FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO

ALTERACIONES DE CORTEZA SUPRARRENAL

La corteza SSRR sintetiza tres grandes tipos de hormonas esteroidales:

! Zona Glomerular mineralocorticoides (MC)

! Zona Fascicular glucocorticoides (GC)
! Zona Reticular hormonas sexuales (HS)

REGULACION
La secreción de cortisol y de andrógenos está bajo el control del eje Hipotálamo- Hipófisis a través de ACTH.
La secreción de aldosterona está regulada por diferentes sistemas, siendo el más importante el sistema
Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA). La renina es una enzima liberada por las células juxtaglomerulares
de riñón, las que son muy sensibles a los cambio de la volemia y a las modificaciones del sodio plasmático. Si
hay hipovolemia o hiponatremia, la secreción de renina aumenta. Est enzima actúa sobre el substrato
angiotensinógeno, para formar angiotensina I. Esta Angio I es transformada en angiotensina II, por la enzima
convertidora que se encuentra preferentemente en el pulmón. Esta Angio II además de un poderoso agente
vasopresor, estimula la síntesis de aldosterona en la zona glomerulosa de las SSRR.
Por otra parte, la producción de aldosterona es estimulada por el aumento de K+, pero esta vía tiene
menor importancia que la anterior y es independiente de ella. La hipokalemia disminuye la secreción de
aldosterona.
Si se inyecta ACTH en dosis farmacológicas, también se obtiene liberación de aldosterona, pero su
mecanismo de acción no está claro.

Hormona Adrenocorticotrófica /ACTH)

La ACTH hipofisiaria es secretada por los corticotrofos de la adeno y de la parte intermedia de la hipófisis.
Estudios recientes revelan la existencia de varios péptidos con similitud estructural con ACTH. Estos incluyen
a B-lipotropina (B_LPH), gama -MSH y endorfinas. Todos estos péptidos derivan de un antecesor común,
llamado proopiomelanocortina (POMC). Esta POMC es una molécula formada por tres segmentos, de los
cuales ACTH ocupa la porción central con un peso molecular de 4.500 de ahí su nombre de ACTH 4.5K. Esta
ACTH está flanqueada por B-LPH en el segmento COOH terminal y por Pro-gama-MSH en el lado NH2
terminal.
La secuencia en la cual se procesa esta POMC para convertirla en hormona activa comienza en la hipófisis
anterior. Este primer clivaje resulta en la formación de dos fragmentos: B-LPH y otro Pro-gama-MSH - ACTH
(21K). En una segunda etapa, que ocurre a nivel de la adenohipófisis se produce la separación de este último
fragmento en Pro-gama MSH y ACTH, ambos activos. El segundo proceso se lleva a cabo en la porción
intermedia de la hipófisis. Allí el primer paso consiste en el clivaje de la ACTH de 4.5 K para originar alfa-MSH
y CLIP (corticotropin like intermediate peptide), que representa la porción C-terminal de ACTH. La B-LPH es
a su vez subdividida en LPH y endorfina; pro-gama-MSH es hidrolizada a fragmentos más pequeños de MSH.

La actividad de ACTH se expresa en plenitud en los primeros 20 aminoácido de la molécula partiendo en el

lado del segmento ámino terminal. La actividad de alfa-MSH se encuentra presente en los primeros 13
aminoácidos de ese segmento, es decir ACTH y MSH son parte de una misma molécula.

Todos los compuestos se forman a partir de una misma molécula.

El proceso que se produce en la adenohipófisis es diferente del que ocurre en la porción intermedia.

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La POMC es el precursor de ACTH, B-LPH y endorfina. Este precursor se denomina ACTH "grande-rande", y
no tiene actividad biológica. La molécula pro-gama-MSH-ACTH, representa un producto intermedio y se le
conoce como ACTH "grande" y necesita de un nuevo fraccionamiento para adquirir su actividad, fenómeno
que ocurre en la misma porción de la hipófisis.
El lóbulo intermedio tiene la capacidad para procesar los tres fragmentos de POMC, a fragmentos de menor
tamaño; desde este clivaje se obtienen gama-MSH. Alfa-MSH, CLIP. Gama-LPH y endorfina. Este proceso
sólo se puede producir en ese tejido, por lo tanto su presencia en plasma indica que el ACTH en exceso es de
origen hipofisiario y no ectópica. Estos tumores secretan el mismo tipo de precursores que la adenohipófisis,
pero no poseen la maquinaria enzimática para la segunda transformación en productos más pequeños.

