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MARCOS FABIANO SIGWALT; ROGÉRIO DE FRAGA, GERALDO CANTO; GIOVANNA OLIVIÉRI;

artigo original
ANDRESSA GULIN ; DIOGO FALCÃO, RICARDO HASSE, ALBERTO CESER F. LIMA

origem e tipos de fagócitos 25

RUBS, Curitiba, v.1, n.1, p.25-35,


p.17-24, jan./mar.
jan./mar. 2005
2005
ORIGEM E TIPOS DE FAGÓCITOS

RESUMO
Os fagócitos são componentes celulares da imunidade inata ou natural responsáveis
pela primeira linha de defesa do organismo contra infecções, eliminando os microrganismos
invasores (patógenos) através de um mecanismo efetor denominado fagocitose. O presente
estudo apresenta uma revisão sobre os tipos de células fagocíticas, bem como sobre sua
origem e maturação.
Palavras-chave: fagócitos, granulócitos polimorfonucleares, neutrófilos, monócitos e
macrófagos.

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RUBS, Curitiba, v.1, n.1, p.25-35, jan./mar. 2005


Juliana Puka, Heloisa Helena Ribas Vieira de Mattos, Ana Cristina Gavron,
Su-Ellen de Oliveira Vianna e Rogério Saad Vaz

ORIGEM E TIPOS DE FAGÓCITOS


Juliana Puka1 - UnicenP, Heloisa Helena Ribas Vieira de Mattos1- UnicenP, Ana Cristina Gavron1- UnicenP,
Su-Ellen de Oliveira Vianna1- Unicenp e Rogério Saad Vaz2- UnicenP

1 INTRODUÇÃO

As respostas imunes envolvem, primeiramente, o reconhecimento do patógeno ou


antígeno e, em seguida, a elaboração de uma reação dirigida a este elemento, com a finalida-
de de eliminá-lo do organismo. Entretanto, antes mesmo desse encontro com os patógenos,
dispomos de mecanismos de defesa essenciais, como as barreiras epiteliais (pele e mucosas),
que impedem a entrada de microorganismos do ambiente externo, e a presença de células
efetoras e proteínas plasmáticas, que podem ser rapidamente ativadas na presença desses
microorganismos ou de substâncias produzidas na infecção, iniciando reações para sua elimi-
nação. Esses mecanismos constituem a imunidade inata, a primeira e evolutivamente mais
antiga forma de defesa do organismo contra infecções, que, além de combater os
microorganismos e seus produtos, estimula as respostas imunes adquiridas, para obter uma
defesa otimamente eficaz e controlar a enorme diversidade de patógenos existentes. Quando
algum microorganismo rompe essas barreiras, entrando nos tecidos ou na circulação, dá-se
início à inflamação, a reação celular da imunidade inata em que as células efetoras, represen-
tadas principalmente por fagócitos, atacam os microorganismos e recrutam mais leucócitos
para o sítio de infecção, com o objetivo de eliminar o agente infeccioso através da fagocitose e 27
reparar o dano tecidual.

2 ORIGEM DAS CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE

Durante o período de desenvolvimento embrionário, a hematopoiese (geração de célu-


las sangüíneas) ocorre inicialmente em pequenas ilhas de células mesodérmicas do saco vitelino
e mesênquima para-aórtico e, mais tarde, aproximadamente a partir da sexta semana de ges-
tação, no fígado e baço fetais.(1-3) Gradualmente e em especial a partir do quinto mês de gesta-
ção, a medula óssea vai assumindo essa função, de forma que, após o nascimento, a
hematopoiese ocorre em sua maior parte na medula vermelha de ossos, como o esterno, as
vértebras, os ossos ilíacos e as costelas.(2-5)
Assim, no adulto, a medula óssea é o local de geração de todas as células sangüíneas
circulantes,(1-12) embora o fígado e o baço possam ser recrutados como sítios de hematopoiese
diante de uma lesão da medula ou uma demanda excepcional de produção de novas células
sangüíneas.(1-3,5) Todas essas células originam-se de células comuns indiferenciadas presen-
tes, após o nascimento, somente na medula óssea, as células-tronco ou stem-cells (SC), que
proliferam com objetivo de auto-renovação, isto é, produzem clones ou um “pool” de células-
tronco de reserva na medula, e, pela sua alta capacidade de proliferação e diferenciação, ge-
ram progenitores, como as células-tronco hematopoiéticas pluripotentes (HSC) e linhagens
sangüíneas particulares.(1,2,6,8-11) Através da ação de uma citocina denominada fator de célula-
1
Alunos do UnicenP.
2
Doutorando em biotecnologia pela UFPR e professor dos cursos de Farmácia e Medicina do UnicenP- rvaz@unicenp.br

