цис-
III mix, после удаления предстательной .железы, недержании мочи, никтурии и т. д. (толтеро-
■ик, оксибутинин);
'• бронхиальная астма и, особенно, ХОЗЛ -для расширения бронхов (аэрозоль ип-
рнгропий);
I чр^дикардия, атриовентрикулярная блокада (атропин);
• мнптозы (морская, воздушная болезнь). Высокоэффективны препараты скопо-
■itмitна (например, таблетки «Аэрон»);
• отравления мускарином и Ф О С (атропин);
• 1>чн расширения зрачка, когда одновременно необходимы: 1) циклоплегия (рас­
слабление цилиарной мышцы) или 2) длительное действие (третичные амины -
нгропин, тропикамид, гоматропин). Для исследования глазного дна в многих случаях
достаточно назначения короткодействующего а-адреномиметика фенилэфрина (мезатона);
• течение болезни Паркинсона и лекарственного паркинсонизма. Применяются М-
' мпшноблокаторы центрального действия (например, тригексифенидил).
| Лсйствие атропина на глаз: он расслабляет круговую мышцу радужки (блокада
М чопинорецепторов радужки) и расширяет зрачок (мидриаз), при этом радужка
упимцается и закрывает отток внутриглазной жидкости в шлеммов канал. В резуль-
1И1с ухудшения оттока повышается внутриглазное давление. Расслабление цилиар-
ИЫ\ мышц (блокада М-холинорецепторов этих мышц) вызывает натяжение цинно-
M.ix связок и уплощение хрусталика. Развивается дальнозоркость -паралич аккомо-
шшип. Действие атропина на глаз при местном применении продолжается: циклоп-
щчия 5-10 дней; мидриаз -в течение 7-14 дней.
| Особенности отдельных веществ:
• Л гропин - наиболее известный представитель группы с равной степенью воздей-
.... . на все три подтипа М-холинорецепторов и хорошим проникновением в ЦНС
(третичный амин). Применение его разнообразно (см. п. 5 выше). Обладает непро­
должительным действием (Т'Л = 2 ч), за исключением глаза (влияние на глаз сохра-
Мистся 7-10 суток). Препараты растения белладонна (красавка), содержащие атро­
пин и др. алкалоиДы, чаще всего используются для лечения болезней ЖКТ, проте-
мнпцих с гиперсекрецией желез и повышением тонуса гладкой мускулатуры.
• I пматропин, циклопентолат и тропикамид на глаз (местно, в каплях) действуют
более кратковременно, чем атропин (1-3 дня, 1 день и 1
А дня, соответственно). По-
чтому они предпочтительнее атропина, когда не требуется продолжительное дейст-
нис.
Средства, влияющие на холинергическую иннервац!

"Скополамин (гиосцин) -третичный амин, одно из наиболее эффективных средИ


при таких вестибулярных нарушениях, как кинетозы (болезнь укачивания, «морсЯ
болезнь»). Другие показания к применению аналогичны атропину. В отличие I
атропина, в терапевтических дозах оказывает успокаивающее действие на ЦНС.Щ
' Пирензепин (см. также п. 5) относится к селективным блокаторам M i-рецептом
Желудка и применяется для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишщ
только при неэффективности иных средств или при ночных болях. Это вещее*
плохо растворимо в липидах, поэтому не проникает в ЦНС и не вызывает центрД
НЫх побочных симптомов. Близок по свойствам к пирензепину, но более активен телензепиМ
■Платифиллин -обладает также миотропным спазмолитическим действием, чЯ
Делает его применение полезным при повышенном тонусе гладкой мускулатур!
внутренних органов (например, при коликах). Не применяется за рубежом.
■Оксибутинин -это третичный амин, близкий по свойствам к платифиллину. Он применяет
за рубежом в урологической практике (см. п. 5). При недержании мочи у взрослых применяв!
то.перодин - Мз-селективный М-холиноблокатор. Его можно заменить также пропиверинй
или антидепрессантом имипрамином.
1 Лропантелин снижает моторику кишечника и используется за рубежом, главным образом, lj
синдроме раздражённой толстой кишки (см. также п. 5).
’ Ипратропий (атровент) -это синтетический аналог атропина, назначаемый в а
розоли. Он представляет собой четвертичный амин, следовательно, практически |
всасывается из бронхов и не проникает в ЦНС. Поэтому он не обладает системны
М-холиноблокирующим действием. Главное клиническое показание для ипратрои
-это лечение X03JI и тяжёлые формы бронхиальной астмы (как профилактика, т
и купирование приступов). Положительным свойством, по сравнению с атропино!
является отсутствие подсушивания слизистой оболочки бронха с нарушением фун
ПИИ мерцательного эпителия. Близки по свойствам к ипратропию тиотропий (действует бол
Длительно) и окситропий.
" За рубежом при вышеуказанных урологических расстройствах и нарушениях Ж КТ применяю
(нечасто) также и некоторые другие четвертичные (оксифеноний -по 10 мг 4 р/д, клидин -по
мг 3-4 р/д) и третичные (оксифенциклимин по 10 мг 3 р/д) амины. Метацин -отечественный ан|
лог оксифенония. Считается (М.Д. Машковский, 1987), что он оказывает также сильное бронхо
расширяющее действие, однако контролируемых исследований не проводилось.

Препараты.

1. А т р о п и н (Atropine, Atropini sulfas) Ж Н В Л С Р Ф , 9 С, ► |


■ Глаз, капли 0 .5 % и 1%-5мл; амп (0,1%-1мл) п/к, в/м, в/в 0,5 -2 мл 2-Зр/д;
" При отравлении Ф О С : повторно через каждый час (при необходимости - даже чаще) 1-4 мг в/
до появления симптомов лёгкой атропинизации.
* £радг«гри»шгш/реашшационные мероприятия: 0.5-1 мг в/в (повторно - до 2 мг). П ЕД : 0.0
мг/кг (минимальная общая доза -0.1 мг);
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 69

( I uni, капли 1 % при увейте до 4 р/д по 1 капле; для паралича аккомодации(исследование реф-
Р /Шщнн) 1 капля за час до процедуры. ПЕД: глаз, капли 0 .5 % при увейте до 3 р/д по 1 капле;
К Ш Я Паралича аккомодации - 1 капля за 1-3 дня до процедуры.
Г Учп/чшение болезненного спазма гладкой мускулатуры Ж КТ: Tinctura Belladonnae. флак.10
ми 11о К) капель на приём. Becarbonum, Bellasponum, Besalolum, Bellalginum, Bellasthesinum:
к |м)»1имп. табл. По 1 табл. 2-3 р/д.
I I, miчч’ой: Anusolum, Bethiolum: официн. свечи. По 1 свече 3 р/д в прямую кишку.
I 1и1н цнна бутилбромид (Hyoscine butylbromide, Buscopan, Buscolysin)

Н д о (драже) 10 мг. Свечи 7.5 и 10 мг. Амп. 2%-1 мл (20.мг).


1 * 1 ihim пне спазма гладкой мускулатуры: По 20 мг 4 р/д внутрь или ректально. В/в, в/м 20 мг че-
■ i м * П.1С Уг ч. ПЕД: 6-12 лет: внутрь 10 мг 3 р/д; ректально детям 1 год - 7.5 мг 3 р/д, старше 1 г
I I ' р/д.
I'оматропин, (Homatropini hydrobromidum) $ fiL ► ?
i, цапли 2 % и 5 % -5 мл.
(V, паралича аккомодации (при исследовании рефракции) - 1 капля перед процедурой (детям
‘ ннп.ко 2 % ), при необходимости -повторять через каждые 5-10 мин.
Il/ni vtieume 2-3 капли до 8 р/д. П Е Д : 2 % 1 капля 2-3 р/д.
Ипрчтропий (Ipratropium, Ipratropium bromide, Atrovent) $ Ц, ► |
Чдв аэрозоля 10 мл (200 доз) ингаляционно взрослым и детям старше 6 лет по 2 дозы 4 р/д
4 К. 12 доз/д);
Мплцин (Methacinum) ? |, ► ПЕД§
dm : (I), 1%-1мл) п/к, в/м, в/в 0,5 -2 мл 2-Зр/д; табл. (0,002): внутрь по 1табл. Зр/д ;
((м ибутинин (Oxybutynin, Ditropan) ? й, ► |
II s мг; 10 мг и 15 мг. По 5 мг 3 р/д (табл. удлинённого действия принимают 1 р/д). Макси-
Ьмаи дневная доза 20 мг. П ЕД : Дети старше 5 лет: по 5 мг 2 р/д (максимум 15 мг/д).
7 Ичрензепин (Pirenzepine hydrochloride, Gastrozepine, Gastril, Gastromen,
• noli o/i‘pin, Pirengast) ЖНВЛС РФ, ? ! ► ! ПЕД f
finii mi 25 мг и 50 мг. Флак. 10 мг/ 2 мл. При язвенной болезни: внутрь по 25-50 мг 2 р/д или по
In m i и/м или в/в 2 р/д. При синдроме Золлингера-Эллисона дозы примерно в два раза большие.
I, ll.ua гифиллин (Platyphyllini hydrotartras) Ж Н В Л С Р Ф ,$ |, ► |
Нин но 2 мг (0. 2%-1мл) п/к по 2-4 мг 2-3 р/д; (максим, разовая доза -10 мг; суточная - 30 мг);
МПи 5 mi : внутрь по 1табл. 3 р/д; П Е Д : 0.2 -3 мг в зависимости от возраста.
'* Прифиний (Prifinium bromide, Riabal) ? |, ► ?
|»п |кпард 70 мг. Амп. 15 мг/2 мл.
Hltyipi. no 1 табл. 3 р/д. В/м, в/в 15-45 мг/д. П ЕД: 1 мг/кг/д за 3 приёма.
III. Скополамина гидробромид (Scopolamine, Scopolamini hydrobromidum,
Myonclne hydrobromide) ? и ► 1
Амп. 0,05%-l мл (0.5 мг). Табл. 0.4 мг.
• 7 hi премедикации п/к 0.5 Mi’ за 1 час до наркоза.
• Табл. “Аэрон” (Aeronum): внутрь по 1 табл. за 1 ч до путешествия, затем через 6 ч повторить
(макс. до 4 т/д);
• II пастырь Transderm Scop, Transderm-V: взрослым и детям старше 12 лет по 1 пластырю при­
ш и т ь за ухом не менее, чем за 4 ч до путешествия и при необходимости через каждые 3 дня.
Но 1-2 табл. не менее, чем за 4 ч до путешествия, при необходимости через каждые 4-6 ч.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию

11. Тиотропий (Tiotropium bromide, Spiriva) ? противопоказан в только в I


местре беременности
Капе. 18 мкг. Ингаляционно (ингалятор HandiHaler) начиная с 18 лет: по 1 капе. 1 р/д.
12. Толтеродин (Tolterodine, Detrusitol) $ ! , ► ! , ПЕД §
Табл.1 и 2 мг. Внутрь по 1-2 мг 2 р/д.
13. Тропикамид (Tropicamide, Mydriacyl) $ ! , ► ? , П Е д |
Глаз, капли 0.5%-15 мл. Для паралича аккомодации (исследование рефракции) - 1 капля за
мин до процедуры, повторять через каждые 'А ч.
14. Циклопентолат (Cyclopentolate, Cyclogyl) $ §, ► ?
Глаз, капли 0.5% (15 мл), 1 % (2; 15 мл). Для паралича аккомодации (исследование рефракци
взрослым и детям по 1-2 капли за 45 мин до процедуры, повторять при необходимости Через кг
дые 10 мин.

6. Ганглиоблокаторы

Ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы всех вегетативных ганглиев (парасимпат


ческих и симпатических), что вызывает блокаду всей В Н С (временную денервацию органов). 31
вызывает эффекты подобные действию М -холиноблокаторов (из-за блокады парасимпатически
ганглиев) и, кроме того, сильное снижение А Д (из-за блокады симпатических ганглиев). Одн"1
действие выражено сильней, чем у М-холиноблокаторов: запоры (вплоть до паралитической 8
проходимости кишечника), задержка мочи (расслабление детрузора мочевого пузыря), снижена,
потоотделения, нарушение зрения (подобные атропину) и резкое снижение А П (т. к. блокада cwrf
патических ганглиев приводит к расширению артериальных и венозных сосудов). Секреция ЖК
снижается, но не настолько сильно, чтобы эффективно лечить ЯБЖ. Другими словами, упрощёи
эффекты ганглиоблокаторов равны сумме: эффекты атропина + снижение АД. Из-за гако *
многообразного фармакологического действия (вся ВНС!) при лечении любого заболевания ав"
матически возникают другие, не нужные (побочные) эффекты. Поэтому ганглиоблокаторы счЛ
таются устаревшей группой препаратов и их применение угасает. Например, в С Ш А изре,
применяются только триметафан и мекамиламин. Изредка они применяются для быстрого сн^
жения А Д при гипертонических кризах (неотложная помощь) и управляемой гипотонии. В ст
нах С Н Г при этом используются исключительно четвертичные амины гексаметоний (бензог
соний) и азамегоним (пентамин). Другие вещества для этого; триметафан (арфонад) и его о
чественный аналог трепирий (гигроний). За рубежом для лечения вегетативной гиперрефлек
после перелома позвоночника возможно применение третичного амина мекамиламин (инве
син) внутрь. Отечественный аналог - пемпидин (пирилен). Третичные амины проникают в Ц НС
вызывают нарушения психики, гиперкинезы и тремор. Когда-то применявшийся для родоуско
ния третичный амин пахикарпин в настоящее время полностью вышел из клинического примен
ния.

Препараты.
Х.Азаметоний (Azamethonii bromidum, Pentaminum)Ж Н В Л С Р Ф , $ |, ► ? , П Е Д |
Амп. (5%-1 мл): в/м 1-3 мл 2-3 р/д;
2. Триметафан (Trimetaphan camsilate, Arfonad) $ ! , ► § ,
Амп. 250 мг: в/в капельно в течение 2 ч в дозе 0.1-0.2 мг/кг. П ЕД : 50-150 мкг/кг/мин
3. Гексаметоний (Hexamethonii benzosulfonas, Benzohexonium) 9 |, ► |, П Е Д §
Амп. (2.5% -1 мл): п/к, в/м, в/в 1-3 мл 2-3 р/д.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 71

Ш у рши подобные средства (миорелаксанты).

I Ууришмюдобные средства (курареподобные миорелаксанты) - это вещества,


ImNi'/'Mi' расслабляют скелетную мускулатуру. Кураре -стрельный яд индейцев Южной
Вмрнмг Он обездвиживает, а затем убивает жертву, останавливая дыхание вследствие паралича
^■мг п.мой мускулатуры. Расслабление мышц -необходимое условие проведения лю-
РМп достаточно крупного хирургического вмешательства. Поэтому эти вещества
щШпчн исключительно важное практическое значение для анестезиологии. Их при-
Ммнснт: позволило при операции использовать малые дозы общих анестетиков
т р и п а наркоза), что полностью устранило угрозу остановки дыхания от их пере-
Впмронки. Мускулатуру они расслабляют в нисходящем направлении: сначала - по-
Шк’чно-полосатые мышцы глаза (возникает косоглазие), затем - мышцы лица, ко-
10 'пик Iей, туловища. Последними расслабляются мышцы диафрагмы и спонтанное
■Ьышшс прекращается. Миорелаксанты применяются также при необходимости
« Л (астматический статус, статус-эпилептикус и т. д.)
И ЦлнсснФикапия. По механизму действия:
|) шнпидеполяризующие (= недеполяризующие) миорелаксанты. К ним относятся ту-
Дпкуририн, алкуроний, панкуроний, пипекуроний, векуроний, атракурий, ци-
Ннри курий, мивакурий, рокуроний;
А) деполяризующие миорелаксанты. К этой группе относится суксаметоний (сук-
Н И Н Н 1Х 0 Л И Н , дитилин).
Hi/ (>щтельности действия: 1) ультракороткого действия-. < 8 мин (суксамето-
ИММ), 2) средней длительности (20-35 мин) действия: атракурий, мивакурий, ро-
МУ|хн1нй, векуроний и 3) длительного действия (> 35 мин): тубокурарин, панку-
В П Н Н Й , пипекуроний, цисатракурий. Важный параметр недеполяризующих миорелаксан-
|н» пп(же -скорость развития паралича мышц, т. к. она определяет, как быстро можно начинать
цнньшшю трахеи. Быстрее всех (1-2 мин) действует рокуроний.
ft 'Рипмакокинетика. Все недеполяризующие миорелаксанты высоко ионизирова­
ны и. поэтому они: а) не проникают через биологические барьеры (ГЭБ, плаценту),
0| мг нсасываются в ЖКТ и назначаются исключительно внутривенно. У миорелаксан-
liili мнпый объём распределения (чуть больше объёма крови). Длительность действия недеполяри-
fyiniiHix миорелаксантов соответствует пути элиминации - средства, которые выделяются через
рИки (1убокурарин, панкуроний, пипекуроний), действуют дольше (> 60 мин), чем те, которые
•инициируются преимущественно печенью (рокуроний, векуроний). Средства, метаболизирую-
MIHri и и печени образуют метаболиты, которые при ежедневном применении миорелаксантов мо-
IsI нпквпливаться и вызывать длительный паралич мускулатуры. Деполяризующие миорелаксанты
| н м п м с 10ний) действуют очень кратковременно из-за быстрого гидролиза в плазме крови и пе-
'II пн ферментом псевдохолинэстеразой. Недеполяризующий миорелаксант мивакурий тоже гид-
■lUlH 1\ется псевдохолинэстеразой плазмы и, поэтому, тоже действует кратковременно (10-20 мин),
ми дольше, чем суксаметоний (около 5 мин). Нейромышечная блокада, вызванная суксаметони-
»м, мнится очень долго у пациентов с генетически неполноценной псевдохолинэстеразой. Для вы-
МЛсиия таких пациентов применяется специальный тест -«дибукаиновое число». Доза недеполя-
|1И|укицих миорелаксантов уменьшается при миастении гравис, в пожилом возрасте, увеличива­
ем и при ожогах.
Сред.ства. влияющие на холинергическую ини

Механизм действия:
Недеполяризующие миорелаксанты: блокада Н-холинорецепторов мионевра
ных синапсов предотвращает их возбуждение (деполяризацию) медиатором ац
тилхолинюм. При этом, ацетилхолин, выделяющийся в окончаниях двигательнь
нервов ie может возбудить (=* деполяризовать) Н-холинорецептор, т. к. рецепт
занят м-юрелаксантом. Поэтому скелетные мышцы расслабляются. Антагон
стами той подгруппы являются антихолинэстеразные средства (неостиг»
пиридо»тигмин). Они приводят к накоплению большого количества ацстилхол
на, который вытесняет миорелаксант с Н-холинорецептора мионеврального Л
напса и юсстановливает нормальную синаптическую передачу.
Деполярпующие миорелаксанты вызывают сильное возбуждение Я
холино{бцепторов мионеврального синапса, что приводит к тому, что мышцы по
еле начгльного кратковременного сокращения расслабляются вследствие пер
возбуждения -t. н. деполяризационный блок. Антагонистов у них не существ^
ет. Тольсо при непрерывном введении суксаметония развивается десентизация ностсина
ческой М(мбраны мионеврального синапса аналогичная той, что вызывается недеполяриз
щими мжрелаксантами. Тогда тоже эффективен неостигмин.
Особенности отдельных веществ.
Тубокурарин - прототип недеполяризующих миорелаксантов. Уступает по сил)
другим иедеполяризующим миорелаксантам, кроме рокурония. Может вводить
также и в/м. Действие развивается через 2-3 мин. и сохраняется длительно -в те
чение 40 мин. и более - пропорционально дозе. При применении достаточн
большю доз блокирует вегетативные ганглии и освобождает гистамин из депои
Это создаёт высокий риск бронхоспазма у предрасположенных к этому пациещ
тов, J, АД и кожные сыпи. По сравнению с тубокурарином, алкуроний реже вьм
зывает побочные реакции, а агракурий и мивакурий действуют более кратко
временна и лучше переносятся (меньше J, АД и меньший риск бронхоспазм). ИI
последнее годы атракурий практически вытеснен из клиники цисатракуриемЦ
который, сохраняя все достоинства первого, обладает меньшим риском побочныЩ
эффектоз.
Панкуроний - по продолжительности действия не уступает тубокурарину. Вы*
зывает тахикардию из-за М-холиноблокирующего действия на сердце, что явл
ется его недостатком.
Пипекуроний (ардуан), рокуроний, векуроний и цисатракурий являются наи
более популярными представителями недеполяризующих миорелаксантов, т. к, I
они не освобождают гистамин из тканевых депо (т. е. нет угрозы бронхоспазма и
т. д.) и не влияют на ССС (т. е. не изменяют ЧСС и не |АД). Рокуроний -ид|
альное в;щество для интубации трахеи из-за быстрого (1-2 мин) развития пара
ча мускулатуры.
Галламвд -действует слабее и кратковременнее, чем тубокурарин, но не освобождает гиста>
мин. Обладает М-холиноблокирующим действием и блокирует обратный нейрональный захв
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 71

И Ууштеподобные средства (миорелаксанты).

I К'урареподобные средства (курареподобные миорелаксанты) - это вещества,


■Ми/’ме расслабляют скелетную мускулатуру. Кураре - стрельный яд индейцев Южной
рМхрикп. Он обездвиживает, а затем убивает жертву, останавливая дыхание вследствие паралича
Внш''м.ной мускулатуры. Расслабление мышц -необходимое условие проведения лю-
Рнп достаточно крупного хирургического вмешательства. Поэтому эти вещества
исключительно важное практическое значение для анестезиологии. Их при­
мените позволило при операции использовать малые дозы общих анестетиков
|i |н итв наркоза), что полностью устранило угрозу остановки дыхания от их пере-
Ьшровки. Мускулатуру они расслабляют в нисходящем направлении: сначала -по-
Й0|К"1ио-полосатые мышцы глаза (возникает косоглазие), затем - мышцы лица, ко-
Мгшттей, туловища. Последними расслабляются мышцы диафрагмы и спонтанное
ДЫНииме прекращается. Миорелаксанты применяются также при необходимости
МИЛ (астматический статус, статус-эпилептикус и т. д.)
Щ Классификация. По механизму действия:
щ Iттидеполяризующие (~ недеполяризующие) миорелаксанты. К ним относятся ту-
Аньурарин, алкуроний, панкуроний, пипекуроний, векуроний, атракурий, ци-
1>и1 ||икурий, мивакурий, рокуроний;

в) i)i- поляризующие миорелаксанты. К этой группе относится суксаметоний (сук-


нмнмлхолин, дитилин).
//«. () штельности действия: 1) ультракороткого действия: < 8 мин (суксамето-
мни). 2) средней длительности (20-35 мин) действия: атракурий, мивакурий, ро-
мроинй, векуроний и 3) длительного действия (> 35 мин): тубокурарин, панку-
|ММ1 ПЙ, пипекуроний, цисатракурий. Важный параметр недеполяризующих миорелаксан-
IImi шкже - скорость развития паралича мышц, т. к. она определяет, как быстро можно начинать

i
iiiyiniHMio трахеи. Быстрее всех (1-2 мин) действует рокуроний.
| Фармакокинетика. Все недеполяризующие миорелаксанты высоко ионизирова­
ны и, поэтому они: а) не проникают через биологические барьеры (ГЭБ, плаценту),
fl| мс всасываются в ЖКТ и назначаются исключительно внутривенно. У миорелаксан-
....милый объём распределения (чуть больше объёма крови). Длительность действия недеполяри-
н иицих миорелаксантов соответствует пути элиминации - средства, которые выделяются через
Itinihii (тубокурарин, панкуроний, пипекуроний), действуют дольше (> 60 мин), чем те, которые
«инициируются преимущественно печенью (рокуроний, векуроний). Средства, метаболизирую-
<нн1. и в печени образуют метаболиты, которые при ежедневном применении миорелаксантов мо-
IуI накапливаться и вызывать длительный паралич мускулатуры. Деполяризующие миорелаксанты
1>* м пметоний) действуют очень кратковременно из-за быстрого гидролиза в плазме крови и пе-
ццни ферментом псевдохолинэстеразой. Недеполяризующий миорелаксант мивакурий тоже гид-
■ПЛИчуется псевдохолинэстеразой плазмы и, поэтому, тоже действует кратковременно (10-20 мин),
ни дольше, чем суксаметоний (около 5 мин). Нейромышечная блокада, вызванная суксаметони-
»м, длится очень долго у пациентов с генетически неполноценной псевдохолинэстеразой. Для вы-
ШЛоиия таких пациентов применяется специальный тест - «дибукаиновое число». Доза недеполя-
ричуюЩих миорелаксантов уменьшается при миастении гравис, в пожилом возрасте, увеличива-
рц и при ожогах.
Средства, влияющие на холинергическую иннерваций! Щ
4. Механизм действия:
■ Недеполяризующие миорелаксанты: блокада Н-холинорецепторов мионевралЯ
ных синапсов предотвращает их возбуждение (деполяризацию) медиатором ацЯ
тилхолином. При этом, ацетилхолин, выделяющийся в окончаниях двигательньЯ
нервов не может возбудить (= деполяризовать) Н-холинорецептор, т. к. рецепте
занят миорелаксантом. Поэтому скелетные мышцы расслабляются. АнтагоНщ
стами этой подгруппы являются антихолинэстеразные средства (неостигмиВ
пиридостигмин). Они приводят к накоплению большогб количества ацетилхоли*!
на, который вытесняет миорелаксант с Н-холинорецептора мионеврального оии
напса и восстановливает нормальную синаптическую передачу.
■ Деполяризующие миорелаксанты вызывают сильное возбуждение Н«
холинорецепторов мионеврального синапса, что приводит к тому, что м ы ш ц ы п я
еле начального кратковременного сокращения расслабляются вследствие перв
возбуждения деполяризационный блок. Антагонистов у них не существш
- т. н.
ет. Только при непрерывном введении суксаметония развивается десентизация постсинагцИ
ческой мембраны мионеврального синапса аналогичная той, что вызывается недеполяризугай
щими миорелаксантами. Тогда тоже эффективен неостигмин.
5. Особенности отдельных веществ.
■ Тубокурарин - прототип недеполяризующих миорелаксантов. Уступает по сш н
другим недеполяризующим миорелаксантам, кроме рокурония. Может вводитьЯ
также и в/м. Действие развивается через 2-3 мин. и сохраняется длительно -в той
чение 40 мин. и более - пропорционально дозе. При применении достаточно
больших доз блокирует вегетативные ганглии и освобождает гистамин из депо
Это создаёт высокий риск бронхоспазма у предрасположенных к этому пациеЫ
тов, | АД и кожные сыпи. По сравнению с тубокурарином, алкуроний реже вьи
зывает побочные реакции, а атракурий и мивакурий действуют более краткв
временно и лучше переносятся (меньше { АД и меньший риск бронхоспазм). I
последние годы атракурий практически вытеснен из клиники цисатракурием
который, сохраняя все достоинства первого, обладает меньшим риском побочны*
эффектов.
■ Панкуроний - по продолжительности действия не уступает тубокурарину. Вы­
зывает тахикардию из-за М-холиноблокирующего действия на сердце, что явлЯ
ется его недостатком.
■ Пипекуроний (ардуан), рокуроний, векуроний и цисатракурий являются наи«
более популярными представителями недеполяризующих миорелаксантов, т. к,
они не освобождают гистамин из тканевых депо (т. е. нет угрозы бронхоспазма И
т. д.) и не влияют на ССС (т. е. не изменяют ЧСС и не |АД). Рокуроний -идя
альное вещество для интубации трахеи из-за быстрого (1-2 мин) развития парали
ча мускулатуры.
■ Г алламин -действует слабее и кратковременнее, чем тубокурарин, но не освобождает гистм
мин. Обладает М-холиноблокирующим действием и блокирует обратный нейрональный захви
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 73

I Мтехоламинов. В результате возникает преобладание эффектов симпатической нервной систе-


I ММ ( тахикардия, повышение АД. Практически не применяется в настоящее время.
• < уктаметоний (дитилин) действует очень быстро и очень кратковременно, что
I удобно при кратковременных вмешательствах: вправлении вывихов, репозиции
Костных отломков, при эндоскопии и др. Он быстро (5 мин) разрушается псев-
цочолинэстерзой плазмы крови, но при врождённом дефиците этого фермента его
действие может длиться 2-3 ч. Иногда даже возникает необходимость перелить
шпоре кую кровь, где есть псевдохолинэстераза. Пациенты с ожогами, повреждениями
Ш'рнов, травмами имеют склонность к гиперкалиемии, вызванной суксаметонием. Из-за риска
иы (Ываемой гиперкалиемией остановки сердца суксаметоний не рекомендуется для примене­
нии я педиатрии (!). Суксаметоний повышает у мускулистых пациентов риск рвоты (из-за на-
■ Мильного фасцикулярного сокращения скелетной мускулатуры) и аспирации желудочного со-
L дрржимого, особенно при слабости пищеводного сфинктера.
■ Побочные реакции и осложнения: 1) остановка дыхания из-за паралича дыха-
Кш.иой мускулатуры (большие дозы всех миорелаксантов); 2) освобождение гиста-
Miiiiii (бронхоспазм (!), аллергические сыпи и |АД) при использовании тубокурари-
NN и алкурония, реже - мивакурия, ещё реже - атракурия; 3) тахикардия и не-
рнн.пюс |АД (панкуроний), 4) боли в мышцах и гиперкалиемия (риск аритмий)
■редки при использовании суксаметония.
■ Лекарственные взаимодействия: нейромышечная блокада усиливается местными анестетиками,
м и н и нмкозидными антибиотиками, ингаляционные анестетики (изофлуран > севофлуран, дес-
ф прим, жфлуран, галотан > закись азота) усиливают действие недеполяризующих миорелак-
М И I П|1

■ Лим ну миорелаксанты. Существуют также периферические миорелаксанты с иным, чем у


■ЙЮрсподобных веществ, механизмом действия. Это миорелаксанты пресинаптического дейст-
iii'i <...... сульфат и ботулотоксин (ботокс).
• Механизм действия магния сульфата на скелетную мускулатуру напоминает действие симпа-
ишитиков -он снижает выделение ацетилхолина в синаптическую щель, не влияя на рецепто­
ры Это и есть пресинаптическое действие. В результате тонус скелетных мышц снижается.
• 1уЛЬфат магния (парентерально) очень популярен при судорогах, сопровождающих эклампсию
flвременных, столбняк и отравление стрихнином. При его передозировке следует внутривенно
щи>дить антагонист - кальция хлорид.
• Ьнгулогоксин имеет принципиально такой же механизм действия, однако его влияние на пре-
I чнчптические нервные окончания является необратимым. Только спустя много месяцев обра­
тится новые нервные окончания и восстанавливается утраченная нервно-мышечная проводи­
мость. Через ГЭБ не проникает и системное побочное действие (слабость) наблюдается только
Н|Н1 применении больших доз (> 200 ЕД). Действие вещества усиливается курареподобными
миорслаксантами и амногими антибиотиками (аминогликозиды, тетрациклины, полимиксины,
щшкосамиды, эритомицин). Ботулотоксин используется в виде инъекций в строго определен­
ные мыщцы для снятия их спазма (косоглазие и др. в офтальмологической практике, детский
церебральный паралич, спастичность и т. д.) или в ограниченные по площади зоны кожи для
ус (ранения потливости.
Средства, влияющие на холинергическую иннерваци|

Препараты.

1. Алкуроний (Alcuronium chloride, Alloferin, Toxiferine) $ § (II и III триместр),


Амп. 10 мг/2 мл. В/в 0.3 мг/кг мт (для интубации), затем 0.14-0.28 мг/кг мт. П Е Д : у ново]
денных -0.4 мг/кг мт, у др. детей: 0.5 мг/кг мт, поддерж. доза ('А от начальной), вводитсял ч!
мер
каждые 30 мин.
2. Атракурий (Atracurium besilate, Tracrium) Ж Н В Л С Р Ф , ? |, ►?
Амп. 0.025 мг/2.5 мл; 0.05 мг/5 мл; 0.125 мг/25 мл. В/в 0.5 мг/кх мт (для интубации), поддер;
вающая доза 0.1-0.2 мг/кг мт. П Е Д : в неонатологии: 0.3 мг/кг мт, др. детям: 0.4 мг/кг мт, |
держивающая доза составляет 'А от начальной дозы, вводится через каждые 15 мин.
3. Ботулотоксин (Botulinum A toxin, Botox) Ж Н В Л С РФ,$|, ► 1
Флак. 100 ЕД. Взрослым по 25-400 ЕД (не более 38-42 ЕД/кг мт). П Е Д : > 2 лет до 12 ЕД/ щ
(не более 300 ЕД).
4. Векуроний (Vecuronium bromide, Norcuron) Ж Н В Л С Р Ф , $§j, ►§
Амп. 4 мг. В/в 0.08 -0.1 мг/кг мт. подддерживающие дозы - 0.8 -1.2 мкг/кг мин. П Е Д : (> 10 л
в/в 0.08-0.1 мкг /кг мт; подддерживающие дозы - 0.8 -1.2 мкг/кг мин.
5. Галламин (Gallamine, Syntubin, Flaxedil) $ £. ►!, П Е Д |
Амп. 80 мг/2 мл; 100 мг/10 мл. В/в взрослым 1-1.5 мг/кг мт (поддержив. доза 0.1-0.3 мг/кг).
6. Магния сульфат (Magnesium sulfate) $ f. ► ? , ПЕД f
Амп. 1 0% и 2 0 % по 10 мл. В/в медленно или в/м 5-10 мл.
7. Мивакурий (Mivacurium chloride, Mivacron) $ j|, ►?
Амп. 10 мг/5 мл; 20 мг/10 мл. Взрослые и дети > 12 лет: в/в 0..15 мг/кг мт за 5-15 сек. П ЕД : |
12 лет) 0.2 мг/кг мт за 5-15 сек.
8. Панкуроний (Pancuronium bromide, Pavulori) ►?
Амп. 4 мг/2 мл. В/в 0.04 -0.1 мг/кг мт. П Е Д : (кроме неонатологии) 0.04-0.1 мг/кг мт.
9. Пипекуроний (Pipecuronium bromide, Arduari) Ж Н В Л С Р Ф , § |, ► ?
Флак. 4 мг. Взрослые: в/в для интубации 0.07 -0.085 мг/кг мт; подддерж. дозы - 0.015 мг/кг
(1-я в течение первых 40-50 мин, затем -через 40-60 мин); для! прекураризации - 0.01 мг/кг
ПЕД: в/в для интубации 0.08 -0.09 мг/кг мт; подддерж. дозы - (0.015 мг/кг мт (1-я в течение ш
вых 25-35 мин, затем -через 20-30 мин). Дети грудного возраста: в/в для интубации 0.05 -0.1
мг/кг мт; подддерж. дозы - 0.015 мг/кг мт (1-я в течение первых 25-35 мин, затем -через 15-
мин).
10. Рокуроний (Rocuronium, Zemuron) ►!
Амп. 10 мг/мл. Взрослые: в/в для интубации 0.6-1.2 мг/кг мт; подддерживающие дозы - 10-|
мкг/кг мин. П Е Д : (> 3 лет) в/в 0.6 мг/кг мт; подддерживающие дозы - 12 мкг/кг мий.
11. Суксаметоний (Suxamethonium chloride, Anectine, Quelicin, Succinylcholim
Dithylinum, Lysthenori) Ж Н В Л С Р Ф , $ §1, ► !
Амп. 2 % по 2 мл (40 мг), 5 мл (100 мг) и 10 мл (200 мг). В/в 0.6 -1.1 мг/кг мт. П Е Д : > 5 Л1
мг/кг мт; < 5 лет: 2 мг/кг мт после предварительного введения атропина (0.02 мг/кг) для про(
лактики брадикардии.
12.Тубокурарин (Tubocurarine, Delacurarine, Tubarine) $|,
Амп. 5 мг/5 мл; 15 мг/ 1.5 мл. В/в (дети и взрослые) 0.3 -0.6 мг/кг мт.
13. Цисатракурий (Cisatracurium besilate, Nimbex) ЖНВЛС Р Ф , $ | , ►§
Взрослые: в/в 0.15 -0.2 мг/кг мт; П Е Д : 0.1 мг/кг мт в течение 5-10 мин.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 75

РЕЗЮМЕ

| < родства, влияющие на эфферентную иннервацию.


•Ф*|н |нчпная иннервация передает сигналы от ЦНС к периферическим тканям.
влияющие на эфферентную иннервацию, можно разделить на:
ш цлииющие на вегетативную (=автономную) нервную систему (парасимпатиче-
I |kyio и симпатическую);
|) Цлииющие на соматические нервы, иннервирующие скелетную мускулатуру.
н<1и:
11 средства, влияющие на парасимпатическую нервную систему и соматическую
иннервацию скелетной мускулатуры (холинергическая иннервация);
2 ) средства, влияющие на симпатическую нервную систему - адренергическая
иннервация.

( ПД СГВА, ВЛИЯЮ Щ ИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ ИННЕРВАЦИЮ .


Классификация.
* 1111ШЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
В М. И-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол.
В М холиномиметики: пилокарпин, бетанехол.
И Лтихолинэетеразные средства (-М. Н-холиномиметики непрямого действия):
финн i h i мин, неостигмин (прозерин), пиридостигмин, галантамин, ипидакрин
(И*Мрочидин), эдрофоний, армии, фосфорорганические соединения (ФОС): хло-
Ан|||Н дихлофос и др.
I) || чолиномиметики: никотин, лобелии и др.

\I > ШПЕРГИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ

М»Х' НШНОБЛОКАТОРЫ: атропин, гоматропин, тропикамид, скополамин, плати-


фн Ihi и, пирензепин, ипратропий (атровент).
II ЧИНИ НОБЛОКАТОРЫ:
11 | инглиоблокаторы: гексаметоний (бензогексоний), азаметоний (пентамин),
•Н'мммдии (пирилен).
)) Курареподобные миорелаксанты: суксаметоний, тубокурарин, атракурий, ве-
ицюний, панкуроний, пипекуроний.
Средства, влияющие на холинергическую иннерваций 1

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ

1 .М ,Н -холиномиметики- стимулируют М- и Н-холинорецепторы (прямо).

I* Синтез и распад ацетилхолина. Ацетилхолин - медиатор парасимпатически


нервной системы. Его функция -передача нервного импульса с пресинаптическЯ
нервного волокна на холинорецепторы, расположенные на постсинаптической меВ
бране синапсов (для эффекта на клетку) или пресинаптической мембране (для рсш
ляции количества медиатора в синаптической щели). Ацетилхолин является биогЯ
ным амином -четвертичным аммониевым соединением. Он образуется в цитоплазЯ
холинергических нейронов из холина и ацетилкоэнзима А под влиянием ферме™
ацетилхолинтрансферазы и депонируется в везикулах пресинаптических окончаний
холинергических нервов. Под влиянием нервного импульса (потенциала действЛ
ацетилхолин выделяется в синаптическую щель. Происходит возбуждение рецепт®
ров на постсинаптической мембране нейронов, после чего весь ацетилхолин распИ
дается на холин и уксусную кислоту под действием фермента ацетилхолинэстеразИ
2. Холинорецепторы -это рецепторы, чувствительные к ацетилхолину. Существуй
два вида холинорецепторов:
1) мускариновые (М-холинорецепторы), которые возбуждаются ядом гриба му
хомора -мускарином:
2) никотиновые (Н-холинорецепторы), которые возбуждаются никотином, г щ
М-холинорецепторы расположены в: 1) ЦНС; 2) окончаниях постганглионарнЛ
парасимпатических нервных волокон; 3) окончаниях постганглионарных симпатиче­
ских нервных волокон, иннервирующих потовые железы.
Н-холинорецепторы расположены в: 1) ЦНС; 2) вегетативных ганглиях; 3) окончи
ниях двигательных нервов; 4) мозговом слое надпочечников;5) каротидных клубоч|
ках.
М-холиномиметическое действие у всех этих веществ значительно сильнее Н*
холиномиметического. Поэтому, все эти три группы вызывают практически оди<
наковые клинические симптомы, которые объясняются возбуждением М-
холинорецепторов. Только при назначении антихолинэстеразных средств обнару|
живаются некоторые симптомы возбуждения Н-холинорецепторов (действие на ске<
летную мускулатуру, АД и ЦНС).
Щ Сам ацетилхолин из-за нестойкости в клинике почти не применяется, а его анало!
(М, Н-холиномиметик) карбахол используется в глазных каплях для лечения по)
вышенного внутриглазного давления (глаукомы).

2 . М-холиномиметики -стимулируют М-холинорецепторы (прямо). .]

|| Мускарин токсичен, может вызвать смерть из-за остановки дыхания вследствж


гипоксии и бронхоспазма с накоплением продуктов бронхиальной секреции (уду!
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию ^7

,»м) Антидот при отравлении - внутривенное введение антидота атропина (М-


Hutuюкагор). Эффекты М-холиномиметиков наиболее полно проявляются при
^ШьШ'К'нии мускарином (см. п. 2. ниже).
И а М и м ы М-холиномиметиков / отравление мускарином:
твие на глаз: 1) сокращение круговой мышцы радужки (миоз) - открытие
Н |м ш ш канала -повышение оттока внутриглазной жидкости (понижение внутри-
Ми ним о давления) и 2) сокращение цилиарной мышцы -расслабление цинновых
Н и »к ■увеличение кривизны хрусталика (спазм аккомодации -близорукость).
Щ lliiiihiitiL’Hiie секуеиии всех экзокринных желез, повышение тонуса и моторики
мускулатуры внутренних органов. Это увеличение потоотделения, повыше­
но' секреции всех пищеварительных желез, повышение тонуса и моторики ЖКТ
Bfctiu. понос), частое непроизвольное мочеиспускание (сокращение детрузора и
Mti I шипение сфинктера мочевого пузыря), бронхоспазм и повышение секреции
рип чон (удушье).
Я Щяинние на сердечно-сосудистую систему: брадикардия (из-за повышения тонуса
»ул<;мк>щего нерва), снижение артериального давления (из-за брадикардии и рас­
ширения периферических сосудов, где есть М-холинорецепторы).
А Применение М-холиномиметиков. Пилокарпин применяют в офтальмологии
Нвнии, мази) при глаукоме (повышенном внутриглазном давлении). Бетанехол и
•иск ш п т назначаются при послеоперационной атонии мочевого пузыря и матки.

t М Н-холиномиметики непрямого действия (антихолинэстеразные средства)


1 1имулируют М- и Н- холинорецепторы за счёт накопления ацетилхолина (т. е.
непрямо)
| Механизм действия. Антихолинэстеразные средства (АХЭС) блокируют фер-
М»н I, разрушающий ацетилхолин (ацетилхолинэстеразу) и постепенно накопивший-
ID и I за этого в синаптической щели ацетилхолин возбуждает М- и Н- холинорецеп-
|н|>ы Другими словами, рецепторы возбуждает сохраненный этими веществами от
ртрушения ацетилхолин, а сами А Х ЭС на холинорецепторы не влияют, т. е. они
in iti жуют опосредованно, непрямо. Известно (см. выше), что симптомы М-
цншпомиметического действия ацетилхолина преобладают над Н-
*п шмомиметическим, которое проявляется в повышении тонуса скелетной мускула-
typi.i В токсических дозах веществ этой группы (при отравлении Ф О С ) вызывают
угрожающую жизни больного мышечную слабость и даже паралич мускулатуры,
и* ночая дыхательные мышцы («деполяризационный» блок).
Р Классификация антихолинэстеразных средств. АХЭС блокируют ацетилхоли-
И h i сразу (АХЭ) обратимо (обратимые ингибиторы АХЭ) или необратимо (необ-
jiiimintbie ингибиторы АХЭ - фосфоорганические соединения или, сокращенно,
ФОС!). Ф О С - это высокотоксичные пестициды в сельском хозяйстве (хлорофос,
||и«.иофос и др.) и боевые отравляющие вещества (зарин, зоман). Антихолинэсте-
ришые средства подразделяются по химической структуре на четвертичные аммо­
Средства, влияющие на холинергическую иннерващ

ниевые соединения (неостигмин, пиридостигмин и др.) и третичные амины (м


пример, физостигмин, галантамин). Последние лучше всасываются в ЖКТ и я
рошо проникают через ГЭБ (поэтому предпочтительны при лечении последстЛ
центральных параличей, парезов и т. д.).
3. Клиника и лечение отравления Ф О С складывается, прежде всего, из симптом
возбуждения М-холинорецепторов (т. е. напоминает отравление мускарином - ■
выше). Первые симптомы отравления - глазные (миоз, слезотечение, боль в гла!
нарушение зрения и др.). Затем возникают' 1) затруднение дыхания (бронхоспазя
повышение секреции бронхиальных желез), 2) симптомы со стороны ЖКТ (то!
нота, рвота, боли в животе, диарея) и обильное потоотделение. В отличие от м)1
карйна, Ф О С липофильны, поэтому хорошо проникают через ГЭБ и при отравлен!
ими наблюдаются симптомы возбуждения ЦНС. включая галлюцинации и клон!
ко-тонические судороги (!). Опасным для жизни отравленного пациента являет!
мышечная слабость, вплоть до паралича скелетной мускулатуры (см. ниже п.Я
При очень тяжёлом отравлении всегда наблюдается гипотензия (см. п. 4). Смеря
наступает от угнетения центра дыхания (гипоксия), бронхоспазма и паралича dl
хате'льной мускулатуры.
Лечение отравления ФОС аналогично лечению отравления мускарином, т. к. ■
дущими симптомами являются М-холиномиметические (М-холиноблокатор -агр<
пин в вену до появления сухости во рту). В первые часы после отравления прим!
няются реактиваторы ацетилхолинэстеразы (восстанавливают активность ain
тилхолинэстеразы, отщепляя ацетилхолин от молекулы Ф О С ). Реактиваторы ацетш
холинэстеразы содержат оксимную группу, которая обуславливает их активное!
(дипироксим, изонитрозин и пралидоксим).
4. Отличие эффектов антихолннэстеразных веществ от эффектов у
холиномиметиков: 1) повышение тонуса скелетной мускулатуры , а в больши
дозах -паралич дыхательных мышц (сначала возбуждение, а, затем, перевозбу!
дение Н-холинорецепторов в окончаниях двигательных нервов); 2) симптомы во:
буждения Ц Н С (типичны для Ф О С , т. к. они липофильны и, поэтому, хорошо пр<
никают в ЦНС); 3) вследствие стимуляции Н-холинорецепторов мозгового ело
надпочечников (т. е. выброса эпинефрина в кровь) и усиления проведения сосудос]
живающих импульсов в симпатических ганглиях в некоторых случаях возможи
повышение АД, а не понижение его. Однако чаще преобладают эффекты emi
муляции М-холинорецепторов сердца (= эффекты возбуждения блуждающего не|
ва) и сосудов, что проявляется брадикардией и гипотензией (из-за снижения серде1
ного выброса). При токсических дозах этих веществ гипотензия объясняется таю|
и угнетением сосудодвигательного центра;
5. Клиническое применение. Антихолинэстеразные средства эффективны при j
глаукоме (открытоугольной), б) послеоперационной Атонии гладкомышечных орп
нов (кишечник, мочевой пузырь, матка), в) миастении гравис (аутоиммунное заб<
левание, проявляющееся слабостью скелетной мускулатуры), г) отравлении N
I Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 79

|Мииоблокаторами (применяются третичные соединения, хорошо проникающие в


Нин , иинример, физостигмин), 4) болезни Альцгеймера (такрин, ипидакрин). Ан-
ншпстеразное средство эдрофоний применяется для диагностики миастении
ШМНВ. I к. действует очень быстро (30 сек.) и очень кратковременно (до 5 мин.).

Ш 1‘«о мшомиметики
Нцио 1 ин имеет только токсикологическое значение (табакокурение). Никотин сти-
Mi пирует рецепторы ЦНС и вызывает улучшение настроения, прилив сил, что при­
н я т к психической и физической лекарственной зависимости, препараты Н-
(ИИиптмиметиков: анабазин, лобеенл (лобелии), табекс (цитизин) в таблетках или
||Шмирнты самого никотина (никотинелл, никоретте и др.) в виде накожного пла-
НМйри с постепенным уменьшением дозы используется для облегчения отвыкания от
МИмжим. Никотин действует двухфазно на никотиновые рецепторы -в малых дозах
ДиОужлаег их. в больших дозах - блокирует. Никотин стимулирует дыхание (Н-
■ринорецепторы синокаротидной зоны и дыхательного центра), повышает АД
(IMIium сосудов из-за стимуляции Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и
ИМОроса адреналина надпочечниками), повышает тонус и моторику ЖКТ, кислот-
IIIн 11. желудочного сока (стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганг-
diirii) Поэтому никотин приводит к развитии болезней сердечно-сосудистой систе-
’ Мм и желудка.

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ

М>1 ».|||иоблокаторы.

I, >|||фскты М-холиноблокаторов / отравление атропином. М-холиноблокаторы


■ tin вещества, блокирующие мускариновые рецепторы. Логично предположить, что
ими иызывают симптомы, противоположные М-холиномиметикам (мускарину). Ос-
piHMoli представитель группы - атропин.
Hi in т ипе атропина на глаз: 1) Мидриаз/ повы шение внутриглазного давления.
Афонии расслабляет круговую мышцу радужки —* расширяет зрачок (мидриаз) —*
нарывается шлемов канал и ухудшается отток внутриглазной жидкости. В результа-
(V повышается вну триглазное давление. 2) Цик.iini.ui ия/наралич аккомодации.
Сип 1|абление цилиарных мышц (циклоплегия) —*• натяжение цинновых связок —>
ушшцение хрусталика —» паралич аккомодации (дальнозоркость). При циклоплегии
*|i\i галик отодвигается от радужки, что предотвращает образование спаек при вос-
Нши'нии внутренних сред глаза.
А ш снижают: 1) потоотделение, что ведет к повышению температуры тела, 2)
Iна чсают секреиию всех экзокринных желез (ЖКТ, слюнных, бронхиальных), 3)
щнижают тонус и двигательную активность Ж КТ (вызывают запор), 4) задержи-
IIIнот мочу (т. к. расслабляют детрузор мочевого пузыря и спазмируют сфинктер), 5)
Средства» вдаяющие на холинергическую иннерв Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 81

расслабляют бронхи. 6) вызывают тахикардию. Кроме того, в токсических


М-холиноблокаторы, проникающие в ЦНС (например, атропин) возбуждают Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ .
(галлюцинации, психоз).
При отравлении М-холиноблокаторами (атропином) вводят антихолинэст щ ш \ Л И О Б Л О К А Т О Р Ы блокируют Н-холинорецепторы вегетативных гангли-
ные средства (третичные амины, т. к. они проникают через ГЭБ -физостигмин РГМ'ч'НОЛьку спектр действия ганглиоблокаторов очень широкий (вся вегетативная
больного помещают в прохладное (профилактика гипертермии из-за снижения ^■Ийи система), они имеют много серьезных побочных эффектов: коллапс, запоры,
Тоотделения) и темное помещение (светобоязнь вследствие мидриаза), дают w ^■Ьмодимость кишечника^ задержка мочи, нарушение зрения и др. Поэтому они
каивающие средства (диазепам) и Р-адреноблокаторы для снижения ЧСС (проп HhhMnii'ti устаревшей групцой препаратов и в настоящее время практические не
нолол). ■рмсиннися. Действие ганглиоблокаторов на Н-холинорецепторы парасимпагиче-
2. Применение М-холиноблокаторов разнообразно: 1) премедикация (для сни У м * Iinnлиев приводит к тем же эффектам, что и действие М-холиноблокаторов на
ния слюноотделения и секреции жлез в дыхательных путях, а также -профилак* ■(Щ/ниюрецепторы постганглионарных парасимпатических нервны* окончаний
вагусной остановки сердца при хирургических операциях); 2) для расслабле ■itMiimic лишь в уровне блокады парасимпатических волокон). Воздействие ганг-
гладкой мускулатуры (спазмы ЖКТ, почечная, печеночная колики); 3) язвенная Иц»Амониторов на симпатические ганглии и мозговой слой надпочечников приводит
лезнь желудка и 12- перстной кишки (применяется избирательно действующий ншрснию сосудов и падению АД. П ахм ка р пи н обладает родоускоряющим дей-
желудок пирензепин); 4) бронхиальная астма (аэрозоль ипратропий); 5) брадик Ш жсм (данный эффект не связанный с блокадой ганглиев). В настоящее время
дия, атриовентрикулярная блокада; 6) кинетозы (=морская/воздушная боле?) EjMtlt тонным показанием для ганглиоблокаторов является необходимость быстро-
Применяют препараты, содержащие скополамин (например, аэрон); 7) отравле) Ff|J снижении АД (вводятся внутривенно при гипертонических кризах и при управ-
мускарином и Ф О С (атропин); 8) в офтальмологии для расширения зрачка и ци НЬмоИ гипотензии (она обескровливает органы при Проведении хирургических опе-
плегии (атропин, тропикамд и др.); 9) лечение болезни Паркинсона ( ШЦИ11). Однако и для этого показания они являются резервными веществами. Чаще
холиноблокаторы центрального действия - тригексифеиидил (циклодол) и др. 1|0нн используются: гексам етоний (бензогексоний), редко (и не во всех странах
3. Особенности препаратов: ш аметоний (пентам ин), ги гр о н и й и арфонад (триметафан). В СШ А так-
■ Атропин -сильный третичный амин, поэтому хорошо проникает в ЦНС и tv используют м екам илам ин (инверсии) в таблетках для лечения вегетативной
пользуется для большинства показаний (см. выше), в том числе для лечения I ЦНИ'Нпефлексии после перелома позвоночника.
равлений ФОСами. L ■ ш 1‘ А Р Е П О Д О Б Н Ы Е С Р Е Д С Т В А (М И О Р Е Л А К С А Н Т Ы ) -вещества исклю-
■ Препараты растения белладонна (красавка), содержащие атропин и др. ал РПкш.но важного практического значения. Введение их в практику анестезиологии
лоиды, чаще всего используются для лечения болезней ЖКТ, протекающих с г f HtHiin in.io использовать минимизировать дозы общих анестетиков (наркоза) и уст-
персекрецией желез и повышением тонуса гладкой мускулатуры. : Мин iii угрозу остановки дыхания от передозировки наркоза, поскольку расслабле-
* Гоматропин и тропикамид на глаз действуют более кратковременно, чем а ' пт мышц обеспечивают миорелаксанты, а не большие дозы общего анестетика.
пин, поэтому предпочтительнее последнего для диагностических целей в офтач М ж ннмакеанты расслабляют мускулатуру в нисходящем направлении: первыми
мологии. [ Ми иибляются поперечно-полосатые мышцы глаза и возникает косоглазие, послед­
■ Скополамин -это наиболее эффективное из имеющихся в клинике средств ними расслабляются мышцы диафрагмы и останавливается дыхание. Миорелаксан-
лечения кинетозов. В отличие от атропина, скополамин в терапевтических доз, (М нн тачаются только внутривенно, т. к. не всасываются в ЖКТ (четвертичные ам-
успокаивает ЦНС. Мннииые соединения).
■ Пирензепин и ипратропий (атровент) избирательно действующие препара- к л и п нф икация. Миорелаксанты можно разделить на две группы а) по механизму
на желудок и бронхи, соответственно. , г tUii, шипя и б) по длительности действия:
■ Платифиллин обладает миотропным спазмолитическим действием, что дела' || шчпидеполяризующие миорелаксанты (кураре). К ним относятся туб окурарин,
его применение полезным при повышенном тонусе гладкой мускулатуры вн « 1 |н|курий, векуроний, п а н кур о н и й , пи пе куро н и й ;
ренних органЬв (например, при коликах). ) | деполяризующие миорелаксанты (псевдокураре). К этой группе относится с ук-
(сукцинилхолин, дитилин).
Уй м п о н и й
[ Ци длительности действия их можно разделить на вещества короткого действия
; (I руина 2) и длительного действия (группа 1).
Средства, влияю щ ий#» Щ линергическую иннервац!

