Вы находитесь на странице: 1из 8

АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА
В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ:
ВОПРОСЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ
П.С. Лагута
Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава РФ, Москва

Антитромботической терапии принадлежит ведущая роль в лечении и профилактике многих сердечно-сосудистых


заболеваний. Установлено, что назначение антиагрегантов снижает суммарный риск развития сосудистых событий
приблизительно на четверть, нефатального инфаркта миокарда – на треть, нефатального инсульта – на четверть,
сосудистой смерти – на одну шестую. Аспирин (ацетилсалициловая кислота – АСК) остается наиболее доступным и
широко используемым антитромботическим препаратом, чья клиническая эффективность и безопасность подтверждены
результатами многочисленных контролируемых исследований и мета-анализов. Доказано, что назначение низких
доз препарата (75–150 мг/сут) так же эффективно, как средних (160–325 мг/сут) или высоких (500–1500 мг/сут). Анализ
результатов многоцентровых исследований позволяет рекомендовать дозу АСК 75–100 мг/сут для длительного применения
у пациентов высокого риска сосудистых осложнений. При острых клинических состояниях показано использование
нагрузочной дозы АСК – 160 мг. В настоящее время АСК применяется не только в виде монотерапии, но и в комбинации
с другими антитромботическими средствами. Прием АСК, как и любого другого антитромботического препарата,
сопровождается определенным риском кровотечений. Однако основной проблемой является АСК-индуцированная
гастропатия, ухудшающая переносимость АСК и снижающая приверженность больных лечению. В этих условиях важной
задачей обеспечения долговременности терапии АСК является применение его более безопасных форм.

Ключевые слова: атеротромбоз, антитромботическая терапия, антиагреганты, ацетилсалициловая кислота

А
ктивация тромбоцитов и стых осложнений [1]. Было показа- антитромбоцитарных препаратов, в
последующее тромбообра- но, что назначение антиагрегантов частности АСК, у пациентов высокого
зование играют ключевую снижает суммарный риск развития риска приводит к увеличению числа
роль в развитии и прогрессировании сосудистых событий приблизительно сосудистых осложнений. Так, среди
многих сердечно-сосудистых заболе- на четверть, нефатального инфаркта 1358 больных, госпитализированных с
ваний (ССЗ), поэтому неудивительно, миокарда (ИМ) – на треть, нефаталь- подозрением на острый коронарный
что успехи, достигнутые в их лечении и ного инсульта – на четверть, сосуди- синдром (ОКС), комбинированный
профилактике за последние десятиле- стой смерти – на одну шестую. Более показатель “смерть + ИМ” за 30 дней
тия, во многом связаны с применени- подробные данные о влиянии тера- наблюдения составил 12,4 % у паци-
ем антитромботических лекарственных пии АТС у различных групп паци- ентов, принимавших АСК, и 21,9 %
средств различных групп. В настоящее ентов высокого риска представлены у больных, прекративших его прием
время общепризнано, что в отсутствие в табл. 1. Хотелось бы подчеркнуть, в догоспитальный период [2]. В дан-
противопоказаний назначение антиа- что более чем две трети этой информа- ном исследовании отмена АСК была
грегантов является обязательным зве- ции было получено из исследований независимым предиктором смерти и
ном терапии пациентов с различными с применением АСК и что эффектив- риска геморрагических осложнений.
клиническими проявлениями атеро- ность антитромбоцитарной терапии Согласно результатам другого наблю-
тромбоза. Аспирин (ацетилсалицило- для каждой из категорий пациентов дения, среди лиц, перенесших инсульт
вая кислота – АСК), эффективность и высокого риска подтверждена в инди- и прекративших профилактический
безопасность которого подтверждены видуальных плацебо-контролируемых прием АСК, риск повторного инсульта в
результатами многочисленных кон- исследованиях с получением статисти- течение месяца был в три раза выше [3].
тролируемых исследований и данными ческой разницы для каждой из групп. Подобные сообщения, к сожалению,
мета-анализов, на сегодняшний день Доказанная необходимость проведе- не единичны.
рассматривается в качестве стандарта ния длительной антитромботической Развитие сосудистых осложнений
антитромботической терапии. терапии у пациентов высокого риска наступает в среднем через 10 дней
В 2002 г. были опубликованы резуль- вызывает вопросы относительно ее безо- после прекращения приема АСК, что
таты крупного мета-анализа по оценке пасности, что особенно касается назна- совпадает с продолжительностью его
эффективности антитромбоцитарных чения АСК, которая остается наиболее действия, и, возможно, ведущую роль
средств (АТС), охватившего 287 иссле- популярным АТС. Актуальность этой при этом играет резкое восстановление
дований более чем 200 тыс. пациен- проблемы подкрепляется и тем печаль- активности тромбоцитов [4]. Больным,
тов высокого риска развития сосуди- ным фактом, что прекращение приема которым требуется проведение плано-

ФАРМАТЕКА № 12 — 2009 21
АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ

Таблица 1. Эффективность антитромбоцитарной терапии у пациентов высокого риска развития сосудистых осложнений и ее
влияние на сосудистые события – ИМ, инсульт, сосудистую смерть (Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002)
Категории больных
Параметры инфаркт миокарда острый инфаркт инсульт или острый другие группы
в анамнезе миокарда ПНМК в анамнезе инсульт высокого риска *
Снижение относительного риска 25 ± 4 30 ± 4 22 ± 4 11 ± 3 26 ± 3
развития сосудистых событий, %
Снижение абсолютного риска 36 ± 5 38 ± 5 36 ± 6 9±3 22 ± 3
развития сосудистых событий
на 1000 больных
Р < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0009 < 0,0001
Средняя продолжительность 27 1 29 0,7 22
лечения, месяцы
Число исследований 12 15 21 7 140
Число больных 20006 19302 23020 40821 40902
Примечание. ПНМК – преходящие нарушения мозгового кровообращения.
* Пациенты со стабильной стенокардией, периферическим атеросклерозом, мерцательной аритмией.

