1
Regulación Automática de Glucosa en
Pacientes Diabéticos Insulinodependientes.
Guillermo R. Cocha*, Melina Podestá**, Carlos E. D´Attellis***
*U.T.N. Facultad .Regional La Plata., gcocha@frlp.utn.edu.ar
**Universidad Favaloro
***Grupo de Ing. Clínica U.T.N. Rectorado, Escuela de Ciencia y Tecnología, UNSAM.
Resumen—La Diabetes Mellitus Insulino Dependiente es
una enfermedad de gran implicancia social, que produce un
grave deterioro del sistema cardiovascular, renal, etc. Se ha
demostrado que la forma más eficaz de prevenir estas
complicaciones es por medio de la infusión continua y
controlada de insulina.
En la actualidad se dispone de sensores continuos de
glucosa y bombas dosificadoras de insulina portables.
Todavía falta agregar al conjunto “bomba-sensor” la
inteligencia necesaria para cerrar el lazo de control de forma
tal que el sistema se vuelva “transparente” para el paciente.
Además, dado que los procesos biológicos son no lineales,
cualquier solución posible debe considerar necesariamente
esta característica. Por esta causa, nuestro enfoque del
problema hace uso de una bien conocida herramienta dentro
del control no lineal, ampliamente usada y probada en otras
áreas de la ingeniería como es la linealización exacta y el
desarrollo de observadores no lineales.
El presente trabajo plantea una estrategia de control no
lineal basada en un modelo matemático de la dinámica de la
glucosa-insulina, que por medio de la medición de la
concentración de la glucosa en sangre y la estimación del resto
de las variables, realiza la regulación de la concentración de
glucosa en sangre frente perturbaciones exógenas, y que forma
parte de un modelo más completo en desarrollo.
Los resultados obtenidos en las simulaciones permiten
observar que esta estrategia de control tiene ventajas
interesantes respecto a otros métodos propuestos.
Palabras clave— Diabetes Mellitus, Control No Lineal,
Observadores de Estado.
Referencia— Este trabajo se desarrolla en el marco del
proyecto “Modelización de la Diabetes Mellitus. Propuestas de
Control No Lineal” de la Universidad Tecnológica Nacional
dentro del “Programa de Ingeniería Clínica y Bioingeniería” y
se lleva a cabo en las Facultades Regionales La Plata y San
Nicolás de la U.T.N. y en la Escuela de Ciencia y Tecnología de
la Universidad Nacional de San Martín.
I. INTRODUCCIÓN
a Diabetes Mellitus es un conjunto de enfermedades
L que se caracterizan por el incremento de los niveles de
concentración de glucosa en sangre. En la Diabetes
Insulino Dependiente o Diabetes Tipo 1(DMT1) y en etapas
avanzadas de la Diabetes Tipo 2 (DMT2), se requiere la
administración regular de insulina.
La terapia tradicional de la enfermedad consiste en la
administración de dosis de insulina junto con la medición
de los valores de glucemia, durante el día.
Estudios clínicos como Diabetes Control and
Complications Trial (DCCT) [1] llevado a cabo desde 1983
hasta 1993 ha demostrado que mantener los niveles de
glucosa lo más cerca posible de los valores de un individuo
sano permite disminuir en forma dramática de las
complicaciones de la enfermedad.
El estudio involucró a casi 1500 voluntarios que sufrían
de DMT1, comparó los efectos de la terapia tradicional con
los de un control intensivo de los valores de glucemia,
manteniendo los valores de A1C dentro de un rango de un
6% respecto de los valores de un individuo sano.
Al DCCT le siguió el Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications (EDIC) [1], que es un
estudio clínico que compara las complicaciones derivadas
de la enfermedad cuando se usa terapia tradicional y las que
se producen cuando el control es intensivo, así como un
análisis de costos cuando se usa el control intensivo.
Del DCCT surgen algunos datos interesantes, como son
por ejemplo, que usando el control intensivo, el riesgo de
sufrir retinopatía diabética disminuye en un 76 %, el de
sufrir una enfermedad de los riñones, un 50%, y se tiene un
50% menos de probabilidades de sufrir problemas
relacionados con el sistema nervioso.
En cuanto al EDIC, demostró que existe un 42% menos
de probabilidades de sufrir un evento cardíaco fatal y un
57% de un evento cardiovascular no mortal con el control
intensivo. Estos datos son importantes también para los
afectados de DMT2 ya que el deterioro de las paredes
arteriales es similar en ambas enfermedades. Si bien la
DMT2 puede tratarse con hipoglucemiantes orales, se ha
encontrado evidencia que el tratamiento temprano con
insulina mejora el pronóstico de la enfermedad a largo
plazo [2].
En casos de complicaciones, el tratamiento intensivo en
Unidades de Cuidados Intensivos permite una mejoría
sustancial en el cuadro clínico [3].
Todos estos datos muestran la importancia del
monitoreo y del control estricto de la glucemia. Para
mantener los valores de glucosa dentro de un rango normal,
la infusión continua de insulina tiene ventajas respecto de la
inyección subcutánea varias veces al día.
En cuanto a la tecnología de las bombas de infusión de
insulina y los sensores continuos de glucosa se ha
evolucionado mucho desde la época del Biostator, el primer
equipo desarrollado para el control de la glucosa [4] pero
todavía quedan varias cuestiones a resolver, ya que la
concentración de glucosa en sangre depende de un
complejo equilibrio neurológico y hormonal muy difícil de
estimar.
Desde el punto de vista de la instrumentación de un
proceso, solo podemos medir los valores de glucosa a nivel
intravenoso (IV) o subcutáneo (SC), pero sabemos que el
sistema glucoregulatorio utiliza hormonas como el