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tronco ou ligante c-Kit, sintetizado pelas células estromais da medula óssea, essas células-
tronco imaturas tornam-se responsivas a outras citocinas, necessárias para a hematopoiese
normal da medula óssea e para a adequação de sua resposta aos estímulos.(6) Essas citocinas
hematopoiéticas, geralmente fatores estimuladores de colônias (CSF), podem ser produzidas
por células estromais e macrófagos da medula óssea ou, para reposição de leucócitos consu-
midos durante reações inflamatórias e imunes, por macrófagos ativados por microorganismos
e citocinas ou por linfócitos T estimulados por antígenos.(6)
Portanto, sob a influência de diversos fatores, como interações celulares e presença de
citocinas solúveis, e sob a ação de vários fatores de crescimento e indutores de diferenciação
nos sítios de hematopoiese, as células-tronco hematopoiéticas pluripotentes diferenciam-se
em diferentes linhagens celulares,(1-6,9,10) promovendo o crescimento da maioria ou de todas as
células envolvidas na resposta imune (fig.1)

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Figura 1 – Desenvolvimento das diferentes linhagens de células sangüíneas.

Todas as células do sistema imune originam-se a partir de células-tronco auto-


renováveis (SC) da medula óssea, que se dividem formando um “pool” de células-tronco
de reserva e as células-tronco hematopoiéticas pluripotentes (HSC). Estas sofrem dife-
renciação, originando os progenitores mielóide (CFU-GEMM) e linfóide (CFU-L) e as qua-
tro principais linhagens celulares sangüíneas – megacariocítica, eritróide, mielóide e linfóide
– que originam, respectivamente, plaquetas, eritrócitos e, fundamentais para o funciona-
mento do sistema imunológico, granulócitos, fagócitos mononucleares e linfócitos. Mastócitos
e células dendríticas não estão representados. (CFU = unidade formadora de colônia; G =
granulócitos; E = eritrócitos; M = megacariócitos; M = monócitos; L = linfócitos; Eo =
eosinófilos; B = basófilos).

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DESENVOLVIMENTO DOS FAGÓCITOS

Os fagócitos ou células fagocíticas são células do sistema imune divididas em dois


grupos principais – fagócitos mononucleares e granulócitos polimorfonucleares. O termo
“granulócitos” é empregado para englobar eosinófilos, neutrófilos e basófilos, que apre-
sentam grande quantidade de grânulos citoplasmáticos e recebem essa denominação
conforme o comportamento desses grânulos diante dos corantes utilizados na preparação
para microscopia.(4-7,13) Essas células apresentam um núcleo irregular multilobulado, espe-
cialmente os neutrófilos (denominados polimorfonucleares ou PMN comumente), e têm di-
ferentes funções efetoras importantes na inflamação aguda, porém apenas neutrófilos e,
supostamente, eosinófilos,(4,13) apresentam capacidade de fagocitose e destruição de mi-
crorganismos ingeridos. Já os fagócitos mononucleares, divididos em monócitos e
macrófagos, constituem o grupo mais importante de células fagocitárias de longa vida, a
linhagem fagocítica mononuclear, que tem função de neutralização, englobamento e des-
truição de partículas, incluindo os agentes infecciosos, bem como iniciação e coordena-
ção de outras fases da resposta imunológica. (4-6,9-12,14)
Assim, pode-se dizer que os fagócitos são de origem mielóide, isto é, que são gera-
dos a partir de um progenitor mielóide comum. Nesse processo, denominado mielopoese
(fig.1), a célula-tronco hematopoiética pluripotente diferencia-se em unidade formadora
de colônia mielóide, reconhecida pela sigla CFU-GEMM pelo seu potencial de originar
granulócitos, eritrócitos, monócitos e megacariócitos.(1-3) Sob influência e regulação posi-
tiva de fatores estimuladores de colônia (CSF) e interleucinas (tipos 1, 3, 4, 5 e 6) produ-
zidos por células estromais da medula óssea e por formas maduras e diferenciadas de
células mielóides e linfóides, bem como sob regulação negativa de fatores como o TGFâ, 29
este progenitor mielóide diferencia-se em CFU-GM. Esta unidade formadora de colônia,
por sua vez, direcionada para o desenvolvimento dos monócitos, origina os monoblastos,
que se diferenciam em pró-monócitos e, finalmente, em monócitos, que deixam a medula
diferenciados incompletamente e migram, através dos vasos sangüíneos, para os vários
órgãos e sistemas teciduais onde amadurecem e tornam-se macrófagos. Por outro lado,
quando direcionada para a via neutrofílica, a CFU-GM origina mieloblastos, que se dife-
renciam em pró-mielócitos, mielócitos e metamielócitos, que amadurecem e são liberados
na circulação como neutrófilos.(1-3,6,8)

