UNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIA BIOQUMICA Y BIOLOGA CELULAR

Flor de Mara Gonzlez Ponce Ruth Ordoez Lima Jess de Mara Sulca Carril Grupo 4

Definiciones
cidos orgnicos: Compuestos orgnicos que al menos

tiene un grupo cido. Anin gap: valor que muestra la brecha entre las concentraciones de cationes y aniones en sangre. Acidosis metablica: afeccin en la cual hay demasiado cido en los lquidos corporales. Acidosis Lctica: trastorno en el equilibrio cido-base, debido a la gran acumulacin de cido lctico.

Introduccin
Una gran cantidad de cidos orgnicos son producidos por el metabolismo bacterial en el tracto GI. No hay desequilibrio cido-base en el organismo. La tasa de produccin de cidos no supera la capacidad del organismo para metabolizarlos.

Sin embargo

Luego de un bypass yeyunoileal, grandes cantidades de cidos se pueden acumular

Alteracin del tracto GI.

Cambio en la flora intestinal

Desarrollo de cidosis D-Lctica

 La medida en que la produccin de cidos orgnicos provocan acidosis metablica tambin

depende de consideraciones bioqumicas.

Se debe considerar:
Si el paciente tiene las suficientes enzimas para

metabolizar cada cido. Las limitaciones establecidas por la tasa de recambio de ATP en las clulas. La competencia entre los combustibles para ser el sustrato oxidado para regenerar el ATP necesario para realizar el trabajo en las clulas.

Consideraciones de la cidosis D-Lctica

Metabolismo normal Formas de la acidosis y las funciones de los orgnica donde las cidos orgnicos bacterias GI han producido en el jugado un papel tracto central. gastrointestinal.

cidos orgnicos y el tracto gastrointestinal: Fisiologa Normal

Fuentes de cidos orgnicos en el tracto GI

cidos orgnicos de la

Dieta

Produccin endgena

dieta no representan una amenaza en el equilibrio cido-base. La ingesta de cidos se produce junto con sales de potasio. Enfoque en la produccin endgena de cidos orgnicos.

Produccin de cidos orgnicos en el tracto gastrointestinal

Son producidos en el tracto gastrointestinal
cido Propionico20% cido Actico60%

cido Butrico20%

 La mayora de cidos orgnicos se producen en el ciego.

Estequiometria del metabolismo anaerbico: Dos molculas de cidos orgnicos son producidos por la molcula de hexosa. 25 g de hexosa llegan al colon la produccin de cidos

orgnicos es de 300 mmol / da. Gluclisis anaerbica se da a un ritmo muy rpido, D y / o L-cido lctico son productos finales del metabolismo bacteriano. Si hay tiempo suficiente, ciertas bacterias pueden metabolizar el cido D-o L-lctico y el producto final se convierte en cido actico.

Fermentacin anaerbica por una bacteria en el tracto gastrointestinal

Fuente: Kidney international, Vol. 49 (1996), p.2

Funciones de los cidos orgnicos en el tracto gastrointestinal

Los cidos orgnicos en el tracto gastrointestinal:

Proporcionan un combustible para el metabolismo oxidativo de las clulas de la mucosa del colon. El cido butrico es el principal combustible consumido por las clulas de la mucosa del coln.
Alto trabajo metablico de clulas de la mucosa Suministro de cido butrico es reducido

Dao de la mucosa del colon

Deduccin sobre la cantidad de cido butrico que puede ser metabolizado por las clulas de la mucosa del colon en base en su tasa de consumo de oxgeno.
El colon puede consumir alrededor de 250 mmol de 02

al da. 5 mmol de 02 por cada mmol de cido butrico oxidado. Lmite de oxidacin del cido butrico 50 mmol / da. El cido butrico suministra slo la mitad de la ATP necesario. 25 milimoles de cido butrico se produce.

Absorcin de cidos orgnicos del tracto gastrointestinal

El sitio de absorcin depende del lugar de produccin

del acido orgnico. Una gran cantidad que son producidos en el colon se absorben en este mismo sitio.
Existen 2 vas para la absorcin del cido orgnico: Difusin no inica Cotransporte : cidos orgnicos/iones bicarbonatos.

Destino metablico de los cidos orgnicos agregados al cuerpo.

Existen dos destinos principales. o Hgado. o Colon, clulas de la mucosa. Teniendo como productos finales a: o Glucosa o Triglicridos o CO2

Fuente: Kidney international, Vol. 49 (1996), p.3

Acidosis metablica debido a la sobre- produccin de cidos orgnicos en el tracto GI

tres factores principales:
Nmero y capacidad metablica de las bacterias en el tracto GI Suministro de sustrato entregado a estas bacterias Tiempo que las bacterias y el sustrato permanecen en contacto, en un medio favorable.

absorbida

Fuente: Kidney international, Vol. 49 (1996), p.3

 El D- Lctico es un producto de poca importancia en el

tracto GI, pero

Glucosa

Bacterias

Entorno favorable

Fermentacin anaerbica muy rpida y D-Lctico

Entorno favorable: pH alto y capacidad tamponante.

