REVISIN

Gua prctica para el estudio, diagnstico y tratamiento de la Enfermedad de Fabry (2 Parte)

Hernan Amartino (1), Juan Politei (2), Gustavo Cabrera (3), Vanesa Raskovsky (4) (1)Mdico Neurlogo Infantil. Laboratorio de Neuroqumica Dr. N. A. Chamoles y Fundacin para el Estudio de Enfermedades Neurometablicas (FESEN). Buenos Aires. (2)Mdico Neurlogo. Instituto de Neurociencias de la Fundacin Favaloro y Hospital Juan A. Fernndez. Buenos Aires (3) Mdico Cardilogo. Clnica Adventista. Buenos Aires (4) Mdica Neurloga Infantil. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires Grupo argentino de diagnstico y tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GADYTEF) biolgico til para seguir la progresin de la enfermedad o evaluar la respuesta al tratamiento. Los niveles de Gl3 son monitoreados en orina y/o plasma de varones hemicigotas y mujeres heterocigotas. Este biomarcador no puede ser usado para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes que presentaron niveles basales dentro del rango normal.

Cmo debe hacerse el diagnstico de la enfermedad? El diagnstico definitivo de Enfermedad de Fabry se basa en la demostracin de la deficiencia o ausencia en la actividad de alfa-galactosidasa A (EC 3.2.1.22) en plasma, leucocitos o fibroblastos cultivados (mtodos clsicos). Actualmente se cuenta con el diagnstico enzimtico en gotas de sangre en papel de filtro. Esta nueva metodologa posibilita el envo de muestras a distancia, el diagnstico retrospectivo y el tamizaje poblacional. No obstante, ante un resultado anormal en gotas de sangre se debe recurrir a la confirmacin diagnstica por mtodos clsicos. En varones (hemicigotas), la actividad disminuida de alfa-galactosidase A confirma la enfermedad. En mujeres heterocigotas, la actividad enzimtica no es un indicador confiable, ya que puede encontrarse dentro de valores normales, por lo que se debe recurrir al estudio molecular. En el caso ndice, la deteccin de mutaciones en el gen de la alfa-galactosidasa A (GLA, GenBank: X14448.1) provee informacin para la identificacin de la enfermedad en familiares en riesgo. Luego de la confirmacin diagnstica se realizar el asesoramiento gentico acerca del curso natural de la enfermedad, modo de herencia e informacin sobre la posible existencia de familiares afectados y opciones teraputicas. Se considera que se debe efectuar un estudio familiar completo ante la presencia de un paciente ndice. Marcadores bioqumicos El dosaje del glicoesfingolpido Gl3 acumulado en distintos tejidos y fluidos se considera un marcador

Cundo debe iniciarse el tratamiento? Independientemente de la edad y el sexo del paciente se sugiere iniciar el tratamiento cuando el paciente presente al menos: -1 Criterio mayor O -2 Criterios menores Criterios mayores Compromiso cardaco: miocardiopata hipertrfica y/o arritmias y/o cardiopata isqumica Compromiso renal: microalbuminuria y/o proteinuria y/o insuficiencia renal crnica (creatinina srica >1,5 mg/dl) Compromiso neurolgico: Accidente cerebrovascular y/o isquemias cerebrales objetivadas por resonancia magntica y/o dolor neuroptico severo recurrente (escala analgica visual > 6 puntos)

Criterios Menores Hombres en edad adulta (> 16 aos) Dolor neuroptico leve o moderado (no requiere tratamiento farmacolgico) Dolor neuroptico severo con buena respuesta al tratamiento farmacolgico. Hipohidrosis y/o trastornos de la termorregulacin Hipoacusia y/o vrtigo Angioqueratomas

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Trastornos gastrointestinales: diarrea y dolores abdominales tpicos Fenmenos oclusivos retinianos Retraso en la velocidad crecimiento pondoestatural Doppler transcraneano anormal (disminucin de las velocidades de flujo y/o ausencia de la vasoreactividad cerebral) Test de cuantificacin sensitivo (QST) anormal Resonancia magntica de cerebro sin isquemias en secuencias habituales, con Coeficiente de difusin aparente (ADC map) alterado Strain Rate anormal Electrocardiograma anormal Todos los criterios anteriores deben evaluarse en el contexto de cada paciente; no existiendo otra causa que los explique.