TIPOS DE FAGÓCITOS

1) Neutrófilos

Os neutrófilos são importantes células da imunidade inata que atuam nas fases mais
iniciais das respostas inflamatórias, migrando do sangue para os tecidos com o objetivo de
ingerir e destruir microorganismos (fagocitose) e evitar a infecção.(1,2,4,6) Constituem a popula-
ção mais abundante de leucócitos circulantes, com aproximadamente 50 bilhões de células
no sangue ou metade a dois terços de todos os leucócitos circulantes, destinadas a responder
rapidamente e em grande número toda vez que houver alguma lesão tecidual.(6,15-17) Após sua
produção na medula óssea, estimada em mais de 1011 células por dia, permanecem retidos
como reserva por um período adicional de cinco dias, sendo então liberados na corrente
sangüínea, onde, em condições normais, circulam por cerca de 6 a 12 horas em média.(6)

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Dentro desse período, se não forem recrutados para algum sítio de inflamação, sofrem morte
celular programada (apoptose), sendo posteriormente fagocitados por macrófagos residentes
no fígado ou no baço. Do contrário, isto é, existindo alguma lesão ou infecção, são levados para
o local através de um gradiente de concentração de fatores quimiotáticos e, ao alcançar este
local, aderem rapidamente ao endotélio, migrando através das paredes dos vasos e invadindo
os tecidos afetados, onde começam imediatamente a ingerir bactérias, restos celulares ou
partículas estranhas presentes, podendo se acumular em grande número.(4,6,15-17) No entanto,
morrem após a digestão do material internalizado, formando o pus em situações de infecções
por bactérias piogênicas.(9,12,17)
Morfologicamente (fig.2), as células maduras apresentam forma esférica, entre 10 e 15
ìm de diâmetro, numerosas projeções ciliares, abundantes grânulos citoplasmáticos (especí-
ficos – em maior número, não corados com corantes básicos ou ácidos, contendo enzimas
para digestão do material a ser ingerido – e azurófilos, que são lisossomos verdadeiros) e um
núcleo segmentado em cerca de 3 a 5 lóbulos polimórficos conectados, o que lhes dá a
denominação de leucócitos polimorfonucleares ou neutrófilos segmentados.(2,4-6,9,10,16)

2) Fagócitos Mononucleares

Os macrófagos e seus precursores circulantes, os monócitos, exercem papéis centrais


na imunidade inata e na adquirida e são células efetoras importantes para a eliminação de
microorganismos. Realizando a fagocitose e funcionando como células acessórias para a ati-
vação das respostas adquiridas, constituem um dos mais importantes tipos de células fagocíticas
e células apresentadoras de antígenos do organismo, combatendo microorganismos, proces-
30 sando e exibindo antígenos em sua superfície para que estes possam ser reconhecidos por
linfócitos T e secretando uma enorme variedade de substâncias biologicamente ativas nos
tecidos circundantes, como as citocinas. Estas substâncias, por sua vez, criam um estado de
inflamação no sítio de infecção, atraindo e ativando células inflamatórias e proteínas plasmáticas
para combate da infecção, e servem como segundos sinais para a ativação de linfócitos T e
da imunidade adquirida, isto é, tornam os macrófagos responsáveis pelo controle da prolifera-
ção, diferenciação e função efetora dos linfócitos e pela iniciação e coordenação de quase
todos os tipos de respostas imunológicas adquiridas.(6,9,10,12,15,18)
Os monócitos não são muito abundantes na circulação periférica, constituindo cerca de
1 a 6% de todas as células sangüíneas nucleadas. Após sua produção na medula óssea, são
liberados para o sangue, onde podem permanecer por apenas um dia ou circular por períodos
mais extensos até atingirem os tecidos, onde se diferenciam em macrófagos teciduais ou
histiócitos, que ficam dispostos em todos os sítios onde os microorganismos possam entrar no
hospedeiro, como, por exemplo, no tecido conjuntivo subepitelial, nos interstícios dos órgãos
parenquimatosos, no revestimento dos sinusóides vasculares do fígado e do baço e nos seios
linfáticos dos linfonodos.(6,9,18,19) Nesses locais, seu tempo de sobrevida é de aproximadamen-
te dois a quatro meses ou até anos, ou seja, têm vida muito mais longa do que os neutrófilos
e, diferentemente destes, não são terminalmente diferenciados quando deixam a medula ós-
sea, podendo sofrer divisão celular em um sítio inflamatório. Têm função fundamentalmente
semelhante à dos neutrófilos nas respostas inatas, mas, de modo geral, migram mais lenta-
mente e persistem por muito mais tempo nos sítios de inflamação, sendo as células efetoras
dominantes nos estágios mais tardios dessas respostas, cerca de 1 a 2 dias após a infec-
ção.(4,6,17-19)

