Вы находитесь на странице: 1из 73

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РФ
ГОУ ВПО АМУРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ
МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

НАРЫШКИНА С.В., КОРОТИЧ О.П.

ДИСЛИПИДЕМИЯ

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ

г. Благовещенск
2006

3
УДК 616.6

Учебное пособие «Дислипидемия» составлено заведующей кафедрой


факультетской терапии Амурской Государственной Медицинской Академии
доктором медицинских наук, профессором Нарышкиной С.В. и кандидатом
медицинских наук, доцентом Коротич О.П.

В учебном пособии отражены современные представления о


дислипидемии, критериях их диагностики и классификация. Представлены
алгоритмы ведения больных с нарушением липидного обмена, тактика
немедикаментозного и медикаментозного лечения. Особое внимание уделено
современным гиполипидемическим препаратам, показаниям и
противопоказаниям к их использованию.
Пособие предназначено для терапевтов, кардиологов, ординаторов,
интернов.

Рецензент: Заведующая кафедрой общей врачебной практики АГМА к.м.н.,


доцент Лакоценина О.Ю.

Рекомендовано к печати Центральным координационно-методическим советом


ГОУ ВПО АГМА
16.02.2006г.

© ГОУ ВПО АГМА, 2006


© Нарышкина С.В., Коротич О.П. 2006

4
СОДЕРЖАНИЕ
Стр.

Список сокращений………………………………………………….. 4

1. Введение………………………………………………………………. 5

2. Липиды крови………………………………………………………… 6

3. Классификация гиперлипидемий…………………………………… 13

4. Дислипидемия при атеросклерозе и сахарном диабете…………… 17

5. Немедикаментозные методы лечения дислипидемий……………... 26

6. Гиполипидемическая медикаментозная терапия…………………... 34

7. Терапия дислипидемии при сахарном диабете и метаболическом

синдроме…………………………………………………………….... 56

8. Тесты для самоконтроля……………………………………………... 63

9. Ответы к тестам для самоконтроля…………………………………. 67

10. Заключение…………………………………………………………… 68

Литература……………………………………………………………. 69

5
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГЛП Гиперлипидемия
ГТГ Гипертриглицеридемия
ГХС Гиперхолестеринемия
ДЛП Дислипидемия
ЖК Жирные кислоты
ИБС Ишемическая болезнь сердца
ИМ Инфаркт миокарда
ИМТ Индекс массы тела
ИР Инсулинорезистентность
ЛП Липопротеиды
ЛП(а) Липопротеины а
ЛПВП Липопротеиды высокой плотности
ЛПНП Липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП Липопротеиды очень низкой плотности
ЛППП Липопротеиды промежуточной плотности
МИ Мозговой инсульт
МН ЖК Мононенасыщенные жирные кислоты
МС Метаболический синдром
НЖК Насыщенные жирные кислоты
ОТ Окружность талии
ОХС Общий холестерин
ПН ЖК Полиненасыщенные жирные кислоты
СД Сахарный диабет
СЖК Свободные жирные кислоты
ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания
ТГ Триглицериды
ФЛ Фосфолипиды
ФР Факторы риска
ХМ Хиломикроны
ХС Холестерин

6
1. Введение
Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний умирают более 1
миллиона человек. Эти показатели гораздо выше, чем в развитых странах
Европы, США и Японии. Среди сердечно-сосудистых заболеваний ведущее
место занимают ИБС (51%) и инфаркт миокарда (27%), которые обусловлены
атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. К концу
XX столетия в кардиологии сложились четкие представления о причинах
развития коронарной болезни сердца (КБС), её профилактике и факторах
прогноза. В наиболее крупных эпидемиологических исследованиях
(Фремингемское, MRFIT) была обнаружена отчетливая корреляция между
концентрацией холестерина в крови и уровнем смертности от ИБС.
Выполненное в 1986 году исследование MRFIT доказало, что смертность при
КБС и уровень холестерина – взаимосвязанные показатели: чем ниже уровень
холестерина, тем меньше риск смерти. Результаты исследований по
применению статинов позволили сделать вывод о том, что холестерин является
модифицируемым фактором риска.
К сожалению, в России в настоящее время во многих клиниках липидный
профиль не определяется, а там, где это делается, врачи порой плохо
ориентируются в полученных результатах и не назначают адекватную терапию.
По данным Российских исследований лишь 2,3%-3,0% больных острым
коронарным синдромом принимали статины, при выписке их назначали в
12,3% случаев после инфаркта миокарда и в 15,1% случаев при нестабильной
стенокардии. Врачи практически не используют другие гиполипидемические
препараты. Это диктует необходимость вновь обратить внимание врачей на
проблему дислипидемий и методов её коррекции.

7
2. Липиды крови.
К липидам плазмы относят холестерин (ХС), триглицериды (ТГ) и
фосфолипиды (ФЛ).
Липопротеиды (ЛП) представляют собой макромолекулярные комплексы,
в составе которых гидрофобные липиды (в основном холестерин и
триглицериды) переносятся кровью. Частицы ЛП имеют сферическую форму и
состоят из большого числа молекул липидов и белков. Липидную основу
липопротеидов составляют ХС, ТГ и ФЛ. На поверхности липопротеидов
находятся особые белки – апопротеиды. Эти белки играют важную роль в
регуляции транспорта липидов и обмене липопротеидов.
На основании плотности ЛП разделяются на следующие классы (рис. 1):
хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП),
липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды промежуточной
плотности (ЛППП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

Рис. 1. Физико-химическая характеристика основных классов липопротеидов.

Апопротеины придают ЛП структурную стабильность и направляют их


обмен. Существует две формы апопротеина β-В100 и β 48. В 100 – это основной
апопротеин ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП.

8
Он синтезируется в печени и играет важную роль в образовании и
секреции печенью ЛПОНП, а также взаимодействует с рецепторами ЛПНП в
процессе удаления их из крови.
Апопротеин β 48 играет важную роль в образовании и секреции ХМ.
Нарушение синтеза апопротеина β приводит к значительному снижению
концентрации или полному отсутствию ХМ, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП.
Липопротеидлипаза, в основном, образуется в жировой и мышечной
тканях. Она осуществляет гидролиз ТГ, ХМ и ЛПОНП с образованием
свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. СЖК диффундируют в ткани и
там используются как источник энергии. Большая часть циркулирующей в
крови липопротеидлипазы связана с ЛПНП. Белок – переносчик эфиров ХС
синтезируется, в основном, в печени и находится в плазме в составе ЛПВП. Он
обеспечивает обмен эфиров ХС ЛПВП на ТГ хиломикронов и ЛПОНП.
ТГ образуются в печени из жирных кислот. ХС также синтезируется в
печени или поступает из остаточных компонентов хиломикронов.
Секретируемые в кровь ЛПОНП состоят из ТГ и ХС сердцевины, а также
апопротеина β 100 и ФЛ оболочки. ТГ составляют основу ЛПОНП и размер
частицы определяется доступностью ТГ. В крови ЛПОНП подвергаются
действию липопротеидлипазы. По мере гидролиза ТГ они уменьшаются в
размерах, а их плотность увеличивается - ЛПОНП превращаются в ЛППП. В
печени половина ЛППП превращается в ЛПНП, а оставшиеся ЛППП
связываются с рецепторами гепатоцитов и разрушаются. В ЛПНП содержится
65-75% всего ХС плазмы, поэтому повышение концентрации ХС при
нормальной концентрации ТГ в крови, взятой натощак, почти всегда отражает
повышение содержания холестерина ЛПНП.
ХС синтезируется главным образом в печени из ацетата. Он выполняет
важные биохимические функции в человеческом организме. ХС необходим для
синтеза стероидных и половых гормонов, образования желчи. ХС входит в
состав всех клеточных мембран организма. ХС бывает свободным и
этерифицированным. Свободный ХС метаболически активен, в то время как
9
эфиры ХС являются его транспортируемой и депонируемой формой.
Этерифицированный ХС преобладает в составе коры надпочечников, в плазме,
в атеросклеротических бляшках. В составе клеточных мембран ХС находится в
свободном состоянии. Помимо печени, ХС в меньших количествах
синтезируется во многих других органах. 20-30% ХС поступает в организм с
пищей. ХС, поступивший в просвет тонкого кишечника в составе желчных
кислот, подвергается обратному всасыванию и вновь поступает в печень
(энтеропеченочный путь обмена ХС).
ТГ входят в состав практически всех ЛП, преобладают в ХМ и ЛПОНП.
ТГ – это эфиры жирных кислот и спирта глицерина, которые входят в
состав различных ЛП, постоянно подвергаясь гидролизу под действием
липопротеидлипазы плазмы крови. После приема жирной пищи концентрация
ТГ в крови быстро повышается, но в норме через 10-12 часов возвращается к
исходному уровню.
Жирные кислоты (ЖК) используются организмом в качестве источника
энергии, которая высвобождается при их окислении. ЖК – синтезируются в
организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей. Часть ЖК
постоянно образуется в результате липолиза ТГ в жировой ткани.
ЖК играют важную роль в липидном обмене, этерифицируя ХС и
глицерин. Различают насыщенные жирные кислоты (НЖК),
мононенасыщенные жирные кислоты (МН ЖК) и полиненасыщенные жирные
кислоты (ПН ЖК). Линолевая кислота является незаменимой ЖК, так как она
не синтезируется в организме человека и должна поступать в составе пищевых
продуктов.
Наиболее крупными и наиболее легкими ЛП частицами являются ХМ. В
состав ХМ входят ТГ, в меньшем количестве эфиры ХС, ФЛ и апобелки. В
результате липолиза ХМ теряют значительную часть ТГ и превращаются в
ремнанты (остатки) ХМ. Основными белками ремнант ХМ являются апобелки:
апоВ-48, апоЕ и апоС. Благодаря апоЕ ремнанты связываются с рецепторами
печени. Изолированная гиперхиломикронемия встречается редко и обычно
10
свидетельствует о наследственном дефекте липопротеидлипазы. ХМ
синтезируются в эпителиальных клетках тонкого кишечника из липидов
экзогенного (пищевого) происхождения. Через систему лимфатических сосудов
ХМ поступают в грудной лимфатический проток и оттуда в кровь, где
подвергаются липолизу под действием липопротеидлипазы плазмы.
ЛПОНП синтезируются в печени и служат в основном для переноса ТГ.
По составу они близки к ХМ, но меньших размеров, содержат несколько
меньше ТГ, больше ХС, ФЛ и белка. Эти частицы в кровотоке распадаются до
ЛППП, из которых в дальнейшем образуются ЛПНП. ЛПОНП в основном
состоят из эндогенных ТГ и, в меньшей степени, из эфиров ХС, поэтому их
повышенное содержание в плазме крови проявляется гипертриглицеридемией
(ГТГ). ГТГ часто диагностируется у больных с сахарным диабетом (СД) 2 типа,
гипотиреозом, ожирением. ГТГ в сочетании с низким уровнем ЛПВП служит
фактором риска развития атеросклероза.
ЛПОНП подвергаются липолизу в плазме и превращаются в ЛППП.
ЛППП содержат в своем составе больше эфиров ХС, нежели ЛПОНП. ЛППП
связываются с соответствующими рецепторами печени. Повышенная
концентрация в крови ЛППП проявляется гиперхолестеринемией (ГХС) и ГТГ.
Довольно редко в клинической практике встречается изолированное
повышение ЛППП, которое связано с наследственным дефектом печеночной
липопротеидлипазы и сопровождается прогрессирующим атеросклерозом. В
норме часть ЛППП захватывается рецепторами печени, а часть гидролизуется и
превращается в ЛПНП.
ЛПНП – основной класс ЛП, переносящих ХС. В них незначительно
содержание ТГ. Они состоят в основном из эфиров ХС, их функциональным
апопротеином является белок апоВ-100.
ЛПВП образуются в печени и тонкой кишке. Они играют ведущую роль в
удалении ХС. Они состоят в основном из апоА, ФЛ и свободного ХС. ЛПВП –
антиатерогенные ЛП частицы, которые осуществляют обратный транспорт ХС
из сосудистой стенки и макрофагов в печень, откуда он выводится из организма
11
в составе желчных кислот. Уровень ХС ЛПВП в плазме имеет обратную
зависимость с развитием атеросклероза: чем ниже содержание ХС ЛПВП, тем
выше вероятность развития атеросклероза. Апобелки апоА-1 и апоА-2
представляют собой основные белки ЛПВП, посредством которых ЛПВП
связываются с рецепторами печени и клетками сосудистой стенки.
Липопротеины а – ЛП(а) – образуются исключительно в печени, по
липидному составу не отличаются от ЛПНП, но содержат больше белка.
Основным отличием между ними служит наличие в составе ЛП(а) молекулы
уникального апобелка апо(а), ковалентно связанной с молекулой апо В-100.
Показано, что первичная структура активных участков апо(а) имеет 98%
гомологии с молекулой плазминогена. Это структурное сходство обеспечивает
участие ЛП(а) в процессах атеротромбогенеза путем прикрепления тромба в
участках сосудистой стенки, богатых ЛП(а). Концентрация ЛП(а) в крови
человека напрямую зависит от тяжести атеросклеротических поражений
коронарных, каротидных и периферических артерий. В настоящее время ЛП(а)
рассматривается как независимый биохимический маркер атеросклероза.
Повышенное содержание в плазме ЛПНП отчетливо связано с развитием
коронарного, каротидного и периферического атеросклероза. Однако для того,
чтобы ЛПНП стали атерогенными, они должны подвергнуться модификации.
Причиной модификации чаще всего служит процесс перекисного окисления
ЛПНП. Окисленные ЛПНП изменяют свои свойства в двух направлениях:
сначала, нарушается их взаимодействие с рецепторами печени, потом они
становятся активными хемоатрактантами (раздражителями) для моноцитов.
Активированные моноциты крови проникают в субэндотелиальное
пространство сосуда, превращаясь в макрофаги, которые фагоцитируют
модифицированные ЛПНП и превращаются в пенистые клетки, т.е. клетки,
переполненные эфирами ХС. Активированные макрофаги и пенистые клетки
высвобождают биологически активные вещества: факторы роста,
провоспалительные цитокины, молекулы адгезии. В результате в большей мере
усиливаются процессы проницаемости эндотелия и роста атеросклеротической
12
бляшки, что в конечном итоге ведет к сужению просвета сосуда и разрыву
покрышки бляшки с образованием внутрисосудистого тромба. Именно ХС
ЛПНП, учитывая его важную роль в формировании атеросклеротической
бляшки, является главной мишенью гиполипидемической терапии.