Adems se pueden producir otros productos que son

nocivos ; alcoholes, mercaptanos y aminas.

Requisitos para la sobreproduccin de los cidos orgnicos en el tracto GI

o Debido a la deficiente absorcin de azucares en el

intestino delgado , esta absorcin la realiza las bacterias a nivel del colon . o Un buen ejemplo de esto : sndrome de la intolerancia a la lactosa.
Enzima que hidroliza el disacrido (lactosa), no tiene la capacidad de hacerlo. Lactosa , se metaboliza fcilmente con las bacterias del colon. Los cidos orgnicos producidos, generan irritacin local en el colon.

pH local

Poblacin de bacterias

Suministro de sustrato a las bacterias

Aspectos de cido-base de la produccin de cidos orgnicos en el tracto GI

Tres procesos generales:
Conversin de combustibles de la dieta a compuestos de almacenamiento de energa
La conversin de almacenamiento de combustible para producir ATP

La conversin de la dieta

Consecuencias cido-base

Fuente: Kidney international, Vol. 49 (1996), p.4

Anlisis del proceso metablico

Iones H+ Son producidos Se necesita contar la valencia de los substratos y los productos o retirados durante el metabolismo? involucrados en el proceso. La suma de las valencias de Estos son formados y retirados de acuerdo a la cantidad que se los cofactores puede ser ignorada necesite para la catlisis.

Cuando la valencia neta de Se habrn acumulado iones H+; productos es ms catinica lo inverso tambin es cierto o menos aninica, que la de los substratos.

Metabolismo de cido D-Lctico

1. Mezcla de azcares neutros y bacterias 2. La fermentacin por las bacterias que poseen aniones de D-lactato y H+.

3. Adsorcin de estos cidos orgnicos del tracto gastrointestinal (TGI).

5. Si estos aniones son convertidos a productos neutros (glucosa, glucgeno, triglicridos o CO2 y H2O) o si los aniones son excretados en la orina con NH4+o H+, se evita la acidosis.

4. Retencin de H+ y aniones en el organismo

Consideraciones metablicas y cuantitativas del retiro de cidos orgnicos por el metabolismo

Principios de la regulacin metablica:

1. Los combustibles solo pueden ser metabolizados en rganos que tengan las enzimas necesarias para iniciar el metabolismo 2. La tasa de conversin de ATP a ADP (desempeo del trabajo biolgico) establece el lmite superior en la tasa de metabolismo oxidativo. 3. Los combustibles compiten por oxidarse y son controlados por la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH); esta es inhibida cuando los cidos grasos se oxidan.

 Los cidos orgnicos que son absorbidos por el TGI son

enviados al hgado mediante la circulacin portal. Vindolo desde el punto de vista del metabolismo heptico estos se pueden dividir en dos clases dependiendo de:
1.

Si su metabolismo inmediato produce el sustrato (piruvato) o el producto (acetil-CoA)

1.

Estos aniones orgnicos que no pueden ser convertidos a piruvato (butirato y acetato) tienen 3 posibles destinos metablicos mayores:

a. Oxidacin produciendo ATP, CO2 y H2O b. Con el medio hormonal apropiado (altos niveles de insulina y bajos niveles de glucagon)
Se pueden convertir en substratos para la sntesis de cidos grasos de cadena larga.

c. Si la lipognesis es inhibida

El acetil-CoA puede ser convertido a cetocidos si la necesidad heptica de la regeneracin de ATP ha sido cumplida por la oxidacin de algunos de estos cidos orgnicos o cidos grasos de cadena larga de origen endgeno.

 Los cidos orgnicos como el D-lactato y el propionato

pueden ser convertidos a piruvato, el cual puede ser convertido a glucosa o glucgeno en el hgado o en la corteza del rin.

Enzimas para iniciar el metabolismo del cido D-lctico:

La enzima especfica para iniciar el metabolismo de D-

lactato es la D--hidroxi cido deshidrogenasa

Enzima flavoprotenica con alta actividad en el hgado

y en la corteza del rin.

Disponibilidad de ATP:
Tasa de generacin de ATP
Tasa de oxidacin de los aniones orgnicos

Nivel de acidosis metablica

Control por seleccin de combustibles:

La disponibilidad de los combustibles que compiten por la

oxidacin puede enlentecer la tasa de oxidacin del cido Dlctico. debera disminuir la disponibilidad de cidos grasos, pueda llevar a una mayor tasa de oxidacin de cidos orgnicos producidos en el TGI -No hay datos que sustenten esta hiptesis.

Hiptesis: Se especula que la administracin de insulina, que

En consecuencia, en un caso especial donde la acidosis

metablica con un elevado anion gap es muy severa y de grado creciente, - Se podra considerar la hiptesis para la terapia.

Fuente: Kidney international, Vol. 49 (1996), p.2

 Competencia de los cidos orgnicos por oxidarse.

-Si el acetil-CoA se acumula, podra llevar a la inhibicin de PDH. -Con la produccin combinada de cido actico y cido D-lctico, es posible que solo el ltimo se acumule si la oxidacin es el destino metablico primario de estos cidos.
La estequiometria entre el retiro de protones y la

regeneracin de ATP no es idntica para estos cidos orgnicos de origen GI.

