Вы находитесь на странице: 1из 17

Связь частоты сердечных сокращений в покое со

снижением когнитивных навыков и деменцией у


пожилых пациентов: популяционное когортное
исследование

Юме Имахори, Давид Д. Ветрано, Цзин Цзя, Джулиа Гранде, Петтер Люнгман, Лаура
Фратильони, Чензян Ци, и др.
Опубликовано: 3 декабря 2021 г.
 
Аннотация
Введение: ЧСС в покое (ЧСС) прогнозирует будущий риск возникновения сердечно-сосудистых
заболеваний (ССЗ). Тем не менее, были проведены лишь немногие долгосрочные исследования
связи ЧСС со снижением когнитивных навыков.

Методы: В этом популяционном когортном исследовании было 2147 участников (возраст ≥ 60) в
группе SNAC-K, не страдающие деменцией и наблюдавшиеся регулярно в период с 2001 по 2004
и 2013 по 2016. ЧСС была оценена при помощи ЭКГ. Деменция была диагностирована по
критериям «Диагностического и статистического руководства умственных нарушений, 4
издание». Глобальная когнитивная функция была оценена при помощи краткой шкалы оценки
психического статуса (КШОПС). Данные были проанализированы при помощи модели Кокса и
линейной модели со смешанными эффектами.

Результаты: ЧСС ≥ 80 (по сравнению с 60–69) уд./мин. сопутствовала множественному


скорректированному отношению рисков равному 1.55 (95% доверительный интервал 1.06−2.27)
при деменции. Связь оставалась существенной после исключения пациентов с преобладающими
и эпизодическими ССЗ. Аналогично, ЧСС ≥ 80 уд./мин. сопутствовала множественному
скорректированному β-коэффициенту равному –0.13 (от –0.21 до –0.04) по шкале КШОПС.

Обсуждение результатов: Повышенная ЧСС сопутствует повышенному риску деменции и


ускоренному снижению когнитивных навыков, независимо от ССЗ, в общей популяции пожилых
пациентов.

1 ПРЕДПОСЫЛКИ
Глобальная проблема возникновения деменции усугубляется все быстрее; в 2016 году ей
страдало 43,8 миллиона человек.1 Ожидается, что к 2051 году число пациентов, страдающих
деменцией, достигнет 131 миллиона, при этом 68% будут жителями стран с низким и средним
уровнем дохода.2 Деменция оказывает разрушающее влияние на качество жизни пожилых людей,
их семьи, и общество в целом. В настоящее время, нет средства для лечения деменции, но
имеющиеся факты указывают на то, что развитие деменции можно отсрочить, управляя
модифицируемыми факторами риска.3 Также, имеющиеся факты указывают на то, что развитию
деменции сопутствуют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), включая болезнь Альцгеймера,
возможно по причине общих факторов риска, атеросклеротических изменений артерий,
артериальной ригидности, микроэмболии, и недостаточной перфузии головного мозга. 4-6
Многочисленные доказательства указывают на то, что повышенная ЧСС в покое (ЧСС) означает
проявления ССЗ в будущем, помимо обычных факторов риска.7, 8 Некоторые исследования также
показали, что повышенная ЧСС сопутствует снижению когнитивных навыков и деменции в
общей популяции пациентов среднего возраста и пациентов с ишемическим инсультом.9, 10 Тем не
менее, эта связь не была изучена в общей популяции пожилых пациентов. Также, предстоит
выяснить, связана ли повышенная ЧСС только со снижением когнитивных навыков, или она
объясняется имеющимися ССЗ. Это важно, так как повышенная ЧСС сопровождается
повышенным риском нескольких ССЗ, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС),
фибрилляция предсердий (ФП), сердечная недостаточность(СН), и инсульт; эти ССЗ являются
известными факторами риска для деменции.10-12 Таким образом, повышенную ЧСС можно
связывать с деменцией только непрямым путем этих ССЗ, соответственно, она не является
независимым фактором риска для деменции.

Целью данного популяционного когортного исследования было изучить связь повышенной ЧСС
с эпизодической деменцией в общей популяции пожилых пациентов. Мы предположили, что
повышенная ЧСС связана с повышенным риском деменции и снижения общих когнитивных
навыков у пожилых, и что эта связь может присутствовать независимо от сердечно-сосудистых
факторов риска и ССЗ. Мы попытались проверить наши гипотезы, изучив связь ЧСС со
снижением когнитивных навыков и деменцией у пожилых пациентов с преобладающими и
эпизодическими ССЗ.

2 МЕТОДЫ
2.1 Исследуемая популяция
Участники исследования были набраны из популяционного Шведского Национального
Исследования Старения и Терапии в Кунгсхольмене (SNAC-K), как указано ранее.13 Вкратце,
SNAC-K ставило целью выбрать мужчин и женщин в возрасте ≥ 60 лет, живущих дома или в
социальном учреждении в районе Кунгсхольмен в центре Стокгольма, Швеция. В период между
2001 и 2004 годом (исходный уровень), из 5111 человек, приглашенных для рандомизированной
выборки из популяции, стратифицированной по 11 возрастным группам (60, 66, 72, 78, 81, 84, 87,
90, 93, 96, и ≥99 лет), 321 были признаны неподходящими, а 200 умерли до исследования. Из
оставшихся подходящих 4590 человек, 3363 (частота ответа 73%) прошли обследование на
исходном уровне. Последующие обследования проводились каждые 6 лет для когорты младше-
пожилого возраста (60, 66, и 72 лет) и каждые 3 года в когорте средне-пожилого возраста (78, 81,
84, 87, 90, 93, 96, и 99 лет).