Лабораторная диагностика нарушений липидного обмена


Для оценки состояния липидного обмена изучают основные липидные
параметры в крови. Следует помнить, что изменения липидных параметров
носят не только количественный, но и качественный характер. Иногда при
нормальном значении ХС ЛПНП эти частицы более мелкие и плотные, они
легче окисляются и мигрируют в субэндотелиальное пространство, инициируя
образование атеросклеротических бляшек. Это наиболее часто наблюдается при
СД и нередко у больных с ИБС. Наиболее частыми проявлениями ДЛП
являются ГХС, ГТГ, высокая концентрация ХС ЛПНП, пониженное содержание
ХС ЛПВП.
Для оценки липидного профиля определяют ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС
ЛПНП; последний рассчитывается по формуле Фридвалда при концентрации
ТГ, не превышающей 4,5 ммоль/л (400 мг/дл): ХС ЛПНП = ОХС - {ХС ЛПВП+
(ТГ/2,2)} в ммоль/л. ХС ЛПНП = ОХС - {ХС ЛПВП+(ТГ/5)} в мг/дл.
В соответствии с третьим пересмотром Европейских рекомендаций по
профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике
следующие значения липидов и ЛП считаются нормальными (табл. 1).
Таблица 1
Оптимальные значения липидных параметров плазмы
(Европейские рекомендации III пересмотра 2003 г.)
Липидные параметры Значения в ммоль/л Значения в мг/дл
*ОХС <5,0 <200
* ХС ЛПНП <3,0 < 115
ХС ЛПВП > 1,0 (у муж.); 1,2 (у жен.) > 40 (у муж.); 46 (у жен.)
ТГ < 1,77 < 155
(ОХС-ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП 4
Примечание: * — у больных ИБС, атеросклерозом периферических и сонных артерий, аневризмой брюшного
отдела аорты, а также сахарным диабетом 2 типа — уровни ОХС, ХС ЛПНП должны быть ниже 4,5 ммоль/л
(175мг/дл), 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) соответственно.

13
У больных ИБС и ее эквивалентами (периферический атеросклероз,
атеросклероз сонных артерий, аневризма брюшного отдела аорты, СД) ОХС
должен быть < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл), а ХС ЛПНП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл).
Отношение (ОХС — ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП, предложенное академиком
А.Н.Климовым (1995), является чувствительным показателем наличия и
прогрессирования атеросклероза, а также адекватно проводимой
гиполипидемической терапии. Это отношение у больных или у лиц,
предрасположенных к сердечно-сосудистым заболеваниям, не должно
превышать 4.
ХС ЛПВП считается отрицательным фактором риска. Нормы этого
показателя разнятся для мужчин и женщин. У мужчин этот показатель должен
быть равен или лучше превышать 1,0 ммоль/л (40 мг/дл), у женщин — 1,2
ммоль/л (46 мг/дл).
Оптимальная концентрация ТГ составляет 1,77 ммоль/л (155 мг/дл).
Нормальным уровнем ЛП(а) в крови человека считается концентрация <
30мг/дл. В настоящее время отсутствуют медикаментозные средства,
эффективно снижающие содержание ЛП(а), вместе с тем, известен синергизм
атерогенного действия ЛПНП и ЛП(а). Поэтому в случаях повышенного
содержания ЛП(а) в крови, рекомендуется гиполипидемическая
медикаментозная терапия вне зависимости от уровня ХС ЛПНП.

14
3. Классификация гиперлипидемий (ГЛП)
Любое повышение уровня липидов и ЛП в плазме обозначается термином
ГЛП. Для характеристики ГЛП пользуются классификацией ВОЗ (1970) (табл.
2).
Таблица 2
Классификация гиперлипидемий ВОЗ (1970)
Фенотип ОХС плазмы ТГ Изменения ЛП Атерогенность
I Повышен Повышены или в ХМ Неатерогенен
норме
IIа Повышен В норме ЛПНП Высокая
IIb Повышен Повышены ЛПНП и ЛПОНП Высокая
III Повышен Повышены ЛППП Высокая
IV Чаще в норме Повышены ЛПОНП Умеренная
V Повышен Повышены ХМ и ЛПОНП Низкая

I фенотип сопровождается повышением уровня общего ХС и ТГ за счет


ХМ, появляющихся в кровотоке после еды. Этот фенотип ГЛП встречается
редко и обычно не ассоциируется с развитием атеросклероза. Однако ремнанты,
образующиеся в процессе гидролиза ХМ, могут быть атерогенными. ГЛП I
фенотипа обычно проявляется уже в детском возрасте. Гиперхиломикронемия –
нарушение липидного обмена, в основе которого лежит генетический дефект
фермента липопротеиновой липазы, принимающей участие в расщеплении
экзогенных ТГ в составе хиломикрон.
Для IIа фенотипа характерно повышение концентрации ХС ЛПНП и
ОХС, ТГ находятся в пределах нормы. Этот фенотип довольно распространен в
популяции. При этом типе ГЛП имеется раннее развитие и прогрессирование
атеросклероза. Примером этого типа нарушения липидного обмена является
семейная гиперхолестеринемия гетерозиготного типа. У этих больных
вследствие дисфункции или нехватки ЛНП-рецептора гепатоцитов ХС (общий)

15
превышает 8 – 10 ммоль/л и атеросклероз манифестирует на 4-5 десятилетии
жизни.
У больных с IIб фенотипом отмечается повышение уровня общего ХС и
ТГ, а так же ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП (комбинированная ГЛП). При этом
значительно повышен риск возникновения и прогрессирования атеросклероза
коронарных артерий. Это распространенный и атерогенный тип дислипидемий
(ДЛП). Нередко комбинированная ГЛП служит проявлением вторичных
нарушений липидного обмена.
ДЛП III фенотипа проявляется повышением ХС и ТГ за счет –
хиломикрон и остатов (ремнантов) ЛОНП. Это довольно редкий вид нарушений
липидного обмена. Он часто ассоциируется с фенотипом Е2/2 апобелка Е, при
котором рецепторы печени хуже, нежели при других фенотипах апоЕ,
связывают ЛППП вследствие чего они накапливаются. Носители III фенотипа,
страдающие вышеуказанными метаболическими расстройствами, имеют
высокий риск развития атеросклероза. Ремнантные частицы считаются более
атерогенными, чем ЛПНП. При электрофорезе липидов можно отметить
широкую пре-В-полосу, характерную для ремнантных частиц.
Для IV фенотипа характерны повышенная концентрация ЛПОНП и ГТГ.
У больных с семейной ГЛП IVфенотипа отмечено повышение уровня ТГ и
снижение уровня ХС ЛПВП. Уровень общего ХС может быть нормальным или
немного повышенным. Исследования показали увеличение синтеза ЛПОНП в
печени при нормальном их катаболизме. Семейная изолированная ДЛП IV типа
характеризуется изолированным повышением ТГ за счет ЛПОНП, что часто
сопровождается инсулинорезистентностью (ИР), ожирением центрального типа
и гипертонией. Это распространенный тип ДЛП, он встречается у 40% больных
с нарушениями липидного обмена. IV фенотип может быть отражением
семейной ГТГ, а также частым проявлением вторичных нарушений липидного
обмена. В комбинации с низкой концентрацией ХС ЛПВП этот фенотип
обладает высокой атерогенностью.

16
V фенотип встречается редко. ДЛП V фенотипа совмещает в себе черты I
и IV типов нарушения липидного обмена. Клинические признаки включают
частые абдоминальные боли, наличие эруптивных ксантом, гиперурикемию и
симптомы периферической нейропатии. Он характеризуется одновременным
повышением концентрации ХМ и ЛПОНП, а также ГТГ и умеренным
увеличением содержания ХС. Обычно нет четкой связи между V фенотипом и
развитием атеросклероза. Однако выраженная ГТГ, которая сопутствует этому
фенотипу, опасна развитием острого панкреатита.
Классификация ВОЗ не учитывает фенотип, для которого характерно
избирательное снижение ХС ЛПВП (гипоальфалипопротеидемия). Этот
фенотип чаще наблюдается у мужчин и сопровождается поражением
коронарных и церебральных сосудов.
Приведенная классификация позволяет врачу установить степень
атерогенности ДЛП и правильно проводить медикаментозную коррекцию.
Различают первичную и вторичную ГЛП. Наиболее распространенными
первичными ГЛП являются: семейная комбинированная ГЛП, полигенная ГХС,
семейная ГХС, семейная ГТТ.
Наиболее частые причины вторичной ГЛП: диетические погрешности с
избыточным потреблением насыщенных жиров и/или алкоголя, ожирение, СД 2
типа, гипотиреоз, хроническая почечная недостаточность, нефротический
синдром, системная красная волчанка, ВИЧ-инфекция, лечение некоторыми
медикаментами, например, кортикостероидами, цитостатиками, длительный
прием тиазидных диуретиков и неселективных бета-блокаторов (табл. 3).
Принято считать, что самой частой причиной вторичной ДЛП у мужчин
является злоупотребление алкоголем (вторичная ДЛП V типа), а у женщин –
гипотиреоз (чаще ДЛП IIа и IIб типов). Патогенез вторичных нарушений при
СД 2 типа связан с угнетением активности гепатоцитарной липазы и
липопротеиновой липазы и усиленным поступлением в печень большого
количества СЖК, что сопровождается повышением уровня ТГ. При этом
определяются IIб, III, IV и V фенотипы ДЛП.
17
Таблица 3
Вторичные гиперлипидемии (заболевания, тип гиперлипидемии)
Заболевания, сопровождающиеся Заболевания (состояния), сопровождающиеся
преимущественным повышением ОХС преимущественным повышением ТГ
1. Диета с повышенным содержанием 1. Диета богатая углеводами.
насыщенных жиров.
2. Гипофункция щитовидной железы. 2. Избыточное потребление алкоголя.
3. Нефротический синдром. 3. Ожирение.
4. Первичный биллиарный цирроз 4. Беременность.
печени.
5. Холестаз. 5. СД 2 типа.
6. СД 1 типа 6. Хроническая почечная недостаточность.
7. Моноклональная гаммопатия. 7. Панкреатит.
8. Синдром Иценко-Кушинга. 8. Булимия.
9. Применение оральных 9. Гипопитуитаризм.
контрацептивов.
10. Острая интермиттирующая 10. Липодистрофия.
порфирия.
11. Anorexia nervosa. 11. Системная красная волчанка.
12. Применение бета-блокаторов (неселективных),
тиазидных диуретиков.
13. Применение глюкокортикоидов, тамоксифена,
изоретиноинов.

Проявления дислипидемии при физикальном обследовании


У большинства больных с умеренной ГЛП внешние признаки нарушений
липидного обмена могут отсутствовать.
Внешние признаки ДЛП чаще наблюдаются у больных с семейной ГХС
или другими наследственными нарушениями липидного обмена: липоидная
дуга роговицы, ксантелазмы на веках, туберозные и сухожильные ксантомы на
разгибательных поверхностях кистей, локтевых и коленных суставов,
ахилловых сухожилий. Желтоватое окрашивание ладонного рисунка
характерно для больных с ГЛП III типа, а эруптивные ксантомы, рассеянные по
всему телу, типичны для больных с комбинированной ГЛП.

18
4. Дислипидемия при атеросклерозе и сахарном диабете
Давно замечено, что повышенный уровень холестерина в крови
значительно увеличивает риск заболевания ИБС. В тех странах, где средний
уровень холестерина невысок (Китай, Индонезия, Япония), смертность от ИБС
невелика. В странах, где уровень холестерина в крови высок (большинство
стран Запада), ИБС, напротив, является наиболее частой причиной смерти.
Средний уровень холестерина в популяции напрямую связан с
потребляемой диетой. Резкое увеличение заболеваемости и смертности от ИБС,
наблюдавшееся в странах Запада в 1-й половине 20-го века, было напрямую
связано с увеличением потребления жира, в первую очередь, в виде жирных
мясных продуктов. Кроме того, на этот процесс повлияло значительное
увеличение распространенности курения, а также существенное снижение
физической активности населения.
Кроме того, внутри популяции также существует четкая связь между
заболеваемостью и смертностью от ИБС и уровнем холестерина в крови. Этот
факт был доказан во многих крупных эпидемиологических исследованиях. Так,
во Фремингемском исследовании было показано, что вероятность
возникновения ИБС в популяции находится в прямой зависимости от
содержания холестерина в крови. В исследовании MRFIT (The Multiple Risk
Factor Intervention Trial) было установлено, что 10-летняя смертность от ИБС
коррелирует с концентрацией холестерина в крови.
Первые проявления атеросклероза могут возникать в самом раннем
возрасте. Они проявляются так называемыми липидными пятнами. Их
появление связано с местным отложением ЛП в интиме артерий. Именно из
этих пятен могут развиваться атеросклеротические бляшки. Атерогенными
липопротеинами являются ЛПНП. Накоплению ЛП в интиме способствует
повышенная концентрация ХС в плазме. Кроме того, накоплению ЛП в интиме
способствует низкий уровень ЛПВП, артериальная гипертония, сахарный
диабет, курение, малоподвижный образ жизни, ожирение.

19
Накапливающиеся в интиме ЛП частично связываются с межклеточным
веществом. Отсутствие в последнем антиоксидантов способствует окислению
ЛП и развитию процесса местного воспаления. Это, в свою очередь,
способствует адгезии лейкоцитов из плазмы и миграции их в интиму.
Начинается лейкоцитарная инфильтрация, в липидных пятнах лейкоциты
превращаются в макрофаги, делятся и активно синтезируют рецепторы к
модифицированным ЛП. Поглощая ЛП, макрофаги превращаются в
нагруженные липидами ксантомные клетки. Все это приводит к утолщению
интимы, накоплению в ней гладкомышечных клеток и межклеточного
вещества. Из него образуется фиброзная покрышка, под которой лежат
ксантомные клетки. При их гибели возникает богатая липидами атероматозная
масса.
Для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)
предложена новая Европейская модель, разработанная в рамках проекта
SCORE (рис. 2). Особенностью этой модели, в отличие от Фремингемской
модели, является то, что она позволяет оценить риск развития не только ИБС,
но и всех заболеваний, связанных с атеросклерозом. Для определения риска
учитываются такие факторы, как, возраст, пол, курение, ХС и уровень
систолического АД.

20
Рис. 2. Таблица оценки 10-летнего фатального риска ССЗ в Европейских
регионах с высоким риском ССЗ на основании пола, возраста, САД, ОХС, и
статуса курения (SCORE).

Европейская модель оценки риска развития ССЗ разработана на основе


крупномасштабных, популяционных, проспективных исследований,

21
проведенных в 12 странах Европы, в том числе и России (в Государственном
научно-исследовательском центре профилактической медицины).
Важным является то, что критерием высокого риска развития фатальных
ССЗ служит величина «5% и выше», тогда как в ранее используемой
американской модели высокий риск был определен величиной «20% и выше».
В зависимости от степени риска определен алгоритм изучения липидного
спектра (табл. 4).
Таблица 4
Категории лиц, подлежащих лабораторному скринингу в зависимости от
степени риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Возраст > 20лет Что определять
У здоровых лиц, обратившихся ОХС и ТГ
в медицинское учреждение
У больных ИБС, СД, у лиц с несколькими ФР Натощак - ОХС, ХС ЛПВП, ТГ, ХС ЛПНП
(суммарный фатальный риск > 5%).
Примечание: у любого пациента 20 лет и старше, обратившегося в лечебное учреждение необходимо
определить показатели ОХС и ТГ. Если у обследуемого ГХС и/или ТГ (натощак), необходимо определить
полный липидный профиль (ОХС, ХС ЛПВП, ТГ, ХС ЛПНП) натощак. Рекомендуется рассчитать индекс
атерогенности — (ОХС - ХС ЛПВП)/ ХС ЛПВП, важный показатель наличия и прогрессирования
атеросклероза.