вых хирургических вмешательств, воз- является развитие побочных эффектов на для широкого диапазона доз – от
можно назначение других антитромбо- или боязнь их появления, улучшение 30–50 до 1500 мг/сут [5]. В последние
тических средств (в частности, низко- переносимости препарата играет клю- годы АСК, согласно рекомендациям,
молекулярных гепаринов) в пред- и чевую роль. Какие же подходы исполь- назначают в малых дозах, что впол-
послеоперационном периодах с возоб- зуются в настоящее время для обе- не обоснованно как с фармакологи-
новлением приема АСК в сроки, когда спечения длительного приема АСК и ческой, так и с клинической точек
опасность геморрагических ослож- минимизации ее побочных эффектов? зрения. Как известно, антитромботи-
нений будет минимальной. Однако в ческий эффект АСК связан с необ-
повседневной клинической практике, Механизм действия АСК ратимым ингибированием циклоок-
когда наиболее часто наблюдаемой Эффективность АСК при лечении сигеназы (ЦОГ) типа 1 тромбоцитов,
причиной прекращения приема АСК и профилактике ССЗ была установле- следствием которого является умень-
шение образования тромбоксана А2 –
одного из основных индукторов агре-
Рис. Биосинтез и основные биологические эффекты простагландинов гации, а также мощного вазокон-
стриктора, высвобождающегося из
Мембранные фосфолипиды
Фосфолипаза А2 тромбоцитов при их активации (см.
Арахидоновая кислота рисунок). Показано, что однократный
прием АСК в дозе 160 мг достаточен
для практически полного подавления
Простагландин G/H Простагландин G/H
синтаза 1 Простагландин G2 синтаза 2 образования тромбоксана А2 в тромбо-
(циклооксигеназа-1) (циклооксигеназа-2) цитах. Такой же эффект достигается
через несколько дней при регулярном
Простагландин Н2 приеме доз 30–50 мг/сут (кумулятив-
ное действие) [6]. ЦОГ присутствует в
организме человека в двух изоформах:
ЦОГ-1 и ЦОГ-2, имеющих различные
Специфические синтазы
(хотя и частично перекрещивающие-
ся) функции, распределение в тканях,
а также обладающих разной чувстви-
Простагландин Простагландин
Тромбоксан А2 I2 Простагландин Простагландин тельностью к действию АСК.
(простациклин) E2 D2 F2a
ЦОГ-1 постоянно присутствует в
большинстве клеток, включая тромбо-
Снижение
циты [7], и обеспечивает образование
Снижение
агрегации Подъем
прогестерона простагландинов, необходимых для
тромбоцитов почечного
Подъем
Вазодилатация кровотока
Подъем
почечного
Увеличение поддержания нормального гомеостаза.
агрегации сокращения
тромбоцитов Подъем Вазодилатация кровотока матки Простагландины регулируют почеч-
почечного Снижение
Вазоконстрикция
кровотока
Натрийурез
продукции HCl
Вазо- ный кровоток, активацию тромбоци-
Снижение констрикция
Снижение продукции HCl Бронхоспазм
тов, протективные свойства слизистой
продукции HCl
оболочки желудка и пр. [8]. ЦОГ-2
содержится в организме в незначитель-

