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La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica, inflamatoria, crónica, de
etiología desconocida, cuya expresión clínica más importante se encuentra en la
inflamación articular lo que lleva progresivamente a distintos grados de invalidez. Tiene
distribución mundial. La prevalencia varía de 0,2 % a 1 % de la población blanca adulta; en
los mayores de 65 años de edad este porcentaje sube de un 4 a 6 %.
La concordancia en gemelos univitelinos ha sido estimada entre 10% a 30%. Su incidencia
varía en diferentes poblaciones entre 0,2 a 0,4 por mil personas por año y tiende a
aumentar con la edad. Es más frecuente en mujeres que en hombres, con una relación de
6‐7 mujeres por 1 hombre en Chile y de 2‐3: 1 en EE.UU. La edad de inicio promedio es a
los 40 años ± 10 años (25‐50 años, aunque puede comenzar a cualquier edad). Afecta
principalmente a articulaciones sinoviales. Los pacientes sufren daño articular con dolor y
limitación en la función articular, pueden presentar manifestaciones extra‐articulares y su
expectativa de vida está acortada en alrededor de 5 años. Si bien en la actualidad hay
tratamientos potentes para controlar la inflamación articular en la mayoría de los
enfermos, aún no existe un tratamiento curativo conocido para la AR.
Patogenia
La inflamación y la destrucción articular características de la AR, son procesos complejos
multicelulares, en los cuales se pueden distinguir tres fases más o menos distintivas y
muchas veces yuxtapuestas. La primera es una fase de Inducción que precede las
manifestaciones clínicas. En esta fase, se plantea que causas ambientales, como el
cigarrillo, microorganismos o stress actúan sobre un individuo que tiene predisposición
genética para iniciar un fenómeno de autoinmunidad, con la aparición de
autoanticuerpos, como el factor reumatoide (FR) o los anticuerpos anti péptidos
citrulinados. Se ha descrito que el cigarrillo se asocia con la presencia de péptidos
citrulinados en los lavados bronco alveolares y si bien estos péptidos se pueden ver en
diversas enfermedades inflamatorias, solo en la AR se han descrito anticuerpos contra
ellos. Estos autoanticuerpos pueden aparecer años antes de la presentación clínica de la
enfermedad. No se conocen los mecanismos por los cuales la tolerancia inmunológica de
los linfocitos T y B se rompe y aparecen estos autoanticuerpos. Pareciera existir una
alteración sistémica de la regulación inmune, posiblemente una aberrante selección
tímica o fallida tolerancia periférica. En este ambiente propicio a la autoinmunidad, otros
factores, biomecánicos, infecciosos, microvasculares o neurológicos, precipitan la
segunda fase, Inflamatoria articular de la enfermedad. En la membrana sinovial,
habitualmente hipocelular, se observa la proliferación de la íntima (sinoviocitos), de
fibroblasto‐símiles y la infiltración subíntima de macrófagos, linfocitos T, B, células
plasmáticas, células cebadas y linfocitos NK. Es posible que citokinas secretadas por
macrófagos y sinoviocitos‐fibroblasto símiles, como el Factor de Necrosis Tumoral alfa
(TNFα) y la IL‐1 sean cruciales en la activación del endotelio el que expresa moléculas de
adhesión lo que permite la entrada de linfocitos a la sinovial. La destrucción tisular lleva a
la aparición de neoantígenos, como el colágeno tipo II, constituyente principal del
cartílago articular, lo que contribuye a la cronicidad de la inflamación. La enorme
infiltración de linfocitos de la sinovial, podría corresponder al reclutamiento celular
estimulado por la aparición de nuevos antígenos, lo que explicaría las dificultades en
encontrar expansión oligoclonal de los linfocitos T, ya que habría muchos antígenos
estimulando la proliferación de ellos.
La membrana sinovial inflamada, se diferencia en la zona de unión con el cartílago y el
hueso, en un tejido de granulación particular denominado Pannus, que es el que va a
erosionar el hueso y cartílago en la tercera fase de Destrucción articular. La persistencia
de la inflamación crónica destructiva aumenta las co‐morbilidades como la enfermedad
cardiovascular y la osteoporosis. .
Desde un punto de vista funcional, hay dos fenómenos patológicos relevantes en la
patogenia de esta enfermedad. Uno es la infiltración celular por linfocitos T CD4
(principalmente Th1) y el otro es la aparición de autoanticuerpos.
