OBESIDAD Y RESISTENCIA A LA INSULINA

La relacin entre obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 tiene importantes implicancias cientficas y clnicas. El hecho de que tanto el exceso como la ausencia de tejido graso origina resistencia a la insulina constituye una paradoja que pone de manifiesto el papel esencial del tejido adiposo. Desarrollo: Introduccin: Desde hace dcadas se reconoce la asociacin entre obesidad y diabetes tipo 2. La base ms importante de esta conexin es que la obesidad puede generar un estado de resistencia a la insulina (RI), comentan los autores. La RI es un aspecto fundamental en la etiologa de la diabetes tipo 2 y est tambin conectada a una variedad de trastornos metablicos, como hipertensin, hiperlipemia, ateroesclerosis (sndrome metablico X) y enfermedad poliqustica del ovario. En los ltimos tiempos ocurrieron importantes avances en el entendimiento de los mecanismos fisiopatolgicos que operan en este trastorno, ahora denominado eje adipo-insulina. Asimismo, agregan los especialistas, la hiperinsulinemia (HI) adems de estar causada por la obesidad puede contribuir con el desarrollo de la misma. Accin de la insulina en el adipocito: La insulina es un regulador esencial de la biologa de la clula adiposa. El adipocito es, a su vez, una de las clulas que ms responde a la influencia de la hormona. La insulina genera el almacenamiento de triglicridos por induccin de su sntesis y por estmulo del transpote de la glucosa (lipognesis) adems de inhibir la lipolisis. La insulina tambin interviene en la captacin de cidos grasos derivados de las lipoprotenas circulantes a travs de la activacin de la lipoprotenlipasa en el tejido adiposo. La seal molecular inicial implica la activacin del receptor de insulina (tirosnquinasa). Este paso culmina con la fosforilacin de sustratos del receptor de (IRS) en mltiples residuos de tirosina que actan como sitios de fijacin para ciertas protenas, incluyendo la subunidad regulatoria p85 y la subunidad P13K. Si bien la activacin de la P13K es necesaria para la completa estimulacin del transporte de glucosa inducido por insulina, la evidencia reciente apunta a que tambin se requiere otra va metablica. Las seales que se suceden va abajo de la P13K no se conocen por completo, agregan los autores y existe controversia sobre la participacin de otras protenquinasas (PKB y PKC). Resistencia a la insulina en obesidad y diabetes tipo 2: La RI se refiere al estado que refleja resistencia a los efectos de la insulina sobre la captacin de glucosa, su metabolismo y almacenamiento. La RI en la obesidad se pone de manifiesto por un descenso en el transporte de glucosa inducido por insulina y por disminucin del metabolismo de la glucosa en adipocitos y clulas de msculo esqueltico, entre algunas de las alteraciones. Adems de la alteracin en la transmisin de las seales en los tres tejidos blanco es posible que, en adipocitos tambin est _73 involucrada la regulacin en menos del transportador mayor de glucosa en respuesta a insulina (GLUT4). En clulas musculares y en adipocitos, la unin de la insulina a su receptor, su fosforilacin y la actividad de la tirosnquinasa as como la fosforilacin de los IRS se encuentran reducidas. A su vez, existen alteraciones especficas de tejido. Es posible que uno de los mecanismos en los defectos de sealizacin tenga que ver con un aumento en la expresin de varias

tirosnfosfatasas que defosforilan y terminan con el evento de activacin que se propaga a partir de la fosforilacin. Los expertos comentan que aunque la resistencia a la insulina es caracterstica de la obesidad y de la diabetes tipo 2 no est establecido an que todas las acciones de la insulina estn alteradas en sujetos con ambas patologas. Menor disponibilidad de glucosa en adipocitos en obesidad: La insulina desciende los niveles plasmticos de glucosa al suprimir la produccin heptica de glucosa e incrementar la captacin de glucosa en msculo y tejido adiposo. Se consider que el msculo es el sitio principal de captacin de glucosa mediada por insulina in vivo. En cambio, el tejido adiposo contribuira escasamente con la disponibilidad global de glucosa. Sin embargo, los estudios en animales transgnicos mostraron la posibilidad de un mayor papel del adipocito en la homeostasis sistmica de la glucosa. Algunos de los candidatos ms probables incluyen al GLUT4, leptina y factor de necrosis tumoral alfa (TNF ). Otro hecho que avala la participacin directa de los adipocitos en la homeostasis de la glucosa deriva de los resultados observados en animales y en humanos tratados con agonista de receptores 3 adrenrgicos, debido a que los mismos se expresan casi exclusivamente en tejido adiposo. Significado de la localizacin de la grasa corporal en la gnesis de la RI: La relacin existente entre la obesidad y la RI se observa en todos los grupos tnicos y en un gran espectro de peso corporal. Grandes estudios epidemiolgicos revelaron que el riesgo de padecer diabetes y, probablemente, RI aumenta a medida que se incrementa el contenido corporal de grasa, determinado por el ndice de masa corporal. Esto implicara que la cantidad de grasa del cuerpo tiene efecto sobre la sensibilidad a la insulina. Los depsitos centrales de grasa (intraabdominal) estn mucho ms intensamente ligados con la RI, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular que los depsitos perifricos (subcutneos y de glteos). Aunque an no se comprende por completo, es posible que algn mecanismo todava desconocido, gentico o ambiental, sea la causa de la RI y del patrn central de adiposidad y que la misma no sea, en s misma, la causa de la RI. Una hiptesis alternativa se basa en el hecho de que los adipocitos intraabdominales son ms activos lipolticamente debido, en parte, a sus receptores adrenrgicos. La HI per se puede generar RI por disminucin de la regulacin de los receptores de insulina y desensibilizacin de las vas de transmisin postreceptor, tal como lo sugirieran las observaciones en animales transgnicos. Otra posibilidad supone _73 la participacin de mltiples factores secretados por los adipocitos intraabdominales, particularmente dainos para la sensibilidad sistmica a insulina. Adipocitos como clulas endcrinas: Los adipocitos tienen un rol esencial como depsito energtico de triglicridos. Sin embargo, en los ltimos aos se hizo cada vez ms evidente que las clulas adiposas ejercen, adems, un papel secretorio. De hecho, estas clulas expresan y secretan numerosos pptidos, citoquinas y hormonas, incluyendo TNF , inhibidor del activador de plasmingeno,

angiotensingeno y leptina, que intervienen en forma central en la regulacin del balance energtico. Adems, los adipocitos producen hormonas esteroides, como estrgeno y cortisol que pueden influir en la biologa local del adipocito e intervenir en localizaciones diversas, como cerebro, hgado, clulas musculares, clulas gonadales, rganos linfoides y vasculatura sistmica. Estas observaciones generan nuevas conexiones entre la funcin del tejido adiposo y la RI, independientemente del estricto papel en el almacenamiento y liberacin de energa. Uno de los aspectos que ms llam la atencin fue el descubrimiento de que las clulas adiposas expresan y liberan TNF y la probable participacin del mismo en la induccin de RI. El TNF ejerce mltiples efectos sobre la funcin del adipocito, como inhibicin de la lipognesis y aumento de la lipolisis. Estas funciones integraran, en parte, un circuito de retroalimentacin frente al excesivo almacenamiento de energa. Es probable que el TNF sea un mediador de la RI debido, tal vez, a la alteracin en los mecanismos de transmisin de seales a partir de la insulina y por reduccin del gen del GLUT4. La evidencia adicional surgi del beneficio observado con la eliminacin del TNF o su receptor sobre la RI, en varios modelos experimentales. No obstante, no se puede excluir la participacin de otros elementos, agregan los expertos. La leptina, el producto del gen ob ejerce profundos efectos sobre la sensacin de saciedad, consumo energtico y funcin neuroendcrina. EL hallazgo ms llamativo es que la protena puede actuar en forma bidireccional activando procesos metablicos fisiolgicos y neuroendcrinos entre el estar alimentado y el estar famlico. Sin embargo, la capacidad de desviar su influencia en uno u otro sentido no elimina el hecho de que la ausencia de leptina genera obesidad grave tanto en roedores como en humanos. La RI grave es una caracterstica de la deficiencia de leptina o su receptor en ciertos modelos de ratones (ob/ob o db/db). El sitio principal de accin de la leptina es el hipotlamo ventrobasal, lo cual queda de manifiesto por el hecho de que las lesiones que afectan tal regin generan HI y RI, comentan los especialistas. El mecanismo de accin de la leptina an no se conoce por completo pero podra involucrar efectos a nivel del sistema nervioso central que se transmiten a la periferia. De hecho, en ratones ob/ob, el aporte de leptina suprime el eje hipotlamo-hipofisario-adrenocortical (HHA) activado, el cual podra ser un componente importante de la accin de la leptina sobre la sensibilidad frente a insulina, al menos en roedores. _73 Tambin se involucraron circuitos autonmicos tal como lo sugieren los efectos de denervacin. Una segunda opcin, comentan los expertos, considera efectos directos de la leptina a nivel de los tejidos en los cuales acta la insulina. As, los datos disponibles avalan la accin directa sobre clulas , hgado, msculo y tejido adiposo. A diferencia de lo que ocurre en roedores, los escasos humanos con mutaciones del gen de la leptina o su receptor y obesidad no parecen tener un nivel importante de RI y en ninguno se describi diabetes. Este hecho podra deberse a que la leptina, en el hombre, tiene escasa accin sobre el eje HHA.

