HIPERPROLACTINEMIA: Revisión y aspectos

relevantes

Actualizaciones disponibles en:

http://knol.google.com/k/alejandro-melo-
florián/hiperprolactinemia/3sktw3ldc86j2/5.
CITA: MELO-FLORIÁN, ALEJANDRO. HIPERPROLACTINEMIA:REVISIÓN Y ASPECTOS RELEVANTES
[INTERNET]. VERSIÓN 101. ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN. 2010 ABR 17 [REVISADO EL 2011 MAR 19].

Resumen
Los mamíferos se distinguen especialmente en su evolución por la presencia de pelo,
modificaciones en la estructura acústica para poder escuchar mejor, y por supuesto, la
alimentación por lactancia a través de glándulas mamarias, que es de donde surge el
término mamíferos.
Dado el rol de la prolactina como hormona estimulante para la lactancia, se comentarán
aspectos relevantes sobre fisiología, patología de prolactina y el espectro diagnóstico de
hiperprolactinemia teniendo en cuenta los escenarios clínicos de mayor frecuencia.

Palabras clave: prolactina - hipotálamo - lactótrofos – adenomas

Introducción
Es una hormona monocatenaria con peso molecular de 23.000 Dalton que
tiene un papel esencial para la lactancia, actúa a través de receptores en las
mamas y gónadas humanas. Es sintetizada por las llamadas células
lactotropas que constituyen el 20% de las que forman la la hipófisis anterior o
adenohipófisis
La PRL está compuesta de 199 aminoácidos, tiene débiles homologías con
la hormona de crecimiento o GH y con el lactógeno placentario humano
(human placental lactogen, hPL) [Harrison -Principios de Medicina Interna].

Hay otras dos formas de prolactina: un dímero de prolactina que pesa

alrededor de 45 kDa, que se conoce como la gran prolactina (big prolactin) y
una molécula con peso superior a 150 kDa, que se conoce como
macroprolactina (big - big prolactin) [11].

Regulación neuroendocrina de la secreción de

prolactina
El hipotálamo ejerce influencia inhibitoria en la secreción de prolactina (PRL)
por medio de varios factores inhibidores de PRL [Prolactin Inhibiting Factor o
PIF] que alcanzan la hipófisis por el sistema porta hipotálamo - hipofisiario. Se
considera que la Dopamina [DA] es el principal PIF fisiológico.

Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD

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 El bloqueo de los receptores de dopamina causa elevación de PRL. Los
axones responsables de la liberación de DA en la eminencia media ( glosario:
eminencia media; ver numeral 2.2 ) se originan en los núcleos arcuato y
ventromedial del hipotálamo.

La DA atraviesa esta vía y se liga a receptores tipo D2 en la membrana de las

células lactotróficas o lactotropas (células lactotrofas o lactotróficas.)

Otro PIF es un polipéptido de 56 aminoácidos que está presente en el

precursor de gonadorelina [GnRH], y se conoce como péptido asociado a
gonadotropinas [Gonadorhelin Associated Peptide - GAP], que inhibe la
secreción de PRL a menos concentraciones que la DA -en ratas-, aunque en
humanos su acción en relación a la DA no está bien definido.
El neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico glosario: GABA )
también disminuye la secreción de PRL, pero en humanos también se
desconoce su papel.
La TRH causa una rápida liberación de PRL. En humanos la menor dosis de
TRH que libera TSH también libera PRL.
Tanto la oxitocina como el VIP o Péptido Intestinal Vasoactivo tienen efectos
estimulatorios selectivos para PRL, que son aditivos con los de TRH para
aumentar la secreción de PRL, por la presencia de receptores específicos para
oxitocina y VIP en la membrana celular de las células lactótrofas.
Se considera que el VIP puede ser la molécula asociada con la liberación de
prolactina durante el amamantamiento.

Las concentraciones de prolactina se incrementan durante el sueño, lo cual se

atribuye a estímulo de centros nerviosos superiores sobre el hipotálamo.

Efectos de los estrógenos sobre prolactina

Los estrógenos aumentan la síntesis y la secreción de prolactina por la
adenohipófisis ( glosario: adenohipófisis ). Por vía de unión al receptor nuclear
en la célula lactótrofa, con activación de la transcripción de genes específicos,
con acumulación de ARNm; igualmente los estrógenos tiene un efecto anti-
dopaminérgico, contrarrestando la capacidad de la dopamina de inhibir la
síntesis y la secreción de prolactina; y por último, los estrógenos aumentan la
sensibilidad de las células lactótrofas a la acción de la TRH.

Hiperprolactinemia fisiológica
La PRL es secretada episódicamente, con 13 - 14 picos al día en personas
jóvenes, con intervalos entre pulsos de 93 - 95 minutos. Hay un aumento en la
amplitud de los pulsos secretorios durante el sueño, después de 60 - 90 min, la
secreción ocurre en fase no REM.

Los niveles basales de PRL aumentan durante el transcurso del embarazo,

con elevaciones hasta el décuplo para preparar la g. mamaria para la lactancia.
Este efecto hormonal causa hiperplasia de los lactótrofos, y también de los
adenomas.

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 En las 4 - 6 semanas posparto, los niveles basales de PRL permanecen
elevados, y hay picos con la lactancia, y en las siguientes 4 - 12 semanas los
niveles de PRL se normalizan así como los picos de PRL con lactancia a pesar
de la producción continua de leche. Si la lactancia se mantiene los niveles
basales elevados de PRL se mantienen, no ocurre ovulación y persistirá la
amenorrea posparto.