-Oxidacin completa de 1 mmol de cido actico

Regenerar 10 mmol de ATP.

Oxidacin completa de 1mmol de cido butrico, D-lctico o propinico

Regenerar cerca del doble de ATP.

-Valencia de 1, estn asociados a la misma cantidad de H+ .

-Dada una tasa de recambio de ATP, la acumulacin de H+ sera el doble con los ltimos 3 cidos orgnicos que con la misma cantidad molar de cido actico si la oxidacin fuera su nico destino metablico.

Tabla 1: Consideraciones cuantitativas para la oxidacin de cidos orgnicos

cido Orgnico Relacin H+/mol ATP generados luego de la oxidacin completa 10 25 18 17

cido actico cido Butrico cido Propinico cido D-lctico

1 1 1 1

Presentacin clnica, el anion gap plasmtico:

cidos orgnicos suministrados al cuerpo tan rpido que los aniones y los iones H+ son retenidos
Produce acidosis metablica y un valor elevado en el anion gap plasmtico.

La acidosis metablica puede presentarse sin un alza en el anion gap plasmtico.

El anin D-lactato fue retenido en el lumen del TGI (con los iones H+ siendo adsorbido con bicarbonato en el lumen del TGI) o fue excretado en la orina, pero en cualquier caso el catin perdido fue Na+ y/o K+ (no el H+ o NH4+)

 El anion gap puede declinar sin que se eleve la

concentracin de bicarbonato en plasma -Los aniones de D-lactato son reabsorbidos por el hgado con menos facilidad que el L-lactato. -El D-lactato es excretado como su sal con Na+ o K+.
Problemas en el diagnstico

-Implicancias en el tratamiento porque una vez que estos aniones sean excretados como sales de K+ y Na+, no estarn disponibles para el metabolismo en la regeneracin de bicarbonato -Deficiencia de K+ y/o Na+.

Fuente: Kidney international, Vol. 49 (1996), p.3

Todas las rutas a la izquierda de la lnea punteada no tienen consecuencias cido-bsicas porque el bicarbonato es producido cuando el anin orgnico es metabolizado a un producto final neutro (esquina superior derecha) o es excretado con iones H+ o NH4+ (esquina inferior derecha). La acidosis es producida siguiendo las rutas a la derecha de la lnea punteada, cuando los aniones orgnicos son retenidos en el cuerpo (esquina derecha superior) o excretado como sus sales sdicas o potsicas (esquina inferior derecha)

Aspectos renales: Excrecin de aniones orgnicos sin o con NH4+

La acidosis metablica ocurrir si los aniones orgnicos son

excretados en la orina con un catin que no sea H+ o NH4+.

Muy pocos aniones orgnicos son excretados en cantidades

apreciables con iones H+ porque sus pKs no son mayores de 5. que la esperada en pacientes con una alta tasa de produccin de cidos orgnicos en el TGI. una lesin GI, drogas usadas para tratar ese problema o indirectamente por una hipokalemia crnica.

Se podra anticipar que la tasa de excrecin de NH4+ sera menor

La coexistencia de dao renal podra ser debido directamente a

 Otros factores podran estar en juego en la

disminucin de la tasa de excrecin de NH4+:

1.

Si existe una aguda (reciente) sobreproduccin de cidos orgnicos, no se espera una alta tasa de excrecin de NH4+ -Perodo de retraso de das antes que aumente la produccin de NH4+.

2. Si el paciente es malnutrido

-Bajo nivel de glutamina en plasma -Limita la produccin renal de NH4+.

3.

Produccin de NH4+ regeneracin de ATP en clulas del tbulo proximal -Dos mecanismos podran llevar a una menor tasa de excrecin de NH4+: a. Una menor cantidad de Na+ filtrado -Debido a una baja tasa de filtracin glomerular (GFR) por disminucin del volumen de fluido extracelular (ECF) -Disminuye la necesidad de consumo de ATP (reabsorcin de Na+) en el tbulo proximal. b. Si los cidos orgnicos son oxidados en las clulas del tbulo proximal para generar ATP -Menos glutamina puede ser metabolizada en estas clulas -Disminuye la tasa de amoniognesis.

Observaciones Finales
Variedad de presentaciones clnicas los cidos son

producidos en exceso en el tracto gastrointestinal. En su forma benigna irritacin en el colon, clicos y diarreas. Desequilibrio cido- base ms comn Acidosis metablica Existen dos posibles explicaciones de la patologa:
Excrecin renal de aniones orgnicos se d sin H+ ni

NH4+ D-ismero es menos reabsorbido en el tubo proximal. Prdida de sales de Na+ de cido lctico en las heces.

 La limitacin de suplemento de azcar en la dieta

bajar el nivel de acidosis. Los cidos orgnicos van a ser removidos por la oxidacin si la disponibilidad de cidos grasos decrece. La administracin oral de antibiticos ha demostrado ser beneficiosa en eliminar bacterias patolgicas. La intervencin quirrgica que aumenta la longitud de la superficie intestinal para la absorcin de azcar pacientes con acidosis lctica asociado a bypass intestinal.