При СД в 2-4 раза повышается риск возникновения сердечно-сосудистых


расстройств, которые у лиц с СД 2 типа обусловливают 75% общей
заболеваемости и смертности. Диабет ускоряет развитие атеросклероза,
который нередко начинается еще до появления клинических признаков и
установления гипергликемии. На момент выявления диабета у половины
больных уже имеется ИБС. Усиливается также образование бляшек и
атеросклеротических изменений в коронарных артериях, мозговых и
периферических сосудах.
Ввиду тесной взаимосвязи между СД и ССЗ на эпидемиологическом и
патофизиологическом уровнях Национальная программа распространения
знаний о холестерине среди взрослых (NCEP ANP-III) определяет СД как

22
эквивалент риска ССЗ. Больным СД показана такая же терапия, как и лицам с
ИБС.
Повышенный риск ССЗ у больных СД обусловлен высокой частотой
различных факторов риска. В Британском проспективном исследовании СД
(UKPDS) повышенный риск ССЗ ассоциировался с высокими уровнями
холестерина ЛПНП, ТГ и HbAlc, а также высоким САД, высокой
концентрацией глюкозы натощак, с курением. При этом повышенная
концентрация холестерина ЛПНП была наиболее достоверным предиктором
ССЗ.
У больных СД 2 типа ДЛП часто сопровождается количественными и
качественными нарушениями содержания и обмена ЛП. Наиболее
распространенными расстройствами являются ГТГ и снижение уровня
холестерина ЛПВП. При СД 2 типа преобладают мелкие плотные гранулы
ЛПНП, повышающие риск атеросклероза, поскольку они быстрее проникают
через стенки сосудов, чем обычные частицы ЛПНП. Кроме того, мелкие
плотные частицы обладают повышенной чувствительностью к окисляющим
соединениям, а сродство их связывания с рецепторами ЛПНП ниже по
сравнению с промежуточными или «легкими» формами ЛПНП.
Характерной особенностью нарушений липидного обмена при СД 2 типа
является: повышение уровня ТГ, снижение уровня ЛПВП, преобладание в
крови мелких плотных частиц ЛПНП, погранично высокий уровень ЛПНП
(130-159 мг/дл) - так называемая диабетическая дислипидемия (S.Grundv, 1997).
Последняя представляет собой специфический вариант атерогенной ДЛП,
способствующей развитию атеросклероза независимо от повышения уровня
общего ХС и общей фракции ЛПНП. Диабетическая ДЛП соотносится с риском
развития ИБС так же, как изолированная умеренная гиперхолестеринемия -
уровень ЛПНП 160-220 мг/дл (S.Grundy, 1997). Установлено, что снижение
ЛПВП менее 35 мг/дл у больных ИБС сопровождается повышением риска
коронарной смерти на 30%, а у больных СД 2 типа риск повышается
приблизительно в 2 раза.
23
Дислипидная триада представляет собой специфический вариант
атерогенной дислипопротеидемии, способствующей развитию атеросклероза
независимо от повышения уровня общего ХС и общей фракции ЛПНП. ГТГ
натощак стали рассматривать как независимый и важный фактор риска ИБС
совсем недавно. В 1996 г. был проведен метанализ 17 проспективных
популяционных исследований, включающих данные 57 277 обследованных
лиц. Было обнаружено, что с увеличением концентрации ТГ в крови натощак
отмечается 30% нарастание сердечно-сосудистого риска у мужчин и 75%
нарастание риска у женщин. Влияние ТГ на течение ИБС, при этом, оставалось
статистически достоверным и независимым от других факторов риска.
Новый этап в изучении роли ТГ как фактора риска ИБС связан с
обнаружением взаимосвязи послепищевого уровня ТГ с выраженностью
атеросклеротического поражения сосудов, в первую очередь коронарных.
Хорошо известно, что натощак величина уровня ТГ в крови обусловлена в
основном концентрацией ЛПОНП, продуцируемых в печени, и продуктами их
обмена - "осколочными частицами" - "ремнантами", с высоким содержанием
ТГ. После приема пищи концентрация ТГ в крови связана с уровнем ХМ и их
"осколков", также обогащенных ТГ. Основными факторами, ответственными за
очистку плазмы от ЛП, обогащенных ТГ, являются липопротеинлипаза,
аполипопротеин Е и "осколочные" рецепторы.
ХМ и ЛПОНП гидролизуются липопротеинлипазой, связанной с
эндотелием. Ремнанты липопротеинов, "осколки" ХМ и ЛППП могут поступать
в печень через так называемые рецепторы апопротеинов Е. Рецепторы ЛПНП и
белок, связанный с рецептором ЛПНП, влияют на поглощение ремнантов
печенью и другими тканями организма. Ремнанты могут входить в
артериальную стенку, захватываться макрофагами с превращением их в
атерогенные "пенистые" клетки и составлять основной компонент жировых
полос в ранней стадии атеросклероза. По данным исследования по
мониторированию регрессии атеросклероза (MARS), именно ремнанты играют

24
главную роль в изменении размеров атером при малых и средних окклюзиях
коронарных сосудов.
ГТГ у больных СД лежит в основе двух других независимых атерогенных
компонентов диабетической дислипидемии.
Роль снижения уровня ЛПВП в развитии ИБС хорошо известна. При
любом уровне ЛПНП риск ИБС тем выше, чем ниже концентрация
холестерина-ЛПВП в крови. У больных СД 2 типа снижение холестерина-
ЛПВП на 0,1 ммоль/л ведет к 1,15-кратному увеличению риска развития
стенокардии и инфаркта миокарда.
Третий компонент "диабетической триады" - это "малые, плотные"
ЛПНП. Содержание этой подфракции ЛПНП резко повышено у больных СД 2
типа, несмотря на отсутствие при этом значительного повышения уровня
общих ЛПНП. Доказано, что "малые, плотные" ЛПНП являются независимым
фактором риска ИБС.
Повышенная атерогенность этих частиц прямо связана с их длительной
циркуляцией в крови из-за снижения связывания с клеточными рецепторами
ЛПНП. Высокая концентрация в плазме и малые размеры частиц облегчают их
проникновение в сосудистую стенку через слой эндотелия. "Малые, плотные"
ЛПНП электростатически связываются с протеогликанами экстрацеллюлярного
матрикса, что удлиняет время их пребывания в тканях. Повышенная
окисляемость "малых, плотных" ЛПНП способствует их изменениям в условиях
окислительного стресса. Окисленные "малые, плотные" ЛПНП захватываются
рецепторами макрофагов, способствуя их превращению в обогащенные
холестерином "пенистые" клетки и увеличивая количество подобных клеток в
атероме. Таким образом, гипертриглицеридемия и повышение фракции "малых,
плотных" ЛПНП способствуют увеличению "пенистых" клеток в атероме.
Выраженность диабетической дислипидемии, в первую очередь ГТГ, у
больных СД 2 типа достоверно связана с уровнем имеющейся у них
гиперинсулинемии и ИР.

25
Воздействие гипергликемии на атерогенез в сосудистой стенке
реализуется через развитие генерализованной дисфункции эндотелия сосудов и
взрывообразное усиление окислительного стресса. Появление эффекта
прилипания моноцитов крови к эндотелию сосудов является одним из главных
пусковых механизмов в развитии атеросклеротического поражения сосудистой
стенки.
Начальный этап этого процесса связан с воздействием окислительного
стресса на липиды, циркулирующие в крови. Окисленные ЛПНП под
воздействием хемотаксиса контактируют с моноцитами, индуцируя возрастание
количества моноцитов и их прилипание к эндотелию in vitro и вызывая
лейкоцит-эндотелиальное взаимодействие in vivo.
Внутри сосудистой стенки моноциты, накапливая липиды, превращаются
в "пенистые" клетки, которые выделяют провоспалительные факторы. Под
влиянием воспалительных медиаторов эндотелиальные клетки увеличивают
выработку молекул адгезии, таких как Е-селектин (ELAM-1), внутриклеточная
молекула адгезии 1 (ICAM-1) и сосудисто-клеточная молекула адгезии 1
(VCAM-1). Эти молекулы усиливают прилипание циркулирующих моноцитов к
эндотелию и проникновение моноцитов в интиму сосудов. Повышенный
уровень молекул адгезии эндотелиальных клеток и повышенная адгезивность
моноцитов к эндотелию характерны для больных СД 2 типа. Таким образом,
гипергликемия способствует накоплению в атероме "плазматических клеток".
Гипергликемия провоцирует возникновение первичных очагов атероматозного
поражения сосудистой стенки и создает условия для формирования
специфического клеточного компонента этих атером. При СД 2 типа
гипергликемия натощак и после пищевой нагрузки, несомненно, является
независимым фактором риска ИБС.
По данным 3-го Национального исследования здоровья и питания в
США, 69% больных диабетом имеют нарушения липидного обмена.
Основными факторами риска, определяющими раннее развитие ИБС у
больных СД 2 типа, являются:
26
1. Дислипидемия, которая при СД 2 типа встречается в 2 раза чаще, чем
без него.
2. Артериальная гипертензия, которая при СД 2 типа встречается в 3 раза
чаще, чем без него.
3.Специфические факторы риска: гипергликемия,
инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Метаболические нарушения при
СД 2 типа (дислипидемия, гипергликемия, инсулинорезистентность) повышают
восприимчивость сосудов к развитию атеросклероза, изменяя функциональное
состояние эндотелиальных, гладкомышечных клеток и тромбоцитов.
По данным исследования MRFIT, у лиц с диабетом абсолютный
добавочный риск ИБС составляет 25 на 10 000 человеко-лет. При
присоединении какого-либо одного из факторов риска в виде ГХС, гипертонии
или курения сигарет риск увеличивается до 47 на 10 000 человеко-лет, а при
наличии всех трех факторов риска составляет 78 на 10 000 человеко-лет.
Атерогенное действие ДЛП значительно усиливается при присоединении
диабетических нарушений углеводного обмена. Снижение уровня глюкозы в
крови у пациентов с СД обычно сопровождается снижением уровня ТГ и может
приводить к умеренному повышению уровня ЛПВП. Уровень ЛПНП при
улучшении гликемического контроля может также незначительно снижаться
(до 10-15%), возможно опосредованно, за счет снижения уровня ТГ.
Современные пероральные препараты из группы тиаглитазонов достаточно
эффективно повышают уровень ЛПВП и снижают ЛПНП, однако эффект их
длительного применения в настоящее время неизвестен.

27
5. Немедикаментозные методы лечения дислипидемий.
У каждого человека старше 20 лет при обращении в медицинское
учереждение необходимо определить ОХС и ТГ; при дальнейшем
обследовании врач должен:
 собрать анамнез, провести клиническое обследование;
 определить развернутый липидный профиль плазмы: ОХС, ХС ЛПВП,
ТГ, ХС ЛПНП;
 наметить цели гиполипидемической терапии: снижение ХС ЛПНП, затем
повышение ХС ЛПВП, и, наконец, снижение ТГ;
 начать немедикаментозную терапию: диета, коррекция веса, повышение
физической активности, прекращение курения;
 если в течение 8-12 недель не удается достичь намеченной цели, сохраняя
все предыдущие условия, начать медикаментозное гиполипидемическое
лечение. Если у больных с установленной ИБС или ее эквивалентами
уровень ОХС > 4,5 ммоль/л, а ХС ЛПНП > 2,6 ммоль/л, медикаментозную
терапию необходимо начать одновременно с мероприятии по
немедикаментозной профилактике ИБС;
 контролировать липидные параметры, печеночные и мышечные
ферменты: АЛТ, ACT, КФК раз в три месяца в течение первого года
терапии, в последующем не реже одного раза в 6 месяцев;
 у пациентов без клинических признаков ИБС и атеросклероза другой
локализации оценить по карте SCORE фатальный 10-летний риск
сердечно-сосудистых заболеваний.
Интерактивная система оценки риска ССЗ позволяет наглядно
продемонстрировать больному его настоящий риск, а также показать
благоприятное изменение риска после изменения образа жизни и
медикаментозного вмешательства. Это повышает мотивацию больного к
выполнению врачебных рекомендаций.

28
Очень важным с клинической точки зрения является оценка риска ССЗ. В
настоящее время больные разграничиваются на три категории риска развития
ССЗ (табл. 5).
Таблица 5
Разграничение больных по категориям риска развития ССЗ (Европейские
рекомендации, 2003)
1 Больные с любыми клиническими проявлениями ИБС, с периферическим

категория атеросклерозом, атеросклерозом мозговых артерий, аневризмой брюшного


отдела аорты.
2 Лица, у которых отсутствуют клинические признаки ССЗ, но у которых

категория существует высокий риск развития атеросклероза сосудов вследствие:


а) наличия нескольких ФР, при оценке которых по таблице SCORE 10 летний
риск фатальных событий превышает или равен 5%;
б) выраженного повышения одного из ФР: ХС ≥ 8 ммоль/л (320 мг/дл), ХС
ЛПНП ≥ 6 ммоль/л (240 мг/дл), АД ≥ 180/110 mm Hg;
в) СД 2 типа или СД 1 типа с микроальбуминурией.

3 Ближайшие родственники больных с ранним началом ССЗ: у мужчин

категория моложе 55 лет, у женщин - 65 лет.

Первую категорию составляют больные с ИБС и/или клиническими


проявлениями атеросклероза другой локализации, которые наиболее
нуждаются в активной вторичной профилактике, включающей
немедикаментозные и медикаментозные методы. Во вторую категорию
включены пациенты без клинических проявлений ИБС и её эквивалентов, но с
наличием нескольких факторов риска (ФР), у которых риск развития ССЗ в
течение 10 лет составляет 5% и выше. Этим пациентам необходимо проводить
активные профилактические мероприятия, включающие диету, повышение
физической активности, коррекцию веса, прекращение курения. К третьей
категории отнесены лица, которые имеют ближайших родственников с ранним
началом ИБС или другими сосудистыми заболеваниями.

29
Целью гиполипидемической терапии (табл. 6) для больных ИБС является
снижение общего холестерина < 4,5 ммоль/л и ХС ЛНП<2,6 ммоль/л
(100мг/дл). Столь же интенсивной гиполипидемическая терапия должна быть у
больных СД 2 типа, имеющих высокий риск развития ИБС.
Дополнительными целями гиполипидемической терапии у лиц с высоким
риском сосудистых осложнений является поддержание ТГ<1,7 ммоль/л (150
мг/дл) и ХС ЛВП>1,15 ммоль/л (40 мг/дл).
Таблица 6
Достижение и сохранение целевых уровней липидов крови (2003)
Показатель, Лица без ИБС Лица без ИБС Больные ИБС,
моль/л с высоким риском > 5% эквивалентами ИБС и СД 2
типа
ОХС <5,0 <4,5
ХСЛНП <3,0 <2,6
ХСЛВП > 1,0 для мужчин и > 1,2 для женщин
ТГ <1,7
Для первичной профилактики ИБС разработан алгоритм коррекции
нарушений липидного обмена, представленный в таблице 7.
Таблица 7.
Алгоритм коррекции нарушений липидного обмена у лиц без клинических
проявлений ИБС (Первичная профилактика)
Общий риск <5% Общий риск <5%
ОХС ≥ 5 ммоль/л (190 мг/дл) ОХС > 5 ммоль/л (190 мг/дл)
Дать рекомендации по изменению образа Измерить натощак ОХС,ХС ЛПВП и ТГ
жизни и немедикаментозной терапии; цель Рассчитать ХС ЛПНП
снизить ОХС <5 моль/л Дать рекомендации по изменению образа
ХС ЛНП <3 ммоль/л (115 мг/дл) жизни и немедикаментозной терапии.
Повторить наблюдение 1 раз в 5 лет Повторить измерение через 3 мес.