glucagón, etc., en tanto que la ingestión de alimentos, la
actividad física o los niveles de stress afectan la absorción
celular de glucosa o su liberación en el hígado. Desde el
punto de vista del control basado en modelo, el uso de
variables de estado que no están disponibles en forma
directa implica el desarrollo de observadores de estado.
A fin de evitar los retardos introducidos en la medición
 
 ; 
0

 , (1)
subcutánea de glucosa y la infusión subcutánea de insulina,
;  0
 0, (2)
se ha considerado la medición intravenosa de glucosa y la
infusión intravenosa de insulina ya que el suministro de
insulina por vía subcutánea no es fisiológico ya que el
páncreas secreta insulina directamente al sistema
circulatorio a través de la vena porta, mientras que si se
realiza la infusión a nivel subcutáneo se debe considerar el
retardo que se produce en la acción de la insulina que debe
llegar al torrente sanguíneo y luego al compartimiento
extracelular. El tiempo necesario para que se realice este
proceso es variable de paciente a paciente y aún en el
mismo paciente varía según el horario del día, condición
física, tipo de ingesta, velocidad a la cual se lleva a cabo la
ingesta, etc. Ello plantea dificultades a los algoritmos de
control, ya que una sobredosificación de insulina inducirá
más tarde hipoglucemias.
Respecto a la monitorización continua de glucosa se
observan problemas de exactitud y gran dispersión en la
medición, afectando especialmente al rango de valores
basales con el riesgo de provocar hipoglucemia.
Esto es una limitación en la utilidad práctica de los
dispositivos portables, que siguen la ruta SC-SC, también
llamados “páncreas artificial”, ya que el acceso por vía IV
expone al usuario en el uso ambulatorio del dispositivo al
riesgo de infecciones. Sin embargo, cuando el paciente se
encuentra internado en una Unidad de Cuidados Intensivos,
tiene normalmente canalizaciones venosas para el
monitoreo de signos vitales y la administración de
medicamentos. Es decir, se evitan las complicaciones
propias del acceso SC pero sin embargo el desarrollo de un
dispositivo de control mantiene una aplicación práctica de
gran importancia terapéutica.
Otra razón para utilizar un modelo IV-IV es que nos
 
