II.

Нарушения обмена аминокислот

Нарушение трансаминирования и окислительного дезаминирования.
Процессы трансаминирования и дезаминирования имеют универсальное
значение для всех живых организмов и всех аминокислот:
трансаминирование приводит к образованию аминокислот, дезаминирование
- к их разрушению.
Сущность реакции трансаминирования заключается в обратимом
переносе аминогруппы от аминокислоты на а-кетокислоту без
промежуточного образования свободного аммиака. Реакция катализируется
специфическими ферментами: аминотрансферазами или трансаминазами,
кофакторами которых являются фосфорилированные формы пиридоксина
(пиридоксальфосфат и пиридок-саминофосфат).

Нарушения реакции трансаминирования могут возникать по нескольким

причинам: это прежде всего недостаточность пиридоксина (беременность,
подавление сульфаниламидными препаратами кишечной флоры, частично
синтезирующей витамин, торможение синтеза пиридоксальфосфата во время
лечения фтивазидом). Снижение активности трансаминаз происходит также
при ограничении синтеза белков (голодание, тяжелые заболевания печени).
Если в отдельных органах возникает некроз (инфаркт миокарда или легких,
панкреатит, гепатит и др.), то вследствие разрушения клеток тканевые
трансаминазы поступают в кровь и повышение их активности в крови при
данной патологии является одним из диагностических тестов. В изменении
скорости трансаминирования существенная роль принадлежит нарушению
соотношения между субстратами реакции, а также гормонам, особенно
гликокортикоидам и гормону щитовидной железы, оказывающим
стимулирующее влияние на этот процесс.

Угнетение окислительного дезаминирования, приводящее к накоплению

неиспользованных аминокислот, может вызвать повышение концентрации
аминокислот в крови - гипераминоацидемию. Следствием этого является
усиленная экскреция аминокислот почками (аминоацидурия) и изменение
соотношения отдельных аминокислот в крови, создающие неблагоприятные
условия для синтеза белковых структур. Нарушение дезаминирования
возникает при недостатке компонентов, прямо или косвенно участвующих в
этой реакции (недостаток пиридоксина, рибофлавина, никотиновой кислоты;
гипоксия; белковая недостаточность при голодании).

Нарушения декарбоксилирования. Являясь очень важным, хотя и не

универсальным, направлением белкового обмена, декарбоксилирование
протекает с образованием CO2 и биогенных аминов. Декарбоксилированию
подвергаются только некоторые аминокислоты: гистидин - с образованием
гистамина, тирозин - тирамина, 1-глутаминовая кислота - γ-аминомасляной
кислоты, 5-гидрокситриптофан - серотонина, производные тирозина (3,4-
диоксифенилаланин) и цистина (1-цистеиновая кислота) - соответственно
3,4-диоксифенилэтиламина (дофамин) и таурина.

Биогенные амины, как известно, обладают специфической

биологической активностью и увеличение их количества может вызвать ряд
патологических явлений в организме. Причиной такого увеличения может
быть не только усиление декарбоксилирования соответствующих
аминокислот, но и угнетение окисления аминов и нарушение их связывания
белками. Так, например, при гипоксических состояниях, ишемии и
деструкции тканей (травмы, облучение и др.) ослабляются окислительные
процессы, что способствует усилению декарбоксилирования. Появление
большого количества биогенных аминов в тканях (особенно гистамина и
серотонина) может вызвать значительное нарушение местного
кровообращения, повышение проницаемости сосудов и повреждение
нервного аппарата.

Наследственные нарушения обмена некоторых аминокислот.

Прохождение аминокислот через определенные метаболические пути
детерминируется наличием и активностью соответствующих ферментов.
Наследственное нарушение синтеза ферментов приводит к тому, что
соответствующая аминокислота не включается в метаболизм, а
накапливается в организме и появляется в биологических средах: моче, кале,
поте, цереброспинальной жидкости. Клиническая картина такого
заболевания определяется, во-первых, появлением слишком большого
количества вещества, которое должно было метаболизироваться при участии
заблокированного фермента, а во-вторых, дефицитом вещества, которое
должно было образоваться.

