Fisiología Capitulo IV :HEMATOLOGÍA

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

FACULTAD DE MEDICINA “SAN FERNANDO”

EAP MEDICINA HUMANA
PROMOCIÓN 2008 – 2º AÑO

Profesor: Dr. Velásquez Clase Nº 1

Fecha: LUNES 25 MH - 2008

SANGRE. ERITROCITOS
Bien señores, vamos a empezar con el estudio de un nuevo capítulo, la fisiología de la sangre. Siguiente. Empezaremos por decir que
la sangre es un tejido formado por células cuya sustancia intercelular es líquida. Por lo tanto la sangre tiene dos componentes básicos,
una parte líquida que es plasma y los elementos celulares. La sangre es el 8%del peso corporal total, supongo que podemos calcular
aproximadamente cuánta sangre tenemos si conocemos el peso del sujeto. La composición de la sangre es la parte líquida, plasma; y
los elementos formes. Entre los elementos formes, bien ustedes saben por histología, hay los eritrocitos que acá están de rojo, los
leucocitos y las plaquetas que no están representadas acá. Entre los leucocitos a su vez tenemos dos tipos de leucocitos, los
granulocitos que tienen gránulos y los agranulocitos que no tienen gránulos. Entre los granulocitos a su vez tenemos a los Neutrófilos,
que se caracterizan por tener granulaciones de color rosado pálido; los eosinófilos, que se caracterizan por tener granulaciones de
color rojo ladrillo; y los Basófilos que se caracterizan por tener granulaciones de color azul violeta. Y entre los agranulocitos tenemos a
los monocitos, que son las células más voluminosas de la sangre; y los linfocitos que son células pequeñas; incluso entre los linfocitos
se diferencian morfológicamente dos tipos de linfocitos. Linfocitos pequeños que como ven son células que están formadas por un
núcleo gigante que llena casi toda la célula y una pequeña porción de citoplasma; y los linfocitos grandes que son más grandes y
tienen mayor cantidad de citoplasma. Siguiente. Vemos las plaquetas que son pequeños corpúsculos, ya veremos después, recordar
simplemente, pedazos de citoplasma rodeado de membrana celular. Siguiente. Nuevamente, todos los elementos formes de la sangre
para que ustedes repasen. Siguiente. La relación entre los elementos formes y el plasma recibe el nombre de hematocrito, ustedes en
la práctica lo van a determinar, el hematocrito es el porcentaje de los elementos formes en una muestra de sangre total y el valor
normal, en el varón un promedio es de 45% y en las mujeres de 43%. Cuando uno hace el hematocrito a veces encuentra una
película delgada de color amarillo grisáceo que corresponde a las células blancas, pero prácticamente casi toda la columna de células
está dada por los eritrocitos, de modo que el hematocrito es el porcentaje de los cuerpos formes en una muestra de sangre.
Siguiente. Entre los elementos formes tenemos a los eritrocitos, leucocitos y plaquetas que forman la columna de los elementos
formes. Siguiente (solo describe la diapositiva). Siguiente. Entonces, decíamos que la sangre estaba compuesta básicamente por dos
partes, una parte líquida o plasma, hablemos algo sobre la parte líquida. El plasma constituye el 55% de la sangre total, los elementos
formes son 45%, y si nos referimos al peso del sujeto, 5% del peso corporal tota, recuerden que la sangre es el 8%, el plasma es el
5% del peso corporal total. El plasma es prácticamente una solución acuosa, tiene una gran cantidad de solutos, proteínas, recordarán
la albúmina, fibrina, fibrinógeno, factores de la coagulación que también son proteínas, una serie de factores que ya mencionaremos,
electrolitos, como son el sodio, potasio, calcio, bicarbonato, cloruro, bueno… pasaríamos toda la tarde hablando de los electrolitos,
moléculas orgánicas pequeñas, aquellas que acaban de ser absorbidas en el intestino aminoácidos, polisacáridos, lípidos, en fin…
Sustancias nitrogenadas no proteicas, la urea, también vitaminas liposolubles, hidrosolubles, hormonas, que están en tránsito desde
las glándulas de secreción interna hasta el órgano blanco, oligoelementos, el zinc, el cobre, el hierro, en fin.. Todos estos recuerden
que hacen un total de 600 kilosmoles por litro, una solución total de 600 kilosmoles por litro. Siguiente. Tenemos una gran cantidad de
proteínas, la cantidad total de proteínas está entre 6,6 a 8,8 g/dl. Se han descrito más de 100 tipos de proteínas presentes en el
plasma. La síntesis es en diferentes órganos, gran parte de las proteínas son sintetizadas en el hígado, en especial las albuminas y
globulinas, los linfocitos B sintetizan ciertas proteínas, están las inmunoglobulinas, los anticuerpos, los macrófagos, proteínas del
sistema del complemento, interleucinas, en realidad los macrófagos sintetizan una gran cantidad de sustancias como veremos
después, las ceras intestinales, las apoproteínas, las células endoteliales, factor von wildebrant otras células que sintetizan una gran
cantidad de sustancias son las células endoteliales. Estas proteínas están básicamente en la parte intramuscular, pero las proteínas
más pequeñas se escapan a nivel de los capilares, y también los encontramos en el ileo intersticial. Pero estas proteínas que salen
son devueltas a la sangre a través del sistema linfático, entonces vemos que las proteínas no se quedan en el espacio intersticial, si
se quedaran, con el se quedaría el agua y producirían los edemas que van a ver en clínica justamente, la salida de las proteínas hace
que el agua no vuelva y se forman los edemas.
En cuanto a la degradación no hay un esquema general de degradación, cada proteína sigue un patrón diferente, vemos que el tiempo
de vida media también es diferente. Para las albúminas por ejemplo 19 días, para el factor VIII por ejemplo12 horas, eso es
interesante porque como vamos a ver en hemofilia, recordarán ustedes que ahí también está el factor VIII, entonces ustedes tienen un
factor hemofílico y lo van a operar por ejemplo, entonces tienen que darle su factor VIII cada 12 horas por lo menos porque si no van a
tener problemas, entonces por eso es importante saber el tiempo de vida media de algunas proteínas. El factor VII, 5 horas...
Ustedes ya conocen el método de electroforesis con el que pueden separar las proteínas en diferentes facciones simplemente
haciendo correr un campo eléctrico dependiendo de su peso molecular y las cargas eléctricas que tienen las proteínas. Siguiente.
Algunas proteínas importantes:
Las albúminas. Son las más numerosas en el plasma y son las más pequeñas, eso hace que intervengan grandemente en la
formación de la presión intracitoplasmática o lo que se llama también la presión coloide-osmótica. Son responsables del
mantenimiento del agua dentro del compartimiento intracapilar también es transportador de aminoácidos por ejemplo a la bilirrubina
indirecta, transportador secundario para la (___) con el factor (____). Ustedes ya han visto en endocrino que estas proteínas tienen
sus propias proteínas específicas transportadoras, pero cuando se saturan osea tenemos mayor cantidad de proteínas, más cantidad