Hipohidrosis Intolerancia al calor, fro y/o al ejercicio Dolor articular Fiebre de origen desconocido Trastornos del ritmo evacuatorio y dolores abdominales Trastornos auditivos Crisis vertiginosas Fenmeno de Raynaud Alteraciones electrocardiogrficas Angiokeratomas Proteinuria La dinmica situacin del crecimiento y desarrollo y el carcter progresivo de la enfermedad obligan a implementar un seguimiento clnico riguroso. Seguimiento

Enfermedad de Fabry en Pediatra La Enfermedad de Fabry muestra una morbilidad significativa en la edad peditrica, considerada desde el nacimiento hasta los 18 aos. Las manifestaciones ms frecuentes en este grupo son: Los sntomas neuropticos (acroparestesias, dolor, sensibilidad alterada a la temperatura) 80% Los sntomas gastrointestinales (diarrea, vmitos, clicos) 60%. Otros sntomas prevalentes en la infancia son el tinnitus, vrtigo, fatiga y angiokeratoma 40% Por cualquiera de estos sntomas se describe una significativa afectacin de la calidad de vida con respecto a grupo control. En general no hay sntomas en rganos "nobles" aunque se pueden observar alteraciones en el ECG o ecocardiograma. Ambos sexos pueden mostrar sntomas, aunque en las nias la aparicin de estos ocurre en promedio 2 a 5 aos ms tarde que en los nios. Los criterios de diagnstico en pediatra no se diferencian de lo considerado en el apartado correspondiente. Remarcamos algunas situaciones especiales a ser tenidas en cuenta: Los siguientes sntomas de la enfermedad deben ser abordados con alto ndice de sospecha entre los pediatras para evitar el diagnstico tardo: Crisis dolorosas en extremidades sin causa aparente Acroparestesias o adormecimiento de dedos

Todo paciente peditrico de reciente diagnstico debe ser estudiado en forma multidisciplinaria con el mismo esquema de estudios que un paciente adulto por las respectivas especialidades peditricas. Las variaciones sugeridas para este grupo etario son: Modificar 1) la modalidad de obtencin de algunas determinaciones (ej. Clearence de creatinina x mtodo de Schwartz) 2) la frecuencia de las evaluaciones peridicas especficas se pautaran de acuerdo a la edad del nio y a la prevalencia de los sntomas de acuerdo a edad (x ej. ecocardiografia o neuroimgenes). Sugerimos la edad escolar (6 aos) como la edad de inicio de controles peridicos. Agregar 1) Escala de calidad de vida para pediatra: CHQPF50 en menores de 10 aos y CHQ-CF87 en mayores de 10 aos. 2) Evaluacin psicosocial del nio y su familia. 3) Edad sea 4) Escalas de dolor para edad peditrica.

Tratamiento Siendo la enfermedad de Fabry una enfermedad de depsito de carcter progresivo de comienzo tan temprano como la vida intrauterina, es opinin de este grupo que la instauracin del tratamiento debe ser precoz para evitar llegar a situaciones de dao irreversible y para prevenir sntomas prevenibles. En los

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menores de 18 aos la terapia de reemplazo enzimtico est indicada al igual que en los adultos si existe cualquier signo o sntoma cuya remisin con la terapia de reemplazo enzimtico haya sido suficientemente documentada en la bibliografa.

Paracetamol 2 comp. de 500 mg. V.O. Ataraxone 1 comp de 25 mg V.O. Control de Signos vitales (TA/FC/FR/T) En caso de que el paciente experimente fiebre o escalofros se usar ibuprofeno 1 comp 400 mg V.O. para las prximas infusiones.

Tratamiento sintomtico y Terapia de reemplazo enzimtico (TRE) Manejo de reacciones de hipersensibilidad Tratamiento sintomtico Hasta el ao 2001 slo se dispona de terapias sintomticas para el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Las medicaciones que pueden generar algn alivio para el dolor neuroptico son: fenitona, carbamacepina y gabapentn. En casos puntuales existen descripciones del uso de morfina en dosis bajas. Como tratamiento antiproteinrico se emplean los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina II, bloqueantes clcicos, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, espironolactona, etc. A estos frmacos se asocian los diurticos, antiarrtmicos, beta-bloqueantes para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca entre otros. Se han utilizado los antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes como la aspirina y el acenocumarol respectivamente, para el tratamiento de las oclusiones vasculares cardacas, cerebrales y de miembros. Terapia de Reemplazo Enzimtico Actualmente existen dos Terapias de Reemplazo Enzimtico disponibles: Agalsidasa Alfa (Replagal) (Shire Pharmaceuticals Group Plc) y Agalsidasa Beta (Fabrazyme) (Genzyme Corp., Cambridge, Massachusetts) El Grupo Argentino de Diagnstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GADYTEF), representa la opinin de un grupo de mdicos que tienen relacin directa con la enfermedad y experiencia en su tratamiento con el uso de Agalsidasa Beta (Fabrazyme) GADYTEF tiene experiencia con el uso de Fabrazyme, ya que es la nica terapia de reemplazo enzimtico aprobada por la FDA, debido a que ha podido demostrar seguridad y eficacia. A) Reacciones leves Sensacin de calor Lagrimeo ocular Congestin nasal Urticaria menor o localizada (<5% de superficie corporal) Hormigueos perifricos Prurito Picazn nasal. 1. Disminuir velocidad de infusin a la mitad (registrar hora y veloc. de goteo) 2. Administrar difenhydramina 50 mg - V.O. E.V. en 5-10 min. 3. Si los sntomas desaparecen volver a la velocidad de infusin previa en forma escalonada (en 15-30 minutos) 4. Si la severidad de los sntomas aumenta ' Detener infusin

