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Síntese e degradação de bases púricas e pirimídicas - Rui Fontes

Síntese e degradação de bases púricas e pirimídicas

1-

Os nucleotídeos contêm resíduos de ácido fosfórico, de um açúcar (em geral uma pentose: ribose ou 2'-desoxiribose) e de uma base púrica ou pirimídica. Quer as bases púricas quer as pirimídicas são anéis aromáticos heterocíclicos contendo átomos de azoto e carbono. As bases púricas podem ser entendidas como constituídas por um anel pirimidina (anel com 6 átomos: 4C,2N) ligado a um anel imidazol (anel com 5 átomos: 3C,2N). São bases púricas a adenina (6-aminopurina), a guanina (2-amino-6-oxipurina), a hipoxantina (6-oxipurina) e a xantina (2,6-dioxipurina). São bases pirimídicas a citosina (2-oxi-4-aminopirimidina), o uracilo (2,4-dioxipirimidina), a timina (2,4-dioxi-5-metilpirimidina) e o ácido orótico (2,4-dioxi-6-carboxipirimidina).

2-

Por hidrólise dos nucleotídeos (saída dos resíduos fosfato) geram-se nucleosídeos púricos (adenosina, guanosina, inosina, xantosina) ou pirimídicos (citidina, uridina, timidina e orotidina) que contêm uma base e uma ose ligados por uma ligação glicosídica de tipo N. No caso dos nucleosídeos púricos as palavras que os designam terminam em “osina” e a ligação glicosídica envolve o átomo N9 da base. A inosina é o nucleosídeo que contém hipoxantina; nos outros casos a relação entre as designações da base púrica e do nucleosídeo respectivo é óbvia. No caso dos nucleosídeos pirimídicos as palavras que os designam terminam em “dina” e a ligação glicosídica envolve o átomo N1 da base.

3-

Os nucleosídeos monofosfato (NMP) são os nucleotídeos mais simples e designam-se de acordo com o nucleosídeo constituinte: adenilato (AMP), guanilato (GMP), inosinato (IMP), xantinilato (XMP), citidilato (CMP), uridilato (UMP), timidilato (TMP) e orotidilato (OMP). Se não se específica o contrário subentende-se que o fosfato está ligado (ligação fosfoéster) no hidroxilo 5’ da pentose.

4-

Os ácidos nucleicos constituintes da dieta são hidrolisados no lume intestinal por acção de nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais formando-se nucleosídeos que são absorvidos. Contudo, a quase totalidade das purinas e a maior parte das pirimidinas que os constituem não são incorporados nos ácidos nucleicos do organismo mas antes degradadas na mucosa intestinal e no fígado sendo os produtos do seu catabolismo (ácido úrico no caso das purinas e CO 2 + ureia + - aminoisobutirato no caso das pirimidinas) excretados [1].

5-

Na síntese de novo das purinas todas as enzimas são citoplasmáticas e todos os intermediários contêm ribose-5’-fosfato. O primeiro nucleotídeo formado é a inosina-5’-fosfato (IMP) cuja base é a hipoxantina (6-oxipurina). Sendo uma via complexa destacamos apenas alguns passos do processo. Na primeira reacção a ribose-5-P, formada na via das pentoses-fosfato, funciona como aceitador dos fosfatos -do ATP que se ligam no carbono 1 da ribose gerando-se fosfo-ribosil- pirofosfato (PRPP); esta reacção é catalisada pela síntase do PRPP (ver equação 1). Na segunda reacção ocorre rotura da ligação formada na primeira reacção e transferência do azoto do grupo amida da glutamina para o carbono 1 da ribose formando-se 5-fosforibosilamina; esta reacção é catalisada pela amido-fosforibosil-transférase da glutamina (ver equação 2). O azoto N9 do anel purina deriva assim da glutamina. Sucessivamente vão-se incorporando a glicina (que origina os átomos C4, C5 e N7 das purinas), uma unidade monocarbonada cedida pelo N10-formil-H4-folato (C8), outro azoto do grupo amida da glutamina (N3), o CO 2 (C6), o grupo amina do aspartato (N1) e outra unidade monocarbonada cedida pelo N10-formil-H4-folato (C2). A equação geral (ver equação 3) que descreve o processo da síntese de novo das purinas entre ribose-5-P e IMP mostra que a formação de alguns dos intermediários fosforibosilo da via metabólica está acoplada com a rotura de ligações fosfoanidrido do ATP.