La descripción de la asociación del antígeno de histocompatibilidad de clase II, HLA DR4,
con la susceptibilidad para desarrollar AR, fue muy importante desde un punto de vista
conceptual, que puso al linfocito T (que son los que se activan con los HLA de clase II) en el
centro de la patogenia de la enfermedad. La disección molecular de esta asociación,
permitió establecer que lo relevante no era toda la molécula HLA sino una casete de 5
aminoácidos, QK/RRRA, localizados en la tercera porción hipervariable de la cadena β del
HLA de clase II, que podía encontrarse en otras moléculas de HLA y no sólo en los que eran
DR4. Esto se llamó la hipótesis del epítopo compartido (EC), que resaltaba el hecho de la
asociación con esa casete de aminoácidos que podía ser compartido por varias moléculas
HLA. En pacientes con AR, de origen Caucásico del Norte de Europa, la asociación de la AR
con el EC es fuerte (AR 83% versus Sanos 46%). Observaciones en estas poblaciones
sugieren que los alelos HLA‐DRB1 que portan el EC aumentan el riesgo de que la AR
progrese a formas de más destrucción articular o a formas con manifestaciones extra‐
articulares de la AR o ambas. Este riesgo posee un efecto de dosis de los genes. En
enfermos chilenos con AR, la asociación de la AR con el EC es débil (AR 54% versus Sanos
30%).El mecanismo por el cual se relaciona el HLA con la AR no ha sido aclarado y no se ha
identificado algún péptido artritogénico que se presente a los linfocitos T.
A fines de los años ochenta se observó que las citokinas propias de esta variedad de
linfocitos CD4 Th1, se encontraba presente en la sinovial reumatoide, pero en mucho
menor cantidad que la que se esperaría en un fenómeno autoinmune tan intenso como es
la sinovitis reumatoide; en cambio, había gran cantidad de citokinas propias de
macrófagos, sinoviocitos y células dendríticas, como son el Factor de Necrosis Tumoral
alfa (TNFα) y se planteó que lo fundamental era la activación celular de estas estirpes
celulares y no de los linfocitos T. Recientemente sin embargo, se identificó otra población
de linfocitos T que producen una citokina pro inflamatoria potente, la IL‐17, al mismo
tiempo que se destacaba la relevancia del contacto célula a célula en la activación del
sistema inmune, volviendo el linfocito T al centro de la patogenia de esta sinovitis, pero
esta vez una población de linfocitos T de ayuda , los Th17, como los fundamentales en la
patogenia de la enfermedad, en un sistema complejo de interacciones entre la inmunidad
innata, representada por sinoviocitos y macrófagos y la inmunidad adquirida,
representada por los linfocitos T.
Por otro lado, la detección de autoanticuerpos en la década de los cincuenta, como el
Factor Reumatoide (FR), ha hecho plantear otra vía de desarrollo de la inflamación
mediada por anticuerpos. El FR es una inmunoglobulina IgM que actúa como anticuerpo
dirigido contra la porción Fc de la IgG. Alrededor del 80% de los enfermos con AR tienen
este autoanticuerpo circulante. Se ha planteado que el FR forma complejos inmunes (CI)
los que se depositan en el cartílago y son fagocitados especialmente por
polimorfonucleares, liberando enzimas proteolíticas, que determinan el daño del cartílago
articular.
Otro autoanticuerpo que podría tener relevancia en la patogenia es el dirigido contra
péptidos citrulinados, aunque aún no se tiene claridad sobre cuál sería el mecanismo de
daño, postulándose que también podría ser a través de la formación de CI.
Lo más probable es que tanto los mecanismos celulares como los humorales tengan un
papel activo en la inflamación y daño articular, lo que está guiado por potentes citokinas
pro inflamatorias, que sobrepasan los mecanismos moduladores habituales.
La inflamación crónica lleva a la erosión ósea, por un mecanismo recientemente descrito.
La destrucción del hueso es mediada por osteoclastos, que se diferencian a partir de
precursores hematopoyéticos, en un proceso dirigido por citokinas. Las citokinas
esenciales en este proceso son el “ligando del receptor activador del factor de
transcripción nuclear κB” que se abrevia RANKL y el “factor estimulador de colonias de
macrófagos”, el M‐CSF. Ambas son indispensables para la diferenciación de los
osteoclastos y la ausencia de cualquiera de ellas, bloquea este proceso.