Механизм действия веществ группы кураре: блокада Н-холинорецепторов M B


невральных синапсов. Ацетилхолин, выделяющийся в окончаниях двигательИ
нервов не может возбудить (деполяризовать) Н-холинорецептор, т. к. он блокироИ
кураре. Антагонистом этой подгруппы при передозировке является антихолинэИ
разные средства (неостигм ин), которые вызывают накопление ацетилхолина, а В
следний вытесняет кураре с Н-холинорецептора мионеврального синапса. I
Особенности веществ.
* Т убокурарин - прототип недеполяризующих миорелаксантов. Уступает по с а
другим недеполяризующим миорелаксантам, кроме р окурония. Может вводит*
также и в/м. Действие развивается через 2-3 мин. и сохраняется длительно -в■
чение 40 мин. и более - пропорционально дозе. При применении достаток
больших доз блокирует вегетативные ганглии и освобождает гистамин из деЛ
Это создаёт высокий риск бронхоспазма у предрасположенных к этому нация
гов, I АД и кожные сыпи. По сравнению с тубокурарином, ал куро ний реже я
зывает побочные реакции, а атракурий и м и ва курий действуют более кратЛ
временно и лучше переносятся (меньше I АД и меньший риск бронхоспазмщ
последние годы а тр акур ий вытесни: из клиники цисатракурием , который, Л
храняя все достоинства первого, обладает меньшим риском побочных эффектов
■ П а нкур они й - по продолжительности действия не уступает тубокурарину. Еш
зывает тахикардию из-за М-холиноблокирующего действия на сердце, что явл
ется его недостатком.
■ П и пе куро ний (ардуан), р окур о ний, векуроний и ц исатракурий являются наа
более популярными представителями недеполяризующих миорелаксантов, т.1
они не освобождают гистамин из тканевых депо (т. е. нет угрозы бронхоспазма!
т. д.) и не влияют на ССС (т. е. не изменяют ЧСС и не |АД).
■ Р окуроний -идеальное вещество для интубации трахеи из-за быстрого (1-2 МИ1
развития паралича мускулатуры.
Механизм действия псевдокураре заключается в перевозбуждении 1
холинорецептора мионеврального синапса. Мышцы после начального краткое}!
менного сокращения расслабляются (на 3-5 мин.). Антагонистов не существа
С уксам етоний популярен при вправлении вывихов, репозиции костных отломк'О
при эндоскопии и др. кратковременных вмешательствах. Он быстро разрушает
псевдохолинэстерзой плазмы крови, но при генетической неполноценности это!
фермента действие продолжается очень долго. Иногда даже возникает необходи
мость перелить кровь с нормальной псевдохолинэстеразой.
Побочные реакции и осложнения при применении миорелаксантов: 1) оста-новк
дыхания (при передозировке любого миорелаксанта), 2) освобождение гистамина и
тучных клеток с развитием бронхоспазма, аллергических сыпей и снижения АД (tj
бокурарин), 3) боли в мышцах, гиперкалиемия (риск аритмий) при введении суко
метония.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 83

N Д< Ш А . В Л И Я Ю Щ И Е Н А А Д Р Е Н Е Р Г И Ч Е С К У Ю И Н Н Е Р В А Ц И Ю .

I Н»1> шинефрин (норадреналин) - это медиатор СНС (симпатической или адре-


ИиИ'Н'СКой нервной системы). Вещества, влияющие на СНС, действуют через из-
Шмншо активности адренорецепторов, т. е. возбуждение (адреномиметики) или
НрМфшмние их (адреноблокаторы). Некоторые вещества (симпатолитики) на
■Miniгоры не действуют, а истощают запасы симпатического медиатора в преси-
■Мигмтких окончаниях.
И ^йи шинефрин синтезируется из тирозина в цитоплазме и в везикулах адренер-
■ЦП'кмх нейронов. Синтез идет с участием ферментов в цитоплазме по следующей
ЩНИЧКС (в скобках указан фермент): тирозин (тирозин декарбоксилаза) —> диохсифеншала-
Н|Й (лифа декарбоксилаза) —» дофамин. Последний поступает в везикулы и там образу-
JJi-H Iфермент дофамин Р-гидроксилаза) норэпинефрин.
| М мозговом слое надпочечников и некоторых частях головного мозга синтез идёт
■Лине из норэпинефрина образуется эпинефрин (фермент фенилэтаноламин метил-
Нифсраза). При стрессе эпинефрин (адреналин) выбрасывается из надпочечников в
иц мн. т. е. он действует как гормон. Норэпинефрин, эпинефрин (адреналин) и дофамин
JbHMmhii) по химическому строению относятся к катехоламинам. Катехоламины разрушаются в

*
К I. шитому не назначаются как лекарственные вещества внутрь.
Но» шинефрин разрушается в цитоплазме адренергического волокна моноами-
Щцчидазой (МАО), а на постсинаптической мембране - катехол-орто-
Ш'чн ччрансферазой (КОМГ) и М А О. Небольшая часть медиатора диффундирует из
Вмииспв и разлагается М А О и КОМТ. В итоге разрушается только малая часть
Нч/1чпшефрина (сравните, медиатор парасимпатической нервной системы ацетилхо-
|||Н! /хпрушается весь). Остальной норэпинефрин захватывается из синаптической
Uji'uii и пресинаптические нервные окончания и снова депонируется в везикулах.
Р Алиснорецепторы делятся на подтипы а%, а2, Р (особенно важны для клиники эф-
Ii.i р| и р2 - адренорецепторов) и D (см. таб. 5). Все они, кроме части а2.
И1|м |и)рецепторов расположены постсинаптически. О т постсинаптических рецепто-
|НШ зависят клинически важные эффекты (см. ниже), а от пресинаптических (а2) -
|мч уияция уровня медиатора в синаптической щели. Их возбуждение (при избытке
пир шинефрина в синаптической щели) блокирует дальнейшее выделение медиатора
И , наоборот - при недостатке норэпинефрина пресинаптические а2-рецепторы воз-
Лулмаются, что стимулирует выделение медиатора в синаптическую щель. Адрено-
(МИ'ПТОры расположены на мембране клеток и связаны через G -белки с ферментами, регулирую­
щими обмен в клетке. Т. е. при возбуждении адренорецепторов в клетке изменяется уровень вто-
|1мчп|.|\ мессенджеров. Так, возбуждение ai- адренорецепторов увеличивает содержание инозитол
||Ж||н>сфата и диацилглицерола, а 2 -адренорецепторов и D 2-D 4 - рецепторов- снижает уровень ц-
АМ'1>. а (3-адренорецепторов и D| D 5 -рецепторов, наоборот, повышает уровень ц-АМФ в клетке.
• Побуждение а,-рецепторов вызывает: 1) спазм сосудов на периферии (| диасто­
лического, т. е. «нижнего» АД); 2) сокращение радиальной мышцы радужки (мидри-
и И и увеличение оттока внутриглазной жидкости Ц ВГД); 3) сокращение сфинкте­
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию

ров ЖКТ (задержка дефекации); 4) спазм сфинктера мочевого пузыря (задержка I


чи); | выделения инсулина. Основное клиническое значение имеют первые два.
• Возбуждение Bi-peuenmopoe стимулирует клетки сердца, обеспечивающие а) I
кратимость, б) проводимость и в) автоматизм. Это вызывает повышение всех фу|
ций сердца: сократимости, проводимости, возбудимости и автоматизма. Развивая
тахикардия, | сократимости и проводимости в миокарде, что в итоге приводит Г
систолического («верхнего») АД и f потребления кислорода миокардом (из-за т|
кардии и повышения сократимости миокарда). Повышению АД способствует та
t секреции ренина из-за стимуляции ргрецепторов. Другие эффекты -уменьшен|
моторики ЖКТ (задержка дефекации) и повышение: липолиза. Основное клинц\
ское значение имеют эффекты стимуляции функций сердца.
• Возбуждение вг-реиепторов приводит к: расширению артериальных сосудов qj
летных мышц, что приводит к I ОПС (снижение диастолического АД), расширен^
бронхов, повышению гликогенолиза в печени и мышцах, повышению секрец
глюкагона, расслаблению миометрия. Основное клиническое значение имеет
слабление бронхов и матки.
• Возбуждение В<-реиепторов клеток жироРг>'1 ткани приводит к повышению липолиза, что I
вышает уровень свободных жирных кислот и глицерина в крови. Разработка в будущем селект
ных Рз- адреномиметиков приведёт к успехам в лечении некоторых метаболических болезней.
• Дофаминовые рецепторы (особенно Di, 2, 4) имеют значение в регуляции функ
ЦНС и кровотока во внутренних органах (в том числе почках). Основное клинич|
ское значение имеет влияние на Ц Н С (лечение болезнь Паркинсона, гиперпролм
тинемии), расслабление сосудов почек (повышение почечного кровотока) и друг\
внутренних органов.
Классификация.

АДРЕНОМ ИМ ЕТИКИ:
1) а, В-адреномиметики: эпинефрин (адреналин)*, эфедрин, метараминол, нор»
пинефрин (норадреналин)*;
2) а-адреномиметики: фенилэфрин (мезатон), нафазолин (нафтизин), мидодри||
клонидин (клофелин);
3) В-адреномиметики: изонреналин (изадрин)*, добутамин*, сальбутамол, фено
терол;
4) дофаминомиметики: допамин.
Примечание: * катехоламины (природные: эпинефрин, норэпинефрин, допамин и синтетичй
стене: изопреналин, добутамин). Все катехоламины разрушаются в ЖКТ и внутрь не назначаются!
АДРЕНОБЛОКАТОРЫ :
1) а-адреноблокаторы: фентоламин, празозин, альфузозин;
2) В-адреноблокаторы: пропранолол (анаприлин), метопролол, атенолол, ацебу»
толол, тимолол;
3) В. а -адреноблокаторы: лабеталол, карведилол*;
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 85

шп'олитики (= адреноблокаторы пресинаптического действия): резерпин, гуа-


III inи (октадин).
■мши': * эта подгруппа обычно рассматривается как подгруппа Р-адреноблокаторов.

АДРЕНОМ ИМ ЕТИКИ.

инмиметики возбуждают и Р- и а- адренорецепторы (эффекты возбужде-


|мчи-пгоров см. выше).
Ьшнсфрин (адреналин) образуется из тирозина в мозговом слое надпочечников
Н выделяется в кровь при стрессе. О н быстро (t'A составляет несколько минут) метаболи-
(Ируени в печени, почках, ЖКТ при участии М А О и К О М Т и выводится с мочой. Сродство
цшш'фрина к адренорецепторам следующее: р! = р2> а. Эпинефрин возбуждает
|| идренорецепторы сердца, что вызывает повышение систолического («верхне­
го») ЛД из-за увеличения сократимости миокарда и |ЧСС. При этом возрастает
пт рузка на сердце из-за повышения потребления кислорода миокардом. Сосуди-
I11ыс эффекты эпинефрина зависят от дозы - в небольших дозах преобладает воз­
буждение Рг-адренорецепторов сосудов, что ведёт к их расширению, снижению
III 1C и диастолического («нижнего») АД. В больших дозах преобладает стимуля­
ции u-адренорецепторов, сосуды суживаются, что ведёт к повышению ОП С и
ДИпс Iолического («нижнего») АД. Может наблюдаться также отсутствие изме­
нения диастолического АД, когда расширение сосудов (рг) и их сужение (а) вза­
имно уравновешивают друг друга. Среднее АД всегда повышается (но меньше,
Чем от норэпинефрина или фенилэфрина). Кроме того, эпинефрин обладает
Сильным бронхорасширяющим действием (Р2), вызывает липолиз (Pi) и гликоге-
Иолиз (Рг). Применяется он при анафилактическом шоке (наиболее эффективное
средство), остановке сердца (внутрисердечно), изредка (только у пациентов без
Осрлечной патологии) -для купирования приступов бронхиальной астмы. При пе­
редозировке эпинефрин может привести к опасным для жизни сердечным тахиа­
ритмиям из-за возбуждения рг адренорецепторов сердца. Эпинефрин добавляет-
| и к растворам местных анестетиков (кроме кокаина) для спазма сосудов и, сле­
донательно, удлинения их действия вследствие замедления всасывания в общий
кровоток. Иногда раствор для инъекций, используется в качестве глазных капель - при от-
»gii.iгуголыюй глаукоме (иногда применяется пролекарство эпинефрина -дипивефрин). Там­
поны, смоченные эпинефрином, можно использовать местно для остановки кровотечений.
|федрин - это препарат растительного происхождения по эффектам близкий к
шннефрину. Отличия от эпинефрина - эфедрин действует слабее, значительно
дольше, медленнее и не разрушается в желудке при приёме внутрь. Большая часть
«Щедрина выделяется в неизменённом виде с мочой. Медленное развитие эффекта объ-
исняется тем, что эфедрин является адреномиметиком смешанного действия - од­
новременно, прямого (стимуляция адренорецепторов) и непрямого. Непрямое
Oi iicmeue, что означает стимулирование выделения норэпинефрина из везикул
пресинаптических окончаний, у эфедрина преобладает. При частом применении
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию

через юоткие промежутки времени медиатор временно заканчивается и эф


пропада' (феномен тахифилаксии). Тахифилаксия - одна из разновидностей dec
зации, т. снижения эффекта при длительном применении адреномиметиков. Десентиэ
обычно вывается изменением структуры рецепторов, что приводит к недостаточно э®
тивному чению заболеваний (например, бронхиальной астмы). В отличие О Т эпинефри
он прожает в ЦНС и вызывает сильный психостимулирующий эффект. В
зультатсего применения развивается психическая лекарственная зависима
напоминощая амфетаминовую. Из-за этого в настоящее время эфедрин при
няется piKO. Он используется при бронхиальной астме (в основном, для гтр~
лактикириступов) и рините. При миастениа гравис он усиливает действие
тихолинтеразных средств. Псевдоэфедрии - сходен с эфедрином (его энангиомер).
сравнение эфедрином, он более слаб. Используется при рините (обычно - в качествеJ
понента ппаратов сложного состава).
■ Метараянол - по механизму действия (непрямое и прямое действие на а- и
адренорвепторы) напоминает эфедрин, но значительно сильнее и не обла
психосткулирующим действием. Повышает среднее АД за счёт и систоличес
го, и диаолического АД. Популярное средство при различных острых гип
зивных стояниях, особенно вызванных спинальной анестезией.
■ Норэпи(фрин (норадреналин), являясь медиатором СНС, возбуждает все ^
цы адретецепторов, но введенный внутривенно в качестве лекарственного п
парата, виновном, возбуждает а- и Pi- адренорецепторы. Сродство норэпин
рина к аданорецепторам следующее: а > Pi » > р2 (= 0). Спазм периферичеей
сосудов ютолько сильный, что развивается рефлекторная (с барорецепторов
ги аортыэрадикардия. Поэтому среднее артериальное давление повышается
счет диаолического («нижнего»). Это, в свою очередь, приводит к резкому у
личению агрузки на левый желудочек. Систолическое АД лишь иногда мо
незначитшно увеличиваться за счёт увеличения сердечного выброса (причм
стимулящ Рг адренорецепторов сердца и увеличение сократимости сердечн
мышцы), [орадреналин применяют при резком падении АД у кардиологичес
здоровых[ациентов (например, во время хирургических операций) и при шог
Однако ш шоке преимущество имеет другое вещество - допамин, т. к.
улучшает:ровоток во внутренних органах, а норэпинефрин его ухудшает,
усиливаетипоксию в периферических тканях. Поэтому применения норэпинё
рина при оке следует избегать (!).
а-адреномиетики возбуждают а-адренорецепторы. Их можно подразделить на:]
стимулятор! a i-адренорецепторов и 2) стимуляторы аг-адренорецепторов.
новной эффе' веществ подгруппы 1) заключается в спазме периферических сосуд'
(из-за стимущии а гадренорецепторов), что повышает АД за счёт диастолическо
(«нижнего») авления, а подгруппы 2) - уменьшают симпатическую импульсаци
из вазопресссных центров ствола мозга в уменьшении центрального симпатическ
го тонуса (в продолговатом мозге) из-за стимуляции пресинаптических
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 87

'рецепторов центра регуляции ВНС в продолговатом мозге), что приводит к '


Нрииремию артериальных и венозных сосудов и снижению АД.
Ш М ' iH iodi.i a i-адренорецепторов (а.-адреномиметики) селективно возбуждают
)| идренорецепторы. Их основной эффект - спазм периферических сосудов из-за
■ЦМV пинии ai-адренорецепторов, что приводит к повышению среднего АД за счёт
Иртолического («нижнего») давления.
• *1'| пил )фрин (мезатон) напоминает норэпинефрин повышением среднего АД за
диастолического (спазм сосудов на периферии) и рефлекторной (через баро-
■Мкспторы) брадикардии. Однако он слабее норэпинефрина, действует значи-
Ivni.ho продолжительнее и может применяться также и внутрь. Его назначают: 1)
ilvi повышения АД, например, при гипотензии, вызванной снижением тонуса
ишиатической нервной системы (при повреждении спинного мозга, из-за спин­
номозговой анестезии и др.), а также 2) для непродолжительного расширения
ушчка (в глазных каплях) и в каплях в нос 3) при рините. Фенилэфрлн изредка ис-
Цинкуется также для купирования приступа суправентрикулярной тахикардии (т. к. из-за его
I (Мления рефлекторно повышается тонус блуждающего нерва).
» М. кжеамин -это длительнодействующий аналог фенилэфрина, который изредка применяется
К |М профилактики и устранения резкого снижения АД при анестезии.
• Ми додрин применяется для профилактики ортостатической гипотензии, воз­
ни кшощей при нарушении функции ВНС, когда больной падает при быстром
■ Нтанании на ноги из горизонтального положения.
• Нифазолин (нафтизин), ксилометазолин (галазолин), оксиметазолин (нази-
ним), тетрагидрозолин (тизин) применяются местно (капли в нос при рините
ИЛИ в глаз при конъюнктивите) для сужения сосудов слизистой оболочки и
уменьшения экссудативных проявлений воспаления. При длительном примене­
нии могут приводить к повреждению слизистых оболочек или действие их резко
й оенибевает из-за десентизации a -адренорецепторов сосудов. В больших дозах
Может проявиться системный эффект -\АД, а у оксиметазолина -1АД из-за кло­
нидиноподобного действия на центральные а2А -адренорецепторы.
мм\ли горы (ъ-адренорецепторов (а.7-адреномиметики) обладают гипотензив-

6 м действием. К этой группе принадлежат два основных представителя - клони-


4НИ и метилдопа. Хотя их назначение приводит к возбуждению и ар и а2-
*'1"■норецепторов, но преобладает сродство к а2-адренорецепторам.
Ц гм тт м действия связан с влиянием на рецепторы ЦНС, а именно: гипотензив-
Н * действие объясняется стимуляцией а) пресинаптических а2-рецепторов (что
#NM#iutcг количество симпатического медиатора в синаптической щели) и б) постси-
Мши ческих аг-рецепторов ствола мозга (что обеспечивает включение интернейро-
Иим. тормозящих сосудодвигательный центр). Определённое значение в гипотензив-
Инм действии клонидина имеет также стимуляция имидазолиновых (Ij)рецепторов в
,1Ш ' Клонидин (клофелин) рецепторы возбуждает сам, а метилдопа вначале пре-
Мйщцистся в метшдопамин и метилнорэпинефрин, которые и стимулируют а2-
ррпеи торы ствола мозга.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию

Фармакокинетика: при приёме внутрь биодоступность клонидина в 3 раза выше, чем метил
(75% и 25%, соответственно) и не подвержена индивидуальным колебаниям. У обоих вещее!
продолжительный период полувыведения, требующий назначения их 2 р/д. Метаболиты и неиЛ
нённое вещество (у клонидина это примерно половина дозы) выделяются почками. При почеч
недостаточности доза должна быть уменьшена соответственно степени недостаточности.
Применение. Наиболее важным клиническим эффектом этих веществ является I
потензия. Клонидин понижает давление, прежде всего, из-за брадикардии и уме
шения сердечного выброса, а более слабое вещество -метилдопа снижает АД из!
снижения ОПС. Метилдопа - это препарат выбора при гипертензии у беременм
(эффективна и безопасна). Гуанабенц и гуанфацин практически идентичны клонидин
применяются редко. Все эти вещества традиционно применялись для лечения гиперЛ
нии I и II степени. В последнее время клонидин применяется, главным образу
только при гипертонических кризах (для «срочной помощи»). Длительно (т. е.
лечения артериальной гипертензии) клонидин применяется редко из-за: a) Heiqj
должительного действия (это создаёт неудобства в дозировании), б) побочных pfl
ций (см. ниже) и в) привыкания (гипотензивный эффект становится недостатош
сильным при хроническом приёме). Барорецепторный контроль сосудистого тону
вещества этой группы не нарушают, поэтому ортостатический коллапс не быв!"
Клонидин используется также при опиоидном абстинентном синдроме для умей
шения вегетативных расстройств. Он служит вспомогательным лечением глаукщ
(в глазных каплях), но чаще применяют его производное апраклонидин.
Побочные реакции. Основные побочные реакции клонидина: выраженные cvxoj
во рту и седативное действие, возможно развитие депрессии. При резкой отмене i
еле длительного лечения большими дозами (>1 мг/д) развивается тяжёлый (час
даже смертельный) гипертонический криз (!). Причина этого синдрома отмены\
резкое повышение тонуса симпатической нервной системы. Лечить такие кризы на
немедленным назначением а-или p-адреноблокаторов. Отменяют клонидин пос
пенно в течение 7 дней. Метилдопа вызывает сильный седативный эффект. Реже i
никают нарушения сна, головокружение, эктрапирамидные нарушения. При длительном (6ojJ
года) назначении метилдофы у 10-20% пациентов обнаруживается положительная проба Кумб
p-адреномиметики занимают важное место в лечении бронхиальной астмы (стимЯ
лируют в бронхах р2-адренорецепторы), профилактике самопроизвольного выки,й|
ша (также через стимуляцию р2-адренорецепторы) и устранении атриовентрикуля!
ной блокады (через стимуляцию ргадренорецепторы). Они делятся на:
- неселективные /i-адреномиметики (возбуждают р,- и р2-адренорецепторы);
- селективные Р i-адреномиметики (возбуждают р,- адренорецепторы);
- селективные р2-адреномиметики (возбуждают р2-адренорецепторы).
■ Неселективный p-адреномиметик изопреналин (изадрин) является катехолам|
ном (синтетическим), поэтому он разрушается при приёме внутрь и назначает^
под язык или ингаляционно. Он возбуждает и рг и р2-адренорецепторы. Из-зэ
стимуляции Pi-адренорецепторов повышается сократимость миокарда (с повш
шением потребления кислорода миокардом) и ЧСС. Всё это приводит к повыш|
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 89

,) систолического АД. Из-за возбуждения рг-адренорецепторов диастоличе-


щ среднее) АД понижается вследствие расширения периферических со-
1Д011, нключая имеющие большую ёмкость сосуды скелетной мускулатуры. Из-за
hjju'k i hbhoi o действия для купирования приступа бронхиальной астмы он при­
нт'гея в настоящее время редко. Максимальный бронхорасширяющий эффект
Iпитается через 5 мин и сохраняется в течение 1 часа. Однако из-за тахикар-
И и повышения сократимости миокарда возрастает потребность в кислороде и
шутствующей ИБС могут быть даже приступы стенокардии. Увеличение
^Судимости, проводимости и автоматизма в сердце могут привести также к
ниритмиям, опасным для жизни пациента. Поэтому основное применение изо-
щн нчпина в настоящее время - лечение атриовентрикулярных блокад. При астме
И дли профилактики самопроизвольных абортов предпочтение всегда отдаётся се-
тчнмнным (Зг-адреномиметикам (см. ниже).
( г активный Bi-адреномиметик добутамин за счёт стимуляции рг
(дреиорецепторов сердца вызывает тахикардию, повышение сократимости мио-
йирни, повышение сердечного выброса и, как следствие, повышение АД (как сис-
ннчического, так и среднего). В отличие от изопреналина, он не расширяет со­
I Vнм
и скелетных мышц (там находятся Рг-адренорецепторы), поэтому диастоли-
Ч1Ч кое
к артериальное давление не снижается. Применяется добутамин при острой
Сердечной недостаточности.
( елективные Во-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол и др.) возбуждают
Преимущественно р2-адренорецепторы и применяются при бронхиальной астме и
фофилактике выкидышей (см. гл. XVII, XXVI).
ипомиметики. Наиболее известен допамин, который активирует дофамино-
I)-рецепторы). Стимуляция Di и 0 2-рецепторов приводит к расширению сосу-
ииугренних органов. Кроме этого, допамин стимулирует ргрецепторы в серд­
ит способствуют увеличению сердечного выброса и учащению пульса. В ре-.
УМмаге улучшается кровоснабжение внутренних органов, в частности, почек и no­
il,интмся систолическое АД. Периферическое сопротивление (диастолическое,
» н н * нее» АД) при этом практически не изменяется. Однако в больших дозах до-
Нимнм может вызывать увеличение периферического сопротивления из-за стимуля-
нн и сосудистых а 1-рецепторов. Сродство допамина к рецепторам следующее: D >
р. * а > р 2(= 0).
Цшьпиш - это препарат выбора при острой сердечной недостаточности, возни-

Г
\щей при шоке (например. кардиогенном) для устранения гипотензии.
ниет Di -рецепторов ф е н о л д о п а м приводит к быстрому расширению периферических сосудов
I Мучительному снижению АД. Это вещество применяется внутривенно для купирования тяже-
KI.I* гипертонических кризов (неотложная помощь) и постоперационной гипертензии. Это вещест-
III 1>(ишдает кратковременным действием (Т!4= 10 мин), метаболизируется в печени (конъюгация).
ЩоЛччные эффекты - рефлекторная тахикардия, головная боль, покраснение лица, повышение
«НУ■ I>иIлазного давления (поэтому, фенолдопам противопоказан при глаукоме).
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 91
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
Щшфч iii iuH (Naphazoline, Naphthyzinum, Privine, R h in a zin , Sanorin) ►!
Препараты.
|tl n нос во флак. no 10 мл (0.05%). Взрослым и детям старше 1 года [3, с. 1400]: 1-2 капли в
М П Ноздрю 4 р/д. Однако в С Ш А детям до 6 лет не назначается 124. р. 2461!
1. А п р а к л о н и д и н (Apraclonidine, Iopidine) ► ?, П ЕД - V N ) •тнктивитах: по 2 капли 0 .1 % р-ра в конъюнктивальный мешок 4 р/д.
Глазные капли (0.5% или 1%). П о 1-2 капли 3 р/д. 1(11) м ш н с ф р и н (N orepinephrine, N o r a d r e n a lin u m , Levarterenol) Ж Н В Л С Р Ф , $
2. Гуанабенц (Guanabenz, Wytensin) $Jjjj, ►§ _
Табл. 4 мг; 8 мг. Внутрь, начиная с 4 мг 2 р/д, увеличивая дневную дозу на 8 мг в течение не^Ц мл (по 2 мг). Острая гипотензия: развести 2 амп. в 500 мл 5 % глюкозы (8 мкг/мл);
Макс. - 32 мг 2 р/д. П Е Д : назначать можно, но точных данных по дозированию нет. н/и капельно, начиная с 8 -12 мкг/мин, постепенно увеличивая дозу до достижения эф-
3. Гуанфацин (Guanfacine, Tenex, Estulic) $В, ►? Ы поддерживающая доза 2-4 мкг/мин, т. е. 20 мл/ч (макс. 30 мкг/мин). П Е Д : /в капельно, на-
Табл. 1 мг; 2 мг. Внутрь, начиная с 1 мг перед сном, увеличивая дневную дозу до 2 мг га ■ v 0.05 -0.1 мкг/кг/мин, постепенно увеличивая дозу до достижения эффекта (макс. 2
сном. Максимальная доза - 3 мг/д. П ЕД: с 12 лет (дозы как у взрослых). fe/»i .... .
4. Дипивефрин (Dipivefrin, Propine) $В, ►?, ПЕД-* H f ) * счмстазолин (Oxymetazoline, Nasivin, Afrin, Lekonil, Nazol) C. ► !
Глазные капли (0.1%). Открытоугольная глаукома. По 1 капле в глаз через 12 ч. П и т и нос во флак. (0.025%; 0.05%). Взрослым и детям старше 6 лет: 2-3 капли 0.0 5 % р-ра в ка-
5. Добутамин (Dobutamin, Dobutrex) Ж Н В Л С Р Ф , $ С, ► ? I B щ ноздрю 2-3 р/д. П ЕД: Детям 2-6 лет: 2-3 капли 0.025% р-ра в каждую ноздрю 2 р/д;
Флак., содержащие 0.8; 1.6; 3.2; 40; 80 и 160 мг/мл. В/в капельно детям и взрослым 2.5 *i I Vllliit l,R, Ocuclear (при конъюнктивитах)'. 2 капли 0.025% р-ра в конъюнктивальный мешок 4
мкг/кг/мин, повышая до максимум 40 мкг/кг/мин (доза зависит от эффекта). !*/'< j*
6. Допамин (Dopamin, Dofaminum, Intropin, Dopastat) Ж Н В Л С Р Ф , $)§,► ? ЖЧппрн.'идроюлин (Tetrahydrozoline, Tyzine)
Флак. 250 мг в 20 мл. В/в капельно детям и взрослым 5 мкг/кг/мин, повышая на 5 мкг/кг/мин р п н и » нос во флак. по 10 мл (0.05% и 0.1%). Детям 3-6 лет: по 2 капли 0.05% р-ра в каждую ноз-
максимум 50 мкг/кг/мин (доза зависит от эффекта). ^ ■ 4 р/д: Взрослым и детям старше 6 лет: 2- 4 капли 0 .1 % р-ра в каждую ноздрю 4 р/д.
Ш I Мне, Murine: конъюнктивиты: 2 капли 0.05% р-ра в конъюнктивальный мешок 4 р/д;
7 . Клонидин (Clonidine, Clophelinum, Catapres, Catapresan, Haemiton, Clophazo,
Iporel) жнвлс Р Ф , ? jit, ►+ Ж Н \фпш пфрин (Phenylephrine, Mesatonum, Neo-Synephrine) Ж Н В Л С Р Ф , $ ( , ► !
Амн I" II I мл (10 мг/мл). При гипотонии: п/к; в/м (2-5 мг. повторяя через 2 ч); в/в (0.1-0.5 мг, по-
Табл. 0. 075 мг; 0.1 мг; 0.15 мг; 0.2 мг; 0.3 мг. Амп. 0.1 мг/1 мл. Лечение артериальной . иперт
^Р|Н1» через 15 мин); П ЕД : 5-20 мкг/ кг в/в болюсно каждые 15 мин; 0.1-0.5 мкг/кг/мин д/в капель-
зии. Начиная с 0.1 мг 2 р/д, увеличивая дневную дозу до 0.6 мг за 2 приёма. Макс. 2.4 мг/д. 1
■ /ц> досижения эффекта. Jlpu шоке: начиная с ударной дозы 100-180 мкг/мин, затем 40-60
рентерально: п/к; в/м; в/в до 0.3 мг/д (в С Ш А клонидин парентерально не применяется). П Е Д : 1
Яр/Мни; Для купирования пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии', в/в 0.5 мг (за 30
чиная с 5-7 мкг/ кг /д внутрь за 2-3 приёма, постепенно (7-дневный интервал) увеличивая дозу
Н Ц , ми см повторно, увеличивая каждую следующую дозу на 0.1 мг (общая доза - не более 1 мг);
5-25 мкг/ кг /д за 4 приёма, макс. -0.9 мг/д.
капли (2.5% и 10%) - при увеитах, глаукоме, для расширения зрачка; Капли в нос (0.16%;
Гипертонический криз. Принять внутрь 0.1-0.2 мг, затем 0.1 мг каждый час до максимальной
0.5%). П ЕД : > 6 месяцев: по 1 капле 0.1 6 % р-ра в каждую ноздрю до 8 р/д; Детям 6-12
0.5-0.7 мг. —
НО 2 капли 0.2 5 % р-ра в каждую ноздрю до 8 р/д; Взрослым и детям > 12 лет: 2-4 капли 0.25%
* Catapres-TTS: приклеивать пластырь на кожу предплечья 1 p/неделю (из расчёта 0.1-0.3 мг/,
Для детей не рекомендуется. |>-ра в каждую ноздрю до 8 р/д.
ф»мн»|фрин в составе препаратов сложного состава устраняет насморк на фоне аллергических и
• Isoglaucon: 0.25%; 0 .5 % глазные капли. По 1-2 капли 2-3 р/д.
шн|" Митиных (грипп, ОРВИ) заболеваний: Adrianol (3 капли в полость носа 3 р/д),
8. Ксилометазолин (Xylometazoline,- Halazolinum, Hymelin, Otrivin, Xylo
Decon) $ ! ► ! ■- Hhhwpront, Coldact, Orinol (по 1 официн. капе. 2 р/д), Therajlu flu, Theraflu flu and cold
Капли в нос во флак. по 10 мл (0.05% и 0.1%). Детям 2-6 лет: по 2 капли 0.0 5 % р-ра в каждую | ffthl (по I пакетику 3 р/д).
дрю 4 р/д; Взрослым и детям старше 6 лет: 2 капли 0 .1 % р-ра в каждую ноздрю 4 р/д. |D Фснолдопам (F e n o ld o p a m , C o r io p a m ) $ ПЕД1
9. Метараминол (Metaraminol, Aramine) ►? _ A mii 1(1 мг/мл. 10 мг развести в 250 мл 5 % глюкозы (40 мкг/мл). В/в капельно, начиная с 0.03-0.1
Амп. 10 мг/мл. В/в 0.5-5 мг в качестве ударной дозы (или п/к; в/м 2-10 мг), затем в/в капельн^ (Цн/ш/мин, постепенно увеличивая дозу каждые 15 мин на 0.05-0.1 мкг/кг/мин до достижения эф-
изотоническом растворе для поддержания нужного давления. ПЕД: для профилактики ^АД —Г
мг/кг мт в/м; Для |АД: 0.01 мг/ кг в/в болюсно, затем в/в капельно 5 мг/ кг мт /мин до достиже |7 Ьтиефрин (Epinephrine, Adrenalini hydrochloridum, Sus-Phrine) $§, ►!
эффекта. Ни»" 0.1% p-p -1мл (1 мг). Флак. 0 . 1 % p-p-10 мл (10мг).
\§.Метилдопа (Methyldopa, Aldomet, Dopegyt, Dopanol) Ж Н В Л С Р Ф , $>Ц, ►+ Ь ш ш т ’н’жная кардиологическая помощь: 0.5-1.0 мг (в 5-10 мл изотонического р-ра) через каждые 5
Табл. 125 мг; 250 мг; 500 мг. Амп. 250 мг/5 мл. Начиная с 250 мг 2 -3 р/д, увеличивая дневн. 1 МИМ ДО получения эффекта. П Е Д : 0.1 мл/кг (в изотоническом р-ре) через каждые 3-5 мин до полу-
дозу до 500-3000 мг за'2-4 приёма. Макс. 3000 мг/д. В/в 250-500 мг 4 р/д (макс. - по 1000 Mf Чшш» эффекта. Анафилактический ш ок 0.3-0.5 мл в/м или п/к, можно повторно через 15 мин (мак-
р/д). П ЕД: 10 мг/кг/д за 2-4 приёма (максимум 65 мг/кг/д). I | mi за приём и 5 мг/д). Бронхиальная астма: 0.3-0.5 мл п/к ^можно повторно через 20 мин
Ц р М ). I мг за приём и 5 мг/д). Открытоугольная глаукома: 1 капля в полость конъюнктивы 2 р/д.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию

А Д Р ЕН ОБ Л О К АТОРЫ .

Поскольку повышение тонуса СНС посредством а-, |3-и D -рецепторов влечёт за]
бой клинически важные эффекты, то, очевидно, их блокада также должна им
важные для практической медицины эффекты. Наибольшее значение имеет блок
Р-адренорецепторов (см. ниже). Важны также блокаторы периферических а- ад
норецепторов и дофаминовых рецепторов ЦНС- Блокада же периферических до
миновых р е ^ 1тгоров, напротив, не имеет значения в клинике.
а-адреноблокаторы играют основную роль в лечении аденомы простаты ( я Я
фузозин, тамсулозин). Некоторые вещества применяются для лечения артериалЬЩ
гипертензии (празозин, теразозин и доксазозин), феохромоцитомы (фентоламВ
феноксибензамин) и нарушений периферического кровообращения (фентоламш
толазолин).
Классификация. '
- Неселективные щ, а2 -адреноблокаторы (в равной степени блокируют ар и Я
адренорецепторы): фентоламин, феноксибензамин;
- Селективные а/ -адреноблокаторы (блокада а,1-адренорецепторов> (=0) бл ок е
а2-адренорецепторов): празозин, теразозин, доксазозин, урапидил, альфузозЯ
тамсулозин;
- Селективные а2-адреноблокаторы (блокада и 2-адренорецепторов> (=0) блоЯ
ды ai-адренорецепторов): Йохимбик. I
Механизм действия, a-адреноблокаторы расширяют периферические сосуды Л
териолы и венулы), что приводит к значительному снижению диастолическЯ
(«нижнего») и среднего АД. При этом улучшается трофика периферических miА
ней. При использовании неселективных а ьаг- адреноблокаторов рефлекторно щ
вышается тонус симпатической нервной системы - возникает тахикардия и увел!
чение сердечного выброса, что приводит к повышению систолического АД. При<я
нами этого: 1.) увеличение выделения норэпинефрина в синаптическую щель ш«|
блокады пресинаптических аг-рецепторов, который стимулирует |1
адренорецепторы сердца и 2) рефлекторное повышение тонуса СНС из-за расшиЯ
ния сосудов и j диастолического АД. В результате гипотензивное действие неселв
тивных a -адреноблокаторов сравнительно слабое. Поэтому при артериальной Я
пертензии назначаются исключительно селективные ai-блокаторы (празозин, тем
зозинлдоксазозин), которые обладают сильным гипотензивным действием. При я
использовании рефлекторная тахикардия возникает относительно редко, что укая
вает на наличие также и центрального гипотензивного действия (блокада центрам
ного симпатического тонуса). Однако эти вещества не предупреждают развитие хр»
нической сердечной недостаточности и назначаются они редко. При аденоме пр&
статьi a-адреноблокаторы облегчают отток мочи из-за частичного устранения спя
ма гладкой мускулатуры в увеличенной простате и простатной части уретры и ш е!
I Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 93

I ■Немого пузыря. Предпочтение отдают а и,- адренобпокаторам, которые при


|ИВЛпГн) влияют на сосуды (альфузозин и тамсулозин).

щиткнпгтика: У неселективных альфа- адреноблокаторов она недостаточно изучена. Фен-


iMtm и>
10x0 всасывается в ЖКТ, причём всасывание подвержено большим индивидуальным ко-
Вцшм 11/2 короткое (примерно 5 ч), поэтому назначается до 5 раз в день. Для более предска-
■ i h м|н||скта его лучше вводить внутривенно. Феноксибензамин, как и фентоламин, плохо
Нмщ'|см н ЖКТ и его терапевтическую дозу нужно подбирать индивидуально. Все селектив-
^Кшцн'моблокаторы: а) имеют хорошую биодоступность при приёме внутрь; б) интенсивно
■ЦЦщи шруются в печени и выделяются с мочой. Некоторые вещества выводятся с мочой (там-
В н н п преимущественно в неизмененном виде. Основные отличия заключаются в продолжи­
вши h i I, ■ и, соответственно, в длительности действия. Самое длительное действие - у докса-
Htil Iно .16 ч), затем (до 18 ч) - у теразозина, тамсулозина (до 15 ч), альфузозина (10 ч). Поэтому
Н»цич:Т1ш назначаются только 1 раз в день. Празозин имеет короткое действие (4-6 ч), поэтому
■ЦЧШЧ01 2-3 раза в день.
|М)|>4iii.i<' реакции. Альфа-адреноблокаторы вызывают ортостатическую гипотен-
HI" и диже коллапс (обморок). При чи нам и этого являются подавление барорецеп-
ш р ш о контроля при изменении положения тела и депонирование крови в венах,
■ и готический коллапс (т. н. «феномен первой дозы») обы чно возникает при пер-
ВЦ применении наиболее сильных гипотензивных а]-адреноблокаторов (т. е. селек-
|нн1.1 v) Для профилактики коллапса первая доза должна быть очень маленькая и
| н м ’м п.ся перед сн ом или больной не должен вставать с кровати 1.5 часа. Другие
Мичш.и- эффекты у селективных a i-адреноблокаторов встречаются редко и обычно выражены не
Mill Головная боль, головокружение, тошнота. Фентоламин может вызвать сильную тахикардию,
■|М|)И1мии, приступ стенокардии, а также симптомы со стороны ЖКТ: боли в животе, обостре-
мн имой болезни, тошноту.
ftliiOi nпости отдельных веществ.
1Ш/н'ктивные аи ш_- адреноблокаторы
I фентоламин (как и феноксибензамин) применяют при феохромоцитоме (опу-
<нп||. мозгового слоя надпочечников, симптомом которой является периодиче-
I null выброс большого количества адреналина в кровь с развитием гипертониче-
Iмин криза). Это быстро- и кратковременнодействующее средство используется,
кик для диагностики феохромоцитомы (фентоламиновый тест), так и для про-
фтшктики и купирования гипертонических кризов при оперативном удалении
* пой опухоли (гипертонический криз при этом развивается из-за всасывания ад-
ремшшна в кровь из рассеченной ткани феохромоцитомы). Он эффективен при
Iнмертонических кризах вызванных резкой отменой клонидина, когда происходит
I ре нте возбуждение а - адренорецепторов. Фентоламин плохо всасывается в
ЖК"Г, причём всасывание подвержено большим индивидуальным колебаниям,
f IIn п ому его предпочтительно вводить внутривенно. Однако действие его при
иом кратковременное, что тоже снижает его терапевтическую ценность,
i I• Iм (кий по свойствам и применению к фентоламину отечественный препарат троподифен
11|и|мнфен) в настоящее время применяется редко.
I Феноксибензамин является веществом длительного действия (до 48 часов) из-за необратимой
Щ Оппкады альфа-рецепторов (ковалентная связь с альфа-рецепторами). Как и фентоламин, он
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию Средства, влияющие на адренергическую иные 95

плохо всасывается в Ж КТ и его терапевтическую дозу нужно подбирать индивидуальная « адренергических синапсах —>увеличение активности симпатической нервной сис-
добно фентоламину, он влияет и на другие рецепторы: гистаминовые, ацетилхолиновые |Г * увеличение половой функции. В целом, йохимбин утратил своё значение.
ротониновые, но клиническое значение такого влияния не ясно. Из-за выраженных поб Щ и lint гоящее время для лечения подобных расстройств лучшим средством является вещество
ных эффектов (тахикардия, ортостатическая гипотензия) используется редко и исключите! ^ ^ Б н п г не связанное с действием на адренорецепторы. Это ингибитор фосфодиэстеразы 5-го
при феохромоцитоме. Это вещество для усиления эффекта иногда комбинируют с метириД F ВМШ силденафил (виагра), который предупреждает распад (т. е способствует накоплению) ц-
ном (конкурентным ингибитором тирозин гидроксилазы), который тормозит синтез к а т е Ц : | М Ф И избирательно расслабляет сосуды кавернозных тел. Виагра, однако, не эффективна у
минов клетками феохромоцитомы. р Myhi'Iни с нарушением иннервации половых органов (например, повреждении спинного мозга)
• Пророксан (пирроксан) отечественный неселективный альфа-адреноблокатор, который моя М пни отсутствии полового влечения. Следует учитывать, что йохимбин повышает Ч С С и АД,
также применяться при диэнцефалъных кризах, сопровождающихся симптоматикой возбужЗ 9, действует противоположно 0.2 -адреномиметику клонидину, что может резко прекратить
' ния СН С , болезни Меньера, морской /воздушной болезни, смягчении симптомов опиодноЯ ||it Iииотензивное действие и вызвать гипертонический криз. Аналогичные вещества — тада-
алкогольной зависимости, симптоматическое средство при аллергодерматозах и зуде ко! it варденафил.
Это вещество проявляет а-адреноблокирующее действие как на периферические, так и ц|
тральные адренорецепторы, в том числе в структурах заднего гипоталамуса. Снижает той
Hut пира Iм.
гладкой мускулатуры артерий (О П С и АД).Оба эти вещества употребляются редко, посколи
их преимущества перед другими альфа-блокаторами не доказаны. Я
1 < „.фуюшн (A lfu z o s in , D a lfa z, Xatral) Ж Н В Л С Р Ф , у женщин и детей не применяется
■ Толазолин похож по свойствам на фентоламин, но слабее и лучше всасывается и ЖКТ. О м
дает гистаминоподобным действием (т. е. стимулирующим моторику и секрецию) на ЖКтЯ (м 1 mi I lo 1 табл. 2 р/д.
применяли при нарушениях периферического кровообращения на фоне сосудистого спази а* Нмрн'наф ил (Vardenafil, Levitra) у женщин и детей не применяется
но в настоящее время он применяется (тоже редко) исключительно для устранения легочм |Н | по 15; 5 мг; 10 мг; 20 мг. Обычно 10 мг перед половым актом (максимум - 1 р/д). При не-
гипертензии у новорожденных с синдромом дыхательных расстройств (респираторном дне ^Вщнмлсти доза может увеличиваться до 20 мг или уменьшаться до 2.5 мг.
ресс-синдроме). шаюзин (Doxazosin, Cardura, Tonocardin) Ж Н В Л С РФ,$|, ► ! П Е Д I
■ Дигидроэрготоксин (см. также гл. III) -изредка применяется при атеросклерозе мозговых М П §1 no I мг; 2 мг; 4мг; 8 мг. Начиная с 1 мг перед сном, постепенно (каждые 2 недели) увелйчи-
судов, но его клиническая ценность не доказана. И Е д т у до максимальной (16 мг/д при гипертонии или 8 мг - при аденоме простаты),
Селективные а г-адреиоблокатеты t llo \имбин (Yohimbine, Yohimex, Yovital) у женщин и детей не применяется
Селективные а гадреноблокаторы (празозин, теразозин, доксазозин) могут прим* J i n i mi По 1 табл. 3 р/д в течение 1 месяца.
няться для лечения А Г (обычно -при I и II стадии). Однако они не рассматриваютс I Мпирозин (Metyrosine, Demsfer) ►?
ЯШ 0 . JM) мг. Феохромоцитома: взрослым и детям > 12 лет: начиная с 250 мг 4 р/д, макс. 4 г/д.
как препараты выбора для лечения АГ из-за: 1) недоказанной пользы при длител
ном лечении АГ (например, они не предупреждают развитие сердечной недостатД ft II/wwiuh (Prazosin, Minipress) 9ft И
Id,» | мг; 2 МГ; 5 мг. АГ: по 1 мг внутрь 2- 3 р/д, постепенно повышая дозу до 40 мг/д. П ЕД : 5
ности); 2) многочисленных побочных эффектов и трудностей подбора эффективно
Hit и пн приём 4 р/д, постепенно повышая дозу до 25 мкг/кг на приём.
гипотензивной дозы и 3) сравнительно высокой стоимости. Кроме гипотензивног
11ророксан (Proroxan, Pyrroxan) -
действия, они благоприятно влияют на липидный профиль крови (снижают уронен! (gfin |*i мг. Применяют во внутрь по 15—30 мг 2—3 раза в сутки, (макс.60 мг или 180 мг/д). При
триглицеридов и повышают количество липопротеинов высокой плотности), но кли дерматозах, бессоннице -по 15-30 мг перед сном. Для профилактики морской и воздуш-
ническое значение этих эффектов не ясно. В принципе все селективные а|_ ggi Ли'и-mu: 15-30 мг за 30-40 минут до поездки. При морфиновой абстиненции -45 мг 3 раза в
адреноблокаторы можно применять также при аденоме простаты, поскольку сшя l^ihii ми протяжении 5 дней. Детям от 6 месяцев до 5 лет применяют по 7.5 мг 2—3 раза в сутки; от
жают обструкцию мочевыводящих путей и ночные позывы на мочеиспускание, o j I ни I(| лет -15 мг 2-3 раза в сутки.
нако препаратами выбора являются селективные блокаторы подтипа а/А,- адренорц I I и Iденафил (Sildenafil, Viagra) у женщин и детей не применяется
flUii но 25 мг; 50 мг; 100 мг. Обычно 50 мг перед половым актом (максимум - 1 р/д). При необ-
цепторов, которые слабо влияют на сосуды и не вызывают угрозы снижения А,
ЦЦНМ1Нти доза может увеличиваться до 100 мг или уменьшаться до 25 мг.
(альфузозин и тамсулозин). При аденоме простаты применяются также растительные преЛ I, I илнлафил (Tadalafil, Cialis) у женщин и детей не применяется
раты (наиболее известен Prostamol Uno (в капе, по 320 мг: по 1 капс./д ). ■ M il, mi 5 мг; 10 мг; 20 мг. Обычно 10 мг перед половым актом (максимум - 1 р/д). При необхо-
■ Урапидил по химической структуре напоминает праэозин и также проявляет свойства селе!
чичш in доза может увеличиваться до 20 мг или уменьшаться до 5 мг.
тивного ai-антагониста. Вместе с тем, у него есть слабые свойства (>2 агонИС1а (типа клонш
III. Тамсулозин (Tamsulosin, Omnic, F lo m a x ) Ж Н В Л С Р Ф , у женщин и детей не приме-
дина), агониста центральных серотониновых рецепторов (5-HTiA) и р- адреноблокатора. О
ИИ1‘1СЯ. ,
менее изучен, чем предыдущие вещества, поэтому применяется реже их. Его можно назначат
Мп' ПО 0.4 мг. Начиная с 0.4 мг через полчаса после еды в одно и то же время 1 р/д, постепенно
и при гипертонической болезни, при гипертонических кризах и аденоме простаты.
S L | 2-4 недели) увеличивая дозу до 0.8 мг/д 1 р/д. При перерыве в лечении начинать опять с 0.4
‘ Селективные а,-адреноблокаторы. Йохимбин увеличивает половую функцию согласно сл<|
дующей цепочке: блокада атресинаптических рецепторов —>увеличение количества норэщ
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию

11.Теразозин (Terazosin, Hytrin) ?G, ►!, П Е Д |


Капе, по 1 мг; 2 мг; 5 мг; 10 мг. Начиная с 1 мг перед сном, постепенно (каждые 2 недели) у
чивая дозу до максимальной (20 мг/д при гипертонии или при аденоме простаты).
И.Тола^олин (Tolazoline, Priscoline, PridazoJ) $j§, ►?
Амп. 10 мг/мл. При нарушениях периферического кровотока п/к, в/м, в/в по 10-50 мг 4 р/д; 3.
П Е Д : Легочная гипертензия у новорожденных: 1-2 мг/кг в/в (вены скальпа) в течение 1
мин, затем в/в капельно 1-2 мг/кг/ч.
13.Урапидил (Urapidyl, Ebrantil) $ | , ►§, П Е д |
Капе, по 30 мг. Амп. 25 мг/5 мл. Внутрь во время еды 60-90 мг в сутки или в/в (при гиперто!
ском кризе) 25-50 мг.
14.Феноксибензамин (Phenoxybenzamine, Dibenzyline) $ Ц, ►?
Капе. 10 мг. Феохромоцитома: начиная 1 капе. 2 р/д, постепенно увеличивая дозу до 2-4 каг
р/д (макс. 120 мг/д). П Е Д : 0.2 мг/кг/д (не более 10 мг) внутрь 1 р/д, постепенно (через день)
вышая дозу до 0.4-1.2 мг/кг/д. ]
15.Фентоламин (Phentolamine, Regitine) ►ij
Амп. 5 мг/мл. В/м; в/в 5-10 мг .Для диагностики феохромоцитомы: 5 мг в/в быстро. Должна
резкое, быстрое (в течение 2 мин) [ А Д (систолического - примерно на 60 мм. рт. ст.; диасто
ского - на 25 мм. рт. ст.). Для контроля за А Д во время удаления феохромоцитомы'. 5 мг в/в или
за 1 ч до операции (при необходимости эта же доза вводится также во время операции). Гипе'
нический криз: 5 -15 мг в/в. Для предотвращения некроза ткани, вызванной норэпинефрином:
екция в ткань 5 -10 мг в 10 мл 0 .9 % р-ра NaCI. П Е Д : Для диагностики феохромоцитомы: I мг
быстро. При этой болезни должно быть резкое и быстрое (в течение 2 мин) [ А Д (систолическе
примерно на 60 мм. рт. ст.; диастолического - на 25 мм. рт. ст.). Для контроля за А Д во epi
ления феохромоцитомы: 0.1 мг/кг в/в во время операции.

