MONONUCLEOSIS INFECCIOSA

Enfermedad aguda producida por el virus de Epstein-Barr; que se caracteriza por fiebre, faringitis y adenopatas. Etiologa y fisiopatologa El virus Epstein-Barr (VEB) es un herpesvirus ubicuo que infecta sobre todo a los linfocitos B y a las clulas nasofarngeas del hombre y de algunos primates no humanos. Tras la replicacin inicial en la nasofaringe, el virus infecta a los linfocitos B, en los que induce la secrecin de inmunoglobulinas. Entre estas se producen anticuerpos denominados heterfilos, que se utilizan para el diagnostico (v. Exploraciones complementarias y diagnostico, mas adelante). Los linfocitos B transformados por el VEB son la diana de una variada respuesta inmunitaria. La respuesta inmunitaria humoral (produccin de anticuerpos heterfilos) permite confirmar la infeccin por el VEB; la respuesta celular, que consiste en parte en la induccin de linfocitos T activados con fenotipo CD8, justifica la linfocitosis atpica caracterstica de la infeccin primaria por el VEB. Por tanto, la respuesta inmunitaria celular desempea un papel importante en la prevencin de la proliferacin continua de los linfocitos B transformados por el VEB durante la infeccin primaria y en el control de la activacin de las clulas B policlonales inducida por el VEB. Tras la infeccin primaria, el VEB permanece en el husped durante toda la vida, produciendo siembras intermitentes a partir de la orofaringe. El virus puede detectarse en las secreciones orofarngeas del 15 a 25% de los adultos sanos seropositivos para el VEB. En los pacientes inmunodeprimidos (p. ej., receptores de aloinjertos, personas infectadas por el VIH), la frecuencia e intensidad de las siembras aumentan considerablemente. A diferencia de lo que sucede con los virus del herpes simple o varicela-zoster, la reactivacin del VEB suele ser subclnica. El VEB es relativamente lbil, no se ha aislado en fuentes ambientales

y su contagiosidad es relativamente baja. Solo alrededor del 5% de los pacientes refieren contactos recientes con alguien que padeciera una mononucleosis infecciosa. En la mayora de los casos, parece que el periodo de incubacin es de 30 a 50 d. El virus puede transmitirse en transfusiones de hemoderivados, pero es mucho ms frecuente que lo haga por contacto orofarngeo (besos) entre la persona no infectada y otra sana pero seropositiva para el VEB, que emite los virus de la orofaringe de forma asintomtica. El contagio en la primera infancia se produce sobre todo en ambientes socioeconmicos deprimidos y en condiciones de hacinamiento. El VEB se ha asociado al linfoma de Burkitt africano, a neoplasias de clulas B en pacientes inmunodeprimidos (sobre todo en los receptores de aloinjertos, infeccin por el VIH o ataxia - telangiectasia) y al carcinoma nasofaringeo. Estas asociaciones se han establecido a partir de las pruebas serolgicas de aumento de la actividad del VEB y de la demostracin de antgenos nucleares del VEB (ANEB) y de ADN del virus en las biopsias de los tumores. Se ha propuesto que el VEB intervendra en el desarrollo de algunos linfomas de clulas B mediante la transformacin y la estimulacin policlonal de estos linfocitos, que los hara ms susceptibles a una posterior translocacin cromosmica y a la evolucin hacia proliferaciones oligoclonales o monoclonales. En los ltimos aos, muchos investigadores han identificado pacientes con sndrome de fatiga crnica, enfermedad que se caracteriza por fatiga, leve alteracin de la funcin cognitiva y, en algunos casos, febrcula y adenopatas. Aunque algunos defienden que el VEB interviene en la patogenia del sndrome de fatiga crnica, son pocas las pruebas objetivas que apoyan esta hiptesis. Por tanto, cuando se hace una valoracin de sntomas limitados a fatiga, no esta indicado un estudio serolgico especfico del VEB. Se han descrito algunos casos de asociacin entre la infeccin crnica por el VEB y un sndrome de fiebre, neumonitis intersticial, pancitopenia y uvetis. Es necesario separar a estos pacientes de los que tienen un sndrome de fatiga crnica, pero que no muestran otros sntomas ni signos objetivos.

