REBAMIPIDA PUEDE SER COMPARABLE A LA DE ANTAGONISTA DEL RECEPTOR H 2 EN LA CURACIN DE LAS LCERAS GSTRICAS IATROGNICAS CREADAS POR RESECCIN

ENDOSCPICA DE LA MUCOSA: UN ESTUDIO PILOTO, PROSPECTIVO, ALEATORIZADO

RESUMEN
La reseccin endoscpica de la mucosa (RME) da lugar a la formacin de lceras gstricas iatrognicas y los tratamientos ptimos para las lceras son todava poco claros. El objetivo fue evaluar la eficacia de rebamipida en el manejo de la RME-lceras inducidas en comparacin con un antagonista del receptor H 2. Despus de la RME, los pacientes fueron asignados aleatoriamente,ya sea, en el grupo de rebamipida o el grupo de famotidina. Todos los pacientes recibieron30 mgq.d (una vez al da) de lansoprazolde tratamiento por una semana,seguido de tres semanas de famotidina(20 mg b.i.d (2 veces al da)) o terapia con rebamipida (100 mg tres veces al da (t.i.d)). Cuatro semanas despus de los tratamientos, el tamao de la lcera, las etpas, las tasas de hemorragia, y los sntomas relacionados con la lcera se compararon mediante endoscopia y un cuestionario. Un total de 63 pacientes fueron incluidos en este estudio. Por ltimo, se analizaron 51 pacientes, 26 en el grupo derebamipida y 25 en el defamotidina. Las caractersticas iniciales no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos. Cuatro semanas despus de laRME, los dos grupos fueron similares en trminos de proporcin de reduccin de la lcera (P = 0.297), y la etapa de la lcera (P = 1.000). Por otra parte, no se observ diferencia en cuanto a los sntomas relacionados con la lcera, cumplimiento de los medicamentos, las tasas de eventos adversos de medicamentos, y las tasas de hemorragia. Nuestros datos sugieren que rebamipida no es inferior a la famotidina en la curacin de las lceras gstricas iatrognicas, y podra ser una opcin teraputica en el tratamiento de tales lceras.

INTRODUCCIN
La reseccin mucosa endoscpica (RME) se ha establecido como una alternativa teraputica para el cncer gstrico temprano (CGT) confinados a la mucosa y sus lesiones premalignas. Para el CGT, la RME ofrece una tasa de supervivencia de ms del 90% con respecto a la de la ciruga si la tcnica se aplica con la correspondiente indicacin. Por otra parte, la morbilidad y la mortalidad asociadas con la ciruga se pueden evitar, y las muestras pueden ser obtenidas por una clasificacin correcta. La frecuencia de la RME se ha incrementado en todo el mundo y la aparicin de una nueva tcnica, la diseccin endoscpica de la submucosa (DES), ampli los criterios de indicacin de la RME. Sin

embargo, este procedimiento, inevitablemente, resulta en la formacin de grandes lceras en el rea de reseccin, que ocasionalmente sangran. Las caractersticas y el mecanismo de curacin de la lcera inducida por RMEno se entienden completamente. Adems, la duracin del tratamiento y las opciones de tratamiento ptimo son controversiales. En la actualidad, es evidente que un abundante abastecimiento de sangre en el margen de la lcera inducida por RME es un factor importante en la promocin de la curacin de lceras. La curacin de las lceras gstricas requiere angiognesis en el tejido de granulacin en la base de la lcera, junto con la replicacin de las clulas epiteliales en los mrgenes de la lcera y posterior restablecimiento de la arquitectura glandular. La proliferacin de clulas epiteliales y endoteliales es impulsado, en gran parte, por varios factores de crecimiento. En el caso de la angiognesis, el factor de crecimiento endotelial vascular parece ser uno de los ms importantes. Adems, el factor de crecimiento de fibroblastos-2 y del factor de crecimiento derivado de plaquetas se sabe que juegan un papel importante en la curacin de la lcera gstrica. La rebamipida es una droga protectora de la mucosa y curativa de la lcera que estimula la generacin de prostaglandinas en la mucosa gstrica, y mejora no slo la velocidad, sino tambin la calidad de la curacin de la lcera. En apoyo de esto, los estudios experimentales han indicado que el tratamiento rebamipida estimula directamente la angiognesis y activa factores de crecimiento pro-angiognicos. Tericamente, la rebamipida puede ser un potencial agente teraputico en la lceras gstricas inducidas por la RME, sin embargo no ha habido estudios sobre su eficacia en las lceras inducidas por la RME. En consecuencia, el objetivo fue evaluar la eficacia de rebamipida en lceras inducidas por la RME en comparacin a la famotidina, un antagonista de los receptores H2 (ARH2) a travs de un estudio prospectivo y aleatorio.