Lipotoxicidad y lipoatrofia: dos caras de la misma moneda: Los autores recuerdan que cuando el tejido adiposo se expande, como ocurre en la obesidad, el nivel de cidos grasos en plasma se eleva con lo cual se altera la capacidad de la insulina para eliminar la salida de glucosa del hgado y de estimular la captacin de glucosa en el msculo. Tambin se inhibe la secrecin de insulina por las clulas . Sin embargo, an quedan mltiples interrogantes acerca de los mecanismos que conducen a la acumulacin (lipotxica) de lpidos en tejido no adiposo. Asimismo, la deficiencia grave o ausencia de grasa se presenta en pacientes con un grupo heterogneo de trastornos que se conocen con el nombre de diabetes lipodistrfica, tambin asociada con RI grave. Si bien es probable que algn trastorno gentico del mecanismo de sealizacin pueda ser responsable en ambas entidades, an no existe informacin precisa. Accin de tiazoladinedionas (TZD): Las TZD mejoran la hiperglucemia, en parte, al mejorar la sensibilidad a la insulina. El receptor de estas drogas es el factor de transcripcin nuclear PPAR previamente identificado como el factor transcripcional para la adipognesis. El PPAR , mayormente expresado en adipocitos, se activa por las TZD. Este hecho constituye una nueva conexin entre el adipocito y la RI, agregan los expertos. En el tejido adiposo, las TZD suprimiran la liberacin de cidos grasos y la expresin del TNF . Sin embargo, no parece extrao que las TZD alteren la expresin de alguna hormona del tejido adiposo an no identificada que regula la sensibilidad frente a la insulina. Conclusiones: La paradoja de que tanto la ausencia como el exceso de tejido adiposo generan RI pone de manifiesto la importancia del mismo en la regulacin, a travs de mltiples funciones. En la actualidad, la obesidad y sus asociaciones mrbidas estn alcanzando proporciones epidmicas, lo cual obliga al conocimiento final de estos circuitos y al desarrollo de nuevas drogas. Las observaciones de los ltimos aos abren nuevas posibilidades teraputicas para el manejo de una vieja patologa.

http://www.saludpublica.com/ampl/ampl10/00n29018.htm

Con el padecimiento de obesidad el tejido adiposo aumenta la cantidad de adipoquinas pro y anti inflamatorias liberadas, sustancias que estn implicadas en muchas de las manifestaciones clnicas de esta patologa, como la diabetes, hipertensin arterial o enfermedad cardiovascular. En una primera etapa el tejido adiposo del paciente obeso se vuelve resistente a la accin de la insulina debido a la accin de alguna de estas adipoquinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF-) o la interleucina-6 (IL-6). En una segunda etapa aparece dicha resistencia en otros tejidos y se produce un aumento tanto en los niveles de glucosa como de insulina. Dicho aumento, junto con los altos niveles de adipoquinas que se producen en la obesidad, conducen a la aparicin diferentes efectos adversos, entre los que se encuentran: aumento del estrs oxidativo, disfuncin endotelial, aumento de la presin arterial y alteraciones del metabolismo lipoproteico, todos ellos perjudiciales para la salud. La realizacin de ejercicio fsico, junto con el seguimiento de una dieta equilibrada, aproximada al patrn mediterrneo, con bajo consumo de grasa y sal, seran de ayuda para mejorar la resistencia a la insulina y los niveles de adipoquinas en las personas con obesidad, ayudando as a mejorar su estado de salud a largo plazo.

Introduccin

En la actualidad el tejido adiposo se considera como un rgano endocrino muy importante. Se han identificado mltiples sustancias producidas en l, con actividad tanto paracrina como autocrina1. Entre estas sustancias se han identificado las adipoquinas, que son citoquinas liberadas por el tejido adiposo, con influencia sobre las cascadas inflamatorias, procoagulantes, antifibrinolticas y vasoactivas, lo que sugiere una influencia directa sobre la inflamacin2-4. Se ha demostrado que 1) en ratas, cuando se produce inactividad fsica durante un periodo de 173 horas (aproximadamente 7 das), despus de un periodo de actividad de 21 das, sin que se restrinja la ingesta energtica, aumenta el tejido adiposo abdominal y el tejido adiposo se vuelve hiperplsico, aunque no hipertrfico, lo que podra ser debido a un mecanismo de supervivencia como respuesta a un exceso de caloras en el organismo5, y que 2) cuando el porcentaje de grasa en la dieta es elevado se produce un desequilibrio entre la ingesta y la oxidacin de la grasa que conduce a un aumento en el tamao del tejido adiposo hasta que los adipocitos se vuelven hipertrficos e hiperplsicos. Esto hace que la liplisis en el tejido adiposo aumente y se liberen cidos grasos libres (AGL)6,7. Adems, cuando existe obesidad, debido al exceso de grasa, y en particular a nivel visceral, el tejido adiposo segrega cantidades mucho ms elevadas de adipoquinas, con lo que se crea un "ambiente inflamatorio", con incremento en especial en las concentraciones de factor de necrosis tumoral alpha (TNF-), interleucina 6 (IL-6), resistina, activador del inhibidor de la activacin del plasmingeno (PAI-1), leptina, fibringeno y componentes del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA)8-10. Adems, algunas de estas adipoquinas, sobre todo la leptina, activan clulas endoteliales y la acumulacin de

macrfagos en el tejido adiposo, los cuales liberan molculas proinflamatorias, entre ellas el TNF-, lo que hace perpetuar el estado de inflamacin descrito en la obesidad11,12. Por lo tanto, se ha considerado a la obesidad como un estado inflamatorio crnico de bajo grado que provee una relacin directa con otros componentes del sndrome metablico. La va final comn es la aterosclerosis, causante de enfermedad vascular generalizada, conduciendo a hipertensin arterial, enfermedad coronaria y enfermedad vascular perifrica8.

Obesidad y resistencia a la insulina

En presencia de obesidad, el tejido adiposo segrega cantidades mucho ms elevadas de adipoquinas, en concreto de TNF-, interleucina 6 (IL-6) y resistina, que hacen que dicho tejido se vuelva resistente a la accin de la insulina13. De todas estas sustancias, una de las ms importantes es el TNF-, que se cree que produce resistencia a la insulina al inducir un defecto en la capacidad de fosforilacin de residuos de tirosina en el primer sustrato del receptor de insulina (IRS-1), necesaria para la progresin de la seal intracelular de la hormona14,15, y al disminuir la expresin gnica de los transportadores de glucosa insulin sensibles GLUT-416. Por otra parte, debido a la accin del TNF-, de la IL-6, la propia expansin del tejido adiposo y a la aparicin de resistencia a la insulina en el tejido adiposo, se estimula la lipasa sensible a hormonas (LSH) y se favorece la liplisis de los triglicridos almacenados en dicho tejido, lo que aumenta la liberacin de AGL a partir del adipocito (sobre todo por el tejido adiposo visceral)17,18. Los AGL se encuentran fuertemente relacionados (como causa y consecuencia) con resistencia a insulina y Diabetes Mellitus tipo 219. En una primera etapa, el paciente obeso tiene problemas de resistencia insulnica en el tejido adiposo, pero no en el sistema muscular, en el hgado o en el corazn. En una segunda etapa, los AGL se depositan en esos rganos, sensibles a la accin de la insulina, y producen lipotoxicidad. La lipotoxicidad produce diferentes efectos en los mismos: induce resistencia a la insulina en el msculo y el hgado al interferir con el transportador de glucosa y la captacin de la misma, lo que obstruye el metabolismo de la glucosa y, en ltima instancia, impide la secrecin de insulina por las clulas pancreticas20,21. El mecanismo por el que se produce la disminucin de la captacin de glucosa por el msculo es el siguiente: cuando el msculo esqueltico recibe un exceso de lpidos desde la circulacin (altos niveles de AGL o triglicridos plasmticos) se produce un incremento en las concentraciones musculares de acil-CoA de cadena larga que pueden alterar el efecto de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa, posiblemente va su conversin en diacilglicerol (DAG). El DAG activara isoformas de

