Вы находитесь на странице: 1из 687

И. Ю. Торшин, О. А.

Громова

Экспертный анализ данных


в молекулярной фармакологии

Москва
МЦНМО
2012
ББК 52 Издание осуществлено при поддержке РФФИ
Т61 (издательский проект № 12-07-07006-д)

Р 88 И

Торшин И. Ю., Громова О. А.


Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо-
Т61 гии. — М.: МЦНМО, 2012. — 747 с.
ISBN 978-5-4439-0051-3
Фармакология и медицина являются одними из крайне перспектив-
ных областей для применения современных методов интеллектуального
анализа данных и распознавания образов. В этих областях существует
значительное количестве задач распознавания, эффективное решение
которых весьма важно для фундаментальных прорывов в современной
медицине. Однако, задолго до того как задача будет формализована
для поиска решений в рамках машинного обучения и распознавания
образов, необходим предварительный экспертный анализ огромного
массива имеющихся биомедицинских данных. В настоящей моногра-
фии описываются существенные шаги, необходимые для адекватного
анализа на этой предварительной, одной из самых важных стадий
анализа данных. Представлено описание математических и биофизи-
ческих методов, использованных для решения соответствующих задач
молекулярной и клинической фармакологии. Книга адресована прежде
всего широкому кругу врачей, фармакологов, биохимиков и, также,
студентам медико-биологических вузов но, в то же время, может быть
весьма интересна для специалистов в области машинного обучения.
Читателю предлагается книга, освещающая различные дискуссион-
ные аспекты молекулярной фармакологии в применении к конкретным
препаратам и направлениям фармакотерапии. Следует отметить, что
многие достижения фундаментальных и клинических исследований
в области фармакологии препаратов известны только узкому кругу
специалистов. В результате, возникает разрыв между новейшими на-
учными данными и методами биоинформационного анализа, с одной
стороны, и информированностью большинства практикующих врачей
и исследователей области биомедицины, с другой. В ряде глав пред-
ставлено краткое описание математических и биофизических методов,
использованных для решения соответствующих задач молекулярной и
клинической фармакологии. Книга адресована широкому кругу врачей,
фармакологов, биохимиков и, также, студентам медико-биологических
вузов.

ББК 52

Авторские права защищены лицензией. Попытки копирования или репродукции


любых материалов из любой части книги без ссылки или согласования с
авторами запрещены и являются незаконными.
Издание РФФИ не подлежит продаже.
Работа проведена при поддержке Российского Фонда Фундаментальных
Исследований и Института Микроэлементов ЮНЕСКО (Франция).

c Торшин И. Ю., Громова О. А.



ISBN 978-5-4439-0051-3 текст, рисунки, таблицы., 2012.
Содержание
Мгновение 1.
Доказательность исследований и пирамида биомедицины..................................................... 5

ЧАСТЬ I. ФОКУС НА НЕВРОЛОГИЮ


Мгновение 2.
«Пятый элемент» нервной ткани............................................................................................ 18
Мгновение 3.
Дефицит магния и стресс – кто первый?............................................................................... 49
Мгновение 4.
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?........................................ 82
Мгновение 5.
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
Систематическое исследование состава и свойств экстрактов головного мозга..................143
Мгновение 6.
О фармакологии и доказательности препаратов холина ......................................................208
Мгновение 7.
Литий – потерянный нейротрофик?......................................................................................225

ЧАСТЬ II. МОЛЕКУЛЫ И ТЕРАПИЯ


Мгновение 8.
Кальцификация артерий, витамин D и… препараты кальция?!..............................................246
Мгновение 9.
Омега-3 ПНЖК и аритмия – в поисках взаимосвязи..............................................................267
Мгновение 10.
Витамин D – жирорастворимый, водорастворимый?............................................................295
Мгновение 11.
Терапия ОРЗ: до каких пор будем игнорировать цинк, играя в «однорукого бандита»?.........305
Мгновение 12.
Карбоцистеин - муколиз без бронхоспазма.........................................................................334
Мгновение 13.
Экстракты артишока: молекулы, гепатопротекция и холеретический эффект.......................349
Мгновение 14.
Экстракты печени в синергидных гепатопротекторах...........................................................383
Мгновение 15.
От экстрактов плаценты по Филатову до стандартизации молекулярного состава...............437
Мгновение 16.
Цитрат магния – еще одна субстанция или…два действующих начала?................................462
Мгновение 17.
Препараты железа в пожилом возрасте: еще раз о редукционизме......................................478
Мгновение 18.
Сульфат железа: все ли так просто?.....................................................................................495
Мгновение 19.
Цинк и железо: вальс синергизма и антагонизма.................................................................506
Мгновение 20.
Зрение и микронутриенты – очевидная эффективность ......................................................522

ЧАСТЬ III. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МГНОВЕНИЯ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ


Мгновение 21.
Дидрогестерон – точно воздействующий прогестаген.........................................................560
Мгновение 22.
Бета-аланин как альтернатива ЗГТ в лечении приливов........................................................592
Мгновение 23.
Аскорбиновая кислота: известная субстанция - неожиданное применение..........................607
Мгновение 24.
Йод-дефицитные заболевания и молекулярные синергисты йода........................................634
Мгновение 25.
Железо-дефицитная анемия - только ли дефицит железа?..................................................652

Мгновение 1.
Доказательность исследований и
пирамида биомедицины
«Сквозь волшебный прибор Левенгука
На поверхности капли воды
Обнаружила наша наука
Удивительной жизни следы»
Н.А. Заболоцкий, 1948

Эти слова замечательного российского поэта Н.А. Заболоцкого до-


вольно точно описывают погружение современных научных исследова-
ний вглубь живой материи. К началу 21 века, медико-биологические науки
достигли невиданного ранее уровня развития технологий исследования
организма. Изучение физиологических процессов на уровне организмов,
тканей, клеток и даже отдельных молекул породило лавину информации
об этиологии, патофизиологии, клинике и перспективных методах лечения
различных заболеваний. Все эти данные отражены в десятках миллионов
публикаций в научно-медицинских журналах.
Естественно, возникает вопрос: как в этом потоке информации найти
достоверные факты об этиологии того или иного заболевания, об эффек-
тивности того или иного препарата или медицинской процедуры? Какой
препарат эффективен, какой – нет? Ответы на эти вопросы инструменталь-
ны для проведения полноценной, эффективной фармакотерапии.
Поищем ответы, рассмотрев конкретный пример, известный всем
– препарат аспирин (ацетилсалициловая кислота). Довольно поучительно
вспомнить историю этого препарата, начинающуюся с древнейших вре-
мен. Как жаропонижающее, порошок коры ивы упоминается уже в текстах
древнего Шумера и Ассирии. Во времена Гиппократа, порошок коры и лис-
тьев ивы использовались для облегчения боли, мигрени и как жаропони-
жающее. В первой половине 19‑го века из экстракта коры ивы было выде-
лено вещество, теперь известное как салицин, гидролизом которого была
получена салициловая кислота – основа аспирина. Салициловая кислота
(название которой происходит от латинского salix – ива) также обладает


Мгновение 1
жаропонижающими и противовоспалительными свойствами, но оказывает
довольно сильное раздражающее действие на стенки желудка.
В поисках более «мягкого» варианта молекулы, в 1853 году французский
химик Чарльз Герхардт нейтрализовал салициловую кислоту смесью салици-
лата натрия и ацетилхлорида, получив ацетилсалициловую кислоту. В 1899,
Ф. Хоффман наладил массовое производство препарата на фирме Байер и
запатентовал формулу в 1900 году. Интересно, что одним из решающих аргу-
ментов для начала широкого производства препарата было то, что ацетилса-
лициловая кислота помогла отцу Хоффмана, который много лет страдал арт-
ритом. В начале 20 века популярность торговой марки «Аспирин» была столь
велика, что Версальский договор 1919 года, подписанный после I-ой мировой
войны, требовал отказа Германии от монополии на эту торговую марку…
Теперь аспирин – общеизвестный фармацевтический препарат, ис-
пользующийся в терапии широкого круга заболеваний и в профилактике со-
судистых патологий. В базах данных биомедицинских публикаций, таких как
EMBASE и PUBMED, содержатся ссылки более чем на 50,000 статей по фи-
зиологическим, молекулярно-биологическим, биохимическим, фармаколо-
гическим и клиническим исследованиям эффектов аспирина. Был установлен
молекулярный механизм воздействия ацетилсалициловой кислоты – ингиби-
рование синтеза простагландинов через химическую модификацию молекулы
фермента циклооксигеназы-2. В связи с устойчивостью части пациентов к эф-
фектам аспирина, ведется активный поиск новых фармацевтических субстан-
ций, имеющих схожие с аспирином молекулярные механизмы воздействия и,
следовательно, клинические эффекты. Эти средства называются «нестероид-
ные противовоспалительные средства» и к ним относятся такие общеизвест-
ные препараты как, например, ибупрофен, напроксен, диклофенак и другие.
История синтеза (или, если хотите, открытия) аспирина поучительна
со многих точек зрения. Во-первых, препарат действительно «проверен
временем»: и экстракты коры ивы, и выделенные из них салицилаты, и син-
тетическая форма салицилатов аспирин – все помогали и продолжают по-
могать миллионам пациентов на протяжении веков.
Во-вторых, препарат может быть уже известен узкому кругу специалис-
тов (как в случае Ч. Герхарда, 1850‑е), но получить широкое распростране-
ние во врачебной практике намного позднее (работа Ф. Хоффмана, 1890‑е).
В-третьих, формальная «доказательность» эффективности появляется
намного позднее, чем налаженное производство и сбыт препарата. Весьма
наглядной доказательностью может обладать не пресловутое «рандомизи-
рованное двойное слепое плацебо-контролируемое» на тысячах пациен-
тов, а частный случай – вспомним пример с артритом у отца Ф. Хоффмана.
В-четвертых, установление молекулярных механизмов принципиаль-
но важно как для понимания того, почему препарат действительно эффек-
тивен, так и для совершенствования препарата. С биохимической точки
зрения, информация о том, что «ацетилсалициловая кислота инактивирует
циклооксигеназу-2» просто гарантирует, что этот препарат должен иметь
отчетливый клинический эффект и как жаропонижающее, и как противо-
воспалительное средство. Таким образом, точная информация о механиз-
ме молекулярно-физиологического воздействия препарата весьма важна
и этот принцип подтверждается эффективностью сравнительно новых не-


Доказательность исследований и пирамида биомедицины
стероидных противовоспалительных средств, таких как ибупрофен. Моле-
кулярные механизмы воздействия различных препаратов – центральная
тема настоящей монографии.
Возвращаясь к заданным ранее вопросам об эффективности того или
иного препарата, следует подчеркнуть ещё раз, что многие из достижений
фундаментальных и клинических исследований в области фармакологии
известны сравнительно узкому кругу специалистов – фармакологов, вра-
чей–исследователей или специалистов в области фундаментальной меди-
цины. В результате, возникает разрыв между новейшими научными данны-
ми и информированностью большинства практикующих врачей и немалая
практическая ценность многих фармацевтических препаратов часто под-
вергается сомнению.
Помимо нехватки времени, существует несколько барьеров мыш-
ления, препятствующих усвоению новой научной информации врачами-
практиками. Недостаточное умение различать ложь и правду в научной ин-
формации, формальные критерии оценки «научности» исследования, уси-
лившееся в последнее время влияние желтой и около-профессиональной
прессы, агрессивной рекламы, псевдонаучные «концепции продвижения
препарата» и ригидность мышления многих «специалистов» не позволяют
врачам получить новую научную информацию, необходимую для более эф-
фективного лечения пациентов.
Следует особо отметить, что около-профессиональная пресса и, к со-
жалению, многие т.н. «концепции продвижения препарата» не только осно-
ваны на эффекте полуправды, но, зачастую, вообще являются дезинфор-
мацией. Медицинские и научные отделы фармацевтических фирм должны
разрабатывать концепции «продвижения препарата», адекватные совре-
менным научным исследованиям и данным доказательной медицины, а не
инфантильным предпочтениям тех или иных представителей пиар-бизне-
са. Конкретный пример – спор о двух– и трехвалентных формах железа (см.
главу «Железо-дефицитная анемия – только ли дефицит железа?»), сам
факт которого указывает не только на полную безграмотность в области
фармакологии, но и на незнание основ химии в рамках средней школы.
Стратегически, однако, наиболее опасна ригидность мышления спе-
циалистов, особенно тех, кто принимает решения на государственном
уровне. Эта ригидность мышления проявляется как (A) приверженность
формальным критериям оценки «доказательности», «достоверности» и «ка-
чества» клинических исследований, (Б) догматическое следование чрезвы-
чайно упрощенным моделям понимания патофизиологических процессов,
(В) неразвитое клинико-фармакологическое мышление. Рассмотрим эти
три момента более подробно, так как их правильное понимание принципи-
ально важно не только для научных исследований в области биомедицины,
но и для повседневной врачебной практики.
(А) Доказательность или достоверность того или иного исследования
по сравнению с другим исследованием невозможно точно охарактеризо-
вать каким-либо наборов формальных критериев, будь то статистические
критерии (размер выборки, значения Р и О.Ш. и т. д. ) или какие-либо дру-
гие (Sterne, 2001). Доказательная медицина (англ. evidence-based medicine)
ставит своей целью использование исследований с некоторой «наилучшей»


Мгновение 1
статистической доказательностью для принятия решений на практике. В
этом смысле, доказательность имеет довольно узкое значение и, кроме
того, чрезвычайно уязвима к обоснованным упрекам в том, что отражает
не объективную реальность, а просто устоявшееся мнение (Ioannidis, 2005;
Torshin, 2007).
В самом деле, как можно, например, «доказать», что зубы у африкан-
цев были намного здоровее до прихода европейцев в Африку? А с широ-
ким распространением потребления рафинированного сахара произошло
резкое ухудшение состояния зубов у аборигенов? Как можно доказать ста-
тистически, что алкогольный гепатит практически отсутствовал в популяци-
ях северных народов (эвенков, чукчей, ненцев и многих других) до интер-
венции «белого человека»? И наоборот, как «доказательно» опровергнуть
бессмысленные утверждения вроде «раньше никаких гиповитаминозов не
было и люди жили», истерические выкрики вроде «микроэлементы – чушь,
а не лекарство» и др., которые периодически можно услышать от того или
иного высокопоставленного представителя современной медицины и за
рубежом, и в нашей стране?
Проблема «доказательности» в медицине неразрывно связана с про-
блемами публикации результатов в «престижных» научных журналах. По
всей видимости, для многих людей «доказательность» исследования весь-
ма зависит от того, в каком журнале оно опубликовано. Повальное увлече-
ние т.н. «публикациями в журналах с высоким индексом цитирования» ве-
дет к крайне пренебрежительному отношению к замечательным работам
1930х, 1940х годов и к монографиям, суммирующим результаты исследо-
вательской деятельности за десятки лет. Более того, систематические ана-
лизы клинических исследований, опубликованных в «журналах с высоким
индексом цитирования» позволяют предполагать, что высокий индекс ци-
тирования журнала отнюдь не свидетельствует о высоком качестве иссле-
дования (Ioannidis, 2005).
Почему-то доморощенные энтузиасты т.н. «публикаций с высоким им-
пактом» постоянно забывают весьма строгое предупреждение, сделанное
самим изобретателем «импакт-факторов». Как известно, импакт-факторы
ежегодно рассчитываются в американской организации под названием
«Институт научной информации» (ISI, Филадельфия, США). Проф. Юджин
Гарфилд, основатель ISI и изобретатель концепции «импакт-факторов»,
постоянно предупреждает, что повсеместное использование импакт-
факторов для оценки результатов научно-исследовательской активности
– опасная антинаучная тенденция (Garfield, 1996, 2006; Seglen, 1997; Smith,
1998; Williams, 1998). Действительно, желающие могут проверить, напри-
мер, насколько ниже т.н. «импакт-факторы» статей Альберта Эйнштейна по
сравнению со средней публикацией в журнале типа «Cell», «Nature» и т.д.
Естественно, что для нормального образованного человека низкий «индекс
цитирования» работ А. Эйнштейна вовсе не умаляет научных заслуг созда-
теля теории относительности…
(Б) Эффективность и безопасность применения препаратов требует
не только знаний в той или иной области медицины, но и глубоких знаний
по клинической фармакологии. Догматическая приверженность к чрезвы-
чайно упрощенным моделям понимания патофизиологических процессов


Доказательность исследований и пирамида биомедицины
(также известная как редукционизм) всегда приводит к грубым ошибкам в
фармакотерапевтическом ведении пациентов.
Редукционизм есть следствие желания видеть события и процессы го-
раздо проще, чем они есть на самом деле. Например, в середине 19 веке
считалось, что клетка – всего лишь «бесформенный комок протоплазмы»,
который «самопроизвольно возникает из неорганической материи». Ре-
зультаты исследований, проводимых с конца 19 века и по настоящее вре-
мя, показали абсолютную несостоятельность подобного рода первобытных
воззрений. Клетка, размером в доли миллиметра – не комок какой-то там
воображаемой «протоплазмы», а сложнейшее нанотехнологическое произ-
водство, превышающее по сложности своей организации многомиллион-
ный город (Alberts, 2002; Denton, 1985).
Другой пример: мозг – совокупность триллионов клеток. В организме
человека, мозг является одной из наиболее сложных морфо-биохимичес-
ких конструкций с тонко настроенной системой регуляции. Последователь-
ность патофизиологических процессов, например, при ишемии головного
мозга (т.н. «ишемический каскад») также отличается чрезвычайной слож-
ностью на клеточном и молекулярном уровне (см. главу «Пептиды-миме-
тики ростовых факторов и не только…»). Поэтому, было бы весьма прими-
тивным сводить фармакологическую остановку ишемического каскада и
лечение инсульта только к нейрометаболической стимуляции, или только
к восстановлению мембран нейронов, или только к вазодилатации, или же
только к уменьшению окислительного стресса. Очевидно, что комплексная
система требует не менее комплексного и сбалансированного вмешатель-
ства и редукционизм здесь совершенно неуместен и очень опасен.

Рис. 1. Фундаментальные особенности молекул как основа доказа‑


тельности


Мгновение 1
Редукционизмом также является оценка «доказательности» того или иного
исследования по какому-то фиксированному формальному критерию (который,
к тому же, может быть неправильно выбран и, более того, рассчитан с грубыми
арифметическими ошибками, см. Ioannidis, 2005). Прогресс биологии и ме-
дицины за последние 40‑50 лет свидетельствует о том, что при рассмотрении
результатов клинических исследований следует поднимать весь пласт имею-
щейся информации – от фундаментальных физико-химических особенностей
молекул, биохимических и экспериментальных исследований до клинических
исследований и, собственно, доказательной медицины (Рис. 1). Фармакология
играет центральную роль в объединении всех этих разнородных данных.
Зачастую, в сознании практикующих врачей, фармакология понимает-
ся весьма узко как, например, фармакокинетика – т.е. изучение параметров
адсорбции, распределения и метаболизма лекарственных веществ. Столь
упрощенное понимание фармакологии не позволяет объективно оценивать
свойства препаратов. Например, как можно измерить «время полувыведе-
ния» многокомпонентного препарата, да еще природного происхождения?
Как исследовать фармакокинетику макро– и микроэлементов, которые яв-
ляются составной частью организма? В реальности, неотъемлемой частью
фармакологии также является и фармакодинамика (то есть исследование
эффектов лекарственного средства на организм), включающая молекуляр-
ные механизмы воздействия, изменения в биохимических процессах и, ко-
нечно же, наблюдаемые клинические эффекты.
Владение хотя бы азами клинико-фармакологического мышления
позволяет врачу сразу оценить применимость того или иного препарата в
терапии или, скажем, спектр терапевтической применимости препарата.
Каждый препарат имеет уникальный спектр воздействия, отличающий-
ся от других препаратов. Без осознания этих различий, рациональная (и,
следовательно, наиболее эффективная) терапия практически невозможна.
К сожалению, этими различиями часто пренебрегают. И это – серьёзная
проблема в рациональной фармакотерапии. Более того, исследования по
доказательной медицине того или иного препарата будут неизбежно при-
водить к противоречивым результатам, когда упускается из виду спектр те-
рапевтической применимости препарата.
(В) Следует совершенствовать клинико-фармакологическое мышление
для того, чтобы более и менее объективно оценивать спектр возможных при-
менений того или иного нового для врача препарата. Очевидно, что сущес-
твуют препараты с крайне узким спектром физиологического воздействия:
например, тромболитики, которые воздействуют исключительно на гемостаз.
Также, существуют препараты с широким спектром физиологического воз-
действия, оказывающие положительные влияния на десятки физиологических
механизмов. Интенсивность и разносторонность этих воздействий и опреде-
ляют, в конечном счете, спектр терапевтической применимости препарата.
Естественно, что спектр терапевтической применимости того или ино-
го препарата определяется биологическими свойствами каждого из входя-
щих в состав препарата компонентов и их взаимодействиями. Отметим, что
взаимодействия между компонентами могут быть как синергидными, т.е.
усиливающими терапевтический эффект друг друга, так и антагонистичес-
кими (см., например, главы «Цинк и железо: вальс синергизма и антагониз-

10
Доказательность исследований и пирамида биомедицины
ма», «Йод-дефицитные заболевания и молекулярные синергисты йода»).
На примере нескольких препаратов, использующихся в неврологической
практике (Цитофлавин, холиновые препараты, Церебролизин), постараем-
ся разъяснить важность этой идеи.
Цитофлавин – «метаболическое средство», используется как раствор для
внутривенного введения. В состав препарата входят янтарная кислота, нико-
тинамид, рибофлавин, инозин. С молекулярно-фармакологической точки зре-
ния, первые три компонента имеют непосредственное отношение к энергети-
ческому метаболизму клетки (расщепление углеводов и жиров), а инозин – к
синтезу белка. Янтарная кислота – субстрат цикла трикарбоновых кислот (т.н.
«цикл Кребса»), никотинамид и рибофлавин – витамины, на основе которых
синтезируются кофакторы для ферментов цикла Кребса и многих других ме-
таболических путей. Инозин – необходимый компонент транспортных РНК и,
следовательно, необходим для синтеза белков. Поэтому, с физиологической
точки зрения, янтарная кислота, никотинамид и рибофлавин будут способс-
твовать энергообразованию в клетках, улучшению процессов утилизации глю-
козы и жирных кислот, а инозин – активации внутриклеточного синтеза белков
(в частности белков, необходимых для восстановления аксонов).
Показаниями к применению Цитофлавина являются дисциркулятор-
ная энцефалопатия, последствия ишемического инсульта, гипоксическая
эцефалопатия и угнетения сознания после общей анестезии. Тем не менее,
далеко не у всех пациентов препарат будет одинаково эффективен. Спектр
терапевтической эффективности этого препарата (Рис. 2) становится оче-
виден при последовательном рассмотрении разобранных выше молеку-
лярно-фармакологических свойств компонентов.

физиологическое воздействие
энергетический метаболизм синтез белка

Рис. 2. Теоретический спектр эффективности Цитофлавина у невро‑


логических пациентов

11
Мгновение 1
Так, янтарная кислота непосредственно перерабатывается в цикле Креб-
са и, при введении в достаточных количествах, всегда будет способствовать
усилению энергетического метаболизма. В то же время, никотинамид (вита-
мер РР) и рибофлавин (витамер В2) будут эффективны только на фоне дефи-
цита этих витаминов. При достаточной обеспеченности конкретного пациен-
та этими витаминами, никотинамид и рибофлавин будут просто выводиться
из организма. Нуклеотид инозин – промежуточный продукт синтеза пуринов и
наиболее эффективен при нарушениях пуринового обмена у конкретного па-
циента. Таким образом, Цитофлавин будет максимально эффективен при на-
личии у пациента следующих условий: (1) дефицит витамина В2, (2) дефицит
витамина РР, (3) некоторых специфических нарушений пуринового обмена.
Принимая во внимание широкую распространенность витаминных
дефицитов у населения России – до 50% (Спиричев В.Б., 2005), можно
предположить, что препарат будет высокоэффективен по крайней мере у
0.5Ч0.5=25% пациентов. Условно, можно изобразить теоретический спектр
терапевтической эффективности Цитофлавина следующим образом (Рис.
2). К сожалению, в настоящее время доказательная база по данному пре-
парату крайне мала и не позволяет проверить соответствие этих оценок ре-
альным клиническим данным.
Рассмотрим другой пример: холиновые препараты неврологической
направленности (например, цераксон, цитиколин, сомазина и т. д. ). Осно-
вой действия этих препаратов является холин – одно из витамино-подоб-
ных веществ. Холин широко распространен в повсеместно используемых
пищевых продуктах в виде свободного холина или лецитина. Спектр физио-
логических эффектов холина систематически анализируется в отдельной
главе настоящей монографии («О фармакологии и доказательности пре-
паратов холина»). Биологически, холин является предшественником аце-
тилхолина, важнейшего нейромедиатора, и наиболее важен в нервно-мы-
шечной системе. В ЦНС, ацетилхолин служит нейромодулятором функции
синапсов и глубокий дефицит ацетилхолина связан со снижением функции
памяти при болезни Альцгеймера (Харкевич, 2008). Холин также играет
роль в синтезе и обмене фосфолипидов в печени и косвенно участвует в
метилировании ДНК, которое необходимо для роста клеток.
Дефицит холина (в отличие, например, от дефицитов витаминов В2,
В3, В6, В12) не является нозологией по МКБ вследствие достаточно низкой
специфичности симптоматики. При недостаточности холина развиваются
непереносимость жира, гипертония, недостаточность печеночной функции,
поэтому холин часто рекомендуется для более быстрого «сжигания» жиро-
вых запасов и способствует уменьшению жира в печени (Kenney, 1995).
Холиновые препараты обычно применяются при ишемическом инсуль-
те, ЧМТ и деменциях. Следует отметить, однако, что препараты на основе
холина будут эффективны только при дефиците холина, обусловленном
крайне неадекватной диетой на фоне дисфункции печени. Таким образом,
использование холиновых препаратов будет максимально эффективно у
пациентов с пограничным дефицитом холина (~20% населения) и имею-
щих нарушения функционирования печени (~20‑30% населения, по раз-
ным оценкам), так что максимальная эффективность будет наблюдаться по
крайней мере у 0.2Ч0.3=6% пациентов.

12
Доказательность исследований и пирамида биомедицины
При отсутствии дефицита холина и заболеваний печени холиновые
препараты могут вообще не иметь терапевтического эффекта. Не следу-
ет, конечно, забывать, что дефицит холина и нарушения функционирова-
ния печени встречаются гораздо чаще у пациентов с алкогольной энце-
фалопатией, а также при сосудистой деменции. В этих группах пациентов
можно ожидать значительно боìльшую эффективность холиновых препа-
ратов.
Интересно сопоставить теоретический спектр применимости холино-
вых препаратов (Рис. 3) с данными клинических исследований. Мета-ана-
лиз исследований по цитидилдифосфохолину показал некоторый положи-
тельный кратковременный эффект приема препарата на функционирова-
ние памяти пациентов (Fioravanti, 2005). В то же время, сравнительно боль-
шое многоцентровое исследование 899 пациентов с острым инсультом в
области средней церебральной артерии (Clark, 1997) показало крайне про-
тиворечивые результаты – полное отсутствие эффекта при средних дозах
цитиколина (1000 мг/сут) и «статистически значимые» различия при низкой
дозировке (500 мг/сут). Детальный анализ этих и других исследований по
доказательной медицине холиновых препаратов показал, что позитивные
эффекты холиновых препаратов наблюдаются не более чем у 10% пациен-
тов принимавших препарат (см. главу «О фармакологии и доказательности
препаратов холина»). Последняя цифра (10%) сопоставима с оценкой, при-
веденной выше в теоретическом спектре применимости холиновых препа-
ратов (6%).

физиологическое воздействие
Синтез ацетилхолина Обмен липидов в печени

Рис. 3. Теоретический спектр эффективности холиновых препаратов


у неврологических пациентов.

13
Мгновение 1
Внимательному читателю вполне понятно, что приведенные выше
оценки препаратов являются качественными, а не количественными. «Спек-
тры», приведенные на рисунках, конечно же являются отражением мышле-
ния эксперта и, естественно, не могут претендовать на полную объектив-
ность. Однако… хочется задать вопрос заинтересованным читателям: «А как
бы Вы дополнили приведенный выше анализ?» Неугомонному скептику же
зададим такой вопрос: «А можете ли Вы предложить альтернативу, помимо
модного теперь тыканья пальцем в стол по поводу доказательности?». Не
говоря о том, что этот самый скептик имеет, в подавляющем большинстве
случаев, самое размытое представление о доказательности в медицине
(см. цитированные ранее работы Ioannidis 2005‑2010; Torshin, 2007‑2009).
Главы настоящей книги представляют собой попытки обобщить все
уровни накопленных биомедицинских данных (отраженные в пирамиде на
Рис. 1) для каждого конкретного препарата, будь-то синтетические препа-
раты (см. главы «Карбоцистеин муколиз без бронхоспазма», «Дидрогесте-
рон – точно воздействующий прогестаген», «Бета-аланин как альтернатива
ЗГТ в лечении приливов» и др.), препараты естественного происхождения
(«Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…», «Экстракты арти-
шока: молекулы, гепатопротекция и холеретический эффект» и др), препа-
раты на основе витаминов и микроэлементов («Кальцификация артерий,
витамин D и… препараты кальция?», «Омега-3 ПНЖК и аритмия – в поис-
ках взаимосвязи», «Литий – потерянный нейротрофик?», «Цитрат магния
– еще одна субстанция или…два действующих начала?») и т. д. Приводи-
мые примеры анализа препаратов весьма разнообразны и могут включать
как анализ компонентов препарата («Экстракты артишока молекулы и ге-
патопротекция»), так и расчет энергий взаимодействия молекул с рецепто-
ром на основе современных методов вычислительной биологии («Витамин
D – жиро– или водорастворимый?», «Дидрогестерон – точно воздействую-
щий стероид»). Во многих разделах, приводятся результаты эксперимен-
тальных, биоинформационных и клинических исследований, проводимых
авторами в течение последних 10 лет.
Монография разделена на три части в соответствии с медицинскими
специальностями: неврология, терапия, акушерство. Хочется подчеркнуть,
что некоторые главы могут быть отнесены к разным частям книги. К примеру,
врачу любой специальности важно понимать синергизм и антагонизм мик-
ронутриентов, иметь разностороннее представление о витаминах D, С и т.д.
О побочных эффектах сульфата железа важно помнить не только терапевту,
но и акушеру-гинекологу, неврологу и, конечно же, педиатру. Поэтому мы
надеемся, что все части книги будут с интересом прочитаны пытливым чита-
телем и принесут пользу, расширив профессиональный кругозор.
В заключение, авторы хотели бы выразить благодарность за помощь
в работе над книгой академику РАМН Баранову А.А., академику РАМН Гу-
севу Е.И., академику РАН Журавлёву Ю.И., академику РАМН Разумову
А.Н., академику РАМН Серову В.Н., академику РАМН Скоромцу А.А., д. м.
н., проф. Гуселю В.А., проф. Зиссельсону А.Д., проф. Спиричеву В.Б., ака-
демику РАМН Сухих Г.Т., к.м.н. Бухариной Е.В., с.н.с. Волкову А.Ю., проф.
Воробьеву П.А., к.м.н. Гоголевой И.В., проф. Гришиной Т.Р., д. м.н., проф.
Гарасько Е.В., к.м.н. Демидову В.И., к.м.н., доценту Дичевой д. Т., к.м.н.,

14
Доказательность исследований и пирамида биомедицины
доценту Егоровой Е.Ю., д. м.н., проф. Заваденко Н.Н., врачу Зайцевой Е.,
к.м.н. Калачевой А.Г., к.м.н., доценту Мамедову Э.С., к.м.н., доценту На-
заренко О.Ю., проф. Никонову А.А., к.м.н., доценту Лимановой О.А., врачу
Лисицыной Е.Ю., д. м.н., проф. Лоранской И.Д., к.м.н. Сатариной Т.Е., д. м.
н., проф. Орловой С.В., к.м.н. Садину А.В., к.м.н. Слышаловой Н.Н., д. м.н.
Тетруашвили Н.К., д. м.н., проф. Тогузову Р.Т., д. м.н., доценту Томиловой
И.К., д. м.н., проф. Прилепской В.Н., д. м.н., проф. Межевитиновой Е.В.,
д. м.н., проф. Уваровой Е.В., к.м.н. Федотовой Л.Э., к.м.н., доценту Хад-
жидису А.К., к.м.н. Хватовой Н.В., к.м.н. Шачневу Е.Н., врачу Юдиной Н.В.,
к.ф-м.н Авдеевой Н.В. (РГБ), и многим, многим другим коллегам.

Литература
Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещест-
ва. Справочник для провизоров и фармацевтов. М., 2005, C. 239.
Харкевич д. А. Фармакология, ГэотарМед, 2008, с. 113
Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, Gammans RE, Sabounjian LA. A
randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients.
Citicoline Stroke Study Group.Neurology. 1997 Sep;49(3):671‑8.
Fioravanti M, Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for
cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral
disorders in the elderly. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD000269.
Garfield E. How can impact factors be improved? BMJ 1996;313:411‑413.
Garfield E. The history and meaning of the journal impact factor». JAMA
2006; 295(1): 90–3.
Ioannidis JP. Contradicted and initially stronger effects in highly cited clinical
research. JAMA. 2005 Jul 13;294(2):218‑28.
Ioannidis JP. Is there a glass ceiling for highly cited scientists at the top of
research universities? FASEB J. 2010 Dec;24(12):4635‑8.
Ioannidis JP. Why most published research findings are false. PLoS Med.
2005 Aug;2(8):e124.
Kenney JL, Carlberg KA. The effect of choline and myo-inositol on
liver and carcass fat levels in aerobically trained rats. Int J Sports Med.
1995;16(2):114‑116.
Seglen PO. Why the impact factor of Journals should not be used to evaluate
research. Br Med J 1997;314:497‑502.
Smith R. Unscientific practice flourishes in science. Impact factors of Journals
should not be used to evaluate research. Br Med J 1998;316:1036‑1040.
Sterne JA, Davey Smith G. Sifting the evidence-what’s wrong with
significance tests? BMJ. 2001 Jan 27;322(7280):226‑31.
Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and
medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA 2007, ISBN: 1600217524, pp1‑20.
Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: sensing the change
from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books,
NY, USA, 2009, In «Bioinformatics in the Post-Genomic Era» series, ISBN:
978‑1‑60692‑217‑0
Williams G. Misleading, unscientific, and unjust: the United Kingdom’s
research assessment exercise. BMJ 1998;316:1079‑1082.

15
16
ЧАСТЬ I

ФОКУС НА НЕВРОЛОГИЮ

17
Мгновение 2.
«Пятый элемент» нервной ткани
«…Там я звездное чую дыханье,
Слышу речь органических масс
И стремительный шум созиданья…»
Н.А. Заболоцкий

Чтобы построить дом, необходим не только основной строительный ма-


териал (кирпичи, бревна или цемент), но и отделочные материалы (краска,
олифа, паркет и т.д.), трубы (для подведения газа, воды и отведения отхо-
дов), провода (электричество, телефон, телевидение, интернет), равно как
и многие другие компоненты. Само собой, добросовестный строитель стре-
мится найти строительные и вспомогательные материалы наилучшего качес-
тва за приемлемую цену. Вряд ли разумно строить дом из хорошего дерева
и делать электропроводку из проводов с изоляцией низкого качества – такой
дом может весьма быстро сгореть. Установка ржавых труб приведет к посто-
янным протечкам, а интернет, подключенный через старый, изношенный ка-
бель, вряд ли можно использовать. О здравом смысле, более чем очевидном
при постройке дома, нельзя забывать и в других областях человеческой де-
ятельности. Микроэлементы, о которых довольно часто забывают, являются
необходимыми материалами для построения и поддержания функциониро-
вания всех тканей организма и, прежде всего, нервной ткани. В этой главе мы
рассмотрим неврологические роли микроэлементов. Особое внимание уде-
ляется цинку и селену – микроэлементам, использование которых в невроло-
гической практике может значительно ускорить реабилитацию пациентов.
Учение о микроэлементах (МЭ) и микроэлементозах, заложенное в 20‑е
годы ХХ столетия знаменитым русским ученым, философом и обществен-
ным деятелем В.И. Вернадским, а затем разработанное А.П. Виноградовым,
В.В. Ковальским, А.П. Авцыном, А.А. Жаворонковым, И.И. Беляевым, В.Л.
Сусликовым и другими исследователями, переживало неоднозначные пери-
оды своего развития. К сожалению, с начала 80‑х годов интерес к проблеме
микроэлементов в России почему-то стал ослабевать, в то время как за рубе-
жом, именно в это время, начинался новый расцвет микроэлементологии.
Несмотря на те, или иные веяния моды, в настоящее время не вызыва-

18
«Пятый элемент» нервной ткани
ет сомнения, что макро– и микроэлементы — неотъемлемые ингредиенты
нервной ткани, играющие многочисленные роли в сложных биохимических
процессах в ЦНС. Основополагающие экспериментальные исследования
В.С. Райцеса (1981), клинические работы M. Anthony (1995) и R.A. Goyer
(1995), показали, что без нормализации элементного баланса фармако-
терапия может быть гораздо менее эффективна, т.к. деформированный
минеральный обмен не только вносит свой вклад в патогенез заболеваний
нервной системы, но и изменяет фармакокинетический и фармакодинами-
ческий ответ на воздействие вазоактивных препаратов, ноотропов, ней-
ропротекторов и других лекарств (Райцес В.С., 1981, Saito, 2003).
В настоящей главе последовательно рассматриваются основы микро-
элементного гомеостаза, распределение металлов в центральной нервной
системе, общие аспекты участия макро– и микроэлементов в нейрофизи-
ологических процессах, роли МЭ в апоптозе и выживании нейронов, взаи-
мосвязь между уровнями микроэлементов и состоянием сосудов (микро-
элементы и оксид азота) и, затем, рассматриваются данные по нейрохимии
отдельных элементов. В главе особое внимание уделяется селену и цинку
– микроэлементам, необходимость восстановления баланса которых до-
вольно часто не принимается во внимание. Столь важные для функциони-
рования нервной ткани элементы как магний и литий рассматриваются бо-
лее подробно в отдельных главах настоящей монографии.

Микроэлементный гомеостаз
Микроэлементный гомеостаз — это частная форма общей гомеостатичес-
кой системы организма, контроль за которой, особенно в клинической невроло-
гии, приобретает все большее значение. Все живые организмы на 99% состоят
из 12 наиболее распространенных элементов, расположенных в начале перио-
дической системы д. И. Менделеева. Это «структурные элементы» или «макро-
элементы». В значительно меньших количествах, во всех организмах находится
небольшое количество (менее 0,3%) более тяжелых элементов, которые услов-
но подразделяются на микро– и ультрамикроэлементы (Таблица 1).

Таблица 1. Среднее содержание минеральных элементов в организ‑


ме (Авцын с соавт., 1991)
Концентрация в %
Элементы Группа
массы тела
1—9 Са
0,1—0,9 Р, К, Na, S, CI Макроэлементы
0,01—0,09 Мg
0,001—0,009
Fe, Zn, F, Sr, Mo, Cu, Br, Si,
0,0001—0,0009 Микроэлементы
Cs, J, Mn, Al, Pb, Cd, B, Rb
0,00001—0,00009
Se, Co, V, Cr, As, Ni, Li, Ba,
Ультра-
0,000001—0,000009 Ti, Ag, Sn, Be, Ga, Ge, Hg,
микроэлементы
Sc, Zr, Bi, Sb, U, Th, Rh

19
Мгновение 2
В организме человека было установлено присутствие 81 элемента. При
этом 15 из них (железо (Fe), йод (I), медь (Cu), цинк (Zn), кобальт (Co), хром (Cr),
молибден (Mo), никель (Ni), ванадий (V), селен (Se), марганец (Mn), мышьяк
(As), фтор (F), кремний (Si), литий (Li)) признаны эссенциальными, т.е. жизненно
необходимыми. Железо, медь, марганец, йод, цинк, хром, селен, молибден и
кобальт, кроме того, выполняют каталитическую и регуляторную функции, учас-
твуют во всех видах обмена веществ (Aggett, 1985; Frieden, 1984; Mertz,1982).
Распределение МЭ в органах и жидкостях человека неравномерно. Мышь-
як, сурьма, барий, бериллий, висмут, бор, свинец, таллий, имеющие репутацию
токсичных, содержатся в органах и тканях организма человека в малых количес-
твах. Ряд микроэлементов присутствуют в отдельных органах в относительно
больших количествах, хотя их биологическая роль практически неизвестна. В
частности, необъяснимо высоко содержание золота в головном мозге и в почках
(2,54 мкмоль/кг сухой массы), высоко содержание бора в почках (46,2 мкмоль/
кг) и в печени (44,4 мкмоль/кг). Содержание олова также необычно высоко в го-
ловном мозге (16,8 мкмоль/кг), превышая на порядок соответствующие показа-
тели в сердце и почках (Авцын, 1991; Коломийцева, 1970; Москалев, 1985).
Гомеостаз всех микроэлементов в значительной степени связан с го-
меостазом четырех ионов: натрия, калия, кальция и магния (Рис. 1). Дела
в том, что эти четыре иона являются основными электролитами клетки
(Alberts, 2002). Потоки ионов Na+, K+, Ca2+ и Mg2+ через клеточную мембра-
ну неразрывно взаимосвязаны с энергетическим метаболизмом клетки,
необходимы для передачи сигнала вдоль аксонов, поддержания нужного
уровня осмотического давления и, в целом, составляют основу ионного
обмена клетки. Специальные молекулы трансмембранных Na+/K+-каналов
и Ca2+/Mg2+-каналов регулируют потоки этих элементов внутрь и наружу
клетки. Na+/K+-каналы могут также транспортировать одновалентные ионы
микроэлементов (такие как Li+, Ag+ и др.), а Ca2+/Mg2+-каналы также могут
транспортировать двухвалентные ионы (Mn2+, Zn2+, Co2+, Fe2+, Cu2+ и многих
других). Поэтому, гомеостаз микроэлементов взаимосвязан с потоками
Na+, K+, Ca2+ и Mg2+ – четырех основных электролитов клетки (Рис. 1).

Рис. 1. Электролитный «крест» микроэлементного гомеостаза. Два


основных полярных процесса, баланс натрий – калий и баланс маг‑
ний – кальций, регулируют уровни большинства микроэлементов.

20
«Пятый элемент» нервной ткани
Экспериментальные и клинические исследования многократно под-
твердили, что магний действительно является одним из ключевых эле-
ментов в регулировке микроэлементного гомеостаза (Громова О.А., 2001;
Гришина Т.Р., 2003; Федотова Л.Э., 2004). Например, в нашем недавнем
исследовании микроэлементного статуса у 50 подростков с последствиями
черепно-мозговой травмой (ЧМТ) было установлено значительное падение
уровней магния в группе пациентов по сравнению с группой из 20 контролей
(Guzilova L.S., 2010). Пациентам был назначен препарат Магне-В6, который
действительно способствовал компенсации дефицита магния. Как видно из
данных микроэлементного анализа волос (Таблица 2), прием этого препа-
рата органического магния способствовал не только компенсация дефици-
та магния, но и многих других макро– и микроэлементов – калия, кальция,
лития, селена. Отметим, что помимо восстановления баланса микроэле-
ментов, прием магния также способствовал улучшению функций внимания
и памяти, уменьшению беспокойства, депрессии и нарушений сна.

Таблица. 2. Микроэлементный анализ волос мальчиков 12‑19 лет с


последствиями ЧМТ, прошедших курс терапии Магне-В6.
Пациенты с Пациенты с
МЭ, Здоровые
последствиями ЧМТ, последствиями ЧМТ,
мкг/г контроли, n=20
до лечения, n=14 после лечения, n=14
Li 0,0185± 0,0015 0,0163± 0,0014 0,0183± 0,0014
B 5,83± 0,42 5,45± 0,66 5,01± 0,54
Na 1313,8± 60,3 762,1± 48,5*** 748,2± 59,8
Mg 48,81± 1,5 22,84± 0,73*** 41,5± 2,36***
Al 17,27± 0,94 19,48± 0,9 16,1± 0,87*
Si 19,89± 1,07 36,92± 18,77 21,55± 1,47
K 640,8± 29,1 520± 51,5 672,6± 46,5
Ca 865± 47,4 717,6± 55,7* 816,5± 56,4
Ti 0,0104± 0,0016 0,011± 0,0022 0,0115± 0,0025
V 0,0154± 0,0014 0,0087± 0,0014** 0,0146± 0,0034
Cr 0,7253± 0,0504 0,528± 0,069* 0,5772± 0,0789
Mn 0,6698± 0,0393 0,5601± 0,0709 0,5236± 0,0665
Fe 17,92± 0,7592 18,54± 1,3 18,17± 1,51
Co 0,012± 0,0017 0,01± 0,0017 0,01± 0,0014
Ni 0,012± 0,0009 0,0084± 0,0014 0,0094± 0,0017
Cu 16,01± 0,8798 15,66± 1,56 16,27± 0,9537
Zn 187± 3,52 199,5± 7,18 174,9± 12,1
As 0,001± 0,0004 0,0006± 0,0001 0,0024± 0,0009
Se 0,71± 0,05 0,56± 0,08** 0,64± 0,075
Cd 0,0003± 0,00009 0,0004± 0,0001 0,0016± 0,0007
Sn 0,77± 0,06 0,46± 0,06** 0,53± 0,08
Pb 1,7± 0,07 1,24± 0,13* 1,15± 0,09

*р<0,05, **p<0,01, ***p<0,001.

21
Мгновение 2
Микроэлементы поступают в организм человека вместе с пищей через
желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Пусковым механизмом ассимиляции мик-
роэлементов в ЖКТ является снижение их концентрации в тканевых депо и/
или регуляторные процессы, инициированные синергизмом/антагонизмом
микроэлементов и других биолигандов. Однако, путь передачи информации
от тканей к эпителиоцитам слизистой оболочки ЖКТ неизвестен. Логично
предположить, что такими передатчиками информации или сенсорами мик-
роэлементов могут быть особые белки, специфически связывающие микро-
элементы и в крови и в тканевой жидкости и опосредующие реакцию клеток
нервной, эндокринной, иммунной и других систем организма.
При избыточном поступлении микроэлементов вступает в действие
система элиминации. В частности, может происходить блокирование про-
цессов их всасывания в ЖКТ и их последующая экскреция. Всосавшийся
в кровь избыток МЭ выводится с мочой, желчью, потом, молоком, а часть
депонируется (Stells, 1959). Организм здорового человека обладает доста-
точно четкой саморегулирующейся системой гомеостаза, в которой уро-
вень макро– и МЭ в крови и тканевых компартментах подчиняется опреде-
ленным физиологическим закономерностям.
Микросреда ЦНС защищена от различных вариаций уровня метаболи-
тов и продуктов обмена веществ посредством 2 различных барьеров: мозг-
кровь и мозг-спинномозговая жидкость. Нарушения металло-лигандного
гомеостаза в мозге способствуют повышенной аккумуляции токсических
элементов. Известно, что токсические элементы Pb, Cd, Hg вызывают апоп-
тоз эндотелиальных и периваскулярных клеток, нарушая целостность обо-
их барьеров (D’Mello с соавт., 1994; Kunimoto, 1994; Sarafian с соавт., 1994;
Oberto с соавт., 1996). Апоптоз клеток ГЭБ способствует дальнейшему
поступлению экопатогенов и эндогенных токсических веществ в ЦНС.
Изучение механизмов абсорбции и элиминации микроэлементов
принесло доказательства участия в них регулирующих систем организма
— нервной, эндокринной и иммунной (Крыжановский, 2003; Таболин, 1999;
Polak, 1989). Содержание МЭ в крови, по данным ряда авторов, как прави-
ло, очень невелико (Бала, 1973; Назаренко, 1967; Школьник, 1966; Davies,
1972). Необычно высокие или необычно низкие показатели содержания МЭ
в крови в большой степени характеризуют патологию внутренних органов.
Пороговые значения уровней конкретного микроэлемента, свидетельству-
ющие о патологии, различаются в зависимости от пола и возраста. Уста-
новлено, например, что для детей европейских стран содержание свинца в
крови считается угрожающим здоровью, если оно превышает 1,2 мкмоль/
л, для взрослых мужчин эта концентрация составляет 1,93 мкмоль/л, а для
женщин — 1,45 мкмоль/л (Page, 1984).
Нарушения в содержании МЭ в организме человека могут проявляться
на протяжении всей жизни. В детском возрасте обычно диагностируются
врожденные пороки развития обусловленные дефицитами цинка, меди, се-
лена; генетические заболевания, обусловленные избыточным накоплением
меди в организме (болезнь Вильсона–Коновалова, болезнь Менкеса и т.д.).
Для взрослого и старшего возраста характерно проявление болезней «на-
копления» — боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Альцгейме-
ра (БА), болезнь Паркинсона (БП) и др. (Смоляр, 1989; Чикова, 1978).

22
«Пятый элемент» нервной ткани
Следует отметить, что в плане диагностики довольно трудно распоз-
нать врожденные формы дефицита МЭ. Кроме дефицита йода и железа,
где характерны определенные клинические симптомы и лабораторные из-
менения, для других гипомикроэлементозов нет общепринятых парамет-
ров для выявления патологических форм. Кроме того, получение материа-
лов для анализов, идентифицирующих непосредственное содержание МЭ
в тканях (например, биопсия печени) относится к инвазивным методикам.
Определение концентрации МЭ в клетках методом быстрых отпечатков, на-
пример, в гранулоцитах, нельзя выполнить на рутинной аппаратуре и весь-
ма трудоёмко. Даже современные масс-спектрометрические процедуры
анализа содержания микроэлементов в волосах достаточно дорогостоящи,
когда необходимо проводить измерения на популяционном уровне. Поэто-
му, оптимальным вариантом предупреждения и профилактики заболеваний
связанных с микроэлементными дефицитами является обеспечение широ-
ких слоев населения микроэлементами в физиологических дозах, подобно
тому как это делается в программах профилактики йодного дефицита (Ма-
тюхин, 1999; Нетребенко, 1999; Райцес, 1981, Громова, 1996, 2001, 2005,
Ключников, 1998, Серебровская, 2001, Щеплягина, 1999, 2003).

Распределение металлов в центральной нервной системе


Информация о содержании МЭ в различных отделах нервной системы
важна для разработки новых подходов к фармакотерапии неврологической
патологии (Кириенко, 1966; Bradbury, 1997; Crawford, 1996; Takeda, 1998,
2004). Возрастная динамика концентрации МЭ в ЦНС связана с особеннос-
тями обменных процессов, свойственных определенному периоду жизни и,
в первую очередь, с изменением интенсивности окислительных процессов
(Райцес, 1981).
Показано, что содержание меди, цинка, кремния, марганца, алюминия
в сером и белом веществе головного мозга повышается к моменту рожде-
ния. У новорожденных наибольшее количество таких МЭ, как медь, титан,
алюминий, кремний, содержится в зрительных буграх и продолговатом
мозге (Рис. 2). В зрелом возрасте некоторые МЭ, особенно медь и титан,
концентрируются в коре полушарий большого мозга. В старости отмечены
обратные соотношения (Круглик, 1977; Дельва, 1968).
Распределение металлов в разных структурах ЦНС неодинаково (Рай-
цес, 1981; Saito, 1991, Громова с соавт., 2003, Kudrin с соавт., 2004, Рис.
2). Ряд ученых считает, что содержание металлов выше в участках мозга с
наиболее интенсивной деятельностью (Жуковская, 1983). Головной мозг,
и особенно кора больших полушарий, лидирует в организме человека по
содержанию большинства элементов (Авцын с соавт. 1991, Громова с со-
авт. 2003). Раздельное изучение серого и белого вещества головного моз-
га позволило установить, что в коре и подкорковых ядрах избирательно
накапливаются Mg, Cu, Co, Cr, Ti, Mn, Mo, V, Zn в связанном с лигандами
состоянии.
Сравнительно мало в коре головного мозга Si и Al (Goyer, 1995). В хвос-
татом теле и скорлупе отмечается высокое содержание Cr и Cu, в красном
ядре — висмута (Bi), в черном веществе — никеля (Ni), Fe, Si; в зритель-
ном бугре много титана (Ti), V и Mn. В мозжечке высокая концентрация Cu и

23
Мгновение 2
алюминия (Al). Большое количество меди находится в подкорковых образо-
ваниях мозга, преимущественно связанных с осуществлением двигатель-
ных функций (скорлупа, хвостатое ядро, черная субстанция). Неравномер-
ная концентрация меди в отдельных структурах мозга, очевидно, отражает
особенности распределения медь-содержащих ферментов – тирозиназы и
дофамин-β-гидроксилазы, содержание которых наиболее высоко в обра-
зованиях экстрапирамидной системы.

Рис. 2. Металлы в различных отделах головного мозга

Среди образований ствола мозга наиболее высокой концентрацией


Fe, Cu, Mn, Mo, Co, Ni, Pb, Ag, Ti отличается продолговатый мозг (Авцын с
соавт., 1991; Goyer с соавт., 1995). Возможно, это связано с деятельнос-
тью ретикулярной формации ствола мозга, с ее большой биохимической
активностью и высоким энергетическим потенциалом. Ножки мозга содер-
жат меньше Mn, Ti, серебра (Ag), чем другие образования ствола мозга.
Вместе с тем в них обнаружено большое количество Cu. В белом веществе
мозжечка отмечена высокая концентрация Cu, Mn, Ti и Ag. Оболочки голо-
вного мозга и его сосудистые сплетения характеризуются исключительно
высоким содержанием кремния и алюминия (Райцес, 1981).
Из эссенциальных МЭ особенно неравномерно распределяется в моз-
ге Fe (Hock с соавт., 1975). Бледный шар и черная субстанция характеризу-
ются максимальной концентрацией Fe, превышающей 20 мг на 100 г сырой
ткани мозга. Высокое содержание Fe обнаружено в красном и хвостатом
ядрах, скорлупе, таламусе и гипоталамусе. Ниже концентрация Fe в коре,

24
«Пятый элемент» нервной ткани
мозжечке, мамиллярныx телах и в сером веществе. Минимальное содер-
жание Fe в спинальных и симпатических ганглиях, в продолговатом мозге
(Райцес, 1981).
Концентрация Zn в веществе мозга превышает концентрацию других
двухвалентных металлов, составляя 10 мкг на 1 г сырой ткани мозга. Среди
мозговых структур максимальными концентрациями цинка характеризует-
ся гиппокамп и передняя доля гипофиза (Demmel с соавт., 1980).
Содержание металлов в отдельных структурах мозга асимметрично.
Так, левое полушарие головного мозга содержит больше таких МЭ, как Fe,
Cu, Mn, чем правое (Goyer с соавт., 1995). Прежде всего, это касается ци-
тоархитектонических полей, входящих в состав слухового, зрительного и
кожного анализаторов. «Биохимическая асимметрия» мозга, в т.ч. распре-
деление МЭ, предположительно связана с асимметрией функционально-
го назначения больших полушарий. Пока не установлены межполушарные
различия в содержании Со, Rb, Se, Zn, Cr, Ag и Cs.
При изучении внутриклеточного распределения элементов в нейронах
головного мозга Curtis (1995) установил, что наибольшее количество ме-
таллов локализуется в митохондриях (до 30%), ядрах (до 10%) и микросо-
мах (до 6%). Тяжелые металлы преимущественно накапливаются в ядрах
нервных клеток, значительно превышая их концентрацию в крови (Goyer с
соавт., 1995).
Концентрация Cu в мозге выше у плода и новорожденного, чем у
взрослых, что обусловлено важной ролью Cu в синтезе фосфолипидов
(Lajath 1985; Linder, 1991). Количество Fe увеличивается с возрастом во
всех участках мозга (кроме продолговатого мозга) (Anthony с соавт., 1995).
Особенно интенсивно накапливается Fe до 20 лет. С помощью эмиссион-
ного спектрального анализа установлено, что содержание Cu, Mn, Ti, Al,
Si и Zn в сером и белом веществе мозга повышается к моменту рождения.
Недостаточность Zn в критические периоды развития мозга (на 8‑12 не-
делях и в последнем триместре беременности) приводит к уменьшению
объема мозга, а также общего числа нервных клеток, в которых изменяется
ядерно-цитоплазматическое соотношение цинка, что указывает на угнете-
ние клеточного деления в период формирования крупных нейронов (Goyer
с соавт., 1995).
Как было показано в работах Elinder (1994), в процессе онтогенеза осу-
ществляется активное перераспределение катионов металлов в структурах
мозга. У новорожденных наиболее высокая концентрация металлов наблю-
дается в продолговатом мозге и таламусе. По мере усложнения цитоархи-
тектоники мозга происходит относительное перемещение МЭ в высшие
отделы – в кору.
При изучении срезов мозга пациентов, умерших от нейродегенератив-
ных заболеваний, было показано, что при болезни Альцгеймера нейротоксич-
ные микроэлементы Al, Fe, Sn накапливаются в коре, а при болезни Паркин-
сона — в подкорковых ядрах и в мозжечке (Loeffer, 1995). Post mortem иссле-
дования мозга детей, страдавших тяжелой формой детского церебрального
паралича и умерших от пневмонии, выявили увеличение в мозге (особенно
в затылочной доле, мозжечке и зрительном бугре) содержания Cu, Co и Ni и
снижение их концентрации во внутренних органах (Жуковская, 1983).

25
Мгновение 2
В эксперименте на мышах Vassin (2000), избыточные дозы витамина
В12, (примечание: содержит 4% масс. Co) приводили не только к накопле-
нию Со, но перераспределению других металлов в мозговой ткани, что под-
тверждает принцип взаимосвязи МЭ.
Общей чертой в нарушении металло-лигандного гомеостаза и топог-
рафии МЭ при различной патологии ЦНС и при старении является «возвра-
щение» к эмбриональному распределению МЭ с большим, чем в норме,
накоплением металлов в подкорковых структурах и уменьшение пула внут-
риклеточных МЭ (Райцес 1981; Goyer с соавт., 1995).
Деформации металло-лигандного гомеостаза и нарушения топогра-
фии металлов в ЦНС у детей начинают формироваться уже в перинаталь-
ном периоде (Вельтищев с соавт., 1989, Авдеенко, 1998, Бурцев, 1999, Ан-
дреев, 2000, Громова, 2001, Федорова, 2002, Федотова, 2003, Лиманова,
2004, Федосеенко, 2005). Работы по изучению распределения металлов
в ЦНС проводились, в основном, на патологоанатомическом материале.
В настоящее время начаты более своевременные клинические работы по
изучению роли дисбаланса МаЭ и МЭ у живых пациентов с различной не-
врологической патологией.

Участие макро– и микроэлементов


в нейрофизиологических процессах
С физиологической точки зрения нервная и глиальная ткани обладают
уникальными свойствами, которые определяют специфику функций МЭ в
ЦНС. Нервная ткань содержит очень небольшой запас стволовых клеток,
вследствие чего регенераторные и восстановительные способности ней-
ронов чрезвычайно низки. Жизненный цикл нейронов весьма стабилен и
иногда равен продолжительности жизни человека, в силу чего уровень ес-
тественной апоптотической активности нервной ткани мал и требует значи-
тельных антиоксидантных ресурсов. Энергетические и пластические про-
цессы в нервной ткани протекают исключительно интенсивно, что требует
развитой системы васкуляризации, эссенциальных микронутриентов, МЭ
и кислорода. Это определяет высокую чувствительность нервной ткани к
продуктам оксидативного стресса. Некоторые основные функции МЭ в
ЦНС суммированы в Таблице 3.

Таблица. 3. Отдельные примеры функциональных ролей микроэле‑


ментов в ЦНС
Функция Примеры
Формировании каталитических Cu, Fe в составе цитохромоксидазы,
центров, стабилизация более цитохромов, сукцинатдегидрогеназы
чем 1000 различных ферментов и др.,
нервной и глиальных тканей, что Mn в составе пируваткиназы
обеспечивает поддержание энер-
гетического метаболизма
МЭ участвуют в поддержании Mn и Mg в рибосомальном синтезе
пластических процессов в не- нейроспецифических белков и мие-
рвной ткани линовых липопротеидных комплексов

26
«Пятый элемент» нервной ткани

Синтеза нейромедиаторов: кате-Zn и Mg в синтезе катехоламинов, ги-


холаминов и их деградации, ней-
поталамических рилизинг-факторов,
ропептидов вещества Р, нейропептида Y и т.д.
Антиоксидантные функции нейро-Se– формирование активных центров
нов и клеток глии глутатион-пероксидазы и тиоредок-
син-редуктазы; Cu, Zn и Mn – катали-
тические центры супероксиддисму-
таз, Fe — в составе каталазы и перок-
сидазы
Модуляция активности рецепто- Цинковый и магниевый сайт в NMDA-,
ров нейротрансмиттеров аспартатных и глициновых рецепто-
рах
Биотрансформации эндогенных Fe – нейроспецифические цитохромы
лигандов и ксенобиотиков Р450, от которого зависит деградация
и элиминация лекарственных препа-
ратов

Внутриклеточная передача сигна- Ионы Zn2+, Mn2+, Mg2+, Ca2+ в мо-


ла, проведение транссинаптичес- дуляции активности тирозинкиназ
ких импульсов (внутриклеточное проведение сигна-
лов в процессах жизнедеятельности и
апоптоза нейронов)

В целом, участие МЭ в различных нейрофизиологических процессах


чрезвычайно многообразно и заслуживает пристального рассмотрения в
связи с возможными фармакотерапевтическими подходами к модуляции
различных биологических и патобиологических процессов, протекающих в
нервной системе. Рассмотрим участие микроэлементов в некоторых фи-
зиологических процессах, чрезвычайно важных для функционирования не-
рвной системы, таких как апоптоз и выживание нейронов, влияние МЭ на
синтез/секрецию оксида азота (NO).

Макро– и микроэлементы в апоптозе и выживании нейронов


Исследования, проводимые в течение последних 20‑30 лет, позволили
привнести новое понимание молекулярных механизмов т.н. «программи-
рованной смерти клетки» (апоптоза) и значения регуляции этих процессов
в выживании нейронных сетей. Информация об этих механизмах подводит
к возможности целенаправленного управления процессами апоптоза в те-
рапевтических целях. МЭ представляют уникальную группу соединений,
участвующих в поддержании целостности клетки и использование препа-
ратов на их основе – весьма перспективное направление исследований.
Апоптоз — автономный процесс клеточной смерти, который требует
активного участия эндогенных клеточных ферментов для демонтажа клетки.
Морфологически, этот процесс характеризуется упаковкой плазматической
мембраны и компактизацией хроматина (Kerr с соавт., 1972). Многофункци-
ональность патологического апоптоза в процессах нарушений регуляции го-
меостаза проявляется как нервные, онкологические и другие заболевания.

27
Мгновение 2
С одной стороны стало понятно, что МЭ способны модулировать про-
грамму апоптоза посредством определенных физиологических механиз-
мов (Громова, 2001). С другой стороны, апоптоз клетки также вызывает де-
монтаж внутриклеточных камер или компартментов, где находились МЭ, и
это требует, чтобы смежные клетки столкнулись с проблемой использова-
ния и накопления этих элементов. Следовательно, апоптоз может вносить
вклад во внутриклеточное накопление и потерю МЭ.
Как было отмечено выше, ряд микроэлементов выполняет существен-
ную роль в росте клетки и обмене веществ. Их транспорт и накопление в
различных клетках определены или в соответствии с функциональными
требованиями компонентов клетки или же нарушениями гомеостаза свя-
занными с определенной патологией. Даже умеренный дефицит или избы-
ток МЭ в различных токсикологических моделях может иметь длительные
эффекты на процессы репопуляции клеток и апоптоза.
Например, микроэлементы вовлечены в процесс регуляции ряда важ-
нейших киназ GSK3, p38, ASK, JNK, AKT1, AKT2, AKT3, самосборки, синтеза
и регулировании митохондриальных ферментов, что вносит вклад в целост-
ность комплексов дыхательной цепи. Эти события отражают ранние стадии
беспорядка в клетке в течение начального периода апоптоза (Perry с соавт.,
1997; Favier с соавт., 1999). Другие примеры взаимосвязи МЭ с процесса-
ми апоптоза и выживания нейронов суммированы в Таблице 4.

Таблица 4. Участие макро– и микроэлементов в процессах апоптоза


и выживания нейронов
Функция Примеры
Активность внутриклеточ- Li — активность протеинкиназ; Se и Zn — ак-
ных сигнальных путей тивность протеинкиназ молекулярных каска-
дов апоптоза (p38)
Регуляция ростовых фак- Zn – регуляция тирозинкиназы, проводящей
торов ЦНС активационный сигнал от нейротрофических
факторов к ростовым сигнальным системам
нейронов и глии
Контроль запуска началь- Zn – ингибирование проапоптотических фер-
ных этапов апоптоза ментов каспаз-3, 6, 9, (Ho с соавт., 2000, 2005;
Perry с соавт., 1997; Takahashi с соавт., 1996;
Liu с соавт., 1996); возможное ингибирование
белков апоптоза Bcl (Guo с соавт., 2000)
Активность гема в составе Fe – эссенциальный компонент гема. Отсутс-
цитохрома-С твие гема в составе апо-цитохрома-C пре-
пятствует процессам активации апоптоза
поврежденных клеток (Hampton с соавт., 1998;
Yang с соавт., 1997)
Антиоксидантные эффек- Se-глутатион-пероксидаза, тиоредоксин-ре-
ты дуктазы; Cu, Zn и Mn – супероксиддисмутазы,
Fe — каталаза, пероксидаза

28
«Пятый элемент» нервной ткани

As контролирует состоя- Соединения мышьяка модулируют сульфгид-


ние порового механизма рильные группы составляющие главные ком-
нервных клеток поненты порового механизма; поры открыва-
ются (Bernardi с соавт., 1999)

Как видно даже из отдельных примеров представленных в таблице 4,


микроэлементы оказывают существенное влияние на процессы апоптоза.
Дефициты МЭ будут приводить к нарушению баланса выживание-апоптоз
и, в большинстве случаев, стимулировать избыточный апоптоз нейронов.
Поэтому терапия препаратами МЭ является перспективным средством
нормализации процессов апоптоза и открывает путь к разработке новых
фармацевтических подходов к лечению различных хронических заболева-
ний нервной системы.