Нарушения обмена фенилаланина. Фенилаланин в норме необратимо

окисляется в тирозин. Если же в печени нарушается синтез необходимого для
этого фермента фенилаланингидроксилазы, то окисление фенилаланина идет
по пути образования фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот -
развивается фенилкетонурия. Однако этот путь обладает малой пропускной
способностью и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве
в крови, тканях и цереброспинальной жидкости, что в первые же месяцы
жизни ведет к тяжелому поражению центральной нервной системы и
неизлечимому слабоумию. Из-за недостаточного синтеза тирозина снижается
образование меланина, что обусловливает посветление кожи и волос. Кроме
того, при увеличенной выработке фенилпировиноградной кислоты
тормозится активность фермента (дофамингидроксилазы), необходимого для
образования катехоламинов (адреналина, норадреналина). Поэтому тяжесть
наследственного заболевания определяется комплексом всех этих
нарушений.
 Установить болезнь можно с помощью следующей пробы: при
добавлении к свежей моче нескольких капель 5% раствора трихлоруксусного
железа появляется оливково-зеленая окраска. Больные погибают в детстве,
если не проводится специальное лечение, которое заключается в постоянном,
но осторожном (контроль за аминокислотным составом крови) ограничении
поступления фенилаланина с пищей.

Нарушения обмена тирозина. Обмен тирозина осуществляется

несколькими путями. При недостаточном превращении образовавшейся из
тирозина парагидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую
первая, а также тирозин выделяются с мочой. Это нарушение носит название
тирозиноза. Если же задержка окисления тирозина происходит в момент
превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную,
развивается алкаптонурия. Фермент, окисляющий гомогентизиновую
кислоту (оксидаза гомогентизиновой кислоты), образуется в печени. В норме
он настолько быстро разрывает ее гидрохиноновое кольцо, что кислота "не
успевает" появиться в крови, а если и появляется, то быстро выводится
почками. При наследственном дефекте этого фермента гомогентизиновая
кислота в большом количестве обнаруживается в крови и моче. Моча при
стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится
черной. Это объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом
воздуха и образованием в ней алкаптона ("захватывающий щелочь").
Гомогентизиновая кислота из крови проникает в ткани - хрящевую,
сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вследствие чего
появляются темные пятна в области ушей, носа, щек, на склерах. Иногда
развиваются тяжелые изменения в суставах.

Тирозин, кроме того, является исходным продуктом для образования

красящего вещества кожи и волос - меланина. Если превращение тирозина в
меланин уменьшено из-за наследственной недостаточности тирозиназы),
возникает альбинизм.
Наконец, тирозин является предшественником тироксина. При
недостаточном синтезе фермента, катализирующего процесс йодирования
тирозина свободным йодом, нарушается образование гормонов щитовидной
железы.

Нарушения обмена триптофана. Основной путь метаболизма

триптофана приводит к синтезу амида никотиновой кислоты, который играет
очень важную роль в жизнедеятельности организма, являясь простетической
группой ряда окислительных ферментов - никотинамидадениндинук-леотида
(НАД) и его восстановленной формы никотинамидаденин-
динуклеотидфосфата (НАДФ). Поэтому при недостаточности никотиновой
кислоты и ее амида нарушаются многие обменные реакции, а при
значительном дефиците этих веществ развивается пеллагра.
 Нарушение обмена триптофана может проявиться также в изменении
количества образующегося из него серотонина.

III. Нарушения конечных этапов белкового обмена

Патофизиология конечных этапов белкового обмена включает в себя
патологию процессов образования азотистых продуктов (мочевина, аммиак,
мочевая кислота) и выведения их из организма. Основным показателем
нарушения образования и выделения мочевины и других азотистых
продуктов обмена является изменение содержания и состава остаточного
(небелкового) азота в крови (норма - 20 - 30 мг%). Остаточный азот на 50%
состоит из азота мочевины, около 25% его приходится на долю аминокислот,
остальная часть - на другие азотистые продукты. Немочевинная часть его
получила название резидуального азота. Увеличение остаточного азота в
крови - гиперазотемия - может быть следствием нарушения образования
мочевины в печени (продукционная, или печеночная, гиперазотемия) и
нарушения выделительной функции почек (ретенционная, или почечная,
гиперазотемия).

Нарушения образования мочевины наблюдаются при ряде заболеваний

(дистрофические изменения в печени, гипоксия), а также могут быть
наследственно обусловленным дефектом. Наследственные нарушения
мочевинообразования проявляются при недостаточном синтезе аргинин-
сукцинатлиазы (аргининсукцинатурия), карбамоилфосфатсинтетазы и
орнитинкарбамоилтрансферазы (аммонийемия) и аргининсукцинат-
синтетазы (цитруллинурия).

Наиболее частым следствием нарушения синтеза мочевины является

накопление аммиака в крови. Количество его может увеличиваться при резко
выраженном нарушении выделительной функции почек. Токсическое
действие аммиака обусловлено прежде всего его влиянием на центральную
нервную систему. Оно может быть прямым и опосредованным. Последнее
заключается в усиленном обезвреживании аммиака вследствие связывания
его глутаминовой кислотой. Выключение вследствие этого глутаминовой
кислоты из обмена проявляется ускорением переаминирования аминокислот
с а-кетоглутаровой кислотой, которая тем самым отвлекается от участия в
цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Торможение цикла Кребса
приводит к задержке утилизации ацетил-СоА, который, превращаясь в
кетоновые тела, способствует развитию коматозного состояния.