las protein quinasa C (PKCs), dando como resultado una alteracin en la fosforilacin del IRS-1 y de la actividad PI3 quinasa, lo cual afectara el transporte de la glucosa a travs del mecanismo de translocacin del transportador de glucosa GLUT4 a la membrana celular y la fosforilacin de enzimas tales como glucgeno sintetasa22-24. Los AGL producen el aumento de la produccin de glucosa por el hgado debido, en primer lugar, a que inhiben las captacin de la glucosa en la clula heptica por el mismo mecanismo que se produce en el msculo23 y, en segundo lugar, a que estimulan la gluconeognesis heptica a travs de la activacin de la acetilCoA y su funcin estimulante de la enzima piruvato carboxilasa, la enzima responsable de la gluconeognesis heptica25,26. Por lo tanto, en el paciente obeso primero aparece resistencia a la accin de la insulina en el tejido adiposo y luego en el resto de tejidos, por lo que se produce un cuadro de intolerancia a la glucosa. Para intentar normalizar la glucemia, el pncreas segrega ms insulina las personas obesas son hiperinsulinmicas), sin embargo no consigue su normalizacin y sigue habiendo intolerancia a la glucosa, que puede derivar a largo plazo en diabetes tipo 2 si se produce disfuncin de las clulas del pncreas, por su hiperactividad para intentar mantener normales los niveles de glucosa y por el efecto lipotxico de los AGL, que conduce a la acumulacin de cadenas largas de acil-CoA en las clulas beta y a la muerte de las mismas por apoptosis27-29.

Consecuencias de la elevacin de la glucosa, insulina y adipoquinas

La elevacin crnica de los niveles plasmticos de glucosa e insulina, junto con el de adipoquinas, tiene diferentes efectos adversos (tabla I), entre los que se encuentran: a) Aumento del estrs oxidativo. b) Disfuncin endotelial. c) Aumento de la tensin arterial. d) Alteraciones en el metabolismo lipoproteico. a) Estrs oxidativo Cuando aumentan los niveles de glucosa y AGL en sangre se produce un incremento en la concentracin de acetil-CoA que, a su vez, incrementa la produccin de donantes de electrones (NADH) en el ciclo de los cidos tricarboxlicos30,31. Cuando el exceso de NADH no puede ser disipado por la fosforilacin oxidativa (u otros mecanismos) aumenta el gradiente de protones mitocondrial y aumenta la transferencia de electrones al oxgeno, formndose as radicales libres (anin superxido en particular) y se produce estrs oxidativo32.

El estrs oxidativo induce, en primer lugar, disfuncin endotelial. Esto es debido a que el xido ntrico (NO) regula el tono vascular mediante la activacin de la guanilato ciclasa y el aumento del 3'5'-guanosn monofosfato e inhibe la actividad plaquetaria, la adhesin de los leucocitos y la proliferacin de las clulas de msculo liso en el endotelio 33,34. Cuando existe una produccin excesiva de anin superxido, la biodisponibilidad del NO disminuye debido a que se produce una inactivacin oxidativa del mismo en la pared vascular35. De esta forma, se pierden las funciones homeostticas de las clulas endoteliales, fenmeno que contribuye a la formacin de trombos, espasmo vascular, crecimiento de la ntima, inflamacin y ruptura de las placas de ateroma, estado fisiopatolgico conocido como disfuncin endotelial36,37. Por otra parte, el estrs oxidativo produce un aumento de la expresin de citoquinas pro-inflamatorias y disminucin de la expresin de citoquinas antiinflamatorias en los tejidos38-40 (tabla II).

b) Disfuncin endotelial Se produce por diferentes motivos, el primero de ellos, como ya se ha mencionado, aparece como consecuencia del aumento del estrs oxidativo, al disminuir la biodisponibilidad del NO36,37. La aparicin de la disfuncin endotelial tambin se debe al aumento de los AGL, que favorecen esta disfuncin debido a que dificultan la vasodilatacin inducida por la insulina en el msculo esqueltico41,42 y que adems, junto con la IL-6, aumentan la produccin de fibringeno, un determinante mayor de la viscosidad sangunea43. Tambin el aumento de algunas adipoquinas que se observa en la obesidad es en parte responsable del aumento de la disfuncin endotelial observada en esta patologa. En este sentido, el aumento de la produccin de angiotensingeno (AGE) por los adipocitos1 hace aumentar la angiotensina II (ANG II), molcula que favorece la disfuncin endotelial al: 1) estimular la expresin de molculas de adhesin (ICAM-1,

VCAM-1) y MCP-1 en las clulas del endotelio vascular a travs de la activacin de genes que regulan la molcula NF-44, 2) promover la formacin de radicales libres de oxgeno a partir del NO, disminuyendo as la disponibilidad del NO y favoreciendo el dao sobre el tejido vascular45 y 3) favorecer la angiognesis46 y el desarrollo de hipertensin1, factores que se relacionan con la disfuncin endotelial. Otra de las adipoquinas que aumenta en la obesidad es la resistina, que parece ser un potencial responsable de la disfuncin endotelial y de lesiones ateroesclerticas al inducir la expresin de molculas de adhesin (VCAM-I, ICAM-I) sobre clulas endoteliales vasculares47 y estimular la sntesis y secrecin de otras citoquinas proinflamatorias como el TNF-, IL-6 e IL-12, lo que puede contribuir a la resistencia insulnica, obesidad y otras complicaciones asociadas48. c) Hipertensin arterial (HTA) La HTA se produce debido, entre otras causas, a la disminucin de la produccin de NO en la obesidad, como ya se ha comentado, molcula que es un potente vasodilatador de las arterias34. Por otra parte, tambin aparece HTA como consecuencia del aumento de algunas adipoquinas, entre las que se encuentran el AGE, PAI-1, IL-6, TNF- y leptina. El aumento de la produccin de AGE implica un aumento de la cantidad de ANG II en el organismo, que a su vez induce un incremento de la aldosterona, sustancia con efectos hipertensores debido a que hace aumentar la reabsorcin renal de sodio49,50. Adems, la ANG II, junto con el TNF-, glucosa y los AGL, aumentan la produccin de PAI-1 en el hgado, que se suma a la superproduccin de PAI-1 por parte del tejido adiposo51. El PAI-1 impide que se produzca la fibrinolisis y, como consecuencia, conduce a una acumulacin excesiva de fibrina, con lo que pueden aparecer lesiones aterosclerticas52. La IL-6 tambin se ha relacionado con la HTA al estimular el sistema nervioso central y simptico53,54, contribuir al aumento de colgeno en la pared vascular55, inducir la sntesis de fibringeno43 y aumentar la concentracin de AGE, que posteriormente dar lugar a ANG II, molcula con gran poder vasoconstrictor56. El TNF- tambin se ha asociado con patologas como la hipertensin arterial al estimular la produccin de endotelina 157, molcula que aumenta el tono vascular58. La leptina juega un papel importante en el desarrollo de la hipertensin arterial, al influir sobre la produccin de NO y la natriuresis, y en la activacin del sistema nervioso simptico, especficamente a nivel renal, lo que podra conducir a la retencin de sodio, vasoconstriccin sistmica y elevacin de la presin arterial59.