МЭ и оксид азота
МЭ играют значительную роль в функционировании сердечно-сосу-
дистой системы и сосудистого отдела нервной системы. Рассмотрим один
из примеров: сигнальные функции довольно простой молекулы – оксида
азота. Несмотря на простоту химической структуры (N=O, или графичес-
ки ), молекулярно-клеточные механизмы сигнализации этой молекулы
довольно сложны. За последние 25‑30 лет в исследовательской литературе
появилось огромное количество публикаций, посвященных многогранной
роли оксида азота (NO) в функционировании многочисленных систем в
организме. Начиная с 1980‑х годов было опубликовано более 100000 ста-
тей по биологических ролям NO. С физиологической точки зрения, уста-
новление молекулярно-биологических ролей NO позволило объединить в
единую систему то, что ранее было «необъединимым». Известный в начале
80‑х годов лишь как некоторый «эндотелиальный фактор релаксации сосу-
дов», сейчас NO считается одним из важнейших нейромедиаторов.
Главным источником NO в организме служит эндотелий, нервная и
лимфоидная ткани. Эндотелий играет важнейшую роль в обмене МЭ (же-
лезо, цинк, селен) в мозге. NO — межклеточный посредник, свободно диф-
фундирующий через клеточные мембраны и регулирующий многообраз-
ные биологические процессы. NO образуется в артериолах, в значительно
больших количествах по сравнению с венозной частью сосудистого русла.
NO имеет очень короткий период полураспада (всего несколько секунд) и
быстро инактивируется при контакте с железом в составе гема (цитохромы,
гемоглобин и т.д.). Молекулы-антиоксиданты (будь то витамины Е и С или
же антиоксидантные ферменты Cu, Zn-супероксиддисмутазы, Se-зависи-
мые глутатион-пероксидазы и др.) пролонгируют период полураспада NO.
NO синтезируется из аминокислоты L-аргинина в присутствии фермен-
тов NO-синтетаз. Эти ферменты синтезируют оксид азота из аргинина с об-
разованием цитруллина и молекулы NO. Кофакторами фермента являются
железо-содержащий гем, никотинадениндинуклеотид (НАД, производное
витамина РР), флавинадениндинуклеотид и флавинмононуклеотид (про-
изводные витамина В2). Ферменты регулируются через кальций/калмоду-
лин-зависимые каскады. Существует три разновидности NO-синтетаз.

29
Мгновение 2
Первая разновидность NO-синтетазы, nNOS кодируется геном NOS1,
локализованным в 12‑ой хромосоме, и синтезируется в нейронах, скелет-
ных мышцах. Активация глутамат-рецепторов на клеточной мембране оп-
ределенных разновидностей нейронов сопровождается немедленной ак-
тивацией nNOS и высвобождением NO.
Вторая разновидность — eNOS (эндотелиальная NO-синтетаза) — ко-
дируется геном 7 хромосомы (NOS3). Это мембрано-связанный фермент,
который экспрессируется конститутивно в эндотелии, печени, мио– и эн-
докарде. eNOS активируется при связывании лигандов с М2‑ацетил-хо-
линовыми рецепторами, а также под действием гистамина, брадикинина,
тромбина, аденозина, субстанции Р, вазоинтестинального пептида и сома-
тостатина.
В отличие от описанных выше, третья разновидность NO-синтетазы —
iNOS, кодируемая геном NOS2 на хромосоме 17, является индуцибельной
и синтезируется, главным образом, в клетках иммунной системы, эндоте-
лии, гладких миоцитах, клетках эндо– и миокарда, гепатоцитах, астроцитах
и фибробластах. Аспирин ингибирует активацию данного фермента, хотя
точный механизм этого эффекта неизвестен. Специфическими индуктора-
ми iNOS являются интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2), гамма-интерферон (γ-ИФН),
фактор некроза опухолей (ФНО-α), а блокаторами: ИЛ-4, ИЛ-10, белок теп-
лового шока (ТФР-β), аминогуанидин, L-канавалин и ряд аналогов L-арги-
нина.
Физиологические функции NO, как уже отмечалось, весьма многооб-
разны. В частности:
• NO вызывает снижение тонуса гладкой мускулатуры сосудов и обес-
печение снижения системного артериального давления;
• NO участвует в поддержании системной и локальной гемодинамики;
• NO выступает в роли нейротрансмиттера;
• В иммунном ответе NO является стимулятором клеточного фагоци-
тоза и уничтожения болезнетворных микроорганизмов;
• nNOS участвует в регуляции длинно-действующего потенциала и ее
активация ухудшает проводимость по нервному волокну.
Как следует из приведенной выше информации о молекулярно-физио-
логических свойствах оксида азота, ряд микроэлементов и витаминов зна-
чительно влияют на уровни и степень проявления биологических эффектов
этой сигнальной молекулы. Дисбалансы этих микроэлементов будут при-
водить к нарушению баланса окиси азота и, следовательно, способство-
вать развитию различных невропатологий.

Нейрохимия отдельных микроэлементов


Железо (Fe) — широко распространенный в природе МЭ, участву-
ющий в следующих биохимических превращениях: транспорте электро-
нов (цитохромы, железосеропротеиды), транспорте и депонирование
кислорода (миоглобин, гемоглобин), формировании активных центров
окислительно-восстановительных ферментов (оксидазы, гидроксилазы,
COД). С молекулярной точки зрения, система гомеостаза железа вклю-
чает более 20 белков таких как трансферрин, ферритин, гемосидерин,
сидерохромы, лактоферрин. Более подробно гомеостаз и физиологи-

30
«Пятый элемент» нервной ткани
ческие роли железа рассмотрены в других главах настоящей моногра-
фии («Железодефицитная анемия – только ли дефицит железа?», «Пре-
параты железа в пожилом возрасте: еще раз о редукционизме» и др.). В
этом разделе кратко рассмотрены именно неврологические роли этого
микроэлемента.
Более 2 миллиардов людей на Земле страдают недостаточностью
железа и ослабление интеллекта является одним из серьезных проявле-
ний дефицита этого металла (Sanstead, 2000). Дефицит железа вызывает
нарушение продукции нейромедиаторов (серотонина, дофамина, норад-
реналина), миелина и развитие в ЦНС энергетического кризиса. Одним
из проявлений дефицита железа в мозге является синдром «беспокойных
ног» с повышенной гипермобильностью и развитием дневной усталости и
сонливости (Beard, 2003).
Трансферрин (ТФ) – один из основных транспортных белков железа.
Около 75% ТФ поступает в мозг извне, а 25% – синтезируется глией моз-
га. В норме, ТФ представлен только одной изоформой. При неврологичес-
ких заболеваниях, опухолях, хроническом гепатите (особенно алкогольной
этиологии), могут секретироваться модифицированные или аномальные
формы ТФ, в которых отсутствуют углеводные цепи вследствие наруше-
ния конъюгационной функции печени (Aisen, 1984). ТФ содержит тяжелую
(H) и легкую (L) цепи. Уровень Н цепи выше в возрастной группе 67‑88 лет
по сравнению с более молодыми людьми (в лобной коре, хвостатом теле,
черном веществе, бледном шаре). L цепи накапливаются у лиц пожилого
возраста в черном веществе и бледном шаре.
В спинномозговой жидкости ТФ составляет около 7% от общего белка.
С помощью иммунологических методов наряду с тремя изоформами ТФ:
А, В и С, выделены шесть подгрупп: a1, b1, b2, b3, b4, c1. Двенадцать изоформ
ТФ выделено из спинномозговой жидкости человека (Einshtein, 1988). При
болезни Альцгеймера наблюдается появление аномальной изоформы (ТФ-
c2), которая благодаря повышенному аффинитету к Al3+, переносит этот
металл в лизосомы нейронов, что стимулирует прооксидантные процессы.
Дегенеративные изменения лизосомального аппарата запускают програм-
мированную смерть нейронов и резкое ослабление интеллекта, что име-
ет место при нейродегенеративных заболеваниях (Van Rensburg с соавт.,
1995).
Йод (I). Более 30 миллионов человек в мире, согласно данным ВОЗ
(2000) страдают поражениями мозга, вследствие эндемической недо-
статочности йода. Механизм нейрохимической активности йода связан
с его эссенциальной ролью в биосинтезе тиреоидных гормонов. Тирео-
патии, эндемическая патология щитовидной железы, и связанная с ними
интеллектуальная отсталость (йодный кретинизм) является чрезвычайно
актуальной и недостаточно проработанной проблемой в России (Велда-
нова, 2001) и странах третьего мира (Индия, Бангладеш, и другие; Durkin
с соавт., 2000).
Йод – обязательный структурный компонент гормонов щитовидной
железы — тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Адекватное поступле-
ние йода в организм необходимо для их физиологического синтеза и сек-
реции. Йод поступает в организм в основном с пищей. Потребление йода

31
Мгновение 2
на протяжении жизни человека не превышает 5 г, а общее содержание его
в организме колеблется в пределах 15—25 мг. Содержание йода в щито-
видной железе составляет 200—500 мкг/г. У женщин в первом триместре
беременности и у новорожденных представляется исключительно важным
определение уровня Т4, поскольку именно уровни Т4, а не Т3 коррелируют
с процессами созревания мозга (de Escobar с соавт., 2000). У детей и под-
ростков йодная недостаточность вызывает задержку нервно-психического
развития, снижение работоспособности, плохую успеваемость, тугоухость,
нарушение почерка и тонкой моторики, нарушение полового развития,
склонность к хроническим заболеваниям.
Роль тиреоидных гормонов в организме чрезвычайно велика, боль-
шинство жизненно важных функций осуществляется с их участием. От тире-
оидных гормонов зависит скорость биохимических реакций во всех органах
и тканях. Основными физиологическими эффектами тиреоидных гормонов
являются стимуляция белкового синтеза, роста, развития и дифференци-
ровки тканей, повышение потребления кислорода. Главным регулятором
роста, дифференцировки и функционирования тиреоцитов является ТТГ
гипофиза. Этот гормон влияет на большинство этапов обмена йода. ТТГ,
связываясь с рецепторами тиреоцитов, стимулирует накопление йодидов,
синтез тиреоидных гормонов, поступление тиреоглобулина из коллоида в
цитоплазму тиреоцитов и высвобождение Т4 и Т3.
Длительный период дефицита йода в детском возрасте ведет к разви-
тию кретинизма; дети резко отстают в умственном и физическом развитии,
плохо развивается мозг и костная система. При гипертиреозе также воз-
никают поражения нервной системы с особо четкими морфологическими
проявлениями со стороны мотонейронов спинного мозга, а также некото-
рых отделов периферической нервной системы (Айзенштейн, 1964).
Десятилетнее исследование нейропсихологического развития детей
в областях Италии с умеренным дефицитом йода показало, что дефицит
йода вызывает рост синдрома дефицита внимания и гиперактивности,
вследствие резистентности рецептора ТТГ и недостаточного поступления
Т3 в клетки мозга (Vermiglio с соавт., 2005). Продемонстрировано, что по-
ниженный уровень йода в крови беременных в первом триместре пред-
располагает к снижению интеллектуального уровня у новорожденных,
вследствие снижения доставки Т3 в ткани плода. Мониторирование Т3 в
период беременности представляет большую клиническую значимость.
Показано, что если коррекция доставки йода была сделана до 24 недели
беременности, то не наблюдалось проблем с нейропсихологическим раз-
витием у детей.
Выделяют неврологическую и микседематозную формы кретинизма.
Первую объясняют недостаточностью тиреоидных гормонов в критичес-
ком периоде развития плода – в начале второго триместра беременнос-
ти. Микседематозную форму считают следствием хронического гипоти-
реоза на поздних этапах внутриутробного развития и периода раннего
детства.
Следует отметить, что развитию зоба может способствовать любой
фактор — внешний или внутренний — нарушающий нормальный процесс
использования йода щитовидной железой, даже в ответ на нормальные

32
«Пятый элемент» нервной ткани
концентрации ТТГ. Немаловажное значение имеет техногенное загрязне-
ние биосферы. Установлено, что некоторые компоненты промышленных
отходов как, например, тиоцианаты и их производные оказывают стру-
могенное действие. У жителей областей, пострадавших от аварии ЧАЭС,
дефицит йода в окружающей среде обусловил повышенное накопление
радиоактивных изотопов йода в щитовидной железе, что увеличило риск
развития аутоиммунных тиреоидитов и рака щитовидной железы, особен-
но у детей.
К числу внешних факторов относится однообразное питание с недоста-
точным содержанием незаменимых аминокислот и высоким содержанием
пищевых струмогенов. Заболевания щитовидной железы имеют комплек-
сные взаимосвязи с метаболизмом йода и других МЭ (например, с селе-
ном – см. следующий раздел). Практически все известные молекулярные
синергисты йода рассматриваются в отдельной главе («Йод-дефицитные
заболевания и молекулярные синергисты йода»).
Вопрос о верхней границе суточной потребности йода на сегодняш-
ний день не имеет однозначного ответа. Наибольшее количество йода, не
оказывающее негативного воздействия на функцию щитовидной железы,
оценивается разными авторами в пределах 500—1000 мкг/сутки (Langer,
1996). В Японии суточное потребление йода достигает несколько мг (ги-
пердоза по сравнению с европейскими странами), но при этом не просле-
живается увеличения частоты тиреоидных заболеваний (Nagataki, 1993).
Согласно современным представлениям, суточная потребность в йоде для
европейских стран, включая Россию, составляет:
Младенцы и дети до 6 лет — 90 мкг/сут,
Дети 7—10 лет — 120 мкг/сутки,
Подростки и взрослые 11—51 год — 150 мкг/сутки,
Беременные и кормящие — 150—200 мкг/сутки (Нормы РФ, 2008).
В последние годы стало понятно, что в эндокринологической практике
в России существует значительная проблема правильной диагностики за-
болеваний щитовидной железы. Недостаточность лабораторных методов
определения ТТГ и Т3 вызывает появление диагнозов типа «многоузелко-
вый зоб» и т.д. Во многих случаях аутоиммунные, радиационные и меди-
каментозные (амиадорон) причины тиреоидитов не диагностируются свое-
временно. Важно отметить, что избыточное или ошибочное назначение
йода или пищевых добавок йода подобным больным вызывает усугубление
гипотиреоза вследствие аутоиммунных эффектов, приводящих к тиреои-
дитам.
Избыточное поступление йода или неправомерное назначение йода
больным с аутоиммунным тиреоидитом вызывает разрушение щитовид-
ной железы вследствие аутоиммунных реакций. Кроме того, повышенное
проникновение йода вызывает увеличение активности миелопероксидазы
в щитовидной железе, макрофагах. Это вызывает усугубление оксидант-
ных повреждений щитовидной железы. Йод может также непосредственно
активировать В– и Т-лимфоциты, макрофаги, дендритические клетки, что
также провоцирует аутоиммунный ответ. Фенотипическое распределение
и рекомендации к диагностике и лечению препаратами йода суммированы
в таблице 5.

33
Мгновение 2
Таблица. 5. Фенотипические проявления аутоиммунных расстройств
щитовидной железы и эндемического зоба (Fountoulakis с соавт., 2004).
Биохимический Болезнь Болезнь Атрофический Эндемический
параметр Хашимото Базеда тиреодит зоб
Ко-стимуляция B7-1 B7-2 B7-1/B7-2 —
CD4 лимфоциты T-хелперы 1 типа T-хелперы 2 типа Нет изменений Нет изменений
Цитокины ↑ИЛ-2, ↑TNF-α, ин- ↑ИЛ-4, 5, 6, 10 — —
терферон-γ
А п о п т о т и ч е с к и е ↑FAS ↓Bcl-2↓ sFAS ↓FAS ↑FASL ↑Bcl-2 ↑FAS ↓Bcl-2↓ ↓FAS
маркеры ↑TRAIL-R ↑sFAS ↑TRAIL sFAS ↑TRAIL-R
ТТГ и ТТГ рецептора Нет изменений или Стимуляция про- У в е л и ч е н и е Увеличение продук-
небольшое увели- дукции ТТГ и сти- антител бло- ции ТТГ
чение ТТГ мулирующих ан- кирующих ТТГ
тител рецептор или
возникновение
мутаций в ре-
цепторе
Этиология Генетика (гены сис- Генетика (MHC), Радиация; на- Дефицит йода
темы MHC) радиация значение ами-
адарона; избы-
точное назначе-
ние йода
Влияние назначения Усугубление гипо- Усугубление гипер- Усугубление
йода (ятрогенные тиреоза тиреоза с последу- г и п о т и р е о з а Излечение
ошибки, увлечение ющей непредска- — необрати-
пищевыми добав- зуемой реакцией мое разруше-
ками) ние щитовидной
железы

Примечание. B7‑1, B7‑2 — белки-иммунорегуляторы, признаны как


негативные маркеры аутоиммунного поражения щитовидной железы; TNF-
α (tumor necrosis factor) — фактор некроза опухолей α; FAS (Fas system)
— молекула модулирующая проапоптическую активность в тканях; sFAS —
растворимая форма Fas (sFas) появляется при деменции с аутоиммунным
компонентом; RAIL-R — (TRAIL-receptor) — (рецептор к фактору некроза
опухолей индуцированного лигандом); TRAIL (Tumor necrosis factor-related
apoptosis inducing ligand) — ФНО-индуцирующий лиганд; Bcl-2, FAS — бел-
ки начальной фазы апоптоза или сигнальные молекулы апоптоза (сопро-
вождают аутоиммунные процессы в щитовидной железе, мозге (некоторые
типы деменции и т.д.).
Таким образом, применение йода и пищевых добавок с йодом может
принести как пользу, так и вред в зависимости от дозировки и наличия пока-
заний к применению у конкретного пациента. География и природа йодного
метаболизма совершенно различна в США, Западной Европе и России по
сравнению с Африкой и странами третьего мира. Можно сформулировать
следующие рекомендации по применению йода в России:
1) применение йода в эндемических областях с недостатком йода не-
сет минимальный риск и является терапевтическим показанием. Предва-
рительная оценка статуса щитовидной железы (уровень Т3, ТТГ) обязатель-
на, так как у больных с аутоиммунной природой поражения щитовидной же-
лезы возможны непредсказуемые последствия;

34
«Пятый элемент» нервной ткани
2) Следует исключить применение пищевых добавок в областях с по-
вышенным содержанием нормального йода;
3) Назначение йода в регионах с загрязнением радиоактивным йодом
несет громадный риск и должно проводиться только эндокринологом. Не
занимайтесь само-назначением йода или препаратов морского происхож-
дения, а проконсультируйтесь с опытным эндокринологом!
Марганец (Mn). Марганец — эссенциальный элемент и кофактор бо-
лее 20 ферментов, участвующих преимущественно в реакциях фосфори-
лирования. Марганец также является важным кофактором формирования
межклеточных контактов с участием интегринов, что особенно важно в про-
цессах роста дендритов и аксонов при формировании нейрональных сетей
(Ivins с соавт., 2000).
Ежедневное поступление марганца с пищей составляет от 2 до 9 мг.
Однако его биодоступность составляет менее 5%. Марганцем наибо-
лее богаты ткани, содержащие значительное количество митохондрий:
мозг, печень, почки, поджелудочная железа, и кишечник. Полупериод
его биологической жизни в организме человека варьирует от 13 до 74
дней в зависимости от индивидуальных особенностей. Нормальное со-
держание в плазме составляет 0,05—0,12 мг/дл. Mn2+ проникает через
ГЭБ более чем на 60% посредством трансферин-независимого меха-
низма (транспортный белок DMT1, известный также как Nramp2, DCT1,
SLC11A2; белка MTP1 (ферропортин 1, IREG, SLC11A3) (Roth & Garrick,
2003).
До 80% марганца связано с ферментом глутаминсинтетазой в аст-
роглии. Недостаток марганца проявляется клиникой аналогичной болезни
Пертеса. Кроме этого при употреблении недостаточного количества мар-
ганца в диете чаще встречается остеопороз, эпилепсия, атаксия, кожные
расстройства (Таблица 6).

Таблица 6. Неврологические эффекты марганца


Дефицит марганца Избыток марганца
Необратимая атаксия Рахито-подобное расстройство скелета
Скелетные аномалии Паркинсонизм
Дегенерация GABA нейронов базальных
Судороги
ганглиев
Нарушение функции ATM кина-
зы — развитие моторных рас- Пневмония, бронхит и эмфизема
стройств и телеангиоэктазии

Несколько исследований показали, что значительное повышение со-


держания марганца в загрязненном воздухе, увеличивает риск развития
паркинсонизма (Loranger & Zayed, 1995). Для начала развития Паркин-
сонизма требуется довольно долгая экспозиция (до 20 лет). Симптомы
включают: головные боли, бессонницу, ухудшение памяти, усиление су-
хожильных рефлексов, тремор рук, также отмечаются нарушения речи
и торопливая походка с характерным упором на переднюю часть стопы

35
Мгновение 2
и наклоном тела вперед. Марганец является индустриально опасным
агентом и фактором риска в сталелитейной, электрической, керамичес-
кой, стеклянной промышленности. Взаимосвязь интоксикации марган-
цем и возникновения паркинсонизма признавалась уже довольно давно
(Tepper, 1961).
Вместе с тем, Мn2+ является эссенциальной частью каталитического
центра Mn-СОД-2, тем самым защищая нейроны от апоптоза через антиок-
сидантный механизм (Marks, Konczalik, 1995). Блокада активности СОД вы-
зывает активацию апоптоза в нейронах (Hirata с соавт., 1998). Препараты
которые являются СОД-миметиками могут быть использованы при лечении
нейродегенеративных заболеваний. Например, порфирин-содержащие
соединения марганца обладают СОД-подобной активностью и эффектив-
ны в лечении паркинсонизма, кардиомиопатии и дисфункции печени (Melov
с соавт., 1999; Patel, 1998).
Селен (Se). Биологические роли селена обусловлены включением
этого ультрамикроэлемента в состав аминокислоты селеноцистеина, кото-
рый является ключевым аминокислотным остатков в ряде селенофермен-
тов и других селенобелков. Дефицит селена у человека впервые был опи-
сан в некоторых провинциях Китая (болезнь Кешана) и часто проявлется
миодистрофией и кардиомиопатией.
Наибольшее накопление селена обнаружено в почках (4%), сердце,
мозге, легких, костях (16%), скелетных мышцах (25—50%) и крови (7—
10%). Концентрация селена в мозге плода снижается к периоду родов и
возрастает в постнатальном периоде. После 40 лет и при БА содержание
селена постепенно снижается (Vahter с соавт., 1997; Berr с соавт., 1993;
Ceballos-Picot с соавт., 1996). Серое вещество головного мозга, сосудис-
тых сплетений мозга, гипоталамо-гипофизарная и лимбическая системы
мозга характеризуются наиболее высоким содержанием селена (Burk с
соавт., 1993).
Содержание селена в различных биосубстратах является биомар-
кером, отражающим наличие определенных патологий. Например, у
лиц пожилого возраста отмечается умеренный дефицит селена в плаз-
ме крови, который имеет некоторый уровень корреляции со снижением
когнитивных параметров, по данным 4‑летнего исследования на 1166
добровольцах (Berr с соавт., 1999). Другие примеры отношений между
уровнями селена и неврологическими заболеваниями приведены в Таб-
лице 7.
Суммируя известные в мировой литературе данные о нейрохимичес-
ких эффектах селена, представляется целесообразным подчеркнуть, что
1. Селен стимулирует антиоксидантные процессы в ЦНС, что приводит
к повышениию активности сигнальных каскадов MAPK и PI3K/Akt – путей
выживания нейронов и других клеток;
2. Селен выступает ингибитором апоптоза, предупреждая нейроде-
генеративное поражение (Ronai с соавт., 1996). В то же время, селен спо-
собствует апоптозу опухолевых клеток (Sundaram с соавт., 2000; Zhang с
соавт., 2000);
3. Селен – антиишемический и ангиогенный фактор;
4. Селен тормозит аутоиммуные процессы;

36
«Пятый элемент» нервной ткани
Таблица 7. Изменение содержания селена при различных патологи‑
ях ЦНС

Патология Область ЦНС Уровень Источник

Болезнь
Гипофиз Без изменений Cornett с соавт., 1998
Альцгеймера
Болезнь
Амигдала ↑ Cornett с соавт., 1998
Альцгеймера
Болезнь Wenstrup с соавт.,
Височная доля ↓
Альцгеймера 1990
Болезнь Mesegueret с соавт.,
Ликвор Без изменений
Паркинсона 1999
Болезнь
Ликвор Без изменений Aguilar с соавт., 1998
Паркинсона
Опухоли мозга Ликвор Без изменений El-Yazigi, 1984
Болезнь
Плазма ↑ Basun с соавт., 1991
Альцгеймера
Болезнь Ceballos-Picot с
Плазма ↑
Альцгеймера соавт., 1996
Болезнь
Сыворотка Без изменений Aguilar с соавт., 1998
Паркинсона
Рассеянный
Клетки крови ↓ Clausen с соавт., 1988
склероз
Болезнь
Клетки крови ↓ Clausen с соавт., 1988
Баттена
Опухоли мозга Сыворотка ↓ Philipov, 1988

5. Баланс Se играет значительную роль в нейротрансмиттерном обме-


не стриопаллидарной системы (продукция дофамина и NO) и продукции
миелина олигодендроцитами;
6. Селен – антагонист нейротоксичных элементов (ртуть, свинец,
мышьяка). Назначение микродоз селена элиминирует канцерогенный
и генотоксический эффекты апоптогенных металлов: кадмия, ртути,
свинца и др. (Koelman с соавт., 1973; Kosta с соавт., 1975; Andersen &
Nielsen, 1994).
Многогранные нейрохимические и другие эффекты воздействия селе-
на, такие как анти-апоптотическое, противовирусное, антибактериальное,
противоопухолевое, противовоспалительное и антистрессорное действие
обусловлены экспрессией многочисленных внутриклеточных селенобел-
ков (McKenzie с соавт., 1998; Arthur с соавт., 1995; Miranda-Vizuete с соавт.,
2001; Mostert, 2000). Данные об известных на сегодняшний день селено-
белках суммированы в Таблице 8.

37
Мгновение 2
Таблица. 8. Известные селеноферменты и другие селенобелки
Делеция
Se-содержащий Локализация Субклеточная
Ткань Функции гена у мы-
белок в мозге локализация
шей

Микроглия,
Цитозольная активирован-
глутатион-перок- Везде ные астро- Цитозоль Антиокидант
сидаза циты,
Нейроны
глутатион-перок-
ЖКТ — Цитозоль Антиокидант колит
сидаза 2 ЖКТ
глутатион-перок- Почки,
— Вне клеток Антиокидант
сидаза плазмы 3 плазма
глутатион-перок-
Многие тка- Нейроны и ас- Цитозоль и Мертвые эм-
сидаза фосфоли- Антиокидант
ни и мозг троглия мембраны брионы
пидов 4
Яички,
глутатион-перок-
спермато- — Ядро Антиокидант
сидаза спермы
зоиды
Обонятель-
глутатион-перок-
ный эпите- — — Антиокидант
сидаза 6
лий
Различные Антиокидант,
Тиоредоксин ре- Астроциты и Цитозоль, ми-
ткани и метаболизм ле-
дуктаза 1 нейроны тохондрии
мозг карств
Антиокидант,
Тиоредоксин ре- Различные
—- Митохондрии метаболизм ле-
дуктаза 2 ткани
карств
Антиокидант,
Тиоредоксин ре- Различные
— Цитозоль метаболизм ле-
дуктаза 3 ткани
карств
Щитовид-
ная железа, Дейодинирова-
Тироксин дейо-
печень, — Мембраны ние Т4 в Т3,
диназа 1
почки и ги- биоактивация
пофиз
Мозг, бурая Нарушение
жировая Дейодиниро- термогенеза
Тироксин дейо-
ткань, Глия Мембраны вание Т4 в Т3, в жировой
диназа 2
гипофиз, биоактивация ткани, нару-
плацента шения роста
Дейодиниро-
Тироксин дейо- ЦНС, пла- вание Т4 в Т3 и
Нейроны Мембраны
диназа 3 цента, кожа Т3 в Т2, инакти-
вация

38
«Пятый элемент» нервной ткани

Перенос селе-
Эндоплазма-
ТРНК для селен- Нейроны и ноцистеина для Мертвые эм-
Везде тический рети-
цистеина глия синтеза селе- брионы
кулум
нопротеинов
Перенос селе-
ТРНК для селен- Эндоплазма-
Молочная ноцистеина для Нарушение
цистеина молоч- — тический рети-
железа синтеза селе- p53, BRCA1
ной железы кулум
нопротеинов
Перенос селе-
Эндоплазма-
ТРНК для селен- ноцистеина для Дегенерация
Печень — тический рети-
цистеина печени синтеза селе- печени
кулум
нопротеинов
Селенофосфат Печень и Продукция селе-
— Цитозоль
синтетаза 2 яички нофосфата
Различные, Эндоплазма-
Селенопротеин
включая — тический рети- Антиоксидант
15 кДа
мозг кулум
Селенопротеин
Везде — — Антиоксидант
18 кДа
Образование
Селенопроте- Везде и в Периядерная
— дисульфидных
ин M мозге область
связей в белках
Мышцы, пе-
Эндоплазма-
чень, мозг, Пролиферация и
Селенопротеин N — тический рети-
сердце, регенерация
кулум
желудок
Секретиро- Судорги,
ванный белок, Транспорт селе- нарушение
Селенопротеин P Печень Нейроны
связывается с на, антиоксидант моторной де-
гепарином ятельности
Метионин-суль-
Везде и в
Селенопротеин R — цитозоль фоксид редук-
мозге
таза
Мышцы,
Селенопроте- сердце,
Нейроны цитозоль Антиоксидант
ин W мозг, яички
и селезенка
Селенопротеин H Везде — цитозоль Неизвестна
Селенопротеин O Везде — цитозоль Неизвестна
Алкоголь-фос-
Селенопротеин I Везде — цитозоль фатидил транс-
фераза
Селенопротеин K Везде — мембрана Неизвестна
Деградация не-
Селенопротеин S Везде — мембрана правильно свер-
нутых белков
Селенопротеин V Яички — цитозоль Антиоксидант

39
Мгновение 2
Среди селен-зависимых белков наиболее выделяют наиболее важ-
ные:
• фермент глутатиопероксидазу (лишь изоформа-6 зависит от селена
и исключительно экспрессируется в мозге — в особенности, в астроглии).
Активность/содержание глутатионпероксидазы изменяется при опреде-
ленных неврологических патологиях (Таблица 9);
• ферменты тиоредоксинредуктаз (три цитозольные и две митохон-
дриальные формы, присутствие которых наиболее выражено в кислород-
обогащенных органах – мозге, сердце, почках и др.);
• селенопротеин Р, который синтезируется в особенно больших коли-
чествах на поверхности эндотелия головного мозга, вовлечен в транспорт
селена (Motsenbocker, 1982) и играет анти-ишемическую и антистрессор-
ную роль в нейропротективных механизмах (Yan & Barret, 1998; Chen & Ber-
ry, 2003);
• йодтиронин-5'дейодиназа (печень, почки) участвующая в активации
и биотрансформации тиреоидных гормонов.

Таблица 9. Изменения в содержании глутатион-пероксидазы при за‑


болеваниях ЦНС

Патология Фракция Изменения Источник


Болезнь Jeandel с соавт.,
Эритроциты ↓
Альцгеймера 1989
Болезнь
Эритроциты Нет изменений Ceballos-Picot, 1996
Альцгеймера
Болезнь Clausen с соавт.,
Плазма ↑
Альцгеймера 1988
Рассеянный
Эритроциты ↓ Syburra & Passi, 1999
склероз
Рассеянный Clausen с соавт.,
Клетки крови ↓
склероз 1988
Болезнь Johannsen с соавт.,
Эритроциты ↓
Паркинсона 1991
Болезнь Poirier & Barbeau,
Эритроциты Нет изменений
Паркинсона 1987
Болезнь
Сыворотка ↑ Kaira с соавт., 1992
Паркинсона
Болезнь Marttila с соавт.,
Лейкоциты Нет изменений
Паркинсона 1988
Опухоль мозга Эритроциты ↓ Rao с соавт., 2000
Clausen с соавт.,
Болезнь Баттена Клетки крови ↓
1988

Пищевой дефицит селена приводит к значительному снижению (от


40—80%) активности Se-зависимых ферментов в многочисленных тканях
эпителиального, железистого и лимфоидного происхождения. В мозге,

40
«Пятый элемент» нервной ткани
содержание селена в составе Se-содержащих белков Р, W, глутатионпе-
роксидазы, тиоредоксинредуктазы (Allan с соавт., 1999; Gu с соавт., 1997,
2000; Нill с соавт., 1997; Romero-Ramos с соавт., 2000) может сохраняться
несколько дольше даже при дефиците селена в организме. Стабилизация
содержания селена мозге осуществляется за счет дальнейшего обеднения
селенового депо посредством уникальной Se-транспортной системы ЦНС
(белки депонирующие селено-цистеин, Se-транспортный белок аппарата
Гольджи и др.). В мозге отмечается экспрессия наиболее разнообразной
популяции Se-содержащих белков.
Приведенные выше факты о нейрохимических ролях селена позволяют
предположить, что препараты селена могут быть весьма перспективными
в фармакотерапии заболеваний мозга. Назначение селена 3‑5 мкг/кг веса
у детей приводит к сокращению судорожной активности, улучшению ЭЭГ,
нормализации функции печени (Ramaekers с соавт., 1994). Назначение се-
лена вызывает нормализацию метаболизма допамина и предотвращает
эффект токсических веществ, вызывающих паркинсонизм (Chen & Berry,
2003).
Субстанции селена значительно различаются по своим токсикологи-
ческим свойствам (Таблица 10). Хотя наиболее распространенная субстан-
ция селена, селенит натрия, характеризуется самой высокой токсичностью
(LD50 ~10 мг/кг), не будем забывать, что физиологическая доза селена
(присутствующая в большинстве препаратов) составляет 1 мкг/кг/сут. Пос-
кольку LD50 в 6000 раз выше, то передозировка весьма маловероятна. Тем
не менее, низкая токсичность субстанции селена, конечно же, является до-
стоинством препарата.

Таблица. 10. Классы токсичности соединений селена используемых


для фармацевтических субстанций (Саноцкий И.В., 2006)
Класс ток- Примеры
Соединение LD50 (мг/кг)
сичности препаратов
Витамакс, Неосе-
лен, Упсавит, Сел-
Селенит натрия 6-10 I
мевит, Центрум,
Матерна
СеленЕС, Селен-
Селенопиран 725 III
Актив
Дрожжевой биоселен:
Триовит, Оксилик,
Se-метионин, Se-цис- 1000 III
Орто-селен
теин
Ди-(3,4)-метилпира-
8100 IV Селекор
золилселенид
2-фенил-1,2-бензизо-
8300 IV Эбселен
селеназол-3

Одним из препаратов, основанных на низкотоксичной субстанции се-


лена, является эбселен, обладающий высокой превентивной активностью
при сосудистых поражениях мозга (Parnham & Sies, 2000). В Японии препа-

41
Мгновение 2
рат зарегистрирован как средство лечения церебральной ишемии и суба-
рахноидальных кровоизлияний. Препарат восстанавливает уровень аскор-
биновой кислоты в мозге, оказывает противовоспалительное действие и
уже используется в комплексной противовоспалительной терапии острого
ишемического инсульта в Японии.
Таким образом, селен проявляет уникальные биологические свойс-
тва и является эссенциальным МЭ при осуществлении разнообразных
функций, включая деятельность мозга, процессы репопуляции нейронов,
нейропротекции и формирования фармакотерапевтической реакционнос-
пособности. Без коррекции селенового гомеостаза невозможно добить-
ся ожидаемых терапевтических эффектов от применяемых нейротропных
средств.
Цинк (Zn). Цинк — эссенциальный МЭ, который требуется для фун-
кционирования более 2500 различных белков. Электронная конфигурация
цинка позволяет ему участвовать в самых разнообразных биохимических
процессах. Молекулярно-физиологические роли цинка рассматриваются
в отдельной главе («Цинк и железо: вальс синергизма и антагонизма»). С
неврологической точки зрения особенно важно, что цинк является важным
ингибитором апоптоза в различных типах клеток (Sunderman, 1995).
Цинк обладает способностью защищать эндотелий сосудов в процес-
сах атеросклероза и сосудистой ишемии (Henning с соавт, 1996). Вместе
с тем, в некоторых других типах клеток, в клетках печени и нейронах, цинк
является стимулятором апоптоза (Cuajungo с соавт 1997, Paramanantham
с соавт, 1997). Этот парадоксальный и контрастный эффект цинка в раз-
личных тканях нуждается в дальнейших исследованиях. Очевидно, что иг-
рает роль в многочисленных аспектах жизни клетки и существует много
различных мишеней, на которые потенциально может действовать дан-
ный МЭ.
В неврологической практике дефицит цинка встречается значитель-
но чаще, чем его избыток. Клиническими неврологическими признаками
дефицита Zn, по данным Brophy (1986) являются интенционный тремор,
нистагм, дизартрия и такие психические расстройства как депрессия, эмо-
циональная лабильность, нарушение способности к концентрации внима-
ния. Кроме этого, Zn потенцирует защитные реакции организма, в первую
очередь, клеточно-опосредованные, против таких инфекционных агентов
как бактерии, вирусы и паразиты, что необходимо учитывать при лечении
нейроинфекций (Кудрин с соавт., 2000). Дефицит цинка в антенатальном
периоде способствует нарушению формирования нейроповеденческих ре-
акций в периоде раннего детства (ухудшение памяти, депрессии, галлю-
циноз, повышенная агрессивность, нарушение моторики) (Ashworth с со-
авт., 1998; Bentlety с соавт., 1997; Golub с соавт., 1995; Halas & Eberhardt,
1987; Henkin с соавт., 1975; Friel с соавт., 1993, Громова, 2001, Лиманова,
2005, Гришина, 2008, Сатарина, 2010; Калачёва, 2011; Томилова, 2011). В
нескольких крупных двойных слепых плацебо-контролируемых исследова-
ниях было выявлено, что дефицит цинка у детей, находящихся на цинк-де-
фицитной диете, вызывал снижение интеллектуального потенциала и адап-
тационных возможностей в подростковом и взрослом периодах (Penland с
соавт., 1999; Sandstead, 1998; 1999). Содержание цинка в волосах корре-

42
«Пятый элемент» нервной ткани
лирует со способностью к чтению и параметрами ЭЭГ (Thatcher с соавт.,
1984, Федотова, 2001, Громова с соавт., 2003), зрительной и слуховой па-
мятью (Сатарина, 2010).
Содержание цинка в ткани серого вещества мозга колеблется от 150
до 200 мкмоль (Ebadi, 1991) в то время как в терминальных окончаниях от-
ростков нейронов концентрация цинка в 2,5—3 раза выше, в силу присутс-
твия его в везикулярной фракции в мозге (Frederickson, 1983). Концентра-
ция Zn в веществе мозга превышает концентрацию других двухвалентных
металлов, составляя 10 мкг/1 г сырой ткани мозга. Среди мозговых струк-
тур максимальными концентрациями Zn характеризуется гиппокамп, мин-
далевидное тело и передняя доля гипофиза (Demmel, 1980; Takeda, 2000).
Известно, что круговые волокна гиппокампа способны высвобождать цинк
в повышенных количествах и активировать GABA-рецепторы, что может иг-
рать роль в формировании эпилептогенных очагов в височной доле (Coulter,
2000).
Имеются пять главных фракций цинка в мозге, а именно:
(a) везикулярная фракция, ограниченная в синаптических пузырьках
нервных окончаний;
(b) мембраносвязанная в форме металлобелков и участвующая в ста-
билизации клеточной мембраны,
(c) свободные ионы цинка в цитоплазме (Frederickson, 1989),
(d) митохондриальная фракция пост-синаптических нейронов,
(e) ядерная фракция, которая страдает первой при умеренном дефи-
ците цинка, и проявляется затруднением способности к обучению и запо-
минанию (Takeda с соавт., 2005).
Везикулярный цинк представляет наиболее значительную фракцию
— 10‑3—10‑9 М. Ионы цинка пространственно связаны с протеогликанами
периферических окончаний нейронов, т.е. протеогликаны представляют
собой часть везикулярной фракции цинка (Ohtsuka с соавт., 2000). Данная
фракция высвобождается в синаптическую щель при электростимуляции и
может модулировать активность рецепторов различных нейромедиаторов.
Высвобождение цинка из везикулярной (синаптической) и митохондриаль-
ной фракций может происходить чрезвычайно быстро и активироваться ок-
сидом азота. Известно, что практически весь цинк может выходить во вне-
клеточное пространство за 1 час эпилептического статуса, что приводит к
10000‑увеличению свободного цинка во внеклеточной жидкости и разви-
тию мощного токсического эффекта на нейроны, который при прогрессии
судорог может приводить к массовой гибели нейронов (Frederickson с со-
авт., 2004). Последние включают возбуждающие и тормозные рецепторы,
особенно, NMDA– и GABA-рецепторы.
Везикулярная фракция цинка является также чувствительной при раз-
витии пищевого дефицита МЭ. Takeda с соавт. (2001) обнаружили, что
хронический дефицит цинка у крыс в течении 12 недель вызывает незна-
чительное снижение содержания цинка в различных отделах мозга, за ис-
ключением гиппокампа, т.е. гиппокамп является наиболее чувствительной
областью мозга у взрослых животных, в то время как на начальных стадиях
развития и в раннем возрасте данная чувствительность может быть другой.
В гиппокампе около 8% Zn находится в везикулярной фракции (Frederikson

43
Мгновение 2
с соавт., 1982). Нарушения накопления цинка в везикулярной фракции мо-
жет вызывать поражение пространственной ориентации, оперативной па-
мяти и болевой чувствительности у грызунов (Cole с соавт., 2001). Кроме
того, цинк является также стабилизатором D1‑допаминового рецептора,
обеспечивая аффинитет к допамину (Turner, 2000).
Недостаточность Zn в критические периоды развития мозга (на 8‑12
неделях и в последнем триместре беременности) приводит к уменьшению
объема мозга, общего числа нервных клеток, в которых изменяется ядерно-
цитоплазматическое соотношение цинка, что указывает на угнетение кле-
точного деления в период формирования крупных нейронов (Anthony, 1995).
Обмен цинка в мозге регулируется с участием множества различных транс-
портных белков, включая цинковые транспортеры ZnT1 и ZnT3 (Таблица 11).

Таблица 11. Классификация транспортеров цинка в головном мозге


(Colvin, 2003; Cuajungo, 1997)
Транс-
Локализация Эффекты
порт
Регуляция поступления цинка в клетки;
ZIP-1, Внешняя мем-
транспорт блокируется Cd, Cu, Fe, Mn, Ni, за-
ZIP-2 брана
висит от бикарбоната
Внешняя мем-
ZnT1 Выведение цинка из клеток
брана
Лизосомаль-
Секвестрация цинка в кислые лизосомы и эн-
ная и эндоп-
ZnT2 досомы; регуляция цинк-зависимых протеаз
лазматическая
и элиминации амилоида
мембраны
Внешняя мем- Накопление цинка в синаптической (везику-
ZnT3
брана лярной) фракции
Стимулируется большими концентрациями
Цистерны
ZnT6 внеклеточного цинка; регуляция продукции
Гольджи
миелина
Цистерны
ZnT7 Регуляция продукции миелина
Гольджи

Интересно, что цинк способствует стабилизации ГЭБ при интоксика-


ции тяжелых металлов Pb, Cd, Hg, тем самым, препятствуя их апоптоти-
ческому эффекту, т.е. цинк может быть антагонистом тяжелых металлов в
развитии нейрональной смерти и может быть использован как профилак-
тическое средство в группах риска. Сосудистое сплетение мозга является
ключевым местом, где происходит проникновение тяжелых металлов через
ГЭБ и реализуется нейропротекторное действие цинка (Zheng, 2001). Zhu с
соавт. (2000) показали, что физиологическое количество цинка в мозговой
ткани и в ликворе препятствует повреждению структур ГЭБ, вызываемого
фактором некроза опухолей и оксидом азота.
При изучении иммунного статуса у неврологически здоровых молодых
и пожилых добровольцев в сравнении с больными болезнью Альцгеймера
в работе (Joseph, 1999) была показана взаимосвязь таких Zn-опосредо-

44
«Пятый элемент» нервной ткани
ванных параметров низкий уровень Zn в плазме, низкая активность СОД и
высокая активность маркеров воспаления и уровня антителообразования к
нейронам.
Установлено влияние Zn на функцию щитовидной железы, гормоны ко-
торой принимают участие не только в регуляции дифференцировки Т-кле-
ток, но потенцируют нормальное развитие ЦНС. Так, в работе (Hovdenak,
1999), при лечении детей с болезнью Дауна раствором ZnSO4 отмечалось
не только некоторое улучшение неврологической симптоматики, но и от-
четливые позитивные сдвиги в функции щитовидной железы.
Восстановление дефицита цинка может иметь особое значение в тера-
пии ишемического инсульта. В физиологических концентрациях, цинк затор-
маживал апопотоз нейронов в культуре (Kitamura, 2006). Цинк также обладает
нейротрофических эффектом вследствие того, что стабилизирует структуру
фактора роста нервов (англ. nerve growth factor, NGF) – основного нейротроф-
ного фактора ЦНС (Ross, 1997). Исследование у 256 пациентов с ишемичес-
ким инсультом и 180 здоровых доноров показал значительно более низкое
содержание цинка в плазме крови пациентов (Р=0.001, Munshi, 2010).
Препараты цинка способствуют снижению неврологического дефи-
цита при инсульте. В эксперименте, прием протопорфирина в комплексе с
цинком, равно как и раствор хлорида цинка, имели нейропротекторный эф-
фект и снижали размер зоны инфаркта. Протопорфирин цинка также спо-
собствовал снижению отека (Zhao, 1996). В рандомизированном исследо-
вании в группе 26 пациентов, пациенты принимали цинк в дозе 10 мг/день
в течение 30 дней. На день 30, улучшение неврологического дефицита по
шкале NIHSS (NIH stroke scale) было значимо выше в группе принимавших
цинк (P < 0.02, Aquilani, 2009)
В заключение отметим, что алкоголизм, наркомания и дефицит цинка
– взаимосвязанные процессы. Дефицит Zn усугубляет протекание болез-
ней зависимости (Florianczyk, 2000; Егорова с соавт, 2011). При исходном
дефиците цинка в питании и, как следствие, в мозге у крыс при отравлении
этанолом развиваются более значительные поражения различных облас-
тей мозга, чем в мозге у животных с нормальным уровнем цинка (Crews,
2001). С одной стороны, при дефиците цинка быстрее формируется ал-
когольная и наркозависимость (дефицит Zn-алкогольдегидрогеназы, осу-
ществляющей трансформацию этанола на уровне ацетальдегида, участие
Zn в деятельности NMDA-рецепторов, обмене нейромедиаторов и т.д.). С
другой стороны, при наркомании и алкоголизме, как правило, сокращается
поставка цинка с пищей, что замыкает порочный круг формирования нару-
шений метаболизма МЭ.

Основная литература
Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. (1991) Микро-
элементозы человека: этиология, классификация, органопатология. – М.:
Медицина, 496 с.
Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия, М., изд-во института био-
медицинской химии, 1996, 469 с.
Бадалян О.В. (1982) Актуальные проблемы нейроэндокринологии:
пептидергическая система мозга. М.: Медицина, 60 с.

45
Мгновение 2
Бертрам Г. Катцунг Р. (1998) Базисная и клиническая фармакология.
Том 1. Пер. с англ. Москва, Санкт-Петербург, 624 с.
Е.С. Северин, Биохимия учебник для вузов, под ред., М., Гэотар-Мед,
2009, 790 с.
Бранчевский Л.Л., Гришина Т.Р. (1988) Влияние ионного состава пищи
и развитие гипертензии. Вопросы питания. № 4., С.11‑16.
Вернадский В.И. (1954) Химические элементы, их классификация и
формы нахождения в земной коре. М., 567 с.
Воронцов И.М. (1999) Педиатрические аспекты пищевого обеспече-
ния женщин при подготовке к беременности и при ее врачебном монито-
ринге. Педиатрия, 5, с. 87‑92.
Громова О.А. (2001) Элементный статус и способы его коррекции у де-
тей с последствиями перинатального поражения ЦНС, дисс…. докт. мед.
наук. Иваново, 323 с.
Громова О.А. (2006) Магний и пиридоксин: основы знаний, Москва,
256 с.
Громова О.А., Андреев А.В., Бурцев Е.М., Скоромец А.А. (2000) При-
менение кавинтона при лечении ранних форм цереброваскулярной пато-
логии у молодых. Эффективность при различных патогенетических вари-
антах, Гедеон Рихтер в СНГ, № 4, с. 29‑34.
Громова О.А., Кудрин А.В. (2001) Нейрохимия макро и микроэлемен-
тов. Новые подходы к фармакотерпии, Москва, Алев-В, 274 с.
Громова О.А., Никонов А.А. (2002) Роль и значение магния в патогене-
зе заболеваний нервной системы, Неврология и Психиатрия им. С.С. Кор-
сакова, № 12, С.45‑49.
Гусев В.А., Панченко Л.Ф. (1997) Современные концепции свободно-
радикального старения. Нейрохимия, т. 14, № 1, с. 3‑12.
Гусев Е.И., Скворцова В.И. (1999) Ишемия мозга, М, Медицина 652 с.
Дурнев А.Д., Середенин С.Б. (1998) Мутагены. Скрининг и фармаколо-
гическая профилактика воздействий. М., Медицина. 327 с.
Заваденко Н.Н. (1999) Неврологические основы дефицита внимания и
гиперактивности у детей. Автореф. Дис. на соискание уч. степ. докт. мед.
наук. Москва, 34 стр.
Захарова М.Н., Завалишин И.А., Болдырев А.А., Брусов О.С., Павлова
О.А. (2000) Роль СОД в патогенезе бокового амиотрофического склероза.
Бюлл. Экспер. Биологии и Медицины, т. 127, № 4, с. 460‑462.
Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В. (2000) Идеи Павлова в экологии. Эколо-
гия человека. № 1. С. 28–30.
Лекарственные препараты в России, (2010) Справочник ВИДАЛЬ, Изд-
е, «Астра-Фарм-Сервис», М., 1536 с.
Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. (2000) Гипоксически-ишемическая энце-
фалопатия новорожденных, СПб: изд. «Питер», 224 с.
Райцес В.С. (1981) Нейрофизиологические основы действия микро-
элементов. Л.: Медицина, 152
Саноцкий И.В., Незаменимый селен. М.: Ассоциация АКМ 2001.– 96 с.
Северин Е.С. Биохимия, М., Изд. «Гэотар Мед», 2003.
Сусликов В.П. (2000) Геохимическая экология болезней. Т.2., Атомо-
виты. М.: Гелиос АРВ. 672 с.

46
«Пятый элемент» нервной ткани
Сусликов В.П. (2001) Геохимическая экология болезней. Т.1‑2., Ато-
мовиты. М.: Гелиос АРВ. 672 с.
Тутельян В.А., Мазо В.К., Ширина Л.И. (2002) Значение селена в пол-
ноценном питании человека. Патология беременности. Том 4. № 2.
Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. (2002) Мик-
ронутриенты в питании здорового и больного человека. М.: Колос. 423 с.
Чекман И.С., Горчакова Н.А., Николай С.Л. (1992) Магний в медицине.
Кишинев, 101с.
Экология и здоровье детей,1998, под ред. М.Я. Студеникина, А.А. Ефи-
мовой, М.: Медицина,385 с.
Ягодин Б.С. (2001) Кольцо жизни. М.: ИНЭС. 201 с.
Aquilani R, Baiardi P, Scocchi M, Iadarola P, Verri M, Sessarego P, Boschi F,
Bara M., Guiet-Bara A., Durlach J. (1998) Comparative experimental study
of Mg lactate, vitamin B6 and their assotiation on the permeability of a human
membrane. 2. Effects on cellular and paracellular ionic transfer through isolated
amniotic membrane Magnes-Res. Dec; 11(4)., p. 259‑70.
Chang J.Y., and Liu L.Z. (1999) Manganese potentiates nitric oxide
production by microglia. Molecular Brain Research 68, 22‑28.
Chao C.C. (1999) Neuroprotective mechanism of glial cell line-
derived neurotrophic factor on dopamine neurons: role of antioxidation
Neuropharmacology 38, 913‑916.
Chao D.T., Korsmeyer, S.J. (1998) Bcl-2 family: regulators of cell death.
Annu. Rev. Immunol. 16, 395‑419.
Chen J., Berry M.J. (2003) Selenium and selenoproteins in the brain and
brain diseases. J. Neurochem. 86, 1‑12.
Chen K., Gunter K., Maines M.D. (2000) Neurons overexpressing heme
oxygenase-1 resist oxidative stress-mediated cell death. J. Neurochem. 75,
304‑313.
Chen M.D., Lin, P.Y. (2000) Zinc-induced hyperleptinemia relates to
the amelioration of sucrose-induced obesity with zinc repletion. Obes Res. 8,
525‑529.
Chen, G.Q., Shi, X.G., Tang, W. с соавт. (1997) Use of arsenic trioxide
(As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): I. As2O3 exerts
dose-dependent dual effects on APL cells. Blood 89, 3345‑3353.
Favier A. (1999) Zinc as a cellular regulator of apoptosis In: Abstracts of
10th International Symposium on Trace Elements in Man and Animals – TEMA-
10, May, 2‑7, 1999, Evian, France, 135.
Galvin JE, Giasson B, Hurtig HI, Lee VM, Trojanowski JQ., (2000)
Neurodegeneration with brain iron accumulation, type 1 is characterized by alpha-
, beta-, and gamma-synuclein neuropathology Am J Pathol 157, 361‑368.
Goyer R.A., Cherian M.G., Jones M.M., Reigart J.R. (1995) Role of chelating
agents for prevention, intervention, and treatment of exposures to toxic metals
Environ. Health Perspect. 103, 1048‑1052.
Griffith H.W. (2002) Vitamins, Herbs, Minerals and Suppelments, The
complete Guide, Fisher Books, 1097 p.
Gromova О.А., Avdeenko T.V., Burtcev E.M.с соавтl. (1997) Cerebrolysin
Influence on antioxidant and element homeostasis in children with minimal brain
dysfunction.Trace Elements and Electrolytes 14, 140‑144.

47
Мгновение 2
Guzilova L.S., Guzilova Y.I., Gromova O.A. «Microelement profile
Development in the Course
Ioannidis J.P., Lau J. (2001) Evolution of treatment effects over time:
Empirical insight from recursive cumulative metaanalyses. Proc Natl Acad Sci U
S A 98, 831‑836.
Kitamura Y, Iida Y, Abe J, Ueda M, Mifune M, Kasuya F, Ohta M, Igarashi K,
Saito Y, Saji H. Protective effect of zinc against ischemic neuronal injury in a middle
cerebral artery occlusion model. J Pharmacol Sci. 2006 Feb;100(2):142‑8.
Krebs, J.F., Srinivasan, A., Wong, A.M., Tomaselli, K.J., Fritz, L.C., and Wu,
J.C. (2000) Heavy membrane-associated caspase 3: Identification, isolation,
and characterization. Biochemistry 39,16056‑16063.
Matsuda Y, Kouno S, Hiroyama Y, Kuraya K, Kamitomo M, Ibara S, Hatae M
(2000) Intrauterine infection, magnesium sulfate exposure and cerebral palsy
in infants born between 26 and 30 weeks of gestation. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol 91, 159‑164.
Munshi A, Babu S, Kaul S, Shafi G, Rajeshwar K, Alladi S, Jyothy A. Depletion
of serum zinc in ischemic stroke patients. Methods Find Exp Clin Pharmacol.
2010 Jul-Aug;32(6):433‑6.
Nelson N. (1999) Metal ion transporters and homeostasis. EMBO J. 18,
4361‑4371.
of Treatment of Head Trauma in Adolescents and Magne-B6 Treatment
Efficiency», ICRAN-2010, St. Petersburg, Russia, June 29th – July 1th 2010, Р. 93‑95.
Parnham M, Sies H. Ebselen: prospective therapy for cerebral ischaemia.
Expert Opin Investig Drugs. 2000 Mar;9(3):607‑19.
Pasini E, Pastoris O, Viglio S. Normalization of zinc intake enhances
neurological retrieval of patients suffering from ischemic strokes. Nutr Neurosci.
2009 Oct;12(5):219‑25.
Riopelle RJ. Zinc alters conformation and inhibits biological activities of
nerve growth factor and related neurotrophins. Nat Med. 1997 Aug;3(8):872‑8.
Ross GM, Shamovsky IL, Lawrance G, Solc M, Dostaler SM, Jimmo SL,
Weaver DF,
Saito K., Saito T. (1991) Trace Elements and Neurotransmitters in the Brain
under Stress, Sapporo, Japan, 131.
Saito M., Koramayer S.J., Schlesing P.H. (2000) Bax-dependent transport
of cytochrome c reconstituted in pure liposomes. Nat. Cell Biol. 2, 553‑555.
Zhao L., Cox A.G., Ruzicka J.A. с соавт. (2000) Molecular modeling and in
vitroactivity of an HIV-1‑encoded glutathione peroxidase. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 97, 6356‑6361.
Zhao YJ, Yang GY, Domino EF. Zinc protoporphyrin, zinc ion,
and protoporphyrin reduce focal cerebral ischemia. Stroke. 1996
Dec;27(12):2299‑303.
Zhavoronkov A.A., Mishaleva L.M., Kakturksy L.V., Kudrin A.V., Anke M. (1997)
General pathology of hypomicroelementoses. Archives of Pathology 2, 8‑11.
Zheng W., Aschner M., Ghersi-Egea J.F. (2003) Brain barrier systems: a
new frontier in metal neurotoxicological research. Toxicol. Appl. Pharmacol.
192, 1‑11.
Zheng W., Ren S., Graziano J.H. (1998) Manganese inhibits mitochondrial
aconitase: a mechanisim of manganese neurotoxicity. Brain Res. 799, 334‑342.

48
Мгновение 3.
Дефицит магния и стресс –
кто первый?
«А он, мятежный, просит бури…
Как будто в бурях – есть покой?!»
М.Ю. Лермонтов

К наиболее важным фундаментальным свойствам организма отно-


сится способность правильно реагировать на стресс, заключающаяся в
адаптации организма к окружающей среде. Стресс-адаптация организ-
ма зависит от сложных взаимодействий между эндокринной и нервной
системами, поэтому нарушения баланса гормонов и нейротрансмитте-
ров, обусловленные теми или иными факторами, неизбежно приведут
к снижению адаптационного резерва организма. В этой главе мы рас-
смотрим один из таких факторов который, к сожалению, часто игнори-
руется – дефицит магния. Следует подчеркнуть, что взаимодействие
между уровнями магния и стрессом двунаправлено: стресс вызывает
потери магния и, наоборот, дефицит магния способствует более глу-
бокому стрессу. Мы рассмотрим клинику дефицита магния, стресса и
депрессии, затем представим молекулярную трактовку механизмов ан-
тистрессорного и антидепрессантного воздействия магния и его синер-
гиста пиридоксина и, наконец, приведем результаты проведенного нами
рандомизированного исследования взаимосвязи дефицита магния и па-
раметров стресса.
Оценка и усиление адаптационных возможностей организма рассмат-
ривается как один из важных критериев здоровья. Снижение адаптаци-
онных возможностей организма сопровождается ростом специфических
патологических изменений, которые проявляются в виде разнообразных
заболеваний.
Наиболее частой причиной снижения адаптационных возможнос-
тей является эмоциональный стресс. Эмоциональные стрессы форми-
руются в конфликтных ситуациях, в которых люди остро или длительно
лишены возможности удовлетворять свои основные потребности. Сис-
тематическая неудовлетворенность результатами социальной деятель-

49
Мгновение 3
ности, неуверенность и безысходность в решении поставленных задач,
сдерживание эмоциональных проявлений, обусловленное социальными
нормами поведения, нередко приводят к тому, что современный человек
часто испытывает отсутствие душевного покоя и эмоционального равно-
весия.
Выделяют два основных направления лечебных воздействий, позволя-
ющих минимизировать патогенные влияния эмоционального стресса. Пер-
вое направление – терапевтические мероприятия, направленные на повы-
шение стрессоустойчивости больных. Второе – снижение уже наступивших
в результате стрессорного воздействия неблагоприятных психических и
физиологических изменений. Повышение стрессоустойчивости больных
возможно с помощью психофармакологического лечения, направленного
на снижение тревоги, уменьшение избыточной активации на периферии и
улучшение интегративных процессов в мозге (Гусев Е.И., Скворцова В.И.,
2001).
В частности, использование магний-содержащих препаратов являет-
ся одним из эффективных психофармакологических методов действующих
как на повышение стрессоустойчивости, так и для снижения неблагопри-
ятных изменений (Ноговицина О.Р., Левитина Е.В., 2006). Фармакокинети-
ческие исследования показывают, что биодоступность магния значитель-
но увеличивается при использовании магния в комплексе с пиридоксином
(витамер В6).
В этой главе мы проводим анализ взаимосвязи симптоматики таких
разнородных состояний как дефицит магния, дефицит пиридоксина, стресс
и депрессия. Затем, систематически рассматриваются возможные моле-
кулярные механизмы воздействия магния и пиридоксина на нейрохимию
головного мозга. В заключение, представлены результаты клинических ис-
пытаний препарата органического магния в группе добровольцев в условия
стресса (студенты во время сессии).

Симптоматика и диагностика стрессовых


состояний и депрессии
Стрессовое состояние организма соответствует значительному дис-
балансу между внешними условиями и способностью организма адекватно
реагировать на них. При отсутствии адекватной способности к разрешению
стресса наступает беспокойство, а затем депрессия. Постоянная депрес-
сия приводит к увеличению риска широкого спектра заболеваний, от кар-
диоваскулярных до онкологических. Первоначально, стрессовое воздейс-
твие вызывает повышенную тревожную готовность организма к действиям
вследствие выделения адреналина, при превышении способности адапти-
роваться к стрессу наступает депрессия.
В соответствии с МКБ (диагноз F43), состояние острой реакции на
стресс характеризуется первоначальным сужением внимания, неспо-
собностью осознания стимулов и дезориентацией. За этим может после-
довать либо дальнейшее отстранение от окружающей ситуации (ступор
F44.2) или же чрезмерная активность. Вегетативные признаки панического
беспокойства (тахикардия, потливость, покраснение кожи) обычно появ-
ляются в течение нескольких минут стрессорного стимула или события, и,

50
Дефицит магния и стресс – кто первый?
в основном, исчезают в течение нескольких часов. При продолжительном
стрессовом воздействии состояние тревожной готовности поддерживает-
ся в соответствии с возможностями адаптации эндокринной и прочих сис-
тем данного организма. Затем, при превышении стрессом адаптационных
возможностей, тело становится не в состоянии поддерживать нормальные
функции. Если данный этап продлевается, то именно он и приводит к пов-
реждению эндокринных желез (в особенности надпочечников) и иммунной
системы.
В соответствии с МКБ-10 (диагнозы F32, F33) клинической депрес-
сией называется психиатрическое расстройство характеризующееся
хронически подавленным настроением и потерей интереса к обычной
деятельности. Не все пациенты имеют каждый из симптомов, и тяжесть
симптомов будут широко варьироваться между отдельными лицами.
Симптомы заболевания, однако, должны присутствовать по крайней
мере двух недель, прежде чем рассматриваться как потенциальные
признаки депрессии. К данным симптомам относятся подавленное на-
строение потеря аппетита и/или потеря веса (либо, наоборот, перееда-
ние и увеличение веса), бессонница, страх, тревога, беспокойство или
раздражительность, субъективное ощущение бесполезности и неумес-
тной вины, трудности в мышлении, в сосредоточении внимания, в памя-
ти, или в принятия решений, потеря интереса к обычной деятельности,
субъективное ощущение «пониженной энергии», усталость, вялость,
стойкие физические симптомы, такие как головная боль, диффузные
абдоминальные боли, гиперкинетические поносы, и спастические за-
поры.
Прежде, чем поставлен диагноз острой реакции на стресс или депрес-
сии, врач должен провести полное медицинское обследование пациента,
чтобы исключить любые другие причины подобного состояния пациента.
Одной из таких причин может являться дефицит магния. В самом деле, у
пациентов, пребывающих в условиях длительного стрессорного воздейс-
твия (физического или психического происхождения), развивается симп-
томатика магниевого дефицита. Это проявляется мышечной слабостью,
тремором, тетанией, атаксией, повышенной нервно-рефлекторной возбу-
димостью, раздражительностью, расстройствами сна, нарушением ритма
сердца и утомляемостью.

Симптоматика и диагностика дефицита магния


Понятие «дефицит магния» включает снижение общего содержания
магния в организме и клинические проявления этого состояния. При от-
сутствии дефектов в генах связанных с гомеостазом магния, дефицит маг-
ния может возникать как в результате условий жизни пациента, так и при
развитии различных патологических состояний. К наиболее важным и рас-
пространенным причинам гипомагнеземии относится алиментарный де-
фицит магния вследствие недостаточного содержания элемента в пище и
воде, недоедания, избытка кальция, избытка фосфора, избытка белков и
жиров (которые приводят к образованию плохо всасывающихся комплексов
магния). Кроме того, возникновению магниевого дефицита способствуют
злоупотребление алкоголем, физическое перенапряжение, гиподинамия,

51
Мгновение 3
избыточное потоотделение, гиперкатехоламинемия при стрессе (стресс
приводит к активному выходу ионов магния из клеток) и использование
стероидных препаратов. Дефицит магния также нарастает с возрастом.
Клинические проявления и симптоматика дефицита магния суммированы
в таблице 1.

Таблица 1. Клинические проявления дефицита магния


(Спасов А.А., 2000)

Проявления Симптомы
Судороги скелетных мышц (в том числе у детей)
Нистагм
Нервно-
Головокружение
мышечные
Головные боли
Утомляемость (астения)
Апатия
Депрессия
Психиатрические Страх, тревога, беспокойство
Галлюцинации
Снижение концентрации внимания, памяти
Гипомагнеземия
Биохимические Гипокальциемия
Гипокалиемия
Нарушение синтеза инсулина
Истощение функции коры надпочечников
Повышенный выброс катехоламинов
Эндокринно-
Усиление чувствительности к катехоламинам
обменные
Иммунодефициты
Размягчение костной ткани и эмали зубов
Выпадение волос и повышение ломкости ногтей
Ускорение развития атеросклероза
Сердечно- Спазм гладкой мускулатуры
сосудистые Развитие артериальной гипертензии
Склонность к тромбообразованию
Бронхоспазм, ларингоспазм («комок в горле»)
Дискинезия желчевыводящих путей и холелитиаз
Висцеральные
Диффузные абдоминальные боли
(кроме сердечно-
Гиперкинетические поносы
сосудистых)
Спастические запоры
Уролитиаз

По преобладающей клинической картине дефицита магния, пациенты


с гипомагнеземией могут быть отнесены к одному из пяти типов: сердечно-
сосудистому, церебральному, мышечно-тетаническому, висцеральному и
обменному. Часто, однако, у одного больного может быть совокупность при-
знаков из разных групп – индивидуальный клинический портрет дефицита
магния.

52
Дефицит магния и стресс – кто первый?
Дефицит магния непросто диагностировать как по клиническим при-
знакам, так и по анализу крови, который дает неполную информацию о со-
держании микроэлемента. При дефиците Mg2+ может высвобождаться из
депо костей. Хотя при обнаружении гипомагнезиемии (магний сыворотки
меньше 0,8 ммоль/л) диагноз «дефицита магния» неоспорим, данный кри-
терий является чрезвычайно узким. Самые распространенные диагнос-
тические ошибки магниевого дефицита состоят в мизинтерпретации или
пренебрежении клиническими проявлениями дефицита магния, в непра-
вильном толковании значений уровней магния в сыворотке, а также в пре-
небрежении измерениями уровней магния внутри клеток (Liebscher, 2004).
Неправильное толкование значения уровней магния в сыворотке являет-
ся наиболее широко распространенным. Так, нормальным значением уров-
ня магния в сыворотке считается уровень около 0.9 ммоль/л. Использование
этого значения в качестве предельно низкой, но все еще нормальной концен-
трации магния позволяет идентифицировать до 99% больных с установлен-
ной гипомагнеземией. Как показало исследование 3894 больных с симпто-
мами гипомагнеземии использование более низких значений (таких как 0.7
или 0.8 ммоль/л), хотя и является более строгим критерием гипомагнеземии,
может приводить к тому, что более 50% (!) больных с дефицитом магния будут
рассматриваться как имеющие нормальные уровни магния (Thomas, 1995).
Вследствие этих и других типичных ошибок в диагностике магниевого дефи-
цита, невозможно определить точный процент пациентов с гипомагнеземией
в популяционных выборках. Хотя даются цифры от 2.5% до 10% населения,
реальные цифры могут быть гораздо выше и могут составлять от 16 до 45%.