Из 3363 участников на исходном уровне мы вначале исключили 814 участников, по которым


отсутствовала информация об исходной ЧСС или краткой шкале оценки психического статуса
(КШОПС). Эти участники были старше (средний возраст 86.1 по сравнению с 71.1, P < 0.001),
менее образованы (ученая степень университета 13.3% по сравнению с 38.7%, P < 0.001), с
преобладанием женского пола (76.3% по сравнению с 61.2%, P < 0.001) и проживали в
социальных учреждениях (22.4% по сравнению с 0.4%, P < 0.001). Затем, мы исключили 27
человек с преобладающей деменцией, 11 с исходным значением КШОПС < 24, 181 с не-
синусным ритмом на эхокардиограмме (ЭКГ), и 183 человека с отсутствующими ковариациями;
остались 2147 участников, которые не страдали деменцией на исходном уровне и прошли как
минимум одно последующее наблюдение для текущих анализов (см. Рисунок S1 с
подтверждением информации).

Все фазы SNAC-K были утверждены Региональным советом по этической экспертизе в


Стокгольме, Швеция. От всех участников было получено письменное информированное
согласие; в случае людей с когнитивными нарушения – было получено согласие от опекунов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

 Повышенная ЧСС в покое сопутствовала эпизодической деменции у пожилых пациентов.


 Эта связь существовала независимо от наличия сердечно-сосудистых заболеваний.
 Повышенная ЧСС в покое также сопутствовала ускоренному снижению когнитивных
навыков.

КОНТЕКСТУАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

1. Систематический обзор: мы изучали литературные источники, используя PubMed, Web


of Science, и Embase. Мы выявили три перспективных исследования, изучавших связь между
повышенной ЧСС в покое (ЧСС) и деменцией и снижением когнитивных навыков в общей
популяции пожилых пациентов, пациентов после инсульта, и женщин в менопаузе; два из
них предполагали связь между повышенной ЧСС и снижением когнитивных навыков.

2. Толкование: Мы продемонстрировали, что повышенная ЧСС была связана с


повышенным риском эпизодической деменции после поправки на сосудистые факторы
риска в общей популяции пожилых пациентов. Более того, мы изучили влияние сердечно-
сосудистых заболеваний (ССЗ) на эту связь, и продемонстрировали что связь не зависит от
преобладающих и эпизодических ССЗ.

3. Будущее направление исследования: данное исследование продемонстрировало, что


ЧСС является потенциальным фактором риска для деменции. Несмотря на то, что наши
выводы указывают на необходимость дальнейшего исследования в разных когортах,
будущие интервенционные исследования по управлению повышенной ЧСС могут помочь
разработать инновационные профилактические стратегии по лечению когнитивного
угасания.

2.2 Сбор и анализ данных


На исходном уровне, данные были собраны путем личных опросов, клинического анализа, и
лабораторных тестов, проведенных квалифицированными медицинскими работниками по
общепринятым стандартам. Информация о возрасте, поле, образовании (начальная школа,
колледж, или университет), и статусе курения (не курит, бросил, курит в настоящее время) была
получена в ходе опросов. Физическая активность была оценена при помощи анкеты-опросника,
где респонденты отмечали, сколько раз занимаются простыми физическими упражнениями,
такими как ходьба, езда на велосипеде и аэробика (каждый день, несколько раз в неделю,
несколько раз в месяц, реже, или никогда). Индекс массы тела (ИМТ) был рассчитан путем
деления веса в килограммах на рост в метрах в квадрате. Был взят образец периферической
крови. Было измерено общее содержание холестерина в сыворотке крови; аллели аполипротеина
APOE были генотипированы в университетской лаборатории. Участники были поделены на
категории как носители ε4, если у них был как минимум один аллель ε4. Диагноз гипертензия,
диабет, и ССЗ (ИБС, ФП, СН, и нарушения мозгового кровообращения) ставился на основании
исчерпывающей информации из опросников-анкет, данных анамнеза, клинических и
лабораторных данных, препаратов, и архива Шведского Национального Реестра пациентов, как
указано ранее, при каждом визите исследователя.14 Участников попросили предоставить список
принимаемых в настоящее время препаратов; прием препаратов был классифицирован по
Анатомо-Терапевтическо-Химической системе (ATC). Применение бета-блокаторов, дигоксина,
и не-дигидропиридиновых блокаторов кальциевого канала (например, верапамил и дилтиазем)
было идентифицировано при помощи кодов ATC (C07, C01AA05, и C08D). Ивабрадин не был
утвержден на исходном уровне (2001–2004).

2.3 Оценка ЭКГ


ЧСС была получена по стандартной 12-канальной ЭКГ на исходном уровне. ЭКГ была снята при
помощи MAC500 (GE Healthcare) квалифицированным специалистом по общепринятым
стандартам. ЧСС была поделена на категории < 60, 60–69 (стандарт), 70–79, и ≥80 ударов в
минуту согласно предыдущим исследованиям.9, 15

2.4 Оценка когнитивных навыков и диагноз «деменция»


На исходном уровне и при каждом следующем визите, глобальная когнитивная функция была
оценена по шкале КШОПС, а диагноз деменция ставился по критериям «Диагностического и
статистического руководства умственных нарушений, 4 издание» (DSM-IV) после трехэтапной
процедуры.16, 17 Вкратце, терапевт ставил предварительный диагноз деменция на основании
опросов, клинического анализа, и когнитивного тестирования. Затем второй терапевт, который
не был осведомлен о первом диагнозе, независимо ставил второй предварительный диагноз.
Любые расхождения между двумя диагнозами оценивались неврологом, не участвовавшим в
сборе данных (LF или GG). В случае, если участник умирал до визита исследователя, и не имел
диагноза деменция, диагноз деменция уточнялся терапевтами путем тщательного анализа
информации из Шведского Реестра Причин Смерти, медицинской карты, и записей врачей.

