Curso de Oncologia Bsica Mdulo I (aulas de Etiologia, Carcinognese, Preveno, Diagnstico e Estadiamento)

HCARCINOGNESE O MODELO DE DOIS EVENTOS DA CARCINOGNESE O retinoblastoma parece ser o tipo de cncer herdado mais estudado. O tumor causado por uma mutao num gene especfico chamado gene do retinoblastoma (Gene RB), localizado no cromossomo 13. Na forma hereditria da doena, pais com o gene RB mutante em clulas germinativas transmitiro este gene para metade de seus filhos. Estes filhos afetados tero o Gene RB mutante como parte de seu genoma, estando, portanto, presente em toda as suas clulas e, particularmente, em todos os seus retinoblatos. Entretanto, a maioria dos retinoblatos no desenvolve tumores, o que acontece apenas em raras destas clulas. Para explicar este fato, Knudson (1971) props a hiptese de que dois eventos genticos seriam necessrio para que surgisse o cncer: uma clula, j tendo o gene RB, precisaria sofrer uma outra mutao, para assim desenvolver o retinoblastoma. Assim, apesar de todos os retinoblatos terem o gene RB, somente alguns pouco viriam a sofrer a segunda mutao. Mas seriam bastantes para dar origem aos vrios retinoblastomas observados nos portadores da forma hereditria desta doena. No caso do retinoblastoma acima referido, o segundo evento mutacional parece destruir o segundo alelo do gene RB. Na ausncia do gene normal, o gene RB mutante passa a ter liberdade para desenvolver o tumor. O gene RB mutante tem um comportamento recessivo, a nvel celular, no se exprimindo na presena de um gene RB normal. Infere-se, portanto, que a presena de um Gene RB normal, mesmo existindo apenas em um s alelo, capaz de impedir o surgimento do tumor. Isto motivou a definio de Supressores Tumorais: genes cuja presena protege o organismo, impedindo a formao de neoplasias. Vrios outros supressores tumorais foram identificados.

1. Primeira Etapa: Iniciao - o primeiro estgio da carcinognese. Nele as clulas sofrem o efeito dos agentes cancergenos que provocam modificaes em alguns de seus genes. Nesta fase as clulas se encontram, geneticamente alteradas, porm ainda no possvel se detectar um tumor clinicamente. Caractersticas: Mutao em um ou mais genes que controlam vias regulatrias da clula Imediata Agente: iniciador Fentipo normal Irreversvel

Alteraes das informaes genticas Mutaes gnicas Espontnea Induzida Adquirida ( novo material gentico) Agentes indutores ou iniciadores Qumico

Fsico Biolgico Tipos de genotoxicidade 2. Segunda Etapa: Promoo: As clulas geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos agentes cancergenos classificados como oncopromotores. A clula iniciada transformada em clula maligna, de forma lenta e gradual. A suspenso do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estgio. Caractersticas:

Expanso clonal Desenvolve-se lentamente Agente: promotor Reversvel (no h memria)

3. Terceira Etapa: Progresso: o terceiro e ltimo estgio e se caracteriza pela multiplicao descontrolada e irreversvel das clulas alteradas. Nesse estgio o cncer j est instalado, evoluindo at o surgimento das primeiras manifestaes clnicas da doena. Caractersticas: Clones potencialmente invasivos e metastastticos Lentamente Fentipo maligno Irreversvel Etapas da Progresso - Os tumores malignos apresentam duas propriedades
peculiares: invaso dos tecidos circunvizinhos e comprometimento distncia (metstase). A metstase definida como o comprometimento distncia, por uma parte do tumor que no guarda relao direta com o foco primrio. A disseminao tumoral um processo complexo e no de todo esclarecido, que pode ser dividido em cinco etapas:

Invaso e infiltrao de tecidos subjacentes; Intravasamento e Embolizao; Adeso endotelial; Extravasamento do leito capilar; Crescimento tumoral no stio secundrio.
Invaso e embolizao Trata-se de um processo que envolve mltiplas etapas. So fatores que favorecem a invasibilidade: Modificao na adesividade celular As junes aderentes, em geral, formam um cinto de adeso contnuo logo abaixo das junes compactas. Essa adeso feita por caderinas que so ligadas intracelularmente aos filamentos de actinas paralelos membrana por protenas de ancoramento, tais como cateninas, vinculina. Bloqueio dessas junes com anticorpos impede a formao de junes compactas. A baixa expresso de protena de adesividade intercelular (ex: integrinas, caderinas, CD44) outro processo importante nessa etapa.

Aumento da motilidade celular Aumento na atividade proteoltica extracelular Aumento da expresso de enzimas proteolticas (ex: elastase, metaloproteases, colagenase)

ANGIOGNESE: um processo de desenvolvimento de novos vasos sanguneos a partir de vasos sanguneos pr-existentes ou clulas percursoras endoteliais derivadas da medula ssea. A angiognese essencial no desenvolvimento embrionrio, no crescimento normal dos tecidos, no processo de cicatrizao e, ainda, exerce um papel fundamental em muitas doenas. Vasos novos se originam como capilares que brotam de vasos pequenos existentes e este processo ocorre em resposta a sinais especficos. O processo fortemente dependente da natureza da matriz extracelular no ambiente das clulas: a formao de tubos capilares promovida pelos componentes da lamina basal, tal como a laminina, que as prprias clulas endoteliais podem secretar. Os tubos capilares que se desenvolvem em uma cultura de clulas pura de clulas endoteliais no contm sangue, e nada viaja atravs deles, indicando que o fluxo de sangue e a presso no so requeridos para a formao de uma rede capilar. . Fatores angiognicos: VEGF, PDGF, FGF, TGFbeta1 NO, COX-2 Baixa tenso de O2 A resposta das clulas endoteliais a estes estmulos angiognicos so: Produo de PROTEASES Digesto da lamina basal e tecido conjuntivo. Proliferao Migrao Formao de tubos EMBOLIZAO 3.1.2 Embolizao e Extravasamento Aderncia ao endotlio: fibrina, plaquetas e fatores de adeso. Adeso membrana basal: receptor para laminina e colgeno tipo IV Dissoluo da membrana basal: metaloprotease, serina protease, catepsina. Motilidade: fatores quimiotticos e fatores de mobilidade