ОХС < 5 ммоль/л (190 мг/дл) ОХС > 5 ммоль/л (190 мг/дл)
ХС ЛНП <3 ммоль/л (115 мг/дл) ХС ЛНП >3 ммоль/л (115 мг/дл)
Продолжать следовать рекомендациям, но Продолжать следовать ранее данным
если фатальный риск > 5%, начать рекомендациям и начать медикаментозную
медикаментозную терапию. Цель снизить терапию.*
ОХС <4,5 моль/л (175 мг/дл)
ХС ЛНП <2,6 ммоль/л (100 мг/дл)
ХС ЛНП >1,0 ммоль/л (40 мг/дл)

Примечание: провести оценку фатального риска ССЗ по карте SCORE; при оценке нарушений липидного
обмена ориентироваться на уровень ОХС; * - препараты выбора в данной ситуации являются статины; контроль
липидных параметров и уровней ферментов (АСТ, АЛТ, КФК) осуществляется в течение первого полугода
один раз в 1,5-3 месяца, далее с интервалом в 6 месяцев.

30
В зависимости от степени риска развития и прогрессирования ССЗ
подходы к гиполипидемической терапии строятся следующим образом.
Больные с наибольшим риском развития ССЗ (ИБС, атеросклероз мозговых и
периферических артерий, аневризма брюшного отдела аорты, СД) нуждаются в
безотлагательном назначении гиполипидемической терапии. Отсутствие
клинических проявлений ССЗ, но наличие нескольких или одного выраженных
ФР предполагает назначение немедикаментозного лечения. Если в течение 3
месяцев не удалось достигнуть целевых уровней нормализации липидного
профиля или если фатальный 10-летний риск по шкале SCORE > 5% назначают
медикаментозную терапию. Больным, в семьях которых имелись случаи
раннего развития ИБС, других сосудистых заболеваний необходимо дать
рекомендации по изменению образа жизни и наблюдать их 1 раз в год. Однако,
если у них 10-летний риск фатальных осложнений ССЗ по шкале SCORE > 5%
им следует назначить гиполипидемическую терапию. Необходимо стремиться
снизить уровень ХС ЛПНП до значений, представленных в таблице 8.
Таблица 8.
Целевые уровни ХС ЛПНП. Значения ХС ЛПНП для начала терапии у больных
с различными категориями риска ССЗ
Уровень ХС ЛПНП Уровень ХС
Целевой ХС
для начала ЛПНП для начала
Категория риска ЛПНП
немедикаментозной применения
ммоль/л (мг/дл)
терапии лекарств*
ИБС или её
эквивалент или 10
< 2,5 (100) >2,5 (100) >3,0 (116)
летний фатальный
риск >5%
2 и более ФР < 3,0 (115) >3,0 (115) >3,5 (135)
0-1 ФР < 3,0 >3,5 (135) >4,0 (155)
Примечание: * Если в течение 3-х месяцев мероприятия по изменению образа жизни недостаточны для
достижения целевого уровня ХС ЛПНП, необходимо назначить медикаментозную терапию. У больных с ИБС и
её эквивалентами следует одновременно с немедикаментозными средствами начать медикаментозную терапию.

Немедикаментозная терапия ДЛП предусматривает назначение диеты,


коррекцию веса, повышение физической активности, прекращение курения.
При этом диета и дозированные физические нагрузки являются двумя
основными компонентами немедикаментозной терапии дислипидемии.
31
Согласно заключению Американской ассоциации сердца комплексные
немедикаментозные мероприятия способны привести к снижению уровня
ЛПНП на 15-25 мг/дл (0,4 - 0,65 ммоль/л). Эти цифры следует учитывать при
планировании того или иного метода достижения целевого уровня ЛПНП.
В рацион питания необходимо включать разнообразные продукты для
обеспечения потребностей организма в энергии, белках, витаминах,
минеральных веществах. Диета предполагает низкое содержание жира,
насыщенного жира и ХС. Следует помнить, что жир содержит в 2 раза больше
калорий, чем равное количество углеводов или белка.
Основные требования липидонормализующей диеты: снизить
потребление жира менее 30% от общего количества потребляемых калорий
(2000 калорий); соотношение полиненасыщенных жиров к насыщенным
должно составлять 1,5; потребление ХС менее 300 мг/день; повысить
потребление растворимых волокон до 10-25 г в день, растительных
стеролов/станолов до 2 г в день. Следует настоятельно рекомендовать больным
включать в диету больше морской рыбы, в жире которой содержатся много ω-3
и ω-6 ПН ЖК, овощей и фруктов, богатых естественными антиоксидантами и
витаминами.
Американская диабетическая ассоциация рекомендует двухступенчатую
схему диетических рекомендаций у пациентов с СД 2 типа:
Ступень I – ограничение потребления холестерина до 300 мг/сут;
снижение жиров, суточный калораж которых не должен превышать 30%, а доля
насыщенных жиров при этом должна быть менее 10%.
Ступень 2 – ограничение потребления холестерина до 200 мг/сут и
ограничение доли насыщенных жиров в суточном калораже пищи до 7%.
При наличии какого-либо ССЗ у пациентов с СД рекомендуется сразу
придерживаться 2-й ступени диеты (табл. 9).

32
Таблица 9
Состав основных пищевых ингредиентов (в % от общей калорийности
пищевого рациона) в антиатеросклеротической диете (NCEP, 1993; AHA, 1997)
Антиатеросклеротическая диета
Пищевые I типа II типа

ингредиенты (при первичной (при первичной и вторичной


профилактике) профилактике)
Общий жир, в том
менее 30% менее 30%
числе:
- НЖК и трансжирные
8-10% менее 7%
кислоты
-ПНЖК не более чем 7-10%
-МНЖК 10-15%
ХС менее 300 мг/день менее 200 мг/день

Углеводы 50-60% (в среднем 55%)


Белки 10-20% (в среднем 15%)
достаточная для достижения и поддержания
Общая калорийность
нормального веса

Рекомендации по антиатеросклеротической диете


Продукты Рекомендуются* Ограниченный прием** Не рекомендуются***
Жиры Ограничить прием всех жиров. Подсолнечное, кукурузное, Сливочное масло, животный
соевое, оливковое, хлопковое жир, свиное сало, пальмовое и
масло, мягкие маргарины с кокосовое масло, твердые
высоким содержанием маргарины.
полиненасыщенных жирных
кислот до 2-2,5 ст.л.
Мясо, Курица без видимого жира и Постная говядина, телячья или Мясо с видимым жиром,
яйца кожи, индейка, телятина, кролик, куриная колбаса без видимого колбасы, сосиски, паштеты,
дичь. Яичный белок. жира. Яйца: 1-2 в неделю. утка, гусь, кожа домашней
птицы, субпродукты, яичный
желток.
Рыба Все виды рыбы, особенно Рыба, приготовленная на Икра рыб. Рыба, жареная на
морской не менее 2-3 раз в рекомендуемом масле, морские не рекомендуемом масле или
неделю. Жирная рыба: треска, ракообразные (крабы, омары) и жире. Креветки.
камбала, сельдь, сардины, тунец, моллюски (мидии).
лосось. Морской гребешок,
устрицы.

33
Молочные Обезжиренное или 0,5% Частично обезжиренное молоко Цельное молоко, сгущенное
продукты жирности молоко, творог, кефир, (1%), сыры средней жирности. молоко, сливки, сметана,
йогурт, сыры 20% жирности. жирные творог, сыры > 30%
жирности, плавленые сыры,
мороженое.
Фрукты, Все свежие и замороженные Картофель, приготовленный на Картофель, приготовленный
овощи овощи, кукуруза, бобовые, рекомендуемом масле. Фрукты в на животном жире, картофель
вареный или печеный картофель. сиропе, засахаренные фрукты. фри, картофельные чипсы.
Свежие или сушеные фрукты, Арахис, фисташки, фундук.
несладкие консервированные
фрукты. Грецкие орехи, миндаль.
Злаки и Хлеб из муки грубого помола, Белый хлеб, сладкие каши, Сдобные булки, пирожные,
выпечка овсяная каша, неполированный полированный рис, макаронные бисквиты, кондитерские
рис, макаронные изделия (группа изделия из белой муки. изделия, приготовленные на
А). Овсяное печенье, нежирные Несладкое печенье, песочные и не рекомендуемых жирах.
пудинги, щербет. бисквитные пирожные,
приготовленные на
рекомендуемом масле.
Супы Овощные супы. Супы в пакетах, на нежирных Супы-пюре на жирных
мясных бульонах. мясных бульонах.
Напитки Чай, некрепкий кофе, Сладкие напитки, нежирные Кофе со сливками, какао.
минеральная вода, фруктовые напитки из какао, алкогольные
соки без сахара, безалкогольные напитки.
напитки.
Сладости Фруктовое мороженое, желе, Мармелад, мед, сиропы, пастила, Масляные кремы, шоколад,
сладости без сахара. сахар, сорбитол, глюкоза, ириски, помадки.
фруктоза, арахисовое масло.
Приправы Травы, специи, горчица, перец, Низкокалорийный майонез, Обычный майонез или другие
уксус, нежирные приправы. соевый соус. жирные приправы.
*Продукты содержат мало холестерина, жиров и много клетчатки, они должны использоваться регулярно в
качестве основы рациона.
**Продукты содержат ненасыщенные жиры или небольшое количество насыщенных жиров и должны
употребляться в небольших количествах не чаще 1-2 раз в неделю.
***Продукты содержат большое количество холестерина, насыщенных жиров и/или сахара. Их следует
исключить из пищевого рациона

Больному необходимо снизить вес до оптимального. Для оценки


оптимального веса можно пользоваться индексом массы тела (ИМТ) = вес в
кг/рост в м2). Нормальный ИМТ находится в пределах 18,5-24,9 кг/м2. В
настоящее время для оценки избыточного веса или ожирения прибегают к
измерению окружности талии (ОТ). В норме у мужчин ОТ не должна
превышать 94 см, у женщин 80 см. Превышение ОТ у мужчин свыше 102 см, у
женщин 88 см — показатель абдоминального ожирения.
Повышение физической активности предполагает 3-5 раз в неделю
совершать пешие прогулки в темпе, позволяющем достичь ЧСС до 60-70% от
максимально допустимой для данной возрастной группы. Продолжительность
физической нагрузки должна составлять 30 – 40 мин 4 – 5 раз в неделю, или 45
34
– 60 мин до 3 – 4 раз в неделю. В качестве динамической нагрузки можно
рекомендовать велотренажер, тредмил, дозированную ходьбу, плавание,
лыжные прогулки.
Употребление алкоголя возможно в умеренных количествах (до 30г\сут
чистого алкоголя). Это количество алкоголя содержится в 50 мл крепких
напитков или 150г сухого вина, или 380г пива. Следует помнить, что
алкогольные напитки являются дополнительным источником калорий.

35
6. Гиполипидемическая медикаментозная терапия
Противопоказания к назначению гиполипидемической терапии
Гиполипидемическую медикаментозную терапию не рекомендуется
проводить в следующих случаях:
 у детей до 12 лет; в случаях, когда речь идет о тяжелых формах
наследственной ГЛП, терапия проводится после консультации ребенка в
липидной клинике;
 у беременных и кормящих женщин;
 у пожилых больных с тяжелыми нарушениями когнитивной функции,
когда контроль со стороны родственников или медицинского персонала
за адекватным приемом препарата невозможен;
 в случаях индивидуальной непереносимости (тяжелые кожные реакции,
упорные нарушения функции желудочно-кишечного тракта);
 активные воспалительные и тяжелые хронические заболевания печени,
сопровождающиеся повышением печеночных ферментов АЛТ и ACT в 2
раза выше верхнего предела нормы;
 тяжелые миопатии с повышением уровня КФК более 5 верхних пределов
нормы;
 фибраты противопоказаны больным с клиническими проявлениями
желчно-каменной болезни и нарушением функции почек (креатинин >
300 ммоль/л);
 никотиновая кислота противопоказана у больных СД и подагрой.

В настоящее время для коррекции ДЛП используют:


 ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины);
 производные фиброевой кислоты (фибраты);
 никотиновую кислоту и ее современные лекарственные формы;
 секвентранты желчных кислот или анионообменные смолы;
 полиненасыщенные ЖК (рыбий жир, омакор);
 ингибитор абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб).

Статины
Воздействие статинов на организм пациента является многоступенчатым
процессом развертывания эффектов препарата во времени. Положительный
клинический эффект статинов, наступающий в период от 1 суток до 4 месяцев

36
начала лечения, обусловлен в первую очередь улучшением функции эндотелия.
Основными механизмами этого являются следующие: вазодилятация сосудов за
счет роста синтеза NO путем увеличения активности NO-синтетазы;
антитромботическое действие за счет снижения агрегации и тромбогенного
потенциала и увеличения фибринолитической активности крови.
Противовоспалительный эффект обусловлен подавлением образования
иммунных липидных комплексов, цитокинов, тканевых факторов и т.д.
Статины способствуют стабилизации нестабильных бляшек.
Одним из предполагаемых механизмов стабилизирующего воздействия
статинов на атерому является их влияние на макрофаги. Через 4 года и более от
начала лечения достигаются стратегические цели, которые выражаются в
следующем:
 достоверное снижение кардиальной и общей смертности (18–30%);
 предотвращение серьезных осложнений, в частности хронической
сердечной недостаточности (на 24-34%);
 уменьшение потребности в оперативных вмешательствах.
Следует подчеркнуть, что особую эффективность статины
демонстрируют в группах пациентов высокого риска: у пожилых, с
сопутствующими заболеваниями (СД и др.).
К настоящему времени разработано достаточно большое число
различных статинов. До стадии клинического применения дошли ловастатин,
симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин и
розувастатин. Эти лекарства ингибирутот 3-гидрокси-3-метил-глутарил-
коэнзим-А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктаза), снижая синтез мевалоната и,
соответственно, всех веществ, синтезируемых с его участием. В основе
действия статинов лежит их взаимодействие с активным центром фермента.
Наиболее очевидным и легко регистрируемым результатом является снижение
синтеза ХС. Все статины имеют в своем составе структуру, напоминающую
ГМГ-КоА, однако более массивную и гидрофобную. В то же время, у
представителей этой группы лекарств имеются и существенные различия.
37
Статины по структуре делят на 2 класса. К первому из них относятся
правастатин и симвастатин. В их составе, кроме структуры, подобной ГМГ-
КоА, содержится декалиновое кольцо. Розувастатин, аторвастатин и
флувастатин относятся ко второму классу, имеют в своем составе
фторфенильную и метилэтильную группы (табл. 10).
Таблица 10
Сравнительная фармакокинетика статинов
Параметры Ловастатин Симвастатин Правастатин Флювастатин Аторвастатин Розувастатин
Липофильность липофильный липофильный гидрофильный липофильный Липофильный Гидрофильный
Оптимальное время приема утром или Вечером на ночь на ночь Любое Любое
вечером с едой
Абсолютная биодоступность, % 5 5 18 24 12 20
Время полувыведения, часы 3 2 1,3 1,2 14 19
Связывание с белками >95 95-98 50 >98 98 88
Наличие активных метаболитов Да Да нет нет Да Мало
Участие в метаболизме CYP3A4 CYP3A4 нет CYP2C9 CYP3A4 практически
ферментов CYP450 нет
Экскреция с мочой 10 13 20 6 <5 10

Ловастатин, симвастатин и правастатин - вещества, первоначально


выделенные из Aspergillus terreus, при этом ловастатин — естественный
продукт (дериват мевинивой кислоты), тогда как симвастатин и правастатин -
частично модифицированные. Аторвастатин, флувастатин и розувастатин —
полностью синтетические лекарства.
Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами, остальные статины
представляют собой активно действующие формы.
Правастатин – самый гидрофильный из статинов и существенно
гидрофильнее аторвастатина (табл. 11).