DETERMINACIÓN DE LA FUNCIÓN SSRR

! Medición de cortisol urinario en muestras de 24 horas o en su defecto de metabolitos del cortisol.

Se emplea como test discriminativo.
! OTROS
! Determinación de niveles plasmáticos mediante radio inmuno ensayo (RIA).
! Mediante este método se puede medir los niveles de ACTH, cortisol, como de algunos precursores como
dihidroepiandrosterona precursor de andrógenos, lo que tiende a reemplazar la medición de 17-
cetoesteroides en la orina que se usan para medir la formación anormal de andrógenos por la SSRR
especialmente en mujeres para evaluar casos de hirsutismo o en casos de virilización en recién nacidos
de sexo femenino y pubertad precoz en niños.
! También es posible medir mediante RIA, niveles de 17-alfa-hidroxiprogesterona un precursor del cortisol,
ya que el bloqueo de la enzima 21-hidroxilasa, lleva a acumulación de este precursor.
! Test de estimulación.
La forma más simple de hacerlo consiste en medir los niveles de cortisol antes y a los 30,60 y 90 minutos
después de la administración de una dosis ACTH sintética. Un aumento al doble o mayor de los niveles de
cortisol por encima del control, se considera normal. Este test permite distinguir la respuesta normal de la
hipofunción. Una falta de respuesta sin embargo no permite distinguir entre una falla de la glándula (Addison)
o de la hipófisis. Pacientes con una disminución de la reserva SSRR pueden tener respuestas casi normales
a la administración de ACTH.
! Test de supresión.
Este test consiste en la administración de dexametasona y evaluar la capacidad para frenar al eje hipotálamo-
hipófisis, de acuerdo al ritmo circadiano de la secreción de cortisol. (Fig. 22) Para ello se administra la
hormona sintética a las 23 horas tratando de impedir la liberación de la hormona liberadora de ACTH (CRH)
por el hipotálamo de acuerdo al ritmo circadiano de este sistema hormonal. La supresión de CRH revela que
en muestras de sangre tomadas a las 8:00 horas del día siguiente los niveles de cortisol están disminuidos. Si
la cifra es inferior a 5 microgramos por dl, se excluye al hipercortisolismo. Desgraciadamente otros factores
como obesidad, algunas drogas como estrógenos, difenilhidantoína, alcoholismo, entre otras, pueden resultar
en falta de supresión. Dosis bajas de dexametasona, pueden no frenar una producción excesiva de ACTH por
hipófisis. La característica de los tumores suprarrenales es la falta de supresión de los niveles plasmáticos de
cortisol. Esta prueba puede estar alterada en otras patologías como alcoholismo y algunas patologías
psiquiátricas. Es un porcentaje de los obesos, tampoco se logra la inhibición de ACTH.
El término glucocorticoide deriva del efecto hiperglicemiante de esta hormona. Los GC tienen diversos
efectos, que para ejercerlos deben atravesar la membrana celular y unirse a un receptor, formando un
complejo el que se una a algún segmento de la cromatina, iniciando la síntesis de una nueva proteína.

Acciones biológicas:

a) Sobre los hidratos de carbono: son hiperglicemiante por su acción neoglucogénica a nivel hepático, pero
también ejerce un efecto antiisulínico al crear resistencia a insulina a nivel periférico.
b) Sobre las proteínas: inhiben la captación de ámino ácidos y la síntesis proteica en tejidos extrahepáticos.
Además tienen un marcado efecto catabólico, especialmente a nivel de músculo esquelético, hueso y piel.