3.1.3

Crescimento tumoral no stio secundrio. Teorias para Tropismo Fatores de crescimento presentes Aderncia ao endotlio diferenciada em certos rgos Fatores quimiotticos especficos Matriz intercelular favorvel para o crescimento

I-

TEORIAS DAS METSTASES

Em relao escolha dos rgos-alvo, sabe-se que a distribuio das metstases varivel e depende principalmente do tipo histolgico e da localizao do tumor primrio. De fato, a localizao mais comum de metstases de vrios tipos histolgicos o primeiro leito capilar que as clulas encontram. Exemplos so o cncer de pulmo metastatizando para o sistema nervoso central e o cncer de clon, para o fgado. Entretanto, locais especficos parecem ser preferidos pelas clulas tumorais circulantes, como no caso do cncer de prstata para ossos. Isto demonstra um processo de ntima correlao entre clula tumoral e rgo-alvo, denominado tropismo seletivo. Duas teorias procuraram explicar esse tropismo:

Stephen Paget (1889): Hiptese :Seed and soil James Ewing (1929): Hiptese: mecnica.
Tumor primrio Mama, adenocarcinoma Prstata, adenocarcinoma Pulno, pequenas clulas Pele, melanoma Tireide, adenocarcinoma Rim, carcinoma de clulas claras Testculos, germinativos Bexiga, clulas transicionais Stio mais comuns Pulmo, ossso, crebro, fgado Osso Osso, crebro, fgado, supra-renal Crebro, fgado, intestino Osso Osso, fgado, pulmo, tireide Fgado, pulmo Fgado, pulmo, crebro

Vias de disseminao Continuidade Contigidade Transcavitria - As metstases transcavitrias (ou transcelmicas) ocorrem quando clulas de um tumor maligno penetram alguma cavidade corporal e a crescem e disseminam-se. Na prtica, as cavidades mais afetadas so a peritoneal e a pleural, porm a pericrdica, subaracnidea e articular podem tambm ser atingidas. Linftica - As metstases linfticas so geralmente o padro inicial de disseminao
das neoplasias de origem epitelial, podendo ser utilizadas por outros tipos de tumor. Elas seguem a drenagem linftica normal da rea do tumor primrio, ocupando os linfonodos mais prximos e que recebem maior nmero de vasos linfticos aferentes. Exemplo disto a disseminao linftica do cncer de pulmo, que invade inicialmente os linfonodos mediastinais e, em seqncia, os supraclaviculares e cervicais. O mesmo se verifica com o cncer de mama, que invade inicialmente os linfonodos axilares homolaterais, s posteriormente estendendo-se aos de outras cadeias linfticas supraclaviculares, infraclaviculares, cervicais, mediastinais e axilar contralateral. Por um tempo no determinado, possvel que os linfonodos consigam impedir a disseminao das clulas tumorais, pois, chegando aos linfonodos, elas entram em contato com clulas do sistema imunolgico e, ento, podem ser destrudas. De outra forma, se resistirem e encontrarem condies vitais favorveis poder multiplicar-se. Sangunea - As metstases por via hematognica tm seu incio quando clulas tumorais invadem os vasos sangneos. As veias evnulas, por possurem paredes

mais frgeis, so mais facilmente penetradas de onque artrias e arterolas. As metstases por via arterial podem ocorrer, por exemplo, quando clulas metastticas cruzam o leito capilar pulmonar, quando atravessam comunicaes arteriovenosas ou quando as prprias metstases pulmonares funcionam como foco de novas clulas tumorais capazes de metastatizar. Em todo o organismo, os rgos que mais so comprometidos por esse tipo de disseminao so, obviamente, os mais vascularizados: pulmo e fgado, em parte por receberem, respectivamente, grande volume de sangue procedente das circulaes cava e porta, ossos e crebro.

J-

ETIOLOGIA

Etiologia Etiologia (ethos + logos) o estudo das causas. No ramo da Medicina, a Etiologia se preocupa com a causa das doenas: os agentes ou fatores causais de doena, a sua provenincia endgena ou exgena, o papel que desempenham na causalidade multifatorial das doenas e o seu potencial agressivo ou virulncia. 1. Susceptibilidade gentica 2. Estilo de vida Tabagismo: responsvel por 30 a 40% das mortes relacionadas ao cncer. 3. Fatores ambientais Junto com estilo de vida, representam 80 90% das causas. 1. Suscetibilidade gentica Hereditria: Mutaes herdadas da linhagem germinativa: Retinoblastoma, xeroderma pigmentoso, sndrome de Down (cromossomo Filadlfia), esclerose tuberosa. Xeroderma pigmentoso: Um dos locos relacionados ao reparo dos dmeros de pirimidinas est no cromossomo X e responsvel por uma heredopatia recessiva ligada ao X, denominada xeroderma pigmentoso (com freqncia populacional de aproximadamente 1 caso para cada 250.000 nascimentos). muito raro encontrar uma mulher heterozigota para esse loco gnico, mas como em qualquer herana ligada ao X, cada heterozigota tm 50% de chances de transmitir o alelo que codifica a protena anormal para seus filhos ou filhas. Se um menino herdar essa forma allica, apresentar extrema sensibilidade aos raios solares (ricos em raios UV) que provocaro mutaes mltiplas nas clulas epiteliais. O grande nmero de mutaes acumuladas nas clulas da pele resultar facilmente em cncer de pele.