Общая физиология дефицита магния


Симптоматика магний-дефицита, наряду с данными доказательной
медицины по препаратам магния, указывает на следующие клиничес-
кие эффекты этого элемента: седативный, анальгетический, противосу-
дорожный, спазмолитический, антиишемический, антиаритмический, ан-
тикоагулянтный и другие. Каждому из этих эффектов соответствуют опре-
деленные физиологические и молекулярные механизмы.
В целом, магний является универсальным регулятором биохимических
и физиологических реакций, протекающих во всем организме. Он участвует
в контроле активности нервной системы, нервно-мышечной передаче, воз-
будимости миокарда, тонуса сосудов, свертывания крови и костного мета-
болизм, участвует в энергетическом и электролитном обмене, в процессах
поддержания нормального липидного спектра и в обеспечении ответа тка-
ней на инсулин и торможении активности паратгормона. Анализ аннотиро-
ванной последовательности генома человека показывал, что существует по
меньшей мере 700 белков (в частности, ферментов, трансмембранных ка-
налов и интегринов), которые связывают ионы магния и для функциониро-
вания которых магний принципиально необходим (Torshin, Gromova, 2009).
Таким образом, магний принимает активное участие в регуляции мно-
гих физиологических процессов человеческого организма. Он непосредс-
твенно регулирует состояние клеточной мембраны, трансмембранный пе-
ренос ионов кальция, калия и натрия, энергетический метаболизм, биосин-
тетические пути и сигнальные каскады клетки. Дефицит магния приводит к

53
Мгновение 3
ранним, а затем к долговременным физиологическим изменениям.
К ранним последствиям дефицита магния относится повышение не-
рвной возбудимости клетки. При дефиците ионов Mg2+ электрическая возбу-
димость клеток повышается и клетка становится перевозбудимой. Данному
процессу соответствуют нервно-мышечные симптомы дефицита (Таблица
1): мышечные судороги, спазмы гладкой мускулатуры, аритмии итд.
Наиболее вероятным молекулярным механизмом соответствующим
повышению возбудимости клеток является повышение активности NMDA-
рецепторов. NMDA-опосредованная гиперактивность является, вероятно,
одной из составляющих патогенеза депрессий (Shiekhattar, 1992), именно
поэтому антагонисты NMDA-рецепторов или высокие дозы солей магния
могут проявлять антидепрессантную активность (Decollogne, 1997). Акти-
вация НМДА рецепторов лежит в основе быстрой синаптической передачи
сигнала в мозгу изменяя потоки натрия/калия через мембрану и передавая
электрический сигнал к эффекторным системам. Чрезмерная стимуляция
НМДА рецепторов может приводить к судорогам эпилептического типа
(Погодаев К.И., 1986). Магний блокирует активацию НМДА рецепторов и,
таким образом, уменьшает вероятность возникновения судорог (Рис 1).
Отмечено снижение внутриклеточной концентрации магния в нейронах
при психических и таких неврологических состояний как эпилепсия, тик
(Quilichini, 2003), гипоталамический синдром и головная боль, связанная с
патологией регуляции тонуса сосудов мозга (Mazzotta, 1999).

Рис 1. Межсинаптическая передача сигнала посредством НМДА


рецепторов. При передаче сигнала глутамат связывается НМДА-ре‑
цептором пост-синаптического нейрона, что приводит к обмену ио‑
нов калия на ионы натрия/кальция, изменения потенциала мембра‑
ны и возникновения пост-синаптического импульса (справа). Магний
блокирует пост-синаптическую передачу сигнала (слева).

54
Дефицит магния и стресс – кто первый?
Дефицит магния влияет также на баланс моноаминов в головном моз-
ге, таких как катехоламины и серотонин (Kantak, 1988). Согласно литера-
турным данным, магний приводит к уменьшению секреции кортиколибери-
на и, соответственно, кортизола, а значит и к снижению активности гипота-
ламо-гипофизарной системы (Held, 2002). При депрессиях же, напротив,
часто фиксируется повышение активности гипоталамо-гипофизарной сис-
темы (Holsboer, 2000). Эти механизмы были подтверждены при проведении
полногеномного анализа функциональной связи между магнием и нервной
системой (см. далее).
Долговременные последствия дефицита магния включают кальцифи-
кацию атеросклеротических бляшек в сосудах, дисплазии соединительной
ткани суставов и связочного аппарата, старение кости, развитие артериаль-
ной гипертонии, а также синдром дефицита внимания с гиперактивностью
(см. главу «СДВГ: тяжелая фармакология или обоснованная нутрициальная
концепция?»). Участие магния в ферментах энергетического метаболизма
приводит к тому, что недостаток магния часто сопровождается повышенной
утомляемостью (умственной и физической) при обычных нагрузках и неа-
декватным теплообменом («обменный» тип дефицита магния, Таблица 1).
Магний, соединяясь с рецептором инсулина, переводит его в активное
состояние (Рис 2) и, таким образом, опосредует физиологические эффекты
инсулина. Практически у всех больных диабетом отмечается гипомагнезе-
мия, из них у 30% больных отмечается выраженный дефицит магния (уров-
ни магния в сыворотке менее 0.7 ммоль/л). Негативным последствием маг-
ниевого дефицита также является повышенная агрегация тромбоцитов.

Рис 2. Рецептор инсулина, тирозинкиназный фрагмент.


Показаны ионы магния (сферы).

В целом, долговременные проявления дефицита магния значительно


зависят от конкретных физиологических систем (тканей), которые пре-
терпевают дефицит магния и соответствующие молекулярные механиз-

55
Мгновение 3
мы будут достаточно сложны и уникальны для каждой из физиологических
систем (тканей). Например, в одной из наших предыдущих работ (Торшин
И.Ю., Громова О.А., 2008) мы проанализировали молекулярные механиз-
мы, посредством которых дефицит магния инициирует и осложняет дисп-
лазию соединительной ткани. Было предложено 6 различных механизмов,
параллельное действие которых опосредует деструктивное воздействие
дефицита магния на структуру соединительной ткани. Подобного рода
анализ может быть проведен для каждого из долговременных последствий
магниевого дефицита. В данной главе, нас больше интересуют ранние пос-
ледствия дефицита магния, связанные с функцией нервной системы и, в
частности, с механизмами, отвечающими за физиологические реакции на
стресс.

Общие физиологические механизмы стресса


Задняя (нейронная) доля гипофиза анатомически связана с гипота-
ламусом. Нейронная доля формируется из аксонов и нервных окончаний
нейронов гипоталамуса; гормоны, хранящиеся в этих нервных окончани-
ях, выпускаются в кровеносное русло под воздействием электрических
сигналов. Около 50% секреторных клеток выпускают соматоропин или
гормон роста, 10‑25% производят и секретируют пролактин, 15‑20% сек-
ретируют аденокортикотропный гормон (АКТГ) стимулирующий клетки
коры надпочечников и 3‑5% выделяют тироид-стимулирующий гормон
(Nussey, Whitehead, 2001). Стресс приводит к появлению особых элект-
рических сигналов в гипоталамусе, которые приводят к секреции АКТГ в
кровяное русло.

Рис 3. Пространственная структура аденилатциклазы 5 в комплексе


с G-белком. (модель сделана на основе PDB файла 1CJK). И аде‑
нилатциклаза (справа), и глобула G-белка (слева) связывают ионы
магния (сферы).

56
Дефицит магния и стресс – кто первый?
Достигая надпочечники с потоком крови, воздействие АКТГ на кору над-
почечников приводит к стимулированию синтеза и секреции глюкокортикоида
кортизола, минералокортикоида альдостерона и катехоламинов (допамина,
адреналина и норадреналина). Эти гормоны секретируемые надпочечниками
подготавливают организм для ответной реакции типа «бегство или борьба».
Кортизол увеличивает кровяное давление, уровни сахара в крови и, также,
обладает иммуноподавляющим действием. Альдостерон стимулирует актив-
ное поглощение натрия (Na+), и, следовательно, воды, из гломерулярного
фильтрата почек также приводя к увеличению давления крови. Реакции тка-
ней на гормональную стимуляцию поддерживаются через цАМФ-зависимый
сигнальный каскад включающий гормон-специфические рецепторы, G-белки
и, в частности, магний-зависимые аденилатциклазы. Все аденилатциклазы
человека имеют весьма схожую пространственную структуру (Рис 3).
При стрессе, доля минутного объема крови протекающей через скелет-
ные мышцы возрастает в 4—5 раз; в органах пищеварения, поджелудочной
железе, печени, почках и других тканях этот показатель, напротив, умень-
шается в 5—7 раз по сравнению с состоянием покоя. Это обеспечивает пре-
имущественное снабжение кислородом и нутриентами органов, на которые
падает основная нагрузка при стрессе. Главная роль в реализации этого
эффекта принадлежит катехоламинам. Принципиальной стадией определя-
ющей скорость синтеза катехоламинов является конверсия тирозина в ди-
гидроксифенилаланин (ДОФА) посредством фермента тирозингидроксила-
зы. ДОФА затем конвертируется в допамин, адреналин и норадреналин.

Рис 4. Пространственная структура катехол-О-метилтрансферазы.


Ион магния (сфера) показан наряду с аналогом субстрата связанном
в активном центре фермента (PDB код 1JR4).

57
Мгновение 3
Катехоламины воздействуют на их целевые ткани с помощью типичных
G-белок-связанных рецепторов для аденилатциклазной передачи сигнала
внутри клеток. Физиологические воздействия катехоламинов многообраз-
ны: увеличение частоты сердечных сокращений, увеличение объема крови
на одно сокращение, повышение артериального давления, гликогенолиз и
липолиз. Катехоламины выпущенные в кровяное русло быстро конверти-
руются в деаминированые и другие малоактивные продукты посредством
моноаминоксидазы (МАО) или же катехол-O-метилтрансферазы (COMT,
Рис. 4). Последний фермент также катализирует О-метилирование продук-
тов произведенных МАО, что приводит к коньюгации с глюкоуронидом и к
повышению экскреции с мочой.

Уровни магния и стресс


Стрессы различной природы, как физические так и психические, уве-
личивают потребность в магнии и служат причиной внутриклеточной маг-
ниевой недостаточности. Стресс и магниевая недостаточность являются
взаимно обуславливаемыми процессами обоюдно усугубляющими друг
друга. Результаты клинических наблюдений и экспериментов на живот-
ных свидетельствуют о том, что обостренная или болезненная реакция на
стресс как центральной, так и периферической нервной системы усугуб-
ляется дефицитом магния и смягчается при умеренной гипермагнеземии
(Classen, 1981). Поведенческий тип А (агрессивность, гневность) особенно
чувствителен к стрессу вследствие более высоких уровней катехоламинов
и больших внутриклеточных потерь магния (Henrotte, 1985; Henrotte, 1986).
Состояние острого и хронического стресса ведет к истощению внут-
риклеточного запаса Mg2+ и его потери с мочой, так как в стрессовой си-
туации выделяется повышенное количество адреналина и норадреналина,
способствующих выведению магния из клеток (Takase, 2004), что приводит
к увеличению уровня магния в плазме. Острый дефицит при иммобилиза-
ционном стрессе приводит к повышению артериального давления и к сни-
жению уровней магния в сердце и почках (Mahboob, 1996). Дефицит магния
значительно усиливает повреждения кардиоваскулярной системы при хро-
ническом стрессе (Classen, 1986) и, также, при депрессии.

Уровни магния и депрессия


Как следует из предыдущих секций, симптоматика дефицита магния
перекрывается с симптоматикой стресса и депрессии. Возможно, что де-
фицит магния является одной из основных причин большинства депрес-
сивных состояний (Eby, 2006). Использование магния имеет антидепрес-
сивный эффект даже в эксперименте (Poleszak, 2005). Исследования вы-
борок пациентов показывают, что более высокие уровни магния в плазме
крови (и, в некоторых случаях, в эритроцитах) наблюдаются у депрессив-
ных больных по сравнению со здоровыми донорами (Widmer, 1993; Imada,
2002; Frazer, 1983; Kirov, 1994).
Эти данные, казалось бы, противоречат антидепрессантному эффекту
магниевых препаратов, которые также увеличивают уровни магния в плаз-
ме крови и в эритроцитах. Существует несколько возможных объяснений.
Во-первых, повышение уровней магния в крови депрессивных пациентов

58
Дефицит магния и стресс – кто первый?
может являться своего рода защитной реакцией организма, который пыта-
ется компенсировать гиперактивность нервной системы (НМДА рецепторы
и т.д.), выпуская магний из депо в костях и в других тканях.
Во-вторых, повышенная концентрация магния в плазме крови вовсе
не соответствует повышенной биодоступности магния. Из фармакокине-
тических исследований известно, что антидепрессантный эффект магния
наиболее значим, когда магний принимается в комплексе с аминокислота-
ми или с другими лигандами (например, с пиридоксином), которые значи-
тельно увеличивают биодоступность магния в клетках. В то же время, ионы
магния в плазме крови существуют либо в свободной форме или же в виде
переходных комплексов с белками плазмы и, таким образом, быстро выво-
дится из организма с мочевыделением – картина, полностью соответству-
ющая потерям магния при стрессе (Селье А., 1948).

Уровни магния и артериальное давление


Дефицит магния приводит к повышению артериального давления, одно-
го из существенных компонентов стресса. Длительно существующий дефицит
магния, особенно на фоне гипертонии, является достоверным фактором рис-
ка возникновения острых нарушений мозгового кровообращения. Эпидемио-
логические исследования по кардиоваскулярным заболеваниям определили
гипомагнеземию как важный фактор риска смертности от инсульта и сердеч-
но-сосудистых заболеваний. Физиологические исследования указывают на
значительную обратную корреляцию между уровнями магния в сыворотке
крови и величиной артериального давления (Petersen, 1977). Эксперименты
на животных указывают на то, что дефицит магния вызывает увеличение кон-
центрации свободных радикалов и воспаление (Blache, 2006). Физиологичес-
кие реакции (в частности, реакция гладкой мускулатуры сосудов) на норадре-
налин была значительно выше у крыс с дефицитом магния (Luthringer, 1988).
Прием магния сдерживает рост АД и блокирует альдостерон-стиму-
лирующий эффект ангиотензина II, в то время как дефицит магния значи-
тельно повышает реакцию на ангиотензин (Rude, 1989). Истощение внут-
риклеточного магния характерно для эритроцитов взятых у пациентов с ги-
пертонией (Resnick, 1984), в то время как использование пищевых добавок
магния и магниевых препаратов способствует значительному уменьшению
как систолического, так и диастолического АД (Wu, 2006; Standley, 2006;
Dyckner, 1983; Van Leer, 1995). Мета-анализ этих и других исследований
указывает на дозо-зависимый эффект уменьшения артериального давле-
ния при терапии магниевыми препаратами (Jee, 2002).

Функции магния на молекулярном уровне


Как мы уже видели в предыдущих разделах, магний может оказывать
разносторонние влияния на различные аспекты физиологии животных и
человека, включая стресс, депрессию и гипертонию. Известно не менее
700 магний-связывающих белков человека, так что краткое описание вли-
яние физиологических эффектов магния на молекулярном уровне не пред-
ставляется возможным. Используя метод функциональной связи (Torshin,
2009), мы можем описать в общих чертах функции этих белков и соответс-
твующих генов (табл. 2).

59
Мгновение 3
Таблица 2. Основные классы биологических функций Mg-связываю‑
щих белков
Функциональная категория Число белков
АТФ-связывающие белки 220
мембранные белки 122
фосфорилирование белков 108
белки клеточного ядра 99
метаболический процесс 85
кальций-связывающие белки 62
марганец-связывающие 48
транспорт катионов 38
рецепторная активность 36
цинк-связываюшие 20
калий-связывающие 20

Таким образом, почти половина из этих 500 белков связывают магний


в виде Mg·АТФ комплексов, и эти белки являются, в основном, ферментами
участвующими в энергетическом метаболизме (в частности, гликолитичес-
кие ферменты). Более 120 из магний-связывающих белков являются мем-
бранными белками и многие из них – трансмембранные каналы, которые
либо транспортируют ионы Mg2+, либо магний является необходимым для
их функционирования. В частности, магний может влиять на транспорт и
биологическое воздействие ряда других катионов (кальция, магния, цин-
ка, калия). Около 20% белков вовлечены в фосфорилирование внутрикле-
точных белков (например, фосфорилирование тирозиновых остатков), что
указывает на обширные роли магния в различных механизмах внутрикле-
точной передачи сигнала. Локализация многих магний-завсибелков в ядре
свидетельствует о важной роли магния в транскрипции.
Из 500 магний-связывающих белков, 5 были найдены в значительных
количествах в ткани надпочечников (Таблица 3). При недостатке магния эти
белки инактивируются и соответствующие клеточные процессы замедля-
ются. Как видно из таблицы, все эти белки соответствуют долговременным
эффектам магния на функции клеток надпочечников. Магниевый дефицит
приводит к нарушению интеграции клеточного метаболизма надпочечни-
ков (ADCY1), замедляет биосинтез строительных материалов (B4GALT6) а
также приводит к замедлению регенерации тканей надпочечников путем
замедления процессов клеточного деления (NEK8, MAPK12, MKNK2). Та-
ким образом, продолжительный магниевый дефицит может приводить к
постепенной деградации эндокринных функций надпочечников.

Таблица 3. Магний-связывающие белки надпочечников и соотвест‑


вующие гены
Ген Белок Функция
Интеграция энергетического
ADCY1 Аденилат циклаза типа 1
метаболизма
бета-1,4- Требуется для на биосинтеза
B4GALT6
галактозилтрансфераза гликосфинголипидов

60
Дефицит магния и стресс – кто первый?

Серине/треонин киназа Регуляция цикла клеточного


NEK8
Nek8 деления
Митоген-активированная Торможение цикла клеточного
MAPK12 протеин киназа 12 (МАП деления в ответ на клеточный
киназа 12) стресс
МАП-киназы, Торможение цикла клеточного
MKNK2 взаимодействующих серин деления в ответ на клеточный
/ треонин-протеин киназа 2 стресс

С точки зрения изучения молекулярных эффектов магния в ЦНС, «ре-


цепторная активность» (таблица 3) наиболее интересна. Более подробный
анализ функциональной связи позволил определить белки и гены, которые
опосредуют эффекты магния на нервную систему (таблица 4). Как следует
из дальнейшего анализа, эти эффекты соответствуют ранним последстви-
ям дефицита магния (см. ранее).

Таблица 4. Mg-связываюшие белки непосредственно связанные с


функционированием нервной системы и соответствующие молеку‑
лярные гены
Ген Белок
COMT катехол-О-метилтрансфераза
GRIN1 N-метил-D-аспартат-рецептор 1
GRIN2A N-метил-D-аспартат-рецептор 2A
GRIN2B N-метил-D-аспартат-рецептор 2B
GRIN2C N-метил-D-аспартат-рецептор 2C
GRIN2D N-метил-D-аспартат-рецептор 2D
GRIN3A N-метил-D-аспартат-рецептор 3A
ADCY1 Аденилат циклаза 1
ADCY2 Аденилат циклаза 2
ADCY3 Аденилат циклаза 3
ADCY4 Аденилат циклаза 4
ADCY5 Аденилат циклаза 5
ADCY6 Аденилат циклаза 6
ADCY7 Аденилат циклаза 7
ADCY8 Аденилат циклаза 8
ADCY9 Аденилат циклаза 9

Катехол-О-метилтрансфераза (и, до некоторой степени, N-метил-D-


аспартат рецепторы) вовлечены в регуляцию уровней катехоламинов. Ка-
техол-О-метилтрансфераза (ген COMT) переносит метильные группы
от S-аденозил -L-метионина к катехоловым субстратам. Данный фермент
(Рис. 5) активируется магнием (Pihlavisto, 2002) и ингибируется кальцием
(Quiram, 1976). Катехоламины, которые секретируются в кровяное русло из
надпочечников, быстро превращаются в менее активные деаминирован-
ные формы именно под действием катехол-О-метилтрансферазы. Таким

61
Мгновение 3
образом, дефицит магния приведет к пониженной активности катехол-О-
метилтрансферазы, что будет стимулировать увеличенную концентрацию
катехоламинов в крови и, как следствие, усилению их воздействия на фи-
зиологические системы организма человека. А так как катехоламины явля-
ются основным медиатором стрессорного воздействия, то увеличение их
концентрации будет соответствовать усилению клинических проявлений
стресса (в частности, повышенному артериальному давлению).
В головном мозге, N-метил-D-аспартат рецепторы (NMDA-рецеп-
торы или глутамат рецепторы) имеют решающее значение для активности
гиппокампа и, вероятно, формирования долговременной памяти (Wang,
2006). Помимо ЦНС, глутамат рецепторы также были найдены в ряде пе-
риферических тканей, в том числе в надпочечниках. Фармакологические
данные свидетельствуют о том, что глутамат-рецепторы надпочечников
могут быть вовлечены в реагирование на стресс и, в частности, в секрецию
катехоламинов (Schwendt, 2001; Jezova, 1995). Также, вызываемое стрес-
сом подавление активности нейронов может быть предотвращен путем
ингибирования NMDA рецепторов их антагонистами (Shors, 1999; Padovan,
2004). Магний является антагонистом NMDA рецепторов (Рис. 1, 5) и может
блокировать ионные каналы NMDA рецепторов в зависимости от разности
потенциалов на поверхности клетки.

Рис 5. Модель пространственной структуры глутамат-связывающего


домена N-метил-D-аспартат рецептора (на примере рецептора 2В,
ген GRIN2B). Показаны предположительные сайты связывания иона
магния (сфера) и глутамата (решётчатая модель).

Ингибирование NMDA рецепторов магнием приводит к уменьшению


нервной возбудимости практически всех отделов головного мозга, что
отражается на поведенческих реакциях и циклах бодрствование-сон. На-

62
Дефицит магния и стресс – кто первый?
пример, по результатам приведенного ниже исследования эффективности
магния лактата и пиридоксина у 60 студентов в период подготовки к экза-
менационной сессии, в 1 и 2 недели применения наиболее типичное отли-
чие заключалось в изменении характера сна. Сон стал более глубоким, не
прерывался; по пробуждение наблюдаемые отмечали чувство бодрости.
Аденилатциклазы активируются или тормозятся G-белками которые,
в сочетании с мембранными рецепторами, обеспечивают реакцию клетки
на гормональные и другие стимулы (в частности, на катехоламины). Фер-
менты аденилатциклаз катализируют превращение аденозинмонофосфа-
та (АМФ) в циклический AMP (цАМФ). цАМФ является важной молекулой
передачи сигнала от клеточных рецепторов к регуляторам транскрипции.
Все аденилатциклазы имеют весьма схожую пространственную структуру
(Рис. 3) и работают по каталитическому механизму, в котором используют-
ся два ключевых иона магния (Zimmermann, 1998). Магний принципиально
необходим для каталитического действия всех известных аденилатциклаз
(Londos, 1977; Rude, 1983; Katz, 1980; Bird, 1978; Glynn, 1978). Краткая ин-
формация об аденилатциклазах человека приведена в таблице 5.

Таблица 5. Функции аденилатциклаз человека


Ген Функция гена и его продукта
ADCY1 Функционирование долгосрочной памяти
ADCY2 Обонятельное поведение
ADCY3 Обонятельное поведение
ADCY4 Обонятельное поведение
ADCY5 Посредник опиоидных рецепторов
ADCY6 Функции щитовидной железы
ADCY7 Передача сигнала от нейротрансмиттеров
ADCY8 Функционирование памяти
ADCY9 Передача сигнала от β-адрено-рецепторов

Как видно из таблицы 5, активность различных форм аденилатциклаз


тесно связана с функционированием нервной системы. Дефицит магния
приведет к систематическому снижению активности всех разновидностей
аденилатциклаз и, как следствие, к различным неврологическим эффектам.
Так, снижение активности ADCY1 и ADCY8 негативно повлияет на функ-
ционирование памяти; пониженная активность ADCY2, ADCY3 и ADCY4 при-
ведет к снижению или «притуплению» обонятельных реакций. Ухудшение
функционирования памяти и подавление обонятельных реакций и в самом
деле часто наблюдаются при магниевом дефиците (см. ранее, Таблица 1).
Снижение активности сигнальной системы на основе цАМФ (в частнос-
ти, ADCY7) может являтся одним из основных молекулярных механизмов
связанных с депрессией (Hines, 2006). Пониженная активность ADCY6 при-
водит к субоптимальному функционированию щитовидной железы (Celano,
2003). В самом деле, депрессия часто характеризуется субъективными
ощущениями упадка энергии и, возможно, ослабленное функционирова-
ние щитовидной железы играет в этом свою роль.

63
Мгновение 3
С точки зрения изучение влияния на стресс, однако, наиболее инте-
ресно влияние активности аденилатциклаз на передачу сигнала от β-адре-
но-рецепторов (ADCY9) и, также, на опосредование эффектов опиоидных
рецепторов (ADCY5). Снижение активности ADCY9 приведет к пониженной
реакции различных типов клеток на катехоламины и, в частности, клеток
задней части гипоталамуса которые следят за уровнем катехоламинов в
крови. Пониженная активность аденилатциклазы 9 при недостатке магния
будет воспринята механизмами этих клеток как недостаточная концентра-
ция катехоламинов, что приведет к повышенной секреции ацетилхолина из
преганглионных нервов. Последний, в свою очередь, будет стимулировать
дополнительную секрецию катехоламинов из надпочечников. Повышенная
концентрация катехоламинов приведет к усилению стрессорных эффектов.
Активность аденилатциклазы 5 связана с опосредованием реакции
опиоидных рецепторов и, как следствие, с анальгезией, выносливостью и
опосредованием реакций стимул-вознаграждение (Kim, 2006). Понижение
активности этой аденилатциклазы при дефиците магния приведет к ослаб-
лению действия опиоидных пептидов и, как следствие, к гиперчувствитель-
ности, разражительности и обострению других эффектов стресса.

Пиридоксин и симптоматика его дефицита


Пиридоксин, а также его производные (такие как пиридоксаль, пири-
доксаль фосфат и пиридоксамин, Рис. 6) необходимы для метаболизма
углеводов, белков и жиров, образования эритроцитов, и, в целом, благо-
творно влияют на функции нервной системы и печени. Около 80% вита-
мина В6 содержится в мышцах, в печени, миокарде и в почках. Пиридок-
син также принимает участие в поддержании натрий-калиевого баланса,
уменьшает уровни гомоцистеина в крови. Витамин В6 также необходим
для синтеза нейротрансмиттеров серотонина, допамина, норадреналина
и адреналина.

Рис 6. Формы витамина B6 (слева направо): пиридоксин, пиридок‑


саль и пиридоксамине

Дефицит пиридоксина сопровождается дефицитом магния и прояв-


ляется специфическими клиническими симптомами в виде раздражитель-
ности, заторможенности, снижении аппетита и тошноты. Характерны сухие
дерматиты в области носогубной складки, над бровями, около глаз, иногда
на шее и волосистой части головы. Реже возникает хейлоз с вертикальными
трещинами губ, а также ангулярный стоматит, глоссит. Нередки конъюнк-
тивиты, полиневриты верхних и нижних конечностей. В психиатрии извес-
тно состояние В6‑зависимой тревожности. При сильном В6‑авитаминозе

64
Дефицит магния и стресс – кто первый?
могут развиваться эпилептические судороги, вероятно также вследствие
нарушения синтеза допамина, серотонина и других нейротрансмиттеров.
Для диагностики гиповитаминоза наиболее часто прибегают к оценке
концентрации пиридоксина в плазме крови. Величины в пределах 5–30 нг/
мл считаются нормальными, коэффициент пересчета 4,05 (20–121 нмоль/
л). При величинах менее 5 нг/мл х 4,05 (менее 20 нмоль/л) диагностируют
дефицит витамина. Дополнительными достоверными диагностическими
тестами для суждения об уровне пиридоксина являются снижение уровня
выделения 4‑пиридоксиновой кислоты с мочой и нагрузочный тест с трип-
тофаном.

Эффект пиридоксина на стресс и депрессию


Антистрессорный эффект пиридоксина был показан как в эксперимен-
тах на животных (Henrotte, 1992) так и у людей (Bell, 1992). Низкие уров-
ни пиридоксина в плазме были ассоциированны с симптомами депрессии
(Hvas, 2004). У магний-дефицитных крыс, получавших соли магния, вос-
станавливалась поисковая активность. У животных, которые получали соли
магния в комбинации с витамином В6, этот показатель был в 3..4 раза выше,
чем у контрольных животных. Повышенное артериальное давление являет-
ся одним из принципиальных компонентов стресса. Диетический дефицит
витамина B6 был ассоциирован с повышенным давлением (Lal, 1995). Пи-
щевые добавки витамина B6 могут предотвращать гипертонию вызванную
этанолом (Vasdev, 1999). Лечение пациентов с гипертонией пиридокси-
новыми препаратами позволяет существенно сократить систолическое и
диастолическое АД, а также уровни адреналина и норадреналина в плазме
крови (Aybak, 1995; van Dijk, 2001).

Молекулярные эффекты пиридоксина


Различные производные пиридоксина связываются по крайней мере
100 белками либо как кофакторы (прежде всего, в форме пиридоксаль фос-
фата), либо как субстраты. Эти белки, многие из которых являются фер-
ментами, имеют важное значение для функционирования внутриклеточных
сигнальных каскадов, метаболизма аминокислот и митохондриальной фун-
кции. Некоторые из этих белков принимают участие в метаболизме энер-
гии (гликогенфосфорилаза) и, в частности, в биосинтезе NAD-кофактора
(кинурениназа). По меньшей мере четыре белка участвуют в биотрансфор-
мациях пиридоксина и его производных (две пиридоксаль фосфат фос-
фатазы, гены PHOSPHO2 и PDXP; пиридоксамин 5’‑фосфат оксидаза, ген
PNPO; пиридоксаль киназа, ген PDXK).
Анализ функциональных связей показал, что только два белка (пири-
доксаль фосфат фосфатазы PHOSPHO2 и PDXP) требуют одновременно и
пиридоксин, и магний для их функционирования. Эти два фермента гидро-
лизуют пиридоксальфосфаты, и их активность не оказывает непосредствен-
ного воздействия на связанные со стрессом реакции нервной системы.
Молекулярные механизмы совместного воздействия магния и пи-
ридоксина недостаточно исследованы. Предполагается, что добавление
пиридоксина способствует улучшенному усвоению магния в желудочно-
кишечном тракте вследствие комплексообразования между магнием и пи-

65
Мгновение 3
ридоксином которое приводит к более эффективному транспорту магния
внутрь клеток. Однако, данный механизм не является единственным воз-
можным механизмом взаимодействия магния и пиридоксина, которое так-
же может осуществляться на уровне физиологических механизмов.
Антидепрессантные и антистрессовые эффекты магния и пиридок-
сина осуществляется, скорее всего, именно посредством каких-либо па-
раллельных физиологических механизмов. Анализ функциональной связи
между пиридоксином и нейронной функцией указал на ряд возможных мо-
лекулярных механизмов с помощью которых пиридоксин проявляет свой
антистрессорный и антидепресантный эффекты. Эти механизмы включают
влияния на метаболизм ГАМК и, опять же, на метаболизм катехоламинов.
Гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК) является тормозящим нейротран-
смиттером воздействующим на тормозные синапсы мозга через взаимо-
действие с трансмембранными рецепторами при– и пост-синаптических
нейронов. Более низкие уровни ГАМК приводят к снижению ингибирования
и, следовательно, к повышению возбудимости нервных центров. Два пири-
доксаль-зависимых фермента влияют на метаболизм ГАМК: глутамат дека-
рбоксилаза 1, участвующая в синтезе ГАМК и аминобутират аминотранс-
фераза, участвующая в инактивации ГАМК.

Рис 7. Структура ДОФА декарбоксилазы (PDB код 1js3), пиридок‑


саль-фосфат расположен в активном центре каждой глобулы димера

Глутамат декарбоксилаза 1 (ген GAD1) участвует в синтезе ГАМК из L-


глутамата. Дефициты активности данного фермента, как показывает опыт,
приводят к пиридоксин-зависимым судорогам (Lynex, 2004). Аминобутират
аминотрансфераза (ген ABAT) преобразует ГАМК в сукциниловый полу-
альдегид. Дефицит активности ABAT приводит к психомоторной затормо-

66
Дефицит магния и стресс – кто первый?
женности, гипотонии, летаргии, и ЭЭГ аномалиям (Gibson, 1985). Низкий
уровень пиридоксина приведет к низкой активности обоих этих ферментов.
Поскольку, однако, эти два фермента действуют в противоположных на-
правлениях по отношению к уровням ГАМК, недостаток пиридоксина может
иметь неоднозначное воздействие на уровни ГАМК.
Дефицит пиридоксина приведет к понижению активности дигидрокси-
фенилаланин (ДОФА) декарбоксилазы (ген DDC, Рис. 7) синтезирующей до-
памин который является предшественником норадреналина и адреналина.
Этот фермент также конвертирует 5‑гидрокситриптофан в серотонин и сни-
жение активности DDC может привести к серотониновой и катехоламиновой
недостаточности. Нейротрансмиттеры допамин и серотонин влияют как на
раздражительность, так и на заторможенность реакций нервной системы.
Дефицит пиридоксина также снижает активность цистатионин бета-
синтазы (ЦБС, ген CBS, см. Рис. 8), что приводит к гипергомоцистеинемии
и активированию серин гидроксиметилтрансферазы (СГМТ, ген SHMT1,
Рис. 9), что ведет к повышению уровня S-аденозилметиона (SAM) (Herbig,
2002). Как высокий уровень гомоцистеина, так и высокий уровень SAM со-
ответствуют повышению уровня катехоламинов в крови из-за снижения ак-
тивности фермента катехол-О-метилтрансферазы COMT (Torshin, 2007).

Рис. 8. Димер цистатионин бета-синтетазы (PDB код 1jbq). Молекула


пиридоксаль фосфата расположена в активном центре

Так как воздействие дефицита пиридоксина на метаболизм ГАМК не-


однозначно, наиболее вероятно, что антистрессорное действие пиридок-
сина осуществляется через метаболизм катехоламинов. Дефицит пири-
доксина, скорее всего, будет приводить к стресс-зависимому повышению

67
Мгновение 3
катехоламинов. Несмотря на то, что дефицит пиридоксина приведет к сни-
жению синтеза катехоламинов (инактивация DDC), катехоламины все же
будут синтезироваться (хотя и в меньших количествах) а затем секретиро-
ваться в кровяное русло. В норме, дефицит пиридоксина также инактиви-
рует фермент КОМТ (посредством системного увеличение гомоцистеина
и SAM), что приведет к увеличению периода биологического полураспада
катехоламинов в крови. Нормально, период полураспада катехоламинов
мал (менее 2 минут) и более длительное действие катехоламинов (хоть и в
уменьшенных концентрациях) будет оказывать значительные стрессорные
эффекты на физиологические системы организма. Восполнение дефицита
пиридоксина удалит ингибирование КОМТ и будет способствовать быст-
рому удалению катехоламинов из кровяного русла. Напомним, что КОМТ
также активируется магнием (Рис. 5).

Рис 9. Пространственная структура серин гидроксиметилтрансфе‑


разы (PDB код 1bj4). Молекула пиридоксаль фосфата расположена в
активном центре.

Таким образом, пиридоксин и магний воздействуют на функциониро-


вание нервной системы через разные молекулярные механизмы. Наиболее
важным знаменателем этих разных молекулярных механизмов является,
на наш взгляд, воздействие на уровни катехоламинов (рис. 10). Принимая
во внимание состав существующих магний-пиридоксиновых препаратов
(пиридоксин составляет не более чем 10‑20% по массе) и, также, вышеп-
риведенный анализ молекулярных механизмов можно предположить, что
именно магний оказывает основное антистрессорное и антидепрессант-
ное воздействие на нервную систему. Основыми ролями пиридоксина яв-
ляются, по всей видимости, увеличение биодоступности магния, а также
нормализация катехоламинового метаболизма который требует пиридок-

68
Дефицит магния и стресс – кто первый?
саль фосфат в качестве кофактора. Анализ молекулярных механизмов так-
же позволяет предположить, что магний-пиридоксиновые препараты будут
работать не только при дефиците магния (который сам по себе приводит к
обостренной реакции на стресс, повышению склонности к депрессии и к
дальнейшим потерям магния), но также и при нормомагнеземии (ингиби-
рование НМДА-каналов).
Представляет интерес изучить антистрессорные эффекты препаратов
магния и пиридоксина. Ныами было проведено рандомизированное иссле-
дование эффектов препарата «Магне-В6» у студентов-медиков во время
сдачи экзаменов. В исследовании приняли участие 89 студентов 3 курса
ИвГМА, средний возраст 20 лет. Прием препарата «Магне-В6» приводил к
достоверному уменьшению выраженности стрессовых реакций (р=0,001).
Любой вид стресса можно рассматривать как источник «неблагополу-
чия в труде», учитывая его отрицательное действие на результаты деятель-
ности и развития личностной дезадаптации и нарушения психического
здоровья (Микадзе Ю.В., Корсакова Н.К., 1994). Процессуально-когни-
тивная парадигма понимает стресс как процесс актуализации репертуара
внутренних средств преодоления затруднений. К числу базовых моделей
стресса относят двухфакторную модель «требования и контроля» (Theorell,
1990) и «гормональную модель» (LeBlanc, 2005).

Рис 10. Молекулярные механизмы воздействия магний-пиридокси‑


новых препаратов.

69
Мгновение 3
В частности, стресс во время интенсивного обучения можно рассмат-
ривать как результат дисбаланса между требованиями обучающей среды
и ресурсами человека, в т.ч. субъективной оценки. Учебная программа
студентов 3 курса студентов медицинских вузов отличается информаци-
онной перегрузкой, особенно в период экзаменационной сессии. Высо-
кое эмоциональное и интеллектуальное напряжение в предэкзаменаци-
онный и экзаменационный период можно рассматривать как адекватную
модель профессионального стресса для работоспособных лиц молодого
возраста и применять методики оценки профессионального стресса у
студентов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Выборка студентов. В исследовании приняли участие 89 студентов 3
курса ИвГМА. В процессе рандомизации добровольцы были разделены на
2 группы: группу 1 (опыт) из 58 человек и группу 2 (контроль) из 31 человека.
Студенты в группе 1 получали терапию Магне В6 по 2 таблетки 3 раза в день
(суточная доза магния – 288 мг в расчете на чистый магний, пиридоксина
– 30 мг) в течение 2 недель, затем по 2 таблетки 2 раза в день (суточная
доза магния – 192 мг, пиридоксина – 20 мг) в течение 6 недель. Студенты в
группе контроля принимали плацебо в таком же режиме.
Средний возраст студентов группы опыта составил 20 лет (19 – 25 лет),
группы контроля – 21 год (19 – 25 лет). В группе опыта от общей численнос-
ти группы обследуемых студентов девушки составили 72%, юноши – 27%; в
группе контроля наблюдалась схожая пропорция полов (67% девушек, 33%
юношей). Средний вес студентов обоих групп составил 56,79±3,46 кг у де-
вушек и 72,8±5,1 кг у юношей.
Критериеми исключения из исследования было наличие тяжелых, ост-
рых и хронических соматических, психических заболеваний, прием любых
лекарственных препаратов и биологически активных добавок. Исследова-
ние соответствовало этическим стандартам комитетов по биомедицинской
этике, разработанным в соответствии с Хельсинской декларацией с поп-
равками от 2000 г. и «Правилами клинической практики в РФ» (1993). Все
студенты дали письменное информированное согласие на участие в иссле-
довании.
Протокол обследования. Каждый участник исследования проходил
обследование по протоколу дважды. Первое обследование проводилось
до начала эксперимента и второе – по окончании эксперимента (через 8
недель). Статистически значимые различия студентов группы 1 и 2 оце-
нивали в динамике – день «0», день «60». Протокол обследования включал
анализы
– индивидуальных регистрационных карт (ИРК), содержащих медико-
демографические (возраст, пол), антропометрические (рост, вес) характе-
ристики, данные о состоянии здоровья, сведения о социально-трудовом
статусе, отношении к курению;
– уровня дефицита магния и пиридоксина, который оценивался при
проведении тестирования с помощью структурированного опросника (Гро-
мова О.А., 2006; Громова О.А., 2004);
– уровня стрессированности студентов с использованием методи-

70
Дефицит магния и стресс – кто первый?
ки интегральной диагностики и коррекции профессионального стресса
ИДИКС, представленной в виде структурированного опросника из 6 основ-
ных шкал и сформированного в соответствии с иерархической схемой ана-
лиза стресса (Леонова А.Б., 1984). Краткое описание этой методики приво-
дится в таблице 6.
– состояния различных видов памяти, для чего проводилась диа-
гностика общего состояния слухоречевой, зрительной и двигательной
памяти с помощью нейропсихологической методики диагностики с ис-
пользованием программы ДИАКОР, разработанной на факультете пси-
хологии МГУ (Микадзе Ю.В., 1994). Это позволяло ответить на вопрос
о наиболее слабых звеньях соответствующих видов памяти – как ба-
зисного психического процесса, оказывающего влияние на проявле-
ние других психических функций при воздействии профессионального
стресса.
Для статистической обработки результатов исследования ис-
пользовались методы математической статистики, включающие расчет
числовых характеристик случайных величин, проверки статистичес-
ких гипотез с использованием параметрических и непараметрических
критериев, корреляционного, дисперсионного анализа. Для проверки
статистических гипотез о различии средних значений признаков так-
же использовался метод визуального сравнения 95%-ых доверитель-
ных интервалов. Оценка доверительных интервалов производилась по
биномиальному распределению. Для обозначения границ 95% дове-
рительного интервала относительных величин использовался символ
«», разделяющий верхнюю и нижнюю границы 95%-го доверительного
интервала истинного среднего значения случайной величины. Сравне-
ние прогнозируемых и наблюдаемых частот встречаемости признаков
проводилось с помощью критерия Хи-квадрат. Для сравнения зависи-
мых переменных использовался T-критерий Вилкоксона. Для статис-
тической обработки материала использовался прикладная программа
«STATISTICA 6.0».

ТАБЛИЦА 6. Структура диагностической части системы ИДИКС


Основные шкалы Субшкалы
Условия труда
Интенсивность трудовых нагрузок
V1. Условия и организация труда
Особенности содержания труда
Организация трудового процесса
2.1 Разнообразие
V2. Субъективная оценка профес- 2.2 Сложность
сиональной ситуации 2.3 Значимость задач
2.4 Автономия исполнения
3.1 Социальные конфликты
V3. Вознаграждение за труд и со- 3.2 Оплата/вознаграждение за труд
циальный климат 3.3 Обратная связь
3.4 Контроль за исполнением

71
Мгновение 3

4.1 Физиологический дискомфорт


4.2 когнитивная напряженность
4.3 Эмоциональная напряженность
V4. Переживание острого стресса
4.4 трудности в общении
4.5 Затруднения в поведении
4.6 Общее самочувствие
5.1 Тревога
5.2 Агрессия
V5. Переживание хронического 5.3 Депрессия
стресса 5.4 Астения
5.5 Психосоматические реакции
5.6 Нарушение сна
6.1 Тип А поведения
V6. Личностные и поведенческие 6.2 Признаки синдрома «выгорания»
деформации 6.3 невротические реакции
6.4 Поведенческие риск-факторы
V0.Интегральная оценка – «Общий индекс стресса»
L0. Шкала социальной желанности Индекс социальной желанности

Статистически значимых различий в возрасте, поле или весе студентов


в обеих группах не было обнаружено (p>0.05). В таблице 7 приведен анализ
частоты встречаемости заболеваний у обследованных студентов. Анализ час-
тот встречаемости отдельных заболеваний зарегистрированных у студентов
в ИРК, показал, что наиболее часто у студентов обеих групп встречаются за-
болевания желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистые заболевания.
По всем заболеваниям, статистически значимых различий встречаемости от-
дельных заболеваний между группами 1 и 2 не было обнаружено (p>0.05).

Таблица 7. Частота встречаемости хронических заболеваний в обеих


группах
Группа
Заболевание Группа опыта (%)
контроля (%)
ЖКТ, пищеварения 12 (21%) 3 (19%)
Сердечно-сосудистой системы 5 (8,6%) 2 (9.5%)
Органов дыхания 4 (6,9%) 2 (9.5%)
Опорно-двигательного аппарата 3 (5,2%) 1 (4.8%)
Нарушения обмена веществ 0 1 (4.8%)
Другие 5 (8,6%) 2 (9.5%)

В день «0» у студентов в обеих группах можно было выделить следую-


щие характеристики профессионального стресса:
• затрудняющие деятельность внешние обстоятельства (плохие усло-
вия труда, проблемы в организации трудового процесса и высокая интен-
сивность нагрузок);

72
Дефицит магния и стресс – кто первый?
• упрочение неадекватных форм купирования стресса: курение, упот-
ребление алкоголя;
• демонстрация враждебного поведения, характерного для дефицита
магния (Громова О.А., 2004; Henrotte, 1986).
При сравнении оценки профессионального стресса у студентов ис-
ходного уровня (день «0») и через 2 месяца (день «60») в группе контроля
(группа 2) достоверно ухудшилась субъективная оценка профессиональ-
ной ситуации (р=0,021). Ухудшение сопровождалось признаками психоло-
гического истощения – эмоциональной напряженностью, снижением об-
щего самочувствия, нарастанием чувства тревоги, признаков депрессии и
нарушениями сна.
В тоже время в опытной группе, получавшей терапию Магне В6, тес-
товый индекс субъективной оценки профессиональной ситуации не изме-
нился. Терапия Магне В6 достоверно уменьшила выраженность пережи-
ваний острого стресса (р=0,022), что проявлялось в улучшении общего
самочувствия, настроения, сосредоточения внимания, вспоминания нуж-
ной информации. Наиболее важно, что прием препарата «Магне В6» при-
водил к уменьшению выраженности стрессовых реакций, общий индекс
стресса ИДИКС в группе на Магне В6 достоверно уменьшился (р=0,001).
Кроме этого, терапия Магне В6 значимо уменьшила проявления личност-
ных поведенческих деформаций (p=0,00001), т.е. снизила признаки синд-
рома «выгорания» и невротические реакции (смотри табл. 8). У студентов
улучшились показатели автономии исполнения заданий (самостоятель-
ность).

Таблица 8. Динамика профиля тестовых индексов по основным


шкалам ИДИКС в группах сравнения

Группа Группа Группа Группа


опыта контроля опыта контроля
Основные шкалы системы
ИДИКС день«0» день«0» день«60» день «60»
Т-баллы Т-баллы Т-баллы Т-баллы
Условия и организа-
V1 42,99 42,14 42,02 44,36
ция и труда
Субъективная оценка
65,01*
V2 профессиональной 65,09 63,37 65,22
(р=0,021)
ситуации
Вознаграждение за
V3 труд и социальный 60,49 53,10 52,79 54,06
климат
Переживание острого 59,19 57,61# 56,94
V4 56,31
стресса (р=0,022)
Переживание хрони- 52,19#
V5 56,99 55,97 55,66
ческого стресса (р=0,001)

73
Мгновение 3

Личностные и пове-
50,41@ 49,86#
V6 денческие деформа- 64,28 50,24
(р=0,029) (р=0,0000)
ции
Общий индекс 55,27#
V0 58,14 55,54 56,52
стресcа ИДИКС (р=0,001)
Индекс социальной
L0 34,99 33,46 36,93 33,21
желанности
Примечания: * достоверность изменений в контрольной группе по тесту
Вилкоксона, # достоверность изменений между «0» и «60» днями наблю-
дения в группе опыта по тесту Вилкоксона, @ достоверные изменения
между исследуемыми показателями в «0» день контрольной и опытной
групп по тесу Манна-Уитни.

Различия в параметрах функционирования памяти


По шкале ДИАКОР, проводилась оценка параметров слухоречевой,
зрительной, и двигательной памяти. По данной шкале, функционирование
памяти оценивается обратно пропорционально числу т.н. «штрафных бал-
лов»– чем меньше балл, тем более эффективно оперирует память. Практи-
чески по всем параметрам всех трех видов памяти наблюдались значитель-
ные улучшения в группе принимавших магнеВ6 по сравнению с контролем.
При оценке параметров слухоречевой памяти в «0» день в группах
сравнения не были выявлены достоверные изменения (p>0,05). На день
«60», однако, у студентов обеих групп улучшился интегральный показа-
тель слухоречевой памяти (р<0,001), что, вероятно, связано с заучиванием
предлагаемых тестов (тренирующий эффект тестирования). В тоже время,
у обследуемых опытной группы, в отличие от контрольной, улучшилась ста-
бильность регуляции и контроля мнестической деятельности (р=0,0004) и
устойчивость семантической отнесенности стимулов (р=0,016, см. Табл. 9).
Нужно также отметить, что в группе опыта отмечалось достоверное улучше-
ние эффективности заучивания (р=0,04) и увеличение объема непосредс-
твенной памяти (р=0,02) на «60».

Таблица 9. Динамика состояния слухоречевой памяти


Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2
Основные параметры «0» день «0» день «60» день «60» день
оценки слухоречевой Штраф- Штраф-
памяти Штраф- Штрафные
ные бал- ные бал-
ные баллы баллы
лы лы
0,33*@
Эффективность заучи- 0,61#
1,37 0,86 (р=0,0019)
вания (р=0,0000)
(р=0,04)
Прочность следов памяти 0,09 0,08 0,03 0,0
Устойчивость следов 0,6*
0,99#
памяти к интерферирую- 3,42 1,79 (р=0,0048)
(р=0,0000)
щим воздействиям

74
Дефицит магния и стресс – кто первый?

Стабильность регуляции
0,19#
и контроля мнестической 0,7 0,44 0,3
(р=0,0004)
деятельности
0,08*@
Объем непосредственной 0,3#
0,55 0,48 (р=0,0049)
памяти (р=0,0001)
(р=0,02)
Устойчивость семанти-
0,06# 0,1
ческой отнесенности 0,32 0,19
(р=0,016)
стимулов
Объединение различных
стимулов в целостную 1,16 1,1 1,02 1,1
смысловую структуру
Сохранение в памяти
0,05
порядка предъявления 0,7 0,18 0,11
стимулов (1рода)
Сохранение в памяти 0,17*
0,54#
порядка предъявления 1,35 0,79 (р=0,006)
(р=0,0007)
стимулов (2рода)
Интегральный показатель 3,73# 2,43*
9,49 5,88
памяти (р=0,0000) (р=0,0009)
Примечание: * достоверность изменений в контрольной группе по тесту
Вилкоксона, # достоверность изменений между днями «0» и «60» в группе
опыта по тесту Вилкоксона, @ достоверные изменения между исследуе-
мыми группами показателями в день «60» (тест Манна-Уитни).

При оценке параметров зрительной памяти в «0» день в группах срав-


нения не были выявлены достоверные изменения (p>0,05). На день «60», у
студентов группы 2 (контроль) наблюдалось улучшение объема непосредс-
твенной зрительной памяти (р=0,05), остальные параметры достоверно не
изменились.
В то же время, в группе на Магне В6, полученные на день «60» данные
указывают на выраженное улучшение интегрального показателя зритель-
ной памяти (p<0,00001) за счет более эффективного сохранения в памя-
ти порядка предъявленных стимулов (р=0,003), повышения стабильности
регуляции, усиления контроля мнестической деятельности (p<0,00001) и
сохранения устойчивости следов памяти к интерферирующим воздейс-
твиям (p<0,00001). Также, наблюдалось увеличение объема непосредс-
твенной памяти (p<0,00001), улучшалась способность к сохранению про-
странственных характеристик стимулов (p<0,00001), устойчивость семан-
тической отнесенности стимулов (p<0,00001) и эффективность заучивания
(p<0,00001). Следует также отметить достоверное улучшение показателя
сохранения пространственных характеристик зрительного стимула (р=0.02)
в опытной группе по сравнению с контролем в «60» день (р=0,02).
При сравнительной оценке параметров двигательной памяти групп
в «0» день и динамической оценке параметров в группе 2 (контроль) не

75
Мгновение 3
были выявлены достоверные изменения (p>0,05). У студентов группы опы-
та улучшился интегральный показатель двигательной памяти (р=0,0035) за
счет увеличения объема непосредственной памяти (р=0,014) (см. Рис. 3).
Таким образом, курсовой прием препарата Магне В6 улучшает пара-
метры зрительной, слухоречевой и двигательной памяти. Улучшение
параметров как зрительной, так и слуховой памяти соотносится с оптими-
зацией работы задних структур левого полушария, передних структур ле-
вого полушария, задних отделов правого полушария и передних отделов
правого полушария. В тоже время, улучшая показатели двигательной па-
мяти, препарат, вероятно, влияет и на работу структур мозга обеспечиваю-
щих межполушарное взаимодействие.

Оценка уровней магния и витамина В6 по балльной системе


опросника в динамике применения препарата Магне В6
У студентов обеих групп был установлен примерно одинаковый уро-
вень дефицита магния и гиповитаминоза В6 на день «0». Двухмесячный
курс применения витаминно-минерального комплекса Магне В6 значимо
уменьшает общую сумму баллов дефицита магния (р=0,000001) и гипови-
таминоза В6 (р=0,00003), тогда как в контрольной группе не наблюдается
отклонений показателей (Рис. 11).

Рис. 11. Динамика уровня дефицита магния и пиридоксина в обеих


группах. «#» отмечена достоверность изменений по тесту Вилкоксо‑
на. а) Уровни магния. б) Уровни пиридоксина.

76
Дефицит магния и стресс – кто первый?
Еще одним достаточно любопытным наблюдением, косвенно сви-
детельствующим о нормализации гомеостаза магния, было достоверное
уменьшение судорог икроножных мышц в группе опыта (P<0.00001). Так,
среди студентов, регулярно (2 раза в неделю) посещавших бассейн, на день
«0» 20% обследованных жаловались на судороги икроножных мышц или
мышц стопы во время плавания или после бассейна. На день «60», только в
группе контроля студенты по-прежнему жаловались на судороги в ногах, в
то время как в группе опыта судорог не наблюдалось ни у одного студента.

Заключение
И магний, и его синергист пиридоксин оказывают значительное антистрес-
сорное воздействие. Основным последствием стресса является увеличение
уровней катехоламинов. Использование магний-пиридоксиновых препаратов
приводит к уменьшению уровней катехоламинов через такие молекулярные ме-
ханизмы как активация фермента катехол-О-аминотрансферазы, аденилатцик-
лаз и, также, через снижение гиперактивности глутаматных рецепторов. Все эти
механизмы приводят к уменьшению уровня физиологического стресса.
В рандомизированном исследовании препарата магния и пиридокси-
на, проведенном в группе студентов во время сессии, наблюдалось досто-
верное уменьшение симптомов дефицита магния и пиридоксина (P<0.01)
и отмечено
1) значительное уменьшение признаков дефицита магния и гиповита-
миноза B6,
2) улучшение показателей слухоречевой, двигательной и зрительной
памяти,
3) уменьшение переживания острого и хронического стресса, сниже-
ние раздражительности, улучшение работы мышц.
Таким образом, фармакологическая коррекция дефицита магния и
гиповитаминоза В6, возникающих и усугубляющихся во время стресса,
способствует оптимизации функционирования памяти и уменьшению не-
гативных проявлений профессионального стресса в условиях интенсивной
интеллектуальной деятельности у лиц от 18 до 25 лет.

Литература
Громова О.А. Физиологическая роль магния и значение магния в тера-
пии: обзор // Терапевтический архив. 2004. № 10.С.58‑62.
Громова О.А., Магний и пиридоксин. Основы знаний. М., ПротоТип,
2006. 234 с.
Гусев ЕИ, Скворцова ВИ. Ишемия головного мозга. М.– Медицина,
2001 – 328с.
Иежица ИН. фундаментальные аспекты создания на основе минерала
бишофит магний-содержащих лекарственных средств. Дисс. на соискание
ученой степени д. б.н. Волгоград – 2008.
Леонова А.Б. Психодиагностика функциональных состояний челове-
ка.– М., 1984.
Микадзе Ю.В., Корсакова Н.К. Нейропсихологическая диагностика и
коррекция младших школьников. – М., 1994.
Погодаев К.И. Эпилептология и патохимия мозга – 1986, – М.: – 237 с.

77
Мгновение 3
Спасов А.А. Магний в медицине, Волгоград, 2000.
Торшин И.Ю., Громова О.А. Возможные молекулярные механизмы
воздействия магния на дисплазию соединительных тканей. Росс. Мед.
Журнал. 2008, № 4, с. 63‑69.
Aybak M, Sermet A, Ayyildiz MO, Karakilcik AZ. Effect of oral pyridoxine hy-
drochloride supplementation on arterial blood pressure in patients with essential
hypertension. Arzneimittelforschun 1995;45(12):1271‑1273.
Bell IR, Edman JS, Morrow FD, Marby DW, Perrone G, Kayne HL, Greenwald
M, Cole JO. Brief communication. Vitamin B1, B2, and B6 augmentation of tricy-
clic antidepressant treatment in geriatric depression with cognitive dysfunction.
J Am Coll Nutr. 1992;11(2):159‑163.
Bird SJ, Maguire ME. The agonist-specific effect of magnesium ion on binding
by beta-adrenergic receptors in S49 lymphoma cells. Interaction of GTP and mag-
nesium in adenylate cyclase activation. J Biol Chem. 1978;253(24):8826‑8834.
Blache D, Devaux S, Joubert O, Loreau N, Schneider M, Durand P, Prost M,
Gaume V, Adrian M, Laurant P, Berthelot A. Long-term moderate magnesium-
deficient diet shows relationships between blood pressure, inflammation and
oxidant stress defense in aging rats. Free Radic Biol Med. 2006;41(2):277‑84
Celano M, Arturi F, Presta I, Bruno R, Scarpelli D, Calvagno MG, Cristofaro
C, Bulotta S, Giannasio P, Sacco R, Filetti S, Russo D. Expression of adenylyl
cyclase types III and VI in human hyperfunctioning thyroid nodules. Mol Cell En-
docrinol. 2003;203(1‑2):129‑135.
Classen HG. Stress and magnesium. Artery. 1981;9(3):182‑189.
Classen HG. Systemic stress, magnesium status and cardiovascular dam-
age. Magnesium. 1986;5(3‑4):105‑110.
Decollogne S, Tomas A, Lecerf C, Adamowicz E, Seman M. NMDA receptor
complex blockade by oral administration of magnesium: comparison with MK-
801. Pharmacol Biochem Behav. 1997;58(1):261‑268.
Dyckner T, Wester PO. Effect of magnesium on blood pressure. Br Med J
(Clin Res Ed). 1983;286(6381):1847‑1849.
Eby GA, Eby KL. Rapid recovery from major depression using magnesium
treatment. Med Hypotheses. 2006;67(2):362‑70
Frazer A, Ramsey TA, Swann A, Bowden C, Brunswick D, Garver D, Secun-
da S. Plasma and erythrocyte electrolytes in affective disorders. J Affect Disord.
1983;5(2):103‑113.
Gibson KM, Sweetman L, Nyhan WL, Jansen I. Demonstration of 4‑amino-
butyric acid aminotransferase deficiency in lymphocytes and lymphoblasts. J
Inherit Metab Dis. 1985;8(4):204‑208.
Glynn P, Cooper DM, Schulster D. Activation of adenylate cyclase in bovine
adrenal cortex membranes by magnesium ions, guanine nucleotides and corti-
cotropin. Biochim Biophys Acta. 1978;524(2):474‑483.
Held K, Antonijevic IA, Kunzel H, Uhr M, Wetter TC, Golly IC, Steiger A,
Murck H. Oral Mg(2+) supplementation reverses age-related neuroendocrine
and sleep EEG changes in humans. Pharmacopsychiatry. 2002;35(4):135‑143.
Henrotte JG, Plouin PF, Levy-Leboyer C, Moser G, Sidoroff-Girault N,
Franck G, Santarromana M, Pineau M. Blood and urinary magnesium, zinc, cal-
cium, free fatty acids, and catecholamines in type A and type B subjects. J Am
Coll Nutr. 1985;4(2):165‑172.

78
Дефицит магния и стресс – кто первый?
Henrotte JG, Franck G, Santarromana M, Nakib S, Dauchy F, Boulu RG.
Effect of pyridoxine on mice gastric ulcers and brain catecholamines after an
immobilization stress. Ann Nutr Metab. 1992;36(5‑6):313‑317.
Henrotte JG. Type A behavior and magnesium metabolism. Magnesium.
1986;5(3‑4):201‑210.
Henrotte JG. Type A behavior and magnesium metabolism. Magnesium.
1986;5(3‑4):201‑210.
Herbig K, Chiang EP, Lee LR, Hills J, Shane B, Stover PJ. Cytoplasmic ser-
ine hydroxymethyltransferase mediates competition between folate-dependent
deoxyribonucleotide and S-adenosylmethionine biosyntheses. J Biol Chem.
2002;277(41):38381‑9
Hines LM, Hoffman PL, Bhave S, Saba L, Kaiser A, Snell L, Goncharov I,
LeGault L, Dongier M, Grant B, Pronko S, Martinez L, Yoshimura M, Tabakoff
B. A sex-specific role of type VII adenylyl cyclase in depression. J Neurosci.
2006;26(48):12609‑12619.
Holsboer F. The corticosteroid receptor hypothesis of depression. Neuro-
psychopharmacol 2000;23(5):477‑501.
Hvas AM, Juul S, Bech P, Nexo E. Vitamin B6 level is associated with symp-
toms of depression. Psychother Psychosom. 2004;73(6):340‑343.
Imada Y, Yoshioka S, Ueda T, Katayama S, Kuno Y, Kawahara R. Relation-
ships between serum magnesium levels and clinical background factors in pa-
tients with mood disorders. Psychiatry Clin Neurosci. 2002;56(5):509‑514.
Jee SH, Miller ER 3rd, Guallar E, Singh VK, Appel LJ, Klag MJ. The effect of
magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized
clinical trials. Am J Hypertens. 2002;15(8):691‑696.
Jezova D, Tokarev D, Rusnak M. Endogenous excitatory amino acids are in-
volved in stress-induced adrenocorticotropin and catecholamine release. Neu-
roendocrinology. 1995;62(4):326‑332.
Kantak KM. Magnesium deficiency alters aggressive behavior and cate-
cholamine function. Behav Neurosci. 1988;102(2):304‑311.
Katz MS, Partilla JS, Pineyro MA, Gregerman RI. Determinants of the stimu-
lation of fat cell adenylate cyclase by high concentrations of sodium and magne-
sium salts. Implications for the role of magnesium in regulation of enzyme activ-
ity. Biochim Biophys Acta. 1980;613(1):229‑237.
Kim KS, Lee KW, Lee KW, Im JY, Yoo JY, Kim SW, Lee JK, Nestler EJ, Han
PL. Adenylyl cyclase type 5 (AC5) is an essential mediator of morphine action.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(10):3908‑13
Kirov GK, Birch NJ, Steadman P, Ramsey RG. Plasma magnesium levels in
a population of psychiatric patients: correlations with symptoms. Neuropsycho-
biology. 1994;30(2‑3):73‑78.
LalKJ,DakshinamurtiK.Therelationshipbetweenlow-calcium-inducedincrease
in systolic blood pressure and vitamin B6. J Hypertens. 1995;13(3):327‑332.
LeBlanc J, Ducharme MB.Influence of personality traits on plasma levels of
cortisol and cholesterol. Physiol Behav. 2005 Apr 13;84(5):677‑80.
Liebscher DH, Liebscher DE. About the misdiagnosis of magnesium defi-
ciency. J Am Coll Nutr. 2004;23(6):730S-731S.
Londos C, Preston MS. Activation of the hepatic adenylate cyclase system
by divalent cations. J Biol Chem. 1977;252(17):5957‑5961.

79
Мгновение 3
Luthringer C, Rayssiguier Y, Gueux E, Berthelot A. Effect of moderate mag-
nesium deficiency on serum lipids, blood pressure and cardiovascular reactivity
in normotensive rats. Br J Nutr. 1988;59(2):243‑250.
Lynex CN, Carr IM, Leek JP, Achuthan R, Mitchell S, Maher ER, Woods CG,
Bonthon DT, Markham AF. Homozygosity for a missense mutation in the 67 kDa
isoform of glutamate decarboxylase in a family with autosomal recessive spastic
cerebral palsy: parallels with Stiff-Person Syndrome and other movement disor-
ders. BMC Neurol. 2004;4(1):20.
Mahboob T, Haleem DJ, Mumtaz M, Haleem MA. Stress and hy-
pertension: role of serum, red cell and tissue electrolytes. Life Sci.
1996;58(18):1587‑1590.
Mazzotta G, Sarchielli P, Alberti A, Gallai V. Intracellular Mg++ concentra-
tion and electromyographical ischemic test in juvenile headache. Cephalalgia.
1999;19(9):802‑809.
Nogovitsina OR, Levitina EV. [Neurological aspect of clinical symptoms,
pathophysiology and correction in attention deficit hyperactivity disorder] Zh
Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2006;106(2):17‑20.
Nussey S, Whitehead S. Endocrinology: an integrated approach. BIOS Sci-
entific publishers, 2001.
Padovan CM, Guimaraes FS. Antidepressant-like effects of NMDA-recep-
tor antagonist injected into the dorsal hippocampus of rats. Pharmacol Biochem
Behav. 2004;77(1):15‑19.
Petersen B, Schroll M, Christiansen C, Transbol I. Serum and erythrocyte
magnesium in normal elderly danish people. Relationship to blood pressure and
serum lipids. Acta Med Scand. 1977;201(1‑2):31‑34.
Pihlavisto P, Reenila I. Separation methods for catechol O-methyltrans-
ferase activity assay: physiological and pathophysiological relevance. J Chro-
matogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2002;781(1‑2):359‑372.
Poleszak E, Wlaz P, Kedzierska E, Radziwon-Zaleska M, Pilc A, Fidecka S,
Nowak G. Effects of acute and chronic treatment with magnesium in the forced
swim test in rats. Pharmacol Rep. 2005;57(5):654‑658.
Quilichini PP, Diabira D, Chiron C, Milh M, Ben-Ari Y, Gozlan H. Effects of
antiepileptic drugs on refractory seizures in the intact immature corticohippo-
campal formation in vitro. Epilepsia. 2003;44(11):1365‑1374.
Quiram DR, Weinshilboum RM. Catechol-o-methyltransferase in rat eryth-
rocyte and three other tissues: comparison of biochemical properties after re-
moval of inhibitory calcium. J Neurochem. 1976;27(5):1197‑1203.
Resnick LM, Gupta RK, Laragh JH. Intracellular free magnesium in erythro-
cytes of essential hypertension: relation to blood pressure and serum divalent
cations. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984;81(20):6511‑6515.
Rude R, Manoogian C, Ehrlich L, DeRusso P, Ryzen E, Nadler J. Mecha-
nisms of blood pressure regulation by magnesium in man. Magnesium.
1989;8(5‑6):266‑273.
Rude RK. Renal cortical adenylate cyclase: characterization of magnesium
activation. Endocrinology. 1983;113(4):1348‑1355.
Schwendt M, Jezova D. Gene expression of NMDA receptor subunits in rat
adrenals under basal and stress conditions. J Physiol Pharmacol. 2001;52(4 Pt
2):719‑727.

