Гиполипидемические

средства
Атеросклероз (atherosclerosis) – хроническое заболевание артерий
большого и среднего калибра (эластичного и мышечно-эластичного типа),
возникающее вследствие нарушения липидного обмена и
сопровождающееся отложением холестерина и некоторых фракций
липопротеидов в интиме сосудов. Отложения формируются в виде
атероматозных бляшек. Последующее разрастание в них соединительной
ткани (склероз), и кальциноз стенки сосуда приводят к деформации и
сужению просвета вплоть до облитерации(закупорки).
Эпидемиология – в Российской Федерации смертность от
болезней ССС – 800,9 на 100 тыс. чел. – 1-е МЕСТО !
Во Франции этот показатель самый низкий в Европе – 182,8,
в Японии – 187,4 (доказано, что это связано не с качеством
медицинской помощи, а с образом жизни и особенностями
диеты).

Этиология – единой теории возникновения (что первично) нет:

Теория липопротеидной инфильтрации – первично накопление
липопротеидов в сосудистой стенке
Теория дисфункции эндотелия – первично нарушение защитных
свойств эндотелия и его медиаторов
Аутоиммунная – первично нарушение функции макрофагов и
лейкоцитов, инфильтрация ими сосудистой стенки;
Моноклональная – первично возникновение патологического
клона гладкомышечных клеток
Инфекционная – первично инфекционное повреждение эндотелия
(герпес, цитомегаловирус и др.)
Перекисная – первично нарушение антиоксидантной системы
Генетическая – первичен врожденный дефект эндотелия
Факторы риска
Курение (наиболее опасный фактор)
Гиперлипопротеинемия
Артериальная гипертензия
(систолическое АД > 140 мм рт.ст. диастолическое АД > 90 мм рт.ст.)
Наследственная предрасположенность
Эмоциональное перенапряжение
Сахарный диабет
Ожирение
Малоподвижный образ жизни
Злоупотребление алкоголем
Неправильное питание
Постменопауза
Гиперфибриногенемия
Гомоцистеинурия
 Липидный обмен
Основной орган, регулирующий обмен ХС, – печень.
Аккумулируемый в ней ХС поступает из следующих источников:
• за счет всасывания экзогенного (алиментарного) ХС из кишечника
• синтеза ХС de novo в гепатоцитах
• повторного всасывания из
кишечника желчных кислот
(энтерогепатическая циркуляция
желчных кислот)
• захвата рецепторами гепатоцитов
содержащих ХС липопротеинов
из плазмы крови
 Липидный обмен
• Всасывание экзогенного ХС происходит в энтероцитах при
помощи специальной транспортной системы NPC1L1
• Синтез ХС в печени осуществляется из ацетилкоэнзима А при
участии фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А
редуктазы (ГМГ-Ко А редуктазы)
• Захват ХС из плазмы крови происходит путем
рецепторозависимого эндоцитоза циркулирующих липопротеинов
• Этот процесс в мембранах гепатоцитов обеспечивают
липопротеиновые рецепторы

Липопротеины низкой плотности

 Липиды в крови человека представлены
триглицеридами, фосфолипидами и
холестерином и находятся в связанной с белками
форме – в составе липопротеинов (ЛП)
 Гидрофобное ядро
липопротеинов содержит
триглицериды и эфиры
холестерина, а оболочка –
фосфолипиды, холестерин
и апопротеины
 Существуют также не
связанные с белками
жирные кислоты
 Структура липопротеина
 Апопротеины это белковые носители
липопротеинов
 В транспорте липопротеинов участвуют 2 типа
белков – апо-А и апо-В
 Липопротеины с апо-В доставляют холестерин
в клетки и ткани
 Липопротеины с апо-А уносят холестерин из
клеток и из апо-В-содержащих липопротеины
 Риск развития коронарного атеросклероза
отражает содержание в крови апо-В
 Установлено, что у 90% пациентов с ИБС
содержание в крови апо-В повышено, а
содержание в крови апо-А понижено
 Основными ЛП в зависимости от их
плотности, размеров и состава входящих
липидов и апобелков являются:

Хиломикроны
ЛП очень низкой
плотности (ЛПОНП)
ЛП низкой плотности
(ЛПНП)
ЛП промежуточной
плотности (ЛППП)
ЛП высокой
плотности (ЛПВП)
Хиломикроны (ХМ) содержат преимущественно ТГ и
осуществляют их транспорт из кишечника в кровь,
отвечают за перенос экзогенных липидов. Основные
апобелки: апоВ-48, апоЕ и апоС; благодаря апоЕ
связываются с рецепторами печени
Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП, пре-β-
ЛП) содержат преимущественно ТГ, в меньшей степени –
ХС, синтезируются в печени, отвечают за транспорт
эндогенных ТГ, имеют атерогенные свойства; Основные
апобелки: апоВ-100, апоЕ и апоС-I, С-II, C-III
Липопротеины промежуточной
плотности (ЛППП) образуются
как промежуточный продукт
превращения ЛПОНП в ЛПНП,
содержат большое количество
холестерина и триглицеридов;
обладают атерогенной
активностью; Основные
апобелки: апоВ-100 и апоЕ
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП, β-ЛП) – основной класс
ЛП, которые осуществляют транспортировку ХС тканям, содержат
ХС в меньшей степени – ТГ, играют ведущую роль в развитии
атеросклероза; Основные апобелки: апоВ-100
Липопротеины высокой плотности (ЛПВП, α-ЛП) играют основную
роль в изъятии холестерина из тканей и доставке в печень, где ХС
катаболизируется, имеют антиатерогенные свойства; Основные
апобелки: апоА-1 и апоА-2

Индекс атерогенности (усл. ед.) = (ОХ — ЛПВП) / ЛПВП

В норме ИА не должен превышать 3 усл. ед.
 Все ЛП подразделяют на классы:

Липопротеины Диаметр Холестерин Триглицериды Атерогенность

(нМ) (%) (%)
ХМ 80-500 6 90 -
ЛПОНП 30-80 17 55 +
ЛППП 25-35 30 40 ++
ЛПНП 18-28 55 8 +++
ЛПВП 5-12 20 5 Антиатерогенны
 БАЛАНС ЛИПИДОВ

Атерогенные липиды:
-липопротеиды
(содержат белок-переносчик аполипопротеин В –
АпоВ-100 + ХС + ТГ) – ЛПНП (ХС-60%) –

(окислительно модифицированные), ЛППП,

ЛПОНП, ЛП(а) – содержит ЛПНП + Апо(а)

- липопротеиды
ХМ, ЛПВП (ХС-30%)
Антиатерогенные липиды
БАЛАНС ЛИПИДОВ
 Холестерин – природный липофильный спирт,
содержащийся в клеточных мембранах всех животных
организмов
 Стероидные гормоны синтезируются в надпочечниках
и половых железах
 Желчные кислоты синтезируются в печени и
необходимы для мицелообразования – необходимого
для всасывания в кишечнике

Функции
холестерина
 Дислипидемии:
Первичные (генетические дефекты)
Вторичные:
- ожирение
- невротический синдром – повышает
риск атеросклероза
- анорексия
Повышают риск атеросклероза:
Гормональные контрацептивы
Диуретики
β-адреноблокаторы (неселективные)
Глюкокортикоиды
 Классификация гиперлипидемий по
Фредриксону, рекомендованная ВОЗ
Тип гипер- Повышен Холестерин Триглицериды Атероген- Встреча- Клинический синдром
липопро- уровень ность емость
теиемий ЛП
I ХМ Повышен Повышены или в Не доказана < 1% Увеличение массы тела,
норме приступы кишечных колик,
увеличение печении селезенки

Повышен Липоидная дуга роговицы,

IIa ЛПНП Норма +++ 10%
ИБС, гипертоническая болезнь
IIb ЛПНП и Повышен Повышены +++ 40%
ЛПОНП
III ЛППП Повышен Повышены +++ < 1% Липоидная дуга роговицы,
увеличение массы тела,
сахарный диабет, ИБС,
гипертоническая болезнь,
панкреатит, атеросклероз
периферических сосудов

IV ЛПОНП Норма Повышены ++ 45% Увеличение печени и

селезенки, ИБС, гипертензия

V ЛПОНП и Повышен Повышены + 5% Приступы кишечных колик,

ХМ увеличение печении селезенки,
повышение массы тела, ИБС
(редко)
ПАТОГИСТОЛОГИЯ
– повреждение липидами внутренней оболочки артерий

При атеросклерозе через интиму проникают

атерогенные липиды, откладывающиеся в толще
стенки сосуда в виде липидных бляшек.
При этом нарушается поступление питательных
веществ в интиму, которая повреждается, образуя
язвы.