Sndrome de Down: Cromossomo de Filadlfia uma forma aberrante do cromossomo humano 22, caracterizada pela translocao do material gentico do cromossmico 22, geralmente para os braos longos do cromossomo 9. Est presente nas clulas da medula ssea de 80 a 90 por cento dos pacientes com leucemia mieloctica crnica. O cromossomo chamado Filadlfia, resultado da unio entre pedaos dos cromossomos 9 e 22 tambm ligado a alguns casos de leucemia aguda. Segundo Llacer, o cromossomo Filadlfia traduz um movimento pelo qual os genes BCR e ABL, inicialmente em cromossomos diferentes, acabam por se unir, formando o gene hbrido BCR/ABL. Na medula ssea, esse gene produz uma protena que desregula a proliferao da clula onde est.

Esclerose tuberosa e tumor renal: A Sndrome de Bourneville-Pringle (Desir Magloire Bourneville, neurologista frans, 1840-1909 - John James Pringle, dermatologista ingls, 1855-1922) ou Epilia ou ainda Esclerose Tuberosa uma doena - onde anomalias congnitas neurolgicas combinam-se com defeitos congnitos da pele, retina e outros rgos, de herana dominante, causada por anomalias nos genes TSC1 ou TSC2, dos cromossomos 9 e 16, respectivamente, manifesta-se pela trade clnica de crises convulsivas, retardo mental e adenoma sebceo. Sndrome de Peutz-Jeghers: Tambm chamada de lentiginose periorificial com polipose, foi descrita por Peutz em 1921. doena hereditria autossmica dominante. Caracteriza-se por plipos harmatomatosos principalmente intestinais, pigmentao melnica da pele e mucosas. As leses pigmentares localizam-se preferencialmente ao redor dos lbios, mucosa oral, lngua, nariz, s vezes tambm em volta dos olhos e nas regies frontotemporais. As leses dermatolgicas manifestam-se j ao nascimento ou nos primeiros meses de vida. 0s plipos ocorrem em qualquer parte do intestino delgado, particularmente no jejuno. So freqentes sangramentos crnicos e invaginao intestinal. A sndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) predispe ao cncer, sendo que a maioria deriva do intestino delgado, colo retal, estmago e adenocarcinoma pancretico. Outros tipos mais raros so do seio, colo do tero, testculo e ovrios. O risco relativo de cncer pode ser 18 vezes maior do que o verificado na populao geral, e o prognstico dos pacientes mais reservado. Conseguiu-se mapear o loco do gen causal no cromossoma 19p13.3. Parece ser uma mutao no (STK11) LKB1, uma quinase serina/treonina, que inibe funcionalmente gens supressores tumorais. Doena de Von Recklinhausen. Era conhecida como a neurofibromatose perifrica porque alguns dos seus sintomas - tumores e manchas na pele - pareciam limitar-se a afectar os nervos externos, ou melhor, o sistema nervoso perifrico dos indivduos. Este nome no tecnicamente exacto porque, sabe-se hoje, que podem tambm aparecer tumores na sistema nervoso central na Neurofibromatose-Tipo 1 (NF1). Nos ltimos anos a investigao sobre esta doena tem aumentado. O "National Institute of Neurological Disorders and Stroke" (NINDS), dos E.U.A., tem como principal trabalho conduzir e promover pesquisas sobre doenas neurolgicas. H alguns anos atrs, grupos de pesquisa do NINDS, localizou a posio exacta do gene NF1 no cromossoma 17. O gene NF1 foi clonado e a sua estrutura analisada. O produto do gene NF1 uma grande e complexa protena chamada neurofibrina. Uma poro desta protena semelhante famlia das protenas chamadas GAP (Guanosine Triphosfatase-activating Protein). Os cientistas demonstraram que estas protenas GAP tm um papel muito significante na supresso dos tumores em certos cncros. As protenas agem desviando a regular interaco e sequncia do complexo qumico do crescimento celular. A semelhana da protena NF1 e as protenas GAP sugere que, a protena NF1 pode ter um papel de desvio semelhante no desenvolvimento dos neurofibromas. Os cientistas teorizam que estes defeitos no gene podem diminuir ou inibir a normal produo destas protenas e permitir um crescimento celular irregular, o que pode levar ao desenvolvimento tumoral. As trs caractersticas mais importantes para o diagnstico NF1 so as manchas na pele (cor de caf com leite nos indivduos mais claros), os neurofibromas cutneos e os ndulos de Lisch da ris (que so descobertos no exame com o oftalmologista) Para se fazer o diagnstico da NF1 so necessrios dois ou mais dos seguintes achados:

Histria familiar de NF1; Seis ou mais manchas caf com leite na pele; Ndulos subcutneos do tamanho de ervilhas (neurofibromas); Grandes reas da pele que parecem aumentadas em volume (neurofibromas plexiformes); Sardas nas axilas e na virilha; Ndulos na ris (Ndulos de Lisch); Anormalidades esquelticas, tais como arqueamento das pernas, curvaturas da coluna vertebral (escoliose) ou adelgaamento do osso da tbia; Tumor do nervo tico, que raramente interfere com a viso; Em 50% dos casos, problemas de aprendizado. Doena de Von Hippel-Lindau: hereditria autossmica dominante, incidncia de 1 / 45.000 nascimentos, sintomas a partir da infncia, associao: angioma de retina, hemangioblastoma, tumores do SNC, feocromocitoma, adenocarcinoma renal; cistos renais, pancreticos, hepticos e do epiddimo.