que la proteína transportadora, entonces las albúminas se utilizan como transportador suplementario, por eso decimos transportador
secundario para estas hormonas.
Otras proteínas transportadoras importantes, las apolipoproteínas, que transportan diferentes tipos de lípidos, fosoglicéridos,
fosfolípidos, colesterol. La transferrina que transporta hierro; lactoglobina, la hemoglobina plasmática; la seruloplasmina, al Cu. Es
interesante que la seruloplasmina aumenta su cantidad en las mujeres que usan anticonceptivos. Siguiente. Aparte de estas proteínas
existen sistemas proteolíticos que están formados por un conjunto de proteínas cuya particularidad es que cuando se activan lo hacen
en forma sucesiva, por ejemplo el sistema del complemento está formado por varias de estas proteínas que veremos después que se
activan en forma sucesiva, normalmente están inactivos en el plasma y cuando se requieren se activan en forma sucesiva. Igual
ocurre con el sistema de las prostaglandinas. Cada uno de estos sistemas está formado por gran cantidad de proteínas que los vamos
a encontrar como les digo en su estado inactivo, y se van a activar cuando sean requeridos. Pero, estos sistemas deben activarse en
el momento preciso cuando los necesitamos. El sistema del complemento por ejemplo veremos que sea activa cuando ingresa un
microbio el sistema de defensa contra invasión microbiana, el sistema de la coagulación se va a activar cuando hay pérdida de sangre,
hemorragia; e igual el de fibrina; en fin. Malo sería que estos sistemas se activaran cuando no los necesitamos, imagínense que se
active la coagulación cuando no lo necesitamos, el coágulo es responsable de los infartos cardiacos, de los infartos cerebrales,
muchas veces con resultados desastrosos, para evitar eso, tenemos estos sistemas inhibidores de actividad citoplasmática. Por eso
les digo que estos sistemas están en estado inactivo, si por casualidad se inactivara, tenemos mecanismos para neutralizar a estos
sistemas, una serie de sistemas, por ejemplo la hemoglobina 3, tenemos que es un sistema anticoagulante muy importante que
asegura que su sangre va a ser líquida cuando no necesitas que la sangre coagule… tenemos muchos sistemas. Todos estos
sistemas aseguran que no se van a activar de forma accidental, si se activa, inmediatamente son neutralizados. Siguiente. Otro grupo
de proteínas muy interesantes son las llamadas proteínas de fase aguda, estas proteínas de fase aguda se presentan siempre que el
organismo esté frente a un estrés, estrés llamado quirúrgico, llamado una infección, también se llama proteína de la fase inflamatoria,
entonces cuando el organismo sufra alguna lesión, una infección, traumatismo, una operación, un embolismo, etc., estas proteínas
aumentan su síntesis. El principal mediador es el mediador de la respuesta inflamatoria. Ojalá tengamos tiempo más claro diremos
que cuando se produce una lesión celular o hay invasión de un microbio hacia el organismo inmediatamente se desencadena una
serie de mecanismos para evitar que ese microbio se sintetice o que aislarlo. A esta respuesta la llamamos inflamación. Y quién
promueve toda esta respuesta inflamatoria, quién llama a las células para que vengan a hacer frente a una invasión, son los llamados
mediadores de inflamación. Estos mediadores son la interleuquina 1, la interleuquina 9 en FNT-α. Los 3 son los encargados de
movilizar toda la respuesta inflamatoria. Y también estos tres son los encargados de producir estas proteínas de fase aguda, en
especial la interleuquina 1. Principales proteínas de la fase aguda son el fibrinógeno, El factor Von Wilebrand, la protrombina, el
plasminógeno, la proteína C reactiva, proteína amiloide a del suero. La gran mayoría de estas proteínas está involucrada en los
mecanismos de la coagulación, alguien ha visto “efectos” (no le entiendo) de que el organismo se prepara para un eventual proceso
de ocurrir una hemorragia. Una cosa interesante es que el aumento es sucesivo, osea todas estas proteínas aumentan
simultáneamente, lo hacen en forma escalonada. La proteína C por ejemplo se elevaa las pocas horas. La α-1-glicoproteína a las 12
horas. α-1-antitripsina, haptoglobina, C4, fibrinógrno y α-2-macroglobulina, a las 24 horas. La ceruloplasmina y 3C, a los 3 días.
Entonces, si tú quisieras saber si la respuesta inflamatoria tiene un tiempo de duración (días, horas, en fin) el dosaje sucesivo de estos
factores se puede efectuar para evaluar la respuesta inflamatoria. Muchos dicen que esta respuesta es una función protectora, como
les decía, el organismo se prepara para una agresión, o un cuadro donde se vendría ver un microbio, un cuadro hemorrágico, en fin.
Limitan la agresión y contribuyen a la respuesta reparatoria, osea la cicatrización de los tejidos. Y otra cosa interesante, cuando el
organismo está sintetizando estas proteínas de fase aguda, disminuye la síntesis de albúminas, transferrina, prealbuminas, proteínas
transportadoras de retinol, entre otras.
Una cosa interesante es la albúmina, ustedes van a ver en los defectos y procesos crónicos que el retinol por ejemplo en la fiebre
reumática, vamos a tener problemas siempre de hipoalbuminemia, hay hipoproteinemia, pero esto es en procesos crónicos. Cambia la
proporción albúmina globulina, normalmente tenemos más cantidad de albúmina que de globulina en estos casos como disminuye su
síntesis y a veces aumenta las globulinas se invierte la relación. Esto altera uno de estos mecanismos, que también van a ver en la
práctica, que es la (_pérdida_) de los glóbulos blancos. Siguiente. Entonces, ¿cuáles son las funciones de las proteínas plasmáticas?
Mantienen la presión oncótica, la albúmina principalmente; amortiguar el pH, por las proteínas mismas que tienen propiedades
antibásicas, la hemoglobina también; transportador de muchas sustancias; en la coagulación; inmunidad. Siguiente. La maor parte es
sintetizada en el hígado, pero también son sintetizadas en el linfocito, las células plasmáticas (anticuerpos) y otros tejidos. Siguiente,
bien decíamos que estas proteínas de fase aguda básicamente son producidas por el hígado y los mediadores principales son los
mediadores de inflamación que son interleuquina 1, interleuquina 6 y factores citoplasmáticos, estos mediadores básicamente son
producidos por el macrófago, frente a una invasión, reaccionan los macrófago, ya sea por la invasión de un virus, de una bacteria, o
necrosis simplemente, todos estos factores activan al monocito, y el monocito activado libera el gas interferón que es un mecanismo
de una citoquina que activa a los macrófagos, se activa a sí mismo y libera mediadores de inflamación que mencionamos, interlequina
1, interleuquina 6 y FNT α. Todos estos factores hacen que el hígado produzca las proteínas de fase aguda. Por otra parte esos
sistemas también movilizan la interleuquina. Estas interlequinas que se están produciendo activan al eje cerebro endocrino, y al final
tenemos los glucocorticoides que tienen acción antiinflamatoria. Estos glucocorticoides aseguran que la respuesta no salga fuera de