, 3
permite analizar con más detenimiento la dinámica de la
glucosa en las cercanías del valor basal, ya que en
 
 
   
" ,
condiciones de ayuno nocturno, su absorción celular se
realiza de modo predominante en las células nerviosas, de
un modo casi independiente de la acción de la insulina, ya
que en el tejido nervioso se realiza sin mediación de la
insulina, debido al gradiente de concentración entre los
medios extracelular e intracelular, haciendo que el control
en estas condiciones se vuelva extremadamente no lineal.
El algoritmo de control toma como referencia al valor de
glucosa basal y realimenta al valor de glucosa en sangre;
incluye al modelo del proceso, y al control geométrico, la
salida del algoritmo de control lleva la información de la
dosis necesaria a la bomba de insulina que está conectada al
paciente en forma intravenosa. Una reciente recopilación
puede verse en [5].
II. MATERIALES Y MÉTODOS
A. El modelo matemático.
Los modelos matemáticos que describen la dinámica del
sistema glucoregulatorio [6], [7], [8] son variados y su
complejidad varía desde los muy detallados hasta los más
simples. Desde el punto de vista del control de procesos es
2
importante que el modelo usado describa lo esencial de la
dinámica del proceso pero que sea lo más simple posible. El
modelo de Bergman (MMB) es llamado “de mínima”
porque es el que usa la menor cantidad de ecuaciones; ha
sido usado en una cantidad enorme de estudios científicos
[9].
El modelo está dado por

   
       
Donde la ecuación (1) representa el compartimiento
vascular de la glucosa, la ecuación (2) la acción de la
insulina en un compartimiento remoto, y, además:
G = concentración de glucosa en plasma [mmoles/L].
X = respuesta dinámica de la insulina, es una función
auxiliar que representa la capacidad de absorción de
glucosa por los tejidos insulino-dependientes y es
proporcional a la concentración de insulina en el tejido
intersticial, también llamado compartimiento remoto
[mU/L].
I = concentración de insulina en plasma [mU/L].
Gb= concentración basal de glucosa en sangre=
4,5mmol/L.
X b = valor basal de la variable auxiliar X.
Ib = concentración basal de insulina en sangre= 15mU/L.
SG= Sensibilidad a la Glucosa.
SI= Sensibilidad a la Insulina.
P2 constante que depende de cada individuo.
El modelo es usado para realizar el Test de Tolerancia
Intravenosa a la Glucosa (IVGTT), en el cual se inyecta por
vía endovenosa un bolo de glucosa y se observa su
evolución temporal, tomando muestras periódicas de los
valores de glucosa e insulina a nivel plasmático. En la Fig.
2 se muestra un ejemplo de los datos obtenidos de un
estudio IVGTT. Adquirió utilidad para el control gracias a
la modificación efectuada en [8], encontró aplicaciones de
control en trabajos como [11] y [12],[13],[14], donde se
aplican estrategias de control predictivo lineal, PID y lógica
difusa.


 
 


El modelo es
     , 4
    
! 5
donde:
V=Volumen de distribución de Insulina=12 Litros.

n=5/54 min-1.

u= entrada externa de insulina, en nuestro caso, el control.
P1, P2 y P3 son parámetros del modelo que dependen del
sujeto o paciente.
Fig. 1: Valores típicos de un estudio IVGTT
 3

0 1 0 0
En el caso de un paciente con DMT1, la ecuación (5) se Con

S  .0 0 1/ , T  .0/ , H  1 0 0
.
convierte en la (6) ya que no hay producción endógena de

0 0 1 1
insulina,

     
u(t)/V. 6

C. El Observador No Lineal
Este sistema no lineal puede ser expresado en forma
A excepción de la concentración de glucosa, no es
canónica
posible medir directamente los valores de las restantes
%  &'
 ('
)*
7

variables, por lo que es necesario desarrollar un conjunto de

,  -'
,
observadores no lineales para poder estimar el conjunto de
variables.
Basados en la teoría de observadores no lineales [15], es
donde x es un vector n- dimensional y u es el control posible escribir la matriz de observabilidad