Adquirida: Mutaes espordicas ou somticas

2. Estilo de vida Tabagismo Drogas Alcoolismo, hormnios, imunossupressores Dieta Hbitos sexuais Atividade fsica Padro reprodutivo Tabagismo O tabaco o mais difundido carcingeno no mundo. Mais de 3000 substncias qumicas foram isoladas de folhas de tabaco processadas. No somente constituintes das folhas, mas produtos derivados do solo, atmosfera, pesticidadas e do processo de cura, embalagem and aromatizao das folhas. Os principais produtos da com combusto do tabaco so divididos em partculas e gases. As partculas contm nicotina, nitrosaminas, metais (cdmio, nquel, zinco, polnio-210), hidrocarbonetos policclicos e aminas carcinognicas (4-aminobifenil). O vapor contm, alm de monxido de carbono e dixido de carbono, benzeno, amnia, formaldedo, N-nitrodimetilamina e Nnitrosodietilamina. A queima de tabaco produz uma grande variedade de carcingenos, incluindo aminas aromticas (AA), Aminas heterocclicas (HAA), hidrocarbonetos policclicos aromticos e componentes N-nitrosos que so metabolizados por algumas enzimas de fase I e II, tais como as citocromos P450, glutationa S-transferases (GST) e sulfotransferase (SULT). Muitas desses genes das enzimas so polimrficos e podem

afetar a capacidade metablica, que pode resultar em diferentes susceptibilidade para o cncer. 90% dos bitos por cncer de pulmo, 25% das doenas coronarianas e 75% das DPOCs so atribudas ao hbito de fumar Risco 10 x maior para contrair cncer de pulmo para o fumante x no fumante Fumantes de mais de um mao: risco de 15 a 20 x Outros cnceres associados ao tabagismo: laringe, faringe, esfago, cavidade oral, pncreas, mama, rim, bexiga, ureter e pelve renal. Drogas Sobreviventes em longo prazo de cnceres tratados com QT tm incidncia aumentada de segundos primrios O uso de imunossupressores nos pacientes transplantados predispe ao aparecimento de neoplasias da pele e linfomas no-Hodgkin Modo de Induo da Carcinognse por drogas: Mudanas no DNA: deleo, alquilao, ligao cruzada, fragmentao. Mecanismo epigentico Sinergismo com vrus Promoo para outros carcingenos

Papel dos esterides sexuais A prstata rudimentar antes da puberdade O cncer de prstata inexiste entre eunucos Portador de sndrome da insensibilidade andrognica raramente tem cncer da prstata Portadores de deficincia da 5-alfa redutase tem baixa incidncia O uso de TRH (estrgenos) aumenta risco de cncer mamrio

Interao Endcrina e a Prstata Ao Andrognica na Prstata: Aspectos Moleculares Influncia diettica Consumo de gorduras e associao de cnceres de mama, dos clons e da prstata. Frutas e legumes esto associados a baixo risco para cncer dos clons e do reto Aditivos contaminantes alimentares Nitritos e nitratos presentes em conservantes da carne, defumados, bacon e queijos esto associados a cnceres gstricos e esofagianos. Alimentos salgados ou conservados em vinagre associados cnceres gstricos e da nasofaringe Aflatoxina associada ao cncer heptico Componentes Dietticos e Patognese do Cncer Prosttico

Estudo meta-analtico sobre o uso da soja e o risco de cncer de prstata em que os autores analisaram 8 estudos (2 coortes e 6 casos-controles) concluiu que o consumo de soja como alimento estava associado a uma reduo de 30 % do risco de desenvolver essa neoplasia. (Yan L, Spitznagel EL. Meta-analysis of soy food and risk of prostate cancer in men. Int J Cancer, 2005 Nov 20; 117(4):667-9). Hbitos sexuais O cncer do colo do tero est associado ao incio precoce das atividades sexuais e diretamente proporcional ao nmero de parceiros sexuais Os cnceres da vulva, do colo uterino e do pnis esto associados s DST, particularmente ao HPV Riscos e fatores preventivos para neoplasias segundo o padro reprodutivo Tipo de neoplasia Mama Fator de risco Menarca precoce Primeira gestao > 30 anos Nuliparidade Ovrio Nuliparidade Fator de proteo Menopausa precoce (<45 anos) Gestao < 20 anos Multiparidade e amamentao Inibio da ovulao, ACO, gravidez e amamentao Menopausa precoce Virgindade

Endomtrio Colo uterino

Menopausa tardia Multiparidade

Nurio: Quem nos protege deles - Como se prevenir dos radicais livres Nitritos e nitratos presentes em conservantes da carne, defumados, bacon e queijos esto associados a cnceres gstricos e esofagianos. Alimentos salgados ou conservados em vinagre associados cnceres gstricos e da nasofaringe. Aflatoxina associada ao cncer heptico. Para vencer o desafio dos radicais livres, os seres aerbios desenvolveram uma bateria de mecanismos de proteo conhecidos como defesas antioxidantes. Como vimos anteriormente, o radical superxido dever encontrar uma enzima para transform-lo em perxido de hidrognio. Esta enzima que forma a gua oxigenada a superxido dismutase, protena formada pelo organismo. O organismo tambm produz a catalase e a peroxidase que transformam o perxido de hidrognio em gua. Com essas substncias o organismo seria capaz de vencer os radicais livres, porm, com o aumento da expectativa de vida do ser humano, o organismo perde a capacidade de defesa, j que graas a fatores exgenos (externos) que seguem o progresso humano, o poder dos radicais livres aumentou significativamente. Como fatores que do maior poder aos radicais livres, podemos citar o tabagismo, a poluio do ar, remdios (que tenham alguns oxidantes), radiaes ionizantes e solares, maior consumo de gorduras, choques