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ribose-5-P + ATP PRPP + AMP

(1)

PRPP + glutamina 5-fosforibosilamina + glutamato + PPi

(2)

ribose-5-P + 5 ATP + 2 glutamina + glicina + aspartato + 2 N10-formil-H4-folato + CO 2 IMP + AMP + 4 ADP + PPi + 4 Pi + 2 glutamato + 2 H4-folato + fumarato

(3)

6-

É

a partir do IMP que se formam quer o AMP (por aminação do carbono 6) quer o GMP (oxidação

dependente do NAD + e posterior aminação do carbono 2). O dador do grupo 6-amina do AMP é o aspartato. Na formação do AMP a partir do IMP intervém a sintétase de adenilosuccinato (ver

equação 4); o adenilosuccinato formado sofre, de seguida, a acção de uma líase desdobrando-se em AMP e fumarato (ver equação 5). A equação soma que descreve a síntese de AMP a partir de IMP é

a

equação 6. O dador do grupo 2-amina do GMP é a glutamina; na formação do GMP a partir do

IMP intervém a desidrogénase do IMP que origina XMP (ver equação 7); o intermediário XMP funciona, de seguida, como aceitador do grupo amina da glutamina (ver equação 8). A equação soma que descreve a síntese de GMP a partir de IMP é a equação 9. Curiosamente, no processo de aminação (carbono 6) do IMP e consequente formação do AMP consome-se “uma ligação rica em energia do GTP” (ver equações 4 e 6) enquanto no processo de aminação (carbono 2) que origina o GMP se consomem “duas ligações ricas em energia do ATP” (ver equações 8 e 9; notar que o PPi formado vai sofrer hidrólise subsequente).

IMP + aspartato + GTP adenilosuccinato + GDP + Pi

(4)

adenilosuccinato AMP + fumarato

(5)

IMP + aspartato + GTP AMP + GDP + Pi + fumarato

(6)

IMP + NAD + XMP + NADH

(7)

XMP + glutamina + ATP GMP + glutamato + AMP + PPi

(8)

IMP + NAD + + glutamina + ATP GMP + NADH + glutamato + AMP + PPi

(9)

7-

Para além de poderem ter origem na síntese de novo, os nucleotídeos púricos também podem formar-se (1) a partir das bases guanina, hipoxantina e adenina ou (2) a partir dos nucleosídeos. A síntese a partir das bases envolve transferência de ribose-5’-fosfato do PRPP para as bases: base púrica + PRPP NMP + PPi. Nos mamíferos existem duas enzimas com este tipo de actividade: a fosforibosil-transférase da guanina e da hipoxantina (ver equação 10) e a fosforibosil- transférase da adenina (ver equação 11). A síntese a partir dos nucleosídeos envolve a acção de cínases dos nucleosídeos (ver equação 12). As reacções catalisadas pelas fosforibosil-transférases e pelas cínases de nucleosídeos também se designam por “vias de salvação” (ou “de recuperação”) pois permitem recuperar, respectivamente, bases e nucleosídeos a nucleotídeos. Na ausência destas “vias de salvação” as bases e os nucleosídeos (resultantes de nucleotídeos em processo catabólico) gerariam ácido úrico que se perde na urina. Embora o processo de síntese de novo de nucleotídeos púricos seja pouco activo os processos que levam à degradação destes a nucleosídeos e às bases assim como as "vias de salvação" são, em muitos tecidos, processos importantes e com actividade elevada.

guanina ou hipoxantina + PRPP GMP ou IMP + PPi

(10)

adenina + PRPP AMP + PPi

(11)

nucleosídeo + ATP NMP + ADP

(12)