80
Дефицит магния и стресс – кто первый?
Shiekhattar R, Aston-Jones G. NMDA-receptor-mediated sensory respons-
es of brain noradrenergic neurons are suppressed by in vivo concentrations of
extracellular magnesium. Synapse. 1992;10(2):103‑109.
Shors TJ. Acute stress and re-exposure to the stressful context suppress
spontaneous unit activity in the basolateral amygdala via NMDA receptor activa-
tion. Neuroreport. 1999;10(13):2811‑2815.
Standley CA, Batia L, Yueh G. Magnesium sulfate effectively reduces blood
pressure in an animal model of preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med.
2006;19(3):171‑176.
Takase B, Akima T, Uehata A, Ohsuzu F, Kurita A. Effect of chronic stress
and sleep deprivation on both flow-mediated dilation in the brachial artery and
the intracellular magnesium level in humans. Clin Cardiol. 2004;27(4):223‑227.
Theorell T, Karasek RA, Eneroth P. Job strain variations in relation to plasma
testosterone fluctuations in working men--a longitudinal study. J Intern Med.
1990 Jan;227(1):31‑6.
Thomas L: Clinically relevant labwork. «Internal medicine» 13th ed. New
York: McGraw-Hill, pp2915‑2920, 1995
Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and
medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA (2007), ISBN: 1600217524.
Torshin I.Yu, Gromova OA. Magnesium and pyridoxine: fundamental studies
and clinical practice. Nova Science, 2009: 250p. (ISBN-10:1‑60741‑704‑9)
Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: sensing the change from
molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2009,
In «Bioinformatics in the Post-Genomic Era» series, ISBN: 978‑1‑60692‑217‑0
van Dijk RA, Rauwerda JA, Steyn M, Twisk JW, Stehouwer CD. Long-term
homocysteine-lowering treatment with folic acid plus pyridoxine is associated
with decreased blood pressure but not with improved brachial artery endothe-
lium-dependent vasodilation or carotid artery stiffness: a 2‑year, randomized,
placebo-contr Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(12):2072‑2079.
Van Leer EM, Seidell JC, Kromhout D. Dietary calcium, potassium, magnesium
and blood pressure in the Netherlands. Int J Epidemiol. 1995;24(6):1117‑1123.
Vasdev S, Wadhawan S, Ford CA, Parai S, Longerich L, Gadag V. Dietary
vitamin B6 supplementation prevents ethanol-induced hypertension in rats. Nutr
Metab Cardiovasc Dis. 1999;9(2):55‑63.
Wang M, Yang Y, Dong Z, Cao J, Xu L. NR2B-containing N-methyl-D-as-
partate subtype glutamate receptors regulate the acute stress effect on hip-
pocampal long-term potentiation/long-term depression in vivo. Neuroreport.
2006;17(12):1343‑1346.
Widmer J, Stella N, Raffin Y, Bovier P, Gaillard JM, Hilleret H, Tissot R. Blood
magnesium, potassium, sodium, calcium and cortisol in drug-free depressed
patients. Magnes Res. 1993;6(1):33‑41.
Wu G, Tian H, Han K, Xi Y, Yao Y, Ma A. Potassium magnesium supple-
mentation for four weeks improves small distal artery compliance and reduc-
es blood pressure in patients with essential hypertension. Clin Exp Hypertens.
2006;28(5):489‑497.
Zimmermann G, Zhou D, Taussig R. Mutations uncover a role for two mag-
nesium ions in the catalytic mechanism of adenylyl cyclase. J Biol Chem. 1998;
273(31):19650‑19655.

81
Мгновение 4.
Гиперактивность: «тяжелая»
фармакология или «умное» питание?
«Клим Григорьевич Чугункин, 25 лет, холост.
Беспартийный, сочувствующий. Судился 3 раза и
оправдан: в первый раз благодаря недостатку улик,
второй раз происхождение спасло, в третий раз
– условно каторга на 15 лет. Кражи. Профессия – игра
на балалайке по трактирам. Маленького роста, плохо
сложен. Печень расширена (алкоголь). Причина
смерти – удар ножом в сердце в пивной «Стоп-сигнал»,
у Преображенской заставы».
М.А. Булгаков. Собачье сердце

Гиперактивность и дефицит внимания – крупная медико-социальная и


медико-педагогическая проблема. После 1992 года, в России наблюдает-
ся постоянное нарастание популяции детей и подростков с девиантными
формами поведения с отчётливым компонентом гиперактивности. Этиоло-
гия данного состояния не вполне ясна; считается, что синдром дефицита
внимания с гиперактивностью возникает как результат взаимодействия со-
циальных, медицинских, генетических, нутрициальных и других факторов.
Без четкого ответа на вопрос об этиологии заболевания, сведение терапии
гиперактивности просто к приему синтетических модуляторов дофамино-
вого метаболизма не что иное как надежный способ создания химической
зависимости у ребенка. Приведенный в этой главе систематический ана-
лиз биохимических нарушений при дефиците внимания с гиперактивнос-
тью указывает на молекулярные механизмы, через которые дефициты оп-
ределенных микронутриентов предрасполагают к возникновению гиперак-
тивности и дефицита внимания. Следует отметить, что концепция «умного
питания» уже активно внедряется в ряде западных стран.

82
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Дефицит внимания и гиперактивность – основные признаки «плохого
ученика», «плохого» в смысле способности к обучению. Любой профессио-
нальный педагог прекрасно осведомлен о том, что если ребенок неспосо-
бен, вследствие тех или иных причин, сохранять внимание во время урока,
об обучении ребенка чему-либо не может быть и речи. То же самое с ги-
перактивностью: при избыточной, скажем так, «подвижности» ребенка во
время урока, содержимое последнего полностью улетучивается, как толь-
ко началась перемена – или намного ранее… Таким образом, отсутствие
гиперактивности при сохранении внимания – необходимое условие учебы
и, следовательно, развития интеллекта ребенка. Поэтому педагогические,
диетарные, фармакологические, терапевтические и прочие меры, способс-
твующие сохранению внимания и предотвращению гиперактивности, явля-
ются основой основ нормального интеллектуального развития ребенка.
В последнее время отмечен чрезвычайно гипертрофированный инте-
рес только к одному методу коррекции дефицита внимания или гиперак-
тивности – фармакологической коррекции. Да, действительно, это проще
всего – дал таблетку и ребенок успокоился. По данным социального опро-
са, проведенного среди фармацевтов аптек г. Москвы, обращение покупа-
теля «дайте пожалуйста что-то, чтобы успокоить ребенка» одно из самых
распространенных. Особенно часто обращаются бабушки и матери.
Попытка решить весьма сложную поведенческую проблему у ребенка
с использованием какой-либо «магической таблетки» (очень часто, в обход
посещения врача) является примером халатного (если не наплевательско-
го) отношения к собственным детям. Такое поведение зачастую преследу-
ет эгоистические потребности взрослых: спокойно посмотреть телевизор,
спокойно выпить, покурить, поговорить по телефону, а не следить и не бе-
гать все время за этим надоедливым, шумным и настырным чадом.
Полноценное решение проблемы гиперактивности состоит, конечно
же, не в приеме той или иной «магической таблетки» а, прежде всего, в ус-
тановлении реальных причин, корней данной проблемы. На сегодняшний
день известно, что гиперактивность и т.н. «СДВГ» (синдром дефицита вни-
мания с гиперактивностью) обусловлены комплексом причин, многие из
которых по-прежнему полностью игнорируются не только родителями, но и
многими медицинскими специалистами. К этим причинам относятся отри-
цательное влияние агрессивной информационной среды, дефициты мно-
гочисленных микронутриентов (магния, йод, омега-3 ПНЖК и т.д.), избыток
некоторых нейротоксинов в организме матери при вынашивании (свинец,
никотин, алкоголь), генетические полиморфизмы и др.
Как было отмечено ранее, недостаток или дефицит внимания, наряду
с гиперактивностью, являются основными препятствиями на пути нормаль-
ного интеллектуального развития ребенка. Клиника этого неврологическо-
поведенческого расстройства развития начинается в раннем возрасте и
проявляется такими симптомами, как трудность концентрации внимания,
гиперактивность, плохо управляемая импульсивность. Гиперактивный ре-
бенок постоянно двигается (как правило, бесцельно), неаккуратен (не завя-
зывает шнурки, неправильно застегивает одежду или одевается наизнанку,
пачкает одежду), с трудом приобретает гигиенические навыки, перебивает
окружающих. В игре часто разрушает созданное другими детьми, агрес-

83
Мгновение 4
сивен. В целом, гиперактивность проявляется недостатком самоконтроля
над поведением в ответ на конкретные требования окружающей обстанов-
ки и высокой степенью деструктивности поведения по отношению к себе и
окружающим.
У гиперактивных людей с дефицитом внимания, элементарная культу-
ра поведения прививается с большим трудом. Здесь можно вспомнить ха-
рактерное поведение известного всем героя романа М.А. Булгакова «Соба-
чье сердце»: «Да что вы все... То не плевать. То не кури. Туда не ходи... Что
уж это на самом деле? Чисто, как в трамвае. Что вы мне жить не даете?!»
и ряд других, не менее замечательных цитат, весьма точно схватывающих
характерные черты гиперактивного расстройства поведения.
В различных странах мира, от 5% до 40% детей в популяции могут ха-
рактеризоваться СДВГ различной интенсивности и различным соотноше-
нием дефицита внимания и гиперактивности (Rader, 2009; Van Cleave, 2008;
Заваденко Н.Н., 1999). Следует отметить, что часто формальный диагноз
«СДВГ» своевременно не ставится. Гиперактивность у детей распростра-
нена гораздо шире нежели чем СДВГ (Заваденко Н.Н., 1999; Журба Л.Т.,
1980; Заваденко Н.Н., 2003). До начала перестройки, СДВГ не имело столь
широкого распространения у российских детей, как в настоящее время.
После 1992 года, в России наблюдается постоянное нарастание популяции
детей и подростков с СДВГ, осложненным алкоголизмом и наркоманией
(Заваденко Н.Н., 2003).
Диагноз «СДВГ» (обычно ставится по специальным шкалам-опросни-
кам в DSM-IV) является ярко выраженной клинической формой дефицита
внимания/гиперактивности у детей и взрослых. Этиология данного забо-
левания не вполне ясна; имеющиеся данные позволяют сделать предполо-
жение, что СДВГ возникает как результат взаимодействия многочисленных
социально-медицинских факторов – педагогической запущенности, отри-
цательного влияния среды, дефицитов многочисленных микронутриен-
тов (магния, омега-3 ПНЖК и т. д. ) с одной стороны и избытка некоторых
нейротоксинов (свинец, никотин, алкоголь) – с другой (Торшин, Громова
с соавт, 2010). Поэтому, анализ такой частной патологии как СДВГ имеет
принципиально важное значение для установления этиопатологии менее
выраженных форм гиперактивности и дефицита внимания.
Мы уделим особое внимание дефицитам микронутриентов. Тому есть
две причины. Во-первых, о дефицитах микронутриентов практически ни-
когда не вспоминают при гиперактивности у ребенка. Во-вторых, нельзя за-
бывать о широком распространении гиповитаминозов и дисмикроэлемен-
тозов среди россиян. По данным многолетних исследований проводимых
лабораторией витаминов и микроэлементов НИИ Питания РАМН (Спиричев
В.Б., Коденцова В.М., 1985‑2010), в России широко распространен поли-
гиповитаминоз (т.е. сочетанный дефицит многих витаминов). Дефициты
определенных нутриентов (прежде всего, магния, омега-3 ПНЖК и йода)
нарушают баланс нейротрансмиттеров в ЦНС и косвенно способствуют
развитию гиперактивности.
В современной России проблема хронического дефицита многих мик-
ронутриентов (витаминов, минералов, омега-3 ПНЖК) настолько серьезна,
что правительство России издало постановление о необходимости коррек-

84
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
ции дефицита йода и других микронутриентов еще в 1999. Тем не менее,
проблема серьезного поливитаминоза россиян по-прежнему остается,
что сейчас можно говорить прямо-таки о целенаправленной атаке против
микронутриентов. Направления этой атаки можно очертить следующим об-
разом: повсеместное распространение иррационального, безграмотного
питания (пересоленная пища, гиперфосфорное питание, искусственные
продукты питания и другая «мусорная еда»), спесивое отношение к микро-
нутриентам узких специалистов и склонность малоинформированных лю-
дей к мисконцепциям (англ. misconception, «недоразумение», «неправиль-
ное представление», «предрассудок»).
Безграмотное и нерациональное питание. В традиционных системах
питания разных народов имеются проверенные временем решения о здо-
ровом питании. Мы, однако, живем в эпоху всё более усиливающейся де-
натурализации продуктов питания. Большинство продуктов, предоставляя
адекватные количества макронутриентов (белки, жиры, углеводы, макро-
элементы, вода), могут быть значительно обеднены микронутриентами
(витамины, микроэлементы и витамино-подобные вещества). Гиперфос-
форное питание (сосиски, колбаса) и искусственные продукты питания
непосредственно стимулируют потерю организмом и витаминов, и микро-
элементов.
Установлена четкая корреляция между определенными пищевыми до-
бавками и риском гиперактивности даже при однократном приеме этих пи-
щевых добавок (McCann, 2007). Особенно высокое повышение риска СДВГ
было установлено для консерванта бензоата натрия и искусственных пище-
вых красителей «закат желтый» FCF (E110), «хинолиновый желтый» (E104),
«кармоизин» (E122), «красный очаровательный» (E129), «тартразин» (E102)
и «понсо 4R» (E124). По результатам исследования, федеральное агентс-
тво Великобритании по пищевым стандартам предложило производителям
продуктов питания добровольно отказаться от использования большинства
искусственных пищевых красителей к концу 2009 года.
Спесивое отношение к микронутриентам узких специалистов. Про-
блема дефицита витаминов и микроэлементов характерна либо для воен-
ного времени, либо для стран, где система здравоохранения практически
полностью разрушена. В советской России существовали государствен-
ные программы по комплексной профилактике витаминных дефицитов
и, в том числе, йодного дефицита. С начала т.н. «перестройки» в России
была полностью прекращена программа профилактики дефицита йода
– несмотря на то, что ещё с 1920‑х годов было прекрасно известно: Россия
– йод-дефицитный регион. Поэтому, с 1988 года в России резко возрасло
количество врождённых дефектов развития, связанных с нутритивной не-
достаточностью. Отмечались даже случаи врождённого йодного кретиниз-
ма, которого практически не наблюдалось в СССР. Тем не менее, в стра-
не с широчайшим распространением полигиповитаминозов и дисмикро-
элементозов, очень часто можно услышать рассуждения о воображаемой
«бесполезности» или даже «вреде» витаминов и минералов. К сожалению,
подобные безграмотные высказывания можно прочитать не только в жел-
той прессе, но и услышать от определённых медицинских «специалистов»,
причём имеющих некоторый административный ресурс…

85
Мгновение 4
Склонность к мисконцепциям. Наконец, еще одним направлением ата-
ки на микронутриенты является идеологическая атака – распространение
заведомо ложных идей (или «мисконцепций») с целью извлечения коммер-
ческой или иной выгоды из возникающей ситуации.
Любое природное явление и любая область человеческой деятельнос-
ти очень часто окружается различного рода предрассудками, сплетнями и
мифами. Некоторые искренне верят, что гром производится неким богом
грома. Другие – что черная кошка приносит несчастье. Третьи – что кроли-
чья лапка предотвращает несчастье от черной кошки, особенно во время
грозы. Медицину мисконцепции сопровождают веками – при анемии ле-
кари рекомендовали кровопускание, англоязычные «специалисты» (англ.
quack) столетиями «лечили» всех пациентов хлоридом ртути (каломель) и
т. д. 
К сожалению, в век массовых средств коммуникации и вседовле-
ющей рекламы, любая мифология распространяется гораздо быстрее
чем научные знания. Медицинские специалисты такие же люди как и их
пациенты и, зачастую, весьма падки на иррациональные идеи мифоло-
гического толка, особенно подаваемые в красивой упаковке. Поэтому,
всякого рода мисконцепции иногда получают распространение и среди
медицинских специалистов: акушеров, неврологов, терапевтов, детских
психологов.
Приведем одну из самых частых мисконцепций по отношению к про-
блеме гиперактивности у детей. Ее можно сформулировать следующим
образом: «Гиперактивность – следствие тяжелейших нарушений нейроме-
диаторного обмена и лечение гиперактивности возможно только фармако-
логическими препаратами, напрямую регулирующими обмен нейромедиа-
торов». Еще одна популярная мисконцепция: «витамины не имеют никакого
отношения к нервной системе и, тем более, к поведению детей». В свете
приводимых далее результатов научных исследований этиологии гиперак-
тивности, абсурдность мысли о воображаемой «бесполезности» физиоло-
гических доз витаминов и микроэлементов становится более чем очевид-
ной для профессиональных врачей.
Далее, мы рассматриваем результаты ассоциативных генетических
исследований этиологии гиперактивности и СДВГ, представляем резуль-
таты систематического анализа биохимических факторов гиперактивности
и дефицита внимания и, затем, приводим результаты доказательной меди-
цины по использованию определенных микронутриентов в терапии и про-
филактике СДВГ.

Гиперактивность и генетика:
ассоциативные исследования
Этиология гиперактивности и её тяжёлой формы, СДВГ, многофак-
торна и включает как факторы внешней среды (неполноценное питание,
ксенобиотики, неблагоприятная социально-психологическая среда), так
и факторы, предрасполагающие к данному состоянию на биохимическом
и генетическом уровнях. В настоящем разделе представлены результаты
систематического анализа генетических ассоциативных исследований по
СДВГ за последние 10‑15 лет.

86
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Генетические ассоциативные исследования, целью которых является
установление возможных генетических факторов предрасположенности к
заболеваниям, являются косвенным подтверждением этиологии заболева-
ния. За последние десятилетие было выполнено несколько сотен исследо-
ваний, изучавших генетические ассоциации СДВГ с определенными поли-
морфизмами генов человека.
Например, в мультицентровом исследовании когорты из 776 пациен-
тов с СДВГ (диагноз по DSM-IV) и группы контролей были подтверждены ас-
социации с генами дофаминового метаболизма (дофамин рецептор DRD4,
дофамин транспорер DAT1) и найдены ассоциации с генами TPH2, ARRB2,
SYP, ADRB2, HES1, MAOA и PNMT, так или иначе связанные с метаболиз-
мом катехоламинов (Brookes, 2006). Многочисленные другие примеры ге-
нетических ассоциаций нуклеотидных полиморфизмов с СДВГ приведены
далее.
Особенностью настоящей работы является тщательный анализ ге-
нетических исследований по СДВГ, отобранных в соответствии с разра-
ботанной нами системой критериев достоверности генетических ассо-
циативных исследований и функционального значения полиморфизмов.
Полиморфизмы являются функциональными только в том случае, когда
существует четкий молекулярный механизм, объясняющий их биологи-
ческое действие на развитие заболевания. В соответствии с процедурой
интегрального анализа полиморфизмов, функциональными считались
полиморфизмы, имевшие ненулевой рейтинг биологической активности
(Torshin, 2009).
Следует также вспомнить, что действие генетических факторов (как
в виде более часто встречающихся нуклеотидных полиморфизмов, так и
в виде более редких «мутаций») осуществляется через воздействие этих
факторов на уровни и активность соответствующих белков. Так как для
активности многих белков необходимы кофакторы (производные вита-
минов, макро– и микроэлементы и т.д.), то достоверно установленные
генетические ассоциации также указывают на пути персонализирован-
ной нутрициологической коррекции дисбаланса микронутриентов у де-
тей путем назначения определенных витаминно-минеральных комплек-
сов или монопрепаратов отдельных витаминов и минералов (нутригене-
тика).

Гены, вовлеченные в этиологию СДВГ


Проведенный анализ всех имеющихся на настоящее время данных
по генетическим ассоциациям показал, что предрасположенность ре-
бенка к СДВГ зависит от определенных нуклеотидных вариаций генов,
вовлеченных в различные метаболические пути. К этим путям относятся
(1) метаболизм катехоламинов (в частности, дофамина) и серотонина;
(2) гены, кодирующие белки синаптической передачи сигнала; (3) гены
нейротрофических факторов и (4) гены системы детоксикации (Рис. 1).
Далее, проводится более подробный разбор результатов исследования
отдельных генов и, затем, анализируются возможные нутригенетичес-
кие взаимодействия с различными микронутриентами и, прежде всего,
с магнием.

87
Мгновение 4

Рис. 1. Группы генов, полиморфизмы которых влияют на риск СДВГ


(по результатам генетических ассоциативных исследований)

Гены метаболизма катехоламинов


Катехоламины (адреналин, норадреналин и дофамин) синтезируются
в мозговом веществе надпочечников, в симпатической нервной системе и в
головном мозге. В головном мозге, катехоламины выполняют роль возбужда-
ющих нейротрансмиттеров. Синтез катехоламинов осуществляется на осно-
ве аминокислоты тирозин, последовательно преобразующейся в дофамин,
затем норадреналин и адреналин. Инактивация катехоламинов происходит
при участии двух ферментов: катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ, Рис. 2),
и моноаминооксидазы (МАО), а синтез – посредством фенилэтаноламин N-
метилтрансферазы. Физиологический баланс катехоламинов необходим для
нормального становления и последующего функционирования функций памя-
ти и эмоций у ребенка. Дисбаланс катехоламинергической активности нейро-
нов соответствует развитию клинических проявлений гиперактивности.

Рис. 2. Пространственная структура катехол-О-метилтрансферазы.


Ион магния (сфера) показан наряду с аналогом субстрата (S-аденозил‑
метионина), связанном в активном центре фермента (PDB код 1JR4).

88
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Фермент катехол-О-метилтрансфераза катализирует O-метилирова-
ние и, тем самым, инактивацию катехоламиновых нейротрансмиттеров.
Вариант гена КОМТ*1 (КОМТ*H, валин-158) соответствует высокой актив-
ности фермента, а вариант КОМТ*2 (КОМТ*L, метионин-158) – низкой ак-
тивности. Низкая активность фермента, особенно на фоне дефицита маг-
ния, связана с генетической предрасположенностью к алкоголизму (Гро-
мова О.А, Торшин И.Ю., 2010) и, также, СДВГ.
Отношения между СДВГ и вариантами КОМТ неоднозначны. Так, на-
блюдения в группе 171 мальчиков 6‑17 лет указали, что СДВГ с сопутству-
ющим оппозиционным вызывающим поведением был связан (р <0,05) с
гомозиготами варианта с высокой активностью КОМТ (Китай, Qian, 2009).
Повышенная активность КОМТ соответствует более низким уровням до-
фамина (опосредующего механизмы вознаграждения), норадреналина и
адреналина (контролирущих эмоциональную сферу). Как результат, паци-
ент склонен испытывать некоторую неудовлетворенность и эмоциональ-
ную лабильность. В то же время, преимущественно «невнимательный»
тип СДВГ был связан с вариантом низкой активности КОМТ, соответс-
твующим избытку дофамина и норадреналина. Образно говоря, избыток
дофамина отнимает у ребенка необходимость сохранять внимание с це-
лью достижения результатов в учебе или развивающих играх. Подобные
ассоциации были найдены и в исследовании 435 взрослых пациентов с
клиническим диагнозом СДВГ и 383 контролей, указывая на связь вари-
антов гена с различной степенью гиперактивности (P = 0,007, Норвегия,
Halleland, 2009).
Фермент фенилэтаноламин N-метилтрансфераза преобразует норад-
реналин в адреналин; активность зависит от уровней S-аденозилметиони-
на, синтезируемого из фолатов. В исследовании 1180 СДВГ пациентов из
607 семей, полиморфизмы в гене, кодирующем фермент (ген PNMT) до-
стигли статистической значимости при полногеномном анализе (Oades,
2008).
Фермент моноамин оксидаза А (ген МАОА) инактивирует серотонин,
норадреналин и адреналин. Кофактором фермента МАО является флави-
надениндинуклеотид (ФАД), синтезируемый из рибофлавина (витамин В2).
В исследованиии 182 детей с диагнозом «СДВГ» по DSM-IV и 184 здоровых
контролей, полиморфизмы МАОА были ассоциированы 2‑кратным повы-
шением риска СДВГ (P <0.01, Китай, Guan, 2009).
Дофамин. Катехоламиновый нейротрансмиттер дофамин играет
роль в адаптации организма к стрессовым ситуациям и является нейро-
трансмиттером системы вознаграждения и подкрепления условных реф-
лексов. Следует отметить, что у детей с СДВГ условные примитивные
рефлексы (на яркую, но бессмысленную картинку, эффективную рекламу,
и т.д.) вырабатываются очень быстро. В экстрапирамидной системе до-
фамин играет роль стимулирующего нейромедиатора, способствующего
повышению двигательной активности, уменьшению заторможенности и
скованности, снижению гипертонуса мышц. В избытке, дофамин облада-
ет адреналино-подобным действием, способствующим косвенной акти-
вации адренорецепторов и, следовательно, повышенной нервной возбу-
димости.

89
Мгновение 4

Рис. 3. Передача сигнала от дофаминовых рецепторов через маг‑


ний-зависимые аденилатциклазы.

Биологические эффекты дофамина осуществляются через взаимо-


действие с рецепторами дофамина. Связывая дофамин, рецепторы акти-
вируют сигнальные каскады G-белков и магний-зависимых аденилатцик-
лаз. Сложные молекулярные взаимодействия в этих сигнальных каскадах
приводят к активации сотен генов, опосредующих реакцию тканей на до-
фамин (Рис. 3). Очевидно, что функциональные полиморфизмы генов, ко-
дирующих эти белки, будут влиять на степень проявления биологических
эффектов дофамина.
По отношению к СДВГ, полиморфизмы в генах дофаминовых рецепто-
ров являются наиболее изученными. Большинство данных по генетическим
ассоциям с СДВГ были получены для функционального полиморфизма с
переменным числом тандемных повторов в 3‑ем экзоне гена рецептора D4
(ген DRD4). Изучение этого полиморфизма в группе из 300 детей показало,
что у детей с гиперактивностью проявившейся в возрасте до 1 года, нали-
чие варианта DRD4‑7R соответствует увеличению риска СДВГ в детском и
подростковом возрасте (Германия, Becker, 2010; Martel, 2010). Анализ т.н.
«кривой выживания» в группе европеиоидов из США и членов их семей с
СДВГ (N = 563) показало, что через 25 лет 76% испытуемых с вариантом
DRD4‑7R проявляются четкую симптоматику СДВГ по сравнению с 66% лиц
без данного варианта (Biederman, 2009).
Многоцентровое исследование двух больших групп (Великобритания,
группа родившихся в 1994‑1995 годах, 2232 детей; Новая Зеландия, ро-

90
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
дившиеся в 1972‑1973, 1037 детей) показало, что полиморфизмы в DRD4
были связаны с различиями в интеллектуальных способностях среди детей
с СДВГ (Mill, 2006).
Мета-анализ ассоциативных генетических исследований по варианту
DRD4‑7R показал значительные различия в соотношении между СДВГ и ва-
риантом DRD4‑7R у пациентов европейского происхождения (отношение
шансов 1,6, P <0,00001), пациентов из Южной Америки (отношение шан-
сов 2,4, P = 0,001) и жителей Ближнего Востока (отношение шансов 0,7, P =
0,014). Таким образом, мета-анализ разных этнических групп показал ин-
тересный результат: один и тот же вариант полиморфизма регулирует риск
СДВГ в противоположных направлениях – вариант DRD4‑7R повышал риск
у европеоидов и снижал риск у выходцев с ближнего Востока (Nikolaidis,
2010).
Помимо гена DRD4, полиморфизмы в генах, соответствующих другим
рецепторам дофамина, также были ассоциированны с СДВГ. В исследова-
нии группы из 269 мальчиков с СДВГ (возраст 6‑13 лет) и 317 контролей,
вариант A1 полиморфизма Taq в гене DRD2 соответствовал 4‑кратному по-
вышению риска СДВГ (95% ДИ 3,5‑5,3, р <0,0001, Чехия, Paclt, 2010). Ис-
следование 229 семей в которых по крайней мере один ребенок страдал
СДВГ показало, что в полиморфизмы гена DRD5 также были связаны с за-
болеванием (P <0,02, Lasky-Su, 2007).
Транспортер дофамина (ген DAT1) удаляет дофамин из синапса, пере-
нося этот нейротрансмиттер обратно внутрь окончаний пресинаптических
нейронов. Была проведена серия генетических ассоциативных исследо-
ваний для полиморфизмов в гене DAT1. В исследовании 1440 пациентов
и 1769 контролей, генотип типа 9/9 ассоциировался с СДВГ (Нидерланды,
Franke, 2010). Изучение 103 больных мужского пола с СДВГ и 103 здоровых
контролей показало, что T-вариант промотерного полиморфизма -3081A/
T соответствовал повышенному риску СДВГ (ОШ = 1,6, 95% ДИ: 1.1‑2.3, P
= 0,02), а риск для гомозиготных генотипов (TT) было ещё выше (ОШ=4,6,
95% ДИ: 2.6‑8.2, Корея, Joung, 2010). Т-вариант полиморфизма -67А/T
(rs2975226) в DAT1 было также связан с повышенным риском СДВГ в груп-
пе тайваньских пациентов (n = 212, P = 0.001, Xu, 2009). Аналогичные ре-
зультаты были получены при исследовании пациентов европейского про-
исхождения (Kim, 2006).
Интересно отметить, что у пациентов и с СДВГ, и с историей злоупот-
ребления никотином отмечались более низкие значения плотности белка
DAT в мозговой ткани по сравнению с некурящими (Krause, 2003). В ис-
следовании 305 подростков 15 лет было установлено значимое взаимо-
действие между генотипом DAT1 и воздействием дыма внутриутробно (P
= 0.012): мальчики, подвергшиеся пренатальному воздействию табачного
дыма и имевшие гомозиготу варианта DAT1‑10R, характеризовались по-
вышенным риском СДВГ по сравнению с любой другой из исследованных
подгрупп пациентов (Германия, Becker, 2008).
Фермент дофамин бета-гидроксилаза (ген DBH) катализирует синтез
норадреналина из дофамина. Норадреналин является одним из ключевых
нейромедиаторов центральной и периферической нервной системы. В ис-
следовании 292 китайских семей с СДВГ у пробандов, «низко-активный»

91
Мгновение 4
вариант T полиморфизма DBH -1021C>T наследовался у пациентов с СДВГ
и деструктивными формами расстройства поведения (P <0,05, Китай,
Zhang, 2005).

Серотонин
Серотонин (5‑гидрокситриптамин, 5‑HT) – важнейший нейромедиа-
тор в ЦНС. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга: в
варолиевом мосту и ядрах шва. Серотонин облегчает двигательную актив-
ность, участвует в регуляции сосудистого тонуса, способствует свертыва-
нию крови. Серотонин является предшественником мелатонина, регулиру-
ющего цикл сон-бодрствование. Снижение уровня серотонина в головном
мозге приводит к депрессивным состояниям, мигрени, а избыток серото-
нинергической активности потенцирует развитие галлюцинаторных состо-
яний (Ашмарин И. П., Ещенко Н. д. , Каразеева Е. П., 2007).
Низкая серотонинергическая активность в головном мозге коррели-
рует с увеличением импульсно-агрессивного поведения и соответству-
ет обострению симптоматики СДВГ. Одним из наиболее важных белков в
метаболизме серотонина является рецептор серотонина HTR1A, опосре-
дующий биологические эффекты серотонина через активацию аденилат-
циклаз, и транспортер серотонина HTTLPR, который удаляет серотонин из
синапса.
Анализ полиморфизма C-1019G гена серотонин рецептора 1A (ген
HTR1A) в группе из 78 пациентов СДВГ и 107 контролей показал, что отно-
шение шансов нахождения генотипа СС в группе пациентов составило 2.1.
Иными словами, генотип СС был ассоциирован с 2‑кратно повышенным
риском СДВГ (Корея, Shim, 2010).
Результаты обследования 183 пациентов с психическими расстройс-
твами личности и 123 взрослых пациентов, страдающих СДВГ указывают,
что вариант G полиморфизма rs6295 в гене HTR1A соответствует увеличе-
нию риска эмоционально-драматического расстройств типа В (Р = 0,019) и
снижение риска тревожных расстройств типа C (р = 0.016, Jacob, 2010).
Функциональные полиморфизмы в промотере гена транспортера
серотонина (ген HTTLPR) изучались в нескольких группах пациентов (448
взрослых пациентов с СДВГ, 580 контролей из Норвегии, 1454 пациентов
с СДВГ европейского происхождения и 1302 контролей из Германии, Ис-
пании, Нидерландов и США). 5 из 6 исследованных когорт показали преоб-
ладание S-аллеля (т.е. короткого варианта промотера) в группе пациентов
с СДВГ, что подтверждено результатами мета-анализа (О.Ш. = 1.10, 95%
д. И. = 1.00‑1.21, P = 0.05, Landaas, 2010; Retz, 2008).
Таким образом, у пациентов с СДВГ и выраженными нарушениями
катехоламинового и серотонинового метаболизма желательно не только
определять уровни дофамина, норадреналина и серотонина, но и наличие
неблагоприятных вариантов полиморфизмов в рассмотренных выше генах.
Наличие у пациента с СДВГ вариантов функциональных полиморфизмов в
генах СОМТ, PNMT, МАОА, DRD4 и DAT1 катехоламинового метаболизма
и генах HTR1A и HTTLPR серотонинового метаболизма указывает на пути
персонализированного назначения как синтетических препаратов, так и
определенных витаминов и минералов. Более подробно, нутригенетичес-

92
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
кая перспектива по использованию магния, витаминов и микроэлементов в
терапии СДВГ рассматривается далее.

Нейротрофические факторы
Нейротрофические факторы участвуют в выживании нейронов и регу-
лируют пластичность синапсов. Поэтому, недостаток активности нейротро-
фических факторов в детстве, подростковом возрасте и ранней зрелости
приводит к снижению нейропластичности и репаративной способности
ЦНС. Поэтому, генетически обусловленное снижение активность таких
нейротрофических факторов как нейротрофин-3, нейротрофический фак-
тор мозга и других предрасполагает к развитию СДВГ.
Нейротрофин-3 (ген NTF3) участвует в дифференциации и выживания
дофаминергической и норадренергической систем нейронов. Изучение
202 пациентов с СДВГ и контрольной группы из 159 человек, наряду с изу-
чением 151 семейных «трио» (отец, мать, ребенок с СДВГ) показало, что
средний IQ у пациентов с СДВГ, которые имели генотип СС полиморфизма
rs6489630 в NTF3 был выше по сравнению с генотипами СТ, ТТ (р = 0,035,
Корея, Cho, 2010). Исследование 143 мужчин с СДВГ показало, что вариант
А полиморфизма rs6332 в экзоне NTF3 был ассоциирован с заболеванием
(P = 0,05, Conner, 2008). В когорте 546 пациентов с СДВГ и 546 контролей
был установлен вклад полиморфизмов гена NTF3 в риск СДВГ (OR = 1,48;
р=0.0003; Испания, Ribases, 2008).
Нейротрофический фактор мозга (ген BDNF) участвует в выживании,
дифференциации и синаптической пластичности нейронов различных
систем мозга, в т.ч. нейронов дофаминергических путей. Анализ 80 се-
мей (родители и пациент с СДВГ) и независимой выборки из 121 взрослых
пациентов с СДВГ указал на связь между полиморфизмами BDNF и СДВГ
у взрослых (Lanktree, 2008). Результаты подтвердились в международ-
ном многоцентровом исследовании 1180 пациентов с СДВГ из 607 семей
(Oades, 2008).
Мозговой ингибитор ангиогенеза (ген BAIAP2) участвует в росте ней-
ритов. В испанском исследовании 587 пациентов с СДВГ (270 взрослых,
317 детей) и 587 контролей, полиморфизмы BAIAP2 были ассоциированы с
СДВГ у взрослых (р=0,003). Данные подтвердились в независимом иссле-
довании когорты пациентов с СДВГ и контролей (р = 0,0062, 639 пациентов
и 612 контролей, Германия, Ribases, 2009).
Рецептор цилиарного нейротрофина (ген CNTFR) опосредует дейс-
твие цилиарного нейротрофина – белка, предотвращающего дегенерацию
аксонов. В исследовании 546 пациентов с СДВГ (216 взрослых и 330 детей)
и 546 контролей была установлена ассоциация между полиморфизмами
CNTFR и СДВГ в детском возрасте (р =0.0009, OR = 1,40; Испания, Ribases,
2008).
Присутствие у конкретного пациента неблагоприятных вариантов по-
лиморфизмов в рассмотренных генах нейротрофических факторов, регу-
лирующих нейропластичность ЦНС, делает необходимым использование
нейротрофической терапии. Действительно, использование нейротрофи-
ков в терапии СДВГ высокоэффективно и не дает побочных эффектов (Гро-
мова О.А., 2001; Заваденко Н.Н., 2006).

93
Мгновение 4

Синаптическая передача сигнала


Белок SNAP-25 (синаптосомально-связанный белок массой 25 кДа) яв-
ляется неотъемлемой частью комплекса SNARE, обеспечивающего слияние
внутриклеточных транспортных везикул с клеточной мембраной и выполняю-
щего доставку синаптических везикул к пресинаптической мембране (рис. 4).
Этот белок пресинаптической мембраны играет важную роль в синаптичес-
кой пластичности и передаче сигнала через синапс. Полиморфизм rs362549
в гене SNAP25 был ассоциирован с риском развития СДВГ (P = 0,0047; Zhang,
2010; Kovacs-Nagy, 2009). Мета-анализ подтвердил связь варианта Т одно-
нуклеотидного полиморфизма в гене SNAP25 (rs3746544) с риском СДВГ
(О.Ш. 1.2, 95% д. И. 1.01‑1.31; р = 0,03; Forero, 2009). Замедление передачи
сигнала через синапс вследствие определенных генетических полиморфиз-
мов соответствует сниженной активности мыслительных процессов.
Т.н. «G-белки» (гены GNAI1, GNAI2) опосредуют передачу сигналов от дофа-
миновых, серотониновых и адреналиновых рецепторов на мембране нейрона
внутрь клетки (см. выше). При дефиците магния или определенных генетичес-
ких полиморфизмах возникают нарушения синаптической передачи сигнала на
уровне магний-зависимых G-белков. Эти нарушения будут ухудшать свойства
нейронный сетей ЦНС и, таким образом, приводить к нарушениям познаватель-
ных способностей ребенка. В многоцентровом международном исследовании
IMAGE (International Multi-Center ADHD Gene project) участвовало 2844 человек
(в т.ч. 627 СДВГ пациентов 5‑19 лет) из Англии, Бельгии, Голландии, Израиля,
Испании, Швейцарии и Испании. В группе из 627 пациентов, полиморфизмы в
генах G-белков были ассоциированы с различиями в познавательной способ-
ности (Р=0.0002). Этот результат был подтвержден при исследовании незави-
симой выборки населения из 1507 человек (Нидерланды, Ruano, 2010).

Рис. 4. Комплекс SNARE (от англ. «Soluble N-ethylmaleimide sensitive


fusion proteins Attachment Protein Receptors») осуществляет доставку
синаптических везикул к пресинаптической мембране.

94
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?

СДВГ, ксенобиотики и генетические полиморфизмы


Ксенобиотики (вещества, чужеродные для организма человека) не вхо-
дят в естественные биотические циклы и, поэтому, оказывают негативное
влияние на детоксификационные и выделительные системы организма.
Повышение концентрации ксенобиотиков в окружающей среде прямо или
косвенно связано с производственной деятельностью человека. К ксено-
биотикам относят пестициды, моющие средства, продукты сгорания, син-
тетические пищевые красители, ароматизаторы и др. Попадая в организм
ребенка, ксенобиотики способствуют развитию различных заболеваний. В
частности, ряд синтетических пищевых красителей, повсеместно исполь-
зующихся в западной пищевой промышленности, вызывают гиперактив-
ность у детей (McCann, 2007). Полиморфизмы генов системы детоксика-
ции влияют на степень обезвреживания ксенобиотиков и, следовательно,
на восприимчивость организма к их негативным эффектам. В процессе
настоящей работы были найдены достоверные генетические ассоциации
полиморфизмов в генах глутатион трансферазы 1 и десатуразы жирных
кислот с риском СДВГ.
Фермент глутатион трансфераза 1 (ген GSTP1) обезвреживает ксе-
нобиотики, конъюгируя их с антиоксидантом глутатионом. В наших иссле-
дованиях 1990х годов было найдено, что риск СДВГ был повышен у детей
живущих в квартирах и частных домах с кухонными газовыми плитами по
сравнению с жильем, оборудованным электроплитами (Лиманова О.А.,
2004; Федотова Л.Э., 2003). В испанском исследовании 2009 года было
показано, что на риск СДВГ влияют продукты сгорания природного газа
(диоксид азота, в частности). В группе 482 испанских дошкольников, воз-
действие продуктов сгорания газа на детей в раннем возрасте приводило
к снижению умственных способностей, снижению внимания и увеличению
риска СДВГ в 3 раза (О.Ш. 3.6, 95% ДИ 1.1‑11.3). Увеличение концентрации
диоксида азота соответствовало снижению интеллектуальных способнос-
тей (снижение на 0,27 балла при увеличении содержания диоксида азота
на 1 ppb). У детей с вариантом валин-105 гена GSTP1, соответствующего
более низкой детоксикационной активности фермента, отмечалось более
выраженное негативное воздействие продуктов сгорания природного газа
в жилых помещениях (Morales, 2009). Таким образом, для снижения рис-
ка СДВГ организация жизненного пространства ребенка должна включать
постоянное поступление свежего воздуха (проветривание, использование
электрических плит, эффективная кухонная вытяжка) и контроль качества
вдыхаемого воздуха (экология).
Фермент десатураза жирных кислот (ген FADS2) обеспечивает био-
трансформации омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Жир-
ные кислоты, в частности омега-3 ПНЖК, влияют на функцию зрения, пове-
дение и интеллектуальное развитие через синтез нейропротектинов D1, D2
и других метаболитов ПНЖК (Громова О.А., Торшин И.Ю., 2009). При изу-
чении чисто английских пациентов с типичным СДВГ показало ассоциацию
между полиморфизмом rs498793 в гене FADS2 и риском СДВГ у взрослых
(отношение шансов 1,6; 95% д. И. 1.15‑2.23, р = 0,004). Известно, что ал-
коголь снижает активность ферментов десатураз и данное исследование
подтвердило корреляцию между повышенным риском СДВГ у ребенка и

95
Мгновение 4
употреблением алкоголя матерью во время беременности (Великобрита-
ния, Brookes, 2006).

Анализ нутригенетических взаимодействий:


полиморфизмы и кофакторы белков
Приведенные выше результаты анализа генетических ассоциативных
исследований по СДВГ указывают на существование не менее 20 генов, по-
лиморфизмы в которых влияют на риск развития данной патологии. Поми-
мо прогностической ценности, данный анализ также полезен тем, что ука-
зывает на конкретные способы проведения микронутриентной коррекции у
детей с СДВГ. Способы проведения микронутриентной коррекции следуют
из существования определенных кофакторов (магний, витамин В2 и др.),
без которых невозможно поддержание биологической активности соот-
ветствующих белков (Таблица 1).

Таблица. 1. Кофакторы белков, кодируемых генами ассоциирован‑


ными с риском СДВГ
Кофакторы
Ген Белок Функция белка/гена
белка
Метаболизм катехоламинов
Инактивирует катехолами-
новые нейротрансмиттеры;
Катехол-О-ме-
активность зависит от уровней
COMT тилтрансфе- Mg
S-аденозилметионина (SAM),
раза
синтезируемого при участии
фолатов
Фенилэтанола- Преобразует норадреналин в
PNMT мин N-метил- – адреналин; активность зависит
трансфераза от уровней SAM
Инактивирует 5-гидрокситрип-
Моноамин ок-
MAOA ФАД (В2) тамин, адреналин, норадрена-
сидаза А
лин
Cu, пиррол-
Дофамин бета- Преобразует дофамин в норад-
DBH хинолин
гидроксилаза реналин
(PQQ)
Дофамин ре-
DRD4
цептор 4 Опосредует биологические
Дофамин ре- эффекты дофамина активируя
DRD2 –
цептор 2 Mg-зависимые аденилат цик-
Дофамин ре- лазы
DRD5
цептор 5
Удаляет дофамин из синап-
Транспортер са транспортируя его внутрь
DAT1 –
дофамина окончаний пресинаптических
нейронов

96
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?

Метаболизм серотонина
Опосредует биологические
Рецептор серо- эффекты серотонина активируя
HTR1A –
тонина Mg-зависимые аденилат цик-
лазы
Удаляет серотонин из синапса,
Транспортер
HTTLPR – активность зависит от уровней
серотонина
К+
Нейротрофические факторы
Обеспечивает выживание сен-
сорных нейронов, образует
NTF3 Нейротрофин 3 –
биокоординационные связи с
ионами Mg2+
Поддерживает выживание ней-
Нейротрофный ронов ЦНС, образует биокоор-
BDNF –
фактор мозга динационные связи с ионами
Mg2+
Регулирует рост нейронов моз-
XKR4 XK белок 4 – жечка, образует биокоордина-
ционные связи с ионами Mg2+
Мозговой инги- Участвует в росте нейритов,
BAIAP2 битор ангиоге- – образует биокоординационные
неза связи с ионами Mg2+
Опосредует действие цили-
Рецептор ци- арного нейротрофина, предо-
CNTFR лиарного ней- – твращающего дегенерацию ак-
ротрофина сонов, образует биокоордина-
ционные связи с ионами Mg2+
Синаптическая передача сигнала
Синаптосо-
Регулирует секрецию нейро-
SNAP25 мальный белок –
трансмиттеров
25
Передача сигнала от дофами-
GNAI1,
G-белки Mg новых, серотониновых и адре-
GNAI2
налиновых рецепторов
Система детоксикации
Обезвреживает ксенобиотики,
Глутатион конъюгируя их с антиоксидан-
GSTP1 –
трансфераза 1 том глутатионом, зависит от
обеспечнности витамином С
Биотрансформации омега-3
Десатураза
FADS2 ? ПНЖК, потенциально активиру-
жирных кислот
ется цинком

97
Мгновение 4
Суммированные в таблице 1 данные указывают, что магний являет-
ся принципиально важным минералом для нутриентной коррекции СДВГ.
Во-первых, как уже мы отметили выше, магний является кофактором ка-
техол-О-метилтрансферазы и G-белков. Во-вторых, не менее важен и тот
факт, что магний – эссенциальный кофактор аденилатциклаз, участвую-
щих в передаче сигнала от дофаминовых, серотониновых и адреналино-
вых рецепторов к управляющим внутриклеточным каскадам. Поэтому,
дефицит магния будет соответстовать нарушениям метаболизма этих
нейротрансмиттеров и, следовательно, вносить существенный вклад в
этиологию СДВГ. Следует отметить, дети с СДВГ склонны к формирова-
нию болезней зависимости в подростковом возрасте (Заваденко, 1999).
Дефицит магния способствует усилению тенденции к формированию
алкогольной и других видов химической зависимости (Torshin I.Yu., Gro-
mova O.A., 2009).
Результаты многих клинических исследований показали эффектив-
ность включения препаратов органического магния с пиридоксином в
комплексную терапию детей с СДВГ (Starobrat-Hermelin, 1998; Ногови-
цина О.Р., 2006; Lech, 2000; Калачева А.Г., 2010). Например, результаты
нашего исследования более 700 детей с гиперактивностью и СДВГ ука-
зывают на существование четкой взаимосвязи между дефицитом магния
и интенсивностью проявления симптоматики заболевания, а применение
препаратов органического магния с пиридоксином (Магне В6) способству-
ет существенной компенсации гиперактивности и улучшению внимания у
детей с СДВГ (Баранов А.А., 2010). Можно предположить, что при наличии
у пациента вариантов генетических полиморфизмов в генах катехол-О-ме-
тилтрансферазы, G-белков и аденилатциклаз, терапия СДВГ будет макси-
мально эффективной только при обязательном условии коррекции магни-
евого дефицита.
Следует отметить и другие кофакторы, дефицит которых способс-
твует увеличению риска гиперактивности и СДВГ. Так, моноамин окси-
даза, инактивирующая рассмотренные нейротрансмиттеры, является
ФАД-зависимым ферментом. ФАД (флавинадениндинуклеотид) синте-
зируется из рибофлавина (витамин В2). Активность дофамин бета-гид-
роксилазы, преобразующей дофамин в норадреналин, невозможна без
«нового» витамина пирролохинолина (иногда называемым витамином
PQQ) и ионов меди. Активность десатуразы жирных кислот предположи-
тельно зависит от уровня ионов цинка, хотя точных данных на этот счет
не имеется.
Кроме кофакторов, следует также рассмотреть субстраты этих фер-
ментов. Катехол-О-метилтрансфераза и фенилэтаноламин N-метил-
трансфераза используют S-аденозилметионин (SAM) в процессе ме-
тилирования, а уровни SAM, как известно, зависят от обеспеченности
организма витаминами группы В: фолатами (В9), пиридоксином (В6) и
цианкобаламином (витамин В12). Глутатион трансфераза использует ан-
тиоксидант глутатион, синтезируемый из цистеина. Также отметим, что
активность транспортера серотонина HTTLPR зависит от уровней калия.
Все эти нутриенты (т.е. фолаты, цистеин, калий) могут косвенно влиять
на риск СДВГ.

98
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?

Рис. 5. Нутригенетический подход к терапии и профилактике СДВГ

Таким образом, широкий спектр генов показывает, что СДВГ долж-


но рассматриваться как результат сложного взаимодействия между ге-
нетическими и экологическими факторами. Проведенный в настоящем
исследовании систематический анализ генетических ассоциативных ис-
следований по СДВГ позволил получить более полную картину этиологии
заболевания и указать на перспективные подходы к микронутриентной
коррекции, в т.ч. препаратами магния в рамках персонализированного
ведения пациентов. Нутригенетика – новейшее направление постгеном-
ных исследований, открывающее перспективу персонализированного
подбора макро– и микронутриентов для пациента (Рис. 5). Грамотное
использование нутригенетических данных – инструмент профилактики
СДВГ с рождения.
Систематический анализ биохимических факторов гиперактивности и
синдрома дефицита внимания
Результаты исследований по нейрохимии, биохимии, молекулярной и
клинической фармакологии за последние 20 лет указывают, что при СДВГ
наблюдаются многочисленные биохимические нарушения. Эти нарушения
обусловлены, в частности, факторами питания и загрязнением окружаю-
щей среды (Таблица 2).

99
Мгновение 4
Таблица. 2. Нутрициальные факторы, повышающие риск гиперак‑
тивности и СДВГ
Избытки Дефициты
Искусственные пищевые краси- Дефицит магния (недостаточное
тели (E110, E104, E122, E129, E102, потребление свежих зеленолистых
E124) – ярко окрашенные сладости, растений, овощей, фруктов, орехов)
печенье, конфеты, газированные Дефицит омега-3 ПНЖК (недоста-
напитки, консервы точное потребление свежей рыбы)
Избыток нейротоксикантов (сви- Дефицит йода (недостаточное мо-
нец, никотин, алкоголь, курение, репродуктов, водорослей, морской
пестициды, полихлорированные рыбы)
бифенолы, полифторалкилы) – за- Дефициты цинка, железа и меди
грязнение воды, окружающей сре- (качественное мясо, орехи, семечки,
ды, продуктов питания красный виноград)
Гиперфосфорное питание (со- Дефицит потребления чистой пи-
сиски, колбаса) тьевой воды
Пересоленная пища
Повышенное потребление на-
сыщенных твёрдых жиров (сли-
вочное масло и др. молочные про-
дукты, низкокачественная, жирная
говядина и свинина, маргарин)

В настоящее время выделяют ряд биохимических факторов, увеличи-


вающих риск СДВГ. Например, исследования указывают на связь между ку-
рением сигарет и употреблением алкоголя во время беременности и СДВГ
у потомства (Linnet, 2003). Дети дошкольного возраста, которые подверга-
ются воздействию высоких уровней свинца (краски, загрязненная питьевая
вода, курение родителей, сверстников, выхлопные газы и т.д.), также под-
вержены повышенному риску СДВГ (Braun, 2006). Проведенное в 2001‑2004
эпидемиологическое исследование в рамках проекта США NHANES (National
Health and Nutrition Examination Survey) включило детей 8‑15 лет (N = 2588).
Воздействие сигаретного дыма во время беременности приводило к уве-
личению риска СДВГ в 2.4 раза (95% CI: 1.5‑3.7), а более высокие уровни
свинца соответствовали 2.3‑кратному повышению риска заболевания (95%
CI: 1.5‑3.8). Оба фактора независимо воздействовали на риск СДВГ: риск
формирования СДВГ у детей, подвергавшихся воздействию обоих факто-
ров, возрастал в 8 раз (95% CI: 3.5‑18.7) по сравнению с детьми не подвер-
гавшихся ни одному из факторов (P <0.001) (Froehlich, 2009).
Помимо свинца и продуктов термического разложения табака, многие
другие ксенобиотики приводят к увеличению риска гиперактивности. В Са-
утгемптонском исследовании детей была установлена корреляция между
пищевыми добавками E102, E104, E110, E122, E124, E129 и гиперактивнос-
тью у детей (McCann, 2007). Загрязняющие окружающую среду пестициды,
полихлорированные бифенолы, полифторалкилы (Kuehn, 2010), являются
нейротоксикантами и приводят к увеличению риска СДВГ. Исследование
586 детей 12‑15 лет в рамках проекта NHANES показало, что более высокие

100
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
уровни полифторалкилов соответствуют увеличению риска СДВГ (Hoffman,
2010). Как известно, пестициды повсеместно используются в сельском хо-
зяйстве, полифторалкилы и полихлорированные бифенолы широко приме-
няются в химической индустрии.
Однако, несмотря на значительный массив новейших, весьма инте-
ресных и разносторонних данных по этиологии СДВГ, некоторые западные
исследователи в области биомедицины по-прежнему жестко придержива-
ются необоснованного и одностороннего мнения, что только нарушения
дофамина являются «основной причиной» СДВГ. Во многом, такое поло-
жение дел напоминает другую ситуацию из области неврологии – глутамат
как «причина всех бед» при ишемии головного мозга. Основываясь на этом
предположении, предприимчивые исследователи потратили сотни мил-
лионов долларов из государственных и частных фондов на поиск ингиби-
торов глутаматных (НМДА) рецепторов. Следует отметить, что эта редук-
ционистская точка зрения в настоящее время пересматривается (Торшин
И.Ю., Громова О.А., 2008), что во многом обусловлено как полной неудачей
клинических испытаний практически всех синтезированных ингибиторов
НМДА-рецепторов, так и очевидными нейротрофическими ролями глута-
мата в ЦНС (Громова О.А., Торшин И.Ю., Гусев Е.И., 2010).
Поэтому, в настоящее время чрезвычайно актуален взвешенный подход
к анализу этиологии СДВГ, свободный от упрощенного или даже сверхупро-
щенного понимания этиологии заболевания и соответствующих биохими-
ческих нарушений. Необходимость проведения систематического анализа
биохимических маркеров связанных с СДВГ давно назрела вследствие:
(1) отсутствия четко установившейся картины биохимических наруше-
ний при СДВГ,
(2) сравнительно невысокой эффективности и безопасности сущест-
вующих подходов к фармакотерапии СДВГ,
(3) накопления значительного количества данных по биохимических
показателям, генетическим ассоциациям и нутрициологии СДВГ (см. сле-
дующую главу).
Результаты систематического анализа разнородных медицинских
данных по клинике, биохимии и генетике СДВГ позволили получить наибо-
лее полную биохимическую модель этиопатогенеза СДВГ, описать молеку-
лярные механизмы и дать основу для рациональной и высокоэффективной
терапии данного заболевания. При подготовке данной главы было изуче-
но 1580 публикаций, зарегистрированных в базе данных MEDLINE. Отбор
наиболее информативных публикаций проводился на основе экспертного
анализа и биоинформатического метода известного как «анализ функцио-
нальных взаимосвязей» (Torshin, 2009).
Проведенный анализ показал, что СДВГ действительно связан со зна-
чительными нарушениями уровней моноаминовых нейротрансмиттеров – но
не только дофамина, но и серотонина, адреналина и норадреналина. На раз-
витие СДВГ влияют уровни/активность белков моноаминового метаболиз-
ма, уровни витаминов и витамино-подобных веществ (фолаты, пиридоксин,
омега-3 ПНЖК) и, также, макро– и микроэлементов (избытки свинца, меди;
дефициты цинка, йода и магния). Ниже, подробно разбирается имеющаяся
информация по каждому из упомянутых биохимических показателей.

101
Мгновение 4

Моноаминовые нейротрансмиттеры и СДВГ


Моноаминовые нейротрансмиттеры включают серотонин и катехолами-
ны. Физиологические воздействия моноаминов многообразны: увеличение
частоты сердечных сокращений, увеличение сердечного выброса, повышение
артериального давления, активизация гликогенолиза и липолиза и др. Катехо-
ламины адреналин, норадреналин и дофамин синтезируются в мозговом ве-
ществе надпочечников, в симпатической нервной системе и в головном моз-
ге. В ЦНС катехоламины выполняют роль возбуждающих нейротрасмиттеров.
Синтез катехоламинов осуществляется по общеизвестному биохимическому
маршруту: тирозин – L-допа – дофамин – норадреналин – адреналин. Ина-
ктивация моноаминовых нейротрансмиттеров происходит при участии фер-
ментов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминооксидазы (МАО).
Далее, приводятся результаты клинических исследований уровней моноами-
новых нейротрансмиттеров и соответствующих белков у пациентов с СДВГ.
Серотонин. Низкая серотонинергическая активность в ЦНС коррели-
рует с увеличением импульсно-агрессивного поведения и соответствует
обострению симптоматики СДВГ. Наблюдения за 11 гиперактивными де-
тьми и 11 контролями показали значительное снижение содержания се-
ротонина в крови СДВГ пациентов по сравнению с контролем (Bhagavan,
1971). В исследовании 84 детей с СДВГ (4‑14 лет, диагноз по DSM-IV) уста-
новлена значительная положительная корреляция между уровнями серо-
тонина в тромбоцитах и импульсивным поведением, но не с симптомами
невнимательности или гиперактивности (Хорватия, Hercigonja, 2009).
Катехоламины. При сравнении детей с СДВГ и здоровых было установле-
но, что концентрации катехоламинов в моче были выше у пациентов с СДВГ.
Кроме того, степень гиперактивности у детей концентрация повышалась по
мере увеличения уровней норадреналина в моче (Словакия, Dvorakova, 2007).

Рис. 6. Пространственная структура моноаминоксидаз (PDB файл


2BXS). Показаны флавинаденин динуклеотид (ФАД, решетчатая мо‑
дель) и аналог нейротрансмиттера (сферическая модель) в активном
центре фермента.

102
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Моноаминоксидаза (МАО) – фермент, инактивирующий моноамино-
вые нейротрансмиттеры и играющий важную роль в поддержании постоян-
ных концентраций эндогенных моноаминов в нервной ткани и плазме крови.
Существует два типа моноаминоксидаз: МАО-А и МАО-Б. По структуре эти
белки сходны между собой (Рис. 6), но различаются по функциям: МАО-А
инактивирует адреналин, норадреналин, серотонин, мелатонин, гистамин,
дофамин, а МАО-Б – в основном фенилэтиламин и дофамин.
Оба типа моноаминоксидаз находятся во внешних оболочках митохон-
дрий многих клеток организма. МАО-А локализована главным образом в
клетках печени, желудочно-кишечном тракте и плаценте. МАО-Б присутс-
твует в тромбоцитах. Обе разновидности фермента присутствуют в значи-
тельных количествах в нейронах и глии, так что нарушения активности этих
ферментов приведет к нарушениям метаболизма моноаминовых нейро-
трансмиттеров. Следует отметить, что моноамин оксидаза является ФАД-
зависимым ферментом. ФАД (флавинадениндинуклеотид) синтезируется
из рибофлавина (витамин В2).
В ряде исследований было показано, что уровни МАО в тромбоцитах
коррелируют с наличием СДВГ у пациентов. Сравнительный анализ тромбо-
цитарной активности MAO-Б у 72 мальчиков и 12 девочек с СДВГ (критерии
DSM-IV) и у 64 детей в контрольной группе показал значительное снижение
активности MAO-Б в тромбоцитах у детей с гиперактивностью и дефицитом
внимания (Хорватия, (Nedic, 2010)). Активность MAO в тромбоцитах и плот-
ность мускариновых холинорецепторов на лимфоцитах изучались у 44 де-
тей 6‑12 лет с СДВГ и у 26 контролей. Более низкие уровни активности МАО
и более низкая плотность мускариновых рецепторов наблюдались у СДВГ
пациентов по сравнению с контрольной группой. Более низкая активность
MAO-Б была связана с увеличением оценки по шкале невнимательности
(шкала Коннерса), а более низкая плотность мускариновых рецепторов
– с повышением числа баллов по оппозиционно-вызывающему поведению
(Италия, (Coccini, 2009)). В исследовании 320 подростков 15‑18 лет, паци-
енты с уменьшенными уровнями активности MAO-Б в тромбоцитах гораздо
чаще встречались в группе с СДВГ. Более низкая активность МАО в тром-
боцитах соответствовала более выраженным проблемам с концентрацией
внимания (Kiive, 2005).
С биохимической точки зрения, пониженная активность МАО-Б в тром-
боцитах соответствует повышенным уровням дофамина в плазме крови.
Дофамин в плазме не проникает в мозг через гемато-энцефалический ба-
рьер; в сосудистой системе, дофамин способствует увеличению сердечно-
го выброса и сужению сосудов. Ускорение сердцебиения в покое соответс-
твует повышенной возбудимости пациентов.
Другими хорошо известными ферментами моноаминового метабо-
лизма являются дофамин бета-гидроксилаза и катехол-О-метилтрансфе-
раза. Дофамин бета-гидроксилаза преобразует дофамин в норадреналин.
Активность фермента невозможна без «нового» витамина пирролохиноли-
на (иногда называемым витамином PQQ) и ионов меди.
Катехоламины в плазме крови конвертируются в деаминированые и
другие малоактивные продукты посредством магний-зависимого фер-
мента катехол-O-метилтрансферазы (КOMT). Этот фермент также ката-

103
Мгновение 4
лизирует О-метилирование промежуточных продуктов произведенных
МАО, что приводит к их коньюгации с глюкоуронидом и к повышению
экскреции промежуточных продуктов с мочой. Отметим, что активность
фермента зависит от уровней S-аденозилметионина (SAM), синтезируе-
мого при участии фолатов. При СДВГ, нарушается и активность КОМТ в
эритроцитах, и активность дофамин бета-гидроксилазы в плазме (Gus-
tavson, 1983).
Интересно отметить, что на уровни моноаминовых нейротрансмитте-
ров влияют уровни тирозина и фенилаланина в потреблямой пациентом
пище. Например, значительные количества тирозина найдены в сыре. В
самом деле, по-гречески сыр – «тирос», именно поэтому аминокислоту со
строгим названием «2‑амино-3‑(4‑гидроксифенил) пропаноевая кислота»
назвали «тирозином». Клинически, дефицит тирозина проявляется сни-
жением когнитивных способностей, а достаточное потребление тирозин-
содержащих продуктов оказывает благоприятное воздействие на ЦНС.
В исследовании 751 женщин 39‑65 лет, потребление сыра было связано
с улучшенной социальной адаптацией (р=0.02) и уменьшением стресса
(р=0.04) (Crichton, 2010). В исследовании 1056 человек, потребление сыра
соответствовало улучшению когнитивных способностей даже в пожилом
возрасте (р=0.003) (Rahman, 2007). Отметим также, что куркумин, входя-
щий в состав специи «куркума», является умеренным ингибитором фер-
мента МАО-А и при включении в пищу способствует поддержанию уровней
моноаминовых нейротрансмиттеров (Kulkarni, 2008).