Conexión entre prolactina y dopamina

El neurotransmisor dopamina (Dopamina) ejerce una acción directa en las
células lactótrofas de la hipófisis anterior, al unirse a receptores de tipo 2 de la
dopamina, llamados D2.
Las neuronas dopaminérgicas del hipotálamo están retroalimentadas por los
niveles de prolactina. Las medicaciones antipsicóticas que inhiben los
receptores D2 de dopamina suelen causar hiperprolactinemia sostenida por su
lenta disociación del receptor D2.
(Referencia http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18477617 )

Hiperprolactinemia patológica inducida por

medicaciones
Las fenotiazinas, butirofenonas y metoclopramida son antagonistas de los
receptores de dopamina [DA], por lo que pueden causar elevación de PRL
entre 28 - 140 ng/ml; Con el tratamiento crónico los niveles de PRL caen un
poco, pero permanecen elevados y retornan a los normal hacia 96 horas tras la
suspensión.
Los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la MAO causan aumento
de PRL en aproximadamente 25% de los pacientes. El mecanismo por el que
inducen aumento de PRL es la facilitación de vías estimulatorias.
El abuso crónico de opiáceos también puede aumentar la PRL y
causar disfunción menstrual, al igual que el abuso de cocaína.
Dentro de los antihipertensivos, la metildopa causa hiperprolactinemia
moderada, disminuyendo el nivel de DA que llega a la hipófisis, por mecanismo
de inhibición de la decarboxilasa de ácidos L-aromáticos, que convierte la L-
dopa en DA, y actuando como falso neurotransmisor, esto resulta en la
disminución de síntesis de DA.
La reserpina causa hiperprolactinemia interfiriendo con el almacenamiento
de catecolaminas en los gránulos secretorios. También se han descrito casos
de galactorrea por verapamilo. Los medicamentos antihipertensivos del tipo
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina -IECA como enalapril
facilitan la liberación de PRL en algunos individuos, pero no llega a causar
sintomatología.

En una cohorte retrospectiva [15] de 4140 niños y adolescentes tratados con

antipsicóticos y otros psicotrópicos (inhibidores selectivos de recaptación de
serotonina-SSRI, ácido valproico-VPA) se encontró que las adolescentes
expuestas a SSRI o VPA y que tenían simultáneamente obesidad, trastornos

Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD

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endocrinos o metabólicos, fueron las que presentaron mayor riesgo de
presentar hiperprolactinemia
Cifras numéricas de interés:
OR con SSRI= 2.04; Intervalo de Confianza = 1.56-2.37
OR con VPA = 1.29; Intervalo de Confianza = 1.03-1.64.

Condiciones patológicas asociadas a

hiperprolactinemia
Enfermedad renal.
El aumento de PRL ocurre en el 73 - 91 % de las mujeres y en el 25 - 57 % de
los hombres con enfermedad renal en estadío terminal.
Hay aumento en la producción de PRL y disminución de metabolismo renal.
Aproximadamente 1/4 de los pacientes tienen PRL entre 25 - 100 ng/ml.
Cuando toman bromocriptina o metildopa, los niveles de PRL pueden aumentar
hasta 2.000 ng/ml. El transplante renal normaliza los niveles de PRL.

El aumento de PRL contribuye al hipogonadismo de la insuficiencia renal

crónica-IRC, pero no explica per se todas las anormalidades.

Cirrosis
La PRL mayor en 5 - 20 % de los casos de cirrosis alcohólica y no alcohólica.
Hay estudios en que hasta 50 % de casos con encefalopatía hepática tuvieron
hiperprolactinemia, sugiriendo defecto de la generación de DA.

Hipotiroidismo
El hipotiroidismo primario se asocia con aumento de PRL en 25 % de los
pacientes, pero los niveles > a 25 ng/ml solo se ven en menos del 10 %, y la
mayoría de los pacientes son mujeres. El mecanismo causal incluye producción
aumentada de TRH, aumento de la sensibilidad de los lactotrófos a la TRH, y
posiblemente aumento de VIP en hipófisis. En casos de larga evolución puede
haber aumento de hipófisis en las imágenes diagnósticas junto con galactorrea
y amenorrea que pueden confundirse con prolactinomas.
El mecanismo por el cual el hipotiroidismo causa hiperprolactinemia, es porque
el factor estimulador de tirotropina ejerce a su vez un efecto estimulante en la
liberación de prolactina.
El tratamiento con la hormona Levotiroxina normaliza los niveles de PRL y
ocasionalmente puede disminuír el tamaño de la silla turca.

Insuficiencia suprarrenal
La adrenalectomía causa aumento de PRL en animales, y se han reportado
casos de pacientes en que se normaliza PRL tras suplencia con esteroides.
Los esteroides tienen efecto supresivo en la transcripción del gene de PRL y
en la liberación de PRL.

Neurogénica

Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD

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 La estimulación mamaria por reflejo de succión puede causar liberación de
PRL que se media neuralmente. Lesiones de la pared torácica y de médula
espinal pueden aumentar niveles de PRL y resultar en galactorrea, por
estimulación patológica de estas vías sensoriales.

Secreción ectópica de PRL

Se ha reportado en carcinoma de células renales, gonadoblastomas, y en
teratomas ováricos. Dada la gran frecuencia de prolactinomas, estos casos se
estudian más bien como diagnóstico de exclusión.