'

escalar. Así, el MMB queda como

 
 


 
0
: '

.  /  0     1  0 0 1 (t), U'V

 W"W' 9 >.
;

1" 6
    ! 8:; '
=
7<

3  '
 


. 10
Si esta matriz existe, tiene inversa, :7; '
y :7<
; '

(9)

son uniformente lypschinianas, y el control uniformente

B. Control geométrico no lineal. acotado; es posible realizar un cambio de coordenadas que
Existen procesos donde el sistema es no lineal en sus transforman al sistema (7) en

% X  &'V
 ('


estados y lineal en su control. Si el sistema tiene su grado

 Y< 'V
ZX @,

relativo igual al número de estados y si x0 es un punto de

 -'
C , 17

equilibrio del sistema podemos efectuar la transformación

3  '

(11) que convierte al sistema no lineal en uno lineal y

'

5
controlable.

:; '

Que aplicado a MMB, queda como

5  . 6 /  Φ5
 9 > . 11

[  [ \
[ 
 ]  
0
57 6

8:; '
=
7< .  /  0  [   ^ 1  0 0 1 

1"
 ^  
!
Además una se puede establecer una ley de control no U < 'V
_X @3
 '
C , (18)
lineal u definida alrededor de x0

 1"?5
@A5
 BC,
Y como r = 3, n = 3; la matriz de controlabilidad es

'

(12)

W
U'V
 "W' 0 ; '
1
:
:; '

con

; Φ 5
,
?5
 :D :7< 13



<
W
 "W' 0  



1,
A5
 :7;  EΦ< z
G. 14
 




 


   

1
  

`  d,
a  2          2


b
El término v es el control que puede ser sintonizado por

b2 

A
 2 

A
 3 

A
c
métodos de control lineal.
En base a [15] y teniendo en cuenta las condiciones 1. y

La matriz inversa de U'V

resulta ser:
2. es posible determinar el grado relativo r del sistema en
un entorno de x0

HIJJó 1. :D :K; '

 0, L  0, 1, … , N  2. 1 0 0
; 'Q
R 0
HIJJó2. :D :P<  1"
U < '
V
 0 "





0 1,

e e e

e  E1" 


G 
    
   
En el caso del MMB, tiene un grado relativo igual a 3,
igual al número de estados, con lo cual podemos
 
  
,
desarrollar un control lineal de la forma.

5  S5  TB, 15

3  H5, 16

   2  

e  f 


,
 
 4

e  1" 


,
8

 
Glucosa-hat
7

El vector ZX es un vector con tres constantes que deben

6

mmol/Litro
ser encontradas a fin de que la salida observada coincida 4

con la salida real. 3

III. RESULTADOS 1

0
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Tiempo (min)

Siguiendo a Lam et.al, [12] la perturbación utilizada para Fig. 3: Simulación de la respuesta fisiológica estimada por el observador a
medir la respuesta del controlador tiene una expresión [5] una inyección de glucosa.
del tipo: x 10
-3


 g h'i\ ?jA
 
].
2
Error G-Gh

1
(19)
0

mmoles/litro
Los niveles de glucosa en plasma frente a la perturbación -1

de la expresión (19) y suponiendo una condición inicial de

5 mmoles/litro sobre el valor basal, con el controlador -2

funcionando, se muestran en la Fig. 2. -3

La respuesta del controlador está dentro de los

-4
parámetros aceptables ya que logramos una reducción de 0 50 100 150 200
Time (min)
250 300 350 400

los niveles de glucosa en un intervalo de tiempo menor a Fig. 4: Simulación de la diferencia entre la respuesta fisiológica a una
100 minutos. inyección de glucosa real y observada.
La respuesta de la glucosa estimada por el observador se 250

muestra en la Fig. 3. El error absoluto o diferencia entre las Insulina

concentraciones de glucosa real y la estimada por el 200

observador se muestra en la Fig. 4. El error máximo lo

tenemos en t≈50 minutos que es donde se encuentra el pico 150
mU/Litro

de concentración de la glucosa. 100

Los valores de concentración de insulina en plasma y su

valor observado se muestran en la Figs. 5 y 6. El error 50

absoluto o diferencia entre la insulina y la insulina estimada 0

0 50 100 150 200 250 300 350 400
por el observador se muestra en la Fig. 7. Time (min)