control, es un mecanismo de inmisión de control, igual a nivel de macrófagos, inactivan a los macrófagos, para que el proceso no se
complique demasiado. Siguiente. Un resumen de los elementos formes que mecionamos. Estos nombres se refieren a las
coloraciones que toman con la tinción de Romanowsky, romanowsky do un colorante a base de eosina y azul de metileno, cuyos
derivados son el Giemsa, el Wright, también utilizdos en histología, estonces siempre suponemos que la célula ha sido coloreada con
estos colorantes. Eosina es el colorante ácido, y azul de metileno es el colorante básico. Por eso los esocinófilos se tiñen con eosina
de color rojo; los macrófagos, de color azul. Siguiente. Dibujos de las células. ¿Cuáles son las funciones de la sangre? La sangre tiene
mútliples funciones. La primera es la función respiratoria que consiste únicamente en el transporte de oxígeno desde los pulmones
hacia los tejidos y del anhídrido carbónico desde los tejidos hacia los pulmones para su eliminación. Si no fuera por la sangre, sería
imposible la entrada de oxígeno y la salida de de anhídrido carbónico. Otra es la función nutritiva, como acaban de ver, en el capítulo
de gastro, los alimentos ingresan por el aparato digestivo, para su digestión, luego son absorbidos y distribuidos desde las células
hacia los tejidos, quién se encarga de esa distribución, también la sangre. Función excretora. Ustedes saben que nuestras células con
como máquinas que para funcionar utilizan hidratos de carbono, proteínas lípidos, pero quedan los residuos, quedan los catabolitos y
el calor que se desprende. Estos catabolitos si permanecieran en los tejidos, ejercerían funciones tóxicas deben ser expulsados al
exterior, y quién se encarga de transportar estas sustancias a los órganos de excreción: la sangre. Ustedes saben que los órgnaos de
excreción son la piel los riñones, el hígado por donde se eliminan todos los metabolitos. Regulación de la temperatura corporal, como
producto de metabolismo se está generando continuamente calor, no toda la energía de los alimentos se transforma en ATP, hay
partes que se desprenden como calor, ese calor debe también ser eliminado de los tejidos, de otra manera moriríamos sancochados
por nuestro propios procesos metabólicos, se calcula que un futbolista que no perdiera calor, en 20 minutos que jugara subiría su
temperatura 20° C. imagínense en 40 minutos subiría 40° y ese sujeto moriría pues, como les decía, sancochado por sus propios
procesos metabólicos. Como la sangre tiene gran cantidad de proteínas, fácilmente transporta el calor desde nuestros órganos hasta
zonas de menos calor, es decir hacia nuestros radiadores, ¿cuáles son? La piel, y el aparto respiratorio, el aire que espiramos está
saturado de vapor de agua, y esa agua para evaporarse tuvo que absorber gran cantidad de calor, recuerden que el agua tiene el
calor específico más alto, no por gusto el organismo está formado por agua. Mecanismo de eliminación de calor de nuestros tejidos.
Otra es la regulación del equilibrio ácido-básico en el plasma recuerden que existen los sistemas buffer, sistemas de bicarbonato,
proteinasas, globulinasas, en fin, que mantienen el pH en límites normales. La hemostasia, en la sangre hay factor de coagulación que
aseguran que la sangre va a coagular cuando hay una lesión vascular. Protección del organismo. Tanto el aire que respiramos, el
alimento que comemos, siempre están contaminados con una gran cantidad de microbio, si no fuera por nuestros mecanismo de
protección que tenemos, rápidamente haríamos gripe, pero tenemos mecanismo celulares, estas células realmente se comen los
microorganismos, los fagocitos, los Neutrófilos y macrófagos como ya veremos que eliminan todo microbio que va a ingresar al
organismo. Y si eso no es suficiente, tenemos los mecanismos humorales, que también se encargan de neutralizar los complejos que
van a infectar ala organismo. Entonces tenemos mecanismos de protección a nivel de la sangre. Siguiente.
La densidad de la sangre completa es 1600 y si le quitamos los eritrocitos, 1024. Siguiente
Mencionamos la velocidad de sedimentación. Si ustedes tuvieran un tubo de ensayo con sangre anticoagulada, es importante usar el
anticoagulante cuando están trabajando en el laboratorio, la heparina simplemente activa la protrombina 3, que es uno de los
anticoagulantes más importantes de la sangre. Citrato de sodio, solución de wintrobe, una solución muy interesante formada por dos
oxalatos de amonio y potasio, y el EDTA, estos anticoagulantes simplemente capturan a la sangre y en la prueba de coagulación
sanguínea veremos que el calcio también actúa en todas las cascadas de la coagulación y estos lo que hacen es eliminar el calcio de
modo que sin calcio ya no hay coagulación, la protrombina 3 y las demás, capturan al calcio. Entonces les decía que si tomáramos un
muestra de sangre con anticoagulante la sangre no va a coagular por supuesto, si lo dejamos en reposo, los elementos fomes van a
caer por tu mayor densidad, y la medida de esta velocidad de caída es lo que llamamos velocidad de sedimentación globular,
entonces qué es lo que llamamos velocidad de sedimentación globular, únicamente, la velocidad de caída de los elementos formes en
una muestra de sangre anticoagulada. Siguiente. Y de qué va a depender la caída, resulta que la sangre cuando está anticoagulada,
tiende a formar una pila de eritrocitos, en castellano no hay una palabra adecuada, que nombre eso, en francés existe esta palabra:
Rouleaux. Ustedes van a ver que siempre los clínicos suelen a utilizar esta palabra que es como una pila de platos, que los eritrocitos
se colocan como pila de platos, entonces que tiene que vienen a formar estos Rouleaux, si la pila es más grande, va a caer más
rápidamente que si la pila es pequeña. Y de qué depende la tendencia a formar estos Rouleaux, de dos fuerzas opuestas
principalmente, una de estas fuerzas es la atracción entre los eritrocitos que está dad por los puentes de hidrógeno, de azufre que se
establecen entre las moléculas de la membrana supeficial, como ustedes recordarán, ya yo les hablé más de una vez. Esa es la parte
de atracción entre los eritrocitos. Y hay otra fuerza de repulsión, recuerdan que los eritrocitos igual que cualquier otra célula siempre
está rodeada por el glucocalix, este glucocálix básicamente está formado por CH que en el caso de nuestros eritrocitos el que abunda
es el ácido siálico, y el ácido siálico se caracteriza por que tienen cargas negativas, esto quiere decir que nuestros eritrocitos están
rodeadas por una atmósfera de cargas negativas que por supuesto se rechazan entre sí, a lo que llamamos potencial Z. Entonces
tenemos que ver cuál de estas dos fuerzas prima tendremos mayor o menor velocidad de sedimentación. Y la aplicación interesante
es que hay ciertas moléculas a nivel del plasma como el fibrinógeno por ejemplo, que tiende a disminuir el potencial Z, entonces al
disminuirlo primarán las fuerzas de Van der Walls y habrá tendencia a formar grandes Rouleaux, y entonces la velocidad de caída se