M‐CSF se expresa en células sinoviales y en menor grado por Linfocitos T. El TNFα induce
la expresión de esta citokina la que se une a su receptor en los monocitos iniciando su
diferenciación a osteoclasto. Esta interacción es insuficiente para la diferenciación final de
los monocitos.
RANKL es expresado por células sinoviales y por Linfocitos T sinoviales activados. Su
expresión es regulada por citokinas como el TNFα, IL‐1, IL‐6, IL‐17. Al unirse a su receptor
RANK en los monocitos, se induce la diferenciación final hacia osteoclastos y se activan sus
mecanismos de reabsorción ósea. Su función es modulada por otra citokina, la
Osteoprotegerina (OPG), que es un receptor soluble, producido por células sinoviales, que
actúa como señuelo, bloqueando la interacción RANKL‐RANK. En la AR hay un desbalance
en la relación RANKL/OPG favoreciendo la pérdida de hueso. Es interesante señalar que en
modelos animales de artritis, la sobre expresión experimental de OPG, impide totalmente
la reabsorción ósea, sin que se modifique la inflamación.
Los fibroblastos sinoviales parecen ser los grandes integradores del cúmulo de señales que
llevan al daño articular. Son activados por TNFα e IL‐1 y a su vez producen TNFα, IL‐1 e IL‐6
que llevan a la secreción de metaloproteinasas, agrecanasas y catepsinas, enzimas
fundamentales en la degradación del cartílago articular. Además, los fibroblastos
sinoviales producen factores de crecimiento vascular y promueven la angiogénesis. Esto es
especialmente relevante en las etapas iniciales de la inflamación sinovial, ya que la
neovascularización es fundamental para mantener y desarrollar la hiperplasia sinovial
característica de esta enfermedad.
Histopatología
Los hechos patológicos más notables de la AR son su tendencia a la inflamación y
destrucción articular y la presencia de manifestaciones extra articulares.
Las tres características patológicas principales de la AR son:
1) Serositis.
a ‐ Sinovitis de las articulaciones, vainas
tendíneas y bursas.
b ‐ Serositis de la pleura y del pericardio.
2) Nódulos subcutáneos.
3) Vasculitis.
Los cambios patológicos precoces de la articulación en la AR son:
• Daño microvascular asociado con angiogénesis y con proliferación de las
células de la membrana sinovial (la que normalmente es una capa de una a
tres células de espesor) que llega a ser de 6 o 7 capas de células. Los
eventos celulares iniciales asociados con daño de células endoteliales
incluyen la actividad fagocítica de las células sinoviales, MN y PMN.
• Infiltración de la sinovial por linfocitos y células plasmáticas; edema,
ingurgitación venosa, obstrucción capilar.
La membrana sinovial se encuentra engrosada por la gran proliferación de los sinoviocitos,
edematosa, con infiltración masiva por células linfoplasmocitarias. Esta infiltración puede
tomar uno de tres aspectos: 1) Formación de acúmulos linfáticos con centros germinales y
células dendríticas foliculares, similares a un ganglio linfático. 2) Acúmulos linfáticos, sin
llegar a constituir centros germinales. 3) Infiltración difusa de linfocitos. Aparentemente,
al desarrollarse la AR, se constituye alguno de estos ordenamientos y no parecen
evolucionar en etapas sucesivas. La formación de folículos linfáticos sinoviales, se ha
asociado con una evolución más agresiva y grave de la artritis.
La sinovial reumatoide produce localmente inmunoglobulinas (Ig) y factor reumatoide.
Estas Ig de síntesis local se pueden autoasociar o reaccionar con componentes del
colágeno, fracciones de cartílago, derivados de fibrina o con ácidos nucleicos. Como
resultado se forman complejos inmunes (CI), los que gatillan la cascada del complemento
(C') en el espacio extracelular de la articulación como es el fluido sinovial. Esto podría
explicar la abundancia de polimorfonucleares (PMN) en el líquido sinovial y su rareza en la
membrana sinovial. Los PMN son atraídos al espacio articular por factores quimiotácticos
liberados por activación del Complemento. Los CI se depositan en el cartílago articular y
hasta ahí llegan los PMN para ejercer la fagocitosis de los mismos con la consiguiente
liberación de proteasas, colagenasas, radicales de oxígeno y de metabolitos del ácido
araquidónico, con la consiguiente destrucción del cartílago. Este es otro mecanismo de
daño articular aparte del mediado por metaloproteinasas y agrecanasas activadas por
acción de los macrófagos y sinoviocitos.