8-

Em geral, a transformação dos nucleotídeos que contêm um resíduo fosfato (nucleosídeos monofosfato; NMP) em nucleosídeos difosfato (NDP) e destes em nucleosídeos trifosfato (NTP) envolve a acção de cínases que catalisam a transferência do fosfato terminal do ATP para os substratos aceitadores. Na síntese de ATP a partir de ADP tem particular relevância a síntase de ATP da membrana interna da mitocôndria. A diminuição do número de fosfatos dos nucleotídeos pode envolver múltiplas enzimas como, por exemplo, fosfátases específicas e inespecíficas. A hidrólise dos nucleosídeos monofosfato é catalisada por fosfátases que se designam de 5’- nucleotídases.

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9-

Os derivados 2’-desoxinucleotídeos (quer púricos quer pirimídicos) formam-se por acção da redútase dos ribonucleosídeos difosfato e os agentes redutores directos são duas proteínas: as formas reduzidas da tioredoxina e da glutaredoxina (ver equação 13). A manutenção da tioredoxina e da glutaredoxina nas formas reduzidas depende, em última instância, do NADPH e da acção catalítica de oxi-redútases específicas. Na acção da redútase da tioredoxina o redutor directo é o NADPH mas na acção da redútase da glutaredoxina o redutor directo é o glutatião (ver equações 14 e 15). A redução dos NDPs ocorre no hidroxilo 2’. São substratos da redútase dos ribonucleosídeos difosfato o ADP, o GDP, o UDP e o CDP; os nucleotídeos da timina (TMP, TDP e TTP) formam-se a partir do 2’-dUDP. Quando não se especifica o contrário subentende-se que a ose da timidina e dos nucleotídeos da timina é a 2’-desoxiribose. Nos outros casos subentende-se que é a ribose.

NDP + tioredoxina reduzida ou glutaredoxina reduzida 2’-dNDP + tioredoxina oxidada ou glutaredoxina oxidada

(13)

tioredoxina oxidada + NADPH tioredoxina reduzida + NADP +

(14)

glutaredoxina oxidada + 2 GSH glutaredoxina reduzida + GSSG

(15)

10-

No processo catabólico os nucleosídeos monofosfato (NMP) sofrem hidrólise na ligação fosfoéster (5’-nucleotídase) formando-se os respectivos nucleosídeos (ver equação 16); a partir do AMP forma-se adenosina e a partir do GMP guanosina. As vias catabólicas seguidas pela adenosina e pela guanosina são algo distintas mas, em ambos os casos, o produto final é o urato, uma substância que se mantém intacto o anel purina e que é excretada na urina. A adenosina formada pela acção da 5’-nucleotídase é desaminada a inosina por acção catalítica de uma hidrólase: a desamínase da adenosina (ver equação 17). De facto, a conversão do AMP em inosina também pode seguir uma sequência em que o primeiro passo é a desaminação (catalisada pela desamínase do AMP; ver equação 18) e o segundo a hidrólise do fosfoéster do IMP, o nucleotídeo formado pela desamínase do AMP (ver equação 19). A inosina, formada nesta última reacção ou por acção da desamínase da adenosina, perde a pentose e gera hipoxantina (acção de uma fosforílase de nucleosídeos; ver equação 20). As oxidações da hipoxantina a xantina e de xantina a ácido úrico são da responsabilidade de uma mesma enzima: a oxiredútase da xantina. De facto, o produto do gene codificador da enzima é uma desidrogénase dependente do NAD + (desidrogénase da xantina; ver equações 21 e 22) que se pode converter numa oxídase (oxídase da xantina; ver equações 23 e 24). Aparentemente, in vivo, podem coexistir as duas formas da enzima [2]. A ribose-1-P formada aquando da acção da fosforílase pode sofrer isomerização a ribose-5-P (ver equação 25).