22 ФАРМАТЕКА № 12 — 2009
АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ

ном количестве, но ее уровень резко Таблица 2. Сосудистые заболевания, при которых установлена эффективность
АСК; ее минимальные эффективные дозы (The Eighth ACCP Conference
возрастает под влиянием различных of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, 2008)
воспалительных и митогенных стиму- Состояния Минимальная эффективная доза, мг/сут
лов [9]. ЦОГ-2 в 50–100 раз менее Транзиторная ишемическая атака или 50
чувствительна к действию АСК [10], ишемический инсульт *
чем ЦОГ-1, что объясняет тот факт, Пациенты высокого риска 75
почему противовоспалительные дозы Артериальная гипертензия 75
АСК значительно превышают анти- Выраженный стеноз сонных артерий * 75
тромботические. Стабильная стенокардия 75
Поскольку АСК ацетилирует ЦОГ-1 Нестабильная стенокардия * 75
во всех тканях, включая эндотелиальные Полицитемия 100
клетки, одновременно с уменьшением Острый ИМ 160
синтеза тромбоксана А2 она (по край- Острый ишемический инсульт * 160
* Назначение более высоких доз не обеспечивало большего снижения риска.
ней мере в высоких дозах) может тор-
мозить образование простациклина –
природного антиагреганта и вазодила- препарата не зависит от его распре- ной эффективности препарата в той
татора. Например, снижением синтеза деления в системном кровотоке [15]. или иной клинической ситуации.
простациклина в условиях неадекват- Именно с этим связана биохимическая Минимальной при большинстве ССЗ
ного подавления образования тром- селективность малых доз АСК, кото- считается доза АСК 75 мг/сут (табл. 2).
боксана А2 объясняют негативное вли- рая объясняет, почему при их при- Установлено, что увеличение дозы
яние на риск ССЗ таких ингибиторов менении ингибирующему действию АСК не приводит к повышению
ЦОГ-2, как нестероидные противо- больше подвергаются тромбоциты, а эффективности лечения [5].
воспалительные средства [11]. Однако не сосудистая стенка, где происходит Антитромботические эффекты раз-
данные клинических исследований образование простациклина. В даль- ных доз АСК по сравнению с кон-
[1] не подтвердили значимого осла- нейшем эта идея привела к созданию тролем изучались при различных про-
бления антитромботического эффекта таблеток с медленным высвобождени- явлениях атеротромбоза. Например,
при применении более высоких доз ем и трансдермальных форм, обладаю- по результатам четырех исследований,
АСК (табл. 3). Следует отметить, что щих более низкой биодоступностью, с применение АСК в дозах 75, 325, 650,
в отличие от тромбоксана А2, в синтезе целью уменьшения системных побоч- 1300 мг/сут у больных нестабильной
которого основная роль принадлежит ных эффектов препарата при сохране- стенокардией приводило к сопостави-
ЦОГ-1, в образовании простациклина нии достаточного антитромботическо- мому (приблизительно на 50 %) сни-
принимают участие оба изофермента го действия [12, 16]. жению частоты случаев острого ИМ и
[12, 13]. В связи с этим в малых дозах Обсуждается возможность наличия смерти [17–20]. Наиболее отчетливое
(30–100 мг) АСК, блокируя только иных антитромботических свойств подтверждение эффективности приме-
ЦОГ-1, вызывает преимущественное АСК, не связанных с ингибировани- нения АСК в отношении профилакти-
снижение образования тромбоксана ем образования тромбоксана А2, таких ки ИМ и сосудистой смерти у больных
А2, в то время как уровень простаци- как усиление фибринолиза, уменьше- стабильной стенокардией было полу-
клина остается достаточно высоким ние образования тромбина, улучшение чено в исследовании SAPAT (Swedish
благодаря сохранению активности функции эндотелия и ряд других [5]. Angina Pectoris Aspirin Trial), в котором
ЦОГ-2 [12]. Однако эти эффекты, как правило, используемая доза препарата состав-
Тромбоциты представляют собой отмечаются при применении высоких ляла 75 мг/сут [21]. Риск развития ИМ
безъядерные клетки, не способные доз АСК, и их клиническое значение и внезапной смерти на фоне терапии
синтезировать белки. Необратимое не установлено. АСК снизился на 34 %. Исследование
ингибирование ЦОГ-1 и отсутствие ISIS-2 (Second International Study of
возможности ее ресинтеза приводят к Оптимальная доза АСК Infarct Survival) убедительно проде-
тому, что блокада образования тром- Выбор дозы АСК должен осно- монстрировало благоприятное влия-
боксана А2 под действием АСК сохра- вываться прежде всего на доказан- ния АСК на течение и исходы остро-
няется на протяжении всей жизни
тромбоцитов (в течение 7–10 дней), Таблица 3. Результаты непрямого сравнения эффективности различных
доз АСК в профилактике сосудистых осложнений у пациентов высокого риска
в то время как действие АСК на синтез (Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002)
простациклина менее продолжитель- Доза АСК, Число Снижение риска развития
ное и зависит от частоты приема пре- Число больных
мг/сут исследований сосудистых событий, %
парата [14]. Важно также отметить, 500–1500 34 22451 19 ± 3
что наибольшее воздействие АСК на 160–325 19 26513 26 ± 3
ЦОГ-1 тромбоцитов осуществляется в 75–150 12 6776 32 ± 6
системе портального кровообращения, < 75 3 3655 13 ± 8
поэтому антитромбоцитарный эффект Всего 65 59395 23 ± 2