Р~адреноблокаторь( -занимают ключевое место (препараты выбора) в ФапР


котерапии основной сердечной патологии: 1) ИБС (включая профилактику с,
нокардии и острый инфаркт миокарда), 2) артериальной гипертензии, 3) та:,
ритмий и (у части пациентов) 4) хронической сердечной недостаточности. С
играют важную роль в лечении глаукомы и профилактике мигрени.
1. Механизм действия и показания. Р-адреноблокаторы являются конкурентны
антагонистами катехоламинов (норэпинефрина и эпинефрина) на ]
адренорецепторах. Чем выше тонус симпатической нервной системы, тем э ф *
тивнее /i-адреноблокаторы. Например, они более эффективны при сердечной
тологии, возникшей на фоне стресса, у сравнительно молодых пациентов, кури
щиков (никотин повышает тонус СНС) и тиреотоксикозе.
1.1 j Лечебное действие при И БС связано с блокадой Pi-адренорецепторов серд'
Это приводит к снижению всех функций сердца, т. е. сократимости, проводимосГ,
возбудимости и автоматизма. В результате уменьшается работа сердца - оно
кращается реже (J. ЧСС) и слабее (J. ударный объём и сердечный выброс). Пот^Г
ность миокарда в кислороде при этом снижается, что обеспечивает чрезвычаГ
эффективную поо&илактику приступов стенокардии (антиангиналыюе дей
вие). Р- адреноблокаторы удлиняют продолжительность жизни постинфарктн?
больных, снижая риск внезапной смерти. Всё это делает их препаратами выб.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 97

Подобное действие доказано в мультицентровых исследованиях для пропранолола,


Н | " | 1мк,, in и тимолола. В настоящее время они рекомендуются при острой фазе ин-
n t H i i миокарда (уменьшают зону инфаркта). При этом относительными противо-
Кнмимиими являются: шок, брадикардия и A V -блокады, гипотензия, выраженное
iyiin iiiie сократимости левого желудочка и бронхиальная астма [13, р.153].

B | Лгнбное действие пви тахиаритмиях. Уменьшение ЧСС и замедление AV-


^■ОДИмости объясняет лечебный эффект при купировании и профилактике та-
ЩШчшпшн (пуотивоауитмическое действие). Оно сравнительно небольшое и вы-
T jlH o больше при предсердных тахиаритмиях.

I I Jlncfmoe действие при АГ. р- адреноблокаторы представляют собой один из


НмрСч основных классов гипотензивных веществ (антигипептеншвное дейст-
Igg) ()ни применяются для лечения любой стадии артериальной гипертензии и
ЩНШт Iматических гипертензий (при тиреотоксикозе и др.). При нормальном АД
■ Инне наивное действие терапевтических доз р -адреноблокаторов отсутствует.
4/, рчшпм гипотензивного действия В-адуеноблокатоуов включает 4 компонента:
!Т) Щнимсение работы сердца. За счёт блокады pi- адренорецепторов сердца уменьшается
В к , снижаются сократимость сердца и сердечный выброс, что, как следствие, приводит к
■йшыппшю систолического АД;
II ннЛивление ренин-ангиотензиновой системы. В почках из-за блокады Pi- адреноре-
Bptipoii юкстагломерулярного аппарата снижается секреция ренина (ренин приводит к спазму
B)f|iMiin и повышению АД);
Iицмсение тонуса сосудодвигательного центра (гипотетический, чётко не вы-
1ЬНР11111,1Й механизм). Вероятно, что снижение тонуса сосудодвигательного центра происходит
Bgfin Iпне адаптации к 1 Ч С С и | сердечному выбросу;
ц) уменьшение О П С (только при хроническом назначении!). Периферические сосуды
В М иицсства вначале суживают (умеренно), т. к. преобладает сосудосуживающее действие катехо-
Вммнпп с ui-адренорецепторов при заблокированном сосудорасширяющем действии с рг- адрено-
* ........рои. Однако при хроническом назначении О П С возвращается к исходному или даже сни-
Кроме того, Р-адреноблокаторы могут расширять сосуды за счёт дополнительного: а) а-
ШИрмоь ижирующего действия некоторых представителей группы (лабеталол, буциндолол, кар-
Идомил и др.), б) частичной агонистической (= внутренней симпатомиметической) активности по
■Нимичнпо к р2-адренорецепторам (целипролол и др.) или в) прямого сосудорасширяющего дей-
Дцнн Щуциндолол, карведилол, целипролол, небиволол и др.).
■ Р Лечебное действие при хронической сердечной недостаточности. При ХСН
09|)Ш1С не способно эффективно работать, несмотря на компенсаторное увеличение
ffUtvni симпатической нервной системы, которая пытается компенсировать снижен-
йун* сократимость миокарда за счёт повышения ЧСС. Образно говоря, «загнанная
В|||шд|,» (сердце) постоянно подстёгивается «кнутом» (симпатической нервной
■Мтемой) посредством стимуляции Pi-адренорецепторов катехоламинами, р-
«Н|н иоблокаторы убирают «кнут» (т. е. избыточное влияние СНС). При этом сни-
а) неблагоприятное влияние катехоламинов на сердце (включая апоптоз),
ni повышенная активность (up-regulation) р,- адренорецепторов, в) ремоделирова-
«II, миокарда (тормозится митогенное действие катехоламинов), г) ЧСС. После
СредсЧЬм^^шйЙЙЙШна адренергическую иннервацию Я

приёма малых (!) доз (3- адреноблокаторов в течение нескольких месяцев Ч С С Я


медляется, сердечный выброс увеличивается и улучшается субъективное состояв
больного. Однако избыточные дозы бета-адреноблокаторов резко снижают сокраД
мость сердца и могут опасно утяжелить сердечную недостаточность! В к о н т Я
лируемых исследованиях при назначении карведилола, метопролола, б и с о п р о Я
ла больным г ХСН доказано снижение риска внезапной смерти [13, р. 154]. Я
1Щ Лечебное действие при глаукоме. Р-адреноблокаторы ( гимолол и др.) в ы со Я
эффективны для лечения открытоугольной глаукомы (снижают секрецию в н у т Я
глазной жидкости цилиарным телом, которая в норме стимулируется ц-АМФ).’^ И
эффективность не уступает эпинеф рину и п и л о ка рп ину, а переносимость у б о Я
шинства пациентов -лучше. Тем не менее, у некоторых пациентов из-за всасыЯ
ния p-адреноблокаторов в общий кровоток развиваются выраженные побочнш
эффекты со стороны сердца и бронхоспазм. Из-за этого при глаукоме могут б ь а
предпочтительны кардиоселективные вещества (например, бетаксолол). Для лечеД
глаукомы (глашые капли) подходят только вещества, лишённые местноанестезирующей акти^Я
сти. При глаукоме можно использовать также картеолол, левобунолол и метипранолол.
1.6. Лечебное действие при мигрени (для профилактики приступов). При этЯ
показании не эффективны Р-адреноблокаторы с частичной агонистической активЯ
стью. Наиболее часто применяется пропранолол, возможна его замена метопролЯ
лом, атенололом, тимололом и надололом. Лечебное действие объясняется сгД
мом церебральных сосудов и агонистической активностью (слабой) пропранололЯ
серотониновым рецепторам в ЦНС.
| 7 . Прочие показания: пропранолол и надолол снижают давление в портальной вене у бол ы Д
с циррозом печени. Это предупреждает кровотечения из варикозно расширенных вен пи те води
снижает смертность больных. Надолол в комбинации с изосорбид мононитратом по эффектинИ
сти превосходят склеротерапию [13, р. 156]. Пропранолол может применяться в лечении ал Л
гольного абстинентного синдрома. У людей, испытывающих соматические нарушения наканД
какого-либо важного события, пропранолол снижает чувство психического напряжения.
3L Фармакокинетика. Все p-адреноблокаторы делятся (см. табл. 4) на липофильнш
(например, пропранолол ) и гидрофильные (например, атенолол). ЛипофиЛьныеЯ
адреноблокаторы а) хорошо всасываются в ЖКТ, б) хорошо проникают в ЦНС (пЗ
этому могут вызывать побочные эффекты со стороны ЦНС) и в) подвергаются
печени интенсивному метаболизму первого прохождения. Метаболизм первого npfl
хождения объясняет очень сильную индивидуальную изменчивость в биодоступЗ®
сти (например, биодоступность пропранолола может отличаться у разных пациёи
тов в 20 раз!). Поэтому для получения лечебного эффекта дозу, для каждого пацщ
та необходимо подбирать индивидуально. Липофильные p-адреноблокаторы име]
также более короткий tV4 и более Кратковременное действие, чем гидрофильш
Гидрофильные В-адреноблокаторы всасываются в ЖКТ хуже липофильных, пла:
процикают в ЦНС (поэтому, центральные побочные эффекты у них редки) и не по
вергаются метаболизму первого прохождения.' Соответственно их дозирование
имеет сильных индивидуальных различий (что очень удобно для врача) и одинаков(
разных пациентов. Большая часть этих веществ выделяется с мочой в неизменённо
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 99

и имеют более продолжительный период полувыведения, чем липофильные


облокаторы.
чные эффекты и противопоказания. Поскольку расширение бронхов осу-
|*скя через возбуждение pi- адренорецепторов в бронхах, то при блокаде
■•менторов у астматиков развивается бронхоспазм и удушье. Это является
недостатком этой группы веществ, особенно неселективных (3- адренобло-
и Поэтому при наличии бронхиальной астмы в анамнезе бета-
'локаторы (включая кардиоселектйвные) противопоказаны! При достаточных
■нинх (например, для снижения риска внезапной смерти у постинфарктных
Ык) допустимо применение высококардиоселективных [5-адреноблокаторов на
■Меющейся ХОБЛ [13, р. 156].
■;с важные побочные эффекты (и, одновременно, возможные противопоказания
"нчению (3-адреноблокаторов у некоторых пациентов): а) AV-блокада; б) бради-
; it) риск гипогликемии у больных сахарным диабетом (т. к. при гипогликемии
рус I(я компенсаторный распад гликогена через активацию [52-адренорецепто-
|) утяжеление сердечной недостаточности из-за чрезмерного снижения со-
Мости миокарда вследствие блокады рг адренорецепторов миокарда. Другие по-
ч аффекты: а) периферические сосудистые нарушения (спазм артериальных сосудов из-за
Ы |Ь-адренорецепторов через которые осуществляется вазодилятация). Это осложнение вы-
но все (5-адреноблокаторы (см. табл. 4); б) синдром отмены при длительном назначении (3-
тЛпокаторов (после этого при внезапном прекращении приёма препаратов происходит рез-
Ш'трение заболевания, вплоть до инфаркта миокарда или инсульта. Причиной является по-
м( чувствительности p-адренорецепторов к эндогенным катехоламинам; в) неблагоприят­
н о ю применения препаратов с частичной агонистической активностью) изменения липид-
нрифиля крови: повышение уровня триглицеридов и снижение уровня липопротеинов высо-
ftjhri пости; г) побочные симптомы со стороны ЦНС (ночные кошмары, усталость, галлюцина-
инорможенность, сонливость); д) увеличение тонуса и моторики ЖКТ (тошнота, рвота, no­
il I ia преобладания тонуса парасимпатической нервной системы; е) J тонуса беременной
и и пыкидыш (из-за блокады pj-рецепторов матки, которые расслабляют миометрий); ж) обо-
нс псориаза [5, р. 729], з) аллергические реакции (встречаются редко).
мши-1 пенные взаимодействия. Верапамил (антагонист кальция, вызывающий похожие на
)КН1оры эффекты: снижение сократимости миокарда, гипотензию, брадикардию и замедление
|||">иодимости) может быть опасным при комбинации с Р-адреноблокаторами. Комбинация с
мшимом резко усиливает риск избыточного снижения А Д и брадикардии. Лекарства, уско-
'Ис метаболизм пропранолола (барбитураты, рифампицин, фенитоин) ослабляют его дейст-
| тормозящие метаболизм пропранолола (циметидин, хлорпромазин, фуросемид) усиливают
и||фекты.
^лцссиФикация. Р-адреноблокаторы подразделяются на три поколения (см. табл.
(Ктювное клиническое значение имеет разделение их на две основные группы:
лсктивные (рг и р2-) и селективные (р| -) адреноблокаторы.
Нссе.иективные В-адреноблокаторы - блокада, одновременно и рг и р2-
■IIгоров (например, пропранолол, пиндолол, соталол, надолол, тимолол).
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию

5.2. Селективные (ВЛ-адреноблокаторы (например, атенолол, метопролол, i


бутолол). Считается, что их применение связано с меньшим риском спазма броЦ
периферических сосудов и (при сахарном диабете) гипогликемии. Однако, эГ
лективность относительна, т. е. проявляется только при использовании небол|
доз этих веществ. Уникальным сочетанием: а) кардиоселективного рг адренобл
рующего, б) сосудорасширяющего (за счёт освобождения в эндотелии сосудов 1
в) антиоксидатного (следовательно - ангипротекторного и антиатеросклеротич|_
го) и антитромботического (из-за блокирования агрегации тромбоцитов) эффек
обладает небиволол [3, с. 687]. Максимальный гипотензивный эффект небивол
развивается через 1-4 недели лечения.
5.3. В-адреноблокаторы с частичной агонистической (= внутренней симиат^
метической) активностью -это некоторые неселективные (картеолол, пиндоД
и др.) и рг селективные (ацебутолол, целипролол) Р-адреноблокаторы, кот:
дополнительно обладают частичной агонистической (т. е. стимулирующей) ак
ностъю по отношению к (V или р2-адренорецепторам (см. табл.4). Стимул
рецепторов при этом очень слабая и на фоне действия эндогенных катехолаМи
фактически равна блокаде рецепторов. Практическое значение частичной агонистичё
активности по отношению к Pi-адренорецепторам сердца неясно. Согласно преобладающей \
зрения, это приводит к снижению их эффективности, например, в предупреждении инфа||
миокарда, т. к. именно В-адреноблокируюшее (!) действие является их основой применен
кардиологии. Согласно другой точке зрения частичная агонистическая активность к |
адренорецепторам является достоинством, т. к. эти препараты, слегка стимулируя Pi-рецепт
меньше угнетают сократимость сердца и проявляют меньшую склонность к брадикардии и j
блокаде. Целипролол имеет выраженную агонистическую активность в отношении рг- адп
рецепторов. Поскольку посредством стимуляции р2-адренорецепторов происходит вазодил
ция (т. е. снижение А Д и улучшение периферического кровотока) и расширение бронхов, то *
тичная агонистическая активность целипролола к Рг- адренорецепторам, вероятно, полезна.
5.4. Смешанные В. cti-адреноблокаторы. К ним относятся лабеталол, буциндо
и карведилол. p-адреноблокирующее действие у них значительно преобладает!
альфа-адреноблокирующим. ои-адреноблокирующее действие обусловливает :
строе снижёние АД (поэтому их можно применять также и при гипертоничес
кризах), а одновременное сильное Pi-адреноблокирующее действие предохраняе
возникновения при этом компенсаторной тахикардии. Карведилол обладает так
дополнительным действием - торможение перекисного окисления липидов и ми
генеза в гладкой мускулатуре сосудов, что делает его особенно полезным при хрсЯ
ческой сердечной недостаточности.
6 , Особенности веществ. Представители этой многочисленной группы веществ назначак
исходя из особенностей фармакокинетики, клинического опыта применения (З-адреноблокат)
при данной патологии, стоимости и особенностей препарата, которые полезны или вреднь
том или ином заболевании. Попытки доказать, что какой-либо (3-адреноблокатор имеет я|
преимущества перед другим, пока остались безуспешны. Поэтому среди Р-адреноблокатором
устаревших веществ. К примеру, первый бета-адреноблокатор ( п р о п р а н о л о л ) сохранил своё f
чение в клинике до сих пор. Хотя при мигрени, глаукоме и сердечной недостаточности приме:
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 101

|им p-адреноблокаторы, но это не означает, что другие вещества не активны. Просто эф-
IIц 11, других веществ при этой патологии недостаточно изучена или доказана в контроли-
I « цинических испытаниях. При наличии у пациента периферических сосудистых наруше-
Шшии'смастических нарушений, сахарного диабета и сердечной недостаточности предпочте-
■ М у п отдавать селективным pi-адреноблокаторам, при склонности к брадикардии - Р-
jM O K n ro p a M с внутренней симпатомиметической активностью. При А Г (особенно, при кри-
Ц|Н ичпо предпочтение смешанных р, а-адреноблокаторов из-за более сильного и быстрого ги-
ТМннго действия, вызванного одновременной блокадой и альфа- и бета-рецепторов.
Таб. 4
Iми 6ei а-адреноблокаторов

Час­ Влияние
тич­ на дру­
ным гие ре­ Особенности [i-адреноблокаторов
аго- цепто­
низм ры**

П говое поколение (неселективны е р ,- и р2-адреноблокаторы)


Мио Отсутствие селективности (отношение сродства Pi / р2 равно
1.8: 1). Индивидуально изменчивая и низкая биодоступность
м (т. е. трудно подобрать эффективную дозу). Используется при
всех кардиологических показаниях p-блокаторов. Препарат
выбора (дешёвый) для профилактики мигрени._________________
Самое длительное действие (около 24 ч).

См. ацебутолол.
1\) Pi-и Р2
\Ш.10Л См. ацебутолол.

won (JI) Часто используется (глазные капли) при глаукоме - для


снижения секреции внутриглазной жидкости. В кардиологии
применяется анлогично др. веществам группы._________________
ШН'НО См. ацебутолол.
III) Рг и р2
ЙИ».'1 III) Наиболее популярен из верх Р-блокаторов при тахиаритмиях,
особенно в педиатрии____________________________
Второе поколение (селективны е р г адреноблокаторы)
ИШ.1К1Л Из-за кардиоселективного действия менее чем неселективные
вещества опасен при ХОБЛ, сахарном диабете и перифериче­
ских сосудистых нарушениях. Недорогое вещество, часто
применяемое при лечении ИБС и АГ.
нщролоя См. атенолол. Один из наиболее популярных в клинике
адреноблокаторов.
Йутолол Эффективен при ИБС и АГ. Малый риск брадикардии и на-
рушений липидного профиля крови.____________________________
инролол Одно из наиболее pi -селективных веществ
J1)
Средства»: влияющие на адренергическую иннервацию

Эсмолол Селективный Pi-адреноблокатор ультракороткого действ^И


(В) (t'/z =10 мин). Из-за этого он безопасен при внутривенном
пельном введении и может быть особенно полезен для кул^Н
рования суправентрикулярных тахиаритмий (например, вЦН
званные тиреотоксикозом), купирования острой ишемии ми^В
карда у тяжело больных пациентов или гипертонических кр|Я
зов при оперативных вмешательствах. |
Третье поколение (сосудооасшиояюшие p-адоеноблокаторы. обладающие пой
полнительной фармакологической активностью):

1) неселективные

Лабеталол Р2 а-АБ Хороший гипотензивный препарат (в т. ч. гипертоническ|^В


(Л) при кризах из-за быстрого эффекта) благодаря комбинируй
ванному ai-P-блокирующему действию. ;
Карведилол а-АБ Антиоксидантная активность. Препарат выбора из Щ
(Л) адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточней
сти. JJ
Картеолол Р2 - См. ацебутолол. Используется также при глаукоме 11
(В)
Буциндолол Рг и рз а-АБ См. лабеталол. 11
I'M
2) селективные

Бетаксолол Высокая селективность, уступает только небивололу (отноИ


(Л) - - шение сродства pi / р2 равно 1:75). Часто применяется n p f l
глаукоме, т. к. из-за кардиоселективности он более безопасв^И
при риске бронхоспазма, чем тимолол 1
Целипролол Р2 а-АБ; Возможно, что именно это вещество наиболее безопасйщ
(В=Л) Рг-АМ при угрозе бронхоспазма (из-за сильного Р2-АМ действия) А 1
Талинолол Pi- и р2 См. ацебутолол. ]1
(В=Л)
Небиволол Расширение сосудов вследствие стимуляции образована
оксида азота (NO), рекордная селективность (отношение Pi / рз
равно 1:300). Оладает антиоксидантным действие (т. е. пре
пятствуег атерогенезу сосудов) и антиагрегантным действием
(но клиническое значение этого эффекта неясно). Возможно]
оптимальный для лечения АГ, но относительно дорогостоя
щий бета-адреноблокатор.

Примечания: *- вещества длительного действия выделены полужирным шрифтом; курсивом вк


делены вещества, обладающие дополнительными сосудорасширяющими механизмами. В скобк!
указана растворимость веществ: В- водорастворимые; Л- липидорастворимые; В=Л- растворимы
равной степени, как в липидах, так и в воде.
** а-АБ (а-адреноблокирующее); [i2-AM (р2-адреномиметическое);
*** растворимость: В- водорастворимые; Л- липидорастворимые; В=Л- в равной степени расп
римые, как в липидах, так и в воде.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 103

ш м .*

ни-полол (Atenolol, Alenova, Tenormin, Normocard, Ormidol, Cardiopress, Apo-


Irnolol, Uniloc, Atenobene, Blocotenol) Ж Н В Л С Р Ф $|jj, ►-
I III) 25 мг; 50 мг; 100 мг. Амп, 5 мг/10 мл.
Ыщлыюя гипертензия: по 25-50 мг 1 р/д. Суточную дозу можно повышать через неделю до
1Мнлмюй - 100 мг/д. У пожилых людей лечение начинается с дозы 25 мг 1 р/д. П ЕД ; 1-1.2
Имутрь однократно, максим. 2 мг/кг.
Щкирдия: по 50 мг однократно. Суточную дозу можно повышать каждые 3 дня (до 200 мг в
I
it инфаркт миокарда: в/в медленно (не менее чем за 5 мин) 5 мг, потом через 10 мин ещё 5
. менее чем за 5 мин), через 10 мин 50 мг внутрь, затем 100 мг/д за 1-2 приёма,
шбутолол (Acebutolol, Sectral, Acecor) 9§/D, ПЕД-
.Iin 200 или 400 мг.
Шмильная гипертензия: по 200 мг 2 р/д. Суточную дозу можно повышать до 800 мг (за 2
й). Максимальная доза -1200 мг/д. за 2 приёма.
щштмии: внутрь по 200 мг 2 р/д. Разовую дозу можно повышать до 600 мг каждые 12 ч до по­
мин интиаритмического эффекта (макс. 1200 мг/д).
Шчрдия: 200 мг 2 р/д . Суточную дозу можно повышать до 400 мг 2 р/д .
iтшкеолол (Betaxolol, Betac, Betoptic, Betuas, Lokren, Kerlone) Ж Н В Л С Р Ф ,

t ► *, ПЕД §
mi 10 и 20 мг. Глазные капли (0.25%, 0.5%)- I мл.
утильная гипертензия', по 10 мг (в пожилом возрасте 5 мг) 1 р/д (макс. 20 мг/д).
WtiiHii (открытоугольная): по 1-2 капле 2 р/д.
Iтсопролол (Bisoprolol, Bisocard, Concor, Zebeta) $€/ D, ► I ПЕД|
I no 5 мг и 10 мг.
Щчшльная гипертензия: по 2.5-5 мг 1 р/д. Суточную дозу можно повышать до 20 мг/д одно-
11(1.
IНича кая сердечная недостаточность: по 1.25 мг 1 р/д. Суточную дозу при необходимости
НМ|М() повышать каждые 2 недели до 20 мг/д однократно.
I Кирведилол (Carvedilol, Cardivas, Dilatrend, Karvidil, Talliton, Coreg) . C' 1). ►|,
III Д
fllfM no 3.125 мг; 6.25 мг; 12.5 мг и 25 мг.
tli'lшальная гипертензия: по 6.25 мг 2 р/д. Суточную дозу можно повышать каждую неделю до

f | мг 2 р/д. Максимальная доза -25 мг 2 р/д.

ШН'рская сердечная недостаточность (лёгкая или умеренная): по 6,25 мг 2 р/д в течение 2-х
■РМь. Суточную дозу можно повышать в 2 раза каждые 2 недели до 25 мг 2 р/д. (у пациентов с
(й пм меньше 85 кг) или 50 мг 2 р/д (у пациентов с весом больше 85 кг).
* Кнртеолол (Carteolol, Cartrol, Ocupres) $£/ D, ►!, ИЕД-
tuf" по 2.5 мг и 5 мг. Глазные капли (1%).
ШИН'/шальная гипертензия: по .2,5 мг 1 р/д. Суточную дозу можно повышать до 5 -10 мг 1 р/д.
Щйукома (открытоугольная) ; по 1 капле 2 р/д.
1 Лабеталол (Labetalol, Normodyne, Lamitol, Trandate) VC/ D ► +
Ш л 100 мг; 200 мг. Амп. 5 мг/мл.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию

Артериальная гипертензия: по 100 мг 2 р/д. Суточную дозу можно постепенно (каждые 3 дне)!
вышаТь до 200-1200 мг за 2-3 приёма (максимальная доза 2. 400 мг/д). ПЕД: 4 мг/кг/д внут
приёма, при необходимости - до 40 мг/кг/д. В/в (медленно за 2 мин) 0.3-1мг/кг (макс. 20мг/ю|
рез каждые 10 мин или в/в капельно 0.4-1мг/кг/ч (макс. - Змг/кг/ч).
Гипертонический криз: в/в (медленно за 2 мин) 20 мг, через каждые 10 мин можно вводить j
нительно 40-80 мг (максимальная доза - 300 мг).
8. Левобунолол (Levobunolol, Betagan) $ С , ► I ПЕД |
Глазные капли 0.25% (5 и 10 мл), 0 .5 % (5, 10 или 15 мл). Открытоугольная глаукома: 1-2 кап
р/д.
9. Метипранолол (Metipranolol, Optipranolol) $Ц , ► §, ПЕД |
Глазные капли 0 .3 % (5, 10 мл). Открытоугольная глаукома: 1 каплг 2 р/д.

10. Метопролол (Metoprolol, Metocard, Corvitol, Egilok, Serdol, Lopressor, Betaloc


Toprol -XL) ЖНВЛС Р Ф , $ 6 D, ► ! ПЕД §
Табл. no 50 мг; 100 мг и 200 мг. Амп. I мг/мл.
Артериальная гипертензия: по 50-100 мг однократно. Суточную дозу можно повышать ез|
дельно максимум до 450 мг.
Стенокардия: по 100 мг однократно или за 2 приёма. Суточную дозу можно повышать еженеЛ
но максимум до 400 мг.
Тахиаритмии: внутрь по 50 мг 2 р/д. (макс. 400 мг/д).
Острый инфаркт миокарда: в/в медленно (не быстрее, чем за 1 мг/мин) повышая дозу на 5 мг|
рез каждые 5-15 мин до 15 мг на введение. При переносимости этого назначения, внутрь 50 мг|
рез 6 ч в течение 48 ч, затем - по 100 мг внутрь 2 р/д. При непереносимости в/в введения, на
чить 25-50 мг внутрь 4 р/д. При противопоказании к раннему в/в лечению необходимо при
пациента как можно раньше к назначению внутрь 100 мг 2 р/д.
После инфаркта миокарда для снижения риска внезапной смерти (в течение не менее 3-х 1
цев): по 100 мг 2 р/д.
Хроническая сердечная недостаточность: внутрь по 6,25 - 12.5 мг 2 р/д в течение 2-х недель.)
точную дозу можно повышать в 2 раза каждые 2 недели до макс. 200 мг/д.
И . Надолол (Nadolol, Corgard) ?jtI D, ►+, ПЕД |
Табл. по 20 мг; 40 мг; 80 мг; 120 мг; 160 мг.
Артериальная гипертензия: внутрь по 40 мг однократно, обычно 40-80 мг 1р/д. Суточную д^|
можно повышать еженедельно максимум до 320 мг.
Стенокардия: внутрь по 40 мг однократно, обычно 40-80 мг 1р/д. Суточную дозу можно повьц)
еженедельно максимум до 240 мг.
Профилактика кровотечения из вен пищевода: внутрь 40-160 мг 1 р/д (дозу можно увеличиват
4 Ч С С на 2 5 % от исходного).
Желудочковая тахиаритмия', внутрь 10-640 мг 1р/д.
12. Небиволол (Nebivolol, Nebilet, Nebicard) ЖНВЛС Р Ф , ?|, ►§, ПЕД |
Табл. 5 мг.
Артериальная гипертензия, стенокардия: по 14 -1 табл. 1 р/д. (макс. - 10 мг 1 р/д). ,
13. Окспренолол (Oxprenolol, Trazicor) 9р/ D, ► ?, ПЕД |
Табл. по 20 мг; драже 160 мг.
Артериальная гипертензия, стенокардия: обычно 160 мг за 2-4 приёма. Суточную дозу мо;
повышать еженедельно максимум до 320-480 мг в сутки.
После инфаркта миокарда для снижения риска внезапной смерти (в течение не менее 3-х ме
цев): по 40 мг/д 2 р/д.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 105

Оуталол (Penbutolol, Levatol) 9C/D, ►?, ПЕД-


ин 2 0 м г.
нгп.ная гипертензия: по 20-40 мг I р/д .
Инлолол (Pindolol, Viscen) ?£/ D, ►?, П Е Д |
I(«I 5 и 10 мг.
'уИчИ’Ш/я гипертензия: по 5 мг 2 р/д. Дозу можно увеличивать через месяц на 10 мг (макси-
I Мг/д за 3 приёма). Тахиаритмии: По 5 мг 3 р/д (до 10 мг 3 р/д).
///|опранолоя (Propranolol, Anaprilinum, Inderal, Obsidan) Ж Н В Л С Р Ф , yfc/D. ► +
III м г; 20 мг; 40 мг; 60 мг; 80 мг. Капе, пролонгированного действия: 60 мг; 80 мг; 120 мг; 160
МИ. 0 1% р-р по 1 и 5 мл (1 мг и 5 мг, соответственно).
"ЯШниная гипертензия: внутрь по 40 мг 2 р/д, обычно - 120-240 мг, макс. 640 мг/д. ПЕД: на-
‘ i I мг/кг/д за 2 приёма, затем 2-4 мг/кг/д, макс. 16 мг/кг/д.
ншцитома: внутрь по 60 мг 2 р/д в течение 3-х дней перед операцией. При-неоперабельных
X; 30 мг/д.
liuin/iriuit: внутрь по 10-20 мг 3-4 р/д, повышая постепенно дозу до 160-240 мг/д, максимум 320

р
‘ т/нн/шческий субаортальный стеноз: по 20-40 мг 3 р/д.
| инфаркта миокарда для снижения риска внезапной смерти (в течение не менее 3-х меся-
| мну Iрь по 180-240 мг/д за 2-4 приёма.
^Uiuiiimuu: внутрь 10-30 мг 2-3 р/д. При аритмиях, угрожающих жизни: в/в 1-3 мг, при необхо-
и in повторно через 2 мин, затем нельзя вводить ранее, чем через 4 ч. П ЕД : медленно в/в
]■(},I мг/кг (макс. 1 мг/кг/д).
ш ктика кровотечения из вен пищевода: внутрь 20-180 мг 2 р/д (дозу можно увеличивать до
nil 2 5 % от исходного).
шктика мигрени: внутрь начиная с 80 мг/д, | дозу еженедельно до 160-240 мг/д 2-4 приёма.
1и шнолол (Talinolol, Cordanum) ЯС1D, ►?, П ЕД -
*»■по 50 мг и 100 мг. Амп. 10 мг/5 мл.
Щпшчьная гипертензия: по 50-75 мг 2 р/д, максимум 300 мг/д.
^тчрди я: по 100-200 мг за 2 приёма, максимум 300 мг/д.
14 периоде инфаркта миокарда: в первые сутки в/в 1-20 мг/ч (до 50 мг/д); во вторые сутки
наполовину меньшую дозу, позднее переходят на приём препарата внутрь.
инфаркта миокарда для снижения, риска внезапной смерти (в течение не менее 3-х меся-
| но 100-200 мг/д за 1-2 приёма.

К Iтахиаритмиях: в/в медленно (2 мл/мин) в дозе 10 мг, через 10 мин эту же дозу можно ввести
Цнкырно (максимальная суточная доза - 60 мг).
профилактики нарушений ритма: внутрь по 150-300 мг/д за 2 приёма.
II ( оталол (Sotalol, Sotalex, Gilucor, Betapace, Sotahexal) fВ/ D , ► 1
Iflflii no 40; 80; 160; 200 и 240 мг. Амп. 1%- 4 мл (40 мг).
ЧЬишритмии: Внутрь по 80-160 мг 2 р/д. Дозу можно каждые 3 дня увеличивать на 20-40 мг и
Ям ti'iii-iiiio повышать до 160-320 мг/д за 2 приёма (мак. 640 мг/д). Вводить в/в медленно (за 5 мин)
Ml mi и 10 мл изотонического раствора. Предупреждение: дозы >320 мг часто сами вызывают же-
Нмвчковую экстрасистолию, лечение надо начинать в стационаре. ПЕД: внутрь 1-2 мг/д.
(М Гимолол (Timolol, Timoptic, Timixol, Oftensin, Blocadren) Ж Н В Л С Р Ф , 5(7 D, ►?,
ркд|
■ Ил. 5 мг; 10 мг; 20 мг. Глазные капли 0.2 5 % и 0.5% . (1 мл).
Артериальная гипертензия: по 10 мг 2 р/д., повышая дозу до 20-60 мг/д за 2 приёма.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию

После инфаркта миокарда для снижения риска внезапной смерти', начиная через 1-4 недели п
инфаркта 10 мг 2 р/д.
Стенокардия: внутрь115-45 мг/д за 3-4 раза.
Профилактика мигрени: по 10 мг 2 р/д, повышая дозу до 60 мг/д за 2 приёма. Эффект до
проявляться не позже 2 месяцев при макс. дозе.
Глаукома (открытоугольная): по 1 капле 2 р/д. Желательно при возможности назначать наи
шую дозу (1 каплю 0.2 5 % р-ра).
Fotil, Fotil Forte (тимолол+ пилокарпин): по 1 капле 2 р/д.
Duotrav (гимолол + травопрост): по 1 капле 1 р/д (утром).
20. Целипролол (Celiprolol, Selectol) $ G /D , ►?, НЕД -
Табл. по 200 мг.
Артериальная гипертензия, стенокардия: по 200-400 мг (макс. 600 мг) за 1-2 приёма.
21. Эсмолол (Esmolol, Brevibloc) D, ► ?
Амп. 10 мг/мл для в/в инъекций и флак. 250 мг/мл для в/в капельного введения.

Суправентрикулярные тахиаритмии и гипертонические кризы (неотложная помощь): в/в 500


мкг/кг болюсно в течение 1 мин (например, больному 70 кг вводят 35 мг или 3.5 мл р-ра), затея!
в/в капельно 50 мкг/кг/мин в течение 4 мин. При недостаточном результате повторно 500 мкг/кг
течение 1 мин и 100 мкг/кг/мин (больному 70 кг ввести 40 мл/ч) в течение 4 мин. Болюсное введ
ние 500 мкг/кг можно повторить, а в/в капельное введение увеличить до 200 мкг/кг/мин. ПЕ,™
же схема, но дозы могут быть меньше: болюсное введение 100-500 мкг/кг, а капельное введение1
25-100 мкг/кг/мин.

Примечание: * при беременности категории риска меняются (например. В/ D : категория 0 в Ц


вый семестр и 0 -во 2-й и 3-й семестр).

Симпатолитики или пресинаптические блокаторы симпатической нервной сис


мы. Их действие направлено не на адренореиепторы. а на медиатор (депонироа
ние, выделение, обратный нейрональный захват). Действие симпатолитиков развит
ется медленно (дни) и продолжается длительно (недели). Эти вещества применяю
для лечения гипертонии (резерпин - артериальная гипертензия I и II стадий, i уан
тидии - артериальная гипертензия III стадии), но редко, т. к. появились более б
пасные и эффективные средства.
Механизм действия и эффекты:
Резерпин блокирует способность адренергических везикул захватывать и храни?
биогенные амины. В результате эти амины (дофамин, норэпинефрин и серотони
постепенно (за 7-10 дней) исчезают из пресинаптических нервных окончаний С-
на периферии Ц сердечный выброс, I ОПС и, как следствие, |АД) и в ЦНС: соня
вость, чувство усталости, возможны депрессия (!) и симптомы паркинсонизма. Е
гипотензивное действие слабое, поэтому он обычно применяется вместе с друга
гипотензивными средствами (сосудорасширяющими или мочегонными средствам!
в комплексных препаратах (например, адельфан). Снижение АД развивается мед
ленно, сопровождается частыми побочными эффектами со стороны ЦНС (см. выше1
и со стороны периферических органов, поскольку при торможении симпатическ<|
нервной системы преобладают эффекты парасимпатической: | секреции соляной к
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 107

(может быть обострение ЯБЖ), понос, боли в животе (из-за спазма гладкой
Тулвтуры кишечника).
гмнин (октадин) тормозит выделение норэпинефрина из симпатических
.'in окончаний (пресинаптических нервных волокон). Механизм действия гуанети-
■Мючает всебя а) захват везикулами симпатических пресинаптических нервных окончаний
'Wlicime из них норэпинефрина, который затем разрушается М А О ; 2) торможение освобож-
Н1>рнжнефрина из пресинаптических окончаний (местноанестезирующее действие на преси-
iSikyio мембрану, т. е. её стабилизация); 3) блокаду обратного нейронального захвата медиа-
И1 41пептической щели (при этом норэпинефрин разрушается КОМ Т). Гуанетидин исклю­
ч и т сильное гипотензивное вещество (применяется при гипертонии II и III ста-
) и, одновременно, имеет большое количество тяжёлых побочных реакций. Са-
о п а с н а я и частая реакция (около 40 % больных) -это ортостатическая гипо-
Н т а (!) и даже ортостатический коллапс (риск его возрастает при приёме алкого-
411 При избыточной дозе может развиться такая тяжёлая гипотензия, что нарушает-
■ Цоновое кровообращение. Октадин, как и резерпин, часто вызывает понос (пре-
^МЛание эффектов ПНС).
^Ш л м акокинетика. Резерпин хорошо всасывается в ЖКТ и прекрасно проникает в ЦНС. На­
шими, гуанетидин не проникает в Ц Н С из-за сильной полярности. Он имеет очень большой объём
^■(•/имения и длительный период полувыведения (около 100 ч), что также способствует мед-
■ИИиму наступлению эффекта даже при регулярном приёме. Максимальный эффект развивается
через 2 недели. Бйодоступность гуанетидина крайне изменчива (может отличаться у от-
■I'Im.iv больных почти в 20 раз!), что создаёт трудность в подборе эффективной дозы.
/и пш енны е в заи м од ей ств и я : Следует избегать сочетания гуанетидина с а) трицикличе-
■ ilH интидепрессантами -его гипотензивное действие почти исчезает и может развиться гипер-
НИчгский криз; б) с адреномиметиками (последние имеются в составе многих комбинированных
Bpi< ги от простуды) -они вызывают резкий подъём А Д .

Иишиюаты.

, I умнетидин (Guanethidine, Octadinum, Ismelin) ►!


т м I 10 мг и 25 мг. Начиная с 10 мг 1 р/д, постепенно увеличивая дозу до 20 -50 мг/д. ПЕД:
I J Ml /кг мт 1р/д, постепенно (раз в неделю) увеличивая дозу на 0.2 мг/кг/д до 3 мг/кг/д.
Гг крпин (Reserpine, Rausedyl, Serpasil) ПЕД Ц
Kill но 0.1мг; 0.25 мг и 1 мг. По 0.5 мг/д в течение 2 недель, затем дозу можно снизить до под-
Л»||»м|шющей: 0.1-0.25 мг/д.
• Vtldphane (резерпин+дигидралазин): по 1 табл. 2-3 р/д (максимум - 2 табл. 3 р/д);
» Adolphane-Esidrex (резерпин+дигидралазин+гидрохлортиазид): по 1 табл. 2-3 р/д
(микс. - 5 табл./д);
* Trlresid К (резерпин+дигидралазин+гидрохлортиазид+KCl): по 1-3 драже/д;
• Nlnepres (резерпин+дигидроэрготоксин+ гидрохлортиазид): по 1-3 драже/д;
* llrinerdin; Crystepin; Normatens (резерпин+дигидроэрготоксин+клопамид): по 1-
I J драже/д.
Основные эффекты вегетативной нервной системы.

Эффекторный орган Симпатическая Парасимпатическая *


нервная система нервная система

Глаз » >
• радиальная м ы ш ца с о к р а щ е н и е (ал) - м и д р и а з
радуж ки
• круговая м ы ш ца > с о к р а щ е н и е (Мз) - м и о з
радуж ки

• цилиарная мы ш ца с л а б о е р а с с л а б л е н и е ( р 2) с о к р а щ е н и е (Мз) - с п а з м а к ­
к о м о д а ц и и (б л и зо р у к о с т ь )

Сердце » > B i-anpeH O D euenTO D bi Мт - х о л и н о р е ц е п т о р ы


• син оатри альн ы й (S A ) повы ш ение автом атизм а (т а ­ сн и ж е н и е а в т о м а т и зм а (б р а-
узел хикардия) дикардия)

• сократим ость п о вы ш ен и е сократи м ости сн и ж ен и е сократи м ости


м и о к а р д а , т . е. п о л о ж и т е л ь н о е предсердий
и н о т р о п н о е д е й с т в и е (н е к о т о р о е
t сократи м ости о б есп ечи ваю т
такж е a i ) .
• эктоп и чески е водители сти м уляц и я (п о л о ж и т е л ь н о е
ритм а батм отропн ое дей ствие)
Легкие
•гл а д к а я м у ск у ла ту р а б р о н ­ р а с с л а б л е н и е (Р г) с о к р а щ е н и е (Мз)
хов
• бронхиальн ая секреци я у в е л и ч е н и е (Мз)

Сосуды »>
• гладк и е м ы ш ц ы сосудов с о к р а щ е н и е (п р е о б л а д а н и е a i ) расслабление (Мз)**
кож и, слизисты х оболо­
чек, внутрен н их орга­
нов
• гладк и е м ы ш цы сосудов расслабление (преобладание расслабление (Мз)**
скелетн ы х м ы ш ц возбуждения Р2) и М *, но в
больших дозах может быть
сокращение (возбуждение ai)

• сосуды п оч ек расслабление (Di)


, влияющие на адренергаче«сую иннервацию 109

Нмулочно-кишечный > » M i -холинооецептсдаы


тракт
^Пипкин мускулатура сте- расслабление (а2, р2) сокращение
■1 йи'иудка и кишечника

1 и|имн<теры сокращение (ai) расслабление

| ‘Нин игольная активность уменьшение (р2) увеличение

• >1►|Н'ЦИЯ увеличение

Мичеиоловая система » >


мускулатура:
1 й ял ко н

• м|и и гата сокращение (ai) —


I Мк'к !>•>>■ пузырь расслабление (р2) сокращение (Мз)
1 |»фуЧ0р сокращение (ai) расслабление (М 3)
Вфшистер расслабление (Рг) —
I ми I ко небеременная сокращение (ai) сокращение (Мз)
) Ммп. ,1 беременная расслабление (р2) —

» >
Кожа
1 интмоторные гладкие сокращение (а) —
мншиы
1 in ионые железы:
| f t (шорегуляция увеличение (М) —
|*1П1кий секрет)
•Мик пня на стресс (густой
f| | i| )ri апокриновых желез) увеличение (а)

Mi циклические эффекты » >

1 1июкоиеогенез t(P i) _ *
1 1ии|вдгенолиз (печень) t (Рг) ------

| D 0 I I1ij IM 3 (жировая ткань) 4-(а2), t (рз)


■МКрсция ренина t фо ------

ущьншия инсулина 4 ( a 2) , t ( P 2>P,)

|М м НЧания: » > - преобладающая система (СН С или П НС);


» Цимннтияеская холинергическая иннервация;
KttH мускариновые рецепторы не имеют иннервации и возбуждаются только М-
ЩННмпмиметиками;
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию

РЕЗЮ М Е

Ц Медиатор СН С . синтез и распад медиатора. Вещества, влияющие на симгЩ


ческую нервную систему (СНС) действуют через адренорецепторы (медиатор <
-норэпинефрин). Норэпинефрин синтезируется из тирозина в цитоплазме и в в(
кулах адренергических (симпатических) нейронов. Синтез идет в цитоплазме по
почке: тирозин —> диоксифенилаланин —> дофамин. Последний поступает в везик
и там образуется норэпинефрин (норадреналин). В цитоплазме адренергического ]
локна норадреналин разрушается моноаминоксидазой (М АО), а на постсинапт
ской мембране - катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ) и М А О . Неболы
часть медиатора диффундирует из синапсов и разлагается М А О и КОМТ. I
ется только малая часть норэпинефрина (для сравнения -медиатор парасимпапш
ской нервной системы ацетилхолин разрушается весь), остальной медиатор зая
тывается и снова депонируется в везикулах пресинаптических нервных окончаний
2. Рецепторы С Н С (адренорецепторы). Основные рецепторы симпатической не
ной системы делятся на ai, a 2, Pi, Р; и D - рецепторы. К р о м е т о г о , с у щ е с т в у ю т ,ij
рец еп торы . П оследни е находятся в клетках ж и ровой ткан и , в озбуж ден и е которы х п р и в о д и т |
вы ш ен и ю ли п оли за, что п овы ш ает у р о вен ь сво б о д н ы х ж и рн ы х ки слот и гл и ц ер и н а в крови . 1
б о т к а в б у д у щ е м с е л е к т и в н ы х Р з- а д р е н о м и м е т и к о в п р и в е д ё т к у с п е х а м в л е ч е н и и н е к о т о р ы х 4
таб о л и ч ески х болезней.
Все, кроме (Хг расположены постсинаптически и от них зависят клинически важв|
эффекты. Пресинаптические ш-рецепторы регулируют уровень норадреналина в 1
наптической щели. Их возбуждение блокирует выделение медиатора (норадренаЛ
на) в синаптическую щель и, наоборот, их блокада стимулирует освобождение I
диатора.
• Возбуждение a i-рецепторов вызывает: спазм сосудов на периферии (повышен
диастолического, «нижнего» АД), сокращение сфинктеров ЖКТ; сокращение |
диальной мышцы радужки (мидриаз), спазм сфинктера мочевого пузыря (задер|
ка мочи), снижение выделения инсулина.
• Возбуждение В,-рецепторов вызывает повышение всех функций сердца (сокр{
тимости, проводимости, автоматизма и возбудимости (возникает тахикарди
повышение потребления кислорода миокардом и повышение систолическог
т.е. «верхнего» АД); повышение секреции ренина, уменьшение моторики ЖКТ.
• Возбуждение [Ь-рецепторов приводит к: расширению сосудов скелетных мыщ
(снижение диастолического, «нижнего» АД), расширению бронхов, повышени
гликогенолиза в печени и мышцах, повышению освобождения глюкагона,
слаблению миометрия.

3. Классификация и свойства.
1. А Д Р Е Н О М И М Е Т И К И :
l)a , Р -адреномиметики: эпинефрин (адреналин), эфедрин, норэпинефрин (нора|
реналин);
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 111

Алрсномиметики: фенилэфрин (мезатон), мидодрин, нафазолин и др. а г


шнимиметики; клонидин (клофелий), метилдопа и др. а2-адреномиметики
ВиМ ргмомимегики: изопреналин (р1,/32.адреномиметик), добутамин (pt.
JtfifiiiDMiiMemuK), сальбутамол, фенотерол (/^.адреномиметики)
В ^ф н м и н о м и м е т и ки (допамин).

■ Д 1Ч1Ю Б Л О К АТОРЫ :
И миреноблокаторы: фентоламин, празозин, альфузозин;
И' иропоблокаторы: пропранолол, метопролол, атенолол, тимолол и др.;
I fix н (реноблокаторы: лабеталол, карведилол;
|[ги м ш п о л и ги к и (=вещества пресинаптического действия): резерпин, гуанетидин.

О ТЕН О М И М ЕТИ ЕИ

ИМ - АД РЕНОМ ИМ ЕТИКИ возбуждают и (5-и а- рецепторы (эффекты -см. вы-


pili в .
Ишмсфрин (адреналин) всегда заметно повышает систолическое АД (стимуля­
ции |li -рецепторов сердца), диастолическое АД повышается в меньшей степени,
W Винсе значительно - при больших дозах адреналина, когда происходит сужение
ми удов кожи и слизистых оболочек из-за возбуждения ai -рецепторов. Диасто-
/ниеское АД может даже незначительно понижаться из-за расширения сосудов
^■(влстных мышц. Это возможно только при введении малых доз эпинефрина ra­
nt преобладания возбуждения fh -рецепторов (вазодилятатция) над он -
|#цепторами (вазоконстрикция). Среднее АД всегда повышается, бронхи расши-
I Мются (ffo), липолиз (Pi), гликогенолиз (Рз). Применяется при анафилактиче-
1'Ыич шоке (в/в или п/к), остановке сердца (внутрисердечно), приступах бронхи-
йш.ной астме (п/к), гипогликемической коме (п/к для повышения гликогенолиза).
I (федрин изредка применяют при бронхиальной астме (в основном, для профи­
лактики приступов), рините. Он способствует выходу норадреналина из везикул
М |н 1 с и н а п т и ч е с к и х окончаний (непрямое адреномиметическое действие), обладает
шкже слабым прямым адреномиметическим действием. Заметим, что катехола­
мины -адреналин, дофамин, норэпинефринн разлагаются в ЖКТ, а фенилалкила-
чин эфедрин не разрушается, поэтому его можно принимать внутрь. По сравне­
нию с адреналином, эфедрин действует слабее, дольше и медленнее (т. к. является
Непрямым адреномиметиком). Он проникает в ЦНС (адреналин не проникает),
L. |ы)ывает психостимулирующий эффект, возможно развитие психической лекар-
п ценной зависимости, поэтому в настоящее время его применения избегают.
• Норэпинефрин (в вену) применяют при падении АД во время хирургических
операций. Спазм сосудов настолько сильный, что развивается рефлекторная бра-
Дикардия (рефлекс с барорецепторов дуги аорты). Поэтому давление повышается,
прежде всего, за счет «нижнего», диастолического. В отличие от адреналина, на
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 11 Средства, влияющие па адренергическую иннервацию 113

Pi -рецепторы сердца он действует слабо, что приводит лишь к незначителык ВДнпнмпн также стимулирует Pi-рецепторы в сердце и способствует увеличению
увеличению сократимости сердечной мышцы и сердечного выброса. На] ^■рчншо выброса и учащению пульса (повышает систолическое АД). Перифери­
рецепторы (бронхи, матка, сосуды скелетных мышц) он практически не влияет е н ) сопротивление (диастолическое, «нижнее» АД) при этом практически не из-
2 ) а- АД РЕНОМ ИМ ЕТИК И возбуждают а-адренорецепторы. Основной эффектЯ ■Нй' 11 и Однако в больших дозах допамин может вызывать увеличение перифе-
адреномиметиков - спазм периферических сосудов и повышение ОП С,| ^ЩЦино сопротивления из-за стимуляции сосудистых ai-рецепторов. Таким обра­
адреномиметиков - снижение тонуса сосудодвигательного центра и снижение АД ти ущличение систолического АД сочетается с улучшением кровоснабжения
1. Фенилэфрин назначают: а) при коллапсе, острой гипотензии , вызванной 0 ^Ьн|н>мипх органов, в частности, почек при слабом влиянии на периферическое со-
жением тонуса симпатической нервной системы (повреждение спинного м0| ЩПин м пне. Кроме этого, допамин стимулирует рг рецепторы в сердце, что спо-
спинномозговая анестезия), б) для кратковременного (диагностического) pact Вщиумн увеличению сердечного выброса и учащению пульса. Допамин - это
рения зрачка (глазные капли) и в) при рините (капли в нос). выбора при острой сердечной недостаточности, возникающей при
2. Мидодрин - это селективный а] адреномиметик. Его основное примененм ЩшНн'.ч'ниом шоке для устранения гипотензии.
профилактика ортостатической гипотензии , возникающей при наруше! Нмчшиот Di -рецепторов фенолдопам приводит к быстрому расширению перифе-
функции ВНС, когда больной падает при быстром вставании на ноги из гориэ Ииччжих сосудов и значительному снижению АД. Это вещество применяется
тального положения. Нругривенно для купирования тяжелых гипертонических кризов (неотложная по-
3. Нафазолин (нафтизин), ксилометазолин (галазолин), оксиметазолин (паи g’Шиш.) и постоперационной гипертензии.
вин) - капли в нос при рините или в глаз при конъюнктивите (для сужения
судов слизистой). шшшяшшшшшш
4. Вещества, используемые при артериальной гипертензии клонидин (кло)
лин), метилдопа (допегит) стимулируют: а) пресинаптические аг-рецепторы (J | | Ц Л П М О БЛ ОК АТО РЫ вызывают расширение периферических сосудов, что:
снижает количество симпатического медиатора в синаптической щели) и б) по( И улучшает трофику периферических тканей и 2) снижает диастолическое АД.
синаптические аг-рецепторы ствола мозга (что обеспечивает включение интсЯ K t Lun t:ификапия. а-адреноблокаторы бывают неселективные, т.е. блокирующие и
нейронов, тормозящих сосудодвигательный центр). Клонидин снижает АД, в аЯ Шин н пиантические (ai) и пресинаптические (аг) рецепторы (фентоламин, фенок-
новном за счёт брадикардци и уменьшения сердечного выброса, а метилдопа -Я I fNAt'ii ш мин) и селективные - блокируют только постсинаптические ai-
счёт снижения ОПС. И^||мчюрецепторы (празозин, альфузозин и др.). Блокада пресинаптических ре-
3) Р- АД РЕНОМ ИМ ЕТИКИ - применяют для лечения а) бронхиальной аст ш (Ц1Иорон увеличивает количество норадреналина в синапсах, что возбуждает Pi-
(стимуляция Р? -адренорецепторов), б) атриовентрикулярной (A V ) блокснЦ В Ь inшоры сердца и вызывает тахикардию. Это при артериальной гипертензии
(стимуляция Pi-адренорецепторов), в) при угрозе самопроизвольного выкидыш (АГ) нежелательно (снижает лечебный эффект). Поэтому АГ лечат исключительно
(стимуляция Рг -адренорецепторов). Нрленивными постсинаптическими ai-блокаторами, которые редко вызывают та-
■ Изопреналин (изадрин, изопротеренол) возбуждает и Pi и Рг рецепторы (неЯ '■* Пкирдии (празозин, теразозин, доксазозин). Однако, и они применяются редко
лективный fii-02 -адреномиметикПрименяется в таблетках (под язык, т. к. п|Я M |t hi частых побочных реакций.
приёме внутрь разрушается в желудке) при A V -блокаде. • Ф гп ю л а м и н применяют при феохромоцитоме (опухоль мозгового слоя надпо-
Щчечииков с периодическим выбросом адреналина в кровь) и нарушениях перифе­
■ Селективные 02-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол) в обычных доз!
рического кровообращения (болезнь Рейно и т.д.).
возбуждают преимущественно р2-рецепторы. Применяются в аэрозоле для куп*
* Ф< шисеибензамин -вещество очень длительного действия (до 48 часов). Он так-
рования приступа бронхиальной астмы, в таблетках - для профилактики выкк
Р ИР блокирует гистаминовые (Н,), ацетилхолиновые и серотониновые рецепторы,
дыша.
Ни клиническое значение этих эффектов неясно. Из-за побочных эффектов (тахи-
■ Селективный Bi-адреномиметик добутамин стимулирует сократимость миокар;ц
мриия, ортостатическая гипотензия) используется исключительно при феохро­
и увеличивает ЧСС и сердечный выброс (в результате повышается АД). Примени»
моцитоме.
ется добутамин при острой сердечной недостаточности.
» Иры аденоме простаты a-адреноблокаторы облегчают отток мочи из-за частич­
4) Д О Ф А М И Н О М И М Е Т И К И . Наиболее важное практическое значение имеет дш
ки! о устранения спазма гладкой мускулатуры в увеличенной простате и про­
памин, который активирует дофаминовые (D) рецепторы. Стимуляция D , и Dji
питой части уретры и шейки мочевого пузыря. Предпочтение отдают а и,- ад-
рецепторов приводит к расширению сосудов внутренних органов, в частности, пЛ
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию Средства, влияющие на адренергическую иннервацию 115

реноблокаторам, которые при этом слабо влияют на сосуды (альфузозин и bin.li- эффекты p-адреноблокаторов: бронхоспазм у астматиков (блокада Рг-
сулозин). а ьа2-адреноблокаторов применяются также толазолин и фенокс И)вроп), A V блокады сердца (блокада Pi-рецепторов), опасная гипогликемия из-
замин. тмпжемия распада гликогена (блокада Рг-рецепторов), чрезмерное угнетение со-
aj- А Д Р Ё Н О Б Л О К А Т О Р Ы й о х и м б и н . К л и н и ч е с к о е з н а ч е н и е е г о н е я с н о . Е с т ь д а н н ы е , ч( НМи. hi миокарда (блокада Pi-рецепторов) - опасно при сердечной недостаточ-
у в е л и ч и в а е т п о л о в у ю ф у н к ц и ю . Т е о р е т и ч е с к и э т о о б ъ я с н и м о , т .к . б л о к а д а а г - п р е с и н а п т и ч
р ец еп торов увели чи вает коли ч ество н орад рен али н а в син апсе, что п ри вод и т к увеличению
н ости си м п ати ческой нервн ой систем ы . 1Ш ,, лд кноблокаторы являются разновидностью /3-адреноблокаторов (т.
^■оЛщёгоэффекта (3-адреноблокирующее преобладает и составляет примерно 3Л).
2) р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ -это вещества, клиническое значение которых тр
^^Enoli представитель —лабеталол. Он может быстро понижать АД (расширение
переоценить. Так, все основные кардиологические заболевания можно лечить
Бкцнн вследствие a-адреноблокирующего действия), поэтому применяется при
адреноблокаторами (артериальная гипертензия, ИБС, тахиаритмии, ХСН). И:
В ш | 111и1ических кризах. Одновременное p-адреноблокирующее действие (неселек-
новной лечебный эффект связан с блокадой pi-адренорецепторов сердца, что пр
И ш и п предохраняет от компенсаторной тахикардии. Карведилол — препарат вы-
дит к снижению всех функций сердца: сократимости, проводимости, возбудим
н ( |1 адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности.
и автоматизма. Сердце работает меньше и реже -снижается потребность в кисло
|| Г И М П Л Т О Л И Т И К И или ВЕЩ ЕСТВА ПРЕСИНАПТИЧЕСКОГО ТИПА
(профилактика приступов стенокардии ). Эти же причины приводят к умен
Н }|( I ИИЯ, т. к. их механизм действия связан не блокадой адренорецепторов, а с
нию сердечного выброса. Также уменьшается секреция ренина (блокада'
Б|ннг|пк-м запасов симпатического медиатора (влияние на депонирование, выде-
рецепторов юкстагломерулярного аппарата почек). Предполагается также непря
Ещ ,, обратный нейрональный захват медиатора). Резерпин тормозит депонирова-
(за счет уменьшения афферентной импульсации в ЦНС) центральное гипотензи
тчикулах пресинаптических нервных окончаний норэпинефрина, дофамина, се-
действие (3-адреноблокаторов. Все эти три компонента важны для лечения арт
Бм ' и эти медиаторы постепенно разрушаются МАО. Гуанетидин имеет
альной гипертензии. Снижение проводимости, возбудимости и автоматизма * |E |) ilM H ‘ili механизм действия', блокада проведения импульсов через мембрану симпа-
ются основой их противоаритмического действия (тахиаритмии), а «ней-
К н и ч нервных волокон, торможение обратного нейронального захвата медиатора
зация» избыточного (токсического) действия СНС на сердце - при ХСН. Кроме
^Нмшптической щели, нарушение депонирования медиатора в везикулах пресинап-
бета-адреноблокаторы в глазных каплях применяют при глаукоме (они снижа
mis нервных окончаний (при этом медиатор разрушается М А О). Действие
рецию внутриглазной жидкости) и для профилактики мигрени.
Н р м симпатолитиков развивается медленно (дни), но сохраняется длительно
Классификация. p-адреноблокаторы подразделяются на 1) неселективные неделя), пока не восстановится запас медиатора в везикулах пресинапти-
адреноблокаторы (блокада fii- и рг-рецепторов): например, пропранолол (анап BtytH* окончаний. При блокаде симпатической системы, естественно, преобладают
лин), пиндолол, соталол, надолол, тимолол и 2) селективные §> В м ь Iw парасимпатической системы (типичные побочные эффекты -бронхоспазм,
адреноблокаторы (кардиоселективные - с преимущественной блокадой j ^Бмни-пис секреторной способности желудка, диарея). Резерпин (проникает в
рецепторов сердца): например, атенолол, метопролол, бисопролол. У них зн ц||1 I чисто вызывает депрессию, а октадин (не проникает в ЦНС) -ортостатиче-
тельно меньший риск блокады рг-рецепторов, а значит, бронхоспазма у астмати ho rianc. Резерпин -это слабый препарат, поэтому он применяется при только
гипогликемии у больных сахарным диабетом. Некоторые p-адреноблокаторы (Ц Е й Мйчильных стадиях артериальной гипертензии. Обычно он используется в виде
бутолол, пиндолол и др.) слегка стимулируют Р-рецепторы, но значительно ела ВрПнпированных препаратов (например, адельфан) с другими гипотензивными
чем эндогенные катехоламины (частичная агонистическая активность). 1Ш1МИ. Гуанетидин очень сильный препарат, который применяется при тяже-
■ Соталол обладает также свойствами блокировать калиевые каналы и, тем сам! шИ Iниертензии. Из-за наличия более безопасных и быстродействующих препара-
увеличивать длительность рефрактерного периода клеток сердца. Поэтому он 1НИ ими лечения АГ, симпатолитики в настоящее время применяются очень редко.
ляется одним из наиболее ценимых клиницистами антиаритмиков среди
блокаторов.
■ Тимолол (в глазных каплях) наиболее часто применяют при глаукоме (сшг
секрецию внутриглазной жидкости).
■ Эсмолол - — селективный Pi-адреноблокатор. Из-за ультракороткого дейст
он полезен и безопасен при внутривенном капельном введении при суправен
кулярных тахиаритмиях, острой ишемии миокарда, гипертоническом кризе. ■
кои

Глава III

АУТАКО ИДЫ

Аутакоиды (в переводе с греч. языка - « собств ен ны е л ек а р с тв а ») - э т о эндо£


ны е в ещ еств а разнообр а зного химического строени я, к о т о р ы е ш и р о к о p e r
ст р а н е н ы в организме человека и д е й с т в у ю т через различные т и п ы р е ц е п т /
М н о г ос т о р о н н е е , н о локальное действие в организме этих веществ наш л о
отражение в определении их как «локальные г ор м он ы ». К аутакоидам отпой
ся: 1) г и с т а м и н ; 2 ) с е р о т о н и н ; 3 ) эйкосаноиды (простагл андины , л ей котри
т р о м б о к с а н и др. окисленные продукты п ол и нена сы щ енн ы х ж и р н ы х кислс
дл инной цепью ); 4 ) оксид а зота ', 5 ) вазоактивны е п еп ти д ы (а) сосудосуж ив

ангиотензин Ц вазопрессин, эндотелины, нейропептид Y ; б) сосудорасширяющие: брадикг


натрийуретические пептиды, вазоактивный пептид тонкого кишечника (VIP), веще
(субстанция Р), нейротензин, пептид, связанный с геном кальцитонина и др.).