Enfermedad hipotalámica y del tallo hipofisiario

Esta puede deberse a tumores, sarcoidosis, granuloma eosinófilo
[Enfermedad de células de Lanherghans] y distorsión del tallo hipofisiario o del
hipotálamo en casos de hipofisitis linfocitaria o síndrome de la silla turca vacía.
La silla turca vacía ocurre cuando los espacios subaracnoideos se invaginan
hacia el interior de la silla turca. (glosario: silla turca vacía referencia
en http://scielo.isciii.es/pdf/neuro/v20n2/6.pdf ) [9]

En casos de sección completa del tallo de la hipófisis en humanos, se

encuentran bajos niveles de PRL, en contraste cuando hay otras patologías
como tumores hipofisiarios o craneofaringiomas, con función normal de las
otras hormonas hipofisiarias.
Las lesiones en hipotálamo anterior que son irritativas pueden estimular los
factores liberadores de prolactina [PRF] en asocio con disminución de la
transmisión de DA.

Hiperprolactinemia idiopática
Se considera este diagnóstico cuando no se han encontrado causas
específicas. En muchos de estos casos puede haber pequeños prolactinomas
que no se han detectado por técnicas radiológicas.

En otros casos se puede explicar por disfunción hipotalámica, que en el largo

plazo en aproximadamente 30 % hay recuperación espontánea a lo normal, y
en 17 % hay aumento en más de 50 % de valores de PRL frente a los de base,
mientras que los valores permanecen estables en los demás pacientes.
Durante el seguimiento entre 2 - 6 años, 22 de 140 pacientes desarrollaron
microadenomas.

Prolactinomas y otros tumores secretorios de hipófisis

La Hiperprolactinemia, o excesiva producción de PRL por las células
lactótrofas, es el trastorno más común de la hipófisis anterior. El prolactinoma o
adenoma hipofisiario secretante de PRL es el tumor hipofisiario más común.
Se sabe que la mayoría de estos tumores es de crecimiento lento, en curso de
años.
La etiología ha contemplado varios factores: desde la administración de
estrógenos VO como anticonceptivos, particularmente los de microdosis, hasta

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anormalidades de la regulación hipotalámica, esta última se sustenta en las
respuestas anormales de PRL a estimulantes como TRH, antagonistas de DA.
Los prolactinomas se diagnostican radiológicamente cuando otras causas se
han excluído. Se clasifican como microadenomas cuando son < a 10 mm de
diámetro, macroadenomas cuando son > a 10 mm, y como macroadenomas
con extensión supraselar.
Los niveles de PRL aumentan paralelamente con el tamaño del tumor. En
aproximadamente 40 % de los pacientes con acromegalia y también en
pacientes con enfermedad de Cushing, hay secreción de PRL por estos
tumores.
Los microadenomas progresan a macroadenomas en 6,9 % en un período
entre 2 - 6 años. Esto quiere decir que es importante el seguimiento a los
pacientes.

Características clínicas de hiperprolactinemia

La presentación varía con la edad y el sexo, la duración de la
hiperprolactinemia y el tamaño del tumor. En mujeres postmenopaúsicas, el
cuadro es más bien neurológico, por cefalea, alteraciones visuales y
ocasionalmente oftalmoplejía.
En mujeres en edad reproductiva, el hipogonadismo ocasiona alteraciones de
fertilidad, y de ciclos menstruales. La galactorrea se presenta en
aproximadamente 30 - 80 % de estas mujeres, a menos que la amenorrea sea
de larga data, lo que refleja probablemente deficiencia de estrógenos. Esto
quiere decir que no siempre se encontrará galactorrea, aunque si se encuentra
y no hay lactancia, su hallazgo es patognomónico.

Otras características atribuíbles a la deficiencia de estrógenos es la

disminución de la líbido, sequedad vaginal, dispareunia. La mayoría de las
mujeres pre-menopaúsicas con hiperprolactinemia tienen un microadenoma.
Si hubo detención de madurez puberal, se puede adquirir un hábito
ginecoide en hombres, con testes pequeños, menores a 12 ml en volumen.

También se puede encontrar tumor pituitario en forma incidental en RMN o

TAC, en evaluación de cefalea.
Otra forma [3] de presentación es con cambios de personalidad o demencia
si el tumor se extiende hasta la región subfrontal profunda. Hay reportes, en
que un macroprolactinoma hipofisiario puede cursar con demencia que reviertió
con la terapia con bromocriptina.
Los tumores pituitarios con extensión supraselar pueden tomar cualquier
rumbo, produciendo diferentes síndromes clínicos, pero es poco frecuente que
un tumor hipofisiario cause demencia.

Disfunción eréctil
En los hombres, el hipogonadismo puede ser completo o parcial, produciendo
disminución de la líbido, (glosario: libido) impotencia, o infertilidad. Con
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hipogonadismo crónico, disminuye la barba y el vello corporal. Puede haber
galactorrea en 14 - 33 % de casos con hiperprolactinemia, que requiere
expresión vigorosa de la glándula mamaria para evidenciar secreción. No hay
ginecomastia.

En los hombres los síntomas vienen dados por disminución de la líbido [83 %],
obesidad [69 %], apatía [63 %], cefalea [63 %]. La disminución de la líbido y la
cefalea son atribuíbles al tumor per se; pero las razones para la apatía y el
apetito aumentado no son claras. Uno de los síntomas predominantes en los
hombres que son hiperprolactinemia es la pérdida de la libido.