ФАРМАТЕКА № 12 — 2009 23
АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ

го ИМ [22]. Применение АСК в дозе Наконец, объединенный анализ Однако, несмотря на схожие в про-
160 мг/сут у больных, поступивших результатов 65 исследований, вклю- центном отношении показатели сни-
в клинику с подозрением на острый чивших 59 395 пациентов высокого жения риска развития сосудистых
ИМ (в течение 24 часов от начала сим- риска развития сосудистых осложне- событий и ИМ, а также результатов
птомов заболевания), приводило к ний, показал (табл. 3), что применение исследований по вторичной профилак-
уменьшению частоты развития нефа- низких доз АСК (75–150 мг/сут) для тике, преимущества терапии АСК при
тального повторного ИМ на 49 %, длительной терапии не менее эффек- первичной профилактике, выражен-
инсульта – на 46, сосудистой смерт- тивно, чем средних (160–325 мг/сут) ные в абсолютных цифрах, выглядят
ности – на 23 %. или высоких (500–1500 мг/сут) [1]. не столь впечатляюще. Подсчитано,
Конечно, недостаток приведенных В рекомендациях Европейского что назначение АСК дает возможность
данных заключается в том, что они общества кардиологов достаточ- избежать от 6 до 20 случаев ИМ у 1000
не были получены в прямых сравни- ной для длительного применения пациентов с 5 %-ным риском развития
тельных исследованиях. Тем не менее у пациентов высокого риска раз- сосудистых событий в течение пяти
существуют и прямые доказательства вития сосудистых осложнений лет, но в то же время может вызвать от
одинаковой эффективности малых и (≥3 % в год) признана доза АСК 0 до 2 геморрагических инсультов и от
более высоких доз АСК. Так, в иссле- 75–100 мг/сут [26]. При неотлож- 2 до 4 ЖКК. У лиц с 1 %-ным риском
довании Dutch TIA был сопоставлен ных клинических состояниях, таких сосудистых осложнений в течение
эффект АСК в дозах 30 и 283 мг/сут как ОКС или острый ишемический пяти лет назначение АСК позволяет
у 3131 больного, перенесшего тран- инсульт, когда необходимо быстрое избежать всего от одного до 4 ИМ при
зиторную ишемическую атаку или и полное ингибирование тромбоксан таком же риске возникновения гемор-
малый ишемический инсульт [23]. А2-зависимой активации тромбоцитов, рагических инсультов и ЖКК [27].
Статистически значимых различий показано использование нагрузочной Эффект терапии АСК тем более оче-
частоты сосудистой смерти, инсульта дозы АСК 160 мг. Подчеркивается, виден, чем выше риск развития сосу-
или ИМ между группами выявлено что в каждой клинической ситуации дистых осложнений. Это обстоятель-
не было. В исследовании ACE изу- во избежание возможных побоч- ство нужно учитывать при назначении
чали эффективность четырех режи- ных эффектов АСК врачам жела- препарата пациентам с относительно
мов дозирования АСК (81, 325, 650, тельно использовать наименьшую низким риском сосудистых событий, а
1300 мг) у 2800 больных, перенес- дозу препарата, доказавшую свою именно в целях первичной профилак-
ших эндартерэктомию [24]. После эффективность. тики. Коррекция основных факторов
трех месяцев терапии частота инсуль- риска ССЗ: отказ от курения, норма-
та, ИМ или смерти была достоверно Соотношение пользы лизация содержания липидов крови,
ниже у пациентов, получавших АСК и риска при первичной стабилизация цифр артериального
в дозах 81–325 мг/сут, чем у боль- профилактике ССЗ давления, в ряде случаев оказывает-
ных, принимавших препарат в дозах АСК − единственный из анти- ся достаточной, и польза от дополни-
650–1300 мг/сут (6,2 и 8,4 % соот- тромботических препаратов, который тельного приема АСК будет не столь
ветственно; р = 0,03). При этом в настоящее время используется в велика. В настоящее время прием АСК
эффект АСК в дозах 81 и 325 мг/сут не целях первичной профилактики ССЗ. рекомендован пациентам с риском
различался. В 2002 г. были опубликованы резуль- развития коронарных событий ≥ 1,5 %
В 2002 г. были опубликованы резуль- таты мета-анализа пяти крупных кон- в год или выше 10,0 % в течение 10 лет
таты крупного проспективного иссле- тролируемых исследований, в которых [26, 28]. Эффективной при проведении
дования по изучению влияния АСК на изучалось применение АСК с целью первичной профилактики считается
частоту развития сосудистых событий первичной профилактики более чем у доза АСК 75–100 мг/сут.
более чем у 5000 больных, перенес- 60 тыс. пациентов [27]. Было показано, У больных артериальной гипер-
ших аортокоронарное шунтирование что назначение АСК достоверно снижа- тензией (АГ) прием АСК в дозе
[25]. У пациентов, получавших АСК в ет риск развития первого ИМ на 32 %, 75–100 мг/сут показан всем пациен-
дозе 75–650 мг/сут, в течение первых а общее число сосудистых событий – там с анамнезом сердечно-сосудистых
48 часов после проведения реваску- на 15 %. Не было обнаружено ста- осложнений [29]. В качестве первич-
ляризации наблюдалось достоверное тистически значимого влияния АСК ной профилактики АСК рекоменду-
снижение риска послеоперационной на общую смертность и общее число ется назначать больным АГ старше
смерти, а также риска развития ИМ, инсультов, однако их число было 50 лет с умеренно повышенным уров-
инсульта, почечной недостаточности, незначительным в каждом из исследо- нем креатинина, а также с общим
инфаркта кишечника по сравнению с ваний, объединенных в мета-анализ. риском сердечно-сосудистых собы-
теми, кому АСК не назначалась. При Частота геморрагических инсультов и тий не менее 15–20 % в течение
этом не было отмечено какого-либо желудочно-кишечных кровотечений 10 лет. Считается, что именно у таких
дозозависимого эффекта препарата (ЖКК) у пациентов, получавших АСК, пациентов польза от предотвращения
на частоту фатальных и нефатальных была выше в 1,4 и 1,7 раза соответ- сосудистых событий, прежде всего
осложнений. ственно. ИМ, превышает риск развития ЖКК.