trmicos. Assim o organismo no tem como se livrar dos radicais livres, porm podemos nos prevenir deles. O melhor mtodo de preveno atravs de alimentao rica em antioxidantes. Certos minerais como o Zinco, cobre e selnio agem como antioxidantes, pois saciam a voracidade dos radicais. A vitamina E, lipossolvel, age diretamente nas membranas da clula, inibindo a reao em cadeia da oxidao das gorduras solveis. O betacaroteno, um percursor da vitamina A, tambm lipossolvel e atua como inibidor de alguns tipos de radicais livres. A vitamina C uma doadora de eltrons para os radicais livres. Desta forma, uma vez estabilizados, essas molculas deixam de ser um atentado ao organismo. As trs vitaminas (E, C e Beta-caroteno) devem atuar em conjunto, pois possuem atividades que se complementam. Apesar desse enorme poder das vitaminas, devemos ter certa cautela, j que alguns estudos mostram que vitaminas como a E e o beta-caroteno favorecem o cncer do pulmo em fumantes. Os bioflavonides, como a ginkgobilina e a rutina, so fitoqumicos (substncias qumicas vegetais) e atuam no equilbrio e controle de Ferro no organismo, impedindo a formao de radicais hidroxilas. Estudo meta-analtico sobre o uso da soja e o risco de cncer de prstata em que os autores analisaram 8 estudos (2 coortes e 6 casos-controles) concluiu que o consumo de soja como alimento estava associado a uma reduo de 30 % do risco de desenvolver essa neoplasia. (Yan L, Spitznagel EL. Meta-analysis of soy food and risk of prostate cancer in men. Int J Cancer, 2005 Nov 20; 117(4):667-9). O homem j consegue produzir algumas enzimas importantes contra os radicais livres. Um exemplo a glutationa, uma enzima com as mesmas propriedades da superxido dismutase que est sendo testada tambm no combate AIDS. Outro processo que vem sendo estudado para o combate aos radicais livres a Geneterapia. Como sabemos, a superxido dismutase produzida no organismo, porm com a gene terapia, podemos inserir um gene que aumentaria a produo desta enzima, fazendo com que o nmero de radicais diminussem no organismo.

3. Fatores ambientais Ocupacionais (agentes fsicos e qumicos): Um grande nmero de substncias qumicas usadas na indstria constitui um fator de risco de cncer em trabalhadores de vrias ocupaes. Quando o trabalhador tambm fumante, o risco torna-se ainda maior, pois o fumo interage com a capacidade cancergena de muitas das substncias. A primeira observao da relao entre a ocupao das pessoas, a exposio a agentes ocupacionais e neoplasias de origem hematopotica foi relatada por Pott, em 1775, pela qual demonstrou a alta freqncia de cncer da bolsa escrotal de limpadores de chamins, em Londres, na Inglaterra. Segundo Stellman e Daum (1975), cerca de 3.000 substncias novas so introduzidas a cada ano nas indstrias, sem que os trabalhadores a elas expostos tenham conscincia dos seus efeitos txicos. Rumel (1988) estudou, no Estado de So Paulo, a mortalidade por algumas causas bsicas, entre trabalhadores masculinos de ocupaes correspondentes a diferentes nveis sociais, e demonstrou que, por exemplo, o SRR (standardized risk ratio) de bito por cncer de pulmo maior entre os trabalhadores braais do que entre os metalrgicos, comercirios, cientistas e artistas.

A m qualidade do ar no ambiente de trabalho um fator importante para o cncer ocupacional. Durante pelo menos oito horas por dia os trabalhadores esto expostos ao ar poludo, pondo seriamente em risco a sade. Algumas substncias como o asbesto, encontrado em materiais como fibras de amianto ou cimento, as aminas aromticas, usadas na produo de tintas e os agrotxicos agem preferencialmente sobre a bexiga, enquanto os hidrocarbonetos aromticos, encontrados na fuligem, parecem agir sobre as clulas da pele e sobre as vias respiratrias e pulmes. O benzeno, que pode ser encontrado como contaminante na produo de carvo, em indstrias siderrgicas, e usado como solvente de tintas e colas, atinge principalmente a medula ssea, podendo provocar leucemia. Outros cancergenos passam pela circulao do sangue, atingindo primeiramente o fgado, onde suas molculas so quebradas quimicamente, dando origem a novas substncias (metablitos) muitas vezes mais txicas que as substncias originais. Radiaes (agentes fsicos) Luz solar, raio-x Agentes biolgicos Hiptese do oncogene viral Retrovrus de RNA : produz provrus DNA Provrus DNA contendo oncogene (v-onc) introduzido, ou DNA provrus sem oncogene (v-onc) inserido adjacente ao c-onc do DNA da clua hospedeira. O vrus de RNA adquiriu o v-onc de clula animal atravs de mecanismo recombinante Exemplos: HIV, HTLV-1 DNA virus: No contm oncogene viral (v-onc). Age bloqueando os produtos dos genes supressores. Examplos HPV, EBV,HBV O HPV pertence Famlia Papillomaviridiae e ao Gnero Papillomavirus. Atualmente j se identificaram cerca de 120 tipos virais. De acordo com o seu potencial oncognico e associao com o carcinoma do colo do tero possvel classific-lo em: HPV de alto risco/oncognicos: 16, 18, 31, 33, 34, entre outros. Os tipos 16 e 18 so de maior potencial oncognico. HPV de baixo risco/no oncognicos: 6, 11, 42, etc. A relao entre o HPV e o hospedeiro altamente especfica, sendo muito difcil a sua propagao em culturas celulares in vitro, pois a sua replicao depende da diferenciao celular e da estratificao do epitlio. Os HPV de alto risco so epitliotrficos, isto , esto confinados s camadas basais do epitlio pavimentoso do colo do tero e a sua replicao ocorre no ncleo das clulas do hospedeiro. HPV E CARCINOGNESE A importncia da infeco pelo HPV na carcinognese oral suportada pela capacidade dos HPVs de alto risco para imortalizar ceratincitos orais in vitro. A imortalizao pode envolver a desativao de protenas supressoras de tumores pr-formadas pelas oncoprotenas virais, o bloqueio da transcrio de genes supressores de tumores como resultado da insero do oncogene do HPV, ou a estimulao da transcrio do oncogene celular pela insero de seqncias ativadoras de transcrio derivadas do HPV. Assim, a infeco de ceratincitos orais com HPV de alto risco pode ser envolvida na patognese de alguns carcinomas epidermides orais, apesar das evidncias implicando o HPV na carcinognese oral serem, at o presente, principalmente circunstanciais. A prevalncia do HPV no cncer oral tem variado de 0% a 100% nos trabalhos da literatura, principalmente