El PANNUS REUMATOÍDEO es un tejido de granulación vascular compuesto por células
sinoviales proliferadas, pequeños vasos sanguíneos, proteínas estructurales,
proteoglicanos y células inflamatorias. El pannus causa destrucción (erosión) del tejido
articular situado en la zona de unión entre la membrana sinovial y el cartílago por
activación de osteoclastos.
Nódulos subcutáneos: 25 % ‐ 30 % de los enfermos desarrollan nódulos. Son granulomas
en los tejidos subcutáneos y en los tendones; rara vez en vísceras como el corazón o
pulmón. En la histología hay un área central de necrosis rodeada por células MN, los
macrófagos se alinean en empalizada y hay una capa externa de tejido fibroso.
Vasculitis: se observa en 8 % ‐ 10 % de los enfermos. La inflamación de los pequeños vasos
sanguíneos puede producir variadas manifestaciones clínicas, como por ejemplo la
mononeuritis múltiple. Las lesiones más comunes ocurren alrededor de las uñas y
aparecen transitoriamente durante el curso de una fase de "actividad" de la enfermedad.
Vasculitis más persistentes pueden conducir a úlceras, que son muy dolorosas y aún, a
gangrena con necrosis alrededor de los maléolos. Es una característica de gravedad de la
enfermedad.
Clínica y diagnóstico
La AR es una enfermedad sistémica que se caracteriza por síntomas constitucionales y
manifestaciones articulares y extra articulares.
Las características Clínicas y Radiológicas (Rx) varían entre los distintos pacientes y en las
distintas etapas de la enfermedad. Al comienzo predomina la inflamación articular
mientras que en la fase crónica es más prominente la destrucción articular y las
complicaciones sistémicas.
La inflamación generalmente aparece en las articulaciones periféricas y en las vainas
tendíneas, con tendinitis y bursitis, y luego en las articulaciones más centrales. Respeta la
columna, pero no en su porción cervical. La Tabla 1 muestra las articulaciones más
frecuentemente comprometidas.
Tabla 1
Frecuencia de
Otros órganos
compromiso de
comprometidos
distintos
en la AR
sitios articulares en AR
Sitio Articular %
Cricoaritenoidea 10 Ojo Escleritis,
Temporo‐ Pericardio queratoconjuntivitis
mandibular 30 Pleura Derrame
Esterno‐ Pulmón Fibrosis
Clavicular 50 Nodulos
Columna cervical 50 linfaticos Linfadenopatias
Codo 60 Bazo Esplenomegalia
Cadera 80 Medula ósea Anemia
Hombro 80 Músculo Atrofia
Muñeca 80 Piel Atrofia,
Rodilla 90 Sistema
Tobillo nervioso Neuropatía
MCFs, IFPs 90 periférica
MTCFs
La sinovitis precoz produce edema o sensibilidad dolorosa de las pequeñas articulaciones
de las manos (IFP y MCF) o pies (MTF). Es característicamente una artritis simétrica, afecta
el mismo grupo de articulaciones al lado izquierdo y derecho. En etapas más avanzadas
aparecen las erosiones. El líquido sinovial es inflamatorio, rico en PMN durante todas las
etapas de la enfermedad.
La persistencia de la sinovitis reumatoídea causa destrucción y deformidad de las
articulaciones y también afecta los tejidos periarticulares.
Presentación clínica y diagnóstico
La presentación puede variar de episodios intermitentes insidiosos de inflamación
articular a un curso persistente progresivo y destructivo; puede ser de comienzo brusco
con poliartritis en el que las manifestaciones articulares se acompañan de postración y
fiebre. Su presentación proteiforme puede hacer difícil el diagnóstico en las etapas
iniciales de la enfermedad. Se han desarrollado criterios clínicos que ayudan a establecer
el diagnóstico. (Tabla 2).
Tabla 2
Criterios para la clasificación de la Artritis
Reumatoidea Revisados por la ARA 1987
1.‐ Rigidez articular matutina y por una hora
2.‐ Artritis de tres o más áreas articulares
3.‐ Artritis de las manos (muñecas, MCF, IFP)
4.‐ Artritis simétrica
5.‐ Nódulos reumatoídeos
6.‐ Factor reumatoídeo sérico positivo
7.‐ Radiología típica en manos y muñecas
Los síntomas constitucionales son rigidez matutina, fatiga, fiebre, anorexia y baja de peso.