va a acelerar, principalmente el fibrinógeno acelera la velocidad, y cuándo aumenta el fibrinógeno? Cuando estamos frente a un
proceso de respuesta inmune, un proceso de inflamación, infeccioso, aumenta el fibrinógeno, la tendencia a formar Rouleaux y la
velocidad de sedimentación aumenta por eso. Esta es la aplicación de esta prueba, para ver si hay un proceso infeccioso crónico.
Siguiente. Entonces hasta ahí algunas características de la sangre, ahora veamos la hematopoyesis, proceso de formación de los
elementos formes de la sangre. ¿Dónde se forman? en los órganos hamtopoyéticos, ¿cuáles son estos órganos hematopoyéticos?
Depende de la edad del individuo, puede ser el saco vitelino, puede ser el hígado, puede ser la médulaosea, es por eso que hablamos
de fases de la hematopoyesis. Veamos entonces. La hematopoyesis, proceso de formación de los elementos formes. Una
característica importante de este tejido, tejido hematopoyético se llama a todas las células que están en la médula y las que se
encuentran en la sangre es su gran recambio, qué quiere decir esto. Como veremos, los eritrocitos viven 120 días, las plaquetas viven
un promedio de 10 días, hay Neutrófilos que viven 24 a 48 horas, mientras tengan un periodo de vida corta quiere decir que
constantemente deben ser renovadas, porque el número normal permanece constante. Esto significa que continuamente se van
desturyendo y que continuamente deben ser formadas. A esto nos referimos con recambio celular constante, la producción de una
línea celular puede aumentar con el estímulo adecuado, por ejemplo la hipoxia, aumentará la producción de eritrocitos, la infección
básicamente va a ser enfrentada por los leucocitos, entonces si hay un proceso infeccioso quién van a aumentar su producción, los
leucocitos, la hemorragia por supuesto tiene que ver. Entonces según cuál sea el problema, podemos tener la estimulación de una
línea en particular, de mayor producción e estas células de la sangre. También, según cuál sea el órgano hematopoyético podemos
hablar de las diferentes fases de la hematopoyesis. Siguiente. Veamos unas características de cada una de estas fases. La primera
fase es el período mesoblástico, y esta fase del período hematopoyético ocurre en el saco vitelino, ustedes recordarán que el saco
vitelino no es parte del embrión, está fuera del embrión, de modo que la primera vez que se forma la sangre del individuo es fuera del
embrión. Periodo embrionario y aparece temprano, cuando el embrión tiene de 16 a 19 días, aparecen lo que se llama los islotes
hemangiógenos de Wolf Pander. Estos islotes hemangiógenos son agrupaciones de células que se van a diferenciar en dos
direcciones, sigamos, agrupaciones de células que se llaman islotes de Wolf Pander, entonces, las que están en la parte exterior del
agrupado se alargan, se unen entre sí y van a formar la pared de los vasos sanguíneos primitivos y las células que quedan en el
centro se transforman en los elementos de la sangre. De modo que de estos islotes se originan dos tipos de estructuras, elementos de
la sangre y los vasos sanguíneos primitivos. Cuál es la característica de los eritrocitos de la hematopoyesis en esta parte. Es
intravascular, como se formó dentro de los vasos que están formándose es intravascular, en la última parte va a ser intravascular, casi
todas las células formadas son eritrocitos, y los eritrocitos tienen estas características especiales que no las vamos a ver en los
estadíos posteriores, es la única fase dondetienen núcleo, son megaloblástico, es decir, son células gigantes. Veremos después que
el VCM de un eritrocito es de 85 a 95fL, 180 es obviamente gigante comparado con lo normal (femto = 10-15). Sintetizan
hemoglobinas embrionarias, es la única fase donde aparecen estas hemoglobinas (Gower I, Gower II, portland) y su tiempo de vida
media es muy corto, veremos que el tiempo de vida media del hematíe del adulto es de 120 días, en esa fase estás entre los 50 y 60
días más o menos. Siguiente. Luego viene el período hepático, aparece cuando el embrión tiene 5 semanas, osea aproximadamente
un mes. Ahora sí ya es intrahembrionario, principal órgano hematopoyético del 3er al 6to mes, entonces a la quinta semana, y del 3er
al 6to mes va a ser el órgano hematopoyético más importante. Ahora, la formación de esto es extravascular, la formación de la sangre
es fuera de los vasos sanguíneos y cuando madura recién ingresa al compartimiento vascular, los eritrocitos son anucleados, todavía
son grandes pero ya no gigantes, están por los 100 - 120 fL. Tiempo de vida media es un poco mayor, ya están por los 80 – 90 días y
ahora empiezan a sintetizar hemoglobina fetal, HbF. Siguiente. Luego tenemos el periodo oseo o mdeular, aparece cuando el feto
tiene de 4 a 5 menes. Y a partir del 6to mes es el principal órgano hematopoyético, recuerdan que de 3 a 6, era el hígado, y a partir
del 6to mes ya va a ser la médula ósea. Otras características es que es extravascular, anucleado, y ya empieza a ser normal, ya es
normocítico, y el tiempo de vida media ya está alargándose un poco, llegando a los 100 días… poco a poco van alcanzando los 120
días. Entonces cuanto más prematura es la hematopoyesis, lso eritrocitos son más grandes, pero viven menos, y a medida que va
madurando van disminuyendo de volumen y van teniendo el tiempo de vida media más largo. Acá hay una representación de lo
mismo. Al tercer trimestre de la gestación, del segundo trimestre, del momento del nacimiento, la hematopoyesis mesoblástica, la
hepática, hematopoyesis medular. Es interesante recordar que durante la fase hepática, no solamente se forma en el hígado, sino
también en el vaso, en el timo y en los ganglios linfáticos. Entonces tenemos hígado, bazo, timo y ganglio linfáticos. Siguiente. Ahí lo
mismo, al momento del nacimiento prácticamente hay hematopoyesis en todos los huesos, en la médula de todos los huesos, pero a
partir del nacimiento a medida que el individuo va creciendo, parte de los huesos, parte de la médula de los huesos deja de producir
los elementos de la sangre, siguiente. Esto no es nada nuevo… siguiente. De tal manera que cuando llegamos a la adolescencia, por
ejemplo, solamente hay hematopoyesis en los huesos del cráneo, en los huesos del esternón y las costillas, en los huesos de la
columna vertebral, en los huesos de la cintura clavicular (esternón, clavícula, omóplato), en los huesos de la cintura pélvica y en la
epífis proximal del cuerpo de los huesos largos. Ya no hay hematopoyesis en el resto de los miembros superiores e inferiores, es
reemplazado por tejido adiposo. Es interesante esto, que a pesar de ello es capaz de regenerar médula hematopoyética, los pacientes
que tienen leucemia por ejemplo, en el que se le destruye su sistema hematopoyético, pueden aparecer hematopoyesis en tejido de
medula ósea en la que ya no había. En las anemias hemolíticas, donde aumenta bastante este tejido hematopoyético, vamos a ver
que aparece hematopoyesis e huesos que normalmente ya no hacían hematopoyesis.