Se recomienda que en los casos de disfunción sexual en hombres se realice

determinación de PRL, esta causa puede explicar hasta el 8 % de impotencia.
La hiperprolactinemia es una causa muy rara de impotencia en la población
general de los hombres con impotencia Sin embargo, los hombres con
hiperprolactinemia tienen una alta incidencia de disfunción sexual y la
disfunción eréctil es más probable que se corrija en aquellos pacientes con
hiperprolactinemia severa. [4]

Complicaciones
En los microadenomas que son por definición tumores intraselares no hay
anormalidades visuales. Se presenta cefalea en 50 %, y se asocia a
alteraciones visuales cuando hay extensión más allá de los límites de la silla
turca. (Ver hipervínculo en Adenomas-de-Hipofisis: Figuras 1 y 2 )
La presentación clásica es hemianopsia bitemporal por la compresión del
quiasma cuando el tumor se extiende superiormente. Si el quiasma está
prefijado o el tumor se extiende posteriormente habrá compresión de un solo
tracto óptico, que causará hemianopsia homónima; la extensión lateral hacia el
seno cavernoso puede causar compromiso de oculomotores II, IV y VI, y rama
oftálmica del V par [V1, a veces V2] y ocasionalmente tumores de gran tamaño
se extenderán hasta el lóbulo temporal y causarán convulsiones.
Puede haber compromiso de otras funciones hipofisiarias por compromiso de
tejido hipofisiario normal que producirá deficiencia de GH, ACTH, LH, FSH o
TSH, en forma global o aislada.
La densidad ósea disminuída se ve en hombres y mujeres con
hiperprolactinemia crónica. En hombres la restauración de la función gonadal
se acompaña de aumento en la densidad del radial, con pocos cambios en la
densidad de las vértebras. En las mujeres la disminución es mayor, lo que
sugiere que hay efecto directo de la PRL en el metabolismo óseo.

Evaluación bioquímica de hiperprolactinemia

Antes de empezar estudios costosos, se debe realizar una buena historia
clínica y anamnesis , preguntando por todas las medicaciones que se hayan
tomado. En la evaluación se debe incluír buscar enfermedad de Cushing,
acromegalia o hipertiroidismo inducido por TSH.

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 Si estas condiciones no son evidentes, se realiza entonces tamizaje con
PRL-subunidad alfa, LH, FSH, IGF-1 para excluír secreción excesiva de GH],
ß-hCG para excluír embarazo, niveles de T4 y de TSH para excluír
hipotiroidismo primario.

Tabla 1.
Valores normales de prolactina
Antes de la menopausia: 2 hasta 20 nanogramos / mL

Después de la menopausia: 0,17 hasta 19 nanogramos / mL

Durante el embarazo: puede haber aumento constante hasta

200 nanogramos / mL
Durante la lactancia: los niveles en sangre se mantienen altos.
Hombres: Menos de 20 nanogramos / mL

Referencia: Fuente de valores de referencia para prolactina

Una sola medida de PRL es suficiente para diagnóstico de prolactinoma si es

> a 200 ng/mL (o 200 µg/L en unidades SI.)
Las manipulaciones mamarias dan por ejemplo valores de PRL entre 20 - 60
µg/L, y esto puede ser difícil de interpretar, por lo cual se aconsejan varias
medidas antes de diagnosticar hiperprolactinemia patológica.

El cortisol en la mañana que se encuentre normal no necesariamente evalúa

la reserva hipotalámica - hipofisiaria, y se puede necesitar alguna prueba
estimulatoria como la metirapona o de hipoglicemia inducida por Insulina para
determinar el buen estado del eje hipotalámico hipofisiario. La hipoglicemia
ayuda a estimar la reserva de GH.
Los valores elevados de PRL se deben interpretar en conjunto con hallazgos
de RMN o escanografía cerebral, para evaluar si se debe a prolactinoma o si es
un fenómeno secundario. La PRL > a 200 µg/ L en presencia de
macroadenoma > de 10 mm sugiere un prolactinoma. Pero la PRL < a 200 µg/
L en presencia de una gran masa pituitaria indica hiperprolactinemia por
efectos mecánicos de un tumor no productor de PRL, bien por compresión de
tallo, o por interferencia con el transporte de DA desde el hipotálamo a
hipófisis. Es importante tener esta consideración en mente, porque aunque los
agonistas de DA disminuyen la PRL, no habrá disminución del tumor con la
hiperprolactinemia secundaria.
Tener en cuenta que otras lesiones intracraneanas como craniofaringioma,
meningioma, pinealoma ectópico, tumor metastásico o tumor del III ventrículo,
puede haber elevación de PRL independiente de compromiso pituitario.

En el presente artículo texto completo en base de datos Med-Line, [5]

Menelaos Batrinos -profesor emérito de endocrinología en la Universidad de
Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD
Página 8
Atenas- hace una presentación muy interesante de casuística consistente en
4199 mujeres entre 14 a 43 años quienes consultaron a la Unidad de
Endocrinología en la Facultad de Medicina de Atenas durante un período de 12
años y en quienes se midió prolactina sérica.
Con base en los hallazgos y el seguimiento clínico a este representativo grupo
de mujeres, Batrinos concluye lo siguiente:

1. Los valores séricos de prolactina entre 1 y 20 μg / L son normales (en

concordancia con los valores de tabla 1)
2. Los valores séricos de prolactina entre 20 y 30μg / L deben ser
evaluados con repetición de la prueba, teniendo en mente la exclusión
de macroprolactinaemia. (glosario: macroprolactinemia ) [12].
3. Los valores séricos de prolactina superiores a 30μg / L deben
considerarse en alto riesgo de un prolactinoma y se debe investigar más
4. Los niveles de prolactina persistentemente superiores a 30μg / L -si se
excluye macroprolactinemia- deben ser investigados con imágenes de
resonancia magnética; porque en este rango de valores los
prolactinomas no son raros (30% en las mujeres normales, 41,5% en
mujeres con trastornos menstruales, 37,5% en galactorrea con ciclos
normales y 80% en galactorrea asociada a trastornos menstruales).