1, Гистамин играет важную роль в аллергических реакциях немедленного ти’


воспалении, секреции желудочного сока и действует как нейромедиатор и не£
модулятор. Он образуется из аминокислоты гистидина за счёт декарбоксилиЦ
вания и депони руется в т у ч н ы х кл етках (мастоцитах), базофилах, нервных о
чаниях.
2, Н а копл ение и освобождение гистам ина.
В тучных клетках и базофилах гистамин депонируется вместе с гепарином, хондроитинсуш
том, полисахаридами и кислыми протеинами. Наибольшее число тучных клеток содер»
местах потенциального повреждения (ротовая полость, слизистая носа, ступни, кровеносг’
сосуды и др.). О н освобождается в ходе иммунных реакций, когда к мембранам гистами
держащих клеток присоединяются антитела Ig Е. Г истамин играет важную роль в острой в"
лительной реакции. После повреждения ткани он вызывает локальную вазодилятацию с э::*
дацией через сосудистую стенку плазмы, содержащей медиаторы и клетки воспалительной
акции (комплемент, С-реактивный белок, антитела, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, м
циты и лимфоциты). Гистамин ингибирует выход лизосомальных ферментов и неког
функции Т -и В-лимфоцитов. Эти эффекты осуществляются через гистаминовые (Нг) реца
ры и повышение внутриклеточного ц-АМФ. При воспалительной реакции гистамин через f
синаптические Нз-рецепторы модулирует освобождение, пептидов из нервных окончаний. ]
мимо этого гистамин содержится в Ц Н С , где он в качестве медиатора участвует в регуля
нейроэндокринной функции, температуры тела и деятельности сердечно-сосудистой сис
Г истамин также накапливается в энтерохромаффинных клетках желудка. Выделение гистам(
из них активирует париетальные клетки, которые секретируют соляную кислоту.
3. М еханизм д ей ствия. Гистамин осуществляет своё действие путём присо
нения к специфическим мембранным клеточным рецепторам трёх видов, кот*
связаны с G -белком (см. таб. 6).
4. В лияние ги ста м и н а на о р га н ы и тка н и .
Г истамин оказывает мощное воздействие на гладкую мускулатуру сосудов
внутренних органов, миокард, секреторные клетки желудка, сенсорные нервнг
окончания, регулирует функции ЦНС. Он снижает АД, повышает ЧСС, вызы
117

Прение артериол, повышает сосудистую проницаемость, вызывает покрасне­


ли, кожный зуд и крапивницу. В желудке гистамин стимулирует желудоч-
| К ы ф О Ц и ю , в ЦНС - выполняет функции медиатора и нейромодулятора (см.

Таб. 6
| 11мноные рецепторы и их эффекты.*

11in пн Локализация Механизм Эффекты


mii ii ре-

Постсинаптиче- t уровня в Расширение артериол, расслабление


ская:гладкая клетке ино- прекапиллярных сфинктеров, f сосу­
мускулатура, зитолтри- дистой проницаемости, особенно по-
головной мозг, фосфата, сткапиллярных венул. Сужение
эндотелий диацилгли- бронхов, особенно у астматиков.
церола Возбуждение чувствительных нерв­
ных окончаний (чувство боли и зуда).
Ц Н С : | процессов обучения, поддер-
жание состояния бодрствования.
Постсинаптиче- | уровня в Стимуляция секреции желудка.
ская: париеталь­ клетке
ные клетки же­ ц-АМФ
лудка, сердечная
мышца, тучные
клетки, головной
мозг
Пресинаптиче- 4 уровня в Модулирование освобождения ме­
ская: нервные клетке диаторов Ц Н С (гистамина, ацетилхо-
окончания ц-АМФ, лина, норэпинефрина, дофамина).
кальция

• •и"нише: существуют также Нсрецепторы, локализованные в эозинофилах, нейтрофилах и


I клетках
I
И м е н и е гистамина вызывает снижение А Д (систолического и диастолического) и тахикар-
■ 111, Увеличение Ч С С происходит как рефлекторно (из-за вазодилятации), так и за счёт
щшмий стимуляции работы сердца. Прямое стимулирующее действие на сердце осуществ-
Ц1ИЧ01 через Нг-рецепторы и проявляется увеличением автоматизма и сократимости мио-
Кщши АД снижается вследствие освобождения оксида азота (N 0 ). Этот эффект осуществ-
flinoi преимущественно через H i-рецепторы за счёт расширения артериол и расслабления
Ююкипиллярных сфинктеров. Вазодилятация создаёт ощущение тепла, вызывает покрасне-
Ийс кожи и головную боль.
Иоимшение сосудистой проницаемости, вызываемое гистамином, объясняется его воздей-
Mtmn-м на Hi-рецепторы микроциркуляторного русла и, прежде всего, посткапиллярных со-
iутш. При этом в клетку поступают ионы кальция, усиливается сокращение актина и мио-
№mi В результате эндотелиальные клетки стенки сосудов раздвигаются. Жидкость и белки
Ш.иодят в околососудистую тканъ и развивается отёчность. Освобождение гистамина в ко­
ме проявляется крапивницей.
Глидкая мускулатура Ж КТ сокращается под действием гистамина на H i-рецепторы, что мо-
*14 иызвать диарею.
Аутакоидй

■ Гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов (Hi-рецепторы), что Щ


бронхоспазму. Этот эффект выражен только у астматиков.
* Гистамин незначительно влияет на гладкие мышцы глаза и мочеполового тракта. O i
при массивном освобождении гистамина, например при анафилактическом шоке, I
быть даже аборт из-за вызванного гистамином сокращения маточной мускулатуры.
■ Гистамин стимулирует чувствительные нервные окончания (Hi-рецепторы), что выз|
чувство боли и зуда при укусах насекомых.
■ Г истамин является мощным стимулятором секреции желудочного сока и, отчасти, псп
Секреция желез кишечника также стимулируется. Этот эффект объясняется стимул*
Нг-рецепторов париетальных клеток желудка, что приводит к повышению активности
нилатциклазы, увеличению количества ц-АМФ и внутриклеточного кальция.
5. И спользование ги ста м и н а и его а го н и сто в .
1. Г истам ин в аэрозоли используется в специальных лабораториях для диа
стики бронхиальной астмы (для выявления гиперреактивности бронхов).
2. Бетагистин - это аналог гистамина, являющийся агонистом Н грецепт
который применяется для лечения болезни Меньера (устраняет головокру
ние, в меньшей степени - другие симптомы этой болезни), хотя его эффек
ность до сих пор не доказана окончательно. Побочные реакции при приёме |
тагистина нечасты и выражены нерезко: дискомфорт в эпигастрии, тошна
головная боль. Бетагистин противопоказан при ЯБЖ, феохромоцитоме и
рекомендуется при бронхиальной астме.
$ А н та го н и с т ы ги с та м и н а .
■ Неконкурентным функциональным антагонистом гистамина является
нефрин (адреналин), который действует на гладкую мускулатуру противо!
ложно гистамину (суживает сосуды и повышает АД, расширяет брош(
уменьшает сосудистую проницаемость). Поэтому эпинефрин является осн<
ным веществом для лечения анафилактического шока.
■ Стабилизаторы мембран мастоцитов, которые блокируют освобожден
гистамина и других медиаторов из гранул тучных клеток (кромолин-натриИ
недокромил) из-за плохого всасывания их при назначении внутрь назначай
ингаляционно. В небольшой степени способностью снижать выделение гис
мина из мастоцитов обладают и Рг-адреномиметики. Главное показание.1
кромолина и близких к нему веществ - это профилактика приступов нетях
лой бронхиальной астмы (особенно у детей) и аллергических сезонных заб
ваний.
■ Большое клиническое значение имеют Н г и Н2-блокаторы (см. ниже).!
блокаторы ( т и о п е р а м и д и к л о б е н п р о п и т ) всё ещё находятся на стадии изучения.
% H i-б л о катор ы (= а н ти ги с та м и н н ы е средства).
Механизм действия: они избирательно и обратимо блокируют Ц-рецепторы,
другие Н-рецепторы они действуют очень слабо.
Классификация и эффекты: Препараты первого поколения Нрблокаторов отл|
чаются сильным седативным действием (т. к. хорошо проникает в ЦН С) и выр
женным блокирующим (прежде всего, на мускариновые рецепторы) воздействие
на рецепторы вегетативной нервной системы. Это объясняется сходством их хи
мической структуры с веществами, обладающими М-холиноблокирующим (пр
параты I поколения), а-адреноблокирующим (прометазин), местноанестезируЛ
Аутакоиды 119

I шфсш идрам ин, пром етазин) и антисеротониновым действием (ц и п р о -


■рмн). У детей токсические дозы этих веществ вместо седативного дейст-
Янммшот возбуждение и судороги. В т о р о е поколение Нрблокаторов полно­
чи почти полностью лишено ■обоих этих эффектов. В эквивалентных дозах
П |. блокаторы обладают примерно одинаковой эффективностью [13, р. 262].
^Bi к онкретного а н т и ги с т а м и н н о го в ещ еств а зависит о т сп о с о б н о с т и паци-
Н Щ т р с н о с и т ь седа ти в но е и антихолинергическое дей ствие э т и х вещ еств ,
^ р М М « < / дозирования и с т о и м о с т и п р еп ар а та .

С
Кроме препаратов, приведенных в
/, н СН Г известны представители I поколения: 1) малоэффективное производное эти-
|И1н
1ИШ1 м е б г и д р о л и н ( д и а з о л и н ) . О н малоэффективен, но обладает низкой стоимостью,
НЦы нняст его популярность среди малообеспеченных категорий населения; 2) диметинден
h i о имеет удобную для маленьких детей форму выпуска - капли для приёма внутрь. По

^^И втим инном у действию аналогичен прометазину, но действует менее продолжительно.


Hpfliin нифенгидрамину вызывает выраженную сонливость. Обладает противозудным дей-
Bfh'ii Однако он сравнительно токсичен, поэтому не рекомендуется принимать его дольше,
Н | Ч имей [20, L249].
жщнчкч-ши'тика. Все Нрблокаторы хорошо всасываются в Ж КТ, проникая в различные тка-
К р ш и п м а . В Д Н С вследствие липофильности хорошо проникают лишь представители 1-го
В е с н и н Пик концентрации антигистаминных средств в плазме достигается через 1-2 часа.
^ В | | | у большинства веществ наблюдается в течение 4-6 часов, а у H i-блокаторов длитель­
н а действия (меклизина и производных пиперидина II поколения) и более - 12-24 ч. Метабо-
Kh|ivh'U ii они в печени под действием микросомальных ферментов. Астемизол, лоратадин,
Н Ь ш и щ и н , терфенадин имеют активные метаболиты, которые у трёх последних веществ ис-
К м у н н с и в качестве лекарств (дезлоратадин, цетиризин и фексофенадин, соответственно).
KihOiiiih im астемизола, терфенадина и лоратадина осуществляется с помощью системы цито-
Мнмн 1*450. При его ингибировании у пациентов, получающих астемизол и терфенадин, мо-
H j йптикать опасная для жизни желудочковая тахиаритмия. H i-блокаторы являются индук-
Ммнн микросомальных ферментов -они ускоряют, в том числе, и свой собственный метабо-

Щтиическое применение.
ч ’п.'ические реакции, где основную роль играет гистамин (аллергический
Е|1ИГ, крапивница и др., осуществляемые через иммуноглобулин Е реакции) яв-
М тпич основным показанием к назначению для Н г блокаторов . Эффектив­
ней. антигистаминных веществ в лечении зудящих дерматозов связан с а) силь-
мм седативным (например, диф енгидрам ин), б) антисеротониновым действием
liiH|ioienгадин, хиф енадин, сехифенадин, диметинден), в) с активацией раз­
рушения гистамина в тканях ферментом диаминоксидазой (хиф енадин, сехифе-
Кйнин) Следует учитывать, что противоаллергическое действие каждого отдельного вешест-
И при хроническом применении снижается (толерантность), поэтому следует, время от време-
III шменять их H i-блокаторами иного химического строения [13, р. 262].
U кнцетозы. По эффективности все Н,-блокаторы уступают М-холиноблокатору
щшюламину и, поэтому, могут применяться лишь для профилактики лёгких
кинетозов. Наиболее активны д иф енгидрам ин и пром етазин. Их недос-
<11. сильное седативное действие. Поэтому чаще применяются пиперазины
и клизин, ц е кл и зи н ) или д им е нгид рина т. Надо учитывать, что при кинетозах
I (шокаторы и с ко по л ам и н более эффективны при комбинировании их с эфед-
D II0M .
Аутакоиды

3) М е кл и зи н и д и м е н ги д р и н а т применяются в странах Запада при бол


Меньера и других болезнях с симптомом головокружения (vertigo).

Та

Ф а р м а ко л о ги ч е ски е свойства о сновны х H r блокаторов.

Действие
се­ М-
Вещество да­ холи- Примечания
тив ноб-
ное локи-
рую-
щее
ПЕРВОЕ ПОКОЛЕНИЕ.*
Этаноламины
Дифенгидрамин +++ +++ Традиционное средство при бессоннице. Наряду с
■(■димедрол) прометазином, наиболее эффективен из всех антигис­
таминных при кинетозах, Также применяется при ле­
карственном паркинсонизме.
Карбиноксамин +++ +++ Применяется как компонент средств при простуде и
у аллергическом насморке
Дименгидринат +++ +++ Используется исключительно при кинетозах и голово­
(авиомарин) кружении (vertigo).
Клемастин ++ ++ Популярен вследствие оптимального сочетания силь­
(тавегил) ного и длительного противоаллергического и сравни­
тельно умеренного седативного действия.
Этилендиамины
Пириламин ++ + Применяется как компонент средств при простуде и
аллергическом насморке.
Трипеленнамин ++ ± При аллергических реакциях превосходит дифенгид­
рамин.
Хлоропирамин ++ + Один из наиболее популярных в клинике стран С Н Г
(супрастин) (наряду с клемастином) средств 1-го поколения.
Фенотиазины
Прометазин +++ +++ Обладает сильным противорвотным действием при
(дипразин, пи- кинетозах. Сильное седативное действие и усиление
польфен) действия анальгетиков объясняет его полезность до и
после хирургических операций.
Ципрогептадин ++ + Обладает антисеротониновым (противозудным) дей­
(перитол)* ствием, повышает аппетит.
Пиперазины
Гидроксизин +++ +++ Обладает небольшим противорвотным и анксиолити-
(атаракс) ческим действие (полезен до и после операций).
Меклизин . + - Применяется только при кинетозах.
Циклизин + - Применяется только при кинетозах.
Алкиламины
Хлорфенирамин + + Компоненты комбинированных средств, используе­
Бромфенирамин + + мых при простуде и аллергическом насморке. Наибо­
лее популярны из 1 поколения в С Ш А .
Аутакоиды 121

Хинуклидины
И1|||'Ннлин Отечественный препарат с сильным противозудным
Ирфсн, гис- действием, обусловленным сочетанием Hi-
*н) блокирующего и антисеротонинового эффектов, инак­
тивацией гистамина в тканях (из-за повышения актив-
ности диаминоксидазы)._________________________________
ВТОРОЕ ПОКОЛЕНИЕ.
Пиперидины
щ мкэол Эффект наступает медленно, но он сильный. Повыша­
сминал, гис- ет аппетит и массу тела. Опасен из-за желудочко­
Нин) вых тахиаритмий, возникающих при его передози­
ровках или комбинациях с блокаторами цитохрома
Р450 (включая грейпфрутовый сок), тормозящих его
метаболизм в печени. Не применяется в болынин-
стве стран мира!_________________________________________
М И един Подобен астемизолу по риску сердечных аритмий и,
подобно астемизолу, не применяется в большинстве
стран мира!_______________________________________________
«м пфснадин Активный метаболит терфенадина, не повышающий
|кфист) риска появления тахиаритмий. Из всех антигистамин-
ных средств наименее седативен.________________________
ррйш лин Быстрый, сильный и длительный противоаллергиче­
Мритин) ский эффект. В настоящее время - «золотой стандарт»
II поколения и одно из самых популярных противо-
гистаминных средств._____________________________________
.иноратадин Активный метаболит лоратадина и очень близок к не-
Ицрииекс) му по свойствам.__________________________________________
1ЙС1ип Близок по свойствам к лоратадину, но менее изучен,
ЙМНТин) поэтому во многих странах не применяется (например,
в С Ш А ). В больших дозах (> 20 мг) может быть кар-
диотоксичен.______________________________________________
Кифспадин Непродолжительное действие, препарат выбора у де­
(фсмкирол) тей старше 1 месяца, уменьшает содержание гистами­
на в тканях (из-за активация диаминоксидазы), поэто-
му нередко применяется при зудящих дерматозах.
||(Ч И р И ЗИ Н Активный метаболит гидроксизина, обладающий дли­
I 1|1|1ГСК)** тельным действием. Наиболее часто из средств II по­
коления вызывает сонливость. Обладает свойством
тормозить выделение медиаторов аллергии из масто­
цитов (полезен как дополнение к лечению бронхиаль-
ной астмы)._______________________________________________ :
Лиривастин*** Сильное противоаллергическое действие, но действует
непродолжительно._______________________________________
Примечания: * близок по строению к фенотиазинам; ** производное пиперазина; ***
Производное алкиламинов;

Побочное действие:
• Седативный и М-холиноблокирующий эффекты являются основными побоч­
ными реакциями Нрблокаторов. Седативное действие этих веществ (т. е.
Аутакоиды 123
Аутакоиды

ШИУ и нистоящее время астемизол и терфенадин запрещены в клиниках большинства стран


возникающая после их применения сонливость) определяет выбор конкре^И
Нртлпгивное действие Н|-блокаторов усиливается любыми веществами, угнетающими
препарата и ограничивает амбулаторное использование (нарушает сгюсоб^И И |Й й 11|1имер, улкаголем). Его надо также учитывать при назначении таких комбинаций во-
к вождению автомобиля и др.) препаратов I поколения. Однако это же и рабочим, выполняющим точные операции с машинами.
тивное действие делает некоторые недорогие вещества этого поколения
бенно, дифенгидрамин) популярными снотворными. Выраженность седйН В ц щ ц м .
ного действия одного и того же вещества отличается у разных пациентс|Н
детей обычно проявляется парадоксальное действие - вместо сонлие^ И В |к | 1и11нстин (Acrivastine, Semprex) $ j|, ► !
возникает бессонница. no 8 мг. Взрослым и детям старше 12 лет внутрь по 8 мг 3 р/д.

■ Поскольку отдельные препараты 1-го поколения по строению напомнив ■^'М'мизол (Astemizole, Hismanal, Histalong) ►§
Н ц III mi . Сироп 1 мг/1мл. Взрослым и детям старше 12 лет внутрь 10 мг 1 р/д. П Е Д :
вещества, блокирующие мускариновые, серотониновые, а-адренорецептЛ
внутрь 200 мкг/кг 1 р/д; 6-12 лет: 5 мг 1 р/д.
или обладающие местноанестезирующим действием, то у них тоже набл|И
^ Ш § т и .‘и с т и н (Betahistine, Microser, Sere) Ж Н В Л С Р Ф , $ | , ► ! , П Е Д -
ются данные эффекты. В некоторых случаях эти побочные эффекты тоже M fl
Hflu 'I мг. 8 мг и 16 мг. П о 4 или 8 мг 3 р/д (максимально 32 мг/д).
но использовать как лечебные.
;ш|||н1мфенирамин (Brompheniramine, Bromphen, Dimetan)?|j, ► -
■ М-холиноблокирующее (атропиноподобное) действие типично для представителей 1 поми
по I; 8 и 12 мг. Сироп 2 мг/5 мл. Ампулы 10 мг/1 мл. Взрослые и дети старше 12 лет:
ния, особенно для производных этаноламина, этилендиамина и проявляется наруш ен 1Ш
Н Ь и . пн 4 мг 4 -6 р/д. П Е Д : 6-11 лет: внутрь 2 мг 4 -6 р/д (макс. 12 мг/д).
зрения, сухостью во рту и (изредка) задержкой мочеиспускания.
■ Антисеротониновое (блокада серотоииновых рецепторов) ципрогептадином использув
|Ш(|> моратадин (Desloratadine, Clarinex) $ <?, ►§
9 Mi'. Внутрь взрослым и детям старше 12 лет по 5 мг 1 р/д.
для уменьшения тонуса гладкой мускулатуры при карциноидном синдроме и д ем и п
синдроме после резекции желудка. ЯЦнчмпинден (Dimetindene, Fenistil) §!|, ►§
■ Альфа- адреноблокирующее побочное действие характерно, прежде всего, для пр ои звя И k i t ' f ' капли 0.1%- 20 мл (1 мл/1 мг; 20 капель = I мл). Гель 0.1 % . -30 г. Капсулы пролонгиро­
фенотиазина. Оно выражается в снижении А Д (изредка может быть даже ортостатюяИ в а н ! и действия по 4 мг. Взрослым и детям >12 лет: 3-6 мг за 3 приёма (или 1 приём капсул
гипотензия). [К й н ш ированного действия). Гель наносить на кожу 2-4 р/д. П Е Д : внутрь за 3 приёма: 1 месяц
■ Местноанестезирующее действие (т. е. блокада мембранных натриевых каналов) присД ■ И'Л жизни: 10-30 капель/д; 1 год -3 года: 30-45 капель/д; 3 года -12 лет: 60-120 капель/д.
многим веществам 1-го поколения, но наиболее выражено у дифенгидрамина (дим едрЛ f /ифенгидрамин (Diphenhydramine, Dimedrolum, Allergin, Benadryl,
и прометазина, которые сильнее прокаина и могут использоваться для местной анестЯ
; р и /hyclramin и » ) ? §, ► -
при аллергии на обычные местные анестетики. B0JI 50 мг; сироп 10 мг/5мл; ампулы 1%-1 мл; применяется внутрь 25-75 мг через 8 ч; в/м или
■ Обычными побочными реакциями являются нарушения со стороны Ж КТ, которые вклмЯ I мл 1-2 р/д. Высшая суточная доза для взрослых: внутрь 250 мг; парентерально - 150 мг.
ют в себя потерю аппетита, тошноту, рвоту, неприятные ощущения в эпигастрии, запор ш
1-5 лет 12.5-25 мг 3-4 раза в день; 6-12 лет 25-50 мг 3 р/д.
понос. Их выраженность и частоту можно уменьшить приёмом этих средств во время
Iiimi'iii идринат (Dimenhydrinate, Aviomarin, Dramamine)?6, ►jf
Ципрогептадин повышает аппетит и увеличивает вес. Это может быть полезно у д е т Д
гипотрофией. В 1' м г ; амп. 50 мг/1 мл; применяется внутрь 50 мг за 30 мин перед путешествием, далее по
^Мцпдимости каждые 4-6 ч; Профилактика тошноты: внутримышечно 50 мг до и после хи-
Более редкие побочные реакции противогистаминных средств - это возбуждение и судорЯ
НМичсской операции или через 12-24 ч. П Е Д : > 2 лет: 5 мг/кг/д внутрь или в/в 300 мг/д за 4
у детей, ортостатическая гипотензия (прометазин) и аллергические реакции (аллергичеся
дерматит, фотосенсибилизация, лекарственная лихорадка). Последние чаще всего случа!^И Н д о м н
после местного применения этих веществ. r
; I «Сипкаптон (Syncapton)» -официн. драже (дименгидринат, эрготамин и кофеина): доступ-
к lli’f по цене средство при приступах мигрени: по 1-2 драже (до 6 табл./д).
Отравление Н j-блокаторами. Все II[-блокаторы малотоксичны и только в очень бол ь ш и х Я
зах вызывают отравления. Симптомы отравления', возбуждение Ц Н С (галлюцинации, атаксЯ V Кирбиноксамин (Carbinoxamine)$|, ► |
дискоординация движений, атетоз, судороги). Расширенные зрачки, не реагирующие на свн Н|«Л I .’ и 4 мг. Внутрь по 4-8 мг 3-4 р/д. П Е Д : до 6 лет назначают 2-4 мг 3-4 р/ д, старше 6 лет
покраснение лица, тахикардия, повышенная температура тела напоминают отравление:И i -4 мг 3-4 р/д.
холиноблокаторами (атропином). В очень тяжёлых случаях наблюдается кома, угнетение Л Ill Апемастин (Clemastine, Tavegyl) $ l » l
хания и кровообращения и смерть (через 2-18 ч). Лечение отравления поддерживающее и си|| ■Мл I и 2 мг; сироп 1мг/10 мл; амп. 2 мг/2 мл. Применяется внутрь 1мг через каждые 12 ч
птоматическое. Обычно при отравлении таблетированными формами проводят промывани (Ыны 6 мг/д). Внутримышечно (или в/в) по 2 мг через каждые 12 ч. П Е Д : <12 лет: 0.5-1мг 2
желудка, вводят кофеин или эфедрин. При судорогах парентерально вводят диазепам или б Д НЦЦ| • 12 лет: 1 мг 2 р/д
битураты ультракороткого действия (тиопентал). 11 /евокабастин (Levocabastine, Histimet, Livostin) $ 1 > U
Лекарственные взаимодействия. Такие лекарства, как противогрибковые (кетоконазол, ИИ I Vi мотня (глазные капли) 0.05 % р-р по 2.5 мл; 5 мл; 10 мл. Взрослым и детям > 12 лет зака-
раконазол) или макролидные антибиотики (эритромицин), наряду с некоторыми пищевым! имшнь в глаз (нос) при аллергическом конъюнктивите (рините) 2-4 раза в день.
продуктами (грейпфрутовый сок) относятся к веществам, блокирующими ферменты систещ
II Iоратадин (Loratadine, Claritin, Lisino, Alerpriv) Ж Н В Л С РФ, ?§, ►§/§
цитохрома Р450. Эти ферменты метаболизируют терфенадин и астемизол. В результате коя
I flfl i по 10 мг. Сироп 1мг/мл во флаконах по 120 мл. Внутрь взрослым и детям старше 12 лет
центрация в крови астемизола и терфенадина возрастает до токсических уровней и у пациентов
| ни III мг 1 р/д. П Е Д : 2-12 лет -внутрь 5 мг или (при мт >30 кг) 10 мг 1 р/д.
особенно с заболеваниями печени, вероятна опасная для жизни желудочковая экстрасистолш
Аутакоиды I Аутакоиды 125

13. Мебгидролин (Mebhydroline, Diazolinum) Ж Н В Л С Р Ф , 2 |ь, ► | | М ш рил (циклизин, кофеин и эрготамин) аналогичен по показаниям препарату «синкаптон»
Драже 50 и 100 мг. Взрослым и детям старше 10 лег: 100-300 мг/д. П Е Д : 5-10 лет: 100-200 Mj ^^Применяется при приступах Мигрени (до 6 табл./д).
2-5 лет: 50-150 мг/д; до 2 лет: 50-100 мг.
^ШЦнпрогептадин (Cyproheptadine, Peritol, Periactin)$ §, ► |
14. Меклизин (Meclizine, Meclozine, Bonine, Postafen, Antivert, Dizmiss, Mot B b l 110 4 мг; сироп 2 мг/5 мл. Взрослым внутрь по 4 мг 3-4 р/д. при аллергических заболевани-
Cure) $ | ► ! Н к И * 1имальная дневная доза 32 мг). ПЕД: 6 мес. -2 г -макс. 400 мкг/кг/д; детям 2-6 лет по 2
Табл. 25 мг. Свечи 50 мг. Взрослым и детям старше 12 лет внутрь по 25-100 мг/д. за 3-4 прив! Н шин и день (максимальная дневная доза 8 мг); 6-12 лет 4 мг 3 раза в день (максимальная
первая доза принимается за 1 ч до путешествия на самолёте или корабле. В прямую кишку доза 16 мг). Д ля стимуляции аппетита у детей 2-6 лет по 2 мг 3-4 р/д; старше 6 лет -
мг/д. П Е Д : детям 6-12 лет по 12.5 мг через 6 ч. ■4 mi »р/д.
15. Пириламин (Pyrilamine, Mepyramine, Anthisan) ?§, ►? И | М т тин (Ebastine, Kestine)
Драже 50 мг. Внутрь по 100-200 мг 3-4 раза в день. П Е Д : детям до 3 лет - до 25 мг 3 р/д. И н н ци 10 мг. Внутрь взрослым и детям старше 15 лет по 10 -20 мг 1 р/д. П Е Д : 6-11 лет: 5 мг
16. Прометазин (Promethazine, Diprazinum, Pipolphen, Diphergan, Phenergl ^ Н ц 12-12 лет внутрь 10 мг 1 р/д.

Драже 10 и 25 мг; сироп 100 мг/100 мл; амп. 50 мг/2 мл. Применяется взрослым и детям crajB
10 лет по 25-50 мг 1-3 р/д. П Е Д : дети 2 -5 лет - 25 мг 1 -2 р/д; дети 5-10 лет: 25 мг 1-3 р/дУД
I Ц; Олокаторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин) избира-
или в/в медленно 50 мг.
Н н о блокируют Н2-рецепторы желудка.
17. Сехифенадин (Sequifenadinum, Histafenum, Biearphenum)$ §, ► ? , П Е Д 4
Табл. 50 мг. По 50-100 мг 2-3 р/д.
18. Терфенадин (Terfenadine, Teridin, Seldane, Teldane) $ I H I
Табл. no 60 мг. Внутрь взрослым и детям старше 12 лет по 1 табл. 2 р/д. Макс. доза для inpfl
|
Ж И 'п пспие: высокая эффективность Н 2-блокаторов в течение длительного пе-
№i" it нремени сделала их основой лечения язвенной болезни желудка и 12-
■Мп мкш кишки. Однако в настоящее время они постепенно вытесняются более
Вфгктивными и менее токсичными ингибиторами протонного насоса (омепра-
лых -480 мг/д. П Е Д : 6-12 лет: 30 мг 2 р/д.
Ц н н пр.). Все четыре Н 2-блокатора сходны по химическому строению и являются производ-
19. Трипеленнамин (Tripclennamine, Ahistamin, Dehistin, Pyrizil) $|, ► j
BfMH имидазола. Низатидин слегка ингибирует адетилхолинэстеразу, что приводит к повыше-
Табл. 50 мг и удлинённого действия по 100 мг. Мазь 2%-10 г. Внутрь 25-50 мг 3-4 р/д. П К !
Н й количества ацетилхолина и стимуляции сокращения желудка, то есть к ускорению его
детям до 2 лет 10-20 мг, после 2 лет - доза взрослого.
М 1||"4нсния.
20. Фексофенадин (Fexofenadine, Allegra, Telfast, Fexomax-180) ? j§, ► !
Ш Ш 1 ч а к ок и н е т и к а : Биодоступность при всасывании из Ж КТ наименьшая у фамотидина и
Табл. 30; 60; 120 и 180 мг. Внутрь взрослым и детям старше 12 лет по 120-180 мг 1 р/д. П Е Д :1
К а м и н а примерно 4 0 % , средняя - у циметидина и ранитидина (55% ), высокая - у низатиди-
11 лет: внутрь по 30 мг 1-2 р/д.
К|ЦНУ„). Наибольшие индивидуальные колебания в биодоступности (30-80%) у циметидина и
21. Хифенадин (Quifenadine, Phencarolum) Ж Н В Л С Р Ф , ?|-, ► §
Мини мнима, что означает возможность индивидуальных отличий в их клинической эффектив-
Табл. 10 и 25 мг. Взрослым и детям старше 12 лет: по 25-50 мг 3-4 р/д. П Е Д : детям до 3 л е й
мг 2-3 р/д; 3-7 лет: 10 мг 2 р/д; 7-12 лет: 10-15 мг 2-3 р/д.
Им» I•• ' <
Иппичпое действие. Все Н 2-блокаторы малотоксичны - побочное действие на-
22. Хлоропирамин (Chloropyramine, Suprastin, Synopen, Chloropyribenzamlrf
Ж Н В Л С Р Ф , ? 1. ► §
Бйшиется редко -примерно у 1% пациентов (чаще всего при применении циме-
Драже и табл. по 25 мг; амп. 20 мг/1 мл и 20 мг/2 мл. Взрослым и детям старше 14 лет: 75-Я III тип) и оно слабо выражено. Это понос, сонливость, головная боль и кожная
мг/д. за 3 приёма. В/м или в/в медленно 20-40 мг/д. П Е Д : детям до 1 года: 'А табл. 2-3 р/д; ■ Kill., изредка - рвота, запор, боли в суставах. Циметидин ингибирует систему
лет - Уъ табл. 2-3 р/д; 7-14 лет - 14 3 р/д. В/м или в/в медленно детям до 1 года: 5 мг; 2-6 яЩ ^Ьочрома Р450, что приводит к замедлению метаболизма различных веществ в
10 мг; 10-20 мг. Кцсни и повышению их токсичности (| риск лекарственных взаимодействий). Он
.23. Хлорфенирамин (Chlorpheniramine, Teldrin, Chlor-Trimeton, Alii HlftifcO обладает антиандрогенным действием, что проявляется гинекомастией и
m in e » )? ^ , ► ! ■уциснцией.
Табл. nq 4; 8 и 12 мг. Сироп 50 мг/100 мл и 75 мг/250 мл. Ампулы 10 мг/1 мл. Взрослым и ji| В . Циметидин (Cimetidine, Apo-Cimetidine, Histodyl, Tagamet, Neutronorm » )
тям старше 12 лет: внутрь по 2-4 мг 3-4 р/д., таблетки удлинённого действия назначаются 2 р/|
I
В/м, п/к по 10-20 мг в сутки (макс. суточная доза 40 мг). П Е Д : детям старше 6 лет: внутрь (Щ Inin no 200; 300; 400 и 800 мг. Амп. 200 мг/2мл.
мг/кг /д за 4-6 приёмов или 0.2 мг/кг /д табл. удлинённого действия. Ицничиется внутрь при активной язве 12-перстной кишки по 800 мг перед сном в течение 4-8
24. Цетиризин (Cetirizine, Zyrtec, Parlaz.in) i%, ►? |^i|i<iii. Поддерживающая доза: 400 мг на ночь. При активной язве желудка: 800 мг на ночь или
Табл. по 5 и 10 мг. Капли 10 мг/1 мл. По 10 мг/д 1 р/д. Взрослые и дети старше 6 лет: 5-10 mi/J В )11Ю мг 4 р/д во время еды и перед сном в течение 6 недель. Гиперсекреторные состояния:
за 2 приёма. П Е Д : 6-11 месяцев: 2.5 мг/д; 2-6 лет: 2.5-5 мг/д за 1-2 приёма. |(Н1 мг 4 р/д. во время еды и перед сном; максимально 2.4 г/д. Гастро-эзофагальный рефлюкс:
25. Циклизин (Cyclizine, Marezine » ) $ |, ► - f МИ! мг 2р/д или 400 мг 4 р/д в течение 2-3 месяцев. Может назначаться также парентерально
Табл. 50 мг. Свечи 100 мг. Амп. 50 мг/1 мл. Ш И , и/») в тех же дозах. П Е Д : дети до 1 года: внутрь или в/в 10-20 мг/кг/д за 2-4 приёма; > 1
Взрослым внутрь по 50 мг или 100 мг в прямую кишку за 30 мин до путешествия на самол(Я Н м инутрь или в/в 20-40 мг/кг/д за 4 приёма.
или корабле. При головокружении у взрослых внутрь 50 мг или ректально 100 мг 3 р/д. или Щ
25-50 мг. П Е Д : дети > 5 лет: внутрь 25 мг или ректально 50 мг.
Аутакоиды

2. Ранитидин (Ranitidine, Acidex, Histac, Zantac, Ranigast, Ranisan, Rant


Raniberl, Ulcosan » ) Ж Н В Л С Р Ф , $ Ц. ► +
Табл. по 75; 150 и 300 мг и сироп 15 мг/1 мл. Ампулы 50мг/2 мл.
Назначается внутрь при активной язве 12-перстной кишки по 300 мг перед сном или по \щ
2 р/д в течение 4-8 недель. Поддерживающая доза: 150 мг на ночь. При активной язве ж а Л
гиперсекреторных состояниях и гастро-эзофагальном рефлюксе: 150 мг 2 р/д. При гипед
реторных состояниях и язве желудка курс лечения до 6 недель. Поддерживающая доза при!
желудка: 150 мг на ночь. Эзофагит: 150 мг 4 р/д, поддерживающая доза: 150мг 2 р/д. М л
назначаться также парентерально (в/в) в дозе 50 мг 3-4 р/д. П Е Д : в/в 0.75-1.5 мг/кг 3-4 р/д|
внутрь 1.25-2.5 мг/кг м т2р/д.
3. Фамотидин (Famotidine, Famotec, Famocid, Pepcid, Famogast, Fat
Quamatel, Ulfamid, Ulceran » ) Ж Н В Л С Р Ф , $ В, ► !
Табл. 10; 20 и 40 мг. Суспензия 40 мг/5 мл. Амп. 10 мг/мл.
Назначается внутрь при активной язве 12-перстной кишки по 40 мг перед сном или по 2 0 1
р/д в течение 4-8 недель. Поддерживающая доза: 20 мг на ночь. Может назначаться также
рентерально ( в/в) в дозе 20 мг 2 р/д. При язве желудка применяется по 40 мг перед сном яI
чение 6 -8 недель. Гиперсекреторные состояния: от 20 до 160 мг 4 р/д. Г'астро-пофагалЯ
рефлюкс: 20 мг 2 р/д в течение 6 недель. Эзофагит: 20-40 мг 2 р/д в течение 10-12 недельЛ
ж ога: 10 мг при возникновении необходимости. П Е Д : 1-2 мг/кг/д.
4. Низатидин (Nizatidine, Axid) $Ц, ► §, П Е Д §
Капе. 75; 150 и 300 мг.
Внутрь при активной язве 12-перстной кишки или язве желудка по 300 мг перед сном или
150 мг 2 р/д в течение 6 -8 недель. Поддерживающая доза: 150мг на ночь. Гастро-эзофагалья
рефлюкс: 150 мг 2 р/д. в течение 1 0 -1 2 недель.

2. Серотонин (5-гидрокситриптамин).

1. Синтез и разрушение серотонина. Серотонин (5-гидрокситриптамин или


Н Т ) образуется из аминокислоты триптофана и депонируется в энгерохром.км
финных клетках желудочно-кишечного тракта (примерно 90 % всего его колич|
ства), где он регулирует моторику ЖКТ. Кроме ЖКТ, серотонин содержимЩ
тромбоцитах и ЦНС. Он метаболизируется двухэтапно (сначала М А О , затея
альдегид дегидрогеназой) до 5-гидроксииндолуксусной кислоты, которая явлм
ся показателем количества образующегося серотонина. Например, её уровень м
ко повышается при опухоли энтерохромафинных клеток ЖКТ - карциноиднА
синдроме.
2. Биологическая роль. В Ц НС он является нейромедиатором -серотонинер! ф
ческие нейроны регулируют настроение, сон (он является предшественники
«гормона сна» -мелатонина), аппетит, температуру, болевое ощущение, АЛ А
рвотный рефлекс. Патология серотонинергической регуляции имеет больше
значение в патогенезе депрессии, невроза с тревожностью и мигрени.
3. Механизм действия и эффекты. Эффекты серотонина осуществляются чер!
мембранные (5-НТ) рецепторы (см. таб. 8).

* 5-НТ 1 -рецепторы регулируют настроение, сон, аппетит, чувство боли, температуру тела It
е. серотонин является нейромедиатором) и суживают церебральные и менингиальные с°#|
ды (см. ниже «триптаны»).
Аутакоиды 127

t| III рецепторы участвуют в сужении сосудов (за исключением сосудов сердца и скелет-
Ш * мышц, которые расширяются). Сосуды лёгких и почек суживаются наиболее сильно
Н м МИЖе дексфснфлурамин). Серотонин вызывает спазм не только артерий, но и вен, что
^Н Ж 'п п ш е т наполнение капилляров и проявляется покраснением кожи. Серотонин спо-
НрА) шуст афегации тромбоцитов, но физиологическое значение этого феномена не ясно.
Н м т.тлшет сокращение мышц Ж КТ, повышая его тонус и перистальтику. Этот эффект
PjfcVim v шляется тоже через 5-НТг-рецепторы и стимуляцию ганглионарных клеток кишеч-
ptylH нервной системы. Поэтому избыток серотонина (карциноидный синдром) всегда со-
ВМнпшидается диареей. При карциноидном синдроме избыточное количество синтези-
KfttMiHi о серотонина может вызывать бронхоспазм (приступы удушья).
^Ммуииция 5-НТз -рецепторов вызывает рвоту и рефлекторную брадикардию (из-за спазма
Врмуцои). Наряду с гистамином, серотонин - мощный стимулятор боли и зуда из-за раздра-
Г финн! чувствительных нервных окончаний. Стимуляция серотонином 5-НТз-рецепторов
|«мш снсорных нервных окончаний блуждающего нерва, расположенных в коронарных со-
'НАМ. вызывает выраженную брадикардию (рефлекс Безольд-Жариша). Брадикардия при-
jf (tuiiii к снижению минутного объёма и, как следствие, к гипотензии. Эта брадикардия бло-
I МФУ1-Ю1 атропином. Серотониновые (5-НТ3.рецепторы) рвотного центра и Ж КТ участвуют
| к римгном рефлексе, особенно при рвоте вызванной химической стимуляцией ( в частности,
h i гиками).
I (шмуляция 5-НТ4 -рецепторов способствует выделению ацетилхолина из окончаний ней-
Ипм>.и парасимпатической нервной системы, что повышает моторику ЖКТ.
Нруннция других 5-НТ- рецепторов плохо изучена.
Таб. 8
Серотониновые (5-НТ) рецепторы*.

1им рс- Локализация Пострецепторный Лекарство- Лекарство-


IHtHM'Pii механизм агонист антагонист
' III Мозг J. ц А М Ф Суматриптан —,
ШьЬ
ТТпм Тромбоциты, f инозитолтрифос- Кетансерйн
гладкая муску­ фата
латура, кора
1 111! Сенсорные и Рецептором являет­ Трописетрон, он-
кишечные нер­ ся N a + /К+ - ион­ " — дансетрон, гра-
вы, area ный канал. нисетрон.
postrema
\|1Т< Нейроны Ц Н С Метоклопра-
и мышечно- t цАМФ мид, цизаприд. —
кишечного
сплетения,
гладкие мыш­
цы
J III, Головной мозг ТцАМ Ф — Клозапин

щычгчание: * приведены подтипы рецепторов, представляющие практическую важность

И Ai инисты серотонина.
Н М серотонин не применяется в качестве лекарственного вещества, однако его
К инисты имеют важное значение в клинике.
Буспирон (частичный агонист 5-НТ|Л. рецепторов) -один из немногочисл^^Ё
ных анксиолитиков, не относящихся к производным бензодиазепина. У м в В
также есть слабое сродство К D 2 - рецепторам. Фармакокинетика: буспирон Х 0 ^ |
шо всасывается при приёме внутрь, но подвергается интенсивному метаболизму пер^Н
прохождения в печени (гидроксилирование, деалкилирование) с образованием активньи<^И
таболитов. Индукторы и блокаторы цитохрома Р450, соответственно, ускоряют или зама
ляют его клиренс. Эффекты и применение : В отличие от производных бенЯ
диазепина, он действует медленно (через неделю и более регулярного приёМЯ
не вызывает сонливости (можно принимать водителям и т. д.), лекарственЛ
зависимости, синдрома отмены (возврата тревоги) и не обладает протквос)Я
рожным действием. Нет также абстинентного синдрома при резкой отмене щ
еле длительного применения этого вещества. Из-за медленного действия буИ
пирон применяется, в основном, для лечения хронических тр евож т
фобических состояний. Побочные реакции - нарушения со стороны Ж Н
(наиболее часто), тахикардия, сужение зрачка.
Широкое применение в психиатрической практике для лечения депресЛ
имеют антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного нЩ
роналъного захвата серотонина. Эти вещества (флуоксетин и др.) отличаю®
ся наиболее приемлемым среди антидепрессантов соотношением токсичное*
(низкая) и безопасности применения (высокая).
С у м а т р и п т а н - это прототип группы « т р и п т а н о в » (5-НТш - и 5-НТш aroffl
стов), чрезвычайно эф ф ективны х в купировании приступов мигрени. Недоев
ток «три птанов» - высокая стоимость препаратов. Аналогичны суматриптануИ
мотриптан, элетриптан, фроватриптан, золмитриптан, ризатриптан и наратришм
Отсутствие терапевтического эффекта от одного «тпиптана» не исключает этот эффект8
назначения другого. Фармакокинетика: Эти вещества интенсивно метаболизируются н и»
чени и имеют невысокую биодоступность (15-40%) при приёме внутрь. Парентерально м§
жет назначаться только суматриптан. Т /г примерно 2.5 ч, его эффект наиболее быстр!
(купирует приступ мигрени в течение 1 ч). Т 'А значительно длиннее у наратриптана (6 ч)I
фроватриптана (>25 ч). Эффект у наратриптана наиболее медленный из всех трипта^И
Пропранолол повышает биодоступность ризатриптана и золмитриптана (т. е. необходЛ
уменьшать дозы этих «триптанов» при назначении на фоне пропранолола). Побочные Я
фекты обычно выражены нерезко (головокружение, слабость в мышцах, боль в шее н |
месте введения, нарушения ощущений (тепло, покалывание и т. д.)). Чаще других п о б о ч м
эффекты вызывает суматриптан, наиболее редко - наратриптан. «Триптаны» противогйИ
заны при И БС и периферических сосудистых нарушениях из-за возможного спазма этих.1!ф
судов. Золмитриптан противопоказан также при синдроме W P W , наратриптан и элетрин
тан - при нарушениях функции печени и почек. «Триптаны» не применяются вместе с 1№
гибиторами М А О из-за риска высокой токсичности.
Дексфенфлурамин стимулирует выделение серотонина и нарушает его обратный нейр»
нальный захват в Ц Н С , а также стимулирует 5-НТ-рецепторы. Он широко использовал®
при ожирении для понижения аппетита. Однако из-за легочной гипертензии, в озни к а ю »
при его приёме (иногда приводящей даже к смерти пациентов), в настоящее время он И
применяется.
Цизаприд - агонист 5 -НТ4 -рецепторов, который эффективен при гастроэзофагаш^И
рефлюксе. Однако в настоящее время в развитых странах он фактически не применяЯ
вследствие повышения риска внезапной смерти из-за развития желудочковых тахиарЯ
Аутакоиды 129

июиисты серотонина - это алкалоиды спорыньи, ципрогепатадин и груп-


цюнов».
илоиды с п о р ы н ь и - группа веществ, родственных по строению, но чрез-
Н<| разнообразных по свойствам. Влияние на серотониновые рецепторы -
часть их Фармакологического эффекта (см. табл. 9) и они рассматривают-
Щ>М разделе исключительно для удобства изучения их студентами. Алка-
■спорыньи влияют на различные рецепторы, как пресинаптические и пост-
цпеские (серотониновые, альфа-адренорецепторы и дофаминовые). Уни-
Ч'П. алкалоидов спорыньи заключается в следующем: 1) одно и т о ж е ве-
О для разных рецепторов (или для одних рецепторов, но расположенных
ы.\ органах) м ож ет являться агонистом, частичным агонистом или ан­
истом. Поэтому они имеют множество центральных и периферических
юн, причём все алкалоиды спорыньи отличаются друг от друга (см. таб. 9).