Первые липидные пятна на интиме аорты появляются в раннем

детском возрасте – до 1 года их можно обнаружить у 50%, а после
10 лет – у 100% детей.

ЛИПИДЫ
Липиды бляшки захватываются макрофагами
(превращаются в так называемые «пенистые» клетки)
и подвергаются в них свободно-радикальной атаке с
инициацией ПОЛ и усилением повреждения.
Пенистые клетки погибают, формируя некротический
центр бляшки.
Язвы обнажают среднюю стенку сосуда, что приводит
к образованию тромбов.
При отсутствии лечения рубцевание язв и отложение
атерогенных липидов постепенно сужают просвет
сосуда.

ПОЛ
Питательные вещества,
кислород

ЛИПИДЫ ТРОМБ
 Нормальная артериальная
стенка

Эндотелий

Мышечные
клетки
Ранние проявления Скопление
атеросклероза липидов под
интимой,
эндотелиальная
дисфункция

Липиды
Ранние проявления Клетки эндотелия
атеросклероза экспрессируют молекулы
адгезии и привлекают
клетки воспаления,
особенно моноциты

Липиды
 Моноциты мигрируют
Ранние проявления под интиму,
атеросклероза дифференцируются в
макрофаги, поглощают
ЛПНП и становятся
пенистыми клетками

Липиды
 Цитокины и фактор роста,
продуцируемые
активированными макрофагами,
провоцируют миграцию
мышечных клеток в интиму

Мигрировавшие
миоциты утрачивают
способность к
сокращению
 Выраженный
Миоциты атеросклероз
деградируют

Активированные
макрофаги вызывают
гибель миоцитов и
деградацию фиброзной
крышечки бляшки
 Острый
коронарный
синдром Агрегация тромбоцитов в
месте эрозии

Липидное ядро

адвентиция
Острый коронарный
синдром Формирование
тромба на бляшке

тромб

Липидное ядро

адвентиция
 Старый
Вовлечение новых
Рост бляшки тромб
гладкомышечных
клеток
Место прежнего
разрыва бляшки

Липидное ядро

Адвентиция
Варианты локализации атеросклеротического процесса

Аорта:
Атеросклероз аорты, АГ, аневризма аорты в т.ч.
расслаивающаяся (угроза разрыва сосуда с
фатальным внутренним кровотечением)
Мезентериальные сосуды:
ишемическая болезнь кишечника с возможной
ишемией и некрозом части кишки, особенно у
лиц пожилого возраста
Артерии нижних конечностей:
облитерирующий атеросклероз с ишемией и
некрозом конечностей
Варианты локализации атеросклеротического процесса
Сосуды головного мозга:
ОНМК (ишемический, геморрагический инсульт),
хроническое нарушение мозгового кровообращения
Сонные артерии:
стеноз артерии, АГ, высокий риск инсульта
Коронарные артерии:
ИБС (острые и хронические формы, нарушение
сердечного ритма, внезапная смерть)
Почечные артерии:
инфаркт почки, вторичная АГ
Артерии глазного дна:
атеросклеротическая ангиопатия, тромбозы
сосудов глазного дна, кровоизлияния со снижением
зрения вплоть до полной утраты
 Немедикаментозная коррекция
гиперлипидемии
Продолжительность – не менее 6 месяцев
1. Отказ от курения
2. Антиатеросклеротическая диета
(«средиземноморская»): масло только рапсовое или
оливковое, сливочное масло с полиненасыщенными
жирными кислотами, ограничение алкоголя, меньше хлеба
из муки высших сортов, ни дня без фруктов и овощей,
больше зелени, рыбы, меньше мяса (лучше птица)
3. Активный образ жизни – регулярные дозированные
физические нагрузки
4. Поддержание психологического и физического
комфорта
5. Снижение массы тела
Фармакотерапия атеросклероза
• Уменьшение концентрации
атерогенных липопротеинов в плазме
крови (гиполипопротеинемические
средства)
• Уменьшение перекисного окисления
липопротеинов, снижение образования
свободных радикалов
(антиоксиданты/антигипоксанты)
• Уменьшение повреждения интимы
сосудов (эндотелиальные
ангиопротекторы)
Антиатеросклеротические средства
– это лекарственные средства,
которые предупреждают,
уменьшают проявления, и приводят
к регрессу развития атеросклероза
Гиполипидемические средства –
это антиатеросклеротические
лекарственные средства,
снижающие повышенный уровень
атерогенных липидов в плазме
крови
 Классификация гиполипидемических ЛС
Снижающие Снижающие Снижающие
уровень ХС уровень ТГ уровень ХС и ТГ
1.Ингибиторы синтеза ХС 1.Активаторы 1.Ингибиторы
(Ингибиторы ГМГ-Ко А- липопротеин липазы триглицерид липазы
редуктазы) – Статины: (Фибраты) Никотиновая кислота
Ловастатин Фенофибрат
Симвастатин Гемфиброзил
Флувастатин Безафибрат
Правастатин
Аторвастатин
2.Ингибиторы абсорбции
ХС из кишечника
Эзетимиб
3. Ингибиторы абсорбции
желчных кислот
(Секвестранты желчных
кислот)
Колестирамин
Колестипол
 Механизмы действия
гиполипидемических средств
 1. Ингибиторы синтеза ХС
(Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) – Статины
 Симвастатин (зокор, вазилип,
эпстатин, синвинолин)
 Ловастатин (мевакор)
 Правастатин
 Аторвастатин (липримар,
аторис, липтонорм)
 Розувастатин (крестор)