Causas de Hiperprolactinemia
Dentro de las causas más comunes están:
Enfermedad hipotalámica, bien sea tumoral, por metástasis,
craneofaringioma, tumores de células germinales, gliomas, o
enfermedad infiltrativa, como las granulomatosas, o de las células de
Lanherghans, o también por pseudotumor cerebri.
Enfermedad hipofisiaria: prolactinoma, acromegalia, enfermedad de
Cushing, sección del tallo hipofisiario, síndrome de la silla vacía; además
tumores, germinoma intraselar, entre otros.
Medicaciones: con antagonistas de receptores de DA como
clorpromazina, flufenazina, haloperidol, perfenazina, promazina,
domperidona, metoclopramida, sulpiride; con antihipertensivos como
metildopa, reserpina; además estrógenos, opiáceos, cimetidina.
Hipotiroidismo primario
Falla renal crónica
Cirrosis
Estrés
Neurogénico: manipulación de glándula mamaria, lesiones de pared
torácica o médula espinal.
Idiopático
A propósito de estrés y prolactina, hay un artículo reciente (referencia 14) que
comenta que los auto-puntajes globales sobre el estado de salud (Global self
health ratings) son predictores robustos de desenlaces del estado de salud,
como capacidad funcional, utilización de servicios sanitarios, morbilidad y
mortalidad. Lo interesante de este estudio es que la prolactina como variable
endocrinológica evaluada no estuvo asociada con los autopuntajes globales

Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD

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sobre el estado de salud, en un grupo de 107 mujeres evaluadas durante un
período de 3 años.

Tabla 2. Resumen sobre causas de hiperprolactinemia

Fisiológicas Prolactinoma

Embarazo, lactancia Micro- o macroadenoma

Stress
Lesión hipotalámica
Medicamentos
Craniofaringioma
Fenotiazinas, otros Otros tumores, granulomas
tranquilizantes mayores
Metoclopramida Otras
Opiáceos
Verapamilo Estimulación de pared torácica (p.
Metildopa ej. herpes zóster)
Falla renal crónica
Daño al tallo hipofisario Hipotiroidismo
Cirrosis hepática
Adenoma pituitario Macroprolactinemia
Lesiones paraselares

Tomado con modificaciones de referencia 10. (Causas de hiperprolactinemia: Medical Journal

of Australia )

Patología
El adenoma lactótrofo es el adenoma más común en especímenes quirúrgicos.
Suelen ser cromófobos o ligeramente acidófilos, con un modelo histológico
difuso.

Algunas veces los tumores pequeños tendrán aspecto papilar. Por

inmunohistoquímica se demuestra la producción de PRL en la zona de Golgi.
En ocasiones se evidencian cuerpos esféricos calcificados, llamados
calcosferitas, que sugieren craneofaringioma o meningioma, porque estas
calcificaciones no ocurren en tumores hipofisiarios.
La administración de agonistas de dopamina-DA a nivel celular causan
disminución del retículo endoplásmico y del aparato de Golgi, se disminuye la
inmunorreactividad detectable de la PRL. Estas células sin embargo tienen
respuestas variables a los agonistas de DA: una reducción significativa de los
niveles séricos de PRL y del volumen tumoral representa disminución de la la
expresión de genes y en la síntesis de la hormona. La disminución en la PRL
sin signos morfológicos de supresión ocurre cuando hay insensibilidad tisular a
la DA.
Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD
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 El tratamiento retardado de los prolactinomas puede conducir a calcificación,
depósito de amiloide endocrino y fibrosis perivascular e intersticial. Esta fibrosis
puede complicar el hallazgo de planos de clivaje para la cirugía.
La hiperplasia de los lactótrofos como la única lesión demostrable
responsable de hiperprolactinemia es rara en las piezas quirúrgicas, pero en
ocasiones puede haber un aumento en el número de lactótrofos en pituitaria no
tumoral adyacente al prolactinoma. La sobreactividad yla hiperplasia de las
células de PRL se se puede ver en asociación con con hiperplasia de las
células tirotróficas en forma secundaria a hipertiroidismo sin tratamiento por
largo plazo, también se puede ver hiperplasia de las células lactótrofas en
glándulas con adenomas corticotróficos. Por la poca disponibilidad de tejido, la
hiperplasia de las células lactótrofas es probablemente infrarreportada. Hasta el
momento no hay una etiología clara.

En el hipervínculo http://www.patologia.es/volumen36/vol36-
num4/pdf%20patologia%2036-4/36-04-03.pdf
(referencia 13: Niveiro de Jaime M, et al: Patología de los adenomas
hipofisarios. Rev Esp Patol 2003; 36(4): 357-372) aparece una interesante
revisión del año 2003 sobre la aplicación de técnicas morfológicas como la
microscopía electrónica, la inmunohistoquímica, y se hace la integración de los
hallazgos morfológicos con los datos clínicos, de laboratorio y de las técnicas
de imagen para el desarrollo de la nueva clasificación de los adenomas
hipofisarios. Las técnicas genéticas y moleculares proporcionan información
que ayuda a entender la patogénesis de algunas variedades de adenoma
hipofisario. Por otra parte, la aplicación de determinados marcadores puede
aportar información pronóstica para predecir la respuesta a modalidades
terapéuticas específicas.