E p id e m io lo g a Hacia los 5 anos, el 50% de los nios han sufridodo ya una infeccin primaria por el VEB, aunque en la mayora de los casos esa infeccin fue subclnica. En los adolescentes o adultos, la infeccin puede ser subclnica o dar lugar al cuadro de la mononucleosis infecciosa. En estudios prospectivos realizados en estudiantes universitarios, la infeccin primaria por el VEB se manifest como mononucleosis infecciosa en el 30 a 70% de los casos de seroconversin; sin embargo, estudios similares efectuados entre voluntarios del Peace Corps y reclutas militares, la infeccin fue clnicamente inaparente en el 90% de los casos. Incluso cuando la infeccin primaria por el VEB no se produce sino hasta edades avanzadas, puede provocar los sntomas tpicos de la mononucleosis infecciosa. Sntomas y signos Lo ms frecuente es la ttrada de fatiga, fiebre, faringitis y adenopatas; sin embargo, los pacientes pueden mostrar todos o solo algunos de estos sntomas. En general, existe un malestar general que se prolonga de varios das a una semana, al que siguen la fiebre, la faringitis y las adenopatas. La fatiga alcanza su grado mximo en las primeras 2 o 3 semanas. La fiebre suele ascender por la tarde o primeras horas de la noche, alcanzando 39,5 C, aunque puede llegar a 40,5 C. Cuando predominan la fatiga y la fiebre (la llamada forma tifoidea), tanto el comienzo como la resolucin tienden a ser mucho ms lentos. La faringitis puede ser intensa, dolorosa y exudativa, simulando una faringitis estreptoccica. Las adenopatas pueden afectar a cualquier grupo ganglionar, pero suelen ser simtricas; a menudo se encuentran grandes adenopatas cervicales anteriores y posteriores. El aumento de tamao de un solo ganglio puede ser la nica manifestacin y, en estos casos, la deteccin de anticuerpos heterfilos permite evitar una biopsia ganglionar o ayuda a interpretar unos hallazgos histopatolgicos preocupantes. La esplenomegalia, que aparece en alrededor del 50% de los casos, alcanza su mxima intensidad durante la 2.a o 3.a semana, pero suele limitarse a la palpacin de la punta del bazo inmediatamente por debajo del reborde costal izquierdo. Tambin pueden encontrarse

una ligera hepatomegalia o dolor a la percusin del hgado. Otros hallazgos menos frecuentes son las erupciones maculopapulosas, la ictericia, el edema periorbitario y el enantema del paladar. Complicaciones Aunque la mayora de los casos curan sin problemas, las complicaciones pueden ser graves. Las complicaciones del SNC pueden manifestarse como encefalitis, convulsiones, sndrome de Guillain-Barr, neuropata perifrica, meningitis asptica, mielitis, parlisis de los pares craneales y psicosis. Las encefalitis asociadas al VEB pueden manifestarse con sntomas cerebelosos o ser generalizadas y rpidamente progresivas, con cuadros similares al de la encefalitis por el virus herpes simple, de la que se diferencian porque suelen ser autolimitadas Las complicaciones hematolgicas son, en general, autolimitadas y no necesitan tratamiento especfico. Consisten en granulocitopenia, trombocitopenia y anemia hemoltica. Alrededor del 50% de los pacientes desarrollan granulocitopenia o trombocitopenia leve; en los casos graves, menos frecuentes, pueden producirse infecciones bacterianas o hemorragias. La anemia hemoltica suele deberse a anticuerpos con especificidad anti i. La esplenomegalia y la tumefaccin de la capsula del bazo facilitan la rotura esplnica, circunstancia que obliga a la esplenectoma. Aunque muchos pacientes sienten dolor abdominal, en otros la rotura del bazo es indolora y su manifestacin inicial es la hipotensin. Solo en la mitad de los casos existen antecedentes traumticos. Las complicaciones pulmonares son la obstruccin de la va area o la infiltracin pulmonar intersticial. La primera se debe a las adenopatas farngeas o paratraqueales y constituye una indicacin para la hospitalizacin y posible intervencin quirrgica, en caso de que los corticosteroides no logren controlar el proceso. Los infiltrados pulmonares intersticiales son mas frecuentes en los nios y suelen descubrirse en las radiografas, ya que clnicamente