A medida que uno va envejeciendo, va disminuyendo la cantidad de tejido hematopoyético. En realidad todas nuestras funciones se
van deteriorando a medida que envejecemos. La utilización de energía es menos, por lo tanto la necesidad de suplirlo también
disminuyen. Una vértebra, decíamos que permanecía formando elementos de la sangre, también van disminuyendo a medida que
vamos envejeciendo.

¿Cómo es el proceso de la hematopoyesis? (diapositiva Nº 30) Uds. saben que actualmente ya no hay duda sobre la teoría polifilética,
monofilética. Ahora todos sabemos que todas las células de la sangre se forman de una sola célula primitiva indiferenciada llamada
stem cell. También se les denomina totipotentes, porque pueden dar cualquier elemento de la sangre. Lado extracelular. las células
CFU-L , células formadoras de colonias de linfocitos, que al madurar nos da linfocitos, y las células CFU-S que son las formadoras de
colonias esplénicas que a su ves nos va a dar BFU-E que son las unidades formadoras de grandes colonias de eritrocitos, que al
madurar nos darán un eritrocito. Las CFU-Meg son unidades formadoras de colonias de megacariocitos que al madurar nos van a dar
plaquetas. Y las CFU-C que nos darán por una parte monocitos y por otra parte los gangliocitos (?). Esto es lo que se puede llamar el
árbol genealógico de las células de la sangre. Todas ellas se originaron de una sola célula.

A medida que van madurando, van perdiendo la capacidad de generar más grupos celulares, por ejemplo las células CFU-L solo
darán linfocitos, pero las siguientes ya no podrán dar linfocitos. En cambio las células BFU-E solo dan eritrocitos, ya no da otras
células de la sangre. Hay células de linaje restringido, son células encomendadas, porque ya están siendo programadas para dar
ciertos tipos de grupos celulares. Todo este proceso de maduración se lleva a cabo en la medula ósea o en los órganos
hematopoyéticos correspondientes. De modo que la parte periférica solo tenemos a las células adultas. ¿Por qué ocurre esto? La
opinión más aceptada es, que las células hematopoyéticas se crean fuera de los vasos sanguíneos, y una vez creados deben entrar
en el torrente sanguíneo, para ingresar deben pasar entre espacios muy estrechos entre células endoteliales. Las únicas células que
tienen la elasticidad suficiente para deformarse y escurrirse entre las células endoteliales son las células adultas. Las células
inmaduras, no tienen elasticidad, no pueden deformarse por lo que no pueden ingresar dentro de la sangre. Pero tenemos por ejemplo
en los procesos infecciosos agudos, en los que tenemos casos de desviación izquierda, donde aparecen elementos muy jóvenes en
instancias periféricas. O en las anemias agudas veremos que se incrementan el número de eritrocitos, aumentan los blastos acidófilos,
en fin aparecen células inmaduras en sangre periférica. Como hay una gran proliferación de estas células y distiende a las células
endoteliales y estas rendijas se agrandan y es por eso que pueden ingresar. Normalmente en sangre periférica solo tenemos células
adultas.