Механизм действия: 1. Будучи похожими по

химической структуре конкурентно обратимо
ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-
коэнзим А редуктазу→угнетается синтез ХС
на этапе мевалоновой кислоты. Запасы ХС в
печени уменьшаются → экспрессия ЛПНП-
рецепторов на гепатоцитах → увеличение
захвата атерогенных ЛП.
2. В печени уменьшается образование ЛПОНП
и выделение их в кровь.
3. ↑ЛПВП в плазме крови
 Фармакологические свойства статинов:
- Гиполипидемический
- Восстановление функции эндотелия (препятствуют
повреждающему действию ЛПНП на сосудистую стенку)
- Сосудорасширяющий (экспрессия NO синтазы)
- Антиишемический
- Противовоспалительный
- Антитромбогенный
(снижение агрегации
тромбоцитов,
↓тромбина,
↑фибринолиза)
- Уменьшение
пролиферации гладких
мышц кровеносных
сосудов
Применение:
Гиперлипопротеинемия
IIa IIb
 Фармакокинетические свойства статинов
Свойства Флува- Симва- Лова- Аторва- Розува-
статин статин статин стагин статин
Происхождение Синтети- Из грибов Из грибов Синтети- Синтети-
ческий рифомицетов рифомицетов ческий ческий
Пролекарство нет да да да нет
Рекомендуемая сут. доза (мг) 20-40 10-40 20-80 10-80 5-40
Биодоступность (%) 29 <5 <5 30 20
Влияние пищи на абсорбцию есть есть нет есть нет

Связывание с белками (%) 98 95 95 >98 88

Активные метаболиты нет есть есть есть нет
Элиминация (%) печенью 95 87 70 98 90
-почками 5 13 10 2 5
Период полувыведения (час) 0,5-3,1 4 15 20-30 19
Метаболизм системой цит. нет да да да нет
Р-450
Прохождение через ГЭБ нет да да нет нет
 Побочные эффекты статинов
 миопатии (может варьировать от бессимптомного
повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови,
миалгии, миозита и мышечной слабости (1,6%) до опасного
для жизни рабдомиолиза (0,61%) – острый некроз скелетных
мышц (повышение температуры, мышечные боли) – может
привести к почечной недостаточности
 диспепсические расстройства: запоры или диарея,
метеоризм, изжога, боль в области желудка, тошнота
гепатотоксичность
головокружение, головная боль
импотенция, нарушение сна, кожная сыпь