24 ФАРМАТЕКА № 12 — 2009
АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ

Кроме того, с целью снижения риска Целесообразность совместного при- нация клопидогрела с АСК рекомен-
развития геморрагического инсульта менения клопидогрела с АСК у боль- дована всем больным ОКС без подъ-
АТС должны назначаться только при ных ОКС без подъема сегмента ST ема сегмента ST на ЭКГ как в случае
достижении адекватного контроля на ЭКГ была оценена в исследовании проведения чрескожного вмешатель-
уровня артериального давления. СURE (Clopidogrel in Unstable Angina ства на коронарных артериях, так и
При наличии сахарного диабета in Prevent Recurent Events), результа- без необходимости реваскуляризации
АСК рекомендована всем пациентам, ты которого также позволили уста- миокарда. При этом доза АСК при
имеющим сосудистые осложнения новить оптимальную дозу АСК при его комбинации с клопидогрелом не
(ишемическую болезнь сердца, ише- данной комбинации [31]. Все паци- должна превышать 100 мг/сут.
мическую болезнь мозга, атеросклероз енты получали АСК в дозе 75–325 Анализ результатов сочетанного
артерий нижних конечностей), а также мг/сут и клопидогрел или плацебо в применения дипиридамола и АСК
лицам старше 40 лет при наличии соответствии с рандомизацией. Прием показал, что данная комбинация имеет
сопутствующих факторов риска (куре- более высоких доз АСК не приводил к преимущество перед монотерапией
ние, отягощенный семейный анамнез, повышению эффективности лечения. АСК в отношении снижения риска
АГ, гиперлипидемия, альбуминурия) с Комбинированная терапия сопро- развития инсульта, хотя существен-
целью первичной профилактики [30]. вождалась достоверным увеличени- ных различий по влиянию на другие
ем числа серьезных геморрагических сосудистые события отмечено не было
Комбинация АСК с другими осложнений: 3,7 против 2,7 %, однако [1]. Данные о положительном влия-
антитромботическими статистической разницы по угрожаю- нии сочетания дипиридамола с АСК
препаратами щим жизни кровотечениям отмечено на риск инсульта были получены глав-
В настоящее время все более широ- не было. Была выявлена зависимость ным образом в исследовании ESPS-2
ко используются комбинации анти- между увеличением числа кровотече- (Second European Stroke Prevention
тромботических препаратов, которые ний и дозой АСК при его комбина- Study), в котором дипиридамол впер-
доказали свое преимущество перед ции с клопидогрелом. Риск больших вые использовался в форме с медлен-
монотерапией АСК. В связи с этим кровотечений был почти в два раза ным высвобождением, отличающейся
неизбежно возникают вопросы отно- выше при приеме АСК в дозе более более высокой биодоступностью [32].
сительно выбора оптимальных доз 200 мг/сут, чем на фоне дозы менее Назначение дипиридамола с АСК при-
АСК при подобных сочетаниях. 100 мг/сут. В настоящее время комби- водило к достоверному снижению по