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Morfologicamente, os monócitos são células relativamente grandes, maiores do que a


maioria dos linfócitos circulantes, arredondadas, com diâmetro entre 10 e 20 mm, núcleo em
forma de ferradura ou feijão com cromatina frouxa, citoplasma abundante e finamente
granuloso, contendo lisossomos, vacúolos fagocíticos, filamentos do citoesqueleto e várias
organelas necessárias para a síntese de proteínas (fig. 2). Já os macrófagos, em geral, apre-
sentam citoplasma abundante e características semelhantes às dos monócitos, porém com
forma amebóide ou epitelióide, por sua semelhança com as células epiteliais da pele. Entre-
tanto, podem assumir diferentes formas, fundindo-se para formar células gigantes, diferenci-
ando-se em formas especializadas em tecidos particulares ou, quando ativados por algum
estímulo, formas ligeiramente maiores do que as células inativas, com maior metabolismo,
motilidade e atividade fagocítica, amplamente eficazes na destruição de bactérias e outros
patógenos (fig. 2).

Figura 2 – Representação esquemática da morfologia das células fagocíticas.

Os neutrófilos maduros apresentam forma esférica, núcleo composto por 3 a 5 lóbulos 31


conectados e citoplasma com abundantes grânulos neutros (A). Os monócitos, relativamente
maiores, apresentam forma esférica, núcleo em forma de ferradura e citoplasma abundante
com grânulos finos, lisossomos e vacúolos fagocíticos (B). Já os macrófagos apresentam
características citoplasmáticas semelhantes aos monócitos e podem assumir formas epitelióides
ou amebóides (C), formas ligeiramente maiores – macrófagos ativados (D), fundir-se para
formar células gigantes ou sofrer diferenciação em formas especializadas.
Os órgãos e tecidos, em especial trato gastrintestinal, pulmões, fígado, baço e tecido
conjuntivo, contêm células fagocíticas derivadas dos monócitos sangüíneos e estrategicamen-
te localizadas, para que possam encontrar e combater diferentes microorganismos. Na maioria
deles, encontram-se apenas células fagocíticas individuais difusamente espalhadas, que per-
manecem indistinguíveis em condições normais e que se assemelham entre si em aspecto e
função. Já em alguns tecidos, esses fagócitos estão especialmente abundantes e exibem
características morfológicas distintas, sendo reconhecidos por nomes específicos de acordo
com sua localização (Tabela 1). Porém, independente de seu aspecto ou sua localização,
todos estes fagócitos circulantes ou teciduais derivam de monócitos circulantes e constituem
um grupo de fagócitos de linhagem fagocítica mononuclear, o sistema fagocítico mononuclear
ou monocítico-macrofágico.(4,5,6,9,12,13,18,19)
Além disso, alguns fagócitos mononucleares podem se diferenciar em outro tipo de célu-
la, as células dendríticas, que exercem importantes papéis na indução das respostas dos linfócitos
T aos antígenos protéicos. Essas células apresentam projeções membranosas ou espiculares
e localizam-se nos epitélios da pele e dos sistemas gastrintestinal e respiratório, as principais
portas de entrada para os microorganismos. Como exemplo, podem-se citar as células de

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Langerhans da epiderme, que têm como função a captura e transporte de antígenos protéicos
da pele para linfonodos de drenagem, apresentando esses antígenos a linfócitos T virgens e
estimulando-os para a continuidade do processo de defesa. Quando essas células amadure-
cem e instalam-se nos linfonodos, são denominadas células dendríticas interdigitantes, que
são células maduras, residentes em regiões de linfócitos T dos linfonodos e responsáveis pela
exibição de antígenos às células T.(6,10,11,18,19)
Tabela 1 – Nomenclatura e localização de fagócitos do sistema fagocítico mononuclear.

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ABSTRACT
The phagocytes are cellular components of innate or natural immunity responsible for the
first line of defense of the organism against infections, eliminating the invading microorganisms
(pathogens) through an effector mechanism called phagocytosis. This study presents a revision
of the types of phagocytic cells, as well as on its origin and maturation.
Key words: phagocytes, polymorphonuclear granulocytes, neutrophils, monocytes and
macrophages.

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ORIGEM E TIPOS DE FAGÓCITOS

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