Bueno, aquí los diferentes tipos que acabamos de mencionar, células stem cell que van madurando poco a poco. Cada etapa de
cambio o de maduración requiere de una serie de factores, unos se llaman interleuquinas, otros se llaman factores de crecimiento que
hacen que las células maduren a una determinada dirección. Esto es interesantísimo. Antes tenía solo interés académico, pero ahora
también práctico, como se hacen los transplantes de médula ósea, y si uno le da factores de crecimiento e interleuquinas vamos a
tener éxito en el trasplante. De modo que es obligatorio el reconocimiento de estos diferentes factores.

(Diapositiva Nº 32) Actualmente se considera se tienen una gran cantidad de factores de actividad enzimática, pero hay 3 sustancias
claves en el desarrollo del sistema hematopoyético. Una es la eritropoyetina, factor estimulante de las colonias y otro es la
trombopoyetina. Acá hablan de la eritropoyetina inducida, es decir este tipo es producida por el riñón, por respuesta a un estimulo. En
cambio el hígado también produce eritropoyetina, es la eritropoyetina constitutiva, eso quiere decir que el hígado en forma normal
produce la eritropoyetina. Y todos estos factores como eritropoyetina, factor de crecimiento, la trombopoyetina actúan sobre la medula
ósea para generar su crecimiento y maduración.

Vamos a ver como actúa la eritropoyetina. Es como un ligando mas, hay una serie de ligandos. Recuerden ustedes que para que
actúe el osteoblasto necesita un precursor. Hay una serie de factores de las citoquinas que tienen características muy similares,
formada por dos unidades. Cuando receptor se une al ligando se produce la indemnización primero, luego la fosforilación y esto
genera una serie de mensajeros que van a actuar a nivel nuclear, básicamente, activando un factor de transcripción.

Este es el esquema de maduración de estas células, es la célula madre la célula mas primitiva la que va a dar lugar a la síntesis de
mas células progenitoras, y así sigue hasta que finalmente se forman células adultas que tienen un tiempo de vida determinado y ya
no se pueden transformar en otro tipo de células.

Las células madre o stem cell son las que originan todos los elementos de la sangre. Actualmente se estudia estas células porque
ustedes habrán oído hablar de los trasplantes celulares que hoy por hoy se hacen con células embrionarias. Estas son capaces de
generar tejidos del ectodermo, endodermo, mesodermo. Entonces, por ejemplo, si estas células embrionarias se le pone en un
corazón, puede generar cardiomiocitos, si se pone en el cerebro, se puede generar neuroglia. Es decir se hace trasplante de células.
Pero estas células stem cell ya son células que han perdido la capacidad de generar tejidos de las diferentes capas, simplemente
pueden dar células ya especializadas. Se están estudiando justo para ver si estas células podemos revertirlas y transformarlas en
células embrionarias capaces de producir cualquier tipo de célula. Imagínense la implicancia de esto. Actualmente estos transplantes
celulares se hacen con células provenientes de un embrión, (siguiente), se toman células embrionarias hasta blastocistos y cuando ya
madura genera este tipo de células. Entonces para hacer un transplante se necesita células embrionarias, pero el día que podamos
regresionar las células stem cell, (siguiente), las cuales están en diferentes tejidos, ya que en diferentes tejidos tenemos células que
regeneran a esos mismos tejidos, y el día que podamos regresionar a la célula, entonces desaparecerá ese problema ético que
significa usar al embrión.

Otra cosa interesante es que cuando se hace un trasplante de medula ósea, antes se hacia sacando la medula ósea del donante y se
trasladaba al receptor, actualmente se hace simplemente con sangre del cordón umbilical. Toman sangre del cordón umbilical y se
inyecta como cualquier inyección al receptor. Pero, esa sangre que se inyecta al receptor por supuesto se distribuye a todo el cuerpo
del organismo del sujeto, a su cerebro, hígado, corazón, en fin; pero, estas células solamente van a colonizar la medula ósea. Muchos
se han preguntado porque estas células solo colonizan la medula ósea y no otros tejidos, entonces se ha dicho que en la medula ósea
tenemos un microambiente adecuado para el crecimiento de estas células. Es el único sitio donde se juntan adipositos, fibroblastos,
macrófagos, tejido óseo, en fin una serie de células que produce, una serie de factores que en conjunto hacen un nido adecuado para
la localización de estas células.
Quería mencionarles sobre la Molécula CD. Células de un tipo tienen moléculas que los caracteriza, y células de otro tipo de
moléculas. Estas moléculas que diferencian un tipo celular de otro se les ha llamado moléculas CD. Un valioso instrumento intersticial
para sintetizar las células de la sangre. Por ejemplo tenemos un linfocito T y un linfocito B. Morfológicamente estos linfocitos son
exactamente iguales. Si se les ve con u microscopio electrónico veremos esta igualdad. Pero a alguien se le ocurrió buscar que
moléculas había en las membranas de estas células y encontraron que tenemos moléculas diferentes en cada una. Y este tiene otra
molécula característica de este tipo de células. Cada tipo celular tiene una molécula que lo caracteriza. Estas moléculas se le llamaron
CD, moléculas que diferencian a un tipo de células de otro tipo de células de la misma forma. Es como si estas moléculas
diferenciaran una tribu de otra. Esto es valiosísimo porque nos permite diferenciar entre células que son morfológicamente son
exactamente iguales, y mejor todavía, porque hay células que pasan por varios estadios de maduración, y estos también son
exactamente iguales (como veremos ahora en la sangre); en estas tampoco es posible su diferenciación morfológica pero hay
moléculas características en una fase que ya no hay en la siguiente fase. Entonces para saber en que tipo de fase esta simplemente
hay que averiguar que tipo de moléculas CD se encuentran. Y justamente en las células stem cell primitivas se encontraban estas
moléculas CD34. Esto es importante porque antes en los trasplantes de medula ósea solo se tomaba la medula ósea y se le ponía a
cualquier paciente o receptor. A alguien se le ocurrió buscar si en las células del cordón umbilical habían células que tenían moléculas
CD, y se encontró con que eran muchas las células que tenían moléculas CD y las células mas primitiva tenia moléculas CD entonces
era posible hacer trasplante de medula solo tomando sangre del cordón umbilical.