Микронутриенты и СДВГ
Обеспеченность микронутриентами и СДВГ взаимосвязаны: не сек-
рет, что такие микронутриенты как магний, пиридоксин, витамин В2 и др.
непосредственно влияют на синтез и деградацию моноаминовых нейро-
трансмиттеров (Громова, 2001). Поэтому, дефициты некоторых витаминов
и других микронутриентов будет влиять на нейротрансмиттерный баланс и,
следовательно, риск СДВГ.
Фолаты. Анализ генетических ассоциаций показал, что полиморфиз-
мы ферментов катехол-О-метилтрансферазы (распад катехоламинов) и
фенилэтаноламин N-метилтрансферазы (преобразует норадреналин в
адреналин) влияют на риск СДВГ. Оба фермента используют S-аденозил-
метионин (SAM) в процессе метилирования, а уровни SAM, как известно,
снижаются при дефиците фолатов. Поэтому, дефицит фолатов может вли-
ять на риск СДВГ. В многоцентровом британском исследовании (Schlotz,
2010), уровни фолатов в материнских эритроцитах на 14 неделе беремен-
ности коррелировали с общим потреблением фолиевой кислоты с пищей
и добавками. В ретроспективе, 100 матерей сообщили о поведенческих
трудностях у детей при среднем возрасте в 8..9 лет. Анализ данных пока-
зал, что более низкие концентрации и более низкое потребление фолатов
во время беременности были связаны с повышенной гиперактивностью у
детей (р = 0,013).
Витамины В6 и В12. Метаболизм фолатов неразрывно связан с пи-
ридоксином (витамин В6) и цинакобаламином (витамин В12) (Terroine,
2001), поэтому уровни этих витаминов также могут влиять на когнитивное

104
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
развитие детей (Brenner, 1978; Coleman, 1979; Guilarte, 1991; Bryan, 2004).
Уровни S-аденозилметионина снижаются при дефиците фолатов. Экспе-
риментальные исследования показывают, что новорожденные крысята на
В6‑дефицитной диете сначала характеризуются гипоактивностью. Затем,
после вскармливания, те же самые животные переходят в гиперактивное
состояние (вероятно, вследствие каких-либо нейрональных повреждений)
(Guilarte, 1991). У гиперактивных детей с низкими уровнями серотонина пи-
ридоксин приводил к увеличению уровней серотонина и снижению гипер-
активности (Coleman, 1979).
Не следует забывать о фундаментальном факте: пиридоксин необхо-
дим для активации ДОФА декарбоксилазы (Рис. 7), одного из ключевых
ферментов синтеза дофамина и серотонина. Дефицит пиридоксина приве-
дет к понижению активности дигидроксифенилаланин (ДОФА) декарбокси-
лазы, синтезирующей дофамин и конвертирущей 5‑гидрокситриптофан в

серотонин. Снижение активности ДОФА-декарбоксилазы приведет к серо-


тониновой и катехоламиновой недостаточности.
Рис. 7. Структура ДОФА декарбоксилазы (PDB код 1js3), пиридок‑
саль фосфат расположен в активном центре каждой глобулы димера

Одним из проявлений дефицита пиридоксина является обостренная


реакция на стресс: низкие уровни пиридоксина в плазме были ассоцииро-
ваны с симптомами депрессии (Hvas, 2004), а восполнение дефицита пи-
ридоксина показало наличие антистрессорного эффекта в эксперименте и
в клинике (Bell, 2003). Диетарный дефицит витамина B6 был ассоциирован
с повышенным давлением. Стресс также часто сопровождается повышени-
ем артериального давления. Использование препаратов с пиридоксином
способствует снижению систолического и диастолического АД через нор-
мализацию уровней адреналина и норадреналина в плазме крови (Lal, 1995;
Aybak 1995;van Dijk, 2001). Все эти эффекты пиридоксина, продемонстри-
рованные в экспериментальных и клинических исследованиях, важны и для
терапии СДВГ.
Омега-3 ПНЖК (полиненасыщенные жирные кислоты) – существен-
ный компонент синтеза простагландинов (каскад арахидоновой кислоты)

105
Мгновение 4
и обладают значительными нейротрофическими и нейропротекторными
эффектами (Громова О.А., Торшин И.Ю. с соавт, 2009). Современная ди-
ета большинства детей дефицитна по омега-3 ПНЖК. Имеющиеся данные
показывают, что дополнение диеты омега-3 ПНЖК способствует компен-
сации поведенческих проблем и трудностей обучения пациентов с СДВГ
(Germano, 2007; Liu, 2009; Schuchardt, 2010; Stevens, 1995). Данные до-
казательной медицины по использованию омега-3 ПНЖК в терапии СДВГ
приводятся в последнем разделе настоящей главы, где формулируется
нутрициологическая перспектива на коррекцию и профилактику гиперак-
тивности.
Существование взаимосвязи дефицита омега-3 ПНЖК и риска СДВГ
подтверждается клиническими и экспериментальными данными. Во-пер-
вых, ограничение рациона животных по омега-3 ПНЖК приводит к увели-
чению гиперактивности и уменьшению познавательных способностей у
потомства. Во-вторых, исследования на животных показали взаимосвязь
дефицита омега-3 ПНЖК и отклонений в метаболизме дофамина (Lavialle,
2010). В третьих, клинические наблюдения указывают на пониженные уров-
ни омега-3 жирных кислот у пациентов с СДВГ (Brookes, 2006). И, наконец,
биохимические данные свидетельствуют о роли дефицита омега-3 ПНЖК в
формировании поведенческих нарушений через нарушение метаболизма
дофамина в базальных ганглиях (Lavialle, 2008).
В эксперименте, наблюдалась взаимосвязь между снижением мела-
тонина в шишковидной железе и увеличением дофамина в стриатуме и
прилежащем ядре (nucleus accumbens) у животных, в диете которых от-
сутствовали омега-3 ПНЖК (Vancassel, 2007). Диета с дефицитом поли-
ненасыщенных жирных кислот способствует нарушениям повседневной
моторной активности, ритма выработки мелатонина и уровней дофамина
в стриатуме. У хомячков с дефицитом омега-3 ПНЖК в диете наблюдалось
уменьшение уровней ПНЖК в фосфолипидах шишковидной железы. При
этом, также наблюдалось сокращение ночного пикового уровня мелато-
нина, который был на 52% ниже чем в контрольной группе (P <0,001). В
целом, животные с дефицитом омега-3 ПНЖК характеризовались повы-
шенной суточной (P <0,01) и особенно ночной (P = 0,001) двигательной
активностью, активацией дофаминергической функции полосатого тела (P
<0,05), нарушениями ритма мелатонина и хронической гиперактивностью
(Lu, 1996).
Отметим особую роль полосатого тела во взаимосвязи гиперактив-
ности, дофамина и дефицита омега-3 ПНЖК. Полосатое тело регули-
рует мышечный тонус, участвует в регуляции работы внутренних орга-
нов и формировании условных рефлексов. При поражении стриарной
системы возникают гиперкинезы – например, генерализованный тик
(синдром де ля Туретта), при котором наблюдаются импульсивные под-
прыгивания, приседания, гримасничание, вокальные феномены в виде
похрюкивания и т.д. Дефицит ПНЖК приводит к уменьшению количества
синаптических дофаминовых везикул (Chalon,2006) и, в то же время, к
значительному увеличению уровней дофаминовых рецепторов типа D1
и D2 (Kuperstein, 2005; Zimmer, 2000). Дофаминовая система стриатума
весьма важна для процессов обучения и выработки условных рефлек-

106
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
сов (Kimura, 1997). Увеличение дофаминэргической активности в стри-
атуме, наблюдавшееся в работах (Lavialle, 2008; Vancassel, 2007) и др.
связано, по всей видимости, именно с увеличением количества дофа-
миновых рецепторов. Последнее соответствует усиленной выработке
примитивных условных рефлексов (толкнули – ударил, не думая и т.д.) и
значительному затруднению выработки сложных условных рефлексов,
необходимых для успешного обучения в школе, профессиональной де-
ятельности и.т.д.
Клинические наблюдения подтверждают результаты фундамен-
тальных исследований и указывают на четкую взаимосвязь между де-
фицитом омега-3 ПНЖК и риском СДВГ. У детей с СДВГ наблюдались
значительно более низкие уровни докозагексаеновой ПНЖК (ДГК) и
общего количества омега-3 жирных кислот в крови (Канада, (Colter,
2008)). Наблюдения за 37 детьми с СДВГ и 35 здоровыми испытуемы-
ми в качестве контроля показали, что у пациентов с СДВГ наблюдались
значительно более низкие уровни омега-6, а также омега-3 ПНЖК (в
частности, ДГК) и повышенные уровни мононенасыщенных ЖК (Young,
2004; Spahis, 2008).
Нарушения уровней омега-3 ПНЖК связаны с повышенными уровня-
ми насыщенных и мононенасыщенных жиров у пациентов с СДВГ. У 58 па-
циентов с СДВГ (средний возраст 8,5 лет), спектр жирных кислот фосфо-
липидной фракции эритроцитов был нарушен: уровни олеиновой кислоты
были выше, а арахидоновой и докозагексаеновой кислоты – значительно
ниже (P <0,05) у пациентов с СДВГ (Тайвань, Chen, 2004). В исследовании
студентов американского университета Пурдью (35 студентов с СДВГ и 112
контролей) было найдено, что доля омега-3 жирных кислот была значи-
тельно ниже в фосфолипидах плазмы и эритроцитов у пациентов с СДВГ. В
то же время, уровни насыщенных жирных кислот были выше у пациентов с
СДВГ. Важно отметить, что потребление насыщенных жиров на 30% выше в
группе пациентов с СДВГ (Antalis, 2005). Иначе говоря, рацион студентов с
СДВГ характеризовался повышенным потреблением животных жиров (сли-
вочное масло и др. молочные продукты, низкокачественная, жирная говя-
дина и свинина – основные составляющие т.н. «junk food» или «мусорной
еды»), маргарина при дефиците потребления рыбы хорошего качества и
растительных масел с высоким содержанием омега-3 ПНЖК (льняное, ку-
курузное и т.д.).

Макро-, микроэлементы и СДВГ


Цинк. Эссенциальный элемент цинк является обязательным кофакто-
ром многочисленных белков – факторов транскрипции, ростовых факторов
и др. Особый интерес представляет то, что цинк связывает фактор роста
нервов (ФРН, англ. NGF). Фактор роста нервов (Рис. 8) необходим для раз-
вития и функционирования сипатической и сенсорной нервной системы,
стимулируя деление и дифференциацию нервных клеток. Содержание цин-
ка в значительной мере влияет на вторичную и третичную структуры факто-
ра роста нервов и структурные изменения, вызываемые цинком, приводят
к непосредственному усилению нейротрофических свойств фактора роста
нервов (Zhao, 2004).

107
Мгновение 4

Рис. 8. Пространственная структура фактора роста нервов.


Сайты связывания цинка показаны сферами (PDB файл 1BTG).

В клинических исследованиях была установлена взаимосвязь между


уровнями цинка и риском СДВГ. В группе из 43 детей 6‑12 лет страдающих
СДВГ, проводилась регистрация всей употребляемой за день пищи и мони-
торирование уровней цинка в плазме в течение 3‑х дней. Результаты пока-
зали, что у 66% детей с СДВГ существовал значительный недостаток цинка
как потребляемой за сутки пище, так и в плазме (Канада, (Kiddie, 2010)).
При наблюдении за 65 детьми 6‑14 лет с СДВГ и 56 здоровых детей 6‑14
лет было установлено, что СДВГ характеризуется пониженным уровнем Zn
(р <0,05) и повышенным соотношением Cu/Zn (р <0,05, Индия (Viktorinova,
2009)). Заметим, что более высокие уровни соотношения Cu/Zn соответс-
твуют системному повышению провоспалительных реакций (Ребров В.Г.,
Громова О.А., 2008). В группе из 48 детей 5‑10 лет с диагнозом СДВГ, бо-
лее низкие уровни цинка сыворотки соответствовали ухудшению дефицита
внимания, определенного по опросникам для учителей и родителей (кофф.
коррелции -0,45, Р=0,004) (Arnold, 2005).
Железо. Железо – основа для синтеза гема и гемоглобина – основного
переносчика кислорода в организме. При хроническом недостатке железа
возникает кислородное голодание нейронов ЦНС и частичное разрушение
нейронных сетей. Уровни ферритина в сыворотке были значительно ниже
у детей с СДВГ (6.04 +/– 3.85 нг/мл, P <0.001) по сравнению с уровнями у
здоровых контролей (Индия, (Juneja, 2010)).
Йод. Йод необходим для синтеза тиреоидных гормонов, оказываю-
щих влияние на развитие и регенерацию нейронов. Дефицит йода широ-
ко распространен у детей и, особенно, у подростков. Помимо известного
всем йод-дефицитного кретинизма, дефицит йода приводит и к другим
дефектам развития (СДВГ, психиатрические расстройства, ожирение)
(Verheesen, 2008). Дефицит йода во время беременности приводит к по-
вышению риска СДВГ у детей (Vermiglio, 2004). Российское исследова-
ние 2,397 школьников показало, что низкие значение IQ (не более 80‑85)
более характерны для йод-дефицитных регионов России. Наиболее ха-
рактерными синдромами, ассоциированными с йод-дефицитом, были
синдром дефицита внимания, депрессивные расстройства и астения
(Zhukov, 2007).

108
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Свинец. Избыток свинца имеет четко выраженный нейротоксический
эффект вследствие про-оксидантной и магний-вытесняющей активности.
Магний является природным антагонистом свинца и способствует быстрой
элиминации из организма этого токсичного элемента. Поэтому дефицит
магния будет, среди многочисленных других эффектов, способствовать
накоплению свинца (Ребров В.Г., Громова О.А., 2008).
Данные крупномасштабного скрининга показывают, что от 5 до 10%
детей в США имеют настолько повышенные уровни свинца, что они могут
вызвать метаболические расстройства в синтезе гема, хотя и не приводят,
за редким исключением, к классической картине клинических симптомов
острого отравления свинцом (сатурнизм). Уровни свинца у этих детей так-
же достаточны чтобы вызвать минимальную мозговую дисфункцию и СДВГ
(Lin-Fu, 1972; Chisolm, 1977; Hansen, 1980).
При обследовании 277 первоклассников была установлена дозо-зави-
висимая взаимосвязь между повышенным содержанием свинца в волосах
и повышенной степенью гиперактивности, оцениваемой по специальному
опроснику, заполняемому учителями. Эта корреляция оставалась значи-
мой даже после поправок на другие факторы – возраст, этническую при-
надлежность, пол и социально-экономический статус. Еще более сильная
взаимосвязь наблюдалась между уровнями свинца в волосах и уже постав-
ленным врачом диагнозом СДВГ (Tuthill, 1996).

Дефицит магния как патогенетическое ядро СДВГ?


Магний является центральным элементом, поддерживающим баланс
процессов возбуждения-торможения в ЦНС. Во-первых, магний необхо-
дим для стабилизации активности возбуждающих (глутаматных) рецепто-
ров. Во-вторых, магний – эссенциальный кофактор аденилатциклаз, учас-
твующих в передаче сигнала от дофаминовых, серотониновых и адренали-
новых рецепторов к управляющим внутриклеточным каскадам. В-третьих,
как было отмечено ранее, магний также является кофактором фермента
катехол-О-метилтрансферазы, инактивирующей избыток моноаминовых
нейротрансмиттеров. Поэтому, дефицит магния будет соответствовать
дисбалансу процессов возбуждения-торможения в ЦНС в сторону возбуж-
дения и, следовательно, вносить свой вклад в этиологию гиперактивности
и СДВГ.
Существование этих множественных молекулярных механизмов через
которые дефицит магния влияет на активность нейронов и моноаминовый
метаболизм указывает на то, что уровни магния в биосубстратах человека
могут быть значимыми биохимическими маркерами СДВГ. Исследование
51 российских детей 6‑11 лет с СДВГ показало, что уровни магния умерен-
но снижены в плазме крови и в эритроцитах у детей с СДВГ (Ноговицына,
2005). В исследовании 52 гиперактивных детей, у 30 из 52 были понижен-
ные значения магния в эритроцитах 2,04+/-0,27 ммоль/л при уровнях в кон-
трольной группе 2.46 – 2.72 ммоль/л (Mousain-Bosc, 2004). В наблюдени-
ях за 116 детьми 9‑12 лет, дефицит магния в том или ином биосубстрате
был обнаружен у 95% детей с СДВГ. Чаще всего наблюдались пониженные
уровни магния в волосах (78%), в эритроцитах (59%) и в сыворотке крови
(34%) (Kozielec, 1994‑1997).

109
Мгновение 4
Российским исследователям во многом принадлежит пальма пер-
венства по систематическому исследованию нарушений макро– и микро-
элементного статуса у детей с СДВГ (Громова О.А., 2001; Гришина Т.Р.,
2007; Федотова Л.Э., 2003; Баранов А.А. с соавт., 2010). Исследования,
проводимые на кафедрах клинической фармакологии, неврологии и педи-
атрии ИвГМА, включили более 700 детей (Иваново и Ивановская область,
Владимир и Владимирская область, Нижний Новгород и Нижегородская
область, г. Москва) и показали значительные отклонения в содержании це-
лого ряда биоэлементов и витаминов (Рис. 9).

Рис. 9. Дисбаланс макро– и микроэлементов среди детей с СДВГ


(содержание в волосах) в подгруппе из 258 детей (Громова О.А.,
2001). Столбики направленные вверх обозначают %пациентов имев‑
ших концентрации элементов превышающие верхнюю границу нор‑
мы данного элемента. Столбики направленные вниз соответствуют
содержанию элементов ниже нижней границы коридора нормы.

Дефицит магния являлся наиболее ярко выраженным среди дефицитов


прочих элементов и наблюдался более чем у 70% пациентов. При этом, бо-
лее 65% пациентов с СДВГ имели уровни магния в 2 и более раз ниже нормы
(P<0.05). Выявленные по анализам волос дефициты элементов у детей с СДВГ
образуют следующий ряд: Mg (72%) > Zn (67%) > Ca (53%) > Mn (43%) > Co(35%)
> Fe (13%) > Se (10%) = Si (10%)> Cr (9%). Очевидно, что ядро дефицитов со-
ставляют 5 металлов Mg, Zn, Ca, Mn и Co (р<0,0001). При этом, преобладание
дефицитов магния и цинка у детей с СДВГ отмечалось во всех исследованных
регионах (Громова О.А., Баранов А.А., Гришина Т.Р. с соавт, 2010).
Подчеркнем, что и дефицит магния и СДВГ проявляются клинически
схожей симптоматикой. Известно, что дефицит Mg приводит к таким невро-
логическим нарушениям как повышение активности глубоких сухожильных
рефлексов, атаксия, тремор, дезориентация, провоцирует судорожные со-
стояния, нистагм, парестезии (Чекман И.С., 1992; Torshin, Gromova, 2009).
Эти физиологические проявления дефицита магния соответствуют базис-
ным компонентам СДВГ, а именно поведенческим расстройствам в виде
импульсивности, неконтролируемого поведения во время стресса, дефи-

110
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
цита внимания, и моторного дефицита проявляющегося в виде гиперактив-
ности. Таким образом, дефицит Mg специфичен для синдрома дефицита
внимания с гиперактивностью и может рассматриваться как характерная
особенность нозологического элементного портрета у детей с СДВГ. Ниже,
рассматриваются молекулярные механизмы, посредством которых дефи-
цит магния воздействует на клинические проявления СДВГ: активность
возбуждающих (глутаматных) рецепторов и активность аденилатциклаз.
Воздействие магния на уровни дофамина было рассмотрено выше.
В головном мозге, N-метил-D-аспартат рецепторы (NMDA-рецепто-
ры или глутамат рецепторы) имеют решающее значение для активности гип-
покампа, формирования долговременной памяти (Wang, 2006) и вовлечены
в секрецию катехоламинов (Schwendt, 2001; Jezova, 1995). Активация глута-
матных рецепторов лежит в основе быстрой синаптической передачи сигна-
ла в мозгу изменяя потоки натрия/калия через мембрану и передавая элект-
рический сигнал к эффекторным системам. Чрезмерная стимуляция НМДА
рецепторов может приводить к судорогам эпилептического типа (Погодаев
К.И., 1986). Ион магния является интегральной составляющей глутаматных
рецепторов. Находясь в канале рецептора, всего лишь один ион магния регу-
лирует потоки миллионов ионов натрия и калия через рецептор. Взаимодейс-
твие магния с глутамат рецепторами (Рис.) приводит к уменьшению нервной
возбудимости практически всех отделов головного мозга (Decollogne, 1997).
Аденилатциклазы активируются или тормозятся G-белками которые,
в сочетании с мембранными рецепторами, обеспечивают реакцию клетки
на моноаминовые нейротрансмиттеры дофамин, норадреналин, серотонин.
Ферменты аденилатциклаз катализируют превращение аденозинмонофос-
фата (АМФ) в циклический AMP (цАМФ). цАМФ является важной молекулой
передачи сигнала от клеточных рецепторов к регуляторам транскрипции. Как
было отмечено ранее, аденилатциклазы имеют весьма схожую пространс-
твенную структуру (Рис. 10) и работают по каталитическому механизму, в
котором используются два ключевых иона магния (Zimmermann, 1998).

Рис. 10. Пространственная структура аденилатциклаз (на примере


аденилатциклазы 5 в комплексе с G-белком, PDB файл 1CJK). И аде‑
нилат циклаза (справа), и глобула G-белка (слева) связывают ионы
магния (сферы).

111
Мгновение 4
Интересно отметить, что пониженная активность ADCY2, ADCY3 и
ADCY4 приведет к снижению или «притуплению» обоняния. Действитель-
но, у детей с СДВГ наблюдаются не только пониженные интеллектуальные
способности, но и ухудшение остроты обоняния и слуха (Gansler, 1998). В
исследовании группы из 44 детей 7‑16 лет с СДВГ (диагноз по DSM-IV) и
44 здоровых детей было найдено, что дети с СДВГ демонстрировали зна-
чительно сниженную способность распознавать запахи (p<0.01), в особен-
ности правой ноздрей (p<0.01) (Karsz, 2008). В исследовании 104 детей с
СДВГ, степень проявления гиперактивности коррелировала со степенью
снижения обоняния вне зависимости от возраста и пола ребенка (Ghaniza-
deh, 2010). Наличие магния в активном центре всех аденилатциклаз чело-
века позволяет предположить, что дефицит магния может вносить значи-
тельный вклад в нарушения обоняния, наблюдаемые у детей с СДВГ.
Таким образом, проведенный в настоящей главе анализ биохимичес-
ких маркеров СДВГ показывает, что уровни витаминов и витамино-подоб-
ных веществ (фолаты, омега-3 ПНЖК) и эссенциальных макро– и микро-
элементов (цинк, железо, магний) влияют на риск СДВГ (Рис. 11). Отме-
тим, что перечисленные в диаграмме биохимические процессы протекают
в водной среде. Поэтому, достаточное количество чистой питьевой воды
необходимое условие эффективной нутрициологической коррекции мик-
ронутриентами.

Рис. 11. Микронутриенты, магний и нейрохимия ЦНС: нутрициальная


перспектива на терапию и профилактику гиперактивности.

112
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?

Рис. 12. Об общественном резонансе медицинских исследований…

Рис. 13. Микронутриенты в терапии и профилактике СДВГ

113
Мгновение 4

Нутрициология СДВГ, макро– и микронутриенты


Рассматривая приведенные выше данные экспериментальных и кли-
нических исследований биохимических маркеров СДВГ становится оче-
видно, что подход к терапии СДВГ должен предполагать как исключение
определенных факторов, так и включение некоторых принципиально важ-
ных факторов питания и факторов окружения. Приведенные данные пока-
зывают, что необходимо полностью исключить курение матери во время
беременности (активное или пассивное), употребление матерью алкоголя,
попадание в организм ребенка нейротоксических ксенобиотиков (свинец,
пестициды, полигалогеналкилы, пищевые красители, консерванты и др).
В то же время, необходимо включение в терапию СДВГ многочисленных
микронутриентов, дефициты которых так или иначе нарушают нейрохимию
мозга приводя к гиперактивности.
В случае нутрициального подхода к терапии и профилактике СДВГ,
следует ещё и ещё раз указать на взаимосвязь между противоестествен-
ными пищевыми красителями и гиперактивностью. Это особенно актуаль-
но для детей, которым нутрициально неграмотные родители позволяют
есть искусственно окрашенные пищевые продукты, содержащие большое
количество таких добавок, почему-то называемых «идентичными натураль-
ным». В Саутгемптонском исследовании детей с СДВГ была установлена
четкая корреляция между определенными пищевыми добавками и риском
гиперактивности даже при однократном приеме этих добавок (McCann D,
2007). Это исследование имело значительный резонанс в общественной
жизни Великобритании и Евросоюза (Рис. 12).
Интересно отметить возможность того, что влияние этих пищевых до-
бавок на гиперактивность может быть связано, отчасти, со стремительным
стимулированием магниевых потерь. Известны многочисленные ксено-
биотики, способствующие можно сказать «сбросу» магния из организма
(Torshin, Gromova, 2009). Следует отметить схожесть химической структу-
ры этих добавок с известными магний-выводящими ксенобиотиками. Не-
которые из пищевых добавок способствуют подавлению роста нейритов.
Например, было показано, что пищевые добавки «бриллиантовый голубой»
(Е133) и «хинолиновый желтый» (E104) влияют на структуру и функцию глу-
таматных рецепторов, приводя к замедлению роста нейритов (Lau, 2006).
Алкоголь, курение и неполноценное питание – факторы СДВГ, сопро-
вождающие человечество веками. «Хищные вещи» и пищевые продукты
20‑го и, особенно, 21‑го века существенно усугубляют воздействие этих
экзогенных факторов риска СДВГ. Например, появились алкогольные на-
питки «обогащенные» не только пищевыми красителями и «улучшителями
вкуса», но и кофеином, другими психостимулирующими веществами по-
добными катехоламинам и моноаминам и, даже, кокаином. Такие «напитки»
употребляют российские дети и подростки, в то время как они содержат по
крайней три (!) сильнодействующих компонента, каждый из которых спо-
собствует и потерям магния, и повышению риска СДВГ, не говоря о какой-
либо другой патологии. Потребление таких напитков особенно опасно для
детей и подростков с уже имеющимися дефицитами магния. Общеизвест-
но, что дефицит магния является фактором риска развития желудочковой
тахиаритмии и синдрома внезапной смерти (Torshin, Gromova, 2009).

114
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Исключение негативных факторов питания и окружающей среды долж-
но сопровождаться включением в терапию заболевания необходимых мик-
ронутриентов, способствующих снижению риска СДВГ через поддержание
нейрохимического баланса в ЦНС. Проведенный в настоящей монографии
анализ биохимических маркеров СДВГ показывает, что уровни витами-
нов и витамино-подобных веществ (омега-3 ПНЖК) и эссенциальных мак-
ро– и микроэлементов (цинк, железо, магний) влияют на риск СДВГ (Рис.
13). Среди нутриентов, имеющих доказательную базу по СДВГ, следует
отметить омега-3 ПНЖК и, в особенности, препараты органического маг-
ния. Интересных направлением клинических исследований СДВГ является
изучение эффектов природных полифенолов (Kasatikova, 2000; Dvorakova,
2006, 2007; Viktorinova, 2009).
Омега-3 ПНЖК. Нейротрофические и нейропротекторные эффекты
ПНЖК способствуют адекватному развитию нервной системы у детей. До-
полнение диеты льняным маслом приводило к значительному снижению
общей оценки гиперактивности у детей с СДВГ (Индия, Joshi, 2006). В ис-
следовании 60 детей 8‑13 лет с нарушениями зрительного внимания, дети
в двух группах получали 250 мг/сут омега-3 ПНЖК или плацебо. В группе
принимавших ПНЖК уровни ДГК в плазме и в эритроцитах возросли и на-
блюдалось улучшение зрительного внимания (+3,4 балла), в то время как в
группе плацебо произошло ухудшение зрительного внимания (-0,42 балла,
P <0,001) (Vaisman, 2008).
В рандомизированном исследовании 50 СДВГ пациентов, дети в груп-
пе лечения получали смесь ПНЖК (480 мг/сут ДГК, 80 мг/сут ЭПК, 40 мг/сут
арахидоновой кислоты, 96 мг/сут гамма-линоленовой кислоты) и 24 мг/сут
альфа-токоферола ацетата, в группе плацебо – оливковое масло. Прием
ПНЖК привел к существенному увеличению доли ДГК, ЭПК и альфа-токо-
ферола в фосфолипидах плазмы и в эритроцитах. Клинически, прием сме-
си ПНЖК и ретинола сопровождался существенным (P = 0,02) уменьшени-
ем выраженности оппозиционно-вызывающего поведения от клинического
до субклинического уровня (Stevens, 2003). Австралийское исследование
132 детей 7‑12 лет с СДВГ показало значительный положительный эффект
лечения СДВГ посредством ПНЖК. В соответствии с результатами опро-
са родителей и учителей, основные симптомы СДВГ (невнимательность,
гиперактивность, импульсивность) уменьшались на фоне приема ПНЖК
(Sinn, 2007).
Магний. Как было показано выше, магний является принципиально
важным микронутриентом для коррекции СДВГ. Этот факт, следующий из
фундаментальной биохимии, подтверждается рядом клинических исследо-
ваний. Например, прием органического магния в группе 50 детей с СДВГ и
плацебо в группе из 25 человек показало значительное увеличение уровней
магния, цинка, кальция и существенное снижение клиники гиперактивнос-
ти (Starobrat-Hermelin, 1998).
Заметим, что в терапии СДВГ используются только органические соли
магния (лактат, пидолат, цитрат). Последнее связано с высокой биоусвоя-
емостью органических солей и практически полным отсутствием нежела-
тельных побочных эффектов (Torshin, Gromova, 2009), что важно в педи-
атрии. Например, использование пидолата магния с пиридоксином в рас-

115
Мгновение 4
творе (ампульная форма Магне В6) разрешено с 1 года; лактата и цитрата
магния – с 6 лет. Цитрат магния (Магне В6 Форте) рекомендуется детям с
ацидозом (или со сдвигом в сторону ацидоза) и оксалатурией для профи-
лактики мочекаменной болезни и компенсации быстрой нервно-психичес-
кой истощаемости при нейроартритическом типе конституции (Громова,
Торшин 2010).
Препарат Магне-В6 использовался для лечения группы из 31 детей с
СДВГ в возрасте от 6 до 12 лет. В контрольную группу вошли 20 детей с
похожими проявлениями одного и того же патологией, которые получили
поливитаминный комплекс без значительного количества магния. Эффек-
тивность терапии оценивали на 30‑й день с помощью комплекса клинико-
нейропсихологических и биохимических исследований. Прием Магне-В6
привел к нормализации уровней магния, способствовал улучшению пове-
дения, снижению уровня тревожности и агрессии, снижению уровня синки-
незии, повышению характеристик внимания (р <0,01, Nogovitsina, 2006).
В исследовании 52 гиперактивных детей, комбинированный прием
магния и пиридоксина (Магне В6) в течение 1‑6 месяцев восстанавливал
нормальные значения магния в эритроцитах (2,329 / – 0,386 ммоль / л) и
уменьшал симптомы гипервозбудимости – физическую агрессивность, не-
устойчивость, недостаток внимания в учебе, гипертонию, судороги, миок-
лонию (Франция, Mousain-Bosc, 2004).
Итак, приведенные данные показывают, что такие микронутриенты как
омега-3 ПНЖК, витамины группы В, йод и магний оказывают значимое воз-
действие на компенсацию гиперактивности в терапии детей с СДВГ. Одним
из наиболее перспективных направлений в компенсации СДВГ является
изучение эффектов как отдельных витаминов и микроэлементов, так и ви-
тамино-минеральных комплексов (ВМК).

Заключение
Комплексная этиология гиперактивности и СДВГ требует комплексно-
го подхода к терапии. Одним из наиболее важных факторов соматического
и психического здоровья ребенка является обеспеченность всеми необхо-
димыми макро– и микронутриентами. Представленный в настоящей главе
анализ биохимии и генетики СДВГ позволил сформулировать нутрициаль-
ный подход к терапии заболевания. Предлагаемый подход основан как на
данных фундаментальных молекулярно-биологических работ, так и на ре-
зультатах клинических исследований.
По результатам проведенного анализа, терапия расстройств внимания
и гиперактивности не представляется адекватной, если она не основана на
(1) исключении доказанных химических факторов риска (курение, алкоголь,
свинец и другие нейротоксиканты, пищевые красители), (2) включении в
диету определенных витаминов и витамино-подобных веществ (фолаты,
омега-3 ПНЖК, пиридоксин), эссенциальных макро– и микроэлементов
(цинк, железо, йод, магний).
Вникая в детали биохимии СДВГ, следует вспомнить о том, что назы-
вается «прописными истинами». К сожалению, статус «прописной истины»
приводит к тому, что о ней постоянно забывают… Так, работая с гипер-
активным ребенком или проводя терапию СДВГ, врачи часто упускают из

116
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
виду некий прозрачный нутриент – воду. Нормальный уровень потребления
чистой питьевой воды не только является необходимым условием усвоения
рассмотренных выше макро– и микронутриентов, но также способствует
выводу из организма избытка моноаминов, ксенобиотиков и эндотоксинов.
Как бы странным это не показалось, но существует ряд недавних исследо-
ваний (2007‑2009г) доказательного плана, показывающих взаимосвязь нор-
мальной обеспеченности чистой питьевой водой и когнитивным развитием
детей. Нормальная обеспеченность детей питьевой водой способствовала
улучшению зрительного внимания (Edmonds, 2009), памяти (Benton, 2009),
аналитических способностей (Edmonds, Burford, 2009). Важность достаточ-
ного потребления чистой питьевой воды для компенсации гиперактивности
у детей была продемонстрирована в работах российских исследователей
начиная с 1990‑х и по настоящее время (Громова О.А., 2001; Гришина Т.Р.,
2007; Федотова Л.Э., 2003).
Учитывая негативную статистику по числу детей с гиперактивностью и
СДВГ, подростков с девиантным типом поведения и т.н. «трудных детей» в
России настоятельно требуется начать повсеместное внедрение нутрици-
альной концепции т.н. «умного питания». Хочется привести один пример:
опыт внедрения нутрициальной концепции в терапии и профилактике СДВГ
в Англии.
В Англии наблюдается постоянный рост популяции детей с гиперак-
тивностью, СДВГ, подростков и молодых людей с девиантными формами
поведения и недавние события на улицах Лондона – весьма наглядное тому
подтверждение. Угрожающая динамика роста гиперактивных пациентов
молодого возраста уже давно обеспокоила английское правительство и об-
щественность (прежде всего, педагогов, врачей и социальных работников).
Как показывают многочисленные материалы, представленные в настоящей
монографии, взаимосвязь между дефицитом нутриентов и риском гипер-
активности и СДВГ очевидна. Поэтому, английское правительство ини-
циировало программу т.н. «умного питания» в школах Англии. Апробация
данной системы была начата с привилегированных и частных школ страны,
лицеев и колледжей. Например, в знаменитом Итонском колледже, детям
дают препараты йода, магния, омега-3 ПНЖК. Обязательным атрибутом
питания детей является свободный питьевой режим: во время занятий,
детям ставят на парту чистую питьевую воду. Также, проводится большая
информационно-разъяснительная работа о структуре питания, нормализу-
ющей память, внимание и позволяющей добиться наилучших результатов
в учёбе. Детей предупреждают об опасности употребления денатурализо-
ванных продуктов питания с искусственными красителями, пересоленных
продуктов, лимонадов, синтетических сладостей, пагубность употребле-
ния алкоголь-содержащих напитков и т.д.
Не стоит ли и России перенять этот положительный опыт? Внедрение
на практике нутрициальной помощи нашим детям не только будет способс-
твовать раскрытию когнитивного потенциала и преодолению негативного
пути развития ребенка. Адекватная нутрициальная поддержка также со-
здает оптимальные биохимические условия для полноты восприятия мира
органами чувств: улучшит слух (магний, йод), обоняние (цинк, магний, же-
лезо), зрение (цинк, омега-3 ПНЖК), точность движений и тонкую мото-

117
Мгновение 4
рику (магний, йод, омега-3‑ПНЖК), память (магний, цинк, омега-3 ПНЖК,
полифенолы), внимание (омега 3 ПНЖК, йод, магний, железо), сформиру-
ет здоровые пищевые предпочтения, снизит вероятность возникновения
болезней зависимости. Дело чести медицинской общественности и пра-
вительства России претворить лучшие нутрициологические концепции в
жизнь. От этого зависит здоровье и интеллектуальный потенциал молодого
поколения россиян и будущее страны.

Список основной литературы


Абрамова Н.А., Фадеев В. В., Герасимов Г.А., Мелъшченко Г.А. Зобо-
генные вещества и факторы. Клиническая и экспериментальная тиреоидо-
логия, 2006, том 2, № 1.
Ашмарин И. П., Ещенко Н. д. , Каразеева Е. П.  Нейрохимия в таблицах
и схемах. — М.: «Экзамен», 2007.
Баранов А.А., Гусев Е.И., Волков А.Ю., Гришина Т.Р., Громова О.А.,
Егорова Е.Ю., Калачева А.Г., Лиманова О.А., Новикова Е.А., Сатарина Т.Р.,
Торшин И.Ю., Федосеенко М.В., Федотова Л.Э. Магний и пиридоксин как
основы нутрициального подхода к патогенетической терапии детей с син-
дромом дефицита внимания c гиперактивностью. Вопросы практической
педиатрии, № 11, 2010, С.37‑43.
Воронцов И.М. Педиатрические аспекты пищевого обеспечения жен-
щин при подготовке к беременности и при ее врачебном мониторинге //
Педиатрия 1999. – № 5. – с. 87‑92.
Гаврилова, С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М:, Пульс.
– 2003. – 319 с.
Гегешидзе М. Р., Павленишвили И. В., Ткемаладзе Л. М. Магне В6 в лече-
нии сепсиса новорожденных. // Мед. новости Грузии. – 1999. N 9. C. 55‑57.
Горелова Ж.Ю., Орлова О.И., Кизенко О.А. Результаты нутрициоло-
гической аппробации витаминно-минеральных комплексов Vitrum Circus,
Vitrum Junior (Юнифарм, США) для лечебно-профилактического питания
детей, 2000, (www.unipharm.ru).
Гришина Т.Р. Элементный статус подростков 15‑18 лет с артериаль-
ной гипертонией и способы коррекции его нарушений, Автореф. дисс.
соис. д. м.н, Иваново, 2007, 62 с.
Громова О.А, Торшин И.Ю., Егорова Е.Ю. Молекулярная роль магния и
пиридоксина в антиалкогольной защите организма. Журнал «Врач», 2010,
№ 10,с.18‑23.
Громова О.А. Витамины и микроэлементы в преконцепции, у беремен-
ных и кормящих матерей (ред. В.М. Сидельникова). Обучающие програм-
мы ЮНЕСКО. М., 2007. 136 с.
Громова О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний. Обучающие про-
граммы ЮНЕСКО. М., 2006. 130 с.
Громова О.А. Антология витамина В1. Фарматека, 2007, № 5.
Громова О.А. Клиническая фармакология витамина В2. Роль в педиат-
рии и доказательные исследования. Практика педиатра, 2005, № 2, с. 51‑56.
Громова О.А. Роль витамина А в формировании здоровья детей и под-
ростков. Доказательные исследования. Репродуктивное здоровье детей и
подростков, Том. 1, № 1, 2005, С. 82‑91.

118
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Громова О.А. Элементный статус и способы его коррекции у детей с
различными исходами перинатальной энцефалопатии. Автореф. дисс. со-
иск. д. м.н., Иваново, 2001. 47 С.
Громова О.А., Кудрин А.В. Нейрохимия макро– и микроэлементов,
Москва, Алев-В, 2001, 300 с.
Громова О.А., Панасенко, О.М. Структурный анализ и ферментативная
антиокислительная активность нейрометаболических препаратов природ-
ного происхождения, Журнал Микроэлементы в медицине, – 2001, – том 2,
№ 1, с. 23‑27.
Громова О.А., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р. Мировой опыт применения
цитрата магния в медицине. Фарматека, № 8, 2010.
Громова О.А., Торшин И.Ю., Гусев Е.И., Лиманова О.А., Молекулярные
механизмы воздействия аминокислот в составе церебролизина на нейро-
трансмиссию. Нейротротрофические и нейропротективные эффекты ами-
нокислот. Трудный пациент, 2010, № 8, С. 67‑69.
Громова О.А., Торшин И.Ю., Егорова Е.Ю., Юдина Н.В., Федотова Л.Э.
Перспективы применения магния в педиатрии и детской неврологии, жур-
нал Педиатрии им. Сперанского, 2010, № 9, С. 36‑40.
Громова О.А., Торшин И.Ю., Скоромец А.Н., Егорова Е.Ю. Системати-
ческий анализ биохимических нарушений при синдроме дефицита внима-
ния с гиперактивностью: нутрициологическая концепция. Педиатрия, 2010,
№ 12.
Громова О.А., Торшин И.Ю., Сухих Г.Т., Баранов А.А., В.Н. Прилепская,
Тетруашвили Н.К., Уварова Е.В. Роли различных форм омега-3 ПНЖК в аку-
шерстве и неонатологии. Публикация в рамках реализации Национального
проекта «Здоровье», М., 2009, 64 С
Громова, О.А., Красных, Л.В., Лиманова, О.А., Кутузова, Н.А. Коррек-
ция витаминного статуса статуса при синдроме дефицита внимания с гипе-
рактивностью //Российский педиатрический журнал, 2004, № 2, С53‑55.
Шилин д. Е.. Эндемический зоб у детей и подростков Российской Фе-
дерации: диагностика, лечение и профилактика в условиях дефицита йода
Consilium Medicum, 7(2), 2005, 20‑33.
Журба Л.Т., Мастюкова Е.М. Минимальная мозговая дисфункция у де-
тей. //Обзорная информация ВИНИМИ. 1980, 92c.
Заваденко Н.Н. Неврологические основы дефицита внимания и гипе-
рактивности у детей. Автореф. Дис. на соискание уч. степ. докт. мед. наук.
Москва, 1999, 34 с.
Заваденко Н.Н. Трудный ребенок, М., 2006, 170 С.
Заваденко Н.Н., Суворинова Н.Ю., Румянцева М.В. Гиперактивность с
дефицитом внимания: факторы риска, возрастная динамика, особенности
диагностики// Дефектология. 2003, № 6, c 6‑11.
Измеров НФ (ред). Профессиональные заболевания. Т. 2., М., Меди-
цина, 1995, с.393‑404
Калачева А.Г. Индикаторы магниевого дефицита: экспериментально-
клиническое исследование, Автореф. дисс. к.м.н., Иваново, 2011, 23 с.
Коровина Н.А., Захарова И.Н., Науменко Л.Л. Микронутриентная не-
достаточность и нервно-психическое развитие детей. Consilium Medicum.
Педиатрия. 2008; 4: 3‑5.

119
Мгновение 4
Краснов В.М., Зольникова Т.В., Пискунова А.И. Открытое клиничес-
кое исследование эффективности и безопасности применения препарата
Витрум-беби у детей с аллергическими заболеваниями в йод-дефицитном
состоянии, 2010, (www.unipharm.ru).
Кудрин А.В., Громова О.А., Микроэлементы в неврологии, М.: Гэотар-
Мед, 2006, 304 с.
Кузенкова Л.М., Балканская С.В., Увакина Е.В. Место микронутриентов и
полиненасыщенных жирных кислот в профилактике когнитивных нарушений
у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности, Москва, 2010.
Ладодо К.С. (ред). Руководство по лечебному питанию детей – М.: Ме-
дицина. – 2000. – 384 с.
Лекарственные средства. Доказательная медицина, Справочник-пу-
теводитель практикующего врача рекомендованный фармакологическим
комитетом МЗ РФ и ВОЗ, М., Гэотар-МЕД, 2009, 794 с.
Лиманова О.А. Комплексная оценка элементного состояния у детей с
перинатальными поражениями ЦНС. Автореф. дисс. к.м.н, Иваново, 2004,
19 с.
Маталыгина О.А., Луппова Н. Е. Все о питании детей дошкольного воз-
раста. Фолиант, 2009, C. 272, ISBN 978‑5‑93929‑177‑4.
Мельников А. Витамины и минералы: маркетинг опережает науку//
Российские аптеки. – 2003. – № 4. – С. 10‑13.
Ноговицина О.Р., Левитина Е.В. Неврологический аспект клиники, па-
тофизиологии и коррекции нарушений при синдроме дефицита внимания.
Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, № 2, 2006, С. 65‑67
Организация лечебного питания детей в стационарах/Под ред. Бара-
нова А.А., Ладодо К.С. – М.: «Эвита-Проф». – 2001. – С. 80‑81.
Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопа-
тия новорожденных, 2000 СПб: изд. «Питер», 224 с.
Патент РФ № 2367427 от 2009.09.20 «Литий-содержащее средство
для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний и способ
применения данного средства».
Платонова Т.Н., Ярыгина С.В. Эффективность поливитаминного ком-
плекса «Киндер Биовиталь гель» при минимальных неврологических дис-
функциях у детей дошкольного возраста. ConsiliumMedicum. Педиатрия.
2005; 1: 48–9.
Платонова, Т.Н., Ярыгина В. Эффективноcть поливитаминного комплек-
са Киндер Биовиталь гель при минимальных неврологических дисфункциях у
детей дошкольного возраста. Consilium Medicum. Педиатрия. 2008; 4: 10‑11.
Погодаев К.И. Эпилептология и патохимия мозга – 1986, – М.: – 237 с.
Погодаев К.И. Эпилептология и патохимия мозга (к теории этиологии,
патогенеза и лечения эпилепсии). 1986 М.: Медицина, 287 с.
Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро– и микроэлементы, Гео-
тарМед, 2008, 947 С.
Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещест-
ва. Справочник для провизоров и фармацевтов. М., 2005, C. 239.
Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России: Справоч-
ник. – изд-е 12‑е, перераб., исправл. и дополн. – М. – АстраФармСервис.
– 2006. – 1632 с.

120
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Справочник по диетологии/Под ред. Самсонова М.А., Покровского
А.А. – 2‑е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина. – 1992. – 464 с.
Студеникин В.М. (ред). Применение поливитаминного препарата с ле-
цитином в нейропедиатрии (пособие для врачей) – М.: ИД «Медпрактика-
М». – 2005. – 20 с.
Студеникин В.М. Витамины и поливитаминные препараты в России//
Доктор. Ру. – 2004. – № 3. – С. 30‑34.
Студеникин В.М.,Балканская С.В., Маслова О.И. Возможности при-
менения поливитаминного препарата с лецитином в детской неврологии.
Consilium Medicum. Педиатрия.2005, 1:25‑7.
Сусликов В.П. Геохимическая экология болезней. Т.3., Атомовиты. М.:
Гелиос АРВ. – 2002, – 672 с.
Тиц Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов (пере-
вод с англ., под ред. В.В. Меньшикова) 1997 М.: изд-во «Лабинформ»,
С.313‑315.
Тищенко Л.Д. Витамины и коферменты. Часть 1. Москва. 2002. 300с.
Торшин И.Ю., Громова О.А. Мультимодальный эффект церебролизина
против воинствующего редукционизма. Казан. Журн. Неврологии им. Бех-
терева, № 8, 2008.
Торшин И.Ю., Громова О.А., Гусев Е.И. Молекулярные механизмы маг-
ния и пиридоксина при стрессе. Ж. Неврологии и психиатрии им. С.С. Кор-
сакова, 2008, № 5.
Торшин И.Ю., Громова О.А., Скоромец А.Н., Гусев Е.И. Синдром дефи-
цита внимания с гиперактивностью:генетические полиморфизмы и нутри-
генетика. Педиатрия, 2011, № 1.
Тутельян В.А., Спиричев, В. Б. Суханов, Б.П., Кудашева, В.А. Микро-
нутриенты в питании здорового и больного человека. М., «Колос», 2002,
423 с.
Тутелян ВА, Конь ИЯ, (ред.), Руководство по детскому питанию, МИА,
М. – 2004. 659 С.
Федотова Л.Э. Дефицит магния у детей с минимальной мозговой дис-
функцией и его коррекция препаратом Магне В6, Автореф. дисс. соиск.
к.м.н., Иваново, 2003, 23 с.
Федотова Л.Э. Дефицит магния у детей с минимальной мозговой дис-
функцией и его коррекция препаратом Магне В6, Автореф. дисс. соиск.
к.м.н., Иваново, 2003, 23 с.
Федотова Л.Э. Дефицит магния у детей с минимальной мозговой дис-
функцией и его коррекция препаратом Магне В6, Автореф. дисс. соиск.
к.м.н., Иваново, 2003, 23 с.
Формулярная система. Федеральное руководство по использованию
лекарственных средств (формулярная система). – вып. VII. – М.: «Эхо».
– 2006. – 1000 с.
Харкевич д. А., Фармакология, ГэотарМед, 2008, 786 с.
Чекман И.С., Горчакова Н.А., Николай С.Л. Магний в медицине. Киши-
нев, 1992, 101с.;
Шилин д. Е., Шилина С.Ю., Яковлева И.Н. Проблема дефицита
йода глазами неонатолога. Consilium medicum. 2004; Приложение 3:
19–25.

121
Мгновение 4
Щеплягина Л.А.,Легонькова Т.И., Аскерко Т.Г., Арсеньева Е.Н., Бака-
нов М.И., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В.. Эффективность применения вита-
минно-минерального комплекса у детей из семей со средним социальным
статусом. Consilium Medicum. Педиатрия. 2008; 4: 6‑9.
Vermiglio F, Lo Presti VP, Moleti M, Sidoti M, Tortorella G, Scaffidi G, Cast-
agna MG, Mattina F, Violi MA, Crisa A, Artemisia A, Trimarchi F. Attention deficit
and hyperactivity disorders in the offspring of mothers exposed to mild-moder-
ate iodine deficiency: a possible novel iodine deficiency disorder in developed
countries. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):6054‑6060.
Agren JJ, Vдisдnen S, Hдnninen O, Muller AD, Hornstra G.Hemostatic factors and
platelet aggregation after a fish-enriched diet or fish oil or docosahexaenoic acid sup-
plementation. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1997 Oct;57(4‑5):419‑21.
Aikawa H, Suzuki K. Lesions in the skin, intestine, and central nervous system
induced by an antimetabolite of niacin. Am J Pathol. 1986;122(2):335‑342.
Akbar M, Calderon F, Wen Z, Kim HY. Docosahexaenoic acid: a positive
modulator of Akt signaling in neuronal survival. Proc Natl Acad Sci U S A.
2005;102(31):10858‑63 Epub 2005.
Al, M.D., et al., Maternal essential fatty acid patterns during normal
pregnancy and their relationship to the neonatal essential fatty acid status. Br J
Nutr, 1995. 74 (1): p. 55–68.
Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molecular
biology of the cell, 4th edition, Garland Science, 2001, p. 852‑870.
Ames B.N., Gold L.S., Willett W.C.The causes and prevention of cancer //
Pract. Natl. Acad. Sci USA. – 1995. – Vol. 92. – P. 5258 – 5265.
Antalis CJ, Stevens LJ, Campbell M, Pazdro R, Ericson K, Burgess
JR. Omega-3 fatty acid status in attention-deficit/hyperactivity disorder.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006;75(4‑5):299‑308.
Arm J.P., Horton C.E., Dpur B.W. The effects of dietary supplementation
with fish oil on the airways response to inhaled allergen in bronchial asthma.–
Am. Rev. Resp. Dis. – 1989. – Vol. 139. – P. 1395 – 1400
Arnold LE, Bozzolo H, Hollway J, Cook A, DiSilvestro RA, Bozzolo DR, Crowl
L, Ramadan Y, Williams C. Serum zinc correlates with parent– and teacher–
rated inattention in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child
Adolesc Psychopharmacol. 2005;15(4):628‑636.
Athenstaedt K, Daum G. Phosphatidic acid, a key intermediate in lipid
metabolism. Eur J Biochem. 1999;266(1):1‑16.
Aybak M, Sermet A, Ayyildiz MO, Karakilcik AZ. Effect of oral pyridoxine
hydrochloride supplementation on arterial blood pressure in patients with
essential hypertension. Arzneimittelforschun 1995;45(12):1271‑1273.
Azizi F, Mirmiran P, Hedayati M, Salarkia N, Noohi S, Rostamian D. Effect of 10 yr
of the iodine supplementation on the hearing threshold of iodine deficient schoolchil-
dren. J Endocrinol Invest. 2005 Jul-Aug;28(7):595‑8. PubMed PMID: 16218041.
Bailey, J. Martyn, 1985, Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: bio-
chemistry, mechanism of action, and clinical applications Plenum Press, New
York, ISBN 0‑306‑41980‑7.
Bakker, E.C., et al., Long-chain polyunsaturated fatty acids at birth and motor
function at 7 years of age, in Long-chain polyunsaturated fatty acids and child de-
velopment, E.C. Bakker, Editor. 2002, Universitaire Pers: Maastricht. p. 47–102.

122
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Bang HO, Dyerberg J, Nielsen AB. Plasma lipid and lipoprotein pattern in
Greenlandic West-coast Eskimos. Lancet. 1971 Jun 5;1(7710):1143‑5.
Barcelli U.O., Glass-Greenwalt P., Pollak V.E. Enhancing effect of dietary
supplementation with Omega-3 fatty acid on plasma fibrinolysis in normal sub-
ject // Thromb. Res. – 1985. – Vol. 39. – P. 307 – 312.
Bazan NG. Omega-3 fatty acids, pro-inflammatory signaling and neuropro-
tection. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007;10(2):136‑141.
Bazan NG. The onset of brain injury and neurodegeneration triggers
the synthesis of docosanoid neuroprotective signaling. Cell Mol Neurobiol.
2006;26(4‑6):901‑13 Epub 2006 Au.
Becker K, Blomeyer D, El-Faddagh M, Esser G, Schmidt MH, Banaschewski
T, Laucht M. From regulatory problems in infancy to attention-deficit/hyperactivity
disorder in childhood: a moderating role for the dopamine D4 receptor gene? J
Pediatr. 2010;156(5):798‑803.
Becker K, El-Faddagh M, Schmidt MH, Esser G, Laucht M. Interaction
of dopamine transporter genotype with prenatal smoke exposure on ADHD
symptoms. J Pediatr. 2008;152(2):263‑9.
Bell IR, Edman JS, Morrow FD, Marby DW, Perrone G, Kayne HL, Greenwald
M, Cole JO. Brief communication. Vitamin B1, B2, and B6 augmentation of tricyclic
antidepressant treatment in geriatric depression with cognitive dysfunction. J
Am Coll Nutr. 1992;11(2):159‑163.
Benoist B et al., eds. Iodine status worldwide. WHO Global Database on
Iodine Deficiency Geneva, World Health Organization, 2004
Benoist B., McLean E., Andersson M., Rogers L. Iodine deficiency
in 2007: Global progress since 2003.Food and Nutrition Bulletin, 2008,
29(3):195‑202.
Benton D, Burgess N. The effect of the consumption of water on the memory
and attention of children. Appetite. 2009;53(1):143‑6
Berry CB, Hayes D, Murphy A, Wiessner M, Rauen T, McBean GJ.
Differential modulation of the glutamate transporters GLT1, GLAST and EAAC1
by docosahexaenoic acid. Brain Res. 2005;1037(1‑2):123‑133.
Bhagavan HN, Coleman M, Coursin DB. The effect of pyridoxine hydrochloride
on blood serotonin and pyridoxal phosphate contents in hyperactive children.
Pediatrics. 1975;55(3):437‑441.
Biederman J, Petty CR, Ten Haagen KS, Small J et al. Effect of candidate
gene polymorphisms on the course of attention deficit hyperactivity disorder.
Psychiatry Res. 2009;170(2‑3):199‑203.
Bittiner S.B., Tucker W.F., Cartwright I. A double-blind, randomised,
placebo-controlled trial of fish oil in psoriasis // Lancet. – 1988. – № 1. – p.
378 – 380.
Bjorneboe A., Soyland E., Bjorneboe G.E. Effect of dietary supplementation
licosapentaenoic acid in the treatment of atopic dermatitis // Br. J. Dermatol.
– 1987. – Vol. 117. – P. 463 – 469.
Bos CL, Richel DJ, Ritsema T, Peppelenbosch MP, Versteeg HH.
Prostanoids and prostanoid receptors in signal transduction. Int J Biochem Cell
Biol. 2004;36(7):1187‑1205.
Botez MI, Lambert B. Folate deficiency and restless-legs syndrome in
pregnancy. N Engl J Med. 1977;297(12):670.

123
Мгновение 4
Braun JM, Kahn RS, Froehlich T, Auinger P, Lanphear BP. Exposures to
environmental toxicants and attention deficit hyperactivity disorder in U.S.
children. Environ Health Perspect. 2006;114(12):1904‑1909.
Brenner A, Wapnir RA. A pyridoxine-dependent behavioral disorder
unmasked by isoniazid. Am J Dis Child. 1978;132(8):773‑776.
Brink C, Dahlen SE, Drazen J, Evans JF, Hay DW, Nicosia S, Serhan CN,
Shimizu T, Yokomizo T. International Union of Pharmacology XXXVII. Nomenclature
for leukotriene and lipoxin receptors. Pharmacol Rev. 2003;55(1):195‑227.
Brookes K, Xu X, Chen W, Zhou K, Neale B, Lowe N, Anney R, Franke B,
Gill M et al. The analysis of 51 genes in DSM-IV combined type attention deficit
hyperactivity disorder: association signals in DRD4, DAT1 and 16 other genes.
Mol Psychiatry. 2006;11(10):934‑53
Brookes KJ, Chen W, Xu X, Taylor E, Asherson P. Association of fatty acid
desaturase genes with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry.
2006;60(10):1053‑61 Epub 2006 A.
Brookes KJ, Chen W, Xu X, Taylor E, Asherson P. Association of fatty acid
desaturase genes with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry.
2006;60(10):1053‑61 Epub 2006 A.
Brousseau DC, Scott JP, Hillery CA, The effect of magnesium on length of stay
for pediatric sickle cell pain crisis. Acad Emerg Med. 2004 Sep;11(9):968‑72.
Bryan J, Osendarp S, Hughes D, Calvaresi E, Baghurst K, van Klinken JW. Nutrients
for cognitive development in school-aged children. Nutr Rev. 2004;62(8):295‑306.
Caddell JL. Recent developments in magnesium research in pediatrics. J
Trop Pediatr Environ Child Health. 1972 Dec;18(4):289‑92.
Calingasan N., Baker, H., Sheu, K. F. R., Gandy, S. E., and Gibson, G. E.
Thiamine deficiency as a model of selective neurodegeneration with chronic
oxidative deficits. In G. Fiskum (ed.), Neurodegenerative Diseases. New York:
Plenum Press, 1995, pp. 193 201.
Cansev M, Yilmaz MS, Ilcol YO, Hamurtekin E, Ulus IH. Cardiovascular ef-
fects of CDP-choline and its metabolites: involvement of peripheral autonomic
nervous system. Eur J Pharmacol. 2007;577(1‑3):129‑42 Epub 2007 Au.
Canty DJ, Zeisel SH. Lecithin and choline in human health and disease. Nutr
Rev. 1994;52(10):327‑339.
Cao J, Schwichtenberg KA, Hanson NQ, Tsai1 MY. Incorporation and
Clearance of Omega-3 Fatty Acids in Erythrocyte Membranes and Plasma
Phospholipids. Clinical Chemistry 2006 Dec;52(12):2265‑72.
Carpenter TO et al. A randomized controlled study of effects of dietary
magnesium oxide supplementation on bone mineral content in healthy girls. J
Clin Endocrinol Metab. 2006 Dec;91(12):4866‑72
Carvalho FA, Mesquita R, Martins-Silva J, Saldanha C. Acetylcholine and choline
effects on erythrocyte nitrite and nitrate levels. J Appl Toxicol. 2004;24(6):419‑427.
Catalan J, Moriguchi T, Slotnick B, Murthy M, Greiner RS, Salem N Jr.
Cognitive deficits in docosahexaenoic acid-deficient rats. Behav Neurosci.
2002;116(6):1022‑1031.
Caulfield MP. Muscarinic receptors--characterization, coupling and func-
tion. Pharmacol Ther. 1993;58(3):319‑379.
Chalon S. Omega-3 fatty acids and monoamine neurotransmission. Prosta-
glandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006;75(4‑5):259‑69 Epub 2006.

124
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Chen JR, Hsu SF, Hsu CD, Hwang LH, Yang SC. Dietary patterns and blood
fatty acid composition in children with attention-deficit hyperactivity disorder in
Taiwan. J Nutr Biochem. 2004;15(8):467‑472.
Chisolm JJ Jr. Is lead poisoning still a problem? Clin Chem. 1977;23(2 PT.
1:252‑255.
Cho SC, Kim HW, Kim BN, Kim JW, Shin MS et al. Neurotrophin-3 gene, intelli-
gence, and selective attention deficit in a Korean sample with attention-deficit/hyperac-
tivity disorder. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2010;34(6):1065‑9.
Chung SY, Moriyama T, Uezu E, Uezu K, Hirata R, Yohena N, Masuda Y,
Kokubu T, Yamamoto S. Administration of phosphatidylcholine increases brain
acetylcholine concentration and improves memory in mice with dementia. J
Nutr. 1995;125(6):1484‑1489.
Coccini T, Crevani A, Rossi G, Assandri F, Balottin U, Nardo RD, Manzo L.
Reduced platelet monoamine oxidase type B activity and lymphocyte muscarinic
receptor binding in unmedicated children with attention deficit hyperactivity dis-
order. Biomarkers. 2009;14(7):513‑522.
Coleman M, Steinberg G, Tippett J, Bhagavan HN, Coursin DB, Gross M,
Lewis C, DeVeau L. A preliminary study of the effect of pyridoxine administration
in a subgroup of hyperkinetic children: a double-blind crossover comparison
with methylphenidate. Biol Psychiatry. 1979;14(5):741‑751.
Coleman RA, Smith WL, Narumiya S. International Union of Pharmacology
classification of prostanoid receptors: properties, distribution, and structure of
the receptors and their subtypes. Pharmacol Rev. 1994;46(2):205‑229.
Colter AL, Cutler C, Meckling KA. Fatty acid status and behavioural symp-
toms of attention deficit hyperactivity disorder in adolescents: a case-control
study. Nutr J. 2008;7:8.
Conner AC, Kissling C, Hodges E, Hunnerkopf R, Clement RM et al. Neuro-
trophic factor-related gene polymorphisms and adult attention deficit hyperac-
tivity disorder (ADHD) score in a high-risk male population. Am J Med Genet B
Neuropsychiatr Genet. 2008;147B(8):1476‑1480.
Crawford, M.A., et al., n-6 and n-3 fatty acids during early human
development. J Intern Med Suppl, 1989. 225 (731): p. 159–69.
Crichton GE, Murphy KJ, Bryan J. Dairy intake and cognitive health in
middle-aged South Australians. Asia Pac J Clin Nutr. 2010;19(2):161‑171.
da Costa KA, Niculescu MD, Craciunescu CN, Fischer LM, Zeisel SH. Choline
deficiency increases lymphocyte apoptosis and DNA damage in humans. Am J
Clin Nutr. 2006 Jul;84(1):88‑94.
Davalos A, Castillo J, Alvarez-Sabin J, Secades JJ, Mercadal J, Lopez S,
Cobo E, Warach S, Sherman D, Clark WM, Lozano R. Oral citicoline in acute
ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stro
ke.2002;33(12):2850‑2857.
de Leonardis, A, Macciola, V. A study on the lipid fraction of Adriatic sardine
filets (Sardina pilchardus). Nahrung 2004, vol. 48(3):209‑212.
Decollogne S, Tomas A, Lecerf C, Adamowicz E, Seman M. NMDA receptor
complex blockade by oral administration of magnesium: comparison with MK-
801. Pharmacol Biochem Behav. 1997;58(1):261‑268.
Delange F. Iodine deficiency as a cause of brain damage. Postgraduate
Medical Journal, 2001, 77:217–220.

125
Мгновение 4
Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6,
Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin and Choline. Institute of Medicine,
Washington DC, 2004, 564 p.
Dry J., Vincent D. Effects of fish oil diet on asthma: Results of one year double-
blind study // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. – 1991. – Vol. 95. – P. 156 – 157.
du Bois TM, Deng C, Bell W, Huang XF. Fatty acids differentially affect
serotonin receptor and transporter binding in the rat brain. Neuroscience.
2006;139(4):1397‑1403.
Dunstan JA, Roper J, Mitoulas L, Hartmann PE, Simmer K, Prescott SL. The
effect of supplementation with fish oil during pregnancy on breast milk immu-
noglobulin A, soluble CD14, cytokine levels and fatty acid composition. Clin Exp
Allergy. 2004;34(8):1237‑1242.
Dunstan JA, Mori TA, Barden A, Beilin LJ, Taylor AL, Holt PG, Prescott SL. Ma-
ternal fish oil supplementation in pregnancy reduces interleukin-13 levels in cord
blood of infants at high risk of atopy. Clin Exp Allergy. 2003;33(4):442‑448.
Dvorakova M, Jezova D, Blazicek P, Trebaticka J, Skodacek I, Suba J, Iveta
W, Rohdewald P, Durackova Z. Urinary catecholamines in children with attention
deficit hyperactivity disorder (ADHD): modulation by a polyphenolic extract from
pine bark (pycnogenol). Nutr Neurosci. 2007;10(3‑4):151‑157.
Dvorakova M, Jezova D, Blazicek P, Trebaticka J, Skodacek I, Suba J, Iveta
W, Rohdewald P, Durackova Z. Urinary catecholamines in children with attention
deficit hyperactivity disorder (ADHD): modulation by a polyphenolic extract from
pine bark (pycnogenol). Nutr Neurosci. 2007;10(3‑4):151‑157.
Dvorбkovб M, Sivonovб M, Trebatickб J, Skodбcek I, Waczulikovб I,
Muchovб J, Durackovб Z. The effect of polyphenolic extract from pine bark,
Pycnogenol on the level of glutathione in children suffering from attention deficit
hyperactivity disorder (ADHD). Redox Rep. 2006;11(4):163‑72.
Edmonds CJ, Burford D. Should children drink more water?: the effects of
drinking water on cognition in children. Appetite. 2009;52(3):776‑9 Epub 2009
Mar.
Edmonds CJ, Jeffes B. Does having a drink help you think? 6‑7‑Year-old
children show improvements in cognitive performance from baseline to test after
having a drink of water. Appetite. 2009;53(3):469‑72.
Elias SL, Innis SM. Infant plasma trans, n–6 and n–3 fatty acids and
conjugated linoleic acids are related to maternal plasma fatty acids, length of
gestation and birth weight and length. Am J Clin Nutr. 2001:73:807–814.
Endres S, von Schacky C.n-3 polyunsaturated fatty acids and human
cytokine synthesis. Curr Opin Lipidol. 1996 Feb;7(1):48‑52.
Ernst E. Effects of n-3 fatty acids on blood rheology // J. Internal Med. –
1989. – Vol. 225 (Suppl. 1). – P. 129 – 132.
Fausto de Silva, Willams P.J. Biological chemisrty of elements, Cambrige
– 2003, 678 p.
Fioravanti M, Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for
cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral
disorders in the elderly. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD000269.
Fischer S, Vischer A, Preac-Mursic V, Weber PC. Dietary docosahexaenoic
acid is retroconverted in man to eicosapentaenoic acid, which can be quickly
transformed to prostaglandin I3. Prostaglandins. 1987;34(3):367‑375.