Таб. 9
Влияние алкалоидов спорыньи на рецепторы.

калоид а- Дофаминовые Серотонино­ Гладкая мус­


адренорецеп- рецепторы вые рецепто- кулатура мат­
торы ______ ры ___ ки
нфиптин m о
’§трин___ ttt
ИМИи ttt •
_о__ ш Xl/т T
иргид ЛЖ. t (0) t(0)

ч в н и я : j- стимуляция, J. -блокада, 0 -нет эффекта.

Ческое строение и фармакокинетика: Алкалоиды спорыньи подразделяются на амин-


I К Д, эргометрии, метисергид) и пептидные (эрготамин, эргокриптин, бромокрип-
Нпкывание из Ж КТ колеблется от хорошего (бромокриптин) до плохого (эрготамин).
•му il препаратах эрготамин комбинируют с кофеином для повышения всасывания в ЖКТ.
■ЫС алкалоиды всасываются из полости рта (могут назначаться в аэрозоли), прямой киш-
1ця0 олизм алкалоидов спорыньи происходит в печени (гидроксилирование, метилирова-
И Л|> ). Метаболиты выделяются с мочой и калом.
ты и применение алкалоидов спорыньи,
инние на ЦНС.
Д есть как агонистическое, так и антагонистическое действие на серотони-
с рецепторы в ЦНС. Агонистическое влияние Л СД (диэтиламида лизергино-
цислоты) на 5-HTia и 5-НТ)С рецепторы приводит к возникновению галлюци-
II, 'по делает ЛСД опасным наркотиком. В тоже время антагонистическое
не на 5-НТ2 рецепторы в ЦНС не связано с галлюциногенным эффектом,
упиния бромокриптином и перголидом дофаминовых рецепторов гипофиза
ИХ преобладающее действие. Оно приводит к торможению освобождения
мина. Эти вещества снижают также распад дофамина в гипоталамусе. Эти
кIы используются для лечения болезни Паркинсона и при эндокринных нару-
X, связанных с избытком пролактина, т. е. гиперпролакпгинемии (см. главы
Аутакоиды

IX и XIV). Гиперпролактинемия бывает при опухолях передней доли гип


и при :чении нейролептиками. Она обычно сопровождается аменореей, г
реей бесплодием (угнетение выработки гонадотропинов вследствие об;
связи), [учшее средство для снижения уровня пролактина при этих состоян
это брцокриптин (2.5 мг 2-3 р/д). Бромокриптин и близкий к нему по сво
перголд могут применяться для подавления лактации. Однако в настоящ
мя они е рекомендуются для этого показания из-за серьёзных послеродовы
дечно-ссудистых осложнений [13, р. 273]
2) Влияие на сосуды.
Для усранения симптомов иеуебуального старческого атеросклероза и
Альигеиера изредка используется смесь алкалоидов спорыньи (эрготокс:
сосудо{сширяющим действием, но, доказательства эффективности такого
ния отсгствуют (!).
Эрготаин (частичный агонист серотониновых рецепторов), а также эргон
(частичый антагонист серотониновых рецепторов) и метисергид (част:
антагонст серотониновых рецепторов) в той или иной степени стимулирую
ротониввые рецепторы церебральных сосудов, что делает их пригодным а
нии мшени. Обнаружено, что серотониновые рецепторы мозговых ар-
венознк анастомозов высоко чувствительны к эрготамину, дигидроэргота
и «триганам» (суматриптану и др.). Эрготамин сильно и очень длительно с
большин во сосудов. Этот эффект обусловлен частичным агонизмом к а-адренореце)
т. е. он симулирует сосудистые а-адренорецепторы, но делает это так слабо, что по срав
с классичжими а-адреномиметиками он фактически является адреноблокатором. Так
ствие раюсильно блокаде этих рецепторов, когда эрготамин назначается вместе
адреномиетиками. Однако, по сравнению с классическими а-адреноблокаторами, эргот
действуекак адреномиметик, т. к. его сосудосуживающее действие частично устрани
адренобжаторами.
Лля туования приступов мигрени алкалоиды спорыньи -это классиче
высокосецифические (не устраняют другие виды головной боли) и наиболее
тупные о цене средства. Мигрень - это хроническое заболевание чаще наблюдав
женщин, меющее связь с наследственностью (семейным анамнезом) и менструальным ц
и др. Оносарактеризуется сильной пульсирующей или сверлящей односторонней болы
провождащейся фотофонофобией, тошнотой или рвотой и длящейся от 4 часов до 3
Приступцопровождаются начальным кратковременным сосудистым спазмом и последуг
Эрготамин наиболее эффективен в на
длительнм расширением мозговых сосудов.
приступ(продроме) мигрени и комбинируется с кофеином, который повыи
всасываяе эрготамина в ЖКТ (например, кофетамин). Запрещается наз '
ние эргсамина в больших дозах (> 6 мг за один приступ или > 10 мг за неде
т. к. он скапливается в организме и вызывает длительный и сильный сосуди'
спазм, кгорый может не устраняться никакими веществами. Дигидроэргота
отличаем выраженным а- адреноблокирующим действием и, одновременно
лее сла&м сосудосуживающим и серотонинмиметическим действием. Пр
ходят (ии равны) по эффективности алкалоидам спорыньи для купирования и
ступов мгрени «триптаны», которые представляют собой агонисты 5-НТю
5-НТш рецепторов (см. выше). Их недостаток - сравнительно высокая с
мость.
Аутакоиды 131

тактики мигрени алкалоиды спорыньи в настоящее время применяют-


, Они вытеснены из клиники более безопасными веществами других фар-
тческих групп. По соотношению эффективность -безопасность - стои-
Циболее предпочтительны (3-адреноблокаторы (пропранолол, надолол и
иуI назначаться также антагонисты кальция (флунаризин) и трицикличе-
тидепрессанты (амитриптилии). Эффективность этих веществ варьирует
:х пациентов и определяется правильно подобранной дозой и переносимо-
» Iюбочных эффектов. Из алкалоидов спорыньи применяются эргоновин
мг 3 р/д) и метисергид (4-8 мг/д). При длительном применении метисер-
ег вызвать забрюшинную фиброплазию и субэндокардиальный фиброз,
рекомендуется каждые полгода лечения делать перерыв 3-4 недели в его назначении.
т ика вазоспастической стенокардии (стенокардии Приниметала). При
ифии для провокации спазма коронарных сосудов и, тем самым, обнару-
шгюспастической стенокардии может применяться эргоновин.
ян не на матку. Повышение всеми естественными алкалоидами спорыньи
магки объясняется стимуляцией а-адренорецепторов и блокадой части се-
ноных (5-НТ2) рецепторов. Исключительно сильно и селективно действу-
нонин (эргометрин), поэтому он применяется в акушерстве при атониче-
001 /еродовых маточных кровотечениях при неэффективности окситоцина.
нние на желудочно-кишечный тракт. При назначении даже малых доз
долов спорыньи у особо чувствительных пациентов могут наблюдаться
Тв. рвота, понос (из-за влияния на рвотный центр и серотониновые рецеп-
ЖКТ).
“ные эффекты и противопоказания.
tice типичные побочные эффекты препаратов спорыньи - это нарушения
(тошнота, рвота, понос), переносимость которых и ограничивает примене­
нии веществ. Наиболее опасен длительный спазм сосудов при использовании
имина и эргоновина, который может привести к гангрене конечностей. Это
н опасное сужение сосудов можно в некоторой степени уменьшить инъ-
1IIHI.IM введением нитропруссида или нитроглицерина. Специфические по-
't эффекты метисергида - забрюшинный фиброз, фибропластические изменения в плев-
ili полости, эндокарде, что приводит к гидронефрозу и деформации клапанов сердца. По-
|кч)бходимо делать перерывы в лечении метисергидом и тщательно следить за функцией
ночек. Метисергид в больших дозах вызывает галлюцинации (наркоманы заменяют им
Др. препараты спорыньи при передозировке обычно вызывают сонливость. Препараты
HMI противопоказаны при обструктивных заболеваниях сосудов и коллагенозах.
|1ипрогептадин - это антигистаминный,препарат (Н гблокатор) I поколения
Ni.iше), который также обладает выраженным блокирующим действием на
'{•рецепторы и стимулирует аппетит. Он предупреждает действие серотонина
Тимина на гладкую мускулатуру ЖКТ, но не влияет на желудочную секре-
, стимулируемую гистамином. У ципрогептадина, как у представителя Н г
щоров I поколения, есть заметное М-холиноблокирующее и седативное дей-
Он применяется для лечения а) карциноидного синдрома, б) демпинг-
)иа, в) Холодовой крапивницы, г) для повышения аппетита и массы тела у
ионных пациентов.
Аутакоиды Аутакоиды 133

5.3. Ондансетрон - прототип группы «сетронов», которые являются ант ^Монигриптан (Frovatriptan, Frova)
стами 5-НТ3-рецепторов. Представители «сетронов» (также - гранисетрон, Jf, Hi) 2.5 мг. Внутрь 2.5 мг. При отсутствии эффекта в течение 2 ч дозу можно
писетрон и доласетрон) - это препараты выбора в профилактике тоцщ* Jfipnib. Макс. 7.5 мг/д.
рвоты, вызванной химиотерапией рака. Они становятся также всё более it шгфиптан (Eletriptan, Relpax) $:$, ►?, ПЕД2
лярными для предупреждения и лечения рвоты: а) в послеоперационном neput ни 20 и 40 мг. Внутрь 20-40 мг. При отсутствии эффекта спустя 2 ч дозу можно повто-
б) вызванной лучевой терапией. Действие этих веществ усиливается дексам Микс. 80 мг/д.
«СЕТРОНЫ »
зоном (2- 4 введения по 6-10 мг с интервалом 6 ч.). Их противорвотный э
| \1)шписетрон (Granisetron, Kytril) , %. ► !
обусловлен: 1) блокадой 5-НТ3-рецепторов, расположенных в тонком кишечг
B f l но I мг. Амп. 1 мг/мл (1 мл или 4 мл). Назначаются таблетки только в течение периода
(в окончаниях афферентных волокон блуждающего нерва) и 2) блокадой 5-1 ^■Юк-рапии: 2 мг за 1ч до химиотерапии или 1 мг до химиотерапии, а затем 1 мг через 12 ч.
рецепторов рвотного центра и пусковой зоны рвотного центра в ЦНС. ^В&вдиенно (не менее, чем за 30 сек) или в/в капельно (не менее, чем за 5 мин). ПЕД: детям
5.4. Кетансерии блокирует 5-HTic, 5-НТ2 -рецепторы и ai -адренорецепторы сосудов. Он 2 лет назначают в/в в дозе 10 мкг/кг; первое введение -30 мин до начала химиотерапии
регацию тромбоцитов (блокада 5-НТ2-рецепторов тромбоцитов) и j, А Д (главным образом^ н течение всего её курса.
блокады ai -адренорецепторов). Кетансерии изредка применяется кое-где в Европе как вег( КДнлмсетрон (Dolasetron, Anzemet) ►?
гательное средство при А Г и вазоспастических нарушений периферического кровообращщ
Щ Ш но 50 мг и 100 мг. Внутрь взрослым 100 мг за 1 ч до начала химиотерапии или за 2 ч до
5.5. Ритансерин - это 5 -НТ2тблокатор, нарушающий агрегацию тромбоцитов, что удл*
: ш ('-ниш ПЕД: детям старше 2 -х лет: ! .8 мг/кг массы тела.
время кровотечения. Практическое применение этого вещества не изучено. По некоторым
^ШОн<)ансетроп (Ondansetron, Zofran, Emeset, Emetron, Latran, Zemitron)
ным, он может применяться для снижения влечения к алкоголю, как и буспирон, ондансе'
(НИ к РФ, В, ►(
и флуоксегин. Эффективность этих средств при алкоголизме косвенно подтверждает учав"
B p цо 4 и 8 мг. Амп. по 2 мг/мл (2 мл) для в/м или в/в введения.
алкогольной зависимости серотонинергических процессов.
^■Иимпгь 8 мг через каждые 8 ч (2 раза), начиная за 30 мин до начала химиотерапии, затем
If Mi через каждые 12 ч в течение ещё 2 дней после окончания химиотерапии. При облучении
Препараты. ■ R ' организма: 8 мг за 1ч до ежедневного сеанса радиотерапии. Однократная радиотерапия на
■ И * Hi живота: по 8 мг за 1 ч до облучения, затем по 8 мг через каждые 8 ч после первой дозы
1. Буспирон (Buspirone, Buspar) , В. ► ?, П Е Д | Мнение ещё 2 дней после окончания химиотерапии. Ежедневная фракционная радиотерапия:
Табл. по 5 мг. Сначала по 5-10 мг 3 р/д, затем дозу можно увеличивать на 5 мг в день кажл ■ I mi hi 1ч до облучения, затем по 8 мг через каждые 8 ч после первой дозы в течение каждо-
дня. Обычная дневная доза составляет 20-30 мг/д., максимальная -60 мг/д. облучения. Предоперационная профилактика: 16 мг за 1 ч до введения в наркоз. В/в
2. Кетансерии (Ketanserin, Sufrexal) $|, ►!, П Е Д | ■jtm'iiiio, минимум -за 15 мин) 32 мг за 30 мин до начала химиотерапии. Послеоперационная
Амп., содержащие 5 мг/1 мл. Применяется в/в капельно или в/м по 10мг. При необходим) ■фнииктика: 4 мг в/в (медленно - в течение 5 мин) или в/м непосредственно перед введени-
каждые 30 мин введение можно повторить. ■II шфкоз, или сразу же после появления послеоперационной тошноты и рвоты. ПЕД: до 4
«Т Р И П Т А Н Ы » ■И и,15 мг/кг мт в/в за 30 мин до химиотерапии, повторить через 4 и 8 ч; 4-11 лет: по 4 мг
3. Алмотриптан (Almotriptan, Axert) 9С, ►$$ П Е Д | В | И МВКДые 4 ч 3 раза, начиная за /г ч. до начала химиотерапии, затем по 4 мг каждые 8 ч в
Табл. по 6.25 и 12.5 мг. Внутрь 6.25- 12.5 мг. При отсутствии эффекта в течение 2 ч дозу М(И| BftlHI 2 дней после завершения химиотерапии или 0.15 мг/кг в/в 3 раза, 1-й раз - за 'Л ч до
повторить. Макс. 25 мг/д. Н рм гра п и и . Макс. дозы для детей >2 лет: при весе менее 40 кг - 0.1 мг/кг; больше 40 кг - 4
П н и радиотерапии не рекомендуется.
4. Золмитриптан (Zolmitriptan, Zomig) §|Щ ► I П Е Д Ц
Табл. по 2.5 и 5 мг. Внутрь 2.5 или 5 мг. При отсутствии эффекта в течение 2 ч дозу можнв ^т1)шписетрон (Tropisetron, Navoban) 2 |, ►§, ПЕД |
вторить. Макс. 10 мг/д. Не применять это вещество для купирования более 3 приступов в мм Bjfe Ц мг. Амп. 5 мг/5 мл. Применяется курсами по 6 дней: в 1-й день перед началом химиоте-
HjtyH ' мг в/в, в последующие дни -5 мг ежедневно внутрь перед едой.
5. Наратриптан (Naratriptan, Amerge) $j|C; ►§, П Е Д |
Табл. по 1 и 2.5 мг. Внутрь 1 или 2.5 мг. При отсутствии эффекта дозу можно повторить eitifl
АЛ КАЛОИДЫ СПОРЫ НЬИ
через 4 ч. Максимальная суточная доза - 5мг. Не применять это вещество для купировании
лее 4 приступов в месяц. ^■ '}|) 10 гамин (в чистом виде (тартрат) или в комбинации с кофеином -
6. Ризатриптан (Rizatriptan, Maxalt) ►§, П Е Д f «■illumine, Syncapton, Ergomar, Ergostat, Cafergot, Wigraine) ? ! > ► ! ПЕД §
Табл. по 5 и 10 мг. Внутрь 5 или 10 мг. При отсутствии эффекта дозу можно повторить ЧСЯ 'Щ т ни I мг. Сублингвальные табл. по 2 мг. Аэрозоль 9 мг/мл, содержащий 0.36 мг в дозе.
^■ИИированные драже, табл., содержащие 1 мг эргот;амина и 100 мг кофеина. Ректальные
ч. Макс. 30 мг/д. На фоне профилактического приёма пропранолола макс. 15 мг/д, а ра:
В Ц ), Содержащие 2 мг эрготамина и 100мг кофеина. Эрготамин применяется в табл. по 1 мг
доза -5 мг. Не применять это вещество для купирования > 4 приступов в месяц.
Сублингвальных таблетках при начале приступа мигрени. При необходимости принимает-
7. Суматриптан (Sumatriptan, Sumamigren, Imigran, Imitrex) $ j$ , ►+. П Е Д |
^Fftllf 1 табл. через 1 ч. Максимальная доза - 6 мг за 1 приступ мигрени и 10 мг в неделю.
Табл. по 25 и 50 мг. Аутоинъектор с амп. по 6 мг/0.5мл. Внутрь 25-100 мг, через 2 ч эту
^ Н | Я М 10 1 свеча назначается в начале приступа, ещё 1 через 1ч (максимально 2 свечи за при-
можно принять повторно. Подкожно 6 мг, если нет эффекта, то через 1 час эту же дозу
■ М и J свечей в неделю). Комбинации с кофеином (синкаптон, кофергот и др.) применяются
ввести снова. Макс. внутрь - 200 мг/д, если же препарат вводился сначала подкожно, то
1 inflii. при начале приступа, затем 1 табл. каждые 0.5 ч до прекращения приступа мигрени.
доза внутрь снижается до 100 мг. При заболеваниях печени нельзя превышать суточную!
^Нщмпльная доза - 6 табл. за 1 приступ и 10 таблеток в неделю.
50 мг. Не применять для купирования более 4 приступов в месяц.
Аутакоиды

15.’3pi оновин (Ergonovine, Ergometrine) ЖНВЛС РФ, $ Щ, ► I ПЕД |


Табл. 0.2 мг. Амп. 0.2 мг/мл (1 мл). Внутрь 0.25-0.5мг 2 р/д в течение 3-4 дней. В/м 0.2
или в/в 0.05-0.25 мг.
16. Дигидроэрготамин (Dihydroergotamine, D .H.E. 45, Dihydergot) $ R, ►

Табл. по 1 мг. Флаконы по 15; 50 и 100 мл (20 капель = 2мг). Амп. 1мг/мл.
Внутрь 2.5мг утром и 5 мг вечером в течение 2 недель. Поддерживающая доза -5 мг ве>
течение 6 недель. При приступах мигрени в/м, п/к 1-2 мг или в/в 0.5 мг.
1 7 Дигидроэрготоксин (Dihydroergotoxine, Hydergin, Redergin)^5|,^->ПЕД
Табл. 1 и 1.5 мг. Флаконы по 15 и 50 мл (20 капель = 1 мг). Внутрь по 1.5 мг 3 р/д.
18. Метилэргоновин (Methylergonovine, Methylergometrine, Methergine) Ж1
РФ, $ К, ►!, ПЕД 1
Табл. 0.2 мг. Амп. 0.2 мг/мл (1 мл).
Внутрь 0.2 мг 4 р/д после родов в течение 1 недели или в такой же дозе в/м через 4 ч до п
остановки кровотечения.
19. Метисергид (Methysergide, Sansert) $j|, ►I ПЕД |
Табл. по 2 мг. Внутрь 4-8 мг/д за 3 приёма. Применение свыше 6 месяцев требует обяза
го 4-недельного перерыва.
20. Бромокриптин (Bromocriptine, Bromergon, Parlodel) ЖНВЛС РФ, $В, ►

Табл. по 2.5 мг.


• При болезни Паркинсона: по 1.25 мг 2 р/д, затем повышать дозу каждые 2-4 неде
1ООмг/д.
• При гиперпролактинемии: по 1.25-2.5 мг /д, повышать дозу каждую неделю на 2.5 мг/
чебная доза: 2.5-15 мг/д. Л
• При акромегалии: по 1.25-2.5 мг на ночь, повышать дозу каждую неделю на 1.25 - 2.5
Лечебная доза: 20-30 мг/д, максимум 100 мг/д.
21. Перголид (Pergolide, Permax) $|t, ► I ПЕД §
Табл. по 0.05; 0.25 и 1 мг. При болезни Паркинсона : внутрь по 0.05 мг первые 2 дня, зат
вышать дозу каждый третий день на 0.15 мг в течение последующих 12 дней, потом повы
дозу каждый третий день на 0.25 мг в течение последующих дней приёма. Максимальная д
5 мг/д.

З.Эйкосаноиды.
1. Биологическая роль. Эйкосаноиды участвуют в регуляции функций глад
мускулатуры ЖКТ, дыхательной и мочеполовой систем, глаза, сосудов, сер
ЦНС, чувствительных нервных окончаний, пресинаптических нервных оконча
ВНС, клеток крови (тромбоциты, моноциты и др.), почек, эндокринных и ре
дуктивных функций. К эйкосаноидам относятся продукты арахидоновой кЦ
ты, которая освобождается из фосфолипидов клеточных мембран под действ
фосфолипазы А2. Существует 4 пути метаболизма арахидоновой кислоты: ци
оксигеназный, липооксигеназный, эпоксигеназный и свободнорадикальный.
2, Циклооксигеиазный путь (ключевой фермент - циклооксигеназа) привод
синтезу простаноидов: простациклина (PG I2), тромбоксана А (Т Х А 2) и п
стагландинов (PG). Циклооксигеназа (С О Х ) имеет две формы: СОХ-1 (
фермент обеспечивает Физиологические эффекты простаноидов - защиту ели
стой оболочки желудка от переваривающего действия желудочного сока, регу
цию агрегации тромбоцитов, почечный гомеостаз и др.) и COX-II (индуциру
Аутакоиды 135

^■)Нммми патологическими стимулами). Она участвует в патогенезе воспале-


иИрщи, канцерогенеза и лихорадки. Повышение температуры тела (лихорад-
меняется цепочкой реакций: пирогены —♦ интерлейкин-1 —> повышение
■ | ш и освобождения P G E 2 в ЦНС. Агрегацию тромбоцитов регулируют эн-
Н|ц|ы п.иый простациклин (уменьшает) и тромбоцитарный тромбоксан А (по-
М | ) Кроме того, простациклин расширяет сосуды, препятствует развитию
^МКлсроза, а тромбоксан - суживает сосуды. При заболеваниях почек (гломе-
■йнгфрит и др.) воспалительные клетки (макрофаги) выделяют большое коли-
■щп ТХ А2, что вызывает спазм сосудов в почках и ухудшение почечной функ-
»•" С М , усиливают эрекцию за счёт расслабления гладкой мускулатуры кавер-
ТСЛ. P G E 2 и P G F 2o повышают сократимость матки, содержатся в
Н й м г и способствуют мужской плодовитости. Эти же простагландины пот-
Щ нт ппутриглазное давление из-за увеличения оттока внутриглазной жидкости
^ Н' |" дней камеры глаза. p g e 2 также повышает устойчивость слизистой обо-
чп'лудка к переваривающему действию желудочного сока (f секреции за-
■iMiill слизи и улучшение в ней микроциркуляции), участвует в патогенезе вос-
ВЦиннн болевого ощущения и регуляции температуры, a P G F 2„ -обладает со-
^Иуживающим действием. P G D 2 расширяет сосуды и препятствует агрегации
^М онтов.
| . Ьппюксигеназный п у т ь (ключевой фермент - липооксигеназа) приводит к
Ьйиншнию лейкотриенов и Н Е Т Е (гидроксиэйкозатетраноевая кислота).
■|Ю 1риены играют важную роль в патогенезе бронхоспазма и воспаления (f
пннксис нейтрофилов и эозинофилов). Синтез лейкотриенов из арахидоновой
В ж и hi происходит, в частности, под влиянием фермента 5-липоксигеназы, ко­
м и присутствует в тучных клетках, базофилах, эозинофилах и макрофагах (т. е.
Iflii нч воспалительной реакции). В результате образуются различные лейкот-
« н м (ЕТ), два из которых (ЬТ С 4 и L T D 4) являются компонентами медленно
^Шрующей субстанции анафилаксии (SRS-A). Именно эти лейкотриены играют
Н ||1 ую роль в патогенезе бронхиальной астмы и анафилактической реакции. Они
р)Мг увеличивают проницаемость капилляров и повышают секрецию слизи в
■ hi m ix . НЕТЕ и её производные способствуют сужению сосудов.
| Jiii^KCLii ciiaiHbiii путь (ключевой фермент -эпоксигеназа) приводит к образо-
liiHi.. ЕЕТ (эпоксиэйкозатриеновой кислоты) и её производных, обладающих
(Нч н'расширяющим действием, что может при патологических состояниях час-
М'ПН' компенсировать недостаток оксида азота.
И ^ ободнорадикальный путь осуществляется под действием свободных ради-
ВйН кислорода и приводит к образованию изопростанов. Изопростаны облада-
сосудосуживающими свойствами (особенно почечных сосудов) и занимают
*iюс место в гепаторенальном синдроме.

| М еханизм действия эйкосаиоидов. Эй косаноиды присоединяю тся к м ем бр а н ­


а м рецепторам клеток, которые связаны с G -протеинами и действуют через вто-
М'ш мс клеточные медиаторы. Например, присоединение P G I2, P G E ,, P G D 2 через акти-
■ИК) иденилатциклазы и повышение в клетке содержания ц-АМФ к рецепторам тромбоцитов
■Moin I их агрегацию. Повышение в клетке содержания ц-АМФ, в свою очередь, активирует
мифические протеинкиназы, которые фосфорилируют белки кальциевого насоса, что приво­
Аутакоиды

дит к снижению содержания свободного кальция в клетке. Действие Т Х А 2 осуществ


через ц-АМФ, а через увеличение образования инозитолтрифосфата, который вызывает^
вождение ионов кальция из внутриклеточных депо и увеличение в клетке уровня своб
кальция. Через три подтипа рецепторов осуществляется эффект P G E 2 - соответственно,!
рез активацию фосфолипазы С, 2) стимуляцию, 3) торможение активности аденилатци
Спазм гладкой мускулатуры, вызываемый эйкосаноидами, связан с увеличением содер
кальция в мышечной клетке, а расслабление её - с накоплением там ц-АМФ.
7. Препараты эйкосаноидов. Препараты простаноидов (см. п. 2) Р С Е 2 и
обладают мощным родоускоряющим действием (не уступают по эффективш
окситоцину) и применяются для прерывания беременности любого срока
(при неэффективности окситоцина) - для ускорения родов. Чем больше сро
ременности, Тем более матка чувствительна к динопростону.
■ Препаратом выбора служит динопростон (P G E 2). Динопрост (P G F 2o) еле
и токсичнее динопростона, поэтому в настоящее время в странах Запа
уже не применяется. Динопростон (P G E 2) применяется для прерывания i
менности во II триместре беременности, при аборте в ходу и для стимула
созревания шейки матки при нормальных родах (усиливается деятельно
коллагеназы и гиалоуронидазы, что ведёт к раскрытию шейки матки). Фарм
кинетика: метаболизируется динопростон-в лёгких (9 5 % ) и выделяется с мочой. Пе
Побочные эффекты чаще наблюл
полувыведения из плазмы крови около 5 мин.
ся при использовании динопроста. Это рвота, понос, лихорадка и бронх
пазм, которые дозозависимы (т. е. риск и тяжесть их растёт по мере увеличе
дозы), часто тяжёлые и требуют отмены препаратов.
• Карбопрост (метилированное производное динопроста) применяется не только для ]
скорения, но для остановки послеродовых маточных кровотечений, когда окситоцин
метилэргометрин не эффективны. Карбопрост, однако, опасен частым развитием ана'
лактоидных реакций и риском легочной гипертензии.
■ Синтетический аналог PGEi -мизопростол применяется для снижения ри
желудочно-кишечных кровотечений при длительном назначении пациеш
Н П ВС или глюкокортикоидов (например, при лечении ревматоидного арт
и т. д.). Он защищает слизистую желудка от язвообразования вследствие пе
варивания желудочным соком (цитопротективное действие). Кроме то
большие дозы мизопростола обладают свойством прямо подавлять секреци
соляной кислоты в желудке. Подобно динопростону, он используется в ак
шерстве. Побочные эффекты мизопростола встречаются при большой
(дискомфорт в животе и понос) или при длительном назначении (боль в кос
и гиперостоз, вызванные усилением активности как остеокластов, так и ост
бластов). Редкий побочный эффект - гиперкальциурия и нефролитиаз. Ком(1
нация P G E i (мизопростол) и мифепристона (антагониста рецепторов гестагенов) приг«(
няется в некоторых странах Западной Европы с целью прерывания беременности в пер»
триместре беременности.
• Препарат простагландина PGEi - альпростадил расширяет сосуды полово
члена и до открытия виагры занимал важное место в лечении импотенции. I
применяется самостоятельно или вместе с другими сосудорасширяюще
препаратами (папаверином и фентоламином). Назначается инъекционно :
пещеристые тела, которые болезненны (простагландин Е является медиат
ром боли). Более удобна применяемая в настоящее время форма альпростадм
Аутакоиды 137

исуппозиториях, назначаемая в уретру. У небольшого числа пациентов


■ развиться приапизм (постоянная эрекция). Незаращение артериального
лова) протока зависит от синтеза PGE 2 и PGI2 . При некоторых врождённых заболе­
ли сердца надо сохранить до хирургической операции незаращённый артериальный
тек. 'ho достигается введением альпростадила.
ичациклнн (PGI?) в виде постоянного капельного введения в вену (эпо-
юл) применяется для лечения первичной легочной гипертензии. Внутри-
кинельное введение эпопростенола на короткое время расширяет легоч-
Коронарные и периферические сосуды. Сосудорасширяющий эффект пре-
Тси сразу же после прекращения введения этого препарата, что делает это
во неудобным в использовании при хронических облитерирующих заболе-
» артерий, лечение которых требует длительного назначения любых препа-
8 настоящее время применяется его аналог с более продолжительным дей-
м -трепростинил. Побочные эффекты эпопростенола связаны с расшире-
ооеудов: гипотензия, покраснение кожи и головная боль. Часто наблюдают-
■"Жс тошнота и рвота.
Чпетический аналог PGF?,, латанопрост в глазных каплях занимает важ-
Мссто в лечении открытоугольной глаукомы (он увеличивает отток внутри-
|(1 жидкости из передней камеры глаза).
чионисты эйкосаноидов. Применяются:
пираты глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон и др.) стимули-
гнптез тормозных белков (липокортинов), которые блокируют присоедине-
фосфолипазы А2 к фосфолипидам. Э то приводит к уменьшению освобожде-
ирихидоновой кислоты и, тем самым, к торможению всех четырёх путей син-
^Нкчсаноидов. Они назначаются только при неэффективности (или невоз-
JMocth) лечения воспалительных заболеваний с помощью НПВС, т. к. их при-
нне связано с развитием многочисленных тяжёлых побочных реакций (см.
X IV ) .
параты НПВС, которые блокируют циклооксигеназу, что снижает- синтез
Нгландинов и тромбоксана Аг. Эти вещества подразделяются на неселек-
-1с ингибиторы циклооксигеназ (соотношение сродства С О Х 2 / С О Х 1 =0.1-
| И селективные ингибиторы СОХ? (соотношение сродства С О Х 2/СОХ| = 10 и
) У группы «коксибов» - максимум (>150). Иногда селективные ингибиторы
1дсляют по степени селективности на селективные ингибиторы С О Х 2 («коксибы») и пре-
( /пвенные ингибиторы СОХг (нимесулид, набуметон, мелоксикам). К неселектив-
НПВС относится подавляющее большинство веществ, к селективным -чни-
V Iид, набуметон, мелоксикам и группа «коксибов» -рофекоксиб, целекок-
пилдекоксиб. НПВС - одни из самых известных и популярных лекарствен-
пеществ. Они имеют три основных эффекта -жаропонижающий, анальгети-
Kin'i (обезболивающий) и противовоспалительный. Кроме того, большинство
|1< (кроме селективных ингибиторов С О Х 2) обладает более или менее выра-
IIUM свойством препятствовать агрегации тромбоцитов. Рекордно сильное и
сльное антиагрегантное действие аспирина, вызванное необратимой бло-
й циклооксигеназы тромбоцитов и блокадой синтеза тромбоксана (ТХАг),
ко используется при ИБС для снижения риска инфаркта миокарда. Дисме-
Аутакоиды!

норея может быть при избыточном синтезе эндометрием P G E 2 и P G F 2a, koi


вызывают болезненный спазм матки при менструации. НПВС блокируют а
простагландинов и вызывают облегчение болей (примерно -в 80% случаев)
менять аспирин нежелательно, т. к. он обладает сильным антиагрегантным'
ствием, что приводит к усилению менструального кровотечения. Незараг
артериального (боталлова) протока объясняется синтезом P G E 2 и PG I2.
ускорения закрытия артериального протока надо назначать мощные ингиби’
синтеза простагландинов из группы Н П ВС (например, индометацин). В
случаев его применение делает ненужной проведение хирургической опер
(см. также гл. VIII).
3) Стабилизаторы мембран тучных клеток', кромолин и недокромил
мают важное место в профилактике приступов бронхиальной астмы (против
палительное лечение астмы) в педиатрии и для лечения атопической астмы
блокируют выделение эйкосаноидов и других медиаторов бронхоспазма (
мин, фактор активации тромбоцитов) из тучных клеток (см. гл. XVII).
4) Антагонисты лейкотриенов оказывают противовоспалительное действ
слизистую оболочку бронхов и применяются для профилактики приступов
хиальной астмы (особенно, т. н. «аспириновой», когда блокада синтеза простагландинов
водит к переориентации всей арахидоновой кислоты на усиленный синтез лейкотриен
ним относятся зафирлукаст, монтелукаст (антагонисты лейкотриеновых
цепторов) и зилеутон (ингибитор 5-липооксигеназы, ключевого фермента сип
лейкотриенов).

Препараты.

1. Альпростадил (Alprostadil) Ж Н В Л С Р Ф , ? | , ►§
■ Caverject, Edex — флак. по 10 или 20 мкг. Назначается инъекционно в кавернозные
начиная с малых доз (0.2 мкг) титрованием до высоких доз (макс. - 60 - 140 мкг);
■ Muse — мини суппозитории в уретру (125, 250, 500, 1000 мкг). Аналог каверджекта. J
• Prostavasin, Vasaprostan — амп. 20 мкг. В/артериально капельно 20 мкг/д или в/в
мкг/д (макс. 60 мкг/д) при атеросклерозе периферических сосудов.
• Prostin VR Pediatric - амп. 500 мкг/мл. В/в или в/артериально 0.1 мкг/ кг/мин нова
денным, выживание которых зависит от проходимости артериального протока.
2. Динопростон (Dinoprostone, Prostin Е2, Prostenon, Prepidil Gel, Се
Cerviprost) Ж Н В Л С Р Ф , $ С, ►?
Амп. 0 .1 % и 1 % р-р в 1 мл (1 и 10 мг). Вагинальные суппозитории по 20 мг. Вагинальный j
в шприце по 0.5 мг или вагинальный вкладыш по 10 мг. Применяется по 1 шприцу геля чс
катетер в канал шейки матки однократно (препидил гель) или повторно до 3-х доз. Вклад
(10 мг) в задний свод влагалища (првстин Е 2). В амниотический пузырь - 40 мг. В/в
мкг/мин) или в/м введение дробных доз до макс. дозы 2.6 мг.
3 . Динопрост (Dinoprost, Enzaprost F, Prostin F2a) Ж Н В Л С Р Ф , у |
Амп. по 5 мг /1мл. Применяется в/в со скоростью 20-25 мкг/мин.
4. Простациклин (Prostacyclin, Epoprostenol, Cyclo-prostin, Flolan)? $!, ► !
Амп. по 3;5;10;15 мкг/мл. При легочной артериальной гипертензии у детей и взрослых
тельное лечение в специализированных стационарах. В/в (4-8 мкг/кг мт/мин), начиная с м
доз, чтобы минимизировать побочные эффекты (Ann Intern M ed 132:425, 2000).
Аутакоиды 139

.фостол (Misoprostol, Cytotec) $ $С, НЕД g


i 101) и 200 мкг.
Щстроцитопротекции при назначении H IIB O . внутрь по 200 мкг 4 раза в день во вре-

ji,u крытия шейки матки и стимуляции родов: 25-100 мкг внутривагинально ('А -1 табл.
НЮ mi вводится во влагалище) каждые 3-4 ч до макс. дозы 500 мкг/24 ч или внутрь 50
Перс 1 каждые 4 ч до 6 раз или 200 мкг внутрь дважды через 6-8 ч.
IIопрост (Latanoprost, X ala ta n ) Ж Н В Л С Р Ф , $ jp, ► ?, П Е Д 4
'*■) кпмлн 50 мкг/мл. По 1 капле в полость конъюнктивы 1 р/д (перед сном).
'опрост (Carboprost, Hemabate) $ £ ,► ? , ПЕД 1
‘Э 25(1 мкг/мл. При послеродовом маточном кровотечении глубоко в/м по 0.25 мг (250
йи необходимости можно вводить повторно через 15-90 мин до общей дозы 2 мг (8 вве-

ир /укает (Zafirlukast, Accolate ) $ В, П Е Д §


in К) и 20 мг. Для профилактики бронхиальной астмы : взрослым и детям > 11 лет по 20
М через 2 ч после еды. П Е Д : детям 7-11 лет - 10 мг 2 р/д через 2 ч после еды.
«у юн (Zileuton, Zyflo) $ С, ► !
Ии 600 мг.Для профилактики бронхиальной астмы : внутрь детям старше 12 лет и взрос-
(III 1 шбл. 4 р/д. ^ ^ „
ШИ елукает (Montelukast, Singulair) $ jp, ►?
4, Я н 10 мг.Для профилактики бронхиальной астмы : взрослым и подросткам старше 15
yipi) по 10 мг 1р/д вечером. П Е Д : детям 2-5 лет: вечером 4 мг 1 р/д; 6-14 лет: 5 мг 1 р/д.
Члфилактики сезонного аллергического ринита: взрослым и подросткам старше 15 лет
Но К) мг 1 р/д. П Е Д : детям 2-5 лет: 4 мг 1 р/д; 6-14 лет: 5 мг 1 р/д.

4.0ксиД азота.

■ил азота (N O ) образуется из аминокислоты L -аргинина под действием се­


ми ферментов с общим названием - N 0 синтаза (NOS). Выделяют три изо-
ы NOS: 1) нейрональная (NOS-1), обнаруженная в Ц НС и периферической
ой системе; 2) индуцибельная (NOS-2), которая образуется во время воспа-
Ии. эндотелиальная (NOS-3), обнаруженная в эндотелии сосудов. Механизм
’ 1 иия N O связан с активацией фермента гуанилатциклазы и образованием ц-'

||>екты оксида азота. Основное действие NO связано с кровеносными сосу-


М (на юдилятация, торможение агрегации тромбоцитов и адгезии нейтрофилов
пудистому эндотелию). Эти эффекты препятствуют развитию и прогрессиро-
МЮ атеросклероза. При воспалении оксид азота способствует расширению со-
III с повышением проницаемости сосудистой стенки* и синтезу воспалитель-
иростагландинов. В ЦНС N O является нейромодулятором. Он участвует в
цессах обучения, запоминания и способствует развитию мозга. Установлено,
N O способствует развитию эрекции (выделяется особыми нейронами - не-
тр .’ическими-нехолинергическими).
j utbvHKiiHH эндотелия -это основной патологический процесс, при котором
ушается синтез и ускоряется распад оксида азота. Она играет важную роль,
ример, в патогенезе атеросклероза, ИБС, гипертонии, диабетической ангиопа-
Аугакоида

тии. Уменьшение количества N O наблюдается под действием свободных р


лов кислорода. Так супероксид-анион ( 0 2) при взаимодействии с N O образу
роксинитрат, который повреждает эндотелий и нарушает функцию сосудов
4, Классификация вешеств, влияющих на систему N O в организме: 1) новы
щие эффекты эндогенного оксида азота и 2) доноры оксида азота.
4.1. Повышают эффекты эндогенного оксида азота: а) ингибиторы А П Ф
топрил и др), б) «статины» (ловастатин и др.), в) отдельные
адреноблокаторы (небиволол) и г) ингибиторы фосоодиэстеразы 5-го типа
денафил). Все эти вещества (кроме силденафила) иироко применяются пр
териальной гипертензии и ИБС. Кроме основного механизма действия (
XVIII) ингибиторы А П Ф уменьшают разрушение и повышают синтез N
биволол, кроме fS-адреноблокирующего действия (см. гл. II), стимулирует
оксида азота в эндотелии сосудов. «Статины» применяются в комплексно
чении различных кардиологических заболеваний для снижения синтеза хол
рина (для торможения атеросклеротических процессов). Кроме того, они i
шают активность эндотелиальной синтазы. Силденафил (виагра) тормози
рушение ц-ГМФ, что усиливает действие эндогенного оксида азота, • В
применяется для усиления эрекции.
4.2. Донорами оксида азота являются вещества, освобождающие N O . Сам и
ник оксида азота -L -аргинин не имеет терапевтической ценности. Причин
ляется невысокая эффективность назначения даже эчень больших доз (до 1
) L -аргинина при лечении кардиологических заболеваний. Важное практич
значение при ИБС имеют органические нитраты (например, нитроглицери
молсидомнн. Для купирования гипертонического криза (экстренная по,*
применяется артериолярно-венозный вазодилятатор -нитропруссид натрия,
оксид азота изредка ингаляционно применяется в некоторых странах (напри
в С Ш А ) при нарушениях дыхания у новорожденных и первичной легочно1
пертензии.

5.Вазоактивные пептиды

1. Пептиды выполняют роль передатчиков сигналов между клетками в


шинстве тканей и оказывают выраженное действие на гладкую мускулатур
судов (отсюда термин «вазоактивные пептиды»). Они: а) суживают cocvaiT
гиотензин II, вазопрессин, эндотелин, нейропептид Y, уротензин 1Г) или б)
ш и р я ю т их (брадикинин, натрийуретические пептиды, вазоактивный кише

пептид, нейротензин, субстанция П, пептид, связанный с геном калъцитонш


адреномедуплин). Щ
2. Ангиотеизин II образуется из ангиотензиногена по следующей схеме (в с
ках указаны ферменты): ангиотензиноген (ренин) —► ai гиотензин I (А П Ф ) —»
гиотензин II. Ангиотензин превращающий фермент (А П Ф ) представляет с
пептидилдипептидазу, которая катализирует превращение ангиотензина I в
гиотензин II и кининазу II, которая катализирует распад брадикинина. АПФ
сутствует на поверхности эндотелия сосудов и находится в тесной связи с кровотоком. А
быстро (в течение 1 мин) исчезает из кровотока, т. к. разрушается пептидазами сосу­
щей шназами).
~иотензин II р егулирует водно-солевой о б м е н , АД и оказывает сильное
г им гладкую мускулатуру сосудов, к ору надпочечников, почки, головной
I in вызывает: быстрый (через 10 сек.) и сильный (в 40 раз сильнее норэпи-
4*1) спазм сосудов (главным образом, артериол) из-за прямого влияния на их
у мускулатуру. Воздействие на сосудодвигательный центр вызывает блокаду баро-
'|Мш о контроля над уровнем А Д (т. е. отсутствие j, Ч С С ) и дальнейшее повышение АД ;
мцпю вегетативных ганглиев, выделение адреналина в кровь и усиление си-
«IП'койпередачи в СН С за счёт увеличения выделения и т о р м ож ен и я об-
I нейронального захвата норадреналина. У ангиотензина II есть также небольшое
I шмулирующее действие на сердце; увеличение образования алъдостерона и (в
Их дозах) глюкокортикоидов. Из-за повышения концентрации натрия в почечных
ч тормозится секреция ренина. К р о м е того, ангиотензин II способствует
т.шию клеток сосудов и клеток сердца (стимулирует митоз клеток), что
)шп к их гипертрофии. Э т о т м ехани зм важ ен в ремоделировании (т. е. пато-
Н’ких морфологических изм енениях) сердца после инфаркта, что м о ж е т
in к хронической сердечной недостаточности.
чнчпоры ангиотензина II расположены на мембране клеток и делятся на
пипа: ATi и А Т 2. Наиболее важные функции ангиотензина II бсуществля-
•и-|»счАТ|-рецепторы (связаны с G -протеином) в гладкой мускулатуре сосу-
||рн их стимуляции в гладкомышечной клетке увеличивается уровень инозитол трифос-
м шицилглицерола, что приводит к спазму сосудов. В других тканях'их функция и по-
'инрный механизм плохо изучены.
Цнгибиторы ренин - ангиотензиновой системы имеют очень большое
нио в клинике и представлены: а) ингибиторами синтеза ренина; б) ингиби-
мн ренина; в) ингибиторами А П Ф ; г) блокаторами рецепторов ангиотензина

Нп/ыбиторы синтеза ренина - это вещества, которые блокируют стимули-


1нч- действие СНС на Рг адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата
* и Выработку ренина. Это ft - адреноблокаторы и блокаторы СН С цеп­
очного действия. К последним относятся клонидин, метилдофа, которые
Шинн-симпатическую импульсацию из сосудодвигательною центра, [i -адре-
ШКвторы блокируют (Зг адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата
к и снижают секрецию ренина.
Нп.'ибиторы ренина. К этой группе относятся ингибиторы ренина, проходящие ис-
■шпине в клинике (ремикирен, эналкирен). Ингибиторы ренина перспективны для при­
нт н качестве высокоэффективных антигипертензивных препаратов. Они снижают кон-
|М11ИЮангиотензина II и ренина в плазме. Это приводит к снижению АД. Однако со вре-
*м иктивность ренина в плазме увеличивается из-за нарушения принципа обратной отрица­
нии связи, что обусловлено падением уровня ангиотензина И, и гипотензивное действие
мит тся. Главное препятствие для применения в клинике этих препаратов -их плохое вса-
ис н ЖКТ и низкая биодоступность при приёме внутрь (выраженный «эффект первого
" I пения»).
Нп.’ибиторы АПФ. Это одна из ключевых групп препаратов в кардиологиче-
ili практике (лечение гипертонии и хронической сердечной недостаточности).
Аутакоиды

Механизм действия ингибиторов А П Ф : блокада превращения ангиотензШ^В


ангиотензин II и торможение распада эндогенных сосудорасширяющих всиш
-прежде всего, брадикинина (см. гл. XVIII).
Г) Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Растущую популярность в клин
имеют антагонисты ангиотензиновых рецепторов (АТ|). Это лозартан, внлн
тан, кандесартан и др. Показания к назначению у них такие же, как у ингибИ
ров А П Ф , но побочных эффектов меньше (например, как правило, нет
кашля). См. гл. XVIII.
Ц Кинины - это группа сосудорасширяющих пептидов, образующихся по^^Н
ствием ферментов кининогеназ (калликреинов) на белки кининогены. Наи(Н
известным является брадикинин. Калликреины - это гликопротеины, присутствукчИ
плазме, почках, тонком кишечнике, слюнных и потовых железах. Плазменный калликреи|Н
кулирует в крови в виде предшественника (прекалликреина), который образуется в п е в
Тканевые калликреины также существуют в качестве прекапликреинов, но иногда (в жеЛЯ
присутствуют в активной форме. Кининогены - это предшественники кининов, на
действуют калликреины. Они присутствуют в плазме, лимфе и межклеточной жидкости. К ■
нейшим кининам относятся брадикинин, каллидин и метиониллизилбрадикинин. Два послаЯ
кинина в своей структуре тоже содержат брадикинин. Все кинины образуются из к и н и н оЛ
под действием разных ферментов: брадикинин образуется плазменным калликреином, кщВ
дин (лизилбрадикинин) образуется калликреином желез и метиониллизилбрадикинин обрЛН
ся пепсином и пепсиноподобными ферментами. Преобладающим по количеству в плазме Я
ется брадикинин, в моче - каллидин. Брадикинин образуемся из каллидииа с помощью liofl
ной аминопептидазы. Метиониллизилбрадикинин образуется в подкисленной моче из м о ч ш
кининогенов.
3.1. Эффекты кининов.
■ Сердечно-сосудистая система. Кинины вызывают расширение (в 10 раз cti
нее, чем гистамин) сосудов сердца, почек, тонкого кишечника, скелет i
мускулатуры и печени. Этот эффект объясняется расслаблением глади
мускулатуры артериол. Причинами служат выделение оксида азота или 1
судорасширяющих простагландинов (PG E2, PGI2), а также прямое дейстн
на гладкомышечные клетки артериол. При расширении артериол возрастает кро
наполнение капилляров, давление в них повышается, что может привести к отёчности н
ней (жидкость из капилляров выходит в ткани). Вены под действием кининов и глаД
мускулатура большинства внутренних органов тоже спазмируются. Причины: при»
стимулирующее действие на венозную мускулатуру или влияние сосудосуживаю!
простагландинов (PG F20).
■ Воспаление. Роль кининов в воспалении очень велика и их количество м
воспалении возрастает. Они стимулируют все фазы воспаления.
■ Чувствительные нервы. Кинины вызывают и усиливают боль, стимулиру
афферентную импульсацию с кожи и внутренних органов в ЦНС.
3.2§ Кининовые рецепторы и механизм действия. Рецепторы брадикинина (В,
В2) широко распространены в организме. В г рецепторы имеют ограниченное распространение
тканях. Они участвуют в воспалении, синтезе коллагена и клеточной пролиферации. При во
буждении Вг-рецепторов (они связаны с G- протеинами) запускаются разнообразные процесс
передачи сигнала, включающие транспорт хлора, образование оксида азота, мобилизацию!
нов кальция и активацию аденилатциклазы, фосфолипаз С и А 2. Метаболизм кининов происх
дит очень быстро под действием эндопептидаз (кининаз). Кининаза I синтезируется в печени
Аутакоиды 143

«•hi иотензинпреврашающий фермент или пептидилдипептидаза) - в плазме и эндо-


ш Ьрадикинин разрушается, главным образом, в сосудах лёгких.
нн. влияющие на калликреин - кининовую систему,
m носится апротинин (контрикал), ингибирующий калликреины, что
in к торможению синтеза кининов. Апротинин широко применяется в
ч СНГ при остром панкреатите, хотя его эффективность при этом забо­
ин недостаточно подтверждена.
"И изучения для применения в качестве противовоспалительных и противоболевых
R Находятся блокаторы В, и В 2 -рецепторов (икатибант и др.).
I кининов блокируют ингибиторы А П Ф . В их сосудорасширяющем (т. е.
ом) действии существенную роль играет накопление брадикинина. Он
Иуславливает возникновение их типичного побочного эффекта - сухого
1И, Кинины усиливают синтез простагландинов, активируя фосфолипазу.
ижиаза необходима для синтеза простагландинов (см. выше). Простаг-
inii.i участвуют в воспалении. Таким образом, блокаторы синтеза простаг-
м нои, например, Н П В С опосредованно тормозят и действие кининов.
аисссин (антидиуретический гормон) играет важную роль в регуляции
| и йствие заключается в повышение реабсорбции воды в почках и спазме
I... . сосудов. Повышения А Д в норме не происходит, т. к. спазм сосудов
I рефлекторное снижение сердечного выброса. Однако при шоке, когда
флекс отсутствует, вазопрессин приводит к значительному повышению
'гиишг вазопрессина осуществляется через два типа мембранный рецепторов: Vi и Уг.
I осуществляется спазм сосудов, а через V 2 - антидиуретическое действие. Эффекты с
(гнюров опосредуются активацией фосфолипазы С, образованием инозитолтрифосфата
ни мнем концентрации внутриклеточного кальция. Эффекты с У 2 - рецепторов опосре-
нктивацией аденилатциклазы. Существует несколько экспериментальных веществ -
■рпп Vi рецепторов, которые ещё не применяются в клинике.
ийуретические пептиды,
мргдсердиях, головном мозге и некоторых других тканях содержатся пепти-
1 с натрийуретическим, мочегонным и сосудорасширяющим действием.*
'ердный натрийуретический пептид (ANP) освобождается при растяже-
Ни предсердий. Выделение A N P увеличивается при таких заболеваниях, как,
«пример, хронические сердечная и почечная недостаточности, первичный
1МоСТеронизм (другие причины повышения секреции - увеличенная секреция вазо-
чч нна, а также вследствие влияния а-адреномиметйков, глюкокортикоидов, вазопресси-
на hiчотелинов и др.). Увеличение диуреза объясняется увеличением скорости гломеруляр-
Ии(1 фильтрации, снижением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах, торможением
►►►рении ренина, альдостерона и вазопрессина. A N P повышает внутриклеточную концен-
1|мпии ц-ГМФ и понижает уровень внутриклеточного кальция, что приводит к вазодилята-
иии и снижению А Д . Мозговой натрийуретический пептид (BNP) синтезируется
Кипрски своему названию, главным образом, в сердце. Он обладает сходными с
Предыдущим пептидом эффектами. Увеличение A N P и BNP в плазме является
диагностическим и прогностическим показателем сердечной недостаточности.
Ншрийуретическое и мочегонное действие этих пептидов снижается параЛ-
ДО1ЫЮ прогрессированию сердечной недостаточности. Они имеют значение
Iйкже и в предупреждении развития гипертензии. В клиническую практику
Дли устранения быстро развившейся декомпенсации хронической сердечной
Аутакои,

не>таточности введен аналог BNP - несиритид. Его действие крЯ


вршно, что требует постоянной внутривенной инфузии. Однако птипоД
пдзнению несиритида препятствует риск развития смертельног^^ Ш
гмчя почек.
• На/йуретический пептид С-типа (C NP) находится в мозге, эндотелии сосудов, m il
том кишечнике. Он похож по эффектам на предыдущие пептиды, но наиболее вмр|И
у н сосудорасширяющее действие.
6. Энгелины - это сосудосуживающие пептиды, синтезирующиеся в имя
лии с'дов, а также во многих других органах и тканях. Существует три ■
форм)ндотелинов (ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3). Основные эффекты эндотелинонЖ
дуюш спазм большинства сосудов; положительное инотропное и хронотроЯ
дейст! на сердце; снижение скорости гломерулярной фильтрации в почка
уменьние выделения „мочи; спазм гладкой мускула туры бронхов и трахеи;!
выше? секреции ренина, альдостерона, вазопрессина и предсердного натр*
ретичого пептида. Эндотелиновые рецепторы (ЕТЛ и ЕТ В) обнаружены ■
судах,1ловном мозге и многих внутренних органах. Антагонист этих рецоя
ров б(нтан с недавних пор стал применяться в клинике для лечения гипертоМ
серде'й недостаточности и, особенно, легочной гипертензии. Побочные!
фектыахикардия, покраснение лица, головная боль, разнообразные нарупкя
со стсны ЖКТ. Он противопоказан при беременности из-за тератогенного Щ
ствия.
7. гуанция Р (субстанция ГР выполняет роль медиатора Ц Н С (регулит
повед*еские реакции, настроение, рвотный рефлекс- ) и в нервах кишечиИ)
Субстшя П сильно расслабляет гладкие мышцы артериол (посредством ос!
бождея N O ), что вызывает значительное снижение АД. Тонус гладкой мус|
латур1ен, тонкого кишечника, бронхов, напротив, повышается. Увеличивав
такжекреция слюны, диурез и др. Эффекты субстанции П осуществляются
рез трецептора (G-протеин связанные): !NKb N K 2 и N K 3. В клинику для проб
лактитошноты и рвоты при проведении химиотерапии недавно введен aif
гонистК-рецепторов апрепитант.
8. Инжторы вазопептидаз ингибируют две металлопротеазы и А П Ф , т. е. они ojf
времендовышают уровень натрийуретических пептидов и понижают образование аш жП
зина I[го приводит к уменьшению О П С и А Д . В стадии клинического испытания для JU
ния гиггонии и сердечной недостаточности находится омапатрилат. Его недос татки а
шель, гвокружение и высокая частота ангионевротического отёка.
Hi Вачсгивный пептид тонкого кишечника ( V I Р). Структура VIP близка к ctfl
туре гл'гона и секретина. Этот пептид находится в центральной и периферической нерн|
системве выполняет роль нейромедиатора или нейромодулятора. VIP действует на спеши
ческие .епторы в гладкой мускулатуре сосудов, что увеличивается синтез ц-АМФ в кле1
В р е зу л т е происходит расширение сосудов, снижение А Д и увеличение сердечного выбр<
Кроме го, VIP расслабляет гладкую мускулатуру ЖКТ, трахеи и бронхов, стимулирует f
когено.'В печени, секрецию гормона роста, пролактина и ренина.
10. Неотензин найден, вопреки своему названию, не только в Ц Н С , но и в Ж К Т и кр<1
О н вьиняет роль нейромедиатора в Ц Н С , периферической нервной системе и локалы!
гормошна периферии. Его эффекты в Ц Н С : гипотермия, антиноцицептивное действие ш
дулироЛе дофаминовой синаптической передачи импульсов; на периферии: снижение I
повыше проницаемости сосудов, гипергликемия, снижение секреторной и двигательной
Аутакоиды 145

(кглудка. Эффекты нейротензина осуществляются через три рецептора (G -протеин


); NTi, N T 2 и N T 3. Антагонисты N T рецепторов в эксперименте показали лечебный
№м болезни Паркинсона и шизофрении.
ил. связанный с геном кальцитонина ( C G R P ) находится в С-клетках щито-
Млезы, в центральной и периферической нервной системе, в сердечно-сосудистой сис-
И и мочевыводящей системе. При введении в системный кровоток он расширяет со-
'ИОолсс сильное действие среди всех известных веществ) и вызывает падение АД. При
И и IUIC он вызывает подавление аппетита и повышение АД.
пептид 'Y обнаружен в Ц Н С и периферической нервной системе. В С Н С нейро-
обычно выделяется из нервных окончаний вместе с норадреналином (т. е. они дей-
и качестве медиаторов одновременно). Нейропептид 'Y вызывает различные эффекты со
I(11C: повышение аппетита, |А Д , гипотермию и угнетение дыхания. Периферические
иключают спазм сосудов в Ц Н С , положительное инотропное и хронотропное действие
н tАД. Эти эффекты осуществляются как пресинаптически (влияние на выделение
), так и постсинаптически (влияние на рецепторы). Рецепторы CY| - 'Ye) связаны с
(Ним фосфатидилинозитола или торможением аденилатциклазы. В эксперименте анта-
рсцепторов 'Yi и 'Ys использовались в качестве средств снижающих аппетит при ожи-

иомедуллин и уротензин - это пептиды, содержащиеся, главным образом, соот-


мно, в надпочечниках и почках. Адреномедуллин вызывает расширение сосудов внут-
п|чанов и понижение АД. Его уровень повышается при гипертонии, почечной недоста-
н и септическом шоке. Уротензин II, напротив, является наиболее сильным эндогенным
I №икающим веществом. Его количество повышено при тяжёлой сердечной недоста-

ты.
пигант (Aprepitant, Emend) ►?, П Е Д ?
II и 125 мг. Внутрь 125 мг за 1 ч до начала курса химиотерапии (1-й) день и 80 мг 1р/д
Нй .-й и ?-й день. Рекомендуется одновременное назначение дексаметазона 12 мг и он-
||шш 32 мг в/в 30 мин до начала курса химиотерапии (1-й день), затем внутрь 8 мг дек-
:иш утром на 2-й -4-й день химиотерапии,
нган (Bosentan, Tracker)? X, ►?
|3.S мг и 125 мг. Внутрь взрослым и детям старше 12 лет 62.5 мг 2 р/д в течение месяца,
III) 125 мг 2 р/д.(пациентам весом менее 40 кг 62.5 мг 2 р/д).
нритид (Nesiritide, Natrecor) $ С, ►?, П Е Д ?
|,5 мг. По 2 мкг/кг в/в болюсно, затем 0.01 мкг/кг/мин в/в капельно.