El síntoma más característico es la rigidez matutina que dura de 30 minutos a varias horas
(refleja la inflamación y el edema articular y periarticular que se acumuló en el reposo
nocturno y que lentamente la circulación linfática reabsorbe). El dolor en la movilidad o la
presencia de sensibilidad de una articulación es un criterio diagnóstico que debe estar
presente de modo contínuo durante más de 6 semanas. Edema de partes blandas de al
menos una articulación debe ser documentado y presentarse por más de 6 semanas. El
compromiso de una segunda articulación y el compromiso simétrico deben verificarse
adecuadamente.
Las manifestaciones extra‐articulares de la AR incluyen:
• Nódulos reumatoides en el 25 % de los enfermos. Los nódulos se observan en las
superficies extensoras y en las estructuras periarticulares sometidas a presión
mecánica. Son característicos de las AR con FR presente (AR seropositivas) y se
asocian con formas más destructivas de la enfermedad.
• La vasculitis en AR compromete capilares y vénulas y a veces arteriolas. Son poco
frecuentes, 8 % ‐ 10 % de los enfermos, a veces parecen una Poli arteritis Nodosa.
Pueden producir úlceras y necrosis sobre los maléolos o los dedos.
• Formas agudas y febriles de AR se asocian con pleuritis, pericarditis y miocarditis.
Estos enfermos tienen títulos de FR elevados y leucocitosis.
• Puede ocurrir una mononeuritis múltiple que se manifiesta por disminución de
fuerzas (caída) de un pie o de la muñeca. Se debe a una vasculitis de los pequeños
vasa nervorum.
• Las manifestaciones pleuropulmonares de la AR incluyen nódulos reumatoides en
el pulmón, fibrosis pulmonar intersticial difusa, neumonitis y pleuresía con o sin
derrame. En general la enfermedad reumatoídea pleural es asintomática. A veces
se ven grandes derrames, que son exudados, con baja concentración de glucosa
(20 mg/dl o menos).
• Las manifestaciones oculares de la AR incluyen la epiescleritis, escleritis y
escleromalacia perforans (raras). También puede aparecer con cierta frecuencia,
sequedad ocular ( xeroftalmia) o sequedad de la boca (xerostomía), que
obliga al uso de lágrimas artificiales. Esto se debe al compromiso autoinmune de
las glándulas salivales y lagrimales lo que constituye el Síndrome de Sjögren
(frecuente).
• Los órganos no articulares comprometidos en la AR se ven en la Tabla 1.
En los últimos años se ha hecho evidente la necesidad de diagnosticar la AR en las
primeras semanas o meses de evolución, ya que parece fundamental iniciar tratamiento
agresivo apenas se diagnostica. Como los criterios ACR no son tan claramente aplicables
en este contexto, se han sugerido algunas manifestaciones clínicas que son más
frecuentes de ver en artritis persistente que más adelante pueden evolucionar hacia una
AR, por lo que su presencia debe hacer referir estos enfermos a especialistas.
Las señales de alarma frente a un enfermo con artritis de comienzo reciente, que hacen
pensar que se tratará de una artritis persistente son:
a) Presentación con tres o más articulaciones inflamadas
b) Rigidez matinal superior a 30 minutos
c) Sugerencia de compromiso de Metatarso o Metacarpofalángicas por la prueba de
la compresión lateral del pie o de la mano.
En el seguimiento de grupos grandes de enfermos por más de 15 años, ha aparecido un
exceso de muertes de origen cardiovascular, en los cuales se han excluido las causas
habituales de enfermedad coronaria, tales como diabetes, hipertensión, cigarrillo o
diabetes. Se destaca la presentación clínica con dolores en el pecho atípicos o muerte
súbita. Se plantea que la inflamación crónica con liberación mantenida de citokinas como
el TNFα, IL‐6 e IL‐1, es un factor determinante en la aparición de enfermedad
ateromatosa.
Curso y pronóstico
Estudios de largo plazo de la AR han demostrado que sólo un 10 % de los
enfermos alcanza una remisión prolongada de la enfermedad. La mayoría
de los enfermos tiene un curso lentamente progresivo que se caracteriza
por exacerbaciones y mejorías.