126
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Fischer S, Weber PC. Thromboxane (TX)A3 and prostaglandin (PG)I3 are
formed in man after dietary eicosapentaenoic acid: identification and quantification
by capillary gas chromatography-electron impact mass spectrometry. Biomed
Mass Spectrom. 1985;12(9):470‑476.
Florent S, Malaplate-Armand C, Youssef I, Kriem B, Koziel V, Escanye MC,
Fifre A, Sponne I, Leininger-Muller B, Olivier JL, Pillot T, Oster T. Docosahexaenoic
acid prevents neuronal apoptosis induced by soluble amyloid-beta oligomers. J
Neurochem. 2006;96(2):385‑95
Food and Drug Administration, Letter regarding dietary supplement health
claim for omega-3 fatty acids and coronary heart disease. http://vm.cfsan.fda.
gov/~dms/ds-ltr11.html, 2000.
Foreman-van Drongelen, M.M., et al., Comparison between the essential
fatty acid status of preterm and full-term infants, measured in umbilical vessel
walls. Early Hum Dev, 1995. 42 (3): p. 241–51.
Foreman-van Drongelen, M.M., et al., Long-chain polyunsaturated fatty
acids in preterm infants: status at birth and its influence on postnatal levels. J
Pediatr, 1995. 126 (4): p. 611–8.
Forero DA, Arboleda GH, Vasquez R, Arboleda H. Candidate genes involved
in neural plasticity and the risk for attention-deficit hyperactivity disorder: a meta-
analysis of 8 common variants. J Psychiatry Neurosci. 2009;34(5):361‑366.
Franke B, Vasquez AA, Johansson S, Hoogman M et al. Multicenter
analysis of the SLC6A3/DAT1 VNTR haplotype in persistent ADHD suggests
differential involvement of the gene in childhood and persistent ADHD.
Neuropsychopharmacol 2010;35(3):656‑64.
Fritsche K. Fatty acids as modulators of the immune response. Annu Rev
Nutr. 2006;26:45‑73.
Froehlich TE, Lanphear BP, Auinger P, Hornung R, Epstein JN, Braun J,
Kahn RS. Association of tobacco and lead exposures with attention-deficit/
hyperactivity disorder. Pediatrics. 2009;124(6):e1054‑63.
Funk CD. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology.
Science. 2001;294(5548):1871‑1875.
Gansler DA, Fucetola R, Krengel M, Stetson S, Zimering R, Makary C. Are
there cognitive subtypes in adult attention deficit/hyperactivity disorder? J Nerv
Ment Dis. 1998;186(12):776‑781.
Gathwala G, Khera A, Singh I. Magnesium therapy in birth asphyxia. Indian
J Pediatr. 2006 Mar;73(3):209‑12. PMID: 16567913
Geleijnse JM, Giltay EJ, Grobbee DE, Donders AR, Kok FJ. Blood pressure
response to fish oil supplementation: metaregression analysis of randomized tri-
als. J Hypertens. 2002 Aug;20(8):1493‑9.
Germack R, Adli H, Vassy R, Perret GY. Triiodothyronine and amiodaro-
ne effects on beta 3‑adrenoceptor density and lipolytic response to the beta
3‑adrenergic agonist BRL 37344 in rat white adipocytes. Fundam Clin Pharma-
col. 1996;10(3):289‑97. PubMed PMID: 8836703.
German OL, Insua MF, Gentili C, Rotstein NP, Politi LE. Docosahexaenoic
acid prevents apoptosis of retina photoreceptors by activating the ERK/MAPK
pathway. J Neurochem. 2006;98(5):1507‑1520.
Germano M, Meleleo D, Montorfano G, Adorni L, Negroni M, Berra B, Riz-
zo AM. Plasma, red blood cells phospholipids and clinical evaluation after long

127
Мгновение 4
chain omega-3 supplementation in children with attention deficit hyperactivity
disorder (ADHD). Nutr Neurosci. 2007;10(1‑2):1‑9.
Ghanizadeh A. The predictors of parent reported behaviors related to ol-
factory information processing in children with ADHD. Psychiatry Investig.
2010;7(2):116‑21.
Ghosh MK, Chattopadhyay DJ, Chatterjee IB. Vitamin C prevents oxidative
damage. Free Radic Res. 1996;25(2):173‑179.
GISSI-Prevenzione Investigators Dietary Supplementation with n-3
polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of
GISSI-Prevenzione trial // Lancet. – 1999. – Vol. 354. – P. 447 – 455.
Givens D.I., Sources of n-3 polyunsaturated fatty acids additional to fish all
for livestock diets. Nutrition Abstract and Reviews, 2000: 1‑19.
Gontijo-Amaral C, Ribeiro MA, Gontijo LS, Oral magnesium supplementation
in asthmatic children: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Eur J
Clin Nutr. 2007 Jan;61(1):54‑60.
Gonzalez-Periz A, Planaguma A, Gronert K, Miquel R, Lopez-Parra M, Titos
E, Horrillo R, Ferre N, Deulofeu R, Arroyo V, Rodes J, Claria J. Docosahexaenoic
acid (DHA) blunts liver injury by conversion to protective lipid mediators: protectin
D1 and 17S-hydroxy-DHA. FASEB J. 2006;20(14):2537‑9 Epub 2006 Oc.
Grandjean P, Bjerve KS, Weihe P, Steuerwald U. Birthweight in a fishing
community: significance of essential fatty acids and marine food contaminants.
Int J Epidemiol. 2001;30(6):1272‑1278.
Grandjean, P., et al., Birthweight in a fishing community: significance of
essential fatty acids and marine food contaminants. Int J Epidemiol, 2001. 30
(6): p. 1272–8.
Grimsgaard S, Bonaa KH, Hansen JB, Nordoy A. Highly purified
eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid in humans have similar
triacylglycerol-lowering effects but divergent effects on serum fatty acids. Am J
Clin Nutr. 1997 Sep;66(3):649‑59.
Guan L, Wang B, Chen Y, Yang L, Li J, Qian Q, Wang Z, Faraone SV,
Wang Y. A high-density single-nucleotide polymorphism screen of 23
candidate genes in attention deficit hyperactivity disorder: suggesting
multiple susceptibility genes among Chinese Han population. Mol Psychiatry.
2009;14(5):546‑54.
Guilarte TR, Miceli RC, Moran TH. Developmental effects of
vitamin B-6 restriction on the locomotor behavior of rats. Brain Res Bull.
1991;26(6):857‑861.
Gupta A.K., Ellis C.N., Tellnes D.C. Double-blind, placebo-controlled study
to evaluate the efficacy of fish oil and low-dose UVB in the treatment of psoriasis
// br. J. Dermatol.– 1989.– vol. 120.– P. 801‑807.
Gustavson KH, Rasmussen F, Floderus Y, Ross SB, Bille B, Wetterberg L.
Catechol-O-methyltransferase activity in erythrocytes and plasma dopamine-
B-hydroxylase activity in familial Minimal Brain Dysfunction. Clin Genet.
1983;23(1):75‑77.
Halleland H, Lundervold AJ, Halmoy A, Haavik J, Johansson S. Association
between catechol O-methyltransferase (COMT) haplotypes and severity of
hyperactivity symptoms in adults. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.
2009;150B(3):403‑410.

128
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Hansen JC, Christensen LB, Tarp U. Hair lead concentration in children with
minimal cerebral dysfunction. Dan Med Bull. 1980;27(6):259‑262.
Harris W.S. N-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies // Am. J.
Clin. Nutr. – 1997. – Vol. 65 (5 Suppl). – P. 1645 – 1654.
HashimotoM,TanabeY,FujiiY,KikutaT,ShibataH,ShidoO.Chronicadministration
of docosahexaenoic acid ameliorates the impairment of spatial cognition learning
ability in amyloid beta-infused rats. J Nutr. 2005;135(3):549‑555.
Haslam N, Probert CS. An audit of the investigation and treatment of folic
acid deficiency. J R Soc Med. 1998;91(2):72‑73.
Hasselmo ME. Neuromodulation and cortical function: modeling the
physiological basis of behavior. Behav Brain Res. 1995;67(1):1‑27.
HCON, Health Council of the Netherlands, Dietary reference intakes:
energy, proteins, fats, and digestible carbohydrates. 2001, Health Council of the
Netherlands: The Hague.
Heemskerk J.W., Vossen R.C., van Dam-Mieras M.C. Polyunsaturated fatty
acids and function of platelets and endothelial cells // Curr. Opin. Lipidol. – 1996.
– Vol. 7. – P. 24 – 29.
HeirdWC,PragerTC,AndersonRE.Docosahexaenoicacidandthedevelopment
and function of the infant retina. Curr Opin Lipidol. 1997;8(1):12‑16.
Helland IB, Saugstad OD, Smith L, Saarem K, Solvoll K, Ganes T, Drevon CA.
Similar effects on infants of n-3 and n-6 fatty acids supplementation to pregnant
and lactating women. Pediatrics. 2001;108(5):E82.
Hendrickse C.W., Keighley M.R., Neoptolemas J.P. Dietary omega-3
fats reduce proliferation and tumor yealds at colorecat anastomosis in rats //
Gastroenterology. – 1995. – Vol. 109, № 2. – P. 431 – 439.
Henriksen C, Haugholt K, Lindgren M, Aurvag AK, Ronnestad A, Gronn
M, Solberg R, Moen A, Nakstad B, Berge RK, Smith L, Iversen PO, Drevon CA.
Improved cognitive development among preterm infants attributable to early
supplementation of human milk with docosahexaenoic acid and arachidonic
acid. Pediatrics. 2008;121(6):1137‑1145.
Hercigonja Novkovic V, Rudan V, Pivac N, Nedic G, Muck-Seler D. Platelet
serotonin concentration in children with attention-deficit/hyperactivity disorder.
Neuropsychobiology. 2009;59(1):17‑22.
Hibbeln JR. Seafood consumption, the DHA content of mothers’ milk
and prevalence rates of postpartum depression: a cross-national, ecological
analysis. J Affect Disord. 2002;69(1‑3):15‑29.
Hibbeln, J.R., Seafood consumption, the DHA content of mothers’ milk
and prevalence rates of postpartum depression: a cross-national, ecological
analysis. J Affect Disord, 2002. 69 (1–3): p. 15–29.
Hoffman K, Webster TF, Weisskopf MG, Weinberg J, Vieira VM. Exposure
to Polyfluoroalkyl Chemicals and Attention Deficit Hyperactivity Disorder in U.S.
Children Aged 12‑15 Years. Environ Health Perspect. 2010.
Holz RW, Senter RA. Choline stimulates nicotinic receptors on adrenal
medullary chromaffin cells to induce catecholamine secretion. Science.
1981;214(4519):466‑468.
Huerta MG, Roemmich JN, Kington ML, Bovbjerg VE, Weltman AL, Holmes
VF, Patrie JT, Rogol AD, Nadler JL. Magnesium deficiency is associated with
insulin resistance in obese children. Diabetes Care. 2005 May;28(5):1175‑81.

129
Мгновение 4
Hvas AM, Juul S, Bech P, Nexo E. Vitamin B6 level is associated with
symptoms of depression. Psychother Psychosom. 2004;73(6):340‑343.
Hvas AM, Juul S, Bech P, Nexo E. Vitamin B6 level is associated with
symptoms of depression. Psychother Psychosom. 2004;73(6):340‑343.
Ikemoto, A., et al., Reversibility of n-3 fatty acid deficiency-induced
alterations of learning behavior in the rat: level of n-6 fatty acids as another
critical factor. J Lipid Res, 2001. 42 (10): p. 1655–63.
Ishii M, Kurachi Y. Muscarinic acetylcholine receptors. Curr Pharm Des.
2006;12(28):3573‑3581.
Jackowski S, Xu XX, Rock CO.Phosphatidylcholine signaling in response to
CSF-1.Mol Reprod Dev. 1997 Jan;46(1):24‑30
Jacob CP, Nguyen TT, Dempfle A, Heine M et al. A gene-environment
investigation on personality traits in two independent clinical sets of adult
patients with personality disorder and attention deficit/hyperactive disorder. Eur
Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2010;260(4):317‑26.
Jezova D, Tokarev D, Rusnak M. Endogenous excitatory amino acids are
involved in stress-induced adrenocorticotropin and catecholamine release.
Neuroendocrinology. 1995;62(4):326‑332.
Jiang LH, Shi Y, Wang LS, Yang ZR. The influence of orally administered
docosahexaenoic acid on cognitive ability in aged mice. J Nutr Biochem. 2008;J
Nutr Bio:.
Jiang R, Jacobs DR Jr, Mayer-Davis E, Szklo M, Herrington D, Jenny NS,
Kronmal R, Barr RG. Nut and seed consumption and inflammatory markers
in the multi-ethnic study of atherosclerosis. Am J Epidemiol. 2006 Feb
1;163(3):222‑31.
Jonas A. Lecithin cholesterol acyltransferase. Biochim Biophys Acta.
2000;1529(1‑3):245‑256.
Jorgensen MH, Hernell O, Hughes E, Michaelsen KF. Is there a relation between
docosahexaenoic acid concentration in mothers’ milk and visual development in
term infants? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001;32(3):293‑296.
Joshi K, Lad S, Kale M, Patwardhan B, Mahadik SP, Patni B, Chaudhary
A, Bhave S, Pandit A. Supplementation with flax oil and vitamin C improves the
outcome of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Prostaglandins
Leukot Essent Fatty Acids. 2006;74(1):17‑21.
Joung Y, Kim CH, Moon J, Jang WS, Yang J, Shin D, Lee S, Kim KS.
Association studies of -3081(A/T) polymorphism of norepinephrine transporter
gene with attention deficit/hyperactivity disorder in Korean population. Am J
Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153B(2):691‑694.
Judge MP, Harel O, Lammi-Keefe CJ. A docosahexaenoic acid-functional
food during pregnancy benefits infant visual acuity at four but not six months of
age. Lipids. 2007;42(2):117‑22 Epub 2007 Ja.
Juneja M, Jain R, Singh V, Mallika V. Iron Deficiency in Indian Children
with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Indian Pediatr. 2010;Indian Ped:
S097475590900746– S.
Kaizer L., Boyd N.F., Krinkov V. Fish consumption and breast cancer risk: an
ecological study // Nutr. Cancer. – 1989. – № 12. – P. 61 – 68.
Kang JX, Leaf A. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids.
Recent studies. Circulation. 1996;94(7):1774‑1780.

130
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Karsz FR, Vance A, Anderson VA, Brann PG, Wood SJ, Pantelis C, Brewer
WJ. Olfactory impairments in child attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin
Psychiatry. 2008;69(9):1462‑1468.
Kasatikova EV, Larionov NP, Popkova EV, Briazgunov IP.Metabolism of
catecholamines in children with attention deficit syndrome with hyperactivity.
Vopr Med Khim. 2000 Sep-Oct;46(5):455‑61.
Katzung B.G. (2003). Basic and Clinical Pharmacology (9th ed.). McGraw-
Hill Medical. ISBN 0‑07‑141092‑9.
Khalfoun B, Thibault F, Watier H, Bardos P, Lebranchu Y. Docosahexaenoic
and eicosapentaenoic acids inhibit in vitro human endothelial cell production of
interleukin-6. Adv Exp Med Biol. 1997;400B:589‑597.
Kiddie JY, Weiss MD, Kitts DD, Levy-Milne R, Wasdell MB. Nutritional status
of children with attention deficit hyperactivity disorder: a pilot study. Int J Pediatr.
2010;2010:767318.
Kiive E, Merenakk L, Harro M, Harro J. Changes in platelet monoamine
oxidase activity, cholesterol levels and hyperactive behaviour in adolescents
over a period of three years. Neurosci Lett. 2005;384(3):310‑315.
Kim CH, Hahn MK, Joung Y, Anderson SL, Steele AH et al. A polymorphism
in the norepinephrine transporter gene alters promoter activity and is
associated with attention-deficit hyperactivity disorder. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2006;103(50):19164‑9.
Kimura M, Matsumoto N.Nigrostriatal dopamine system may contribute to
behavioral learning through providing reinforcement signals to the striatum.Eur
Neurol. 1997;38 Suppl 1:11‑7.
Kofuji P, Davidson N, Lester HA. Evidence that neuronal G-pro-
tein-gated inwardly rectifying K+ channels are activated by G beta gam-
ma subunits and function as heteromultimers. Proc Natl Acad Sci U S A.
1995;92(14):6542‑6546.
Kohrle J. The trace element selenium and the thyroid gland // Biochimie.
1999. V. 81. P. 527‑533.
Koletzko, B. and M. Braun, Arachidonic acid and early human growth: is
there a relation? Ann Nutr Metab, 1991. 35 (3): p. 128–31.
Korotkova M, Telemo E, Yamashiro Y, Hanson LA, Strandvik B. The
ratio of n-6 to n-3 fatty acids in maternal diet influences the induction
of neonatal immunological tolerance to ovalbumin. Clin Exp Immunol.
2004;137(2):237‑244.
Kotani S, Sakaguchi E, Warashina S, Matsukawa N, Ishikura Y, Kiso Y,
Sakakibara M, Yoshimoto T, Guo J, Yamashima T. Dietary supplementation
of arachidonic and docosahexaenoic acids improves cognitive dysfunction.
Neurosci Res. 2006;56(2):159‑64
Kovacs-Nagy R, Hu J, Ronai Z, Sasvari-Szekely M. SNAP-25: a novel
candidate gene in psychiatric genetics. Neuropsychopharmacol Hung.
2009;11(2):89‑94.
Kozielec T, Starobrat-Hermelin B, Kotkowiak L. (Deficiency of certain trace
elements in children with hyperactivity) Psychiatr Pol. 1994;28(3):345‑353.
Kozielec T, Starobrat-Hermelin B. Assessment of magnesium levels in
children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Magnes Res.
1997;10(2):143‑148.

131
Мгновение 4
Krause KH, Dresel SH, Krause J, la Fougere C, Ackenheil M. The dopamine
transporter and neuroimaging in attention deficit hyperactivity disorder. Neurosci
Biobehav Rev. 2003;27(7):605‑613.
Krauss, R.M., et al., AHA Dietary Guidelines: revision 2000:A statement for
healthcare professionals from the Nutrition Committee of the American Heart
Association. Circulation, 2000.102 (18): p. 2284–99.
Kremer J.M. Effects of modulation of inflammatory disease receiving dietary
supplementation of n-3 and n-6 fatty acids // lipids. – 1996. – Vol. 31, Suppl:
S243 – 247.
Kremer J.M., Lawrence D.A., Petrillo G.F. Effects of high-dose oil on
rheumatoid arthritis after Stopping nonsteroidal antiinflammatory drugs. Clinical
and immune correlates // Arthritis Rheum.– 1995. – Vol. 38. – P. 1107 – 1114
Kromhout D, Bosschieter EB, de Lezenne Coulander C. The inverse relation
between fish consumption and 20‑year mortality from coronary heart disease. N
Engl J Med. 1985 May 9;312(19):1205‑9.
Kromhout D. The importance of n-6 and n-3 fatty acids in carcinogenesis //
Med. Oncol. Tumor Pharmacother. – 1990. – № 7. – P. 173 – 176.
Kuehn BM. Increased risk of ADHD associated with early exposure to
pesticides, PCBs. JAMA. 2010;304(1):27‑28.
Kuipers RS, Fokkema MR, Smit EN, van der Meulen J, Boersma ER,
Muskiet FA. High contents of both docosahexaenoic and arachidonic acids in
milk of women consuming fish from lake Kitangiri (Tanzania): targets for infant
formulae close to our ancient diet? Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.
2005;72(4):279‑288.
Kulkarni SK, Bhutani MK, Bishnoi M. Antidepressant activity of curcumin:
involvement of serotonin and dopamine system. Psychopharmacology (Berl).
2008;201(3):435‑42.
Kuperstein F, Yakubov E, Dinerman P, Gil S, Eylam R, Salem N Jr, Yavin E.
Overexpression of dopamine receptor genes and their products in the postnatal
rat brain following maternal n-3 fatty acid dietary deficiency. J Neurochem.
2005;95(6):1550‑62.
Kvicala J., Zamrazil V. Effect of iodine and selenium upon thyroid function//
Cent Eur J Public Health. 2003. V. 11. P. 107‑113.
Lal KJ, Dakshinamurti K. The relationship between low-calcium-
induced increase in systolic blood pressure and vitamin B6. J Hypertens.
1995;13(3):327‑332.
Lal KJ, Dakshinamurti K. The relationship between low-calcium-
induced increase in systolic blood pressure and vitamin B6. J Hypertens.
1995;13(3):327‑332.
Landaas ET, Johansson S, Jacobsen KK, Ribases M, Bosch R, Sanchez-Mora
C, Jacob CP et al. An international multicenter association study of the serotonin
transporter gene in persistent ADHD. Genes Brain Behav. 2010;9(5):449‑58.
Lanktree M, Squassina A, Krinsky M, Strauss J, Jain U, Macciardi F, Kennedy
JL, Muglia P. Association study of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and
LIN-7 homolog (LIN-7) genes with adult attention-deficit/hyperactivity disorder.
Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B(6):945‑951.
Lantieri F, Glessner JT, Hakonarson H, Elia J, Devoto M. Analysis of
GWAS top hits in ADHD suggests association to two polymorphisms located in

132
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
genes expressed in the cerebellum. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.
2010;153B(6):1127‑1133.
Lasky-Su J, Biederman J, Laird N, Tsuang M, Doyle AE, Smoller JW, Lange
C, Faraone SV. Evidence for an association of the dopamine D5 receptor gene
on age at onset of attention deficit hyperactivity disorder. Ann Hum Genet.
2007;71(Pt 5):648‑59.
Lau K, McLean WG, Williams DP, Howard CV. Synergistic interactions
between commonly used food additives in a developmental neurotoxicity test.
Toxicol Sci. 2006;90(1):178‑87 Epub 2005 De.
Lavialle M, Champeil-Potokar G, Alessandri JM, Balasse L, Guesnet P,
Papillon C, Pevet P, Vancassel S, Vivien-Roels B, Denis I. An (n-3) polyunsaturated
fatty acid-deficient diet disturbs daily locomotor activity, melatonin rhythm, and
striatal dopamine in Syrian hamsters. J Nutr. 2008;138(9):1719‑1724.
Lavialle M, Denis I, Guesnet P, Vancassel S. Involvement of omega-3 fatty
acids in emotional responses and hyperactive symptoms. J Nutr Biochem.
2010;21(10):899‑905.
Lech T, Garlicka А. Value of magnesium and calcium in serum and hair
of children and adolescents with neurologic diseases // Przegl Lek; 2000
57(7‑8):378.
Lech T., Garlicka А. Value of magnesium and calcium in serum and hair
of children and adolescents with neurologic diseases // Przegl Lek; 2000
57(7‑8):378‑381.
Lech T., Garlicka А. Value of magnesium and calcium in serum and hair
of children and adolescents with neurologic diseases // Przegl Lek; 2000
57(7‑8):378‑381.
Lesi C, Zoni L, Zanna D, Barilli AM, Lipids in enteral nutrition: does an opti-
mal ratio between omega-6 and omega-3 exist?) Minerva Gastroenterol Dietol.
1997 Dec;43(4):169‑73.
Levant B, Ozias MK, Davis PF, Winter M, Russell KL, Carlson SE, Reed GA,
McCarson KE. Decreased brain docosahexaenoic acid content produces neuro-
biological effects associated with depression: Interactions with reproductive sta-
tus in female rats. Psychoneuroendocrino 2008;33(9):1279‑92 Epub 2008 A.
Levant B, Ozias MK, Jones KA, Carlson SE. Differential effects of modula-
tion of docosahexaenoic acid content during development in specific regions of
rat brain. Lipids. 2006;41(5):407‑414.
Lewis R., Lee T., Austen K. Effects of omega-3 fatty acid on the genera-
tion of products of 5‑lipooxygenase pathway // Simopoulos A., Kifer R., Martin
R., eds. Health effects of polyunsaturated fatty acid in seafoods. – Orlando, FL:
Academic press, 1986. – P. 227 – 238.
Li D, Mann NJ, Sinclair AJ. A significant inverse relationship between con-
centrations of plasma homocysteine and phospholipid docosahexaenoic acid in
healthy male subjects. Lipids. 2006;41(1):85‑89.
Li JJ, Huang CJ, Xie D.Anti-obesity effects of conjugated linoleic acid,
docosahexaenoic acid, and eicosapentaenoic acid. Mol Nutr Food Res. 2008
Jun;52(6):631‑45.
Li Q, Ma J, Tan L, Wang C, Li N, Li Y, Xu G, Li J. Effect of docosahexaenoic
acid on interleukin-2 receptor signaling pathway in lipid rafts. Sci China C Life
Sci. 2006;49(1):63‑72.

133
Мгновение 4
Lin-Fu JS. Undue absorption of lead among children--a new look at an old
problem. N Engl J Med. 1972;286(13):702‑710.
Linnet KM, Dalsgaard S, Obel C, Wisborg K, Henriksen TB, Rodriguez
A, Kotimaa A, Moilanen I, Thomsen PH, Olsen J, Jarvelin MR. Maternal
lifestyle factors in pregnancy risk of attention deficit hyperactivity disorder
and associated behaviors: review of the current evidence. Am J Psychiatry.
2003;160(6):1028‑1040.
Lipsitz PJ. The clinical and biochemical effects of excess magnesium in the
newborn. Pediatrics. 1971 Mar;47(3):501‑9.
Liu PJ, Ma F. (Polyunsaturated fatty acids and attention-deficit hyperactivity
disorder) Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2009;11(9):783‑785.
Llanos A, Lin Y, Mena P, Salem N Jr, Uauy R. Infants with intrauterine growth
restriction have impaired formation of docosahexaenoic acid in early neonatal
life: a stable isotope study. Pediatr Res. 2005;58(4):735‑740.
Lu SC, Lin MH, Huang PC. A high cholesterol, (n-3) polyunsaturated fatty
acid diet induces hypercholesterolemia more than a high cholesterol (n-6)
polyunsaturated fatty acid diet in hamsters. J Nutr. 1996 Jul;126(7):1759‑65.
Lukiw WJ, Bazan NG. Docosahexaenoic acid and the aging brain. J Nutr.
2008;138(12):2510‑2514.
Lynn E.G. Magnesium tanshinoate B TB) inhibits low density lipoprotein
oxidation.// Life Sci 2001 Jan 12;68(8):903.
Maclean H. The Composition of «Lecithin,» together with Observations on
the Distribution of Phosphatides in the Tissues and Methods for their Extraction
and Purification.Biochem J. 1915 Sep;9(3):351‑78.
Maes, M., et al., Fatty acid composition in major depression: decreased
omega 3 fractions in cholesteryl esters and increased C20: 4 omega 6/C20:5
omega 3 ratio in cholesteryl esters and phospholipids. J Affect Disord, 1996. 38
(1): p. 35–46.
Manrique AM, Arroyo M, Lin Y et al. Magnesium supplementation during
cardiopulmonary bypass to prevent junctional ectopic tachycardia after pediat-
ric cardiac surgery: a randomized controlled study. J Thorac Cardiovasc Surg.
2010 Jan;139(1):162‑169.
Marchioli R, Barzi F, Bomba E, Chieffo C, Di Gregorio D, et al. Early protec-
tion against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial
infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio
della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation.
2002;105(16):1897‑1903.
Martel MM, Nikolas M, Jernigan K, Friderici K, Waldman I, Nigg JT. The
Dopamine Receptor D4 Gene (DRD4) Moderates Family Environmental Effects
on ADHD. J Abnorm Child Psychol. 2010; p. 245‑255.
Marza E, Long T, Saiardi A, Sumakovic M, Eimer S, Hall DH, Lesa GM.
Polyunsaturated fatty acids influence synaptojanin localization to regulate
synaptic vesicle recycling. Mol Biol Cell. 2008;19(3):833‑42 Epub 2007 De.
Masi I, Giani E, Galli C. Effects of CDP-choline on platelet aggregation and
the antiaggregatory activity of arterial wall in the rat. Pharmacol Res Commun.
1986;18(3):273‑281
McCann D, Barrett A, Cooper A, Crumpler D, Dalen L, Grimshaw K, Kitchin
E, Lok K, Porteous L, Prince E, Sonuga-Barke E, Warner JO, Stevenson J. Food

134
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
additives and hyperactive behaviour in 3‑year-old and 8/9‑year-old children in
the community: a randomised, double-blinded, placebo-controlled trial. Lancet.
2007;370(9598):1560‑1567.
McCann D., Barrett A., Cooper A. Food additives and hyperactive behaviour
in 3‑year-old and 8/9‑year-old children in the community: a randomised, double-
blinded, placebo-controlled trial. Lancet, 2007 Nov 3; 370 (9598):1560‑1567.
McNamara RK, Able J, Liu Y, Jandacek R, Rider T, Tso P, Lipton JW. Omega-
3 fatty acid deficiency during perinatal development increases serotonin turnover
in the prefrontal cortex and decreases midbrain tryptophan hydroxylase-2
expression in adult female rats: Dissociation from estrogenic effects. J Psychiatr
Res. 2008;J Psychiat:.
Mebarek S, Ermak N, Benzaria A, Vicca S, Dubois M, Nemoz G, Laville M,
Lacour B, Vericel E, Lagarde M, Prigent AF. Effects of increasing docosahexaenoic
acid intake in human healthy volunteers on lymphocyte activation and monocyte
apoptosis. Br J Nutr. 2008;Br J Nutr.:1‑7.
Mill J, Caspi A, Williams BS, Craig I, Taylor A, Polo-Tomas M, Berridge
CW, Poulton R, Moffitt TE. Prediction of heterogeneity in intelligence and adult
prognosis by genetic polymorphisms in the dopamine system among children
with attention-deficit/hyperactivity disorder: evidence from 2 birth cohorts. Arch
Gen Psychiatry. 2006;63(4):462‑469.
Minda H, Kovacs A, Funke S, Szasz M, Burus I, Molnar S, Marosvolgyi
T, Decsi T. Changes of fatty acid composition of human milk during the first
month of lactation: a day-to-day approach in the first week. Ann Nutr Metab.
2004;48(3):202‑9 Epub 2004 Jul.
Mishra OP, NMDA receptor and neonatal hypoxic brain injury //Ment Retard
Dev Disabil Res Rev 2001; 7(4): 249‑53.
Miyake Y, Sasaki S, Tanaka K, Ohya Y, Miyamoto S, Matsunaga I, Yoshida
T, Hirota Y, Oda H. Fish and fat intake and prevalence of allergic rhinitis in
Japanese females: the Osaka Maternal and Child Health Study. J Am Coll Nutr.
2007;26(3):279‑287.
Morales E, Julvez J, Torrent M, de Cid R, Guxens M, Bustamante M, Kunzli
N, Sunyer J. Association of early-life exposure to household gas appliances and
indoor nitrogen dioxide with cognition and attention behavior in preschoolers.
Am J Epidemiol. 2009;169(11):1327‑36 Epub 2009 A.
Moriguchi, T., R.S. Greiner, and N. Salem, Jr., Behavioral deficits associated
with dietary induction of decreased brain docosahexaenoic acid concentration.
J Neurochem, 2000. 75 (6): p. 2563–73.
Morris MC, Sacks F, Rosner B. Does fish oil lower blood pressure? A meta-
analysis of controlled trials. Circulation. 1993 Aug;88(2):523‑33.
Mousain-Bosc M, Roche M, Rapin J, Bali JP. Magnesium VitB6 intake
reduces central nervous system hyperexcitability in children. J Am Coll Nutr.
2004;23(5):545S-548S.
Mousain-Bosc M, Roche M, Rapin J, Bali JP. Magnesium VitB6 intake
reduces central nervous system hyperexcitability in children. J Am Coll Nutr.
2004;23(5):545S-548S.
Muggli R. LCFUPA and brain health. DSM Nutritional products, 2007, p.4.
Mukherjee PK, Marcheselli VL, Serhan CN, Bazan NG. Neuroprotectin
D1: a docosahexaenoic acid-derived docosatriene protects human retinal

135
Мгновение 4
pigment epithelial cells from oxidative stress. Proc Natl Acad Sci U S A.
2004;101(22):8491‑6 Epub 2004 Ma.
Muthayya S, Dwarkanath P, Thomas T, Ramprakash S, Mehra R, Mhaskar A,
Mhaskar R, Thomas A, Bhat S, Vaz M, Kurpad AV. The effect of fish and omega-
3 LCPUFA intake on low birth weight in Indian pregnant women. Eur J Clin Nutr.
2007;Eur J Clin:.
Nedic G, Pivac N, Hercigonja DK, Jovancevic M, Curkovic KD, Muck-
Seler D. Platelet monoamine oxidase activity in children with attention-deficit/
hyperactivity disorder. Psychiatry Res. 2010;175(3):252‑255.
Nelson GJ, Schmidt PC, Bartolini GL, Kelley DS, Kyle D. The effect of dietary
docosahexaenoic acid on plasma lipoproteins and tissue fatty acid composition
in humans. Lipids. 1997;32(11):1137‑1146.
Nikolaidis A, Gray JR. ADHD and the DRD4 exon III 7‑repeat polymorphism:
an international meta-analysis. Soc Cogn Affect Neurosci. 2010;5(2‑3):188‑93.
Nogovitsina OR, Levitina EV. (Diagnostic value of examination of the
magnesium homeostasis in children with attention deficit syndrome with
hyperactivity) Klin Lab Diagn. 2005;(5):17‑19.
Nogovitsina OR, Levitina EV. (Effect of MAGNE-B6 on the clinical and
biochemical manifestations of the syndrome of attention deficit and hyperactivity
in children) Eksp Klin Farmakol. 2006;69(1):74‑77.
Oades RD, Lasky-Su J, Christiansen H, Faraone SV, Sonuga-Barke EJ et al.
The influence of serotonin– and other genes on impulsive behavioral aggression
and cognitive impulsivity in children with attention-deficit/hyperactivity disorder
(ADHD): Findings from a family-based association test (FBAT) analysis. Behav
Brain Funct.2008;4:48.
Oleszkewicz J. Zaburzenia Koncentracji Nadpobudliwosc to uleczalne cho-
roby cywilizacji, Warzawa, 1998. 56 p.
Olsen SF, Osterdal ML, Salvig JD, Weber T, Tabor A, Secher NJ. Duration
of pregnancy in relation to fish oil supplementation and habitual fish intake: a
randomised clinical trial with fish oil. Eur J Clin Nutr. 2007;61(8):976‑85 Epub
2007 Fe.
Olsen, S.F. and N.J. Secher, Low consumption of seafood in early preg-
nancy as a risk factor for preterm delivery: prospective cohort study. Brit Med J,
2002. 324 (7335): p. 1–5.
Onkenhout W., Venizelos V., Peter F.H. et al., Identification and Quan-
tification of Intermediates of Unsaturated Fatty Acid Metabolism in Plasma
of Patients with Fatty Acid Oxidation Disorders. Clinical Chemistry 1995
Oct;41(10):1467‑74.
Ortmann O, Catt KJ, Schulz KD, Emons G. Modulatory action of proges-
terone and progesterone antagonists on hypothalamic-pituitary function. Hum
Reprod. 1994;9 Suppl 1:53‑62.
Otto, S.J., et al., Changes in the maternal essential fatty acid profile during
early pregnancy and the relation of the profile to diet. Am J Clin Nutr, 2001. 73
(2): p. 302–7.
Paclt I, Drtilkova I, Kopeckova M, Theiner P, Sery O, Cermakova N. The
association between TaqI A polymorphism of ANKK1 (DRD2) gene and ADHD
in the Czech boys aged between 6 and 13 years. Neuro Endocrinol Lett.
2010;31(1):131‑136.

136
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Pan HC, Kao TK, Ou YC, Yang DY, Yen YJ, Wang CC, Chuang YH, Liao SL,
Raung SL, Wu CW, Chiang AN, Chen CJ. Protective effect of docosahexaenoic
acid against brain injury in ischemic rats. J Nutr Biochem. 2008;J Nutr Bio:.
Pastor N, Soler B, Mitmesser SH, Ferguson P, Lifschitz C. Infants fed
docosahexaenoic acid– and arachidonic acid-supplemented formula have
decreased incidence of bronchiolitis/bronchitis the first year of life. Clin Pediatr
(Phila). 2006;45(9):850‑855.
Peet, M., et al., Depletion of omega-3 fatty acid levels in red blood cell
membranes of depressive patients. Biol Psychiatry, 1998. 43 (5): p. 315–9.
Perrig WJ, Perrig P, Stahelin HB. The relation between antioxidants
and memory performance in the old and very old. J Am Geriatr Soc.
1997;45(6):718‑724.
PNUN, Nordishe Naringrekomendationer. The National Food Agency,
Sweden, 1989.
Prescott SM. The effect of eicosapentaenoic acid on leukotriene B
production by human neutrophils. J Biol Chem. 1984;259(12):7615‑7621.
Puri, B.K., et al., Eicosapentaenoic acid in treatment-resistant depression.
Arch Gen Psychiatry, 2002. 59 (1): p. 91–2.
Qian QJ, Liu J, Wang YF, Yang L, Guan LL, Faraone SV. Attention Deficit
Hyperactivity Disorder comorbid oppositional defiant disorder and its
predominately inattentive type: evidence for an association with COMT but not
MAOA in a Chinese sample. Behav Brain Funct. 2009;5:8‑10.
Rader R, McCauley L, Callen EC (2009). «Current strategies in the diagnosis
and treatment of childhood attention-deficit/hyperactivity disorder». Am Fam
Physician 79 (8): 657–65.
Rahman A, Sawyer Baker P, Allman RM, Zamrini E. Dietary factors and
cognitive impairment in community-dwelling elderly. J Nutr Health Aging.
2007;11(1):49‑54.
Reis GJ, Boucher TM, Sipperly ME, Silverman DI, McCabe CH, Baim DS,
Sacks FM, Grossman W, Pasternak RC. Randomised trial of fish oil for prevention
of restenosis after coronary angioplasty. Lancet. 1989;2(8656):177‑181.
Retz W, Freitag CM, Retz-Junginger P, Wenzler D, Schneider M, Kissling
C, Thome J, Rosler M. A functional serotonin transporter promoter gene
polymorphism increases ADHD symptoms in delinquents: interaction with
adverse childhood environment. Psychiatry Res. 2008;158(2):123‑31 Epub
2007 De.
Revaglia G., Forti P., Maioli F. etal. Blood micronutrient and thyroid hor-
mone concentrations in the oldest-old // J Clin Endocrinol Metab. 2000. V. 85.
P. 2260‑2265.
Revesz M. Orv Hetil. 1976;117(52):3180‑3181.
Ribases M, Bosch R, Hervas A, Ramos-Quiroga JA et al. Case-control study
of six genes asymmetrically expressed in the two cerebral hemispheres: asso-
ciation of BAIAP2 with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry.
2009;66(10):926‑34.
Ribases M, Hervas A, Ramos-Quiroga JA, Bosch R, Bielsa A et al.
Association study of 10 genes encoding neurotrophic factors and their receptors
in adult and child attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry.
2008;63(10):935‑45.

137
Мгновение 4
Robinson LE, Buchholz AC, Mazurak VC. Inflammation, obesity, and fatty acid
metabolism: influence of n-3 polyunsaturated fatty acids on factors contributing
to metabolic syndrome.Appl Physiol Nutr Metab. 2007 Dec;32(6):1008‑24.
Rodriguez A, Raederstorff D, Sarda P, Lauret C, Mendy F, Descomps
B. Preterm infant formula supplementation with alpha linolenic acid and
docosahexaenoic acid. Eur J Clin Nutr. 2003;57(6):727‑734.
Rossi E, Costa M. Fish oil derivatives as a prophylaxis of recurrent
miscarriage associated with antiphospholipid antibodies (APL): a pilot study.
Lupus 1993;2:319–323
Rossignol DA.Novel and emerging treatments for autism spectrum disorders:
a systematic review.Ann Clin Psychiatry. 2009 Oct-Dec;21(4):213‑36.
Rousset X, Vaisman B, Amar M, Sethi AA, Remaley AT. Lecithin: cholesterol
acyltransferase--from biochemistry to role in cardiovascular disease. Curr Opin
Endocrinol Diabetes Obes. 2009;16(2):163‑171.
Ruano D, Abecasis GR, Glaser B, Lips ES, Cornelisse LN, de Jong AP, Evans
DM et al. Functional gene group analysis reveals a role of synaptic heterotrimeric
G proteins in cognitive ability. Am J Hum Genet. 2010;86(2):113‑25.
Rump P, Merisink RP, Kester ADM, Hornstra G. Essential fatty acids com-
position of plasma phospholipids and birth weight: a study in term neonates. Am
J Clin Nutr. 2001:73:797–806.
Ryan AS, Nelson EB. Assessing the effect of docosahexaenoic acid on cog-
nitive functions in healthy, preschool children: a randomized, placebo-controlled,
double-blind study. Clin Pediatr (Phila). 2008;47(4):355‑62 Epub 2008 Ja.
Salameh, W.A. and D.S. Mastrogiannis, Maternal hyperlipidemia in preg-
nancy. Clin Obstet Gynecol, 1994. 37 (1): p. 66–77.
Salem N Jr, Pawlosky RJ. Docosahexaenoic acid is an essential nutrient in
the nervous system. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 1992;Spec No:153‑156.
Sanjurjo P, Ruiz-Sanz JI, Jimeno P, Aldamiz-Echevarria L, Aquino L, Mator-
ras R, Esteban J, Banque M. Supplementation with docosahexaenoic acid in the
last trimester of pregnancy: maternal-fetal biochemical findings. J Perinat Med.
2004;32(2):132‑136.
Santamarina-Fojo S, Lambert G, Hoeg JM, Brewer HB Jr. Lecithin-
cholesterol acyltransferase: role in lipoprotein metabolism, reverse cholesterol
transport and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 2000;11(3):267‑275.
Sauer J, Mason JB, Choi SW. Too much folate: a risk factor for cancer and
cardiovascular disease? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12(1):30‑36.
Saver JL. Citicoline: update on a promising and widely available agent for
neuroprotection and neurorepair. Rev Neurol Dis. 2008;5(4):167‑177.
Schlotz W, Jones A, Phillips DI, Gale CR, Robinson SM, Godfrey KM.
Lower maternal folate status in early pregnancy is associated with childhood
hyperactivity and peer problems in offspring. J Child Psychol Psychiatry.
2010;51(5):594‑602.
Schuchardt JP, Huss M, Stauss-Grabo M, Hahn A. Significance of long-
chain polyunsaturated fatty acids (PUFAs) for the development and behaviour of
children. Eur J Pediatr. 2010;169(2):149‑64 Epub 2009 Au.
Schwellenbach LJ, Olson KL, McConnell KJ, Stolcpart RS, Nash JD, Merenich
JA. The triglyceride-lowering effects of a modest dose of docosahexaenoic
acid alone versus in combination with low dose eicosapentaenoic acid in

138
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
patients with coronary artery disease and elevated triglycerides. J Am Coll Nutr.
2006;25(6):480‑485.
Schwendt M, Jezova D. Gene expression of NMDA receptor subunits in rat
adrenals under basal and stress conditions. J Physiol Pharmacol. 2001;52(4 Pt
2):719‑727.
Serhan CN. Novel eicosanoid and docosanoid mediators: resolvins,
docosatrienes, and neuroprotectins. Curr Opin Clin Nutr Metab Care.
2005;8(2):115‑121.
Shim SH, Hwangbo Y, Kwon YJ, Jeong HY, Lee BH, Hwang JA, Kim
YK. A case-control association study of serotonin 1A receptor gene and
tryptophan hydroxylase 2 gene in attention deficit hyperactivity disorder. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34(6):974‑9.
Simopoulos AP, Kifer RR, Martin RE, eds. Health effects of polyunsaturated
fatty acids in seafoods. Orlando, FL: Academic Press, 1986
Simopoulos AP. The importance of the omega-6/omega-3 fatty acid ratio
in cardiovascular disease and other chronic diseases. Exp Biol Med (Maywood).
2008;233(6):674‑88 Epub 2008 Ap.
Simopoulos, A.P., Summary of the NATO advanced research workshop
on dietary omega 3 and omega 6 fatty acids: biological effects and nutritional
essentiality. J Nutr, 1989. 119 (4): p. 521–8.
Sinn N, Bryan J. Effect of supplementation with polyunsaturated fatty acids
and micronutrients on learning and behavior problems associated with child
ADHD. J Dev Behav Pediatr. 2007;28(2):82‑91.
Smithers LG, Gibson RA, McPhee A, Makrides M. Higher dose of
docosahexaenoic acid in the neonatal period improves visual acuity of
preterm infants: results of a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr.
2008;88(4):1049‑1056.
Song C, Manku MS, Horrobin DF. Long-chain polyunsaturated
fatty acids modulate interleukin-1beta-induced changes in behavior,
monoaminergic neurotransmitters, and brain inflammation in rats. J Nutr.
2008;138(5):954‑963.
Sontrop J, Avison WR, Evers SE, Speechley KN, Campbell MK. Depressive
symptoms during pregnancy in relation to fish consumption and intake of n-3
polyunsaturated fatty acids. Paediatr Perinat Epidemiol. 2008;22(4):389‑399.
Spahis S, Vanasse M, Belanger SA, Ghadirian P, Grenier E, Levy E. Lipid
profile, fatty acid composition and pro– and anti-oxidant status in pediatric
patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot
Essent Fatty Acids. 2008;79(1‑2):47‑53.
SRC-CA, Scientific Review Committee, Nutrition recommendations. Ottawa:
Ministry of National Health and Welfare Canada, 1990.
Starobrat-Hermelin B. (The effect of deficiency of selected bioelements on
hyperactivity in children with certain specified mental disorders) Ann Acad Med
Stetin. 1998;44:297‑314.
Starobrat-Hermelin B. The effect of deficiency of selected bioelements on
hyperactivity in children with certain specified mental disorders //Ann-Acad-
Med-Stetin. 1998; 44, P. 297–314.
Steidl L, et al. Significance of magnesium in pediatrics.Cesk Pediatr.1979
Jun;34(6):349

139
Мгновение 4
Stevens FC. Calmodulin: an introduction. Can J Biochem Cell Biol.
1983;61(8):906‑910.
Stevens L, Zhang W, Peck L, Kuczek T, Grevstad N, Mahon A, Zentall
SS, Arnold LE, Burgess JR. EFA supplementation in children with inattention,
hyperactivity, and other disruptive behaviors. Lipids. 2003;38(10):1007‑1021.
Stevens LJ, Zentall SS, Deck JL, Abate ML, Watkins BA, Lipp SR, Burgess
JR. Essential fatty acid metabolism in boys with attention-deficit hyperactivity
disorder. Am J Clin Nutr. 1995;62(4):761‑768.
Stober B. Significance of magnesium metabolism in pediatrics. Fortschr
Med. 1973 Feb 8;91(4):146‑8.
Stone NJ. Fish consumption, fish oil, lipids, and coronary heart disease.
Circulation. 1996 Nov 1;94(9):2337‑40.
Suzuki, K. Chemistry and metabolism of brain lipids. In G. J. Siegel, R. W.
Albers, B. W. Agranoff, and R. Katzman (eds.). Basic Neurochemistry, 3rd ed.
Boston: Little, Brown, 1981, pp. 355–370. 
Talesnik J, Hsia JC. Coronary flow reactions to arachidonic acid are inhib-
ited by docosahexaenoic acid. Eur J Pharmacol. 1982;80(2‑3):255‑258.
Terroine T, N‘Diaye-Buisson F. (Activity of liver acid ribo and
deoxyribonucleases of the rat submitted to various vitamin B deficiencies) Arch
Sci Physiol (Paris). 1971;25(2):229‑238.
Tesoriere L, Bongiorno A, Livrea MA, Bono A. Modulation by docosahexaenoic
acid of the epinephrine-stimulated adenylate cyclase activity of the bovine retina.
J Neurochem. 1988;51(3):704‑709.
Tilley SL, Coffman TM, Koller BH. Mixed messages: modulation of
inflammation and immune responses by prostaglandins and thromboxanes. J
Clin Invest. 2001;108(1):15‑23.
Tong Y.J., Teng W.P., Jin Y. et al. An epidemiological study on the
relationship between selenium and thyroid function in areas with different iodine
intake// Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2003. V. 10,83. P. 2036‑2039.
Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and
medicine. Nova Biomedical, ISBN 9781600 217524, 2007, 300pp.
Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: sensing the change
from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books,
NY, USA, 2009, In «Bioinformatics in the Post-Genomic Era» series, ISBN:
978‑1‑60692‑217‑0.
Torshin I.Yu., Gromova O.A. Magnesium and pyridoxine: fundamental
studies and clinical practice. Nova Science, 2009, ISBN-10: 1‑60741‑704‑9.
250pp.
Tuthill RW. Hair lead levels related to children’s classroom attention-deficit
behavior. Arch Environ Health. 1996;51(3):214‑220.
Umhau JC, Dauphinais KM, Patel SH, Nahrwold DA, Hibbeln JR, Rawlings
RR, George DT. The relationship between folate and docosahexaenoic acid in
men. Eur J Clin Nutr. 2006;60(3):352‑357.
Vaisman N, Kaysar N, Zaruk-Adasha Y, Pelled D, Brichon G, Zwingelstein
G, Bodennec J. Correlation between changes in blood fatty acid composition
and visual sustained attention performance in children with inattention:
effect of dietary n-3 fatty acids containing phospholipids. Am J Clin Nutr.
2008;87(5):1170‑1180.

140
Гиперактивность: «тяжелая» фармакология или «умное» питание?
Valeix P, Preziosi P, Rossignol C, Farnier MA, Hercberg S. Relationship
between urinary iodine concentration and hearing capacity in children. Eur J Clin
Nutr. 1994 Jan;48(1):54‑9. PubMed PMID: 8200329.
Van Cleave J, Leslie LK (August 2008). «Approaching ADHD as a chronic
condition: implications for long-term adherence». Journal of Psychosocial
Nursing and Mental Health Services 46 (8): 28–37.
van den Briel T, West CE, Hautvast JG, Ategbo EA. Mild iodine deficiency is
associated with elevated hearing thresholds in children in Benin. Eur J Clin Nutr.
2001 Sep;55(9):763‑8. PubMed PMID: 11528490.
van den Ham, E.C., A.C. van Houwelingen, and G. Hornstra, Evaluation of
the relation between n-3 and n-6 fatty acid status and parity in nonpregnant
women from the Netherlands. Am J Clin Nutr, 2001. 73 (3): p. 622–7.
van Dijk RA, Rauwerda JA, Steyn M, Twisk JW, Stehouwer CD. Long-term
homocysteine-lowering treatment with folic acid plus pyridoxine is associated with
decreased blood pressure but not with improved brachial artery endothelium-
dependent vasodilation or carotid artery stiffness: a 2‑year, randomized,
placebo-contr Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(12):2072‑2079.
van Eijsden M, Hornstra G, van der Wal MF, Vrijkotte TG, Bonsel GJ. Maternal
n-3, n-6, and trans fatty acid profile early in pregnancy and term birth weight: a
prospective cohort study. Am J Clin Nutr. 2008;87(4):887‑895.
Vancassel S, Blondeau C, Lallemand S, Cador M, Linard A, Lavialle M,
Dellu-Hagedorn F. Hyperactivity in the rat is associated with spontaneous low
level of n-3 polyunsaturated fatty acids in the frontal cortex. Behav Brain Res.
2007;180(2):119‑26.
Vancassel S, Leman S, Hanonick L, Denis S, Roger J, Nollet M, Bodard S,
Kousignian I, Belzung C, Chalon S. n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation
reverses stress-induced modifications on brain monoamine levels in mice. J
Lipid Res. 2008;49(2):340‑8 Epub 2007 Nov.
Verheesen RH, Schweitzer CM. Iodine deficiency, more than cretinism and
goiter. Med Hypotheses. 2008;71(5):645‑8 Epub 2008 Aug.
VIDAL FREIRE A. The magnesium cation in pediatrics. Prensa Med Argent.
1957 1;44(9):653‑9.
Viktorinova A, Trebaticka J, Paduchova Z, Ursinyova M, Uhnakova I,
Masanova V, Durackova Z. Natural polyphenols modify trace element status and
improve clinical symptoms of attention-deficit hyperactivity disorder. Biomed
Pharmacother.2009;
Viktorinova A, Trebaticka J, Paduchova Z, Ursinyova M, Uhnakova I,
Masanova V, Durackova Z. Natural polyphenols modify trace element status and
improve clinical symptoms of attention-deficit hyperactivity disorder. Biomed
Pharmacother.2009;
Wang M, Yang Y, Dong Z, Cao J, Xu L. NR2B-containing N-methyl-D-
aspartate subtype glutamate receptors regulate the acute stress effect on
hippocampal long-term potentiation/long-term depression in vivo. Neuroreport.
2006;17(12):1343‑1346.
Wauben, I.P., et al., Dietary trans fatty acids combined with a marginal
essential fatty acid status during the pre– and postnatal periods do not affect
growth or brain fatty acids but may alter behavioral development in B6D2F(2)
mice. J Nutr, 2001. 131 (5): p. 1568–73.

141
Мгновение 4
Weber P., Fischer S., von Schaky C. Dietary omega-3 polyunsaturated
fatty acid and eicosanoids formation in man // Simopoulos A., Kifer R., Martin
R., eds. Health effects of polyunsaturated fatty acid in seafood’s. – Orlando, FL:
Academic press, 1986. – P. 227 – 238.
Werkman SH, Carlson SE. A randomized trial of visual attention of preterm
infants fed docosahexaenoic acid until nine months. Lipids. 1996;31(1):91‑97.
Wermke W, Borges AC. Pathophysiology of gallstone formation. Ther
Umsch. 1993;50(8):541‑546.
Wood JL, Allison RG. Effects of consumption of choline and lecithin on
neurological and cardiovascular systems. Fed Proc. 1982;41(14):3015‑3021.
Wurtman RJ. Stimulation of catecholamine secretion by choline. Science.
1983;222(4620):188.
Wurtman RJ. Synapse formation and cognitive brain development: effect
of docosahexaenoic acid and other dietary constituents. Metabolism. 2008;57
Suppl 2:S6‑10.
Xu X, Mill J, Sun B, Chen CK, Huang YS, Wu YY, Asherson P. Association
study of promoter polymorphisms at the dopamine transporter gene in Attention
Deficit Hyperactivity Disorder. BMC Psychiatry. 2009;9:3.
Xue H, Wan M, Song D, Li Y, Li J. Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic
acid modulate mitogen-activated protein kinase activity in endothelium. Vascul
Pharmacol. 2006;44(6):434‑9 Epub 2006 Apr.
Yeung D.L. (ed.). Heinz handbook of nutrition – 8th ed. – H.J. Heinz Co.
– 1995. – 220 p.
Young GS, Maharaj NJ, Conquer JA. Blood phospholipid fatty acid analysis
of adults with and without attention deficit/hyperactivity disorder. Lipids.
2004;39(2):117‑123.
Zambon D, Sabati J, Muсoz S, Campero B, Casals E, Merlos M, Laguna JC, Ros
E. Substituting walnuts for monounsaturated fat improves the serum lipid profile of hy-
percholesterolemic men and women. A randomized crossover trial. Ann Intern Med.
2000 Apr 4;132(7):538‑46. Erratum in: Ann Intern Med 2000 Oct 17;133(8):659.
Zhang H, Zhu S, Zhu Y, Chen J, Zhang G, Chang H. An association study
between SNAP-25 gene and Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Eur J Pae-
diatr Neurol. 2010;Eur J Paed:.
Zhang HB, Wang YF, Li J, Wang B, Yang L. Association between dopamine
beta hydroxylase gene and attention deficit hyperactivity disorder complicated
with disruptive behavior disorder. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2005;43(1):26‑30.
Zhao GH, Yu P, Hu XS, Zhao L. Effect of Zn(II) on the structure and bio-
logical activity of natural beta-NGF. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai).
2004;36(2):99‑104.
Zhukov AO. (Mental development disorders and attention-deficit syndrome
caused by iodine deficiency: a clinical and epidemiological study) Zh Nevrol
Psikhiatr Im S S Korsakova. 2007;107(6):4‑16.
Zimmer L, Delion-Vancassel S, Durand G, Guilloteau D, Bodard S, Besnard JC,
Chalon S. Modification of dopamine neurotransmission in the nucleus accumbens
of rats deficient in n-3 polyunsaturated fatty acids. J Lipid Res. 2000;41(1):32‑40.
Zimmermann G, Zhou D, Taussig R. Mutations uncover a role for two mag-
nesium ions in the catalytic mechanism of adenylyl cyclase. J Biol Chem. 1998;
273(31):19650‑19655.

142
Мгновение 5.
Пептиды-миметики ростовых
факторов и не только…
Систематическое исследование
состава и свойств экстрактов
головного мозга
«– Послушайте, Насреддин Ходжа,
а почему одни люди идут в одну сторону,
а другие – в другую?
– Так если б все шли в одну сторону,
мир давно бы перевернулся!»

Нейротрофическая терапия препаратами на основе экстрактов го-


ловного мозга проводится не один десяток лет. Обычно считается, что в
основе нейротрофического действия лежат многочисленные эффекты
аминокислот и нейропептидов. Однако отсутствие точной информации о
составе такого рода препаратов не позволяет описать точные механизмы
посредством которых осуществляются фармакологические эффекты соот-
ветствующих препаратов. В этой главе рассмотрены результаты новейших
молекулярно-фармакологических исследований состава и механизмов те-
рапевтического воздействия одного из таких препаратов – церебролизина,
изготовляемого из стандартизированного экстракта головного мозга моло-
дых свиней. Детальный анализ состава препарата, проведенный с исполь-
зованием современных методов молекулярной фармакологии, указал на
наличие в составе препарата нейротрофических пептидов и, прежде всего,
биологически активных пептидных фрагментов фактора роста нервов.
Несмотря на значительные успехи фундаментальных и клинических
исследований в области нейропротекторных препаратов, многие из этих
достижений известны лишь в сравнительно узком круге специалистов:
фармакологов, врачей–исследователей и специалистов в области фунда-

143
Мгновение 5
ментальной неврологии. В результате, возникает разрыв между новейшими
научными данными и информированностью большинства практикующих не-
врологов. Как следствие, непреходящая практическая ценность нейропро-
текторных и нейротрофических препаратов часто подвергается сомнению.
Мозг – совокупность триллионов клеток. В организме человека, мозг
является одной из наиболее сложных морфо-биохимических конструкций с
тонко настроенной системой регуляции. Последовательность патофизио-
логических процессов, например, при ишемии головного мозга (т.н. «ише-
мический каскад») также отличается чрезвычайной сложностью на кле-
точном и молекулярном уровне. Поэтому, было бы весьма примитивным
сводить фармакологическую остановку ишемического каскада и лечение
инсульта только к нейрометаболической стимуляции, или только к восста-
новлению мембран нейронов, или только к вазодилатации, или же только к
уменьшению окислительного стресса. Очевидно, что такая комплексная и
взаимосвязанная система как мозг требует не менее комплексного и сба-
лансированного вмешательства.
Основой сбалансированного терапевтического вмешательства явля-
ется сочетание нейропротективного и нейротрофического подходов. Ней-
ропротекция представляет собой спектр терапевтических воздействий,
направленных на защиту нейронов от апоптоза и дегенерации в резуль-
тате острого повреждения мозга или хронических нейродегенеративных
заболеваний. В то же время, нейротрофическая терапия –избирательное
изменение метаболизма нервной ткани, направленное на стимуляцию фун-
кциональной активности мозга. Иначе говоря, нейротрофическая терапия
способствует росту нейронов и обновлению нервной ткани, а нейропро-
текция препятствует преждевременному отмиранию (апоптозу) нейронов
сохраняя, таким образом, нервную ткань.
Известные нейропротективные и нейротрофические препараты от-
личаются спектром своего физиологического воздействия на организм.
Существуют препараты с крайне узким спектром физиологического воз-
действия: например, тромболитики, которые воздействуют исключительно
на гемостаз. Существуют препараты с широким спектром физиологичес-
кого воздействия: например, церебролизин, оказывающий положительное
влияние на десятки физиологических механизмов (Скворцова В.И., 1999;
Гусев Е.И., 2004; Чуканова Е.И., 2009, Громова О.А., 2008).
В случае препаратов природного происхождения, существует дополни-
тельная трудность в понимании того, как действует тот или иной препарат.
Эта трудность связана с неопределенностью в точном составе, изготовляе-
мого из растительных или животных экстрактов. В то время как доказательная
база по препарату может быть весьма велика (по церебролизину, например,
данные доказательной медицины суммарно включают более 5,000 пациен-
тов, см. данные в конце этой главы), неопределенность в составе значитель-
но затрудняет реальное понимание механизмов воздействия препарата.
Для точного понимания механизма воздействия препарата природ-
ного происхождения необходимо проведение разностороннего изучения
его состава. В настоящей главе рассмотрены результаты новейших моле-
кулярно-фармакологических исследований состава и механизмов тера-
певтического воздействия церебролизина. Результаты этих исследований

144
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
указывают на специфические молекулярные механизмы, посредством ко-
торых и осуществляется нейротрофическое воздействие церебролизина.
Детальный анализ состава препарата, проведенный с использованием
современных методов молекулярной фармакологии, указал на наличие в
составе препарата нейроактивных аминокислот и нейротрофических пеп-
тидов – прямых действующих начал любого нейротрофического эффекта.
В заключение проводится сравнение с данными доказательной медицины.

Неврологические роли аминокислот


Основой терапевтического действия церебролизина являются нейро-
активные пептиды (15% сухого остатка церебролизина) и аминокислоты
(85% сухого остатка). Прогресс в молекулярной биологии и фундаменталь-
ной нейрохимии позволил получить значительный массив уникальных дан-
ных по нейропротективным и нейротрофическим ролям отдельных амино-
кислот. Однако, за последние 10‑15 лет наметился значительный разрыв
между результатами фундаментальных исследований и их практическим
использованием.
В настоящее время, к сожалению, практически полностью игнорируют-
ся новые данные о положительном неврологическом действии отдельных
аминокислот. Через информационные манипуляции, внимание неврологов
было искусственно переключено на нейротрофические факторы и цитоки-
ны как единственные терапевтически значимые воздействия. Вследствие
этого чрезвычайного сужения научно-исследовательского кругозора, про-
изошла утрата интереса к терапевтическому воздействию аминокислот.
Кроме того, создается впечатление, что аминокислоты прямо-таки
«наскучили» большинству врачей. В самом деле, со студенческой скамьи
все твердят и твердят об аминокислотах, так что «и так все ясно». Однако
психологическое состояние, сходное с «и так все ясно» – неконструктивно
и затеняет другие важные факты – например, то, что аминокислоты лизин,
глицин, аргинин, бета-аланин, таурин и др. весьма успешно используются
как монопрепараты неврологической направленности уже десятки лет.
Конечно, широко известно, что двадцать аминокислот – наиважнейшие
строительные блоки всех белков. Поэтому, аминокислоты препарата служат
питательной средой, способствующей ускоренному восстановлению клеток
головного мозга. Все же, помимо их функции как строительного материала,
аминокислоты также характеризуются рядом других физиологических фун-
кций, обусловленных их химической структурой и биохимическими свойс-
твами. Например, на основе 20 «протеиногенных» (то есть использующихся
для построения белков) аминокислот синтезируются «вне-белковые» ами-
нокислоты. Эти «вне-белковые» аминокислоты (такие как карнитин, таурин,
ГАМК и ДОФА) также имеют большое значение для функционирования не-
рвной системы (Sharma, 2002; Kretschmer, 2002; Andersson, 1997).
Исследования в области фундаментальной нейрохимии позволил по-
лучить многочисленные данные по нейротрофическим ролям отдельных
аминокислот. Первоначально считалось, что эти аминокислоты несут толь-
ко общетрофическую нагрузку, представляя собой материал для построе-
ния белков. Сейчас получены новые знания о нейропротективных свойствах
отдельных аминокислот, входящих в состав церебролизина. В деятельнос-

145
Мгновение 5
ти мозга аминокислоты имеют особое значение, выполняя роль нейроме-
диаторов.
С нейрохимической точки зрения, можно подразделить аминокислоты на
(1) возбуждающие (глутамат, аспартат),
(2) тормозящие (γ-аминомасляная аминокислота, β-аланин, таурин,
глицин),
(3) нейтральные (лизин, аргинин).
В результате, аминокислоты могут регулировать все основные не-
рвные процессы: возбуждение и торможение, бодрость и сон, агрессию и
тревогу, синаптическую пластичность, эмоции, поведение, память, обуче-
ние (Громова, 2001).
Нарушения в содержании аминокислот и их производных в организ-
ме являются одной из причин возникновения различных патологических
процессов, проявляющихся в дисфункциях нервной системы и способс-
твующих развитию ряда нервных и психических заболеваний и синдромов,
особенно в детском возрасте. В данном разделе, мы представляем резуль-
таты комплексного анализа молекулярных механизмов воздействия ами-
нокислот в составе церебролизина на основе новейших физиологических,
биохимических и молекулярных данных.

Аминокислоты в составе церебролизина


Поскольку церебролизин представляет собой экстракт мозга моло-
дых свиней, препарат содержит все аминокислоты. Кроме того, препарат
строго стандартизирован по содержанию следующих аминокислот в 1 мл
церебролизина: аланина, аргинина, аспарагиновой кислоты, валина, гис-
тидина, глицина, глутаминовой кислоты, изолейцина, лейцина, лизина,
метионина, пролина, серина, треонина, триптофана, фенилаланина. В таб-
лице приведены результаты проведенного нами количественного опреде-
ления аминокислот в различных образцах препарата (табл. 1).

Таблица 1. Диапазон содержания аминокислот в 1 мл препарата


церебролизин (EVER Neuro Pharma, Австрия). Концентрация опре‑
делялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
(ВЭЖХ). Названия аминокислот расположены в алфавитном порядке
Спецификации
Содержа-
Аминокислота EVER Neuro Стандартизация
ние, мг/мл
Pharma, мг/мл
Аланин 3.12-3.46 2.40-3.60 Стандартизирован
Аргинин 0.45-1.08 0.30-1.10 Стандартизирован
Аспарагин 0.05-0.10 - Нестандартизирован
Аспарагиновая 2.56-3.46 2.40-3.60 Стандартизирован
Валин 2.12-2.34 1.60-2.40 Стандартизирован
Гистидин 1.20-1.48 1.04-1.56 Стандартизирован
Глицин 1.65-1.80 1.20-1.80 Стандартизирован
Глутамин 0.05-0.10 - Нестандартизирован
Глутаминовая 3.34-4.56 3.20-4.80 Стандартизирован

146
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…

Изолейцин 2.24-2.38 1.60-2.40 Стандартизирован


Лейцин 5.80-6.21 4.80-7.20 Стандартизирован
Лизин 5.83-7.10 4.80-7.20 Стандартизирован
Метионин 0.41-0.62 0.35-0.65 Стандартизирован
Пролин 2.06-2.38 1.60-2.40 Стандартизирован
Серин 0.23-0.36 0.21-0.39 Стандартизирован
Тирозин 0.05-0.07 Нестандартизирован
Треонин 0.26-0.35 0.21-0.39 Стандартизирован
Триптофан 0.48-0.63 0.35-0.65 Стандартизирован
Фенилаланин 1.68-2.35 1.60-2.40 Стандартизирован
Цистеин 0.03-0.06 - Нестандартизирован

Как видно, 1 мл препарата содержит 33‑41 мг всех аминокислот. В дозе це-


ребролизина в 30‑50 мл, содержится от 1 г до 2г аминокислот. Принимая во вни-
мание, что биоусвояемость аминокислот при в/в введении близка к 100%, це-
ребролизин является существенным источником легко усвояемых аминокислот,
необходимых для восстановления мозга. Однако, общетрофическая функция
аминокислот (т.е. их использование для синтеза белков) – далеко не единствен-
ная и, вероятно, не самая важная функция аминокислот в составе препарата.
Кроме того, сухой остаток церебролизина содержит 15% пептидов и
белков и 85% аминокислот. То есть, аминокислот в 6 раз больше чем пеп-
тидов и, таким образом, одной из функций аминокислот в препарате может
быть стабилизация пространственной структуры пептидов и более равно-
мерное распределение пептидов в конечном фармакологическом раство-
ре препарата. Эта функция аминокислот осуществляется за счет неспеци-
фических водородных связей с пептидами препарата (Рис.1).

Рис. 1. Пептиды церебролизина в аминокислотном окружении (на


примере тиролиберин-подобного пептида и глицина). Взаимодейс‑
твия между аминокислотами и пептидами осущесвляются за счет
водородных связей, показанных штрих-пунктирными линиями.

147
Мгновение 5
Как показывают результаты приводимого ниже анализа, аминокисло-
ты, помимо стабилизации пептидов, также инициируют и специфические
молекулярные механизмы, проявляющиеся как нейротрофический и ней-
ропротекторный эффекты аминокислот. Под нейротрофическим эффектом
понимается рост и обновление нервной ткани, а под нейропротекторным
– задержка преждевременного или избыточного отмирания (апоптоза)
нейронов и глии.

Молекулярная нейробиология протеиногенных аминокислот


Нами был проведен систематический анализ всего массива публика-
ций по нейрохимическим ролям аминокислот (более 1000 исследований).
Данные по специфическим молекулярным ролям аминокислот, собранные
за последние 20 лет, суммированы в таблице 2. В последующих разделах,
эти данные рассматриваются более подробно.

Таблица 2. Молекулярные механизмы нейропротекторного и ней‑


ротрофического воздействия двадцати стандартных аминокислот.
Аминокислоты расположены в алфавитном порядке
Аминокислота 3-букв 1-букв Молекулярные механизмы
Аланин Ala A Регуляция уровней глутамата
Синтез NO, ингибирование NMDA
Аргинин Arg R
рецепторов
Аспарагин Asn N Неизвестны
Аспарагиновая Asp D NMDA рецепторы
Валин Val V Биосинтез фенилаланина
Гистидин His H Антиоксидант
Глициновые сайты нейрональных
Глицин Gly G
рецепторов
Глутамин Gln Q Глутамат-глутаминовый цикл
Глутамовая Glu E NMDA, AMPA рецепторы
Изолейцин Ile I Биосинтез фенилаланина
Лейцин Leu L Биосинтез фенилаланина
Лизин Lys K Ингибирование NMDA рецепторов
Метионин Met M Биосинтез S-аденозилметионина
Пролин Pro P Неизвестны
Глициновые сайты NMDA рецеп-
Серин Ser S
торов
Тирозин Tyr Y Синтез катехоламинов
Треонин Thr T Неизвестны
Синтез серотонина, NMDA рецеп-
Триптофан Trp W
торы
Ингибирование NMDA рецепторов,
Фенилаланин Phe F
синтез катехоламинов
Цистеин Cys C Антиоксидант

148
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…

Рис. 2 Распределение различных типов NMDA рецепторов в тканях


организма на примерах NMDA рецепторов типов N2A (Su, 2004).