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c) Sobre los lípidos. Provocan un aumento de la movilización de ácidos grasos, como consecuencia de la
lipolisis. Es frecuente observar la mantención de los depósitos de grasa a nivel de tronco y cara, no así
en las extremidades, las que se observan delgadas.

d) Otros efectos: mineralocorticoídeo, que en general es de baja importancia, pero si los niveles de cortisol
son altos se observa un claro efecto retenedor de Na+ y agua.
e) Sobre el metabolismo del agua: en ausencia de GC, la capacidad para excretar agua que se encuentra en
exceso, se ve reducida notablemente. Esto se debería en parte, a la acción favorecedora de la filtración
renal por el efecto vasodilatador de cortisol a nivel del riñón.
f) Acción sobre el calcio: los GC antagonizan el efecto de los metabolitos de la vitamina D (25OH vit. D3 y
1.25 dihidro vit.D3). Además disminuye la absorción intestinal de Ca2 y favorece su excreción renal.
g) Efectos en dosis farmacológicas:

Acción antiinflamatoria: esta acción se ejerce por diferentes mecanismos, pero básicamente implica una
menor respuesta inflamatoria. Uno de los efectos es la inhibición de la llegada de células inflamatorias al foco.
Las citoquinas de la inflamación (TNF-alfa. IL-I alfa, IL-2 beta e IL-6) liberadas por los macrófagos estimulan la
secreción de ACTH, al estimular la liberación de CRH y AVP. Además el cortisol es capaz de inhibir la
respuesta inmune que se asocia a la respuesta inflamatoria. Esto significa que los objetivos de aislar,
inactivar y reparar del proceso inflamatorio no serán eficaces; especialmente grave resulta esto si el agente
injuriante es biológico.

Acción inmunodepresora: de ahí el uso de GC en casos de trasplante de tejidos. Esta acción es

consecuencia de un marcado efecto depresor sobre el tejido linfoide, disminuyendo la formación de
anticuerpos. La consecuencia de esto es la aparición de infecciones por gérmenes oportunistas en casos de
administración de dosis altas de la hormona.

Acción antialérgica: probablemente por inhibición de la respuesta de hipersensibilidad impidiendo la

liberación de la histamina por las células.

La secreción de andrógenos esta regulada principalmente por ACTH. El principal andrógeno es la

dehidroepiandrosterona.

Los andrógenos SSRR tienen bajo poder biológico, pero son convertidos periféricamente a testosterona. Su
producción en exceso sólo se asocia a modificaciones morfológicas severas sólo en la mujer y ello además
depende del momento en que se instale esta hipersecreción.

HIPERCORTISOLISMO

Se caracteriza por el aumento en la secreción de GC, lo que puede ser por aumento de ACTH (Cushing
hipofisiario), por aumento autónomo de la secreción de cortisol (Cushing suprarrenal) o también por
producción ectópica de ACTH (tumores no endocrinos productores de ACTH).

Cushing Hipofisiario

Se le llama también Enfermedad de Cushing o Cushing secundario por se consecuencia de niveles elevados
de ACTH. La causa más frecuente es la presencia de tumor hipofisiario (microadenoma), lo que significa una
falta de supresión por la corticotrofina. Esta independencia hipofisiaria no puede ser superada con dosis bajas
de dexametasona, pero si hay respuesta a dosis elevadas de GC sintético, esto revela un cierto grado de
mantención de la dependencia hipofisiaria al feed-back negativo.

Cushing Suprarrenal.
Se le denomina también síndrome de Cushing y es causado generalmente por adenomas o
carcinomas de la SSRR, además de aquellos casos de administración prolongada de cortisol exógeno en

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dosis farmacológicas. En estos casos los niveles de ACTH están profundamente deprimidos por el feed-back
negativo de cortisol.

Cushing Ectópico
Corresponde a la producción excesiva de péptidos con actividad similar a ACTH en tumores de diferentes
tejidos (pulmón, carcinoma bronquiogénico, carcinoma de tiroides, feocromocitoma, entre otros).

Fisiopatología de las manifestaciones clínicas de la hiperfunción SSRR

Manifestaciones secundarias a la alteración de la síntesis proteica:

! Disminución de la masa muscular con pérdida de la potencia muscular, por falta de síntesis y aumento del
catabolismo proteico.
! Estrías cutáneas, especialmente en abdomen y axilas de color púrpura como consecuencia de la falta de
síntesis de la matriz conectiva y por disminución de la reposición celular de epitelio.
! Osteoporosis, por falla de la renovación de la matriz orgánica del hueso, por inhibición de la actividad de
los osteoblastos.
! Retardo cicatrizal, ello como consecuencia de la interferencia de cortisol con la actividad mitótica y la
síntesis proteica y de mucopolisacáridos del tejido conectivo.
! Tendencia a la aparición de equimosis, como consecuencia de la falla en la estructura capilar, como
consecuencia de una falla en la reposición de las estructuras de la membrana basal de los capilares.
! En niños la alteración en la síntesis proteica determina detención o menor crecimiento, dependiendo de la
severidad del cuadro y de la edad en que se instale.