suelen ser silentes. Las complicaciones hepticas se reflejan en las alteraciones de las pruebas de funcin heptica. Las enzimas hepatocelulares se elevan de 2 a 3 veces por encima del limite normal en el 95% de los casos, aunque vuelven a la normalidad en 3 a 4 semanas. Si se observan ictericia o alteraciones ms importantes de las enzimas hepticas, ser necesario buscar otras causas de hepatitis. La infeccin fulminante se asocia espordicamente al VEB, aunque tambin se han descrito casos familiares. En concreto, existen varias familias que presentan un sndrome proliferativo ligado al cromosoma X (sndrome de Duncan) y en las cules la infeccin primaria por el VEB se asocia a linfoproliferacin incontrolada, anemia aplsica o hipogammaglobulinemia. Exploraciones complementarias y diagnostico Aunque el sndrome clnico de la mononucleosis infecciosa y su contexto epidemiolgico pueden ser tan tpicos que el diagnostico parezca seguro, existe una superposicin suficiente con otras enfermedades como para que este justificado recurrir a estudios analticos para confirmarlo. En la mayora de los pacientes se observa una ligera leucocitosis, que suele ir acompaada de una linfocitosis relativa y absoluta ms pronunciada, debida a linfocitos reactivos que presentan atipias morfolgicas de grado variable. Estos linfocitos atpicos pueden faltar o constituir hasta 80% de los encontrados en la formula leucocitaria. Algunos de ellos pueden tener unas caractersticas morfolgicas tan extraas que hagan pensar en una neoplasia maligna hematolgica. Sin embargo, la variabilidad de estos linfocitos atpicos permite distinguir la infeccin por el VEB de la leucemia, en la que los linfocitos atpicos son morfolgicamente mas homogneos. Los anticuerpos heterfilos estn dirigidos contra los antgenos existentes sobre los eritrocitos de carnero, caballo y vaca. Solo se detectan en el 50% de los pacientes menores de 5 aos, pero aparecen en mas del 90% de los adolescentes y adultos con infeccin primaria por el VEB.

El titulo de heterfilos en tubo convencional, en el que; se hace una preabsorcin del suero por antgenos del rin del cobaya (Forssman), es una prueba menos sensible, mas laboriosa y que aporta escaso valor diagnstico adicional a la amplia variedad de anlisis de aglutinacin en tarjeta (monomancha) existentes en el mercado. El titulo y la prevalencia de los anticuerpos heterfilos ascienden durante la 2.a y 3.a semana de la enfermedad. Por tanto cuando la situacin clnica induce a sospechar el diagnostico pero el anlisis de anticuerpos heterfilos es negativo, es razonable repetirlo cuando los sntomas lleven de 7 a 10 das de evolucin. Estos anticuerpos pueden persistir durante 6 a 12 meses despus de la curacin de la enfermedad. En la mayora de los casos, los anticuerpos heterfilos pueden demostrarse en los pacientes con una infeccin primaria por el VEB que desarrollan sntomas y pueden utilizarse con fines diagnsticos. Si un sndrome clnico tpico va acompaado de anticuerpos heterfilos detectables, no estar indicado efectuar otros estudios serolgicos especficos del VEB. Sin embargo, en los nios menores de 4 aos, en los que los anticuerpos heterfilos pueden no detectarse nunca, hay que recurrir a la bsqueda de anticuerpos frente al antgeno de la cpside del virus (ACV). El uso adecuado de los anticuerpos especficos frente al VEB requiere conocer el momento de su aparicin en relacin con la infeccin primaria. Los anticuerpos anti ACV del VEB suelen producirse a partir del perodo de incubacin. Los anticuerpos IgG frente al ACV persisten durante toda la vida, con ttulos lo bastante elevados como para que su deteccin sea intil para determinar si el paciente tiene una infeccin primaria por el VEB o si la infeccin sucedi tiempo atrs. Sin embargo, los anticuerpos IgM frente al ACV aparecen en todos los pacientes con infeccin primaria y desaparecen 2 a 3 meses despus de la recuperacin, por lo que su hallazgo es diagnstico de infeccin primaria. Como algunos laboratorios no estn preparados para analizar los anticuerpos IgM frente al ACV, en casos de duda sobre el diagnostico