149
Мгновение 5
В то время как нейропротекторные эффекты и соответствующие меха-
низмы для аспарагина, пролина и треонина неизвестны, для всех осталь-
ных аминокислот были установлены молекулярные механизмы их невро-
логического воздействия. За исключением антиоксидантов гистидина и
цистеина, метионина (приводящего к синтезу S-аденозилметионина), ти-
розина, триптофана (влияющих на синтез катехоламинов), аминокислоты
воздействуют, прямо или косвенно, на функциональное состояние глута-
матных рецепторов и, прежде всего, NMDA-рецепторов.
В головном мозге, N-метил-D-аспартат рецепторы (NMDA-рецепторы)
имеют решающее значение для активности гипокампа и, вероятно, форми-
рования долговременной памяти (Wang, 2006). Помимо ЦНС, различные
типы NMDA рецепторов широко распространены в самых различных тка-
нях организма (Рис. 2). Присутствие NMDA-рецепторов в периферических
тканях имеет функциональное значение. Например, NMDA-рецепторы над-
почечников могут быть вовлечены в реагирование на стресс и влияют на
секрецию катехоламинов (Schwendt, 2001; Jezova, 1995).
При продолжительной ишемии, активность NMDA рецепторов и других глу-
тамат-рецепторов в значительной степени влияет на выживание и апоптоз (про-
граммируемую смерть) нейронов. Дело в том, что глутамат и его рецепторы обра-
зуют в ЦНС сеть передачи возбуждающих сигналов. При ишемии происходит ме-
ханическое повреждение отдельных частей сети, что приводит к бесконтрольной
секреции глутамата. Чрезвычайный избыток глутамата концентрируется вокруг
уже погибших участков нервной сети и стимулирует апоптоз у еще незатронутых
нейронов, что способствует постепенному расширению зоны инфаркта.
Именно NMDA-рецепторы опосредуют все негативные последствия
сверх-избытка глутамата локализованного в зоне пенумбры. NMDA-ре-
цепторы представляют собой достаточно сложные молекулярные машины
(Рис. 3). NMDA-рецепторы являются ионотропными рецепторами – то есть,
активация рецепторов этого типа приводит к изменениям в потоках различ-
ных ионов через мембрану клетки.

Рис. 3. Схематическое представление NMDA-рецептора.

150
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
Уникальной особенностью NMDA-рецепторов является присутствие в
канале рецептора иона магния (Рис. 4). Воздействие магния на NMDA ре-
цепторы отчасти обуславливает нейропротекторное воздействие магния в
остром периоде инсульта (Torshin, Gromova, 2009). В зависимости от по-
тенциала мембраны, на которой расположен рецептор, ион магния регу-
лирует поток ионов через рецептор, тем самым уменьшая избыточное воз-
буждение. При поступлении в синаптическую щель глутамата, последний
взаимодействует с молекулой NMDA-рецептора, что вызывает открытие
ионного канала, притоку Ca+2 и Na+ в клетку, а K+ покидает клетку.

Рис. 4. Пространственная структура одного из доменов N-метил-D-


аспартат рецептора (на примере рецептора 2В, ген GRIN2B). Показа‑
ны предположительные сайты связывания и глутамата (решетчатая
модель) и иона магния (сфера).

Ионы кальция, вошедшие через канал, активируют калмодулин-зави-


симую киназу 2 (CaMK-II) которая селективно фосфорилирует определен-
ные белки нейрона. Этот процесс играет ключевую роль в синаптической
пластичности и, следовательно, в процессах обучения и памяти. При харак-
терном для ишемии чрезвычайно высоком уровне глутамата, киназа CaMK-
II гиперактивируется и нарушает регуляцию всех клеточных процессов, в
том числе ингибирование апоптоза. Как результат, апоптотический каскад
активируется и нейрон погибает.
Как показали результаты проведенного анализа, большинство амино-
кислот оказывают неврологическое воздействие именно через модуляцию
активности NMDA рецепторов (Таблица 1). Тем самым, аминокислоты вли-
яют на процессы синаптической передачи сигнала глутаматных синапсов
(Рис. 5). Некоторые аминокислоты непосредственно влияют на связыва-
ние NMDA-рецепторами глутамата и глицина (аспарагиновая, глутамин,
глицин, серин и т.д.). Другие аминокислоты воздействуют опосредованно
– аланин, например, влияет на уровни секретируемого в синапс глутама-
та. Ниже, подробно рассмотрены нейротрофические и нейропротекторные
роли отдельных аминокислот.

151
Мгновение 5

Рис. 5. Различные типы аминокислот, их воздействие на NMDA-ре‑


цепторы и транс-синаптическую передачу сигнала.

Аминокислоты, воздействующие на NMDA рецепторы


Глутамовая кислота (глутамат)
Глутамат является наибо-
лее распространенным возбуж-
дающим нейротрансмиттером.
Нервные импульсы стимулиру-
ют высвобождение глутамата
внутрь синапса, где глутамат
стимулирует постсинаптичес-
кие глутамат-рецепторы типов NMDA и AMPA. Так как глутамат регулирует
синаптическую пластичность (т.е. изменяет проводимость синапса), эта
аминокислота имеет важное значение для обучения и функционирования
памяти. В случае, когда ткани мозга повреждены, избыток внеклеточного
глутамата, буквально «выливающегося» из погибающих нейронов приводит
к избыточному току кальция через NMDA рецепторы, что ведет к апоптозу.
Для обозначения этого процесса часто используется устаревший в настоя-
щее время термин «эксайтотоксичность».
Термин «эксайтотоксичность» используется с 1960‑х годов и опреде-
ляется как патологический процесс при котором нейроны повреждаются
или погибают при избытке возбуждающего нейротрансмиттера глутамата.
Исследования последних лет позволяют предположить, что этот термин
значительно сузил понимание механизмов ишемического каскада и биоло-
гических ролей глутамата. Общеизвестно, что многочисленные испытания
ингибиторов NMDA рецепторов до сих пор не принесли результатов. Более
того, исследования указывают, что физиологические уровни глутамата ре-
гулируют нейрогенез, синаптогенез, рост нейритов, и выживание нейронов
(Mattson, 1996). Эти эффекты связаны, по большей части, с влиянием глу-

152
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
тамата на уровни основных нейротрофических факторов, в том числе моз-
гового нейротрофического фактора (BDNF), фактора роста нервов (NGF) и
др. (Рис. 6).
В физиологических концентрациях, глутамат стимулирует синтез моз-
гового нейротрофического фактора BDNF, который, в свою очередь, из-
меняет чувствительность нейронов к глутамату и пластичность синапсов
(Oliff, 1998). Клетки-предшественники нейронов, при воздействии на них
глутамата, увеличивают скорость деления и потенциал к восстановлению
(Suzuki, 2006). Было показано, что этот отчетливый нейротрофический
эффект глутамата обусловлен именно синтезом BDNF в нейронах (Marini,
1998; Lee, 2002). И наоборот – нейротрофические факторы также влияют
на сигнальные пути глутамата изменяя плотность глутамат-рецепторов или
же влияя на уровни антиоксидантных ферментов и анти-апоптотических
белков типа Bcl2 (Mattson, 2008) (Marini, 2007).

Рис. 6. Пространственные структуры нейротрофических факторов.


а) BDNF, мозговой фактор роста нервов; б) NGF, фактор роста не‑
рвов. Показаны атомы цинка (сферы), необходимые для функции
фактора роста нервов.

Влияние глутамата на уровни мозгового фактора BDNF осуществля-


ется через глутамат рецепторы типа mGluR (Jean, 2008). То, что секреция
BDNF зависит от фосфолипазы С, инозитолтрифосфата и кальция, одно-
значно указывает на стандартный механизм внутриклеточной сигнализа-
ции посредством протеинкиназы С.
По сложившемуся стереотипу, отчасти обусловленному появлением
термина «эксайтотоксичность», принято считать, что «глутамат – это всегда
плохо». Подобная точка зрения является чистейшим образчиком редукцио-
низма и основана на игнорировании многочисленных данных по нейрохимии
глутамата, которые были вкратце упомянуты выше. В самом деле, чрезмер-
ная активация глутаматных рецепторов может приводить к гибели нейронов,

153
Мгновение 5
особенно в условиях энергетического голода и оксидативного стресса (Matt-
son, 2003; Hazell, 2007) – т.н. эксайтотоксичность. Степень возрастания уров-
ней возбуждающих аминокислот, глутамата и аспартата, в течение 6 часов
после инсульта коррелирует с тяжестью протекания заболевания (Skvortsova,
2000). Вместе с тем, эксайтотоксичность является локальным явлением, и
соответствует ультра-высокой концентрации глутамата в ишемической зоне.
Наоборот, минимально необходимые уровни глутамата, распределенные по
всей ткани мозга, имеют важное значение для выживания нейронов.
Так, глутамат стимулирует производство нейротрофических факторов
(Lee, 2002). Парадоксально, но глутаминовая кислота также служит в качес-
тве материала для синтеза ингибирующего нейротрансмиттера – ГАМК. Не-
льзя исключить того, что возрастание глутамата при ишемии активирует син-
тез ГАМК: уровни защитной ГАМК возрастали в течение первого дня, вслед
за возрастанием глутамата и аспартата (Skvortsova, 2000). Не следует также
забывать, что клинические испытания антагонистов глутаматных рецепторов
у пациентов, перенесших инсульт, привели к отрицательным результатам
(Mattson, 2008). Глутамат, в соответствующих дозах, имеет отчетливый ней-
ротрофический эффект так как способствует увеличению уровней нейротро-
фических факторов (Suzuki, 2006; Marini, 1998; Lee, 2002; Mattson, 2008 и др.).
Таким образом, прямолинейное воздействие на сигнальную систему глута-
мата (например, с помощью антагонистов глутаматных рецепторов) может
иметь двоякий эффект: уменьшать эксайтотоксической воздействие глута-
мата ингибируя, в то же время, синтез нейротрофических факторов мозга.
Аспарагиновая кислота (аспартат)

N-метил-D-аспарагиновая кислота
Как и глутамат, аспартат является возбуждающим нейротрансмитте-
ром в головном мозге. В тоже время, аспартат, по сравнению с глутаматом,
более слабый стимулятор NMDA-рецепторов. NMDA (N-метил-D-аспара-
гиновая кислота) является водорастворимым синтетическим веществом
(Watkins, 2006), производным аспарагиновой кислоты. Это вещество специ-
фически взаимодействует с определенными глутамат-рецепторами, кото-
рые впоследствии и получили название «NMDA-рецепторы». Биологические
эффекты NMDA и аспартата близки. В эксперименте, NMDA приводила к за-
метному снижению кальциевых проапоптотических сигналов (Wood, 1998).
Глицин
С одной стороны, глицин – тормозящий
нейротрансмиттер: глицин– рецепторы (гены
GLRA1, GLRA2, GLRA3 и GLRB) расположены,
как правило, на пост-синаптических мембранах
и имеют ГАМК-подобную активность. Эта раз-
новидность глицин-рецепторов представляет
собой лиганд-управляемые ионные каналы.

154
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
С другой стороны, глицин связывается со специфическими сайтами
NMDA рецепторов (Рис. 7) и, таким образом, способствует передаче сигнала
от возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата. Вследствие
широкой распространенности различных типов NMDA рецепторов в нервной
ткани и других тканях организма (см. выше), глицин оказывает модулирую-
щее воздействие на глутамат-зависимое возбуждение в различных тканях.

Рис. 7. Пространственная модель сайта связывания глицина в струк‑


туре NMDA рецептора.

Глицин распространен в нервной системе повсеместно. Большая плот-


ность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола,
но и в коре больших полушарий, стриатуме, ядрах гипоталамуса, мозжечке.
Основная масса глицина сосредоточена в спинном мозге, где аминокис-
лота опосредует постсинаптическое торможение мотонейронов. Поэтому
глицин как препарат используется в неврологической практике для устра-
нения повышенного мышечного тонуса.
В последние годы была доказана роль глицина как тормозного нейротран-
смиттера практически во всех отделах ЦНС. Было выявлено, что ГАМК и глицин
являются равноценными нейротрасмиттерами, обеспечивающими защитное
торможение в ЦНС, роль которого возрастает в условиях повышенного вы-
броса глутамата (Gervetto, 2008) через взаимодействие с NMDA рецепторами.
Нейропротекторный эффект глицина связан, по всей видимости, с активацией
и ГАМК и глициновых сигнальных сетей (Wang, 2007; Kvirishvili, 2002).
Глицин оказывает седативное, мягкое транквилизирующее и слабое
антидепрессивное действие, уменьшает чувство страха, психоэмоцио-
нального напряжения, уменьшает расторможенность, улучшает точность
движений, усиливает действие противосудорожных препаратов, анти-
депрессантов, антипсихотиков, уменьшает проявление алкогольной и опи-
атной абстиненции, улучшает память и ассоциативные процессы (Рис. 8).
Нейропротекторные свойства глицина были доказаны в исследовании 200

155
Мгновение 5
пациентов, переживших инсульт (Gusev, 2000). В церебролизине, стандар-
тизированном по аминокислотам, глицин содержится в значительных коли-
чествах (1.2‑1.8 мг/мл).

Рис. 8. Взаимодействие глицин-NMDA рецептор: молекулярные


функии и клинические эффекты

Аргинин
Аргинин участвует в цик-
ле переаминирования и вы-
ведения из организма азота
в форме солей аммония. Ар-
гинин играет важную роль в
делении клеток, заживлении
ран, функции иммунной системы, а также стимулирует секрецию гормона
роста путем подавления секреции соматостатина (Alba-Roth, 1988). В при-
сутствии NO-синтетаз (гены NOS1, NOS2A, NOS3), из аргинина синтезиру-
ется оксид азота II (окись азота, NO) – нейротрансмиттер, который также
поддерживает системную и локальную гемодинамику через снижение то-
нуса гладкой мускулатуры сосудов (Рис. 9, 10).

Рис. 9. Пространственная структура активного центра NO-синтетазы.


Показаны гем, необходимый для катализа, молекула аргинина из ко‑
торой синтезируется NO и атом цинка, стабилизирующий структуру

156
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
Аргинин обладает определенными нейропротективными свойствами
которые, в частности, связанны с NO-опосредованной вазодилатацией. NO,
наименьшая из сигнальных молекул, диффундирует внутрь клеток гладкой
мускулатуры и активирует гуанилат циклазу. Гуанилат циклаза производит
циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) из гуанозинтрифосфата (ГТФ).
Молекулы цГМФ активируют протеинкиназу G (PKG), фосфорилирующую
белки, которые регулируют уровни кальция, чувствительность мышечной
клетки к кальцию, гиперполяризацию клетки через калиевые каналы, актин,
миозин, что и приводит, в конечном счете, к вазодилатации (Ignarro, 1990).

Рис. 10. Молекулярные механизмы NO-опосредованной вазодилатации

Уровни аргинина в плазме крови снижаются после ишемических собы-


тий (Armengou, 2003), указывая на его потребление нейронами как антии-
шемического агента. После ишемии спинного мозга у крыс, аргинин пре-
дотвращал повреждения нейронов и стимулировал деление микроглиаль-
ных клеток (Tuncer, 2005). Применение аргинина после острой асфиксии
новорожденных крыс снизило потери нейронов на 50% (Martinez-Orgado,
2005). Нейропротективный эффект аргинина зависит от дозы, степени ок-
сигенации мозговых тканей, размера инфаркта и содержания в тканях воды
(Temiz, 2003; Cherian, 2003). Аргинин передается из глиальных клеток в
нейроны при активации глиальных глутаматных рецепторов (Grima, 2001).
церебролизин обладает т.н. плейотропными эффектами (т.е. не заявлен-
ными как основные фармакологические эффекты). Например, цереброли-
зин нормализует повышенное артериальное давление у пациентов с це-
реброваскулярной и сердечно-сосудистыми патологиями. Аргинин может
способствовать понижению АД через NO-опосредованную вазодилатацию.
В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, аргинин со-
держится в количестве 0.3‑1.1 мг/мл.

157
Мгновение 5
Глутамин
Глутамин необходим для
функции мозга, так как два са-
мых важных нейротрансмит-
тера, глутамат и ГАМК, син-
тезируются именно из него.
Глутамин также способствует
транспортировке азота и сни-
жает уровни токсичных форм аммония в головном мозге (Gras, 2006). Глу-
тамин характеризуется умеренным нейропротективным эффектом. Глута-
мин синтетаза (рис. 11) защищает нейроны от разрушения (Gorovits, 1997).
Глутамат-глутаминовый цикл – один из ключевых факторов апоптоза и не-
кроза нейронов (Ramonet, 2004). Пероральный глутамин используется для
предотвращения периферических невропатий (Amara, 2008; Stubblefield,
2005). В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, глута-
мин содержится в количестве в следовых количествах (менее 0.1 мг/мл).

Рис. 11. Пространственная структура глутамин синтетазы. Активная


форма фермента –пентамер (т.е. состоит из пяти субъединиц). Показан
ионы марганца (сферы) активного центра каждой из субъединиц и мо‑
лекулы АТФ, необходимые для формирования глутамина из глутамата

Лизин
Лизин оказывает противовирусное
действие, участвует в формировании кол-
лагена и восстановлении тканей. Его при-
меняют в восстановительный период после
операций и спортивных травм. Лизин сни-
жает уровень триглицеридов в сыворотке
крови и является материалом для синтеза
карнитина. Использование лизин гидрохло-
рида защищает клетки головного мозга от
недостатка кислорода через стимуляцию

158
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
энергетического метаболизма и ингибирование эффектов возбуждающих
нейротрансмиттеров (Hong-Ping, 1999). Лизин занимает лидирующую по-
зицию в аминокислотном спектре церебролизина (4.8‑7.2 мг/мл).
Серин
Серин является прекурсором для
нескольких аминокислот, в том числе
глицина и цистеина. Обе оптически ак-
тивные изоформы, L-серин и D-серин,
обладают биологической активностью.
D-серин синтезируется из L-серина фер-
ментом серин рацемазой и служит в ка-
честве сигнала к нейрональной актива-
ции NMDA рецепторов мозга через взаимодействие с глициновым сайтом ре-
цепторов (Mothed, 2000; Wolosker, 2002). При повышенных уровнях глутамата,
астроциты секретируют L-серин, необходимый для выживания нейронов при
ишемическом инсульте (Yamagata, 2006). В церебролизине, стандартизиро-
ванном по аминокислотам, серин содержится в количестве 0.21‑0.39 мг/мл.
Фенилаланин
Фенилаланин преобразуется в L-тирозин, а L-тирозин, в свою оче-
редь, преобразуется в ДОФА
необходимую для синтеза ка-
техоламинов. При пересече-
нии гематоэнцефалического
барьера, фенилаланин ис-
пользует тот же транспортный
канал, что и триптофан. Фени-
лаланин существенно и обра-
тимо подавляет глутаминергическую передачу сигнала с помощью комп-
лекса пресинаптических и пост-синаптических механизмов. Эндогенные
производные фенилаланина проявляют значительные нейропротекторные
свойства в эксперименте на модели ишемии головного мозга (Kagiyama,
2004). В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, фени-
лаланин содержится в значительных количествах (1.6‑2.4 мг/мл).
Триптофан
Триптофан является био-
химическим предшественни-
ком серотонина, синтезируе-
мого посредством триптофан
гидроксилазы (Fernstrom, 1983)
и оказывающим отчетливое
антидепрессивное действие.
Серотонин, в свою очередь,
преобразуется в нейрогормон мелатонин (Wurtman, 1969), регулирующий цир-
кадианный ритм сон-бодрствование. Кинуренины – окисленные полупродукты
метаболизма триптофана. Кинуренин-хинолиновая кислота является агонис-
том NMDA-рецепторов, а кинуреновая кислота – антагонист глутаматных и ни-
котиновых рецепторов (Stone, 2007). В церебролизине, стандартизированном
по аминокислотам, триптофан содержится в количестве 0.35‑0.65 мг/мл.

159
Мгновение 5
Изолейцин, лейцин, валин

Изолейцин, лейцин и валин – гидрофобные алифатические амино-


кислоты, необходимые для метаболизма фенилаланина. Нейропсихоло-
гическое и МРТ исследование показало значительный нейропротекторный
эффект трех этих аминокислот при пероральном приеме. Этот эффект был
исследован при избыточном потреблении фенилаланина – то есть на ана-
логе фенилкетонурии (Leuzzi, 1997; Berry, 1990). В церебролизине, стан-
дартизированном по аминокислотам, изолейцин содержится в количестве
1.6‑2.4 мг/мл, лейцин 4.8‑7.2 мг/мл, а валин – 1.6‑2.4 мг/мл.
Аланин
Аланин – важнейший коор-
динатор фонда возбуждающих
и тормозных нейромедиаторов.
Аланин, в результате взаимо-
действия со специфическим ре-
цептором на поверхности аст-
роцитов, блокирует захват ГАМК
глиальными клетками и способс-
твуя снижению внеклеточного глутамата. Условия, повреждающие ней-
роны (гипоксия, гипогликемия, ишемия, окислительный стресс) значи-
тельно увеличивают секрецию аланина препятствуя гибели нейронов
(Saransaari, 1995; Conger, 1981). Аланин обладает выраженным диуре-
тическим действием и при этом выгодно отличается от классических
диуретических средств, т.к. не требует корреляции электролитов. В це-
ребролизине, стандартизированном по аминокислотам, аланин содер-
жится в значительных количествах (2.4‑3.6 мг/мл), что позволяет тон-
кую регуляцию глутаминергических сигналов. В церебролизине, стан-
дартизированном по аминокислотам, аланин содержится в количестве
2.4‑3.6 мг/мл.

Другие типы функционального воздействия


аминокислот на нейроны
Рассмотренные выше аминокислоты оказывают нейропротекторное
воздействие через регулирование сигналов глутаматной системы ней-
ронов головного мозга. Это основной, хотя далеко не единственный ме-
ханизм нейропротекции аминокислотами. Нейропротекторные эффекты
других аминокислот рассматриваются в настоящем разделе и заключа-
ются, в основном, в антиоксидантном эффекте. Практически ничего не-
известно о нейропротекторных свойствах треонина, аспарагина и про-
лина.

160
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
Цистеин
Из-за способности тиольных
(SH-) групп участвовать как вос-
становитель в окислительно-вос-
становительных реакциях, цисте-
ин обладает антиоксидантными
свойствами. Эти свойства особен-
но выражены в трипептиде глутатион, состоящего из цистеина, глицина и
глутамата. N-Ацетилцистеин – производное цистеина и является прекур-
сором в формировании глутатиона. Ацетилцистеин (АЦЦ) осуществляет
нейропротекцию, особенно на фоне окислительного стресса (Tchantchou,
2004), гипоксии (Jayalakshmi, 2005) и интоксикации кадмием (Moschou,
2008). Цистеин может выступать в качестве антидота алкоголя, так как он
нейтрализует токсичность ацетальдегида, основного побочного продукта
метаболизма алкоголя (Sprince, 1975). В церебролизине, стандартизиро-
ванном по аминокислотам, цистеин содержится в следовых количествах
(0.03‑0.06 мг/мл).
Тирозин
Тирозин является предшествен-
ником катехоламиновых нейротран-
смиттеров и увеличивает уровни
допамина и норадреналина в плазме
(Rasmussen, 1983). Хотя непосредс-
твенно нейропротективные эффек-
ты тирозина не исследовались, было
установлено, что прием тирозина
полезен при условиях стресса, холода, усталости, (Hao, 2001), продолжи-
тельного лишения сна (Magill, 2003; Neri, 1995). В эксперименте, наблю-
далось уменьшение уровней гормонов стресса (Reinstein, 1985) и сниже-
ние индуцированной потери веса (Hao, 2001). В клинических испытаниях,
применение тирозина приводило к улучшению когнитивных и физических
показателей состояния пациентов (Deijen, 1994; Deijen, 1999). В церебро-
лизине, стандартизированном по аминокислотам, тирозин содержится в
следовом количестве (0.05‑0.07) мг/мл.
Метионин
Метионин является
промежуточным продук-
том при биосинтезе цис-
теина, карнитина, таурина,
лецитина и фосфатидил-
холина. Производное ме-
тионина, S-аденозилме-
тионин, необходим для метилирования ДНК. S-аденозилметионин также
увеличивает эффективность глутатиона за счет увеличения активности
глутатион-S-трансферазы (Рис. 12), что обуславливает важную роль этого
производного метионина в антиоксидантной нейропротекции (Tchantchou,
2008; Tchantchou, 2004). В церебролизине, стандартизированном по ами-
нокислотам, метионин содержится в количестве 0.35‑0.65 мг/мл.

161
Мгновение 5

Рис. 12. Пространственная структура димера глутатион-S-трансфе‑


разы. Показаны молекулы глутатиона (решетчатая модель) в актив‑
ном центре каждой из субъединиц фермента. S-аденозилметионин
активирует фермент связываясь вблизи от активного центра.

Гистидин
Гистидин необходим для био-
синтеза гистамина и карнозина.
Гистидин является естественным
антиоксидантом. Применение ана-
логов гистидина в форме дипеп-
тида карнозина предотвращает
апоптоз нейронов через умень-
шение уровней расщепленной формы каспазы-3 (Tang, 2007). Гистидин,
также как и другие аминокислоты, обладает способностью хелатировать
ионы металлов: например, высокие дозы гистидина были ассоциированы
со значительным (3‑6 раз) увеличением экскреции цинка (Freeman, 1977).
Хелатирующие свойства гистидина и других аминокислот могут оказывать
положительное воздействие при хроническом отравлении медью, никелем,
марганцем и другими металлами.
Карнозин – дипептид, состоящий из аланина и гистидина, с наивыс-
шей концентрацией в головном мозге и в
мускульной ткани. Как и составляющий его
гистидин, карнозин также проявляет антиок-
сидантные (Klebanov GI,1998; Babizhayev MA,
1994) и хелатирующими (Boldyrev AA, 2009)
свойствами. Карнозин инициирует грануля-
цию тканей, и обладает иммуномодулирую-
щими свойствами, поддерживая заживление

162
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
ран (Nagai, 1988). Специфические молекулярные механизмы нейропротек-
тивного воздействия карнозина практически не были исследованы. В це-
ребролизине, стандартизированном по аминокислотам, гистидин содер-
жится в количестве 1.04‑1.56 мг/мл.
Таким образом, аминокислоты, будучи строительными блоками бел-
ков, обладают общетрофической активностью. Поэтому, аминокислоты,
составляющие 85% препарата церебролизин, могут рассматриваться как
часть питательной среды, необходимой для выживания нейронов. Однако,
нейропротекторные свойства аминокислот (Рис. 13) могут проявляться уже
при гораздо более низких концентрациях в сравнении с концентрациями,
необходимыми для обеспечения потребности нейронов в аминокислотах
как в строительном материале.
Большинство аминокислот воздействуют на NMDA рецепторы, опосре-
дующие передачу нервного возбуждения через синапсы, либо непосредс-
твенно являясь нейротрансмиттерами (глутамат, аспартат), биосинтети-
ческими предшественниками нейротрансмиттеров (глутамин, аспарагин),
либо же модулируя функцию или уровни рецепторов (глицин, серин, ар-
гинин, лизин). Поэтому, именно нейрохимические, а не общетрофические
свойства аминокислот обуславливают их нейропротекторное воздействие
в составе препарата церебролизин, дополняя и усиливая нейротрофичес-
кие эффекты нейропептидов препарата.
Синергидное действие аминокислот и нейропептидов церебролизина
способствует более разностороннему и глубокому воздействию на ишеми-
ческий каскад, замедляя его прогрессию и ускоряя, тем самым, восстанов-
ление пациентов.

Рис. 13. Неврологические эффекты аминокислот в составе церебро‑


лизина

163
Мгновение 5

Нейропептиды в составе церебролизина,


их структура и функции
Нейропептиды – короткие отрезки белковых цепей, использующи-
еся нейронами для коммуникации (подробнее о пептидах и связанной с
ними терминологии см. врезку). Эти сигнальные молекулы, синтезируе-
мые и секретируемые нейронами, специфически влияют на деятельность
мозга и обеспечивают функционирование таких различных физиологи-
ческих процессов как восприятие боли, прием пищи, обучение и память.
Следует сразу отметить, что термин «нейропептиды» обобщает десятки сиг-
нальных молекул весьма различающихся по своим биологическим функциям.
В настоящее время, известно более 100 различных нейропептидов; в геноме
человека имеется ~90 генов, кодирующих предшественники нейропептидов
(пре-пептиды). Нейропептидные сигналы играют важную роль в передаче и об-
работке более специфической информации и это отличает их от эффектов низ-
комолекулярных нейротрансмиттеров, таких как катехоламины, глутамат, окись
азота. Более того, часто нейропептиды могут быть ассоциированы с конкретны-
ми формами поведения (например, окситоцин и вазопрессин оказывают воз-
действие на социальное поведение и, в том числе, на материнское поведение).
Следует отметить, нейропептиды проявляют свои биологические эф-
фекты через метаботропные рецепторы. В отличие от ионотропных (таких
как NMDA-рецепторы), метаботропные рецепторы активируют системы
внутриклеточной передачи сигнала (Рис. 14). Внутриклеточная передача
сигнала приводит к изменению транскрипции многих генов. Например, эн-
кефалины, взаимодействуя с одноименными рецепторами, приводят к из-
менению активности сигнального фермента аденилатциклазы. Активация
аденилатциклазы приводит к модуляции активности определенных белков
через их фосфорилирование. Фосфорилирование белка CREB (см. ниже)
приводит к координированным изменениям транскрипции многих генов.

Рис. 14 Механизм воздействия метаботропных рецепторов


(на примере энкефалина).

164
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…

Пептиды: вопросы терминологии


Для облегчения восприятия материала этого раздела следует сделать
краткий экскурс в терминологию пептидов. В современной молекулярной
биологии, существуют ряд установившихся терминов для описания различ-
ных форм аминокислотных последовательностей (полипептидов). Так, корот-
кие аминокислотные последовательности (ориентировочно, в 2‑60 аминокис-
лот, т.е. ~200‑6000 Да) называются пептидами. Термин пептид происходит
от греческого πεπτίδια (что переводится дословно «небольшие переварива-
емые») и отражает процесс расщепления белков, например, в ЖКТ. Более
длинные аминокислотные последовательности (скажем, от 60 до десятков
тысяч аминокислот, ~6000‑1000000 Да) называются белками. Пептиды, со-
держащие менее 10 аминокислот (менее ~1000 Да) называются олигопепти-
дами, а более 10 аминокислот – полипептидами. Принято называть белка-
ми полипептиды длиной более чем 60 аминокислот, что достаточно условно.
С биохимической точки зрения,
аминокислоты соединены друг с дру-
гом посредством пептидных связей.
При образовании пептидной связи,
карбоксильная группа (-СООН) одной
аминокислоты реагирует с аминогруп-
пой (-NH2) другой аминокислоты с от-
щеплением одной молекулы воды.
Последовательность аминокислот
пишется и читается слева направо: на-
пример, последовательность нейро-
пептида «лей-энкефалин» записывается как «тирозин-глицин-глицин-фе-
нилаланин-лейцин». Для краткости, используются трехбуквенные (tyr-gly-
gly-phe-leu) и однобуквенные обозначения аминокислот (YGGFL). Крайне
левая аминокислота называется N-концевой (так как имеет свободную
аминогруппу –NH2), а крайне правая – С-концевой (так как имеет свобод-
ную СООН-группу). N-концевые пептиды, которые опосредуют транспорт
белка внутри клетки, называются сигнальными пептидами.
При неспецифическом протеолизе белков, образуются различные
пептидные фрагменты, подобные полноценным пептидам. Эти фрагмен-
ты называются пептидными мотивами. Например, последовательность
«лей-энкефалина» YGGFL, а последовательности YGGF и GGFL относятся к
энкефалин-подобным нейропептидным мотивам. Такого рода пептидные
фрагменты часто обладают частичной биологической активностью и могут
имитировать воздействие полного пептида/белка. Если мотив обладает
биологической активностью, он иногда называется агонистом соответству-
ющего типа рецептора или же пептидом-миметиком, т.к. он имитирует
действие полного пептида или белка.
Белки – основа функционирования клетки. После синтеза на рибосоме,
полные белковые последовательности подвергаются специфическому час-
тичному протеолизу, приводящему к образованию биологически активных
форм белков. В результате этого специфического протеолиза образуются,
например, все биологически активные нейропептиды (энкефалины, эндор-
фины, АКТГ, вазопрессин, соматостатин, кальцитонин, нейропептид Y и т.д.).

165
Мгновение 5
Биологически неактивные фрагменты белков, образующиеся в про-
цессе специфического протеолиза полных аминокислотных последова-
тельностей, называются про-пептидами. Часто, однако, про-пептидами
также называются и сами полные аминокислотные последовательности.
Было бы более правильно называть полные аминокислотные последова-
тельности пре-пептидами.
Так как нейропептиды оказывают свое биологическое воздействие
через метаботропные рецепторы, воздействие нейропептидов имеет, как
правило, более продолжительный эффект вследствие изменений экспрес-
сии генов, синаптогенеза, морфологии нейронов и т.д. Это обстоятельс-
тво особенно важно, так как эффект от применения пептидных препаратов
может сохраняться в течение длительного времени после окончания курса
лечения. В самом деле, применение церебролизина показало сохранение
положительной неврологической динамики до 3‑6 мес после прекращения
курса терапии инсульта и деменций.
В настоящем разделе будут рассмотрены результаты молекулярно-
фармакологических исследований пептидного состава препарата цереб-
ролизин. Так как препарат производится на основе экстракта головного
мозга молодых свиней, его пептидный состав отличается высокой слож-
ностью. Инновационное исследование состава церебролизина с исполь-
зованием белковой масс-спектрометрии (Gromova, 2006) показало, что
церебролизин представляет собой концентрат низкомолекулярных пеп-
тидов соединений с молекулярным весом, не превышающим 10000 даль-
тон (Рис. 15).

Рис. 15. Масс-спектрограмма пептидов экстракта церебролизина


(пики до 6000 Да).

Секвенирование (определение аминокислотной последовательности)


пептидов, соответствующих легким пептидным фракциям (менее 500 Да,
Рис) привело к обнаружению в составе церебролизина пептидов тиролибе-
рина (аминокислотная последовательность Glu-His-Pro), глутатиона (Gly-
Cys-Glu), энкефалин-подобного пептида (tyr-gly-gly-phe) и, также, ряда
дипептидов типа ala-pro, val-glu, ile-pro и т.д (Gromova, 2006). Основные
функции тиролиберина – усиление выделения тиротропина передней до-

166
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
лей гипофиза и стимуляция ростового гормона, кортикотропина. Глутатион
является антиоксидантом и отношение концентраций востановленного и
окисленного глутатиона является одной из мер цитотоксичности. Энкефа-
лино-подобный тетрапептид может действовать как агонист энкефалино-
вых рецепторов. Дипептиды в составе легких фракций церебролизина не
имеют отчетливой биологической функции и возникают в процессе приго-
товления препарата как результат неспецифического протеолиза.
Дипептиды, глутатион и фрагменты нейропептидов тиролиберина и
энкефалина – основные компоненты легких пептидных фракций церебро-
лизина (200‑500 Да). Легкие пептидные фракции соответствуют пептидам
длиной всего в 2..4 аминокислоты. За исключением антиоксиданта глута-
тиона, столь короткие пептидные фрагменты могут не иметь четкой био-
логической функции. Поэтому, намного более интересным представлялось
исследование пептидного состава церебролизина в районе средних пеп-
тидных фракций (молекулярные массы от 500 до 1500 Да). Исследование
средних пептидных фракций весьма интересно, так как
• количество пептидов в диапазоне 500‑1500 Да больше, чем в диапа-
зоне более легких фракций (200‑500 Да);
• длины пептидов в диапазоне 500‑1500 Да составляют 5‑10 амино-
кислот, что говорит о более высокой специфичности биологических функ-
ций этих пептидов.
Ниже, представлены результаты экспериментального и биоинформа-
ционного анализа пептидного состава препарата церебролизин в диапазо-
не молекулярных масс 500‑1500 Да (Торшин, 2010; Громова, 2010). В со-
ставе препарата церебролизин были обнаружены биоактивные пептидные
фрагменты фактора роста нервов и ряда нейротрофических пептидов, сти-
мулирующих регенерацию нейронов, рост аксонов равно как и другие ас-
пекты функционирования нейронов. Интегральный анализ функций иден-
тифицированных пептидов позволил очертить круг точных молекулярных
механизмов, через которые нейропептидные компоненты церебролизина
оказывают нейротрофическое воздействие.

Содержание пептидов в составе церебролизина


Как показали результаты хроматографического разделения пептидов
в районе 500‑1500 Да, концентрация всех пептидных фракций составила
около 5 мг/мл. Количественное содержание исследованных пептидов ва-
рьировало в широком диапазоне, что неудивительно: при производстве
препарата, стандартизация экстрактов мозга проводится по количеству
аминокислот и общему количеству пептидов, но не по концентрациям спе-
цифических пептидов. Высокая степень варьирования содержания индиви-
дуальных пептидов, наряду с крайне низким содержанием индивидуальных
пептидов в исследованных образцах не позволило становить количествен-
ное содержание индивидуальных пептидов. Однако, качественный анализ
пептидов в исследованных образцах церебролизина указал на наличие
чрезвычайно важных пептидов во всех исследованных образцах. На рис.
16 приведен трехмерный спектр высокоэффективного жидкостного хрома-
тографического анализа (ВЭЖХ) препарата церебролизин и перечислены
основные пики масс-спектрометрического анализа.

167
Мгновение 5

Рис. 16. Спектр ВЭЖХ пептидных фракций церебролизина

№ 
Основные пики масс-спектров MALDI-TOF
фракции
2 402, 430, 528, 540, 607, 625
4 402, 416, 430, 500,540, 562, 607, 647, 678, 789
5 402, 430, 513, 540, 569, 607, 625, 700
6 387, 402, 416, 431, 500, 540, 592, 607,625, 700
7 386, 402, 431, 500, 545, 607
408, 423, 432, 441, 545, 562, 609, 693, 765, 823, 944, 964,
8
1034, 1066, 1152,
9 432, 694, 721, 807, 823, 943, 1219, 1257, 1310

Как видно из Рис. 16, все исследованные фракции препарата церебро-


лизин содержат какие-либо пептиды. На основании данных, приведенных
в таблице, было произведено секвенирование (то есть определение ами-
нокислотной последовательности) пептидов, встречавшихся в наибольших
количествах по всем фракциям. Результаты представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Идентифицированные пептиды, встречающиеся наибо‑


лее часто в различных фракциях. М.в., молекулярный вес пептида,
определенный на основании масс-спектрометрии («эксп.») и рассчи‑
танный на основе секвенированной аминокислотной последователь‑
ности («теор.»)
М.в. М.в. Идентификация пептида по
Пептид Фракции
(эксп) (теор) NCBI/SWISSPROT
ser-ser-phe- XP_001924499; ABC-транс-
2,4,5, 6,7,8 540-545 542
gly-ile (SSFGI) портный белок
gly-glu-phe- Q29074; Фактор роста нервов
2,4,5, 6,7,8 607-609 607
ser-val (GEFSV) (NGF)

168
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…

asn-ser-tyr-
Q29074; Фактор роста нервов
cys-thr-thr-thr 8, 9 823 820
(NGF)
(NSYCTTT)
tyr-gly-gly-phe- P01214; бета-неоэндорфин-
6 592 588
leu (YGGFL) динорфин
gly-gly-
P01214; бета-неоэндорфин-
phe-leu-arg 5, 6 569, 592 582
динорфин
(GGFLR)
prf761141A альфа-эндорфин,
tyr-gly-gly-phe- prf0506562A бета-эндорфин,
2,4,5,6,7 607 606
met (YGGFM) prf764744A гамма-эндорфин,
P01192 опиомеланокортин
pro-gln-arg-
5 569 579 ACQ82801; нейропептид VF
phe (PQRF)
cys-cys-
O77668; нейропептид орек-
arg-gln-lys 4 678 670
син
(CCRQK)
trp-thr-leu-asn-
ser-ala-gly-tyr 8 1034 1030 P07480; галанин
(WTLNSAGY)

За исключением фрагмента ser-ser-phe-gly-ile, соответствующего


ABC-транспортным белкам, все идентифицированные пептиды в иссле-
дованных образцах церебролизина являются нейропептидами. Фрагмент
ABC-транспортных белков является результатом неспецифического проте-
олиза. Далее приведены структурные особенности и биологические функ-
ции идентифицированных нейропептидов церебролизина и соответствую-
щих белков протеома человека.

Фактор рост нервов (NGF)


Фактор роста нервов (англ. «nerve growth factor», NGF) играет важную
роль в поддержании жизнедеятельности нейронов. Итальянский нейроби-
олог Рита Леви-Монтальчини за открытие фактора роста нервов и других
факторов роста получила Нобелевскую премию по физиологии и медицине
1986 года вместе со Стэнли Коэном, эмигрантом из России.
Фактор роста нервов (ФРН) необходим для развития и восстановления
сетей нейронов. В частности, фактор роста нервов стимулирует деление и
дифференциацию симпатических и сенсорных нейронов. Будучи секрети-
рован нейронами, NGF связывается специфическими рецепторами типов
TrkA (тирозинкиназа А) и LNGFR (англ. «Low affinity nerve growth factor recep-
tor», т.е. «низкоафинный рецептор NGF»), которые и стимулируют процес-
сы деления и дифференциации (Huang, 2003). NGF, не прошедший проте-
олитической обработки, однако, может вызывать апоптоз взаимодействуя
с рецепторами типа LNGFR (Ibanez, 2002).
Синтезируемая на рибосоме молекула фактора роста нервов включа-
ет 229 аминокислот и состоит из сигнального пептида, пропептида и собс-
твенно фактора роста нервов (Таблица 4). Сигнальный пептид и пропептид

169
Мгновение 5
вырезаются в процессе протеолитической обработки и фрагмент 110‑229
полипептида секретируется нейронами. Собственно нейротрофическое
действие оказывает именно фрагмент 110‑229 полипептида ФРН.

Таблица. 4. Структура полипептида фактора роста нервов свиней


Номера Положение
Часть полипептида
аминокислот в молекуле
Сигнальный пептид 1 – 6

Пропептид 7 – 109
Фактор роста
110 – 229
нервов

В составе церебролизина были найдены два пептида, образовав-


шихся при протеолизе молекулы ФРН, секретируемой в мозге свиньи:
пептид GEFSV, соответствующий остаткам 119‑123 полипептида и пептид
NSYCTTT, соответствующий остаткам 186‑192. На рис. 17 показано распо-
ложение этих пептидов в структуре фактора роста нервов.

Рис. 17. Структура молекулы фактора роста нервов. Показаны пеп‑


тиды, найденные в составе препарата «церебролизин».

Само по себе расположение этих двух пептидов церебролизина в


структуре фактора роста нервов ничего не позволяет сказать об их фун-
кциональном значении. Для выяснения функционального значения этих
пептидов была построена интегрированная функциональная карта фактора
роста нервов (Таблица 5).

170
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
Таблица 5. Интегрированная функциональная карта фактора роста не‑
рвов. Участки молекулы белка, относящиеся к исследуемым пептидам
(GEFSV, 119‑123 и NSYCTTT, 186‑192), отмечены жирным шрифтом
Элементы Компактные 8 бета- Модель на осно- Димер
структуры модули: 131- стрэндов, ве данных PDB
белка 161, 165-190, дисульфиды (1WWW), цитокин-
192-214 124-189; подобная структура
167-217;
177-219
Димер:117-123,
Центр обще- 178-181,185-
Функцио- Редкие кон- 125, 134, 139,
го заряда: 188,195-197,219-
нальные формации: 164, 178, 202,
129-131, 224; Рецептор: 111-
сайты (3D) 115-127 204
162-164 115, 119-123,128-
130,161-163
PS00248; Пептиды GEFSV и
Функцио-
редкие пеп- NSYCTTT идентич-
нальные - 134,139,164
тиды: 183- ны более чем в 50
сайты (1D)
192 организмах
Центры заря- Взаимодейс-
механизм фол-
Фолдинг да: «+» 129- твия моду-
динга (сверты-
(свертыва- 131, 162-164: лей: 195, -
вания): 1. 192-
ние) белка «-»: 129, 163- 199-202,
214; 2. 131-161
166 208-213

Расшифровка интегрированной функциональной карты ФРН позволяет


сделать ряд обоснованных заключений о функциях исследуемых пептидов. Дан-
ные в таблице указывают на то, что оба пептида имеют большее значение для
белок-белковых взаимодействий, чем для стабильности белка. Тот факт, что
пептид GEFSV (119‑123) обладает редкой конформацией, а пептид NSYCTTT,
186‑192 характеризуется редко встречающимся аминокислотным составом,
указывает на функциональное значение обоих пептидов ФРН (Petock, 2003;
Tobi, 2007). В частности, пептид NSYCTTT являются частью сигнатуры всех из-
вестных факторов роста нервов: универсальный мотив ФРН [GSRE]-C-[KRL]-
G-[LIVT]-[DE]-X(3)-[YW]-X-S-X-C (номер PS00248 по базе данных PROSITE)
расположенный в структуре с 176 по 189 аминокислотный остаток.
Анализ модели взаимодействия ФРН с рецептором, основанной на
данных (Wiesmann, 1999), позволяет предположить, что пептид GEFSV
(119‑123) непосредственно может взаимодействовать с молекулой рецеп-
тора, тем самым имеют нейротрофическую активность. Действительно,
известны модельные пептиды, включающие пептид GEFSV и обладающие
ФРН-подобной активностью (Colangelo, 2008; Bradshaw, 1994). Анализ во-
дородных связей внутри молекулы фактора роста нервов показал, что об-
наруженные пептиды GEFSV (119‑123) и NSYCTTT (186‑192) могут совмес-
тно взаимодействовать с рецептором увеличивая, тем самым, константу
связывания пептидов с рецептором ФРН и, следовательно, биологическую
активность пептида GEFSV. Схема взаимодействия пептида с молекулой
рецептора показана на Рис. 18.

171
Мгновение 5

Рис. 18. Взаимодействие ФРН и пептида GEFSV (119‑123) с молеку‑


лой рецептора.

Следует отметить, что фактор роста нервов обладает не только ней-


ротрофическим, но и непосредственным нейропротекторным действием. Это
связано с механизмами внутриклеточной сигнализации, активируемыми ти-
розин-киназой TrkA, которая является рецептором ФРН. В настоящее время,
известно два основных сигнальных пути клеточного выживания связанные с
активацией или ингибированием апоптоза: PI3K/Akt/GSK-3 (активирует кас-
пазу 8) и Ras/Raf-1/MEK/ERK
(активирует каспазу 3, Рис. 19).
Эти молекулярные сигнальные
механизмы представляют со-
бой каскады ферментативных
реакций, запускающихся ней-
ротрофическими факторами,
факторами роста и другими
сигнальными молекулами.
Связывая ФРН, TrkA активиру-
ет как PI3K, так и Ras сигналь-
ные пути. Активация этих сиг-
нальных путей фактором роста
нервов уменьшает склонность
нервных клеток к апоптозу и
сокращает объема пенумбры
при инсульте.
Рис. 19. Основные сигналь‑
ные пути клеточного выжи‑
вания действующие через
модуляцию апототических
процессов.

172
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…

Рис. 20. Спраутинг – прорастание новых аксонов.

Собственно нейротрофический эффект (нейрорегенерация) основан


на активации тех же путей PI3K/Akt/GSK-3 и Ras/Raf-1/MEK/ERK, управля-
ющих нейрональным делением и миграцией. Спраутинг (т.е. «прорастание»
новых аксонов, Рис. 20) нейронов происходит под воздействием нейротро-
фических факторов, активирующих, в конечном счете, белок «CREB» (англ.
«cAMP Response Element-Binding», т.е. «белок связывающий цАМФ-отвеча-
ющие элементы ДНК»), который, вероятно, является центральным звеном
различных путей активации нейрорегенерации (Рис. 21). Стимуляция ней-
рорегенерации тем или иным методом приводит к более активному росту
аксональных отростков нейронов. Таким образом, пептиды ФРН, обнару-
женные в церебролизине, активируют CREB, включающий нейротрофи-
ческие процессы.

Рис. 21. Белок CREB как центральное молекулярное звено активи‑


рующее нейрорегенерацию. А) Сигнальные каскады. Б) Пространс‑
твенная структура белка.

173
Мгновение 5

Можно предположить, что именно фрагменты фактора роста нервов


обуславливают иммуномодулирующие свойства церебролизина.
Общеизвестно, что церебролизин препятствует развитию хронического
воспаления и аутоиммунной агрессии к нервным клеткам при инсульте
и деменции. Известно, что церебролизин оказывает цитопротекторное
действие на В– и Т-лимфоциты (Garmachuk, 2009) и стимулирует син-
тез/секрецию гамма-интеферона (Кульчиков, 2008). Было показано, что
цитопротекторный эффект церебролизина на Т-лимфоциты связан с нор-
мализацией апоптоза (увеличение уровня Fas, уменьшение уровня FasL,
p<0,001) (Серкина, 2008).
Обнаружение биологически активных пептидов фактора роста нервов
практически во всех фракциях исследованных образцов имеет непреходя-
щее значение для фундаментального осознания нейротрофической актив-
ности церебролизина.
Во-первых, церебролизин производится на основе экстракта головно-
го мозга молодых свиней. Возраст животного имеет огромное значение
– ведь именно в раннем возрасте наиболее высоки уровни различных ней-
ротрофических факторов и, прежде всего, фактора роста нервов.
Во-вторых, существует принципиальное ограничение использования
нейротрофического фактора роста как такового в качестве терапевтичес-
кого средства. При периферическом введении ФРН не сможет проникать
через гематоэнцефалический барьер, глиевую подложку церебральных
сосудов. Кроме того, пропептид NGF может быть нейротоксичен (al-
Shawi, 2007; Domeniconi, 2006). В то же время, церебролизин обладает
нейроспецифической активностью, сходной с активностью природных
нейротрофических факторов. Как показывают результаты проведенных
исследований (Торшин, 2010; Громова, 2010), нейротрофическая актив-
ность церебролизина может в значительной мере быть обусловлена при-
сутствием пептидных фрагментов ФРН, миметирующих активность моле-
кулы ФРН.

174
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…

Энкефалины и динорфин-подобные пептиды


Энкефалины – эндогенные опиоидные пептидные нейротрансмиттеры
головного мозга. Существуют два типа энкефалинов – Leu-энкефалин и Met-
энкефалин. Энкефалины поддерживают множество физиологических и пси-
хологических функций, включая реакцию на стресс, восприятие боли, эмоции,
контроль приема пищи. Многие пациенты, получающие церебролизин, отмеча-
ют появление ярких цветных сновидений, косвенно свидетельствующие о воз-
действии эндорфинов и энкефалинов и их мотивов на кору головного мозга.
В составе исследованных фракций церебролизина были обнаружены
несколько эндорфин/энкефалин-подобных пептидов: tyr-gly-gly-phe-leu
(YGGFL), gly-gly-phe-leu-arg (GGFLR) и tyr-gly-gly-phe-met (YGGFM). Пепти-
ды YGGFL и GGFLR относятся к Leu-энкефалин/динорфин-подобным пепти-
дам, а пептид YGGFM – к Met-энкефалин/ эндорфин-подобным. Leu-энке-
фалины и динорфины синтезируются в организме как результат многоста-
дийного протеолиза полипептида, кодируемого геном PDYN (динорфин).
Карта последовательности полипептида и образующиеся при протеолизе
пептиды показаны в Таблице 6.

Таблица 6. Карта полипептида динорфина (ген PDYN). Сигнальный


пептид и пропептиды удаляются во время протеолиза внутри клетки,
не секретируются и не имеют неврологических функций
Участок полипептида Длина участка Функция
1-20 20 Сигнальный пептид
21 – 172 152 Пропептид 1
175 – 184 10 Альфа-неоэндорфин
175 – 183 9 Бета-неоэндорфин
175 – 179 5 Leu-энкефалин
186 – 206 21 Пропептид 2
209 – 240 32 Динорфин
209 – 225 17 Динорфин A(1-17)
209 – 221 13 Динорфин A(1-13)
209 – 216 8 Динорфин A(1-8)
209 – 213 5 Leu-энкефалин
228 – 256 29 Лейморфин
228 – 240 13 Риморфин
228 – 232 5 Leu-энкефалин

Результаты анализа аминокислотной последовательности динорфи-


на показывают, что пептид YGGFL встречается в позициях 175, 209, и 228
полипептида. Карта полипептида (Таблица 6) позволяет однозначно иден-
тифицировать пептид как Leu-энкефалин. Пептид GGFLR встречается толь-
ко в позиции 176 и также соответствует Leu-энкефалину. Таким образом,
помимо найденных нами ранее энкефалин-подобных пептидов (Gromova,
2006), в составе церебролизина также имеется и полноценный пептид Leu-
энкефалина. Пространственные структуры пептидов YGGFL и GGFLR пред-
ставлены на Рис. 22, 23.

175
Мгновение 5

Рис. 22. Пространственная структура пептида Leu-энкефалина YGGFL.

Рис. 23 Пространственная структура энкефалин/динорфин-подобно‑


го пептида GGFLR
Как и в случае тиролиберина, найденного нами в составе церебролизи-
на (Gromova, 2006; Катаев, 2009), молекулярным механизмом воздействия
энкефалинов является их взаимодействие с опиоидными рецепторами.
Опиоидные рецепторы – метаботропные G-белок-связанные рецепторы,
передающие внутриклеточный сигнал через активацию аденилатциклазы
(см. Рис. 14). В аннотированной части генома человека таких рецепторов
всего 6 (гены OPCML, OGFR, OPRL1, OPRM1, NPBWR2 и NPBWR1). Важно

176
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
отметить, что рецепторы OPCML (клеточная адгезия, опознание нейронов)
и OGFR (регуляция клеточного роста) могут быть вовлечены в рост нейро-
нов. Пространственная структура опиоидных рецепторов иллюстрируется
на примере мю-рецептора на рис, а классификация функциональных ролей
опиоидных рецепторов приведена в Таблице 7.

Таблица 7. Классификация функций опиоидных рецепторов


(Corbett, 2006)
Тип ре-
Подтипы Где встречается Функция
цептора
Ядра моста, миндалевид-
Аналгезия, анти-
дельта (δ) δ1, δ2 ное тело, кора, обоня-
депрессант
тельные луковицы
Аналгезия, успокое-
Гипоталамус, серое в-во
ние, сужение зрачка,
Каппа (κ) κ1, κ2, κ3 акведука среднего мозга,
уменьшение секреции
клауструм, спинной мозг
вазопрессина
μ1: аналгезия
Кора (ламины III, IV), тала- μ2: гиповентиляция,
Мю (μ) μ1, μ2,μ3
мус, серое в-во акведука сужение зрачка, эй-
фория

Leu-энкефалин оказывает наиболее значительное фармакологическое


действие на мю-рецепторы и, особенно, дельта-рецепторы; практически не
имеет эффекта на каппа рецепторы. Основными психо-физиологическими
эффектами Leu-энкефалина, таким образом, будут являться аналгезия, ан-
тедепрессантный эффект, гиповентиляция и приподнятое эмоциональное
настроение. Эксперименты на белках показали, что гибернаторное состо-
яние, вызываемое инъекциями Leu-энкефалином, имеет нейропротектор-
ный эффект, проявляющийся как уменьшение некроза и апоптоза клеток
головного мозга (Borlongan, 2009).
Помимо нейропротекторного эффекта, энкефалины также оказыва-
ют значительное нейротрофическое действие, увеличивая в эксперименте
уровни мРНК нейротрофического фактора мозга (BDNF) через дельта-ре-
цепторы и мю-рецепторы (Zhang, 2006). Инъекции аналога Leu-энкефали-
на мышам приводили к значительному увеличению уровней фактора роста
нервов (NGF) в гиппокампе и в среднем мозге (Hayashi, 2003).
Эндорфиновый пептид Met-энкефалина (YGGFM) образуется в резуль-
тате многостадийного протеолиза полипептида про-опиомеланокортина
(ген POMC). Помимо эндорфинов, этот ген кодирует ряд нейропептидов,
включая меланотропин и адренокортиктропный гормон. Карта последова-
тельности полипептида про-опиомеланокортина и образующиеся при про-
теолизе пептиды показаны в Таблице 8. Меланотропин стимулирует произ-
водство и секрецию меланина кожей и волосами. Адренокортикотропный
гормон (АКТГ) или кортикотропин контролирует синтез и секрецию гормо-
нов коры надпочечников (в основном, глюкокортикоидов — кортизола, кор-
тизона, кортикостерона).

177
Мгновение 5
Таблица 8. Карта полипептида про-опиомеланокаортина (ПОМК, ген
POMC). АКТГ, адренокортикотропный гормон (кортикотропин)
Участок
Длина участка Функция
полипептида
1 – 26 26 Сигнальные пептид
27 – 106 80 N-концевой пептид ПОМК
77 – 87 11 Гамма-меланотропин
109 – 133 25 Пропептид
136 – 174 39 АКТГ
136 – 148 13 Альфа-меланотропин
154 – 174 21 АКТГ-подобный пептид
177 – 267 91 Бета-липотропин
177 – 234 58 Гамма-липотропин
217 – 234 18 Бета-меланотропин
237 – 267 31 Бета-эндорфин
237 – 241 5 Met-энкефалин

Как показывает карта полипептида ПОМК, пептид YGGFM, найден-


ный в составе церебролизина, располагается в позиции 237 полипептида
ПОМК, что идентифицирует исследуемый пептид как Met-энкефалин. Пеп-
тид YGGFM также находится в начале другого нейропептида, бета-эндор-
фина, состоящего из 31 аминокислоты. Пространственная структура Met-
энкефалина показана на рис. 24.

Рис. 24. Пространственная структура Met-энкефалина YGGFM.

178
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
Подобно Leu-энкефалину, Met-энкефалин взаимодействует с опиоидны-
ми рецепторами. Взаимодействуя преимущественно с дельта– рецептора-
ми и мю-рецепторами, Met-энкефалин увеличивает экспрессию гена BDNF
(мозговой фактор нервов) в гиппокампе и, возможно, во фронтальной коре
(Zhang, 2006; Unsicker, 1992). Можно предположить, что именно благодаря
присутствию энкефалинов в составе церебролизина объясняется успех при-
менения препарата в наркологии для компенсации абстиненции у наркома-
нов и при выводе из запоя. Кроме этого, препарат хорошо себя зарекомендо-
вал при лечении эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам.

Нейропептид VF
В составе исследованных фракций церебролизина был найден пептид
PQRF, соответствующий фрагменту недавно открытого нейроактивного
пептида VF. Одним из эффектов активации этих рецепторов нейропепти-
дом VF является чувство насыщения (Cline, 2009), опосредуемое регуляци-
ей гипоталамуса (Cline, 2008). Модель пространственной структуры пепти-
да PQRF показанана Рис. 25.

Рис. 25. Пространственная структура пептида PQRF.

Пептид PQRF находится в 111 позиции полипептида VF. К сожалению,


к настоящему времени имеется мало данных о биологических ролях этого
нейропептида. Из эксперимента известно, что нейропептид VF может ак-
тивировать мю-опиоидные и каппа-опиоидные (но не дельта-опиоидные)
рецепторы, регулируя функции гипоталамуса (Cline, 2008).

Орексин
Пептид cys-cys-arg-gln-lys (CCRQK), найденный в исследованных
образцах церебролизина, идентифицируется как фрагмент полипепти-
да орексина (ген ORX). Орексины играют роль в регуляции приема пищи,
цикла сон-бодрствование (Prospero-Garcia, 2004) и воздействуют на раз-
нообразные аспекты физиологии человека, включая энергетический мета-
болизм, баланс гормонов, регуляцию уровня жидкости в организме. Карта
аминокислотной последовательности полипептида орексина и образую-
щиеся при протеолизе пептиды показаны в Таблице 9.

179
Мгновение 5
Таблица 9. Карта полипептида орексина (ген ORX)
Участок Длина Положение
Часть полипептида
полипептида участка в молекуле
1 – 33 33 Сигнальный пептид

34 – 66 33 Орексин-A

70 – 97 28 Орексин-B

98 – 131 34 Пропептид

Пептид CCRQK локализуется в районе 39‑43 полипептида орексина.


Этот участок последовательности соответствует орексину-А. Орексин-А
связывается с высокой степенью стродства с обоими рецепторами орек-
сина (OX1R и OX2R), в то время как орексин-В связывается только с рецеп-
тором OX2R. Пространственная структура орексина-А показана на Рис. 26.

Рис. 26. Пространственная структура орексина А. Решетчатой моде‑


лью показан пептид CCRQK, найденный в составе церебролизина.

Пространственная структура и аминокислотная последовательность


орексина-А были проанализированы посредством интегрального метода
анализа белков (Torshin, 2009) с целью установления функционального
значения пептида CCRQK. Интегрированная функциональная карта орек-
сина-А приведена в Таблице 10.

Таблица 10. Функциональная карта орексина-А. Данные, имеющие


отношение к пептиду CCRQK, отмечены жирным шрифтом
Элементы компактные Вторичная Третичная струк-
структуры модули: 35- структура: 2 тура (PDB 1r02): -
белка 45, 47-62 спирали спираль
Функциональ- Редкие кон- Q34, N38,
ные сайты - формации: 35- - E51, R48,
(3D) 47, 53-60 R41
Пептид CCRQK
Функциональ- Редкие три- идентичен у
R41, R48,
ные сайты пептиды: - млекопитающих
E51
(1D) 37-42 (6 последователь-
ностей)

180
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
Расшифровка интегрированной функциональной карты орексина ука-
зывает на фрагмент 35‑45 (содержащий исследуемый пептид, CCRQK) как
имеющий наиважнейшее функциональное значение. Так, этот участок по-
липептида не только является компактной единицей (а, значит, может быть
стабилен сам по себе), но и содержит редко встречающиеся трипептиды
CCR, CRQ, что предполагает функциональную значимость именно это-
го участка. То факт, что этот же участок обладает редко встречающейся
конформацией, идентичен во всех исследованных последовательностях
орексинов (человека, мыши, крысы, свиньи, овцы, собаки, быка) и содер-
жит стабилизирующий аминокислотный остаток R41 подтверждает функ-
циональное значение именно этого участка орексина-А. Таким образом,
несмотря на то, что структура комплекса орексина-А с рецептором орекси-
на неизвестна, анализ интегрированной функциональной карты орексина
позволяет предположить, что пептид CCRQK имеет важное значение для
взаимодействия орексина-А с рецепторами.
Рецепторы орексинов представлены в корковом веществе и гиппокампе.
Исследование влияния активации рецепторов орексином на уровни нейротро-
фических пептидов показало, что орексин-А увеличивает уровни экспрес-
сии нейротрофина-3 в клеточной культуре кортикальных нейронов (Yamada,
2008). Нейротрофин-3 (ген NT3), как и фактор роста нервов, поддерживает
выживание и дифференциацию нейронов, также стимулируя образование
новых нейронов и синапсов (Maisonpierre, 1990). Нейротрофин, связываясь с
рецепторами TrkC и TrkB, стимулирует анти-апоптотические процессы. Таким
образом, орексин-А проявляет нейротрофический эффект через стимуляцию
экспрессии нейротрофина-3. Весьма возможно, что пептид CCRQK из цереб-
ролизина также может оказывать нейротрофическое воздействие.

Галанин-подобный пептид
Галанин (ген GALN) – нейропептид, участвующий таких разнообразных
процессах как регуляция приема пищи, энергетический метаболизм, регу-
лирование секреции других нейротрансмиттеров, модуляция ноцицепции,
перистальтика кишечника, и восстановление нервной системы после пов-
реждений. Галанин выступает преимущественно как нейропептид, модули-
рующий секрецию классических нейротрансмиттеров ацетилхолина, серо-
тонина, норадреналина (Wynick, 2001; Vrontakis, 2002).

Таблица 11. Карта полипептида галанина (ген GALN)


Участок Длина Часть
Положение в молекуле
полипептида участка полипептида
Сигнальный
1 – 19 19
пептид
20 – 30 11 Пропептид

33 – 61 29 Галанин
Галанин-подоб-
65 – 123 59
ный пептид

181
Мгновение 5
В составе церебролизина был найден галанин-подобный пептид
WTLNSAGY. Карта аминокислотной последовательности полипептида га-
ланина и образующиеся при протеолизе пептиды показаны в Таблице 11.
Пептид WTLNSAGY, найденный в составе церебролизина, соответству-
ет 34‑ой позиции полипептида галанина. Соответственно, карта полипеп-
тида показывает, что пептид WTLNSAGY является N-концевым пептидом
галанина. Модель пространственной структуры галанина показана на Рис.
27, а интегрированная функциональная карта – в Таблице 12.

Таблица 12. Функциональная карта галанина. Данные, имеющие от‑


ношение к пептиду WTLNSAGY, отмечены жирным шрифтом
компактные
Элементы Вторичная Третичная струк-
модули:
структуры структура: тура: модель аль- -
33-42,
белка спираль фа-спирали
48-60
Функцио- Редкие кон-
R53, D57,
нальные - формации: -
K58, D50
сайты (3D) 34-45
WTLNSAGY иден-
Функцио- Редкие три-
тичен в 45 после-
нальные пептиды: - R53, D57
довательностях
сайты (1D) 51-57
галанинов

Анализ интегрированной функциональной карты галанина указывает


на фрагмент 33‑42 как имеющий важное функциональное значение. Этот
участок полипептида является компактной единицей (стабилен сам по
себе), обладает редко встречающейся конформацией, идентичен во всех
исследованных последовательностях галанинов и является частью сигна-
туры всех известных галанинов (мотив G-W-T-L-N-S-A-G-Y-L-L-G-P, но-
мер PS00861 по базе данных PROSITE). Можно предположить, что пептид
WTLNSAGY, найденный в исследованных образцах, имеет важное значение
для взаимодействия галанина с рецепторами.
Широкое разнообразие биологических функций галанина поддержива-
ется специализированными галанин-рецепторами. Эти G-белок-зависимые
метаботропные рецепторы широко распространены по центральной и пери-
ферической нервной системе и в эндокринной системе (Lang, 2007). К насто-
ящему времени, известны три разновидности рецепторов галанина, кодиру-
емые генами GAL-R1, GAL-R2, и GAL-R3 (Branchek, 2000). Активация рецепто-
ров имеет антиконвульсантное, антидепрессантное и успокаивающее дейс-
твие (Lerner, 2008; Lu, 2005), замедляет избыточную секрецию ацетилхолина
и имеет определенное значение для обучения и памяти (Vrontakis, 2002).
Нейротрофические эффекты галанина активно изучаются в настоящее
время. Галанин принципиально необходим для развития и функциониро-
вания нейронов (Wynick, 2001; Porzionato, 2008), стимулируя «спраутинг»
(т.е. прорастание) аксонов (Suarez, 2006). Возможно, что влияние галанина
на рост нейритов осуществляется через внутриклеточные сигнальные кас-
кады протеинкиназы С и ERK-киназ (Hawes, 2006). Уровни галанина резко
возрастают (в 10 и более раз) при повреждении нервной ткани (Lundstrom,

182
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
2005). У крыс с моделью фокальной церебральной ишемии экспрессия га-
ланина возрастает в зоне инфаркта и в пенумбре (De Michele, 2006).