por variaes no tamanho da amostra, populao estudada e sensibilidade das tcnicas empregadas. Entretanto, em leses genitais, como condilomas, neoplasias intraepiteliais e carcinomas escamosos cervicais, o HPV tem sido reconhecido atualmente como agente causal inequvoco3. A protena E7 do HPV-16 capaz de ligar-se pRb, que regula a transio G1/S do ciclo celular, seqestrando-a, como possvel mecanismo pelo qual o HPV poderia contribuir para a carcinognese. O complexo E7-pRb detectado em ceratincitos humanos transformados, apesar do mesmo no ser considerado essencial para a imortalizao dessas clulas. Protenas E7 de HPVs de alto e baixo risco so completamente similares na composio de aminocidos e organizao estrutural, diferindo em seu potencial de transformao e em outras propriedades bioqumicas. As protenas E7 dos HPVs de alto risco formam complexos de alta afinidade com vrias protenas celulares do hospedeiro, incluindo a pRb, enquanto aquelas dos HPVs de baixo risco ligam se com baixa afinidade30. Parasitas: Schistosoma haematobium Bactria: Helicobacter pylori Helicobacter pylori uma bactria gram negativa que vive no lmen do estmago, aderida ao epitlio gstrico. Ele adquirido na infncia, provavelmente antes dos 3 anos e persiste ao longo da vida, a menos que o indivduo seja tratado com antibitico. H. pylori extremamente heterognio. Os dois genomas diferem em cerca de 10 a 15 %. H um nmero de genes associados a virulncia, muito j identificados: cag PAI, subtipos vacA, iceA, BabA e oipA. CAG-A uma protena produto do gene citotxico cag. Os indivduos portadores de lcera duodenal e cncer gstrico costumam ter tm anticorpos sricos contra essa protena.

L-

PREVENO DE CNCER

Definindo preveno de cncer: Aplicao daquilo que a epidemiologia revela sobre as causas do cncer e que pode ser introduzido atravs de atividades comunitrias, de sade pblica ou pela iniciativa Individual, objetivando impedir o desenvolvimento do cncer. Classificao Preveno primria Aes voltadas para impedirem o desenvolvimento do cncer Preveno secundria Aes voltadas para a deteco precoce do cncer Preveno primria Ex; nutrio Aumentam o risco Gorduras saturadas Micotoxinas (aflatoxina)

N-nitrosos (defumados, salgados e conservas) Dietas pobres em fibras

Diminuem o risco
Vitaminas A e C Selnio (alho) Fibras alimentares solveis (pectina) e insolveis (celulose e lignina): 20 a 30 g/dia. Preveno primria hbitos sociais Aumentam o risco Tabagismo Alcoolismo Exposio solar excessiva (praia e bronzear-se) DST Diminuem o risco: Atividade fsica Amamentar Higiene Preveno primria Exposio ocupacional Aumentam o risco Alcatro Asbesto 2-Naftilamina Slica Cloreto de vinil Benzeno

Diminuem o risco

Monitoramento Educao e conscientizao Mudanas de atividades Equipamento de proteo Preveno secundria 1. Sinonmia: deteco precoce, rastreamento de massa, screening 2. Definio: consiste em testar pessoa assintomtica para descobrir doena oculta ou pr-clnica 3. Objetivo: reduzir a morbi-mortalidade 4. Caractersticas dos cnceres que permitem preveno secundria Morbi-mortalidade: elevada Histria natural: fase pr-clnica longa e detectvel O tratamento na fase pr-clnica aumenta a sobrevida ou diminui a morbidade 5. Exame de rastreamento deve ser: Confortvel Baixo risco de complicao Altas sensibilidade e especificidade