conviene consultar a un laboratorio de referencia. Los anticuerpos frente a los antgenos precoces de dos especificidades (difusa y limitada) reciben, respectivamente, los nombres de anticuerpos anti EAD y anti EAR. Los anticuerpos anti EAD aparecen en el 70% de los adolescentes y adultos con mononucleosis infecciosa y se asocian a cuadros clnicos mas graves y al carcinoma nasofaringeo. Los anticuerpos anti EAR son menos frecuentes y se asocian al linfoma de Burkitt africano. Los anticuerpos frente a los ANEB suelen aparecer en etapas mas avanzadas de la infeccin primaria que los anticuerpos anti ACV, por lo que a veces pueden ser ms fciles de detectar que los anticuerpos IgM anti ACV. Diagnostico diferencial La faringitis, las adenopatas y la fiebre pueden ser clnicamente indistinguibles de las causadas por los estreptococos beta hemolticos del grupo A; sin embargo, la deteccin de estos en la orofaringe no descarta la mononucleosis infecciosa. Cuando no hay anticuerpos heterfilos, el sndrome mononuclesico puede ser debido al citomegalovirus (CMV) que, aunque es menos probable como causa de faringitis, puede dar lugar a una linfocitosis atpica con hepatoesplenomegalia y hepatitis. El diagnostico de una infeccin primaria por el CMV depende de la demostracin de los anticuerpos IgM anti CMV o del aislamiento del virus en la sangre perifrica. Tambin Toxoplasma gondii, el virus de la hepatitis B o el de la rubola, al igual que las linfocitosis atpicas asociadas a reacciones medicamentosas, pueden producir sndromes mononuclesicos sin anticuerpos heterfilos. Tambin se han observado cuadros similares a la mononucleosis en casos de infeccin primaria por el VIH. En casi todos estos pacientes existen otras manifestaciones clnicas que ayudan a establecer el diagnostico correcto. Pronstico y tratamiento La mononucleosis infecciosa suele ser autolimitada. Su duracin es

variable, pero la fase aguda suele durar unas 2 semanas. En general, el 20% de los pacientes pueden volver a clase o al trabajo en 1 semana y el 50%, en 2 semanas. Los pacientes pueden reanudar sus actividades habituales en ese tiempo, pero es probable que la fatiga no desaparezca totalmente hasta pasadas varias semanas. Solo en el 1 a 2% de los casos, la fatiga persiste durante meses. La mortalidad es <1% y se debe a las complicaciones de la infeccin primaria (encefalitis, rotura esplnica, obstruccin de la va area). El tratamiento es fundamentalmente sintomtico y de sostn. Salvo que aparezcan complicaciones, no se precisan nuevos estudios analticos, ya que no existe correlacin alguna entre la recuperacin y la persistencia o los ttulos de los anticuerpos heterfilos, la presencia de linfocitos atpicos en la sangre perifrica o el ascenso de las enzimas hepatocelulares. Los pacientes deben permanecer en reposo durante la fase aguda, para despus iniciar la movilizacin rpidamente, cuando la fiebre, la faringitis y el mal estado general cedan. Debido al riesgo de rotura esplnica, no deben levantar pesos ni practicar deportes de contacto durante 2 meses a partir de la presentacin, incluso aunque no exista esplenomegalia evidente. Dada la rara asociacin entre el VEB y el sndrome de Reye, es preferible usar paracetamol en lugar de aspirina como analgsico y antipirtico. Se ha demostrado que los corticosteroides aceleran la curacin y alivian la faringitis, pero solo deben usarse para tratar las complicaciones especficas, como una obstruccin inminente de la va area. No se ha demostrado su eficacia en la trombocitopenia y la anemia hemoltica. El aciclovir oral o i.v. reduce la siembra de VEB a partir de la orofaringe, pero no hay pruebas convincentes que justifiquen su uso en los casos no complicados. No se sabe su utilidad en pacientes con infeccin fulminante ni en sndromes linfoproliferativos de clulas B asociados a trasplantes.