MATERIALES Y MTODOS
PACIENTES Los pacientes que se sometieron a RME incluyendo la DES para el adenoma gstrico o cncer gstrico precoz limitado a la mucosa, fueron inscritos consecutivamente en este estudio entre diciembre de 2006 y abril de 2008 en el Hospital Severance en Corea. Los pacientes de 18 aos de edad o ms tenan derecho a participar en este estudio. Los criterios de exclusin incluyeron los pacientes que toman ARH2, inhibidores de la bomba de protones (IBP), frmacos antiinflamatorios no esteroides (AINES), anticoagulantes, o glucocorticoides de los cuales la potencia es equivalente a 10 mg o ms de prednisolona en los ltimos siete das. Adems, los pacientes que deben continuar el uso de medicamentos que inducen la lcera durante el estudio, como la aspirina, AINE, corticoides o anticoagulantes, quienes tuvieron historia quirrgica pasada del estmago o el esfago, y las mujeres que estuvieran lactantes, embarazadas, o que puedan quedar embarazadas durante el perodo de estudio, tambin fueron excluidos. En la inscripcin, se registraron las caractersticas iniciales como el sexo, la edad y enfermedades concomitantes. La junta de revisin institucional del Hospital Severance aprob el protocolo del estudio y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio (42006-0005).

RESECCIN ENDOSCPICA DE MUCOSA La RME fue hecha por uno de los siguientes mtodos: 1) la DES utilizando un bistur electroquirrgicocon filtro aislante, 2) precortar y resecarcon asa (RME-P), 3) RME utilizando un capuchn transparente (RME-C), o 4 ) polipectoma con asa. Antes de la RME, se registraron el dimetro mximo y la localizacin de la lesin. Despus de la RME, se registraron las dimensiones de la lcera. Las dimensiones de la lcera se calcularon multiplicando el dimetro mximo por el dimetro perpendicular. El dimetro se midi con la pinza de biopsia (Olympus, Tokio, Japn) colocada en la superficie de la lcera, utilizando la anchurade la pinza totalmente abiertas (7 mm). La prueba de ureasa rpida (CLOtest , Kimberly-Clark, Draper, UT, EE.UU.) se realiz con muestras obtenidas de la curvatura menor del antro para la evaluacin de Helicobacter pylori. La hemoglobina y el perfil de la coagulacin (tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina activada) se revisaron tambin un da antes de la RME. Protocolo de estudio Los pacientes fueron asignados aleatoriamente,ya sea, en el grupo de rebamipida o grupo de famotidina despus de laRME. Todos los procedimientos de RME fueron realizados por un endoscopista especializado. Todos los pacientes recibieron 40 mg de pantoprazol por va intravenosa, 2 veces al da (b.i.d) en el da que se llev a cabo la RME. A partir del da siguiente, se administrlansoprazol (30 mg) una vez al da, a los pacientes en ambos grupos durante siete das. Dos das despus de la RME, los pacientes fueron dados de alta si no hubo sangrado o perforacin. Despus de completar una semana de tratamiento con lansoprazol, los pacientes recibieron un tratamiento de tres semanas con100 mg t.i.d de rebamipida o de famotidina 20 mg b.i.d durante el perodo de estudio, los pacientes fueron instruidos para que no tomaran ningn otro medicamento que pudiera afectar a la curacin de lceras. Los objetivos primarios fueron, la evaluacin de curacin de la lcera gstrica y los sntomas clnicos. La curacinde la lcera gstrica se evalu mediante el examen endoscpico 4 semanas despus de laRME. La curacin de las lceras se evalu midiendo los cambios en la etapa y el tamao de la lcera. La fase de la lcera gstrica se clasific mediante un sistema de seis etapas propuesta por Sakita y Fukutomi: activa (A1, A2), la curacin (H1, H2), y la cicatrizacin (S1, S2). Las dimensiones de la lcera se midieron con pinzas de biopsia, por el mismo mtodo que el utilizado en el momento de la RME. Losendoscopistas no fueron informados sobre los medicamentos que haban recibido los pacientes en el momento de la RME o endoscopia. Los sntomas clnicos, los eventos adversos por medicamentos, complicaciones, y el cumplimiento de drogas fueron evaluados por un mdico a travs de una entrevista y un cuestionario en una clnica ambulatoria. El dolor epigstrico fue registrado usando un sistema de cuatro grados. Los anlisis estadsticos