Por ltimo, se ha postulado que la hiperinsulinemia podra producir un aumento de la reabsorcin del sodio60 y de la actividad del sistema nervioso simptico61,62 y, por lo tanto, podra contribuir al aumento de la tensin arterial. d) Alteraciones del metabolismo lipoproteico Los AGL hacen aumentar la gluconeognesis heptica y la sobreproduccin de lipoprotenas VLDL a nivel heptico, lo que deriva en un aumento de lipoprotenas LDL pequeas y aterognicas, y en una disminucin de las de alta densidad (HDL colesterol)63. El metabolismo anormal de las lipoprotenas influye negativamente sobre la funcin endotelial y el proceso aterognico64. Tambin se ha observado que el aumento de TNF- incrementa la concentracin de triglicridos65 mediante la estimulacin de la produccin de apolipoprotena B (Apo-B) 100 y, por lo tanto, de lipoprotenas VLDL66,67. Por otra parte, el aumento de la glucosa induce la formacin de radicales libres y activa al NF- y a la proten quinasa C, lo que conduce a la oxidacin no enzimtica de lipoprotenas, que contribuye de forma independiente a la aparicin de aterognesis68.

Importancia de la dieta y el ejercicio fsico

A pesar de que un incremento del porcentaje de grasa en la dieta se asocia con un aumento en el tamao del tejido adiposo, existen diferencias segn el tipo de cido graso que predomine en la dieta. Las dietas ricas en cidos grasos monoinsaturados (MUFA) previenen la distribucin central de grasa y la disminucin postpandrial en la expresin gentica perifrica de adiponectina y la resistencia de insulina inducida por una dieta rica en hidratos de carbono69. Las dietas ricas en cidos grasos poliinsaturados (PUFA) suprimen la transcripcin de genes que codifican para enzimas lipognicas (cido graso sintasa, acetilCoA carboxilasa y esteril-CoA desaturasa) en el tejido adiposo y el hgado. Simultneamente inducen la transcripcin de genes que codifican para protenas que intervienen en la oxidacin de lpidos (carnitina-palmitoil transferasa y acil CoA oxidasa), transporte de lpidos y cidos grasos y adipoquinas (adiponectina y TNF-) en el tejido adiposo70-72. Por ltimo, las dietas ricas tanto en PUFA como en MUFA podran modificar la leptina en plasma al disminuir la expresin del gen que codifica para la misma7. Aparte de la grasa, se han encontrado efectos de otros nutrientes sobre el tejido adiposo. Por ejemplo, las dietas ricas en sodio inducen una adiposidad que se caracteriza por la aparicin de hipertrofia en los adipocitos y aumento de la concentracin de leptina en plasma73. Un aporte adecuado de calcio en la dieta se ha relacionado con la inhibicin de la 1,25-

(OH)2-D3, lo que conduce a una inhibicin de la inflamacin asociada con la obesidad al disminuir la expresin de TNF- e IL-6 por los adipocitos74 y el cido retinoico y la vitamina D inhiben la secrecin de leptina por el tejido adiposo75,76. Por otra parte, algunos autores han encontrado efectos beneficiosos del seguimiento de una dieta de tipo mediterrnea sobre el estado inflamatorio que aparece en la obesidad. En un ensayo efectuado a 180 pacientes (99 hombres y 81 mujeres) con sndrome metablico, donde la mitad de ellos siguieron una dieta estilo mediterrnea y la otra mitad una dieta habitual (50 a 60% de carbohidratos, 15 a 20% de protenas y < 30% de grasas), se demostr, despus de dos aos de intervencin, que los pacientes que consuman la dieta estilo mediterrnea, comparado con el grupo control, haban reducido significativamente las concentraciones plasmticas de PCR, IL-6, IL-7, IL-8, la resistencia a la insulina y mejoraron la funcin endotelial77. En cuanto a la realizacin de ejercicio fsico, ste favorece la metabolizacin de los AGL en las mitocondrias, evitando su almacenamiento y reduciendo la lipotoxicidad que stos producen78,79. Por lo tanto, la realizacin de ejercicio fsico, junto con el seguimiento de una dieta equilibrada, aproximada al patrn mediterrneo, evitando el excesivo consumo de grasa, aumentando la ingesta de grasas ricas en PUFA (ya que, aunque tanto los MUFA como los PUFA tienen efectos beneficiosos, la ingesta actual de MUFA es elevada y la de PUFA algo baja, por lo que es necesario hacer especial nfasis en el aumento de PUFA)80, y disminuyendo el consumo de sal, sera de ayuda para prevenir la lipotoxicidad, mejorar la resistencia a la insulina y los niveles de adipoquinas en las personas con obesidad.

http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=s0212-16112009000400004&script=sci_arttext

La obesidad es una enfermedad crnica multifactorial productode una interaccin entre genotipo y medio ambiente. El conocimiento actual sobre su desarrollo es incompleto pero compromete la integracin entre los aspectos social, de conducta, cultural, fisiolgico, metablico y gentico. El inters en los aspectos de salud pblica de la obesidad se ha incrementado dramticamente por muchas razones, entre ellas las importantes consecuencias en la salud que conllevan el sobrepeso y la obesidad. El aumento de la prevalencia de estas patologas en Estados Unidos y otros pases industrializados durante las ltimas dcadas ha alcanzado proporciones epidmicas; los costos econmicos de la obesidad en adultos se han estimado alrededor de los 100 billones de dlares por ao y la tasa de xito del tratamiento a largo plazo es, en el mejor de los casos, modesta .

Despus del consumo de cigarrillos, la obesidad est considerada como la causa principal de muertes prevenibles en los Estados Unidos y es responsable de ms de 300.000 fallecimientos anuales (1-3).

Fisiopatologa

En personas no obesas se han identificado dos perodos de proliferacin adipocitaria: el primero, durante los dos primeros aos de vida y el segundo justo antes de la pubertad. Bjunulf (1959), fue el primero que propuso la posibilidad de una base fisiopatolgica para explicar todas estas observaciones clnicas, sugiriendo que algunos tipos de obesidad obedecan a un aumento del nmero de clulas. Hisrsh y colaboradores demostraron experimentalmente esta hiptesis en 1966, cuando observaron que personas obesas de por vida, presentaban un aumento caracterstico del nmero de clulas adiposas, as como un mayor tamao de las mismas. Tras la disminucin de peso el volumen del adipocito disminuye pero el nmero permanece igual.

En cuanto a los factores que posiblemente intervienen en la patognesis de la hipertrofia celular adiposa se pueden contar:

Exceso de depsito graso: aumento de la ingestin, lesiones hipotalmicas, hiperplasia adipocitaria, hiperlipognesis, actividad aumentada de la enzima lipoprotena lipasa. Menor movilizacin grasa: hormonas lipolticas disminuidas, defectuosa liplisis adipocitaria, regulacin neurolgica alterada. Se reconoce tambin que el componente mental y emocional ejerce cierta influencia en la obesidad, pero es muy difcil cuantificarlo y an no esta definido un tipo de personalidad estrechamente ligada a la obesidad con sus alteraciones especficas de comportamiento y hbitos (2)(3). Tambin la condicin econmica y el nivel cultural influyen en la obesidad, as como las costumbres y el medio ambiente, pues parecen afectar la regulacin del apetito (4). Independientemente de la causa el sobrepeso y la obesidad afecta en forma mltiple la economa corporal distorsionando la homeostasis.

Resistencia a la insulina y diabetes mellitus

La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia son signos caractersticos de la obesidad. A pesar de la resistencia a la insulina, la mayora de los obesos no desarrollan diabetes; es claro, sin embargo, que la obesidad es un factor de riesgo mayor para diabetes mellitus y que ms del 80% de pacientes con diabetes mellitus no insulino dependiente o tipo 2 son obesos.

La causa de la diabetes tipo 2es desconocida, pero la resistencia a la insulina juega un papel importante. La resistencia a la insulina en obesidad compromete la mayora de los tejidos involucrados en la homeostasis de glucosa, incluyendo hgado, msculo y grasa. Las bases moleculares y celulares para la resistencia a la insulina son multifactoriales, se han identificado disminucin del nmero de receptores de insulina y de su funcin, y defectos post-receptor causados por un mal acople entre hormona y receptor.

Tambin existe un defecto en el transporte de glucosa estimulado por insulina debido a un defecto en el nmero de adipocitos y su funcin.

Un posible mediador de la resistencia a la insulina en obesidad es el aumento de los niveles de cidos grasos libres (AGL), los cuales inhiben la utilizacin de la glucosa estimulada por insulina en el msculo, estimulando el gasto de glucosa heptica e inhibiendo la depuracin plasmtica de insulina. El aumento de AGL induce la resistencia heptica a la insulina; debido a que los adipocitos intraabdominales son ms activos, desde el punto de vista lipoltico, que los de localizacin subcutnea; los AGL son una conexin posible entre la obesidad intraabdominal y la resistencia a la insulina.