РЕЗЮМЕ

ииды (в переводе с греч. языка -«собственные лекарства») - э т о эндоген-


ыщества разнообразного химического строения, действующие через раз-
;■«' типы рецепторов. Многостороннее, но локальное действие в организме
мпцеств нашло своё отражение в определении их как «локальные гормо-
К аутакоидам относятся: 1) гистамин; 2) серотонин ; 3) эйкосаноиды ( про -
ндины, лейкотриены, тромбоксан и др. окисленные продукты полинена-
Ц И Ы Х жирных кислот с длинной цепью); 4) оксид азота ; 5) вазоактивные
Оы.
Аутакоиды

1. Гистамин.

1. Гистамин играет важную роль в аллергических реакциях, воспалении, се


ции желудочного сока и он действует как нейромедиатор и нейромодул.
Гистамин образуется из аминокислоты гистидина и депонируется в тучных
ках (мастоцитах), базофилах, нервных окончаниях.
Механизм действия. Г истамин осуществляет своё действие путём присоедин'
к специфическим мембранным клеточным рецепторам трёх видов, которые св
ны с G -белком.
Биологическая роль. Гистамин расширяет артериолы и снижает АД (возник
рефлекторная тахикардия и покраснение кожи), повышает сосудистую пронш;
мость, вызывает кожный зуд и крапивницу. В желудке гистамин стимулирует
лудочную секрецию, в ЦНС - выполняет функции медиатора.
2j Агонисты и антагонисты гистамина.
■ Агонист Н|-рецепторов бетагистин который применяется в некоторых с-
для лечения болезни Меньера (устраняет головокружение и др. симптомы
болезни). •*
■ Эпинефрин (адреналин) -это неконкурентный функциональный антагон
гистамина, который действует на гладкую мускулатуру противоположно г
тамину (суживает сосуды и повышает АД, расширяет бронхи, уменьшает с
дистую проницаемость). Поэтому эпинефрин -средство первой помощи
анафилактическом шоке.
■ Стабилизаторы мембран мастоцитов (кромолин-натрий и недокро
блокируют ■ освобождения гистамина и других медиаторов. бронхоспазма
гранул тучных клеток. Они назначаются ингаляционно для профила;
атопической бронхиальной астмы (особенно эффективны у детей).
■ Блокаторы Н г блокаторы (=антигистаминные средства) наряду с
блокаторами имеют важное клиническое значение.
Классификация и эффекты: Все антигистаминные делятся на два поколения:
параты I поколения (дифенгидрамин, клемастин, хлорцирамин и др.) отли
ются сильным седативным действием (т. к. хорошо проникают в ЦНС) и вы
женным М-холиноблокирующим действием. Некоторые вещества обладают
же а-адреноблокирующим (прометазин), местноанестезирующим (дифен
рамин, прометазин), антисеротониновым действием (ципрогептадин) и эф
гивны при кинетозах (дифенгидрамин, меклизин и др.). У детей токсичес
дозы этих веществ вместо седативного действия вызывают возбуждение и су
роги. Препараты II поколения (лоратадин, цетиризин и др.) не вызывают сон
вости и не оказывают заметного влияния на вегетативную нервную систему.
Hj- блокаторы обладают примерно одинаковой эффективностью и применя
для лечения аллергических реакций, где основную роль играет гистамин (ал?
гический ринит, крапивница и др.). Применение антигистаминных веществ в
чении зудящих дерматозов связано с а) сильным седативным (например, диф
гидрамин),,б) антисеротониновым действием (ципрогептадин, сехифенад
или в) с активацией разрушения гистамина в тканях ферментом диаминоксид
(хифенадин, еехифенадин).
Аутакоиды 147

ное действие.-Седативный и М-холиноблокирующий эффекты являются


Иными побочными реакциями Нрблокаторов. Однако это же седативное
ние делает некоторые недорогие вещества этого поколения (особенно, ди-
Ммрамин) популярными снотворными. Выраженность седативного действия
н о и того же вещества отличается у разных пациентов.
11,-влокаторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин) избира-
tlJii.no блокируют Н 2-рецепторы желудка и применяются (препараты II ряда,
Но «|)фективности уступают блокаторам протонного насоса) для лечения ЯБЖ
И 12-перстной кишки. Побочное действие'. Все Нг-блокаторы малотоксичны и
Побочное действие у них наблюдается редко (нарушения ЖКТ, головная боль,
Аллергия). Циметидин ингибирует систему цитохрома Р450, что приводит к
■медлению метаболизма различных веществ в печени и повышению их ток-
ш'июсти (I риск лекарственных взаимодействий). Он также обладает антианд-
рш енным действием, что проявляется гинекомастией и импотенцией.

2. Серотонин (5-гидрокситриптамин).

^‘пютоиин (5-гидрокситриптамин или 5-НТ) образуется из аминокислоты


итофанаи 90 % его депонируется в энгерохромаффинных клетках желудоч-
ниточног о тракта, где он регулирует моторику ЖКТ.
югическая роль. В Ц Н С он является нейромедиатором -серотонинергиче-
с нейроны регулируют настроение, сон (он является предшественником
Шмона сна» -мелатонина), аппетит, болевое ощущение, рвотный рефлекс и
Патология серотонинергической регуляции имеет большое значение в пато-
Vie депрессии, невроза с тревожностью и мигрени.
нанизм действия. Эффекты серотонина осуществляются через мембранные (5-
I рецепторы.
Дюн исты серотонина.
м серотонин не применяется в клинике, но его агонисты имеют важное прак-
Чсское значение.
Ьуспирон (частичный агонист 5-HTiA . рецепторов) - анксиолитик, не относя­
щийся к производным бензодиазепина. В отличие от последних, он действует
медленно (через неделю регулярного приёма), б) не вызывает: а) сонливости,
А) лекарственной зависимости, в) синдрома отмены (возврата тревоги) и г) не
обладает противосудорожным действием. Из-за медленного действия буспирон
применяется, в основном, для лечения хронических тревожно-фобических со­
стояний.
Широчайшее применение в психиатрической практике для лечения депрессий
Имеют антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного ней­
ронального захвата серотонина. Эти вещества (флуоксетин и др.) отличают-
UN наиболее приемлемым среди антидепрессантов соотношением токсичности
(низкая) и безопасности применения (высокая).
Суматриптан - это прототип группы «триптанов» (5-НТ10- и 5-HTiB агони­
стов), высоко эффективных в купировании приступов мигрени. Недостаток
■IIриптанов» - высокая стоимость препаратов.
Аутакоиды

■ Цизаприд - агонист 5 -НТ4 -рецепторов, эффективный в лечении гастрозш


гального рефлюкса. Цизаприд метаболизируется системой цитохрома P43J
при сочетании с его ингибиторами создаются токсические концентраци!
крови (возможны смертельные желудочковые аритмии). Поэтому в настоя
время цизаприд практически не употребляется.
5. Антагонисты серотонина - это а) алкалоиды спорыньи, б) группа «сетрощ
и в) ципрогепатадин.
5.1. Алкалоиды спорыньи - группа веществ, родственных по строению, но 4
вычайно разнообразных по свойствам. Влияние на серотониновые рецептора
только часть их фармакологического эффекта (см. таб. ниже). Алкалоиды ■
рыньи влияют на различные рецепторы, как пресинаптические и постсинап ги<
ские (серотониновые, а-адренорецепторы и дофаминовые). Уникальность ал|
лоидов спорыньи заключается в следующем: 1) одно и т ож е вещество Я
разных рецепторов (или для одних рецепторов, но расположенных в разных (
ганах) м ож ет являться агонистом, частичным агонистом или антагониат
Поэтому они имеют множество центральных и периферических эффектов и от)
чаются друг от друга (см. таблицу).

Влияние алкалоидов спорыньи на рецепторы.

Алкалоид а- Дофаминовые Серотонино­ Гладкая мус­


адренорецеп- рецепторы вые рецепто­ кулатура мат­
торы ры ки
Бромокриптин 1 ttt 1 0
Эргометрин Т t 1 ttt
Эрготамин _____________ » t Ttt
Л СД 0 . !1
_ _ .t u /t т
Метисергид 1(0) t СО) ш
Примечания: стимуляция, j -блокада, 0 -нет эффекта.
.
1) Влияние на ЦНС.
■ У Л С Д есть как агонистическое, так и антагонистическое действие на серотониновые р
цепторы в Ц Н С . Агонистическое влияние Л С Д (диэтиламида лизергиновой кислоты) на|
НТ,а и 5-HTic рецепторы приводит к возникновению галлюцинаций, что делает Л С Д от
ным наркотиком (психическая зависимость).
■ У бромокрипгина и перголида преобладает стимуляция дофаминовых |
цепторов в ЦНС (включая D r и D 2 - рецепторы базальных ганглиев). Это и
пользуется для лечения болезни Паркинсона и лечения бесплодия, связанндгц
избытком пролактина. Чаще применяется бромокриптин. Для подавлеА
лактации оба вещества считаются слишком токсичными.
2) Влияние на сосуды.
■ При церебральном атеросклерозе и болезни Альцгеймера изредка используется смесь алк(
лоидов спорыньи с сосудорасширяющим действием (эрготоксин). Однако убедителыц
доказательства эффективности такого лечения отсутствуют.
■ Для купирования приступов мигрени алкалоиды спорыньи - это классич
ские, высокоспецифические (не устраняют другие виды головной боли) и на|
Аутакоиды 149

1 доступны е п о цене средства. Мигрень - это хроническое заболевание чаще на-


SlCMoe у женщин, имеющее связь с наследственностью (семейным анамнезом) и менст-
ьнмм циклом и др. Оно характеризуется сильной пульсирующей или сверлящей одно-
жней болью, сопровождающейся фото - или фонофобией, тошнотой или рвотой и
iclicfl от 4 часов до 3 суток. Приступы сопровождаются начальным кратковременным
Эрго-
шитым спазмом и последующим длительным расширением мозговых сосудов.
ИИ наиболее эффективен в начале приступа (п р о д р о м е ) мигрени и комби-
устся (для ул учш ения всасывания в Ж К Т ) с кофеином (кофетамин и др.).
iВосходят (или равны) п о эффективности алкалоидам споры ньи для купиро-
мя приступов мигрени «триптаны» (см. ниж е), н о они значительно более
ностоящ и.
профилактики мигрени в настоящее время изредка применяется метисер-
, но он опасен риском развития забрюшинной фиброплазии и субэндо-
1Иального фиброза.
“лние на матку. Повышение всеми естественными алкалоидами спорыньи
I матки объясняется стимуляцией а-адренорецепторов и блокадой части се-
ниовых (5-HTz) рецепторов. Наиболее сильно и селективно действует эр-
ин (эргометрин), поэтому он применяется в акушерстве для устранения
Цсеких послеродовых маточных кровотечениях при неэффективности окси-
IIU
1нние на желудочно-кишечный тракт. Со стороны ЖКТ при назначении да-
лых доз алкалоидов спорыньи у особо чувствительных пациентов могут на-
Тгься тошнота, рвота, понос (из-за влияния на рвотный центр и серотонино-
рсцепторы ЖКТ).
чные эффекты и противопоказания.
Ичные побочные эффекты препаратов спорыньи - это нарушения ЖКТ (тош-
% рвота, понос), переносимость которых и ограничивает применение этих'ве-
‘‘В, Наиболее опасен длительный спазм сосудов при использовании эргота-
н и эргоновина, который может привести к гангрене конечностей. Это рез-
н опасное сужение сосудов можно уменьшить инъекционным введением
онруссида натрия или нитроглицерина.
Оиланеегрон - прототип группы «сетронов», которые являются антагони-
н 5-НТгрецепторов. «Сетроны» -препараты выбора в профилактике тош-
ц рвоты, вызванной химиотерапией рака. Их противорвотный эффект обу-
лсн:1) блокадой 5-НТ3-рецепторов, расположенных в тонком кишечнике и
локадой 5-НТ3-рецепторов пусковой зоны рвотного центра.
Ципрогептадин - это антигистаминный препарат (Н,-блокатор) I поколения
выше), который также обладает выраженным блокирующим действием на
I ^-рецепторы и стимулирует аппетит. У ципрогептадина, как и у большинства
tu x Hi-блокаторов I поколения, есть заметное М-холиноблокирующее и седа-
III 1C действие. Применяется ципрогептадин для лечения карциноидного син-
Ш. демпинг-синдрома, Холодовой крапивницы и (часто) для повышения аппе-
d у истощённых пациентов.
Аутакоиды

З.Эйкосаноиды.

1. Эйкосаноиды участвуют в регуляции функций гладкой мускулатуры, с Я


ЦНС, чувствительных нервных окончаний, пресинаптических нервных о к о Л
В Н ( . клеток крови (т р о м б о (..... . и ip ». почек. »ндокринны ч и ре п р о д у к т е
функций. К эйкосаноидам относятся продукты арахидоновой кислоты, ко!
образуется из фосфолипидов мембран клеток под ieiicimic\i </•<>. t/ччипаЛ
Существует 4 пути метаболизма арахидоиовой кислоты: ци/аооксигеназн^Л
пооксигенатый, эпоксигеназный, свободнорадикальный. Механизм действия Я
саноидов. Эйкосаноиды присоединяются к мембранным рецепторам клеток, которые свйН
G -протеинами и действуют через вторичные клеточные медиаторы.
2. Циклооксигеназный путь (ключевой фермент - цикчоокеигеназа) привод
синтезу простаноидов: простациклина (P G I2), тромбоксана А (ТХА2) и 1
стагландинов (PG). Циклооксигеназа (СОХ ) имеет две формы: СОХ-1 Щ
фермент обеспечивает физиологические эффекты простаноидов - защит|^И
стой оболочки желудка от переваривающего действия желудочного сока и Ж
С О Х -Il индуцируется различными патологическими стимулами и \частЛ
патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Так, лихорадка объясняется п о Н
нием синтеза и освобождения P G E 2 в ЦНС. Агрегацию тромбоцитов регул™
mi нчелиальныи простациклин (уменьшает её) п громбоцитарный фпмбокЛ
(повышает). P G E , усиливают эрекцию за счёт расслабления гладкой мускщ
ры кавернозных тел. P G E 2 и P G F 2„ повышают сократимость матки и Л
ж аю т внутриглазное давление из-за увеличения оттока внутриглазной жидка
из передней камеры глаза. Р С К . также повышает устойчивость с шзистоЛ
лочки желудка к переваривающему действию желудочного сока (Т секреции
щитной слизи и улучшение в ней микроциркуляции), участвует в патогенезе!
паления, болевого ощущения и регуляции температуры, a P G F 2a -обладав
судосуживающим действием.
3. Липооксигеназный путь (ключевой фермент - 5-липооксигеназа) привод!
образованию лейкотриенов и Н ЕТЕ (гидроксиэйкозатетраноевая кислД
Лейкотриены играют важную роль в патогенезе бронхиальной астмы и анафм
тической реакции. Они также увеличивают проницаемость капилляров и п|
шают секрецию слизи в бронхах. Н Е Т Е и её производные способствуют Л
нию сосудов.
4. Эпоксигеназный путь (ключевой фермент - эпоксигеназа) приводит к образованию!
(эпоксиэйкозатриеновой кислоты) и её производных, обладающих сосудорасширяющим
ствием, что может при патологических состояниях частично компенсировать недостаток!!
азота.
5. Свободнорадикальный путь осуществляется под действием свободных радикалов кие
да и приводит к образованию изопростанов. Изопростаны имеют сосудосуживающие сво
(почечные сосуды и др.) и занимают важное место в гепаторенальном синдроме.
6. Препараты эйкосаноидов.
■ Препараты простаноидов. P G E 2 (динопростон) и P G F 2a (динопрост) при
няются для прерывания беременности любого срока или (при неэффекти]
сти окситоцина) используются для ускорения родов. Динопрост слабее И 1

^ :Щ 1
Вечное динопростона. Побочные эффекты: рвота, понос, лихорадка и брон-
■ к ним дозозависимы и часто тяжёлые.
И 'и н готический аналог PGEi -мизопростол применяется для снижения риска
Нримтобразования желудка (цитопротективное действие) при длительном ле-
I Ншии ПВС или глкжокортикоидов (например, при лечении ревматоидного
f ярфита и т. д.). Подобно динопростону, он используется также в акушерстве.
Bfof)очные эффекты мизопростола: дискомфорт в животе, понос и др.
I Препарат простагландина P G E t - альпростадил расширяет сосуды полового
HmMia и ранее (до открытия виагры) назначался при импотенции.
К Простациклин (PGI2) в виде постоянного капельного введения в вену (эпо-
I И|мн'тснол) применяется для лечения первичной легочной гипертензии. На
§ Й|»|*мя инфузии эпопростенол расширяет легочные, коронарные и перифериче-
Вки с сосуды, что, однако, неудобно при хронических облитерирующих заболе-
■ Линиях артерий (применяют его аналог с более продолжительным действием -
фщростинил). Побочные эффекты эпопростенола связаны с расширением
Ьмюудов: снижение АД, покраснение кожи и головная боль. Часто наблюдаются
Мцкже тошнота и рвота.
■Синтетический аналог P G F 2„ латанопрост в глазных каплях занимает важное
■ Место в лечении открытоугольной глаукомы (он увеличивает отток внутри-
I 11 .inсой жидкости из передней камеры глаза).
агонисты эйкосаноидов.
Г ///>спириты глкжокортикоидов (преднизолон, дексаметазон и др.) стиму­
лируют синтез тормозных белков (.пипокортинов), которые блокируют присое-
f дмнение фосфолипазы А 2 к фосфолипидам, что приводит к уменьшению осво-
Нрждения арахидоновой кислоты и, тем самым, к торможению всех четырёх
Вцумгй синтеза эйкосаноидов. Они назначаются только при неэффективности
■Лечения воспалительных заболеваний с помощью НПВС, т. к. их применение
I щипано с развитием многочисленных тяжёлых побочных реакций (см.
K t.X X IV ).
I Препараты Н П В С блокируют циклооксигеназу, что снижает синтез простаг-
I (ИНДинов и тромбоксана А 2. Эти вещества подразделяются на неселективные
I ингибиторы циклооксигеназ и селективные ингибиторы СОХ? (соотношение
■ «родства C O X 2/C O Xi = 10 и более). К неселективным НПВС относится подав-
Нрю шее большинство веществ, к селективным -нимесулид, набуметон, мело-
i ы нкам и (наиболее селективна) группа «коксибов» -целекоксиб. Н П ВС -
i одни из самых известных и популярных лекарственных веществ. Они вызвают
кцрн основных эффекта - жаропонижающий, аналъгетический (обезболиваю­
щий) и противовоспалительный. Кроме того, большинство Н П ВС обладает
I Лолсе или менее выраженным свойством препятствовать агрегации тромбоци-
I hut. Важное практическое значение имеет сильный и длительный антиагре-
гинтный эффект аспирина, вызванный необратимой блокадой С О Х тромбоци-
L Гон и блокадой синтеза тромбоксана (Т Х А 2), используемый при ИБС для сни-
'«сния риска тромбообразования в коронарных артериях. Дисменорея может
I иызватьея избыточным синтезом в эндометрии P G E 2 и P G F 2o, которые вызы-

! Ч -
АугакоиЦ

вают болезненный спазм матки. Н П ВС блокируют синтез простаглан


вызывают облегчение болей.
Стабилизаторы мембран мастоцитов (тучных клеток): кромолин
докромил блокируют выделение медиаторов бронхоспазма (эйкосаноиды
тамин, фактор активации тромбоцитов) из тучных клеток и занимают Ц
место в профилактике приступов бронхиальной астмы.
Антагонисты лейкотриенов оказывают противовоспалительное дейстн|(
слизистую оболочку бронхов и применяются для профилактики прис
бронхиальной астмы (особенно, т. н. «аспириновой», когда блокада сип
простагландинов приводит к переориентации всей арахидоновой кислоту
усиленный синтез лейкотриенов). К ним относятся зафирлукаст, монте
(антагонисты лейкотриеновых рецепторов) и зилеутон (ингибитор
липооксигеназы, ключевого фермента синтеза лейкотриенов).

L O ki

If Оксид азота (N O) образуется из аминокислоты L -аргинина под действие


мейства ферментов с общим названием - N 0 синтаза (NOS). Выделяют три
формы N O S: 1) нейрональная (NOS-1), обнаруженная в ЦН С и периферичс
нервной системе; 2) индуцибельная (N0S-2), которая образуется во время во|
ления; 3) эндотелиальная (N0S-3) -в эндотелии сосудов. Механизм действия
связан с активацией фермента гуанилатциклазы и образованием ц-ГМФ.
2. Эффекты оксида азота. Основное действие N O связано с кровеносными <
дами (вазодилятация, торможение агрегации тромбоцитов и адгезии нейтрофя
к сосудистому эндотелию). Эти эффекты препятствуют развитию и прогрессИ|
ванию атеросклероза. При воспалении оксид азота способствует расширению
судов с повышением проницаемости сосудистой стенки и синтезу воспалите
ных простагландинов. В ЦН С N O является нейромодулятором. Он участвуй
процессах обучения, запоминания и способствует развитию мозга. N O способ
вует развитию эрекции (выделяется неадренергическими-нехолинергическ
нейронами).
3L Дисфункция эндотелия -это основной патологический процесс, при котов
нарушается синтез и ускоряется распад оксида азота. Она играет важную рол
патогенезе атеросклероза, ИБС, гипертонии, диабетической ангиопатии. Уме|
шение количества N O наблюдается под действием свободных радикалов кисД
рода. Так супероксид-анион ( 0 2) при взаимодействии с N O образует пером
нитрат, который повреждает эндотелий и нарушает функцию сосудов.
4. Вещества, влияющие на систему N O , могут: 1) повышать эффекты d n>
генного оксида азота или 2) быть донорами оксида азота.
1) Повышают эффекты эндогенного оксида азота: а) ингибиторы А П Ф (ка
топрил и др.), б) «статины» (ловастатин и др.), в) некоторые
адреноблокаторы (небиволол), г) ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (си
денафил). Все эти вещества (кроме силденафила) применяются при А Г и И1:
Кроме основного механизма действия (см. гл. XVIII) ингибиторы А П Ф умещ
шают разрушение и повышают синтез N O . Небиволол (см. гл. II), кроме
____________ 153

^■^локирующего действия, стимулирует синтез N O в эндотелии сосудов.


Н р ш ш м » применяются для снижения синтеза холестерина, что тормозит ате-
■Иин рошческие процессы. Кроме того, они повышают активность эндотелиаль-
Н I hih iii.i. Силденафил (виагра) тормозит разрушение ц-ГМФ, что усиливает
ИРКИг шдогенного оксида азота и применяется для усиления эрекции,
щ^мп/шми оксида азота являются вещества, освобождающие N O . Сам источ-
Н н ш ида азота -L -аргинии не имеет терапевтической ценности. Причиной яв-
Bihi иснысокая эффективность назначения даже очень больших доз (до 12 г/д
Bt|ii iiмина при лечении кардиологических заболеваний. Важное практическое
^К н и с при ИБС имеют органические нитраты (например, нитроглицерин) и
■ рнн юмин Для купирования гипертонического криза (экстренная помощь)
■{Мкмистся артериолярно-венозный вазодилятатор -нитропруссид натрия. Сам
^■Ии мюта в виде газа (ингаляционно) применяется в некоторых странах (на-
и СШ А) при нарушениях дыхания у новорожденных и первичной легоч-
гипертензии. Однако лечебное действие его невелико.

5.Вазоактивные пептиды.

Util Iиды в большинстве тканей выполняют роль передатчиков сигналов меж-

( Щццнками и оказывают выраженное действие на гладкую мускулатуру сосудов


1НМ.1ЛН термин «вазоактивные пептиды»). Они: а) суживают сосуды (ангио-
Umiiiii II и др.) или б) расширяют их (брадикинин, натрийуретические пептиды и

If A in н о ния ш II и его биологическая роль. Он образуется из ангиотензиноге-


ЙИ И»' следующей схеме (в скобках указаны ферменты): ангиотензиноген (ренин)
у» ингиотензин I (А П Ф ) —+ ангиотензин II. Ангиотензин превращающий фер-
И*Н1 (А П Ф ) представляет собой пептидилдипептидазу, которая катализирует
Шрнрнщсние ангиотензина I в ангиотензин II и кининазу II, которая катализи-
|tt‘ I риспад брадикинина. Ангиотензин II быстрый и сильный спазм сосудов из-
■ Н/тмого влияния на их гладкую мускулатуру. Воздействие на сосудодвигатель-
ЦМН центр вызывает дальнейшее повышение АД; стимуляцию вегетативных
■ I I I нюи, выделение адреналина в кровь и усиление синаптической передачи в

f ' iu счёт увеличения выделения и торможения обратного нейронального за-


■llllii норадреналина. Кроме того, ангиотензин II способствует разрастанию
сосудов и клеток сердца (стимулирует митоз клеток), что приводит к их
1
щщ» >трофии. Этот механизм важен в ремоделировании (т. е. патологических
ЬщЦкшогических изменениях) сердца после инфаркта, что может привести к хро­
нической сердечной недостаточности. Рецепторы ангиотензина II расположены
Ни мембране клеток и делятся на два подтипа: А Т ( и А Т 2. Наиболее важные
■уинции ангиотензина II осуществляются через А Т грецепторы (связаны с G-
шкпейном) в гладкой мускулатуре сосудов.
Ц Иигибиторы ренин -ангиотензиновой системы имеют очень большое зна-
цеиио к клинике и представлены: а) ингибиторами синтеза ренина; б) ингибито-
|1ммм А П Ф и в) блокаторами рецепторов ангиотензина И.
Аутакоидй

а) Ингибиторы синтеза ренина -устраняют стимулирующее действие ( II


Рг адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек и на выработку |
на. Это: 1) /?-адреноблокаторы (пропранолол и др.), которые блокируют ^
ренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек, что J, секрецию ренин;
блокаторы С Н С центрального действия (клонилин, метилдофа), которые
жают симпатическую импульсацию из сосудодвигательного центра.
б) Ингибиторы А П Ф -важнейшая группа веществ в кардиологии (лечение
ХСН). Механизм действия ингибиторов А П Ф : блокада превращения ангиоц
на 1 в ангиотензин II и торможение распада эндогенных сосудорасширяк
веществ -прежде всего, брадикинина (см. гл. XVIII).
в) Блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан, валсартан, кандеса(
и др.) имеют такие же показания к назначению, как и у ингибиторов А П Ф , но
бочных эффектов у них меньше (например, как правило, нет сухого кашля).
4. Кинины - это многочисленная группа сосудорасширяющих пептидов,
зующихся из белков кининогенов под действием ферментов кининогеназ (ка
реинов). Наиболее известным кинином является брадикинин.
Вещества, влияющие на калликреин - кининовую систему.
■ К ним относится апротинин (контрикал), ингибирующий калликреины,
приводит к торможению синтеза кининов. Апротинин широко примени
при остром панкреатите, хотя его эффективность при этом заболевании
тельно не доказана.
■ Распад кининов блокируют ингибиторы А П Ф (каптоприл и др.). В их со
расширяющем (т. е. лечебном) действии существенную роль играет накч
ние брадикинина. Он же обуславливает возникновение их типичного поб
го эффекта - сухого кашля.
Si Вазопрессин (антидиуретический гормон) играет важную роль в регуляции АД. Он ih
шает реабсорбцию воды в почках и суживает артериальные сосуды. Действие вазопр
реализуется через два типа мембранных рецепторов: Vi и V 2. Повышения А Д в норме не нр
ходит, т. к. спазм сосудов вызывает рефлекторное снижение сердечного выброса. Однако
шоке, когда этот рефлекс отсутствует, вазопрессин приводит к значительному повышении
& Натрийуретические пептиды.
В предсердиях, головном мозге и некоторых других тканях содержатся пептиды с натрийур
ческим, мочегонным и сосудорасширяющим действием. В клиническую практику для у0
нения быстро развившейся декомпенсации хронической сердечной недостаточности вн
аналог натрийуретического пептида - несиритид. Его действие кратковременно, что тр
постоянной внутривенной инфузии. Однако при назначении несиритида повышается i
развития смертельного поражения почек(!)
% Эндотелины - это сосудосуживающие пептиды, синтезирующиеся в эндотелии сосудо
также во многих других органах и тканях. Антагонист этих рецепторов босентан с недая
пор стал применяться в клинике для лечения легочной гипертензии. Побочные эффекты', я
кардия, покраснение лица, головная боль, разнообразные нарушения со стороны Ж К Т и те])
генность.
8. Субстанция Р (субстанция П ) выполняет роль медиатора Ц Н С , в кишечных нервах и ]
слабляет гладкие мышцы артериол (посредством освобождения N O ), что вызывает значй
ное снижение АД. Тонус гладкой мускулатуры вен, тонкого кишечника, бронхов, напр
повышается. В клинику для профилактики тош ноты и рвоты при проведении химиотер
недавно введен антагонист N K -рецепторов апрепитант.
Общие анестетики 155

Глава IV

Общие анестетики (средства для наркоза).


^iiiih анестезия (наркоз) — это бессознательное состояние с утратой бо-
щ Чувствительности и произвольных движений, возникающее при временном
Iffммч нии функций ЦНС. В большинстве случаев также теряется гомеостатический
Н н . над функциями дыхания и кровообращения и снижается тонус скелетных мышц. По­
полни всегда наблюдается амнезия.
Цинизм действия. На основании химической разнородности общих анестетиков в
Инн (и,|л сделан вывод о том, что специфических рецепторов или медиаторов для общих
|)||ммш нет. Механизм действия общих анестетиков связывался с физическим включени-
(ИНтциюрацией) в липидные мембраны нервных клеток Ц Н С , что приводит к растяжению
™Ц*м(>ран и нарушению проницаемости натриевых каналов. В свою очередь, это нарушает
Шишсние и распространение потенциала действия (т. е. нервных импульсов) по нейронам
I Iпним образом, сила действия общих анестетиков определяется липидной растворимо-
L ПЮрая определяет взаимодействие с мембранами нейронов. В настоящее время
что уеиептоуом общих анестетиков является хлоуидный канал
■>11 ч т я ,
■fi реиептоуа. осуществляющий передачу тормозных импульсов в синапсах
Разные анестетики действуют на различные субъединицы ГАМК-
II юра. В отличие от снотворных средств- производных бензодиазепина, кото-
инIинируют Г А М К - рецептор непрямо, т. е. аллостерически, общие анесте-
Ь оказывают прямое стимулирующее действие на Г А М К - рецептор. Кроме
:iu. некоторые общие анестетики действуют на рецепторы глицина, а также вы-
|ймн гиперполяризацию мембран нейронов Ц Н С за счёт активации калиевых
Эти каналы, в свою очередь, связаны с разнообразными медиаторными
р»мами (ацетилхолин, норэпинефрин, дофамин и серотонин).

f 11Н-1ИИ наркоза: анальгезии, возбуждения, хирургическую и пробуждения (или угнетения


jtynin продолговатого мозга). Стадии наркоза объясняются воздействием общего анестетика
__ВрЙ|Н)1п.1 определённого размера и локализации: Наиболее устойчивы нейроны центров про-
■falni..... мозга, наименее - дорсальных рогов (передающие болевые импульсы) и тормозных
»«1» шин Кроме этого, в процессе наркоза выделяются 3 Фазы: введение в наркоз, поддержание
чыведение из наркоза (пробуждение). Перед наркозом всегда проводится премедика-
■ н Пнсмсдикаиия - это фармакологическая подготовка к побочным эффектам наркоза. Она
^■иии '1 в себя: а) опиоидный анальгетик (фентанил и др.) для усиления противоболевого
*1 *' 1ним: б) М-холиноблокатор (атропин) для подавления секреции верхних дыхательных пу-
М , mid необходимо для проведения интубации трахеи; в) анксиолитик (диазепам и др.) или
ЯМ|1н '»'нтик (дроперидол) для снижения тревоги перед операцией; г) противорвотное (меток-
ЛИшШ д).
■ уцмбинированная анестезия. Поскольку нет идеального общего анестетика,
p(|ii|ii.iil вызывал бы одновременно: а) быстрое засыпание (индукцию) без выра-
ф»-мной стадии возбуждения, как большинство внутривенных анестетиков; б) хо-
Шчн< • поддержание наркоза (управляемость наркозом) и быстрое пробуждение,
М М Soiii.uiHHCTBO ингаляционных анестетиков; г) сильную анальгезию, то обычно
ВмОп лют к комбинированному наркозу (= общей анестезии). Она включает в
■О* прсмедикацию + внутривенный анестетик + ингаляционный анестетик.
В м иом ингаляционные средства обеспечивают поддержание наркоза (хоро-
НЯНИ Общие анестетики 155

а) И н г и б и )ы синтеза ренина - устраняют стимулирующее действие CI Глава IV


(3|- адренорепт0рь1 юкстагломерулярного аппарата почек и на выработку
на. Э то: 1) - адреноблокаторы (пропранолол и др.), которые блокируют |
Общие анестетики (средства для наркоза).
р е н о р е ц е т ы юкстагломерулярного аппарата почек, что J, секрецию рении
б ло к а т о р ы н с центрального действия (клонидин, метилдофа), которые
1 н анестезия (наркоз) -— это бессознательное состояние с утратой бо-
ж аю т сим п1чесКую импульсацию из сосудодвигательного центра.
цукствительности и произвольных движений, возникающее при временном
б) ИнгибиТ)Ы АПФ - важнейшая группа веществ в кардиологии (лечение
PMHVHUU функций ЦНС. В большинстве случаев также теряется гомеостатический
ХСН). М е х ц зм д ей ст ви я ингибиторов АПФ: блокада превращения ангиот )№ над функциями дыхания и кровообращения и снижается тонус скелетных мышц. По-
на I в анг>е т и н ц и торможение распада эндогенных сосудорасширя! Мнш всегда наблюдается амнезия.
вещ еств - 1;жде всего, брадикинина (см. гл. XVIII). ш иизм действия. На основании химической разнородности общих анестетиков в
в) Б л о к а т о . 1 рецепторов ангиотензина II (лозартан, валсартан, ка идее а ||1М был сделан вывод о том, что специфических рецепторов или медиаторов для общих
и др.) и м ектаКие же показания к назначению, как и у ингибиторов АПФ, и ‘limiiii пет. Механизм действия общих анестетиков связывался с физическим включени-
бочны х эфссгов у них меньше (например, как правило, нет сухого кашля). ймриорацией) в липидные мембраны нервных клеток ЦНС, что приводит к растяжению
НмЛран и нарушению проницаемости натриевых каналов. В свою очередь, это нарушает
Щ К и н и н ы это многочисленная группа сосудорасширяющих пептидов,
нитсние и распространение потенциала действия (т. е. нервных импульсов) по нейронам
зую щ ихся (белков кининогенов под действием ферментов кининогеназ (к I Iiikmm образом, сила действия общих анестетиков определяется липидной растворимо-
р е и н о в ). ^более известным кинином является брадикинин. I Которая определяет взаимодействие с мембранами нейронов. В настоящее время
В ещ ест ва,зияю щ ие на калликреин - кининовую систему. 'jfvmcH, что реиептором общих анестетиков является хлооидный канал
« К ним Росится апротинин (контрикал), ингибирующий калликреины А рсиептора. осуществляющий передачу тормозных импульсов в синапсах
приводик торможению синтеза кининов. Апротинин широко примем Разные анестетики действуют на различные субъединицы ГАМК-
при остр,) панкреатите, хотя его эффективность при этом заболевании II юра. В отличие от снотворных средств- производных бензодиазепина, кото-
тельн о н доказана.
мкптируют ГАМК - рецептор непрямо, т. е. аллостерически, общие анесте-
■ Распад каинов блокируют инги би т о р ы А П Ф (каптоприл и др.). В их со икшывают прямое стимулирующее действие на ГАМК - рецептор. Кроме
р а с ш и р я щ ем (т е лечеб н о м ) д ей ст ви и сущ ест венн ую р о л ь играет накс н некоторые общие анестетики действуют на рецепторы глицина, а также вы-
н и е б р а о (инина Он же обуславливает возникновение их типичного по |Ки гиперполяризацию мембран нейронов ЦНС за счёт активации калиевых
го эф ф ец _ сухого каш ля. _
йmhi Эти каналы, в свою очередь, связаны с разнообразными медиаторными
Si В азопреси (антидиуретический гормон) играет важную роль в регуляции АД. Он я
шает реабсорщЮ ВОдЫ в почках и суживает артериальные сосуды. Действие вазопресв
щмами (ацетилхолин, норэпинефрин, дофамин и серотонин).
реализуется ч,ез два типа мембранных рецепторов: Vi и V2. Повышения АД в норме не пр* 1 1 1 h i ни наркоза: анальгезии, возбуждения, хирургическую и пробуждения (или угнетения
щ^Ем/продолговатого мозга). Стадии наркоза объясняются воздействием общего анестетика
ходит, т. к. с)зМ сосудов вызывает рефлекторное снижение сердечного выброса. Однако!
■ ЦеНрины определённого размера и локализации. Наиболее устойчивы нейроны центров про-
шоке, когда э г рефлекс отсутствует, вазопрессин приводит к значительному повышению
Натрийуре<цр0Кие пептиды. ■ Н нишого мозга, наименее - дорсальных рогов (передающие болевые импульсы) и тормозных
Н кмнш. Кроме этого, в процессе наркоза выделяются 3 Фазы: введение в наркоз, поддержание
В предсердия головном МОзге и некоторых других тканях содержатся пептиды с натрийур
Н и м , выведение из наркоза (пробуждение). Перед наркозом всегда проводится премедика-
ческим, моче1ннь|м и сосудорасширяющим действием. В клиническую практику для у»,
Ирсмсдикаиия - это Фармакологическая подготовка к побочным эффектам наркоза. Она
нения быстро1азвившейся декомпенсации хронической сердечной недостаточности вв<
^ ■ |чп г I в себя: а) опиоидный анальгетик (фентанил и др.) для усиления противоболевого
аналог натрИфегкческоро пептида - несири гид. Его действие кратковременно, что тр
Нцпиш; б) М-холиноблокатор (атропин) для подавления секреции верхних дыхательных пу-
постоянной в^-рп^нной инфузии. Однако при назначении несиритида повышает
развития сме^ельного поражения почек(!) М 'ни необходимо для проведения интубации трахеи; в) анксиолитик (диазепам и др.) или
Врпнснтик (дроперидол) для снижения тревоги перед операцией; г) противорвотное (меток-
Щ Эндотелии _ это сосудосуживающие пептиды, синтезирующиеся в эндотелии сосудо
также во мно>х других органах и тканях. Антагонист этих рецепторов босентан с нед<С
пор стал приняться в клинике для лечения легочной гипертензии. Побочные эффекты\% комбинированная анестезия. Поскольку нет идеального общего анестетика,
кардия, покра)еНие лица, головная боль, разнообразные нарушения со стороны ЖКТ и те ‘ |И111|||.1Й вызывал бы одновременно: а) быстрое засыпание (индукцию) без выра-
генность. П1МИЙ стадии возбуждения, как большинство внутривенных анестетиков; б) хо-
jjjj, Г убстанци р (губстанция П) выполняет роль медиатора ЦНС, в кишечных нервах и Шчтг поддержание наркоза (управляемость наркозом) и быстрое пробуждение,
слабляет глад1е мышцы артериол (посредством освобождения NO), что вызывает знач ' « большинство ингаляционных анестетиков; г) сильную анальгезию, то обычно
ное сниж ениа\д Тонус гладкой мускулатуры вен, тонкого кишечника, бронхов, нап;
■йОсгают к комбинированному наркозу (= общей анестезии). Она включает в
повышается. 1клинику для профилактики тошноты и рвоты при проведении химиотерГ
недавно введе антагонист NK-рецепторов апрепитант. Iищ премедикацию + внутривенны й анестетик + ингаляционны й анестетик.
Црм )том ингаляционные средства обеспечивают поддержание наркоза (хоро-
Общие анестетики

р авляем о сть н аркозом ), а вн у тр и вен н ы е ср едства - бы строе введв


>ез стади и возбуж ден ия.

сиф икация общих анестетиков:


ства д л я и н гал яц и о н н о го н аркоза: закись азота, галотан (фторо
туран, энфлуран, десфлуран, севофлуран, метоксифлуран. Устаре(
зтся эфир (взрывоопасность + раздражение дыхательных путей), циклопропаи (
ность) и хлороформ (кардио- и гепато-токсичность).
ства д л я н еи н галяц и о н н о го (в н у тр и вен н о го ) н а р к о за : б арбит урат ы |
1Л, гексобарбитал), кетам ин, этомидат, пропофол, б е н зо д и а зе п и н ы 1
ам, диазепам), о п и о и д н ы е а на льгет и к и : (фентанил). На территории i
[зредка применяются также пропанидид и оксибутират натрия.

6. Средства для ингаляционного наркоза.

эм акокинегика. П о ско л ьк у и н гал яц и о н н ы е ан естети к и вво д ятся в


а зо о б р азн о м со сто ян и и , то и х ф ар м ак о ки н ети к а зав и си т и о т фй1
онов (закон ов для газов). Это: 1) закон Фика: анестетик диффундирует по г
(ентраций; 2) закон Генри : количество анестетика, растворённого в жидкости, и
0 парциальному давлению анестетика в смеси; 3) закон Дальтона: анестетик ом
льное давление пропорциональное его процентному содержанию в газовой смеси,
в ат и распределение. Д л я в о зд ей стви я и н гал яц и о н н о го а н е с т е т и Ц
о бход им о его п о п ад ан и е из а л ьвео л яр н о го газа в кр о вь и, затем , в
гъ п о п а д а ни я в м о з г зави си т от: а) р аство р и м о сти ан е с те ти к а в крови (:
1его к о н ц ен тр ац и и во в д ы х аем о м воздухе, в) л его ч н о й в ен ти л яц и и , г'
)сти л его ч н о го к р о во то к а и д) гр ад и ен та к о н ц ен тр ац и и м е ж д у а р т е р и Д
нозной кровью .
оримость (коэффициент раздела фаз кровь/газ) ингаляционного анестетика В Щ
: на его попадание в артериальную кровь. Чем меньше растворимость анестя^ И
тем меньше его объём распределения и тем быстрее возрастает его концентра^И
и тем быстрее его действие на ЦНС. Следовательно, вещество с плохой раство(И
! крови (закись азота) будет действовать быстрее, чем вещество с хорошей раоЯ
гью в крови (галотан). Для сравнения - их коэффициенты раздела фаз кровь/ г а з В
ответственно, 0.47 и 2.3 .
нтрация ингаляционного анестетика во вдыхаемом воздухе непосредственно Я
концентрацией (напряжением) газа в альвеолах и скоростью повышения к о н ц е|В
за в артериальной крови. Чем она больше, тем скорее наступает наркоз.
опъше частота и глубина дыхания (легочная вентиляция), тем быстрее растёТ^И
щия анестетика в крови и тем быстрее наступает наркоз. При этом скорость увелН
жцентрации анестетика в крови пропорциональна его коэффициенту раздела ■
газ. Другими словами, чем лучше вещество растворимо в крови, тем больше е г о Л
ависит от легочной вентиляции.
лсивность легочного кровотока обратно пропорциональна с к о р о с т и настуН^И
а. Чем более интенсивный легочной кровоток, тем больше ёмкость крови для i
нестетика и, тем медленнее растёт его концентрация в крови. Наоборот, снижение Щ
о кровотока (при снижении сердечного выброса, например, при шоке) приводит к у»
'но нарастания концентрации общего анестетика в крови и, соответственно, к боЩ
)му началу его действия.
Общие анестетики 15 7

Шйигпт концентрации между артериальной и венозной кровью зависит от поглоше-


^ й ш ч Iцгика тканями. Если ткани захватывают анестетик, то в лёгкие возвращается кровь
Кньш им содержанием вещества. Поэтому для достижения равновесия между артериаль-
ЧН и иснозной кровью нужно ввести дополнительные количества общего анестетика. Для
M l II, естественно, требуется какое-то время и поэтому действие такого общего анестетика
Чрнисгся позже.
Э л и м и н а ц и я . Чем быстрее общий анестетик элиминируется из мозга, тем
Мег наступает период пробуждения. Элиминация зависит от тех же факторов,
Н hi хват анестетика. Основной путь элиминации ингаляционных анестетиков
И|Н1н1ичма - с выдыхаемым воздухом. Наиболее важным для элиминации яв-
1»>и коэф ф ициент р а зд е л а ф а з к р о в ь / газ. Чем меньше растворимость анесте-
;» и крови (малый коэффициент раздела фаз кровь/ газ), тем быстрее он эли-
■Ируется (наиболее быстро - закись азота). Если анестетик хорошо растворим
^■Кнмч (например, м етоксифлуран) или накапливается в жировой ткани (гало-
I 4NI. Ю мри длительной операции идёт процесс накопления этого вещества в тка-
■)« <|< нобождение из тканей идёт медленно, поэтому, продолжительность про-
пробуждения пропорциональна длительности его введения в организм.
IrMio шкись азота не метаболизируется в организме. Метаболизм в печени
|||Ц' пирует с токсичностью ингаляционных анестетиков. Степень метаболизма в
С >н IIп ингаляционных анестетиков располагается в следующей последовательно-
Н" 'к- кж снф луран > галотан > энфлуран > севофлуран > изофлуран > десфлу-
IH | шкись азота (= 0). Энфлуран, изофлуран, десфлуран и севофлуран мета-
C ЙЦпируются в печени лишь в незначительном количестве и поэтому безопасны.
| 1 л1ни 11 (в количестве примерно 40%) метаболизируется (окисляется) с образо-
K i ii i i м трифторуксусной кислоты и ионов хлора и брома. При низком напряже­
нии к ислорода могут образовываться сво б о д н ы е хло р т р и ф т о р э т и ль н ы е р а д и к а -
р , Которые повреждают мембраны клеток печени. До 70% метоксиф лурана ме-
РЛипизируется в печени. При этом освобождается ион фтора и при его накопле-
наблюдаются симптомы нефротоксичности.
Б MAC. С р авн и тел ьн ы м п оказателем эф ф ек ти в н о с ти и н гал яц и о н н ы х ан естети-
|iH ниляется м иним альная альвеолярная концент рация (MAC): это конц ен тра-
■ Ц общ его ан естети к а (парциальное давление анестетика в виде процента от 760 мм.
Минин о столба), п р ед уп реж д аю щ ая боль при х и р у р ги ч еск о й о п ер ац и и у 50% паци-
п и и Фактически MAC - это ED50 для ингаляционных анестетиков. MAC снижается в пожи-
«трасте и при назначении в комбинации со снотворными средствами и опиоидными
Iteii i.i етиками.
М, Побочные эф ф екты определяются действием общих анестетиков вне
Ц|1Г. Это: 1) действие на ССС: большинство ингаляционных анестетиков угне-
УЯЮГ сократимость миокарда (особенно, галотан и энфлуран), расширяют сосу-
Ht.i и снижают АД. Расширение сосудов мозга сопровождается повышением внут-
Цисрспного давления, что опасно при опухолях и травмах мозга. Галотан и
Мфлуран снижают АД за счёт снижения сердечного выброса и сен си б и ли зи р ую т
ЩВКард к дейст вию кат ехола м и н о в. ЧСС может не меняться (метоксифлуран и энфлу-
|М1П Iг ! и изменяться от брадикардии (галотан) до тахикардии (десфлуран, изофлуран). Бра-
н н р д и я объясняется угнетением активности синусового узла, тахикардия - повышением то-
IIVmi симпатической нервной системы;
Общие анестетики

Дьшнелмшм CIK'TCMI! нсе вещества (кроме закиси азота) снижают об


......... it компенсаторно повышают его частоту. Все ингаляционные а нес
pm HiiipxioT бронхи (полезны при астматическом статусе), но задерживаю
де ление бронхиальной слизи (повышается риск легочной инфекции и ателе)
лёгких). Происходит также снижение чувствительности дыхательного цент
СО 2. Наиболее угнетают дыхание энфлуран и изофлуран;
3) Печень: ингаляционные анестетики в некоторой степени снижают печёно
кровоток. Однако риск гепатита (примерно 1 случай на 35 ООО пациентов) сущест
только после применения галотана (особенно многократного у пациентов с
рением и гипоксией). Гепатит вызывается метаболитами, которые оказы
прямое повреждающее действие или являются пусковым механизмом иммун
гепатотоксичных реакций;
4) Почки: в некоторой степени снижается почечный кровоток и скорость кл
ковой фильтрации. Продукт метаболизма м етоксиф лурана - неорганиче
фтор обладает нефротоксичностью, которая обычно проявляется при длителЕ
хирургических процедурах;
5) Матка: ингаляционные анестетики снижают тонус миометрия, что повыи
риск гипотонического маточного кровотечения, если их использовать при ро
Наиболее безопасна при родах (почти не влияет на тонус матки) закись азота:
6) При применении ингаляционных анестетиков у пациентов с врождённым
рушением способности саркоплазматического ретикулума захватывать калы
может наблюдаться опасное для жизни нарушение - злокачественная гиперп
мия (гипертермия, тахикардия, гипертензия, ацидоз, гиперкалиемия и мышеч
ригидность).
6.6» Особенности отдельных веществ (см. также п. 6.1.2. и 6.3. и габ. 10).
■ Закись азота - слабый анестетик (MAC =104%). Она вызывает сильную и
струю анальгезию и быстрое пробуждение. Часто применяется также в
ной хирургии, купировании болей при инфаркте миокарда и т. д. Из-за ела
действия закись азота не вызывает утрату сознания и, поэтому, должна к
бинироваться с другими средствами для общей анестезии (галотаном и
Возможным побочным эффектом закиси азота является спазм легочных с
дов. Кроме того, это вещество накапливается в воздушных полостях органи
(кишечник, среднее ухо, плевральная полость) и растягивает их. Поэтому
кись азота противопоказана при обструкции кишечника, тимпанопластик
пневмотораксе. Если во время операции ингалируется недостаточное коли
ство кислорода, то лёгкие постепенно заполняются закисью азота и в а вр
пробуждения наблюдается диффузионная гипоксия. Для её предотвращени
конце подачи закиси азота необходимо ингалироватъ 100% кислород.
■ Галотан (фторотан) - сильный общий анестетик. Из-за приятного запаха
является препаратом выбора в педиатрической практике. Используется так
для снятия бронхоспазма при астматическом статусе. Скорость введения
наркоз и скорость пробуждения средние. К недостаткам относятся: ела'
анальгезия, плохое расслабление скелетной мускулатуры, сильное угнетен!
дыхания и кровообращения (гипотензии из-за снижения сократимости миока
да и брадикардия). Кроме того, он сенсибилизирует миокард к действию
le анестети! 159

iriiiuiwoe (т. e. способен вызвать аритмии на фоне введения норэпинефри-


мишсфрина). Изредка (вероятность 1:20-35.000 пациентов) галотан гепа-
Хинчен (галотановый гепатит). Гепатит вызывается прямым повреждением пе-
Имо Iиболитами галотана или имеет иммунный механизм развития. Он имеет тяжёлое
Miчин: и может даже привести к смерти. Максимальный риск развития гепа-
1м существует у пациентов с ожирением, которые повторно через небольшие
Щгрнилы времени получают галотан.
||нуран - также сенсибилизирует миокард к катехоламинам, но слабее, чем
нм пн. В отличие от галотана расслабляет скелетную мускулатуру и облада-
| нйбым анальгетическим действием. Гипотензия развивается из-за сниже-
и сократимости миокарда и вазодилятация. При этом ЧСС не изменяется,
ии.шие концентрации энфлурана повышают с у д о ро ж н у ю готовность мозга,
т о м у он не рекомендуется у эпилептиков.
шфлуран вызывает хорошую анальгезию и хорошее расслабление скелет­
ные мышц. Недостаток изофлурана - раздражение слизистых оболочек дыха-
II-м.in,IX путей (у некоторых пациентов это приводит к кашлю и, даже, лагин-
(ипппму). Он расширяет сосуды, включая коронарные сосуды (полезен при
гЦИЧтезии у пациентов с ИБС, т. к. расширение коронарных артерий не вызы-
Яаст «синдром обкрадывания»), вызывает небольшую тахикардию (из-за сни-
ним АД компенсаторно стимулируется симпатическая нервная система),
Шцжс I (как и другие ингаляционные анестетики) повышать внутричерепное
т л е н и е из-за расширения сосудов мозга.
Дшфлураи обладает наиболее быстрым (наряду с севофлураном) среди всех
мишляционных анестетиков началом действия и быстрым периодом пробуж-
игмня. Это позволяет использовать его даже в амбулаторных условиях. За счёт
шшмшения активности симпатической нервной системы, десфлуран вызывает
временную тахикардию. Как и все ингаляционные анестетики, десфлуран так-
*г снижает АД, но в основном, за счёт снижения ОПС. Его недостаток: 1)
§ 4tHh едкий запах, вызывающий кашель, слюнотечение и даже бронхоспазм
[Поэтому он никогда не применяется для введения в наркоз).
* | нофлураи - ближе всех других ингаляционных анестетиков к идеальному
щн'дству для наркоза-, как и десфлуран, имеет очень быстрое начало действия
н ныстрое пробуждение. При этом севофлуран не имеет запаха, не огнеопасен
и не влияет на сердечно-сосудистую систему. Наряду с галотаном применяется
и педиатрической практике. Потенциально нефротоксичен из-за образования
mi' габолитов - ионов фтора. Однако обширные клинические испытания не до­
мчали возникновения нефротоксичности после применения севофлурана
|Ma/.ze, R.I. et al. Anesth. Analg., 2000, 90:683-688].
Мпоксифлуран - один из самых сильных ингаляционных анестетиков (сопоставим по си­
не С эфиром, и вызывает все стадии наркоза), имеет прекрасные анальгезирующие свойст-
Щ, но обладает выраженной нефротоксичностью. В настоящее время используется очень
редко и только для кратковременного наркоза (например, в акушерстве).
• 1фир - сильное средство (вызывает все стадии наркоза и хорошо расслабляет скелетные
Мышцы), но в настоящее время не используется из-за горючести и взрывоопасности. Дру-
Iис недостатки эфира - выраженная стадия возбуждения, саливация, гипергликемия, мета-
оолический ацидоз и раздражение дыхательных путей.
Общие анестетики
Циклопропан - также вышел из употребления в клинике. Его главный недостаток •
воопасность, прочие - сенсибилизация миокарда к катехоламинам (риск аритмии), тоЯ
рвота, головную боль при пробуждении. Возбуждение циклопропаном СНС позволяв!
бежать гипотензии при операции, что является его достоинством.
I*

Свойства основных ингаляционных анестетиков*

Вещество MAC Метаболизм ЧСС Сократимость Тонус со­


<в%) миокарда судов
Закись азота 104 0 0 0 0**
Галотан 0.75 20 0 U 0
Изофлуран 1.17 0.2 тт 0 1
Энфлуран 1.63 2.4 ' ' тг 1 1
Десфлуран 6.6 0.02 тт 0 1
Севофлуран 1.8 2-5 0 0

Примечания: * 0 - нет эффекта; [ - снижение; повышение.