Las caractersticas iniciales de los pacientes se compararon mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba t. La proporcin de la reduccin de la lcera se calcul dividiendo la dimensin de la lcera en cuatro semanas despus de la RME entre la dimensin de la lcera inicial. Las proporciones de la reduccin de la lcerafueron comparadas mediante la prueba de Mann-Whitney. La etapa de la lcera, los sntomas durante el tratamiento y la frecuencia de eventos adversos se compararon mediante la prueba exacta de Fisher. Los valores de p menor de 0.05 fue considerado estadsticamente significativo. El anlisis estadstico fue realizado utilizando el programa SPSS para Windows (versin 12.0, SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.).

RESULTADOS
Un total de 63 pacientes fueron incluidos en este estudio y fueron asignados aleatoriamente a cada grupo en una proporcin de 32:31. Doce pacientes en los dos grupos (6 en el grupo rebamipida y 6 en el grupo famotidina) fueron excluidos del anlisis final debido a que cuatro se sometieron a gastrectoma adicional o a tratamientos endoscpicos despus de la confirmacin de la participacin de cncer en el margen de reseccin, seis haban violado el protocolo de estudio o toma medicamentos inadecuados , y dos se perdieron durante el seguimiento En las caractersticas iniciales, tales como sexo, edad, comorbilidad, anlisis de sangre, y prueba de ureasa rpida positividad, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos ( Tabla 1 ). Por otra parte, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos con respecto a las caractersticas de las lceras gstricas creadas por RME tales como el tamao, la ubicacin, el mtodo de lesin de la RME, colocacin de hemoclips despus de la RME, y la histopatologa ( Cuadro 2 ). Las etapas de las 51 lceras en el seguimiento endoscpico se compararon entre los dos grupos. No hubo diferencias significativas en la distribucin de las etapas de la lcera entre los dos grupos (P = 1.000). Por otra parte, la proporcin de reduccin de la lcera se encontr ser similar entre los dos grupos (P = 0.297) ( Tabla 3 ). Para evaluar el efecto concreto de rebamipida en grandes lceras iatrognicas, se realiz el anlisis de subgrupos en pacientes que se sometieron a la DES. Veintids de los 26 (84,6%) en el grupo rebamipida y 19 de los 25 (76,0%) en el grupo famotidina se sometieron a DES. Las caractersticas iniciales fueron similares entre los dos grupos (datos no presentados). Las proporciones de reduccin de la lceras no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos (9.98 frente 9.93, P = 0.991). Adems, la distribucin de las etapas de la lcera no fue significativamente diferente (P = 0.746) (tres en etapa A2, 10 en H1, 6 en H2 , y 3 en etapa S1, del grupo rebamipida frente a 2 en etapa A2, 5 en H1, 11 en H2, y 1 en etapa S1, del grupo famotidina). La distribucin del dolor epigstrico durante el perodo de medicamentos contra la lcera no fue diferente entre los dos grupos ( Tabla 4 ). El sangrado despus de la RME y efectos secundarios de los frmacos del estudio no se encontraron en ninguno de los 51 pacientes. El cumplimiento de drogas fue evaluado mediante la cuantificacin de las tabletas restantes. El cumplimiento de drogas se consider bueno si el consumo de drogas fue ms del 75%. El cumplimiento de la terapia, es decir, el porcentaje de pastillas (> 75%), fue del

86.7% (26/30 pacientes) y el 92.6% (25/27 pacientes) en el grupo rebamipida y famotidina, respectivamente, que no fue significativamente diferente ( P = 0.673).