ФАРМАТЕКА № 12 — 2009 25
АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ

сравнению с монотерапией АСК риска CURE при сочетании клопидогрела с развития ИМ без повышения риска
фатального и нефатального инсультов АСК [31]. Хотелось бы подчеркнуть, геморрагического инсульта [38].
на 23 %. Не было отмечено преиму- что при комбинации варфарина с АСК Существуют следующие механизмы
ществ данной комбинации перед АСК следует избегать назначения варфа- развития ЖКК, связанных с приемом
в отношении ИМ. С учетом результа- рина в фиксированных дозах, а также АСК [5]. Первый обусловлен основным
тов исследования ESPS-2 назначение помнить о необходимости тщатель- антитромботическим эффектом АСК,
дипиридамола в дозе 400 мг/сут и низ- ного лабораторного контроля значе- а именно, ингибированием ЦОГ-1
ких доз АСК признано приемлемым у ний МНО. При этом доза АСК может тромбоцитов. Второй является дозо-
пациентов, перенесших некардиоэм- быть уменьшена до 75 мг/сут. Такая зависимым и связан с влиянием АСК
болический инсульт или транзитор- комбинация не сопряжена со значи- на синтез простагландинов слизистой
ную ишемическую атаку, однако поль- тельным риском геморрагических оболочкой желудка. Таким образом,
за данной комбинации у больных ИБС осложнений. было бы ошибкой считать, что приме-
пока не установлена [26]. нение даже низких доз (30–50 мг/сут)
Сочетание АСК с непрямыми анти- Побочные эффекты АСК АСК может полностью избавить от
коагулянтами в ряде случаев пред- АСК, как правило, хорошо пере- риска серьезных ЖКК. При этом уста-
ставляется оправданным у пациентов носится больными, но иногда (5–8 %) новлено, что ульцерогенный эффект
высокого риска сосудистых осложне- ее применение сопровождается раз- АСК усиливается при увеличении
ний, у которых, например, имеются витием побочных эффектов, частота дозы препарата. Так, при сравнении
признаки внутрисердечного тромбоза, и тяжесть которых связаны в пер- трех режимов назначения АСК в дозах
эпизоды тромбоэмболических ослож- вую очередь с дозой препарата. Так, 75, 150 и 300 мг/сут относительный
нений в анамнезе, мерцательная арит- согласно результатам мета-анали- риск развития ЖКК составил соот-
мия, тромбоз глубоких вен голеней и за 31 рандомизированного плацебо- ветственно 2,3; 3,2; 3,9 [39]. То есть
в других ситуациях, когда можно пред- контролируемого исследования, часто- применение препарата в минималь-
полагать, что назначения только одной та больших кровотечений составила: у ной дозе сопровождалось снижением
АСК как средства вторичной профи- принимавших низкие (30–81 мг/сут) риска развития данного осложнения
лактики будет недостаточно. Однако дозы АСК − менее 1,00 %, средние на 30 и 40 % по сравнению с дозами
следует помнить, что риск геморра- (100–200 мг/сут) – 1,56 %, а высокие АСК 150 и 300 мг/сут.
гических осложнений при такой ком- (283–1300 мг/сут) – более 5,00 % [37]. Согласно результатам крупных
бинации выше, чем при монотера- Наибольшую опасность представля- популяционных исследований, риск
пии АСК, даже при значениях МНО ют церебральные нарушения (геморра- ЖКК при применении низких доз
(международного нормализованного гический инсульт или внутричерепные АСК сравним с таковым, ассоцииро-
отношения) = 1,5, что ниже терапев- кровоизлияния) и ЖКК, однако дан- ванным с приемом других АТС и анти-
тического уровня [33]. Преимущества ные осложнения достаточно редки. По коагулянтов [40].
варфарина и комбинации варфарина результатам мета-анализа, проведен- Основные факторы риска развития
с АСК перед монотерапией АСК были ного Международным комитетом по ЖКК при длительном приеме АСК:
выявлены только в тех исследованиях, испытанию АТС в 2002 г., применение • предшествующий анамнез ЖКК;
в которых была достигнута адекват- антиагрегантов сопровождалось увели- • совместное применение нестеро-
ная степень антикоагуляции (МНО чением числа больших кровотечений в идных противовоспалительных
= 2–3) [34–36]. Так, в исследовании 1,6 раза [1]. При этом геморрагиче- средств, антикоагулянтов, кортико-
WARIS-2 (Warfarin Re-Infaction Study) ских инсультов было больше на 22 %, стероидов;
[35] сравнивалась монотерапия АСК однако их абсолютное число в каж- • возраст старше 60 и особенно
(160 мг/сут), варфарином и комби- дом исследовании не превышало 1 на 75 лет [41].
нация варфарин + АСК (75 мг/сут) 1000 пациентов в год. Важно отметить, В некоторых исследованиях в каче-
у 3630 больных, перенесших ОКС. что прием АТС приводил к уменьше- стве фактора риска рассматривается
Риск развития сосудистых событий за нию риска ишемического инсульта на также наличие Helicobacter pylori [42].
4 года наблюдения в группе варфари- 30 %, а общее число инсультов снизи- Риск повторных ЖКК на фоне терапии
на снизился на 19 % (р = 0,03), при лось на 22 %. АГ иногда рассматривается АСК составляет 15 % в течение года
комбинированной терапии – на 29 % как противопоказание к приему АСК, [43]. Применение ингибиторов про-
(р = 0,0005) по сравнению с АСК. т. к. считается, что в этом случае ее тонной помпы, мизопростола (синте-
Средний уровень МНО за пери- назначение связано с повышенным тического аналога простагландина E2)
од наблюдения в группе варфарина риском церебральных кровотечений. и лечение хеликобактерной инфекции
составил 2,8, варфарин + АСК – 2,2. В то же время, как показали результа- существенно снижают частоту ЖКК у
Серьезные геморрагические осложне- ты исследования НОТ (Hypertension пациентов с высоким риском их раз-
ния в группах АСК, варфарина, варфа- Optimal Treatment), применение малых вития [41–43].
рина + АСК наблюдались соответствен- доз АСК у больных АГ в условиях Интересно отметить, что замена
но у 0,15, 0,58, 0,52 % пациентов в год, подобранной антигипертензивной АСК на клопидогрел (согласно суще-
что было меньше, чем в исследовании терапии приводит к снижению риска ствующим рекомендациям) у пациен-