Otro factor involucrado es el factor de necrosis tumoral alfa, una citocina que acta como mediador molecular de la resistencia a la insulina. Su expresin est aumentada en los pacientes obesos y se correlaciona con el grado de resistencia a la insulina en los adipocitos obesos (1,2,3,5).

Enfermedad cardiovascular

No es claro a qu grado los efectos de la obesidad son directos (como factor de riesgo independiente) o indirectos (como predisponente a diabetes o hipertensin), aunque parecen ms posibles los segundos.

Las anormalidades de los lpidos son las que se esperan sean aterognicas, es decir, aumento de las lipoprotenas de baja densidad (LDL, por Low Density Lipoproteins) y el colesterol, aumento de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL, por Very Low Density Lipoproteins) y triglicridos y disminucin de las lipoprotenas de alta densidad (HDL, por High Density Lipoproteins). La sobreproduccin de VLDL es la clave y esta se relaciona con los niveles de insulina y con el porcentaje de grasa corporal.

La obesidad implica cambios circulatorios por la necesidad de prefundir la gran masa de tejido. Los volmenes sistmico y pulmonar se aumentan y el gasto cardaco tambin. El incremento en la precarga lleva a hipertrofia de VI, particularmente si se asocia a hipertensin. Simultneamente se aumenta la demanda miocrdica de oxigeno. Estos ajustes circulatorios predisponen al individuo a insuficiencia cardaca congestiva y si se presenta aterosclerosis coronaria e infarto agudo del miocardio; por otra parte, la disminucin de peso disminuye la masa ventricular (1,2,4,5).

Hipertensin

La obesidad est asociada con hipertensin y las cifras tensionales aumentan o disminuyen proporcionalmente con las modificaciones del peso. La causa de este fenmeno es incierta, si bien, el aumento del volumen plasmtico y de la resistencia vascular perifrica parecen derivar en un aumento del gasto cardaco. Las personas obesas tambin tienen niveles altos de norepinefrina, lo cual aumenta la resistencia vascular perifrica y las concentraciones plasmticas de dicha hormona, al igual que las de aldosterona y renina disminuyen con la prdida de peso.

Existe la posibilidad de que la resistencia a la insulina cause la hipertensin en los obesos, debido a que la insulina aumenta la absorcin de sodio en los tbulos distales y proximales del rin y aumenta la actividad del sistema nervioso simptico (5,6,7).

Disfuncin pulmonar

La mecnica de la pared pulmonar se encuentra alterada, con disminucin de la capacidad respiratoria y disminucin de la funcin de los msculos respiratorios debido a depsito de grasa y al aumento de trabajo respiratorio. Existe disminucin de la capacidad residual funcional y del volumen de reserva espiratorio. La ventilacin se lleva a cabo especialmente en los lbulos inferiores, resultando en alteracin de la relacin ventilacin-perfusin. Los pacientes con sobrepeso importante estn en riesgo de hipoventilacin e hipercapnia; en estos sujetos es ms frecuente la apnea del sueo (5).

Litiasis biliar

Los clculos biliares son ms comunes en los pacientes obesos que en los individuos normales. Las personas con un 50% ms de peso sobre el valor ideal, tienen un riesgo seis veces superior de desarrollar litiasis biliar. No es extrao que esto ocurra pues la bilis de los obesos est sobresaturada por la secrecin de colesterol, lo cual disminuye la concentracin de fosfolpidos solubles (5).

Anormalidades endocrinolgicas

Pncreas endocrino: adems de las cifras elevadas de insulina en plasma, en los sujetos obesos se han registrado altas concentraciones de glucagn, en tanto que las concentraciones basales de polipptido pancretico son bajas. Este ltimo fenmeno es de gran importancia, porque el polipptido pancretico funciona como agente regulador del fenmeno de saciedad en los ratones. El metabolismo de la somatostatina, no se ha evaluado completamente en los pacientes obesos, pero sus niveles plasmticos aparecen normales en algunos estudios (1,2,3).

Tiroides: bsicamente los niveles de hormonas tiroideas en obesos son normales, aunque algunas personas tienen elevado el T3, probablemente debido a la sobreingesta de carbohidratos. Con la restriccin calrica los valores de T3 caen y la concentracin de T3 reversa aumenta en los pacientes obesos y no obesos; de otro lado, la respuesta de la tirotropina a la hormona tiroestimulante (TRH) es normal en los obesos (1,2,4,5).

Suprarrenales: los esteroides adrenales parecen estar involucrados en la gnesis de la obesidad debido a que los glucocorticoides promueven el aumento en la masa de los adipocitos.

Independientemente del papel de los glucocorticoides en la etiologa de la enfermedad, un problema comn consiste en diferenciar un sndrome de Cushing de la obesidad simple, ya que la intolerancia a la glucosa y la hipertensin son comunes en ambos (1,2,4,6). La obesidad simple puede estar acompaada de distribucin central de grasa y estras. Las ltimas son ordinariamente blancas, pero pueden ser prpuras, recordando las de hiperfuncin adreno-cortical. Aunque la produccin de cortisol y los valores de 17 hidroxiesteroides urinarios en 24 horas estn, con frecuencia, elevados en la obesidad, los valores de cortisol plasmtico y cortisol urinario libre tienden a ser normales.

Por su parte, la prueba de supresin de dexametasona nocturna es normal en 90% de los pacientes obesos control y slo en 2% de los pacientes con sndrome de Cushing. Alrededor de 10% de los pacientes en quienes se sospecha esta enfermedad necesitan una prueba de supresin estndar de dexametasona.

El esteroide adrenal dehidroepiandrosterona tiene un efecto antiobesidad en los animales y los estudios en personas obesas muestran que las concentraciones circulantes de esta molcula tienen una correlacin negativa con el exceso de peso y la produccin de dehidroepiandrosterona. Testculo: la concentracin de testosterona plasmtica en individuos masivamente obesos es baja. Los valores de la globulina transportadora de testosterona estn disminuidos y las cifras de testosterona libres estn aumentadas. Tal reduccin puede deberse al efecto de las altas concentraciones circulantes de insulina sobre la expresin heptica de la globulina en cuestin. Los valores plasmticos de androstenodiona y dihidrotestosterona son normales y el eje hipotlamo-hipfisis-testculo no se

encuentra alterado.

Las concentraciones de estradiol y estrona en los hombres obesos estn aumentadas y la mayora de tales hormonas procede de la conversin extraglandular de precursores de andrgenos en estrgenos. Este aumento de estrgenos en los obesos usualmente es silencioso desde el punto de vista clnico, de modo que la ginecomastia, la impotencia y la feminizacin son poco frecuentes (5).

Ovario: las mujeres obesas tienen una alta incidencia de anormalidades menstruales e hirsutismo y el perfil endocrinolgico es diferente segn el tipo de obesidad predominante, es decir si la distribucin del tejido adiposo es central o perifrica.

La obesidad central o superior se asocia con un aumento de la produccin de testosterona, disminucin de su globulina transportadora y aumento de las concentraciones de testosterona libres en plasma. Estos fenmenos son, probablemente, la causa de la amenorrea que experimentan muchas mujeres con obesidad mrbida y es probable que hagan parte del sndrome de ovario poliqustico. Los excesos de andrgenos y la amenorrea son reversibles con la prdida de peso.

La obesidad central tambin esta asociada con resistencia a la insulina y con hiperinsulinemia; esto es consistente con el probable papel que juega la insulina en la gnesis del hiperandrogenismo ovrico asociado a la obesidad. Al respecto, un alto porcentaje de mujeres con hiperandrogenismo muestra acantosis nigricans, que refleja la severidad de la resistencia a la insulina; as mismo, el hiperandrogenismo tambin promueve la acumulacin central de la grasa en las mujeres con obesidad androide. Los valores de estradiol o estrona son normales o elevados.

Las concentraciones de estradiol libre total estn elevadas en los pacientes con obesidad central pero no perifrica, en tanto que las cifras sricas de estrona no son diferentes entre estos dos tipos de obesidad, aunque la produccin de estrona est elevada en los sujetos con obesidad perifrica o inferior. La mayora de la estrona deriva de la aromatizacin de los estrgenos en la grasa perifrica, mientras que el estradiol se origina principalmente del ovario. La continua sobreproduccin de estrgenos en los tejidos perifricos puede ser un fenmeno importante en las mujeres obesas menopusicas, en las cuales interviene en el desarrollo de las hemorragias disfuncionales y el cncer uterino. Por lo general, las concentraciones basales de gonadotropinas son normales en las mujeres obesas y la respuesta de LHRH est intacta (4,5).