** вызывает спазм только легочных сосудов I
П репараты .

1. Галотан (Halothane, Fluothane, Phtorothanum . Nurcotanum) Ж И В . К РФ


Жидкость для ингаляций во флаконах по 125 и 250 мл. I
2. Десфлуран (Desflurane, Suprane)
Жидкость для ингаляций во флаконах по 240 мл.
3. Закись азота. Динит роген оксид (Nitrogenium oxydulatum. Nitrous oxide
ЖНВЛС РФ
Газ в синих баллонах.
4. И зофлуран (Isoflurane, Forane)
Жидкость для ингаляций во флаконах по 100 мл.
5. М етоксиф луран (M ethoxyflurane, Penthrane)
Жидкость для ингаляций во флаконах по 15 и 125 мл.
6. Севофлуран (Sevoflurane, Ultane)
Жидкость для ингаляций во флаконах по 250 мл.
7. Энфлуран (Enflurane, E nthrane)
Жидкость для ингаляций во флаконах по 125 и 250 мл.

7. Средства для внутривенного наркоза.

■ Особенности внутривенны х анестетиков. Они имеют ряд преимуществ |в>


ред ингаляционными: а) техническая простота внутривенной анестезии; б) внув
ривенные анестетики (тиопентал, кетам ин, этомидат и пропофол) о б е с п е ч и в
ют более быстрое начало анестезии, чем любые ингаляционные, что хорошо дл|:
введения в наркоз: в) достаточная сила действия и быстрое пробуждение п осЯ
многих внутривенных анестетиков позволяет использовать их для амбулаторн И
операций (пробуждение после внутривенной анестезии объясняется их ncpepafl
пределением из ЦНС в ткани с более скудным кровоснабжением). Кроме того,
они применяются в качестве компонента комбинированного наркоза (вместе с и н
• щ
■ , ' ■'■
Общие анестетики 161

^■Ионными анестетиками). Недостаток - невозможность управления с их по-


I'Дубиной и длительностью наркоза.
И iltQfltнности веществ (см. также таб. 11). "
Г I циШ'Нтал относится к барбитуратам ультракороткого действия, исполь-
Мунмым для общей анестезии. Аналогичными веществами являются гексо-
Ая||(Ыгнл (слабее тионентала, применяется в странах СНГ) и метогекеитал
И |Н ' 1М1се тиопентала).
гуровая (тиопенталовая) анестезия развивается очень быстро (10 сек),
к, вследствие высокой липофильности он легко проникает в ЦНС. По-
■ № однократного введения анестезия длится кратковременно (5 мин). Паци-
K ftii просыпается после перераспределения тиопентала из ЦНС в органы с
Kfmmc скудным кровоснабжением (мышцы и другие ткани). При повторных
К и п е н и я х перераспределение тиопентала из мозга в другие ткани резко за-
I меняется и продолжительность его действия многократно возрастает, по­
тому тиопентал и др. барбитураты ультракороткого действия не пригодны
Н р |д поддерживающего наркоза. Они используются только для вводной ане-
* im riпи в комбинированном наркозе и самостоятельно - для кратковременного

М&Нябо.шзм тиопентала, в отличие от перераспределения, очень медленный и происходит


^■Ппеии. Тиопентал накапливается (при повторных введениях) в жировой клетчатке.
• Положительное свойство барбитуровой анестезии - снижение мозгового
Кршютока и потребления кислорода мозгом. Это важно при отёке мозга, т .к .
Г* мри этом не повышается внутричерепное давление.
II. достатки барбитуровой анестезии: антианальгетичеСкое действие (повы-
1 Швиие чувствительности к боли), слабое расслабление мускулатуры, ешьное
I угнетение функций дыхания (возможна его остановка при быстром введении
Г Лмрбитурата) и ССС (угнетение сократимости миокарда и повышение депони-
рмшшия крови в венах), что приводит к снижению ударного, минутного выбро­
си И АД. Барбитураты противопоказаны при острой рецидивирующей порфирии, т. к. по-
s' Пытают уровень AJIA-синтетазы в печени и обостряют её течение.
I Мроиофол, подобно тиопенталу, также имеет быстрое начало действия (30
Е VVK) и быстрое пробуждение. Его эффект как и других внутривенных анесте-
Iикон заканчивается из-за перераспределения, однако кумулятивного действия,
кпк у барбитуратов, нет. Пропофол - идеальное вещество для амбулаторных
операций, т. к. он не кумулирует (как барбитураты) в организме и при опера­
ции его можно вводить многократно. Кроме того, у пациента нет последейст­
вия (угнетения ЦНС) после операции и он способен самостоятельно покинуть
I операционную.
I Метаболизм происходит в печени (период полувыведения 30-60 мин) и выводится с мочой
и пиде метаболитов (конъюгаты с глюкуроновой кислотой и сульфатами). После опера­
ции отсутствует последействие, характерное для барбитуратов (вялость, сон­
ливость) и пациент способен самостоятельно покинуть операционную.
К положительным качествам пропофола относятся; снижение внутричерепно-
f 1'ч давления и слабо выраженные побочные эффекты - послеоперационная
Общие анестетики

тошнота или рвота при пробуждении встречаются редко, т. к. пропое)


дает противорвотным действием.
Недостатками пропофола являются: слабая анальгезия, боль в месте
(иногда даже развитие тромбофлебита), значительное (больше, чем
пентала) снижение АД (из-за снижения сократимости миокарда и пери:
ской вазодилятации). Изредка пропофол вызывает неэпилептический .
нус, поэтому противопоказан у эпилептиков. При разведении пропофола i
рителе Кремофор может быть аллергия.
Кетамин (калипсол) по строению очень близок к наркотику-галлюци
фенциклидину. М еханизм действия кетамина отличается от других
анестетиков. Он заключается в блокаде мембранных эффектов возбу
щего медиатора ЦНС - глутаминовой кислоты, которая активирует N-mt
-аспартат - рецепторы (NMDA). Эффект развивается достаточно бысг
рез 3-4 мин) и продолжается 10-20 мин. Кетамин вызывает как типичи
общих анестетиков симптомы, так и нетипичные (диссоииативная анев_
Так, он вызывает очень сильную анальгезию и амнезию. Наряду с эти
блюдаются нетипичные для общих анестетиков симптомы: сохранение
ния и рефлексов, повышение мышечного тонуса (кататония), возбуэк
СНС (что приводит к f сердечного выброса, | ЧСС и } АД), а после на
часто бывают нарушения психики (дезориентация, иллюзии, галлюцинации
Кетаминовая анестезия рекомендуется пациентам с нарушениями дыхан
кровообращения (например, пожилым) и при болезненных амбулаторных
рациях: аборты, снятие повязки с ожогов (сильная анальгезия). Кетамин,
ется препаратом выбора для общей анестезии при гипотензии и астм е
хорошо расширяет бронхи).
Кетамин, подобно ингаляционным анестетикам, увеличивает церебрал
кровоток, потребление кислорода и внутричерепное давление, что опаснА
травмах черепа. Из-за возбуждения СНС кетамин утяжеляет течение <я
ствующей ИБС и артериальной гипертензии. Часто наблюдается гиперси
ция. которую можно устранить атропином.
Этомидат - средство для вводного наркоза с очень быстрым (спустя нбек
ко секунд) и кратковременным (3-5 минут) наркозным действием.
Главное преимущество этомидата - отсутствие влияния на дыхание Д
(гипотензия иногда развивается только при длительном введении). Поз
этомидат - это вещество выбора у пациентов с сопутствующими легочн
и сердечно-сосудистыми заболеваниями и в нейрохирургии (понижает !
ричерепное давление).
Недостатком этомидата является отсутствие обезболивающего действия
обходимо добавлять анальгетик). Введение часто бывает болезненным. Эт
дат гидролизуется в печени и плазме до неактивных метаболитов, которые
деляются с мочой. Побочные эффекты этомидата - тошнота и рвота (в
чаются часто), а также непроизвольные мышечные подёргивания (миокло
Поэтому, он противопоказан у пациентов-эпилептиков.
Бензодиазепины (диазепам, мидазолам и лоразепам) - действуют зна
тельно медленнее, чем другие средства для внутривенной анестезии и да
Общие анестетики 163

, лозах не вызывают настоящего наркоза (“н еп о лн а я анест ези я"). Ми-


действует быстрее и более кратковременно, чем диазепам. Обычно
(пользуются для прем ед и ка ц ии , ка к ко м п о нен т к о м б и н и р о ва н но го нарко-
Иредка (из-за медленного начала действия) - для вводного наркоза,
щпельное качество: послеоперационная антероградная амнезия (утрата
(И Нв события после наркоза).
Цугок: очень медленный выход из наркоза. При передозировке бензодиа-
цой используется их антагонист флумазенил (анексат). Больной просы-
II после введения флумазенила уже через минуту.

Таб. 11
|«|и« основных внутривенных анестетиков.

(ll'ftlB O Использование Побочные реакции__________


Ангурнты: Для вводного наркоза Угнетение дыхания, снижение
llllt'll IИИ. АД, тошнота, рвота, ларингос-
(йОирЛитал, пазм
Циекситал
Кратковременные, но очень болез- Галлюцинации после пробужде­
тмин неняые операции; для вводного ния. | мышечного тонуса, f АД,
наркоза у больных с гипотензией тахикардия
11ЫДИ11зепи- Для премедикации и в составе ком­ Нетипичны, Передозировка уст­
.1 диазепам, бинированной анестезии. Полезны раняется флумазенилом.
ИМДтояам из-за послеоперационной амнезии.
Для вводного наркоза, особенно, Боль в месте введения.
Ним идаг при заболеваниях сердечно- После пробуждения - головная
сосудистой системы______________ боль, рвота
Для кратковременных операций в Угнетение дыхания,
Нронофол условиях поликлиники и для ввод­ Гипотензия. непроизвольные
ного наркоза. Оказывает противо- мышечные движения (миокло-
рвотное действие._______________ Ш )__________________
курсивом выделены наиболее типичные побочные эффекты.

Онноидные анальгетики (фентанил или его ан алоги : альф ентанил, суфен-


M H h . ii и ремиф ентанил) п р и м ен яю тся у п ац и ен то в , к о торы м тр ади ц и о н н ая
нГн1 1 1 1 я ан естезия п роти в оп ок азан а (н ап р и м ер , у п о ж и л ы х лю д ей с сер ьёзн ы м и
■ п у ш е н и я м и ССС, т. к. оп и о и д ы на неё не вли яю т). Ф ент анил вво д и т ся вм е-
Щш* с н ейролепт иком дроперидолом, ко т о р ы й п о т енц и р ует и у д л и н я ет
ЩШачьгетический эф ф ект опиоидов, у л у ч ш а е т п ер и ф ер и ческ и й кровот ок, т ем
fMtiM.it, ока зы ва я п р о т и во ш о к о во е д ейст вие. К р о м е т ого, д р о п ер и д о л оказы -
tttrin цент ральное п р о т и во р во т н о е д ейст вие. Такая ко м б и н а ц и я ле к а р с т в вы -
I jbimiem нейролептанальгезию, т. е у т р а т у боли, но с со хра нен и ем сознания.
IU цостаток о п и о и д о в : а) у гн етен и е ды х ател ьн о го ц ен тр а (и н о гд а т р еб у ется в/в
[Ц ел ен и е ан тагон и ста о п и о и д о в - налоксона), б) б о д р ство в ан и е п ац и ен та во
^)рсмя оп ерац и и , что явл яется п р и чин ой н еп р и ятн ы х п о сле о п ер ац и о н н ы х вос-
' Поминаний, в) р и ги дн ость м ы ш ц грудн ой кл етки , что м о ж ет н ар у ш и ть ды х а-
111Ш п ациента в п ослео п ер ац и о н н о м п ериоде. К такой комбинации часто добавляют
Общие анестетики
закись азота, а-адреноблокирующего действия) и оказывает центральное противо
действие.
Пропанидид (сомбревин) - по основным параметрам близок к пропофолу. Часто в
аллергию и раздражает стенку вены. Раньше широко применялся в СССР.
Оксибутират натрия используется в анестезиологии стран СНГ при малых хирурга
вмешательствах, для вводного наркоза и как компонент комбинированного нарко
бенно, в педиатрии, у пожилых больных и при гипоксических состояниях). За рубе:
малотоксичное вещество - аналог тормозного медиатора ЦНС - ГАМК не исполь
Недостатки - медленное наступление наркоза (через 5-7 минут пациент засыпает, хи
ческая стадия наступает через 30-40 мин) и длительное действие (2-4 ч), что делает'
удобным для большинства хирургических операций.

П репараты .

1. Гексобарбитал (H exobarbital, H exenalum )$ f, ►?, ЖНВЛС РФ


Амп. по 1000 мг сухого вещества. Развести содержимое ампулы в 10 мл 0,9% NaCl и i
медленно в/в (0.5 мл/ мин). Макс. доза для взрослого и детей - 8-10 мг/кг мт.
2. Диазепам (Diazepam, Valium, Seduxen, Relanium) ЖНВЛС РФ, $ $>, ►!
Амп. 0.5%-2 мл (5 мг/мл). Взрослым в/в перед началом или в/м за 30 мин до операции
ПЕД: 0 .04-0.3 мг/кг каждые 2-4 ч в/м или в/в до макс. дозы 0,6 мг/кг за 8 ч.
3. Кетамин (Ketamine, K etalar, Calypsol, Ketanest, Velonarkon) ЖНВ,
?■ >!
Флак. и амп. (1% и 5% р-р по 2 мл, 10 мл), содержащие по 10; 50 и 100 мг/мл. В/в медлен
тям и взрослым 0.5- 4.5 мг/ кг или в/м 4-13 мг/ кг мт до наступления наркоза.
4. М егогекситал (M etohexital, Brietal sodium) $> В. ►!
Флаконы по 500 мг. В/в взрослым 1-1.5 мг/ кг массы тела до наступления наркоза. ПЕД?
успокоения при диагностических процедурах 25 мг/кг ректально.
5. М идазолам (M idazolam , Versed, Dormicum) $ D, ►§
Амп. по 5 м г /1 и 5 мл; 15 мг/3 мл. В/м для премедикации 0.07-0.1 мг/кг массы тела и
2.5-5 мг. Для вводной анестезии детям старше 12 лет и взрослым- в/в медленно 0.2-0.3
массы тела. ПЕД: 6 мес. -5 лет: 0.05-0.1 мг/кг в/в, затем титровать до макс. 0.6 мг/кг. Дети
лет: в/в 0.025-0.05 мг/кг в/в, затем титровать до макс. 0.4 мг/кг.
6. Н ат рия оксибутират (Natrii oxybutyras, Sodium oxybutirate) ЖНВЛС РФ
►I
Амп. 20% р-ра по 5 и 10 мл (100 и 200 мг). В/в медленно 30-120 мг/кг; в/м 100-150
ПЕД: в/в медленно (за 10 мин) 100 мг/кг мт.
7. Пропанмдид (Propanididum , Som brevin) $ 1 > 1
Амп. 5% по 10 мл (50 мг). В/в медленно 5-10 мг/кг мт, при повторных инъекциях дозу
шают на 'А. ПЕД: 5-10 мг/кг Мт.
8. Пропофол (Propofol, Diprivan, Recofol) $ В, ►§
Амп. по 20 мг/ 20 мл. В/в медленно взрослым (< 55 лет) 40 мг (4 мл) каждые 10 сек до paSl
вводного наркоза (примерно 2-2.5 мг/кг мт). Для поддержания наркоза: в/в капельно
мкг/кг/мин. ПЕД: >3 лет: 2.5 -3.5 мг/кг в/в в течение 30 сек, затем в/в капельно 125
мкг/кг/мин.
9. Тиопент ал (Thiopental, Pentothal sodium) ЖНВЛС РФ, $ Щ, ►§
Амп. по 500 и 1000 мг. Для вводного наркоза в/в: 3-5 мг/кг. ПЕД: дети до 1 года: 6-8
старше 1 года; 5-6 мг/кг. Детям для успокоения при диагностических процедурах: 25 мг/кг
тально.
Общие анестетики 165

»мидат (Etom idate, Am idate, H ypnom idate, R adenarcon) 9 fj,


tilt 20 м г /10 мл. В/в медленно детям старше 10 лет и взрослым 0.15-0.3 мг/кг.
нш нил/Дроперидол (Fentanyl/D roperidol, Innovar, Thalam onal) 9 Й /С ,

I } Мл и 5 мл (0.05мг/мл фентанила и 2.5мг/мл дроперидола). В/в для премедикации. В/м


ЖМм 0.5-2 мл за 45-60 мин до операции. ПЕД: из расчёта по фентанилу: 150-200 мг/кг мт;
(рожденных - 10 мг/кг/ мт.; по дроперидолу: 0.1 мг/кг мт на одно введение.

РЕЗЮ М Е

еление. О бщ ая анестезия (наркоз) — это бессознательное состояние с


ниш) болевой чувствительности и произвольных движений, возникающее при
Ушю.м торможении функций ЦНС. В большинстве случаев также теряется гомео-
•Кчкий контроль над функциями дыхания и кровообращения и снижается тонус скелет-
мышц. После наркоза всегда наблюдается амнезия.
Цщня характеристика наркоза: Наркоз имеет 4 стадии: аналгезии, возбуж-
!*, хирургическую и пробуждения (или, при дальнейшем введении общего
Тетнка угнетения центров продолговатого мозга). Кроме этого, в процессе
м в выделяются: премедикация, введение в наркоз, поддержание наркоза, вы-
IMU- из наркоза (пробуждение). Премедикация - фармакологическая подго-
и к побочным эффектам наркоза. Вещества, используемые для премедикации
ун/п’р гических вмешательствах:• бензодиазепины для успокоения (диазепам,
юлам);* барбитураты для успокоения или облегчения засыпания;» опиоид-
иналгетики (фентанил и др.);« М-холиноблокаторы для уменьшения трахе-
Imli секреции и устранения возможности вагусной брадикардии (атропин,
И .1Н М И Н );» метоклопрамид (церукал) для профилактики рвоты. Обычно ис-
мустся методика комбинированного наркоза (= общей анестезии). Она
Ц1чпсг в себя премедикацию + внутривенный анестетик + ингаляционный ане-
imiih. При этом ингаляционные средства обеспечивают поддержание наркоза
■Шую управляемость наркозом), а внутривенные средства - быстрое введе-
' И наркоз без стадии возбуждения.
М ржинизм действия общих анестетиков. В настоящее время считается, что
jUttiopoM общих анестетиков является хлоридный канал ГАМКЛ- рецептора,
ЩНствляющий передачу тормозных импульсов в синапсах ЦНС. Общие ане-
ТИки оказывают прямое стимулирующее действие на ГАМК - рецептор. Кроме
IV, некоторые общие анестетики действуют на рецепторы глицина, а также вы-
ИП1<>I гиперполяризацию мембран нейронов ЦНС за счёт активации калиевых
5#лоп,
|иссиФнкаиия общих анестетиков.
Средства для ингаляционного наркоза: закись азота, галотан (фторотан),
НЮофлуран, энфлуран, десфлуран, севофлуран, метоксифлуран. Устаревшими
(читаются эфир (взрывоопасность + раздражение дыхательных путей), циклопропан (взры-
НооПасность) и хлороформ (кардио- и гепато-токсичность).
Общие анестетики

■ Средства для неингаляционного (внутривенного) наркоза: барбит ур


(тиопентал, гексобарбитал), кетам ин, этомидат, пропофол, бензодиазеп
(мидазолам), о п и о и д ны е а на льгет и ки : (фентанил). На территории стран СНГ
редка применяются также пропанидид и оксибутират натрия.
5. Средства для ингаляционного наркоза.
Ингаляционные средства хороши для поддержания наркоза (хорошая управ
мость наркоза), а внутривенные средства — для введения в наркоз (быстрое:
пание). Чем быстрее общий анестетик элиминируется из мозга, тем быстрее I
ступает период пробуждения. Элиминация зависит от тех же факторов, что и I
хват анестетика. Наиболее важным для элиминации является коэф ф и ц и ент рй
л а ф а з к р о в ь / газ. Чем меньше растворимость анестетика в крови (малый ко
фициент раздела фаз кровь/газ), тем быстрее он элиминируется (наиболее быс
- закись азота). Если анестетик хорошо растворим в тканях (метоксифлуран) ш
накапливается в жировой ткани (галотан), то при длительной операции идёт hji
цесс накопления этого вещества в тканях. Освобождение из тканей идёт медлй
но, поэтому, продолжительность процесса пробуждения пропорциональна
тельности его введения в организм. Удаляются ингаляционные анестетики с ш
дыхаемым воздухом является главным путём их элиминации из организма. Tojj
ко закись азота не метаболизируется в организме. Метаболизм в печени кор
лирует с токсичностью ингаляционных анестетиков. Все ингаляционные анео
тики: а) снижают АД за счёт угнетения сократимости миокарда или (и) снижен!
ОПС; б) повышают внутричерепное давление за счёт расширения сосудов моз
3) угнетают дыхание.
■ Эфир - сильный местный анестетик (вызывает все стадии наркоза), однако в настоящЦ
время не применяется из-за горючести и взрывоопасности.
■ Закись азота - вызывает сильную аналгезию (зубная хирургия, боли при иН
фаркте миокарда и др.), очень быстрый эффект, но слаба - не вызывает хирур
гической стадии наркоза. Поэтому при наркозе закись азота всегда использу|
ся в комбинации с другими средствами для общей анестезии.
■ Г алотан (фторотан) - сильное действие, но слабая аналгезия и слабая миор
лаксация. Имеет приятный запах, что очень хорошо для наркоза у детей. Md
жет вызывать аритмии при введении катехоламинов (сенсибилизация миокард
к их действию) и повреждение печени (не рекомендуется при болезнях пече
ни). Нередко используется также для снятия бронхоспазма у астматиков.
■ М етоксифлуран - самое сильное средство из всех общих анестетиков (вызы
вает все стадии наркоза), но может нарушать функцию почек из-за образования
в процессе метаболизма неорганического фтора. В последние годы практичс
ски вытеснен из клиники изофлураном и севофлураном.
• Изофлуран - одно из самых популярных средств для ингаляционного наркоз
Очень близок по строению к энфлурану. В отличие от последнего имеет бол^
сильное наркозное действие и сильнее расслабляет скелетную мускулатуру
Недостаток изофлурана - раздражение слизистых оболочек дыхательных п>
(у некоторых пациентов это приводит к кашлю и, даже, лагингоспазму).
■ Десфлуран обладает наиболее быстрым (наряду с севофлураном) среди нее
ингаляционных анестетиков началом действия и быстрым периодом пробуй
Общие анестетики 167

, Это позволяет использовать его даже в амбулаторных условиях. За счёт


Ц1ения активности СНС, десфлуран вызывает временную тахикардию. Его
Плиток - очень едкий запах, вызывающий кашель, слюнотечение и даже
хоспазм (поэтому он никогда не применяется для введения в наркоз),
вофлуран - одно из новейших средств для общей анестезии. Не имеет запа-
• не огнеопасно, действует быстрее изофлурана и не влияет на ССС. В боль-
11 дозах, как и все остальные средства для наркоза, угнетает дыхание.
~Л1 ‘гва для внутривенного наркоза.
чбшпураты у л ь т р а к о р о т к о го д ей ст ви я (тиопентал, гексенал и др.). Нар-
инетупает через минуту и продолжается 10-15 минут. Положительное дей-
|Ис - снижение потребления кислорода мозгом; отрицательное - угнетение
щшия (может быть его остановка, если ввести препарат быстро), снижение
Д, полное отсутствие аналгезии.
Ihiimiih (калипсол) - средство «диссоциативной анестезии», поскольку на-
“Шу с типичными для общих анестетиков симптомами (анальгезия), вызывает
■Циничные (галлюцинации, возбуждение СНС с тахикардией и увеличением
АД. повышение мышечного тонуса). Средство выбора у пациентов при гипо-
)И'1ии, бронхиальной астме (хорошо расширяет бронхи), при операции преры-
jIIMmбеременности (сильная аналгезия).
рииофол — небарбитуровое средство с быстрым, как у барбитуратов (тио-
tli'ii шла) началом действия, но более быстрым выходом из наркоза (5 минут),
пациенты после выхода из наркоза способны сами покинуть операционный зал
■рсдство для амбулаторных операций). Как и барбитураты, пропофол угнета-
«I лыхание, а также вызывает сильную гипотензию (расширение сосудов и уг-
Нпгние миокарда), боль в месте введения. Может вызывать мышечные спазмы
[НС рекомендуется у больных эпилепсии).
')гомидат —- небарбитуровое средство для внутривенного наркоза с быстрым
(Через 1 минуту) и кратковременным (5 минут) наркозным действием. Исполь-
цустея для введения в наркоз. Он не угнетает дыхания, но не имеет обезболи-
щющего действия (необходимо всегда добавлять аналгетик). Понижает внут­
ричерепное давление (полезен в нейрохирургии), не влияет на ССС. Введение
Мею бывает болезненным (раздражение стенки вены).
У гт одиазепины (мидазолам) действуют значительно медленнее барбитуратов
(мидазолам действует быстрее и более кратковременно, чем диазепам). Выход
in наркоза тоже медленный, они вызывают послеоперационную анестезию.
Обычно используется в комбинированном наркозе. При передозировке бензо-
лиачепинов используется их антагонист флю мазенил. Больной просыпается
Мосле антагониста бензодиазепинов уже через минуту.
• Нропанидид - средство ультракороткого действия, по параметрам наркозного действия
I близкий к пропофолу. Часто вызывает аллергию и флебит. Используется в СНГ, но редко.
• Оксибутират натрия в анестезиологии у нас используется редко, а за рубежом вообще не
Используют, хотя вещество малотоксичное (является аналогом тормозного медиатора ЦНС -
I ДМК). Имеет большой недостаток - очень медленное наступление наркоза (20 минут) и
ii’iiSHb длительное действие (4- 6 часов), что делает его крайне неудобным для большинства
хирургических операций.
Снотворные срЦ

Глава V

Снотворные средства.

1. С нотворны е средства - это средства, облегчающие засыпание


удлиняющие время сна (поддерживающие сон). Снотворные средства сни!
психофизическую готовность, т. е. относятся к веществам, угнетающим
Они неоднородны по химическому строению, механизму действия и, главна
побочным эффектам. Идеальное снотворное должно обеспечивать быс
засыпание, достаточную длительность сна и минимальную выражений
последействия (т.е. сонливости, угнетения психической и физиче
активности, дисфории). Все снотворные средства (включая бензодиазет
должны использоваться осторожно у пациентов с депрессиями и суицидаль
мышлением. Из-за хорошего проникновения через все физиологические бар
снотворные опасны при беременности из-за риска угнетения дыхания плода I
той же причине) - у маленьких детей.
Всегда надо помнить, что длительное применение любых снотворных соеЩ
это неразумная и опасная медииинская практика [13, р. 360].
2> По влиянию на структуру сна (укорочение обоих фаз - «быстрого» (REN
«медленного» сна) основные снотворные средства располагаются следуюц
образом: барбитураты > бензодиазепины > залеплон, зопиклон, зольпид
Однако влияние на структуру сна имеет исключительно теооетичД
значение, поэтому снотворные подбираются по соотношению эффективно
токсичность и длительности действия.
3. Виды бессоннницы. Выделяют три типа нарушений сна: а) «юношес
бессонница (трудности с засыпанием); б) «старческая» бессонница (трудности
засыпанием нет, однако человек пробуждается через некоторое время и |
может потом уснуть) и в) «смешанная» бессонница. При типе а) примени
средства короткого действия, а при типах б) и в) применяют д ли тся
действующие вещества. Исходя из причин нарушения сна делятся на бессонницШ
вызванную сильными внешними раздражителями (ярким светом, шумом, болезнями, боль
т.д.); б) вызванную стрессом; в) вызванную болезнями ЦНС (атеросклероз сосудов мв
опухоли мозга и т.д.). Первый вид бессонницы лечат устранением травмирующих фак
второй и третий виды - снотворными средствами.
4. К лассиф икация снотворных средств.
1. Анксиолитики (производные бензодиазепина).
2. Барбитураты.
3. Препараты других химических групп («новые» снотворные и др.).
5. М еханизм действия всех основных снотворных средств (бензодиазепиш
барбитураты, зольпидем, залеплон, эсзопиклон и др.) связан с воздействием
Г А М К а - рецепторы, располож енные на мембране нейронов ЦНС. На
рецепторный комплекс влияют также общие анестетики (см. главу IV), этанол, некотор|
противоэпилептические средства (вигабатрин, габапентин). Эти рецепторы объединень
хлоридным каналом в один макромолекулярный комплекс. ГАМК А- рецептор
это' гликопротеин, который имеет сложное строение - состоит из пяти или бол!
Снотворные средства 169

till (ц, р, у), которые соединяются в различных сочетаниях, что приводит


Модности ГАМК д - рецепторов. Механизм действия бензодиазепинов
с бензодиазепиновыми (BZ) рецепт орами, через которые
К'пины аллостерически усиливают действие ГАМК, хотя они и не
N шменителями (=миметиками) ГАМК и не влияют непосредственно на
f хлоридных каналов (см. рис. 10). Как известно, ГАМК - это основной
Oil медиатор ЦНС. Как обнаружено ранее, а 2 -субъединицы регулируют
щичсский и мышечнорасслабляюший эффекты.
илиазепины взаимодействуют с а 2- , а 3- и а 5- субъединицами ГАМК А
Шири. При этом усиливается проводимость в хлоридных каналах за счёт
"ими частоты открытия этих каналов. В результате этого возникает
«лмризация пре- и постсинаптической мембраны и снижение возбудимости
Ь ) (см. также пункт 5).
Щ|Ш1.II1» снотворны е (зольпидем, залеплон, эсзопиклон) отличаются по
“Vim у действия от бензодиазепинов только тем, что избирательно
шгиствуют с изоформой ГАМК А - рецептора, который содержит а, -
мпнцу. Обнаружено, что а] -субъединицы опосредуют седативный эффект
IIIIO .
Иуц^ и г у р а т ы . в отличие от бензодиазепинов: 1) ' являются ГАМК -
нк•Iми и прямо (а не аллостерически) активируют хлоридные каналы; 2)
■ют длительность (а не частоту) открытия хлоридных каналов; 3) угнетают
Лмы возбуждающих нейромедиаторов (например, глутаминовой кислоты); 4)
инки внесинаптическое влияние на мембрану нейронов. Поэтому
JfHlomee действие на ЦНС у барбитуратов значительно сильнее, чем у
Ьш зепинов (может вызвать даже общую анестезию, т. е. наркоз).

Нервной V Л
клетки I
РЕЦЕПТОР РЕЦЕПТОР J

w r , II). Аллостерическая взаим освязь между бензодиазепиновым и ГАМ К -


В ц * |П орами. Увеличение притока ионов хлора (С1") приводит к гиперполяризации мембран
Б к | не гению нейронов ЦНС, что вызывает анксиолитический и снотворный эффекты [Daryl
м ы . High-Yield Pharmacology, Lippincott Williams& Wilkins, 1999, p. 57].

н нзодиазепины - это основная группа снотворных средств, как по частоте


чебных назначений, так и по количеству лекарственных веществ.
Фармакокинетнка. Безодиазепины липофильны, поэтому хорошо всасываются в ЖКТ и
Шкают в мозг. Скорость всасывания и начало действия (проникновение в ЦНС) зависит от
■НЮфильности (наибольшая - у высоко липофильных триазолама, диазепама и клоразепата,
I киименьшая - у оксазепама, лоразепама и темазепама). Непредсказуема биодосТупность (т.
Снотворные среД
е. фармакологический эффект) внутримышечного введения диазепама и хлордиазеи
поэтому эти вещества нужно назначать или внутрь, или внутривенно, щ
бензодиазепинов прекращается либо метаболизмом в печени (например, темазепам
перераспределением из мозга в другие ткани (например, диазепам). Большинство t
подвергается вначале I фазе метаболических реакций (микросомапьному окислению),;
фазе (конъюгации с глюкуроновой кислотой). Некоторые бензодиазепины (на1
диазепам) образуют в результате реакций I фазы активные дпительнодейстг
метаболиты. Бензодиазепины потенцируют угнетающее действие других депресса]
(например, алкоголя).
6.3. К лассиф икация бензодиазепинов (по длительности действия):
1. кратковременного действия (3-8 часов) - триазолам, оксазепам;
2. средней продолжительности (10-20 часов) - темазепам, лораз
лорметазепам, альпразолам , флунитразепам, эстазолам, тофизопам;
3. длительного действия (20 -7 2 часа) - хлордиазепоксид (элениум), клора:
медазепам, бромазепам, нитразепам, флуразепам, диазепам (релаи
седуксен), празепам, квазепам, феназепам. |
6.4. Э ффекты и применение бензодиазепинов Это достаточно однородн
свойствам группа веществ. Различия в показаниях к применению обусловле!
основном, силой и длительностью действия отдельных веществ. J
■ А нксиолит ический эффект является следствием угнетающего действ
лимбическую систему и гипоталамус. Он проявляется уст р а нени ем ч
п сихо эм о и и о на льно го нат яж ения, ст р а ха и т р е во ги . Этот д?
используется п р и неврозах, т р ево ж но й д еп р есси и и т. д., а также
прем едикации. Как анксиолитики могут применяться все произво
бензодиазепинов. Выбор зависит от индивидуального предпоч~
длительности действия вещества, стоимости и т. д. При панич
расстройствах успешно применяются альпразолам и клоназепам. В кач
«дневного транквилизатора» применяется тофизопам, т. к. снотво
действие у него обычно отсутствует.
■ Седативный и снотворный эффекты обусловлены снижением активы
активирующей ретикулярной формации. При малых дозах возни
успокоение и о блегча ет ся за сы п а н и е х при б о льш и х д о за х во зни ка ет
Н аркоза, вызываемого действием больших доз барбитуратов, бензодиазеп!
не вы зы ва ю т д а ж е в т о кси ч еск и х дозах. Некоторые бензодиазеп
(диазепам, мидазолам) являются компонентом комбинированной анес“
(см. главу IV). Выбор вещества определяется видом бессонницы (напри
при трудностях с засыпанием применяется короткодействующее веще
(например, триазолам), а при частом пробуждении во время сна - вещее!
длительного действия, например, флуразепам).
■ Сниж ение тонуса скелет ной мускулатуры (мыш ечнорасслабляю'
действие) связано с угнетением полисинаптических рефлексов спинн
мозга. Оно имеет ограниченное применение при болезнях суставов и болезн
сопровождающихся мышечным спазмом (например, при рассеянп
склерозе). С этой целью обычно используется диазепам. Этим эф ф е^
объясняется вялость и чувство слабости при использовании бензодиазепщ
в качестве снотворных средств.
Снотворные средства 171

Iишнудорожное действие наиболее часто используется у диазепама (он


ни препаратом выбора при судорожном синдроме, включая
Щтический статус} и клоназепам а (профилактика некоторых форм
щпк ни, особенно миоклонус-эпилепсии). Хлордизепоксид, диазепам,
Аи к'ииг и оксазепам применяются как противосудорожные средства при
щОлыюй абстиненции («белой горячке»),
[очные эф ф екты.
И) и (к'изодиазепины малотоксичны и не влияют на функцию ВНС, их
|Мсмсние лучше ограничивать несколькими днями из-за угрозы
щутвснной зависимости. При длительном использовании (свыше 4
Ицеи) больших доз бензодиазепинов всегда развивается лекарственная
1№■//мость (психическая и физическая), хотя и не такая тяжелая, как при
Шимшснии барбитуратов (см. таблицу 6). Следует подчеркнуть, что
■ |» р с Iвенная зависимость может вызвать любой бензодиазепин, включая
цкимой транквилизатор» тофизопам (грандаксин) [22, S. 591]. Отмена
Г ЦЬн)иазепинов после продолжительного (многомесячного) периода
^■Ользования должна проводиться постепенно (в течение 6-8 недель) во
ЩЬжание синдрома абстиненции. Скорость развития абстинентного
■МЛрома и его выраженность зависят от длительности действия анксиолитика
тиСюльшая при применении короткодействующих веществ, например,
ЙМишлама) и дозы (наиболее выражена абстиненция после резкой отмены
Нрггельно назначавшихся больших доз анксиолитиков).
1М>»мевтические дозы бензодиазепинов вызывают сонливость (нельзя
^Л у'тторн о назначать водителям машин и т. д.), нарушения памяти,
ШЫксию (шаткая походка) и спутанность мышления.
Црпиыкание - ко всем эффектам бензодиазепинов (наименьшее - к
|ИК( политическому действию). Это снижает их эффективность при
I И|шIковременном применении (например, как снотворных средств) и
Г 1 г|>апевтическую ценность при длительном использовании (например, при
•нилспсии).
^цнвнительно с барбитуратам и бензодиазепины являются лучшими
Г Днорными. т. к. они: а) значительно менее токсичны; б) меньше нарушают
туру сна. Напротив, барбитураты значительно укорачивают фазу быстрого
в) вызывают меньшую сонливость утром («последействие»), а
родиазепины кратковременного действия вообще лишены этого эффекта; г)
В|й№ безопасны с точки зрения развития лекарственной зависимости,
ррьмгураты, напротив, быстро формируют крайне тяжёлую физическую и
Щцмпескую лекарственную зависимость; д) острое отравление
■Иодиазепинами значительно менее опасно для жизни, чем отравление
ВрСшгурагами. При остром отравлении бензодиазепинами необходимо ввести
■ 1 МНЖИСТ - флумазенил (см. главу III), который оказывает пробуждающее
гние и устраняет все эффекты бензодиазепинов. Флумазенил также можно
ИВоныовать в качестве диагностического средства при комах неизвестного происхождения.
Н р эффект обусловлен конкурентным антагонизмом с бензодиазепинами по
щйствию на бензодиазепиновые рецепторы; е) они не вызывают, подобно
Снотворные средства If)
Я
барбитуратам, индукции мнкросомальных ферментов, что приводит к снижен
активности принимаемых в это время лекарств.
7. Барбитураты когда-то были основой лечения бессонницы, но почШ
полностью вытеснены более безопасными снотворными (бензодиазепинами). Щ
т Фармакокинетика: Барбитураты хорошо всасываются в ЖКТ, метабол изируюф
микросомальными ферментами печени (окисление, глюкуронидация) и выделяются с чоч(|
Метаболизм зависит от состояния печени - при снижении её функции (болезни, дистрофически,
возрастные процессы печени) метаболизм барбитуратов тоже снижается. Метаболиты лишсчн
фармакологической активности. Лишь фенобарбитал в значительном количестве (40Ц)
выделяется с мочой в неизменённом виде. Поэтому, подщелачивая мочу бикарбонатом натрщ
можно увеличить его ионизацию, а значит и выделение, что важно при отравлении им.
7.2. К лассиф икация барбитуратов по продолжительности действия:
1. короткого действия (до 10 минут) - средства для внутривенной анестезш
тиопентал и др. (см. главу IV);
2. среднего длительности (3-8 часов) - пентобарбитал, секобарбипп
циклобарбитал и др.;
3. длительного действия (1-2 дня) - фенобарбитал. В качестве снотворнш
употребляются только вещества среднего и длительного действия (особеНИ
фенобарбитал).
7.3. Н едостатки барбитуратов (см. выше п. 6.6.), особенно опасны о тр авлен
ими и лекарственная зависимость. Барбитураты при хроническом употреблении
вызывают п си хи ческую и ф и зи ческ ую лек а р с т в е н н ую за висим аЛ
( б а р б и т у р о м а ни ю ). Она характеризуется крайне тяжелым абстинеиап.)-
синдромом, включающим судороги, резкие перепады АД и даже останоИ
сердца. Поэтому как снотворные они проигрывают с бензодиазепинами IK I
настоящее время в чистом виде практически не применяются. Одни,
фенобарбитал является компонентом таких популярных препаратов сложной*
состава, как корвалол, валокордин и др. Ф енобарбитал иногда использувИ
для лечения (профилактики) генерализованных (grand mal) и частичных фоць
эпилепсии. Изредка пентобарбитал применяется для купироваНИ
эпилептических судорог (grand mal).
7.4. Острое отравление барбитуратами напоминает наркоз. Основные д ей с ти
в этом случае: поддержание дыхания (искусственное дыхание). гемодиалЩ
форсированный диурез, промывание желудка. С м ерт ь н а ст уп а ет от ост аноШ
ды хания. Промывание желудка бесполезно, если прошло более 1 часа nodi
отравления, т. к. производные барбитуровой кислоты (барбитураты) хоро®
всасываются в ки сло й ср ед е желудка. Использование аналептиков (бемегрид и т. д.) Я
пробуждения из барбитуровой комы в настоящее время считается противопоказанным^!
главу XVI).
й С нотворны е другого химического строения: « но вы е снотворный
(зольпидем, залеплон, эсзопиклон, зопиклон), хлоралгидрат, дифенгидрами*
(димедрол), клометиазол, мелатонин, рамелтеон.
В качестве снотворных иногда также применяют сед а т и вн ы е с р е д а м «
препараты брома и растений (валериана, пустырник, пассифлора и др.).
* «Новые снотворные». Зопиклон, эсзопиклон (производные пиклопирролаИ
зольпидем (производное имидазопиридина) и залеплон (производи
Снотворные средства 173

пиразолопиримидина) относятся к «новым» снотворным препаратам. По


Свойствам они очень близки к бензодиазепинам, но более безопасны (риск
Лекарственной зависимости небольшой). Их антагонистом также является
флумазенил. Ф армакокинетика: Они хорошо всасываются в ЖКТ и действуют
Кратковременно (поэтому после их применения нет утренней сонливости). Метаболизм
Протекает в печени (окисление и гидроксилирование) с периодом полувыведения примерно
14 ч (наиболее короткий t /г - у залеплона (1-2 ч), наиболее длительный (6 ч>- у
№юн иклона, у зольпидема - 1.5-3.5 ч). Индукторы и блокаторы цитохрома Р450,
Соответственно, ускоряют или замедляют клиренс веществ. Корректировка дозы
(уменьшение) требуется при заболеваниях печени и у пожилых пациентов. Эффекты и
применение: Наряду с бензодиазепинами они являются средствами выбора
при бессоннице. Эти вещества не применяются в качестве анксиолитиков и не
Имеют мышечнорасслабляющего (противосудорожного) эффекта. Наиболее
место применяются зольпидем и залеплон. Зольпидем - один из мировых
лидеров среди снотворных средств по частоте применения. Залеплон
действует ещё более кратковременно и быстро, его можно назначать даже при
!пробуждении в середине ночи. Эти вещества назначаются для_
Кратковременного (7-10 дней) лечения бессонницы у пациентов тогда, когда
необходимо обеспечить быстрое засыпание, нежелательна утренняя
юнливость и неприемлема амнезия, вызываемая бензодиазепинами
(например, у студентов перед экзаменами, водителей). В целом, как
( втворны е они являются заменителями бензодиазепинов короткого действия
(гриазолама). При их внезапной отмене тоже возникает абстинентный
Синдром (но, в отличие от триазолама, менее выраженный). Побочные
1 ффекты: головокружение, дневная сонливость и заторможенность
|стречаются относительно редко - только у особо чувствительных пациентов.
Другие побочные реакции «новых» снотворных встречаются тоже нечасто:
Головная боль и диспепсия. Зольпидем также вызывает миалгию, залеплон -
Соль в животе, глазах, дисменорею, эсзопиклон - неприятный вкус во рту,
Периферическую отёчность, кожные сыпи и боль за грудиной. Зопиклон - это
Предшественник эезопиклона, отличающийся наибольшей вероятностью
Ь бочны х реакций (например, металлический привкус во рту) среди всех
ишшых» снотворных. Поэтому в настоящее время во многих странах мира он
Ир применяется.
Хлоралгидрат является производным спиртов (хлорала). Хлорал - это пролекарство,
Иорошо всасывающееся в кишечнике и быстро метаболизирующееся
(Лкогольдегидрогеназой в активную форму - трихлорэтанол. Период полувыведения
■Оследнего длительный (6-10 ч). Эффективность его как снотворного исчезает через 2
щ мли приёма, т. к. развивается привыкание. Хлоралгидрат используют в клизмах со
«лЩЯМИ или в капсулах, т. к. он имеет неприятный вкус и раздражает слизистую оболочку
В лулка. При передозировке развивается угнетение дыхания и функции миокарда. Подобно
Яйугим снотворным, он вызывает лекарственную зависимость. В последнее время
iiihi(Ились данные о канцерогенности хлоралгидрата, что привело к почти полному
■Ыкращению его использования.
В м м етиазол (геминеврин) - производное тиазола с неизвестным механизмом действия,
опадающее седативным, снотворным и сильным противосудорожным действием.
Вмотоксичен, но, подобно барбитуратам, может быстро вызвать лекарственную
Снотворные сред
зависимость [1, с. 773]. Из-за этого применяется сравнительно редко и не во всех
мира.
Дифенгидрамин (димедрол) является антигистаминным средством (Нг блокато_
подобно другим антигистаминным средствам I поколения, обладает вы раже!
седативным действием. Поэтому в странах бывшего СССР он часто используется в ка
снотворного, т. к. он а) сравнительно дешёв; б) наличие противоаллергических св
полезно при многих болезнях с аллергическим компонентом (например, при бессон
вызванной зудящими дерматозами); в) не вызы вает лекарственной зависимости. О
по эффективности (из-за быстрого развития привыкания) и безопасности дим
значительно уступает бензодиазепинам. В частности, он обладает выраженным по
М-холиноблокирующим действием (см. главу III).
Мепробамат является производным карбаматов. Это один из первых анксиолитиков
применение нежелательно из-за более высокой токсичности, чем у бензодиазегшн
очень быстрого развития тяжёлой физической и психической зависимости, напоминай
барбитуроманию. Отравление им также опасно, как и отравление барбитуратами.
Мебикар (адаптол) - своеобразное малотоксичное производное мочевины, облада
рядом фармакологических эффектов - стимуляция рецепторов ГАМК, серотонина
холинорецепторов, блокада рецепторов глутамата (возбуждающего медиатора ЦНС). С
говоря, его трудно отнести к снотворным, равно, как и к другим фармакологич
группам. У мебикара нет миорелаксирующего и противосудорожного эф
привыкания, лекарственной зависимости и нет заметного снотворного действия («д
транквилизатор»). Он обладает также антигипоксическим, адаптогенным и ноотро1
(улучшение мозгового кровообращения) действием (см. гл. XIV). Сочетание
разнообразных свойств позволяет рекомендовать это вещество для лечения неврозов,
седативные препараты (валериана, корвалол и проч.) уже не помогают, а бензодиаз
или «новые» снотворные средства по каким-то причинам принимать нежелательно. Г
назначение, в частности, включает: а) амбулаторное лечение работающих пациентов
дневная сонливость для адаптола не типична) и б) людей пожилого и старческого воз;
(из-за ноотропного эффекта).
Мелатонин - гормон эпифиза, который иногда называют «гормоном сна». М ехт
действия: повышение уровня ГАМК (тормозного медиатора ЦНС) и серотонина
количество снижено при депрессиях) в среднем мозге и гипоталамусе. Его синтетич*
аналог применяется в некоторых странах (например, в России) у пожилых пациев
страдающих бессонницей (у них снижено содержание мелатонина), у путешественн
(при быстрой смене часовых поясов) и при сезонных депрессиях.
Рамелтеон — является агонистом мелатониновых рецепторов (М| и ]
расположенных в супрахиазматических ядрах ЦНС. Применяется
трудностях с засыпанием. Не вызывает лекарственной зависимости. В отли
от других снотворных, его действие не связано с ГАМК. Эффективность
выше, чем у мелатонина (см. выше). Фармакокинетика', быстро всасывав!
ЖКТ (жирная пища нарушает всасывание), подвергается интенсивн
пресистемному метаболизму с образованием более длительно действующ
чем сам рамелтеон, активного метаболита (tУг = 2-5 ч). Метаболизиру
рамелтеон в печени системой цитохрома Р450. Поэтому, при нарушен
функции печени следует соблюдать осторожность. Не рекомендуй
комбинировать рамелтеон с ингибиторами цитохрома Р450 (вкл1
антидепрессант флувоксамин). Побочные эффекты: сонлив
головокружение, снижение уровня тестостерона и повышение ypoi
пролактина.
Снотворные средства 175

ы.

|Д|1 АЗЕПИНЫ/ ФЛУМАЗЕНИЛ.