Baixo custo 6. Cnceres com possibilidades de rastreamento Mama Colo uterino Clons Prstata Melanoma a. Cncer de mama Populao alvo Mulheres acima de 40 anos sem histria familiar de cncer Mulheres acima de 30 anos com histria familiar de cncer Meios diagnsticos Auto-exame Mamografia b. Cncer do colo uterino Populao alvo Mulheres acima de 20 anos mesmo sem incio de atividade sexual Mulheres em qualquer idade, desde que j tenham atividade sexual Meio diagnstico Colpocitologia onctica (Papanicolaou) Rastreamento de cncer do colo uterino c. Cncer do clon e reto Populao alvo Antecedente pessoal ou familiar de cncer do clon Polipose colnica familiar (Gardner, Peutz Jeghers) Retocolite ulcerativa ( > 7 anos de durao, incio na 2a e 3a dcadas, forma difusa) Meios diagnsticos Pesquisa de sangue oculto nas fezes Clister de duplo contraste Colonoscopia

d. Cncer da prstata Populao alvo Aos 50 anos sem histria familiar Aos 40 anos com histria familiar Meios diagnsticos Toque digital retal Antgeno prosttico especfico (PSA) Rastreamento de cncer prosttico e. Melanoma Portadores de leses pigmentadas: Dimetro maior de 1 cm Forma irregular Prurido Antecedente familiar

Nevus congnito Nevus displsico: o nevo que tem como caracterstica leses cuja colorao no uniforme e pode variar do rseo ao negro, o tamanho maior, as bordas so irregulares e a pigmentao tambm. Alguns adquirem o aspecto de "ovo frito" com uma parte central mais escura e elevada. Podem existir em grande nmero na mesma pessoa e ocorrer em mais de um membro da famlia. Exposio excessiva ao sol Meios diagnsticos Exame fsico Dermatoscopia Deteco precoce de melanoma

f. Teste de susceptibilidade gentica Objetivo: identificar a presena de mutaes em indivduos de uma famlia com alto risco de desenvolver cncer Caractersticas: Aplicado a pequenos grupos de alto risco Realizado uma s vez Elevado custo Teste de susceptibilidade gentico Cncer colnico hereditrio no polipode (HNPCC) MDIAGNSTICO DE CNCER

Fatores necessrios, contribuintes e contingentes O paciente deve procurar o mdico O diagnstico precoce est diretamente relacionado ao grau de instruo da populao Acesso unidade de sade adequada O mdico deve estar familiarizado com os sintomas precoce produzidos pelos diversos tipos de cnceres Sintomas ou sinais clnicos do cncer Alteraes de hbitos alimentares Perda de apetite Problemas de deglutio Alteraes dos hbitos intestinais Sangramento Presena de tumorao em qualquer local Dor recorrente inexplicada Febres recorrentes Emagrecimento inexplicado Infeces repetidas Etapas do diagnstico Histria clnica Obteno de uma histria minuciosa Mdico preparado para ouvir, sintetizar e reconhecer os aspectos relevantes

O paciente no um relator treinado a verdadeira histria pode estar escondida sob um conjunto de informaes insignificantes

Queixa principal Anamnese Histria social Histria sexual Hbitos individuais Atividade econmica Antecedentes pessoais Co-morbidades Antecedentes familiares Exame fsico Etapas: Inspeo Esttica Dinmica Palpao Superficial e profunda Intracavitria (toque) Ausculta Procedimentos diagnsticos Tcnicas por imagem Endoscopia Marcadores tumorais Citologia Histologia Imunohistoqumica Citogentica Tcnicas por imagem Radiografia simples Mamografia Ultra-sonografia Radiografias contrastadas Tomografia computadorizada Ressonncia magntica Cintilografia com radioistopos Cintilografia ssea 1-Cintilografia ssea Radiofrmaco: 99mTc-MDP (metileno difosfonado) No necessrio preparo. A adequada hidratao do paciente facilita a excreo renal do radiofrmaco. O fluxo sanguneo e grau de hiperemia regional podem ser avaliados nas imagens adquiridas imediatamente aps a administrao endovenosa do rdiofrmaco (fases de fluxo e equilbrio). A captao ssea nas imagens adquiridas aps 2 horas proporcional atividade osteometablica, se devendo principalmente a adsoro do radiofrmaco aos cristais de hidroxiapatita. A cintilografia pode detectar variaes de at 5% no metabolismo sseo, geralmente precedendo as alteraes radiolgicas, oferecendo alta sensibilidade e baixa dose de irradiao mesmo no rastreamento de todo esqueleto. O estudo tomogrfico (SPECT) pode localizar melhor algumas leses, em especial na coluna. Em alguns casos pode ser

necessria a complementao com estudo radiolgico localizado, que apesar de menos sensvel tem maior especificidade. Aplicaes clnicas Tumores: A sensibilidade da cintilografia ssea superior a do RX de esqueleto no estadiamento e acompanhamento de pacientes com suspeita de metastses sseas (95% x 70%). indicado nos tumores com alta prevalncia de metastatizao ssea (ex: carcinoma de prstata, mama ou pulmo), pacientes com metstases extra-sseas ou alteraes bioqumicas sugestivas. A cintilografia tambm indicada no estadiamento a distncia e avaliao de recidiva local de tumores sseos primrios (osteosarcoma, sarcoma de Ewing), assim como mtodo auxiliar na caracterizao de tumores sseos benignos. 2-Pesquisa de corpo inteiro com Iodo-131 Radiofrmaco: Iodo-131 (iodeto de sdio). Para que ocorra boa concentrao de iodo nos tecidos de origem tireoideana necessrio qu aps a cirurgia se suspenda a reposio hormonal por 4 a 6 semanas. Alm disto o paciente deve estar privado de outras fontes de iodo (alimentar, contrastes iodados, cosmticos, anti-spticos). As imagens so adquiridas nas incidncias anterior e posterior de corpo inteiro 24 a 48 aps a ingesto do radioiodo. O aumento dos nveis de TSH nos pacientes tireoidectomizados e sem reposico hormonal permite que tecidos com menor avidez que o parnquima tireoideano normal, como o caso de metstases de carcinoma bem diferenciado de tireide, captem o iodo131 administrado por via oral. Indicaes clnicas Rastreamento de metstases e deteco de restos tireoideanos em pacientes tireoidectomizados. Pacientes com metstases funcionantes ou com restos tireoideanos significativos, bem como casos considerados de risco (mesmo que sem metstases comprovadas), podem ser encaminhados para tratamento com iodo-131. Tomografia por emisso de psitrons Como os tumores malignos necessitam relativamente de mais energia em comparao ao tecido normal ao disponibilizar 18F-FDG ao paciente o tecido tumoral e o tecido muscular do corao (um tecido muscular que gasta muita energia) tendem a concentrar o 18F-FDG gerando um gradiente de concentrao que permitir criar um contraste cintilogrfico (imagem formada pela diferenciao de concentrao do radionucldeo). Assim, o 18F-FDG tem sido tambm utilizado para localizar tumores e ser utilizado na cardiologia.