38
Таблица 11
Сопоставление основных фармакокинетических параметров правастатина и
аторвастатина
Показатель Правастатин Аторвастатин
Пиковая 0,9-1,6 2-3
концентрация, часы
Время полувыведения, 1,3-2,8 15-30
часы
Выводится из В неизмененном В виде метаболитов
организма в виде виде
Метаболизм в печени Сульфатирование CYP3A4
Экскреция с мочой,% 20-47 Незначительная
Фекальная экскреция, 71 Основной путь выведения
%
Максимальная доза, 40 80
мг
Абсорбция при 35 30
пероральном приеме,
%
Действие еды на Снижается Не влияет
степень абсорбции
Оптимальное время На ночь Вечер
приема

Тот факт, что аторвастатин (как и большинство остальных статинов)


метаболизируется с участием изофермента СУРЗА4, свидетельствует о том, что
при совместном применении его с другими лекарствами, метаболизируемыми
этим цитохромом (циклоспорин, эритромицмин и т. п.), риск побочных
эффектов может возрастать. С участием CYP3A4 метаболизируется около 47 %
наиболее часто используемых лекарственных средств.
Статины различаются по своим физико-химическим и
фармакологическим свойствам: симвастатин и ловастатин более липофильны, в
то время как аторвастатин и правастатин более гидрофильны, а флувастатин
относительно гидрофилен. Эти свойства обеспечивают различную
проходимость препаратов через клеточные мембраны, в частности печеночных
клеток. Ловастатин и симвастатин поступают в печень в виде закрытых
лактоновых форм и только после первого прохождения превращаются в
активную форму открытой кислоты, которая действует как ингибитор ГМГ-

39
КоА редуктазы. Все другие препараты поступают в организм непосредственно
в виде формы открытой кислоты. Период полувыведения статинов не
превышает 2 часов, за исключением аторвастатина, период полувыведения
которого превышает 12 часов, с чем, вероятно, связано его более интенсивное
влияние на снижение ХС и ХС ЛПНП.
Главный гиполипидемический эффект статинов – снижение общего ХС за
счет ХС ЛПНП. Действие статинов на содержание ТГ зависит от их исходного
уровня. При исходных значениях ТГ более 2,8 ммоль/л снижение их уровня
может составить 22 – 45 %. При ГТГ выше 8 ммоль/л применение статинов
необоснованно, в этих случаях лечение следует начинать с фибрата.
Лечение статинами должно проводиться постоянно. После прекращения
лечения уже через месяц уровень липидов крови возвращается к исходному.
Терапию статинами начинают с небольшой дозы (5 – 10 мг/сут), повышая дозу
с интервалом в 1 месяц до достижения целевого уровня липидов крови.
Средняя терапевтическая доза составляет 20 – 40 мг/сут. Противопоказаниями к
назначению статинов являются активные гепатиты, беременность,
индивидуальная непереносимость. Побочные эффекты (повышение активности
печеночных трансаминаз, миопатии, рабдомиолиз и др.) наблюдаются редко.
На сегодняшний день одним из наиболее изученных статинов является
правастатин (дериват нафталенгептановой кислоты). В 2003 г. были
опубликованы результаты 28 исследований, в которых участвовали 57 тыс.
пациентов. По этому показателю правастатин превосходит только симвастатин,
в исследованиях которого приняли участие более 78 тыс. человек.
Под действием правастатина через 6 месяцев достоверно уменьшается
объем атеросклеротической бляшки, измеренный в ходе трехмерного
внутрисосудистого ультразвукового исследования. Степень уменьшения
объема бляшки достоверно коррелировала с изменениями в уровне ЛПВП и не
коррелировала с изменениями в уровне ЛПНП или общего ХС.
Аторвастатин достоверно в большей степени снижает уровень ЛПНП.
Это полностью синтетический статин – дериват пироллгептановой кислоты. По
40
сравнению с симвастатином и правастатином данный препарат изучен
несколько меньше. Наибольший резонанс вызвали данные, показавшие, что
действие аторвастатина может наступать достаточно быстро. Уровень ХС
ЛПНП под действием аторвастатина статистически значимо падал на 40 % (с
3,3 до 1,9 ммоль/л). Кроме того, на фоне приема аторвастастатина отмечено
значимое снижение провоспалительных маркеров (С-реактивный белок,
сывороточный амилоид типа А). С-реактивный белок на фоне применения
аторвастатина к 16 неделе лечения снизился на 85 % и был на 34 % меньше, чем
в группе плацебо. В группе аторвастатина отмечено достоверно более частое
возрастание уровня трансаминаз (2,5 против 0,6 %, р < 0,001).
Наиболее эффективный статин – Розувастатин (Крестор) – полностью
синтетический препарат группы статинов, разрешенный для клинического
применения в 2003 г. В силу очевидных достоинств востребованность
розувастатина оказалась очень высокой. После однократного приема
розувастатина его максимальная концентрация в крови достигается примерно
через 5 часов. Препарат имеет самый длительный период полувыведения - 19
часов. Это может быть связано с феноменом кишечнопеченочной
рециркуляции, продемонстрированной в эксперименте. Примерно на 88 %
розувастатин обратимо связывается с белками плазмы крови, преимущественно
с альбумином.
На фармакокинетические характеристики розувастатина не влияют
возраст, пол, время приема лекарства или сопутствующий прием пищи, а также
наличие умеренно выраженной печеночной недостаточности.
Молекула розувастатина гидрофильна, что делает ее более селективной
по отношению к гепатоцитам, чем к другим тканям. Еще одним следствием
гидрофильности этого препарата является его существенно меньшее влияние на
синтез холестерина в миоцитах скелетных мышц. В исследованиях,
проведенных на культуре клеток скелетной мускулатуры, розувастатин и
другой гидрофильный статин правастатин снижали активность синтеза
холестерина в значительно меньшей степени (в 50-1000 раз), чем липофильные
41
аторвастатин, симвастатин. Этот факт позволяет считать розувастатин
потенциально более безопасным по сравнению с другими препаратами из
группы статинов. Показано, что 90% препарата выделяется с фекальными
массами, а 10% — с мочой. Метаболизируется лишь 10% розувастатина, его
главный метаболит-N-десметилрозувастатин - примерно в 2 раза менее активен,
чем основное вещество. В отличие от большинства статинов (в частности,
аторвастатина и симвастатина) розувастатин в минимальной степени
взаимодействует с ферментами системы цитохрома Р450, в связи, с чем
вероятность его взаимодействия с множеством широко назначаемых
лекарственных препаратов (антигистаминные, противогрибковые,
противоязвенные, ряд антибиотиков, антидепрессанты, сердечные гликозиды и
т.д.) минимальна. В частности, препарат не оказывает ингибирующего действия
на изоферменты 1А2, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4. Только в отношении изофермента
2С9 отмечено снижение его активности на 10 %.
Несмотря на убедительную доказательную базу по снижению смертности,
а также принятие Российских рекомендаций, указывающих на приоритетное
назначение ингибиторов ГМК КоА-редуктазы больным коронарным
атеросклерозом, применение статинов в реальной практической деятельности
остается на чрезвычайно низком уровне. Безусловно, определенное значение в
этом плане принадлежит экономической стороне вопроса. Выход из
сложившейся ситуации предполагает назначение генерически эквивалентных
статинов. В нашей стране опубликовано только одно многоцентровое
клиническое исследование с использованием симвастатинов (вазилип, KRKA),
доказавшее эффективность и безопасность применения вазилипа для коррекции
нарушений липидного обмена у больных ИБС или лиц с высоким риском её
развития.
Результаты исследования Вазилипа сравнимы с опубликованными
результатами исследований симвастатина в первичной и вторичной
профилактике дислипидемий (табл. 12).

42
Таблица 12
Результаты исследования Вазилипа
Источник ОХС холестерин ТГ ТГ/ЛВП Холестерин
ЛНП ЛВП
Международное многоцентровое двойное -24% -33,4% -14,2% -36,9% +8,3%
слепое сравнительное исследование -
первичная профилактика (70 пациентов)
(Вазилип 10-20 мг)

Чешское открытое сравнительное -25% -35,3% -5,4% -22,3% +9%


исследование - первичная профилактика
(55 пациентов) (Вазилип 10-20 мг;
средняя доза 16,3 мг)
Словенское открытое несравнительное -27% -37% -17% -29% +7%
исследование (312 пациентов) (Вазилип
10-40 мг; средняя доза 17,3 мг)
Российское многоцентровое -28% -39% -10% -36% +18%
исследование - вторичная профилактика
(167 пациентов) (Вазилип 20-40 мг;
средний доза 30,1 мг)
Мета-анализ клинических исследований -25,3% -34,4% -14,5% - +5,7%
(симвастатин 20 мг)
Сравнение эффективности статинов -27% -34% от-10до-20% _ от +4 до
(симвастатин 20 мг) +8%
-25% -35% -10% - +8%
Скандинавское исследование - 4S
(симвастатин 20-40 мг)

Применение вазилипа у больных с прогрессирующей стенокардией


позволило дополнительно уменьшить суточное потребление нитратов (р<0,001)
и повысить клинический функциональный класс стенокардии (p<0,001).
Полученные данные указывают на способность вазилипа при остром
коронарном синдроме значительно уменьшать электрическую гетерогенность
миокарда. На основании динамики показателей ВЭМ-пробы после 6-месячного
применения вазилипа наблюдалось: увеличение длительности выполнения
нагрузки на 7,9 %; увеличение времени до возникновения и уменьшение
глубины ишемической депрессии сегмента ST; увеличение пиковой мощности
и «двойного произведения», что позволило подтвердить потенцирующее
противоболевое и антиишемическое действие вазилипа, а также повышение
экономичности работы миокарда в связи с дополнительным назначением
препарата. Таким образом, включение в комплексную терапию больных с
прогрессирующей стенокардией вазилипа – препарата, обладающего
43
антиоксидатной активностью, способствовало повышению устойчивости
клеточных мембран к неблагоприятным воздействиям и оказывало тем самым
цитопротекторное действие. Вазилип оказывал потенцирующее
антиишемическое действие, существенно повышая экономичность работы
сердечной мышцы.
Результаты исследования доказывают, что вазилип, благодаря
дополнительным плейотропным эффектам, может применятся в составе
курсовой антиишемической терапии больных ИБС с исходной ГХС при острой
коронарной недостаточности и стабильном течении заболевания.
Включение в комбинированную терапию Вазилипа по 10 мг в день у
пожилых больных ИБС оказывает липидснижающее действие уже через 30
дней лечения. Для достижения плейотропного действия статинов (улучшение
центральной гемодинамики, положительное влияние на эндотелиальную
функцию) необходим более продолжительный прием препарата в течение 120
дней.
Использование у пожилых больных ИБС Вазилипа в дозе 5 мг оказывает
стабилизирующее влияние на показатели гемодинамики, замедляет
прогрессирование заболевания.
Генерики статинов на фармацевтическом рынке России представлены
следующими препаратами (табл. 13): симвастатины – вазилип (20 – 80 мг),
веро-симвастатин (20 – 40 мг), симвакард (20 – 80 мг), симвар (20 – 40 мг),
симгал (20 – 80 мг), симло (20 – 40 мг); ловастатины – ловастерол (20 – 40 мг),
медостатин (20 – 40 мг), ровакор (20 – 40 мг), холетар (20 – 40 мг).

44
Таблица 13
Средняя стоимость фармакотерапии и ее отношение к различным показателям
липидного спектра, используемым в качестве критериев эффективности
(коэффициент «стоимость/эффективность»)
Препарат Цена 90- Коэффициент Коэффициент Коэффициент Коэффициент
дневной стоимость/ стоимость/ стоимость/ стоимость/
терапии процент процент процент процент
препаратом, снижения ОХ снижения ХС- снижения ТГ повышения
руб. ЛПНП ХС- ЛПВП
Зокор 3153 160,9 147,4 116,8 2048
Вазилип 1423,13 85,22 76,1 30,87 189,75
Мевакор 3148 204,4 266,8 84,18 499,7
Холетар 1374,75 75,12 112,68 37,77 214,8
Липостат 3420 190 198,8 78,8 2138

Наименьшие значения соотношений «стоимость/эффективность»


рассматривались как наилучший показатель фармакоэкономической
эффективности. Поэтому, по результатам проведенного исследования,
изучаемые статины по разным показателям расположились в порядке убывания
их фармакоэкономической эффективности следующим образом (в скобках
указаны соотношения коэффициентов):
 по ОХ - Холетар (1): Вазилип (1,13): Зокор (2,14): Липостат (2,53):
Мевакор (2,72);
 по ХС ЛПВП - Вазилип (1): Холетар (1,13): Мевакор (2,63): Зокор (10,8):
Липостат (11,3);
 по ХС ЛПНП - Вазилип (1): Холетар (1,48): Зокор (1,94): Липостат (2,61):
Мевакор (3,51);
 по ТГ - Вазилип (1): Холетар (1,22): Липостат (2,55): Мевакор (2,73):
Зокор (3,78).
Приведенные данные свидетельствуют о том, что лидирующие позиции
были у Вазилипа и Холетара. Использование Вазилипа оказалось наиболее
фармакоэкономически целесообразным, когда в качестве критериев
эффективности проводимой терапии выбирались снижение уровня ХС-ЛПНП и
ТГ, а также повышение уровня ХС-ЛПВП.

45
Поскольку в условиях реальной клинической практики суточная доза
статинов обычно кратна одной таблетке, то кроме приведенного выше анализа
соотношения стоимости и эффективности назначения препарата в данной
работе была изучена экономическая составляющая гиполипидемической
терапии при назначении конкретных лекарственных форм. Для анализа
использовались те формы выпуска препаратов, в которых дозы приближались
по своему значению к зафиксированной в исследовании средней суточной
дозы. Исходя из реальной средней стоимости упаковки соответствующей
лекарственной формы, рассчитывалась стоимость лечения без учета
терапевтической активности (произведение стоимости одной таблетки
препарата и количества дней проводимой терапии). По стоимости 3-месячной
терапии препараты расположились следующим образом: Холетар (20 мг) - 1062
руб., Вазилип (10 мг) - 1089 руб., Зокор (10 мг) - 3114 руб., Мевакор (20 мг) -
3186 руб., Липостат (20 мг) - 3420 руб., а коэффициенты соотношения их
стоимостей составили соответственно 1 : 1,03 : 2,93 : 3 : 3,22.
При оценке влияния статинов на ОХ отмечено увеличение стоимости
лечения, рассчитанной по «стоимости таблеток» в сравнении с реальной
клинической практикой для Вазилипа на 9,7% и уменьшения для Зокора,
Мевакора и Липостата, соответственно, на 26,9; 9,3 и 21,4%.
Оценивая стоимость лечения по этому же принципу, в отношении к ХС-
ЛПНП выявлено ее увеличение при использовании Холетара на 48% и
Мевакора на 17%. Использование Вазилипа, Зокора и Липостата
сопровождалось снижением стоимости терапии на 2,9; 33,8 и 18,9%,
соответственно.
Изменение стоимости лечения при оценке влияния на ТГ выглядело
следующим образом: повышение стоимости происходило при применении
Холетара и Зокора (на 22 и 29%, соответственно), а уменьшение стоимости
терапии было выявлено при применении Вазилипа (на 2,9%), Мевакора (на 9%)
и Липостата (на 20,8%).