Рис. 27. Модель пространственной структуры


галанина. Решетчатой моделью показан
найденный в церебролизине пептид WTLNSAGY.

Итак, результаты инновационного исследования (Торшин, Громова,


2010) установили присутствие в изученных образцах церебролизина ряда
пептидных фрагментов фактора роста нервов, энкефалиновых пептидов,
орексина и галанина. Биоинформационный анализ этих пептидов указы-
вает на то, что идентифицированные пептиды функционально значимы и
могут проявлять заметную биологическую активность, взаимодействуя с
соответствующими рецепторами (Рис. 28). Следует отметить, что все пеп-
тиды найденные в составе препарата (который является экстрактом голо-
вного мозга свиней), полностью идентичны соответствующим пептидным
фрагментам в белках человека. Результаты исследования позволяют пред-
положить, что идентифицированные пептидные фрагменты действуют как
пептиды-миметики нейротрофических факторов.

Рис. 28. Молекулярные механизмы воздействия нейропептидов це‑


ребролизина

183
Мгновение 5

Патофизиология инсульта и доказательные исследования


эффективности церебролизина
В России заболеваемость инсультом составляет 450000 новых слу-
чаев в год. Инсульт является третьей ведущей причиной смерти в Европе
и основной причиной серьезных физических и психических расстройств.
Чрезвычайно высокая распространенность инсульта по всему миру и, в
частности, в России, привлекает огромный интерес к поискам препара-
тов, защищающим нейроны от воздействия ишемии. Нейропротективные
и нейротрофические препараты открыли новые пути в лечении инсульта и в
увеличении потенциала выживаемости и реабилитации даже для тех боль-
ных, кто поступал позже трехчасового критического окна от начала цереб-
роваскулярного инцидента.
Закупорка сосуда головного мозга с последующим недостатком энер-
гии в пострадавшей артериальной области инициирует последователь-
ность событий ишемического каскада ведущих к церебральному инфарк-
ту. Эти события, начиная от деполяризации клеток и заканчивая гибелью
клеток и воспалительным ответом, развиваются от места первоначальной
закупорки которая, таким образом, является ядром ишемического про-
цесса. В этом ишемическом ядре, уменьшение церебрального кровотока
менее чем до 20% нормального значения приводит к развитию ишемичес-
кого повреждения за считанные минуты. Ткань мозга между ишемическим
ядром и близлежащим неповрежденным участком мозга определяется как
ткань с повышенным риском или с так называемой полутенью (пенумброй);
она может быть спасена путем нейропротекции и считается основной це-
лью лечения.
Целью нейропротективной терапии острого инсульта является предуп-
реждение повреждений, а также восстановление пенумбры. Достижение
этих целей становится возможным при реперфузии и уменьшении частоты
активации всех стадий ишемического каскада. В организме человека, эти
стадии опосредуются многими сотнями различных белков и включают раз-
личные факторы нейрохимической регуляции такие как низкомолекулярные
соединения (глутамат, ГАМК, допамин, окись азота II и др.), олигопептиды
имеющие гормональные и нейромедиаторные свойства (ангиотензин, эн-
дотелин, энкефалины, атриальные пептиды), нейротрофические факторы
роста (белки NGF, BDNF, FGF, TNF, нейропоэтины CNTF и лейкоз-ингибиру-
ющий фактор), интерлейкины которые опосредуют процессы воспаления
(в частности, IL-1b, IL-6, IL-10), белки вовлеченные во внутриклеточные сиг-
нальные каскады (МАРК, CREB, FAS, p53, JNK, NF-KB) и др (см. суммарную
диаграмму на Рис. 29). Сама сложность и физиологическое разнообразие
данных процессов подсказывают, что наиболее эффективными будут пре-
параты воздействующие соответствующим образом на большее количест-
во вышеупомянутых патофизиологических процессов.
Нейропротективное воздействие церебролизина при ишемии оказы-
вается прежде всего через антиоксидантное воздействие и антиапоптоти-
ческие эффекты. К антиоксидантному воздействию церебролизина отно-
сятся защита клеток от повреждений (Gutmann, 2002), высокая общая ак-
тивность супероксид-дисмутаз (Громова, Панасенко 2001), индуцирование
экспрессии металлотионеинов 1 и 2 (Ramakrishnan, 1995). Антиапоптоти-

184
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
ческие эффекты церебролизина проявляются как ингибирование актива-
ции глиальных клеток мозга (Lombardi, 1999), торможение апоптоза кор-
тикальных нейронов провоцируемого стрессорными факторами и, в то же
время, стимуляция роста кортикальных нейронов в культуре (Tayebayashi,
2003), снижение количества апоптирующих клеток после стрессорного
воздействия, ингибирование калпаинов что защищает цитоскелет нейрона
(Wronski, Tompa 2000).

Рис. 29. Основные ступени ишемического каскада и соответствующие


молекулярные механизмы (White, 2000, с дополнениями авторов).

Действие церебролизина, однако, отнюдь не ограничивается антиокси-


дантым и антиапоптотическим эффектами (Торшин, Громова, 2008). Имен-
но благодаря своему уникальному многокомпонентному составу (включа-
ющему, в частности, аминокислоты и такие нейропептиды как фрагменты
фактора роста нервов, орексин, галанин, энкефалины) действие церебро-
лизина охватывает многие звенья патогенетической цепи событий, имею-
щих место при большинстве неврологических заболеваний. Молекулярные
механизмы воздействия этих компонентов были рассмотрены ранее и, в
целом, включают активацию репаративных процессов в тканях головного
мозга (нейротрофический эффект).
Лечение инсульта логически может подразделяться на две большие
категории: лечение острого инсульта и лечение инсульта в восстанови-
тельном периоде. Лечение острого инсульта обычно направлено на фиб-
ринолиз (тромболиз) или сохранение ишемизированной ткани мозга (ней-
ропротекция). На моделях животных лечение острого инсульта уменьшает
объем инфаркта после ишемии, и в целом должно применяться в течение
нескольких часов после начала ишемии для того, чтобы оно было эффек-
тивным. Лечение инсультов в восстановительном периоде, с другой сторо-
ны, разработано для того, чтобы стимулировать процессы восстановления

185
Мгновение 5
в мозге после инсульта, включая нейронный регенерации, пролиферацию
клеток предшественников, миграцию и дифференциацию. Примерами та-
кого лечения являются полипептидные ростовые факторы, стволовые клет-
ки и определенные маленькие молекулы (напр., амфетамины). На моделях
животных такое лечение может быть начато в течение нескольких дней или
недель после начала ишемии, и оно улучшает прогноз неврологического
восстановления.
Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют
о том, что церебролизин попадает в обе категории лечения инсульта. Ос-
новные доказательные исследования эффективности церебролизина при
лечении инсульта суммированы в Таблице 13. В этих клинических исследо-
ваниях приняло участие 2158 пациентов (1425 – церебролизин, 733 – пла-
цебо). Результаты показывают, что церебролизин значительно улучшает
двигательные функции (по шкалам GNS, CNS, PHA), общее клиническое
впечатление (по шкале CGI), когнитивную деятельность (по шкалам MMSE,
SKT), повседневную деятельность (BI, или «индекс Бартел»), что соответс-
твует раннему восстановлению больных после острого инсульта и повыше-
нию качества реабилитации. церебролизин достоверно улучшает выжива-
емость и состояние больных в восстановительном периоде после острого
инсульта (уровень доказательности «А»).

Таблица. 13 Доказательные исследования эффективности церебро‑


лизина при лечении инсульта
Курс
Иссле- Критерии Основные
Дизайн Группы Диагноз лече- Доза
дование оценки результаты
ния
Гипертони-
Макси-
38 пациен- ческое внут- NIHSS, Бартел, Улучшение результатов
мова, 1-групное 20 дн. 20 мл
тов ричерепное Ранкин по шкалам
2009
кровотечние
Уменьшение встре-
Кульчи- Ишемичес- чаемости пневмонии,
140 паци-
ков, 2-групное кий инсульт + 20 дн. 20 мл NIHSS, Бартел, уменьшение воспале-
ентов
2008 пневмония ния, уменьшение смер-
тности,
Церебро- Улучшение когнитивного
Даму-
40 пациен- васкулярная GNS, CGI, статуса,уменьшение
лин, 1-групное 20 дн. 10 мл
тов недостаточ- MMSE нарушений памяти и
2008
ность внимания
Хаф- Улучшение при двига-
24+24 паци- BI, GNS, CGI
фнер, 2-групное Инсульт 20 дн 20 мл тельных расстройствах
ентов и PHA
2001 (p = 0.001)
Улучшение клинического
Муреша- Острый
30+30 паци- GCS, MMSE, результата (CGI), когни-
ну, 2-групное ишемический 30 дн 30 мл
ентов Ван Аллен, CGI тивных функций (MMSE),
1999 инсульт
p<0.05
улучшение состояния
Ладур- BI, шкала комы
78+68 паци- по CGI, индексу Бартел
нер, 2-групное Инсульт 21дн 50 мл Глазго, CGI,
ентов (p<0.001), когнитивных
2005 MMSE
функций (MMSE)

186
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…

ишемический
ускорение регрессии
инсульт в МРТ, Индекс
Сквор- неврологических
12+12+12 области 10 мл Бартел, шкала
цова, 3-групное 10 дн расстройств (p<0.05),
пациентов внутренней 50 мл NIH, шкала CGI,
2004 улучшение двигательной
сонной ар- Шкала Исходов
функции (p<0.05)
терии
Острый
ишемический
Хонг, инсульт в Шкала инсуль- улучшение на шкале ин-
2-групное 147+140 10 дн 30 мл
2005 бассейне та NIH, TLS сульта NIH (p<0.05)
сонной ар-
терии
10+10+10 10 мл
Гусев, ишемический Нормализация ЭЭГ уже к
4-групное пациентов 21 дн 20 мл ЭЭГ
1994 инсульт 6 дню исследования
40 контроль 30 мл
Неврологи-
Баролин, ишемический ческая Реаби- Ускоренное восстанов-
2-групное 100+318 21 дн 50 мл
1996 инсульт литационная ление пациентов
Шкала

Патофизиология деменций и доказательные исследования


эффективности церебролизина
Когнитивные функции человека занимают ведущее место в комплексе
функций организма, определяющем его социальный и профессиональный
статус. Когнитивные функции (лат. cognitio – познание) – высшие мозговые
функции: память, внимание, психомоторная координация, речь, гнозис,
праксис, счет, мышление, ориентация, планирование и контроль высшей
психической деятельности. Снижение интеллектуального потенциала явля-
ется неоспоримой угрозой обществу. Уменьшение роста распространен-
ности различных форм деменций (например, т.н. «старческого слабоумия»)
является трудной задачей, требующей ответственного и эффективного те-
рапевтического подхода.
Главными признаками деменции являются развитие многочислен-
ных когнитивных расстройств, которые включают нарушение памяти и
как минимум одно из следующих когнитивных расстройств: афазия (или
аномия, напр. проблема с нахождением слов; нарушенное воспроизве-
дение слов с не нарушенным пониманием или способностью повторять
слова), апраксия (например, невыполнение домашнего хозяйства, не-
брежность в одежде), агнозия (потеря способности узнавать предме-
ты), или расстройство исполнительных действий, согласно диагности-
ческому и статистическому руководству по психическим заболеваниям,
т. IV (DSM-IV). Когнитивные расстройства могут быть достаточно тяже-
лыми, чтобы вызвать значительное снижение профессионального или
социального функционирования. Как следствие, больным может пот-
ребоваться постоянное наблюдение, что очень часто приводит к необ-
ходимости длительного пребывания в специализированных лечебных
учреждениях.
Деменция у взрослых может быть вызвана многими различными фак-
торами, которые можно классифицировать в семь основных подтипов.

187
Мгновение 5
1. Деменция при болезни Альцгеймера (БА). Наиболее достоверный
диагноз основан на клинической картине, данных биопсии (атрофия мозга,
количественная оценка нейритных бляшек и нейрофибриллярных клубков)
а также данных магнитно-резонансной томографии, электроэнцефалогра-
фии и биохимического исследования ликвора (цереброспинальной жид-
кости). Часто, однако, диагноз «БА» ставится только на основе клинической
картины (прогрессирующие нарушения памяти, языковых способностей,
восприятия, концентрации внимания, ориентации и т.д.; т.н. «NINCDS-ADR-
DA» критерии).
2. Другие дегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркин-
сона, болезнь диффузных телец Леви, болезнь Вильгельмсена-Линча, бо-
лезнь Пика и болезнь Гентингтона;
3. Сосудистая деменция нескольких подтипов – энцефалопатия с мно-
жественными инфарктами, стратегическая деменция (при развитии инфар-
ктов относительно небольших размеров в «стратегических зонах»), демен-
ция, вызванная поражением мелких сосудов (субкортикальная), и цереб-
ральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфаркта-
ми и лейкоэнцефалопатией, которая является наследственной формой;
4. Смешанный тип деменции с признаками болезни Альцгеймера и со-
судистой деменции, такие как Британская деменция;
5. Прионовые болезни (или трансмиссивная губковидная энцефалопа-
тия), такие как болезнь Крейтцфельда-Якоба;
6. Нормотензивная гидроцефалия;
7. Различные органические заболевания мозга, такие как опухоли, хро-
нические инфекции, алкогольная и метаболическая энцефалопатия.
В ряде западных стран, прежде всего в США и в Канаде, деменции
Альцгеймеровского типа (ДАТ) являются одним из наиболее частых рас-
стройств в пожилом возрасте, включая около 8% населения старше 65.
Мета-анализы показывают, что коэффициент распространенности в воз-
растной группе от 65 до 69 лет составляет 1.4 – 1.6%, 8.7 – 13.6% в возрас-
тной группе 80 – 84 и около 45% в возрастной группе >90. На основе пато-
морфологических исследований частота разных типов деменции выглядит
следующим образом:
• 60 – 65 % болезнь Альцгеймера
• 7 – 20 % болезнь диффузных телец Леви
• 8 – 10 % сосудистая деменция
• 8 – 10 % лобно-височная деменция
• 3 – 5 % смешанная деменция
• 10 % другие.
Самая распространенная форма нейродегенеративной деменции,
ДАТ, обычно начинается постепенно и прогрессирует хронически с потерей
нейронов. В начале болезни у больных часто наблюдается прогредиентное
ухудшение и нарушенная когнитивная деятельность. На начальных стадиях
становятся заметными и другие нарушения, такие как апраксия и афазия.
Увеличивающиеся когнитивные и функциональные расстройства приводят
к ухудшению независимости больных и их способности справляться с пов-
седневной деятельностью, и, в конечном счете, делают их зависящими от
посторонней помощи.

188
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
Сосудистые заболевания головного мозга – одна из ведущих причин
не только заболеваемости неврологических больных, но, и в первую оче-
редь смертности и инвалидизации, как в Российской Федерации, так и во
всем мире. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения –
один из наиболее частых клинических синдромов в неврологии. По данным
профилактических осмотров населения, эти заболевания выявляются в
20–30% случаев даже у лиц трудоспособного возраста. Лечение пациентов
с хронической церебральной сосудистой недостаточностью представляет-
ся сложной медико–социальной проблемой. Основными направлениями
ведения больных дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) являются пре-
дупреждение прогрессирования заболевания, в том числе профилактика
ТИА и инсультов, уменьшение выраженности когнитивных расстройств и
неврологического дефицита.
В настоящее время деменции не излечиваются. Практически все фар-
макологические попытки их лечения направлены на то, чтобы сохранить и
улучшить когнитивную функцию и задержать прогрессирование заболева-
ния. Соответствующее управление болезнью при помощи средств, доступ-
ных в настоящее время, может стабилизировать состояние на определен-
ный период, улучшить сознание, уменьшить поведенческие расстройства и
таким образом задержать потребность в необходимости длительного пре-
бывания в специализированных лечебных учреждениях.
Часто обсуждаемым подходом к лечению деменций является клини-
ческое использование нейротрофического фактора роста (фактор роста
нервов, ген NGF). Данные, полученные в экспериментах на животных, пока-
зывают, что экзогенное применение белка NGF может защитить холинер-
гические нейроны и улучшить когнитивную функцию вследствие поражений
базальных ядер Мейнерта. Существует, однако, несколько принципиальных
ограничений использования нейротрофического фактора роста в качестве
терапевтического средства. Во-первых, при периферическом введении
NGF не сможет проникать через гематоэнцефалический барьер. NGF пред-
ставляет собой димерную молекулу с общей массой около 25 кДа (рис. 30)
и молекулы такого размера не смогут проникнуть через глиевую подложку
церебральных сосудов. Во-вторых, NGF секретируется рядом нейронных и
других клеток включая клетки предшественники нейронов, клетки Шванна,
астроциты и т.д. (Hayashi, 1996) и, в зависимости от типа и местораспо-
ложения секретирующих клеток, может приводить не только к росту, но и
апоптозу нейронов. Так, например, пропептид NGF может быть нейроток-
сичен в гетеротримерной форме с сортилином (al-Shawi, 2007), секреция
пропептида NGF астроцитами приводит к апоптозу моторных нейронов
(Domeniconi, 2006).
В то же время, Церебролизин обладает нейроспецифической актив-
ностью (сходной с активностью природных нейротрофических факторов)
вследствие присутствия в составе препарат пептидов миметиков ней-
ротрофических факторов и, прежде всего, фактора роста нервов. Поэто-
му, Церебролизин восстанавливает трофическую активность нейронов в
различных частях мозга, не только индуцируя процессы регенерации, но и
обнаруживая нейропротективные свойства, защищая нейроны от опреде-
ленных патологических факторов при различных заболеваниях.

189
Мгновение 5
В клинические исследования Церебролизина было включено 2557
больных (1781 – Церебролизин, 776 – плацебо) деменцией Альцгеймера,
сосудистой деменцией и смешанными формами деменции. Из них 1753
больных (977 – Церебролизин, 776 – плацебо или контрольное лечение)
были включены в рандомизированные, контролируемые клинические ис-
следования. Результаты указывают на быстрое наступление положитель-
ного эффекта и его длительное сохранение после проведенного курса ле-
чения. Согласно положению Российского Федерального руководства по
использованию лекарственных средств (Выпуск XI, 2010 г) – препарат Це-
ребролизин улучшает динамику восстановления неврологических функций
согласно следующим уровням доказательности клинической эффектив-
ности лекарственного средства по Оксфордской классификации. Цереб-
ролизин имеет высокие категории доказательсноти: в восстановительном
периоде ишемического инсульта – категория доказательства «А», при сосу-
дистой деменции – категория доказательства «А», при болезни Альцгейме-
ра – категория доказательства «B».
Обзор исследований терапевтической эффективности Церебролизи-
на представлен в Таблице 14. Использование препарата обусловливает
значительное ускорение темпов восстановления когнитивных функций,
отмечается возрастание эффективности использования Церебролизина
при увеличении дозы препарата. Позитивные эффекты применения Цереб-
ролизина не ограничиваются улучшением показателей психологического
тестирования, электрофизиологических исследований, но и оказывают
пролонгированное воздействие на гомеостаз, включая иммунные, липид-
ные процессы.
Таким образом, церебролизин оказывает комплексное влияние на
восстановительные процессы в центральной нервной системе, включая
реабилитацию когнитивных функций, что обусловливает его широкое при-
менение при различных деменциях.

Таблица. 14. Доказательные исследования эффективности цереб‑


ролизина при деменциях
Основные
Исследо- Курс ле- Критерии результаты при-
Дизайн Группы Диагноз Доза
вание чения оценки менения церебро-
лизина
Улучшение по SCAG
деменция Альц- (p<0.0001) и Bf-S
Рютер, 30мл, CGI, SCAG,
2-групное 60+60 геймеровского 4 нед (p<0.0001), 62%
2000 5дн/нед Bf-S
типа – очень хорошее
улучшение
Средняя разница
в лечении -0.42
4 нед, ADAS-cog, балла по шкале CGI
деменция Альц-
Рютер, повт. курс 30мл, ADAS- (p=0.004), улуч-
2-групное 76+73 геймеровского
2001 через 2 5дн/нед noncog, шение на –2.1
типа
мес. CGI балла по ADAS-cog
(p=0.0001), ADAS-
noncog (p=0.003)

190
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…

Паниссет
улучшение по
и др,
Болезнь Альц- 30мл, CIBIC+, CIBIC-Plus (балл ≤4),
1999; 2-групное 97+95 4 нед
геймера 5дн/нед ADAS Cog сохранение эффекта
2000;
после 5 мес
2002
улучшение когнитив-
ной деятельности по
ADAS-cog+ с 10 мл,
69+70+81 Болезнь Альц- 4 нед 5дн/
10мл/ CIBIC, ADAS 60 мл – значительное
Альварес, пациентов, геймера со- нед, затем
4-групное 30мл/ Cog, DAD, улучшение поведен-
2006 69 – пла- гласно DSM-IV и 8 нед 2
60мл, MMSE, NPI ческих расстройств
цебо NINCDS-ADRDA дн/нед
по NPI (p<0.05),
пролонгированный
эффект (3-6мес)
увеличение электри-
ческой активности
головного мозга,
ЭЭГ, тест
Вереща- Сосудистая уменьшением
2-групное 30+30 28дн 15 мл Арнольда-
гин, 1991 деменция времени реакции,
Колмана
улучшение практи-
ческого мышления и
памяти (p<0.01)
Улучшения в тестах
на запоминание
визуально и на слух
Яхно, 30 паци- Сосудистая Обследова- (p<0.02) у 70% паци-
1-групное 20 дн 30 мл
1996 ентов деменция ние, ЭЭГ ентов, уменьшение
δ-волн и сопутству-
ющее увеличение
α,β-волн
улучшение до 2.7
баллов по MMSE
MMSE,
(p<0.028), Тест сле-
Ксяо, 147 паци- Сосудистая 30 мл, 5 CGI, SCAG,
2-групное 4 нед жения – улучшение
1999 ентов деменция дн/нед (ZVT), NAI,
до 45. секунд, пла-
IADL, HAMD
цебо – 12.5 секунд
(p=0.017)
Альварес, 207 паци- Болезнь Альц- Уровни уменьшение ФНО,
1-групное 24 нед. 60мл
2009 ентов геймера ФНО, IGF-I увеличение IGF-I
Муреша- 40 паци- Васкулярная 10-30 мл, ADAS-cog, Улучшение когнитив-
1-групное 4нед.
ну, 2008 ентов деменция 5дн/нед qEEG ного статуса
2мес Замеделение, пре-
Гаврило- 73 паци- курс дотвращение когни-
2-групное Деменция 24 мес.
ва, 2008 ента каждые 6 тивных нарушений
мес амнестического типа
20 ново-
0.1мл/кг, Уровни
рожденных Перинатальные Нормализация апоп-
Серкина, всего 10 FasL, Fas,
2-групное пациентов повреждения 20 дн. тоза Т-лимфоцитов
2008 инъек- металлоти-
и 20 здоро- ЦНС (p<0,001)
ций онеинов
вых
Улучшение интел-
Шкалы IQ,
Дети 4-6 лет лектуальных пока-
липидный
Говорин, 24 паци- с задержкой зателей, моторных
1-групное 42дн. 0.1мл/кг профиль,
2008 ента умственного функций, липидного
иммуные
развития профиля, иммуных
маркеры
маркеров

191
Мгновение 5

Заключение: взаимосвязь фундаментальных


и доказательных исследований
Церебролизин, состоящий из аминокислот и полипептидов экстракта
коры головного мозга молодых свиней – эффективный ноотропный пре-
парат, отвечающий принципам нейротрофической терапии. цереброли-
зин содержит низкомолекулярные биологически активные нейропептиды,
которые проникают через ГЭБ и непосредственно поступают к нервным
клеткам. Препарат обладает органоспецифическим мультимодальным
действием на головной мозг, т.е. обеспечивает метаболическую регуля-
цию, нейропротекцию, функциональную нейромодуляцию и нейротрофи-
ческую активность. церебролизин – пептидергический препарат с дока-
занной нейротрофической активностью, аналогичной действию естест-
венных факторов нейронального роста (NGF), проявляющейся в условиях
периферического введения. В настоящее время, это практически единс-
твенный нейропротектор с механизмом действия подобным естествен-
ным факторам роста и с доказанной in vivo и in vitro нейрон-специфической
активностью. Характеризуясь сложным составом, включающим сотни раз-
личных молекулярных компонентов таких как аминокислоты, пептиды-ми-
метики, микроэлементы, церебролизин физиологически мультимодален
и положительно воздействует практически на все стадии ишемического
каскада. Проведенные нами исследования позволили указать на точные
молекулярные механизмы, обеспечивающие и нейротрофический и ней-
ропротекторный эффекты препарата. На основании результатов этих ис-
следований, можно схематически изобразить спектр применимости це-
ребролизина (Рис. 30).

Рис. 30. Возможный спектр применимости церебролизина в невро‑


логии

192
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…

Физиологическое воздействие
Общетро- Модуляция Уровни ней- Активация ФРН Синтез мозго-
фический глутаматныхро-трансмит- (NGF) рецеп- вого фактора
эффект рецепторов теров торов нервов (BDNF)
Оптимизация Увеличение
Ингиби- Ингибирова-
Антиоксидан- микроэле- проникнове-
ро-вание ние амилоидо-
тный эффект ментного со- ния глюкозы в
апоптоза генеза
става мозга мозг

Следует сразу же отметить условность этого спектра, так как не име-


ется вообще никаких популяционных данных об уровнях различных нейро-
пептидов в головном мозге здоровых доноров и пациентов. Тем не менее,
аминокислоты и, особенно, нейропептиды – интегральные составляющие
нейрохимии головного мозга, оказывают свое трофическое действие на
мозг практически при любых условиях. Терапевтический эффект препара-
та будет сильнее у пациентов в восстановительный период инсульта, сосу-
дистой деменции.
В целом, препарат церебролизин, при условии адекватного дозирова-
ния, к стабилизации состояния и даже к улучшению состояния у пациен-
тов с такими заболеваниями как ишемический инсульт, синдром деменции
различного генеза, хроническая цереброваскулярная недостаточность,
травматические повреждения головного и спинного мозга, задержка умс-
твенного развития у детей, гиперактивность и дефицит внимания у детей,
эндогенная депрессия, резистентная к антидепрессантам. В доказатель-
ных исследованиях эффектов церебролизина, улучшение состояния на-
блюдалось у 60% и более пациентов, проходивших курс терапии церебро-
лизином, что и отображает спектр приведенный в конце настоящей главы.
В соответствии с молекулярными механизмами, рассмотренными в
настоящей главе, аминокислоты и нейропептиды не могут не оказывать
нейротрофического воздействия. Нейротрофические эффекты могут раз-
виваться в течение недель и даже месяцев, на что указывает сохранение
положительной неврологической динамики даже через несколько месяцев
после окончания курса терапии. Как было уже отмечено, долговременные
эффекты нейропептидов обусловлены их глубоким воздействием на транс-
крипцию генов и морфологию клеток.
Особым моментом в эффективности церебролизина является до-
зировка. церебролизин показал отчетливые дозо-зависимые эффекты в
многочисленных клинических испытаниях: у взрослых, дозировки в 30‑60
мл/сут, как правило, более эффективны, чем дозировки в 10‑20 мл/сут.
Работы по установлению минимальной эффективной дозировки у разных
групп пациентов не проводились и требуют отдельного рассмотрения. Ле-
чение взрослых пациентов дозами в 1‑2 мл, как правило, малоэффективно.
Отсутствие эффекта у взрослых при столь малых дозах дискредитирует не
препарат, а врача, сделавшего такое назначение препарата. Подобного
рода назначения делаются на фоне совершенного игнорирования (от ла-
тинского ignarus – «невежественный») всей доказательной базы по препа-
рату, уже не говоря о фундаментальных основах действия того или иного

193
Мгновение 5
препарата. Кроме того, плейотропные эффекты препарата церебролизин
(нормализация давления, анти-аритмический эффект, повышение устой-
чивости к инфекционным заболеваниям и т.д.) проявляются именно при
назначении препарата в более высоких дозах (30‑50мл).
Гармоничное сочетание фундаментальных и прикладных исследова-
ний – основа научно-технического прогресса человечества. Если во главу
угла ставятся практические приложения, существенное знание теряется
за множеством второстепенных технических деталей. Как только делает-
ся сильный крен в сторону фундаментальных исследований, страдают не
только прикладные (в случае медицины – клинические) исследования, но и
прогресс всей отрасли в целом.
Исследования по нейротрофическим факторам – пример, имеющий
непосредственное отношение к нейротрофической терапии. Чрезмерное
увлечение «возможностями применения» фактора роста нервов, наблюда-
ющееся в западных странах вроде США или Великобритании, идет в ущерб
собственно применению нейротрофической терапии (Рис. 31). В самом
деле, когда из 25,000 публикаций по ФРН менее 400 имеют хотя бы какое-
то отношение к клиническим приложениям (а остальные только упоминают
«большие перспективы» клинических применений), сомневаться в сущес-
твовании огромного разрыва между фундаментальными и клиническими
исследованиями просто невозможно.

Рис. 31. Фундаментальные и клинические исследования нейротро‑


фических факторов (поиск в MEDLINE).

Естественно, что возникающий разрыв между огромным количеством


исследований, идущих по маркой «фундаментальных» и практически пол-
ным отсутствием сколько-нибудь приемлемых клинических исследований
порождает обратный импульс –отрицание какой-бы то ни было полезности
фундаментальных исследований. Рассмотрим, например, обзор проблем
нейропротективной терапии который начинается с чисто риторического
вопроса «Является ли нейропротективная терапия инсульта фантазией,
придуманной кабинетными учеными?» (Gladstone, 2002). Хотя авторы дан-
ного обзора постоянно путают нейропротективную терапию с нейротрофи-
ческой и фундаментальные исследования в области клеточной биологии с
«кабинетностью», этот обзор является хорошей иллюстрацией скепсиса,

194
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
возникающего на фоне разрыва между фундаментальными и прикладными
исследованиями. Наличие большого числа положительных эксперимен-
тальных исследований по ФРН (открытого более 50 лет назад!) и полное
отсутствие положительных клинических (пред-клинических) результатов
по ФРН не может не вызывать неоднозначного и зачастую негативного от-
ношения большинства врачей-неврологов к проблеме нейропротективных
и нейрофических препаратов вообще.
Однако, противоречие экспериментальными и пред-клиническими ис-
следованиями ФРН – достаточно поверхностная причина повсеместно рас-
пространенного скепсиса по отношению к нейротрофикам. Более глубокой
причиной является редукционизм, повсеместно укоренившийся в западной
биологии и, к сожалению, дающий метастазы и в область биомедицины.
Редукционизм – форма примитивного мышления вроде «гром происхо-
дит от бога грома». В случае, например, патофизиологии инсульта, редук-
ционизм проявляется в упрощенно-догматизированном понимании физио-
логических и молекулярных процессов. Ишемическая патология мозга есть
серия сложных дезорганизирующих изменений нейрохимии мозга приводя-
щая к нейроапоптозу (программируемой клеточной смерти нейронов) и, в то
же время, к некрозу клеток головного мозга (Рис. 32а). Последовательность
патофизиологических процессов приводящих к апоптозу при ишемии голо-
вного мозга включает, по меньшей мере, следующие стадии (Рис. 32б):
• энергетический дефицит в клетках мозга;
• глутаматное отравление клеток;
• нарушение работы ионных каналов в пораженных нейронах;
• окислительный стресс;
• дисбаланс цитокинов, развитие локальных воспалительных процес-
сов;
• активацию каспаз и индукцию апоптоза.

(а)

195
Мгновение 5

(б)

Рис. 32. Каскад патогенетических процессов при ишемии головного


мозга. а) общая схема процесса, б) апоптоз и некроз

Редукционизм и инерция в биологическом мышлении являются, по


всей видимости, одним из основных препятствий в современных биоме-
дицинских исследованиях самых различных типов (Torshin, 2007). В нашем
конкретном случае с нейропротекцией, редукционизм состоит в сверх-
упрощении механизма прогрессии ишемического каскада к апоптозу и
выделении какой-либо т.н. «ключевой» стадии данного процесса. Затем,
осуществляется редукционистская оценка воздействия препарата по от-
ношению к этой якобы «принципиальной» стадии. Совершенно очевидно,
что выбор такой стадии полностью произволен и основан исключительно
на пренебрежении той или иной стороной процесса.
Например, можно сказать, что «ключевой стадией ишемического кас-
када является апоптоз – так как он и приводит к гибели нейронов». С другой
стороны, нельзя отрицать, что «ключевой стадией ишемического каскада
является энергетический дефицит, так как он и приводит к прогрессирова-
нию ишемии». Таким образом, редукционистское понимание патофизио-
логии будет само по себе приводит к множеству конфликтующих точек зре-
ния, каждая из которых основана на частичном понимании единого сложно-
го процесса – ишемического каскада.
Соответственно, подходы к терапии, разработанные на основе такого
рода редукционистских оценок, также будут однобокими и не будут иметь
никакого эффекта. Именно это и случилось с исследованиями ФРН, когда
тысячи исследователей взяли на вооружение некую догму, которую можно
выразить словами «ФРН решает все!».
Интересно, что такого рода стремление к сверхупрощенному понима-
нию действительности было замечено человечеством много тысяч лет на-
зад. В разных версиях истории о слепцах и слоне, известной в любой стра-
не мира, слепцы (или люди в темноте) прикасаются к слону чтобы узнать,
каков он. Когда они пытаются сравнить свои впечатления, их мнения совер-
шенно не сходятся друг с другом. Наряду с многочисленными философс-
кими и метафизическими подтекстами, эта история также иллюстрирует
определенные закономерности мышления, которые зачастую могут быть
обнаружены при анализе современных биомедицинских исследований...

196
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…

Литература
Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. Микроэлемен-
тозы человека: этиология, классификация, органопатология. – М.: Меди-
цина, 1991, – 496 с.
Гаврилова С., И. Колыхалов, Г. Коровайцева, Жариков Г, Калын Я, Се-
лезнева Н.АРОЕ – генотип и терапевтический ответ при болезни Альцгейме-
ра Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005;105(4):27‑34.
Гомазков О. А. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки моз-
га, изд-во: ИКАР, 2006 г. ISBN 5‑7974‑0135‑5, 332 с
Гомазков О.А. Нейропептиды и ростовые факторы мозга. Информаци-
онно-справочное издание, Москва, 2008 – 239 с.
Громова О.А., В.Е. Третьяков, Торшин И.Ю., Гусев Е.И., Никонов А.А.,
Волков А.Ю., Мошковский А.С.. Идентификация и анализ пептидов в соста-
ве церебролизина на основе интегрального биоинформационного анализа
биологических функций белков. Трудный пациент, 2010.
Громова О.А., Панасенко О.М. Структурный анализ и ферментативная
антиокислительная активность нейрометаболических препаратов природ-
ного происхождения: церебролизина, церебролизата, билобила и актове-
гина, Журнал Микроэлементы в медицине, – 2001, – том 2, № 1, с. 23‑27.
Громова О.А., Кудрин А.В. Нейрохимия микроэлементов, М., Алев,
2001, 301 С.
Громова О.А., Гупало Е.В., Торшин И.Ю. Церебролизин: анализ фунда-
ментальных и клинических исследований, РСЦ ИМ ЮНЕСКО, Информаци-
онно-справочное издание, – М., – 2008, – 124 с.

197
Мгновение 5
Громова О.А., Торшин И.Ю., Юргель И.С. Систематический анализ эф-
фектов холина на нервную систему на основе биохимических маршрутов.
Анализ независимой литературы по молекулярной фармакологии и клини-
ческим исследованиям. Трудный пациент, № 3, 2009.
Гусев Е.И., Бурд Г.С., Гехт А.Б., Скворцова В.И., Богомолова МА, Сели-
хова МВ.Клинико-нейропсихологическое исследование церебролизина.
Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1994;94(1):9‑13.
Катаев А.С., Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии,
терапевтические подходы. //Невролог. журн. –2001. –Т.6, № .3. –С.4–9
Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Шамалов Н. А., Кербиков О. Б. // Ин-
сульт : Приложение к Журналу неврологии 2001
Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещест-
ва. Справочник для провизоров и фармацевтов. М., – 2005, C. 239.
Торшин И.Ю., Громова О.А. Нейротрофический эффект цереброли-
зина против воинствующего редукционизма. Казанский неврологический
журнал им. Бехтерева, № 8, 2008.
Торшин И.Ю., Громова О.А., Гусев Е.И., Юргель И.С., Никонов А.А.,
Третьяков В.Е., Лиманова О.А., Жевнеров А.В. Идентификация и анализ
пептидов в составе церебролизина: пептиды фактора роста нервов. Труд-
ный пациент, 2010
Харкевич д. А. Фармакология, ГэотарМед, 2008, с. 113
Alba-Roth J, Muller OA, Schopohl J, von Werder K. Arginine stimulates
growth hormone secretion by suppressing endogenous somatostatin secretion.
J Clin Endocrinol Metab. 1988;67(6):1186‑1189.
Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., Watson, J. D. Molecu-
lar biology of the cell (3rd edition). Garland Publishing Inc, 1994
Al-Shawi R, Hafner A, Chun S, Raza S, Crutcher K, Thrasivoulou C, Simons
P, Cowen T. ProNGF, Sortilin, and Age-related Neurodegeneration. Ann N Y
Acad Sci. 2007 Dec;1119:208‑15.
Alvarez X, Sampedro C, Cacabelos R, Linares C, Aleixandre M, Garcia-Fan-
tini M, Moessler H. Reduced TNF-alpha and increased IGF-I levels in the serum
of Alzheimer’s disease patients treated with the neurotrophic agent Cerebroly-
sin. Int J Neuropsychopharmacol 2009;Int J Neur:1‑6.
Amara S. Oral glutamine for the prevention of chemotherapy-induced pe-
ripheral neuropathy. Ann Pharmacother. 2008;42(10):1481‑5 Epub 2008 Au.
Andersson H, Lindqvist E, Olson L. Plant-derived amino acids in-
crease hippocampal BDNF, NGF, c-fos and hsp70 mRNAs. Neuroreport.
1997;8(8):1813‑1817.
Armengou A, Hurtado O, Leira R, Obon M, Pascual C, Moro MA, Lizasoain I,
Castillo J, Davalos A. L-arginine levels in blood as a marker of nitric oxide-medi-
ated brain damage in acute stroke: a clinical and experimental study. J Cereb
Blood Flow Metab. 2003;23(8):978‑984.
Babizhayev MA, Seguin MC, Gueyne J, Evstigneeva RP, Ageyeva EA, Zhel-
tukhina GA.L-carnosine (beta-alanyl-L-histidine) and carcinine (beta-alanylhis-
tamine) act as natural antioxidants with hydroxyl-radical-scavenging and lipid-
peroxidase activities.Biochem J. 1994 Dec 1;304 (Pt 2):509‑16.
Bazan-Peregrino M, Gutierrez-Kobeh L, Moran J. Role of brain-derived neu-
rotrophic factor in the protective action of N-methyl-D-aspartate in the apoptotic

198
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
death of cerebellar granule neurons induced by low potassium. J Neurosci Res.
2007;85(2):332‑341.
Berry HK, Brunner RL, Hunt MM, White PP. Valine, isoleucine, and leucine.
A new treatment for phenylketonuria. Am J Dis Child. 1990;144(5):539‑543.
Boado R.J. Brain–derived peptides increase the expression of a blood–
brain barrier GLUT1 glucose transporter reporter gene. //Neurosci. Lett. –1996.
–Vol.220. – P. 53–56
Boldyrev AA, Stvolinsky SL, Fedorova TN, Suslina ZA.Carnosine As a Natu-
ral Antioxidant and Geroprotector: From Molecular Mechanisms to Clinical Tri-
als.Rejuvenation Res. 2009 Dec 17.
Borlongan CV, Hayashi T, Oeltgen PR, Su TP, Wang Y. Hibernation-like
state induced by an opioid peptide protects against experimental stroke. BMC
Biol. 2009;7:31.
Bradshaw RA, Murray-Rust J, Ibanez CF, McDonald NQ, Lapatto R,
Blundell TL. Nerve growth factor: structure/function relationships. Protein Sci.
1994;3(11):1901‑1913.
Branchek TA, Smith KE, Gerald C, Walker MW. Galanin receptor subtypes.
Trends Pharmacol Sci. 2000;21(3):109‑117.
Cervetto C, Taccola G. GABAA and strychnine-sensitive glycine receptors
modulate N-methyl-D-aspartate-evoked acetylcholine release from rat
spinal motoneurons: a possible role in neuroprotection. Neuroscience.
2008;154(4):1517‑24 Epub 2008 M.
Cherian L, Chacko G, Goodman C, Robertson CS. Neuroprotective effects
of L-arginine administration after cortical impact injury in rats: dose response
and time window. J Pharmacol Exp Ther. 2003;304(2):617‑623.
Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, Gammans RE, Sabounjian LA. A
randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients.
Citicoline Stroke Study Group.Neurology. 1997 Sep;49(3):671‑8.
Cline MA, Bowden CN, Calchary WA, Layne JE. Short-term anorexigenic
effects of central neuropeptide VF are associated with hypothalamic changes in
chicks. J Neuroendocrinol. 2008;20(8):971‑7 Epub 2008 Jun.
Cline MA, Sliwa LN. Neuropeptide VF-associated satiety involves mu and
kappa but not delta subtypes of opioid receptors in chicks. Neurosci Lett.
2009;455(3):195‑8 Epub 2009 Mar.
Colangelo AM, Bianco MR, Vitagliano L, Cavaliere C, Cirillo G, De Gioia L,
Diana D, Colombo D, Redaelli C, Zaccaro L, Morelli G, Papa M, Sarmientos P,
Alberghina L, Martegani E. A new nerve growth factor-mimetic peptide active on
neuropathic pain in rats. J Neurosci. 2008;28(11):2698‑2709.
Conger KA, Garcia JH, Kauffman FC, Lust WD, Murakami N, Passonneau
JV. Alanine: Glutamate ratios as an index of reversibility of cerebral ischemia in
gerbils. Exp Neurol. 1981;71(2):370‑382.
Corbett AD, Henderson G, McKnight AT, Paterson SJ. 75 years of opioid
research: the exciting but vain quest for the Holy Grail. Br J Pharmacol. 2006;147
Suppl :S153‑S162.
Damulin IV, Koberskaya NN, Mkhitaryan EA. Effects of cerebrolysin
on moderate cognitive impairments in cerebral vascular insufficiency
(a clinical-electrophysiological study). Neurosci Behav Physiol.
2008;38(6):639‑645.

199
Мгновение 5
De Michele M, Sancesario G, Toni D, Ciuffoli A, Bernardi G, Sette G. Specific
expression of galanin in the peri-infarct zone after permanent focal cerebral
ischemia in the rat. Regul Pept. 2006;134(1):38‑45 Epub 2006 Feb.
Deijen JB, Orlebeke JF. Effect of tyrosine on cognitive function and blood
pressure under stress. Brain Res Bull. 1994;33(3):319‑323.
Deijen JB, Orlebeke JF.Effect of tyrosine on cognitive function and blood
pressure under stress.Brain Res Bull. 1994;33(3):319‑23.
Deijen JB, Wientjes CJ, Vullinghs HF, Cloin PA, Langefeld JJ. Tyrosine
improves cognitive performance and reduces blood pressure in cadets after one
week of a combat training course. Brain Res Bull. 1999;48(2):203‑209.
Denton M. Evolution: A Theory in Crisis. Adler & Adler, 1985. ISBN
091756152X
Domeniconi M, Hempstead BL, Chao MV. Pro-NGF secreted by as-
trocytes promotes motor neuron cell death. Mol Cell Neurosci. 2007
Feb;34(2):271‑9.
Domzal T, Zaleska B. Cerebrolysin in treatment of acute ischemic stroke
Neurol Neurochir Pol. 1995 May-Jun;29(3):325‑31.
Eriksson PS, Perfilieva E, Bjцrk-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Pe-
terson DA, Gage FH. Neurogenesis in the adult human hippocampus.Nat Med.
1998 Nov;4(11):1313‑7.
Fernstrom JD. Role of precursor availability in control of monoamine bio-
synthesis in brain. Physiol Rev. 1983;63(2):484‑546.
Fioravanti M, Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cogni-
tive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in
the elderly. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD000269.
Freeman RM, Taylor PR. Influence of histidine administration on zinc me-
tabolism in the rat. Am J Clin Nutr. 1977;30(4):523‑527.
Garmanchuk LV, Perepelitsyna EM, Sidorenko M, Makarenko AN, Kul’chikov
AE. [Cytoprotective effect of neuropeptides on immunocompetent cells (in vitro
study)] Eksp Klin Farmakol. 2009;72(4):28‑32.
Gavrilova SI, Fedorova IaB, Kolykhalov IV, Odinak MM, Emelin AIu, Kashin
AV, Selezneva ND, Kalyn IaB, Roshchina IF. [The therapeutic potential of cere-
brolysin in the preventive therapy of Alzheimer’s disease] Zh Nevrol Psikhiatr Im
S S Korsakova. 2008;108(8):24‑28.
Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM; Heart and Stroke Foundation of Ontario
Centre of Excellence in Stroke Recovery.Toward wisdom from failure: lessons
from neuroprotective stroke trials and new therapeutic directions.Stroke. 2002
Aug;33(8): – P. 2123‑36.
Gorovits R, Avidan N, Avisar N, Shaked I, Vardimon L. Glutamine synthetase
protects against neuronal degeneration in injured retinal tissue. Proc Natl Acad
Sci U S A. 1997;94(13):7024‑7029.
Govorin NV, Zlova TP, Akhmetova VV, Tarasova OA. [The pathophysi-
ological analysis of cerebrolysin therapy of children with mental developmen-
tal delay caused by ecological factors] Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova.
2008;108(5):51‑55.
Gras G, Porcheray F, Samah B, Leone C. The glutamate-glutamine cy-
cle as an inducible, protective face of macrophage activation. J Leukoc Biol.
2006;80(5):1067‑75 Epub 2006 A.

200
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
Grima G, Benz B, Do KQ. Glial-derived arginine, the nitric oxide precur-
sor, protects neurons from NMDA-induced excitotoxicity. Eur J Neurosci.
2001;14(11):1762‑1770.
Gromova OA, Tret’iakov VE, Moshkovskii SA, Gusev EI, Nikonov AA, Val’kova
LA, Glibin AS, Kataev AS. An oligopeptide membrane fraction of cerebrolysin. Zh
Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2006;106(7):68‑70.
Gusev EI, Skvortsova VI, Dambinova SA, Raevskiy KS, Alekseev AA,
Bashkatova VG, Kovalenko AV, Kudrin VS, Yakovleva EV. Neuroprotective ef-
fects of glycine for therapy of acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis.
2000;10(1):49‑60.
Gutmann B, Hutter-Paier B, Skofitsch G, Windisch M, Gmeinbauer R.In
vitro models of brain ischemia: the peptidergic drug cerebrolysin protects cul-
tured chick cortical neurons from cell death.Neurotox Res. 2002 Feb;4(1): – P.
59‑65.
Hao S, Avraham Y, Bonne O, Berry EM. Separation-induced body weight
loss, impairment in alternation behavior, and autonomic tone: effects of tyro-
sine. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68(2):273‑281.
Hawes JJ, Narasimhaiah R, Picciotto MR. Galanin and galanin-like peptide
modulate neurite outgrowth via protein kinase C-mediated activation of extra-
cellular signal-related kinase. Eur J Neurosci. 2006;23(11):2937‑2946.
Hayashi T, Su TP. Chronic [D-Ala2, D-Leu5]enkephalin treatment in-
creases the nerve growth factor in adult mouse brain. Eur J Pharmacol.
2003;464(2‑3):237‑239.
Hazell AS. Excitotoxic mechanisms in stroke: an update of concepts and
treatment strategies. Neurochem Int. 2007;50:941–953.
Hong-Ping G, Bao-Shan KU. Neuroprotective effect of L-lysine monohy-
drochloride on acute iterative anoxia in rats with quantitative analysis of electro-
corticogram. Life Sci. 1999;65(2):PL19‑PL25.
Huang EJ, Reichardt LF. Trk receptors: roles in neuronal signal transduc-
tion. Annu Rev Biochem. 2003;72:609–642.
Huffner 2001 A randomized, double-blind, placebo-controlled trial with cere-
brolysin in acute ischemic stroke//Cerebrovasc Dis 2001; 11 (suppl 4):1‑128
Hughes P, Beilharz E, Gluckman P, Dragunow M. Brain-derived neurotroph-
ic factor is induced as an immediate early gene following N-methyl-D-aspartate
receptor activation. Neuroscience. 1993;57(2):319‑328.
Ibanez CF. Jekyll-Hyde neurotrophins: the story of proNGF. Trends Neuro-
sci. 2002;25(6):284‑286.
Ignarro LJ. Nitric oxide. A novel signal transduction mechanism for trans-
cellular communication. Hypertension. 1990;16(5):477‑483.
Jayalakshmi K, Sairam M, Singh SB, Sharma SK, Ilavazhagan G, Banerjee
PK. Neuroprotective effect of N-acetyl cysteine on hypoxia-induced oxidative
stress in primary hippocampal culture. Brain Res. 2005;1046(1‑2):97‑104.
Jean YY, Lercher LD, Dreyfus CF. Glutamate elicits release of BDNF from
basal forebrain astrocytes in a process dependent on metabotropic receptors
and the PLC pathway. Neuron Glia Biol. 2008;4(1):35‑42.
Jezova D, Tokarev D, Rusnak M. Endogenous excitatory amino acids are in-
volved in stress-induced adrenocorticotropin and catecholamine release. Neu-
roendocrinology. 1995;62(4):326‑332.

201
Мгновение 5
Jezovб D, Tokarev D, Rusnбk M.Endogenous excitatory amino acids are in-
volved in stress-induced adrenocorticotropin and catecholamine release.Neu-
roendocrinology. 1995 Oct;62(4):326‑32.
Kagiyama T, Glushakov AV, Sumners C, Roose B, Dennis DM, Phillips MI,
Ozcan MS, Seubert CN, Martynyuk AE. Neuroprotective action of halogenated
derivatives of L-phenylalanine. Stroke. 2004;35(5):1192‑6 Epub 2004 Ap.
Kenney JL, Carlberg KA. The effect of choline and myo-inositol on
liver and carcass fat levels in aerobically trained rats. Int J Sports Med.
1995;16(2):114‑116.
Klebanov GI, Teselkin YuO, Babenkova IV, Lyubitsky OB, Rebrova OYu,
Boldyrev AA, Vladimirov YuA.Effect of carnosine and its components on free-
radical reactions.Membr Cell Biol. 1998;12(1):89‑99.
Koppi S, Barolin GS. Hemodilution therapy with neuron metabolism specific
therapy in ischemic stroke--encouraging results of a comparative study Wien
Med Wochenschr. 1996;146(3):41‑8.
Kretschmer BD, Schmidt WJ, Kostrzewa RM, Marschitz-Herra M. Amino
acids in neurobiology: neuroprotective and neurotoxic aspects of amino acids
involved in neurotransmission and neuromodulation -– general introduction.
Amino Acids. 2002;23(1‑3):1‑7.
Kul’chikov AE, Makarenko AN. [Effects of neuropeptides on interferon
production in vitro] Patol Fiziol Eksp Ter. 2008;(2):11‑12.
Kul’chikov AE, Makarenko AN. [Neuroimmunocorrection therapy for the
prophylaxis of infectious complications in acute stroke patients] Eksp Klin
Farmakol. 2008;71(6):34‑38.
Kvrivishvili G. Glycine and neuroprotective effect of hypothermia in hypoxic-
ischemic brain damage. Neuroreport. 2002;13(16):1995‑2000.
Ladurner G., Kalvach P., Moessler H.; Cerebrolysin Study Group.
Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a
randomised controlled trial. J Neural Transm. 2005 Mar;112(3): – P. 415‑28.
Lang R, Gundlach AL, Kofler B. The galanin peptide family: receptor
pharmacology, pleiotropic biological actions, and implications in health and
disease. Pharmacol Ther. 2007;115(2):177‑207 Epub 2007 M.
Lee J, Duan W, Mattson MP. Evidence that brain-derived neurotrophic
factor is required for basal neurogenesis and mediates, in part, the enhancement
of neurogenesis by dietary restriction in the hippocampus of adult mice. J
Neurochem. 2002;82:1367–1375. Lerner JT, Sankar R, Mazarati AM. Galanin
and epilepsy. Cell Mol Life Sci. 2008;65(12):1864‑1871.
Leuzzi V, Fois D, Carducci C, Antonozzi I, Trasimeni G. Neuropsychological
and neuroradiological (MRI) variations during phenylalanine load: protective
effect of valine, leucine, and isoleucine supplementation. J Child Neurol.
1997;12(5):338‑340.
Lombardi V., Ccabelos R., Perez P. et al. Cerebrolysin improves memory
performance and the brain bioelectrical activity pattern in elderly humans. //
Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S167
Lu X, Barr AM, Kinney JW, Sanna P, Conti B, Behrens MM, Bartfai T. A role
for galanin in antidepressant actions with a focus on the dorsal raphe nucleus.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(3):874‑9 Epub 2005 Jan.
Lucus D.R., Newhouse J.P. Arch. OphihalmoL 58, – 1957, – P. 193‑201.

202
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
Lundstrom L, Elmquist A, Bartfai T, Langel U. Galanin and its receptors in
neurological disorders. Neuromolecular Med. 2005;7(1‑2):157‑180.
Magill RA, Waters WF, Bray GA, Volaufova J, Smith SR, Lieberman HR,
McNevin N, Ryan DH. Effects of tyrosine, phentermine, caffeine D-amphetamine,
and placebo on cognitive and motor performance deficits during sleep
deprivation. Nutr Neurosci. 2003;6(4):237‑246.
Maisonpierre PC, Belluscio L, Squinto S, Ip NY, Furth ME, Lindsay RM,
Yancopoulos GD. Neurotrophin-3: a neurotrophic factor related to NGF and
BDNF. Science. 1990;247(4949 P:1446‑1451.
Maksimova MIu, Briukhov VV, Timerbaeva SL, Kistenev BA, Rebrova
OIu, Suslina ZA. [Effectiveness of cerebrolysin in hypertensive supratentorial
intracranial hemorrhages: results of a randomized triple blind placebo-controled
study] Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2009;109(1):20‑26.
Marini AM, et al. Activity-dependent release of brain-derived neurotrophic
factor underlies the neuroprotective effect of N-methyl-D-aspartate. J Biol
Chem. 1998;273:29394–29399.
Marini AM. Preconditioning and neurotrophins: a model for brain adaptation
to seizures, ischemia and other stressful stimuli. Amino Acids. 2007;32:299–304.
Martinez-Orgado J, Fernandez-Frutos B, Gonzalez R, Fernandez-Lopez
D, Uriguen L, Romero E, Moro M, Bonet B, Viveros MP. Neuroprotective effect
of L-arginine in a newborn rat model of acute severe asphyxia. Biol Neonate.
2005;88(4):291‑8
Masliah E, Armasolo F, Veinbergs I, Mallory M, Samuel W. Cerebrolysin
ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein E-
deficient mice. Pharmacol Biochem Behav. 1999 Feb;62(2): – P. 239‑45.
Mattson MP. Calcium and free radicals: mediators of neurotrophic factor
and excitatory transmitter-regulated developmental plasticity and cell death.
Perspect Dev Neurobiol. 1996;3:79–91.
Mattson MP. Excitotoxic and excitoprotective mechanisms: abundant tar-
gets for the prevention and treatment of neurodegenerative disorders. Neuro-
molecular Med. 2003;3:65–94.
Mattson MP. Glutamate and neurotrophic factors in neuronal plasticity and
disease. Ann N Y Acad Sci. 2008;1144:97‑112.
Moschou M, Kosmidis EK, Kaloyianni M, Geronikaki A, Dabarakis N,
Theophilidis G. In vitro assessment of the neurotoxic and neuroprotective ef-
fects of N-acetyl-L-cysteine (NAC) on the rat sciatic nerve fibers. Toxicol In Vitro.
2008;22(1):267‑74.
Mothet JP, Parent AT, Wolosker H, Brady RO Jr, Linden DJ, Ferris CD,
Rogawski MA, Snyder SH. D-serine is an endogenous ligand for the gly-
cine site of the N-methyl-D-aspartate receptor. Proc Natl Acad Sci U S A.
2000;97(9):4926‑4931.
Muresanu DF, Alvarez XA, Moessler H, Buia M, Stan A, Pintea D, Moldovan
F, Popescu BO. A pilot study to evaluate the effects of Cerebrolysin on cognition
and qEEG in vascular dementia: cognitive improvement correlates with qEEG ac-
celeration. J Neurol Sci. 2008;267(1‑2):112‑9 Epub 2007 Nov.
Muresanu DF, Rainer M, Moessler H.Improved global function and activities
of daily living in patients with AD: a placebo-controlled clinical study with the neu-
rotrophic agent Cerebrolysin.J Neural Transm Suppl. 2002;(62): – P. 277‑85

203
Мгновение 5
Nagai K, Suda T. Realization of spontaneous healing function by carnosine.
Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1988;10(8):497‑507.
Neri DF, Wiegmann D, Stanny RR, Shappell SA, McCardie A, McKay DL. The
effects of tyrosine on cognitive performance during extended wakefulness. Aviat
Space Environ Med. 1995;66(4):313‑319.
Oliff HS, et al. Exercise-induced regulation of brain-derived neurotrophic
factor (BDNF) transcripts in the rat hippocampus. Mol Brain Res. 1998;61:147–
153.
Olney J.W. Science – 1969, – 164, – P. 719‑721.
Petock JM, Torshin IY, Weber IT, Harrison RW. Analysis of protein structures
reveals regions of rare backbone conformation at functional sites. Proteins.
2003;53(4):872‑879.
Porzionato A, Macchi V, Parenti A, De Caro R. Trophic factors in the carotid
body. Int Rev Cell Mol Biol. 2008;269:1‑58.
Prospero-Garcia O, Mendez-Diaz M. The role of neuropeptides in sleep
modulation. Drug News Perspect. 2004;17(8):518‑522.
Ramakrishnan S., Sulochana K.N., Selvaraj T., Abdul Rahim A., Lakshmi M.,
Arunagiri K. Smoking of beedies and cataract: cadmium and vitamin C in the lens
and blood //Br J Ophthalmol, – 1995, – N 79, – P. 202‑206.
Ramonet D, Rodriguez MJ, Fredriksson K, Bernal F, Mahy N. In vivo neuro-
protective adaptation of the glutamate/glutamine cycle to neuronal death. Hip-
pocampus. 2004;14(5):586‑594.
Rasmussen DD, Ishizuka B, Quigley ME, Yen SS. Effects of tyrosine and
tryptophan ingestion on plasma catecholamine and 3,4‑dihydroxyphenylacetic
acid concentrations. J Clin Endocrinol Metab. 1983;57(4):760‑763.
Reinstein DK, Lehnert H, Wurtman RJ. Dietary tyrosine suppress-
es the rise in plasma corticosterone following acute stress in rats. Life Sci.
1985;37(23):2157‑2163.
Saransaari P, Oja SS. Beta-alanine release from the adult and developing
hippocampus is enhanced by ionotropic glutamate receptor agonists and cell-
damaging conditions. Neurochem Res. 1999;24(3):407‑414.
Schaechter JD, Wurtman RJ. Serotonin release varies with brain tryptophan
levels. Brain Res. 1990;532(1‑2):203‑210.
Schwab M., Bauer R., Zweiner U. Physiological effects and brain protec-
tion by hypothermia and Cerebrolysin after moderate forebrain ischemia in rats.
//Exp. Toxicol. Pathol. –1997. –Vol.49. –P.105–116
Schwendt M, Jezova D. Gene expression of NMDA receptor subunits in rat
adrenals under basal and stress conditions. J Physiol Pharmacol. 2001;52(4 Pt
2):719‑727.
Serkina EV, Gromova OA, Torshin IIu, Sotnikova NIu, Nikonov AA. [Cere-
brolysin alleviates perinatal CNS disorders through the autoimmune modu-
lation and antioxidant protection] Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova.
2008;108(11):62‑66.
Sharma HS. Neurobiology of the CNS injury and repair: New roles of
amino acids, growth factors and neuropeptides -– introduction. Amino Acids.
2002;23(1‑3):217‑219.
Skvortsova VI, Raevskii KS, Kovalenko AV, Kudrin VS, Malikova LA, Sokolov
MA, Alekseev AA, Gusev EI. Levels of neurotransmitter amino acids in the cere-

204
Пептиды-миметики ростовых факторов и не только…
brospinal fluid of patients with acute ischemic insult. Neurosci Behav Physiol.
2000;30(5):491‑495.
Sprince H, Parker CM, Smith GG, Gonzales LJ. Protective action of ascorbic
acid and sulfur compounds against acetaldehyde toxicity: implications in alco-
holism and smoking. Agents Actions. 1975;5(2):164‑173.
Sprince H, Parker CM, Smith GG, Gonzales LJ.Protective action of ascorbic
acid and sulfur compounds against acetaldehyde toxicity: implications in alco-
holism and smoking.Agents Actions. 1975 May;5(2):164‑73.
Stone TW, Forrest CM, Mackay GM, Stoy N, Darlington LG. Trypto-
phan, adenosine, neurodegeneration and neuroprotection. Metab Brain Dis.
2007;22(3‑4):337‑352.
Stubblefield MD, Vahdat LT, Balmaceda CM, Troxel AB, Hesdorffer CS,
Gooch CL. Glutamine as a neuroprotective agent in high-dose paclitaxel-induced
peripheral neuropathy: a clinical and electrophysiologic study. Clin Oncol (R Coll
Radiol). 2005;17(4):271‑276.
Su AI, Wiltshire T, Batalov S, Lapp H, Ching KA, Block D, Zhang J, Soden R,
Hayakawa M, Kreiman G, Cooke MP, Walker JR, Hogenesch JB. A gene atlas of
the mouse and human protein-encoding transcriptomes. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2004;101(16):6062‑7.
Suarez V, Guntinas-Lichius O, Streppel M, Ingorokva S, Grosheva M,
Neiss WF, Angelov DN, Klimaschewski L. The axotomy-induced neuropeptides
galanin and pituitary adenylate cyclase-activating peptide promote axonal
sprouting of primary afferent and cranial motor neurones. Eur J Neurosci.
2006;24(6):1555‑1564.
Suzuki M, et al. Glutamate enhances proliferation and neurogenesis
in human neural progenitor cell cultures derived from the fetal cortex. Eur J
Neurosci. 2006;24:645–653.
Tang SC, Arumugam TV, Cutler RG, Jo DG, Magnus T, Chan SL, Mughal MR,
Telljohann RS, Nassar M, Ouyang X, Calderan A, Ruzza P, Guiotto A, Mattson MP.
Neuroprotective actions of a histidine analogue in models of ischemic stroke. J
Neurochem. 2007;101(3):729‑36 Epub 2007 Ja.
Tatebayashi Y., Lee M.H., Iqbal K., Grundke–Iqbal I. The peptidergic
antidementia drug Cerebrolysin increases neurogenesis in the adult rat dentate
gyrus and improves spatial learning and memory. //Neurobiol. Aging. –2000.
–Vol.21, N.1S. – P.S42
Tchantchou F, Graves M, Falcone D, Shea TB. S-adenosylmethionine
mediates glutathione efficacy by increasing glutathione S-transferase activity:
implications for S-adenosyl methionine as a neuroprotective dietary supplement.
J Alzheimers Dis. 2008;14(3):323‑328.
Tchantchou F, Graves M, Ortiz D, Rogers E, Shea TB. Dietary
supplementation with 3‑deaza adenosine, N-acetyl cysteine, and S-adenosyl
methionine provide neuroprotection against multiple consequences of vitamin
deficiency and oxidative challenge: relevance to age-related neurodegeneration.
Neuromolecular Med. 2004;6(2‑3):93‑103.
Temiz C, Tun K, Ugur HC, Dempsey RJ, Egemen N. L-arginine in focal
cerebral ischemia. Neurol Res. 2003;25(5):465‑470.
Tobi D, Bahar I. Recruitment of rare 3‑grams at functional sites: is this a
mechanism for increasing enzyme specificity? BMC Bioinformatics. 2007;8:226.

205
Мгновение 5
Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and
medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA (2007), ISBN: 1600217524, pp1‑20.
Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: sensing the change
from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books,
NY, USA, 2009, In «Bioinformatics in the Post-Genomic Era» series, ISBN:
978‑1‑60692‑217‑0
Torshin I.Yu., Gromova O.A. Magnesium and pyridoxine: fundamental studies
and clinical practice. Nova Science, NY, 2009, ISBN-10: 1‑60741‑704‑9.
Tuncer MC, Hatipoglu ES, Ozturk H, Kervancioglu P, Buyukbayram H. The
effects of L-arginine on neurological function, histopathology, and expression of
hypoxia-inducible factor-1 alpha following spinal cord ischemia in rats. Eur Surg
Res. 2005;37(6):323‑329.
Unsicker K, Stogbauer F. Screening of adrenal medullary neuropeptides for
putative neurotrophic effects. Int J Dev Neurosci. 1992;10(2):171‑179.
Unsicker K, Stцgbauer F.Screening of adrenal medullary neuropeptides for
putative neurotrophic effects.Int J Dev Neurosci. 1992 Apr;10(2):171‑9.
Veinbergs I., Mante M., Mallory M., Masliah E. Neurotrophic effects of Cere-
brolysin in animal models of excitotoxicity.// J Neural Transm Suppl. – 2000; 59:
– P. 273‑80.
Volс D. 1998 Therapeutic Effects of Cerebrolysin in Stroke Patients during
Rehabilitation //EuroRehab 3‑4
Vrontakis ME. Galanin: a biologically active peptide. Curr Drug Targets CNS
Neurol Disord. 2002;1(6):531‑541.
Wang GH, Jiang ZL, Fan XJ, Zhang L, Li X, Ke KF. Neuroprotective effect of
taurine against focal cerebral ischemia in rats possibly mediated by activation of
both GABAA and glycine receptors. Neuropharmacology. 2007;52(5):1199‑209
Epub 2007.
Wang M, Yang Y, Dong Z, Cao J, Xu L. NR2B-containing N-methyl-D-as-
partate subtype glutamate receptors regulate the acute stress effect on hip-
pocampal long-term potentiation/long-term depression in vivo. Neuroreport.
2006;17(12):1343‑1346.
Watkins JC, Jane DE. The glutamate story. Br J Pharmacol. 2006;147 Suppl
:S100‑S108.
Wiesmann C, Ultsch MH, Bass SH, de Vos AM.Crystal structure of nerve
growth factor in complex with the ligand-binding domain of the TrkA receptor.
Nature. 1999 Sep 9;401(6749):184‑8.
White BC, Sullivan JM, DeGracia DJ, O’Neil BJ, Neumar RW, Grossman LI,
Rafols JA, Krause GS.Brain ischemia and reperfusion: molecular mechanisms of
neuronal injury.J Neurol Sci. 2000 Oct 1;179(S 1‑2): – P. 1‑33.
Wolosker H, Panizzutti R, De Miranda J. Neurobiology through the look-
ing-glass: D-serine as a new glial-derived transmitter. Neurochem Int.
2002;41(5):327‑332.
Wong GK, Zhu XL, Poon WS. Beneficial effect of cerebrolysin on moderate
and severe head injury patients: result of a cohort study. Acta Neurochir Suppl.
2005;95:59‑60.
Wood AM, Bristow DR. N-methyl-D-aspartate receptor desens