NMP + H 2 O nucleosídeo + Pi

(16)

adenosina + H 2 O inosina + NH 3

(17)

AMP + H 2 O IMP + NH 3

(18)

IMP + H 2 O inosina + Pi

(19)

inosina + Pi hipoxantina + ribose-1-P

(20)

hipoxantina + NAD + xantina + NADH

(21)

xantina + NAD + urato + NADH

(22)

hipoxantina + O 2 xantina + H 2 O 2

(23)

xantina + O 2 urato + H 2 O 2

(24)

ribose-1-P ribose-5-P

(25)

11-

No processo catabólico da guanosina há, relativamente ao caso da adenosina, uma inversão na sequência das reacções e forma-se directamente xantina em vez de hipoxantina. Aqui é a própria guanosina que sofre fosforólise gerando a guanina (ver equação 26) e é a base (e não a guanosina ou o GMP) que sofre desaminação hidrolítica (guanase; ver equação 27). Da acção da guanase (ver

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equação 27) resulta a formação da xantina que por acção da oxiredútase da xantina origina o urato (ver equações 22 e 24).

 

guanosina + Pi guanina + ribose-1-P

(26)

guanina + H 2 O xantina + NH 3

(27)

12-

O ácido úrico é excretado na urina. À condição em que, quer por excesso de formação, quer por deficit de excreção (mais frequente) a sua concentração aumenta no plasma dá-se o nome de hiperuricemia. Uma das causas possíveis de hiperuricemia é o aumento da velocidade de destruição celular como a que ocorre em neoplasias durante a quimioterapia ou a radioterapia. Uma causa rara de hiperuricemia é o síndrome de Lesch-Nyhan que se deve a alterações no gene que

codifica a fosforibosil-transférase da hipoxantina e guanina; nesta doença, a baixa actividade da enzima prejudica a via de salvação das bases púricas hipoxantina e guanina havendo excesso de produção de ácido úrico e alterações neurológicas de patogenia desconhecida (que incluem atraso mental e comportamentos anormais de auto-mutilação). Na ausência de qualquer patologia, a concentração normal de urato no plasma encontra-se perto do limite de solubilidade. Quando, devido a concentração elevada, o ácido úrico precipita na sinovial de articulações pode haver uma resposta inflamatória que provoca dor; esta condição patológica designa-se de gota. O tratamento da gota e das hiperuricemias de qualquer causa pode incluir a administração de alopurinol, um fármaco que inibe a oxiredútase da xantina. Aquando da administração de alopurinol, a hipoxantina

a xantina aumentam anormalmente de concentração mas são mais solúveis que o urato e não precipitam.

e

13-

A via da síntese de novo dos nucleosídeos pirimídicos também é uma via complexa onde apenas destacaremos alguns passos. Envolve, como primeiro passo, uma sintétase de carbamil-fosfato citoplasmática (sintétase de carbamil-fosfato II) em que o dador de azoto é a glutamina (ver equação 28). A segunda reacção é catalisada pela transcarbamílase do aspartato (ver equação 29). O carbamil-aspartato vai originar orotato que é o intermediário pirimídico que reagindo com o PRPP gera o primeiro nucleotídeo desta via metabólica: o orotidilato (OMP); a reacção é catalisada por uma transférase de fosforibosilo (ver equação 30). O OMP por descarboxilação gera o UMP (ver equação 31). Por acção catalítica de uma cínase o UMP pode ser fosforilado a UDP que está na origem quer do CTP quer do TMP. Os átomos N1, C4, C5 e C6 do anel pirimidina têm origem no aspartato; o átomo N3 na glutamina e o átomo C2 no CO 2 . A equação soma relativa à síntese do UDP (síntese de PRPP incluída; ver equação 1) é a equação 32.

CO 2 + glutamina + 2 ATP carbamil-fosfato + 2 ADP + Pi + glutamato

(28)

carbamil-fosfato + aspartato carbamil-aspartato + Pi

(29)

orotato + PRPP OMP + PPi

(30)

OMP UMP + CO 2

(31)

ribose-5-P + glutamina + aspartato + 4 ATP + NAD + UDP + glutamato + PPi + AMP + 3 ADP + 2 Pi + NADH

(32)