DISCUSIN
El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de rebamipida en la curacin de la lcera despus de la RME en comparacin a la famotidina, que ya ha demostrado ser eficaz en la curacin de las lceras ppticas inducidas por laRME. El IBP y ARH2 son agentes teraputicos para la lcera pptica y se ha informado que el IBP es el ms eficaz en la curacin de las lceras que los ARH2. Recientemente, un aumento en la incidencia de la terapia de RME para la neoplasia gstrica, ha llevado al aumento del inters en el tratamiento de las lceras artificiales despus de la RME. Estudios recientes han demostrado que el IBP y ARH2 tambin son eficaces en la curacin de la lcera inducida por RME. Algunos de esos estudios revelaron que el IBP puede ser ms potente que el ARH2 en la curacin de las lceras artificiales creadas por RME, sobre todo las lceras ms grande despus de la DES, mientras que otros han sugerido que los ARH2 son comparables a los IBP en la prevencin de la hemorragia y acelerar la curacin de lceras con costos ms bajos. A pesar de que ambos frmacos son potentes inhibidores del cido, son bastante caros. Adems, los IBP son ms caros que los ARH2. Actualmente, el seguro nacional de salud de Corea incluye los IBP y ARH2 en los casos de lceras ppticas, pero no en las lceras inducidas por RME. El tratamiento con IBP o ARH2 despus de la RME cuesta dos veces ms en los casos de lcera pptica en Corea. Aunque los supresores de la secrecin cida han sido un pilar para promover la curacin de la lcera durante tres dcadas, una mejor comprensin de los mecanismos de defensa de la mucosa subyacente ha llevado al desarrollo de nuevas terapias contra la lcera. La rebamipida se ha estudiado en diversas situaciones clnicas como complemento a la terapia anti-secretoras para la prevencin de daos en la mucosa gstrica inducida por AINE, y en la prevencin y el tratamiento de las enfermedades ulcerosa pptica. Aunque los estudios clnicos de la rebamipida sobre las lceras ppticas son todava limitados, la eficacia de la rebamipida en las lceras ppticas causadas por H.pylori ha sido demostrada. Varias investigaciones japonesas han demostrado rebamipida promueve significativamente la curacin de lceras gstricas tras una semana de la terapia de erradicacin en comparacin con el placebo. Por otra parte, la rebamipida est cubierta por el seguro de salud en el caso de lcera inducida por laRME, y es menos costoso que el ARH2 en Corea. Un beneficio econmico se esperara si rebamipida se utiliza en el tratamiento de lceras inducidas por RME ya que tiene una eficacia similar a los IBP o ARH2. Con base en estos antecedentes, la hiptesis de que la eficacia de rebamipida podra ser igual a la de ARH2 como una opcin de tratamiento para las lceras gstricas inducidas por RME. Para probar esto, se compar la eficacia y tolerabilidad de la rebamipida con los de la famotidina. El anlisis de los datos de 51 pacientes indic que la eficacia de rebamipida fue comparable a la famotidina en trminos de curacin de la lcera y el alivio de los sntomas relacionados con la lcera. Por otra parte, las tasas de efectos secundarios de los medicamentos fueron insignificantes y el cumplimiento del tratamiento farmacolgico fue excelente en ambos grupos. En trminos de costos y beneficios, los costos totales requeridos desde el primer da de la RME hasta el da 28 fueron de 19320 won (moneda oficial de Corea) para la famotidina y 15750 won para la rebamipida. La relacin costo-beneficio fue