Secundarias al trastorno del metabolismo de los lípidos:

Aumento de grasa en el tronco, como consecuencia de el efecto movilizador de ácido grasos. Pero al mismo tiempo la
resistencia a insulina endógena, llevan a un aumento de la lipogénesis, especialmente en algunas áreas de cuerpo, en
aquellos casos de larga evolución (tronco, nuca, supraclavicular).

Secundarias al exceso de andrógenos:

! Hirsutismo, por la estimulación de los folículos pilosos testosterona
! Acné, por el efecto hipertrofiante de los andrógenos sobre las glándulas sebáceas.
! Trastornos de la menstruación , los que pueden llegar hasta amenorrea.

Manifestaciones secundarias de la piel y mucosas, como consecuencia de la transformación de POMC a nivel

hipofisiaria, con liberación de hormona melano estimulante.
Esto significa que en el Cushing suprarrenal NO habrás hiperpigmentación de la piel y mucosas.
Además debe destacarse que estando aumentado los niveles plasmáticos de ACTH ambas glándulas estarán
aumentadas de volumen, en tanto que en el Cushing suprarrenal el aumento de volumen de SSRR es sólo unilateral.
En casos de tumores malignos ectópicos productores de un péptido similar a ACTH, la obesidad puede no presentarse
por el efecto caquectizante de la neoplasia maligna. Si el tumor es benigno el cuadro puede ser bastante similar al
Cushing hipofisiario. Se debe destacar que estos tumores ectópicos no son supresibles ni con dosis elevadas de GC.
(test de supresión)

Diagnóstico de Cushing hipofisiario.

El estudio funcional de un paciente en el cual se sospecha un Cushing, puede hacerse por varios de los test
existentes, pero resulta ventajoso dividir el procedimiento en dos fases: 1ª confirmación del hipercortisolismo mediante la
determinación del cortisol plasmático o de sus metabolitos en la orina (17-OH-corticoesteroides), 2º diferenciación del tipo
de Cushing, mediante la determinación de los niveles de ACTH en casos de tumores de la adenohipófisis, si la dosis de
dexametasona es alta (1mg) y no, si es Cushing suprarrenal.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

La hipersecreción de andrógenos por la zona reticular de la SSRR determina virilización en la mujer. Esta
"virilización suprarrenal" puede ser causada por un defecto bioquímico en la síntesis de esteroides o por un tumor, en
cuyo caso el defecto sólo comprometería a una de las SSRR. La diferencia más importante entre estas dos patologías
reside en si la evolución es con ACTH alto o bajo. En el primer caso la corticotrofina esta elevado por la falla en la

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producción de cortisol, en cambio en el segundo se trata de una producción autónoma de andrógenos por un tumor
independiente de ACTH.