26 ФАРМАТЕКА № 12 — 2009
АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ

тов с анамнезом ЖКК оказалась менее мое которых высвобождается в тон- тической терапии диктует требования
эффективной и привела к большему кой кишке, не повреждая слизистую к ее безопасности, что особенно каса-
числу повторных кровотечений, чем оболочку желудка. Среди них можно ется назначения АСК. Существует
продолжение терапии АСК в комбина- отметить препарат Тромбо АСС, выпу- несколько подходов, позволяющих
ции с ингибитором протонной помпы скаемый в таблетках по 50 и 100 мг существенно уменьшить частоту раз-
[44]. Возможно, эти результаты будут (Lannacher, Австрия), который давно вития побочных эффектов и обеспе-
учтены в последующих рекомендациях, применяется в России и хорошо заре- чить длительный прием АСК. Прежде
касающихся целесообразности назна- комендовал себя при длительной тера- всего это использование минималь-
чения клопидогрела лицам с высоким пии ССЗ. ной дозы препарата (в т. ч. и при
риском ЖКК. Вместе с тем рутин- его назначении в комбинациях), что
ное использование противоязвенных Заключение доказало свою эффективность при
препаратов в качестве сопутствую- История применения АСК насчи- той или иной клинической ситуации.
щей терапии при назначении АСК не тывает более ста десяти лет, но и В настоящее время достаточной для
может быть признано приемлемым на сегодняшний день она остается длительного применения у пациентов
у большинства пациентов [26]. одним из наиболее востребованных высокого риска сосудистых осложне-
Наиболее частой причиной прекра- антитромботических препаратов. ний признана доза АСК 75–100 мг/сут.
щения приема АСК является АСК- Клиническая эффективность АСК в При назначении АСК у каждого кон-
индуцированная гастропатия, возни- отношении снижения частоты ИМ, кретного пациента необходимо соот-
кающая вследствие раздражающего инсульта и сосудистой смерти у различ- нести предполагаемую пользу и воз-
влияния препарата на слизистую обо- ных групп пациентов высокого риска можный риск от проведения подоб-
лочку желудка при непосредственном подтверждена результатами много- ной терапии. Ингибиторы протонной
контакте, что может проявляться раз- численных контролируемых исследо- помпы и мизопростол доказали свою
личными ощущениями дискомфорта ваний и мета-анализов. Появление эффективность в снижении частоты
в области живота, изжогой, тошнотой новых классов антитромботических ЖКК у пациентов с высоким риском
и т. п. Частично эти эффекты можно препаратов не заменяет, а скорее их развития. В то же время нельзя
уменьшить при снижении дозы пре- дополняет лечение АСК. Получены рекомендовать назначение этих пре-
парата. Другим способом улучшения доказательства большей эффективно- паратов всем больным, принимаю-
субъективной переносимости АСК сти комбинаций антитромботических щим АСК. В этих условиях важной
является применение ее более безо- препаратов по сравнению с монотера- задачей обеспечения длительности
пасных форм. К ним можно отнести пией АСК у некоторых групп высоко- терапии АСК является применение
таблетки АСК, покрытые кишечно- го риска. Вместе с тем необходимость ее более безопасных форм, таких как,
растворимой оболочкой, содержи- проведения длительной антитромбо- например, Тромбо АСС.

ЛИ­ТЕ­РА­ТУ­РА
1. McConnel H. Collaborative meta-analysis of 7. Morita I, Schindler M, et al. Different intracel- 13. McAdam BF, Catella-Lawson F, et al. Systemic
randomised trials of antiplatelet therapy for lular locations for prostaglandin endoperox- biosynthesis of prostacyclin by cyclooxyge-
prevention of death, myocardial infarction, and ide H synthase-1 and -2. J Biol Chem 1995; nase-2: the human pharmacology of a selective
stroke in high risk patients. Br Med J 2002; 270:10902–08. inhibitor of cyclooxygenase-2. Proc Natl Acad
324:71–86. 8. Smith WL. Prostanoid biosynthesis and Sci USA 1999;96:272–77.
2. Collet JP, Montalescot G, et. al. Impact of prior the mechanism of action. Am J Physiol 14. Reilly IAG, FitzGerald GA. Aspirin in cardiovascu-
use or recent withdrawal of oral antiplatelet 1992;263:F118–F191. lar disease. 1988;35:154–76.
agents on acute coronary syndromes. Circulation 9. Hinz B, Brune K. Cyclooxygenase-2-10 years 15. Pedersen AK, FitzGeralg GA. Dose-related
2004;110:2361–67. later. JPET 2002;300:367–75. kinetics of aspirin: presystemic acetylation of
3. 30th International Stroke Conference 10. Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Cyclo- platelet cyclooxygenase. N Engl J Med 1984;
2005:abstr. P87. oxygenases 1 and 2. Ann Rev Pharmacol 311:1206–11.
4. Ferrari E, Benhamou M, et. al. Coronary syn- Toxicol 1998;38:97–120. 16. McAdam BF, Keimowitz RM, et al. Transdermal
dromes following aspirin withdrawal. A special 11. Kearney P, Baigent C, Godwin J, et al. Do modification of platelet function: an aspirin
risk for late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and tra- patch system results in marked suppression of of
2005;45(3):456–59. ditional non-steroidal anti-inflammatory drugs platelet cyclooxygenase. J Pharmacol Exp Ther
5. Patrono C, et al. Platelet-Active Drugs: The increase the risk of atherothrombosis? Meta- 1996;277:559–64.
Relationships among dose, effectiveness, and analysis of randomized trials. Br Med J 2006; 17. Risk of myocardial infarction and death dur-
side effects. The Seventh ACCP Conference 332:1302–08. ing treatment with low dose aspirin and intra-
of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy 12. Clarke RJ, Mayo G, et al. Suppression of venous heparin in men with unstable coro-
2004. Chest 2004;126:234s–264s. thromboxane A2 but not systemic prostacyclin nary artery disease. The RISK Group. Lancet
6. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl by controlled-release aspirin. N Engl J Med 1990;336:827–30.
J Med 1994;330:1287–94. 1991;325:1137–41. 18. Lewis H, Davis J, Archibald D, et al. Protective