статины, ингибируя фермент ГМГ-

КoA-редуктазу, воздействуют на общий
для холестерина и КоQ10 мевалонатный
путь биосинтеза, тем самым тормозят
способность организма вырабатывать
КоQ10, вследствие чего его содержание
в плазме и тканях снижается с
повышением риска развития миопатии
и разрушения миоцитов (рабдомиолиза)
Статины
HMG-CоA
и Ко Q10
ГМГ-KoA
редуктаза

Мевалоновая
кислота

Изопентенил-
пирофосфат

Фарнезил-
сквален пирофосфат

Ко Q10
холестерин
Противопоказания к применению статинов

Активные заболевания печени

Гиперчувствительность
Беременность или период
кормления грудью
Хроническая почечная
недостаточность
Общее тяжелое состояние
пациента
Детский возраст
Статины
 2. Ингибиторы абсорбции ХС из кишечника

Эзетимиб
Механизм действия:
ингибирует белок-
транспортер холестерина и
фитостеролов в
энтероцитах – т.н. белок
Ниманна-Пика типа C1
(Niemann-Pick C1-Like1,
NPC1L1), осуществляющий
перенос ХС в
эпителиоциты кишечника и
активирует кассетные
транспортеры, которые
выводят ХС из
эпителиоцитов в просвет
кишечника.
 Фармакокинетика эзетимиба
Всасывание. После приема внутрь эзетимиб
абсорбируется и экстенсивно конъюгируется с
образованием фармакологически активного
фенольного глюкуронида (эзетимиб-
глюкуронид)
Распределение. Связывание эзетимиба и
эзетимиб-глюкуронида с белками плазмы
крови человека составляет >90%
Метаболизм и экскреция. Метаболизируется
главным образом в тонкой кишке и печени
путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II
фазы) с последующим выведением с желчью
и мочой
 Эзетимиб
Фармакологические эффекты:
• гиполипидемический,
• противовоспалительный
Применение
Назначается в комбинации с ингибиторами
ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в качестве
монотерапии в дополнение к диете для
снижения повышенного уровня ОХ, ХС ЛПНП,
апо-В и ТГ
Побочные эффекты:
увеличение уровня ферментов печени
диарея
рабдомиолиз и миопатия (0,2%)
 Эзетимиб
Противопоказания
гиперчувствительность
применение эзетимиба в комбинации со
статином у пациентов с активным заболеванием
печени или невыясненным стойким
повышением уровня печеночных трансаминаз
Способ применения и дозы
Внутрь
Пациенты должны соблюдать
липидоснижающую диету
рекомендуемая доза эзетимиба в монотерапии
или в комбинации со статином составляет 10 мг
1 раз в сутки
 3. Ингибиторы абсорбции желчных кислот
(Секвестранты желчных кислот)
Колестирамин, Колестипол
Механизм действия: образуют в кишке невсасывающиеся комплексы с
желчными кислотами. Нарушение энерогепатической циркуляции
желчных кислот вызывает увеличение их синтеза в печени из
эндогенного ХС. При этом запасы ХС в печени истощаются→ экспрессия
ЛПНП-рецепторов на мембране гепатоцитов и ↑рецепотрозависимого
эндоцитоза атерогенных липопротеинов, их концентрация в плазме
крови снижается. Концентрация ЛПВП в крови либо не изменяется, либо
повышается.

Применение:
Гиперлипопротеинемия IIa.
Хорошо переносятся при
сочетании со статинами –
взаимное усиление
действия (снижение ЛНП
на 60%)
 Колестирамин
Анионообменная смола
Назначается внутрь
Состоит из хлоридного сополимера стерина
и дивинилбензина с аммонием
Анион хлора в просвете кишки
обменивается на желчную кислоту
Образовавшееся соединение представляет
собой нерастворимую массу и выводится из
кишечника с фекалиями
Назначают внутрь, начиная с 8 г в день (в 2-3
приема), в течение 14 дней, затем доза может
быть увеличена до 16 г в день,
максимальная доза 24 г/день
 Секвестранты желчных кислот –
основные побочные эффекты:
 Тошнота
 Метеоризм, запоры – в начале приема в
больших дозах на фоне дефицита воды
и клетчатки
 Нарушение всасывания в кишечнике
лекарственных веществ (тиазиды,
сердечные гликозиды, фенобарбитал и
др.) и жирорастворимых витаминов
 Другие препараты следует назначать за
1 час до или через 4 часа после
колестирамина
 Снижающие уровень ТГ
Активаторы липопротеин липазы
(Производные фиброевой кислоты, Фибраты)