46
Оценивая действие гиполипидемической терапии на ХС-ЛПВП, было
установлено, что ее реальная стоимость при использовании Холетара, Зокора и
Липостата оказывается на 13; 268,6 и 250,9%, соответственно, выше, чем
аналогичные показатели, рассчитанные исходя из «стоимости таблеток» без
учета клинической эффективности препаратов. В аналогичной ситуации
применение Вазилипа и Мевакора приводило к снижению стоимости на 2,9 и
12,3%, соответственно.

Тактика ведения пациентов, принимающих статины


При лечении пациента статином (симвастатином) врачу следует:
1. Выяснить, принимает ли пациент препараты, которые не
желательно сочетать с приемом симвастатина: иммунодепрессанты,
противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол), фибраты,
никотиновую кислоту, антибиотики-макролиды (эритромицин,
кларитромицин), варфарин, дигоксин.
2. Спросить у пациента, принимал ли он раньше симвастатин или
другие статины. Если да, то какова переносимость этого препарата?
3. Определить у пациента уровни аспарагиновой (ACT) и аланиновой
(АЛТ) трансаминаз и активность креатинфосфокиназы (КФК): уровни
ACT и АЛТ не должны превышать в 2 и более раз, а активность КФК в 5 и
более раз верхнего предела нормы до начала приема симвастатина; если Вы
обнаружили у пациента повышение ACT, АЛТ и КФК выше указанных границ
без клинических симптомов, повторите биохимические анализы крови через 2
недели.
4. Информировать пациента о целях назначения симвастатина и его
возможных побочных эффектах, так как Ваш пациент должен принимать
симвастатин в течение многих лет.
5. При отсутствии противопоказаний назначить пациенту
симвастатин (например, Вазилип) в начальной дозе 10 - 20 мг 1 раз в сутки
(в вечернее время). У пациентов с выраженными нарушениями функции почек
47
и пациентов, принимающих циклоспорин после трансплантации органов,
начальная доза препарата - 5 мг в сутки (но не выше 10 мг в сутки).
6. Через 4-6 недель после приема начальной дозы препарата у
пациента повторить анализы крови на липиды и биохимические
параметры.
 При достижении целевых уровней ХС ЛПНП при отсутствии нарушений
в биохимических параметрах (ACT, АЛТ) и хорошей переносимости
препарата продолжить лечение в прежней дозе (повторный анализ через
4-6 недель, затем через 3 месяца).
 При недостижении целевых уровней ХС ЛПНП крови на фоне отсутствия
нарушений в биохимических параметрах и хорошей переносимости
увеличить дозу препарата до 40 мг в сутки (повторный анализ крови
через 4-6 недель).
 При достижении целевых уровней ХС ЛПНП крови, но при нарушении
биохимических параметров (превышении верхнего предела нормы ACT и
АЛТ в 3 раза и более) уменьшить дозу препарата в 2 раза и повторить
биохимический анализ крови через 2 недели.
 При снижении активности печеночных трансаминаз крови через 2 недели
вернуться к прежней дозе.
 При отсутствии снижения повышенной активности трансаминаз крови
прекратить прием препарата и повторить биохимический анализ крови
через 4 недели. Если высокий уровень ферментов сохраняется, значит,
имеется другая причина дисфункции печени, не связанная с приемом
статина (наблюдающееся в период приема симвастатина возможное
повышение активности печеночных трансаминаз при прекращении
лечения обычно возвращается к исходному значению).
 При появлении признаков, указывающих на возможное развитие
миопатии, определить активность КФК.
 При устойчивом характере повышения уровней ACT и АЛТ в 3 и более
раза выше верхнего предела нормы, а КФК в 10 и более раз и/или
48
появлении признаков миопатии (даже без заметного повышения КФК)
прием препарата прекратить и повторить биохимический анализ крови
через 2 недели. Если клинические симптомы и повышение ферментов
связаны с приемом препарата, то в последующем биохимический
контроль осуществлять до их нормализации.
7. Мониторирование уровней липидов и биохимических параметров
крови.
 При достижении целевых уровней ХС ЛПНП и других липидов контроль
уровня липидов и биохимических параметров крови производить 1 раз в 3
месяца в течение первого года, в дальнейшем при хорошей
переносимости препарата 1 раз в 6 месяцев.
8. До какого значения следует снижать уровень ХС ЛПНП при
достижении его целевого значения?
 Если уровень ХС ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) или уровень общего
ХС ниже 3,6 ммоль/л (140 мг/дл), то дозу препарата можно уменьшить.
9. Терапию симвастатином следует временно прекратить при
тяжелой острой инфекции, серьезной операции, обширной травме,
тяжелых обменных и электролитных нарушениях, неконтролируемых
судорогах.

Фибраты
Фибраты являются производными фиброевой кислоты. Эффекты
фибратов на липидный профиль характеризуются главным образом снижением
содержания ТГ и повышением содержания антиатерогенного ХС ЛПВП. При
этом уменьшение ОХС выражено меньше. В России зарегистрированы и
разрешены к применению гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат и
фенофибрат (табл. 14).

49
Таблица 14
Производные фиброевой кислоты (фибраты)
Название / Торговое Доза Примечание
название
Безафибрат / Безалип, 200 мг х 2-3 400мг в день (форма медленного
Безамидин раза/день высвобождения)
Гемфиброзил 600 мг х 2 Возможно 900-1500 мг/день
раза/день
Ципрофибрат / Липанор 100мг х 1-2 Возможно 200 мг/день
раза/день
Фенофибрат / Липантил 200мг х 1раз/день В виде микронизированной формы 200 М -
1 раз/день
Примечание: фибраты назначают при I, IV, V типах ГЛП, то есть в случаях выраженной ГТГ; фибраты
принимают во время приема пищи.

Фенофибрат и ципрофибрат уменьшают концентрацию ХС ЛПНП более


значительно, чем гемфиброзил и безафибрат.
Содержание ТГ под влиянием фибратов обусловлено следующими
механизмами: повышением активности липопротеинлипазы и угнетением
синтеза ЛОНП в печени. Они являются агонистами подкласса ядерных
рецепторов — пролифераторов пироксисом (PPARs), внутриклеточных
компонентов, содержащих набор ферментов, активация которых
интенсифицирует процессы в ядре клетки, регулирующие метаболизм ЛП,
синтез апо-белков, окисление ЖК. Реализация этих механизмов приводит к
активации липопротеидлипаз плазмы и печени, ферментов, регулирующих
гидролиз ХМ, ЛПОНП, ЛППП, что, в свою очередь, ведет к снижению их
уровня в плазме крови. Фибраты снижают уровни ТГ на 30-50%, ХС ЛПНП на
10-15% и повышают концентрацию ХС ЛПВП на 10-20%.
Таким образом, фибраты целесообразно назначать больным с
изолированной ГТГ (фенотип IV) в сочетании с низким уровнем ХС ЛПВП, а
также при комбинированной ГЛП (фенотипы ПЬ, III).
ГТГ в сочетании со сниженным уровнем ХС ЛПВП при ГХС и без неё
являются основным показанием к назначению фибратов. Поскольку при СД
часто имеется значительная ГТГ в сочетании со сниженным содержанием ХС
ЛПВП назначение фибратов наиболее предпочтительно.

50
Желчекаменная болезнь, гепатит, беременность являются
противопоказанием к назначению фибратов.
Доказано, что фибраты снижают смертность от ССЗ. В исследовании
VaHIT принимали участие больные с низким уровнем ХС ЛПВП и практически
нормальным значением ХС ЛПНП. В результате трехлетнего приема
гемфиброзила уменьшилось число смертельных и несмертельных исходов ИБС
на 22% на фоне повышения концентрации ХС ЛПВП на 6% и снижения ТГ на
31%; содержание ХС ЛПНП практически не менялось. Изучено влияние
фенофибрата (Липантила) на состояние коронарных артерий у больных СД 2
типа. В исследование были включены 418 мужчин и женщин, оно длилось 5
лет. Состояние коронарного русла изучалось по данным селективной
количественной коронарографии. Помимо этого, были проанализированы
результаты по конечным точкам: внезапная смерть, инфаркт миокарда (ИМ),
мозговой инсульт (МИ), необходимость хирургического вмешательства или
баллонной ангиопластики. Лечение фенофибратом замедляло прог-
рессирование коронарного атеросклероза и снижало частоту перечисленных
осложнений на 23%. Это исследование показало возможность применения фе-
нофибрата у больных СД 2 типа с целью профилактики сосудистых
осложнений. Фибраты назначают одновременно с утренним приемом пищи, так
как синтез ЛП богатых ТГ происходит более интенсивно в утренние часы.
Как и статины, фибраты обладают плейотропным действием, в частности,
они подавляют агрегацию тромбоцитов, улучшают функцию эндотелия,
снижают содержание фибриногена. Показано, что фенофибрат может умеренно
уменьшать концентрацию мочевой кислоты.
Фибраты хорошо переносятся, однако у 5-10% больных возможны
побочные эффекты в виде болей в животе, запоров, диареи, метеоризма, а также
сыпи, зуда, головных болей, бессонницы. Эти явления, как правило, не носят
тяжелого характера и не требуют прекращения терапии. Возможно повышение
печеночных ферментов, однако щелочная фосфатаза нередко снижается. При
сочетании фибратов со статинами возрастает риск повышения печеночных
51
ферментов, развития миалгии и миопатии. В этом случае необходимо конт-
ролировать показатели этих ферментов и КФК не реже 1 раза в месяц.
Не следует рассматривать фибраты как гиполипидемические агенты в
«чистом» виде. Эта группа препаратов имеет широкий спектр благоприятных
нелипидных эффектов, среди которых особый интерес представляют
противовоспалительные, антиоксидантные, антикоагулянтные эффекты,
влияние на состояние эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса.
Возможно, как и в случае со статинами, именно эти свойства фибратов играют
ключевую роль в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений.
Таблица 15
Фармакодинамические свойства фибратов
Эффекты фибратов Механизмы реализации эффектов
Влияние на липиды и липопротеиды
Усиление липолиза богатых Повышение экспрессии печеночной ЛПЛ, снижение синтеза в
триглицеридами частиц печени Апо C-III (ингибитор липолиза триглицеридов ЛПЛ и
захвата богатых триглицеридами ремнантных липопротеидов
гепатоцитами) и активация ЛПЛ
Повышение плазменного клиренса Снижение синтеза Апо C-III в печени
богатых триглицеридами частиц
Усиление окисления жирных кислот Индукция Ацил-КоА синтетазы и других генов, участвующих в
митохондриальном и пероксисомальном р-окислении
Снижение синтеза триглицеридов Снижение уровня Ацил-КоА эстераз, синтеза жирных кислот de
novo путем снижения активности Ацетил-КоА карбоксилазы и
синтетазы жирных кислот
Влияние на соотношение фракций ЛПНП Снижение уровня плотных ЛПНП, повышение уровня крупных,
менее плотных ЛПНП, в меньшей степени подверженных
окислению и обладающих более высоким сродством к клеточным
рецепторам ЛПНП: усиление катаболизма ЛПНП по рецепторному
неатерогенному пути
Повышение уровня холестерина ЛПВП и Повышение транскрипции Апо А-l и Апо А-Н генов и синтеза в
транспорта холестерина ЛПВП печени основных апопротеидов ЛПВП: Апо А-l и Апо А-И
Снижение переноса липидов от ЛПВП к Опосредованный белком, переносящим эфиры холестерина
ЛПОНП, опосредованного белком, (СЕТР), перенос липидов от Апо А-l к Апо В-содержащим
переносящим эфиры холестерина (СЕТР) липопротеидам (от ЛПВП к ЛПОНП) снижается в результате
нормализации уровня ЛПОНП в плазме, что может быть причиной
повышения уровня холестерина ЛПВП при терапии фенофибратом
Снижение уровня липопротеида (а)
Влияние на аполипопротеины
Повышение уровня Апо А-1 Повышение экспрессии гена Апо А-l на этапе транскрипции
(опосредованное активацией PPARa)
Повышение уровня Апо А-Н Повышение экспрессии гена Апо А-И на этапе транскрипции
(опосредованное ; активацией PPARa)
Снижение уровня Апо В
Влияние на транспортеры лияидов
АТФ-связывающий кассетный Активаторы PPARa индуцируют удаление холестерина из
транспортер (АВСА1) макрофагов посредством стимуляции АВСА1, которые связывают
и гидролизуют АТФ, обеспечивая переход холестерина из клеток в
ЛПВП плазмы

52
Мышиные скевенджер-рецепторы класса Усиление захвата холестерина гепатоцитами из ЛПВП плазмы
В типа 1 (SR-B1), гомологичные вследствие повышения экспрессии печеночных синусоидальных
скевенджер-рецепторам человека CLA-1 мембранных рецепторов -SR-B-1 и CLA-1, обладающих высоким
сродством к ЛПВП
Повышение экскреции холестерина с Повышение продукции фосфолипидов желчи вследствие усиления
желчью экспрессии мРНК и активности каналикулярных мембранных
транспортеров фосфолипидов: mdr2 (у животных), MDR3 (у
людей)
Другие Эффекты
Снижение прокоагулянтной активности Ослабление воспалительных реакций в сосудистой стенке,
крови снижение уровней ИАП-1, ТАП, фрагмента активации
протромбина 1+2 (Fi«). фибриногена, тканевого фактора (VII
фактор свертывания)
Снижение СРВ и СРБ-индуцированной
экспрессии моноцитарного
хемоаттрактантного протеина-1 (MCP-
1)/nwfro
Снижение уровня интерлейкина-6 (маркер
воспаления)
Повышение скорости кровотока Снижение уровня триглицеридов, подавление воспалительных
(улучшение сосудодвигательной функции) реакций в сосудистой стенке
Снижение уровня мочевой кислоты Усиление почечной экскреции уратов
Снижение уровня инсулина и повышение
чувствительности к инсулину
Снижение систолического и
диастолического АД

Никотиновая кислота
Под влиянием никотиновой кислоты снижается синтез ЛПОНП в печени
и частично блокируется высвобождение ЖК из жировой ткани. Таким образом
создается их дефицит в плазме.
В России распространена пролонгированная форма никотиновой кислоты
— эндурацин, в которой активное вещество фиксировано на восковой матрице,
обеспечивающей медленное высвобождение препарата в кровь.
Никотиновая кислота (ниацин) относится к витаминам группы В.
Гиполипидемическое действие проявляется в повышенных дозах (3-5 гр. в
день), уменьшая в равной степени содержание ХС и ТГ. Уровень ТГ снижается
на 20-40%, ХС ЛПНП - на 10-20%, ХС ЛПВП повышается на 15-30%.
В группе больных, принимавших никотиновую кислоту, в отдаленном
периоде смертность от всех причин была на 11% ниже (статистически
достоверный результат) по сравнению с группой плацебо (СДР). Никотиновая
кислота назначается в дозе 2-4 г в день в 2-3 приема. Эндурацин используют в
дозе 1,5 г в день в три приема. Основное показание для назначения

53
никотиновой кислоты — комбинированная ГЛП (фенотип IIБ), а также ГТГ в
сочетании с низким содержанием ХС ЛПВП.
Применение никотиновой кислоты ограничивается побочными явлениями
в виде резкого покраснения лица и верхней половины туловища с чувством
жара и приливов, что обусловлено активным высвобождением простагландинов
под влиянием никотиновой кислоты. Побочные эффекты могут быть
существенно ослаблены назначением 0,5г аспирина за полчаса до приема
никотиновой кислоты и постепенным титрованием ее дозы. Принимать
никотиновую кислоту рекомендуется одновременно с приемом пищи. При
применении эндурацина подобные реакции возникают реже. Из других
побочных явлений возможны боли в животе, на которые жалуются до 5%
больных и которые могут быть связаны с обострением гастрита, кожные
аллергические реакции, гипергликемия, гиперурикемия. Однако наиболее
грозным, но редким осложнением, является развитие печеночной
недостаточности, что проявляется внезапным падением уровня ХС,
выраженным повышением печеночных ферментов и клиникой печеночной
комы. Для профилактики печеночной недостаточности проводится контроль
ферментов АЛТ, ACT и ГГТП. Препараты никотиновой кислоты с
замедленным высвобождением переносятся значительно лучше. Они
назначаются по 0,5 г 3 раза в день. Не рекомендуется без перерыва переходить
с кристаллической формы никотиновой кислоты на форму замедленного
высвобождения и наоборот. Следует соблюдать особую осторожность при
комбинировании никотиновой кислоты со статинами или фибратами. При СД и
подагре назначение любых форм никотиновой кислоты противопоказано в
связи с возможным обострением.

Секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы)


Ионнообменные смолы связывают желчные кислоты в просвете тонкого
кишечника и усиливают их экскрецию с фекалиями. В результате этого в
печени для восполнения дефицита холестерина синтезируются дополнительные
54
апо В-Е рецепторы, что ведет к снижению содержания ХС в плазме крови. При
длительном применении секвестрантов желчных кислот концентрация ОХС
уменьшается в среднем на 13% и ХС ЛПНП на 20%, а уровень ХС ЛПВП
повышается на 3-8%, что в конечном итоге способствует уменьшению
смертности от ИБС на 24% и частоты развития нефатальных ИМ на 19%.
Доказано, что длительное применение смол, в комбинации с диетой или
другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование
атеросклероза. Наиболее распространенными представителями смол являются
холестирамин и колестипол.
Ионообменные смолы назначают больным со IIа типом ГЛП, но их не
рекомендуется использовать у больных с ГТГ, так как они могут повысить
уровень ТГ. Холестирамин назначают в дозе 8-24 г в день, колестипол — 5-30 г
в день в виде порошка, который растворяют в жидкости (чай, кисель).
Секвестранты абсолютно противопоказаны при III типе семейной ГЛП, когда
концентрация ТГ > 500 мг/дл (5,6 ммоль/л).
В связи с появлением более эффективных гиполипидемических средств,
секвестранты желчных кислот в настоящее время не применяются для мо-
нотерапии и в основном используются как дополнительные средства к
основному лечению в случаях тяжелой ГХС, например, при семейной ГХС.
Секвестранты желчных кислот считаются наиболее безопасными
препаратами, поскольку не всасываются из кишечника в кровь. Препараты
иногда субъективно плохо переносятся из-за неприятных органолептических
свойств. Они нередко вызывают запоры, метеоризм и диспепсию; многие
больные отказываются их принимать из-за неприятных вкусовых ощущений.
Необходимо помнить, что если пациенты принимают дигоксин, варфарин,
тиазидные диуретики и бета-блокаторы, ионнообменные смолы назначают за 1-
2 часа до или 4 часа после приема перечисленных лекарств, чтобы избежать
снижения их всасывания.

55
Ингибитор абсорбции ХС – эзетимиб.
Представителем принципиально нового класса гиполипидемических
средств является недавно зарегистрированный в Росси эзетимиб (эзетрол). Этот
препарат избирательно блокирует адсорбцию ХС в тонком кишечнике, что
уменьшает поступление его в печень и повышает клиренс ХС из плазмы крови.
Эзетимиб назначается один раз в сутки вне зависимости от приема пищи в дозе
10 мг. Для достижения более выраженного эффекта рекомендуется его
комбинация со статинами. При этом эффективность комбинации (эзетимиб + 10
мг статина) сопоставима с максимальной дозой статина, назначенного в
качестве монотерапии. Эзетимиб хорошо переносится. Иногда может
наблюдаться повышение сывороточных трамсаминаз.
Полиненасыщенные ω – 3 ЖК.
В России зарегистрирован препарат омакор, относящийся к этому классу
гиполипидемических препаратов. Имеются данные о том, что омакор в дозе 2-4
г в сутки снижает уровень ТГ на 45%. Препарат назначается при ГТГ или при II
б, VI и V фенотипе ГЛП.
Особенности коррекции нарушений липидного обмена в зависимости от
вида ГЛП представлены в таблице 16.
Таблица 16
Выбор гиполипидемических препаратов и комбинированная терапия в
зависимости от вида ГЛП.
Препараты Препараты Комбинация
ГЛП
первого ряда второго ряда препаратов
фибраты,
ГХС статины cтатины+ фибраты
эндурацин
cтатины+ фибраты
cтатины+
Комбинированная статины,
эндурацин эндурацин
ГЛП фибраты
фибраты+
эндурацин
фибраты+ cтатины
фибраты,
ГТГ статины фибраты+
эндурацин
эндурацин

56
Лечение ГТГ в зависимости от степени её выраженности представлена в
таблице 17.
Таблица 17
Коррекция гипертриглицеридемии немедикаментозными и медикаментозными
средствами
Концентрация ТГ в Терапия Целевой уровень ммоль/л
ммоль/л (мг/дл) (мг/дл)
Норма<1,7(150)
Повышенный Терапевтическое изменение образа жизни: < 1,7 (150)
уровень - снижение веса - повышение физической
> 1,7-2,3 (150-199) активности - прекращение курения -
ограничить потребление углеводов (< 60%
от общего числа калорий) - ограничить
потребление алкоголя.
Диагностика и лечение заболеваний,
вызывающих вторичную ГТГ:
-МС - СД 2 типа - хроническая почечная
недостаточность - нефротический синдром
Высокий уровень Все выше перечисленные меры + < 1,7 (150)
> 2,3-5,5 (200-499) фибраты*
Очень высокий Все вышеперечисленное + снизить < 1,7 (150)
уровень потребление насыщенных жиров до 15%
> 5,5 (500) от общего числа калорий + фибраты или
никотиновая кислота.
Примечание: * — препаратами выбора для коррекции ГТГ являются фибраты: фенофибрат — 200 мг 1 раз в
день, ципрофибрат — 100-200 мг 1 раз в день, гемфиброзил — 600 мг 2 раза в день.

При недостаточной эффективности гиполипидемической лекарственной


терапии могут использоваться инвазивные способы коррекции нарушений
липидного обмена: плазмоферез и ЛПНПаферез (совокупность
экстракорпоральных способов лечения: каскадная плазмофильтрация,
осаждение гепарином, плазмо- и гемосорбция на ионообменных или иммунных
сорбентах).

57
7. Терапия ДЛП при сахарном диабете и метаболическом
синдроме
Американская диабетологическая ассоциация (АДА, 2001) недавно
пересмотрела свое отношение к лечению ДЛП у взрослых пациентов с СД 2
типа. В этих рекомендациях сохраняется разделение пациентов с СД в
зависимости от уровня липидов на три категории риска развития сердечно-
сосудистой патологии: низкий, умеренный и высокий.
Снижение сердечно-сосудистого риска у больных СД 2 типа начинается с
нормализации уровня гликемии и изменения образа жизни. Однако следует
отметить, что проведение этих мероприятий и их строгое соблюдение часто не
приводят к желаемой коррекции ДЛП и требуется медикаментозное
вмешательство.
Снижение уровня холестерина ЛПНП у взрослых пациентов с СД 2 типа в
сочетании с сердечно-сосудистой патологией или без нее является основной
(первичной) задачей лечения ДЛП, при этом целевой уровень ЛПНП должен
быть менее 100 мг/дл (2,6 ммоль/л). Вторичной целью лечения ДПЛ при СД 2
типа является снижение уровня ТГ ниже 1,7 ммоль/л, а также повышение
уровня ЛПВП более 1,10 ммоль/л у мужчин и достижение по крайней мере
уровня 1,2 у женщин. Это оптимальные значения липидов у пациентов с СД 2
типа независимо от наличия у них других факторов сердечно-сосудистого
риска и/или заболевания. У пациентов с уровнем ТГ 1000 мг/дл и выше для
снижения риска развития панкреатита показана немедленная агрессивная
терапия фибратами до снижения уровня ТГ ниже 400 мг/дл.
Основные методы лечения дислипидемии у пациентов с СД 2 типа и без
него аналогичны:
 расширение физической активности;
 другие мероприятия, направленные на снижение массы тела;
 отказ от алкоголя (не более 30 г/сутки);
 гиполипидемическая диета: жиры не более 30% от калорийности,

58
в том числе насыщенные 10%, полиненасыщенные и
мононенасыщенные по 10%;
 холестерин < 300 мг/сутки в течение не менее 3 месяцев.
Если цели не достигнуты: сохранение диетических и других рекомендаций +
гиполипидемическая терапия.
Они включают лечебное питание (гипохолестеринемическая диета),
рекомендации по физической активности и медикаментозную терапию.
Независимо от наличия у больных СД, ССЗ или факторов риска их развития
диета показана при уровне ЛПНП более 100 мг/дл. Медикаментозная терапия
при СД у больных без сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС, ишемическая
болезнь мозга, атеросклеротическое поражение периферических сосудов)
рекомендуется при уровне ЛПНП более 130 мг/дл. У этой категории больных
при уровне ЛПНП 100-129 мг/дл на усмотрение врача может быть
рекомендовано либо усиление гипохолестеринемической диеты, либо
назначение лекарственной терапии, в первую очередь статинов.
У пациентов с ИБС, атеросклерозом периферических сосудов и сосудов
мозга пороговым уровнем для начала медикаментозной терапии является
значение ЛПНП более 100 мг/дл (табл. 18). Следует особо подчеркнуть, что
согласно рекомендациям АДА в последнем случае лекарственные препараты
рекомендуются одновременно с немедикаментозными мероприятиями.
Таблица 18
Пороговые и целевые уровни ЛПНП (в мг/дл) при лечебном вмешательстве у
больных СД (АДА, 2001)
Группа больных Назначение Назначение медикаментозной терапии
диеты начальный уровень целевой уровень
начальный ЛПНП ЛПНП
уровень
ЛПНП
1. Больные с ИБС, >100 >100 <=100
атеросклерозом мозговых
и периферических сосудов
2. Больные без ИБС. >100 >=130 <=100
атеросклероза мозговых и
периферических сосудов

59
ДЛП является одним из основных признаков метаболического синдрома
(МС) и факторов риска раннего развития атеросклероза. К назначению
гиполипидемической терапии пациентам с МС необходимо подходить
индивидуально, с учетом не только уровней ХС и ТГ, но и наличия или
отсутствия ИБС или других основных факторах ее риска. По мнению АДА, у
пациентов с инсулинрезистентностью предпочтительнее использовать все
возможности для первичной профилактики атеросклероза, так как, базируясь
только на принципах вторичной профилактики, когда уже существует ИБС,
невозможно добиться успеха в увеличении выживаемости таких больных.
Согласно мнению экспертной комиссии National Cholesterol Education Program
(NCEP) таким больным в связи с высоким риском возникновения ИБС
необходимо такое же снижение уровня ХС ЛПНП, как и больным с
установленным диагнозом ИБС.
Назначение гиполипидемической терапии показано при неэффективности
диетических мероприятий и уровне ХС ЛПНП более 3,35 ммоль/л. Целью
терапии является достижение уровня ХС ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л и ХС ЛПВП
выше 1,15 ммоль/л. Поскольку уровень ТГ является независимым фактором
риска ИБС, рекомендуется назначать гиполипидемическую терапию больным с
МС при уровне ТГ выше 2,3 ммоль/л. У лиц с наличием подтвержденного
атеросклероза гиполипидемическую терапию рекомендуется начинать при
уровне ТГ выше 1,7 ммоль/л.
Результаты крупного международного многоцентрового исследования
Heart Protection Stady (HPS) продемонстрировали эффективность
гиполипидемической терапии в качестве первичной профилактики ССЗ.
Достоверно снизилось число случаев сердечно-сосудистых событий: острых
инфарктов миокарда, инсультов, операций реваскуляризации сердца. Особенно
выражено было это снижение в группе больных с наличием
инсулинрезистентности.

60
В настоящее время препаратами выбора первичной и вторичной
профилактики ССЗ больных с МС являются статины. Их широкое применение
при лечении ДЛП у этих больных оправдано тем, что они обладают наиболее
выраженным и мощным гипохолестеринемическим действием, имеют
наименьшее число побочных эффектов и лучше переносятся больными. Они не
влияют на показатели углеводного обмена и не взаимодействуют с
гипогликемическими препаратами. Статины положительно зарекомендовали
себя в качестве препаратов, позволяющих снизить риск осложнений от ИБС и
смертность у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе.
При сопоставлении гиполипидемической эффективности статинов
показано, что аторвастатин в начальной дозе 10 мг/сут вызывает более
выраженное снижение уровня общего ХС, ХС ЛПНП, апо-В и ТГ, чем
ловастатин, правастатин, симвастатин и флювастатин в обычных для них
стартовых дозах.
Аторвастатин обладает двумя важными преимуществами по сравнению с
другими статинами, что делает его препаратом выбора при диабетической
ДЛП. Он в большей степени снижает повышенный уровень ХС ЛПНП. В
отличие от других статинов он вызывает значительно большее снижение
уровня ТГ, что сравнимо с эффектом фибратов и никотиновой кислоты.
Чем эффективней статин снижает уровень ХС ЛПНП, тем эффективней
он снижает и уровень ТГ. Существует два объяснения этого феномена. ХС
необходим для синтеза частиц ЛПОНП, поэтому ингибирование синтеза ХС
может нарушать их синтез и секрецию, приводя к снижению уровня ТГ, так как
ЛПОНП являются транспортной формой для ТГ. Согласно другой гипотезе
снижение уровня ХС в гепатоцитах ведет к повышению экспрессии рецепторов
к ЛПНП, что вызывает снижение уровня ТГ путем повышенного захвата частиц
ЛПНП и ЛПОНП. В дозе 5 мг/сут аторвастатин снижает уровень ТГ на 26 %, в
дозе 20 мг/сут – на 32 %, в дозе 80 мг/сут – на 46 %. Аторвастатин может
применяться при лечении не только изолированной ГХС, но и
комбинированной. Терапия аторвастатином в дозе 10 мг у пациентов с ИР
61
сопровождается снижением уровня ОХС на 32 % и ХС ЛПНП на 41 %.
Аторвастатин на сегодняшний день является одним из самых эффективных
гиполипидемических препаратов из группы статинов и может считаться
средством выбора для лечения ДЛП при МС и СД.
У больных с СД применение статинов статистически значимо снижает
риск развития тяжелых ССЗ даже в отсутствие ГХС или клинических
признаков ИБС. Терапия симвастатином (по 40 мг/сут) снижала частоту
возникновения первого неблагоприятного клинического исхода, связанного с
поражением любых сосудов, почти на 25 %. Этот показатель мог бы снизиться
и на 30 %, если бы все больные придерживались предписанной схемы лечения.
Поскольку наличие СД повышает риск развития сосудистых осложнений, при
лечении таких больных следует широко использовать статины вне зависимости
от исходного уровня ХС в крови (табл. 19).
Таблица 19
Медикаментозное лечение дислипидемии на основании многоцентровых
исследований в подгруппах пациентов с СД 2 типа.
Показания Препарат, доза Период События КПП
в мг наблюдения
Острый коронарный Аторвастатин, 16 нед Смерть, ИМ, инсульт, 38
синдром и общий 80 повторный острый
холестерин <270 мг/дл коронарный синдром
(MIRACL)
Стабильная ИБС и Симвастатин 20 5,3 года Сердечно-сосудистая 4,4
высокий общий – 40 смерть, ИМ
холестерин (4S)
Стабильная ИБС и Правастатин 40 5 лет Сердечно-сосудистая 13
пограничный уровень смерть, ИМ,
общего холестерина аортокоронарное
(CARE) шунтирование и
ангиопластика
Стабильная ИБС, Гемфиброзил 5,1 года Инсульт, ИМ 23
пограничный уровень 1200
общего холестерина и
низкие ЛПВП (VA-
HIT)
(HPS) Симвастатин 40 5 лет Развитие ИБС, 14
инсульт,
реваскуляризация
Примечание. КПП --количество пролеченных пациентов для предотвращения одного из указанных событий за
отмеченный период наблюдения.