Endoscopia Digestiva alta Esofagogastroduodenoscopia Digestiva baixa Anuscopia, retossigmoidoscopia e colonoscopia Respiratria Rinoscopia, laringoscopia e broncoscopia Urinria Cistoscopia e ureteroscopia Marcadores sricos PSA CA-15.3

CA-125 CA 19.9 CEA Beta-HCG Alfa-fetoprotena

Citogentica

Sndrome Retinoblastoma Polipose adenomatosa familiar Neoplasia endcrina mltipla I Neurofibromatose tipo 1 Neurofibromatose tipo 2 Li-Fraumeni Von Hippel-Lindau

Principais Tumores Retina Colorretal

Risco do Portador 90% 90%

Gene RB1 APC

Paratireide, pncreas, hipfise Encfalo, sarcoma Schwanoma Mama, sarcoma, encfalo Renal, angiomas, feocromocitoma

>70% 5 a 10% 90% 90% 90%

MEN 1 NF 1 NF 2 TP 53 VHL

N-

ESTADIAMENTO

a. Definio Aes mdicas voltadas para avaliar a extenso e propagao dos tumores malignos b. Objetivo principal Prover parte dos dados com os quais decises teraputicas racionais so tomadas e ajuda a responder questes prognsticas (O que acontecer comigo?) c. Objetivos secundrios Auxiliar no planejamento do tratamento Proporcionar indicadores prognsticos Ajudar na avaliao dos resultados Facilitar a troca de informaes entre profissionais envolvidos no tratamento d. Outras Vantagens Facilita o intercmbio de informaes entre instituies Orienta o prognstico Serve de base para pesquisa clnica e publicaes

e. Resultado Agrupamento dos pacientes em estdios de progressivo avano da doena Estdios 0 a IV f. Critrios Bsicos Universalmente aceito O mtodo deve ser simples Refletir sua genuna influncia sobre o prognstico Conter informaes precisas g. Classificao TNM T extenso do tumor local N A presena ou ausncia de acometimento em linfonodos regionais e a extenso deste comprometimento M A presena ou ausncia de metstase distncia h. Sistema TNM (prefixos) Clnico TNM ou cTcNcM Patolgico pTpNpM Recorrentes rTrNrM i. Sistema TNM e definies utilizadas T Tumor primrio: Tx no avalivel To sem evidncia de tumor primrio Tis tumor in situ T1 a T4 tamanho e extenso crescentes N Linfonodos regionais Nx no avaliveis N0 ausncia de metstases N1 a N3 comprometimento numericamente crescentes M Mx M0 M1 Metstase distncia no possvel avaliar ausncia de metstase presena de metstase

O que o Patologista espera do Cirurgio Informao clnica Material representativo Fixao adequada Referncias s margens Identificao das cadeias linfticas O que o Cirurgio espera do Patologista

Tamanho e extenso local do tumor Situao das margens de resseco Tipo histolgico Grau histolgico Embolizao vascular: venosa e linftica Infiltrao de filetes nervosos Expresso imunohistoqumica Linfonodo sentinela pN0 (sn) pN1 (sn) Ausncia de metstase em linfonodo sentinela Metstase em linfonodo sentinela

Clulas Tumorais isoladas pN0 pN0(i-) pN0(i+) pN0(mol-) pN0(mol+) Histologia negativa e nenhum exame para CTI Histologia e IHQ negativas Histologia negativa e IHQ positiva Histologia e molecular negativas Histologia negativa e molecular positiva

Regras gerais 1. Todos os casos devem ser comprovados microscopicamenteDuas classificaes para cada localizao anatmica Clnica (TNM ou cTNM): evidncias obtidas ao exame fsico, imagem, endoscopia, bipsia e explorao cirrgica Patolgica (pTNM): evidncias antes do tratamento complementadas atravs da cirurgia e histopatolgico pT: exige resseco do tumor primrio ou bipsias adequadas pN: remoo representativa de ndulos regionais pM: exige o exame microscpico

2. Se houver dvida no que diz respeito correta categoria TNM em um determinado caso, deve-se escolher a categoria inferior; 3. Tumores mltiplos simultneos Se em um rgo, o tumor de maior categoria T deve ser classificado e a multiplicidade ou nmero de tumor indicado entre parnteses. Ex: T2(m) ou T2(2) Se bilaterais em rgos pares, cada tumor deve ser classificados independentemente

4. As definies das categorias TNM e do grupamento por estdios podem ser adaptadas ou expandidas para fins clnicos ou de pesquisa. 5. A classificao TNM e o grupamento por estdios, uma vez determinados, devem permanecer inalterados no pronturio