significativamente mayor para la rebamipida; sta poda curar las lceras con slo 81.5% de los gastos requeridos por el tratamiento de famotidina. Estos resultados de que la curacin de lceras de los pacientes en el grupo rebamipidafueron similares a los del grupo famotidina, puede explicarse en parte por estudios que indican que las lceras iatrognicas, como la lcera inducida por RME, sanan ms rpido que las lceras ppticas. Los mecanismos de la curacin de la lcera inducida por RME no se entienden completamente, pero algunos estudios han encontrado que sana ms rpido, y que recurren con menor frecuencia. Durante una semana despus de la RME, administramoslansoprazol al azar a todos los pacientes incluidos en el estudio, independientemente de su grupo de tratamiento. La incidencia de sangrado despus de la RME se haba informado en 1.2-11.6% de los pacientes en Japn. LaDES es un procedimiento ms complejo con una mayor tasa de complicaciones. Un estudio realizado en Corea inform que la tasa de sangrado despus de la DES alcanz el 41.6%. Es crucial la prevencin de la hemorragia despus de la RME. Por lo tanto, nos preocuparon las complicaciones potenciales de sangrado, lo que llev a todos los pacientes, a ser tratados con lansoprazol durante la primera semana despus de la RME para reducir el riesgo de hemorragia tarda. Por lo tanto, este estudio no demostr que proporcin contribuy el IBP por una semana en la curacin de la lcera iatrognica despus de la RME. El efecto de la rebamipida sobre las lceras iatrognicas creadas por la RME habra sido mejor demostrada si la comparbamossolamente con el ARH2, sin el uso de IBP durante una semana. Un estudio iniciado en Corea demostr que para la lcera inducidapor la RME, el tratamiento con omeprazol durante una semana es equivalente al tratamiento con omeprazol durante cuatro semanas, lo que sugiere que la duracin del tratamiento ms corto podra ser suficiente. Sin embargo, en ese estudio, los casos de DES no fueron incluidos, y el tamao medio de la lcera creado por la RME era mucho ms pequeo que en los estudios actuales y otros. Para tratar estas inquietudes, adicionalmente realizamos un anlisis de subgrupos en los que slo se incluyeron los pacientes con DES. Despus de la DES, se cre una ulceracin artificial ms grande que la producida por polipectoma con asa o RME-P. No se encontraron diferencias globales en el anlisis de los subgrupos entre el gruporebamipida y el grupo famotidina en trminos de etapa de la lcera o proporcin de reduccin de la lcera. Por otra parte, ya que todos los procedimientos de DES fueron realizados por un endoscopista especializado, el procedimiento de la DES se consider estandarizado. Por lo tanto, en nuestro estudio, aunque el IBP puede tener afecto, en parte, en la curacin de la lcera, nuestro objetivo para evaluar la eficacia de la rebamipida en comparacin con el ARH2 podra lograrse mediante la investigacin de lceras iatrognicas relativamente grande creadas por DES. Los factores que inducen l formacin de las lceras ppticas son el estrs, el consumo crnico de alcohol, la ingesta de AINEs o aspirina, H.pylori, y el tabaquismo. Se excluyeron los pacientes que deban seguir tomando AINEs, antiagregantes plaquetarios o glucocorticoides. En cuanto a la proporcin de fumadores actuales, no hubo diferencias estadsticamente significativas entre los 2 grupos (2 en el grupo rebamipida en comparacin con 4 en el grupo famotidina) ( Tabla 1 ). 4 semanas despus de la RME, 5 pacientes (3 en el grupo rebamipida, 2 en el grupo famotidina) mostraron que su lcera se mantuvoen etapa activa (A2) ( Tabla 3 ). Todos estos pacientes no eran fumadores actuales y el cumplimiento del medicamento era bueno. Sin embargo, la lcera de tamao inicial fue mayor con un tamao promedio de 1186 mm 2,con un rango de 552 hasta 2009. Ninguno del los factores clnicos resultaron ser estadsticamente significativos en relacin con la

etapa de curacin de la lcera despus de 4 semanas. Esta observacin, aunque insuficiente para llegar a la conclusin de las pruebas estadsticas, sugiere que la tasa de curacin de la lcera es mayormente influenciada por el tamao de la lcera inicial, pero no por factores clnicos o personales. Aunque el presente estudio es la primera investigacin que demuestra la eficacia de la rebamipida en trminos de curacin de la lcera despus de la RME, existen algunas limitaciones. El tamao de la muestra utilizada fue un pequea y un nmero considerable de pacientes (19,0% de los pacientes inicialmente incluidos) fueron excluidos del anlisis. Investigaciones experimentales complementaras, como la medicin de la expresin del factor de crecimiento en pacientes con lcera inducida por RME, permitirn comprender mejor los mecanismos subyacentes a la curacin de lceras artificiales. Teniendo en cuenta la infeccin endmica por Helicobacterpylori en Corea, la proporcin de la prueba CLO (prueba de a ureasa rpida) positivos en el presente estudio fue relativamente baja. La atrofia de la mucosa gstrica de fondo combinada con neoplasia gstrica contribuira a una mayor tasa de falsos negativos de la prueba CLO. Sin embargo, no evaluamos el examen histolgico de la mucosa gstrica circundante o la prueba serolgica para H.pylori. Por ltimo, conla colocacin de hemoclips se espera que influya en la curacin de la lcera y hemorragia tarda ya sea positiva o negativamente. Se llev a cabo en el 40-50% de los pacientes en nuestro estudio. Aunque la proporcin de pacientes que se sometieron a hemoclipping despus de la RME no fue significativamente diferente en los 2 grupos, podra haber influido en la curacin de la lcera artificial. En conclusin, nuestros datos sugieren que la rebamipida no es inferior a la famotidina en trminos de curacin de la lcera despus de la RME, y puede ser una alternativa para el tratamiento de lceras inducidas por RME