62
Выбор гиполипидемического препарата определяется степенью его
доказанной эффективности по данным плацебоконтролируемых исследований,
безопасностью при длительном применении, переносимостью, стоимостью.
Наиболее оптимальных значений липидов крови у больных СД 2 типа можно
добиться использованием 2-х групп наиболее эффективных препаратов:
статинов и фибратов. С сожалением можно констатировать, что, несмотря на
уникальные свойства никотиновой кислоты, она не может быть рекомендована
больным сахарным диабетом из-за негативного влияния на углеводный обмен.
Тем не менее в некоторых случаях при неэффективности других комбинаций
допускается использование никотиновой кислоты в дозе не более 2 г/сут при
частом контроле уровня глюкозы.
Статины оказывают благоприятное влияние не только на течение
атеросклероза у больных СД, но и на сам СД. Так, среди здоровых людей,
имеющих факторы риска, изучалась частота развития СД. Было установлено,
что среди тех, кто принимал статины, частота развития СД была на 30% ниже,
что позволяет рекомендовать статины также в качестве антидиабетической
терапии.
По данным Н.Т. Старковой (2003), лечение ДЛП правастатином у
больных СД 2 типа способствует компенсации углеводного обмена. Уровень
глюкозы натощак снижается на 23%, и доза вводимого инсулина – на 52%.
Имеются данные, указывающие на то, что использование аторвастатина на
протяжении 24 недель приводит к повышению чувствительности тканей к
инсулину. Возможно, это связанно с тем, что применение аторвастатина
снижает уровень СЖК, которые играют важную роль в развитии и
прогрессировании ИР у больных МС и СД. Эти данные подтверждают тесную
патогенетическую взаимосвязь ИР с нарушением липидного обмена.
Способность фибратов снижать уровень ТГ, повышать уровень ХС
ЛПВП, повышать активность липопротеидлипазы и усиливать действие
гипогликемических препаратов делает их ценными в лечении ДЛП при СД и
63
МС. Однако фибраты в меньшей степени, чем статины, снижают уровень ХС
ЛПНП.
Секвестранты желчных кислот могут вызывать нежелательное
повышение ТГ у больных МС, поэтому не применяются в качестве препаратов
первого выбора у этих пациентов.

64
8. Тесты для самоконтроля
1. Оптимальные значения ОХС (ммоль/л):
а) < 5,0;
б) < 5,5;
в) < 6,0;
г) < 6,5.

2. Оптимальные значения ОХС при ИБС и СД (ммоль/л):


а) < 5,0;
б) < 4,5;
в) < 5,5;
г) < 6,0.

3. Оптимальные значения ХС ЛПНП (ммоль/л):


а) < 2,5;
б) < 3,5;
в) < 4,0;
г) < 3,0.

4. Оптимальные значения ХС ЛПНП при ИБС и СД (ммоль/л):


а) < 3,0;
б) < 3,5;
в) < 2,6;
г) < 2,8.

5. Оптимальные значения ТГ (ммоль/л):


а) < 1,7;
б) < 1,8;
в) < 1,9;
г) < 2,0.

65
6. Оптимальные значения ХС ЛПВП у мужчин (ммоль/л):
а) > 0,9;
б) > 1,0;
в) > 1,2;
г) > 1,4.

7. Оптимальные значения ХС ЛПВП у женщин (ммоль/л):


а) > 1,0;
б) > 1,2;
в) > 1,4;
г) > 1,5.

8. Для оценки 10-летнего фатального риска ССЗ (SCORE) учитываются:


а) пол;
б) возраст;
в) САД;
г) ОХС;
д) статус курения.

9. Критериям высокого риска развития ССЗ (SCORE) служит величина:


а) 20% и >;
б) 15% и >;
в) 10% и >;
г) 5% и >;

10. Нормальные индекс массы тела (кг/м2):


а) 18,5 -24,9
б) 25,0 – 25,9
в) 26,0 – 26,9
г) 27,0 – 27,9

66
11. Показатель абдоминального ожирения – окружность талии у мужчин
(см):
а) 95
б) 100
в) 102
г) 105

12. Показатель абдоминального ожирения – окружность талии у женщин


(см):
а) 85
б) 88
в) 90
г) 95

13. Представителем статинов является:


а) вазилип
б) гемфиброзил
в) никотиновая кислота
г) эзетимиб

14. Представителем фибратов является:


а) симвастатин
б) гемфиброзил
в) никотиновая кислота
г) эзетимиб

15. Снижение содержания ТГ обусловлено преимущественно эффектами:


а) статинами
б) никотиновой кислотой
в) секвестрантами желчных кислот
г) фибратами

67
16. Главный гиполипидемический эффект статинов:
а) снижение ХМ
б) повышение ХС ЛПВП
в) снижение ХС ЛПНП
г) снижение ЛППП

17. Противопоказания к медикаментозной гиполипидемической терапии:


а) дети до 12 лет
б) беременные
в) пневмонии
г) сахарный диабет

18. Фибраты противопоказаны при:


а) панкреатите
б) желчнокаменной болезни
в) креатинине > 300 ммоль/л
г) тиреотоксикозе

19. До начала терапии симвастатином уровни АСТ и АЛТ не должны


превышать верхний предел нормы на:
а) 20%
б) 40%
в) 60%
г) 100%

20. Активность креатинфосфокиназы до начала лечения симвастатином не


должен превышать верхний предел нормы в:
а) 2 раза в) 4 раза
б) 3 раза г) 5 раз

68
9. Ответы к тестам для самоконтроля
1. а
2. б
3. г
4. в
5. а
6. б
7. б
8. а, б, в, г, д
9. г
10. а
11. в
12. б
13. а
14. б
15. г
16. в
17. а, в
18. б, в
19. г
20. г

69
10. Заключение
Важнейшим фактором развития и прогрессирования сердечно-
сосудистых заболеваний является нарушение липидного обмена. Поэтому
основным аспектом их профилактики является выявление лиц с нарушенным
липидным обменом без клинических проявлений ишемической болезни сердца.
К сожалению, Россия занимает одно из первых мест в мире по сердечно-
сосудистой смертности, среди которых ишемическая болезнь сердца является
основной причиной, и одно из последних мест по средней ожидаемой
продолжительности жизни. Среди населения сохраняется высокое
распространение основных факторов риска. Среди модифицируемых факторов
риска большое значение имеет дислипидемия. Между тем, число лиц,
получающих адекватную гиполипидемическую терапию, в нашей стране
невелико. Это диктует необходимость просвещения лечащих врачей в вопросах
диагностики и коррекции нарушений липидного обмена.

70
Литература
1. Аронов Д.М. Место никотиновой кислоты в лечении атеросклероза и
атерогенных дислипидемий.// В сборнике «Применение эндурацина при
сердечно-сосудистой патологии. М. 1999. С.98-101
2. Дедов И.И., Александров А.А. Диабетическое сердце: основные
закономерности.// М., 2004. 20 с.
3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью
профилактики и лечения атеросклероза. Краткие Российские рекомендации.
М.: 2005. 20 с.
4. Затейщиков Д.А. Аторвастатин против правостатина. //Фарматека. 2004.
№8. С.8-12
5. Затейщиков Д.А., Талозин П.А. Интенсивная гиполипидемическая терапия:
современные возможности комбинирования гиполипидемических
препаратов.// Фарматека. 2004. № 19/20 (96). С.25-32
6. Затейщиков Д.А.Лечение атеросклероза: насколько важно действие
статинов на уровень холестерина.// Фарматека. 2003. №06(69). С.39-45
7. Кинан Д. К вопросу об эффективности использования пролонгированной
формы никотиновой кислоты у лиц с гиперхолестеринемией: результаты
рандомизированного контролируемого исследования.// В сборнике
«Применение эндурацина при сердечно-сосудистой патологии. М.. 1999.
С.22-48
8. Лякишев А.А. Лечение гиперлипидемий. // Сердце. 2002. №3. С.113-118.
9. Мамедов М., Перова Н, Косматова О, Хадипашин Л, Оганов Р.
Перспективы коррекции проявлений метаболического синдрома: влияние
сочетанной гипотензивной и гиполипидемической терапии на уровень
суммарного коронарного ринита и тканевую инсулинорезистентность.
//Кардиология. 2003. том 43. № 3. C. 13-15
10. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического
синдрома. М.: 2004. С. 44-49.

71
11. Мычка В.Б., Горностаев В.В., Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые
осложнения сахарного диабета 2 типа.// Кардиология. 2002. №42(4). С. 73-
78
12. Наумов В.Г., Лупанов В.П., Лякишев А.А. и др. Лечение хронической
ишемической болезни сердца. //Пособие для врачей. М.: 2004. 28 с.
13. Оганов Р.Г, Киселев Н.Г., Аронов Д.М. и др. Применение эндурацина-
пролонгированной формы никотиновой кислоты в коррекции атерогенных
дислипидемий.// В сборнике «Применение эндурацина при сердечно-
сосудистой патологии. М.: 1999. С.48-60
14. Палатини П. ИБС у пациентов с сахарным диабетом.// М.: 2002. 40 с.
15. Перова Н.В. Гиполипидемическая терапия при метаболическом синдроме.
//Труды I Международного научного форума «Кардиология-99». 1999. C.
39-48
16. Сусеков А.В. Обоснование увеличения доз статинов в клинической
практике. //Тер. Архив. 2001. №4. C. 76-80
17. Сусеков А.В., Кухарчук В.В. Дериваты фиброевой кислоты. //Кардиология.
2001. № 7. C.60-5
18. Фаучи Э., Браунвальд Ю., Иссельбахер К.и др. Нарушения обмена веществ
//Внутренние болезни по Т.Р. Харрисону/ Под редакцией Фаучи Э.,
Браунвальда Ю., Иссельбахера К. и др. М.: 2002, С.2590-2603.
19. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. Рациональная фармакотерапия сердечно-
сосудистых заболеваний //Руководство для практикующих врачей/ Под
общей редакцией Чазова Е.И., Беленкова Ю.Н. М.: 2004. C. 191-209, 278-
293.
20. Чазов Е.И., В.Б. Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: 2004. 163 с.
21. Bailantyne CM, et al. Effect of ezetimibe co administered with atorvastatin in
628 patients with primary hypercholesterolaemia. //Circulation. 2003. V.107:24
Р.09-15.
22. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal
SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and
72
Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators.
//Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary
syndromes. N. Engl. J. Med. 2004. V. 350:1 Р.495-504.
23. Davidson MH, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with
primary hypercholesterolaemia.// J. Am. Coll. Cardiol. 2002. V 40: 21 Р.25-34.
24. DujovneCA, EttingerMP, Mc'NeerJF, etal. Efficacy and safety of a potent new
selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary
hypercholesterolemia.// Am. J. Cardiol. 2002. V.90:10 Р.92-97.
25. Edith A, Nutescu, Pharm.D, and Nancy L. Shapiro, Pharm.D. Ezetimibe: A
Selective Cholesterol Absorption Inhibitor// Department of Pharmacy Practice.
College of Pharmacy. University of Illinois at Chicago. Chicago. Illinois
Pharmacotherapy. 2003. V.23(11):14 Р.63-74.
26. Gagne C, Gaudet D, Bruckert E. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered
with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial
hypercholesterolemia.// Circulation. 2002. V.105:24 Р.69-75.
27. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study
of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a
randomised placebo-controlled trial.// Lancet. 2002. V.360(9326). Р.7-22.
28. Heart Protection Study Europe. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-
lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-
controlled trial. //Lancet 2003. V.361. 2005.-16.
29. Ishikava K., Tani S., Watanabe et al. Effect of pravastatin on coronary plaque
volume.// Am J. Cardiol. 2003,92. Р.975-77
30. Kerner B. et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin
in patients with primary hypercholesterolaemia.// Ami J. Cardiol. 2003.V.91.
P.418-424.
31. Knopp RH, Gitter H, Truitt T, et al. Effects of ezetimibe, a new cholesterol
absorption inhibitor, on plasma lipids in patients with primary
hypercholesterolemia.// Eur. Heart J. 2003. V.24:72 Р.9-41.
32. Melani L, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin
73
in patients with primary hypercholesterolaemia.// Eur. Heart J. 2003. V.24:7
Р.17-28.
33. NCEP Report Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines Scott M Grundy; James
I Cleeman; С Noel Bairey Merz; H Bryan Brewer, Jr; Luther T Clark; Donald В
Нип-ninghake; Richard С Pasternak; Sidney С Smith, Jr; Neil J Stone; for the
Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program
Circulation 2004;110:227-39.
34. Patrick JE, Kosoglou T, Stauber KL, et.al. Disposition of the selective cholesterol
absorption inhibitor ezetimibe in healthy male subjects.// Drug Metab. Dispos.
2002. V.30:4 Р.30-37.
35. Salen G, von Bergmann K, Kwiterovich P, et al. Ezetimibe is an effective
treatment for homozygous sitosterolemia [abstr].// Circulation 2002.
V.106(suppl. 19): Р.ll-85.
36. Stone N. Combination therapy: its rationale and the role ezetimibe. //Eur.Heart J.
2002. №4. Р.19-22
37. Thomas Pearson, MD, PhD, MPH, University of Rochester School of Medicine
(Rochester, New York) EASE: Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness
Trial.// American College of Cardiology. Annual Scientific Session. 2004.
38. Vermaak W, Pinto X, Ponsonnet D, et al. Heterozygous familial
hypercholesterolemia: co administration of ezetimibe plus atorvastatin [abstr].//
Atherosclerosis. 2002. V.3(suppl. 2):2 Р.30-31.

74
Нарышкина С. В. Коротич О. П.
Дислипидемия
Учебное пособие

75

Вам также может понравиться