3 СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Исходные характеристики участников, включенных или исключенных из отбора аналитических
образцов, были сравнены путем критерия хи-квадрата для категориальных переменных и t-теста
для непрерывных переменных. Связь между ЧСС и эпизодической деменцией была оценена при
помощи модели пропорциональных рисков Кокса. Период наблюдения был установлен как
интервал между датой исходного осмотра и датой последующих мероприятий, в зависимости от
того, что было раньше: первый диагноз деменция, смерть, или последний визит исследователя.
ЧСС использовалась и как категориальная (60–69 уд./мин. как стандартная группа), и как
непрерывная переменная (нарастание по 10 уд./мин. в ЧСС). Предположение о
пропорциональных рисках было утверждено для категориальной ЧСС путем визуального
осмотра кривых выживаемости и по тестам остатков Шенфельда. Также, мы провели
дополнительный анализ по шкале КШОПС, чтобы подтвердить свои заключения о деменции как
первичном исходе, так как КШОПС является инструментом скрининга для деменции. Связь
между ЧСС и изменениями по шкале КШОПС была оценена при помощи линейной модели со
смешанными эффектами со случайными интервалами и уклонами. Эффекты взаимодействия
между ЧСС и периодом наблюдения были включены во все модели, чтобы оценить влияние ЧСС
на изменение КШОПС с ходом времени.

Мы отметили главные результаты по трем моделям. Модель 1 была оценена по возрасту, полу, и
образованию. Модель 2 также оценивалась по бихевиоральным факторам риска на исходном
уровне (курение, физическая активность, ИМТ). Модель 3 также оценивалась по сосудистым
факторам риска на исходном уровне (общее содержание холестерина, гипертензия, диабет), ССЗ
(ИБС, ФП, СН, и нарушение мозгового кровообращения на исходном уровне), препаратам,
снижающим ЧСС (бета-блокаторы, дигоксин, и не-дигидропиридиновые блокаторы кальциевого
канала), и аллелим APOE ε4. Мы изучили статистическое взаимодействие ЧСС с возрастом,
полом, каждым из ССЗ, и генотипом APOE в плане риска деменции.

Также, чтобы оценить влияние имеющихся ССЗ на связь ЧСС с деменцией и изменениями
шкалы КШОПС, мы повторили анализ, исключив участников с минимум одним из четырех ССЗ
(ИБС, ФП, СН, и нарушение мозгового кровообращения) на исходном уровне. Затем, мы
исключили участников, у которых возникло как минимум одно ССЗ в периоде наблюдения,
чтобы наблюдать влияние эпизодического ССЗ на эту связь. Также, мы изучили связь ЧСС с
деменцией и изменением по шкале КШОПС среди участников с как минимум одним ССЗ.
Помимо этого, чтобы изучить влияние повышенной и пониженной ЧСС, мы изучили связь ЧСС с
эпизодической деменцией и изменением по шкале КШОПС при помощи категориальной ЧСС с
шестью уровнями (< 50, 50–59, 60–69, 70–79, 80–89, и 90+ уд./мин. ). В итоге, мы провели анализ
чувствительности при помощи метода взвешивания обратной вероятности, чтобы оценить
потенциальное воздействие смещения выборки на выпадения из главных результатов.

Программа Stata версии 16.0 (StataCorp) использовалась для всех анализов.

4 РЕЗУЛЬТАТЫ
Исходные характеристики участников исследования по группам ЧСС представлены в Таблице 1.
Средний возраст 2147 участников 70,6 (стандартное отклонение [СО], 8,9) лет; 62% из них -
женщины. Участники, включенные в аналитическую выборку, были моложе и имели меньше
хронических заболеваний и более высокое значение КШОПС, чем исключенные (P < 0.05,
Таблица S1 с дополнительной информацией). Среднее значение КШОПС у всех участников
составляет 29,0 (СО, 1.2). Средняя ЧСС составляет 65.7 уд./мин. (СО, 10.9). У участников без
имеющихся ССЗ на исходном уровне ЧСС была немного выше, чем у участников с как минимум
одним ССЗ (66.1 ± 10.8 по сравнению с 63.9 ± 11.2 уд./мин. , P < 0.01; Рисунок S2 с
дополнительной информацией). Участники в группах с повышенной ЧСС были старше, менее
образованы, чаще были курильщиками и физически малоактивными, и имели гипертензию
(Таблица 1). Преобладание ССЗ отличалось незначительно в группах ЧСС, но участники в
группах с повышенной ЧСС реже применяли бета-блокаторы. Значение КШОПС на исходном
уровне было одинаковым в разных группах ЧСС.

Таблица 1. Исходные характеристики участников исследования по частоте сердечных


сокращений в покое

Характеристик Общая ЧСС < 60 уд./мин ЧСС 60– ЧСС 70– ЧСС P-


и выборка . (n = 674) 69 уд./мин 79 уд./мин ≥80 уд./мин значени
(n = 2147 . (n = 776) . (n = 467) . (n = 230) я
)

Возраст (лет), 70.6 (8.9) 69.5 (8.8) 70.7 (8.9) 71.6 (9.0) 71.7 (9.1) 0.0003

средний (СО)

Женщин, n (%) 1333 363 (53.9) 523 (67.4) 304 (65.1) 143 (62.2) <0.001

(62.1)

Образование, n (%)

Начальная шк. 265 (12.3) 65 (9.6) 100 (12.9) 64 (13.7) 36 (15.7) 0.006

Колледж 1033 311 (46.1) 377 (48.6) 221 (47.3) 124 (53.9)

(48.1)

Университет 849 (39.5) 298 (44.2) 299 (38.5) 182 (39.0) 70 (30.4)

Статус курения, n

(%)

Не курит 954 (44.4) 289 (42.9) 341 (43.9) 225 (48.2) 99 (43.0) 0.048

Бросил 860 (40.1) 299 (44.4) 304 (39.2) 165 (35.3) 92 (40.0)