(Diapositiva Nº 41) Cuando las células van a madurar, ya sea eritrocitos o leucocitos, necesitan factores estimuladores como factores
apoptóticos que determinan la decisión de que células deben madurar y que células deben de desaparecer. (Diapositiva Nº 42) Hay
una serie de factores que regulan la hematopoyesis. Factores estimuladores, por ejemplo: factor stem cell, cKit, eritropoyetina;
factores estimuladores de colonias: factor estimulante de colonia de granulocitos y monocitos, factor estimulante de colonia de
granulocitos, factor estimulante de colonia de monocitos, la eritropoyetina; citoquinas: una gran cantidad de interleuquinas; hormonas:
tiroidea, insulina, en fin son factores necesarios para la hematopoyesis.

(Diapositiva Nº 45) Ya mencionábamos el mecanismo de acción de las citoquinas. Acá hay un receptor ligado a una tirosin-kinasa, que
cuando se une el ligado se dimeriza, se fosforila y así desencadena lo que es la acción correspondiente. Acá unido a una kinasa JAK
que hace lo mismo cuando se une al ligando, igual se dimeriza, se fosforila y de esa manera generan los mensajeros que van a actuar
en el interior.

Hablemos sobre la eritropoyetina (EPO). Tenemos que es un factor muy importante que controla el proceso de eritropoyesis. Una
característica importante es que esta muy glucosilada, su gen se encuentra en el cromosoma 7. La cantidad que circula es de 10-20
mU/mL, tiene tiempo de vida media corta, casi prácticamente producida por el riñón que la produce en un 90% y el hígado y otros
órganos en menor cantidad.

La síntesis de eritropoyetina depende de la cantidad de O2 tisular. Si disminuye la cantidad de O2, aumenta la síntesis de EPO.

(Diapositiva Nº 54) para que tengan una idea de la producción hematopoyética, producción diaria de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.
175 x 109 eritrocitos cada día, de granulocitos 70 x 109, y de plaquetas igual que eritrocitos. Y e los casos que hay demanda, la
producción puede aumentar hasta 5 o 10 veces.

(Diapositiva Nº 55) Para ver más claro que a partir de la célula madre o stem cell vamos a tener 2 tipos de líneas, la linfoide y la
mieloide. De la línea linfoide se dan los linfocitos B, T, NK; la línea mieloide que va a dar los granulocitos, monocitos, eosinófilos,
basófilos, plaquetas y eritrocitos. Aquí van a actuar los factores que favorecían a la maduración.

Algunas palabras sobre las células stem cell. En primer lugar estas células tienen 2 propiedades importantes, una es la
autorrenovación, las células stem cell por mitosis dan nuevas células stem cell, esto significa que siempre tenemos una dotación de
células stem cell, y esto es importante porque estas células continuamente se están destruyendo y continuamente deben ser
renovadas. Entonces por mas viejito que sea, siempre tenemos nuestras células stem cell. La diferenciación consiste en que estas
células en un momento dado, y aun no se sabe bien el porque, cuando una célula se esta dividiendo y dando células blásticas,
empieza a modificarse progresivamente y se va a transformar en diferentes elementos de la sangre. Estas células stem cell se en
encuentran básicamente en la medula ósea, ocasionalmente se puede encontrar en sangre periférica pero morfológicamente son
iguales a los linfocitos pequeños de modo que en un hemograma normal, si lo encontraran se contaría como linfocito. Y donde se
encuentra en gran cantidad es en sangre de cordón umbilical. Una manera de saber que estas frente a una célula stem cell es que
tiene la molécula CD34.

¿Cuáles son las características de tejido hematopoyético? Es la gran capacidad de recambio que tienen las células: células
sanguíneas es un total de 2 x 1011 al día. En el tubo digestivo también hay gran recambio, toda la mucosa intestinal y digestiva se va
a ir remplazando continuamente, 1011 por día. Otras células también tienen alto recambio como epidermis y espermatozoides, pero
las que mas se recambian son las células sanguíneas.

Normalmente las células stem cell están en un estado mitótico. Para que pasen del estado de reposos G0 al estado mitótico, se
requiere una serie de factores que se les conoce como factores iniciadores como el factor de estimulante de colonias granulocito-
monocito, Factor estimulante de la colonia de monocitos, IL-1, IL-11. Todos estos factores hacen que de G0 pasen a hacer mitosis. Se
produce la mitosis correspondiente y las células tienen 2 destinos: seguir el camino mitótico o volver al estado de reposo. Si
predominan estos factores inhibidores, el factor de necrosis tumoral, el gamma interferón, vuelven al estado de reposo.

Para que se mantenga el estado, ya sea de renovación o de modificaciones sucesivas que van a conducir a la formación de diferentes
tipos de células, necesitamos la a activación sucesiva de factores de transcripción. ¿Qué es un factor de transcripción? El humano
tiene 46 cromosomas donde esta codificado todo. Pero en una neurona, o una célula hepática que realmente es un laboratorio interno
que sintetiza, detoxifica, etc., piensen en una célula epitelial que su única función es impedir la resecación de la piel. Las 3 tiene 46
cromosomas y la misma información, pero eso no significa que expresen lo mismo, si no serian exactamente iguales, pero no son
iguales porque no siempre se lee todo el genoma. En las neuronas se lee donde esta la parte del genoma que refiere la formación de
una neurona, si se lee otra parte del genoma se hará que se forme otra célula diferente. Para cada célula se lee una determinada
parte del genoma. Y quien determina que se lea una u otra parte del genoma. Son las proteínas que regulan a estas células. A estas
proteínas se les llama factores de transcripción. Entonces, quien controla la expresión de los genes, son los factores de transcripción.
Es interesante por ejemplo que el tabaco produzca cáncer de pulmón. Mucha gente habrá escuchado decir que mi abuelo fumaba día
y noche y murió a los 80 años con cáncer. Imagínense que el cáncer también esta controlado por un gen y este gen también esta
controlado por u factor de transcripción. Mientras este factor de transcripción no se active, su gen no se va a activar. Y quien controla
este factor que causa cáncer de pulmón, hay una serie de factores que lo controlan pero también hay factores ambientales. Entonces
si tú tienes el gen del cáncer pulmonar y fumas, tu factor de transcripción se puede activar y puedes presentar el cáncer. Puede que tú
no tengas ese gen y por más que fumes no te va a dar cáncer. Algo así también es la diabetes, su gen es controlado por factores de
transcripción y también por factores ambientales. También la obesidad. Entonces un factor de transcripción es aquel que controla la
expresión de un gen por la activación de los genes correspondientes.