MUÑECAS
sinovitis
estiloides cubital prominente
subluxación y colapso del carpo
desviación radial
MCFs (Metacarpofalángicas)
sinovitis
desviación cubital
subluxación de las articulaciones
subluxación de los tendones extensores
PULGARES
Manos
Síndrome del túnel del carpo: se produce por compresión del nervio
mediano en la muñeca. El techo del canal del carpo es el flexor del
retináculo de la muñeca. Pequeños grados de edema por sinovitis
reumatoídea producen compresión del nervio a ese nivel. Los enfermos
refieren parestesias nocturnas que afectan al pulgar, índice, dedo medio y
la mitad del anular.
Radiología
Pies
El antepié puede ser el primer sitio en dar síntomas en la AR. Las MTF
suelen presentar los primeros cambios Rx, aunque sean asintomáticas. Los
síntomas son dolor, incomodidad al levantarse en la mañana con dolor en
los dedos de los pies al caminar y al calzarse. Esto es por sinovitis en las
MTF y en las bursas entre los huesos. Al examen hay dolor al ejercer
presión lateral a través de las articulaciones y los dedos están separados
entre ellos por la inflamación. El cojín de tejido blando situado bajo los
MTF migra hacia anterior y se produce una subluxación dorsal en la
articulación. Como resultado el peso del cuerpo recae en la cabeza de los
MT. La subluxación de las MTF es palpable, se desarrollan callosidades
muy sensibles y aparece una deformación en los dedos de los pies (dedos
en garra). Los enfermos dicen que "caminan sobre piedras". Se desarrolla
hallux valgus (juanete) en el dedo gordo y el “juanetillo” o “juanete de
sastre” en el dedo chico. Es una medida útil examinar los zapatos como
una guía para saber como se protege el pie y donde hay presión extra.
Rodillas
Columna cervical
Laboratorio
Es frecuente la presencia de Anemia con las características de enfermedad
crónica, como también la presencia de trombocitosis y, a veces, discreta
leucocitosis. La VHS suele estar elevada sobre 30 mm/h.
Corticoesteroides. (CS)
DMARs
a) Antirreumáticos Sintéticos
Agentes antimaláricos:
Mecanismo de acción:
Metotrexate (MTX)
Mecanismo de acción:
Leflunomida:
Mecanismo de acción:
Sulfasalazina:
Mecanismo de acción:
Azatioprina:
Mecanismo de acción:
Ciclofosfamida.
Mecanismo de acción:
b) Antirreumáticos biológicos
La investigación en la respuesta inmune ha permitido ir identificando
mecanismos de inflamación que son susceptibles de bloquear, ya sea con
anticuerpos monoclonales contra determinadas moléculas o con receptores
solubles generados en los laboratorios, que impiden la unión de
determinada citokina a su receptor en las células.
Antagonistas de la Interleukina 6.
Conocido desde hace muchos años para tratar linfomas, se usó en AR por
primera vez a comienzos de los 2000. Es el Rituximab (Mabthera),
monoclonal anti CD20, que se usa en dos dosis de 500mg o 1000mg i.v.
separadas por 15 días. Lleva a la desaparición en la sangre de los
linfocitos B. Este efecto no sólo altera la producción de anticuerpos sino
que afecta la respuesta inmune en forma que no ha sido del todo aclarada,
con beneficio marcado en enfermos con AR.
Hay que hacer notar, que estos compuestos no están exentos de riesgos,
porque al bloquear determinadas vías pueden también limitar la capacidad
de respuesta normal del organismo, especialmente en la defensa a
gérmenes. Con la experiencia acumulada, es imprescindible descartar la
infección tuberculosa antes de la indicación de biológicos en AR, de
acuerdo a pautas internacionales.
Tabla 4.
Tratamiento con algunos DMARs para la Artritis
Reumatoídea.
Referencias
1. Lipsky P.Rheumatoid Arthritis. HARRISON’S PRINCIPLES OF
INTERNAL MEDICINE. Mc Graw Hill. 15th edition. 2001: 1929-1937
2. Canoso JJ. RHEUMATOLOGY IN PRIMARY CARE. Ed. WB
SAUNDERS. PHILADELPHIA. 1997
3. KLIPPEL-DIEPPE. ATLAS OF PRIMARY CARE
4. Matteson EL. Current treament strategies for rheumatoid arthritis.
Mayo Clin Proc 2000, 75:69-74