Курит 333 (15.5) 86 (12.8) 131 (16.9) 77 (16.5) 39 (17.0)

Умеренная

физ.активность, n

(%)
Характеристик Общая ЧСС < 60 уд./мин ЧСС 60– ЧСС 70– ЧСС P-
и выборка . (n = 674) 69 уд./мин 79 уд./мин ≥80 уд./мин значени
(n = 2147 . (n = 776) . (n = 467) . (n = 230) я
)

Каждый день 811 (37.8) 249 (36.9) 309 (39.8) 165 (35.3) 88 (38.3) 0.03

Несколько раз в 858 (40.0) 293 (43.5) 309 (39.8) 176 (37.7) 80 (34.8)

неделю

2–3 раз/месяц 252 (11.7) 75 (11.1) 88 (11.3) 57 (12.2) 32 (13.9)

Реже 129 (6.0) 34 (5.0) 41 (5.3) 36 (7.7) 18 (7.8)

Никогда 97 (4.5) 23 (3.4) 29 (3.7) 33 (7.1) 12 (5.2)

ИМТ (кг/м2), 26.0 (3.9) 25.9 (3.6) 26.0 (4.0) 26.2 (4.1) 26.0 (4.2) 0.76

средний (СО)

АСД (ммрт), сред 144.5 142.1 (19.7) 145.7 (19.9) 144.0 (18.5) 148.1 (18.6) 0.0001

(СО) (19.5)

ДАД (ммрт), сред 82.8 81.2 (9.9) 83.0 (10.2) 83.1 (9.8) 85.9 (11.7) <0.0001

(СО) (10.3)

ОХ (ммоль/л), сред 6.1 (1.1) 5.9 (1.0) 6.1 (1.1) 6.1 (1.2) 6.1 (1.1) 0.003

(СО)

Анамнез, n (%)

Диабет 158 (7.4) 49 (7.3) 46 (5.9) 39 (8.4) 24 (10.4) 0.10

Гипертензия 1508 436 (64.7) 567 (73.1) 328 (70.2) 177 (77.0) <0.001

(70.2)

Сердечная 86 (4.0) 32 (4.8) 28 (3.6) 15 (3.2) 11 (4.8) 0.49

недостаточност

ь
Характеристик Общая ЧСС < 60 уд./мин ЧСС 60– ЧСС 70– ЧСС P-
и выборка . (n = 674) 69 уд./мин 79 уд./мин ≥80 уд./мин значени
(n = 2147 . (n = 776) . (n = 467) . (n = 230) я
)

Фибрилляция 68 (3.2) 31 (4.6) 20 (2.6) 9 (1.9) 8 (3.5) 0.05

предсердий

Ишемическая 234 (10.9) 97 (14.4) 78 (10.1) 32 (6.9) 27 (11.7) 0.001

болезнь сердца

Нарушение 86 (4.0) 25 (3.7) 38 (4.9) 14 (3.0) 9 (3.9) 0.39

мозгового

кровообращени

Прием бета- 400 (18.6) 185 (27.5) 138 (17.8) 56 (12.0) 21 (9.1) <0.001

блокаторов, n (%)

Прием блокаторов 32 (1.5) 5 (0.7) 17 (2.2) 6 (1.3) 4 (1.7) 0.14

кальция*, n (%)

Прием дигоксина, n 15 (0.7) 6 (0.9) 2 (0.3) 6 (1.3) 1 (0.4) 0.17

(%)

КШОПС среднее 29.0 (1.2) 29.1 (1.1) 29.0 (1.2) 29.1 (1.1) 28.8 (1.3) 0.08

значение (СО)

Носитель аллели 628 (29.3) 204 (30.3) 216 (27.8) 139 (29.8) 69 (30.0) 0.75

APOE ɛ4, n (%)

 Сокращения: APOE, аполипопротеин E; ИМТ – индекс массы тела; уд./мин. – ударов в


минуту; ДАД – диастолическое артериальное давление; КШОПС – краткая шкала оценки
психического состояния; ЧСС – частота сердечных сокращений в покое; АСД – артериальное
систолическое давление; СО – стандартное отклонение; ОХ – общий холестерин.
 *Прием не-дигидропиридиновых блокаторов кальциевого канала.

В течение периода наблюдения в 19,344 человеко-лет (среднее на человека, 11.4 лет), 289
участникам был поставлен диагноз деменция (частота 14.9 на 1000 человеко-лет). Участники с
ЧСС ≥80 уд./мин. , по сравнению с участниками с ЧСС 60–69 уд./мин. , в среднем имели на 55%
повышение риска развития деменции в полностью отрегулированной модели (отношение рисков
[ОР] 1.55, 95% доверительный интервал [ДИ] 1.06, 2.26; Таблица 2, Модель 3). не было
признаков связи между ЧСС и возрастом, полом, СН, ФП, ИБС, нарушением мозгового
кровообращения, или генотипом APOE (P для всех взаимодействий > 0.10). Связь повышенной
ЧСС с деменцией оставалась значимой после исключения участников с как минимум одним из
четырех ССЗ на исходном уровне (СН, ФП, ИБС, или нарушение мозгового кровообращения).
Позже, исключение тех участников, у которых развилось какое-либо из четырех ССЗ в период
наблюдения, не повлияло на результаты существенно (Таблица 2). Мы повторили анализы среди
участников с ССЗ на исходном уровне, и в этой группе не было выявлено значимой связи между
ЧСС и деменцией (Таблица S2 с дополнительной информацией).