Hipotlamo e hipfisis: la nica anormalidad consistente en este eje endocrino es la disminucin de los valores circulantes y la respuesta de la hormona de crecimiento (GH). A pesar de la disminucin de las cifras plasmticas de GH las concentraciones del factor de crecimiento semejante a insulina (IGF-1, por Insulin-like Growth Factor-1) son normales.

Los valores de gonadotropinas y tirotropinas y su regulacin no se alteran y as, la produccin media de prolactina es normal, aunque en algunos pacientes no aumentan la prolactina como resultado de la hipoglicemia u otras maniobras estimuladoras. Las concentraciones de vasopresina son normales en el estado basal, pero no se suprimen apropiadamente como respuesta a la carga de agua (6).

Las concentraciones sricas de hormona paratiroidea suelen estar elevadas, aunque no se conoce la causa de ello, si bien es probable que la deficiencia de vitamina D y la hipercalciuria estn relacionadas con dicha alteracin. De otra parte, los sujetos obesos exhiben altas cifras circulantes de beta endorfinas, las cuales retornan a los valores normales como resultado de la prdida de peso. Si la obesidad no est acompaada de hipertensin, las concentraciones plasmticas de renina y aldosterona pueden ser normales, si bien la respuesta de la aldosterona a la furosemida est alterada (5).

http://adelgazahoy.blogspot.com/2009/08/obesidad-y-resistencia-la-insulina.html

EL SNDROME METABLICO El sndrome metablico o sndrome de resistencia a la insulina representa un grupo de anomalas o factores de riesgo que coexisten en un mismo paciente: 1) Obesidad visceral y troncal (depsitos de grasa en los rganos abdominales y en la mitad superior del cuerpo). El diagnstico de la obesidad asociada al sndrome metablico se basa en los cambios del dimetro de la cintura (>88 cm en mujeres y > 102 cm en hombres y del ndice cintura/cadera (> 0.85 en mujeres y > 0.90 en hombres). 2) Resistencia a insulina/intolerancia a la glucosa/hiperglucemia (glucemia >110 mg/dl) 3) Dislipidemia a) Disminucin de las lipoprotenas de alta densidad (HDL) (<40 mg/dL) b) Aumento de los triglicridos (>150 mg/dL) c) Aumento de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) (160 mg/dL) d) Aumento de la apolipoprotena B 4) Hipertensin arterial(>130/>85mmHg) 5) Estado microinflamatorio-aumento de la protena C-reactiva 6) Estado protrombtico - aumento de la concentracin plasmatica de fibrinogeno y del inhibidor del activador de plasminogeno (PAI-1) 7) Apnea de sueo 8) Hiperuricemia, 9) Microalbuminuria, Los criterios suficientes para diagnosticar el sndrome metablico en un paciente son: hipertensin arterial + obesidad abdominal +HDL bajas + triglicridos altos + hiperglucemia. La incidencia del sndrome metablico aumenta con la edad: en EUA en personas de 50 aos la incidencia es de 30%, mientras que en personas mayores de 60 aos es mayor de 40%. En muchos pases, la prevalencia del sndrome metablico aumenta de manera directamente proporcional con el ndice de masa (IMC), especialmente en los individuos jvenes. La principal consecuencia del sndrome metablico es la aterosclerosis, cuya manifestacin ms frecuente es la cardiopata isquemica. Se estima que 86% de las personas de 50 aos que padecen de sndrome metablico tienen tambin cardiopata isquemica. La fisiolopatologa del sndrome metablico Se considera que la aparicin del sndrome metablico es determinada por la interaccin factores genticos, ambientales y nerviosos centrales (disfuncin de los centros hipotalamicos de hambre y saciedad) que generan dos alteraciones metablicas importantes: la resistencia a la accin de la insulina y la obesidad visceral. El rgano que se ve afectado principalmente por estas alteraciones y del cual depende el desarrollo posterior del sndrome metablico es el hgado. En lo que sigue se describen brevemente los mecanismos de aparicin de los principales componentes del sndrome metablico.

1. Resistencia a la insulina. El aumento de la liberacin de cidos grasos libres a partir del tejido adiposo disminuye la captacin de glucosa dependiente de insulina en el msculo esqueltico. Este mecanismo inhibidor involucra una disminucin de la actividad de la fosfatidilinositol l 3 cinasa, enzima de la cascada de sealizacin intracelular de la insulina, que aumenta el numero de transportadores de glucosa en la 2 membrana. Estudios recientes indican que en la obesidad las clulas adiposas secretan en exceso varias protenas, pptidos y citocinas que afectan las vas de sealizacin intracelular de la insulina. Por ejemplo los adipocitos producen el factor de necrosis tumoral alfa1(TNF-), una citosina que disminuye la captacin de glucosa por las clulas musculares vecinas de los adipositos. La leptina, otro producto de los adipocitos, disminuye el apetito y aumenta la utilizacin de los cidos grasos como fuente de energa. En la obesidad la produccin de leptina y su concentracin plasmtica aumentan de manera directamente proporcional a la masa de tejido adiposo, lo que debera de producir sensacin de saciedad y aumentar el metabolismo energtico. Sin embargo aparece resistencia a la leptina, lo que lleva a la acumulacin intracelular de triglicridos y a la disminucin de la captacin de glucosa dependiente de insulina en el msculo estriado y en el hgado. Los adipocitos secretan tambin la adiponectina, una protena que sensibiliza varias clulas a las acciones de la insulina. En personas con sndrome metablico la concentracin plasmtica de la adiponectina diminuye de manera proporcional a la masa de tejido adiposo, peso corporal y cantidad de tejido adiposo. La reduccin de la produccin de adiponectina por los adipocitos es asociada a la resistencia a la insulina. La disminucin de la sensibilidad para insulina de las clulas musculares y hepticas produce un aumento ligero de la glucemia, lo que aumenta la secrecin de insulina y hace que la tolerancia a la glucosa se mantenga normal por varios aos. Sin embargo, la hiperinsulinemia acenta la resistencia a la insulina mediante la regulacin a la baja de los receptores insulinicos y la desensibilizacin de sus vas de sealizacin intracelular. A nivel heptico, el aumento del aporte de cidos grasos a travs de la vena porta, estimula el proceso de gluconeogenesis y la sntesis de triglicridos (lipogenesis), disminuyendo la extraccin de insulina por los hepatocitos. Se genera resistencia heptica a la insulina, que es ms importante para la aparicin del sndrome metablico que la resistencia muscular a la insulina previamente descrita. 2. Dislipidemia. En personas obesas, el aumento de la concentracin plasmatica de los cidos grasos libres hace que aumente la produccin heptica de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL). Se produce un intercambio de los triglicridos fijados a VLDL con el colesterol fijado a los HDL (lipoprotenas de alta densidad) y LDL (lipoprotenas de baja densidad). Como consecuencia, disminuyen los niveles plasmticos de la combinacin HDL-colesterol y aumentan los niveles de VLDL combinados con el colesterol y de LDL repletos de colesterol. 3. Diabetes de tipo 2. La obesidad visceral representa un riesgo mayor para la aparicin de diabetes de tipo 2. La resistencia a la insulina que acompaa la obesidad propicia el desarrollo de la hiperglucemia aumentando la produccin heptica de glucosa (gluconeogenesis) y disminuyendo la captacin de glucosa por las clulas musculares y hepticas. Inicialmente, la resistencia a la insulina genera una hiperinsulinemia normoglucemica. Despus de algunos aos las clulas beta pancreticas se descompensan, la produccin de insulina disminuye y aparece hiperglucemia. El mecanismo de descompensacin de las clulas beta pancreticas consiste probablemente en la acumulacin a su interior de los triglicridos