14-

(i) O CTP forma-se por aminação do carbono 4 do UTP por acção da sintétase do CTP (o dador do grupo amina é a glutamina que sai como glutamato; ver equação 33). O UTP que é substrato

desta sintétase forma-se por fosforilação do UDP (acção da cínase de nucleosídeos difosfato). (ii) O TMP forma-se por metilação do carbono 5 do 2’-dUMP; o 2’-dUMP também tem origem no UDP. Por acção da redútase dos ribonucleosídeos difosfato (ver equação 13) o UDP converte-se em 2’- dUDP que, por acção da cínase de nucleosídeos difosfato, origina o 2’-dUTP. O 2’-dUMP forma-se

a partir do 2’-dUTP por acção catalítica de uma hidrólase específica que actua na ligação entre os fosfatos e do 2’-dUTP (ver equação 34). Ao contrário do que acontece na generalidade das reacções de transferência de unidades monocarbonadas que envolvem o ácido fólico, na reacção de formação do TMP (metilação do 2’-dUMP) o produto da reacção não é o H4-folato mas o

dihidrofolato (H2-folato); a reacção é catalisada pela síntase do timidilato (ou síntase do TMP) e

é descrita pela equação 35. Ao contrário do H4-folato, o H2-folato não é aceitador de unidades monocarbonadas; por isso a manutenção do processo metabólico exige a redução do H2-folato a

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H4-folato que ocorre à custa da oxidação do NADPH e é catalisada pela redútase do dihidrofolato (ver equação 36). O N5,N10-metileno-H4-folato, dador do grupo metilo na síntese do TMP, pode formar-se quer por acção da hidroxi-metil-transférase da serina (ver equação 37) quer por acção da enzima de clivagem da glicina (ver equação 38). É costume agrupar as reacções em que o N5,N10- metileno-H4-folato se converte em H2-folato (e o 2’-dUMP gera timidilato, ver equação 35), o H2- folato se reduz a H4-folato (ver equação 36) e este último é novamente metilado a N5,N10- metileno-H4-folato (ver equações 37 e 38) sob a denominação de ciclo do dihidrofolato.

 

UTP + glutamina + ATP CTP + glutamato + ADP + Pi

(33)

2’-dUTP + H 2 O 2’-dUMP + PPi

(34)

2’-dUMP + N5,N10-metileno-H4-folato TMP + H2-folato

(35)

H2-folato + NADPH H4-folato + NADP +

(36)

serina + H4-folato glicina + N5,N10-metileno-H4-folato

(37)

glicina + NAD + + H4-folato NH 3 + CO 2 + N5,N10-metileno-H4-folato + NADH

(38)

15-

Tal como no caso dos nucleosídeos das purinas também os nucleosídeos das pirimidinas podem ser “salvos” por acção de cínases (ver equação 12). Tal como nos casos da hipoxantina, guanina e adenina também o uracilo, a timina e o orotato (mas não a citosina) podem ser “salvos” por acção de fosforibosil-transférases de que um exemplo é a fosforibosil-transférase do uracilo (ver equação 39).

uracilo + PRPP UMP + PPi

(39)

16-

O catabolismo dos nucleotídeos pirimídicos envolve a prévia libertação das bases (citosina, uracilo e timina) por acção sequenciada de fosfátases que actuam nos nucleotídeos e de fosforílases que actuam nos nucleosídeos. No caso da citosina o seu catabolismo envolve a prévia conversão em uracilo por desaminação hidrolítica (ver equação 40). No catabolismo das bases pirimídicas, ao contrário do que acontece no caso das bases púricas, o anel sofre rotura formando-se CO 2 , amoníaco e -aminoácidos que podem ser catabolisados ou serem parcialmente excretados intactos na urina; no caso da timina o -aminoácido formado é o -aminoisobutirato. As equações 41 e 42 são equações soma relativas aos catabolismos do uracilo e da timina. É de notar que, embora se tratem de vias catabólicas, ocorre, durante o processo, um passo redutor em que se consome NADPH. O amoníaco é transformado em ureia mas, dado o baixo metabolismo dos nucleotídeos relativamente ao dos aminoácidos, o seu contributo para esta formação é relativamente pequeno.