Таблица 2. Связь исходной ЧСС в покое с эпизодической деменцией в SNAC-K (n = 2029)

Число Число Частота (1000 Отношение рисков (95% ДИ)


участников случаев человеко-лет)

ЧСС деменции (95%ДИ) Модель Модель Модель


1* 2* 3*

Общая выборка

(n = 2029)

ЧСС с нарастанием 2029 289 1.08 (0.98, 1.09 (0.98, 1.13 (1.02,

10 уд./мин. 1.20) 1.21) 1.26)

Категориальная ЧСС

ЧСС < 60 уд./мин. 633 79 12.6 (10.1, 15.7) 1.01 (0.75, 1.04 (0.77, 0.94 (0.69,

1.37) 1.40) 1.27)

ЧСС 60– 736 98 13.8 (11.3, 16.8) 1.00 1.00 1.00

69 уд./мин. [Стандарт] [Стандарт] [Стандарт]

ЧСС 70– 440 73 18.4 (14.6, 23.1) 1.26 (0.93, 1.28 (0.94, 1.27 (0.93,

79 уд./мин. 1.70) 1.74) 1.74)

ЧСС > 80 уд./мин. 220 39 20.0 (14.6, 27.4) 1.45 (1.00, 1.51 (1.04, 1.55 (1.06,

2.11) 2.20) 2.26)

Участники без

имеющихся ССЗ
Число Число Частота (1000 Отношение рисков (95% ДИ)
участников случаев человеко-лет)

ЧСС деменции (95%ДИ) Модель Модель Модель


1* 2* 3*

(n = 1667)

ЧСС с нарастанием 1667 203 1.14 (1.01, 1.13 (1.00, 1.16 (1.02,

10 уд./мин 1.29) 1.28) 1.31)

Категориальная ЧСС

ЧСС < 60 уд./мин. 493 43 8.5 (6.3, 11.5) 0.96 (0.66, 1.02 (0.69, 0.98 (0.66,

1.41) 1.50) 1.45)

ЧСС 60-69 уд./мин. 610 71 11.7 (9.3, 14.8) 1.00 1.00 1.00

[Стандарт] [Стандарт] [Стандарт]

ЧСС 70-79 уд./мин. 385 59 16.7 (12.9, 21.5) 1.44 (1.02, 1.46 (1.03, 1.46 (1.03,

2.03) 2.07) 2.09)

ЧСС > 80 уд./мин. 179 30 18.1 (12.7, 25.9) 1.54 (1.00, 1.60 (1.04, 1.73 (1.11,

2.36) 2.47) 2.69)

Участники без

имеющихся и

эпизодических ССЗ

(n = 1199)

ЧСС с нарастанием 1199 109 1.20 (1.01, 1.21 (1.01, 1.27 (1.06,

10 уд./мин 1.42) 1.44) 1.52)

Категориальная ЧСС

ЧСС < 60 уд./мин. 362 24 6.6 (4.4, 9.8) 0.99 (0.59, 1.02 (0.60, 1.07 (0.62,

1.67) 1.73) 1.83)

ЧСС 60– 425 37 8.9 (6.5, 12.3) 1.00 1.00 1.00

69 уд./мин. [Стандарт] [Стандарт] [Стандарт]


Число Число Частота (1000 Отношение рисков (95% ДИ)
участников случаев человеко-лет)

ЧСС деменции (95%ДИ) Модель Модель Модель


1* 2* 3*

ЧСС 70– 284 30 11.8 (8.2, 16.8) 1.35 (0.83, 1.34 (0.82, 1.52 (0.91,

79 уд./мин. 2.19) 2.19) 2.52)

ЧСС > 80 уд./мин. 128 18 16.1 (10.2, 25.6) 1.73 (0.98, 1.80 (1.01, 2.13 (1.17,

3.05) 3.22) 3.88)

 Сокращения: уд./мин. – ударов в минуту; ДИ – доверительный интервал; ССЗ – сердечно-


сосудистые заболевания; ЧСС – частота сердечных сокращений в покое.
 *Модель 1 была отрегулирована по возрасту, полу, образованию; Модель 2 также
оценивалась по курению, физической активности, ИМТ; Модель 3 также оценивалась по общему
содержанию холестерина, гипертензии, диабету, приему бета-блокаторов, не-дигидропиридиновых
блокаторов кальциевого канала, дигоксина, генотипу APOE, и по возможности (общая выборка) к
Модели 2 были добавлены имеющиеся ССЗ (сердечная недостаточность, ишемическая болезнь
сердца, фибрилляция предсердий, нарушение мозгового кровообращения).

Что касается когнитивной функции, значение КШОПС уменьшалось с ходом времени в периоде
наблюдения во всех группах ЧСС (Таблица 3). Тем не менее, у участников с ЧСС 70–79 и
+80 уд./мин. наблюдалось большее снижение по сравнению с группой ЧСС 60–69 уд./мин.
(Таблица 3). Связь оставалась значимой даже после исключения имеющихся ССЗ на исходном
уровне и эпизодических ССЗ, возникших в периоде наблюдения (Таблица 3). Участники с ССЗ
продемонстрировали более крутое снижение когнитивных навыков, чем общая популяция и
участники без ССЗ (Таблица S3 с дополнительной информацией).