El valor máximo de la diferencia entre las Fig. 5: Simulación de la concentración de insulina en plasma.
concentraciones de insulina real y de insulina estimada por 250

el observador tiene un valor máximo de 3x10 -14. Insulina-hat

La variable X(t) es una variable intermedia no medible 200

directamente; en la Fig. 8 presenta la gráfica de su

150
comportamiento en función del tiempo en tanto que el
mU/Litro

comportamiento de la variable estimada por el observador 100

se muestra en la Fig. 9. El error o diferencia entre los

valores medidos y observados se muestran en la Fig. 10. La 50

diferencia máxima entre ambos valores es de 13x10 -8.

0
Recordemos que la variable X es la que no puede medirse 0 50 100 150 200
Time (min)
250 300 350 400

directamente y la razón por la cual se implementó el uso de Fig. 6: Simulación de la concentración de insulina en plasma estimada por
los controladores no lineales. el observador.
-14
x 10
0
Error I-Ih

8
Glucosa
7 -1
mU/Litro

5
mmol/Litro

-2
4

2
-3
0 50 100 150 200 250 300 350 400
1 Time (min)

0
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Tiempo (min)
Fig. 7: Simulación de la diferencia entre la concentración de insulina real
Fig. 2: Simulación de la respuesta fisiológica a un bolo de y la estimada por el observador.
glucosa.
 5

0.45 REFERENCIAS
X
0.4 [1] Página WEB de National Diabetes Clearinghouse
0.35 http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/control/ Ultimo acceso
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0.2
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0.15
terapéuticas en pacientes graves.” The New England Journal of
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0.05 [3] http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=39377
0 Ultimo acceso 06/09/2010.
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0
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-8
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2
x 10
control system for blood glucose level regulation in diabetes.”
error X-Xh
0
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-2
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mmol/Litro

-6
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Blood Glucose in Type I Diabetics Using Subcutaneous Glucose
-8
Measurements." Proceedings of American Control Conference.
-10 Anchorage AK May 8-10, 2002.D
-12
[13] E. H.C: Morris, B.O´Reilly, D Streja "A New Bifasic Minimal
Model", Proceedings of the 26th Annual International Conference of
-14
0 50 100 150 200 250 300 350 400 the IEEE EMBS, San Francisco USA, Septiembre 1-5, 2004.
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infusión using Optimaland Derivative Weighted Control". Medical
Fig. 10: Simulación de la diferencia entre los valores reales y los Engineering & Physics, Volumen 24, Cap. 10, Pp 663-672,
estimados por el observador de la variable X. Diciembre 2002.
[15] Carlos E. D´Attellis " Introducción a los sistemas no lineales de
control y sus aplicaciones." AADECA. 1992.

IV. CONCLUSIONES
Este trabajo presenta algunos resultados sobre la
utilización de métodos de control no lineal en el problema
de la regulación de la glucosa en pacientes con DMT1 con
infusión de insulina IV y monitoreo continuo IV.
Este tipo de control con realimentación no lineal exige el
conocimiento de todos los estados, pero los valores de X(t)
no son medibles, por lo que se impone la utilización de un
observador para obtenerlos.
Los resultados obtenidos presentan una mejora respecto
de métodos de control basados en la linealización del
modelo. Se destaca especialmente la ausencia de sobrepaso
negativo al llevar a la glucosa nuevamente al valor basal
luego de la perturbación.
Con respecto a la regulación en el entorno de valores
basales, especialmente durante el ayuno nocturno puede
hacerse menos agresiva la acción del controlador
imponiendo un escalón o valor mínimo por debajo del cual
la salida del controlador sea nula.