citosina + H 2 O uracilo + NH 3

(40)

uracilo + NADPH + 2 H 2 O NADP + + alanina-+ CO 2 + NH 3

(41)

timina + NADPH + 2 H 2 O NADP + + -aminoisobutirato + CO 2 + NH 3

(42)

17-

As actividades das enzimas que catalisam as vias de síntese de novo e de recuperação das bases púricas e pirimídicas têm mecanismos de regulação de que os mais estudados são os mecanismos alostéricos. Uma reacção comum às vias metabólicas de síntese dos nucleotídeos púricos e pirimídicos é a de síntese do PRPP (ver equação 1). Esta reacção é um dos pontos de controlo da velocidade de síntese dos nucleotídeos. Outros cinco são os catalisados pela amido-fosforibosil- transférase da glutamina, pela sintétase de adenilosuccinato, pela desidrogénase do IMP (na via da síntese das purinas; ver equações 2, 4 e 7), pela sintétase de carbamil-fosfato II e pela transcarbamílase do aspartato (na via da síntese das pirimidinas; ver equações 28 e 29). (i) A síntase do PRPP é inibida por nucleotídeos quer púricos quer pirimídicos. (ii) A amido-fosforibosil- transférase da glutamina, a primeira enzima específica do processo de síntese das purinas, é inibida pelos nucleotídeos púricos e estimulada pelo PRPP. O PRPP é substrato da enzima mas o valor do seu Km é superior ao das suas concentrações fisiológicas: a amido-fosforibosil-transférase da glutamina é sensível às variações fisiológicas da concentração do PRPP. (iii) No processo de síntese de AMP a partir de IMP uma “primeira” enzima (a sintétase de adenilosuccinato; ver equação 4) é inibida pelo produto final, o AMP. (iv) De modo semelhante, no processo de síntese de GMP a partir de IMP a “primeira” enzima (a desidrogénase do IMP; ver equação 7) é inibida

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pelo GMP. (v) A síntase de carbamil-fosfato II (ver equação 28) é activada pelo PRPP e inibida pelo UTP e (vi) a transcarbamílase do aspartato (ver equação 29) é activada pelo ATP e inibida pelo CTP.

18-

A redútase dos ribonucleosídeos difosfato só está activa aquando da fase S do ciclo celular (síntese de DNA). A sua actividade é regulada de forma muito complexa de forma a que o consumo de 2’-desoxiribonucleosídeos trifosfato (2’-dNTP) na síntese de DNA seja compensada pela síntese e que não haja excesso nem deficit de nenhum dos diversos 2’-dNTPs.

19-

As células em multiplicação rápida como são as células dos tumores são sensíveis a fármacos que interferem na multiplicação celular. Nalguns destes fármacos o seu mecanismo de acção é a interferência no metabolismo das purinas e das pirimidinas. (i) O mais conhecido é o metotrexato cuja acção é a inibição da redútase do dihidrofolato (ver equação 36) desta forma bloqueando o processo de reaproveitamento do dihidrofolato para a síntese do TMP. (ii) Um outro exemplo é a 6- mercaptopurina que de facto é um pró-fármaco: só tem acção depois de convertida no respectivo nucleosídeo monofosfato por acção da fosforibosil-transférase da hipoxantina e guanina (ver equação 10). O ribonucleosídeo monofosfato da 6-mercaptopurina é um potente inibidor de, pelo menos, três enzimas da via de síntese das purinas nomeadamente: a amido-fosforibosil-transférase da glutamina, a sintétase de adenilosuccinato e a desidrogénase do IMP (ver equações 2, 4 e 7). (iii) Alguns antivirais também são pró-fármacos. O aciclovir, usado no tratamento do herpes, é um análogo da guanosina em que a (desoxi)ribose está substituída por um outro composto que não têm um grupo hidroxilo numa posição correspondente ao 3’-OH da (desoxi)ribose. A acção terapêutica do aciclovir só se pode exercer depois deste composto sofrer fosforilação a aciclovir monofosfato e esta fosforilação só ocorre nas células infectadas pelo vírus: a cínase que catalisa esta reacção é a cínase de timidina codificada pelo genoma viral mas a cínase de timidina do hospedeiro não reconhece o aciclovir. O aciclovir monofosfato é, de seguida, fosforilado por cínases do hospedeiro em aciclovir trifosfato que se incorpora no DNA do vírus, mas que provoca a terminação da síntese pois não tem hidroxilo na posição 3’.