ФАРМАТЕКА № 12 — 2009 27
АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ

effects of aspirin against acute myocardial 27. Hayden M, Pignone M, Phillips C, et al. Aspirin bolic morbidity after myocardial infarction).
infarction and death in men with unstable for the primary prevention of cardiovascular The XXIII Congress of the European Society of
angina. Results of Veterans Administration events: A summary of the evidence for the US Cardiology.
Cooperative Study. N Engl J Med 1983;309: Preventive Services Task Force. ANN Intern Med 36. Effects of long-term, moderate-intensity oral
396–403. 2002;136:161–72. anticoagulation in addition to aspirin in unstable
19. Theroux P, Ouimet H, McCans J, et al. Aspirin, 28. Pearson TA, Blair SN, et. al. AHA Guidelines angina. The Organization to Assess Strategies
heparin, or both to treat acute unstable angina. for Primary Prevention of Cardiovascular for Ischemic Syndromes (OASIS) Investigators.
N Engl J Med 1988;319:1105–11. Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus J Am Coll Cardiol 2001;37(2):475–84.
20. Cairns JA, Gent M, Singer J, et al. Aspirin, sulfin- Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction 37. ACC 2005 Annual Scientific Session: Abstract
pyrasone, or both in unstable angina. Results for Adult Patient without Coronary or other 870–77.
of Canadian multicenter trial. N Engl J Med Atherosclerotic Vascular Diseases. Circulation 38. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al.
1985;313:1369–75. 2002;106:388–91. Effects of intensive blood-pressure lowering and
21. Juul-Moller S, Edvardsson N, et al. Double- 29. 2007 Guidelines for the management of low dose aspirin in patients with hyperten-
blind trial of aspirin in primary prevention of arterial hypertension. The Task Force for the sion: principal results of Hypertension Optimal
myocardial infarction in patients in patients management of arterial hypertension of the Treatment (HOT) randomized trial. Lancet
with stable chronic angina pectoris. Lancet European Society of Hypertension and of the 1988;351:1766–62.
1992;340:1421–25. European Society of Cardiology. Eur Heart J 39. Well J, Colin-Jones D, et. al. Prophylactic aspi-
22. Randomised trial of intravenous streptokinase, 2007;28:1462–536. rin and risk of peptic ulcer bleeding. Br Med J
oral aspirin, both, or neither among 17187 30. Standards of medical care in diabetes. Diabetes 1995;310:827–30.
cases of suspected acute myocardial infarc- Care 2005;28(Suppl. 1):S4–36. 40. Garcia Rodriguez LA, Cattaruzzi C, et al. Risk of
tion: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study 31. Peters RJG, Mehta SR, et al. Effects of aspirin hospitalization for upper gastrointestinal tract
of Infarct Survival) Collaborative group. Lancet dose when used alone or in combination with bleeding associated with ketorolac, other non-
1988;349–60. clopidogrel in patients with acute coronary syn- steroidal and anti-inflammatory drugs, calcium
23. The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison dromes: Observations from the Clopidogrel in antagonists, and other antihypertensive drugs.
of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg Unstable Angina in Prevent Recurent Events Arch Intern Med 1998;158:33–39.
a day) in patients after a transient ischemic (CURE) study. Circulation 2003;108:1682–87. 41. Lanza FL. A guideline for the treatment and
attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 32. Diener H, Cunha L, Forbes C, et. al. European prevention of NSAID-induced ulcers. Am
1991;325:1261–66. Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and J Gastroent 1998;93:2037–46.
24. Taylor DW, Barnett HJM, et. al. Low-dose and acetylsalicylic acid in the prevention of stroke. J 42. Chan FK, Chung SC, et al. Preventing recur-
high-dose acetylsalicylic acid for patients under- Neurol Sci 1996;143:1–13. rent upper gastrointestinal bleeding in patient
going carotid endarterectomy: randomised con- 33. Levine M, et al. Hemorrhagic complications with Helicobacter pylori infection who are taken
trolled trial. Lancet 1999;353:2179–83. of anticoagulant treatment. The Seventh ACCP low dose aspirin or naproxen. N Engl J Med
25. Mangano DT. Aspirin and mortality from Conference of Antithrombotic and Thrombolytic 2001;344:967–73.
coronary bypass surgery. N Engl J Med Therapy 2004. Chest 2004;126:287s–310s. 43. Lai KC, Lam SK, et al. Lansoprazole for the pre-
2002;347:1309–17. 34. Van Es RF, Jonker JJC, Verheugt FWA, et. al. vention of recurrences of ulcer complications
26. Expert Consensus Document on the use of anti- Aspirin and coumadin after acute coronary syn- from long term low dose aspirin use. N Engl
platelet agents. The Task Force on the use of anti- dromes (the ASPECT-2 study): a randomised J Med 2002;346:2033–38.
platelet agents in patients with atherosclerotic controlled trial. Lancet 2002;360:109–14. 44. Chan FK, Ching J, et al. Clopidogrel versus aspirin
cardiovascular disease of the European Society 35. WARIS II (Effects of warfarin, aspirin, and the and esomeprazole to prevent recurrent ulcer
of Cardiology. Eur Heart J 2004;25:166–81. two combined, on mortality and thromboem- bleeding N Engl J Med 2005;352:238–44.

Информация об авторе:
Лагута Павел Сергеевич – научный сотрудник лаборатории клинических проблем атеротромбоза Института кардиологии
им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава РФ
(тел. 8-495-414-62-99, e-mail: pavellaguta@yandex.ru)

28 ФАРМАТЕКА № 12 — 2009

Вам также может понравиться