Fisiopatología del Sindrome Adrenogenital

Ello depende de cual sea la enzima defectuosa y se puede analizar considerando la interrelación en la síntesis de estas
hormonas
! El punto de la falla y si la falta de la enzima es total o parcial.
! La falta de cortisol inevitablemente llevará a un exceso de ACTH, por falla en el feed-back negativo.
! El aumento de ACTH inducirá a una hiperplasia suprarrenal bilateral, en un intento de superar la falta de cortisol.
! Este estímulo productor de esteroides SSRR sólo tendrá efecto hasta el precursor inmediatamente antes del sitio de
la falla, el que se acumulará pudiendo ejercer efectos a pesar que pueda tener actividad a niveles fisiológicos.
! La consecuencia final implica la utilización de esos precursores para sintetizar andrógenos, ya que esta vía es la
única que generalmente permanece funcionando, como la oferta del precursor es excesiva, ello se traduce en una
producción exagerada de andrógenos.
Dos consideraciones pueden hacerse en este punto del análisis: a) si se inicia una terapia con GC, todo el sistema se
deprime y b) la severidad de las manifestaciones clínicas dependerán del grado de bloqueo, pues una falla menor puede
ser superada por el potente estímulo de ACTH.
Déficit de 21-hidroxilasa
Es la segunda causa de falla en la síntesis de esteroides SSRR. Al igual que en el caso anterior la severidad dependerá
del grado del trastorno enzimático y si compromete más de una zona de la corteza SSRR. Su falla severa implica la
acumulación de DOC y de 11-desoxicortisol Las consecuencias de este defecto produce:
! Déficit de cortisol
! Exceso de andrógenos
! Exceso de DOC, que tiene un claro efecto mineralocorticoídeo
Por lo tanto, las repercusiones clínicas serán: a) falla en feed-back negativo y por lo tanto exceso de ACTH, con
la mantención del estímulo para la síntesis de esterorides, especialmente de andrógenos, b) virilización, por el exceso de
andrógenos y c) hipertensión arterial por exceso de MC (DOC), hipernatremia, hipokalemia y alcalosis.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

Se distinguen tres tipos de fallas en la función suprarrenal:

! Enfermedad de Addison o insuficiencia primaria
! Déficit de ACTH o insuficiencia secundaria, ya sea por destrucción de la hipófisis o por freno por terapia prolongada
con GC.
! Hipoaldosteroinismo selectivo (falla en la síntesis de MC).

Enfermedad de Addison
Es un trastorno endocrino clásico, con una doble característica: a) potencialmente fatal si no es reconocido y b) muy
gratificante por la excelente respuesta a la administración de cortisol exógeno.

Etiología
Cualquiera que sea la causa que induce la destrucción de la glándula, debe dañar más del 80 % para que aparezcan las
manifestaciones clínicas; ello consecuencia de la reserva funcional que posee la glándula. La destrucción generalmente
es consecuencia de:

! Proceso autoinmune 75 %, encontrándose anticuerpos en el 60 % de los casos, además de la presencia de

linfocitos anormales y por la elevada frecuencia de antígenos de histocompatibilidad HLA-B8 y DW 3. Además
coexiste con otras endocrinopatias autoinmunes.
! TBC: 20%
! Otras como sépsis, meningitis meningocóccica (síndrome de Waterhouse-Friederichsen), drogas, (heparina)
metástasis tumorales.

Fisiopatología de algunas manifestaciones clínicas

Secundarias a déficit de cortisol:
! Debilidad y fatiga (aumento del catabolismo, hiponatremia
! Disminución de peso (anorexia, efecto anabólico de los GC.
! Disminución de neoglucogénesis, lo que lleva a hipoglicemia
! Hiperpigmentación de piel y mucosas por aumento de ACTH.

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Secundarias a déficit de aldosterona
! Pérdida excesiva de Na+
! Disminución de la volemia, con aumento de renina
! Hipotensión arterial ortostática
! Hiperkalemia y acidosis metabólica, por disminución de la excreción de H+ y de K+
Secundarias a déficit de andrógeno
! Disminución del vallo axilar y pubiano.
! Déficit de ACTH o insuficiencia SSRR secundaria
Generalmente asociada a panhipopituitarismo. La falla aislada de ACTH, puede ser la consecuencia de uso prolongado
de GC.

Fisiopatología de las manifestaciones clínicas

Si la falla hipofisiaria es global, será posible pesquisar alteraciones derivadas del déficit de GH, TSH, Gonadotrofinas, etc.
! No hay hiperpigmentación
! Generalmente no hay hipoaldosteronismo
Estudio funcional
! Niveles plasmáticos de cortisol disminuidos
! Disminución de 17 OH corticosteroides urinarios
! Test de estimulación negativo, por la posible atrofia SSRR. No distingue entre hipofunción primaria y secundaria.
! Aumento de ACTH, junto con disminución de cortisol habla de falla primaria.

Complicaciones
Crisis Addisoniana, que se observa frente a situaciones como traumatismos severos, sépsis, cirugía, etc., todas
condiciones significan estrés. Es estos casos se presenta una grave deshidratación, con hipotensión arterial,
hiponatremia, hiperkalemia, que puede llevar a schock y muerte.

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