Pruebas diagnósticas
El hallazgo de niveles elevados de PRL requiere confirmación en varias
muestras. Se debe tener una buena historia clínica y examen físico con
fundoscopia, tamizaje de química sanguínea, pruebas de función tiroidea y
prueba de embarazo,que razonablemente excluirán enfermedad hipotalámica e
hipofisiaria.
Las pruebas de supresión/estimulación con TRH, hipoglicemia, clorpromazina,
L-dopa no dan resultados específicos en el diagnóstico diferencial de
hiperprolactinemia.
Cuando no hay causa clara de hiperprolactinemia con este tamizaje inicial, se
debe excluír masa en el área hipotalámico - hipofisiaria mediante resonancia
con gadolinio o con escanografía con contraste. Es importante distinguir
grandes tumores que causan modestas elevaciones de PRL [< a 250 ng/ml], de
los macroadenomas que causan niveles de PRL > a 250 mg/ml, porque el
tratamiento es diferente. Los macroadenomas secretores responden bien con
reducción de tamaño a bromocriptina y otros agonistas de DA, mientras que
esto ocurre solamente con menos del 10 % de otros tumores hipofisiarios. Se
debe tener en cuenta que a veces pueden ocurrir falsos positivos
imagenológicos en casos de hiperprolactinemia leve, y la interpretación como

Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD

Página 11
microadenoma correspondía en realidad a quistes, infartos o tumores
incidentales no secretantes.
Se recomienda la campimetría [perimetría de Goldman] en pacientes en
quienes los tumores están adyacentes o presionan el quiasma óptico. Si la
distancia es mayor de 2 mm, no se realiza la campimetría.

Tratamiento de los prolactinomas

Se deben tratar dos categorías, que son el tratamiento del efecto de masa, y el
control de efectos de hiperprolactinemia. En aprox. 95 % de los pacientes los
microprolactinomas no se agrandan en un período entre 4 - 6 años de
observación. De modo que si se ha documentado un adenoma, se debe
evaluar si esta creciendo o nó, est se documenta con escanografías anuales.
Los macroadenomas tienen tendencia a crecer y deben ser tratados a menos
que haya contraindicaciones; la compresión de estructuras adyacentes como el
tallo o el quiasma es también indicación de tratamiento.
La hiperprolactinemia causa disminución de la líbido, disfunción menstrual,
galactorrea, infertilidad, hirsutismo, impotencia y osteoporosis. Si hay una mujer
con microadenoma y galactorrea pero con menstruaciones y líbido normales,
no se considera que haya indicaciones específicas para tratamiento, y ella no
estará en riesgo de osteoporosis. Entonces se recomienda seguimiento con
niveles de PRL, escanografía o resonancia, y estimaciones de la densidad
ósea, que permitirán un tratamiento individualizado y escogencia apropiada de
tratamiento.

Cirugía de los prolactinomas

El acceso suele ser por vía transesfenoidal. Hay cirugía exitosa cuando
descienden los niveles de PRL, las tasas de éxito oscilan entre 38 - 91 % para
microadenomas y 11 - 80 % para macroadenomas. Cuando PRL se normaliza,
la función gonadal se normaliza en 100 % en ambos sexos. La fertilidad se
recupera aún con ligera hiperprolactinemia, pero hay probabilidad de tener
hiperprolactinemia recurrente y en estos casos no se puede considerar una
cura completa.
En los casos de macroadenomas suele haber disfunción hipofisiaria
previamente a la cirugía, y puede aumentar en POP. Se ha reportado una serie
en que solamente hubo recuperación de función hipofisiaria después de cirugía
en 78 %, y si había panhipopituitarismo previo a la cirugía, no hubo
recuperación.
La recurrencia de hiperprolactinemia posquirúrgica ocurre en el primer año, es
un fenómeno frecuente, se atribuye a crecimiento de los remanentes tumorales,
más bien que nueva formación de tumor. Las recurrencias en micro y
macroadenomas son similares, con 17,4 y 18,6 % respectivamente. La
recurrencia de la hiperprolactinemia suele causar disfunción reproductiva y
sexual, entonces es indicación de tratamiento médico.
Los defectos visuales y la reducción de la agudeza visual pueden mejorar en
el 74 % de los macroadenomas con compromiso del quiasma, pero puede
Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD
Página 12
haber empeoramiento en un pequeño porcentaje debido a herniación del
quiasma hacia la silla vacía, a lesión directa, o a desvascularización del aparato
óptico.

El grupo de neurocirugía de la Universidad de Erlangen en Nuremberg,

publica su experiencia en el año 2008, ver link artículo texto completo base datos
Med-Line [6] ; dicha experiencia se destaca porque reporta los hallazgos sobre
una población de 212 pacientes consecutivos quienes fueron intervenidos entre
1990 y 2005, con prolactinomas: los resultados mostraron:

prolactinomas gigantes: 53,2% de remisión total inicial

microadenomas: 91,3% de remisión inicial y 42,7% de tardía durante el
seguimiento fue de 42,7%,
tumores intraselares: 72,5% de remisión
prolactinomas quísticos: 80% de remisión
microprolactinomas: 84,8%. de remisión
Recurrencia global: 18,7%
Recaída de la hiperprolactinemia en microprolactinomas: 7,1%

La conclusión de este grupo, encabezado por el neurocirujano J Kreutzer, son:

Las tasas de remisión después del tratamiento quirúrgico de los

prolactinomas siguen siendo excelentes, sobre todo en microadenomas
y macroadenomas intraselar
La morbilidad de la cirugía trans-esfenoidal es baja

Otra serie quirúrgica de 87 pacientes varones con prolactinoma (ver

link http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21252173) tratados mediante cirugía
trans-esfenoidal en un centro médico académico, se evaluaron: estado
hormonal y visual, las tasas de remisión, tasa de recidiva tumoral, así como
factores de predicción. La remisión postoperatoria inicial se logró en el 52,9%
de los pacientes. La tasa de remisión fue significativamente mayor en los
microadenomas (83,3%) que en los macroadenomas (44,9%).
Tras una mediana de seguimiento de 45 meses, la tasa de remisión a largo
plazo fue del 42,5%, y la recaída de la hiperprolactinemia se produjo en el
19,6% de los pacientes curados. La supervivencia a los 5 años libre de
recurrencia fue de 78,2% (intervalo de confianza 95%, 62,3-88,1%). Cuando la
cirugía fue seguida de un tratamiento adyuvante en pacientes sin curar y
recurrente, el 78,8% de los pacientes en todo el grupo en ausencia de
agonistas de la dopamina obtenido una remisión bioquímica al final del
seguimiento.