(lipotoxicidad) y/o de amilina. 4. Hipertensin arterial. La hiperinsulinemia crnica genera un aumento del tono de la inervacin simptica y vasoconstriccin; lo que genera hipertensin arterial. Es importante mencionar, sin embargo que el efecto directo de la insulina sobre las 3 arteriolas es el de vasodilatacin a travs de la liberacin de oxido ntrico a partir del endotelio vascular. Es muy posible que la hipertona simptica asociada a la hiperinsulinemia crnica anule el efecto vasodilatador directo de la insulina. Otras consecuencias de la resistencia a la insulina que pueden general hipertensin arterial son: la retencin de sodio y agua a nivel renal, el engrosamiento de la capa de msculo liso arteriolar y la activacin del sistema renina-aniotensina-aldosterona. 5. Estado microinflamatorio. Los pacientes obesos tienen niveles altos de protena C reactiva, debido probablemente al aumento de la produccin de interleucina-6 por los adipocitos. Los niveles altos de protena C- reactiva propician la inestabilidad de la placa de ateroma y aumentan el riesgo de aparicin del infarto de miocardio. 6. Estado protrombotico. Se ha descrito un aumento de la concentracin plasmatica del inhibidor del activador del plasminogeno (PAI-1) y del fibrinogeno en personas obesas. Estas anomalas aceleran el proceso de aterogenesis y, en caso de aparicin del infarto de miocardio, aumentan de tamao del trombo coronario. 7. Hipertrofia cardiaca. La masa ventricular aumenta en la obesidad independiente de la hipertensin arterial. Varios estudios llevados a cabo en pacientes obesos han evidenciado la presencia de aumentos de la masa ventricular, del grosor de la pared ventricular y del dimetro de la cavidad ventricular. La obesidad puede aumentar la masa ventricular a travs de varios mecanismos. Uno de estos es el aumento del volumen sanguneo circulante debido a la retencin de sodio y agua. Como consecuencia aumentan el volumen latido y el gasto cardiaco, lo que produce, a largo plazo, el aumento del dimetro de la cavidad ventricular e hipertrofia ventricular excntrica. 8. Trastornos de ritmo cardiaco. La obesidad aumenta el riesgo de muerte sbita debido a trastornos de ritmo cardiaco. La ms frecuente alteracin electrocardiogrfica encontrada en pacientes obesos es una prolongacin del intervalo QT. Exmenes anatomopatolgicos llevados a cabo en pacientes besos han evidenciado la presencia de la infiltracin grasa del sistema excitoconductor adems del alargamiento de las cavidades auriculares y ventriculares. Finalmente, la apnea asociada al sndrome metablico puede tambin contribuir a la gnesis de los trastornos de ritmo cardiaco. 9. Apnea de sueo. Los principales sntomas de la apnea de sueo son el ronquido persistente e intenso, despertares bruscos acompaados de sensacin de ahogo, episodios de paro respiratorio durante el sueo y somnolencia excesiva diurna. Se ha observado que la apnea de sueo es asociada con trastornos que caracterizan el sndrome metablico: obesidad visceral, diabetes de tipo 2, dislipidemia, hipertensin arterial, estado proinflamatorio, aumentos de los niveles de leptina, TNF e interleucina-6. Actualmente se considera que la causa principal de aparicin de la apnea de sueo es la resistencia a la insulina y que la presencia los trastornos nocturnos de respiracin representan un factor de prediccin y riesgo para enfermedades cardiovasculares. http://www.facmed.unam.mx/pibc/segundo/guias/referencias/sinmeti.pdf

Una afeccin conocida como resistencia a la insulina se est revelando como otro factor de riesgo para la salud de nuestro corazn. El sndrome X, como la denomina un experto, no es propiamente una diabetes tipo 2, porque los niveles de glucosa estn en el lmite superior de la normalidad, pero predispone a la diabetes y a la enfermedad coronaria. Aunque algunos mdicos muy centrados en el colesterol puedan pasar por alto este sndrome potencialmente peligroso, la preocupacin por la resistencia a la insulina est aumentando con rapidez entre los especialistas cardiovasculares porque dos de sus causas principales (la obesidad, sobre todo la abdominal, y la inactividad) tambin aumentan. En Espaa puede haber entre 5 y 6 millones de afectados.
Las personas que padecen esta afeccin no tienen escasez de insulina, pero no aprovechan adecuadamente la hormona. La resistencia a la insulina o "sndrome X" causa hasta el 25% de las enfermedades cardacas que afectan a los varones y hasta el 60% de las padecidas por las mujeres, segn algunos clculos. Si estas estimaciones son correctas, las cifras daran a la resistencia a la insulina el dudoso mrito de ser la principal causa subyacente de los ataques al corazn. No es necesario ser obeso ni diabtico para padecer este problema. Reaven y sus colaboradores descubrieron que entre las personas con tensin arterial normal que no son diabticas ni obesas, aproximadamente entre el 25% y el 30% son resistentes a la insulina, lo que equivale a entre 33 y 40 millones de estadounidenses (extrapolando las cifras a Espaa, representa entre 5 y 6 millones de personas), por no hablar de quienes padecen tensin arterial alta o diabetes. Pero mientras que la gentica es responsable aproximadamente de la mitad de la propensin de una persona a desarrollar resistencia a la insulina, la otra mitad se puede atribuir a la obesidad, la inactividad fsica y el tabaquismo.

El pncreas responde
Cuando una persona ingiere alimentos, el pncreas libera insulina para procesarlos. La tarea de la insulina es obtener la glucosa de la sangre para introducirla en las clulas de los msculos, que se usan como energa. La insulina tambin impide la liberacin de cidos grasos de los depsitos de grasa del cuerpo. Pero en las personas resistentes a la insulina, la hormona no es muy eficaz a la hora de disminuir la glucosa que circula en la sangre ni bloquea adecuadamente la liberacin de los cidos grasos. El pncreas responde produciendo ms insulina en un esfuerzo infructuoso por superar esta resistencia. El resultado es un nivel relativamente elevado de glucosa y un aumento ms grave de los triglicridos, como consecuencia de que el hgado aumenta su produccin a partir de los cidos grasos de la sangre. Las personas que padecen el sndrome X sufren un riesgo especial de desarrollar diabetes y enfermedad coronaria cardaca, y pueden tambin enfrentarse a un riesgo ms elevado que la poblacin normal de padecer procesos como el infarto cerebral, insuficiencia renal y posiblemente cncer A diferencia de la diabetes tipo 2, en el sndrome X los niveles de glucosa, aunque se encuentran elevados, no superan los parmetros normales, por lo que al paciente no se le llegara a diagnosticar como diabtico. Pero el sndrome est asociado al menos con cuatro caractersticas que permiten predecir un aumento del riesgo de enfermedad y muerte prematura: elevados niveles de triglicridos en la sangre, bajos niveles de lipoprotena de alta densidad (HDL o colesterol bueno), tensin arterial alta e intolerancia a la glucosa. Las investigaciones recientes has asociado la resistencia a la insulina con otros factores de riesgo coronario, incluida la formacin de pequeas lipoprotenas de baja densidad que transportan colesterol y son especialmente dainas para las arterias, niveles elevados de grasa en la sangre despus de comer, niveles elevados de cido rico en sangre y niveles elevados de una sustancia, el inhibidor tipo 1 del activador del plasmingeno, que daa la capacidad del cuerpo para deshacer los cogulos de sangre.

Pruebas Adecuadas
Aunque los niveles elevados de insulina en la sangre son caractersticos del sndrome X, Se recomienda que no se acuda a las pruebas ordinarias de los laboratorios mdicos comerciales, donde las mediciones y su interpretacin varan en exceso. Una prueba ms fiable incluira un control del nivel de glucosa en ayunas y la respuesta a una prueba de tolerancia a la glucosa de dos horas. En las personas con sndrome X, el nivel de glucosa en ayunas vara entre 110 a 126 (se diagnostica diabetes cuando la glucosa en ayunas excede de 126) y los niveles de la prueba de tolerancia a la glucosa siguen siendo elevados de 140 a 200. Deberan medirse tambin los niveles de triglicridos y colesterol HDL en ayunas. Un nivel de triglicridos superior a 200 miligramos por decilitro de suero sanguneo y un nivel de HDL inferior a 35 aumentan el riesgo de enfermedad cardaca. La tensin arterial tambin debera comprobarse y, en caso de ser 14,5/9,0 o superior, se deberan tomar medidas para bajarla. Tambin se debera pesar a las personas y determinar la proporcin entre cintura y cadera. La obesidad, especialmente la grasa abdominal, se considera un factor de riesgo independiente para la resistencia a la insulina, as como para la diabetes y la enfermedad cardaca. Los preocupantes datos sobre la resistencia a la insulina vienen a sumarse a las connotaciones epidmicas que est adquiriendo la diabetes en el mundo. En la ltima dcada el nmero de diabticos se ha quintuplicado y se prev que para el ao 2010 habr 250 millones. En Espaa hay tres millones de diabticos, la mitad de los cuales no lo sabe. Pero son muchos ms los que ignoran que pueden padecer una resistencia a la insulina.