ш ш епам (Brom azepam , Lexotan) ►§, ПЕД f


A J Ml; 3 мг и 6 мг. Внутрь 1.5 - 6 мг 2-3 р/д в качестве анксиолитика.
т/ш ю лам (Alprazolam, Xanax, Alzolam, Alpox, Zolomax, Neurol) Ж НВЛС РФ,
►I, ПЕД |
BD,9; O.S; 1 и 2 мг.
’ Нччмтве анксиолитика: внутрь 0.25 - 0.5 3 р/д (макс. 4 мг/д);
панических расстройствах и агорафобии: внутрь 0.5 3 р/д (макс. 10 мг/д).
Качестве снотворного: внутрь 0.5-1 мг за полчаса перед сном.
Щип'шш (Diazepam, Relanium, Seduxen, Valium, Apaurin, Calmpose, Diapam,
Upex, Faustan, Sibazonum) ЖНВЛС РФ, $ D,
a |0 2; 5 и 10 мг. Амп. по 10 мг (0.5% -2 мл).
качестве анксиолитика: внутрь 2 мг -5 мг за полчаса до сна или 3 р/д (макс. 4 мг/д);
М судорогах: в/в (или в/м) 5-10 мг. Инъекции можно повторять каждые 10-15мин до
luicll макс. дозы 30 мг. ПЕД: детям 1 месяц-5 лет: 0.2-0.5мг в/в каждые 2-5 мин (до общей
Ж!, дозы 5 мг). Детям > 5 лет: по 1 мг в/в каждые 2-5 мин (до общей макс/ дозы 5 мг).
jpc i 2-4 часа введения можно повторять.
При ( пастичности скелетной мускулатуры (мышечном спазме) по 2 -10 мг 2-4 р/д. ПЕД:
“?1мм старше б месяцев: 0.04-0.3 мг/кг 2-4 р/д.
т ш пепам (Clonazepam, Klonopin, Rivotril) ?!>,►?
по 0,5; 1 и 2 мг.
ifljin тилепсии: внутрь по 0.5 мг 3 р/д , затем дозу можно повышать каждые 3 дня на 1 мг/д
Б ак с 20 мг/д). ПЕД: до 10 лет начальная доза составляет 0.01-0.03 мг/кг/д за 3 приёма,
Яном дозу можно повышать каждые 3 дня на 0.25- 0.5мг/д. Поддерживающая доза 0.1-0.2
Mi 'кг/д за три приёма.
Ш и панических нарушениях: вначале 0.25мг 2р/д, затем дозу можно повышать до 1 мг 2 р/д
■Микс. 4 мг в день).
К».. мпам (Q uazepam , Doral) $ * .► 1 ПЕД §
J , по 7.5 и 15 мг. В качестве снотворного, внутрь 7.5-15 мг за полчаса перед сном.
Kjwpasenam (Clorazepate dipotassium, Tranxene) 9 0, ►(-
У), но 3.75; 7.5 и 15 мг.
р |чссшвс анксиолитика: внутрь 15-60 мг/д за 3 приёма при выраженной тревоге, белой
ДОК, вспомогательное - при частичных судорожных припадках. ПЕД: 9-12 лет: 3.75-7.5 мг
/I | микс. 60 мг/д за 2-3 приёма).
Jlnpti /епам (Lorazepam, Ativan, Alzapam , Lorafen, Merlit) Ж НВЛС РФ, $ Di
j , 110 0.5:1 и 2 мг. Амп. 2мг/2мл(1 мл; 10 мл).
Щ качестве снотворного внутрь по I- 2.5 мг за полчаса перед сном.
■ качестве анксиолитика: внутрь 1-10 мг/д за 3 приёма.
flat уменьшения риска рвоты, вызванной химиотерапией: 0.5- 2 мг в/в или внутрь с
интервалом 4-6 ч. ПЕД: 2-15 лет - 0.05 мг/кг (до 2 мг однократно).
'Ьчшептический статус: в/в (или в/м) по 4 мг (вводить в течение 2 мин). Введение можно
■Мторять через 10-20 мин. ПЕД: 0.05 мг/кг, можно повторить дважды через 10-20 мин.
^Порметазепам (L orm etazepam , Noctofer) ►!
н no 0.5 и 1 мг. В качестве снотворного внутрь 1 мг за Уг ч до сна взрослым и детям > 15
Снотворные средй

9. Медазепам (Medazepam, Mezapam, Rudotel) ЖНВЛС РФ, ? |, ►§, ПЕД | л


Табл. (капе.) 5 и 10 мг. В качестве анксиолитика: внутрь 5-10 мг (макс. 40 мг/д). II
мг/кг/д. •'
10. Н итразепам (Nitrazepam , R adedorm ) ЖНВЛС РФ, $ | , ►!
Табл. по 5 мг. В качестве снотворного внутрь 5-10 мг за 'А ч до сна. ПЕД: 0.6-1 мг/д.
11. Оксазепам (Oxazepam, Nozepam, Tazepam, Serax) $ Ц ►§
Табл. по 10 мг.
■ В качестве анксиолитика. внутрь по 10-20 мг за полчаса перед сном. ПЕД: 1 мг/|
несколько приёмов.
■ Белая горячка: 15-30 мг внутрь 3-4 р/д.
12. Празепам (Prazepam , C entrax) $ X, ►§, ПЕД |
Капе. 5; 10 и 20 мг. Табл. по 10 мг. В качестве снотворного: по 20-60 мг/д за 3 приём
полчаса перед сном.
13. Темазепам (Temazepam, Signopam, Restoril) $ ■ ► I ПЕД §
Капе. По 7.5; 15 мг и 30 мг. В качестве снотворного: 7.5-30 мг за 'А ч до сна.
14. Тетразепам (Tetrazepam, Myolastan) $j§j, ►-
Табл. по 50 мг. При спастичности скелетной мускулатуры: по 1-2 табл. 3- 4 р/д. ПЕД: 4 1
3-4 р/д.
ХБ.Тофизопам (Tofisopam, Grandaxin) $ | (нельзя - 1 триместр), ► I ПЕД |
Табл. 50 мг. В качестве анксиолитика: 150 мг/д за 3 приёма.
16. Триазолам (Triazolam, H alcion) $ Ц, ►§, ПЕД 4
Табл. по 0.125 и 0.25 мг. В качестве снотворного внутрь 7.5-30 мг (курс лечения до 10 j
за полчаса перед сном.
17. Феназепам (Phenazepam, Brom dihydrochlorphenylbenzodiazepin) ЖНВ
? ! ,► ! , п е д |
Табл. по 0.5; 1 и 2.5 мг. В качестве анксиолитика внутрь по 1 табл. 2-3 р/д за 'А ч до сна.
И .Ф лунит разепам (Flunitrazepam, Rohypnol) $§, kjjj
Табл. по 2 мг. Амп. 2 мг. В качестве снотворного внутрь по 2 мг взрослым и детям > 15 j
полчаса перед сном. Для премедикации: в/м 1-2 мг; детям (> 1 мес) 0.015-0.03 мг/кг.
19. Ф лумазенил (Flumazenil, Anexate, Romazicon) $ § , ►§
Амп. 0.5 мг/5мл и 1мг/10 мл. При отравлении бензодиазепинами: в/в, начиная с дозы I
(вводить за 15 сек). При необходимости дозу можно повторять через каждую минугу
возвращения сознания. ПЕД: в/в. 0.01 мг/кг.
20. Ф луразепам (Flurazepam , Dalmane) ►§
Капе, по 15 мг и 30 мг. В качестве снотворного внутрь взрослым и детям >15 лет по 15-
за полчаса перед сном.
21. Хлордиазепоксид (Chlordiazepoxide, Chlozepidum, L ibrium , Elenium) $
Капе, по 5; 10 и 25 мг.
• В качестве анксиолитика внутрь по 5-25 мг 3-4 р/д. ПЕД: >6 лет: 5-10 мг 2-3 р/д.
■ Белая горячка: 50-100 мг внутрь или парентерально, можно повторно до 300 мг/д.
22. Эстазолам (Estazolam, ProSom ) $ * ► 1 ПЕД |
Табл. по 2 мг. В качестве снотворного внутрь по 1 табл. за полчаса перед сном.

БАРБИТУРАТЫ.

1. Пентобарбитал (P entobarbital, N em butal) 9 В ►!


Капе, по 50 и 100 мг. Свечи по 30; 60; 120 и 200 мг. Амп. 50 мг/мл.
■ В качестве снотворного применять макс. 2 недели по 100 мг на ночь или ректально 150
^м г. ПЕД: ректально -2 мес.-1 год: 30 мг; 1-4 г- 30-60 мг; 5-12 лет: 60 мг; 12-14 лет: 60
мг. Можно назначать в/м 2-6 мг/кг.
177

Шфн/нках в/в 100 мг (макс. 200-500 мг). Введение начинать со скоростью 50 мг/мин.
Tj.fi мг/кг/ день за 2-3 приёма (макс. 100 мг/д).
|й|)битал (Secobarbital, Seconal) $ t>, ►+
100 мг. В качестве снотворного применять максимум 2 недели по 100 мг на ночь.
1/це<>икация внутрь 3-6 мг/кг (макс. 100 мг/д).
КоЛарбитал (Cyclobarbital) ~ D, ►?
JJ()0 m i . По 1 табл. перед сном. ПЕД: 50-100 мг.
ЯМИН ииклобарбитал (100 мг) + 10 мг диазепама (Reladorm) оказывает более сильное и
. ш порное действи, чем сам циклобарбитал. По 1 табл. перед сном.
Кнрбитал (P henobarbital, Lum inal) $ D, ►-
I •> 30; 60 и 100 мг. Капе. 16 мг. Сироп 15 мг/5 мл; 20 мг/ 5мл. <
•frmee снотворного 30-100 мг перед сном.
Ш ч т м эпилепсии (как противосудорожное) 60-200 мг/д (максимум 400 мг/д). ПЕД: 3-6
Ш день за 2-3 приёма (максимум 100 мг/д).

111.111» СНОТВОРНЫЕ.

пикт (Zaleplon, Andante, Sonata) ?С, ► I ПЕД f


I й и Ю мг. Внутрь по 5-20 мг (в пожилом возрасте 5 мг) непосредственно перед сном
~Ъын)и> - до 2-х нед.).
Ikни<)ем (Zolpidem, Nitrest, Ivudal, Ambien) ЖНВЛС РФ, ►§, ПЕДй
I Ци 10 мг. Внутрь по 5-10 мг (в пожилом возрасте 5 мг) перед сном (непрерывно - до 4-х

Циклон (Zopiclone, Somnols, Im ovane) $|d, ► I ПЕД |


0 ,5 мг. Внутрь по 7.5 -15 мг перед сном (в пожилом возрасте 3.75 мг).
юииклон (Eszopiclone, Lunesta) $<5, ►?, ПЕД-
■} мг. Внутрь 2 мг (макс. 3 мг) перед сном (в пожилом возрасте 1-2 мг).

IИЮДНЫЕ РАЗНЫХ ХИМИЧЕСКИХ ГРУПП

ппмегиазол (Clomethiazole, H em ineurin, D istraneurin) $ |, ►$, П Е д |


100 мг. Драже 500 мг. Флаконы 4 г.
№снотворное внутрь по 300-1000 мг перед сном.
■Я снятия состояния возбуждения (при алкогольной абстиненции и т.д.) в/в капельно
НИсимум 8 г/д.
'»finк ар (Mebicarum, Adaptol) ? |, ПЕД §
100 мг. По 1 табл. Зр/д. (макс. разовая доза 3.6 г; суточная -10 г). Курс лечения до 3- 6
■«III и
If 1 НЮНИН (M elatonin, Melaxen) $ |, ►§, ПЕД-
! I и 3 мг. Внутрь по 1-5 мг 1 р /д.
(гиробамат (M eprobam atum , E quanil, M iltown) $ |, ►!, ПЕД |
400 мг. Внутрь по 800 мг перед сном (максимально 2400 мг/д).
Р|мелтеон (Ram elteon, Rozerem ) ►!, ПЕД i
(I, К мг. Внутрь по 1-5 мг 1 р /д.
Хлоралгидрат (C hloral hydrate, Noctec, A quachloral) ч p. ►+
250 и 500 мг. Сироп 500 мг/5 мл. Свечи 324; 500 и 648 мг. Внутрь или в прямую кишку
К) мг/кг (максим, доза 75 'мг/кг). ПЕД: внутрь или ректально снотворное - 25 мг/кг (макс.
г); седативное: 75-100 мг/кг; премедикация: 25-50 мг/кг.
Снотворные средоЦ^И

РЕЗЮ М Е

1. С нотворны е средства - это средства, облегчающие засыпания


удлиняющие время сна (поддерживающие сон). Снотворные средства относ!
веществам, угнетающим ЦНС. Они неоднородны по химическому строЦ^И
фармакологическим свойствам. Длительное применение любых снотв<|Н
средств неоправданно, т. к. приводит к лекарственной зависимости (психи^<И
и физической). Наибольший риск (и самое тяжёлое течение л е к а р с т в
зависимости) - у барбитуратов. Средний риск лекарственной зависимостей
бензодиазепинов, наименьший - у, так называемых, «новых» снотво^И
Снотворные должны использоваться осторожно у пациентов с депрессий Я
суицидальным мышлением. Из-за хорошего проникновения ч ер ез|
физиологические барьеры снотворные опасны при беременности из-за !
угнетения дыхания плода и (по той же причине) - у маленьких детей. По вли<И
на структуру сна (т. е. укорочение обоих фаз - «быстрого» (R E M ^
«медленного» сна) основные снотворные средства располагаются сл ед у ц И
образом: барбитураты > бензодиазепины > «новые» снотворные (зольпи^мИ
др.). Однако клиническое значение влияния на структуру сна неясно, поэ*Н
снотворные пациентам подбирают по эффективности, токсичности
длительности действия. Выделяют три типа нарушений сна: а) «ю ноицД
бессонница (трудности с засыпанием); б) «старческая» бессонница (трудное®^
засыпанием нет, однако человек пробуждается через некоторое время Я
может потом уснуть) и в) «смешанная» бессонница. При трудности с засы п аН
применяют средства короткого действия, а при другим типах бессоннивШ^
длительно действующие вещества.
2. К лассиф икация снотворных средств: 1) Анксиолитики (производя
бензодиазепина).2) Барбитураты. 3) Препараты других химических
(«новые» снотворные и др.).
3. М еханизм действия основных снотворных средств ‘ (бензодиазе(^И
барбитураты, зольпидем, залеплон, эсзопиклон и др.) связан с воздействиеj f l
ГА М К 4 - рецепторы, располож енные на мембране нейронов ЦНС.
рецепторы объединены с хлоридным каналом в один макромолекуляриИ
комплекс, состоящий из пяти или более субъединиц (а, р, у), к о т Я
соединяются в различных сочетаниях, что приводит к неоднородности Г АМН
рецепторов. Все снотворные хорошо всасываются в ЖКТ, метаболизирую^И
печени и выделяются с мочой.
4. Бензодиазепины.
■ Механизм действия бензодиазепинов связан с бензодиазепиновыми ( Я
рецепт орами, через которые бензодиазепины аллостерически усиливН
действие ГАМК (при этом они и не являются миметиками ГАМК и не в л Л
непосредственно на открытие хлоридных каналов). Г»снзодиазе^И
взаимодействуют с а 2 - , а 3 - и а 5 - субъединицами ГАМК А- рецепторами
этом усиливается проводимость в хлоридных каналах и возниЯ
______________________
Снотворные средства 1 / 9

поляризация пре- и постсинаптической мембраны и снижение


удимости нейронов.
лсшва. Бензодиазепины устраняют страх, чувство напряжения,
уждения (анксиолитическое действие). Большинство бензодиазепинов
шет выраженной противосудорожной активностью (угнетают
синаптические рефлексы спинного мозга). Эти вещества имеют: а) очень
>|миую широту терапевтического действия (малотоксичны); б) не влияют на
еппивную нервную систему (не влияют на ССС, ЖКТ и т. д.); в) при
Итсльном использовании (примерно 4 месяца) вызывают лекарственную
симость (психическую и физическую), хотя и не такую тяжелую, как
итураты. Кроме применения в качестве снотворных, их применяют для
кия неврозов, профилактики некоторых форм эпилепсии (клоназепам и
,) и купирования эпилептического статуса (диазепам), премедикации
н к'пам).
продолжительности действия бензодиазепины бывают:
11 кратковременного действия (~ 3 -8 ч): оксазепам, триазолам и др.;
2) средней продолжительности (~ 1 0 - 2 0 ч): лоразепам, хлордиазепоксид
( мениум), альпразолам , ф лунитразепам и др.
*1 длительного действия (> 20 ч): нитразепам, флю разепам, диазепам
(рсланиум, седуксен).
одиазепины. в отличие от барбитуратов: • мало нарушают структуру
, • вызывают меньшую сонливость утром, особенно кратковременно
1< гнующие, • более безопасны с точки зрения лекарственной зависимости, •
ш.пывают индукции микросомальных ферментов и, поэтому, являются
ипими снотворными, чем барбитураты (см. ниже). Однако и их лучше не
менять дольше, чем несколько дней.. При остром отравлении
юдиазепинами необходимо ввести антагонист - флумазенил.
'■итураты длительного действия (фенобарбитал) изредка применяются в
не снотворного. Барбитураты имеют ряд недостатков (см. выше) и поэтому
предпочтительны, чем бензодиазепины.
(Щизм действия. Б арб итураты , в отличие от бензодиазепинов: 1) являются
ЛМК - миметиками и прямо (а не аллостерически) активируют хлоридные
Нилы; 2) удлиняют длительность (а не частоту) открытия хлоридных
нилов; 3) угнетают эффекты возбуждающих нейромедиаторов (например,
ущминовой кислоты); 4) оказывают внесинаптическое влияние на мембрану
Нронов. Поэтому угнетающее действие на ЦНС у барбитуратов значительно
т.нее, чем у бензодиазепинов (может вызвать даже общую анестезию, т. е.
Чюз).
у юе отравление барбитуратами напоминает наркоз. Основные действия в
iM случае: искусственное дыхание, гемодиализ, форсированный диурез,
шшвание желудка (бесполезно более чем через 1 час после отравления).
1><1итураты при хроническом употреблении вызывают психическую и
шческую лекарственную зависимость с тяжелым абстинентным синдромом,
лючающим судороги и остановку сердца и, поэтому, применяются с каждым
лом все реже и реже.
■ С нотворны е другого химического строения («новы е» сно
хлоралгидрат, димедрол, клом етиазол и др.)
■ «Новые снотворные». Зопиклон, эсзопиклон, зольпидем и зале
свойствам они очень близки к бензодиазепинам, но ещё более безо
аспекте риска лекарственной зависимости. Их антагонистом также
флумазенил. Они отличаются по механизму действия от бензодии
только тем, что избирательно взаимодействуют с изоформой Г
рецептора, который содержит ои - субъединицу. Эти вещее
применяются в качестве анксиолитиков и противосудорожных'
действуют очень кратковременно, поэтому не вызывают
сонливости. Они назначаются для лечения бессонницы у пациенте»
когда необходимо обеспечить быстрое засыпание, нежелательна yi
сонливость и неприемлема амнезия, вызываемая бензодиаза
(например, у студентов перед экзаменами, водителей). Как снотворн
являются заменителями бензодиазепинов короткого действия (триа
При их внезапной отмене тоже возникает абстинентный синдром
отличие от триазолама, менее выраженный). Наиболее часто примеи
зольпидем (одно из мировых лидеров среди снотворных по популярн
залеплон (действует более кратковременно, чем зольпидем). Поб
эЛфекты: головокружение, дневная сонливость и заторможег
встречаются редко. У зопиклона наибольшая вероятность побочных р
(в т. ч. металлический привкус во рту), поэтому во многих странах м
не применяется.
■ Х лоралгидрат используют в клизмах со слизями, т. к. он имеет непри
вкус и вызывает раздражение ЖКТ. Также как и другие снотворн i
вызывает лекарственную зависимость. В последнее время появились Д1
о канцерогенности хлоралгидрата.
■ Д ифенгидрамин (димедрол) - Н г блокатор 1 поколения, использу
качестве снотворного из-за угнетающего действия на ЦНС и, одноврем
противоаллергических свойств, что полезно при некоторых болезнях, з
■ Клометиазол (геминеврин) - производное тиазола. Он облегчает засыш
обладает седативным и противосудорожным действием. Малотоксич
также может вызвать лекарственную зависимость.
Г л а в а VI
Алкоголи.

) I л и л о в ы й (этанол) оказывает действие как местное (на кожу,


Ыс), гак и резорбтивное (прежде всего на ЦНС).
кожу он оказывает раздражающее действие (40 % алкоголь в
|Н|н'( сих при ангине, см. главу I: раздраж аю щ ие средства), в больших
нм рациях усиливается его вяжущее действие. Поэтому для обработки рук
ургии применяют 70% спирт (хорошо проникает в кожу и уничтожает
0ы), а ' для обработки хирургических инструментов применяют
Щогный спирт. Раньше 20- 30% спирт вводили в вену при абсцессе или
вис легких.
- Цм ИНС спирт оказывает угнетающее действие и в больших дозах
tuii'm остановку дыхания. Возбуждение в начале приема алкоголя
| мнется снятием тормозных процессов в ЦНС. Последовательность
мши алкоголя на ЦНС такова: ретикулярная формация ствола мозга
-> подкорковые центры. Алкоголь усиливает угнетающее действие на
других депрессантов ЦНС (транквилизаторы, опиоиды и др.). Поэтому
in ких комбинациях возможна остановка дыхания и др.
|1 и и лействии на сердечно-сосудистую систему расширяются сосуды,
miмнется теплоотдача («согревающее» действие), слегка повышается АД,
икает тахикардия.
Действие на Ж К Т . Алкоголь в малых концентрациях (5%) стимулирует
лсмие желудочного сока, а в больших, чем 20% - тормозит секрецию и
сражает слизистую ЖКТ. Алкоголь способствует накоплению липидов в
wiках печени (жировая инфильтрация), возможен цирроз.
Ликтвие на мочевы ведение. Он тормозит выделение антидиуретического
" иона, что оказывает мочегонное действие.
Метаболические эф ф екты ал ко го л я: гипогликемия, гиперлипидемия,
мьшение количества гликогена в печени.
( иижение иммунитета при тяжёлом алкоголизме приводит алкоголиков к
•имцению и утяжелению инфекционных заболеваний (например, туберкулёза),
( роме того, при хроническом алкоголизме возрастает риск рака ротовой
Мости, глотки, гортани, пищевода, печени.
К Острое отравление алкоголем напоминает наркоз. Характерные признаки:
шмотермия, гипотензия, тахикардия, нарушение дыхания и смерть из-за
in сновки дыхательного центра. Помощь при остром отравлении: обеспечение
Проходимости дыхательных путей, промывание желудка, согревание, в/в вводят
И кгтонический раствор натрия хлорида с глюкозой, инсулином и витамином Bi.
Лшиептики (кордиамин, камфора и др.), ранее популярные для стимуляции дыхания при
вялении алкоголем, в настоящее время не применяются.
В При алкоголизм е, т. е. хроническом употреблении алкоголя возникают
психическая и физическая зависимость. Для лечения используют методы
мсихотерапии. Лекарства играют вспомогательную роль, т. к. эффект от них
сравнительно невелик. Широко известен дисульфирам (тетурам, пн
который нарушает метаболизм спирта (блокирует ф
ацеталъдегиддегидрогеназу). В результате этого накапливается roKfl
уксусный альдегид (ацетальдегид) и появляются признаки отри
(аналогичны тяжёлому похмелью - тошнота, рвота, головная боль и др.),
которых у больного должна пропасть тяга к употреблению алкоголя. Иск
лекарства обладают тетурамоподобным действием, которое может проявим,с
случайном применении их вмёсте с алкоголем. Это мстронидазол, гризеофу
фуразолидон, некоторые цефалоспорины (моксал актам и др.) прои!
сульфонилмочевины (противодиабетические средства) и др. Иногда для вы
условного рефлекса - отвращения к алкоголю используют рвотное средство апоморфи
11. Современные подходы к ф арм акотерапии алкоголизма вклк
назначение веществ снижающих влечение к алкоголю и вероятность petf
алкоголизма. Это антагонист опиоидных рецепторов налтрексон (см. гл.
производное таурина акам просат (A cam prosate, C am pral) $ | , ►§ - сл
антагонист NMDA -рецепторов и агонист рецепторов ГАМКд [13, р. 3711
назначается в разовой дозе 333 -666 мг (можно несколько приёмов в день) в т
примерно 1 года. Побочное действие', спутанность сознания, понос, рвота, боли в ж
аллергические реакции, нарушения обмена кальция (кальцификация мягких тканей, ар
и др.). Обнаружено, что у хронических алкоголиков противоэпилсптич'
средство топирам ат и антагонист 5-НТ3 - рецепторов ондансетрон |
снижают влечение к алкоголю [13, р. 371].
12. М етиловы й с п и р т . Из-за похожего запаха метилового и этилового спи
возможны случайные отравления метиловы м спиртом (характерны сил
головная боль, боль в животе, гипотензия, брадикардия, слепота (вна
появляется зрительный симптом «снегопада») и смерть). Лечение: бор:
ацидозом (внутривенно раствор бикарбоната натрия), введение в вену 10%
этилового спирта в изотоническом растворе NaCl. Алкогольдегидроге!
имеет большее сродство к этанолу, чем к метанолу и, таким обра?
замедляется метаболизм метанола до токсичных продуктов (муравь;1
кислота и формальдегид). В настоящее время предпочтительно примем
вместо этанола (не вызывает опьянения, как этанол) блока1
алкогольдегидрогеназы фомепизол (Fomepizole, Antizol). Фомепизол мо
применяться также при отравлении этиленгликолем (блокирует образова!
токсичных продуктов распада). Он хорошо переносится (изредка возник
тошнота, гдловокружение и головная боль), но дорогостоящ. Фомепи
назначается в/в 15 мг/кг, повторяют введение каждые 12 ч.
13. Взаимодействие алкоголя с лекарствами - умеренное хроническое потреб
стимулирует микросомальные ферменты печени и ускоряет метаболизм лекарств. Нао'
однократное потребление большой дозы алкоголя блокирует микросомальные ферме!
печени и снижает печёночный кровоток, что замедляет метаболизм лекарств. Опа
потребление высоких доз парацетамола на фоне хронического потребления алкоголя и
повышения образования (системой цитохрома Р450) гепатотоксических метабол?
парацетамола. Кроме того, алкоголь потенцирует угнетение нервной системы др;
депрессантами ЦНС (снотворными и др.). Алкоголь потенцирует действие вазодилята
пероральных противодиабетических средств и антиагрегантное действие ацетилсалицило
кислоты.
Наркотические (опиоидные) анальгетики 183

Г л а в а V II

Наркотические (опиоидные) анальгетики.

- психофизиологическое состояние с органическими или


ViiiI м>ными последствиями для организма, возникающее при воздействии
\Л1<ны\ раздражителей. Она является чрезвычайно характерным
Мим большинства болезней - само слово «болезнь» происходит от слова
Чунство боли возникает при раздражении болевых рецепторов и
Нр» ннни болевых импульсов в ЦНС (ноцицептивная система), а эндогенные
^Ш§ШШ1ды (эндоморфины, энкефалины) уменьшают боль
^^Ш^Нчцицептивная система). При этом, наличие анальгетического действия у
(ндогенных опиопептидов (например, у динорфина А, лиганда каппа-рецепторов)
u частью исследователей. Считается, что именно динорфин А при длительном
опиоидов повышает (!) чувство боли. В последние годы в ЦНС и в
■ М ф | рнчсских тканях обнаружена система N/OFQ, лигандом которой является
чппнн. Эта система устраняет анальгезию, вызываемую эндогенными
^ н |* 1 п |д а м и .
| Рш ю илные (наркотические) анальгетики - вещества природного или
^ ^ К н ч с с к о го происхождения, являющиеся агонистами опиоидных рецепторов
К f мнметиками эндогенных опиопептидов) в ЦНС.
^ В ^нииизм действия. Опиоидные анальгетики устраняют боль путём
специфических опиоидных рецепторов, регулирующих передачу и
Н ) г ш/чтание боли и расположенных преимущественно в головном и спит ом
Они тормозят освобождение возбуждающих медиаторов из афферентных
Н минон и угнетают передачу болевого импульса в дорсальных рогах спинного
Ццип, и на супраспинальном уровне - нарушают передачу и модулирование
H j |l i (Особенно важное место занимает модулирование боли в нисходящих
B f l h , иключающих передний мозговой киль, серую периакведуктальную зону и
ivruleus. Опиодные анальгетики подавляют все эти нейроны и способствуют
Н)мОп>клению эндогенных опиопептидов, которые, в свою очередь, действуют и
й« другие, чем сам опиоидный анальгетик, типы рецепторов. Поэтому
н |Щ'мнивных к одному типу уеиепторов анальгетиков нет.
В Опиоидные мембранны е рецепторы (ОР) разделяются на три основных
Kill типа: ОР/ (8 или дельта), ОР2 (к или каппа) и ОР3 (р или мю). В анальгезии
МОП куют все три типа рецепторов, расположенных в ЦНС, но главную роль
В || 1И11П ОРз (мю) рецепторы. Возбуждение мю - рецепторов приводит к
■Метению дыхания, эйфории и физической лекарственной зависимости.
Периферические опиоидные рецепторы регулируют моторику кишечника. При
ШИмуляции опиоидных рецепторов кишечника развивается обстипация (запор).
Ни 1Ип ы опиоидных рецепторов связаны с G-белком. Передача сигнала с мембранного
МИШ гора осуществляется через ингибирование аденилатциклазы, модулирование уровня
||iv фиклеточного кальция, изменение проницаемости калиевых каналов. Опиоиды нарушают
Нейронную передачу болевого импульса за счёт уменьшения выброса в синаптическую щель
мдиагоров боли (глютамат, ацетилхолин, норэпинефрин, серотонин и субстанция П) и
Наркотические (опиоидные) анальгети
• infill hi пиши (пик циоиири 1лции) постсинаптической нейрональной мембраны из-за откр
мини-кич кк..... ни И последние годы обнаружено [13, р. 494], что опиоиды (эндогея!
ih к ионные) мшу I Ki.rii.inaп . анальгезию посредством действия также и на пепиФеряГ
ниши II икончнниях периферических чувствительных нервов обнаружены мю-рецеп1
I.IHII, кос мил тельного характера тоже чувствительна к периферическому действию опиои
Тик, назначение в коленный сустав опиоидов при артроскопической хирургии на кол:
суставе приносил уменьшение боли. Поэтому сейчас ведутся работы по поиску опиои/
анальгетиков с селективным периферическим действием для лечения воспалительных бол-
Эндогенные опиопептиды отличаются по сродству к опиоидным рецепторам - леу- энкеф
имеет высокое сродство к дельта-рецепторам, а динорфин - к каппа. С целью снижения р
лекарственной зависимости и угнетения дыхания целенаправленно производился п(
лекарственных веществ с преимущественным действием на каппа-рецепторы. Примером 9
веществ являются, например, буторфанол и налбуфин. Однако они вызывают дисфо]»
довольно слабы.
4. К лассиф икация наркотических анальгетиков и их антагонистов мо
быть: А) по химическому строению и происхождению. Б) по влиянии)
опиоидные рецепторы. Для врача-практика незаменима вторая («клинически
классификация.
А. По химическому строению и происхождению:
I. Природные (производные фенантрена): морфин, кодеин.
И. Синтетические:
1. Производные фенантрена: героин, оксиморфон, гидроморфон, налбуфин, бупренорфш
2. Производные пиперидина: промедол (тримеперидин), меперидин, пиритрам
фентанил, лофентанил, карфентанил, суфентанил и др.;
3. Фенилгептиламины: мептазинол, метадон;
4. Бензоморфаны: пентазоцин;
5. Морфинаны: леворфанол, буторфанол, декстромегорфан;
6. Циклогексанолы: трамадол.
Б. По влиянию на опиоидные рецепторы:
1)Чистые агонисты
а) Сильные агонисты, морфин, тримеперидин (промедол), меперид
метадон, ф ентанил и др.;
б) Слабые агонисты: кодеин, пропоксифен, оксикодон, гидрокодон;
2)Смешанные агонисты-антагонисты (частичные агонисты): налбуфи
бупренорфин, буторфанол, пентазоцин, трамадол.
3)Чистые антагонисты опиоидных рецепторов: налоксон, налтрексон.
Чистые антагонисты опиоидных рецепторов устраняют все эффекты опиоидп
анальгетиков. Они незаменимы при угнетении дыхания, вызванп
передозировкой опиоидных анальгетиков.
5« Прототипом опиоидных анальгетиков является морфин. Другие вещее
вызывают морфиноподобные (т. е. похожие на морфин) эффекты. Все эффе]
морфина можно разделить на: центральные (с угнетением и с возбуждени
функций ЦНС) и периферические.
Ц ентральны е эффекты
а) Э ффекты угнетения ЦНС.
■ Анальгезия, вызванная изменением восприятия боли, изменением реакции 1
боль (боль воспринимается как нечто постороннее) и эйфорией (сильнейши(
чувстйом удовлетворения и благополучия). У здоровых людей, не имеющи
Наркотические (опиоидные) анальгетики 185

И, иногда может быть и дисфория. Наиболее выраженным действием


yiiiio i сильные агонисты ц (м ю )- рецепторов.
Я к ’пне дыхания, вызванное снижением чувствительности дыхательного
При к СО 2. Частота дыхания снижается и при передозировке может быть его
■Нонка (смерть). Снижение частоты дыхания, вызванное морфином,
jH iio при одышке, сопровождающей отёк лёгких (снижается страх пациента
Поймой одышки). Накопление СОг при урежении дыхания приводит к
НМблению церебральных сосудов и повышению внутричерепного давления
Ь рииено при травмах головы!).
шшичше кашлевого центра не является пропорциональным
'й'и.н-гическому действию. Так, слабые агонисты опиоидных анальгетиков
Гдомн и декстрометорфан обладают сильным противокашлевым действием.
■ I, который объясняется последствием устранения болей - пациент
ТЦЖаивается и засыпает.
;фск'1 ы возбуждения ЦНС.
ОШ (вследствие стимуляции хеморецепторов пусковой зоны рвотного
«VIII ра) чаще бывает у пациентов, находящихся в движении, и не
Ьцронождается неприятными ощущениями. При хроническом использовании
ittniM нет.
Н й) (сужение зрачка), вызванный стимулирующим влиянием
Ьрш. импатичес кой иннервации на тонус ядра глазодвигательного нерва. Этот
■ффскт сохраняется при хроническом применении (т. е. нет привыкания).
Ниш. брадипноэ (редкое дыхание) и кома являются надёжными
piiii постическими симптомами передозировки опиоидов;
Шдороги. Это крайне редкий эффект меперидина, тримепиридина
(иромедола) при их передозировке на фоне почечной недостаточности из-за
Ькоиления токсических метаболитов.
9у,'Ш)ность мышц туловища снижает объём дыхательных движений и может
««рушить дыхание пациента. Она наиболее выражена при быстром
||ИУгривенном назначении больших доз опиоидов с высокой липидной
(tin шоримостью (фентанил и близкие к нему вещества). Для снятия этой
|ни идности (причина её - действие опиоидов на супраспинальном уровне)
нм тачаются курареподобные миорелаксанты.
унФсиичсские эфф екты.
Iопор (обстипация) из-за подавления перистальтики кишечника при
одновременном увеличении тонуса гладкой мускулатуры толстого кишечника
И шазме анального сфинктера. Всё это приводит к замедлению продвижения
Кимуса, всасыванию воды и к обстипации. Этот эффект широко используется
при поносе неинфекционного происхождения. При диарее опиоиды
гчитаются наиболее эффективной группой веществ. Используются
родственные по химическому строению опиоидным анальгетикам лоперамид
(имодиум) и диф еноксилат. Они более безопасны, чем опиоидные
пнильгетики, т. к. не проникают в ЦНС и, поэтому, не вызывают ни эйфории,
Ии анальгезии, ни наркомании.
Наркотические (опиоидные) аналы

■ Спазм мускулатуры желчевыводящих путей, что может вызвать печёт


колику.
■ Повышение тонуса мочеточника, детрузора и сфинктера мочевого п\1
что может усилить почечную колику и вызвать задержку мочи при адо
простаты.
■ ССС изменяется лишь некоторыми опиоидами. Веществ!
атропиноподобным (М-холиноблокирующим) действием, напр|
тримеперидин (промедол) и меперидин могут вызывать тахикардию,
фоне стресса опиоиды могут вызвать небольшую гипотензию из-за выде^
гистамина и снижения тонуса сосудодвигательного центра.
■ Выделение гистамина из тучных клеток приводит к расширению cooj
кожи, из-за чего возможно незначительное снижение АД. Также могут
кожный зуд, крапивница и бронхоспазм у астматиков.
■ Снижение выделительной функции почек: J, почечного кровоток!
гломерулярной фильтрации.
■ Снижение тонуса матки, что может вызвать замедление родов. Мех
этого эффекта неизвестен.
6. Ф а р м а к о к и н е т и к а . Большинство опиоидных анальгетиков хорошо всасывается в
затем они метаболизируются в печени и в виде метаболитов (глюкуронидов и
выделяются с мочой. Однако существуют различия в скорости и величине всасывания н
(поэтому парентеральное назначение опиоидов более точное) и особенностях метаболи!
печени. Так, например, назначение большой дозы морфина на фоне почечной недостаток!
приводит к накоплению в организме нейротоксичного метаболита морфина (морф|
глюкуронида), который может вызвать судороги. Подобный эффект может быть я
накоплении метаболитов меперидина или его аналогов. При повторных назначениях 6ojii
доз опиоидов (особенно с высокой липофильностью, типа фентанила) возможно накоплен|||
в жировой ткани, что создаёт опасность токсических эффектов. Угнетающие }ффи
опиоидных анальгетиков (в т. ч. анальгезия) усиливаются нейролептиками (noi
комбинация (фентанил + дроперидол) используется для нейролептанальгезии), седативнм
снотворными средствами, что повышает риск угнетения дыхания, антидепресса»
(комбинация с ингибиторами МАО противопоказана из-за риска гиперпирексической ы
Амфетамины парадоксально усиливают анальгезию опиоидных анальгетиков.
7. Различаю тся опиоидные анальгетики друг от друга по: а) длителыинщ
действия; б) выраженности (силе) отдельных эффектов; в) риску лекарстве ими
зависимости.
ш По длительности действия наркотические (опиоидные) а н а л ь ге п в
подразделяются на вещества:
- короткого действия (около 30 минут), например, фентанил;
- средней длительности действия (около 6 ч), например, морфин;
- длительного действия (около 24 ч), например, метадон.
По силе:
- обезболивающего действия: например, морфин примерно в 70 раз с л а в
ф ентанила;
- спазма гладкой мускулатуры: меньше всего у промедола (тримеперидин и|
меперидина, которые имеют сходство по строению с атропином' §
новогаленового препарата опия омнопона (он содержит в своём состаЩ
миотропный спазмолитик папаверин);
Наркотические (опиоидные) анальгетики 187

|Щ Ш шокашлевого действия-, сильное - у кодеина, очень слабое - у


^ ^ Н |о л н (тримеперидина).
I» 11с риску лекарственной зависимости опиоидные анальгетики
Н ^и -и ш о тс я на вещества, назначение которых сопряжено:
^ м ы ю к им риском наркомании (сильные агонисты)',
L iiiiimim писком наркомании: частичные агонисты (агонисты-антагонисты).
Н р м у частичным агонистам в настоящее время, по возможности, стараются
предпочтение при необходимости длительного лечения. Однако
Н р п ш п о сть их не всегда достаточна для устранения болей. Кроме того, они
мьпывать нежелательные психические эффекты: галлюцинации, ночные
Шмя|>|.1 и тревогу. Большие дозы веществ из группы частичных агонистов
Н у д н ы х рецепторов при одновременном приёме с сильными агонистами ведут
п ник антагонисты - т. е. вытесняют последние из связи с опиоидными
^■Н орам и. При этом у наркоманов будет абстиненция, а у пациентов с болями -
^ Н ^ ш с анальгезии;
■H i риска наркомании: антидиарейные опиоиды (лоперамид, диф еноксилат) и
I Щнтжашлевое опиоидное средство декстрометорфан. Собственно говоря,
uni группы в) не являются истинными опиоидными анальгетиками, но
H h i Гши жи к ним по химической структуре.
^ И Цмснение опиоидов (в т. ч. опиодных анальгетиков).
Щ Л т цчание: а) сильная острая боль (инфаркт миокарда, травмы, ожоги,
ШИМО и сильная хроническая боль невоспалительного происхождения (рак).
^ШАшжвание должно быть адекватно силе боли и время от времени
ИЬомагриваться в сторону увеличения или уменьшения дозировок. Например,
||М1 печёночной или почечной колике после введения опиоидов боль может,
H p ip u t, увеличиваться, а не уменьшаться. Это объясняется увеличением
■Ими гладкой мускулатуры. Поэтому при коликах важно увеличить дозу
МИшцов, которая и вызовет эффективное обезболивание. При неоперабельном
мтможно даже пойти на риск создания лекарственной зависимости у таких
HIHi'iiioB (большие дозы веществ, постоянное введение), но добиться
Iшшого обезболивания. [13, р. 499] В иных случаях предпочтение отдаётся
■tkiii.iM агонистам (при острой боли) и частичным агонистам при хронической
■НИ (из-за малого риска наркомании). Следует учитывать, что частичные
■ншеты уступают по эффективности сильным агонистам; б) обезболивание при
Hby|ii ических операциях (премедикация и непосредственно во время операции).
ВИп'нно часто используются ф ентанил и его производные.
ЩШн легких (уменьшение частоты дыхания снижает страх пациента) и снижение
Цишн«грузки и постнагрузки на сердце (из-за расширения венозных и
■ к рнальных сосудов). Наиболее часто применяют морфин.
■ № при родах. В СНГ используется аналог зарубежного меперидина -
1 |шмг||сридин (промедол). Он слабо, по сравнению с морфином, угнетает
рнннис плода. Кроме того, его метаболизм (быстрое деметилирование)
рмшасен для плода, по сравнению с метаболизмом морфина (медленная
■Кмогация в печени). В отличие от других опиоидных анельгетиков.
Наркотические (опиоидные) аналь

тримеперидин и меперидин не ослабляют, а усиливают р о д о в у ю л е я т е л ] ^


Р- 322];
Кашель: кодеин, декстрометорфан;
Диарея (не инфекционная): диф еноксилат (реасек), лоперамид (имодиум
9, Побочные эффекты являются продолжением их фармакологи
эффектов: угнетение дыхания, тошнота, рвота, запор, лекарственная зависи
судороги (токсические дозы тримеперидина., меперидина, трамадола,
морфина). У агонистов-агонистов могут быть психотомиметические
(галлюцинации, ночные кошмары и тревога).
9.1. Л екарственная зависимость.
■ Причина лекарственной зависимости до конца не выяснена. Среди возможных щ>
изменение функционирования опиоидных рецепторов при постоянном начн
наркотических анальгетиков (снижение числа рецепторов и их сродства к агои;
дисфункция структурного взаимодействия: (i-рецептор- G-бёлок-вторичные медиа i
ионныё каналы. В частности, большое значение придаётся специфическому компл
ионными каналами - NM DA-рецептору (обнаружено, что к етам ин, антагонист N1
рецептора блокирует развития привыкания и физической зависимости).
■ Характеристика лекарственной опиоидной наркомании. Она очень тя
(психическая и физическая) и сопровождается выраженным привыка
(толерантностью) почти ко всем эффектам опиоидных анальгетк
Толерантность не развивается лишь к миозу и обстипации. Требуется
большая и большая доза опиоидных анальгетиков, а прекращение их мрк
вызывает крайне тяжелый (но обычно не смертельный) абст инеп
синдром. Абстинентный синдром - это признак наличия физич
лекарственной зависимости. Вначале (первые 12 ч после приёма после
дозы морфина) возникают признаки психической зависимости: нервознс
потливость и жажда наркотика. Они смягчаются назначением плацебо. У
появляются признаки тяжёлой физической зависимости, в большинстве 01
связанные с нарушением функций вегетативной нервной системы: мид-
тахикардия, гусиная кожа, кишечная колика, боли в мышцах, рвота, п<>к
одышка, лихорадка, зевота, тремор, чихание, слезотечение, а также анорек
и депрессия. Длительность абстинентного синдрома зависит от конкретм
препарата. У морфина максимум абстиненции падает на 1-2 день, ■
длительность - около 5 дней. В большинстве случаев наркоман её
выдерживает и возвращается к наркотикам.
■ Лечение наркомании проводят метадоном. Это длительнодействуюЦ
сильный агонист опиоидных рецепторов, близкий к морфину. 11
абстинентного синдрома (значительно более мягкого, чем у морфина) -Ж
неделя, длительность - 3 недели. Вместо метадона всё чаще использу
частичный агонист опиоидных рецепторов бупренорфин. Оба вещест
назначают в таблетках с постепенным снижением суточной дозы до полной
отмены. Длительнодействующий (48 ч) антагонист опиоидных рецептог
налтрексон назначается внутрь при лечении наркоманов. Он устрани
смысл приема наркотиков-опиоидов наркоманами, находящимися на лечени
т. к. блокирует опиоидные рецепторы и предотвращает все эф ф ея
опиоидных анальгетиков. Для лечения наркоманов недавно <Г
Наркотические (опиоидные) анальгетики 189

Мншм.ся кмон илип (клофелин), который устраняет симптомы


и и тю сти симпатической нервной системы, наблюдаемые при
moil абстиненции.
Ш Ц о т а в л е н и е морфином и его аналогам и устраняется внутривенным
him агониста опиоидных анальгетиков налоксона. В течение 30 сек. он
)|| иииоиды из клеток дыхательного центра и восстанавливает нормальное
I* h i р . тленного человека. Действие его непродолжительно (1-2 ~ч). что
liimioDiioro введения налоксона при отравлении длительнодействующими
ЦП (JJ. В последнем случае предпочтителен налмефен (длительность
J К 10 ч), который является производным налтрексона, но назначается
Кнуцжвенно.
j m i ioern основных опиоидных анал ьгети ко в:
фи и прототип опиоидных анальгетиков (см. п. 1-10). Он медленно и в
КНмицуально изменчивом количестве всасывается внутрь, подвергаясь
НМтму эффекту первого прохождения. Поэтому его парентеральное
МЦчпшс даёт более предсказуемый эффект. Действует длительно (4-6 ч).
•м т. новорожденных слабо по сравнению с взрослыми метаболизирует
(МЫ'идция с глюкуроновой кислотой) морфин. Из-за этого морфин нельзя
Шпчлп. для обезболивания родов и новорожденным. Практически идентичен
“Тфниу но свойствам, хотя не сходен с ним по строению, пиритрамид. Единственное
ЯМ'нн от морфина гидроморфона и оксиморфона - более сильное действие. Омнопон -
(♦.Ши, . и новый препарат опия, содержащий морфин и другие алкалоиды опия, включая
Иппсрпн. Действует аналогично, но слабее морфина. Однако спазм гладкой мускулатуры
В ||^ и желчевыводящих путей меньше, т. к. он содержит в своем составе спазмолитик
Мниш'рин.
^нммеперидин (промедол) слабее морфина и меньше угнетает дыхательный
Ц|||11р, Поэтому это вещество считается препаратом выбора в акушерстве и
ШЛичтрии. Оно обладает слабыми М-холиноблокирующими свойствами,
р и т м у не вызывает такого сильного спазма гладкой мускулатуры, как
Морфин, может вызывать тахикардию, сухость во рту и расширение зрачков.
(1м ИС имеет заметного противокащлевого действия, что может быть полезно у
К я е н т о в с заболеваниями лёгких, когда надо сохранить кашлевой рефлекс.
Ш ж с не обладает клинически значимым обстипирующим эффектом. Он
(IV'пне морфина всасывается в ЖКТ, но уступает ему по силе и длительности
Mt'IU'I ния (2- 4 ч). Тримеперидин близок по строению и свойствам к
и1|>убежному аналогу меперидину. Характерный эффект передозировки
них веществ - нейротоксичность (тремор и судороги).
Мегадон полностью всасывается в ЖКТ, обладает более длительным
действием (t 'Л = 24 ч), чем морфин и не уступает ему по силе, но из-за
медленного наступления эффекта вызывает меньшую эйфорию. Длительное
действие и хорошая всасываемость при приёме внутрь делают его основным
препаратом для освобождения наркоманов от страданий, вызванных
н(н гинентным синдромом (т. к. из-за длительного действия метадон вызывает
нмчительно более мягкий абстинентный синдром, чем морфин и другие
сильные агонисты опиоидных рецепторов). При этом метадон дают в
Наркотические (опиоидные) анальп

постепенно убывающей суточной дозе. Леворфанол очень похож по свойс


метадон, но более сильный.
Ф ентанил действует значительно сильнее, чем морфин, но краткое;
(до 30 мин). Часто используют вместе с нейролептиком дроперид
который усиливает его действие. Эта комбинация используется
обезболивания хирургических операций (нейролептаналгезия). Близк
свойствам к фентанилу альф ентанил, суфентаннл, ремифснтанил.
Кодеин - слабый аналог опиоидных рецепторов, поэтому редко и толь
длительном применении в больших дозах создаёт угрозу рак
наркомании. Как и другие слабые агонисты (гидрокодон, оксик
пропоксифен) применяется в комбинации с парацетамолом или аспир
для устранения несильных болей. Отлично всасывается в ЖКТ. Вы
эффективен при кашле в тех дозах, которые не вызывают анальгезии, од т
настоящее время он вытеснен декстрометорфаном, т. к. последний вооб|/
вызывает наркомании.
П ентазоцин - действует кратковременно, всасывание из ЖКТ неполное
относится к агонистам-антагонистам опиоидных рецепторов, т. е. (
рецепторы (к) возбуждает, другие (ц) блокирует. В отличие от мор
пентазоцин вызывает тахикардию и повышение А Д (противопоказан
ИБС). У наркоманов вызывает абстиненцию , т. е. действует к ак анталм?
ропиоидных рецепторов. Часто вызывает дисфорию (из-за возбуяд*
сигма-рецепторов), поэтому редко развивается наркомания. Химически блщ
пентазоцину дезоцин (однако, он прежде всего, агонист ц-, затем к -рецепторов).
Бупренорфин имеет большое сродство к ц-рецепторам, но возбуждает
слабо. На 6- и к-рецепторы он действует как антагонист. Т. е. он относит
агонистам-антагонистам опиоидных рецепторов, поэтому риск разни1
наркомании невелик. Бупренорфин обладает длительным действием и нере
применяется для лечения опиоидной наркомании.
Трам адол (трам ал) является слабым агонистом ц—рецепторов. Основ;
механизм действия трамадола связан с усилением серотонинергичее
процессов в ЦНС. Основной побочный эффект трамадола - повышение рн
судорог из-за снижения судорожного порога. Трамадол не \ влияет
дыхательный центр и на ССС. Имеет значительное седативное действ
(нельзя назначать водителям и т.д.), не вызывает наркомании. Применен
аналогично другим частичным агонистам (см. п 8). Применяется также I
атипичных болях (хроническая невропатическая боль).
Героин (диацетиломорфинон) - из-за высокой липофильности очень быстро прони;
ЦНС и вызывает сильную эйфорию. Поэтому к нему очень быстро развивается наркоман
из-за чего в медицине он не применяется.
Пропоксифен - это производное метадона с очень слабой анальгетической активт
(уступает по силе даже кодеину) хорошо всасывается в ЖКТ, обычно применяете^
комбинации с парацетамолом или аспирином. Из-за своей доступности пациен
достаточно часто встречается передозировка (угнетение дыхания и кардиотоксичность! I
Буторфанол - более сильный анальгетик, чем пентазоцин. Буторфанол и налбу|
преимущественно стимулируют K-рецепторы. Эти два вещества имеют небольшой pi
лекарственной зависимости и угнетения дыхания, однако вызывают дисфорию и довол!Ц
Наркотические (опиоидные) анальгетики 191
1 И м Применяют буторфанол, чаще всего, при послеоперационных болях. По неизвестной
ОН значительно более эффективен у женщин, чем у мужчин.
это сильный агонист к-рецепгоров и антагонист ц -рецепторов. Он более
HWMiii ем, чем морфин в плане риска угнетения дыхания. Не влияет на ССС (безопасен при

Н |Н |||М 11||фин действует длительно (9 часов). Можно давать под язык. Риск наркомании
■tbirHii Не вызывает запоров, не влияет на ССС, но часто вызывает тошноту. Дисфория (в
■М ЧН<лс страх, ночные кошмары) встречаются чаще, чем при использовании пентазоцина.
Щммгннс-тся при послеоперационных болях, сильных болях в органах брюшной полости.

4 A n il.... га н и л (Alfentanil, Alfenta) '. §, ►+/-


I IIHI мкг/мл. В/в для введения в обезболивание, для поддержания обезболивания взрослым
Н Щ ' > 12 лет: 3-75 мкг/кг в/в (0.5-1 мкг/кг/мин). Общая доза зависит от длительности

щ куп/н-норфин (Buprenorphine, Nopan, Transtec, Subutex, Buprenex, Temgesic)


Н и м к рф , $ i , ►?/§
■ t l и 0.4 мг. Амп. 0.3 мг/1 мл. Взрослым и подросткам старше 16 лет под язык по 0.2-0.8
Н | г | р/д. Но 0.3 -0.6 мг каждые 6 ч в/м или в/в.
Н р м чрфаиол (Butorphanol, Beforal, Moradol, Stadol) $ p , ►+, ПЕД |
tt I ими 2 мг/мл. Аэрозоль для носа. По 1-4 мг в/м или 0.5 -2 мг в/в или по 1 дозе в каждую
через каждые 3-4 ч.
К ) и'ф н м о р ф о н (H ydrom orphone, Dilaudid) $ В, ►?, ПЕД |
tin I; 2; 3 и 4 мг. Свечи по 3 мг. Амп. по 1; 2; 3; 4 и 10 мг/мл. Через 4 - 6 ч по 1-2 мг (макс.
Н |||/к или в/м или в/в 1 мг. Внутрь или ректально по 2-4 мг через 4 -6 ч.
Г р и ш и н (Dezocine, D a lg a n ) Y С. ► I ПЕД §
Н р 1 мг/мл; 10 мг/мл или 15 мг/мл. По 5 -20 мг в/м через каждые 2-4 ч или в/в 2.5 -10 мг
щокдме 3*4 ч (макс. доза - 120 мг/д).
1 ((Ши-Ии (Codeine) [sulphate, phosphate] $ fs, ►+

?j |i l И; 30 и 60 мг. Амп. 30 или 60 мг/мл. В качестве анальгетика внутрь или в/м 15-60 мг 4
, ■ HI I 0.5-1 мг/кг внутрь или в/м каждые 4-6 ч.
I li морф анол (Levorphanol, Levo-Drom oran, D rom oran) $ ПЕД |
Н о ! мг Амп. 2 мг/мл. По 1 табл. 2 р/д. П/к или внутрь 3-4 р/д или в/в 0.5 мг.
I Мг п ери д и и (M eperidine, Demerol) $ ( , ►+
| B i по 50 и 100 мг. Сироп 50 мг/мл. Амп. 10; 25; 50; 75; 100 мг/мл. Внутрь, п/к; в/м 50 -1 5 0
K |f|ir 1 3-4 ч. ПЕД: внутрь, п/к; в/м 1 -1 .5 мг/кг через 3 - 4 ч (до 100 мг за один раз).
К М п н дон (M ethadone, Dolophine) у ic, ►?
M i ни 5 и 10 мг. Как анальгетик: 2.5 - 10 мг внутрь, в/м или п/к через 3-4 ч. Детоксикация
В | миркомании: 15-40 мг внутрь 1 р/д, снижать дозу на 20 % каждые 1-2 дня (курс лечения -
р Пинге 3-х недель). Поддерживающее лечение: 20-120 мг внутрь 1 р/д в ходе программы
рИНш» наркомании. ПЕД: как анальгетик детям старше 12 лет: внутрь, в/м или п/к 0.7 мг/кг/д
ШН) ир