Las tasas de remisión de pacientes varones con microadenomas y / o

macroprolactinomas intraselar con cirugía sola siguen siendo excelentes, y la
cirugía seguida de terapia adyuvante en caso necesario se requiere para
optimizar la gestión de los prolactinomas masculinos, especialmente para
macroprolactinomas extraselares. Los resultados negativos están asociados
con los niveles prequirúrgicos de PRL y con la invasión tumoral.

Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD

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Radioterapia
Cuando se emplea después de cirugía que no ha sido curativa, la
normalización de PRL ocurre en aprox. 11 % de pacientes. Cuando se emplea
en conjunto con bromoergocriptina, usualmente después de cirugía no exitosa,
se obtiene normalización de PRL en el 28 % de los casos, después de 5 - 9
años de uso.
El mayor efecto colateral es el desarrollo de panhipopituitarismo, que ocurre
en el 5,5 - 12,5 % pero hay reportes que hasta en el 93,3 %. Debido a que las
respuestas a cirugía transesfenoidal y tratamiento médico, la radioterapia no es
elección de primera línea, y se reserva como tratamiento adjunto para casos
con masas en aumento que no han respondido a tratamiento médico y
quirúrgico.

Tratamiento médico
Hay un estudio de 400 pacientes con hiperprolactinemia, en quienes el uso de
bromocriptina [BC] normalizó PRL y las menstruaciones en 80 - 90 %. Hay
gran variabilidad individual en la absorción de BC, así como en los efectos de
descenso de la PRL, puede haber respuesta disminuída cuando hay pocos
receptores de DA en las membranas de los lactótrofos.

La BC inhibe la síntesis de DNA, la multiplicación celular y el crecimiento

tumoral. Al ser empleada en macroadenomas, hasta en 77 % se observa
reducción tumoral en períodos de seguimiento entre 6 meses hasta 10 años.
Aproximadamente 42,5 % tienen reducción de > del 50 % del tamaño tumoral,,
28,3 % tienen reducción < al 25 % y 17,9 % no tienen cambios en el tamaño
tumoral.

El tiempo en el cual se produce la reducción tumoral es variable. Puede

ocurrir tan rápidamente como en 72 horas, con cambios en la escanografía
hasta en períodos de 2 semanas. Pero siempre habrá una progresiva
disminución con el curso de varios años.
Se reporta mejoría de los campos visuales en el 80 - 90 % de los casos. Estos
cambios preceden generalmente la mejoría escanográfica. Es difícil saber si los
déficit visuales son pasajeros o permanentes, solamente el curso del
tratamiento da una respuesta final.
Usualmente cuando no hay respuesta con el tratamiento médico y no hay
cambio en la campimetría a pesar de la reducción del tumor en las imágenes
diagnósticas, la cirugía no mejora la campimetría.

El tamaño del tumor no se correlaciona con niveles basales de PRL, el nadir

de PRL, o el grado de normalización. Puede darse el caso de un buen
descenso de PRL con poca disminución del tamaño tumoral, puede haber
supresión > 75 % de niveles basales de PRL con desaparición casi completa
del tumor. La reducción de niveles de PRL casi siempre precede a cambios

Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD

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detectables en el tamaño del tumor, y si no hay modificaciones de PRL, no
habrá modificaciones de tamaño tumoral.
La reducción del tamaño tumoral además del descenso de PRL, y de la
mejoría visual, se acompaña de mejoría en función pituitaria; pero la
normalización de testosterona puede tardar hasta 12 meses. Cuando los
prolactinomas están presentes prepuberalmente, entonces la mejoría pituitaria
permitirá un crecimiento y desarrollo puberal normal.
La bromocriptina puede ser alternativa al tratamiento quirúrgico. El tratamiento
prolongado es bien tolerado, se observa buena reducción del tamaño tumoral y
no hay recrecimiento al suspender el tratamiento.
Aproximadamente el 20 % de los pacientes mantiene PRL normal después de
suspender el tratamiento, y 70 - 80 % de los que tienen tumor no presentará re-
expansión del tumor al suspender tratamiento. El mejor enfoque en estos casos
es disminuír gradualmente la medicación hasta 2,5 mg/d, si no hay aumentos
de PRL o del tamaño tumoral, se puede suspender la medicación.
Los efectos colaterales de BC ocurren en 10 - 15 % de los pacientes, e
incluyen: náusea y vómito [que se deben a efectos locales más que a
mediación de SNC]; hipotensión ortostática que es problema genialmente al
inicio del tratamiento, no suele empeorar al aumentar la dosis. También puede
haber congestión nasal, vasospasmo digital, depresión, que son raros con
dosis menores a 7,5 mg/día.
Los efectos colaterales se pueden disminuír iniciando dosis de 1,25 mg/día,
aumentando la dosis hasta 2,5 mg BID con comidas en lapso de 7 - 10 días, y
controlando PRL en 2 meses: si va a haber respuesta al tratamiento, suele
verse disminución de PRL en este lapso.
Las dosis superiores a 7,5 mg/d usualmente no son necesarias, excepto en
pacientes con grandes tumores. Las reacciones psicóticas se ven en menos
del 1 % de los pacientes; puede haber exacerbación de esquizofrenia y se
debe dar la medicación con precaución a estos pacientes, debiendo tener una
buena HC. Si se están dando fenotiazinas, estas pueden afectar los efectos de
la PRL en el tumor.
Puede presentarse el caso del tumor que inicialmente se achica y luego
aumenta de tamaño, indicando falta de adherencia del paciente al tratamiento,
en estos casos se debe reiniciar el tratamiento con dosis bajas y se aumenta
gradualmente. O lo que también puede pasar es que el tumor sea un
carcinoma.
Otros agonistas de DA que han demostrado utilidad clínica en el tratamiento
de prolactinomas, incluyen pergolida, que también se ha aprobado para uso en
Enf. de Parkinson. La hiperprolactinemia se controla con dosis entre 50 - 150
mcg/día, y se ha comparado con BC en cuanto a tolerancia y eficacia,
incluyendo reducción del tamaño tumoral. Hay algunos pacientes que no tienen
respuesta a BC, pero la tienen a pergolide y viceversa; también esta el
quinagolide que tiene mejor tolerancia VO que la BC, y la cabergolina, que
tiene vida media muy larga y puede darse una vez a la semana, tiene eficacia
semejante a la BC, aunque falta su uso en estudios clínicos grandes.