Es interesante, por ejemplo, ahora que hemos hablado de hemoglobina. Hb embrionaria, fetal, y del adulto. Cada una de estas Hb es
determinada por un gen. Y se expresa la Hb cuando se activa ese gen. Son genes que se van activando de forma sucesiva. Y a estos
genes los activan los factores de transcripción. Se sabe que 2 o 3 años atrás ya se descifró totalmente el genoma, y ahora están
trabajando con los factores de transcripción, porque ellos son los que determinan finalmente la expresión de estos genes. Po ejemplo
tenemos a C-myb, necesario para la proliferación de células pluripotenciales inmaduras. O sea para que las células stem cell puedan
proliferar es necesario que actúe este factor de transcripción. La GATA -1 es indispensable para la línea eritroide, acelera la
diferenciación e inhibe la proliferación. Y la GATA-2 que induce la expresión del receptor de eritropoyetina.

Un modo interesante es el receptor Notch-1 por ejemplo. Les decía que era un misterio porque una célula stem cell en ves de dar
nuevas células stem cell, de pronto empieza a diferenciarse, y es q parece que este receptor tiene que ver con este proceso, la célula
debe tener este receptor, la Notch-1, para que célula empiece diferenciarse.

(Diapositiva Nº 63) Se grafica como funcionan estos ligandos o factores. Se unen al receptor, se activan los mensajeros intracelulares,
ocurre una fosforilación, la proteína-kinasa activa un factor de transcripción que va a actuar a nivel del genoma.

(Diapositiva Nº 64) Hay diferentes factores de transcripción dependiendo a los diferentes niveles de la hematopoyesis, (diapositiva Nº
65) hay otra serie de factores de transcripción que modificando esto factores pueden modificar la historia natural d estas células.
(Diapositiva Nº 66) Este es el mecanismo por el cual va a actuar una ruta estimuladora y una inhibidora. Factores de crecimiento vana
tener receptores en la membrana celular, aquí se activan a mediadores intracelulares, y al final terminan activando a los factores de
transcripción que permitirá la lectura de una parte del genoma y al final tenemos la síntesis de una sustancia.

(Diapositiva Nº 67) Un factor de crecimiento va a actuar sobre su receptor, va a activar en una cascada a la proteína kinasa (PK) que
se fosforila, activa a los factores del transcripción y termina leyendo una parte del genoma para sintetizar proteínas para la acción
correspondiente.

Vamos a ver un resumen de las sustancias implicadas en el proceso de maduración de estas diferentes células, factores que
promueven la proliferación de células en G1, es decir las células stem cell están en estadio G0 que va a G1 posibilitado por los
factores inductores. Para que se mantenga e fase G1 necesita a estos ligandos: IL-6, IL-11, IL-12, factor estimulantes de la colonia
granulocítica, IL-3, factor inhibidor de la leucemia (?), factor stem cell, todos estos factores hacen que célula se mantenga en G1 y se
modifican para tener como resultado célula blásticas multipotenciales, ya no célula blásticas totipotenciales, ya va perdiendo su linaje.

Sobre este grupo actúan los otros factores y provocan mayor maduración hasta células progenitoras de linaje bastante restringido o
células programadas. Y sobre estos actúan otros factores que terminan la maduración por una determinada línea, como
trombopoyetina para plaquetas, eritropoyetina para eritrocitos, Factor estimulador de colonias de monocitos para la monopoyesis con
formación de monocitos, IL-5 para la formación de eosinófilos y factor estimulador de la colonia granulocítica para formar los
granulocitos, y ya tenemos las formas adultas.

(Diapositiva Nº 70) Actúan factores específicos de linaje de acción tardía para la formación de una determinada línea. Aquí tenemos,
la eritropoyetina para las plaquetas, eritropoyetina para los eritrocitos, Factor Estimulante de la corono del monocito para la
monopoyesis, Interleucina-5 para los eosinófilos, etc.
(Diapositiva Nº71) Así como hay factores estimuladores también hay factores inhibidores; una vez estimulado el proceso, no es
conveniente que este continúe indefinidamente, hay sistemas que van a detener este proceso (todo proceso biológico es así). Estos
son los factores que van a inhibir la eritropoyesis, por ejemplo tenemos al FNT (Factor de Necrosis Tumoral), mencionamos hace rato
que es uno de los mediadores de la inflamación y que es producido por los macrófagos, inhibe las células BFU-E y CFU-E (veremos
estas células cuando estudiemos el proceso de maduración de los eritrocitos), inhibirá la producción de eritrocitos. Este tipo de anemia
no se curará así le demos hierro al paciente, ya el problema radica en que este mediador (FNT) esta inhibiendo la eritropoyesis.
Tenemos también otro mediador, el interferón gamma (INF), producido por linfocitos que también va a inhibir la eritropoyesis.

(Diapositiva Nº72) ¿Para qué el control de la hematopoyesis, por qué la existencia de los factores estimulantes e inhibidores? En
primer lugar, para mantener una concentración adecuada de Stem Cell, ni más ni menos de lo que necesitamos. Regular la
proliferación y diferenciación de las células. Modular la actividad de cada vía a las demandas fisiológicas; es decir, si se tiene
hemorragia, anemia, hemólisis va a saber direccionar la producción de determinados componentes de la sangre.

ERITROCITOS

Ahora empecemos a estudiar línea por línea, vamos a empezar por la eritropoyesis, proceso de maduración de los eritrocitos.
(Diapositiva Nº2) Sabemos que los elementos formes se originan de la Stem Cell, esta da dos tipos de células, la CFU-L (que va a dar
a los linfocitos) y la CFU-S, esta última a su vez da origen a las CFU-C, CFU-Meg (da origen a los megacariocitos) y a las BFU-E (que
darán origen a los eritrocitos); de modo que esta es la célula más primitiva de la serie eritroide (célula ya programada para formar
eritrocitos, ya no se puede transformar en ninguna otra). Célula BFU-E se va a transformar en la célula CFU-E