1. Berthold, H. K., Crain, P. F., Gouni, I., Reeds, P. J. & Klein, P. D. (1995) Evidence for incorporation of intact dietary pyrimidine (but not purine) nucleosides into hepatic RNA, Proc Natl Acad Sci U S A. 92, 10123-7. 2. Nishino, T., Okamoto, K., Eger, B. T. & Pai, E. F. (2008) Mammalian xanthine oxidoreductase - mechanism of transition from xanthine dehydrogenase to xanthine oxidase, Febs J. 275,

3278-89.

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Ribose-5-P PRPP
Ribose-5-P
PRPP

glutamina

NAD + NADH GDP+ Pi Adenilosuccinato GTP aspartato IMP PPi inosina PRPP
NAD +
NADH
GDP+ Pi
Adenilosuccinato
GTP
aspartato
IMP
PPi
inosina
PRPP

hipoxantina

ATP AMP
ATP
AMP

PPi + 4 ADP + 4 Pi + 2 glutamato + 2 H4-folato + fumarato

XMP glutamato ATP AMP + PPi fumarato PPi Ribose-1-P PRPP
XMP
glutamato
ATP
AMP
+
PPi
fumarato
PPi
Ribose-1-P
PRPP
intermediários fosforibosilo
intermediários fosforibosilo

4 ATP + 2 glutamina

+ glicina + 2 N10- formil-H4-folato + CO 2 + aspartato +

2 H 2 O

GMP AMP NH 3 H 2 O H 2 O ADP H 2 O PPi
GMP
AMP
NH 3
H 2 O
H 2 O
ADP
H 2 O
PPi
H
2 O
Pi
Pi
Pi
ATP
guanosina
adenosina
NH 3
H 2 O
Pi
Pi
Ribose-1-P
adenina
guanina
PRPP
H 2 O
xantina
NH 3

ÁCIDO ÚRICO

ATP NMP ADP
ATP
NMP
ADP
ATP NDP NADPH ADP NTP NADP + 2’-dNDP
ATP
NDP
NADPH
ADP
NTP
NADP +
2’-dNDP

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CO 2 + glutamina + 2 ATP 2 ADP + Pi + glutamato Carbamil-P
CO 2 + glutamina + 2 ATP
2 ADP + Pi + glutamato
Carbamil-P
aspartato Pi Ribose-1-P NAD +
aspartato
Pi
Ribose-1-P
NAD +

Carbamil-aspartato

Ribose-5-P ATP AMP glutamina PRPP PPi CO 2 OMP UMP UDP NADPH NADP + 2’-dUDP
Ribose-5-P
ATP
AMP
glutamina
PRPP
PPi
CO 2
OMP
UMP
UDP
NADPH
NADP +
2’-dUDP
NH 3
NH 3
glutamato CTP ADP + Pi ATP UTP ATP ADP 2’-dUTP H 2 O PPi
glutamato
CTP
ADP + Pi
ATP
UTP
ATP
ADP
2’-dUTP
H 2 O
PPi

H 2 O +NADH

Ácido orótico

-aminoisobutirato

timina Pi citosina CO 2 uracilo Pi ATP PRPP H 2 O PPi Pi ADP
timina
Pi
citosina
CO 2
uracilo
Pi
ATP
PRPP
H 2 O
PPi
Pi
ADP
H 2 O
Pi
NMP
ATP
ADP
H 2 O
ATP
NDP
NADPH
ADP
NADP +
NTP
2’-dNDP

+

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nucleosídeos

2’-dUMP UREIA N5,N10-metileno-H4-folato glicina serina H4-folato NADP + H2-folato NADPH
2’-dUMP
UREIA
N5,N10-metileno-H4-folato
glicina
serina
H4-folato
NADP +
H2-folato
NADPH

TMP