ТАБЛИЦА 3. Среднее годовое изменение ЧСС в покое по краткой шкале оценки психического
статуса в SNAC-K

β-коэффициент (95% доверительный интервал),


КШОПС

ЧСС Модель 1* Модель 2* Модель 3*

Общая выборка (n = 2147)

ЧСС с нарастанием10 уд./мин. –0.03 (–0.06,- -0.01) –0.04 (–0.06, –0.01) –0.04 (–0.06, –0.01)
β-коэффициент (95% доверительный интервал),
КШОПС

ЧСС Модель 1* Модель 2* Модель 3*

Категориальная ЧСС

ЧСС < 60 уд./мин. 0.00 (–0.05, 0.06) 0.00 (–0.05, 0.06) 0.01 (–0.05, 0.06)

ЧСС 60–69 уд./мин. 0.00 (стандарт) 0.00 (стандарт) 0.00 (стандарт)

ЧСС 70–79 уд./мин. –0.10 (–0.17, –0.04) –0.10 (–0.17, –0.04) –0.10 (–0.17, –0.04)

ЧСС > 80 уд./мин. –0.13 (–0.21, –0.04) –0.13 (–0.21, –0.04) –0.13 (–0.21, –0.04)

Участники без имеющихся ССЗ (n = 1771)

ЧСС с нарастанием10 уд./мин. –0.04 (–0.06, –0.02) –0.04 (–0.06, –0.02) –0.04 (–0.06, –0.02)

Категориальная ЧСС

ЧСС < 60 уд./мин. 0.04 (–0.02, 0.10) 0.04 (–0.02, 0.10) 0.04 (–0.02, 0.10)

ЧСС 60-69 уд./мин. 0.00 (стандарт) 0.00 (стандарт) 0.00 (стандарт)

ЧСС 70-79 уд./мин. –0.09 (–0.15, –0.02) –0.09 (–0.15, –0.02) –0.09 (–0.15, –0.02)

ЧСС > 80 уд./мин. –0.09 (–0.18, –0.01) –0.10 (–0.18, –0.01) –0.10 (–0.18, –0.10)

Участники без имеющихся и эпизодических ССЗ

(n = 1303)

ЧСС с нарастанием 10 уд./мин. –0.04 (–0.07, –0.02) –0.04 (–0.07, –0.02) –0.04 (–0.07, –0.02)

Категориальная ЧСС

ЧСС < 60 уд./мин. 0.02 (–0.04, 0.08) 0.02 (–0.04, 0.09) 0.02 (–0.04, 0.09)

ЧСС 60–69 уд./мин. 0.00 (стандарт) 0.00 (стандарт) 0.00 (стандарт)


β-коэффициент (95% доверительный интервал),
КШОПС

ЧСС Модель 1* Модель 2* Модель 3*

ЧСС 70–79 уд./мин. –0.05 (–0.12, 0.02) –0.05 (–0.12, 0.02) –0.05 (–0.12, 0.02)

ЧСС > 80 уд./мин. –0.10 (–0.19, –0.01) –0.10 (–0.19, –0.01) –0.10 (–0.19, –0.01)

 Сокращения: уд./мин. – ударов в минуту; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ЧСС –


частота сердечных сокращений в покое; КШОПС – краткая шкала оценки психического состояния.
 *Модель 1 была отрегулирована по возрасту, полу, образованию; Модель 2 также
оценивалась по курению, физической активности, ИМТ; Модель 3 также оценивалась по общему
содержанию холестерина, гипертензии, диабету, приему бета-блокаторов, не-дигидропиридиновых
блокаторов кальциевого канала, дигоксина, генотипу APOE, и по возможности (общая выборка) к
Модели 2 были добавлены имеющиеся ССЗ (сердечная недостаточность, ишемическая болезнь
сердца, фибрилляция предсердий, нарушение мозгового кровообращения.

Также были проведены анализы чувствительности при помощи категории ЧСС с шестью
уровнями, включая повышенную (90+ уд./мин. ) и пониженную ЧСС (< 50 уд./мин. ) и анализ
связи ЧСС с эпизодической деменцией и изменениями по шкале КШОПС. Участники с
ЧСС < 50 уд./мин. продемонстрировали более высокое ОР деменции у Моделей 1 и 2, что
указывает на J-образную связь, хотя такая связь стала незначительной у Модели 3. ЧСС ≥90
уд./мин. не была потенциально значимо связана с деменцией из-за небольшого размера выборки
(Таблица S4 с дополнительной информацией). Что касается КШОПС, повышенная (90+ уд./мин. )
и пониженная (< 50 уд./мин. ) ЧСС не была связана с ускоренным снижением когнитивных
навыков по сравнению с группой ЧСС 60–69 уд./мин. (Таблица S5 с дополнительной
информацией). В итоге, применив взвешивание обратной вероятности к выпадениям, мы не
выявили существенного изменения результатов (Таблица S6 с дополнительной информацией).

5 ОБСУЖДЕНИЕ
В этом популяционном перспективном когортном исследовании среди пожилых участников в
Швеции, мы выявили, что ЧСС ≥80 уд./мин. сопутствовала повышенному риску эпизодической
деменции независимо от сердечно-сосудистых факторов риска и имеющихся ССЗ, на
протяжении 12 лет. Эта связь оставалась значимой после исключения участников с имеющимися
и эпизодическими ССЗ, которые являются известными факторами риска для деменции.
Аналогичным образом, у участников с ЧСС ≥70 уд./мин. наблюдалось ускоренное снижение
общей когнитивной функции, по сравнению с группой ЧСС 60–69 уд./мин. , что подтверждает
наши выводы о связи с эпизодической деменцией.