Recomendaciones Preventivas
Algunos expertos sostienen, al referirse a ciertas dietas, que la resistencia a la insulina produce obesidad. Esta

afirmacin pone el carro delante de los bueyes. Por el contrario, diversos estudios indican que la obesidad causa resistencia a la insulina. Y la prdida de peso, incluso un mero 10% de la grasa corporal, puede corregir el problema. La prdida de peso es an ms eficaz que los frmacos para disminuir la insulina. Aunque la insulina se libera para procesar los carbohidratos y puede, al mismo tiempo, propiciar el almacenamiento de grasa, slo se hace esto ltimo cuando se ingieren ms caloras de las que el cuerpo gasta. En otras palabras, no son ni la insulina ni los carbohidratos los que hace engordar, sino un exceso de caloras. Y cuando se ingieren ms caloras de las que se utilizan, lo primero que el cuerpo acumula es el excedente de caloras procedente de las grasas. Se aconseja a los pacientes resistentes a la insulina que reduzcan su ingesta de carbohidratos, especialmente azcares y fculas refinadas, que son los que ms insulina demandan y estn asociados con niveles elevados de triglicridos y niveles ms bajos de HDL. Algunos investigadores has demostrado que las fculas no refinadas, ricas en fibra, son beneficiosas para las personas con diabetes tipo 2 y es probable que tambin sean tiles para las personas con resistencia a la insulina. En lugar de una dieta rica en carbohidratos, se recomienda consumir menos grasas saturadas y consumir ms grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas, principalmente en forma de frutos secos y aceites vegetales. sta no es la dieta Atkins, que permite una ingestin ilimitada de grasas saturadas. Otro factor esencial para controlar la resistencia a la insulina es el ejercicio regular; al menos 30 minutos diarios, cuatro veces a la semana. El ejercicio mejora la sensibilidad a la insulina durante un mximo de 48 horas. Pero es crucial que sea regular, ya que a los pocos das de dejar de hacer ejercicio los beneficios desaparecen.

http://www.clinidiabet.com/es/infodiabetes/cardiodiabetes/01.htm

LA ADIPONECTINA SE RELACIONA CON OBESIDAD Y RESISTENCIA A INSULINA

La adiponectina es una hormona producida por los adipocitos y su produccin se encuentra disminuida en determinadas situaciones patolgicas, como son la obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. En enfermos con insuficiencia renal crnica est aumentada por su dificultad para aclararla, segn explica el endocrinlogo Juan Jos Dez, del Hospital Ramn y Cajal, de Madrid, que tambin estudia esta molculaLa adiponectina es una citocina producida por los adipocitos. Al contrario que otras citocinas (como la IL-6, a-TNF o resistina) que se asocian con procesos inflamatorios o fenmenos trombticos, su deficiencia se relaciona con obesidad, resistencia a la insulina y enfermedad cardiovascular. Estudiar la fisiologa de esta hormona es muy difcil, por lo que sus funciones se investigan con ratones carentes del gen de la adiponectina, en los que se ha detectado un aumento de resistencia a la insulina, mayor hiperglucemia y riesgo cardiovascular. Para definir en humanos el papel de la hormona se mide la adiponectina srica en diversas situaciones patolgicas, principalmente en pacientes con obesidad, diabetes tipo 2 o con enfermedad cardiovascular (cardiopata isqumica, principalmente). "Estos sujetos presentan niveles bajos de adiponectina, lo que sugiere su relacin con los anteriores procesos", ha explicado Juan Jos Dez, del Servicio de Endocrinologa del Hospital Ramn y Cajal, de Madrid. Insuficiencia renal Adems de en las entidades citadas, otras investigaciones se han dirigido hacia el papel de la hormona en la insuficiencia renal, "nica enfermedad, hasta ahora, en la que los niveles de adiponectina estn elevados, incremento que puede explicarse porque los enfermos no aclaran suficientemente la molcula y la retienen. Entre los nefrpatas en hemodilisis, los que tienen menos adiponectina son los que presentan ms enfermedad cardiovascular". Pese a la aparente paradoja, "en determinadas enfermedades, el dficit de adiponectina se comporta como un factor de riesgo". Por lo anterior, cabe especular que la molcula est implicada en el sndrome X, pero el endocrinlogo matiza que, "con los datos actuales, sera precipitado establecer esa relacin, aunque hay trabajos que correlacionan negativamente la adiponectina con algunos componentes del sndrome metablico (niveles de triglicridos, de tensin arterial, glucmicos y de insulinemia) y positivamente con otros (niveles de HDL colesterol)". Mecanismo negativo Sobre la aparente contradiccin en que puede parecer que los obesos presenten niveles ms bajos de la hormona generada por los adipocitos, Dez ha aclarado que "la masa adipocitaria en los obesos est aumentada y poseen ms leptina (otra hormona adipocitaria), ms resistina y a-TNF y menos adiponectina debido a un mecanismo de feedback negativo". Una hiptesis para explicar ese mecanismo negativo se fundamenta en el efecto de la insulina, que acta negativamente sobre la adiponectina, y el a-TNF, que inhibe la produccin de adiponectina, y viceversa. Juan Jos Dez y Pedro Iglesias, del Hospital de Segovia, desarrollan un proyecto de investigacin sobre adiponectina en pacientes con insuficiencia renal crnica bajo dilisis peritoneal y hemodilisis, en los que se han detectado altos niveles de adiponectina, trabajo que presentarn en el prximo congreso americano de endocrinologa, que se celebrar en junio. Nuevas terapias Una aplicacin prctica de los hallazgos anteriores sera modular farmacolgicamente los niveles de adiponectina en las situaciones patolgicas en las que se encuentra alterada, idea que se han planteado diversos autores. De hecho, "tericamente, una molcula que acta como un factor de proteccin cardiovascular y que se relaciona inversamente con la resistencia a la insulina y con la obesidad podra ser un arma teraputica, aunque por la

complejidad de su estructura (compuesta por muchos aminocidos) slo se podra administrar por va intravenosa". Sin embargo, ha aadido que s podran buscarse frmacos que aumentasen el nivel de adiponectina y que indirectamente favoreciesen una mayor sensibilidad a la insulina. En esta lnea, "en animales de experimentacin y en humanos que han recibido glitazonas para tratar la diabetes tipo 2 se ha observado un aumento de los niveles de adiponectina, por lo que se puede presuponer que la hormona sera un medidor de la actividad del frmaco y que participa de su mecanismo de accin". Con todo, ha insistido en que todava no se puede aventurar que los hallazgos vayan a tener aplicacin clnica. El inters de Dez e Iglesias por la adiponectina les ha llevado a realizar una revisin de los estudios publicados hasta ahora en la literatura cientfica, trabajo que se ha publicado en el European Journal of Endocrinology. (Eur J Endocrinol 2003 Mar;148(3):293-300). Anorexia nerviosa La anorexia nerviosa se caracteriza por un incremento de los niveles de adiponectina en plasma y una reduccin del metabolismo no oxidativo de la glucosa, concluye un estudio de la Universidad de Bari, en Italia, y que publica este mes The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. El objetivo del estudio era examinar el efecto de la anorexia nerviosa slobre las concentraciones en plasma de las adipocitocinas (leptina y adiponectina) y la reserva de glucosa estimulada por insulina en adolescente y mujeres jvenes adultas. Para ello se midieron los niveles en plasma de adiponectina y leptina, la disposicin de insulina estimulante de la glucosa y el metabolismo oxidativo y no oxidativo de la glucosa (medido por calorimetra indirecta durante los 60 minutos pasados de la prueba de clampaje de la insulina) en 11 pacientes anorxicas y 25 controles femeninos sanos de peso normal. Los niveles de leptina eran perceptiblemente ms bajos en las enfermas en funcin de la reduccin de la masa corporal y su masa grasa. Por el contrario, los niveles plasmticos de adiponectina eran perceptiblemente ms altos en las pacientes que en mujeres control. Asimismo, la disposicin de insulina estimulante de la glucosa y el metabolismo no oxidativo de la glucosa eran ms bajos en las enfermas.

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