Нарушения образования и выделения мочевой кислоты. Мочевая

кислота - это конечный продукт обмена пуриновых оснований, входящих в
структуру нуклеиновых кислот. Нарушения образования и выделения
мочевой кислоты могут наблюдаться при заболеваниях почек, при лейкозах.
Однако наиболее ярко эти нарушения проявляются при подагре.
 Подагра была известна еще в древнем мире и описана Гиппократом.
Изучение заболевания началось в 1860 г., когда Гаррод, сам страдавший
подагрой, дал ее классическое описание и обнаружил в крови у больных
увеличение содержания мочевой кислоты (гиперурикемия). К подагре
существует предрасположение в виде доминантно наследуемого повышения
уровня мочевой кислоты в крови и, возможно, изменения факторов,
поддерживающих мочевую кислоту в растворенном состоянии. Факторами
риска возникновения подагры могут быть избыточное поступление пуринов
в организм (употребление в пищу большого количества мяса, особенно с
вином и пивом); избыточное поступление в организм молибдена, который
входит в состав ксантиноксидазы, переводящей ксантин в гипоксантин,
который затем превращается в мочевую кислоту; пол (чаще болеют
мужчины); пожилой возраст, для которого характерна возрастная
гиперурикемия.

Механизм повышения уровня мочевой кислоты в крови у больных не

совсем ясен. Определенная роль в этом отводится как нарушению выделения
мочекислых соединений почками, так и усиленному образованию их из
глицерина и других предшественников.

Гиперурикемия может сопровождаться отложением солей мочевой

кислоты в суставах и хрящах, где в силу слабого кровоснабжения всегда
имеется тенденция к закислению среды, что способствует выпадению солей в
осадок (особенно при дефекте факторов, поддерживающих их в
растворенном состоянии). Отложение солей вызывает острое подагрическое
воспаление, сопровождающееся болью, лихорадкой, а также аллергическими
проявлениями и заканчивающееся образованием подагрических узлов и
деформацией суставов.

IV. Нарушения белкового состава крови

Изменения в количественном и качественном соотношении белков

крови наблюдаются почти при всех патологических состояниях, которые
поражают организм в целом, а также при врожденных аномалиях синтеза
белков. Нарушение содержания белков плазмы крови может выражаться
изменением общего количества белков (гипопротеинемия,
гиперпротеинемия) или соотношения между отдельными белковыми
фракциями (диспротеинемия) при нормальном общем содержании белков.

Гипопротеинемия возникает главным образом за счет снижения

количества альбуминов и может быть приобретенной (при голодании,
заболеваниях печени, нарушении всасывания белков) и наследственной. К
гипопротеинемии может привести также выход белков из кровеносного
русла (кровопотеря, плазмопотеря, экссудация, транссудация) и потеря
белков с мочой (протеинурия).
 Гиперпротеинемия чаще бывает относительной (сгущение крови).
Абсолютная гиперпротеинемия обычно связана с гиперглобулинемией, как
правило, с увеличением уровня у-глобулинов (как компенсаторная реакция
при пониженном содержании альбуминов в крови, усилении синтеза
антител).

Диспротеинемии имеют как приобретенный, так и наследственный

характер. Условно они делятся на дисглобулинемии, дисгаммаглобулинемии
и дисиммунноглобулинемии. При последних белковый состав крови является
лишь отражением общей перестройки в иммунной системе, включающей и
клеточную реакцию.

Примерами наиболее часто встречающихся диспротеинемии могут

служить увеличение содержания α2-глобулинов, уменьшение α- и β-
липопротеидов при нарушениях функций печени, изменение количества и
структуры фибриногена. Последнее имеет большое практическое значение.

Изменения γ-глобулинов могут быть количественными и

качественными. Количественно измененные γ-глобулины называются
парапротеинами. Они относятся к иммуноглобулинам и являются обычно
продуктами единичных клонов антителопродуцирующих клеток. Увеличение
их количества в крови называется моноклональными
гипергаммаглобулинемиями и наблюдается обычно при пролиферации
соответствующих клонов, чаще всего обусловленной опухолевой природой
патологического процесса (миеломная болезнь, макроглобулинемия
Вальденстрема). Разновидностью парапротеинов являются также
криоглобулины - патологические протеины с особенностями
иммуноглобулинов, которые преципитируют при охлаждении.