Ранее, три перспективных когортных исследования изучили связь между ЧСС и когнитивной
функцией. Исследование ARIC среди пациентов среднего возраста без инсульта в анамнезе и без
ФП (n = 13,172, средний возраст 58 лет) показало, что ЧСС ≥80 уд./мин. (по сравнению с
< 60 уд./мин. ) была связана с повышенным риском эпизодической деменции в течение 18-
летнего периода наблюдения, и что ЧСС ≥70 уд./мин. была связана с более крутым снижением
когнитивных навыков после поправки на различные факторы риска ССЗ и имеющиеся
коронарные заболевания сердца,9 что вполне соответствовало нашим результатам. Эти
результаты предполагают, что повышенная ЧСС является независимым фактором риска для
снижения когнитивных навыков и у пациентов среднего возраста, и у пожилых. В
противоположность этому, данные Накопительного исследования-инициативы по сохранению
здоровья женщин среди участниц в менопаузе, не имевших ССЗ и сердечно-сосудистых
факторов риска (n = 493, возраст ≥63 лет, средний возраст 69 лет), не показал связи между
повышенной ЧСС и когнитивными нарушениями в 15-летнем периоде наблюдения, отчасти из-за
недостаточных статистических данных, хотя повышенная ЧСС сопутствовала повышенной
частоте ишемических повреждений мозга на магнитно-резонансной томографии. 18 Следует
отметить, что в исследовании использовались терцили ЧСС (51–66, 66–71, и 71–92 уд./мин. ) с
наименьшим терцилем как ссылочный стандарт. Участники с ЧСС < 60 уд./мин. могли включать
людей с нарушением проводимости; поэтому, они могли не подойти как стандартная группа из
пожилых. В итоге, данные исследования PRoFESS среди 20165 пациентов с пост-ишемическим
инсультом показали, что повышенная ЧСС сопутствует меньшему значению КШОПС в периоде
наблюдения.10 Насколько нам известно, наше исследование является первым по изучению связи
ЧСС со снижением когнитивных навыков и деменцией в общей популяции пожилых пациентов.
Примечательно, что наше исследование показало связь повышенной ЧСС с повышенным риском
быстрого снижения когнитивных навыков и деменции, даже среди участников без имеющихся и
эпизодических ССЗ.

Связь между повышенной ЧСС и снижением когнитивных навыков и деменции можно


объяснить несколькими причинами. Во-первых, повышенная ЧСС сопутствует повышенному
риску различных ССЗ, включая инсульт, СН, и ИБС,8, 19 которые также являются факторами риска
для деменции.11, 20-23 Как вариант, повышенная ЧСС может возникать на фоне ССЗ так как
активация симпатической нервной системы может выступать как маркер имеющихся ССЗ. Таким
образом, связь повышенной ЧСС с деменцией можно объяснить этими имеющимися ССЗ при
помощи последующих недостаточной перфузии головного мозга, микроэмболии, и повреждений
кровообращения мозга. Повышенная ЧСС также сопутствует сосудистым факторам риска как
для ССЗ, так и для деменции, таким как гипертензия, диабет, и ожирение, потенциально
возникающим как результат симпатической гиперактивности. 7, 24 Это позволяет в свою очередь
предположить, что повышенная ЧСС, ССЗ, и снижение когнитивных навыков могут иметь общие
предпосылки.19, 24, 25 Тем не менее, связь осталась после поправки на сосудистые факторы риска и
даже после исключения пациентов с имеющимися и эпизодическими ССЗ, что указывает на тот
факт, что связь повышенной ЧСС с деменцией и снижением когнитивных навыков может
частично отражать патофизиологические причины независимо от сосудистых факторов риска и
ССЗ. При этом, мы не исключаем вероятность того, что на эту связь могут влиять
бессимптомные или не диагностированные ССЗ. Примечательно, что среди участников с ССЗ,
повышенная ЧСС не сопутствовала деменции, хотя была связана с ускоренным снижением
когнитивных навыков. Отчасти это можно объяснить параллельным риском смерти,
возникающим до перехода от снижения когнитивных навыков к началу деменции. В то время как
28% участников без ССЗ умерло в периоде наблюдения, умерло 58% участников с имеющимися
ССЗ. Достаточные доказательства указывают на то, что повышенная ЧСС связана с высокой
смертностью.26 Таким образом, высокая смертность среди участников с повышенной ЧСС и
наличием prevalent ССЗ могла предотвратить появление деменции в нашей группе, что в итоге не
покажет слабую связь между ЧСС и деменцией среди участников с ССЗ. Тем не менее, крутое
снижение по шкале КШОПС среди участников с повышенной ЧСС и ССЗ указывает на важную
роль ССЗ при снижении когнитивных навыков. В-вторых, повышенная ЧСС может приводить к
эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности, возможно по причине пульсирующего
напряжения и напряжения сдвига потока в стенках артерий.27, 28 Повышенная артериальная
ригидность была связана со снижением когнитивных навыков и нарушениями малых сосудов
головного мозга по причине повреждений малых сосудов, вызванных усиленным пульсовым
давлением.29-31 В-третьих, в этой связи может играть значимую роль нарушенный автономный
тон. ЧСС хорошо отражает конечный результат симпатической и парасимпатической нервной
активности, а нарушенный автономный тон может прогнозировать смертность и сердечно-
сосудистые болезни.32 Помимо этого, нарушенный автономный тон связан с ухудшением
когнитивных навыков независимо от сердечно-сосудистых факторов риска.33 В-четвертых,
повышенная ЧСС может указывать на низкий уровень физической активности и подтянутости.
Некоторые исследования доказали, что высокий уровень физической активности обеспечивает
меньший риск деменции.34, 35 Тем не менее, соотношение между ЧСС и физической активностью в
нашей когорте было не значимым, и поправка на физическую активность почти не влияла на
оценку эффекта. Наши данные фиксировали физическую активность лишь в конкретный
интервал времени; долгосрочная физическая активность гораздо важнее для определения ЧСС.
Также, высокое распространение бета-блокаторов можно объяснить слабой корреляцией. В
итоге, повышенная ЧСС может быть всего лишь маркером различных неблагоприятных исходов
для здоровья, а не фактором риска. Например, исследование показало связь между ЧСС и таким
не-ССЗ как рак.36

Данное исследование показало связь повышенной ЧСС с ускоренным снижением когнитивных