Efecto del embarazo en el tamaño del prolactinoma

Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD

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El medio hormonal del embarazo favorece la hiperplasia de las células
lactotróficas y el crecimiento del prolactinoma.. Los casos en que hay
crecimiento temprano del tumor requerirán eventualmente de cirugía, aunque
con BC hay buena respuesta, y no se reportan efectos en el producto, aunque
la exposición fetal debe ser lo menor posible.
En general se recomienda que haya planificación familiar con métodos de
barrera hasta ver que se hayan presentado por lo menos 3 ciclos mentruales
regulares, de manera que la FUR se pueda establecer confiablemente. El uso
de BC durante embarazo se ha reportado en 100 mujeres, los hijos entre 6
meses y 9 años no han tenido complicaciones, excepto uno con criptorquidismo
y otro con deformidad de pie talo/calcáneo.
Para la mujer con hiperprolactinemia con microadenoma o macroadenoma que
es intraselar o que se extiende infraselarmente, la BC es el tratamiento
preferido porque restaura la ovulación, con bajo riesgo [1 - 5 % ] de
agrandamiento del tumor. La PRL se eleva nuevamente a 6 - 10 semanas
después de suspender la BC y no presentará más elevación. En estos casos, el
control periódico no tiene utilidad. Se realizan campimetrías y estudios
radiológicos en pacientes nuevamente sintomáticas. Si no hay respuesta al
tratamiento, se considerará cirugía.
En los macroadenomas con extensión supraselar hay riesgo que entre 15 - 35
% de agrandamiento tumoral durante embarazo cuando solamente se ha
empleado la BC y se ha suspendido durante el embarazo. No se conoce el
mejor enfoque terapéutico en este caso. Un enfoque es emplear la BC hasta
que se haya documentado ovulación y entonces se suspende, se observa si
hay crecimiento tumoral. La excisión tumoral antes del embarazo en casos de
macroadenoma reduce bastante, pero no elimina el riesgo de de gran efecto de
masa tumoral.
Otra alternativa es la BC continua durante el embarazo, aunque los datos son
todavía insuficientes sobre la seguridad de esta en el embarazo, de modo que
se recomienda con reservas. En estos casos de macroadenoma tratados con
BC durante la gestación, se recomienda campimetría visual periódica; la
escanografía o la RMN se reservan para pacientes sintomáticas por
agrandamiento tumoral, aparición de déficits visuales; si no se está dando BC,
el reinicio de esta terapia es menos riesgoso para la gestante y el producto.

Información para pacientes

Una vez confirmado el diagnóstico de niveles elevados de prolactina, se puede definir por parte del
profesional bien tratamiento médico, bien tratamiento quirúrgico, en cualquiera de los dos escenarios los
objetivos que se buscan son :

1. Normalizar los niveles de la hormona prolactina

2. Disminuir al mínimo alteraciones de salud femenina como alteraciones del ciclo menstrual, salida de
leche por el pezón.
3. Contrarrestar los efectos de masa del tumor dentro del cráneo, como dolor de cabeza, alteración de la
capacidad de lectura.
4. Evitar en mujeres los efectos derivados de la disminución del estrógeno, como disminución de la
densidad mineral de los huesos y la predisposición a fracturas.
5. Vigilar y corregir la densidad mineral ósea, sobre todo con el antecedente de prolactina elevada por
largos períodos.
6. Vigilar mediante pruebas de laboratorio específicas que no haya déficits de otras hormonas producidas
por la glándula hipófisis.

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Página 16
7. Restaurar la fertilidad y la capacidad de procreación: en este sentido la pareja debe ser muy clara con
su profesional tratante para tener la mayor claridad en cuanto a posibilidades reales de concebir un hijo.
8. Comprender la necesidad del tratamiento medicamentoso y la necesidad de tomarlo a pesar de los
eventuales efectos secundarios que se puedan presentar, como náuseas, vómito, somnolencia.
9. Que usted conozca sus expectativas reales en relación al tratamiento, a través de una comunicación
adecuada con su profesional tratante.

Nota: Esta información tiene como objetivo orientar al paciente y no reemplaza el adecuado consejo y
tratamiento médico por un profesional idóneo.

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ARTÍCULO DE TEXTO COMPLETO. LA IMPORTANCIA DE ESTE ARTÍCULO ES QUE COMENTA LOS
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