B) Reacciones moderadas Disnea leve Urticaria generalizada Nauseas y vmitos Taquicardia Prurito generalizado, calor y ansiedad Tos Sibilancias leves. Enrojecimiento (Flushing) Angioedema 1. Detener infusin para evaluar severidad del sntoma (alternativa: disminuir velocidad de infusin a la mitad) 2. Difenhidramina 50 mg VO o E.V. 3. Si hay sntomas respiratorios - ?2agonistas inhalatorios (salbutamol) (Llamar a UTI?) 4. Si persisten los sntomas respiratorios - Adrenalina 1:1000. 0,30 - 0,50 ml subcutneo en extremidad superior (contraindicado en cardipatas)

Apndice: gua prctica para realizar infusiones y manejo de las reacciones adversas. Medicacin antes de tratamiento: 1 hora preinfusin:

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5. Hidrocortisona 100 mg EV y/o antipirticos. 6. Detener infusin si los sntomas aumentan en severidad o persisten.

C) Reacciones severas Disnea severa Obstruccin de la va area. Arritmias Hipotensin Colapso cardiovascular 1. Detener inmediatamente la infusin. 2. Adrenalina 1:1000 - 0,30 - 0,50 ml S.C. en extremidad superior. 3. Difenhidramina 50 mg IV 4. Hidrocortisona 100 mg IV 5. Para sntomas respiratorios - ?2 agonistas (salbutamol) (Inhalatorio/nebulizacin) 6. Para disnea severa con cianosis o sibilancias ' Oxgeno por mscara o bigotera. 7. Manejar volumen de fluidos 8. RCP

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ENFERMEDAD DE FABRY

Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba. Patricia Della Giovanna. Mdica Dermatloga. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires Raquel Dodelson de Kremer. Mdica Pediatra, Genetista. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba Ral Domnguez. Neurlogo. Mdico Hospital SirioLibans. Buenos Aires Alberto Dubrovsky. Mdico Neurlogo. Instituto Neurociencias Fundacin Favaloro. Buenos Aires Alejandro Fainboim. Mdico Pediatra. Hospital de Nios Ricardo Gutirrez Buenos Aires. Adrian Fernandez. Mdico Cardilogo. Fundacin Favaloro. Buenos Aires Segundo Fernndez. Mdico Nefrlogo. CIPERCA Centro de dilisis. Catamarca Cinthia Fernndez. Mdica Infectloga. CIPERCA Centro de dilisis. Catamarca Mariano Forrester. Mdico Nefrlogo. Hospital Britnico. Buenos Aires Alicia Giner. Biloga. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba. Maria Gogorza. Mdica Oftalmloga. Hospital Juan A. Fernndez. Buenos Aires. Carola Grosso. Biloga. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba. Norberto Guelbert. Mdico Pediatra. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba. Eduardo Guevara. Mdico Cardilogo. Fundacin Favaloro. Buenos Aires Ricardo Heguilen. Mdico Nefrlogo. Hospital Juan A. Fernndez. Buenos Aires Laura Larovere. Biloga. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba. Margarita Larralde. Mdica Dermatloga. Hospital Alemn. Hospital Ramos Meja. Buenos Aires Paula Luna. Mdica Dermatloga. Hospital ChurrucaVisca. Buenos Aires Gabriel Martino. Mdico Neurlogo pediatra. Hospital Pedro de Elizalde. Buenos Aires Francisca Masllorens. Mdica Genetista. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires Mesa Lilia. Mdica Neurloga infantil. Instituto de Neurociencias de la Fundacin Favaloro Antonio Michref. Mdico Cardilogo. Hospital SirioLibans. Buenos Aires Sergio Paira. Mdico Reumatlogo. Hospital Jos M.

Cullen. Santa Fe. Ana Paschini de Capra. Bioqumica. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba. Cesy Pedrini. Mdica Hemato-oncloga Pediatra. Hospital Juan Pablo II. Corrientes. Pablo Raffaele. Mdico Nefrlogo. Fundacin Favaloro. Buenos Aires Horacio Repetto. Mdico Nefrlogo Pediatra. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires Geraldina Rodrguez Rivello. Mdica Dermatloga. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires Andrea Schenone. Farmacutica. Laboratorio de Neuroqumica Dr N. A. Chamoles y Fundacin para el Estudio de Enfermedades Neurometablicas (FESEN). Buenos Aires. Graciela Serebrinsky. Mdica Biloga Molecular. Laboratorio de Biologa y Patologa Molecular. Buenos Aires. Marina Szlago. Mdica neurloga infantil. Laboratorio de Neuroqumica Dr. N. A. Chamoles y Fundacin para el Estudio de Enfermedades Neurometablicas (FESEN). Buenos Aires. Eduardo Tanus. Mdico Nefrlogo. Clnica del Sol. Buenos Aires Juan Trpoli. Mdico Neurlogo Infantil. Hospital de Nios Ricardo Gutirrez. Buenos Aires. Rita Valdez. Mdica genetista. Centro Nacional de Gentica Mdica, Hospital Alemn y Fundacin para la Lucha contra las Enfermedades Neurolgicas de la Infancia. Buenos Aires.

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