навыков и растущей угрозой деменции у пожилых пациентов на фоне сердечно-сосудистых
факторов риска и ССЗ. ЧСС легко определить как показатель, что может помочь в выявлении
популяций, потенциально подверженных риску снижения когнитивных навыков, в самых разных
условиях. ЧСС можно управлять путем физических упражнений и препаратов. Мета-анализ
показал, что регулярные упражнения, особенно йога и тренировки на выносливость, могут
снижать ЧСС,37 в то время как препараты типа бета-блокаторов и ивабрадина также снижают
ЧСС. Таким образом, ЧСС можно считать потенциальной целью вмешательства. Некоторые
рандомизированные контролируемые исследования доказали, что вмешательство для снижения
ЧСС при помощи ивабрадина дало некоторые преимущества пациентам с СН и ИБС, что
указывает на то, что ЧСС можно считать управляемым фактором риска для этих заболеваний. 38-
40
 Поэтому снижение ЧСС путем упражнений или медицинских препаратов можно изучать как
интервенционную цель для отсроченного снижения когнитивных навыков. Необходимы и другие
интервенционные исследования, чтобы доказать потенциальный благоприятный эффект
снижения ЧСС на когнитивный исход.

Главные преимущества нашего исследования включают длительный период наблюдения


относительно большой и хорошо охарактеризованной когорты из пожилых пациентов. Также, мы
оценили когнитивные навыки и определили статус деменции во множестве интервалов
наблюдения. Кроме этого, мы изучили ЧСС на основании синусного ритма при помощи
стандартной 12-электродной ЭКГ, чтобы обеспечить достоверную и точную оценку. Тем не
менее, в нашем исследовании были некоторые ограничения. Во-первых, несмотря на то что мы
сделали поправку на искажающие факторы, остаточное искажение может влиять на неточное
измерение факторов. Во-вторых, так как значимый процент участников умер в периоде
наблюдения, а повышенная ЧСС связана с высокой смертностью, наблюдаемая связь между ЧСС
и снижением когнитивных навыков может зависеть от избирательных ошибок выживших, что
обычно приводит к недооценке истинной связи.41 Мы пытались устранить эту проблему, выявляя
случаи деменции по журналу пациентов, медицинским картам и анамнезу умерших участников.
В-третьих, очередной сложностью было то, что применение шкалы КШОПС для оценки
глобальной когнитивной функции (как часто используемого инструмента скрининга на
деменцию), создавало неудобства, такие как эффект насыщения, эффект практики при повторной
оценке, и нечувствительность к малым когнитивным изменениям. 42 Тем не менее, этот анализ
может помочь с главными выводами по деменции как цели нашего исследования. Более
чувствительные тесты глобальной и конкретной специфичной когнитивной функции могут
помочь нам лучше разобраться в малых когнитивных изменениях, связанных с ЧСС. В-
четвертых, не было ограничений по приему пищи, кофе, и курению до проведения ЭКГ, а все
указанные аспекты могут влиять на ЧСС. Также, участники в центральном Стокгольме имели
более высокий социально-экономический статус, чем в среднем по стране. Таким образом,
следует тщательно обобщать выводы нашего исследования, применяя их к другим популяциям.

6 ВЫВОДЫ
Мы выяснили, что повышенная ЧСС связана с повышенным риском эпизодической деменции и
ускоренным снижением когнитивных навыков у пожилых пациентов, независимо от основных
сердечно-сосудистых факторов риска и ССЗ. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы
подтвердить наши результаты и изучить механизмы, задействованные в этом процессе. В
конечном итоге, такие доказательства помогут разрабатывать инновационные профилактические
стратегии в области когнитивного старения.

БЛАГОДАРНОСТИ
Мы хотели бы поблагодарить всех участников исследования SNAC-K и группу исследователей
SNAC-K за сотрудничество при сборе и управлении данными. Мы благодарим Цзин Ву за
полезную дискуссию в области взвешенного анализа обратной вероятности. SNAC-K
поддержано Шведским Министерством Здравоохранения и Социального Благополучия, а также
участвующими окружными советами и муниципальными органами, и частично грантами от
Шведского Исследовательского Совета (2017-06088, PI, Л. Фратильони) и Шведского
Исследовательского Совета по Здоровью, Работоспособности и Благосостояния (2016-07175, PI,
Л. Фратильони). Ч. Цзи получил гранты от Шведского Исследовательского Совета (гранты №
2017-00740, 2017-05819, и 2020-01574), Шведского Фонда по Международному Сотрудничеству
в области Исследований и Высшего образования (CH2019-8320), и Karolinska Institutet,
Стокгольм, Швеция. Д.Л. Ветрано получил гранты от Европейского Союза (2020-899871 и 2020-
965341). Спонсоры не влияли на дизайн и проведение исследования; на сбор, анализ и
толкование данных; на написание этой статьи; и на решение опубликовать эту работу.

ВКЛАД АВТОРОВ
Юме Имахори, Давид Л. Ветрано, Лаура Фратильони, и Чензян Ци разработали дизайн
исследования. Лаура Фратильони и Джулия Гранде внесли вклад в первичный сбор и оценку
данных. Юме Имахори провела статистический анализ и создала черновик рукописи. Все авторы
внесли вклад в толкование результатов, критический анализ рукописи, и утвердили итоговый
вариант этой статьи.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Доктор Люнгман сообщил о получении индивидуального гонорара от AFA-Insurance и фонда
Carl Bennet AB вне предоставленной работы, и его учреждение получило спонсирование от
FORMAS, FORTEO, и кафедры Стратегических Исследований по Эпидемиологии Karolinska
Institute вне предоставленной работы. Доктор Люнгман является членом совета Международного
Общества Экологической Эпидемиологии, Европейский филиал, и исполнительным членом
совета кафедры Стратегических Исследований по Эпидемиологии Karolinska Institute. Никаких
платежей не было сделано. Не были разглашены иные сведения.

Дополнительная информация
ССЫЛКИ

Вам также может понравиться