Механизм действия: В организме быстро и полностью

превращаются в пара – хлорфеноксиизомасляную кислоту
1. ↑экспрессию
эндотелиальной
липопротеин
липазы→повышается
катаболизм ЛПОНП и ЛППП
2. Угнетают синтез ХС в
печени (возможно
ингибируя ГМГ-Ко А-
редуктазу) и синтез из ХС
ЛПОНП
3. увеличивается плотность
липопротеиновых
рецепторов в гепатоцитах,
снижается уровень ЛПНП и
повышается ЛПВП
 Фармакокинетические свойства фибратов
Свойства гемфиброзил фенофибрат ципрофибрат
препаратов
1200 мг/день (по 600 мг 300 мг/день или 200 мг/день 100 мг 1 раз в
Рекомендуемая микронизированной формы сутки
за 30 мин. до завтрака и
суточная доза (мг)
ужина)
Всасывание из
90% 60% 100%
пищеварительного
тракта
Системная 97% 90% 90%
биодоступность
Влияние пиши на Отсутствует Улучшает Не влияет
абсорбцию
Связывание белками 95% 99% 95%
Глюкурониды фенофиброевой
4 активных метаболита кислоты (45%) Свободная
Активные метаболиты (глюкурониды) фенофиброевая кислота (19-11%) кислота
В основном почками – 70% выводится почками 80-97% почками,
70% в неизмененном за 24 часа; 88% – через 6 дней в том остальное с
Элиминация виде, числе калом, бензгидрил и его калом
6% – печенью глюкурониды – 4%
Период 1,5 часа 20-26 часов 104 часа
полувыведения (час)
 Фибраты
Применение: Гиперлипопротеинемии II, IV, V типов
Побочное действие: тошнота, рвота, диарея, затуманенное зрение, головная
боль, холелитиаз, миопатия, реже рабдомиолиз
Противопоказания
первичный билиарный цирроз печени (применение фибратов может
увеличивать уровень холестерина)
желчнокаменная болезнь (повышен риск осложнений)
гипотиреоз (может способствовать развитию миопатии);
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
(зарегистрированы случаи обострения)  нарушение функции почек
(увеличение частоты
миопатии и острого некроза
скелетных мышц)
 повышенная
чувствительность к
фибратам
 беременность и лактация
 Снижающие уровень ХС и ТГ
1.Ингибиторы триглицерид липазы

Никотиновая кислота (Ниацин)

Механизм действия:
Угнетает триглицерид
липазу в адипоцитах → в
жировой ткани снижается
образование свободных
ЖК, которые не
захватываются печенью→
в печени нарушается
биосинтез ТГ и
образование из них
ЛПОНП. В крови уровень
ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП
снижается, а уровень
антиатерогенных ЛПВП ↑
 Кислота никотиновая

Хорошо и быстро
всасывается из ЖКТ
Выделяется с мочой в почти
неизмененном виде, частично
в виде метаболитов
Начальное снижение уровня
триглицеридов наступает
через 1-4 дня, холестерина –
через 5-7 дней
 Кислота никотиновая
Применение: Оказывает выраженное
противоатеросклеротическое действие при применении в
больших дозах (1,5-3 до 6 г/сутки) Эффективна при
гиполипопротеинемии II-V типов (особенно III и V). Эффект
проявляется через 2 мес. приема и сохраняется в течение 2-6
недель после отмены препарата.
Побочные эффекты: увеличивает концентрацию
простагландинов → покраснение кожи лица, шеи, верхней части
туловища, расстройство ЖКТ и ССС (коррекция – принять за 30
мин 325 мг Ацетилсалициловой кислоты)
• Сердечные аритмии
• Нарушение функции печени
• Снижение толерантности к глюкозе
• Гиперурикемия
Пролонгированные формы никотиновой кислоты
(500 мг): эндурацин (таблетки), никобид (капсулы)
– медленное и равномерное всасывание
никотиновой кислоты в течение 6-8 часов